JPH07508039A

JPH07508039A - ４−アザステロイドのエステル誘導体

Info

Publication number: JPH07508039A
Application number: JP6503838A
Authority: JP
Inventors: ウイツエル，ブルース・イー; ラスマソン，ゲーリー・エイチ; トールマン，リチヤード・エル; ヤン，シユー・シユー
Original assignee: メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 1993-05-19
Publication date: 1995-09-07
Also published as: EP0649306A4; ATE198601T1; CA2135173A1; WO1993023041A1; AU668181B2; US5610162A; EP0649306A1; DE69329856D1; EP0649306B1; AU4252593A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、４−アザアントロスタン−３−オンの新規な１７位エステル及びチオエステル誘導体、関連化合物並びに５α還元酵素阻害剤としての該化合物の使用に関する。

当業界においては、痘癒性アクネ、脂漏症、女性型多毛症、男性型原性禿頭症及び良性前立腺肥大のような特定の好ましからざる生理的発現は、代謝系におけるテストステロン又は近似のアンドロゲン性ホルモンの過剰な堆積を原因とする過剰アンドロゲン性刺激の結果であることが判明している。男性化過剰作用の望ましくない結果を防止する化学療法剤を提供しようという初期の試みにより、いくつかのステロイド系抗アンドロゲンが発見されたが、それらは自身が不要なホルモン活性を有していた。例えばエストロゲンは、アンドロゲン作用を妨害するだけでなく女性化作用をも有する。非ステロイド系抗アンドロゲン、例えば、４′ −二トロー３′−トリフルオロメチル−イソブチルアニリドも開発された。’Ｎｅｒｉら、　Ｅｎｄｏ、　Ｖｏｌ、９１．　Ｎｏ、２　（１９７２）を参照。しかしこれらの生成物は、ホルモン作用が欠けてはいるが、末梢では活性であり、受容器部位に対して天然アンドロゲンと競合し、そのために、男性患者又は女性患者の男性胎児を女性化する傾向がある。

いくつかの標的器官のアンドロゲン活性の主要媒体は５α−ジヒドロテストステロンであり、該媒体がテストステロン−５α還元酵素の作用によって標的器官内で局所的に形成されることは当業界においては公知となっている。さらに、テストステロン−５α還元酵素阻害剤が男性化過剰刺激の兆候を防止又は弱める働きをすることも知られている。

当業界において、いくつかの４−アザステロイド化合物が５α還元酵素阻害剤として知られている。例えば、米国特許第２．２２７．８７６号、第３．２３９．４１７号、第３．２６４．３０１号及び第３．２８５．９１８号；仏国特許第１．４６５．５４４号；　Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ　ａｎｄＳｏｌｏｍｏｎｓ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　６２．４．　６３８Ｊ４０ページ　（１９７３）；　Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ　ａｎｄ　Ｂｒｏｗｎ、　Ｊ、Ｐｈａｔ　Ｓｃｉ、、　６０．８．１２３４−１２３５ページ（１９７１）及びＤｏｏｒｅｎｂｏｓ　ａｎｄ　Ｋｉｍ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　６３．４．６２０−６２２ページ（１９７４）を参照されたい。

さらに、米国特許第４．３７７、５８４号、第４．２２０．７７５号、第４゜８５９、６８１号、第４．７６０．０７１号、並びにＲａ５ａ＋ｕｓｓｏｎらのＪ、　Ｍｅｄ。

ＣｈｅＩｌｌ、　２７．１６９０−１７０１ページ（１９８４）及びＪ、１ｌｅｄ、　Ｃｈｅ＋ａ。

米国特許第４．８４５．１０４号、並びにＣａ１ｎｅｌｌｉらの米国特許第４゜７３２、８９７号は、ＤＨＴ関連男性化過剰症状の治療に有効であるとされる４ −アザ−１７β−置換−５α−アントロスタン−３−オンについて記載している。

しかし、男性化過剰障害が単一の５α還元酵素によるとする従来技術における示唆にも拘わらず、ラットとヒトのどちらにも他の５α還元酵素のアイソザイムが存在するという報告がなされている。例えばヒトの前立腺において、Ｂｒｕｃｈｏｖｓｋｙら（Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ、６７、　８０６−８１６ページ、１９８８参照）及びＨｕｄｓｏｎ　（Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、２６、３４９−３５３ページ、　１９８７参照）は、基質及び上皮文画において異なる５α還元酵素活性を発見した。さらにＭｏｏｒｅ及び１ｌｉｌｓｏｎは、ｐＨ５，５又はｐＨ７〜９で活性がピークとなる２種の異なるヒトの還元酵素について記載している最近、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ及びＲｕ５ｓｅｌｌは、う・ントの肝臓の５α還元酵素をコードするｃＤＮＡを単離した（Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ。

小、　１６２４９−５５ページ（１９８９）参照）。彼らは、ラットの肝臓還元酵素及び前立腺還元酵素のいずれをもコードする単一のｍＲＮＡを発見した。後にこのラットの遺伝子配列は「５α還元酵素１」と称される５α還元酵素をコードするヒトの前立腺ｃＤＮＡの選択に用いられた（　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ’１、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　８７．３６４０−３６４４ページ、１９９０参照）。

極く最近になって、ヒトの前立腺の粗抽出物に見いだされる、より豊富な形態の特性を有するとされる第２のヒト前立腺還元酵素（５α還元酵素２）がクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ、　３５４．　１５９−１６１ページ、１９９１参照）。

さらに、Ｊｅａｎ　Ｏ，Ｗｉｌｓｏｎによる“Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ　ｏｆ　ＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅ”　−Ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、　Ｖｏｌ、　４６゜１６８−１７３ページ（１９９２）に、５α還元酵素１の酵素が毛包と関連し得ることが示されている。

このように、当業界においてヒトには５α還元酵素について少なくとも２種の遺伝子と５α還元酵素の２種の異なるアイソザイムが存在することが支持されている。どちらの形態も前立腺組織に存在するが、そこでは５α還元酵素２がより豊富であり、他のアイソザイムである５α還元酵素１は頭皮組織により豊富に存在すると思われる。

男性化過剰症状、例えば、良性の前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療において、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の生成を実質的に阻害するべく、前立腺の酵素１及び酵素２のいずれに対しても活性を有する一つの薬剤を有することが望ましい。あるいは、皮膚及び頭皮の病気、例えば、アクネ及び脱毛症の治療に使用するために、頭皮関連酵素である５α還元酵素１の阻害に高度に選択的な薬剤を有することが望ましい。該薬剤は、ＢＰＨの治療における複合治療用として、前立腺酵素である５α還元酵素２に対して高度に選択的であるＰＲＯ３ＣＡＲ（商標）　（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）と組み合わせて用いることも可能である。

発明の要旨本発明は、ステロイド５α還元酵素１及び２の阻害に有用な新規な４−アザアントロスタン−３−オンの１７位エステル及びチオエステル誘導体、並びに関連化合物を開示する。該化合物は、頭皮関連５α還元酵素１の選択的阻害、並びに、良性の前立腺過形成、アクネ、女性の多毛症、男性の原性禿頭症、アンドロゲン性脱毛症、前立腺炎の経口、非経口又は局所的治療及び前立腺癌の予防且つ治療におけるアイソザイム１及び２の両方の二重阻害に特に有効である。

詳細な説明本発明は、式！の化合物、並びに５α還元酵素１の選択的阻害及び５α還元酵素１及び２の複合阻害のための該化合物の組み合わせに関する。本発明は、式■：（式中、ａ及びｂがいずれも単結合であり、Ｒ２が水素であるか、又は、ａが二重結合であり、ｂが単結合であり、Ｒ１が水素であるか、又は、ａが単結合であり、ｂが二重結合であり、Ｒ２が存在せず；Ｒ１は、−Ｈ，アリール又は置換されていないか若しくはアリールで置換された一Ｃ１−３アルキルであり、ｎが１より大きい場合にはその都度同一でも異なっていてもよくＲ３は、−Ｈ，メチル、エチル、　ＯＨ，ＮＨｚ又は−５ＣＨ３であり；ｎは０〜１０の範囲から選択される整数であり：Ｘは一〇−又は−８−であり；且つＲ４は、１）置換されていないか又は１個以上のｄ）　Ｃ＋−ｅアルケニル、ｅ）−ＣＯＮＲ’Ｒ’　（ここで、Ｒ８は独立に１）−Ｈｌｉｉ）置換されていないか又は１個以上のＲ７、アリール若しくは複素環で置換されたーＣＩ４アルキル（該アリールは、置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換されている）、１ｉｉ）置換されていないか又は１個以上のＲ１若しくはＲ・で置換されたアリール、又はｉｖ）置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ・で置換された複素環、ｆ）　−ＣＯＯＲ＠　（ここで、Ｒ・は１）−Ｈ。

ｉｉ）置換されていないか又は１個以上のＲフ若しくはアリールで置換された一ＣＩ−１アルキル（該アリールは、又は置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ＠で置換されている）、又は１ｉｉ）置換されていないか又は１個以上のＲ１若しくはＲ＠で置換されたアリール、ｇ）　−Ｓ　（０）　ｅ　Ｒ’　Ｃ’−コテ、ｐは０．１又は２である）、ｈ）　ＮＣＲ’）２、ｉ）置換されていないか又は１個以上のアリール、Ｒ７若しくはＲ４で置換されたアリール、ｊ）置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ＠で置換された複素環、ｋ）置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換されたシクロヘキシル、ノルボルニル又はアダマンチルのような−Ｃ８−１゜シクロアルキル、又は１）−ＣＯＮＲ”−ＣＯ−ＮＨＲ＠　（ここで、Ｒ１は−Ｈ１ＣＩ−ｓアルキル、ベンジル又はシクロヘキシルである）、で置換された一Ｃ１−２゜アルキル、２）置換されていないか又は１個以上のアリール、Ｒ？若しくはＲ９で置換されたアリール、３）複素環又は−Ｃｓ−＋ｏ（いずれも、置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ・で置換されている）、４）−ＮＲ５Ｒ５、又は２）　Ｃ１−３アルコキシ、３）−ＣＮ。

４）−ＣＯＯＲ’、５）　ＣＩ−＊アルキルーＧＯＯＲ’、８）アミノ、モノ−Ｃ、−Ｃ、アルキルアミノ、ジーＣ１−０４−アルキルアミノであり；Ｒ９は、１）置換されていないか又は１個以上のアリール若しくはＲ７で置換されたーＣ１−，アルキル、２）　Ｃｏ−Ａ１　ＣＩ−ｓアルキル−Ｃｏ−Ａ、−ＮＨＣＯ −Ａ又は−Ｓ　（０）　、−Ａ　（ここで、ｐは上記の定義と同様であり、Ａはａ）−Ｈ。

ｂ）置換されていないか又は１個以上のｉ）Ｒ’、又はｉｉ）置換されていないか若しくは１個以上のＲ７で置換されたアリールで置換された一Ｃ１−８アルキル、又はＣ）置換されていないか又は１個以上のＲ７で置換されたアリールである）、３）−ＮＨＣＯ−複素環、４）　−Ｎ　（Ｒ１０）　２又は−ＣＯＮ　（ＲＩＯ）　！　（ここでＲ１”は独立に複素環若しくは−Ａである）、５）−ＮＨＣＯ（ＣＨ，）、−Ｃｏ−Ｑ　（、ｍ、二１’、ｑは１〜４であり、Ｑは−Ｎ　（ＲＩＤ）　、又は０ＲＩＯである）；但し、ｎが１〜１０であり、ｂは単結合であり、Ｒ１はいずれの場合も−Ｈであり、Ｘは一〇−であり、Ｒ４は−Ｃ＋−Ｓアルキルである場合、Ｒ４は置換されていないフェニル環で置換されておらず；ｎが１〜１０であり、ｂは単結合であり、Ｒ１はいずれの場合も−Ｈであり、Ｘは一〇−である場合、Ｒ４は置換されていないＣＳ−１シクロアルキル、置換されていないフェニル、アミノ、−Ｃ１１アルキル置換アミノ、又は−ＣＩ−Ｓアルコキシではなく；ｎが０であり、Ｘは一〇−であり、ａ及びｂは共に単結合であり、Ｒ３は−Ｈである場合、Ｒ４は−ＣＨ３ではな（、：且つｎが１であり、Ｒ１は−ＣＨ５であり、Ｘは一〇−であり、ａ及びｂは共に単結合であり、Ｒ３は−Ｈである場合、Ｒ４は−ＣＨ３ではない）を有する化合物又は医薬上許容可能なその塩若しくはエステルに関する。

本発明の第１の好ましい態様は、式■：Ｈ３（式中、Ｒ４は置換されていないか又は１１１！以上の一０Ｈ１ハロ、　Ｃ１１アルコキシ、ＣＩ−＠アルケニル、−３（０）　、−Ｒ５、Ｎ（Ｒ’）！、置換されていないか又は１個以上のアリール、Ｒ７若しくはＲ９で置換された了り− ル、置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された複素環、又は置換されていないか又は１個以上のＲ１若しくはＲ９で置換されたーＣｌｌ −ｌｆｆシクロアルキルで置換された一Ｃ＋−Ｚ。アルキルであり、且つ、ＸＳｐ、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９は全て式■の定義と同様である）を有する化合物によって表わされる。

本発明の第２の好ましい態様は、式■（式中、Ｒ４は−ＣＯＮＲ５ＲＳ、−ＣＯＯＲ’若しくは−ＣＯＮＲ８ＣＯＮＨＲ６で置換された一ＣＩ−２０アルキルであり、且つ、Ｘ、Ｒ’。

Ｒ６及びＲ８は全て式Ｉの定義と同様である）を有する化合物によって表わされる。

本発明の第３の好ましい態様は、式■（式中、Ｒ４は、置換されていないか又は１個以上のアリール、Ｒ７若しくはＲ１１で置換されたアリール；置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された複素環；置換されてい“ないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換されたー０３−１゜シクロアルキル；−ＮＲ８Ｒ５，又は−〇Ｒ５であり：且つ、Ｘ、Ｒ’、Ｒ７及びＲ９は全て式■の定義と同様である）を有する化合物によって表わされる。

本発明の第４の好ましい態様は、式■；Ｈ３（式中、Ｒ４は、置換されていないか又は１個以上の−ＯＨ，ハロ、　ＣＩ−＠　７　ＪＬｒ　＝７−ｊｆ−’、ｔ、　ＣＩ４７　Ｊｋ　ケ−１−ｋ、−３（０）−−Ｒ”、Ｎ　（Ｒ’）！、置換サレテナイカ又は１個以上のアリール、Ｒ７若しくはＲ−で置換されたアリール、置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲｅで置換された複素環、又は置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ１で置換された一〇　３−１＠シクロアルキルで置換されたーＣ１１１１アルキルであり、且つ、Ｘ、ｎ、Ｒ’、Ｒ’ＳＲ’及びＲ１は全て式Ｉの定義と同様である）を有する化合物によって表わされる。

本発明の第５の好ましい実施態様は、弐■（式中、Ｒ４は、−ＣＯＮＲ’Ｒ’、 −ＣＯＯＲ’又は−ＣＯＮＲ＠Ｃ０ＮＨＲ”で置換された一ＣＩ−１゜アルキルであり、且ツ、Ｘ、ｎ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒｅ及びＲ”ｌｉ全て式１（Ｄ定義の通りである）を有する化合物によって表わされる。

本発明の第６の好ましい態様は、式■（式中、Ｒ４は、置換されていないか又は１個以上のアリール、Ｒ７若しくはＲ９で置換されたアリール：置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された複素環；置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲｅで置換された一Ｃ３−１０シクロアルキル；−ＮＲ３Ｒ５，又は−０Ｒ１であり；且つ、Ｘ、ｎ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ）及びＲ１は全て式■の定義と同様である）を有する化合物によって表わされる。

特に断りのない限り、１７位の置換基はβ配置にあるものと仮定する。

本発明の新規な化合物には、下記の化合物が含まれるが、２０−　（１１−（エチルチオ）ウンデカノイルオキシ）２０−エトキシアセチルオキシ−４−メチル −５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−（１２−イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ）−４−メチル−５α− ４−アザアントロスタン−３−オン、２０−　（１２−（イソプロピルチオ）− ドデカノイルオキシ）−５α−４−アザブレダン−１−エン−３−オン、１７− アセチルオキシメチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−２０−トリデカノイルオキシ−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２Ｏ−ｔ−ブチルアセチルオキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３ −オン、４−メチル−２０−トリメチルアセチルオキシ−５α−４−アザプレグナン−３ −オン、４−メチル−２０−（１０−ウンデセノイルオキシ）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（３，７−ジメチル−６−オクテノイルオキシ）−４− メチル−５α−アザプレグナン−３−オン、２Ｏ−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（１１−（カルボメトキシ）ウンデカノイルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（３−（カルボベンジルオキシ）プロピオニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（１−アダマンチルアセチルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−２０−（２−ノルボルニルアセチルオキシ） −５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（３，４−ジメトキシフェニル）アセチルオキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０ −　（４−イソプロピルフェニル）アセチルオキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（イソプロピルチオ）アセチルオキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（９−（イソプロピルチオ）ノナノイルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ）−４−メチル−５ α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（１１−（エチルスルフィニル）ウンデカノイルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（１２−（ｔ−ブチルチオ）ドデカノイルオキジ）＝４−メチル−５α −４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−２０−（４−（チェシー２−イル）ブチロイルオキシ−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−トリメチルアセチルオキシ−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（９−（イソプロピルチオ）ノナノイルオキシ）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−アセトキシメチル−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−２０−（）リメチルアセチルオキシ）メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ）メチル−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（２−エチルヘキサノイルオキシ）メチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−　（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ）メチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、２０−トリメチルアセチルオキシ−５α−４−アザプレダン−１−エン−３−オン、１７β−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、２０−　（ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ）−４ −メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−（ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、又は１７−（メチルアミノカルボニルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン。

本発明の新規な化合物は、さらに下記の化合物を含むが、該化合物には限定されない：１７−（２−フリルアセトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（４−イソプロピルフェニルアセトキシメチル）−４ −メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（シクロへキシルアセトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（３−インドリルアセトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（４−メチルシクロヘキサンカルボニルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−　（４−（３−インドリル）−ブチリルオキシメチル）−４−メチル−５ α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（４−イソブチルベンゾイルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（アセトキシアセチルオキシメチル）−４ −メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７〜（６−ブロモヘキサノイルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−２０−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−　（（３−アセトアミド）ベンゾイルオキシ） −４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２Ｏ−（３，４−ジメトキシフェニルアセチルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン −３−オン、１７−（４−エトキシベンゾイルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−２０−（パルミトイルオキシメチル） −５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−（イミノジベンジル−５−カルボニルオキシメチル）−４−メチル−５α −４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−２０−（ステアロイルオキシ）−５α−４−アザプレグナン−３− オン、１７−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシメチル）−４ −メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（３−シアノベンゾイルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、２０−（ヘプタフルオロブチリルオキシメチル）−４ −メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−（ベンズトリアゾール−５−カルボニルオキシメチル）−４−メチル−５α −４−アザアントロスタン−３−オン、２０−　（３，５−ジフルオロベンゾイルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−（ビス−（４−イソプロピル）フェニル）アセチルオキシメチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−２０−（サリシリルオキシメチル）−５α−４−アザプレグナン− ３−オン、１７−（（３−ヒドロキシ−４，４，４−トリクロロブチリルオキシ）メチル） −４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、又は１７−（シンナモイルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン。

医薬上許容可能な塩又はエステルも、塩基性又は酸性基が、式Ｉの化合物中の置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環部分に存在する場合には本発明の範囲内に含まれる。酸性置換基、即ち−ＣＯＯＨが存在する場合、投与剤型として使用するために、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩などを形成することが可能である。

塩基性基、即ち、アミノが存在する場合、酸性塩、即ち、塩酸塩、臭酸塩、酢酸塩、パモエートなどを投与剤型として用いてよい。

さらに、−ＣＯＯＨ基が存在する場合には、医薬上許容可能なエステル、例えば、アセテート、マレエート、ピパロイルオキシメチルなど、及び、制御溶出又はプロドラッグ製剤として用いるために可溶度又は加水分解特性を変更するための当業界では公知のエステルを用いてもよい。

本発明の化合物は、非対称中心を有することがあり、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個別のジアステレオマーとして産出し、全ての異性体形は本発明に包含される。

可変部（例えば、アリール、複素環、Ｒ’、Ｒ”、ｎＳＸなど）のいずれかが、任意の置換基又は式１１■若しくは■に複数回発生する場合、各発生に関する定義は、他のどの発生時のその定義とも独立である。さらに、置換基及び／又は可変部の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容され得る。

本書に用いられている「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する分枝鎖並びに直鎖の脂肪族飽和炭化水素基（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルである）を含むものとし；　「アルコキシ」とは酸素架橋を介して付着している指示数の炭素原子を有するアルキル基を表わす。「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）、シクロへブチル、ノルボルナニル及びアダマンチルのような、飽和の単環性、二環性及び二環性環基を含むものとする。「アルケニル」とは、エチニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどのような鎖に沿って任意の安定点において発生し得る１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖構造を有する炭化水素を含むものとする。「ハロ」とは、本書においてはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。

本書において「アリール」とは、フェニル（Ｐ　ｈ）又はナフチルを意味するが、注記されているような例外もある。

特に注記のない限り、本書に用いられている複素環又は複素環式という用語は、安定な５−〜７−員単環式、複素環式環を表わし、該環は、飽和又は不飽和であり、且つ炭素原子と、Ｎ１０及びＳからなる群から選択される１〜３個のへテロ原子とから構成されており、その場合、含窒素及び含硫黄へテロ原子は場合によって酸化されてよ（、窒素へテロ原子は任意に四級化されて、上記に定義のいずれかの複素環式環がベンゼン環と融合した任意の二環式基を含んでいてよい。複素環式環は、安定な構造を形成し得るいずれのへテロ原子又は炭素原子に付着してもよい。かかる複素環式成分の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２ −オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキサゾリジニル、２− オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリルニル、モルフオリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チェニル、ベンゾチェニル、チアゾリジニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルが含まれる。モルホリノはモルホリニルと同一である。好ましい複素環は、ピペリジニル、２−オキサゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、インキサゾリル、モルホリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、テトラヒドロフリル、チェニル及びベンゾチェニルである。

ｒＭ、ｐ、Ｊ又はｒｍｐＪは、融点を表わす略語であり；　ｒｍ、ｗ、Ｊ又は「ｍＷ」は分子量を表わす略語である。

本発明の化合物は、当業者には周知の方法で製造される。

一般に本発明の化合物は、式（ｉ）：（式中、ａ及びｂが共に単結合であり、Ｒ１が水素であるか、又はａが二重結合であり、ｂが単結合であり、Ｒ２が水素であるか、又はａが単結合であり、ｂが二重結合であり、Ｒ１が存在せず；Ｒ１は−Ｈ，アリール又は置換されていない若しくはアリールで置換されたＣｌ −３アルキルであり、ｎが１より大きい場合、Ｒ１は同一であっても異なっていてもよ＜、Ｒ１は、−Ｈ１メチル又はエチルであり；ｎは０〜１０の範囲の整数である）で表わされるステロイドアルコール出発物質から製造される。

式（ｉ）の出発アルコールの製造法は当業者には周知であり、例えば、下記の刊行物：　Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ、　Ｇ、■、ら、１．菖ｅｄ、　Ｃｈｅｔ、２９．　２２９８−２３１５　（１９８６）：　Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ、　Ｇ、Ｉｌ、ら。

Ｊ、　ｌｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ、、　２７．１６９０−１７０１　（１９８４）に記載されている。

さらに、式（ｉ）の出発４−アザステロイド−２０−アルコールは当業者には周知のいくつかの方法によって製造してもよい。例えば、１７−カルボニル基（例えば、カルボキサルデヒド）を含む４−アザステロイドを、適切な有機金属試薬と反応させて対応第二級アルコールを生成させてもよいが、還元により、第一級アルコールが生成することがある。さらに、適切な１７−ケトンを還元して（例えば、ホウ水酸化ナトリウムを用いて）所望のアルコールを生成させてもよい。

上記のケトン類を当業界において周知のいくつかの方法によって製造してもよい。特に有用な一つの方法は、＾、　１３１１Ｂｉｉａｃｈａｒｙａらの５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍ１ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　２０　（１７）、　２６８３−２６９０　（１９９０）の方法であり、該方法は、活性化カルボニル化合物を適当なＧｒ　ｉ　ｇｎａ　ｒｄ試薬と反応させて所望のケトンを得るものである。他の活性化カルボニル化合物（例えば、ピリジンチオエステル）を用いてもよい。

これらのアルコール官能基は、４−アザ部分の形成の前後いずれにおいても構成可能である。

式（１）の化合物の製造法の一つは、出発ステロイドアルコールと式（１ｉ）Ｒ’−ＣＯＯＨ（ｉｉ）の酸を、当業者には公知の条件下、例えば、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）及びＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ　ＣＣ）の存在下にＣＨ，Ｃ１２のような適切な溶媒中で縮合するものである。

式■の化合物の他の製造法は、出発アルコール（ｉ）を式（１ｉｉ）Ｒ’−ＣＯＣ１（ｉｉｉ）の酸塩化物又は式（１ｖ）（Ｒ’ＣＯ）　＊Ｏ（ｉＶ）の酸無水物若しくは混合無水物と、当業者には公知の条件下、例えばピリジンのような塩基の存在下に、例えば約０℃のような低温で、ＣＨ２Ｃｌ２のような適切な溶媒を用いる乾燥条件下に化合させるものである。

式■のカルバミン酸誘導体は、出発アルコール（ｉ）を、例えばイソシアン酸ベンジル又はイソシアン酸ｔ−ブチルのようなイソシアン酸化合物と、当業者には公知の条件下、例えば、ピリジン又は１．４−ジアザビシクロ［２，２゜２］オクタンのような塩基の存在下に、ベンゼンのような適切な溶媒中の乾燥条件下に反応させるか、又はイソシアン酸ｔ−ブチル、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０コウンデク−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）のような立体障害イソシアナートの場合には、例えば６０〜７０℃に加熱し、又は室温で製造することができる。

チオールエステルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２２　（１９８１）３１１９−３１２２ページに記載の文献方法、即ち、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートから予備形成された付加化合物の存在下に、アルコールとチオール酸を共に反応させることにより都合よく製造し得る。

あるいは、標準的な鹸化又は還元法によりこれらのチオールエステルから得られた遊離チオールをさらに常法によりアシル化して他のチオールエステルを得てもよい。

上記の合成法の説明に用いられている可変部「Ｒ４」とは、式Ｉで定義されており、式（ｉｖ）において発生する都度独立に定義される。

例えば、良性の前立腺肥大、前立腺炎及び前立腺癌、並びに男性化過剰症状の治療に用いるために有効成分として本発明の化合物を含む組成物は、全身性投与のための慣用担体中の多岐にわたる治療用剤型、例えば、錠剤、カプセル、溶剤又は懸濁剤の形態で経口投与するか、又は注射により投与することが可能である。

該生成物の１日当たりの用量は、ヒトの大人１日当たり、０．５〜１．０００ｍｇという広範な範囲にわたって変化してよい。組成物は、治療を受ける患者の症状に応じて用量を調整するために、０゜５．１．０．２．５．５．０．１０．０．１５．０．２５゜０及び５０．０ｍｇの有効成分を含む秤量錠剤の形態で投与するのが好ましい。薬剤の有効量は通常１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００２ｍｇ〜約５０ｍｇの投与レベルで与えられる。用量は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０゜０１ｍｇ〜７ｍｇの範囲が好ましい。これらの用量は、製剤の毒性発現量を十分に下廻る。本発明の生成物を含むカプセルは、本発明の活性化合物をラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、スターチ、タルク又は他の担体と混合し、混合物をゼラチンカプセル中に装入して製造し得る。錠剤は、有効成分を、リン酸カルシウム、ラクトース、コーンスターチ又はステアリン酸マグネシウムのような慣用の錠剤化成分と混合して製造し得る。

液剤は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような適当に香味付けされた懸濁剤又は分散剤である。使用可能な他の分散剤にはグリセリンなどが含まれる。非経口投与用には、滅菌懸濁剤及び溶剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合には、一般に適当な保存料を含む等張架剤を用いる。

アンドロゲン性禿頭症、痘癒性アクネ、脂漏症、女性型多毛症の治療用には、局所性投与用に調製された医薬上許容可能な担体と組み合わせた活性化合物を含む医薬組成物として本発明の化合物を投与する。非経口又は経口投与することも可能である。これらの局所性医薬組成物は、皮膚に塗布するように調製された、クリーム、軟膏、ゲル又はエアゾール製剤の形態でよい。本発明の化合物を含むこれらの局所性医薬組成物は一般に、混合物中に、約０．１％〜１５％、好ましくは約５％の活性化合物と約９５％の担体を含んでいる。

下記の実施例は本発明の代表的な実施態様を示しているが、本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈してはならない。

高速原子衝撃（ＦＡＢ）及び電子衝撃（Ｅｌ）質量分析（ＭＳ）値を分子イオンのピークとして記録し、Ｍ＋、Ｍｏｌ、Ｍ　−１又はＭ′″２で、分子量（ｍｗ）　、分子量プラス１原子質量単位、分子量マイナス１原子質量単位又は分子量プラス２原子質量単位を示す。

ＩＨ核磁気共鳴（ＮＭＲ）データを２００又は４００ＭＨｚで取り、実施例の最後に各化合物についての固有のプロトン値として表示する。

２０−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン（０，６６ｇ、２．０ｍＭ）　、１１−エチルチオ−ウンデカン酸（０，４９３ｇ、２．０ｍＭ）　、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０，２４２ｇ、２゜０ｍＭ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）撹拌溶液に、塩化メチレン（３ｍＬさらに２Ｘ３ｍＬでリンス）中のＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，４８ｇ、２．３ｍＭ）を加えた。−晩撹拌を２度した後、混合物を沈殿したジシクロヘキシル尿素から濾過、濃縮して、残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、濃厚油として標記化合物を得た。Ｃ３４ＨｓｏＮ　Ｑ　ｓＳのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝５６１゜９０；ｍ／ｅ実測値　５６２゜実施例２２０−エトキシアセチルオキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３− オンの調製実施例１に記載のものと実質的に同一の手順を用いたが、但し、実施例１に用いたエチルチオウンデカン酸をエトキシ酢酸で置換して、標記化合物を得る。

実施例３１７−（１２−イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ）−４−メチル−５α− ４−アザアントロスタン−３−オンの調製実施例１に記載のものと実質的に同一の手順を用いたが、但し、実施例１に用いたそれぞれ２０−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン及び１１−エチルチオウンデカン酸を、１７−ヒドロキシ−４−メチル−５α −４−アザアントロスタン−３−オン及び１２−（イソプロピルチオ）ドデカン酸で置換して、標記化合物を得た。Ｃ３４ＨｓｓＮ　ＯｓＳのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝５５１．９２；ｍ／ｅ実測値　５６１゜ａ）２０−（９−（イソプロピルチオ）ノナノイルオキシ）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、及びｂ）２０−　（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ例１に記載のものと実質的に同一の手順を用いたが、実施例１に用いたステロイドアルコール及び酸性出発物質を下記の化合物で置換して、両標記化合物を得た：標記化合物ａ）：２０−ヒドロキシ−５α−４−アザプレグナン− ３−オン及び９−（イソプロピルチオ）ノナン酸。Ｃ５ｚＨｓｓＮＯｓＳのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝５３３゜８５；ｍ／ｅ実測値　５３３゜標記化合物ｂ）：２０−ヒドロキシ−５α−４−アザブレダン−１−エン−３− オン及び１２−（イソプロピルチオ）ドデカン酸。Ｃｓ５Ｈｓ＊Ｎ０ｓＳのＭＳ　Ｍ＋計算値、ｍｗ＝５７３．９２；ｍ／ｅ実測値　５７３゜実施例５実施例１に記載のものと実質的に同一の手順を用いたが、但し、実施例１に用いた、それぞれ２０−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３− オン及び１１−エチルチオウンデカン酸を、式１及び式２の化合物で置換して下記の式３の化合物を調製した。

Ｒ’　ｎ　Ｒ’ ａ）−ＣＨＩ　Ｏ（ＣＨりｔ＋ｃＨａｂ）　−ＣＨ５Ｏ−ＣＨＩＣＨ（ＣＨｓ）−ＣＨＩＣＨｓＣＨ”　Ｃ（ＣＨｌ）　！ｃ）　ＣＨｓ　ＯＣＨｚ　１−アダマンチルｄ）−ＣＨｓ　ＯＣＨｚ　２−ノルボルニルｅ）　ＣＨｓ　Ｏｆ）　ＣＨｓ　Ｏｇ）　ＣＨｓ　Ｏ−ＣＨｚ−３−ＣＨ（ＣＨｊ）ｔｈ）−ＣＨｓ　Ｏ−（ＣＨｚ）ｓ　Ｓ　ＣＨ（ＣＨｓ）！ｉ）　ＣＨｓ　Ｏ（ＣＨｚ）＋＋　Ｓ　ＣＨ（ＣＨＩ）！ｊ）　ＣＨｓ　Ｏ（ＣＨＩ）　＋＋　Ｓ−Ｃ（ＣＨｓ）　５ｋ）−ＣＨ３０１）　ＣＨｓ　１　（ＣＨ２）ＩＩ　Ｓ　ＣＨ（ＣＨＩ）１ｍ）　ＨＯＣＨ（ＣｓＨｓ）−ＣＨｔＣＨｘＣＨｔＣＨ。

ｎ）　−ＨＯ−（ＣＨｚ）　＋＋　５−ＣＨ（ＣＨｓ）　ｔ。

上記の化合物は下記の対応質量分析データを有しているａ）ＣｓａＨｓｅＮＯｓのＭＳ　Ｍ＋計算値、ｍｗ＝５２９．８５；ｍ／ｅ実測値　５２９；ｂ）Ｃ３１Ｈ８１ＮＯ３のＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝４８５．７５：ｍ／ｅ実測値　４８５；Ｃ）Ｃｓ＋Ｈ４５ＮＯＢのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝５０９．７８；ｍ／ｅ実測値　５０９：ｄ　）　ＣｉｏＨ４７Ｎ　ＯｓのＭＳ　Ｍ＋計算値、ｍｗ＝４６９．７１；ｍ／ｅ実測値　４６９；ｅ）Ｃｓ＋Ｈ４５ＮＯＢのＭＳ　Ｍ″ｌ計算値、ｍｗ＝５１１．７１；ｍ／ｅ実測値　５１１：ｆ）Ｃ３１Ｈ４５ＮＯ３のＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝４７９．７１；ｍ／ｅ実測値　４７９；ｇ）Ｃ２６Ｈ４３ＮＯ３ＳのＭＳ　Ｍ＋計算値、ｍｗ＝４４９゜６９；ｍ／ｅ実測値　４４９；ｈ　）　ＣｓｓＨ５７Ｎ　ＯｓＳのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝５４７゜８８；ｍ／ｅ実測値　５４８；１　）　ＣｓｓＨｓｓＮ　ＯｓＳのＭＳ　Ｍ’計算値、ｍｗ＝５８９゜９４；ｍ／ｅ冥測値　５８９；ｊ）ＣｓｙＨｓｓＮＯｓＳのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍＷ＝６０４゜００；ｍ／ｅ実測値　６０５；ｋ）Ｃ２６Ｈ４３ＮＯ３ＳのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝４８．５゜７３；ｍ／ｅ実測値　４８６；１　）　ＣｓｙＨｓｓＮ　ＯｓＳのＭＳ　Ｍ−計算値、ｍＷ＝６０４゜００；ｍ／ｅ実測値　６０３；ｍ　）　Ｃ２８Ｈ４？Ｎ　ＯｓのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝４４５．６９；ｍ／ｅ実測値　４４５；ｎ）Ｃ３６Ｈ５ＩＮＯ３ＳのＭＳ　Ｍ＋計算値、ｍｗ＝５７５゜９２；ｍ／ｅ実測値　５７５゜実施例６４−メチル−２０−（１０−ウンデセノイルオキシ）−５α−４−アザプレグナン−３−オンの調製無水塩化メチレン（４，５ｍＬ）中の２０−ヒドロキシ−４ −メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン（０゜１６７ｇ、０．５ｍＭ）溶液に、水浴温度で１０−ウンデセノイルクロリド（０，１３ｍＬ、０．５ｍＭ）を滴下した。１０分後、反応混合物を室温に暖めて、−晩撹拌した。

塩化メチレンでさらに希釈した後、混合物を希塩酸、水及び塩水で洗浄、脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　シた。濾過された溶液を濃縮して得られた残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、グレーズとして標記化合物を得た。Ｃ３２ＨｓｓＮ　Ｏ３のＭＳ　Ｍ” 計算値、ｍｗ＝４９９．７８；ｍ／ｅ実測値　４９９゜実施例７実施例６に記載のものと実質的に同一の手順を用いたが、但し、実施例６に用いられた、それぞれ２０−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン− ３−オン及び１０−ウンデセノイルクロリドを、下記の式４及び式５の化合物で置換して、下記の式６の化合物を調製した。

Ｒ’　ｎ　Ｒ’ ａ）　ＣＨ３０Ｃ８２Ｃ（ＣＨ３）５ｂ）　ＣＨｓ　ＯＣ（ＣＨｓ）ｓｃ）−ＣＨｓ　Ｏ（ＣＨｚ）ｚ＋ｃＯＯｃＨｓｄ　）　ＣＨ、ＯＣＨｚ　ＣＨｚ　ＣＯＯＣＨ２Ｐ　ｈｅ）　ＣＨｓ　Ｉ　ＣＨｓｆ）　ＣＨｓ　１　−Ｃ（ＣＨｓ）ｓｇ）−ＨＯ−ＣＨ５ｈ）　Ｉ　ＯＣ（ＣＨｓ）ｓ。

上記の化合物は下記の対応質量分析データを有しているａ　）　Ｃ２？Ｈ４６Ｎ　ＯｓのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝４３１．６７；ｍ／ｅ実測値　４３１；ｂ　）”ＣｚｓＨ４ｓＮ　ＯｓのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝４１７．６４；ｍ／ｅ実測値　４１８；Ｃ）　ＣｓａＨ、ｔＮ　０５のＭＳ　Ｍ＋計算値、ｍｗ＝５５９．８４；ｍ／ｅ実測値　５５９：ｄ　）　Ｃ３！Ｈ４ＳＮ　ＯｓのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍＷ＝５２３．７２；ｍ／ｅ実測値　５２５；ｅ）Ｃｚ４ＨｓｅＮＯ３のＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝３８９．５９；ｍ／ｅ実測値　３８９；ｆ　）　Ｃ１７Ｈ４１Ｎ　ＯｘのＭＳＭ”ｔｔ算値、ｍｗ＝４３１．６７；ｍ／ｅ実測値　４３１；ｇ　）　Ｃ２２ＨｓｓＮ　ＯｓのＭＳＭ’ｔｆ−算値、ｍｗ＝３６１．５３；ｍ／ｅ実測値　３６１；ｈ）Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ３のＭＳ　Ｍ”ｉｉ＋算値、ｍｗ＝４０３．６１；ｍ／ｅ実測値　４０３゜実施例８Ｌ叶ヨ」ノｆ−Ａ７丸シ柁づシー１エニ上−び９し１ンー１−エン−３−オンの調製実施例６に記載のものと実質的に同じ手順を用（また力１、但し、実施例６に用いられているそれぞれ２０−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン及び１０−ウンデセノイルクロリドを、２０−ヒドロキシ−５α− ４−アザブレダン−１−エン−３−オン及び塩化トリメチルアセチルで置換して、標記化合物を得た。ＣｚｓＨｓｓｒ’ＪｏｓのＭＳＭ−’計算値、ｍｗ＝４０２．５３　；ｍ／ｅ実測値　４０１゜実施例９Ｌ吐、は↓ニエリコ已ムヱムと畦副上ｆｈご１竺キシ）−４−メチル−５α−４ −アザプレグナン−３−オンの調製アセトン（５ｍＬ）中の２０−　（１１−（エチルチオ）ウンデカノイルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン（０，０５６ｇ、０．１ｍＭ）撹拌溶液に、水（３滴）中の過ヨウ素酸ナトリウム（０，０３３ｇ１０．１５４ｍＭ）溶液を室温で加えた。追加分の過ヨウ素酸を加えて（合計０．０４６ｇ）３日さらに撹拌した後、真空下に溶媒を除去、残渣を塩化メチレンで抽出した。

塩化メチレンを真空下に除去し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％アセトン／塩化メチレン溶離剤）にかけて、グレーズとして標記化合物を得た。Ｃｓ４ＨｓｅＮＯ４ＳのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍ　ｗ　＝　５７７．９０；ｍ／ｅ実測値　５７７゜１７β−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン（６１ｍｇ）のピリジン（０，６０ｍ１）溶液に、イソシアン酸ベンジル（５４ｍｇ、０．４Ｑｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ、下に６０〜７０℃で１８時間撹拌し、真空下にポンピングしてピリジンを除去した。酢酸エチルで展開される（Ｒｆ＝０．３７、ＥｔＯＡｃで操作）シリカゲルプレート（２０００μ）を用いて残渣を精製して、標記化合物を得た（融点：２１６−２１２０−　（３−（カルボベンジルオキシ）プロピオニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン（０，０５ｇ、０．０９５ｍＭ）を、５％パラジウム−炭の存在下に酢酸エチル中で水素を用いて還元して、標記化合物を得た。ＣｚｓＨｓ’ ｏＮ　ＯｓのＭＳ　Ｍ”ｌ計算値、ｍｗ＝４３３．６４　：ｍ／ｅ実測値　４３４゜実施例１２２０−（アセチルチオメチル）−４−メチル−５α−４−載の手順により、２０ −（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オンをチオール酢酸と反応させて、標記化合物を得た。

実施例１３１７−（ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシメチル）−４−メチル−５α−４− アザアントロスタン−３−オンの調製乾燥ベンゼン（５ｍＬ）中の１７−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５α− ４−アザアントロスタン−３−オン（０，０４８ｇ、０．１５ｍＭ）撹拌溶液に、ｔ−ブチルイソシアナート（０，０３ｍＬ、０．２３ｍＭ）　、次いで１．８ −ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−二：／　（ＤＢＵ）（０，０２３ｍＬ、０．１５ｍＭ）を室温で加えた。２日間撹拌した後、真空下に揮発性物質を除去、残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、白色固体として標記化合物を得た。ＣｚａＨ４！Ｎ　ｔｏ　ｓ（’）　Ｍ　Ｓ　Ｍ　”計ｐｉ値、ｍｗ＝４１８．５５；ｍ／ｅ実測値　４１９゜実施例１３に記載のものと実質的に同じ手順を用いたが、但し、実施例１３に用いられているステロイドアルコールを、２０−ヒドロキシ−４− メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オンで置換して、標記化合物を得た。

Ｃ、、Ｈ４、Ｎ　、０　、のＭＳ　Ｍ”ｌ計算値、ｍｗ＝４３２．　６５　；　ｍ／ｅ実測値　４３３゜実施例１５１７−（メチルアミノカルボニルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの調製実施例１０に記載のものと実質的に同じ手順を用いたが、但し、実施例１０に用いたそれぞれイソシアン酸ベンジル及びステロイドアルコールを、イソシアン酸メチル及び１７−（ヒドロキシメチル）−４− メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンで置換して、標記化合物を得た。

Ｃ２２Ｈ３６Ｎ　ｔｏ　ｓのＭＳ　Ｍ”計算値、ｍｗ＝　３７６．　５４；ｍ／ｅ実測値　３７８゜４−Ｎ−Ｘ　（ここで、ＸはＯＨ，ＮＨｚ又は５ＣＨｓである）も本発明の範囲に含まれる。４−Ｎ−ＯＨ及び４−Ｎ−ＮＨ，は、ＲａｓｍｕｓｓｏｎらによりＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、２９．　２９９８−２３１５　（１９８６）に記載のように、本発明の出発アントロスタン用の開裂成環Ａの閉環においてメチルアミンの代わりに、それぞれヒドロキシルアミン又はヒドラジンを組み込むことにより調製可能である。さらに、飽和４−Ｎ−Ｈアントロスタンのアニオン（該アニオンは水素化ナトリウムにより４−ＮＨ前駆体から生成される）と塩化メチルスルフェニルの反応により、対応４−Ｎ−８ＣＨ３誘導体を生成させることが可能である。このように、４−Ｎ位の置換基Ｒ３はＯＨ，ＮＨＩ及び５ＣＨｓをも包含する。

ＮＭＲデータ（ｐｐｍ）実施例　核間メチル　そ。他１　０．６ム、０．８８　２．９＆　（−ム−ＮＣ１１３）３　０．８１．０．９１　１．２＆　（−５ＣＩＩＣＣＩＩ３）２）１．２８ム蟲　０．６ム、０．９０　１．２５　（−５ＣＢ（ＣＩ！３）２）１．２８ムｂ　０．６ム、０．９＆　’　１．２２　（−５ＣＩｉ（ＣＨ１３）２）１．２６５ａ　０．６＆、　０．８８　２．９５　（−１４−ＮＣ１３）５ｂ　Ｏ，６２，Ｏ４０２，９２（−４−ＮＣ１３）５ｅ　Ｏ，６２，０，８７２，９２（４− ＮＣ２１３）５ｄ　０．６＆、　０．８８　２．９２　（！−ＮＣＩ３）５ｅ　Ｏ，５９，０，８８３，８０（Ｐｈ−（ＱＣ！１３）２）（Ｓｐｌｉｔ）５ｆ　Ｏ，６５，０，８２１，２２ｆｆｈ−Ｃ１ｌ（ＣＩＩ３）２）１．２３５ｇ　Ｏ，６５，０，８８１２１（−５ＣＩＩ２Ｃｏ□−）５ｈ　Ｏ，６３，０，８８１２ム　（−５ｃ１１（Ｃ１１３）２）１．２８５ｉ　０．６３．０．８７　１２４　（−５Ｃ！Ｉ（Ｃ１３）２）１＋２７５ｊ　０．６ｊ　Ｏ，８８１，３０（−Ｃ（ＣＩ！３）３５ｋ　Ｏ，６ム、０．８８　１．９２　（”４−ＮＣ！１３）５１　０．７０．　０．８８　１．２ム　（−５Ｃ１ｌ（Ｃｌ３）２）１＋２６ＮＭＲデータ（ｐｐｍ）（続き）実施例　核間メチル　その他５ｎ　Ｏ，６７、０，１１９２，９３（−４＋−ＮＣ！！３）６　０．６＆、　０．８８　２．９２　（−Ｊｌ−ＮＣ！１３）７ａ　０．６＆、０．８８　１．０２　（−Ｃ（Ｃ１１３）３）７ｂ　０．６＆、　０．８７　１．１３　（−Ｃ（ＣＨ３）３）７ＣＱ、６７１．　ｏ、８ｇ　３．６６　（−ＣＯ２ＣＩＩ３）７ｄ　Ｏ，６２，０，８７５，１４（−０ＣＩＩ２Ｐｈ）７ｅ　Ｏ，６９，０，８８２，０４（−０ＣＯＣＩ１３）７ｆ　Ｏ，７０，０，８８１，２０（−Ｃ（Ｃ１３）３）７ｇ　０．６６、０．９０　２．０２　＜−０ＣＯＣＩ１３）７ｈ　Ｏ，６Ｂ、　０．８９　１．１８　（−Ｃ（Ｃ１１３）３）８　０．６＆、　０．９＆　１．１６　（−Ｃ（Ｃｌ３）３）９　０．６２．０．８８　２．９’ ｌ　（−４−ＮＣ！１３）ＬＯ０，８９，０，９２２，９’ａ　（−Ｊ４−？ＪＣ！１３）１１　０．６２．０．８６　２．９２　（−４−ＮＣ！１３）１３　０．６＆、　０．８６　１．２９　（−００ＯＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３）１４　０．６９．０．８９　１．３２　（−０ＣＯＮｉｌ−Ｃ（ＣＨ１３）３）本発明の新規な化合物はさらに下記の化合物を含むが、それらには限定されない：２０−　（ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（イソプロピルアミノカルボニルオキシ）−４− メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−（（２−エチルフェニルアミノ）カルボニルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−２０−（メチルアミノカルボニルオキシ）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、及び２４−　（ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザコラン−３−オン。

これらの化合物は、適切な出発物質を用い、実施例１４に記載のものと実質的に同じ手順によって調製することが可能である。

さらに本発明は、５ａ還元酵素１及び２の両者を阻害し、且つ５ａ還元酵素１を選択的に阻害するのに有用な式Ｉ−ａ二（１）ａは単結合であり：Ｒ凰はＨであり：Ｒ３は、−Ｈ，メチル、エチル、−ＯＨ，−ＮＨ，又は−８ＣＨ３であり：ｎは１〜１０の範囲から選択される整数であり；Ｒ４は、１）置換されていないフェニル環で置換された一Ｃ＋−ａアルキル、２）置換されていないｃｓ−ｔｏシクロアルキル、３）置換されていないフェニル、４）アミノ、５）　Ｃｌ−５アルキル置換アミノ、又は６）　Ｃ＋−ａアルコキシであるか：（ＩＩ）　ａは単結合であり；Ｒｓは−Ｈであり；ｎは０であり、且つＲ４は−ＣＨ，であるか；又は（ＩＩＩ）　ａは単結合であり；Ｒ１は−ＣＨ３であり；Ｒ３は−Ｈであり；ｎは１であり；且つＲ４は−ＣＨ，である）を有する化合物又は医薬上許容可能なその塩若しくはエステルを開示する。

ヒトの組織の試料をフリーザーミルを用いて粉砕し、ボッター−エルベージエム（Ｐｏ　ｔ　ｔ　ｅ　ｒ−Ｅ　Ｉ　ｖｅｈ　ｊ　ｅｍ）ホモジナイザーを用い、４０ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ６，５）　、５ｍＭの硫酸マグネシウム、２５ｍＭの塩化カリウム、１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル、０゜２５Ｍのスクロースを含む１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）中にホモジナイズした。ホモジネートを１．５００ｘｇで１５分間遠心分離にかけて組積塊を調製した。

組積塊を２度洗浄し、２部の緩衝液に再懸濁した。再懸濁塊にグリセロールを加えて２０％の最終濃度にした。酵素の懸濁液をアリコートにして一８０℃で凍結した。前立腺及び頭皮の還元酵素はこれらの条件下に貯蔵された場合には少なくとも４力月間安定であった。

５部還元酵素アッセイ最終量１００μｌ中に含まれていた反応混合物は；４０ｍＭの緩衝液（ヒトの頭皮の場合、リン酸カリウム（ｐＨ６，５）；ヒトの前立腺５α還元酵素の場合、クエン酸ナトリウム（ｐＨ５，５）　、０．３〜１０ＭＭの１４ｃ　７’（又は３Ｈ−Ｔ）（ｒＴＪはテストステロンを意味する）、１ｍＭのＤＴＴ及び５００ μＭのＮＡＤＰＨであった。概してアッセイは、５０〜１００μｇの前立腺ホモジネート又は７５〜２００μｇの頭皮ホモジネートを添加して開始し、３７℃でインキュベートした。１０〜５０分後、それぞれ１０ＭｇのＤＨＴ及びＴを含む７０％シクロヘキサン＝３０％酢酸エチルの混合物２５０μｌで抽出して反応を停止した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆマイクロ遠心管中、１４゜０００ｒｐｍで遠心分離して水性層と有機層を分離した。

有機層を順相ＨＰＬＣ（１ｍｌ／ｍｉ　ｎの７０％シクロヘキサン＝３０％酢酸エチル中に平衡化された１０ｃｍＷｈａｔｍａｎ　ｐａｒｔｉｓｉ１５シリカカラム；保持時間：ＤＨＴ１６．８〜７．２分：アンドロスタンジオール、７．６〜８．０分；Ｔ、９．１〜９．７分）にかけた。ＨＰＬＣシステムは、Ｈｉｔａｃｈｉモデル６５５Ａオートサンプラー、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル７５７可変紫外検出器及びＲａｄｉｏｍａｔｉｃモデルＡｌ２Ｏ放射能アナライザーを備えたＷａｔｅｒｓモデル６８０Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍから構成された。

ＴからＤＨＴへの転換は、ＨＰＬＣ溶出液と１体積のＦｌｏ　５ｃｉｎｔ　１　（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）を混合して、放射能流量検出器を用いてモニターした。上記の条件下においては、ＤＨＴの生成は少なくとも２５分間は線形であった。ヒトの前立腺及び頭皮の標本に認められたステロイドは、ＴＳＤＨＴ及びアントロスタンジオールのみであった。

Ｓｔｕｍｐｔａｉｌ　ｍａｃａｑｕｅ法毛髪成長促進用の本発明の化合物の作用を示すべくベニガオザル（ｓｔｕｍｐｔａｉ　１　ｍａｃａｑｕｅ）を用いて下記の方法を実施した。

Ｍａｃａｃａ　５ｐｅｃｉｏｓａ種の雄のベニガオザル２１匹を、基線毛重量データに基づいてベヒクル対照グループと薬剤治療グループに割り当てた。この割り当て手順は、各対照及び実験グループについて平均基線毛成長が比較し得るものであることを確認するために必要である。対照グループ及び薬剤治療グループは下記の通りである＝１、局所性５０　：　３０　：　２０ベヒクル（Ｎ＝６）２、経口５α還元酵素及び局所性５０　：　３０　：　２０ベヒクル（Ｎ＝５）３、経ロブラシーボ（Ｎ＝５）４、ベヒクル中の５部還元酵素（Ｎ＝５）。

ベヒクルは５０％のプロピレングリコール、３０％のエタノール及び２０％の水から構成される。１００ｍＭ濃度の局所性５α還元酵素をこのベヒクル中に調剤する。同５α還元酵素をサル１匹当たり０．５ｍｇの経口用量で投与する。この研究の投与段階の直前に、禿げている頭皮の中心の１インチ平方領域（４箇所の入れ墨によって識別される）から開毛する。この毛の収集して、治療を開始する前の基線毛成長を測定する。約２５０μＬのベヒクル及び該ベヒクル中の５α還元酵素を調製し、頭皮の入れ墨した領域に局所的に投与する。選択された５α還元酵素及びブラシーボをサルに経口摂取させ、同時に局所性用量を投与する。サルには、２０週にわたり、１日に１度、１週間に７日間投与する。

実験の全投与段階にわたり４週間隔で、各サルの毛を剃り、毛を収集して計量する。体重データ（基線時及び定量中）を、単パラメータＷ　ｉ　１　ｃ　ｏ　ｘ　ｏ　ｎランク−総和試験（ｒａｎｋ−ｓｕｍ　ｔｅｓｔ）により分析する。差異はｐ＜Ｑ、０５で有意である。ベヒクル、プラシーボ及び治療グループについて各週の収集時の毛重量データが、基線からの変化として示される。４週毎の収集時におけるグループ間の全体的な差異を示すべ（、該データのランクに基づいて統計分析を行う。

本発明をその特定の好ましい実施態様を例に挙げて示したが、当業者には、本発明の精神及び範囲を逸脱しなければ本発明に対して種々の変更、修正及び置換が可能であることが理解されよう。例えば、上記に示した本発明の化合物に対する指示のいずれについても、治療を受ける哺乳類の感受性に応じ、本書に記載されている好ましい用量以外の有効な用量を適用することが可能である。同様に、認められる特定の薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物により又は医薬担体の存在の有無により、並びに用いられる製剤の種類及び投与形態により変化し得るものであり、結果において予想されるそうした変化又は差異は、本発明の目的及び実施の範囲と解釈される。従って、本発明は下記の請求の範囲によってのみ限定され、該請求の範囲は妥当である限り広く解釈されるものとする。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５８　ＡＥＪ　９４５４−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。

ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳＦＩ（７２）発明者　ラスマソン、ゲーリー・エルアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０７０６０、ウォッチヤング、パーク・ブレイス・１５５（７２）発明者　トールマン、リチャード・エルアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０７０５９、ウオーレン、アッパー・ウオーレン・ウェイ・２９（７２）発明者　ヤシ、シュー・シューアメリカ合衆国、ニュージャーシイ・０８８０７、ブリッジウォーター、アイリーン・ウェイ・３２４

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ｛式中、ａ及びｂがどちらも単結合であり、Ｒ２が水素であるか、又は、ａが二重結合であり、ｂが単結合であり、Ｒ２が水素であるか、又は、ａが単結合であり、ｂが二重結合であり、Ｒ２が存在せず；Ｒ１は、−Ｈ、アリール又は置換されていないか若しくはアリールで置換された −Ｃ１−３アルキルから選択され、ｎが１より大きい場合にはその都度同一でも異なっていてもよく、；Ｒ３は、−Ｈ、メチル、エチル、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−ＳＣＨ３であり；ｎは０〜１０の範囲から選択される整数であり；Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−であり；且つＲ４は、１）置換されていないか又は１個以上のａ）−ＯＨ、ｂ）ハロ、ｃ）−Ｃ１−８アルコキシ、ｄ）−Ｃ１−６アルケニル、ｅ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５（ここで、Ｒ５は独立にｉ）−Ｈ、ｉｉ）置換されていないか又は１個以上のＲ７、アリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１−８アルキル（該アリールは、置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換されている）、ｉｉｉ）置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換されたアリール、又はｉｖ）置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された複素環、ｆ）−ＣＯＯＲ６（ここで、Ｒ６はｉ）−Ｈ、ｉｉ）置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはアリールで置換された −Ｃ１−８アルキル（該アリールは置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換されている）、又はｉｉｉ）置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換されたアリール、ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ５（ここで、ｐは０、１又は２である）、ｈ）−Ｎ（Ｒ５）２、ｉ）置換されていないか又は１個以上のアリール、Ｒ７若しくはＲ９で置換されたアリール、ｊ）置換されていないか又は１個以上のＲ７もしくはＲ９で置換された複素環、ｋ）置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された−Ｃ３− １０シクロアルキル、又は１）−ＣＯＮＲ８−ＣＯ−ＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルである）、で置換された−Ｃ１−２０アルキル、２）置換されていないか又は１個以上のアリール、Ｒ７若しくはＲ９で置換されたアリール、３）複素環又は−Ｃ３−１０シクロアルキル（いずれも、置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換されている）、４）−ＮＲ５Ｒ５、又は５）−ＯＲ５であり；Ｒ７は、１）−ＯＨ、２）−Ｃ１−３アルコキシ、３）−ＣＮ、４）−ＣＯＯＲ６、５）−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ６、６）−ＮＯ２、７）ハロ；又は８）アミノ、モノＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノであり；Ｒ９は、１）置換されていないか又は１個以上のアリール若しくはＲ７で置換された−Ｃ１−８アルキル、２）−ＣＯ−Ａ、−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ−Ａ、−ＮＨＣＯ −Ａ又は−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ａ（ここで、ｐは上記の定義と同様であり、Ａはａ）−Ｈ、ｂ）置換されていないか又は１個以上のｉ）Ｒ７、又はｉｉ）置換されていないか若しくは１個以上のＲ７で置換されたアリールで置換された−Ｃ１−８アルキル、又はｃ）置換されていないか又は１個以上のＲ７で置換されたアリールである）、３）−ＮＨＣＯ−複素環、４）−Ｎ（Ｒ１０）２又は−ＣＯＮ（Ｒ１０）２（ここでＲ１０は独立に複素環若しくは−Ａである）、５）−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ−Ｑ（ここで、ｑは１〜４であり、Ｑは−Ｎ（Ｒ１０）２又はＯＲ１０である）；但し、ｎが１〜１０であり、ｂは単結合であり、Ｒ１はいずれの場合も−Ｈであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ４は置換されていないフェニル環で置換されておらず；ｎが１〜１０であり、ｂは単結合であり、Ｒ１はいずれの場合も−Ｈであり、Ｘは−Ｏ−である場合、Ｒ４は置換されていないＣ５−１０シクロアルキル、置換されていないフェニル、アミノ、−Ｃ１−８アルキル置換アミノ、又は−Ｃ１− ８アルコキシではなく；ｎが０であり、Ｘは−Ｏ−であり、ａ及びｂは共に単結合であり、Ｒ３は−Ｈである場合、Ｒ４は−ＣＨ３ではなく、；且つｎが１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｘは−Ｏ−であり、ａ及びｂは共に単結合であり、且つ、Ｒ３は−Ｈである場合、Ｒ４は−ＣＨ３ではない｝を有する化合物又は医薬上許容可能なその塩若しくはエステル。
２．構造式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩを有する請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ４が置換されていないか又は１個以上の−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換されていないか又は１個以上のアリール、Ｒ７若しくはＲ９で置換されたアリール、置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された複素環、又は置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された−Ｃ３−１０シクロアルキルで置換された−Ｃ１−２０アルキルである請求項２に記載の化合物。
４．Ｒ４が−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ６又は−ＣＯＮＲ８ＣＯＮＨＲ８で置換された−Ｃ１−２０アルキルである請求項２に記載の化合物。
５．Ｒ４が、置換されていないか又は１個以上のアリール、Ｒ７若しくはＲ９で置換されたアリール；置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された複素環；置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された−Ｃ３−１０シクロアルキル；−ＮＲ５Ｒ５；又は−ＯＲ５である請求項２に記載の化合物。
６．構造式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物。
７．Ｒ４が、置換されていないか又は１個以上の−ＯＨ、ハロ、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）２、置換されていないか又は１個以上のアリール、Ｒ７若しくはＲ９で置換されたアリール、置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された複素環、又は置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された−Ｃ３−１０シクロアルキルで置換された−Ｃ１−２０アルキルである請求項６に記載の化合物。
８．Ｒ４が、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ６又は−ＣＯＮＲ８ＣＯＮＨＲ８で置換された−Ｃ１−２０アルキルである請求項６に記載の化合物。
９．Ｒ４が、置換されていないか又は１個以上のアリール、Ｒ７若しくはＲ９で置換されたアリール；置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された複素環；置換されていないか又は１個以上のＲ７若しくはＲ９で置換された−Ｃ３−１０シクロアルキル；−ＮＲ５Ｒ５；又は−ＯＲ５である請求項６に記載の化合物。
１０．２０−（１１−（エチルチオ）ウンデカノイルオキシ）−４−メチル−５ α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−エトキシアセチルオキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−（１２−イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ）−４−メチル−５α− ４−アザアンドロスタン−３−オン、２０−（１２−（イソプロピルチオ）−ドデカノイルオキシ）−５α−４−アザプレグン−１−エン−３−オン、１７−アセチルオキシメチル−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−２０−トリデカノイルオキシ−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−ｔ−ブチルアセチルオキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３ −オン、４−メチル−２０−トリメチルアセチルオキシ−５α−４−アザプレグナン−３ −オン、４−メチル−２０−（１０−ウンデセノイルオキシ）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（３，７−ジメチル−６−オクテノイルオキシ）−４−メチル−５α−アザプレグナン−３−オン、２０−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（１１− （カルボメトキシ）ウンデカノイルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（３−（カルボベンジルオキシ）プロピオニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（１−アダマンチルアセチルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−２０−（２−ノルボルニルアセチルオキシ）− ５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（３，４−ジメトキシフェニル）アセチルオキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（４−イソプロピルフェニル）アセチルオキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（イソプロピルチオ）アセチルオキシ−４−メチル− ５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（９−（イソプロピルチオ）ノナノイルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（１１−（エチルスルフィニル）ウンデカノイルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（１２−（ｔ−ブチルチオ）ドデカノイルオキシ）−４−メチル−５α− ４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−２０−（４−（チエン−２−イル）ブチリルオキシ−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−トリメチルアセチルオキシ−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（９−（イソプロピルチオ）ノナノイルオキシ）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ）− ５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−アセトキシメチル−４−メチル− ５α−４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−２０−（トリメチルアセチルオキシ）メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ）メチル−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−１７−トリメチルアセチルオキシメチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−（２−エチルヘキサノイルオキシ）メチル−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−（１２−（イソプロピルチオ）ドデカノイルオキシ）メチル−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、及び２０−トリメチルアセチルオキシ−５α−４−アザブレグン−１−エン−３−オンからなる群から選択される化合物又は医薬上許容可能なその塩若しくはエステル。
１１．式Ｉ−ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ−ａ｛式中、（Ｉ）ａは単結合又は二重結合であり；Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ３は−Ｈ、メチル、エチル、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−ＳＣＨ３であり；ｎは１〜１０の範囲から選択される整数であり；Ｒ４は、１）置換されていないフェニル環で置換された−Ｃ１−８アルキル、２）置換されていないＣ５−１０シクロアルキル、３）置換されていないフェニル、４）アミノ、５）−Ｃ１−８アルキル置換アミノ、又は６）−Ｃ１−８アルコキシであるか；（ＩＩ）ａは単結合であり；Ｒ３は−Ｈであり；ｎは０であり；且つＲ４は−ＣＨ３であるか；又は（ＩＩＩ）ａが単結合であり；Ｒ１が−ＣＨ３であり；Ｒ３が−Ｈであり；ｎが１であり；且つＲ４が−ＣＨ３である｝を有する化合物又は医薬上許容可能なその塩若しくはエステル。
１２．１７−（ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシメチル）−４−メチル−５α −４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−（メチルアミノカルボニルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、及び２０− （ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オンからなる群から選択される化合物又は医薬上許容可能なその塩若しくはエステル。
１３．２０−（ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ）−４−メチル−５α−４− アザプレグナン−３−オン、２０−（イソプロピルアミノカルボニルオキシ）− ４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−（（２−エチルフェニルアミノ）カルボニルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−２０−（メチルアミノカルボニルオキシ）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、及び２４−（ｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザコラン−３−オンからなる群から選択される化合物又は医薬上許容可能なその塩若しくはエステル。
１４．医薬上許容可能な担体中に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。