JP2862376B2 - １６−置換−４−アザ−アンドロスタン−５α−レダクターゼアイソザイム１阻害剤 - Google Patents

１６−置換−４−アザ−アンドロスタン−５α−レダクターゼアイソザイム１阻害剤

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JP2862376B2 JP7512223A JP51222395A JP2862376B2 JP 2862376 B2 JP2862376 B2 JP 2862376B2 JP 7512223 A JP7512223 A JP 7512223A JP 51222395 A JP51222395 A JP 51222395A JP 2862376 B2 JP2862376 B2 JP 2862376B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規化合物、新規組成物、その使用方法お
よびその製法を提供し、かかる化合物は、作用機構がア
イソザイム５α−レダクターゼ１の選択的阻害剤である
ことに基づく治療剤として一般に薬理学的に有用であ
る。
発明の背景 尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛症、女性および男性部
分禿頭症を含む男性ホルモン性脱毛症、および良性前立
腺過形成のごときある種の望ましくない生理学的症状発
現は、代謝系において、テストスロテン（「Ｔ」）また
は同様の男性ホルモンの過剰蓄積によって引き起こされ
る過剰男性ホルモン刺激の結果である。高男性ホルモン
形成を阻止するための化学療法剤を提供しようとする初
期の試みは、それ自体が望ましくないホルモン活性を有
するいくつかのステロイド系抗男性ホルモンを発見し
た。例えば、卵胞ホルモンは男性ホルモンの効果に反対
に作用するに止まらず、同様に女性化効果を有する。非
ステロイド系の抗男性ホルモン、例えば、４′−ニトロ
−３′−トリフルオロメチルイソブチルアニリドも開発
されている。Neriら,Endocrinol.1972,91（２）参照。
しかしながら、これらの製品は、ホルモン効果を欠くも
のの、受容体部位につき全ての天然男性ホルモンと競合
し、よって、男性摂取者または女性摂取者の男性胎児を
女性化しおよび／または精巣の過剰刺激を引き起こすで
あろうフィードバック効果を開始する傾向を有する。
いくつかの標的器官、例えば、前立腺における男性ホ
ルモン活性の主要メディエーターは、テストステロン−
５α−レダクターゼ（または単に５α−レダクターゼ）
の作用によって標的器官で局所的に形成される５α−ジ
ヒドロテストステロン（「DHT」）である。５α−レダ
クターゼの阻害剤はこれらの器官において高男性ホルモ
ン形成刺激の徴候を妨げるかあるいは低下させる。特
に、共に本出願人に譲渡された1983年３月22日に発行さ
れた米国特許第4,377,584号および1988年７月26日に発
行された第4,760,071号参照。皮膚組織と相互作用する
第２の５α−レダクターゼアイソザイムが特に頭皮組織
に存在することが現在知られている（例えば、G.Harris
ら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,Vol.89,pp.10787−1079
1（1992年11月）参照）。基本的に皮膚組織で相互作用
するアイソザイムは通常は５α−レダクターゼ１（また
は５α−レダクターゼ１型）と命名され、一方、基本的
に前立腺組織内で相互作用するアイソザイムは５α−レ
ダクターゼ２（または５α−レダクターゼ２型）と命名
される。
男性ホルモン感受性病的状態、例えば、良性前立腺過
形成（BPH）の治療においておよび／または前立腺癌の
予防および治療において、前立腺で両アイソザイムに対
して活性で、全てのジヒドロテストステロン産生を有意
に阻害する１の薬物を有するのが望ましいであろう。ま
た、皮膚および頭皮の疾患、例えば、尋常性ざ瘡、男性
部分禿頭症および女性における多毛症の治療に使用す
る、頭皮と関連したアイソザイム５α−レダクターゼ１
の阻害につき高度に選択的な、別の薬物を有するのが望
ましいであろう。加えて、選択的５α−レダクターゼ１
阻害剤は、BPHのごとき高男性ホルモン形成疾患の治療
および／または前立腺癌の予防および治療における療法
のために、および尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛症、お
よび男性ホルモン性脱毛症のごとき皮膚および頭皮関連
障害の治療のために、例えば、フィナステリド（PROSCA
RR）のごとき５α−レダクターゼ２阻害剤と組み合わせ
て使用できる。なおさらに、本発明の５α−レダクター
ゼ１阻害剤は、これらの皮膚および頭皮関連障害の治療
にためにミノキシジルのごときカルシウムチャンネルオ
ープナーと組み合わせて使用できる。従って、５α−レ
ダクターゼアイソザイム１の阻害において十分な活性を
有する化合物を提供するのが本発明の目的である。
発明の概要 本発明の新規化合物は式： を有し、選択的５α−レダクターゼ１阻害剤である。単
独でまたは５α−レダクターゼ２の阻害剤と組み合わせ
て、良性前立腺過形成、前立腺炎の治療、および／また
は前立腺癌の予防および治療で有用な化合物を提供する
ことが本発明の目的である。単独または５α−レダクタ
ーゼ２の阻害剤と組み合わせて、尋常性ざ瘡、女性多毛
症、（アンドロゲン性脱毛症または男性部分禿頭症とし
ても知られている）男性ホルモン性脱毛症、および高密
度リポ蛋白の不十分な血漿レベルの治療で有用な化合物
を提供するのがもう１つの本発明の目的である。
発明の詳細な記載 本発明の新規化合物は、一般構造式I: ［式中、C1−C2炭素−炭素結合は、破線で示すとおり単
結合、または二重結合であり得； R1は水素およびC1-10アルキルよりなる群から選択さ
れ； R2は水素およびC1-10アルキルよりなる群から選択さ
れ； R3およびR4の一方は水素およびメチルよりなる群から
選択され、他方は、 （ａ）アミノ； （ｂ）シアノ； （ｃ）フルオロ； （ｄ）メチル； （ｅ）OH; （ｆ）−C(O)NRbRc、ここに、RbおよびRcは、独立し
て、Ｈ、C1-6アルキル、アリール、またはアリールC1-6
アルキル；該アルキル部位はハロ；C1-4アルコキシ；ま
たはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されて
いてもよく；該アリール部位はハロ；C1-4アルキル；C
1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１
〜３個で置換されていてもよく； （ｇ）C1-10アルキル−Ｘ−； （ｈ）C2-10アルケニル−Ｘ−； ここに、（ｇ）におけるC1-10アルキルおよび（ｈ）
におけるC2-10アルケニルは： ｉ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−
またはトリハロメチル；オキソ；ヒドロキシスルホニ
ル；カルボキシ； ii）ヒドロキシC1-6アルキル；C1-6アルキルオキシ；C
1-6アルキルチオ；C1-6アルキルスルホニル；C1-6アル
キルオキシカルボニル；ここに、該C1-6アルキル部位は
ハロ；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのう
ちの１〜３個でさらに置換されていてもよく； iii）アリールチオ；アリール；アリールオキシ；アリ
ールスルホニル；アリールオキシカルボニル；ここに、
該アリール部位はC1-4アルキル；C1-4アルコキシ；また
はトリフルオロメチルのうちの１〜３個でさらに置換さ
れていてもよく； iv）−C(O)NRbRc；−Ｎ（Rb）−Ｃ（Ｏ）−Rc；−NR
bRc；ここに、RbおよびRcは前記定義に同じ； のうちの１ないし３個で置換されまたは置換されておら
ず； （ｉ）アリール−Ｘ−； （ｊ）ヘテロアリール−Ｘ−、ここにヘテロアリール
は、１の環酸素原子、１の環硫黄原子、１〜４個の環窒
素原子、またはその組合せよりなる群から選択される少
なくとも１のメンバーを含有する５、６または７員のヘ
テロ芳香族環であり；ここに、該ヘテロ芳香族環は１の
ベンゾまたはヘテロ芳香族環に縮合していてもよく；こ
こに、（ｉ）におけるアリールおよび（ｊ）におけるヘ
テロアリールは： ｖ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−
またはトリハロメチル；モノ−、ジ−またはトリハロメ
トキシ；C2-6アルケニル；C3-6シクロアルキル；ホルミ
ル；ヒドロスルホニル；カルボキシ；ウレイド； vi）C1-6アルキル；ヒドロキシC1-6アルキル；C1-6アル
キルオキシ；C1-6アルキルオキシC1-6アルキル；C1-6ア
ルキルカルボニル；C1-6アルキルスルホニル；C1-6アル
キルチオ；C1-6アルキルスルフィニル；C1-6アルキルス
ルホンアミド；C1-6アルキルアリールスルホンアミド；
C1-6アルキルオキシ−カルボニル；C1-6アルキルオキシ
カルボニルC1-6アルキル；RbRcN−Ｃ（Ｏ）−C1-6アル
キル；C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル；アロイル
アミノC1-6アルキル；ここに、該C1-6アルキル部位はハ
ロ；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうち
の１〜３個で置換されていてもよく； vii）アリール；アリールオキシ；アリールカルボニ
ル；アリールチオ；アリールスルホニル；アリールスル
フィニル；アリールスルホンアミド；アリールオキシカ
ルボニル；ここに、該アリール部位はハロ：C1-4アルキ
ル；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうち
の１〜３個で置換されていてもよく； viii）−C(O)NRbRc；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NRbRc；−Ｎ
（Rb）−Ｃ（Ｏ）−Rc；−NRbRc；Rb−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R
c）；ここに、RbおよびRcは前記（ｆ）での定義に同
じ；および−Ｎ（Rb）−Ｃ（Ｏ）−ORg，ここに、RgはC
1-6アルキルまたはアリール、ここに該アルキル部位は
ハロ；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのう
ちの１〜３個で置換されていてもよく、該アリール部位
はハロ；C1-4アルキル；C1-4アルコキシ、またはトリフ
ルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよ
く；−Ｎ（Rb）−C(O)NRcRd，ここに、RdはＨ、C1-6ア
ルキル、およびアリールから選択され；ここに、該C1-6
アルキルおよびアリールはRbおよびRcについて（ｆ）で
記載したに同じく置換されていてもよく； ix）複素環基、これは、１の環酸素原子、１の環硫黄原
子、１〜４個の環窒素原子、またはその組合せよりなる
群から選択される少なくとも１のメンバーを含有する
５、６または７員環であり；ここに、該複素環は芳香族
の、不飽和または飽和であり得、ここに、該複素環はベ
ンゾ環に縮合でき、ここに、該複素環はix）の複素環基
を除き、ｖ）、vi）、vii）およびviii）につき前記に
て定義した１ないし３個の置換基で置換されていてもよ
く；および （ｋ）R3およびR4は一緒になってカルボニル酸素となり
得； （ｌ）R3およびR4は一緒になって＝CH−Rgとなり得、こ
こに、Rgはviii）における定義に同じ； よりなる群から選択され；および、ここに、 Ｘは： −Ｏ−；−S(O)n−；−Ｃ（Ｏ）−；−CH（Re）−；
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Re）−＊；−Ｎ
（Re）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Re）
−＊：−Ｎ（Re）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Re）−；−Ｏ−CH
（Re）−＊；−Ｎ（Re）−；ここに、ReはＨ、C1-3アル
キル、アリール、アリール−C1-3アルキル、または前記
（ｊ）で定義した置換されていないまたは置換されたヘ
テロアリールよりなる群から選択され； ここに、星印（＊）はその部分で構造式Ｉの16位に結
合していることを表し；およびｎはゼロ、１または２を
意味する］またはその医薬上許容される塩またはエステ
ルを有する。
置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せ
が安定な化合物となる場合のみ許容される。
本発明の１の具体例は、R1が水素またはメチルであっ
てR2が水素またはメチルである式Ｉの化合物である。
本発明のさらなる具体例は式I: ［式中、R3およびR4のうちの一方が水素およびメチルよ
りなる群から選択され、他方が （ｂ）シアノ； （ｃ）フルオロ； （ｅ）OH; （ｇ）C1-6アルキル−Ｘ−、ここに、アルキルはアリー
ルで置換されていてもよく、さらに、アリールはハロま
たはC1-6アルキルのうちの１〜２個で置換されていても
よく； （ｈ）C2-10アルケニル−Ｘ−； （ｉ）アリール−Ｘ−； （ｊ）ヘテロアリール−Ｘ−、ここにヘテロアリール
は、１〜２個の環窒素原子を含有する５または６員のヘ
テロ芳香族環であり；ここに、（ｉ）におけるアリール
および（ｊ）におけるヘテロアリールは： ｘ）ハロ；シアノ；ニトロ；トリハロメチル；トリハロ
メトキシ；C1-6アルキル；アリール；C1-6アルキルスル
ホニル；C1-6アルキル−アリールスルホンアミノ； xi）−NRbRc；Rb−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Rc）；ここに、Rbお
よびRcは独立してＨ、C1-6アルキル、アリール、または
アリールC1-6アルキルであり；ここに該アルキル部位は
ハロ；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのう
ちの１〜３個で置換されていてもよく；該アリール部位
はハロ；C1-4アルキル；C1-4アルコキシ、またはトリフ
ルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよ
く； xii）複素環基、これは、１の環窒素原子、または１の
環酸素および１の環窒素原子を含有する５員の芳香族
環； の１個または２個で置換されまたは置換されておらず； （ｋ）R3およびR4は一緒になってカルボニル酸素となり
得； よりなる群から選択され；および、ここに、 Ｘは： −Ｏ−；−S(O)n−；−CH（Re）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
（Re）−＊；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Re）−＊よりなる群
から選択され；ここに、ReはＨ、C1-3アルキル、アリー
ル、アリール−C1-3アルキル； ここに、星印（＊）はその部分で構造式Ｉの16位に結
合していることを表し；およびｎは０または２を意味す
る］ で示される化合物である。
本発明の新規化合物は限定されるものではないが以下
の化合物を含む： ４−アザ−4,7β−ジメチル−５α−アンドロスタン
−3,16−ジオン； ４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−3,16
−ジオン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−ヒドロキ
シ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（ベンジ
ルアミノカルボニルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−ベンゾイ
ルアミノ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−メトキシ
−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−アリルオ
キシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（ｎ−プ
ロピルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−ヒドロキ
シ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（フェノ
キシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（フェ
ノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16α−メトキシ
−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（４−ク
ロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−
クロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−
クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（３−
クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタ
ン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−
メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−
メチルフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−［４−
（１−ピロリル）フェノキシ］−５α−アンドロスト−
１−エン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ヒ
ドロキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−メ
トキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ア
リルオキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（3,3−ジメチルアリルオキシ）−５α−アンドロスタ
ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（ｎ−プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（イソペントキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,16α−ジメチル−16β−
（ヒドロキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−エ
チルオキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ベ
ンジルオキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−ヒ
ドロキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−メ
チルチオ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（ｎ−プロピルチオ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−フ
ルオロ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−シ
アノ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（１−ヘ
キシル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（ｎ−プロピル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ベ
ンジル−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−クロロベンジル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,16α−ジメチル−16β−メ
トキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（３−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（１−ナフチルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンド
ロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（t
ert−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α（３
−メチル−１−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタ
ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（ｎ−プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンド
ロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５α−アン
ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−エ
チルチオ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−エ
チルスルホニル−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロ
スタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
［４−（４−トリルスルホニルアミノ）フェノキシ）−
５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（３−ピリジルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
［（４−フェニル）フェノキシ］−５α−アンドロスタ
ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（２−ピラジニルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
［４−（５−オキサゾリル）フェノキシ］−５α−アン
ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（２−ピリミジニルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
［４−（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロス
タン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−アセチルアミノフェノキシ）−５α−アンドロス
タン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロ
スタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（フェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（２−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（３−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−
エン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４
−クロロベンジリデン）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−ベン
ジリデン−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４
−メチルベンジリデン）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４
−クロロベンジル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４
−メチルベンジル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（３
−ピリジルメチル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−メ
タンスルホニル−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−チ
オフェノキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−クロロチオフェノキシ）−５α−アンドロスタ
ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−フルオロチオフェノキシ）−５α−アンドロスタ
ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−メチルチオフェノキシ）−５α−アンドロスタ
ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−メトキシチオフェノキシ）−５α−アンドロスタ
ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−フ
ェニルスルフィニル−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−フ
ェニルスルホニル−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β,16α−トリメチル−16
β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−ア
ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β,16α−トリメチル−16
β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β,16α−トリメチル−16
β−メトキシ−５α−アンドロスタン； その医薬上許容される塩、および前記化合物のアナロ
グ、C1−C2炭素−炭素結合は二重結合であり、および／
またはR1は−Ｈ、および／またはR2は−Ｈまたはメチ
ル。
本発明のもう１つの具体例は、C1−C2炭素−炭素結合
が単結合、R1がメチル、R2がメチル、R3が置換されたま
たは置換されていないアリールオキシ、およびR4が水素
であるさらに限定された式Ｉの化合物である。
本発明の範囲内にある化合物の他のいくつかの非限定
的例は以下のものである： ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（３−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（１−ナフチルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンド
ロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンド
ロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５α−アン
ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロ
スタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
［４−（４−トリルスルホニルアミノ）フェノキシ］−
５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
［（４−フェニル）フェノキシ］−５α−アンドロスタ
ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
［４−（５−オキソゾリル）フェノキシ］−５α−アン
ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
［４−（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロス
タン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−アセチルアミノフェノキシ）−５α−アンドロス
タン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−ベンジルアミノフェノキシ）−５α−アンドロス
タン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（フェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（２−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（３−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； およびその医薬上許容される塩。
本発明の有用な化合物は３−オキソ−４−アザ−4,7
β−ジメチル−16β−（４−クロロフェノキシ）−５α
−アンドロスタン、またはその医薬上許容される塩であ
る。
本発明書中で用いる「アルキル」は、特定数の炭素原
子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基、
例えば、メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、イソ−プロピル（ｉ−Pr）、イソ−ブチル
（ｉ−Bu）、tert−ブチル（ｔ−Bu）、sec−ブチル
（ｓ−Bu）、イソ−ペンチル等を含ませる意図である。
「アルキルオキシ」（または「アルコキシ」）は酸素架
橋を介して炭素原子に結合した示した数の炭素原子を有
するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピ
ルオキシ等を表す。「アルケニル」は、鎖に沿っていず
れかの安定な点で起き得る１以上の炭素−炭素二重結合
を持つ直鎖または分岐鎖配置の炭化水素基、例えば、エ
テニル、プロペニルまたはアリル、ブテニル、ペンテニ
ル等を含ませる意図である。本発明には全てのＥ、Ｚジ
アステレオマーが含まれる。
アルキルおよびアルケニル基は１以上の、好ましく
は、 ｉ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ：モノ−、ジ−
またはトリハロメチル；オキソ；ヒドロキシスルホニ
ル；カルボキシ； ii）ヒドロキシC1-6アルキル；C1-6アルキルオキシ；C
1-6アルキルチオ；C1-6アルキルスルホニル；C1-6アル
キルオキシカルボニル；ここに、該C1-6アルキル部位は
さらにハロ；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチ
ルのうちの１〜３個で置換されていてもよく； iii）アリールチオ；アリール；アリールオキシ；アリ
ールスルホニル；アリールオキシカルボニル；ここに、
該アリール部位はさらにハロ；C1-4アルキル；C1-4アル
コキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で
置換されていてもよく； iv）−C(O)NRbRc；−Ｎ（Rb）−Ｃ（Ｏ）−Rc；−NR
bRc；ここに、RbおよびRcは前記定義に同じ；およびハ
ロはＦ、Cl、BrまたはＩである； のうちの１〜３個で置換されているかまたは置換されて
いない。
本明細書で用いる「オキソ」なる語は、炭素鎖に沿っ
たいずれかの安定な地点で起こり得るオキソ基を示し、
その結果、鎖の末端であればホルミル基、または炭素鎖
に沿った他の地点ではアシルまたはアロイル基が生じ
る。
本明細書で用いる「アリール」なる語、例えば、C1-6
アリールは、後記するごとく置換されていないまたは置
換された、１−ナフチルまたは２−ナフチルを含めたフ
ェニルまたはナフチルを意味することを意図する。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」なる語は、１の
環酸素原子、１の環硫黄原子、１〜４個の環窒素原子、
またはその組合せより選択される少なくとも１のメンバ
ーを含有する５、６または７員のヘテロ芳香族基を含ま
せる意図であり、ここに、該ヘテロアリール環は１のベ
ンゾまたはヘテロ芳香族環に縮合できる。このカテゴリ
ーは以下の置換されていないまたは置換されたヘテロ芳
香族環（後記する）：ピリジル、フリル、ピリル、チエ
ニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾ
リル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリ
ル、キナゾリニル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソ
ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリ
ル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾオキサゾリルを含
む。該ヘテロアリルール環はヘテロ原子、例えば環中の
Ｎ、または炭素原子によって構造式Ｉ内に結合でき、そ
の結果、安定な構造が生じる。また、ヘテロアリール環
はベンゾ環に縮合できる。
C6-10アリールおよび前記命名のヘテロアリール基上
に存在し得る１ないし３個の、より有用には１ないし２
個の置換基は、独立して、 ｖ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−
またはトリハロメチル；モノ−、ジ−またはトリハロメ
トキシ；C2-6アルケニル；C3-6シクロアルキル；ホルミ
ル；ヒドロスルホニル；カルボキシ；ウレイド； vi）C1-6アルキル；ヒドロキシC1-6アルキル；C1-6アル
キルオキシ；C1-6アルキルオキシC1-6アルキル；C1-6ア
ルキルカルボニル；C1-6アルキルスルホニル；C1-6アル
キルチオ；C1-6アルキルスルフィニル；C1-6アルキルス
ルホンアミド；C1-6アルキルアリールスルホンアミド；
C1-6アルキルオキシ−カルボニル；C1-6アルキルオキシ
カルボニルC1-6アルキル；RbRcＮ−Ｃ（Ｏ）−C1-6アル
キル；C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル；アロイル
アミノC1-6アルキル；ここに、該C1-6アルキル部位はハ
ロ；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうち
の１〜３個で置換されていてもよく； vii）アリール；アリールオキシ；アリールカルボニ
ル；アリールチオ；アリールスルホニル；アリールスル
フィニル；アリールスルホンアミド；アリールオキシカ
ルボニル；ここに、該アリール部位はハロ；C1-4アルキ
ル；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうち
の１〜３個で置換されていてもよく； viii）−C(O)NRbRc；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NRbRc；−Ｎ
（Rb）−Ｃ（Ｏ）−Rc；−NRbRc；Rb−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R
c）；ここに、RbおよびRcは前記（ｅ）での定義に同
じ；および−Ｎ（Rb）−Ｃ（Ｏ）−ORc、この例のRcはC
1-6アルキルまたはアリール；−Ｎ（Rb）−Ｃ（Ｏ）−N
RcRd、ここに、RdはＨ、C1-6アルキル、およびアリール
から選択され；ここに、該C1-6アルキルおよびアリール
はRbおよびRcについて（ｅ）で記載したに同じく置換さ
れていてもよく； ix）複素環基、これは、１の環酸素原子、１の環硫黄原
子、１〜４個の環窒素原子、またはその組合せよりなる
群から選択される少なくとも１のメンバーを含有する
５、６または７員環であり；ここに、該複素環は芳香族
の、不飽和または飽和であり得、ここに、該複素環はベ
ンゾ環に縮合でき、ここに、該複素環はix）の複素環基
を除き、ｖ）、vi）、vii）およびviii）につき前記に
て定義した１ないし３個の置換基で置換されていてもよ
い； から選択される。
縮合したヘテロ芳香族環系は、プリン、イミダゾイミ
ダゾール、イミダゾチアゾール、ピリドピリミジン、ピ
リドピリダジン、ピリミドピリミジン、イミダゾピリダ
ジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン等を含む。
「複素環」基は、前記した完全不飽和のヘテロアリー
ル環およびその各ジヒドロ、テトラヒドロおよびヘキサ
ヒドロ誘導体を含み、その結果、環系の部分的不飽和、
ないし完全飽和したものを生じる。例は、ジヒドロイミ
ダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリジル、
テトラヒドロフリル、ジヒドロピリル、テトラヒドロチ
エニル、ジヒドロイソチアゾリル、1,2−ジヒドロベン
ズイミダゾリル、1,2−ジヒドロテトラゾリル、1,2−ジ
ヒドロピラゾリル、1,2−ジヒドロピリミジル、1,2−ジ
ヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾフリル、1,2,3,4−テ
トラドロイソベンゾフリル、1,2,3,4−テトラヒドロベ
ンゾチエニル、1,2,3,4−テトラヒドロピラゾリル、1,
2,3,4−テトラヒドロインドリル、1,2,3,4−テトラヒド
ロイソインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロプリニル、
1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾリル、1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソオキサゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロチア
ゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロオキサゾリル、1,2,3,4
−テトラヒドロベンゾチアゾリル、および1,2,3,4−テ
トラヒドロベンゾオキサゾリル等を含む。
複素環基はヘテロアリールについて前記したのと同様
に置換されていてもよい。
「アルキル」、「アルケニル」、「アルキルオキシ
（またはアルコキシ）」、「アリール」または「ヘテロ
アリール」、またはそれらの接頭辞語根が式Ｉ中の置換
基の名称で出現する場合（例えば、アラルコキシアリー
ルオキシ）は常に、それらは、各々、「アルキル」、
「アルケニル」、「アルキルオキシ（またはアルコキ
シ）」、「アリール」および「ヘテロアリール」につき
前記したものと同一の定義を有する。示した数の炭素原
子（例えば、C1-10）は、独立して、アルキルもしくは
アルケニル基における炭素原子の数、またはアルキルも
しくはアルケニルがその接頭辞語根に出現するより大き
い置換基のアルキルもしくはアルケニル部分における炭
素原子の数をいう。
また、本発明には、塩基性または酸性基が構造に存在
する式Ｉの化合物の医薬上許容される塩が含まれる。酸
性置換基、例えば−COOHが存在する場合、投与形態とし
て用いるために、アンモニウム、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム塩等が形成できる。塩基性基、例えばア
ミノまたは４−ピリジルのごとき塩基性ヘテロアリール
基が存在する場合、酸の塩、すなわち塩酸塩、臭化水素
酸塩、酢酸塩、パモ酸塩等を投与形態として使用でき
る。
また、−COOH基が存在する場合、医薬上許容されるエ
ステル、例えばC1-5アルキル、ピバロイルオキシメチル
等、および徐放またはプロドラッグ処方として使用する
ために溶解性または加水分解特性を修飾するための当該
分野で知られているエステルを使用できる。
代表的な塩は以下の塩：酢酸塩、ラクトビチオン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸
塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、二硫酸
塩、マンデル酸塩、二酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ホウ酸塩、メチル臭化水素酸塩、臭化水素酸塩、メチル
硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カムス
レート、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、
硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエ
ン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エ
デト酸塩、シュウ酸塩、エディシレート、パモ酸塩（エ
ンボネート）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレ
ート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン
酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコ
ン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸
塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾ
ルシン酸塩、サブアセテート、ヒドラバミン、クエン酸
塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、
ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート、ヨウ化物、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、イソチオネート、トリエチオ
ダイド、乳酸塩および吉草酸塩を含む。
加えて、本発明の化合物のうちのいくつかは、水また
は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成できる。かかる溶
媒和物は本発明の範囲内に含まれる。
「治療上有効量の」なる語は、研究者、獣医、医師ま
たは他の臨床家が必要とする組織、系、動物またはヒト
の生物学的または医学的応答を誘導する、薬物または薬
剤の量を意味する。
本発明の化合物はキラル中心を有し、ラセミ化合物、
ラセミ混合物および個々のエナンチオマーまたはジアス
テレオマーとして出現でき、全ての異性体形ならびにこ
の混合物は本発明に含まれる。さらに、本発明の化合物
についての結晶形態のいくつかは多形として存在でき、
それ自体本発明に含まれることを意図する。
従って、本発明は、単独または５α−レダクターゼ２
阻害剤と組み合わせて、および／またはさらに：カルシ
ウムチャンネルオープナー、例えばミノキシジル：抗男
性ホルモン剤、例えばフルタミド：レチノイド、例えば
トレチノインまたはイソトレチノイン：α−１受容体拮
抗剤、例えばテラゾチンと組み合わせて、式Ｉの新規化
合物を経口、全身、非経口または局所投与することによ
って、男性部分禿頭症、尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛
症を含む男性ホルモン性脱毛症の高男性ホルモン疾患を
治療する方法を提供することを目的とする。
「男性ホルモン性脱毛症を治療する」なる語は、男性
ホルモン性脱毛症の阻止および／または逆行、および頭
髪成長の促進を含める意図である。本発明は、さらに、
単独または５α−レダクターゼ２阻害剤と組み合わせ
て、式Ｉの新規化合物を経口、全身、非経口または局所
投与することによって、良性前立腺過形成、前立腺炎を
治療する方法、および前立腺癌腫を治療および／または
予防する方法を提供することを目的として有する。
また、本発明は、本発明の新規治療方法で用いる適当
な局所、経口、全身および非経口製剤を提供することを
目的として有する。前記した高男性ホルモン疾患の治療
に用いる有効成分としての本発明化合物を含有する組成
物は、全身投与用の通常のベヒクル中の種々の治療投与
形態で投与することができる。例えば、該化合物は、錠
剤、（各々が経時放出および徐放処方を含む）カプセル
剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤のごとき経口投
与形態にて、または吸入によって投与できる。同様に、
それらは、静脈内（ボーラスおよび注入双方）、腹腔
内、皮下、吸蔵を伴いまたは伴わぬ局所、または筋肉内
形態にて投与でき、全ての使用形態は製剤技術分野の当
業者によく知られている。
本明細書において医薬組成物は、医薬上許容される担
体および治療上有効量の本発明の式Ｉの化合物よりなり
ものを含み、さらに、 （１）治療上有効量の５α−レダクターゼ２、またはそ
の医薬上許容される塩、例えばフェナステリド、エプリ
ステリドまたはツロステリド； （２）カルシウムチャンネルオープナー、またはその医
薬上許容される塩、例えばミノキシジル； （３）治療上有効量のレチノイド、またはその医薬上許
容される塩、例えばトレチノイン、イソトレチノイン； （４）治療上有効量の抗男性ホルモン剤、またはその医
薬上許容される塩、例えばフルタミド、スピロノラクト
ンまたはカソデックス を含有できる。
製品の毎日の投与量は成人ヒト／日当たり0.1ないし1
000mgの範囲で変更できる。経口投与は、組成物を、好
ましくは、治療すべき患者に対する投与量の症状調整の
ための有効成分0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.
0、25.0および50.0ミリグラムを含有する形態にて投与
する。薬物の有効量は、通常、１日当たり約0.002mg/kg
ないし約50mg/kg体重の投与量レベルで供される。該範
囲はより特別には１日当たり約0.01mg/kgないし7mg/kg
体重である。
有利には、本発明の化合物は単一の日用量にて投与で
きるか、あるいは合計日用量を毎日２、３または４回の
分割用量にて投与できる。さらに、本発明の化合物は、
当業者によく知られた経皮皮膚パッチの形態を用い、適
当な鼻孔内ベヒクルの局所使用を介して、または経皮経
路を介して鼻孔内投与できる。経皮送達システムの形態
で投与するには、該用量の投与は、勿論、投与期間を通
じて間欠的でなく連続的となる。
男性部分禿頭症、尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛症を
含む男性ホルモン性脱毛症の治療には、局所投与に適し
た医薬上許容される担体と組み合わせた有効化合物より
なる医薬組成物にて本発明の化合物を投与できる。局所
医薬組成物は、例えば、皮膚への適用に適した溶液、ク
リーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプーまたはエ
アロゾル処方の形態とできる。本発明の化合物を含有す
るこれらの局所医薬組成物は、通常、医薬上許容される
ベヒクルと混合した約0.001重量％ないし15重量％の有
効化合物を含む。
尋常性ざ瘡、男性部分禿頭症を含めた男性ホルモン性
脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺過形成、前立
腺炎の治療、および前立腺癌の予防および／または治療
には、本発明の化合物は単独で使用するか、あるいは単
一の経口、全身、または非経口医薬投与処方にて、フィ
ナステリドのごとき５α−レダクターゼ２阻害剤の治療
上有効量と組み合わせることができる。また、尋常性ざ
瘡、男性部分禿頭症を含めた男性ホルモン性脱毛症、脂
漏症、女性多毛症の皮膚および頭皮関連疾患には、本発
明の化合物および５α−レダクターゼ２阻害剤を局所投
与用に処方できる。別法として、式Ｉの化合物および５
α−レダクターゼ２阻害剤を別々の経口、全身、非経口
または局所投与処方にて投与する組合せ療法を使用でき
る。例えば、式Ｉの化合物および例えばフィナステリド
を単一の経口または局所投与処方で投与できるか、ある
いは各有効剤を別々の投与処方にて、例えば別々のの経
口投与処方にて、または式Ｉの化合物の局所投与処方と
組み合わせてフィナステリドの経口投与処方にて投与で
きる。例えば、５α−レダクターゼ阻害剤についての用
量および処方を記載する米国特許第4,377,584号および
4,760,071号参照。有効剤を別々の投与処方とする場
合、それらは同時に投与するか、あるいは各々を別々の
ずらした時間に投与できる。
前記方法で有用な他の５α−レダクターゼ２型阻害剤
も本発明の範囲内のものである。非限定的な例は:WO911
3550およびWO9319758い記載されている17β−（Ｎ−ter
t−ブチルカルバモイル）アンドロスター3,5−ジエン−
３−カルボン酸（エピリステリド、Smith Kline ＆ Bee
cham,SKF 105657）；およびUSP5,155,107号に記載され
ている17β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（イソプロピル
カルバモイル）カルバモイル］−４−メチル−４−アザ
−５α−アンドスタン−３−オン（ツロステリド、Farm
italia,FCE26073）、およびその誘導体である。
さらに、ミノキシジル、クロマカリン、ピナシジルの
ごときカリウムチャンネルオープナー、Ｓ−トリアジン
のクラスから選択される化合物、チアン−１−オキシ
ド、ベンゾピラン、およびピリジノピラン誘導体または
それらの医薬上許容される塩の治療上有効量と組み合わ
せた本発明の化合物の投与は、男性部分禿頭症を含めた
男性ホルモン型脱毛症の治療に使用できる。有効剤は単
一の局所投与処方で投与するか、あるいは各々の有効剤
を別々の投与処方で、例えば別々の局所投与処方にて、
または例えばミノキシジルの局所投与処方と組み合わせ
た式Ｉの化合物の経口投与処方にて投与できる。例え
ば、カリウムチャンネルオープナーの用量および処方に
ついては、米国特許第4,596,812号、第4,139,619号およ
び1992年２月20日に公開されたWO92/02225参照。有効剤
を別々の投与処方とする場合、それらは、それらは同時
に投与するか、あるいは各々を別々のずらした時間に投
与できる。
さらに、尋常性ざ瘡および／または男性ホルモン性脱
毛症の治療には、単独あるいは５α−レダクターゼ２阻
害剤と組み合わせた、さらに治療上有効量のレチノイ
ド、例えばトレチノイン（RETIN A）またはイソトレチ
ノイン（ACCUTANE、Roche、.USP3,006,939;USP3,746,73
0;USP4,556,518参照）のごときレチン酸またはそのエス
テルもしくはアミド誘導体と組み合わせた式Ｉの化合物
の治療上有効量を投与する組合せ療法を用いることがで
きる。
また、尋常性ざ瘡、男性ホルモン性脱毛症、脂漏症、
女性多毛症、良性前立腺過形成、前立腺炎の治療、およ
び前立腺癌の予防および／または治療には、例えば、フ
ルタミド、スピロノラクトンまたはカソデックスのごと
き抗男性ホルモン剤の治療上有効量と共に式Ｉの化合物
の治療上有効量を投与する組合せ療法を用いることがで
きる。
また、治療上有効量の式Ｉの化合物、または５α−レ
ダクターゼ２の阻害剤と組み合わせた治療上有効量の式
Ｉの化合物を治療を要する哺乳動物に投与する工程より
なる、良性前立腺過形成を治療する方法が本発明でカバ
ーされる。また、この方法はα−１受容体拮抗剤、例え
ば、テラゾシン（Abbott,USP第4,026,894号；第4,251,5
32号参照）の使用を含む。
また、治療上有効量の式Ｉの化合物、または５α−レ
ダクターゼ２の阻害剤と組み合わせた治療上有効量の式
Ｉの化合物を治療を要する哺乳動物に投与する工程より
なる、該哺乳動物においてテストステロンのジヒドロテ
ステロンへの生化学的変換を阻害する方法が本発明でカ
バーされる。
また、治療上有効量の式Ｉの化合物、または５α−レ
ダクターゼ２の阻害剤と組み合わせた治療上有効量の式
Ｉの化合物を治療を要する哺乳動物に投与する工程より
なる、該哺乳動物において５α−レダクターゼまたはそ
のアイソザイムを阻害する方法が本発明でカバーされ
る。
本発明の化合物を利用する投与方法は、患者のタイ
プ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；投与の経
路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用するその
特定の化合物を含めた種々の因子に従って選択される。
通常の技量の医師または獣医は、疾患の進行を妨げ、逆
行させまたは阻止するのに要する薬物の有効量を容易に
決定し、処方することができる。毒性を伴わずに効果を
生じる範囲内の薬物濃度を決めるための最適手法は、標
的部位に対する薬物の動態学に基づいた方法が必要であ
る。これは、薬物の分布、平衡および排出を含む。
本発明の方法において、本明細書で詳細に記載する化
合物は有効成分を形成でき、典型的には、投与の意図し
た形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル
剤、シロップ剤等に従い、通常の医薬プラクティスに適
合させて、適当に選択した適当な医薬希釈剤、賦形剤ま
たは担体（「担体」物質と総称する）と混合して投与さ
れる。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与で
は、有効な薬物成分を、エタノール、グリセロール、水
等のごとき経口の非毒性の医薬上許容される不活性担体
と組み合わせることができる。さらに、所望によりまた
は要すれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色
剤を混合物に配合することができる。適当な結合剤は、
限定されるものではなく、スターチ、ゼラチン、グルコ
ースまたはβ−ラクトースのごとき天然糖、トウモロコ
シ甘味剤、アカシア、トウガカントまたはアルギン酸ナ
トリウムのごとき天然および合成ガム、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を
含む。これらの投与形態で用いる滑沢剤は、限定される
ものではないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩
壊剤は、限定されるものではないが、スターチ、メチル
セルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を
含む。
液体剤型は、合成および天然ガム、例えば、トラガカ
ント、アカシア、メチルセルロース等のごとき適当に付
香した懸濁化剤または分散剤中に形成させる。使用でき
る他の分散剤はグリセリン等を含む。非経口投与には、
滅菌懸濁剤および液剤が望ましい。静脈内投与が望まれ
る場合、一般に適当な防腐剤を含有する等張製剤が使用
される。
有効薬物成分を含有する局所製剤は、例えば、アルコ
ール溶液、局所クレンザー、クレンジングクリーム、皮
膚ゲル、皮膚ローション、およびクリームまたはゲル処
方のシャンプーを形成するために、アルコール、アロエ
ベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよ
びＥ油、鉱油、PPG2プロピオン酸ミリスチル等のごとき
当該分野でよく知られている種々の担体物質と混合する
ことができる。例えば、EP0285382参照。
また、本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単
層小胞および多層小胞のごときリポソーム送達システム
の形態でも投与できる。リポソームは、コレステロー
ル、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのご
とき種々のリン脂質から形成できる。
また、本発明の化合物は、該化合物分子がカップリン
グする個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用に
よって送達できる。また、本発明の化合物は、標的化薬
物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせるこ
とができる。かかるポリマーはポリビニル−ピロリド
ン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタク
リルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアス
パルタミドフェノール、またはパルミトイルで置換され
たポリエチレン−オキサイドポリリシンを含み得る。さ
らに、本発明の化合物は、薬物の徐放を達成するのに有
用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポ
リεカプロラクタム、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルト
エステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリ
シアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたもし
くは両性ブロックコポリマーにカップリングさせること
ができる。
本発明の化合物は容易に入手できる出発物質、試薬お
よび通常の合成手法を用い、以下の反応図式および実施
例またはそれらの変法に従って容易に調製できる。これ
らの反応において、当業者に自体公知でありここでは詳
細には言及されていない変法を用いることもできる。反
応図式における変数の特別の定義（例えば、Ｒ＝CH3）
は例示的なものであり、記載する手法を限定するもので
はない。以下のごとくにいくつかの省略を用いる:Phは
フェニルであり;Acはアシル基であり;t−Buはtert−ブ
チルであり;Etはエチルであり;Meはメチルであり;i−Am
はイソアミルであり;EtOAcは酢酸エチルである。
反応図式１に記載された阻害剤は以下のごとくに調製
できる。まず、４−アザ−４−メチル−５α−アンドロ
スタン−3,17−ジオン（Ａ）を、以下の反応系列：
（１）中間体16−オキシミノ−17−ケトンを生成させる
ための、カリウムｔ−ブトキシドの存在下におけるｔ−
ブタノール中での亜硝酸イソアミルでのＡの処理；
（２）16−オキシムＢを生成させるための、昇温下で
の、エチレングリコール中でのヒドラジン水和物および
水酸化カリウムでの17−ケト基の還元；（３）１を得る
ための、昇温下での酢酸水溶液での、または重硫酸ナト
リウムでの加水分解によるＢ中の16−オキシミノ基の切
断、続いての塩酸水溶液での処理；によって異性体3,16
−ジオンに変換する。メタノール中のホウ水素化ナトリ
ウムまたはテトラヒドロフラン（THF）中のトリ−sec−
ブチルホウ水素化リチウムのごとき適当な水素化物還元
剤で、16−ケトン１から16β−アルコール２への還元を
行う。まず、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）中の水
素化カリウムまたはジメチルスルホキシド（DMSO）中の
水酸化カリウムでアルコキシドアニオンを生成させ、続
いて、適当な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルを添加
することによって、アルコール２をそのアルキルエーテ
ル誘導体３および４に変換する。接触水素化によって前
駆体16β−（アリルオキシ）誘導体４から16β−（ｎ−
プロピルオキシ）誘導体５を得る。
反応図式２に記載した阻害剤は以下のごとくに調製で
きる。酢酸水溶液中の酸化白金のごとき不均一触媒の存
在下での接触水素化によって16−オキシムＢを16β−ア
ミンＣに変換する。ピリジン、トリエチルアミン、およ
び４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）のごとき酸受容
体の存在下で、適当な酸無水物または酸塩化物でＣのア
シル化を行う。このようにして、化合物６および７が得
られる。反応図式３に記載した８のごときカルバメート
は、トリエチルアミン、ピリジン、および４−ジメチル
アミノピリジンのごとき有機塩基の存在下で適当なイソ
シアネートでのアルコール２の処理によって作成され
る。
反応図式４に記載した阻害剤は以下のごとくに調製で
きる。ジエチルアザジカルボキシレート（DEAD）および
トリフェニルホスフィンの存在下で４−ニトロ−安息香
酸で処理して中間体16α−（ｐ−ニトロ安息香酸）エス
テルＤが得られ、続いて適当なアルコール溶媒中で水性
塩基での加水分解によって16β−アルコール２を16α−
アルコール９に変換する。アルコール２につき前記した
のと同様に９をアルキル化して、図式４に式す16α−メ
トキシ誘導体（化合物10）のごとき所望の16α−アルキ
ルエステルを得る。
反応図式５に記載した７β−メチル阻害剤は、出発物
質として４−アザ−4,7β−ジメチル−５α−アンドロ
スタン−3,17−ジオン（Ｅ）を用いる以外は、反応図式
１における例につき前記したのと同様に調製される。
反応図式６に記載した７β−メチル阻害剤は以下のご
とくに調製される。化合物20は、トリフルオロメタンス
ルホン酸のごとき有機スルホン酸の存在下でアルコール
12をｔ−ブチルトリクロロアセトイミデートで処理する
ことによって調製される。化合物21−24のごとき16β−
アリールオキシ誘導体は、まず、テトラヒドロフランま
たはN,N−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム
またはジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウムでア
ルコール12からアルコキシドアニオンを生じさせ、続い
て、適当に置換されたフルオロベンゼンを添加すること
によって得られる。
反応図式７に記載した７β−メチル阻害剤は、出発物
質として７β−メチル−16β−オール中間体12を用いる
以外は、反応図式４における例につき記載したのと同様
の方法で調製される。（Ｆ）を形成するための16−位に
おける立体配置の反転は、反応図式７に示すミツノブ反
転による。26のごとき16α−エーテルを得るためのＯ−
アルキル化は既に記載したごとくに行う。
反応図式８に記載した阻害剤は以下のごとくに調製さ
れる。ケトン１または11に、テトラヒドロフラン中の臭
化メチルマグネシウムを添加して、対応する16α−メチ
ル−16β−アルコール27または28を得る。次いで、前の
反応図式に記載したごとくにＯ−アルキル化またはＯ−
アリール化を行って、化合物29または30のごとき16α−
メチル−16β−エーテル誘導体を得る。
反応図式９に記載した阻害剤は以下の反応経路によっ
て調製される。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
（DIAD）およびトリフェニルホスフィンの存在下でチオ
ール酢酸で処理することによって、７β−メチル−16α
−アルコール25を16β−チオールＨに変換して、中間体
16β−チオアセテートＧが得られ、これを次いで塩基性
条件下で加水分解してチオールＨを得る。テトラヒドロ
フランまたはN,N−ジメチルホルムアミド中の水素化ナ
トリウムまたは水酸化ナトリウムでメルカプチドアニオ
ンを生じさせ、続いて適当なアルキルハライドを添加す
ることによってアルキル化を行う。このようにして化合
物31〜33が調製される。化合物34のごとき対応するスル
ホンは、前駆体チオール31〜33を、有機過酸またはペル
オキシ一硫酸カリウム（OXONE）のごとき酸化剤（後者
は水性メタノール中）での処理によって得られる。
反応図式10に記載した阻害剤は以下の合成経路によっ
て調製される。ｐ−ニトロフェノキシ誘導体50を水素雰
囲気下で室温にて炭素上のPdで還元して、ｐ−アミノ−
フェノキシ誘導体51を得る。次いで、該アミンを、ピリ
ジンの存在下、塩化メチレン中の塩化アセチルでアセチ
ル化してｐ−アセチルアミノフェノキシ誘導体52を、あ
るいは塩化ベンゾイルで同様に処理して対応するｐ−ベ
ンゾイルアミノ類似体53を得る。別法として、アミノ化
合物51を塩化トシルで処理して、ｐ−トシルアミノ類似
体54を得る。
反応図式11に記載した阻害剤は以下のごとくに調製さ
れる。Ｎ−2,4−ジメトキシベンジル保護した16−アル
コール55をジメチルホルムアミド中のｐ−フルオロクロ
ロベンゼンおよび水素化カリウムで処理してｐ−クロロ
フェノキシ誘導体56が得られ、これを次いで塩化メチレ
ン中のトリフルオロ酢酸で処理してＮ−2,4−ジメトキ
シベンジル保護基を除去して57を得る。これをメタノー
ル中の水素ガスおよび炭素上のパラジウム触媒で処理し
てフェニル環を脱塩素化してフェノキシ誘導体58を得
る。この化合物をジメチルホルムアミド中のヨウ化メチ
ルおよび水素化ナトリウムで処理して環窒素をメチル化
し、61を得る。別法として、58をトルエン中のDDQおよ
びBSTFAで処理し、１−位に二重結合を導入して59を得
る。同一の還元反応を利用し、1,2−ジヒドロアンドロ
スタン57からｐ−クロロアンドロスト−１−エン60を得
る。次いで、これをジメチルホルムアミド中のヨウ化メ
チル、水素化ナトリウムで処理することによって１−位
をメチル化して62を得る。
反応図式12に記載した阻害剤は反応図式11に記載した
のと同様の反応経路を介して調製される。Ｎ−2,4−ジ
メトキシベンジル保護した16−アルコール55をジメチル
ホルムアミド中の４−メチル−３−クロロフルオロベン
ゼンおよび水素化カリウムで処理して４−メチル−３−
クロロフェノキシ誘導体64が得られ、これを次いで塩化
メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理してＮ−2,4−ジ
メトキシベンジル保護基を除去し、64を得る。これを水
素ガスおよびメタノール中の炭素上のパラジウム触媒で
処理してｐ−メチルフェノキシ誘導体65を得る。この化
合物をジメチルホルムアミド中のヨウ化メチルおよび水
素化ナトリウムで処理して環窒素をメチル化して67を得
る。別法として、65をトルエン中のDDQおよびBSTFAで処
理して１−位−に二重結合を導入して66を得る。
反応図式13における阻害剤は以下のごとくに調製され
る。出発16−アルコール25を、DMAPを含有するピリジン
中のメタンスルホン酸で処理してメシレート77を得る。
これを今度は水素化ナトリウムを含有する無水THF中の
適当なチオフェノールで処理してチオフェノキシ78、４
−クロロチオフェノキシ79、４−フルオロチオフェノキ
シ80、４−メチルチオフェノキシ81および４−メトキシ
チオフェノキシ82誘導体を得る。チオフェノキシ78誘導
体を０℃で１時間ｍ−クロロ過安息香酸で処理してフェ
ニルスルフィニル誘導体83を得る。同質反応条件下でフ
ェニルスルフィニル化合物83をより長く３時間処理して
フェニルスルホニル化合物84を得る。
反応図式14についての阻害剤は以下のごとくに調製さ
れる。80−100℃にて、DMF中の水素化ナトリウムを用
い、Wittig条件下、16−ケトン（11）を適当なアリール
メチルジエチルホスホネートで処理して対応する４−ク
ロロベンジリデン71、ベンジリデン72および４−メチル
ベンジリデン73類似体を得る。炭素上の５％ロジウム触
媒を用い、水素雰囲気下、これらをエタノール中で還元
して対応する４−クロロベンジル74および４−メチルベ
ンジル75誘導体を得る。３−ピリジル−メチル76類似体
は同一の２段階法で作成される。
以下の実施例は本発明の化合物の調製についての詳細
をさらに説明するために供する。実施例は断じて本発明
の範囲を限定するものではなく、これらはそのように解
釈されるべきではない。さらに、以下の実施例に記載す
る化合物は、発明としてみなされる態様を形成すると解
釈されるべきではなく、化合物またはその部位のいずれ
の組合せもそれ自体の態様を形成する。当業者ならば、
以下の調製手法の条件およびプロセスの公知の変法はこ
れらの化合物を調製するのに使用できることを容易に理
解するであろう。すべての温度は特に断りのない限り、
摂氏度である。
出発物質４−アザ−４−メチル−５α−3,17−ジオン
（前記反応図式１の化合物Ａ）はRasmussonら,J.Med.Ch
em.,27,1690−1701（1984）に記載された方法に従って
調製できる。出発物質４−アザ−4,7β−ジメチル−５
α−アンドロスタン−3,17−ジオンは後記実施例36に記
載された手法に従って合成できる。
実施例１ ４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−3,16
−ジオン 工程1:4−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−
3,17−ジオン−16−オキシム 窒素ガス気流下、丸底フラスコ中の２−メチル−２−
プロパノール（14mL）にカリウムtert−ブトキシド（74
0mg、6.59ミリモル）を添加した。完全溶解後、４−ア
ザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−3,17−ジオン
（1.0g、3.30ミリモル）を添加し、撹拌を１時間継続
し、金色の溶液を得た。反応混合物に撹拌しつつ亜硝酸
イソアミル（0.884mL、6.58ミリモル）を滴下し、室温
で一晩撹拌を継続し、深オレンジ色溶液を得た。次い
で、混合物を等容量の水で希釈し、2N塩酸でpH〜２に酸
性化した。ジエチルエーテルを添加し、形成された固体
を濾過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、標記化
合物を得た。
工程2:4−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−
３−オン−16−オキシム エチレングリコール（5mL）中の４−アザ−４−メチ
ル−５α−アンドロスタン−3,17−ジオン−16−オキシ
ム（596mg、1.79ミリモル）の混合物に、98％ヒドラジ
ン（57μＬ、1.74ミリモル）および粉末水酸化カリウム
（568mg、10.12ミリモル）を添加した。混合物を140℃
で16時間加熱し、冷却し、2N塩酸で中和した。得られた
固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、標記化合
物を得た：質量スペクトル:m/z318（Ｍ）。
工程3:4−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−
3,16−ジオン 50％水性エタノール（10mL）中の４−アザ−４−メチ
ル−５α−アンドロスタン−３−オン−16−オキシム
（218mg、0.684ミリモル）および重硫酸ナトリウム（24
9mg、23.9ミリモル）の混合物を還流温度で３時間加熱
した。希塩酸（0.5N、33mL）および塩化メチレン（50m
L）を添加し、混合物を数分間激しく撹拌した。有機層
を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水溶液で
洗浄し、脱水し（Na2SO4）、蒸発させた。所望の生成物
を15％アセトン／塩化メチレンを溶出液として用いるシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て標記化合物を得た:FAB質量スペクトル:m/z304（Ｍ＋
１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.89（s,3H）;0.91（s,3
H）;2.90（s,3H）；および3.05（dd,1H） 実施例２ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−ヒドロキ
シ−５α−アンドロスタン メタノール（2mL）中の４−アザ−４−メチル−５α
−アンドロスタン−3,16−ジオン（100mg、0.330ミリモ
ル）を氷浴中で冷却し、ホウ水素化ナトリウム（38mg、
0.989ミリモル）で１時間処理した。反応混合物を水で
希釈し、塩化メチレン（２×20mL）で抽出した。合した
有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（Na2SO4）、
蒸発させた。10％アセトン／塩化メチレンを溶離剤とし
て用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製して標記化合物を得た;FAB質量スペクトル:m/z
306（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.88（s,3H）;0.95（s,3
H）;2.90（s,3H）;3.00（dd,1H）；および4.39（m,1H） 実施例３ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−メトキシ
−５α−アンドロスタン ジメチルスルホキシド（1.0mL）中の３−オキソ−４
−アザ−４−メチル−16α−ヒドロキシ−５α−アンド
ロスタン（35mg、0.115ミリモル）の溶液に、粉末水酸
化カリウム（32mg、0.575ミリモル）を添加した。窒素
雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、ヨードメタン
（36μｌ、0.575ミリモル）を添加し、撹拌をさらに４
時間継続した。混合物をジエチルエーテル（30mL）で希
釈し、これを水、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（Na
2SO4）、蒸発させた。所望の生成物を、10％アセトン／
塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得
た：質量スペクトル:m/z391（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.88（s,6H）;2.90（s,3
H）;3.00（dd,1H）;3.21（s,3H）；および（m,1H） 実施例４ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−アリルオ
キシ−５α−アンドロスタン この化合物は、ヨードメタンを臭化アリルで置き換え
て標記化合物を得る以外は実施例３と同様にして調製し
た:m/z345（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.88（s,3H）;0.90（s,3
H）;2.90（s,3H）;3.00（dd,1H）;3.90（m,2H）;3.99
（m,1H）;5.11−5.27（m,2H）；および5.83−5.93（m,1
H） 実施例５ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（ｎ−プ
ロピルオキシ）−５α−アンドロスタン 室温にて、酸化白金（4mg）の存在下、酢酸エチル
（0.85mL）中の３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16
β−アリルオキシ−５α−アンドロスタンの溶液を大気
圧下で30分間水素化した。Millex−HV 0.45μmFilter U
nitを通す濾過によって触媒を除去した。溶離剤として1
0％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカ
ゲルクロマトグラフィーによって精製を達成して標記化
合物を得た；質量スペクトル:m/z348（Ｍ＋１）。
400MHz NMR（CDCl3）：δ0.88（s,3H）;0.89（s,3H）;
2.90（s,3H）;3.00（dd,1H）;3.28（t,2H）；および3.9
2（m,1H） 実施例６ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（アセト
アミド）−５α−アンドロスタン 工程1:3−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（ア
ミノ）−５α−アンドロスタン 室温、大気圧下にて、酸化白金（50mg）の存在下、エ
タノール（15mL）−酢酸（7mL）中の４−アザ−４−メ
チル−５α−アンドロスタン−３−オン−16−オキシム
（150mg、0.471ミリモル）の溶液を一晩水素化した。Mi
llex−HV 0.45μmFilter Unitを通す濾過によって触媒
を除去し、濾液を蒸発させた。残渣を塩化メチレン（50
mL）に溶解させ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
飽和食塩水で洗浄し、脱水し（Na2SO4）、蒸発させて所
望のアミンを得た。
工程2:3−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（ア
セトアミド）−５α−アンドロスタン 工程１からのアミン（56mg、0.184ミリモル）を塩化
メチレン（1.0mL）に溶解し、室温にてピリジン（0.6m
L）、４−ジメチルアミノピリジン（5mg）、および無水
酢酸（0.3mL）で２時間処理した。混合物を塩化メチレ
ン（50mL）で希釈し、溶液を水、1N塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（Na2S
O4）、蒸発させた。２％メタノール／塩化メチレンを溶
離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって生成物を精製して標記化合物を得た；質量
スペクトル:m/z346（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.82（s,3H）;0.87（s,3
H）;1.93（s,3H）;2.90（s,3H）;3.00（dd,1H）;4.28
（m,1H）；および5.54（d,1H） 実施例７ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（ベンズ
アミド）−５α−アンドロスタン この化合物は、無水酢酸を塩化ベンゾイルで置き換え
て標記化合物を得る以外は実施例６と同様にして調製し
た:m/z408（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.89（s,3H）;0.90（s,3
H）;2.90（s,3H）;3.01（dd,1H）;4.48（m,1H）；およ
び6.12（d,1H） 実施例８ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（ベンジ
ルアミノカルボニルオキシ）−５α−アンドロスタン 塩化メチレン（2mL）中の３−オキソ−４−アザ−４
−メチル−16β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン
（40mg、0.131ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（6
7μＬ、0.481ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン
（2mg）、およびイソシアン酸ベンジル（50μＬ、0.405
ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌
し、蒸発させ、次いで、15％アセトン／塩化メチレンを
溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーに付して標記化合物を得た;FAB質量スペクトル:m
/z439（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.87（s,6H）;2.90（s,3
H）;3.00（dd,1H）;4.33（m,2H）;4.90（m,1H）；およ
び5.11（m,1H） 実施例９ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16α−ヒドロキ
シ−５α−アンドロスタン 工程1:3−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（４
−ニトロベンゾイルオキシ）−５α−アンドロスタン 乾燥ベンゼン（1.5mL）中の３−オキソ−４−アザ−
４−メチル−16β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン
（34mg、0.111ミリモル）の溶液に、トリフェニルホス
フィン（35mg、0.134ミリモル）、４−ニトロ安息香酸
（22mg、0.134ミリモル）、およびジエチルアゾジカル
ボキシレート（21μＬ、0.134ミリモル）を添加した。
反応混合物を、窒素雰囲気下、80℃（油浴温度）で１時
間撹拌した。減圧蒸発によってベンゼンを除去した後、
粗生成物混合物を、２％メタノール／塩化メチレンを溶
離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付して、多少トリフェニルホスフィンで汚染され
た所望の生成物（97mg）が得られ、これは工程２に下記
するごくにケン化する。
工程2:3−オキソ−４−アザ−４−メチル−16α−ヒド
ロキシ−５α−アンドロスタン 工程１の粗生成物（97mg）をエタノール（0.5mL）に
懸濁させ、0.4N水酸化ナトリウム（0.36mL、0.144ミリ
モル）で処理した。室温で90分間撹拌した後、反応混合
物を数滴の氷酢酸で中和し、酢酸エチル（２×20mL）で
抽出し、水（20mL）、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（硫
酸ナトリウム）、蒸発させた。20％アセトン／塩化メチ
レンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマ
トグラフィーによって生成物を精製した:m/z305M。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.70（s,3H）;0.85（s,3
H）;2.90（s,3H）;3.02（dd,1H）；および4.47（m,1
H）。
実施例10 ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16α−メトキシ
−５α−アンドロスタン ジメチルスルホキシド（0.6mL）中の３−オキソ−４
−アザ−４−メチル−16α−ヒドロキシ−５α−アンド
ロスタン（20mg、0.065ミリモル）の溶液に粉末水酸化
カリウム（18mg、0.325ミリモル）を添加した。窒素雰
囲気下、室温で15分間撹拌した後、ヨードメタン（20m
l）、0.325ミリモル）を添加し、室温で一晩撹拌を継続
いた。混合物をジエチルエーテル（25mL）で希釈し、こ
れを水（２×10mL）で洗浄し、脱水（Na2SO4）、蒸発さ
せた。10％アセトン／塩化メチレンを溶離剤として用い
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって所
望の生成物を生成して標記化合物を得た；質量スペクト
ル:m/z319（Ｍ）。400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.70
（s,3H）;0.87（s,3H）;2.90（s,3H）;3.01（dd,1H）;
3.22（s,3H）；および3.92（m,1H） 実施例11 ４−アザ−4,7β−ジメチル−５α−アンドロスタン
−3,16−ジオン 工程1:4−アザ−4,7β−ジメチル−５α−アンドロスタ
ン−3,17−ジオン−16−オキシム 窒素ガス気流下の丸底フラスコ中の２−メチル−２−
プロパノール（28mL）にカリウムtert−ブトキシド（1.
35g、12.1ミリモル）を添加した。完全溶解後、４−ア
ザ−4,7β−ジメチル−５α−アンドロスタン−3,17−
ジオン（1.92g、6.0ミリモル）を添加し、撹拌を１時間
継続して金色の溶液を得た。反応混合物に、撹拌しつ
つ、亜硝酸イソアミル（1.63mL、12.1ミリモル）を滴下
し、撹拌を室温で一晩継続して深オレンジ色の溶液を得
た。次いで、混合物を等容量の水で希釈し、2N塩酸でpH
〜２に酸性化し、ジエチルエーテル（３×50mL）で抽出
した。合したエーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、脱
水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。粗生成物を、５
％メタノール／塩化メチレンを溶離剤として用いるフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して標記化合
物を得た。
工程2:4−アザ−4,7β−ジメチル−５α−アンドロスタ
ン−３−オン−16−オキシム エチレングリコール（30mL）中の４−アザ−4,7β−
ジメチル−５α−アンドロスタン−3,17−シオン−16−
オキシム（2.7g、7.79ミリモル）の混合物に98％ヒドラ
ジン（0.27mL、8.57ミリモル）および粉末水酸化カリウ
ム（2.62g、46.8ミリモル）を添加した。混合物を140℃
で３時間加熱し、冷却し、水（100mL）で希釈し、濃塩
酸で中和して黄褐色の沈殿が得られ これを濾過し、乾
燥した（1.7g）。最初に２％メタノール／塩化メチレン
および続いて５％メタノル／塩化メチレンを溶離剤とし
て用いるこの物質のフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーにより純粋な生成物を得た。
工程3:4−アザ−4,7β−ジメチル−５α−アンドロスタ
ン−3,16−ジオン 60％酢酸（20mL）中の４−アザ−4,7β−ジメチル−
５α−アンドロスタン−３−オン−16−オキシム（0.55
g、1.65ミリモル）の混合物を還流下で48時間加熱し
た。冷却した混合物を水（25mL）で希釈し、塩化メチレ
ン（３×50mL）で抽出した。合した抽出物を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウ
ム）、蒸発させた。２％メタノール／塩化メチレンを用
いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより純
粋な生成物を得た：質量スペクトル:m/z317（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.88（s,3H）;0.89（s,3
H）;1.00（d,3H）;2.90（s,3H）；および3.07（dd,1H） 実施例12 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ヒ
ドロキシ−５α−アンドロスタン メタノール（8mL）中の４−アザ−4,7β−ジメチル−
５α−アンドロスタン−3,16−ジオン（390mg、1.23ミ
リモル）の溶液を氷浴中で冷却し、ホウ水素化ナトリウ
ム（140mg、3.68ミリモル）で30分間処理した。反応混
合物を水で希釈し、塩化メチレン（３×50mL）で抽出し
た。合した有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水
し（Na2SO4）、蒸発させた。最初は10％アセトン／塩化
メチレンおよび続いて20％アセトン／塩化メチレンを用
いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより所
望の生成物を精製して標記化合物を得た；質量スペクト
ル:m/z391（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.83（s,3H）;0.96（s,3
H）;1.03（d,3H）;2.90（s,3H）;3.00（dd,1H）；およ
び4.36（m,1H） 実施例13 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−メ
トキシ−５α−アンドロスタン ジメチルスルホキシド（0.5mL）中の３−オキソ−４
−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ヒドロキシ−５α−
アンドロスタン（20mg、0.063ミリモル）の溶液に粉末
水酸化カリウム（18mg、0.313ミリモル）を添加した。
窒素雰囲気下、室温にて15分間撹拌した後、ヨードメタ
ン（20μｌ、0313ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一
晩継続した。混合物をジエチルエーテル（25mL）で希釈
し、これを水、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（Na2S
O4）、蒸発させた。1.5％メタノール／塩化メチレンを
溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーにより所望の生成物を精製して標記化合物を得
た：質量スペクトル:m/z334（Ｍ＋１）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.83（s,3H）;0.89（s,3
H）;1.03（d,3H）;2.90（s,3H）;3.00（dd,1H）;3.24
（s,3H）；および3.80（m,1H） 実施例14 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−エ
チルオキシ−５α−アンドロスタン ヨードメタンの代わりにヨードエタン、およびジメチ
ルスルホキシド中の水酸化カリウムの代わりにN,N−ジ
メチルホルムアミド中の水素化カリウムを用いる以外は
実施例13と同様にしてこの化合物を調製した：質量スペ
クトル:m/z347（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.83（s,3H）;0.90（s,3
H）;1.03（d,3H）;1.18（t,3H）;2.90（s,3H）;3.00（d
d,1H）;3.39（m,2H）；および4.40（m,1H） 実施例15 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ア
リルオキシ−５α−アンドロスタン ヨードメタンの代わりに臭化アリルを用いる以外は実
施例13と同様にしてこの化合物を調製した：質量スペク
トル:m/z359（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.83（s,3H）;0.91（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.90（s,3H）;3.00（dd,1H）;3.90
（m,2H）;3.96（m,1H）;5.11−5.29（m,2H）；および5.
85−5.93（m,1H） 実施例16 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ベ
ンジルオキシ−５α−アンドロスタン ヨードメタンの代わりに臭化ベンジルを用いる以外は
実施例14と同様にしてこの化合物を調製した：質量スペ
クトル:m/z409（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.95（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.90（s,3H）;3.00（dd,1H）;4.01
（m,1H）;4.43（q,2H）；および7.31（m,5H） 実施例17 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（3,3−ジメチルアリルオキシ）−５α−アンドロスタ
ン ヨードメタンの代わりに臭化3,3−ジメチルアリルを
用いる以外は実施例13と同様にしてこの化合物を調製し
た。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.82（s,3H）;0.90（s,3
H）;1.02（d,3H）;1.67（s,3H）;1.71（s,3H）;2.90
（s,3H）;3.00（dd,1H）;3.93（m,1H）および5.31（m,1
H） 実施例18 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（ｎ−プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン 酢酸エチル（0.5mL）中の３−オキソ−４−アザ−4,7
β−ジメチル−16β−アリルオキシ−５α−アンドロス
タン（13.0mg、0.036ミリモル）の溶液を、室温にて、
酸化白金（4mg）の存在下、大気圧にて30分間水素化し
た。Millex−HV0.45μmFilter Unitを通す濾過によって
触媒を除去した。１％メタノール／塩化メチレンを溶離
剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製を行って標記化合物を得た：質量スペクト
ル:m/z361（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.82（s,3H）;0.89（s,3
H）;0.89（t,3H）;1.05（d,3H）;2.90（s,3H）;3.00（d
d,1H）;3.29（t,2H）；および3.89（m,1H） 実施例19 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（３−メチル−１−ブチルオキシ）−５α−アンドロス
タン 酢酸エチル（0.5mL）中の３−オキソ−４−アザ−4,7
β−ジメチル−16β−（3,3−ジメチルアリルオキシ）
−５α−アンドロスタン（12mg）の溶液を、室温にて、
木炭上の10％パラジウム（3mg）の存在下、大気圧にて3
0分間水素化した。Millex−HV0.45μmFilter Unitを通
す濾過によって触媒を除去した。２％メタノール／塩化
メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製を行って標記化合物を得
た：質量スペクトル:m/z389（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.82（s,3H）;0.88（s,3
H）;1.03（d,3H）;2.90（s,3H）;3.00（dd,1H）;3.33
（m,2H）；および3.88（m,1H） 実施例20 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（ｔ−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタン 氷浴中で冷却した塩化メチレン（0.5mL）中の３−オ
キソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ヒドロキシ
−５α−アンドロスタン（20mg、0.063ミリモル）の溶
液にｔ−ブチルトリクロロアセトイミデート（23μＬ、
0.126ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸
（0.56μＬ、0.0063ミリモル））を添加した。反応混合
物を室温まで到達させ、１時間後、さらなる量のｔ−ブ
チルトリクロロアセトイミデート（23μＬ）およびトリ
フルオロメタンスルホン酸（0.56μＬ）を添加した。１
時間後、各試薬の第３の添加を行い、反応混合物を室温
で５時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（50mL）
で希釈し、1N水酸化ナトリウム（10mL）、1N塩酸（10m
L）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し
（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。10％アセトン／塩化
メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーにより粗生成物を精製して標記化合物
を得た：質量スペクトル:m/z375（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.82（s,3H）;0.90（s,3
H）;1.03（d,3H）;1.11（s,9H）;2.90（s,3H）;3.00（d
d,1H）；および4.00（m,1H） 実施例21 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン N,N−ジメチルホルムアミド（0.5mL）中の３−オキソ
−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ヒドロキシ−５
α−アンドロスタン（20mg、0.063ミリモル）の溶液に
粉末水素化カリウム（35重量％）（15mg、0.126ミリモ
ル）を添加した。窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した
後、４−フルオロベンゾニトリル（38mg、0.315ミリモ
ル）を添加し、撹拌を室温で２時間撹拌した。混合物を
塩化メチレン（25mL）で希釈し、氷水中で反応停止し
た。水層を塩化メチレン（３×25mL）で抽出し、合した
有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリ
ウム）、蒸発させた。最初に1.5％メタノール／塩化メ
チレンおよび続いて２％メタノール塩化メチレンを溶離
剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより所望の生成物を精製して標記化合物を得た：質
量スペクトル:m/z420（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.86（s,3H）;0.92（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.90（s,3H）;3.02（dd,1H）;4.76
（m,1H）;6.87（m,2H）；および7.53（m,2H） 実施例22 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンド
ロスタン ４−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ
−１−トリフルオロメチルベンゼンを用いる以外は実施
例21と同様にしてこの化合物を調製した。：質量スペク
トル:m/z463（Ｍ） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.93（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.90（s,3H）;3.02（dd,1H）;4.76
（m,1H）;6.88（d,2H）；および7.50（d,2H） 実施例23 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン ４−フルオロベンゾニトリルの代わりに１−クロロ−
４−フルオロベンゼンを用いる以外は実施例21と同様に
してこの化合物を調製した。質量スペクトル:m/z430
（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.93（s,3
H）;1.03（d,3H）;2.90（s,3H）;3.03（dd,1H）;5.28
（m,1H）;6.74（d,2H）；および7.19（d,2H） 実施例24 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（４−フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン ４−フルオロベンゾニトリルの代わりに1,4−ジフル
オロベンゼンを用いる以外は実施例21と同様にしてこの
化合物を調製した。質量スペクトル:m/z414（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.94（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.91（s,3H）;3.02（dd,1H）;4.65
（m,1H）;6.75（m,2H）；および6.92（m,2H） 実施例25 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−ヒ
ドロキシ−５α−アンドロスタン 工程1:3−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−
（４−ニトロベンゾイルオキシ）−５α−アンドロスタ
ン 乾燥ベンゼン（10mL）中の３−オキソ−４−アザ−4,
7β−ジメチル−16β−ヒドロキシ−５α−アンドロス
タン（178mg、0.560ミリモル）の溶液に、トリフェニル
ホスフィン（294mg、1.12ミリモル）、４−ニトロ安息
香酸（187mg、1.12ミリモル）、およびジエチルアゾジ
カルボキシレート（176μＬ、1.12ミリモル）を添加し
た。窒素雰囲気下、反応混合物を80℃（油浴温度）で１
時間加熱した。減圧蒸発によってベンゼンを除去した
後、粗生成物混合物を２％メタノール／塩化メチレンを
溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーに付して多少トリフェニルホスフィンで汚染され
た所望の生成物（404mg）が得られ、これは工程２に下
記するごとくにケン化する。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.80（s,3H）;0.88（s,3
H）;1.03（d,3H）;2.90（s,3H）;3.05（dd,1H）；およ
び5.48（m,1H） 工程2:3−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−
ヒドロキシ−５α−アンドロスタン 工程１からの粗生成物（404mg）をエタノール（5mL）
に懸濁させ、0.4N水酸化ナトリウム（1.82mL、0.728ミ
リモル）で処理した。室温で90分間攪拌した後、反応混
合物を数滴の氷酢酸で中和し、酢酸エチル（100mL）で
抽出し、水（２×25mL）、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱
水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。20％アセトン／
塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって生成物を得た；質量スペ
クトル:m/z319（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.71（s,3H）;0.82（s,3
H）;1.02（d,3H）;2.90（s,3H）;3.03（dd,1H）；およ
び4.42（m,1H） 実施例26 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−（ｎ
−プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン N,N−ジメチルホルムアミド（0.65mL）中の３−オキ
ソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−ヒドロキシ−
５α−アンドロスタン（20mg、0.063ミリモル）の溶液
に、水素化カリウム（35重量％）（15mg、0.126ミリモ
ル）を添加した。窒素雰囲気下、室温で15分間攪拌した
後、臭化アリル（27μｌ、0.315ミリモル）を添加し、
攪拌を２時間継続した。さらなる量の水素化カリウム
（15mg）および臭化アリル（27μｌ）を添加し、攪拌を
一晩継続した。混合物をジエチルエーテル（50mL）およ
び水（10mL）で希釈した。有機層を1N塩酸（10mL）、水
（10mL）、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（Na2S
O4）、蒸発させた。２％メタノール／塩化メチレンを溶
離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって所望の生成物を精製した。木炭上の10％パ
ラジウムの存在下、物質を酢酸エチル（0.5mL）中で２
時間水素化した。Millex−HV0.45μmFilter Unitによっ
て触媒を除去した。10％イソプロパノール／ヘキサンを
溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィーによる精製により標記化合物を得た；質量スペク
トル:m/z361（Ｍ） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.76（s,3H）;0.82（s,3
H）;0.90（t,3H）;1.02（d,3H）;2.90（s,3H）;3.02（d
d,1H）;3.29（t,2H）；および3.98（m,1H） 実施例27 ３−オキソ−４−アザ−4,16α−ジメチル−16β−ヒド
ロキシ−５α−アンドロスタン −40℃まで冷却した４−アザ−４−メチル−５α−ア
ンドロスタン−3,16−ジオン（50mg、0.165ミリモル）
の溶液に、攪拌しつつ、臭化メチルマグネシウム（ジエ
チルエーテル中の3.0M溶液）（275μＬ、0.825ミリモ
ル）を滴下した。反応混合物を室温に到達させ、窒素雰
囲気下で２時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム
溶液（25mL）で停止し、塩化メチレン（２×50mL）で抽
出した。合した有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、脱水
し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。２％メタノール／
塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって所望の精製生成物を得
た；質量スペクトル:m/z319（Ｍ） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.88（s,3H）;0.98（s,3
H）;1.31（s,3H）;2.90（s,3H）；および3.00（dd,1H） 実施例28 ３−オキソ−４−アザ−4,7β,16α−トリメチル−16β
−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン 出発物質として４−アザ−４−メチル−５α−アンド
ロスタン−3,16−ジオンの代わりに４−アザ−4,7β−
ジメチル−５α−アンドロスタン−3,16−ジオンを用い
る以外は実施例27と同様にしてこの化合物を調製した；
質量スペクトル:m/z333（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）；δ0.82（s,3H）;0.98（s,3
H）;1.01（d,3H）;1.30（s,3H）;2.90（s,3H）；および
3.00（dd,1H） 実施例29 ３−オキソ−４−アザ−4,16α−ジメチル−16β−メト
キシ−５α−アンドロスタン N,N−ジメチルホルムアミド（0.5mL）中の３−オキソ
−４−アザ−4,16α−ジメチル−16β−ヒドロキシ−５
α−アンドロスタン（31mg、0.097ミリモル）の溶液
に、水素化カリウム（35重量％）（23mg、0.194ミリモ
ル）を添加した。室温で15分間攪拌した後、ヨードメタ
ン（32μＬ、0.485ミリモル）を添加し、攪拌を室温で
一晩継続した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈
し、2N塩酸（10mL）、水（10mL）、飽和食塩水溶液で洗
浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。２％メ
タノール／塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の精製生
成物を得た；質量スペクトル:m/z333（Ｍ） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.88（s,3H）;0.90（s,3
H）;1.22（s,3H）;2.90（s,3H）;3.00（dd,1H）；およ
び3.17（s,3H） 実施例30 ３−オキソ−４−アザ−4,7β,16α−トリメチル−16β
−メトキシ−５α−アンドロスタン 出発物質として３−オキソ−４−アザ−4,16α−ジメ
チル−16β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタンの代わ
りに３−オキソ−４−アザ−4,7β,16α−トリメチル−
16β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタンを用いる以外
は実施例29と同様にしてこの化合物を調製した；質量ス
ペクトル:m/z347（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.82（s,3H）;0.90（s,3
H）;1.02（d,3H）;1.22（s,3H）;2.90（s,3H）;3.00（d
d,1H）；および3.18（s,3H） 実施例31 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−メタ
ンチオ−５α−アンドロスタン 工程1: ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16
β−（アセチルチオ）−５α−アンドロスタン 窒素雰囲気下、25mL丸底フラスコに乾燥テトラヒドロ
フラン（4mL）およびトリフェニルホスフィン（177mg、
0.676ミリモル）を充填した。該フラスコを氷浴中で冷
却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（133μ
Ｌ、0.676ミリモル）を添加し、混合物を０℃で30分間
攪拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（2.0mL）
中の３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−
ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（108mg、0.338ミリ
モル）およびチオール酢酸（49μＬ、0.676ミリモル）
を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次い
で、室温でさらに１時間攪拌した。混合物を蒸発させ、
10％アセトン／塩化メチレンを溶離剤として用いるフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して多少トリ
フェニルホスフィンで汚染された所望の生成物を得た。
混合物をさらに精製することなく工程２で用いた。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.80（s,3H）;0.82（s,3
H）;1.00（d,3H）;2.28（s,3H）;2.90（s,3H）;3.00（d
d,1H）；および3.80（m,1H） 工程2: ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16
β−（メルカプト）−５α−アンドロスタン エタノール（4.0mL）中の工程１からの生成物混合物
（208mg）の溶液に、窒素雰囲気下で0.4N水酸化ナトリ
ウム（1.8mL、0.716ミリモル）を添加した。反応混合物
を室温で１時間攪拌し、数滴の酢酸で中和し、酢酸エチ
ル（100mL）で希釈し、水（２×10mL）、飽和食塩水溶
液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。
20％アセトン／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な16−メ
ルカプタンを得た。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.82（s,3H）;0.93（s,3
H）;1.02（d,3H）;2.90（s,3H）;3.00（dd,1H）；およ
び3.28（m,1H） 工程3: ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16
β−（メタンチオ）−５α−アンドロスタン 窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（0.5mL）中
の３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
（メルカプト）−５α−アンドロスタン（18mg、0.054
ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中80％分
散）（3.2mg,0.108ミリモル）を添加した。室温で15分
間攪拌した後、ヨードメタン（17μＬ、0.270ミリモ
ル）を添加し、室温で攪拌を３時間継続した。反応混合
物を塩化メチレン（50mL）で希釈し、水（10mL）、飽和
食塩水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発
させた。10％イソプロパノール／ヘキサンを溶離剤とし
て用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによ
って純粋な所望の生成物を得た；質量スペクトル:m/z34
9（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.82（s,3H）;0.91（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.10（s,3H）;2.90（s,3H）;3.01（d
d,1H）；および3.08（m,1H） 実施例32 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−エタ
ンチオ−５α−アンドロスタン 工程３においてヨードメタンの代わりにヨードエタン
で置き換える以外は実施例31と同様にしてこの化合物を
調製した；質量スペクトル:m/z363（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.82（s,3H）;0.91（s,3
H）;1.03（d,3H）;1.24（t,3H）;2.57（q,2H）;2.90
（s,3H）;3.00（dd,1H）；および3.18（m,1H） 実施例33 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（１
−プロパンチオ）−５α−アンドロスタン 工程３においてヨードメタンの代わりに１−ヨードプ
ロパンで置き換える以外は実施例31と同様にしてこの化
合物を調製した；質量スペクトル:m/z377（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.82（s,3H）;0.90（s,3
H）;0.98（t,3H）;1.03（d,3H）;2.51（t,2H）;2.90
（s,3H）;3.01（dd,1H）；および3.13（m,1H） 実施例34 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−エタ
ンスルホニル−５α−アンドロスタン メタノール（1.0mL）中の３−オキソ−４−アザ−4,7
β−ジメチル−16β−エタンチオ−５α−アンドロスタ
ン（17mg、0.047ミリモル）の溶液に水（1mL）中のOXON
E、一過硫酸化合物（19mg）の溶液を添加した。室温で
２時間攪拌した後、さらなる量の水（0.5mL）中のOXONE
（19mg）を添加し、攪拌を10分間継続した。反応混合物
を水（25mL）で希釈し、塩化メチレン（３×50mL）で抽
出した。合した有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、脱水
し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。２％メタノール／
塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって純粋な所望の生成物を得
た；質量スペクトル:m/z395（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.92（s,3
H）;1.03（d,3H）;1.39（t,3H）;2.91（s,3H）;2.99
（q,2H）;3.00（dd,1H）；および3.41（m,1H） 実施例35 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−フル
オロ−５α−アンドロスタン 室温にて、塩化メチレン（0.5mL）中の３−オキソ−
４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−ヒドロキシ−５α
−アンドロスタン（18mg、0.056ミリモル）の溶液に、
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（19μＬ、0.144ミリモ
ル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物
を塩化メチレン（25mL）で希釈し、水（25mL）、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（10mL）で洗浄し、脱水し（硫酸
ナトリウム）、蒸発させた。10％アセトン／塩化メチレ
ンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィーによって生成物を精製して標記化合物を得
た；質量スペクトル:m/z321（Ｍ）。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.87（s,3H）;0.92（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.90（s,3H）;3.01（dd,1H）；およ
び5.12（dm,1H） 実施例36 ４−アザ−4,7β−ジメチル−５α−アンドロスタン−
3,17−ジオン（前記反応図式５の化合物Ｅ）の調製 工程1: ３−アセトキシ−アンドロスト−５−エン−17
−オールの合成 −10℃にて、EtOH 3ml中の３−アセトキシ−アンドロ
スト−５−エン−17−オン100mg（0.303ミリモル）の溶
液に、攪拌しつつ、ホウ水素化ナトリウム22.9mg（0.60
6ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間半攪拌し
た後、混合物を10mlの水で希釈し、真空下でエタノール
溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を
水性Na2CO3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水
し、濃縮して粗製の標記化合物を得た。プロトンNMRに
より所期の構造であることを確認した。
工程2: ３−アセトキシ−アンドロスト−５−エン−17
−オール、17−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルエーテル
の合成 23℃にて、ジメチルホルムアミド50ml中の前記合成か
らのアンドスタン−17−オール4.5g（13.55ミリモル）
の溶液に、イミダゾール2.76g（40.65ミリモル）、続い
て塩化ｔ−ブチルジメチルシリル3.063g（20.32ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を攪拌すると、固体が沈殿
し始めた。さらに20mlのDMFを添加し、混合物をさらに
一晩攪拌した。混合物を水１リットルに注ぎ、固体を濾
過し、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解させ、有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃
縮してシリル保護された17−オール標記化合物を得た。
プロトンNMRにより所期の構造であることを確認した。
工程3: ７−オン−17β−オール、17−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル 23℃にて、アセトニトリル100ml中の前記合成からのT
BMS保護された17−オール5.6g（12.55ミリモル）の溶液
に、90％ｔ−ブチル過酸化水素3.958g（43.92ミリモ
ル）およびクロムヘキサカルボニル138mgを添加した。
窒素下で24時間混合物を環流した後、反応混合物を１リ
ットルの水に注ぎ、固体を濾過し、残渣を水500mlで洗
浄し、残渣を塩化メチレン350mlに溶解させた。有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し
て粗製物質を得た。薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル上の3:1ヘキサン／酢酸エチル）は出発物質の存在を
示した。７％酢酸エチル／ヘキサンでの溶出によってシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって固体を
精製して標記化合物を得た。プロトンNMRにより所期の
構造であることを確認した。
工程4: 3,7−ジヒドロキシ−７−メチル−アンドロス
ト−５−エン−17β−オール、17−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテルの合成 ０℃にて、乾燥テトラヒドロフラン中の前記合成から
の生成物440mg（0.956ミリモル）の溶液に、塩化メチル
マグネシウムを５〜10分間にわたって滴下した。次い
で、反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで、飽和水
性塩化アンモニウムに注いだ。真空下でTHF溶媒を除去
し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で
洗浄し、脱水し、濃縮して粗製生成物を得た。プロトン
NMRによりこの化合物の構造を確認し、これをさらに精
製することなく次の工程で用いた。
工程5: ７−メチル−アンドロスト−4,6−ジエン−３
−オン−17β−オール、17−ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテルの合成 前記グリニャール生成物3.5g（7.142ミリモル）を50m
lトルエン/50mlシクロヘキサノンに溶解させ、溶媒20ml
を真空下で留去した。これにアルミニウムイソプロポキ
シド4.54gを添加し、反応混合物を15時間一晩還流し
た。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、酒石酸ナト
リウムカリウム、食塩水で洗浄し、有機相を真空下で濃
縮し、残渣を水蒸気蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出
し、食塩水で洗浄し、脱水し、５％EtOAc/ヘキサンで溶
出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して標記化合物を得た。
工程6: ７β−メチル−アンドロスト−５−エン−３−
オン−17β−オール、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル アンモニア5.5ml、THF1ml、トルエン1ml中の前記合成
からの生成物370mgの溶液に、金属リチウム50mgを少量
ずつ添加した。青色の溶液を２時間攪拌した後、THF2ml
中の1,2−ジブロモメタンの溶液を添加した。溶液を−7
8℃で10分間攪拌した後、塩化アンモニウム250mgを添加
し、混合物を10分間攪拌した。過剰のアンモニアを窒素
気流下で蒸発によって除去した。反応混合物を食塩水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄
し、脱水し、濃縮して粗物質が得られ、これをそのまま
で次の工程で用いた。
工程7: ７β−メチル−アンドロスト−４−エン−３−
オン−17β−オール、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル THF4ml中の前記合成からの生成物423mgの溶液に、150
μｌのDBU（1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−
７−エン）を窒素下で攪拌しつつ添加した。混合物を1.
5時間還流し、次いで冷却し、NH4Cl溶液で希釈した。溶
液THFは真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、脱水し、減圧下で濃縮し
て粗製物質を得た。10％EtOAc/ヘキサンを溶離剤として
用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て標記生成物を精製した。
工程8: 17β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
７β−メチル−５−オキソ−Ａ−ノル−3,5−セコアン
ドロスタン−３−酸の合成 80℃にて、ｔ−ブチルアルコール15ml中の前記合成か
らの生成物884mgの溶液に、水1.5ml中の炭酸ナトリウム
248mgを添加し、続いて水8ml中の過ヨウ素酸ナトリウム
2.273gおよび過マンガン酸カリウム16.8mgの混合物を15
〜20分間にわたって滴下した。反応混合物を80℃で２時
間加熱し、冷却し、濾過し、残渣を水で洗浄し、次いで
抽出物を真空下で濃縮した。抽出物を塩酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出し、有機層をNaHCO3水溶液、食塩水で
洗浄し、脱水し、濃縮して粗製物９を得た。プロトンNM
Rにより所期の構造であることを確認した。
工程9: 4,7β−ジメチル−４−アザ−アンドロスト−
５−エン−３−オン−17β−オール、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテルの合成 エチレングリコール5ml中の前記合成からの生成物840
mgの溶液に、酢酸ナトリウム1.5gおよび塩酸メチルアミ
ン737mgを添加した。反応混合物を180℃で４時間攪拌し
た後、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出
し、脱水し、濃縮して粗製の標記化合物を得た。プロト
ンNMRにより所期の構造であることを確認した。
工程10: 4,7β−ジメチル−４−アザーアンドロスト−
５−エン−３−オン−17β−オールの合成 ０℃にて、アセトニトリル20ml中の前記実施合成の生
成物700mgの溶液に、500μｌの水性HFを添加した。反応
混合物を１時間攪拌した後、HFを炭酸ナトリウム水溶液
で中和し、水で希釈し、真空下でアセトニトリルを除去
し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃
縮すると粗製化合物が得られ、これを3:1クロロホルム
／アセトンを用いるシリカゲル上の分取クロマトグラフ
ィーによってさらに精製した。
工程11: 4,7β−ジメチル−４−アザ−アンドロスタン
−３−オン−17β−オールの合成 酢酸10ml中の前記合成からの生成物350mgの溶液に二
酸化白金100mgを添加し、得られた混合物を真空に引
き、水素で置換した。反応物を40psiの水素圧力下、室
温で一晩震盪した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を酢
酸エチルで後処理し、有機相を次いで真空下で濃縮し、
酢酸エチルで希釈し、水性NaHCO3、食塩水で洗浄し、脱
水し、濃縮して標記化合物を得た。質量スペクトル:320
（Ｍ＋１） 工程12: ４−アザ−4,7β−ジメチル−５α−アンドロ
スタン−3,17−ジオンの合成 前記合成からの生成物1.013g（3.176ミリモル）を塩
化メチレン6mlと共に乾燥フラスコに入れた。粉末４Å
分子篩1.6g、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（NM
O）0.558g（4.76ミリモル）、次いで過ルテニウム酸テ
トラプロピルアンモニウム（TPAP）55mg（0.159ミリモ
ル）を添加した。反応物を２時間攪拌し、酢酸エチル15
0mlで希釈し、濾過した。濾液を蒸発乾固して粗製標記
化合物が得られ、これをEtOAcから再結晶して純粋な固
体を得た。融点135〜138℃ 元素分析 C20H31NO2として、mw＝317.48 計算値（％）:C,75.67;H,9.84;N,4.41 実測値（％）:C,75.16;H,10.22;N,4.13 質量スペクトル318（Ｍ＋１） 以下の実施例（37〜49）は、４−フルオロベンゾニト
リルの代わりに適当な４−フルオロ誘導体で置き換える
以外は実施例21と同様に調製した。
実施例37 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
−メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロスタ
ン 質量スペクトル:m/z474（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.93（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.90（s,3H）;3.00（s,3H）;4.80
（m,1H）;6.92（d,2H）;7.81（d,2H） 実施例38 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
−ピリジルオキシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル:m/z397（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.94（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.91（s,3H）;3.02（dd,1H）;4.75
（m,1H）;7.21（m.2H）;8.22（m,2H） 実施例39 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
−フェニルフェノキシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル:m/z472（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.96（s,3
H）;1.05（d,3H）;2.91（s,3H）;3.02（dd,1H）;4.76
（m,1H）;6.9（d,2H）;7.26（m,1H）;7.43（m,2H）;7.5
2（m,4H） 実施例40 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル:m/z431（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.93（s,3
H）;1.05（d,3H）;2.90（s,3H）;4.68（m,1H）;6.71
（m,1H）;6.80（m,1H）;6.88（m,1H）;7.13（m,1H） 実施例41 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５α−アンドロ
スタン 質量スペクトル:m/z480（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.94（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.91（s,3H）;3.02（dd,1H）;4.69
（m,1H）;6.78（m,2H）;7.09（m,2H） 実施例42 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（２
−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル:m/z431（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.99（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.91（s,3H）;3.03（dd,1H）;4.80
（m,1H）;6.81（m,2H）;7.24（m,1H）;7.32（m,2H） 実施例43 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（２
−ピラジニルオキシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル:m/z398（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.95（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.90（s,3H）;3.02（dd,1H）;5.34
（m,1H）;8.04（d,2H）;8.15（1H） 実施例44 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（２
−ピリミジニルオキシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル:m/z398（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.95（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.90（s,3H）;3.02（dd,1H）;5.35
（m,1H）;6.89（m,1H）;8.15（d,2H） 実施例45 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−［４
−（１−ピリル）−フェノキシ］−５α−アンドロスタ
ン 質量スペクトル:m/z461（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.95（s,3
H）;1.05（d,3H）;2.91（s,3H）;4.73（m,1H）;6.30
（m,2H）;6.84（m,2H）;6.96（m,2H）;7.25（m,2H） 実施例46 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
−シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル:m/z420（Ｍ） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.93（s,3
H）;1.04（d,3H）;2.91（s,3H）;3.02（dd,1H）;4.71
（m,1H）;7.05（m,2H）;7.22（m,1H）;7.32（m,1H） 実施例47 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（１
−ナフチルオキシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル:m/z445（Ｍ） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.86（s,3H）;1.03（s,3
H）;1.07（d,3H）;2.92（s,3H）;3.02（dd,1H）;6.70
（d,1H）;7.32（m,2H）;7.44（m,2H）;7.78（m,1H）;8.
24（1H） 実施例48 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロス
タン 質量スペクトル:m/z445（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.84（s,3H）;0.92（s,3
H）;1.04（d,2H）;2.26（s,3H）;2.92（s,3H）;4.76
（m,1H）;6.62（m,1H）;6.81（m,1H）;7.12（d,1H） 実施例49 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−［４
−（５−オキサゾリル）フェノキシ］−５α−アンドロ
スタン 質量スペクトル:m/z463（Ｍ＋１） 400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.95（s,3
H）;1.05（d,3H）;2.91（s,3H）;4.76（m,1H）;6.86
（d,2H）;7.21（s,1H）;7.53（d,2H）;7.84（s,1H） 実施例50 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−［４
−ニトロフェノキシ］−５α−アンドロスタン ４−フルオロベンゾニトリルの代わりに１−フルオロ
−４−ニトロベンゼンで置き換える以外は実施例21と同
様に本化合物を調製した。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.94（s,3
H）;1.05（d,3H）;2.92（s,3H）;3.03（dd,1H）;4.81
（q,1H）;6.87（d,2H）:8.17（d,2H） 実施例51 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
−アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン 酢酸エチル（8mL）およびメタノール（8mL）中の３−
オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４−ニ
トロフェノキシ）−５α−アンドロスタン（163mg、0.3
6ミリモル）の溶液に、炭素上10％Pd（25mg、0.23ミリ
モル）を添加した。次いで、それを室温にて水素雰囲気
下で４時間攪拌した。次いで、それをセライトを通して
濾過し、蒸発させて標記化合物148mgを得た。精製は不
要であった。質量スペクトル:m/z411（Ｍ＋１）。400MH
z 1H NMR（CDCl3）：δ0.84（s,3H）;0.94（s,3H）;1.
37（d,3H）;2.90（s,3H）;3.03（dd,1H）;4.64（q,1
H）;6.70（d,2H）;6.78（d,2H） 実施例52 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
−アセチルアミノフエノキシ）−５α−アンドロスタン 塩化メチレン（1mL）およびピリジン（0.037mL、0.46
ミリモル）中の３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチ
ル−16β−（４−アミノフェノキシ）−５α−アンドロ
スタン（48mg、0.116ミリモル）の溶液に、無水酢酸
（0.022mL、0.23ミリモル）およびDMAP（5mg、0.04ミリ
モル）を添加した。反応物を室温で窒素雰囲気下にて一
晩攪拌した。次いで、それを塩化メチレン（50mL）で希
釈し、水（50mL）および食塩水（50mL）で洗浄した。次
いで、有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させ
た。５％メタノール／塩化メチレンを用いる分取TLC
（シリカゲル、1000ミクロン）によって粗生成物を精製
して標記化合物51mgを得た。質量スペクトル:m/z453
（Ｍ＋１）。400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.84（s,3
H）;0.93（s,3H）;1.04（d,3H）;2.13（s,3H）;2.92
（s,3H）;3.03（dd,1H）;4.68（q,1H）;6.76（d,2H）;
7.11（s,1H）;7.33（d,2H） 実施例53 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
−ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタ
ン 無水酢酸の代わりに塩化ベンゾイルで置き換え、ピリ
ジンの代わりにトリエチルアミンで置き換え、かつDMAP
を使用しない以外は実施例52と同様に本化合物を調製し
た。
質量スペクトル;515（Ｍ＋１）。400MHz 1H NMR（CDC
l3）：δ0.84（s,3H）;0.94（s,3H）;1.05（d,3H）;2.9
2（s,3H）;3.04（dd,1H）;4.73（q,1H）;6.82（d,2H）;
7.49（m,5H）;7.72（s,1H）;7.84（d,2H） 実施例54 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
−メチルスルホンアミドフェノキシ）−５α−アンドロ
スタン 無水酢酸の代わりに塩化トシルで置き換える以外は実
施例52と同様に本化合物を調製した。
質量スペクトル;565（Ｍ＋１）。400MHz 1H NMR（CDC
l3）：δ0.84（s,3H）;0.93（s,3H）;1.03（d,3H）;2.3
7（s,3H）;2.92（s,3H）;3.02（dd,1H）;4.63（q,1H）;
6.34（s,1H）;6.67（d,2H）;6.91（d,2H）;7.19（d,2
H）;7.56（d,2H） 実施例55 ３−オキソ−４−アザ−４−（2,4−ジメトキシベンジ
ル）−７β−メチル−16β−ヒドロキシ−５α−アンド
ロスタン （反応図式５の化合物Ｅ）の対応するベンジル類似体
を2,4−ジメトキシ−ベンジルアミンをメチルアミンの
代わりに使用した以外は実施例36と同様の合成を介して
作製し、反応図式５の化合物12と同様に化合物55を調製
した。
実施例56 ３−オキソ−４−アザ−４−（2,4−ジメトキシベンジ
ル）−７β−メチル−16β−（４−クロロフェノキシ）
−５α−アンドロスタン ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ヒ
ドロキシ−５α−アンドロスタンの代わりに３−オキソ
−４−アザ−４−（2,4−ジメトキシベンジル）−７β
−メチル−16β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタンで
置き換える以外は実施例23と同様にして本化合物を調製
した。
実施例57 ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−ク
ロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン 塩化メチレン（1mL）中の３−オキソ−４−アザ−４
−（2,4−ジメトキシベンジル）−７β−メチル−16β
−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン
（130mg、0.23ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸
（1mL）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。次
いで、溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンに取った。
有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し
た。次いで、それを硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発さ
せた。粗製化合物を、20％アセトン／塩化メチレンを用
いる分取TLC（シリカゲル、1000ミクロン）によって精
製して標記化合物を得た。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.86（s,3H）;0.93（s,3
H）;1.01（d,3H）;3,07（dd,1H）;4,67（q,1H）;5.49
（s,1H）;6.73（d,2H）;7.18（d,2H） 実施例58 ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−フェノキ
シ−５α−アンドロスタン メタノール中の３−オキソ−４−アザ−７β−メチル
−16β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロス
タンの溶液に、炭素上の20％Pdを添加した。この溶液を
水素雰囲気下、48psiにて１日間震盪した。次いで、そ
れをセライトを通して濾過し、蒸発させた。次いで、粗
製化合物を、溶出に20％アセトン／塩化メチレンを用い
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製して標記化合物を得た。400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ
0.86（s,3H）;0.95（s,3H）;1.01（d,3H）;3.08（dd,1
H）;4.71（q,1H）;5.48（s,1H）;6.81（d,2H）;6.89
（t,1H）;7.24（t,2H） 実施例59 ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−フェノキ
シ−５α−アンドロスト−１−エン トルエン（3mL）中の３−オキソ−４−アザ−７β−
メチル−16β−ウェノキシ−５α−アンドロスタン（14
5mg、0.35ミリモル）の溶液に、DDQ（95mg、0.42ミリモ
ル）、BSTFA（360mg、1.4ミリモル）およびトリフルオ
ロメタンスルホン酸（4.04mg、0.027ミリモル）を添加
した。この溶液を窒素雰囲気下、室温にて一晩攪拌し
た。次いで、アセト酢酸メチル（4.06mg、0.035ミリモ
ル）を添加し、溶液を攪拌した。１時間後、反応物を一
晩還流した。次いで、それを炭酸ナトリウム（160mg）
および重硫酸ナトリウム（120mg）を含有する水（75m
L）に注いだ。次いで、水性相を塩化メチレン（３×40m
L）で抽出し、有機相を合した。有機相を水（50mL）お
よび食塩水（50mL）で洗浄した。それを硫酸ナトリウム
上で脱水し、蒸発させた。粗製化合物を、溶出に15％ア
セトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。
400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.92（s,3H）;0.96（s,3
H）;1.02（d,3H）;3.34（dd,1H）;4.72（q,1H）;5.31
（s,1H）;5.80（d,1H）;6.80（d,1H）;6.82（d,2H）;6.
89（t,1H）;7.24（t,2H） 実施例60 ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−ク
ロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−フェノ
キシ−５α−アンドロスタンの代わりに３−オキソ−４
−アザ−７β−メチル−16β−（４−クロロフェノキ
シ）−５α−アンドロスタンで置き換える以外は実施例
59と同様に本化合物を調製した。400MHz 1H NMR（CDC
l3）：δ0.92（s,3H）;0.95（s,3H）;1.02（d,3H）;3.3
4（dd,1H）;4.67（q,1H）;5.27（s,1H）;5.80（d,1H）;
6.73（d,2H）;6.78（d,1H）;7.18（d,2H） 実施例61 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−フェ
ノキシ−５α−アンドロスタン N,N−ジメチルホルムアミド（1mL）中の３−オキソ−
４−アザ−７β−メチル−16β−フェノキシ−５α−ア
ンドロスタン（60mg、0.16ミリモル）の溶液に、水素化
ナトリウム（8mg、0.21ミリモル）（鉱油中の60％分
散）を添加した。窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した
後、ヨウ化メチル（40mg、0.28ミリモル）を添加した。
反応物を一晩攪拌した。それを酢酸エチル（50mL）で希
釈し、1N塩酸（50mL）、水（50mL）および食塩水（50m
L）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、
蒸発させた。粗生成物を、溶出に10％アセトン／塩化メ
チレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製して標記化合物を得た。400MHz 1H NMR
（CDCl3）：δ0.85（s,3H）;0.95（s,3H）;1.05（d,3
H）;2.91（s,3H）;3.02（dd,1H）;4.72（q,1H）;6.81
（d,2H）;6.89（t,1H）;7.24（t,2H） 実施例62 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−フェノ
キシ−５α−アンドロスタンの代わりに３−オキソ−４
−アザ−７β−メチル−16β−（４−クロロフェノキ
シ）−５α−アンドロスト−１−エンで置き換える以外
は実施例61と同様に本化合物を調製した。400MHz 1H NM
R（CDCl3）：δ0.87（s,3H）;0.95（s,3H）;1.07（d,3
H）;2.93（s,1H）;3.34（dd,1H）;4.68（q,1H）;5.84
（d,1H）;6.69（d,1H）;6.73（d,2H）;7.18（d,2H） 実施例63 ３−オキソ−４−アザ−４−（2,4−ジメトキシベンジ
ル）−７β−メチル−16β−（３−クロロ−４−メチル
フェノキシ）−５α−アンドロスタン １−クロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに２−ク
ロロ−４−フルオロトルエンで置き換える以外は実施例
56と同様に本化合物を調製した。次の反応に先立つ精製
は行なわなかった。
実施例64 ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（３−ク
ロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン ３−オキソ−４−アザ−４−（2,4−ジメトキシベン
ジル）−７β−メチル−16β−（４−クロロフェノキ
シ）−５α−アンドロスタンの代わりに３−オキソ−４
−アザ−４−（2,4−ジメトキシベンジル）−７β−メ
チル−16β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−
５α−アンドロスタンで置き換える以外は実施例57と同
様に本化合物を調製した。400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ
0.86（s,3H）;0.93（s,3H）;1.01（d,3H）;2.26（s,3
H）;3.08（dd,1H）;4.66（q,1H）;5.59（s,1H）;6.62
（m,1H）;6.81（d,1H）;7.06（d,1H） 実施例65 ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−メ
チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−
クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタンの代わりに
３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（３−ク
ロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン
で置き換える以外は実施例58と同様に本化合物を調製し
た。400MHz 1H NMR（CDCl3）：δ0.86（s,3H）;0.94
（s,3H）;1.03（d,3H）;2.25（s,3H）;4.69（q,1H）;6.
71（d,2H）;7.03（d,2H） 実施例66 ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−メ
チルフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−フェノ
キシ−５α−アンドロスタンの代わりに３−オキソ−４
−アザ−７β−メチル−16β−（４−メチルフェノキ
シ）−５α−アンドロスタンで置き換える以外は実施例
59と同様に本化合物を調製した。400MHz 1H NMR（CDC
l3）：δ0.92（s,3H）;0.96（s,3H）;1.03（d,3H）;2.2
5（s,3H）;3.34（dd,1H）;4.68（q,1H）;5.35（s,1H）;
5.81（d,1H）;6.71（d,2H）;6.79（d,1H）;7.03（d.2
H） 実施例67 ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−メ
チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−フェノ
キシ−５α−アンドロスタンの代わりに３−オキソ−４
−アザ−７β−メチル−16β−（４−メチルフェノキ
シ）−５α−アンドロスタンで置き換える以外は実施例
61と同様に本化合物を調製した。400MHz 1H NMR（CDC
l3）：δ0.85（s,3H）;0.94（s,3H）;1.04（d,3H）;2.2
5（s,3H）;2.91（s,3H）;3.05（dd,1H）;4.69（q,1H）;
6.71（d,2H）;7.04（d,2H） 実施例68 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−フル
オロ−５α−アンドロスタン 室温にて塩化メチレン中の三フッ化ジエチルアミノ硫
黄で中間体（12）（反応図式５）を処理し、続いてシリ
カゲル上のクロマトグラフィーによって本化合物を調製
した；収率64％;m/z321（Ｍ）;400MHz 1H NMR（スペク
トル（CDCl3）：δ0.87（s,3H）;0.92（s,3H）;1.04
（d,3H）;2.90（s,3H）;5.12（m,H） 実施例69 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−シア
ノ−５α−アンドロスタン ピリジンおよびトリエチルアミン、および４−ジメチ
ルアミノピリジン（DMAP）のごとき有機塩基の存在下、
塩化メチレン中の塩化メタンスルホニルまたは無水メタ
ンスルホン酸での処理によって中間体（25）（反応図式
７）をそのメタンスルホネートに変換して本化合物を得
る。シアン化ナトリウムまたはカリウムの存在下、N,N
−ジメチルホルアミドまたはジメチルスルホキシドのご
とき適当な溶媒中で加熱することによって、メタンスル
ホネート基の置換を行う。
実施例70 ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（１−ヘキ
シル）−５α−アンドロスタン 工程1: ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−
（１−ヘキセニル）−５α−アンドロスタン 窒素下、50mL丸底フラスコに、臭化１−ヘキシル−ト
リフェニルホスホニウム（141mg、0.33ミリモル）、続
いて新たに蒸留したテトラヒドロフラン（1mL）を添加
した。混合物を０℃まで冷却し、ブチルリチウム（ヘキ
サン中2.5M溶液、132μＬ、0.33ミリモル）により鮮や
かなオレンジ色溶液を得た。溶液を０℃で10分間攪拌
し、テトラヒドロフラン（0.5mL）中の４−アザ−４−
メチル−５α−アンドロスタン−3,16−ジオン（50mg、
0.165ミリモル）の溶液を充填した。反応混合物を室温
まで到達させ、一晩攪拌した。次いで、混合物を水（10
mL）および酢酸エチル（20mL）の間に分配し、有機相を
分離し、0.5N塩酸（２×10mL）、飽和食塩水溶液で洗浄
し、脱水し（Na2SO4）、蒸発させた。１％メタノール／
塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって標記化合物を精製した。
この物質（29.6mg）をさらに精製することなく工程２で
用いた。
工程2: ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−
（１−ヘキシル）−５α−アンドロスタン 室温にて、水素のバルーン雰囲気下、酢酸エチル（0.
5mL）中の工程１で得られた生成物（22mg）の溶液を、
酸化白金（5mg）の存在下で１時間水素化した。Millex
−HV使い捨てフイルターを通す濾過によって触媒を除去
し、濾液を蒸発させた。20％アセトン／ヘキサンを溶離
剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって標記化合物を精製した。収量5.2mg。質量ス
ペクトル:m/z374（Ｍ＋１）。400MHz 1H NMRスペクトル
（CDCl3）：δ2.42（dd,2H）;2.09（s,3H）、および3.0
0（dd,1H） 実施例71 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４−クロロベン
ジリデン）−５α−アンドロスタン−３−オン 反応図式14に従い、４−アザ−4,7β−ジメチル−５
α−アンドロスタン−3,17−ジオン（11）（32mg、0.1
ミリモル）、水素化ナトリウム（5mg、1.02当量）、４
−クロロベンジルホスホン酸ジエチル（27mg、1.02当
量）およびDMF（0.5mL）の溶液を、１時間で80℃まで加
熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水
（×２）、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン；イソプロパノール4:1）によって所望
の生成物を精製した、E/Z異性体の1.5:1混合物:m/z＝38
91 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.75（s,3H）;0.82（s,3H）;
0.90（d,3H）;2.96（s,3H）;3.08（dd,1H）;6.34（s,0.
4H）;6.41（s,0.6H）;7.18−7.38（m,5H） 実施例72 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16−ベンジリデン−５α
−アンドロスタン３−オン ４−クロロベンジルホスホン酸ジエチルの代わりにベ
ンジルホスホン酸ジエチルで置き換える以外は、４−ア
ザ−4,7β−ジメチル−16−（４−クロロベンジリデ
ン）−５α−アンドロスタン−３−オン（71）と同様に
本化合物を調製した;m/z＝3901 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.75（s,3H）;0.88（s,3H）;
1.05（d,3H）;2.94（d,3H）;3.08（dd,1H）;6.28（s,0.
4H）;6.35（s,0.6H）;7.15−7.35（m,5H） 実施例73 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４−メチルベンジ
リデン）−５α−アンドロスタン−３−オン ４−クロロベンジルホスホン酸ジエチルの代わりに４
−メチルベンジルホスホン酸ジエチルで置き換える以外
は、４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４−クロロベ
ンジリデン）−５α−アンドロスタン−３−オン（71）
と同様に本化合物を調製した;m/z＝4041 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.78（s,3H）;0.85（s,3H）;
1.1（d,3H）;2.32（s,3H）;2.94（s,3H）;3.08（dd,1
H）;6.30（s,0.4H）;6.38（s,0.6H）;7.10−7.24（m,5
H） 実施例74 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４−クロロベンジ
ル）−５α−アンドロスタン−３−オン エタノール（4mL）中の４−アザ−4,7β−ジメチル−
16−（４−クロロベンジリデン）−５α−アンドロスタ
ン−３−オン（71）（33mg）の溶液に５％Rh/Cを添加
し、黒色の懸濁液を水素バルーン下で攪拌した。２時間
後、混合物を濾過して触媒を除去し、濃縮し、シリカゲ
ル（ヘキサン：アセトン3:1）上で精製して所望の生成
物を異性体の3:1混合物として得た:m/z4271 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.84（s,3H）;0.86（s,3H）;
1.02（d,3H）;2.92（bs,2.7H）;2.93（bs,1.3H）;2.98
（s,3H）;3.02（dd,1H）;7.10（d,2H）;7.25（d,2H） 実施例75 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４−メチルベンジ
ル）−５α−アンドロスタン−３−オン ４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４−クロロベン
ジル）−５α−アンドロスタン−３−オン（74）につき
使用した同様の手法により本化合物を調製した:m/z＝40
8。1 H NMR（500MHz,CDCl3）:086（s,6H）;1.04（d,3H）;2.
33（s,3H）;2.95（s,2H）;2.96（s,1H）;3.05（dd,1
H）;7.06−7.11（m,4H） 実施例76 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（３−ピリジルメチ
ル）−５α−アンドロスタン−３−オン ３−ピリジルメチル−ジメチルホスホネートを使用し
た以外は４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４−クロ
ロベンジル）−５α−アンドロスタン−３−オン（74）
につき使用した同様の手法により本化合物を調製した:m
/z＝395。1 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.88（s,3H）;0.89（s,3H）;
1.03（d,3H）;2.93（bs,2H）;2.94（bs,1H）;2.98（s,3
H）;3.04（dd,1H）;7.10（d,2H）,7.25（d,2H）;7.58
（s,1H）;8.55（s,2H） 実施例77 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−メタンスルホニル
−５α−アンドロスタン−３−オン 反応図式13に従い、無水ジクロロメタン中の４−アザ
−4,7β−ジメチル−16α−ヒドロキシ−５α−アンド
ロスタン−３−オン（25）（65mg、0.2ミリモル）の溶
液に、触媒量のDMAP、続いて無水メタンスルホン酸（45
mg、1.1当量）を添加した。15分後、反応物をジクロロ
メタンで希釈し、1M HCl（×３）、1M炭酸水素ナトリウ
ム、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で脱水し、濃縮して十分な純度の所望の化合物を得た:m
/z＝3981 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.78（s,3H）;0.85（s,3H）;
1.02（d,3H）;2.95（s,3H）;3.1（dd,2H）;5.18（m,1
H） 実施例78 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−チオフェノキシ−
５α−アンドロスタン−３−オン 無水THF中のチオフェノール（50μＬ、2.5当量）の溶
液に水素化ナトリウム（20mg、2.6当量）を添加した。2
0分間攪拌した後、４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−
メタンスルホニル−５α−アンドロスタン−３−オン
（77）（65mg、0.2ミリモル）のTHF溶液を添加し、混合
物を室温で20時間攪拌した。反応を1M塩化アンモニウム
で停止し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：イソプ
ロパノール9:1）によって所望の化合物を精製した:m/z
＝4121 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.86（s,3H）;0.96（s,3H）;
1.06（d,3H）;2.94（s,3H）;3.06（dd,2H）;3.65（m,1
H）;7.26−7.70（m,5H） 実施例79 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４−クロロチオ
フェノキシ）−５α−アンドロスタン−３−オン チオウェノールの代わりに４−クロロチオフェノール
で置き換える以外は４−アザ−4,7β−ジメチル−16β
−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン−３−オン
（78）と同様に本化合物を調製した:m/z＝446。1 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.85（s,3H）;0.96（s,3H）;
1.04（d,3H）;2.94（s,3H）;3.02（dd,2H）;3.61（m,1
H）;7.22（d,2H）;7.32（d,2H） 実施例80 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４−フルオロチ
オフェノキシ）−５α−アンドロスタン−３−オン チオフェノールの代わりに４−フルオロチオフェノー
ルで置き換える以外は４−アザ−4,7β−ジメチル−16
β−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン−３−オン
（78）と同様に本化合物を調製した:m/z＝431。1 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.85（s,3H）;0.96（s,3H）;
1.05（d,3H）;2.92（s,3H）;3.03（dd,2H）;3.51（m,1
H）;6.99（d,2H）;7.35（d,2H） 実施例81 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４−メチルチオ
フェノキシ）−５α−アンドロスタン−３−オン チオフェノールの代わりに４−メチルチオフェノール
で置き換える以外は４−アザ−4,7β−ジメチル−16β
−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン−３−オン
（78）と同様に本化合物を調製した:m/z＝426。1 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.75（s,3H）;0.95（s,3H）;
1.1（d,3H）;2.31（s,3H）;2.94（s,3H）;3.02（dd,2
H）;3.59（m,1H）;7.09（d,2H）;7.22（d,2H） 実施例82 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４−メトキシチ
オフェノキシ）−５α−アンドロスタン−３−オン チオフェノールの代わりに４−メトキシチオフェノー
ルで置き換える以外は４−アザ−4,7β−ジメチル−16
β−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン−３−オン
（78）と同様に本化合物を調製した:m/z＝443。1 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.81（s,3H）;0.93（s,3H）;
1.18（d,3H）;2.93（s,3H）;3.02（dd,2H）;3.50（m,1
H）;3.81（s,3H）;7.45（d,2H）;7.67（d,2H） 実施例83 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−フェニルスルフィ
ニル−５α−アンドロスタン−３−オン ０℃にて、ジクロロメタン中の４−アザ−4,7β−ジ
メチル−16β−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン
−３−オン（78）（20mg、0.05ミリモル）の溶液に、mC
PBA（11mg、１当量）を添加し、溶液を１時間攪拌し
た。反応物をジクロロメタンで希釈し、1M炭酸水素ナト
リウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
脱水した。シリカゲルクロマトグラフィーによって所望
の化合物を精製してジアステレオマーの4.6:1混合物を
得た:m/z＝428。1 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.83（s,3H）;0.92（s,3H）;
1.01（d,3H）;2.92（s,3H）;3.01（dd,2H）;3.19（m,0.
85H）;3.55（m,0.15H）;7.5−7.70（m,5H） 実施例84 ４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−フェニルスルホニ
ル−５α−アンドロスタン−３−オン ジクロロメタン中の４−アザ−4,7β−ジメチル−16
β−フェニルスルフィニル−５α−アンドロスタン−３
−オン（83）（912mg、0.03ミリモル）の溶液をmCPBA
（9mg、1.5当量）で３時間処理した。反応物を、ジクロ
ロメタンで希釈し、1M炭酸水素ナトリウム、水、食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。シリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：イソプロパノール7:
3）によって所望の化合物を精製した:m/z＝444。1 H NMR（500MHz,CDCl3）:0.85（s,3H）;0.91（s,3H）;
1.0（d,3H）;2.95（s,3H）;3.05（dd,2H）;3.55（m,0.1
5H）;7.41（t,1H）;7.55（t,2H）;7.90（d,1H） 実施例85 ３−オキソ−４−アザ−4,16β−ジメチル−５α−アン
ドロスタン 容易に入手できる４−アザ−4,16β−ジメチル−アン
ドロスタン−3,17−ジオンを17−トリフレートに変換す
ることによって本化合物を作製する。常法により該トリ
フレートを還元して標記の16−βメチル類似体を得る。
質量スペクトル:m/z304（Ｍ＋１） 400MHz NMR（CDCl3）：δ0.76（s,3H）;0.85（s,3H）;
1.04（d,3H）;2.90（s,3H）;3.01（dd,1H） 生物学的アッセイ ヒト前立腺および頭皮５α−レダクターゼの調製 フリーザーミルを用いてヒト組織の試料を粉砕し、Po
tter−Elvehjemホモゲナイザーを用い、0.25Mスクロー
スを含有する40mMリン酸カリウム、pH6.5、5mM硫酸マグ
ネシウム、25mM塩化カリウム、1mMフッ化フェニルメチ
ルスルホニル、1mMジチオトレイトール（DTT）中でホモ
ゲナイズした。粗製核ペレットを、15分間の1500×ｇに
てのホモゲネートの遠心によって調製した。粗製核ペレ
ットを２回洗浄し、２容量の緩衝液に再懸濁した。グリ
セロールを再懸濁したペレットに添加して最終濃度20％
とした。酵素懸濁液を−80℃でアリコートに分けて凍結
した。前立腺および頭皮レダクターゼは、これらの条件
下で保存すると少なくとも４カ月間安定であった。
クローン化酵素プロトコル： IC50測定では、被験５α−レダクターゼ１および２阻
害剤をエタノールに溶解させ、適当な濃度に系列的に希
釈した。４℃にて、バキュロウイルス発現組換え１型５
α−レダクターゼを40mMリン酸ナトリウム、pH7.0、500
μＭ NADPH、1mM DTTおよび1mg/mlBSA中の阻害剤（0.1−1,
000nM）と共に18時間プレインキュベートした。［７−3
H］Ｔ（NEN、20Ci/ミリモル）およびNADPHを最終濃度0.
3μＭまで添加することによって反応を開始させ、37℃
で90分間インキュベートした。同様にバキュロウイルス
発現２型５α−レダクターゼを40mMクエン酸ナトリウ
ム、pH5.5、500μM NADPH、1mM DTTおよび1mg/ml BSA
中、阻害剤（１−10,000nM）と共に４℃で18時間プレイ
ンキュベートした。［７−3H］Ｔ（NEN,20Ci/ミリモ
ル）およびNADPHを各々最終濃度0.3μＭおよび500μＭ
まで添加することによって反応を開始させた。逆相HPLC
（ワットマンRACII C18カラム、1ml/分、水：メタノー
ル（42:58）中−0.1％TFA;保持時間Ｔ、6.3分、DHT、9.
7分）によって分離した後、ラジオフローディテクター
を用いてＴからDHTへの変換をモニターした。
５α−レダクターゼアッセイ １型５α−レダクターゼについての反応混合物は最終
容量100μｌ中に40mMリン酸カリウム、pH6.5、５μＭ
［７−3H］−テストステロン、1mMジチオトレイトール
および500μM NADPHを含有した。２型５α−レダクター
ゼについての反応混合物は最終容量100μｌ中に40mMク
エン酸ナトリウム、pH5.5、0.3μＭ［７−3H］−テスト
ステロン、1mMジチオトレイトールおよび500μM NADPH
を含有した。典型的には、該アッセイは、前立腺ホモジ
ネート50−100μｇまたは頭皮ホモジネート75−200μｇ
の添加によって開始し、37℃でインキュベートした。10
−50分後、10μｇずつのDHTおよびＴを含有する70％シ
クロヘキサン:30％酢酸エチルの混合物250μｌでの抽出
によって反応を停止した。Eppendorfミクロ遠心管中で
の14,000rpmにての遠心によって水性層および有機層を
分離した。有機層を順相HPLCに付した（70％シクロヘキ
サン:30％酢酸エチルの1ml/分で平衡化した10cmワット
マンパルティシル５シリカカラム；保持時間:DHT、6.8
−7.2分：アンドロスタンジオール、7.6−8.0分;T、9.1
−9.7分）。HPLCシステムは、日立モデル655A自動サン
プラー、Applied Biosystemsモデル757可変紫外検出
器、およびRadiomaticモデルA120放射能アナライザーを
装備した、Watersモデル680勾配溶出系よりなるもので
あった。HPLC溶出物を１容量のFlo Scint1（Radiomati
c）と混合することによって、放射能フロー検出器を用
いてＴからDHTへの変換をモニターした。記載した条件
下、DHTの生成は少なくとも25分間は直線的であった。
ヒト前立腺および頭皮調製物で観察された唯一のステロ
イドはＴ、DHTおよびアンドロスタンジオールであっ
た。
阻害剤実験 化合物を100％エタノールに溶解させた。IC50値は酵
素活性を対照の50％まで減少させるのに必要な阻害剤の
濃度を表す。IC50値は、阻害剤の濃度を0.1から1000nM
まで変化させて、６点滴定を用いて測定した。
本発明の代表的な化合物を、５α−レダクターゼ１型
および２型の阻害についての前記アッセイでテストし
た。５α−レダクターゼ１型の阻害については、これら
化合物は600nMより低いIC50値を有しており、化合物の
大部分は約0.3nMないし約200nMの範囲のIC50値を有して
いた。５α−レダクターゼ２型の阻害については、同じ
化合物が約155nMを超えるIC50値を有しており、化合物
の大部分は1000nMを超えるIC50値を有していた。テスト
した各化合物は５α−レダクターゼ２型よりも１型の阻
害について少なくとも２倍大きい選択性を有しており、
化合物の大部分は５α−レダクターゼ２型よりも１型の
阻害について10倍以上大きい選択性を有していた。これ
らの結果は、男性ホルモン形成性疾患の治療についての
本発明の化合物の有用性を示す。
本明細書で５α−レダクターゼ２阻害剤として言及す
る化合物は、前記アッセイで５α−レダクターゼ２アイ
ソザイムの阻害を示す化合物であり；同様に、本明細書
で５α−レダクターゼ１阻害剤として言及する化合物
は、前記アッセイで５α−レダクターゼ１アイソザイム
の阻害を示す化合物である。
ヒト真皮乳頭細胞アッセイ 真皮乳頭は各毛包の基礎における小群の細胞であり、
これらの細胞は毛髪成長についての基礎を形成する幹細
胞であると現在考えられている。これらの細胞は５α−
レダクターゼ活性を有することが示されており、従っ
て、これらの細胞培養系で５α−レダクターゼの阻害剤
をテストすることが可能である。
Messemger,A.C.,「ヒト毛襄からの皮膚乳頭細胞の培
養（The Culture of Dermal Papilla Cells From Human
Hair Follicles）」、Br.J.Dermatol.110:685−689,19
84およびItami,S.ら、「網様皮膚繊維芽細胞と比較した
あごひげから培養したヒト皮膚乳頭細胞における５α−
レダクターゼ活性（５α−Reductase Activity In Cult
ured Human Dermal Papilla Cells From Beard Compare
d With Reticular Dermal Fibroblast）」、J.Invest.D
ermatol.94:150−152、1990の方法に従って、単離し培
養した皮膚乳頭細胞を調製する。２人の異なる個体のあ
ごひげ皮膚乳頭細胞および後頭頭皮毛髪を実験で用い
る。全ての実験は、第４または第６継代後の密集時点で
行う。密集単層をリン酸緩衝生理食塩水で２回濯ぎ、ゴ
ム製ポリスマンによって皿から掻き取り、遠心管に収集
する。細胞懸濁液を４℃で10分間、1500rpmで遠心し
た。攪拌し、25−ゲージのニードルを10回通すことによ
って、250mMスクロース、1mM MgCl2および2mMCaCl2を含
有する４℃の20mMトリス−HCl緩衝液pH7.5にペレットを
再懸濁させる。粗製ホモゲネートをテフロン−ガラスホ
モゲナイザーでさらにホモゲナイズし、細胞ホモゲネー
トとして用いる。５α−レダクターゼの細胞下局在実験
のために、細胞ホモゲネートを800×ｇで10分間遠心し
て粗製核ペレットを得る。得られた上清を10000×ｇで1
5分間遠心して粗製ミトコンドリアペレットを得る。該
上清を100000×ｇで60分間遠心してミクロソームペレッ
トおよびサイトゾルを得る。各粒子画分を２回洗浄し、
緩衝液に再懸濁させる。
標準的なインキュベーション混合物は、最終容量100
μｌ中、50nM［3H］−テストステロン、1mM NADPH、100
mMクエン酸ナトリウム、pH5.5または100mMトリス−HC
l、pH7.5、および50μｌの細胞ホモゲネートよりなる。
各試験管は50−100μｇの細胞蛋白質を含有する。イン
キュベーションは37℃で30分間行う。このインキュベー
ションの間、反応は時間に比例する。最適pHの実験につ
いては、クエン酸緩衝液をpH4.5−6.5として使用し、ト
リスHCl緩衝液をpH7.0−9.0として使用する。蛋白質の
含量は、Lowryら、「Folinフェノール試薬での蛋白質測
定（Protein Measurement With The Folin Phenol Reag
ent）」、J.Biol.Chem.193:265−275、1951の方法によ
って測定する。
インキュベーションの後、各110μｇの担体ステロイ
ドを含有する４倍容量のクロロホルム−メタノール（2/
1:V/V）の添加によって反応を停止させる。Gomezら、
「ヒト皮膚におけるテストステロン−４−14CおよびΔ
−アンドロステン−3,17−ジオン−４−14Cのin vitro
測定（In Vitro Measurement Of Testosterone−４−14
C and Δ−androstene−3,17−dione−４−14C In Huma
n Skin）」によって従前に記載されているごとく、抽出
したステロイドを薄層クロマトグラフィーによって分析
し、各ステロイドの純度を再結晶方法によって測定す
る。５α−レダクダーゼの活性は、形成されたジヒドロ
テストステロン、アンドロスタンジオールおよびアンド
ロスタンジオンの総和として表す。［1,2−3H］−テス
トステロン（55.2Ci/ミリモル）はNew England Nuclear
Corporation（ボストン、マサチューセッツ州）から入
手可能であり、未標識ステロイドはSigma Chemical Com
pany（セントルイス、ミズリー州）から購入できる。胎
児ウシ血清はHazleton（Lenaxa,カンザス）から得られ
る。全ての他の化学品は試薬グレードである。
毛羽立った（fuzzy）ラットのざ瘡モデル 成体fuzzyラットは、毛髪の成長が止まり、全黒色皮
膚をカバーする茶色の皮脂腺および循環男性ホルモンの
ためであることが示されている思春期後の異常に増加し
た皮脂生産を持つラットの品種である。注目する選択し
た５α−レダクターゼ阻害在の0.1、0.05および0.025％
溶液を、プロピレングリコール、イソプロパノール、ミ
リスチン酸イソプロピルおよび水（50/30/2/18％）のベ
ヒクル中にて調製し、成体雄fuzzyラットの背中に、動
物当たり１日につき0.2mlを４週間局所適用する。対照
にはベヒクルのみを摂取させ、そのうち５匹を去勢す
る。２週間後、皮脂腺は用量依存的に枯渇し、４週間後
にはブロモデオキシウリジン（BrdU、200mg/kg）を腹腔
内注射し、２時間後に殺す。皮膚組織を37℃にてリン酸
塩緩衝液中のEDTA（20mM）と共に1.5時間インキュベー
トする。表皮に付着した毛包脂腺を表皮から小片を取
り、BrdUの免疫染色Ｋためホルマリンで固定する。BrdU
−陽性核を示すDNA合成細胞は外部腺縁に位置する。葉
当たりのＳ−形状細胞の数はミクロ−イメージ装置で測
定する。ホルマリン固定皮膚を用い、凍結した系統的小
片を１％オスミウムで染色し、葉のサイズを測定する。
皮膚５α−レダクターゼの陽性阻害剤は、腺細胞代謝回
転の速度を阻害することによって、皮脂生産の抑制を誘
導し、減少した小葉のサイズを示すであろう。
以下に、毛髪成長の検出に用いることができる例示的
方法を記載する。
毛髪成長の検出用のマクロ写真および大域写真 A.マクロ写真方法 位置： IDカード 毛髪カウント標的部位 装備： フィルム:Kodak−Ｔ−mat（24枚どり）、
各々同一の乳剤ロット番号 カメラ： NikonN−6000 レンズ： Nikkor60mmf2.8 フラッシュ:NikonSB−21Bマクロフラッシュ デバイス： 表示デバイス 写真方法： これらの臨床的写真においては、許容される唯一の変
更は毛髪カウントである。フイルム乳剤、照明、視野設
定、露光、および再生率は一定に保持した。
1.患者の毛髪カウント領域は以下のごとく調製する：市
販の入墨器を用いるか、手で行うことにより（針および
インク）、頭頂の無毛のスポットの中心のすぐ内部の無
毛の領域の先端部に、実験の開始時に、小さな（〜1m
m）ドット状の印を付ける。無毛領域の先端部の印の中
心の、サイズがほぼ１平方インチの領域を毛を短く刈る
（〜2mm）。カットした毛髪を、テープを用いて、写真
を取るべき領域から除く。圧縮空気および／またはエタ
ノールでの拭いも用いてカットした毛髪の除去を容易と
する。
2.倍率：使用する各レンズは1:1.2の固定再生率を有す
る。
絞り：各写真はf/22で取る。
フィルム:T−Max100（24枚どり）を用いる。
3.患者の毛髪カウント標的領域。３種の露光（−2/3、
０および＋2/3絞り目盛） 訓練された技術者が、フェルト先端ペンを用い、写真
に透明板を重ね、各目に見える毛髪上に黒色のドットを
つける。次いで、ドットマップ透明板を、コンピュータ
ーの助けを借り、イメージ分析を用いてカウントする。
実験部位、訪問番号および患者の割当番号対応する無
作為数を写真に付け、時間がわららないようにする。第
６月に、開始時点および第６月写真をカウントし、中間
解析のためにデータを分析する。第12月において、開始
時点、第12月写真をカウントし、一次終了点用のデータ
を分析する。
毛髪成長の検出についての方法はOlsen,E.A.and Delo
ng,E.、J.American Academy of Dermatology,Vol.23,47
0頁（1990）にも記載されている。
B.大域写真方法 位置： カラーカード／患者ID 大域写真 装備： フイルム:Kodachrome KR−64 24枚どり、各々同一の乳剤ロット番号 カメラ： NikonN−6000 レンズ： Nikkor60mmf2.8 フラッシュ:NikonSB−23 カラーカード／患者ID 写真方法 これらの臨床的写真においては、唯一の許容される変
更は大域領域の外観である。該領域に本質的でない物
（着衣、家具、壁等）は写真を取るべき視野から取り除
く。
1.患者は、毛髪を刈るに先立って、（供された定位デバ
イスによって決定された）固定位置における頭部を大域
写真に取る。患者の頭部の毛髪は、無毛領域を曖昧にし
ないように、常に位置決めする。
2.倍率：供される各レンズは1:6の固定再生率を有す
る。
絞り：各写真はf/11で取る。
フィルム:Kodachrome（24枚どり）を用いる。
3.患者の大域写真。ゼロ補償において３種の露光。
発明のある特定の具体例を参照して発明を記載し、説
明してきたが、当業者ならば、発明の精神および範囲を
逸脱することなく種々の変形、修飾および置換をなすこ
とができるのを認識するであろう。例えば、前記した本
発明の化合物につき示した症状につき治療すべき哺乳動
物の応答性の変化の結果、前記にて記載した特定の用量
以外でも効果的用量を適用できる。同様に、観察される
特別の薬理学的応答は、選択した特定の活性化合物、医
薬担体が存在するか否か、ならびに使用する処方のタイ
プおよび投与様式、および結果におけるかかる予測され
る変化または差異は、本発明の目的および実施に応じて
変化し得る。従って、本発明は、以下の請求の範囲の範
囲によって定義され、また、かかる請求は合理的に広く
解釈されるべきことを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ランザ，トーマス・ジエイ，ジユニア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイスン、ダーナ・サーク ル・16 (72)発明者 サフー，スーミア・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08857、オールド・ブリツジ、イーグ ル・コート・５ (72)発明者 ラズマツソン，ゲアリー・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07060、ウオツチヤング、パーク・プレ イス・155 (72)発明者 トールマン，リチヤード・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07059‐5326、ウオーレン、アツパー・ ウオーレン・ウエイ・29 (72)発明者 ボンランゲン，デレク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07023、フアンウツド、セカンド・スト リート・114 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07J 73/00 ＳＴＮ（ＲＥＧＩＳＴＲＹ)

Claims (39)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中、破線で示すC1−C2炭素−炭素結合は、単結合、
    または二重結合であり得； R1は水素およびC1-10アルキルよりなる群から選択さ
    れ； R2は水素およびC1-10アルキルよりなる群から選択さ
    れ； R3およびR4の一方は水素およびメチルよりなる群から選
    択され、他方は、 （ａ）アミノ； （ｂ）シアノ； （ｃ）フルオロ； （ｄ）メチル； （ｅ）OH; （ｆ）−C(O)NRbRc、ここに、RbおよびRcは、独立し
    て、Ｈ、C1-6アルキル、アリール、またはアリールC1-6
    アルキル；該アルキル部位はハロ；C1-4アルコキシ；ま
    たはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されて
    いてもよく；該アリール部位はハロ；C1-4アルキル；C
    1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１
    〜３個で置換されていてもよく； （ｇ）C1-10アルキル−Ｘ−； （ｈ）C2-10アルケニル−Ｘ−； ここに、（ｇ）におけるC1-10アルキルおよび（ｈ）に
    おけるC2-10アルケニルは： ｉ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ：モノ−、ジ−
    またはトリハロメチル；オキソ；ヒドロキシスルホニ
    ル；カルボキシ； ii）ヒドロキシC1-6アルキル；C1-6アルキルオキシ；C
    1-6アルキルチオ；C1-6アルキルスルホニル；C1-6アル
    キルオキシカルボニル；ここに、該C1-6アルキル部位は
    ハロ；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのう
    ちの１〜３個でさらに置換されていてもよく； iii）アリールチオ；アリール；アリールオキシ；アリ
    ールスルホニル；アリールオキシカルボニル；ここに、
    該アリール部位はハロ；C1-4アルキル；C1-4アルコキ
    シ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個でさら
    に置換されていてもよく； iv）−C(O)NRbRc；−Ｎ（Rb）−Ｃ（Ｏ）−Rc；−NR
    bRc；ここに、RbおよびRcは前記定義に同じ； のうちの１ないし３個で置換されまたは置換されておら
    ず； （ｉ）アリール−Ｘ−； （ｊ）ヘテロアリール−Ｘ−、ここにヘテロアリール
    は、１の環酸素原子、１の環硫黄原子、１〜４個の環窒
    素原子、またはその組合せよりなる群から選択される少
    なくとも１のメンバーを含有する５、６または７員のヘ
    テロ芳香族環であり；ここに、該ヘテロ芳香族環は１の
    ベンゾまたはヘテロ芳香族環に縮合していてもよく；こ
    こに、（ｉ）におけるアリールおよび（ｊ）におけるヘ
    テロアリールは： ｖ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−
    またはトリハロメチル；モノ−、ジ−またはトリハロメ
    トキシ；C2-6アルケニル；C3-6シクロアルキル；ホルミ
    ル；ヒドロスルホニル；カルボキシ；ウレイド； vi）C1-6アルキル；ヒドロキシC1-6アルキル；C1-6アル
    キルオキシ；C1-6アルキルオキシC1-6アルキル；C1-6ア
    ルキルカルボニル；C1-6アルキルスルホニル；C1-6アル
    キルチオ；C1-6アルキルスルフィニル；C1-6アルキルス
    ルホンアミド；C1-6アルキルアリールスルホンアミド；
    C1-6アルキルオキシ−カルボニル；C1-6アルキルオキシ
    カルボニルC1-6アルキル；RbRcN−Ｃ（Ｏ）−C1-6アル
    キル；C1-6アルカノイルアミノC1-6アルキル；アロイル
    アミノC1-6アルキル；ここに、該C1-6アルキル部位はハ
    ロ；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうち
    の１〜３個で置換されていてもよく； vii）アリール；アリールオキシ；アリールカルボニ
    ル；アリールチオ；アリールスルホニル；アリールスル
    フィニル；アリールスルホンアミド；アリールオキシカ
    ルボニル；ここに、該アリール部位はハロ：C1-4アルキ
    ル；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうち
    の１〜３個で置換されていてもよく； viii）−C(O)NRbRc；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NRbRc；−Ｎ
    （Rb）−Ｃ（Ｏ）−Rc；−NRbRc；Rb−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R
    c）；ここに、RbおよびRcは前記（ｆ）での定義に同
    じ；および−Ｎ（Rb）−Ｃ（Ｏ）−ORg、ここに、RgはC
    1-6アルキルまたはアリール、ここに該アルキル部位は
    ハロ；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのう
    ちの１〜３個で置換されていてもよく、該アリール部位
    はハロ；C1-4アルキル；C1-4アルコキシ、またはトリフ
    ルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよ
    く；−Ｎ（Rb）−C(O)NRcRd、ここに、RdはＨ、C1-6ア
    ルキル、およびアリールから選択され；ここに、該C1-6
    アルキルおよびアリールはRbおよびRcについて（ｆ）で
    記載したと同じく置換されていてもよく； ix）複素環基、これは、１の環酸素原子、１の環硫黄原
    子、１〜４個の環窒素原子、またはその組合せよりなる
    群から選択される少なくとも１のメンバーを含有する
    ５、６または７員環であり；ここに、該複素環は芳香族
    の、不飽和または飽和であり得、該複素環はベンゾ環に
    縮合でき、該複素環はix）の複素環基を除き、ｖ）、v
    i）、vii）およびviii）につき前記にて定義した１ない
    し３個の置換基で置換されていてもよく；および （ｋ）R3およびR4は一緒になってカルボニル酸素となり
    得； （ｌ）R3およびR4は一緒になって＝CH−Rgとなり得、こ
    こに、Rgはviii）における定義に同じ； よりなる群から選択され；および、 Ｘは： −Ｏ−；−S(O)n−；−Ｃ（Ｏ）−；−CH（Re）−；−
    Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Re）−＊；−Ｎ
    （Re）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Re）
    −＊：−Ｎ（Re）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Re）−；−Ｏ−CH
    （Re）−＊；−Ｎ（Re）−；ここに、ReはＨ、C1-3アル
    キル、アリール、アリール−C1-3アルキル、または
    （ｊ）で定義した置換されていないまたは置換されたヘ
    テロアリールよりなる群から選択され； ここに、星印（＊）はその側で構造式Ｉの16位に結合し
    ていることを表し； およびｎはゼロ、１または２を意味する］ の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステ
    ル。
  2. 【請求項２】R1が水素またはメチルであって、R2が水素
    またはメチルである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ヘテロアリールが、置換されたまたは置換
    されていないピリジル；フリル；ピリル；チエニル；イ
    ソチアゾリル；イミダゾリル；ベンズイミダゾリル；テ
    トラゾリル；ピラジニル；ピリミジル；キノリル；イソ
    キノリル；キナゾリル；ベンゾフリル；イソベンゾフリ
    ル；ベンゾチエニル；ピラゾリル；インドリル；イソイ
    ンドリル；プリニル；カルバゾリル；イソオキサゾリ
    ル；チアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル；ベン
    ズチアゾリル；およびベンゾオキサゾリルから選択され
    る請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】該ヘテロアリールが、１個または２個の置
    換基で置換されていてもよい請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】該複素環基が、置換されたまたは置換され
    ていないピリジル；フリル；ピリル；チエニル；イソチ
    アゾリル；イミダゾリル；ベンズイミダゾリル；テトラ
    ゾリル；ピラジニル；ピリミジニル；キノリル；イソキ
    ノリル；ベンゾフリル；イソベンゾフリル；ベンゾチエ
    ニル；ピラゾリル；インドリル；イソインドリル；プリ
    ニル；カルバゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；
    オキサゾリル；ベンズチアゾリル；ベンゾオキサゾリ
    ル；並びにこれらのジヒドロ、テトラヒドロ、ヘキサヒ
    ドロ、および飽和誘導体から選択される請求項１記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】該複素環が１個または２個の置換基で置換
    されていてもよい請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3およびR4のうちの一方が水素およびメチ
    ルよりなる群から選択され、他方が （ｂ）シアノ； （ｃ）フルオロ； （ｅ）OH; （ｇ）C1-6アルキル−Ｘ−、ここに、アルキルはアリー
    ルで置換されていてもよく、および、そのアリールはさ
    らにハロまたはC1-6アルキルのうちの１〜２個で置換さ
    れていてもよく； （ｈ）C2-10アルケニル−Ｘ−； （ｉ）アリール−Ｘ−； （ｊ）ヘテロアリール−Ｘ−、ここにヘテロアリール
    は、１〜２個の環窒素原子を含有する５または６員のヘ
    テロ芳香族環であり；ここに、（ｉ）におけるアリール
    および（ｊ）におけるヘテロアリールは： ｘ）ハロ；シアノ；ニトロ；トリハロメチル；トリハロ
    メトキシ；C1-6アルキル；アリール；C1-6アルキルスル
    ホニル；C1-6アルキル−アリールスルホンアミノ； xi）−NRbRc；Rb−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Rc）；ここに、Rbお
    よびRcは独立してＨ、C1-6アルキル、アリール、または
    アリールC1-6アルキルであり；ここに該アルキル部位は
    ハロ；C1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのう
    ちの１〜３個で置換されていてもよく；該アリール部位
    はハロ；C1-4アルキル；C1-4アルコキシ、またはトリフ
    ルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよ
    く； xii）複素環基、これは、１の環窒素原子、または１の
    環酸素および１の環窒素原子を含有する５員の芳香族
    環； のうちの１個または２個で置換されまたは置換されてお
    らず； （ｋ）R3およびR4は一緒になってカルボニル酸素となり
    得； よりなる群から選択され；および、 Ｘは： −Ｏ−；−S(O)n−；−CH（Re）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R
    e）−＊；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Re）−＊よりなる群か
    ら選択され；ここに、ReはＨ、C1-3アルキル、アリー
    ル、アリール−C1-3アルキル； ここに、星印（＊）はその側で構造式Ｉの16位に結合し
    ていることを表し； およびｎは０または２を意味する］ で示される請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】下記群から選択される請求項１記載の化合
    物、 ４−アザ−4,7β−ジメチル−５α−アンドロスタン−
    3,16−ジオン； ４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−3,16−
    ジオン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−ヒドロキシ
    −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（ベンジル
    アミノカルボニルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−ベンゾイル
    アミノ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−メトキシ−
    ５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−アリルオキ
    シ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（ｎ−プロ
    ピルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16α−ヒドロキシ
    −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（フェノキ
    シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（フェノ
    キシ）−５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16α−メトキシ−
    ５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−16β−（４−クロ
    ロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−ク
    ロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−ク
    ロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（３−ク
    ロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−メ
    チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−（４−メ
    チルフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−16β−［４−
    （１−ピロリル）フェノキシ］−５α−アンドロスト−
    １−エン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ヒド
    ロキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−メト
    キシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−アリ
    ルオキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（3,3
    −ジメチルアリルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（ｎ
    −プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（イ
    ソペントキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,16α−ジメチル−16β−ヒド
    ロキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−エチ
    ルオキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ベン
    ジルオキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−ヒド
    ロキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−メチ
    ルチオ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（ｎ
    −プロピルチオ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−フル
    オロ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−シア
    ノ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（１
    −ヘキシル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（ｎ
    −プロピル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−ベン
    ジル−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −クロロベンジル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,16α−ジメチル−16β−メト
    キシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
    −シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（１
    −ナフチルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
    −クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロス
    タン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（ter
    t−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
    −メチル−１−ブチルオキシ）−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−（ｎ
    −プロピルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロス
    タン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −トリフルオロメトキシフェノキシ）−５α−アンドロ
    スタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−エチ
    ルチオ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−エチ
    ルスルホニル−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−［４
    −（４−トリルスルホニルアミノ）フェノキシ〕−５α
    −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
    −ピリジルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
    ［（４−フェニル）フェノキシ〕−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（２
    −ピラジニルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−［４
    −（５−オキサゾリル）フェノキシ］−５α−アンドロ
    スタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（２
    −ピリミジニルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−［４
    −（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −アセチルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（フ
    ェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（２
    −クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
    −クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −クロロフェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４−
    クロロベンジリデン）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−ベンジ
    リデン−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４−
    メチルベンジリデン）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４−
    クロロベンジル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（４−
    メチルベンジル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16−（３−
    ピリジルメチル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16α−メタ
    ンスルホニル−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−チオ
    フェノキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −クロロチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −フルオロチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −メチルチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −メトキシチオフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−フェ
    ニルスルフィニル−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−フェ
    ニルスルホニル−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β,16α−トリメチル−16β
    −（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アン
    ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β,16α−トリメチル−16β
    −ヒドロキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β,16α−トリメチル−16β
    −メトキシ−５α−アンドロスタン； およびその医薬上許容される塩。
  9. 【請求項９】C1−C2炭素−炭素結合が単結合であり、R1
    がメチル、R2がメチル、R3が置換されたまたは置換され
    ていないアリールオキシから選択され、R4が水素である
    請求項７記載の化合物。
  10. 【請求項１０】下記群から選択される請求項１記載の化
    合物、 ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
    −シアノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（１
    −ナフチルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
    −クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロス
    タン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −トリフルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロス
    タン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −トリフルオロメトキシフェノキシ）−５α−アンドロ
    スタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −メチルスルホニルフェノキシ）−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−［４
    −（４−トリルスルホニルアミノ）フェノキシ］−５α
    −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−
    ［（４−フェニル）フェノキシ］−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−［４
    −（５−オキサゾリルフェノキシ］−５α−アンドロス
    タン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−［４
    −（１−ピリル）フェノキシ］−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −アミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −アセチルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタ
    ン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４
    −クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（フ
    ェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（２
    −クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（３
    −クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン およびその医薬上許容される塩。
  11. 【請求項１１】化合物３−オキソ−４−アザ−4,7β−
    ジメチル−16β−（４−クロロフェノキシ）−５α−ア
    ンドロスタンまたはその医薬上許容される塩。
  12. 【請求項１２】請求項１の化合物の治療上有効量、また
    は５α−レダクターゼ２の阻害剤と組み合わせた請求項
    １記載の化合物の治療上有効量を含む、５α−レダクタ
    ーゼまたはそのアイソザイムを阻害するに有用な薬剤。
  13. 【請求項１３】請求項１の化合物の治療上有効量、また
    は５α−レダクターゼ２の阻害剤と組み合わせた請求項
    １記載の化合物の治療上有効量を含む、尋常性ざ瘡、男
    性ホルモン性脱毛症、女性多毛症、良性前立腺過形成、
    前立腺炎を治療し、および前立腺癌を治療および／また
    は予防するに有用な薬剤。
  14. 【請求項１４】該男性ホルモン性脱毛症が男性部分禿頭
    症である請求項13記載の薬剤。
  15. 【請求項１５】該５α−レダクターゼ２の阻害剤がフィ
    ナステリド、エプリステリドまたはツロステリドである
    請求項13記載の薬剤。
  16. 【請求項１６】請求項１記載の化合物が３−オキソ−４
    −アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４−クロロフェノ
    キシ）−５α−アンドロスタンまたはその医薬上許容さ
    れる塩である請求項13記載の薬剤。
  17. 【請求項１７】請求項１記載の化合物の治療上有効量、
    または５α−レダクターゼ２の阻害剤と組み合わせた請
    求項１記載の化合物の治療上有効量を、さらにカリウム
    チャンネルオープナーと組み合わせて含む、男性ホルモ
    ン性脱毛症の疾患を治療するに有用な請求項13記載の薬
    剤。
  18. 【請求項１８】該カルシウムチャンネルオープナーがミ
    ノキシジルまたはその医薬上許容される塩である請求項
    17記載の薬剤。
  19. 【請求項１９】請求項１記載の化合物の治療上有効量、
    または５α−レダクターゼ２と組み合わせた請求項１記
    載の化合物の治療上有効量を、さらにレチノイドと組み
    合わせて含む、尋常性ざ瘡の疾患を治療するに有用な請
    求項13記載の薬剤。
  20. 【請求項２０】該レチノイドがトレチノイン、イソトレ
    チノインまたはその医薬上許容される塩である請求項19
    記載の薬剤。
  21. 【請求項２１】請求項１記載の化合物の治療上有効量、
    または５α−レダクターゼ２と組み合わせた請求項１記
    載の化合物の治療上有効量を、さらに抗男性ホルモン剤
    と組み合わせて含む、前立腺癌の疾患を治療および／ま
    たは予防するに有用な請求項13記載の薬剤。
  22. 【請求項２２】抗男性ホルモン剤がフルタミド、スピロ
    ノラクトン、カソデックス、またはその医薬上許容され
    る塩である請求項21記載の薬剤。
  23. 【請求項２３】請求項１記載の化合物の治療上有効量、
    または５α−レダクターゼ２の阻害剤と組み合わせた請
    求項１記載の化合物の治療上有効量を含む、良性前立腺
    過形成を治療するに有用な請求項13記載の薬剤。
  24. 【請求項２４】５α−レダクターゼ２の阻害剤がフィナ
    ステリド、エプリステリド、ツロステリドまたはその医
    薬上許容される塩である請求項23記載の薬剤。
  25. 【請求項２５】請求項１記載の化合物の治療上有効量、
    または５α−レダクターゼと組み合わせた請求項１記載
    の化合物の治療上有効量を、さらにα−１受容体拮抗剤
    と組み合わせて含む、良性前立腺過形成を治療するに有
    用な請求項23記載の薬剤。
  26. 【請求項２６】該α−１受容体拮抗剤がテラゾシンであ
    る請求項25記載の薬剤。
  27. 【請求項２７】請求項１記載の化合物の治療上有効量、
    または５α−レダクターゼ２の阻害剤と組み合わせた請
    求項１記載の化合物の治療上有効量を含む、哺乳動物に
    おいて男性ホルモン性脱毛症を阻止しおよび逆行させ、
    毛髪成長を促進するに有用な薬剤。
  28. 【請求項２８】請求項１記載の化合物の治療上有効量、
    または５α−レダクターゼ２の阻害剤と組み合わせた請
    求項１記載の化合物の治療上有効量を含む、哺乳動物に
    おいてテストステロンのジヒドロテストステロンへの生
    合成変換を阻害するに有用な薬剤。
  29. 【請求項２９】医薬上許容される担体および請求項１記
    載の化合物の治療上有効量よりなる医薬組成物。
  30. 【請求項３０】さらに、５α−レダクターゼ２の阻害剤
    またはその医薬上許容される塩の治療上有効量よりなる
    請求項29記載の医薬組成物。
  31. 【請求項３１】該５α−レダクターゼ２の阻害剤がフィ
    ナステリド、エプリステリドまたはツロステリドである
    請求項30記載の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】請求項１記載の該化合物が３−オキソ−
    ４−アザ−4,7β−ジメチル−16β−（４−クロロフェ
    ノキシ）−５α−アンドロスタンである請求項29記載の
    医薬組成物。
  33. 【請求項３３】さらに、カリウムチャンネルオープナー
    またはその医薬上許容される塩の治療上有効量よりなる
    請求項29記載の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】該カリウムチャンネルオープナーがミノ
    キシジルまたはその医薬上許容される塩である請求項33
    記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】さらに、局所投与に適した医薬上許容さ
    れる担体よりなる請求項33記載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】さらに、レチノイドまたはその医薬上許
    容される塩よりなる請求項29記載の医薬組成物。
  37. 【請求項３７】該レチノイドがトレチノイン、イソトレ
    チノインまたはその医薬上許容される塩である請求項36
    記載の医薬組成物。
  38. 【請求項３８】さらに、抗男性ホルモン剤またはその医
    薬上許容される塩よりなる請求項29記載の医薬組成物。
  39. 【請求項３９】該抗男性ホルモン剤がフルタミド、スピ
    ロノラクトン、カソデックスまたはその医薬上許容され
    る塩である請求項38記載の医薬組成物。
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