KR100363994B1 - 16-치환된-4-아자-안드로스탄5-알파-리덕타제아이소자임1억제제 - Google Patents

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에이치. 라스무손 게리
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Abstract

일반식(I)의 화합물은 5α-리덕타제 1 아이소자임의 억제제이며, 단독으로 또는 5α-리덕타제 2 억제제와 배합되어, 심상성 좌창, 지루, 여성형 조모증, 남성형 대머리 및 양성의전립성 과형성과 같은 안드로겐선 민감성 질병을 치료하는데 유용하다.

Description

16-치환된-4-아자-안드로스탄 5-알파-리덕타제 아이소자임 1 억제제
발명의 분야
본 발명은 화합물의 작용 메카니즘이 아이소자임 5α -리덕타제 1의 선택적인 억제에 기인하는 치료요법의 제제로서 통상 약리학적으로 유용한 신규 화합물, 신규 조성물, 이의 사용 방법 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 배경
심상성 좌창, 지루, 여성 다모증, 여성 및 남성형 대머리를 포함하는안드로겐성 탈모증 및 양성 전립선 비후와 같은 특정의 바람직하지 않은 생리학적 발현은 대사계내 테스토스테론("T") 또는 유사한 안드로겐성 호르몬의 과도한 축적으로 야기되는 과-안드로겐성 자극의 결과이다. 과남성화 작용(hyperandrogenicity)의 바람직하지 않은 결과에 대항하기 위한 화학치료제를 제공하기 위한 초기 시도에서는 자체에 바람직하지 않은 호르몬 활성이 있는 몇몇의 스테로이드성 안드로겐 억제제(항남성 호르몬, antiandrogen)가 발견되었다. 예를 들어, 에스트로겐은 안드로겐의 효과에 대항할 뿐만 아니라 여성화 효과 또한 지닌다. 비-스테로이드성 안드로겐 억제제, 예를 들어, 4'-니트로-3'-트리플루오로메틸이소부티르아닐리드가 또한 개발되었다[참조: Neri, et al., Endocrinol. 1972, 91(2)]. 그러나, 이 산물은, 비록호르몬 효과를 피할 수는 있지만, 수용체 부위에 대해서 모든 천연의 안드로겐과 경쟁하기 때문에 남성 숙주 또는 여성 숙주의 남자 태아를 여성화시키고/시키거나 고환의 과자극을 유발시키는 피이드-백 효과(feed-back effect)를 개시하는 경향이 있다.
일부 표적 기관, 예를 들면 전립선내에서 안드로겐 활성의 근본적인 조정자는 테스토스테론-5α -리덕타제(또는 단순히 5α -리덕타제)의 작용에의해 표적 기관에서 국부적으로 형성된 5α -디하이드로테스토스테론("DHT")이다. 5α -리덕타제의 억제제는 이들 기관내에서 과안드로겐성 자극 증상을 예방하거나 완화시키기 위해 사용될 것이다(참조: 모두 Merck & Co., Inc.에 양도된, 1983년 3월 22일자로 허여된 미합중국 특허 제4,377,584호 및 1988년 7월 26일자로 허여된 미합중국 특허 제4,760,071호), 현재 피부 조직, 특히 두피 조직내에서 상호작용하는 제2의 5α -리덕타게 아이소자임이 존재하는 것으로 알려져 있다[참조: G. Harris, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89, pp. 10787-1079l (1992년 11월)]. 피부 조직내에서 기본적으로 상호작용하는 아이소자임은 통상 5α -리덕타제 1(또는 5α -리덕타제 제1형)으로 지정되어 있는 반면, 전립선 조직내에서 기본적으로 상호작용하는 아이소자임은 5α -리덕타제 2(또는 5α -리덕타제 제2형)로 지정되어 있다.
안드로겐성 민감성 질병 상태, 예를 들어 양성 전립선 비후(BPH)의 치료 및/또는 전립선 암의 예방 및 치료에 있어서, 전립선내에서 상기 두 아이소자임에 대해 활성적이어서 모든 디하이드로테스토스테론의 생산을 현저히 억제하는 하나의 약물을 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 두피와 관련된 아이소자임 5α -리덕타제 1을 억제하는데 매우 선택적이어서, 피부 및 두피질환, 예를 들면 심상성 좌창, 남성형 대머리 및 여성에 있어서의 다모증을 치료하는데 사용되는 다른 약물을 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 선택적인 5α -리덕타제 1 억제제는 BPH와 같은 과안드로겐성 상태의 치료 및/또는 전립선 암의 예방 및 치료, 심상성 좌창, 지루, 여성 다모증 및 안드로겐성 탈모증과 같은 피부 및 두피-관련된 질병의 치료를 위해 피나스테라이드(PROSCAR)와 같은 5α -리덕타제 2억제제와 함께 사용될 수 있다. 더우기, 본 발명의 5α -리덕타제 1 억제제는 상기의 피부 및 두피-관련 질환의 치료를 위해 미녹시딜(minoxidil)과 같은 칼륨 채널 오프너(potassium channel opener)와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 5α -리덕타제아이소자임 1의 억제에 충분한 활성을 지닌 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 신규 화합물은 하기 일반식(I)을 지니며 선택적인 5α -리덕타제 1 억제제이다.
본 발명의 목적은 단독으로 또는 5α -리덕타제 2의 억제제와 함께 양성의 전립선 비후, 전립선염의 치료 및/또는 전립선 암의 예방 및 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 단독으로 또는 5α -리덕타제 2의 억제제와 함께 심상성 좌창, 여성 다모증, 안드로겐성 탈모증(안드로겐유전성 탈모증 및 사람형 대머리로서 또한 공지되어 있다) 및 고밀도 지단백질의 불충분한 혈장 수준의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 상술한 분야내에서의 용도를 지닌다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 에스테르에 관한 것이다.
상기식에서,
C1-C2 탄소-탄소 결합은 점선으로 나타낸 것과 같은 이중결합 또는 단일 결합일 수 있고;
R1은 수소 및 C1-10알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R2는 수소 및 C1-10알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3및 R4중 하나는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 하나는
(a) 아미노;
(b) 시아노;
(c) 플루오로;
(d) 메틸;
(e) OH;
(f) -C(O)NRbRc(여기서, Rb및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬이고; 알킬 잔기는 할로, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1내지 3개에 의해 치환될 수 있고; 아릴 잔기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1내지 3개에 의해 치환될 수 있다);
(g) C1-10알킬-X-;
(h) C2-10알케닐-X-[여기서, (g)에서의 C1-10알킬 및 (h)에서의 C2-10알케닐은 치환되지 않거나, (aa) 할로; 하이드록시; 시아노; 니트로; 모노-, 디- 또는 트리할로메틸; 옥소; 하이드록시설포닐; 카복시; (bb) 하이드록시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐; C1-6알킬옥시카보닐(여기서, C1-6알킬 잔기는 할로; C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1 내지 3개에 의해 추가로 치환될 수 있다); (cc) 아릴티오, 아릴; 아릴옥시; 아릴설포닐; 아릴옥시카보닐(여기서, 아릴 잔기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1 내지 3개에 의해 추가로 치환될 수 있다); (dd) -C(O)NRbRc; -N(Rb)-C(0)-Rc, -NRbRc(여기서, Rb및 Rc는 상기한 바와 같다) 중의 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있다];
(i) 아릴-X-;
(j) 헤테로아릴-X-(여기서, 헤테로아릴은 하나의 환 산소 원자, 하나의 환 황 원자, 1 내지 4개의 환 질소 원자 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 원을 포함하며 또한 하나의 벤조 또는 헤테로 방향족 환과 융합될 수 있는 5, 6 또는 7원 헤테로방향족 환이다)[여기서, (i)의 아릴과 (j)의 헤테로아릴은 치환되지 않거나, (ee) 할로; 하이드록시; 시아노; 니트로; 모노, 디- 또는 트리할로메틸; 모노-, 디- 또는 트리할로메톡시; C2-6알케닐; C3-6사이클로알킬; 포르밀; 하이드로설포닐; 카복시; 우레이도; (ff) C1-6알킬; 하이드록시 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬옥시 C1-6알킬; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬티오; C1-6알킬설피닐; C1-6알킬설폰아미도; C1-6알킬아릴설폰아미도; C1-6알킬옥시-카보닐; C1-6알킬옥시카보닐 C1-6알킬; RbRcN-C(O)-C1-6알킬; C1-6알카노일아미노 C1-6일킬; 아로일아미노 C1-6알킬(여기서, C1-6알킬 잔기는 할로, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있다); (gg) 아릴, 아릴옥시; 아릴카보닐; 아릴티오; 아릴설포닐; 아릴설피닐; 아릴설폰아미도; 아릴옥시카보닐(여기서, 아릴 잔기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있다); (hh) -C(O)NRbRc; -O-C(O)-NRbRc; -N(Rb)-C(O)-Rc; -NRbRc; Rb-C(O)-N(Rc)-(여기서, Rb및 Rc는 상기 (f)에서 정의한 바와 같다); -N(Rb)-C(O)-ORg(여기서, Rg는 C1-6알킬 또는 아릴이고, 알킬 잔기는 할로, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1개 내지 3개에 의해 치환될 수 있고, 아릴 잔기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1개 내지 3개에 의해 치환될 수 있다); -N(Rb)-C(O)NRcRd(여기서, Rd는 H, C1-6알킬 및 아릴로부터 선택되며, C1-6알킬 및 아릴은 Rb및 Rc에 대해 상기 (f)에서 정의한 바와 같이 치환될 수 있다); (ii) 하나의 환 산소 원자, 하나의 환 황 원자, 1 내지 4개의 환 질소원자 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 원을 포함하는 5, 6 또는 7원 환인 헤테로사이클릭 그룹(여기서 , 헤테로사이클릭 환은 방향족의 포화되지 않거나 포화된 환일 수 있으며, 벤조 환과 융합될 수 있고, (ii) 헤테로사이클릭 그룹을 제외한, 상기 (ee), (ff), (gg) 및 (hh)에 대해 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다) 중의 1내지 3개에 의해 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
(k) R3및 R4는 함께 카보닐 산소일 수 있고;
(l) R3및 R4는 함께 =CH-Rg(여기서, Rg는 (hh)에서 정의한 바와 같다)일 수 있으며;
X는 -O-; -S(O)n-; -C(O)-; -CH(Re)-, -C(O)-O-*; -C(O)-N (Re)-*; -N(Re)-C(O)-0-*; -O-C(O)-N(Re)-*, -N(Re)C(O)-N(Re)-; -O-CH(Re)-*; -N(Re)-(여기서, Re는 H, C1-3알킬, 아릴, 아릴-C1-3알킬, 또는 상기 (j)에서 정의한 바와 같이 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴이고; (*)는 일반식(I)의 16-위치에 부착된 결합이며; n은 0, 1 또는 2이다)이다.
치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
본 발명의 한 양태는 R1및 R2가 각각 수소 또는 메틸인 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 한 양태는 R3및 R4중 하나가 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 하나가 (b) 시아노; (c) 플루오로, (e) OH, (g) C1-10알킬-X(여기서, 알킬은 아릴로 치환될 수 있고, 아릴은 다시 할로 또는 C1-10알킬 중의 1내지 2개에 의해 치환될 수 있다): (h) C2-10알케닐-X-; (i) 아릴-X-, (j) 헤테로아릴-X-(여기서, 헤테로아릴은 1 또는 2개의 환 질소 원자를 포함하는 5 또는 6원 해테로방향족 환이다) [여기서, (i)의 아릴과 (j)의 헤테로아릴은 치환되지 않거나, (jj) 할로; 시아노; 니트로; 트리할로메틸; 트리할로메톡시; C1-6알킬; 아릴; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬아릴설폰아미노; (kk) -NRbRc; Rb-C(O)-N(Rc)-(여기서, Rb및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬이고; 알킬 잔기는 할로, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있으며; 아릴 잔기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1 내지 3개에의해 치환될 수 있다); (11) 하나의 환 질소 원자, 또는 하나의 환 산소 원자와 하나의 환 질소 원자를 포함하는 5원의 방향족 환인 헤테로사이클릭 그룹 중의 1 또는 2개에 의해 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; (k) R3및 R4가 함께 카보닐 산소일 수 있고,
X가 -O-; -S(O)n-; -CH(Re)-; -C(O)-N(Re)-*; -O-C(O)-N(Re)-*(여기서, Re는 H, C1-3알킬, 아릴, 아릴 C1-3알킬이며; (*)는 일반식(I)의 16-위치에 부착된 결합이고; n은 0 또는 2이다)인 일반식(I)의 화합물이다.
본 양태에 의해 예시된 본 발명의 신규 화합물은 하기 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 경우에 따라 C1-C2탄소-탄소 결합이 이중결합이고/이거나 R1이 -H이고/이거나 R2가 -H 또는 메틸인 상기 화합물의 동족체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다:
4-아자-4,7β -디메틸-5α -안드로스탄-3,16-디온;
4-아자-4-메틸-5α -안드로스탄-3,16-디온;
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-하이드록시-5α -안드로스탄;
3-옥소 -4-아자-4-메틸-16β -(벤질아미노카보닐옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -벤조일아미노-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -메톡시-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -알릴옥시-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -(n-프로필옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -하이드록시-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -(펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(펜옥시)-5α -안드로스트-1-엔;
3-옥소-4-아자-4-메틸-16α -메톡시-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스트-1-엔;
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(3-클로로-4-메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β-(4-메틸펜옥시)-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-7β-메 틸-16β -(4-메틸펜옥시)-5α-안드로스트-1-엔;
3-옥소-4-아자-7β-메틸-16β-[4-(1-피롤릴)펜옥시]-5α -안드로스트-1-엔;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-하이드록시-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-메톡시-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-알릴옥시-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(3,3-디메틸알릴옥시)-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(n-프로필옥시)-5α- 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(이소-펜톡시)-5α- 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,16α -디메틸-16β -하이드록시-5α - 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-에틸옥시-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-벤질옥시 -5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16α -하이드록시-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β-메틸티오-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(n-프로필티오)-5α- 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -플루오로-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -시아노-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -(1-헥실)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(n-프로필)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -벤질-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-클로로벤질)-5a - 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,16α -디메틸-16β -메톡시-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-시아노펜옥시)-5α - 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-시아노펜옥시)-5α - 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-니트로펜옥시)-5α - 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(1-나프틸옥시)-5α - 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-클로로-4-메틸펜옥시)- 5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메틸펜옥시)-5α - 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3급-부틸옥시)-5α - 안드로스탄;
3-옥소-4-야자-4,7β -디메틸-16β -(3-메틸-1-부틸옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16α -(n-프로필옥시)-5α - 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-트리플루오로메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-트리플루오로메톡시펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -에틸티오-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -에틸설포닐-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메틸설포닐펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(4-톨릴설포닐아미노)펜옥시]-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-피리딜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[(4-페닐)펜옥시]-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-플루오로펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(2-피라지닐옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(5-옥사졸릴)펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(2-피리미디닐옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(1-피릴)펜옥시)-5α -안드로스탄:
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-아미노펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-아세틸아미노펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-벤조일아미노펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(2-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스트1-엔;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-클로로벤질리덴)-5β -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16-벤질리덴-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-메틸벤질리덴)-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-클로로벤질)-5α- 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16-(4-메틸벤질)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16-(3-피리딜메틸)-5α- 안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16α -메탄설포닐-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-티오펜옥시-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-클로로티오펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(4-플루오로티오펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(4-메틸티오펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(4-메톡시티오펜옥시)-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -폐닐설피닐-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -페닐설포닐-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β, 16α -트리메틸-16β-(4-트리플루오로메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β ,16α -트리메틸-16β -하이드록시-5α -안드로스탄; 및
3-옥소-4-아자-4,7β ,16α -트리메틸-16β -메톡시-5α -안드로스탄.
본 발명의 다른 양태는 C1-C2탄소-탄소 결합이 단일 결합이고, R1및 R2가 각각 메틸이며 , R3가 치환되지 않거나 치환된 아릴옥시로부터 선택되고, R4가 수소인 화합물로 추가로 한정된 일반식(I)의 화합물이다.
본 양태내의 화합물의 일부 비-제한적 예는 하기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(4-시아노펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(3-시아노펜옥시)-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-니트로펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(1-나프틸옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-클로로-4-메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-트리플루오로메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-트리플루오로메톡시펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메틸설포닐펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(4-톨릴설포닐아미노)펜옥시]-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(4-페닐)펜옥시]-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-플루오로펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(5-옥사졸릴)펜옥시]-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(1-피릴)펜옥시]-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-아미노펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-아세틸아미노펜옥시)-5α -안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-벤조일아미노펜옥시)-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(펜옥시)-5α-안드로스탄;
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(2-클로로펜옥시)-5α-안드로스탄 및
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄.
본 발명의 유용한 화합물은 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-클로로펜옥시)-5α-안드로스탄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본원에 사용된 바와 같이 "알킬"은 특정수의 탄소원자를 지닌 측쇄 및 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소 그룹, 예를 들면, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 부틸 , 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소-프로필(i-Pr), 이소-부틸(i-Bu), 3급-부틸(t-Bu), 2급-부틸(s-Bu) 및 이소-펜틸 등을 포함한다. "알킬옥시"(또는 "알콕시")는 산소 브릿지를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자를 지닌 알킬 그룹, 즉 메톡시, 에톡시 및 프로폭시 등을 나타낸다. "알케닐"은 쇄를 따라 특정의 안정한 위치에 존재할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지닌 직쇄 또는 측쇄 배열의 탄화수소 그룹(예: 에테닐, 프로페닐 또는 알릴, 부테닐 및 펜테닐 등)을 포함한다. 본 발명에는 모든 E, Z 부분입체이성체가 포함된다.
알킬 및 알케닐 그룹은 치환되지 않거나, 하나 이상, 및 바람직하게는 1 내지 3개의 (aa) 할로; 하이드록시; 시아노; 니트로; 모노-, 디- 또는 트리할로메틸; 옥소; 하이드록시설포닐 및 카복시; (bb) 하이드록시 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬티오; C1-6알킬설포닐 및 C1-6알킬옥시카보닐(여기서, C1-6알킬 잔기는 1 내지 3개의, 할로; C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸로 추가로 치환될 수 있다); (cc) 아릴티오; 아릴; 아릴옥시; 아릴설포닐 및 아릴옥시카보닐(여기서, 아릴 잔기는 1 내지 3개의, 할로; C1-4알킬; C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸로 추가로 치환될 수 있다); (dd) -C(O)NRbRc; -N(Rb)-C(O)-Rc및 -NRbRc(여기서, Rb및 Rc는 전술한 바와 같고; 할로는 F, Cl, Br 또는 I이다)로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "옥소"는 탄소쇄를 따라 특정의 안정한 위치에서 발생하여 쇄의 말단의 경우 포르밀 그룹을 형성하거나, 탄소 쇄를 따라 다른 위치에서 아실 또는 아로일 그룹을 형성할 수 있는 옥소 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴", 즉, C6-10아릴은 후술하는 바와 같이 비치환되거나 치환된, 1-나프틸 또는 2-나프틸을 포함하는 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "헤테로아릴"은 하나의 환 산소 원자, 하나의 환 황 원자, 1내지 4개의 환 질소 원자 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 원을 포함하는 5, 6 또는 7원의 헤테로방향족 라디칼을 포함하며; 여기서, 헤테로아릴 환은 또한 하나의 벤조 또는 헤테로방향족 환과 융합될 수있다. 이 범주는 하기 치환되지 않거나 치환된 헤테로방향족 환(후술한 바와 같다) 즉, 피리딜, 푸릴, 피릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 및 벤즈옥사졸릴을 포함한다. 헤테로아릴 환은 환내에서 헤테로원자(예를 들어, 질소 원자), 또는 탄소원자에 의해 일반식(I)내에 부착되어, 안정한 구조를 형성할 수 있다. 이 헤테로아릴 환은 또한 벤조 환에 융합될 수 있다.
상기 명명된 C6-10아릴 및 헤테로아릴 그룹 상에 존재할 수 있는 1개 내지 3개, 및 더욱 유용하게는 1개 또는 2개의 치환체는 독립적으로 (ee) 할로; 하이드록시; 시아노; 니트로; 모노-, 디- 또는 트리할로메틸; 모노-, 디- 또는 트리할로메톡시; C2-6알케닐; C3-6사이클로알킬, 포르밀, 하이드로설포닐; 카복시 및 우레이도; (ff) C1-6알킬, 하이드록시 C1-6알킬; C1-6알킬옥시 ; C1-6알킬옥시 C1-6알킬; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬티오; C1-6알킬설피닐; C1-6알킬설폰아미도; C1-6알킬아릴설폰아미도; C1-6알킬옥시-카보닐; C1-6알킬옥시카보닐 C1-6알킬; RbRcN-C(O)-C1-6알킬; C1-6알카노일아미노 C1-6알킬 및 아로일아미노 C1-6알킬(여기서, C1-6알킬 잔기는 1 내지 3개의, 할로; C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있다); (gg) 아릴; 아릴옥시; 아릴카보닐; 아릴티오; 아릴설포닐; 아릴설피닐; 아릴설폰아미도 및 아릴옥시카보닐(여기서, 아릴 잔기는 1 내지 3개의, 할로; C1-4알킬; C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있다); (hh) -C(O)NRbRc; -O-C(O)-NRbRc; -N(Rb)-C(O)-Rc, -NRbRc; Rb-C(O)-N(Rc)-[여기서, Rb및 Rc는 상기(e)에서 정의한 바와 같다]; -N(Rb)-C(O)-ORc(여기서, Rc는 C1-6알킬 또는 아릴이다) 및 -N(Rb)-C(O)NRcRd(여기서, Rd는 H, C1-6알킬 및 아릴로부터 선택된다)[여기서, C1-6알킬 및 아릴은 Rb및 Rc에 대해 상기(e) 에서 기술한 바와 같이 치환될 수 있다]; 및 (ii) 하나의 환 산소 원자, 하나의 환 황 원자, 1 내지 4개의 환 질소 원자 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 원을 포함하는 5, 6 또는 7원 환인 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 환은 방향족의 불포화되거나 포화될 수 있고, 벤조 환과 융합될 수 있으며, (ii) 헤테로사이클릭 그룹을 제외하고는 (ee), (ff), (gg) 및 (hh)에 대해 상기 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다)으로부터 선택된다.
융합된 헤테로방향족 환 시스템은 퓨린, 이미다조이미다졸, 이미다조티아졸, 피리도피리미딘, 피리도피리다진, 피리미도피리미딘, 이미다조피리다진, 피롤로피리딘 및 이미다조피리딘 등을 포함한다.
"헤테로사이클릭" 그룹은 상술한 완전히 포화되지 않은 헤테로아릴환, 및 또한 환 시스템의 부분적으로 포화되지 않은 변형 및 완전히 포화된 변형을 생성하는 이의 각각의 디하이드로, 테트라하이드로 및 헥사하이드로유도체를 포함한다. 예로서는 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로피릴, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이소티아졸릴, 1,2-디하이드로벤즈이미다졸릴, 1,2-디하이드로테트라졸릴, 1,2-디하이드로피라지닐, 1,2-디하이드로피리미딜, 1,2-디하이드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소벤조푸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로벤조티에닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피라졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로푸리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로카바졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이속사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로티아졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로옥사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈티아졸릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로벤즈옥사졸릴 등이 포함된다.
헤테로사이클릭 그룹은 헤테로아릴에 대해 상술한 바와 동일한 방식으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬", "알케닐", "알킬옥시(또는 알콕시)", "아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 이의 접두어근이 일반식(I)중 치환체의 이름중에 나타날 경우(예: 아르알콕시아릴옥시), 이들은 각각 "알킬", "알케닐", "알킬옥시(또는 알콕시)", "아릴" 및 "헤테로아릴"에 대해 상술한 것과 동일한 정의를 가진다. 정의된 수의 탄소원자(예: C1-10)는 독립적으로 알킬 또는 알케닐 잔기내 탄소원자의 수 또는 알킬 또는 알케닐이 이의 접두어근으로서 존재하는 거대치환제의 알킬 또는 알케닐 부위에 대한 탄소원자의 수를 말한다.
본 발명의 영역에는 산성 및 염기성 그룹이 구조내에 존재하는, 일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 산성 치환체(예를들어, -COOH)가 존재하는 경우, 용량형으로서 사용하기 위한 암모늄, 나트륨, 칼륨 및 칼슘염 등을 형성할 수 있다. 염기성 그룹(예: 아미노 또는 4-피리딜과 같은 염기성 헤테로아릴 라디칼)이 존재하는 경우, 산성 염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 아세테이트 및 파모에이트 등)이 용량형으로서 사용될 수 있다.
또한, -COOH 그룹이 존재하는 경우에 , 약제학적으로 허용되는 에스테르(예: C1-5알킬 및 피발로일옥시메틸 등)가 사용될 수 있으며, 이 에스테르는 지속적인 방출 또는 프로드럭 제형으로서 사용하기 위한 용해도 또는 가수분해 특성을 개질시키는 것으로 당해 분야에 공지되어 있다.
대표적인 염은 하기 염, 즉 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠설포네이트, 라우레이트, 벤조에이트, 말레에이트, 비카보네이트, 말레에이트, 비설페이트, 만델레이트, 비타르트레이트, 메실레이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 브로마이드, 메틸니트레이트, 칼슘 에데테이트, 메틸설페이트, 캄실레이트, 무케이트, 카보네이트, 납실레이트, 클로라이드, 니트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 암모늄 염, 디하이드로클로라이드, 올레에이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트(엠보네이트), 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 판토테네이트, 푸마레이트, 포스페이트/디포스페이트, 글루셉테이트, 폴리칼락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 설페이트, 헥실레조시네이트, 수바세테이트, 하이드라바민, 숙시네이트, 하이드로브로마이드, 탄네이트, 하이드로클로라이드, 타르트레이트, 하이드록시나프토에이트, 테오클레이트, 요오다이드, 토실레이트, 이소티오네이트, 트리에티오다이드, 락테이트 및 발레레이트를 포함한다.
또한, 본 발명의 일부 화합물은 물 또는 통상의 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 영역내에 포함된다.
용이 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상학자가 고려하는 사람, 동물, 시스템 또는 조직의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 키랄 중심을 지니며 라세메이트, 라세믹 혼합물 및 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 존재할 수 있고, 모든 이성체 형태 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물에 대한 일부 결정형은 다형태로서 존재할 수 있으며 자체로서 본 발명중에 포함된다.
따라서, 본 발명의 목적은 일반식(I)의 신규 화합물을 단독으로 또는 5α -리덕타제 2 억제제와 배합하여, 및/또는 추가로 칼륨 채널 오프너(예: 미녹시딜), 안드로겐 억제제(예: 플루타미드); 레티노이드(예 : 트레티노인 또는 이소트레티노인); α -1 수용체 길항제(예 : 테라조신)와 배합하여 경구, 전신, 비경구 또는 국소 투여함으로써 남성형 대머리를 포함하는 안드로겐성 탈모증, 심상성 좌창, 지루 및 여성 다모증의 과안드로겐성 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
용어 "안드로겐성 탈모증의 치료"는 안드로겐성 탈모증의 진행 중지 및/또는회복과 모발 성장의 촉진을 포함한다. 본 발명의 추가의 목적은 일반식(I)의 신규 화합물을 단독으로 또는 5α -리덕타제 2억제제와 배합하여 경구, 전신 또는 비경구 투여함으로써 양성의 전립선 비후, 전립선염을 치료하고 전립선 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 본 발명의 신규 치료방법에서 사용하기에 적합한 국소, 경구, 전신 및 비경구 약제학적 제형을 제공하는 것이다. 상술한 과안드로겐성 상태의 치료에 사공하기 위한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 전신 투여용의 통상적인 비히클내의 광범위한 치료학적 용량형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 당해 화합물은 정제, 캡슐제(각각 시간 방출성 제형 및 서방성 제형을 포함), 환제, 산제, 입제, 엘릭서제, 팅크제(tincture), 액제, 현탁제, 시럽제 및 유제로서 경구 용량형으로 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 유사하게, 이들은 또한 정맥내(거환 및 주입), 복강내, 경피내, 폐색의 존재 또는 부재하에 국소로 또는 근육내 형태로 투여될 수 있으며, 모든 사용형은 약제 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다.
본원의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하나; 또한, (1) 치료학적 유효량의 5α-리덕타제 2 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 (예: 피나스테라이드, 에프리스테라이드 또는 투로스테라이드); (2) 칼륨 채널 오프너 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(예: 미녹시딜); (3) 치료학적 유효량의 레티노이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(예: 트레티노인 및 이소트레티노인); (4)치료학적 유효량의안드로겐 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(예: 플루타미드, 스피노락톤 또는 카소덱스)을 함유할수 있다.
본 제품의 1일 용량은 성인당 1일 0.1 내지 1,000mg의 범위로 달라질수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물을 바람직하게는 치료할 환자에 대한 용량의 증상적 조정을 위해 활성 성분 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0 및 50.0mg을 함유하는 기록되거나 기록되지 않은 정제의 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 체중 kg당 1일 약 0.002mg 내지 약 50mg의 용량 수준에서 주로 제공된다. 더욱 특히, 이 용량은 체중 kg당 1일 약 0.01mg 내지 7mg이다.
유리하게는, 본 발명의 화합물을 1일 1회 용량으로 투여할 수 있거나, 1일 총 용량을 매일 2, 3 또는 4회의 분복 용량으로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통한 비강내 형태로, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 경피적 피부 패취의 형태를 사용한 경피 경로를 통해 투여할 수 있다. 경피적 수송 시스템의 형태로 투여하기 위해서는, 물론 용량 투여는 용량 섭생 전체를 통하여 일시적이 아니라 연속적이어야 한다.
남성형 대머리를 포함하는 안드로겐성 탈모증, 심상성 좌창, 지루 및 여성 다모증의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 국소 투여용으로 채택된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 국소용 약제학적 조성물은 예를 들어, 피부에 적용하도록 채택된 액제, 크림제, 연고제, 겔제, 로숀제, 샴푸 또는 에어로졸 제형의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 이들 국소용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 비히클과 혼합하여 활성 화합물 약 0.001중량% 내지 약 15중량%를 주로 함유한다.
심상성 좌창, 지루 및 여성 다모증, 남성형 대머리를 포함하는 안드로겐성 탈모증, 양성의 전립선 비후, 전립선염의 치료 및 전립선암의 예방 및/또는 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 단일 경구, 전신 또는 비경구 약제학적 용량 제형으로서, 단독으로 사용될 수 있거나 치료학적 유효량의 5α -리덕타제 2 억제제(예 : 피나스테라이드)와 함께 배합될 수 있다. 또한, 심상성 좌창, 안드로겐성 탈모증(남성형 대머리 포함), 지루 및 여성 다모증의 피부 및 두피 관련된 질병에 있어서, 본 발명의 화합물 및 5α -리덕타제 2억제제는 규소 투여형으로 제형화될 수 있다. 또한 일반식(I)의 화합물 및 5α -리덕타제 2억제제를 별도의 경구, 전신, 비경구 또는 국소 용량 제형으로 투여하는 복합 치료 요법을 사용할 수 있다. 예를 들어 , 일반식(I)의 화합물 및 예를 들어, 피나스테라이드는 단일 경구 또는 국소 용량 제형으로 투여될 수 있거나, 각각의 활성제제를 별개의 용량 제형, 즉 별개의 경구 용량 제형으로 또는 일반식(I)의 화합물의 국소 용량 제형과 배합하여 피나스테라이드의 경구 용량 제형으로 투여될 수 있다(참조: 5αa -리덕타제 억제제에 대한 용량 및 제형을 기술하고 있는 미합중국 특허 제4,377,584호 및 제 4,760,071호). 활성 제제가 별개의 용량 제형인 경우, 이는 함께 투여될 수 있거나 이들 각각은 별개의 시차 시간에 투여될 수 있다.
상술한 방법에서 유용한 다른 5α -리덕타제 2형 억제제는 또한 본 발명의 영역내에 포함된다. 비-제한적 예로는 17β -(N-3급-부틸-카바모일)안드로스타-3,5-디엔-3-카복실산(에프리스테라이드, Smith Kline and Beecham, SKF 105657; WO911355O 및 WO9319758에 기술); 및 17β -[N-이소프로필-N-(이소프로핀카바모일)카바모일]-4-메틸-4α-아자-5α -안드로스탄-3-온(투로스테라이드, Farmitalia, FCE 26073, USP 5,155,107에 기술) 및 이의 유도제가 있다.
또한, 치료학적 유효량의 칼륨 채널 오프너(예: 미녹시딜, 크로마칼린, 피나시딜), S-트리아진, 티안-1-옥사이드, 벤조피란 및 피리디노피란 유도체의 부류중에서 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 배합하여 본 발명의 화합물의 투여는 남성형 대머리를 포함하는 안드로겐성 탈모증의 치료에 사용할 수 있다. 활성제는 단일 국소 용량 제형으로 투여될 수 있거나, 각각의 활성제가 별개의 용량 제형, 예를 들어 별개의 국소 용량제형 또는 국소 용량 제형(예: 미녹시딜)과 배합하여 일반식(I)의 화합물의경구 용량 제형으로 투여될 수 있다(참조: 칼슘 채널 오프너의 용량 및 제형에 대한, 미합중국 특허 제4,596,812호, 제4,139,619호 및 1992년 2월 20일 공개된 제WO 92/02225호). 활성제가 별개의 용량 제형일 경우, 이는 동시에 투여될 수 있거나 각각 별개의 시차 시간에 투여될 수 있다.
또한, 심상성 좌창 및/또는 안드로겐성 탈모증의 치료를 위해, 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 단독으로 또는 5α -리덕타제 2 억제제와 배합하여, 또는 치료학적 유효량의 레티노이드, 예를 들어, 레티노산 또는 이의 에스테르 또는 아미드 유도체[예: 트레티노인(RETIN A)또는 이소트레티노인(ACCUTANE, Roche, USP 3,006,939; USP 3,746,730; USP 4,556,518 참조)]와 배합하여 투여함으로써 복합 치료요법을 사용할 수 있다.
또한, 심상성 좌창, 안드로겐성 탈모증, 지루, 여성 다모증, 양성의 전립선 비후, 전립선염의 치료 및 전립선암의 치료 및/또는 예방을 위해, 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 치료학적 유효량의 안드로겐 억제제(예: 플루타미드, 스피로노락톤 또는 카소덱스)와 함께 투여함으로써 복합 치료요법을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 5α -리덕타제 2의 억제제와 배합된 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 양성의 전립선 비후 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 이 방법은 또한 α -1 수용체길항제 즉, 테라조신(Abbott, USP 4,026,894; 4,251,532 참조)의 사용을 포함한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 5α -리덕타제 2 억제제와 배합된 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 테스토스테론에서 디하이드로테스테론으로의 생합성적 전환을 억제하는 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 , 상기 포유동물에서 테스토스테론으로부터 디하이드로테스테론으로의 생합성적 전환을 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 5α -리덕타제 2의 억제제와 배합된 치료학적 유효량의 일반식(I)의 화합물을 5α -리덕타제 또는 이의 아이소자임의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 상기 포유동물에서 5α -리덕타제 또는 이의 아이소자임을 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물을 이용하는 용량 섭생은 환자의 타입, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 치료할 상태의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능 및 사용된 이의 특정 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 당해 분야의 숙련된 의사 또는 수의사는 상기 질환의 진행을 예방, 역전 또는 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 달성하는 범위내에서 약물의 농도를 달성하는데 있어서 최적의 정확성은 표적 부위에 대한 약물의 이용성의 동역학을 기준으로한 섭생을 필요로 한다. 이는 약물의 분산, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
본 발명의 방법에서, 본원에 상세히 기술된 화합물은 활성 성분을 형성할 수 있으며, 전형적으로 의도된 투여형 즉, 경구 정제, 캡슐제, 엘릭서제 및 시럽제 등에 따라 적합하게 선택된 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(본원에서 총체적으로 "담체" 물질로서 언급)와 혼합하여 투여되며, 통상적인 약제학적 시행과 일치한다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여할 경우, 활성 약물 성분을 경구 무-독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체(예: 에탄올, 글리세롤 및 물 등)과 배합할 수 있다. 더우기, 바람직하거나 필요할 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되지는 않으나, 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코즈 또는 β-락토즈), 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검(예: 아카시아검, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸-셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스 등을 포함한다. 이러한 용량형중에 사용된 윤활제는 이에 제한되지는 않으나, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및 나트륨 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되지는 않으나, 전분, 메틸 셀를로즈, 아가, 벤토나이트 및 크산탄 검 등을 포함한다.
액제는 적합하게 풍미된 현탁제 또는 분산제, 예를 들어 천연 및 합성검(예: 트라가칸트, 아카시아 및 메틸-셀룰로즈 등)중에서 형성된다. 사용가능한 다른 분산제는 글리세린 등을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 멸균현탁제 및 액제가 바람직하다. 일반적으로, 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 바람직할 경우 사용된다.
활성 약물 성분을 함유하는 국소 제제는 당해 분야에 공지된 각종 담체 물질(에: 알콜, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광유 및 PPG2 미리스틸 프로피오네이트 등)과 혼합하여 예를 들어 크림 또는 겔 형태인 알콜성 액제 , 국소 클린저, 클린성 크림, 피부 겔, 피부 로션 및 삼푸를 형성할 수 있다(참조: EP 0 285 382).
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 수송 시스템(예: 소 단일라멜라 소낭, 거대 단일라멜라 소낭 및 다수라멜라 소낭)의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 각종 인지질(예: 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린)로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자가 커플링된 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용함으로써 수송될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이와 같은 중합체는 폴리비닐-피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴 아미드-페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파르트아미드페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌-옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 더우기 , 본 발명의 화합물은 약물의 방출을 조절하는데 유용한 생분해성 중합체 부류(예: 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토 에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교-결합되거나 양쪽성인 블록 공중합체)에 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물은 쉽게 구입가능한 출발물질, 시약 및 통상적인 합성 방법을 사용하여 하기 반응도식 및 실시예 또는 이의 변형법에 따라 용이하게 제조할 수 있다 이 반응에 있어서, 자체가 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있지만, 상세히 언급되어 있지 않는 변형법을 사용하는 것도 가능하다. 반응도식중 치환체의 특정한 정의(예: R=CH3)는 단지 예이며, 기술한 방법을 제한하는 것은 아니다. 본원에서 사용된 일부 약어는 다음과 같다: Ph:페닐, Ac:아실 그룹; t-Bu:3급-부틸; Et:에틸; Me:메틸; i-Am:이소-아밀; EtOAc:에틸 아세테이트.
반응도극 1에 기술된 억제제는 다음과 같이 제조할 수 있다. 우선, 4-아자-4-메틸-5α-안드로스탄-3,17-디온(A)을 다음 반응 순서에 의해 이성체성 3,16-디온(1)으로 전환시킨다: (1) 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 (A)를 t-부탄올중 이소아밀 니트라이트로 처리하여 중간체 16-옥스이미노-17-케톤을 생성시키는 단계; (2) 승온에서 17-케토 그룹을 에틸렌 글리콜중 하이드라진 하이드레이트 및 수산화칼륨으로 환원시켜 16-옥심(B)를 수득하는 단계; 및 (3) 승온에서 수성 아세트산으로 가수분해하거나 중황산나트륨으로 가수분해한 후 수성 염산으로 처리함으로써 (B)중 16-옥스이미노 그룹을 분해하여 (1)을 수득하는 단계. 16-케톤(1)에서 16β-알콜(2)로의 환원은 적합한 하이드라이드-계통의 환원제[예: 메탄올중 나트륨 보로하이드라이드 또는 테트라하이드로푸란(THF)중 리튬 트리-2급-부틸보로하이드라이드]를 사용하여 수행한다. 알콜(2)는 우선 N,N-디메틸포름아미드(DMF)중 수소화칼륨 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)중 수산화칼륨에 의해 알콕사이드 음이온을 생성시킨후 적절한 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드를 첨가하여 이의 알킬 에테르 유도체(3) 및 (4)로 전환시킨다. 16β -(n-프로필옥시)유도체(5) 는 촉매적 수소화에 의해 전구체 16β -(알릴옥시)유도체(4)로부터 수득한다.
반응도식(2)에 기술된 억제제는 다음과 같이 제조할 수 있다. 16-옥심(B)를 이종 촉매(예: 수성 아세트산중 산화백금)의 존재하에 촉매적 수소화시켜 16β -아민(C)로 전환시킨다. (C)의 아실화는 산 수용체[예: 피리딘, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)]의 존재하에 적절한 산 무수물 또는 산 클로라이드로 수행한다. 이러한 방식으로 실시예 6 및 7의 산물이 수득된다. 반응도식(3)에 나타낸 (8)과 같은 카바메이트는 유기 염기(예: 트리에틸아민, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 알콜(2)를 적절한 이소시아네이트로 처리하여 제조한다.
반응도식(4)에 기술한 억제제는 다음과 같이 제조할 수 있다. 16β -알콜(2)를 디에틸 아자디카복실레이트(DEAD) 및 트리페닐포스핀의 존재하에 4-니트로-벤조산으로 처리함으로써 16β -알콜(9)로 전환시켜 중간체인 16α-(p-니트로벤조에이트) 에스테르(D)를 생성시킨 후 적절한 알콜 용매중 수성염기중에서 가수분해한다.(9)의 알킬화는 알콜(2)를 사용하여 상술한 바와 동일한 방식으로 수행함으로써 16α -알킬 에테르, 예를 들어, 반응도식 4에 나타낸 16α -메톡시 유도체(실시예 10)를 수득한다.
반응도식(5)에 기술된 7β -메틸 억제제는 반응도식 1중의 실시예에 대해 상기 기술한 바와 유사한 방식으로 제조하나, 단 출발물질로써 4-아자-4,7β -디메틸-5α -안드로스탄-3,17-디온(E)을 사용한다.
반응도식(6)에 기술된 7β -메틸 억제제는 다음과 같이 제조한다. 화합물(20)은 알콜(12)를 유기 설폰산(예: 트리플루오로메탄설폰산)의 존재하에 t-부틸 트리클로로아세트이미데이트로 처리하여 제조한다. 실시예 21 내지 24와 같은 16β -아릴옥시 유도체는 우선 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드중 수소화나트륨 또는 수소화칼륨으로 처리하거나 디메틸설폭사이드중 수산화칼륨을 사용하여 알콜(12)로부터 알콕사이드 음이온을 생성시킨 후 적절히 치환된 플루오로벤젠을 첨가하여 수득한다.
반응도식(7)에 기술된 7β -메틸 억제제는 반응도식(4)중 실시예에 대해 상술한 바와 유사한 방식으로 제조하나, 단 출발물질로서 7β -메틸-16β -을 중간체(12)를 사용한다. 16-위치에서 배열을 변환시켜 (F)를 형성시키는 것은 반응도식(7)에 나타낸 미츠노브-계 전환(Mitsunobu-based transformation)을 사용하여 수행한다. (26)과 같은 16α -에테르를 생성하는 O-알킬하는 전술한 바와 같이 수행한다.
반응도식(8)에 기술된 억제제는 다음과 같이 제조한다. 케톤(1) 또는 (11)에테트라하이드로푸란중 메틸마그네슘 브로마이드를 첨가하여 상응하는 16α -메틸-16β -알콜(27) 또는 (28)을 수득한다. 이어서, O-알킬화 또는 O-아릴화를 전술한 반응도식에 기술되어 있는 바와 같이 수행하여 실시예 29 및 30과 같은 16α -메틸-16β -에테르 유도체를 수득한다.
반응도식(9)에 기술된 억제제는 하기 반응 경로에 의해 제조한다. 7β -메틸-16α -알콜(25)을 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 및 트리페닐포스핀의 존재하에 티올아세트산으로 처리하여 16β -티올(H)로 전환시킴으로써 중간체 16β -티오아세테이트(G)를 수득한 후, 이를 염기성 조건하에 가수분해하여 티올(H)을 수득한다. 알킬화는 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸-포름아미드중 수소화나트륨 또는 수소화칼륨으로 머캅타이드 음이온을 생성시킨 후 적절한 알킬 할라이드를 첨가하여 수행한다. 이러한 방식으로 실시예 31 내지 33의 화합물을 제조한다. 실시예 34의 화합물과 같은 상응하는 설폰은 유기 과산 또는 수성 메탄올중 칼륨 퍼옥시모노설페이트(OXONE)와 같은 산화제로 전구체 티오에테르 31 내지 33을 처리하여 수득한다.
반응도식(10)에 기술된 억제제는 하기 합성 경로에 의해 제조한다. p-니트로펜옥시 유도체(50)를 탄소상 Pd로 실온에서 H2분위기하에 환원시켜 p-아미노-펜옥시 유도체(51)를 수득한다. 이어서, 이 아민을 피리딘의 존재하에 염화메틸렌중 아세틸 클로라이드로 아실화시켜 p-아세틸아미노겐옥시 유도체(52)를 수득하거나, 벤조일 클로라이드로 처리하여 상응하는 p-벤조일아미노 동족체(53)를 수득한다. 달리는, 아미노 화합물(51)을 토실 클로라이드로 처리하여 p-토실아미노 동족체(54)를 수득한다.
반응도식(11)에 기술된 억제제는 다음과 같이 제조한다. N-2,4-디메톡시벤질 보호된 16-알콜(55)를 디메틸포름아미드중 p-플루오로클로로벤젠 및 수소화칼륨으로 처리하여 p-클로로펜옥시 유도체(56)를 수득한 후, 이를 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산으로 처리하여 N-2,4-디메톡시벤질 보호그룹을 제거함으로써 (57)을 수득한다. 이를 메탄올중에서 수소 가스 및 탄소상 팔라듐 촉매로 처리하여 페닐 환을 탈염소화시켜 펜옥시 유도체(58)을 수득한다. 이 화합물을 디메틸포름아미드중 메틸 요오다이드 및 수소화나트륨으로 처리하이 환 질소를 매틸화시킴으로써 (61)을 수득한다. 달리는, (58)을 톨루엔중에서 DDQ 및 BSTFA로 처리하여 1-위치에서 이중 결합을 도입시킴으로써 (59)를 수득한다. 동일한 환원 반응도식을 사용하여, 1,2-디하이드로 안드로스탄(57)은 p-클로로안드로스트-1-엔(60)을 수득한다. 이어서, 이것은 디메틸포름아미드중 메틸요오다이드 및 수소화나트륨으로 처리함으로써 1-위치에서 메틸화시켜 (62)를 수득한다.
반응도식(12)에 기술된 억제제는 반응도식(11)에서와 유사한 반응 경로를 통해 제조한다. N-2,4-디메톡시벤질 보호된 16-알콜(55)을 디메틸포름아미드중 4-메틸-3-클로로플루오로벤젠 및 수소화칼륨으로 처리하여 4-메틸-3-클로로펜옥시 유도체(63)를 수득한 후 이를 염화메틸렌중 트리플루오로아세트산으로 처리하여 N-2,4-디메톡시벤질 보호 그룹을 제거함으로써 (64)를 수득한다. 이를 메탄올중 수소 가스 및 탄소상 팔라듐 촉매로 처리하여 페닐환을 탈염소화시킴으로써 p-메틸펜옥시유도체(65)를 수득한다. 이 화합물을 디메틸포름아미드중 메틸 요오다이드 및 수소화나트륨으로 처리하여 환질소를 메틸화함으로써 (67)을 수득한다. 달리는, (65)를 톨루엔중의 DDQ 및 BSTFA로 처리함으로써 1-위치에서 이중 결합을 도입하여 (66)을 수득한다.
반응도식(13)의 억제제는 다음과 같이 제조한다. 출발 16-알콜(25)를 DMAP를 함유하는 피리딘중 메탄설폰산으로 처리하여 메실레이트(77)를 수득한다. 이를 다시 수소화나트륨을 함유하는 무수 THF중 적절한 티오페놀로 처리하여 티오펜옥시(78), 4-클로로티오펜옥시(79), 4-플루오로티오펜옥시(80), 4-메틸티오펜옥시(81) 및 4-메톡시-티오펜옥시(82) 유도체를 수득한다. 0℃에서 티오펜옥시(78) 유도체를 염화메틸렌중 m-클로로퍼벤조산으로 1시간 동안 처리하여 페닐설피닐 유도체(83)를 수득한다. 동일한 반응 조건하에서, 3시간으로 연장된 시간 동안 페닐설피닐 화합물(83)을 처리하여, 페닐설포닐 유도체(84)를 수득한다.
반응도식(14)의 억제제는 다음과 같이 제조한다. 16-케톤(11)을 80내지 100℃에서 DMF중 수소화나트륨을 사용하는 비티그 조건하에서 적절한아릴메틸 디에틸포스포네이트로 처리하여 상응하는 4-클로로벤질리덴(71),벤질리덴(72)및 4-메틸벤질리덴(73)동족체를 수득한다. 이를 수소 분위기하에 에탄올 중에서 5% 탄소상 로듐 촉매로 환원시켜 상응하는 4-클로로텐질(74) 및 4-메틸벤질(75) 유도체를 수득한다. 3-피리딜-메틸(76) 동족체는 동일한 2단계 방식으로 제조한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명하기 위해 제공된 것이다. 이 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 것이 아니며, 이에 한정되어서도 안된다. 더우기, 하기 실시예에 기술된 화합물은 본 발명으로서 고려되는 유일한 개념을 형성하는 것으로 간주되지 않으며, 본 화합물 또는 이의 잔기들의 어떠한 조합도 자체로서 개념을 형성할 수 있다. 당해 분야의 숙려가들은 하기 제조방법의 조건 및 방법의 공지된 변형이 화합물의 제조에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 모든 온도는 달리 제시하지 않는한 섭씨이다.
출발물질 4-아자-4-메틸-5α-안드로스탄-3,17-디온(반응도식 1의 화합물 A)은 문헌[참조: Rasmusson, et al., J. Med, Chem., 27, p. 1690-1701(1984)]에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발물질 4-아자-4,7β -디메틸-5α -안드로스탄-3,17-디온은 하기 실시예 36에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다.
실시예 1
4-아자-4-메틸-5α-안드로스탄-3,16-디온
단계 1: 4-아자-4-메틸-5α-안드로스탄-3,17-디온-16-옥심
질소 가스 스트림하에서 환저 플라스크내의 2-메틸-2-프로판올(14mL)에 칼륨 3급-부톡사이드(740mg, 6.59mmol)를 가한다. 완전히 용액으로 만든 후, 4-아자-4-메틸-5α-안드로스탄-3,17-디온(1.0g, 3.30mmol)을 가하고 1시간 동안 계속 교반하여 금색 용액을 수득한다. 이 반응 혼합물에 이소아밀니트라이트(0.884mL, 6.58mmol)를 교반하면서 적가하고, 밤새 실온에서 계속교반하여 짙은 오렌지색 용액을 수득한다. 이어서, 이 혼합물을 동일한 용량의 물로 희석하고, 2N 염산으로 pH를 ∼2로 산성화한다. 디에틸 에테르를 가하고, 형성된 고체를 여과하며, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 2: 4-아자-4-메틸-5α-안드로스탄-3-온-16-옥심
에틸렌글리콜(5mL)중4-아자-4-메틸-5α-안드로스탄-3,17-디온-16-옥심(596mg, 1.79mmol)의 혼합물에 98% 하이드라진(57μL, 1.74ml) 및 분말화된 수산화칼륨(568ms, 10.12mmol)을 가한다. 이 혼합물을 16시간 동안 140℃에서 가열하고 냉각하며 2N 염산으로 중화한다. 수득되는 고체를 여과하고, 물로 세척하며, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다; 질량 스펙트럼: m/z 318(M)
단계 3: 4-아자-4-메틸-5α-안드로스탄-3,16-디온
50% 수성 엔탄올(10mL)중 4-아자-4-메틸-5α -안드로스탄-3-온-16-옥심(218mg, 0.684mmol) 및 중황산나트륨(249mg, 23.9mmol)의 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 가열한다. 희석 염산(0.5N 33mL) 및 염화메틸렌(50mL)를 가하고, 이 혼합물을 수분간 격렬히 교반한다. 유기층을 분리하고, 탄산수소나트륨 요액 및 포화된 염수 용액으로 세척하며, 건조(Na2SO4) 및 증발시킨다. 목적 산물을 15% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
FAB 질량 스펙트럼 : m/z 304 (M+1).
400MHz1H NMR(CDCl3) : δ 0.89 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); 및 3.05 (dd, 1H).
실시예 2
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-하이드록시-5α-안드로스탄
메탄올(2mL)중 4-아자-4-메틸-5α -안드로스탄-3,16-디온(100mg, 0.33mmol)의 용액을 빙욕중에서 냉각하고 나트륨 보로하이드라이드(38mg, 0.989mmol)로 1시간 동안 처리한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 염화메틸렌(2 × 20mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화된 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시킨다. 목적 산물을 10% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
FAB 질량 스펙트럼 : m/z 306 (M+1).
400MHz1H NMR(CDCl3) : δ 0.88 (s ; 3H); 0.95 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 3.00 (dd, 1H); 및 4.39 (m, 1H).
실시예 3
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-메톡시-5α-안드로스탄
디메틸 설폭사이드(1.0mL)중 3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -하이드록시-5α-안드로스탄 용액(35mg, 0.115mmol)에 수산화칼륨(32mg, 0.575mmol) 분말을 가한다. 질소 분위하에 실온에서 15분 동안 교반한 후, 요오도메탄(36μl, 0.575mmol)을 가하고 추가로 4시간 동안 계속 교반한다. 이 혼합물을 디에틸 에테르(30mL)로 희석하고, 물 및 포화된 염수 용액으로 세척하며, 건조(Na2SO4) 및 증발시킨다. 목적 산물을 10% 아세톤/염주메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼 : m/z 391 (M).
실시예 4
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-알릴옥시-5α-안드로스탄
요오도메탄 대신에 알릴 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하는 것외에는, 실시예 3과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다: 질량스펙트럼 : m/z 345(M).
실시예 5
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-(n-프로필옥시)-5α-안드로스탄
에틸 아세테이트(0.85mL)중 3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-알릴옥시-5α-안드로스탄 용액을 산화백금(4mg)의 존재하에 대기 압력에서 30분간 실온에서 수소화한다. 밀렉스-HV 0.45μm 필터 단위(Millex-HV 0.45μm Filter Unit)를 통한 여과로 촉매를 제거한다. 목적 산물을 10% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 6
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-(아세트아미도)-5α-안드로스탄
단계 1: 3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-(아미노)-5α-안드로스탄
에탄올(15mL)-아세트산(7mL)중4-아자-4-메틸-5α-안드로스탄-3-온-16-옥심(150mg, 0.471mmol) 용액을 산화백금(50mg)의 존재하에 대기압에서 밤새 실온으로 수소화시킨다. 촉매를 밀렉스-HV 0.45μm필터 단위를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌(50mL)중에 용해하고, 이 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 포화된 염수 용액으로 세척, 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 목적하는 아민을 수득한다.
단계 2: 3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-(아세트아미도)-5α-안드로스탄
단계 1의 아민(56mg, 0.184mmol)을 염화메틸렌(1.0mL)중에 용해하고, 피리딘(0.6mL), 4-디메틸아미노피리딘(5mg), 및 아세트산 무수물(0.3mL)고 2시간 동안 실온에서 처리한다. 이 혼합물을 염화메틸렌(50mL)으로 희석하고, 용액을 물, 1N 염산, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 포화된 염수 용액으로 세척, 건조(Na2SO4) 및 증발시킨다. 산물을 2% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다;
실시예 7
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-(벤즈아미도)-5α-안드로스탄
아세트산 무수물 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하는 것외에는, 실시예 6과 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
질량 스펙트럼 : m/z 408 (M).
실시예 8
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-(벤질아미노카보닐옥시)-5α-안드로스탄
염화메틸렌(2mL)중 3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-하이드록시-5α -안드로스탄(40mg, 0.131mmol) 용액에 트리에틸아민(67μL, 0.481mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2mg) 및 벤질 이소시아네이트(50μL, 0.405mmol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 증발시킨 후, 15% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다;
실시예 9
3-옥소-4-아자-4-메틸-16α-하이드록시-5α-안드로스탄
단계 1: 3-옥소-4-아자-4-메틸-16α-(4-니트로벤조일옥시)-5α-안드로스탄
무수 벤젠(1.5mL)중 3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-하이드록시-5α -안드로스탄 용액(34mg, 0.0111mmol)에 트리페닐포스핀(35ms, 0.134mmol), 4-니트로벤조산(22mg, 0.134mmol) 및 디에틸 아조디카복실레이트(21μL, 0.134mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 80° (오일욕 온도.)에서 1시간 동안 가열한다. 감압하에 증발로 벤젠을 제거한 후, 조 산물 혼합물을 2% 메탄올/염화메틸린을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 일부 트리페닐포스핀(97mg)으로 오염된 목적 산물을 수득하고, 이를 단계 2에 기술된 바와 같이 비누화시킨다.
단계 2: 3-옥소-4-아자-4-메틸-16α-하이드록시-5α-안드로스탄
단계 1의 조 산물(97mg)을 에탄올(0.5mL)중에 현탁하고 0.4N 수산화나트륨(0.36mL, 0.144mmol)으로 처리한다. 90분간 실온에서 교반한 후, 반응혼합물을 빙초산 몇 방울로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 × 20mL)로 추출,물(20mL) 및 포화된 염수 용액으로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 20% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 산물을 수득한다.
실시예 10
3-옥소-4-아자-4-메틸-16α-메톡시-5α-안드로스탄
디메틸 설폭사이드(0.6mL)중 3-옥소-4-아자-4-메틸-16α -하이드록시 -5α-안드로스탄(20mg, 0.065mmol) 용액에 수산화칼륨 분말(18mg, 0.325mmol)을 가한다. 질소 분위기하에 실온에서 15분간 교반하고, 요오도메탄(20μl, 0.325mmol)을 가하여 실온에서 밤새 계속 교반한다. 이 혼합물을 디에틸 에테르(25mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)로 세척, 건조(Na2SO4) 및 증발시킨다. 목적 산물을 10% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다;
실시예 11
4-아자-4,7β-디메틸-5α-안드로스탄-3,16-디온
다계 1: 4-아자-4,7β-디메틸-5α-안드로스탄-3,17-디온-16-옥심
질소 가스 스트림하에 환저 플라스크내 2-메틸-2-프로판올(28mL)에 칼륨 3급-부톡사이드(1.35g, 12.1mmol)를 가한다. 완전히 용액으로 만든 후, 4-아자-4,7β -디메틸-5α -안드로스탄-3,17-디온(1.92g, 6.0mmol)을 가하고 1시간 동안 계속 교반하여 금색 용액을 수득한다. 이 반응 혼합물에 이소아밀 니트라이트(1.63mL, 12.1mmol)를 교반하면서 적가하고, 밤새 실온에서 계속 교반하여 짙은 오렌지색 용액을 수득한다. 이어서, 이 혼합물을 동일한 용량의 물로 희석하고, 2N 염산으로 pH를 ∼2로 산성화하여 디에틸 에테르(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 포화된 염수 용액으로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 조 산물을 5% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 2: 4-아자-4,7β-디메틸-5α-안드로스탄-3-온-16-옥심
에틸렌 글리콜(30mL)중 4-아자-4,7β -디메틸-5α -안드로스탄-3,17-디온-16-옥심(2.7g, 7.79mmol)의 혼합물에 98% 하이드라진(0.27mL, 8.57mmol) 및 수산화칼륨 분말(2.62g, 46.8mmol)을 가한다. 이 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각시켜 물(100mL)로 희석하고, 농 염산으로 중화시켜 갈색 침전물을 수득한 다음, 이를 여과 및 건조시킨다(1.7g). 이 물질을 초기에 2% 메탄올/염화메틸렌 및 이어서 5% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하여 섬광 실리카겔 크로마토그래피함으로써 순수한 산물을 수득한다.
단계 3: 4-아자-4,7β-디메틸-5α-안드로스탄-3,16-디온
60%아세트산(20mL)중4-아자-4,7β-디메틸-5α-안드로스탄-3-온-16-옥심(0.55g, 1.65mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 48시간 동안 가열한다. 냉각된 혼합물을 물(25mL)로 희석하고 염화메틸렌(3 × 50mL)로 추출한다. 합한 추출물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 2% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 산물을 수득한다;
실시예 12
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-하이드록시-5α-안드로스탄
메탄올(8mL)중 4-아자-4.7β -디메틸-5α -안드로스탄-3,16-디온(390mg, 1.23mmol) 용액을 빙욕중에서 냉각하고 나트륨 보로하이드라이드(140mg, 3.68mmol)로 30분간 처리한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드(3 x 50mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 프화된 염수 용액으로 세척, 건조(Na2SO4) 및 증발시킨다. 목적 산물을 초기에 10% 아세톤/염화메틸렌 및 이어서 20% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을수득한다;
실시예 13
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-메톡시-5α-안드로스탄
디메틸 설폭사이드(0.5mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -하이드록시-5α -안드로스탄(20mg, 0.063mmol) 용액에 수산화칼륨 분말(18mg, 0.313mmol)을 가한다. 질소 분위기하에 실온에서 15분간 교반한 후, 요오도메탄(20μl, 0.313mmol)을 가하고 밤새 실온에서 계속 교반한다. 이 혼합물을 디에틸 에테르(25mL)로 희석하고, 물 및 염수 포화 용액으로 세척, 건조(Na2SO4) 및 증발시킨다. 목적 산물을 1.5% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다;
실시예 14
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-에틸옥시-5α-안드로스탄
디메틸 설폭사이드중 수산화칼륨 대신에 N,N-디메틸포름아미드중 수소화칼륨, 및 요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하는 것외에는, 실시예 13과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
실시예 15
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-알릴옥시-5α-안드로스탄
요오도메탄 대신에 알릴 브로마이드를 사용하는 것외에는, 실시예 13과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
실시예 16
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-벤질옥시-5α-안드로스탄
요오도에탄 대신에 벤질 브로마이드를 사용하는 것외에는, 실시예 14 와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
실시예 17
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(3,3-디메틸알릴옥시)-5α-안드로스탄
요오도메탄 대신에 3,3-디메틸알릴 브로마이드를 사용하는 것외에는 실시예 13과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다:
실시예 18
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(n-프로필옥시)-5α-안드로스탄
에틸 아세테이트(0.5mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-알릴옥시-5α-안드로스탄 용액(13.0mg, 0.036mmol)을 대기압에서 산화백금(4mg)의 존재하에 30분간 실온에서 수소화한다. 촉매를 밀렉스-HV 0.45μm 필터 단위를 통한 여과로 제거한다. 1% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광실리카겔 크로마토그래피로정제함으로써 표제 화합물을 수득한다;
실시예 19
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(3-메틸-1-부틸옥시)-5α-안드로스탄
에틸 아세테이트(0.5mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3,3-디메틸-알릴옥시)-5α -안드로스탄(12mg) 용액을 대기압에서 10% 목탄상 팔라듐(3mg)의 존재하에 30분간 실온에서 수소화한다. 촉매를 밀렉스-HV 0.45μm 필터 단위를 통한 여과로 제거한다. 2% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 수득한다.
실시예 20
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(3급-부톡시)-5α-안드로스탄
빙욕중에 냉각된 염화메틸렌(0.5mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-하이드록시-5α-안드로스탄(20mg, 0.063mmol) 용액에 3급-부틸 트리클로로아세트이미데이트(23μL, 0.126mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산(0.56μL, 0.0063mmol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 되게 한 후, 1시간후 추가량의 3급-부틸 트리클로로아세트이미데이트(23μL) 및 트리플루오로메탈설폰산(0.56μL)을 가한다. 1시간 후, 각각의 시약을 3번째로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 디에틸 에테르(50mL)로 희석하고, 1N 수성 수산화나트륨(10mL), 1N 염산(10mL) 및 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 조 산물을 10% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다;
실시예 21
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-시아노펜옥시)-5α-안드로스탄
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -하이드록시-5α-안드로스탄(20mg, 0.063mmol) 용액에 수소화칼륨 분말(35중량%)(15mg, 0.126mmol)을 가한다. 질소 분위기하에 실온에서 15분 동안 교반한 후, 4-플루오로벤조니트릴(38mg, 0.315mmol)을 가하고 실온에서 2시간동안 계속 교반한다. 이 혼합물을 염화메틸렌(25mL)로 희석하고 빙수로 급냉시킨다. 수성층을 염화메틸렌(3 × 25mL)로 추출하고, 합한 유기층을 포화된 염수 용액으로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 목적하는 산물을 초기에 1.5% 메탄올/염화메틸렌 및 이어서 2%메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로파토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다;
실시예 22
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-트리플루오로메틸펜옥시)-5α-안드로스탄
4-플루오로벤조니트릴 대신에 4-플루오로벤조트리플루오라이드를 사용하는 것외에는, 실시예 21과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
실시예 23
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-클로로펜옥시)-5α-안드로스탄
4-플루오로벤조니트릴 대신에 1-클로로-4-플루오로벤젠을 사용하는 것외에는, 실시예 21과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
실시예 24
3-옥소-4-아자4,7β-디메틸-16β-(4-플루오로펜옥시)-5α-안드로스탄
4-플루오로벤조니트릴 대신에 1,4-디플루오로벤젠을 사용하는 것외에는, 실시예 21과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
실시예 25
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16α-하이드록시-5α-안드로스탄
단계 1: 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16α-(4-니트로벤조일옥시)-5α-안드로스탄
무수 벤젠(10mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -하이드록시-5α -안드로스탄(178mg, 0.560mmol) 용액에 트리페닐포스핀(294mg, 1.12mmol), 4-니트로벤조산(187mg, 1.12mmol), 및 디에틸 아조디카복실레이트(176μL, 1.12mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 80° (오일욕 온도)에서 1시간 동안 가열한다. 감압하에 증발시켜 벤젠을 제거한 후, 조 산물 혼합물을 2% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피에 적용시켜 일부 트리페닐포스핀(404mg)으로 오염된 목적 산물을 수득하고, 이를 단계 2에 기술된 바와 같이 비누화시킨다.
단계 2: 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16α-하이드록시-5α-안드로스탄
단계 1의 조 산물(404mg)을 에탄올(5mL)중에 현탁시키고 0.4N 수산화나트륨(1.82mL, 0.728mmol)으로 처리한다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 몇 방울의 빙초산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하여 물(2 × 25mL) 및 포화된 염수 용액으로 세척하고, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 20% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 산물을 수득한다;
실시예 26
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16α-(n-프로필옥시)-5α-안드로스탄
N,N-디메틸포름아미드(0.65mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16α-하이드록시-5α-안드로스탄(20mg, 0.063mmol) 용액에 수소화칼륨(35중량%)(15mg, 0.126mmol)를 가한다. 질소 분위기하에 실온에서 15분 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드(27μl, 0.315mmol)를 가하고 2시간 동안 계속 교반한다. 추가량의 수소화칼륨(15mg) 및 알릴 브로마이드(27μl)를 가하고 밤새 계속 교반한다. 이 혼합물을 디에틸 에테르(50mL) 및 물(10mL)로 희석한다. 유기층을 1N 염산(10mL), 물(10mL) 및 포화된 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시킨다. 목적 산물을 2% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이 물질을 10% 목탄상 팔라듐의 존재하에 에틸 아세테이트(0.5mL)중에서 2시간 동안 수소화한다. 촉매를 밀렉스-HV 0.45μm 필터 단위를 통해 여과하여 제거한다. 10% 이소프로판올/헥산을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다;
실시예 27
3-옥소-4-아자-4,16α-디메틸-16β-하이드록시-5α-안드로스탄
-40℃로 냉각된 4-아자-4-메틸-5α -안드로스탄-3,16-디온(50mg, 0.165mmol) 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸에테르중 3.0M 용액)(275 μL, 0.825mmol)를 교반하면서 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 되게 한 후 질소 분위기하에2시간 동안 교반한다. 반응을 염화암모늄 포화 용액(25mL)으로 정지시키고 염화메틸렌(2 × 50mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화된 염수 용액으로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 2% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 목적 산물을 수득한다;
실시예 28
3-옥소-4-아자-4,7β, 16α-트리메틸-16β-하이드록시-5α-안드로스탄
출발 물질로서 4-아자-4-메틸-5α -안드로스탄-3,16-디온 대신에 4-아자-4,7β-디메틸-5α-안드로스탄-3,16-디온을 사용하는 것외에는, 실시예 27과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
실시예 29
3-옥소-4-아자-4,16α-디메틸-16β-메톡시-5α-안드로스탄
N,N-디메틸포름아미드(0.5mL)중 3-옥소-4-아자-4,16α -디메틸-16β-하이드록시-5α-아드로스탄(31mg, 0.097mmol) 용액에 수소화칼륨(35중량%)(23mg,0.194mmol)를 가한다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 요오도메탄(32μL, 0.485mmol)을 가하고 실온에서 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 2N 염산(10mL), 물(10mL), 포화된 염수 용액으로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 2% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하여 섬광 실리카겔 크로마토그래피함으로써 순수한 목적 산물을 수득한다;
실시예 30
3-옥소-4-아자-4,7β, 16α-트리메틸-16β-메톡시-5α-안드로스탄
출발 물질로서 3-옥소-4-아자-4,16α-디메틸-16β -하이드록시 -5α -안드로스탄 대신에 3-옥소-4-아자-4,7β ,16α-트리메틸-16β -하이드록시-5α -안드로스탄을 사용하는 것외에는, 실시예 29와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
실시예 31
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-메탄티오-5α-안드로스탄
단계 1: 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(아세틸티오)-5α-안드로스탄
질소 분위기하에 25mL짜리 환저 플라스크에 무수 테트라하이드로푸란(4mL) 및 트리페닐포스핀(177mg, 0.676mmol)을 충전시킨다. 플라스크를 빙욕중에서 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카복실레이트(133μL, 0.676mmol)를 가하고 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 테트라하이드로푸란(2.0mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16α -하이드록시 -5α-안드로스탄(108mg, 0.338mmol) 및 티올아세트산(49μL, 0.676mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 추가로 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 증발시키고, 10% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 일부 트리페닐포스핀으로 오염된 목적 산물을 수득한다. 이 혼합물을 추가의 정제없이 단계 2에서 사용한다.
단계 2: 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(머캅토)-5α-안드로스탄
에탄올(4.0mL)중 단계 1의 산물의 혼합물 용액(208mg)에 0.4N 수산화나트륨(1.8mL, 0.716mmol)을 질소 분위기하에 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 몇 방울의 아세트산으로 중화시키며, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석, 물(2 x 10mL) 및 포화된 염수 용액으로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 20% 아세톤/헥산을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 순수한 16-머캅탄을 수득한다.
단계 3: 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(메탄티오)-5α-안드로스탄
무수 테트라하이드로푸란(0.5mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(머캅토)-5α-안드로스탄(18mg, 0.054mmol) 용액에 수소화나트륨(광유중89% 분산액)(3.2mg, 0.108mmol)를 질소 분 분위기하에서 가한다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 요오도메탄(17μL, 0.270mmol)을 가하고 실온에서 3시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(50mL)으로 회석, 물(10mL) 및 포화된 염수 용액으로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 10% 이소프로판올/헥산을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 순순한 목적 산물을 수득한다;
실시예 32
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-에탄티오-5α-안드로스탄
단계 3의 요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하는 것외에는, 실시예 31과유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
실시예 33
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(1-프로판티오)-5α-안드로스탄
단계 3의 요오도메탄 대신에 1-요오도프로판을 사용하는 것외에는, 실시예 31과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
실시예 34
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-에탄설포닐-5α-안드로스탄
메탄올(1.0mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -에탄티오-5α -안드로스탄(17mg, 0.047mmol) 용액에 수(1mL)중 옥손, 모노퍼설페이트 화합물(19mg) 용액을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 추가량의 수(0.5mL)중 옥손(19mg)을 가하고 10분간 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물(25mL)로 희석하고 염화메틸렌(3 × 50mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화된 염수 용액으로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 2% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 순수한 목적 산물을 수득한다;
실시예 35
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-플루오로-5α-안드로스탄
염화메틸렌(0.5mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16α-하이드록시-5α -안드로스탄(18mg, 0.056mmol) 용액에 실온에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(19μL, 0.144mmol)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 염화메틸렌(25mL)으로 희석, 물(25mL), 탄산수소나트륨 포화용액(10mL), 포화된 염수 용액(10mL)으로 세척, 건조(황산나트륨) 및 증발시킨다. 산물을 10% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다;
실시예 36
4-아자-4,7β-디메틸-5α-안드로스탄-3,17-디온(상기 반응도식 5의 화합물 E)의 제조
단계 1: 3-아세톡시-안드로스트-5-엔-17올의 합성
-10℃에서 EtOH 3ml중 3-아세톡시-안드로스트-5-엔-17-온 100mg(0.303mmol) 용액에 나트륨 보로하이드라이드 22.9mg(0.606mmol)을 교반하면서 가한다. 반응 혼합물을 1시간 30분간 교반하고, 혼합물을 물 10ml로 희석하며, 진공하에 에탄올 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 수성 Na2CO3및 염수로 세척, 황산나트륨상에서 건조 및 농축시켜 조 표제 화합물의 잔사를 수득한다. 양성자 NMR로 구조를 확인한다.
단계 2: 3-아세톡시-안드로스트-5-엔-17-올, 17-3급-부틸-디메틸-실릴 에테르의 합성
23℃에서 디메틸포름아미드 50ml중 이전의 합성으로부터의 안드로스탄-17-올 4.5g(13.55mmol)의 용액에 이미다졸 2.76g(40 내지 65mmol) 및 이어서 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 3.063g(20.32mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 교반하면 고체가 침전되기 시작한다. 추가량의 DMF 20ml를 가하고 혼합물을 추가로 밤새 교반한다. 혼합물을 물 1ℓ 에 붓고, 고체를 여과하여 물로 세척한다. 고체를 에틸아세테이트중에 용해하고, 유기층을 염수로 세척, 황산나트륨상에서 건조 및 농축시켜 실릴 보호된 17-을 표제 화합물을 수득한다. 양성자 NMR로 구조를 확인한다.
단계 3: 7-온-17β-올, 17-3급-부틸디메틸실릴 에테르
23℃에서 아세토니트릴 100ml중 선행 합성으로부터의 TBMS 보호된 17-올 5.6g(12.55mmol)의 용액에 90% 3급-부틸 과산화수소 3.958g(43.92mol) 및 크로뮴헥사카보닐 138mg을 가한다. 질소하에 24시간 동안 혼합물을 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물 1ℓ에 붓고, 고체를 여과하고, 잔사를 물 500ml로 세척하며, 잔사를 염화메틸렌 350ml중에 용해한다. 유기층을 염수로 세척, 황산나트륨상에서 건조 및 농축시켜 조 물질을 수득한다. 박층 크로마토그래피(실리카겔상에서 3:1 헥산/에틸 아세테이트)는 출발물질의 존재를 나타낸다. 고체를 7% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출함으로써 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 양성자 NMR로 구조를 확인한다.
단계 4 : 3,7-디하이드록시-7-메틸-안드로스트-5-엔-17β-올, 17-3급-부틸디메틸실릴 에테르의 합성
무수 테트라하이드로푸란중 0℃에서 이전의 합성으로부터의 생성물 440mg(0.956mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 클로라이드를 5 내지 10분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 염화암모늄에 붓는다. THF 용매를 진공하에 제거하고 수성 상을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척, 건조 및 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 양성자 NMR로 표제 화합물의 구조를 확인하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.
단계 5 : 7-메틸-안드로스트-4,6-디엔-3-온-17β-올, 17-3급-부틸디메틸실릴에테르의 합성
상기 그리그나드 산물 3.5g(7.142mmol)을 톨루엔 50mL/사이클로헥산온50mL중에 용해하고 용매 20mL을 진공하에 증발시킨다. 여기에 알루미늄 이소프로폭사이드4.54g을 가하고 반응 혼합물을 밤새 15시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석, 나트륨 칼륨 타르타레이트 및 염수로 세척하고, 유기층을 진공하에 농축시키며 잔사를 증기 증류시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척, 건조 및 5% EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 6 : 7β-메틸-안드로스트-5-엔-3-온-17β-올, 3급-부틸디메틸실릴 에테르의 합성
암모니아 5.5mL, THF 1mL, 톨루엔 1mL중 선행의 합성 산물 370mg의 용액에 작은 조각의 금속성 리튬 50mg을 가한다. 청색 용액을 2시간 동안 교반한 후, THF 2mL중 1,2-디브로모메탄 용액을 가한다. 이 용액을 -78℃에서 10분간 교반한 후, 염화암모늄 250mg을 가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 과량의 암모니아를 질소 증기하에 증발시켜 제거한다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척, 건조 및 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 다음 합성에서 그대로 사용한다.
단계 7 : 7β-메틸-안드로스트-4-엔-3-온-17β-올, 3급-부틸디메틸실릴 에테르의 합성
THF 4mL중 선행 합성의 산물 432mg의 용액에 DBU(1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]운데크-7-엔 150㎕를 질소하에 교반하면서 가한다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 후, 냉각하고, NH4Cl 용액으로 희석한다. 용매 THF를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척, 건조 및 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득한다. 표제 산물을 10% EtOAc/헥산을 용출제로 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다.
단계 8 : 17β-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-7β-메틸-5-옥소-A-노르-3,5-세코안드로스탄-3-오산의 합성
80℃에서 3급-부틸 알콜 15mL중 선행 합성의 산물 884mg의 용액에 물 1.5mL중 탄산나트륨 248mg을 가한 후 수 8mL중 나트륨 퍼요오데이트 2.273g과 칼륨 퍼망간에이트 16.8mg의 혼합물을 15내지 20분에 걸쳐 적가한다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각, 여과하며, 잔사를 물로 세척한 후 추출물 L-을 진공하에 농축시킨다. 추출물을 수성 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 수성 NaHSO3및 염수로 세척하고, 건조 및 농축시켜 조 화합물(9)를 수득한다. 양성자 NMR로 구조를 확인한다.
단계 9 : 4,7β-디메틸-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온-17β-올, 3급-부틸디메틸실릴 에테르의 합성
에틸렌 글리콜 5mL중 선행 합성의 산물 840mg의 용액에 나트륨 아세테이트 1.5g 및 메틸아민 하이드로클로라이드 737mg을 가한다. 180℃에서 반응혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하며, 에틸 아세테이트로 추출, 건조 및 농축시켜 조 표제 화합물을 수득한다. 양성자 NMR로 구조를 확인한다.
단계 10 : 4,7β-디메틸-4-아자-안드로스트-5-엔-3-온-17β-올의 합성
0℃에서 아세토니트릴 20mL중 선행 실시예의 산물 700mg의 용액에 수성 HF 500㎕를 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, HF를 수성 탄산나트륨으로 중화하고, 물로 희석하며, 진공하에 아세토니트릴을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조 및 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 3:1 클로로포름/아세톤을 사용하는 실리카겔 상에서 예비크로마토그래피하여 추가로 정제한다.
단계 11 : 4,7β-디메틸-4-아자-안드로스탄-3-온-17β-올의 합성
아세트산 10mL중 선행 합성의 산물 350mg의 용액에 이산화백금 100mg을 가하고 수득되는 혼합물을 배출하며 수소로 플러싱한다. 40Psig 수소압하에 실온에서 반응 혼합물을 밤새 진탕한다. 용액을 여과 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 후처리한 후, 유기층을 진공하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하며, 수성 NaHCO3및 염수로 세척, 건조 및 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼 : 320(M+1).
단계 12 : 4-아자-4,7β-디메틸-5α-안드로스탄-3,17-디온의 합성
선행의 합성 산물 1.013g(3.176mmol)을 염화메틸렌 6mL와 함께 무수 플라스크내에 넣는다. 분말의 분자 4Å 씨브 1.6g 및 N-메틸-모르폴린-N-옥사이드(NMO) 0.558g(4.76mmol) 및 이어서 테트라프로필암모늄 퍼루타네이트(TPAP) 55mg(0.159mmol)을 가한다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 150mL로 희석 및 여과한다. 여액을 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc로부터 재결정화하여 융점이 135 내지 138℃인 순수한 산물을 수득한다.
C20H31NO2(분자량 = 317.48)에 대한 원소 분석;
계산치 : C,75.67; H, 9,84; N, 4.41.
실측치 : C, 75.16; H, 10.22; N, 4.13;
질량 스펙트럼 : 318(M+1)
4-플루오로벤조니트릴 대신에 적절한 4-플루오로 유도체를 사용하는 것외에는, 실시예 21과 유사한 방식으로 하기 실시예(37내지 49)의 화합물을 제조한다.
실시예 37
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-메틸설포닐펜옥시)-5α-안드로스탄
실시예 38
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(3-피리딜옥시)-5α-안드로스탄
실시예 39
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-페닐펜옥시)-5α-안드로스탄
실시예 40
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(3-크롤로펜옥시)-5α-안드로스탄
실시예 41
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β-(4-트리플루오로메톡시펜옥시)-5α-안드로스탄
실시예 42
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(2-크로로펜옥시)-5α-안드로스탄
실시예 43
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(2-피라지닐옥시)-5α-안드로스탄
실시예 44
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(2-피리미디닐옥시)-5α-안드로스탄
실시예 45
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -[4-(1-피릴)-펜옥시]-5α-안드로스탄
실시예 46
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(3-시아노펜옥시)-5α-안드로스탄
실시예 47
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(1-나프틸옥시)-5α-안드로스탄
실시예 48
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(3-클로로-4-메틸펜옥시)-5α-안드로스탄
실시예 49
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -[4-(5-옥사졸릴)펜옥시]-5α-안드로스탄
실시예 50
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(4-니트로펜옥시)-5α-안드로스탄
4-플루오로벤조니트릴 대신에 1-플루오로-4-4트로벤젠을 사용하는 것외에는, 실시예 21과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다.
실시예 51
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(4-아미노펜옥시)-5α-안드로스탄
에틸 아세테이트(8mL) 및 메탄올(8mL)중 3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-니트로펜옥시)-5α -안드로스탄(163mg, 0.36mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(25mg, 0.23mmol)을 가한다. 이어서, 이를 수소 분위기하에 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물 148mg을 수득한다. 정제는 필요치 않다.
실시예 52
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(4-아세틸아미노펜옥시)-5α-안드로스탄
염화메틸렌(1mL) 및 피리딘(0.037mL, 0.46mmol)중 3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(4-아미노펜옥시)-5α -안드로스탄(48mg, 0.116mmol) 용액에 아세트산 무수물(0.022mL, 0.23mmol) 및 DMAP(5mg, 0.04mmol)를 가한다. 반응혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 이것을 염화메틸렌(50mL)로 희석하고, 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척한다. 이어서, 유기 상을 황산 나트륨상에서 건조 및 증발시킨다. 조 산물을 5% 메탄올/염화메틸렌을 사용하는 예비 TLC(실리카겔,1000μ )로 정제하여 표제 화합물 51mg을 수득한다.
실시예 53
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(4-벤조일아미노펜옥시)-5α-안드로스탄
아세트산 무수물 대신에 벤조일 클로라이드를, 피리딘 대신에 트리에틸아민을 사용하고, DMAP를 사응하지 않는 것외에는, 실시예 52와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다;
실시예 54
3-옥소-4-아자-4,7β-디메틸-16β -(4-메틸설폰아미도펜옥시)-5α-안드로스탄
아세트산 무수물 대신에 토실 클로라이드를 사용하는 것외에는, 실시예 52와유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다,
실시예 55
3-옥소-4-아자-4-(2,4-디메톡시벤질)-7β-메틸-16β-하이드록시-5α-안드로스탄
메틸아민 대신에 2,4-디메톡시-벤질아민을 사용하여, 실시예 36과 유사한 합성법을 통해 반응도식 5의 화합물 E의 상응하는 벤질 동족체를 제조하는것 외에는, 반응도식 5에 기술된 화합물 12와 유사한 방식으로 화합물 55를 제조한다.
실시예 56
3-옥소-4-아자-4-(2,4-디메톡시벤질)-7β-메틸-16β-(4-클로로펜옥시)-5α-안드로스탄
3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -하이드록시-5α -안드로스탄 대신에 3-옥소-4-아자-4-(2,4-디메톡시벤질)-7β -메틸-16β -하이드록시-5α -안드로스탄을 사용하는 것 외에는, 실시예 23과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다. 후속 반응 전에 정제하지는 않는다.
실시예 57
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α-안드로스탄
염화메틸렌(1mL)중 3-옥소-4-아자-4-(2,4-디메톡시벤질)-7β -메틸-16β-(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄(130mg, 0.23mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 가한다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔사를 염화메틸렌에 용해시킨다. 유기상을 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 이를 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시킨다. 조 화합물을 20% 아세톤/염화메틸렌을 사용하는 예비 TLC(실리카겔, 1000μ )로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 58
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -펜옥시-5α-안드로스탄
메탄올 중 3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄 용액에 20% 탄소상 팔라듐을 가한다. 이 용액을 수소 분위기하에 48Psig에서 1일간 진탕한 후 셀라이트를 통해 여과 및 증발시킨다. 이어서, 조 화합물을 20% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로서 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여표제 화합물을 수득한다.
실시예 59
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -펜옥시-5α-안드로스트-1-엔
톨루엔(30mL) 중 3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -펜옥시-5α -안드로스탄(145mg, 0.35mmol) 용액에 DDQ(95mg, 0.42mmol), BSTFA(360mg, 1.4mmol) 및 트리플산(4.04mg, 0.027mmol)을 가한다. 이 용액을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반한다. 메틸아세토아세테이트(4.06mg, 0.035mmol)를 가하고 용액을 교반한다. 1시간 후, 반응물을 밤새 환류시킨다. 이를 탄산나트륨(160mg) 및 중황산나트륨(120mg)이 함유된 물(75mL)에 붓는다. 이어서, 수성상을 염화메틸렌(40mL) (3X)로 추출하고 유기상을 합한다. 이 유기상을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척한다. 이를 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시킨다. 조 화합물을 15% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로서 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 60
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α-안드로스트-1-엔
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -펜옥시-5α -안드로스탄 대신에 3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄을 사용하는 것외에는, 실시예 59와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다.
실시예 61
3-옥소-4-아자-4,7β -메틸-16β -펜옥시-5α-안드로스탄
N,N-디메틸포름아미드(1mL)중 3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -펜옥시-5α-안드로스탄(60mg, 0.16mmol) 용액에 수소화나트륨(8mg, 0.21mmol), 광유중60% 분산액을 가한다. 질소 분위기하에 실온에서 30분간 교반한 후, 메틸 요오다이드(40mg, 0 .28mmol)를 가한다. 반응물을 밤새 교반한다. 이를 에틸아세테이트(50mL)로 희석하고 1N 염산(50mL), 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시킨다. 조 산물을 10% 아세톤/염화메틸렌을 용출제로서 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 62
3-옥소-4-아자-4,7β -메틸-16β -(4-크로로펜옥시)-5α-안드로스트-1-엔
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -펜옥시-5α -안드로스탄 대신에 3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-클로로-펜옥시)-5α -안드로스탄-1-엔을 사용하는 것외에는, 실시예 61과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다.
실시예 63
3-옥소-4-아자-4-(2,4-디메톡시벤질)-7β-메틸-16β-(3-클로로-4-메틸펜옥시)-5α -안드로스탄
1-클로로-4-플루오로벤젠 대신에 2-클로로-4-플루오로톨루엔을 사용하는 것외에는, 실시예 56과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다. 후속 반응전까지 정제하지 않는다.
실시예 64
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(3-클로로-4-메틸펜옥시)-5α-안드로스탄
3-옥소-4-아자-4-(2,4-디메톡시벤질)-7β -메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄 대신에 3-옥소-4-아자-4-(2,4-디메톡시벤질)-7β -메틸-16β -(3-클로로-4-메틸펜옥시)-5α -안드로스탄을 사용하는 깃 외에는, 실시예 57과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다.
실시예 65
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-메틸펜옥시)-5α-안드로스탄
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-클로로-펜옥시)-5α -안드로스탄 대신에 3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(3-클로로-4-메틸-펜옥시)-5α -안드로스탄을 사용하는 것외에는, 실시예 58과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다.
실시예 66
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-메틸펜옥시)-5α-안드로스트-1-엔
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -펜옥시-5α -안드로스탄 대신에 3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-메틸펜옥시)-5α -안드로스탄을 사용하는 것외에는, 실시예59와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다.
실시예 67
3-옥소-4-아자-4,7β -메틸-16β -(4-메틸펜옥시)-5α-아드로스탄
3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -펜옥시-5α -안드로스탄 대신에 3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-메틸-펜옥시)-5α -안드로스탄을 사용하는 것외에는, 실시예 61과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조한다.
실시예 68
3-옥소-4-아자-4,7β -메틸-16β -플루오로-5α-안드로스탄
실온에서 염화메틸렌중 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드로 중간체(12)(반응도식 5)를 처리한 후 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 상기 화합물을 제조한다; 64% 수율; m/z 321(M); 400MHz1H NMR 스펙트럼(CDCl3) : 0.87(s, 3H); 0.92(s, 3H); 1.04(d, 3H); 2.90(s, 3H), 5.12(m, H).
실시예 69
3-옥소-4-아자-4,7β -메틸-16β -시아노-5α-안드로스탄
피리딘 및 트리에틸아민, 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 같은 유기 염기의 존재하에 염화메틸렌 중에서 메탄설포닐 클로라이드 또는 메탄설폰산 무수물로 처리하여 중간체(25)(반응도식 7)를 이의 메탄설포네이트 유도체로 전환시킴으로써 상기 화합물을 수득한다. 메탄설포네이트 그룹의 대체는 적절한 용매(예: N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드)에서 나트륨 또는 칼륨 시아나이드의 존재하에 가열시켜 수행한다.
실시예 70
3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-(1-헥실)-5α-안드로스탄
단계 1 : 3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-(1-헥세닐)-5α-안드로스탄
질소하에 50mL짜리 환저 플라스크에 1-헥실-트리페닐포스포늄 브로마이드(141mg, 0.33mmol) 및 이어서 새로이 증류시킨 테트라하이드로푸란(1mL)을 가한다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 부틸리튬(헥산중 2.5M 용액, 0.132mL, 0.33mmol)이 밝은 오렌지색 용액이 되도록 한다. 이 용액을 0℃에서 10분간 교반하고 테트라하이드로푸란(0.5mL)중 4-아자-4-메틸-5α -안드로스탄-3,16-디온(50mg, 0.165mmol) 용액을 충전시킨다. 반응 혼합물이 실온으로 되도록 하여 밤새 교반한다. 이 혼합물을 물(10mL) 및 에틸 아세테이트(20mL) 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하며, 0.5N 염산(2x10mL) 및 포화된 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및증발시킨다. 1% 메탄올/염화메틸렌을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제한다. 이 물질(29.6mg)을 추가의 정제 없이 단계 2에서 사용한다.
단계 2 : 3-옥소-4-아자-4-메틸-16β-(1-헥실)-5α-안드로스탄
에틸 아세테이트(0.5mL)중 단계 1에서 수득한 산물(22mg) 용액을 수소가스의 발룬 분위기(balloon atmosphere)하에 실온에서 1시간 동안 산화백금(5mg)의 존재하에 수소화한다. 밀렉스-HV 1회용 필터를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 증발시킨다. 20% 아세톤/헥산을 용출제로 사용하는 섬광 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제한다:
실시예 71
4-아자-4,7β-디메틸-16b-(4-클로로벤질리덴)-5α-안드로스탄-3-온
반응도식 14에 이어서, 4-아자-4,7β -디메틸-5α -안드로스탄-3,17-디온(11)(32mg, 0.1mmol), 수소화나트륨(5mg, 1.02당량), 디에틸 4-클로로벤질포스포네이트(27mg, 1.02당량) 및 DMF(0.5mL) 용액을 80℃로 1시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하며, 물(X2) 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 여과 및 농축시킨다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 : 이소프로판올 4:1)로 목적 산물을 정제한다. E/Z 이성체의 1.5:1 혼합물; m/z=389
실시예 72
4-아자-4,7β-디메틸-16-벤질리덴-5α-안드로스탄-3-온
디에틸 4-클로로벤질-포스포네이트를 디에틸 벤질포스포네이트로 치환하는 것외에는 4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-클로로벤질리덴)-5α -안드로스탄-3-온(71)에서와 유사한 방식으로 본 실시예의 화합물을 제조한다 : m/z = 390
실시예 73
4-아자-4,7β-디메틸-16-(4-메틸벤질리덴)-5a-안드로스탄-3-온
디에틸 4-클로로벤질-포스포네이트를 디에틸 4-메틸포스포네이트로 치환하는 것외에는 4-아자-4,72 -디메틸-16-(4-클로로벤질리덴)-5s -안드로스탄-3-온(71)에A-l와 유사한 방식으로 본 실시예의 화합물을 제조한다 :m/2 c404,
실시예 74
4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-클로로벤질)-5α -안드로스탄-3-온
에탄올(4mL)중 4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-클로로벤질리덴)-5α -안드로스탄-3-온(71)(33mg) 용액에 5% Rh/C를 가하고 흑색 현탁액을 수소 발룬하에 교반한다. 2시간 후 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 농축시키며, 실리카겔(헥산:아세톤 3:1) 상에서 정제하여 이성체의 3:1 혼합물로서 목적 산물을 수득한다 : m/z=427.
실시예 75
4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-메틸벤질)-5α -안드로스탄-3-온
4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-클로로벤질)-5α -안드로스탄-3-온(74)에 대해사용된 방법과 유사하게 본 실시예의 화합물을 제조한다 : m/z=408
실시예 76
4-아자-4,7β -디메틸-16-(3-피리딜메틸)-5α -안드로스탄-3-온
3-피리딜메틸-디메틸포스포네이트를 사용하는 것외에는 4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-클로로벤질)-5α -안드로스탄-3-온(74)에서 사용한 방법과 유사하게 본 실시예의 화합물을 제조한다: m/z=395
실시예 77
4-아자-4,7β -디메틸-16α -메탄설포닐-5α -안드로스탄-3-온
반응도식 13에 따라서, 무수 디클로로메탄중 4-아자-4,7β -디메틸-16α-하이드록시-5α -안드로스탄-3-온(25)(65mg, 0.2mmol) 용액에 촉매량의 DMAP 및 이어서 메탄설폰산 무수물(45mg, 1.1당량)을 가한다. 15분 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1M HCl(X3), 1M 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하며, 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 여과 및 농축시켜 충분한 순도의 목적 화한물을 수득한다:m/z=398
실시예 78
4-아자-4,7β -디메틸-16-티오펜옥시-5α -안드로스탄-3-온
무수 THF중 티오페놀 용액(50μL, 2.5당량)에 수소화나트륨(20mg, 2.6 당량)을 가한다. 20분간 교반한 후, 4-아자-4,72 -디메틸-16a -메탄설포닐-5α -안드로스탄-3-온(77)(65mg, 0.2mmol)의 THF 용액을 가하고, 이 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 반응을 1M 염화암모늄으로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 희석하며, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조, 여과 및 농축시킨다. 목적 화합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:이소프로판올 9:1)로 정제한다 : m/z=412
실시예 79
4-아자-4,7β -디메틸-16β-(4-클로로티오펜옥시)-5α -안드로스탄-3-온
티오페놀 대신에 4-클로로티오페놀을 사용하는 것외에는 4-아자-4,7β -디메틸-16β -티오펜옥시-5α -안드로스탄-3-온(78)에서와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조한다: m/z=446
실시예 80
4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-플루오로티오펜옥시)-5α -아드로스탄-3-온
티오페놀 대신에 4-플루오로티오페놀을 사용하는 것외에는 4-아자-4,7β -디메틸-16β -티오펜옥시-5α -안드로스탄-3-온(78)에서와 유사한 방식으로 본 화한물을 제조한다: m/z=431
실시예 81
4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메틸티오펜옥시)-5α -안드로스탄-3-온
티오페놀 대신에 4-메틸티오페놀을 사용하는 것외에는 4-아자-4,7β -디메틸-16β -티오펜옥시-5α -안드로스탄-3-온(78)에서와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조한다: m/z=426
실시예 82
4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메톡시티오펜옥시)-5α -안드로스탄-3-온
티오페놀 대신에 4-메톡시티오페놀을 사용하는 것외에는 4-아자-4,7β -디메틸-16β -티오펜옥시-5α -안드로스탄-3-온(78)에서와 유사한 방식으로 본 화합물을 제조한다: m/z=443
실시예 83
4-아자-4,7β -디메틸-16β -페닐설피닐-5α -안드로스탄-3-온
0℃에서 디클로로메탄중 4-아자-4,7β -디메틸-16β -티오펜옥시-5α -안드로스탄-3-온(78)(20mg, 0.05mmol) 용액에 mCPBA(11mg, 1당량)을 가하고 용액을 1시간 동안 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 1M 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하여 무수 황산나트륭 상에서 건조시킨다. 목적화합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성체의 4.6:1 혼합물을 수득한다 : m/z = 428
실시예 84
4-아자-4,7β -디메틸-16β -페닐설포닐-5α -안드로스탄-3-온
디클로로메탄중 4-아자-4,7β -디메틸-16β -페닐설피닐-5α -안드로스탄-3-온(83)(912ms, 0.03mmol) 용액을 mCPBA(9mg, 1.5당량)으로 3시간 동안 처리한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 1M 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 목적 화합물을 실리카겔크로마토그래피(힉산 : 이소프로판올 7:3)로 정제한다: m/z =: 444.
실시예 85
3-옥소-4-아자-4,16β -디메틸-5α -안드로스탄
용이하게 입수가능한 4-아자-4,16β -디메틸-안드로스탄-3,17-디온을 17-트리플레이트로 전환시켜 상기 화합물을 제조한다. 통상의 방법으로 트리플레이트를 환원시켜 표제 16β -메틸 동족체를 수득한다.
질량 스펙트럼 : m/z 304(M+1)
생물학적 검정
사람 전립선 및 두피 5α -리덕타제의 제조
사람 조직 샘플을 동결기 밀(freezer mill)로 분쇄시키고, 포터-엘베옘균질화기(Potter-Elvehjem homogenizer)를 사용하여 40mM 인산칼륨(pH 6.5), 5mM 황산마그네슘, 25mM 염화칼륨, 1mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드, 0.25M 슈크로즈를 함유하는 1mM 디티오트레이톨(DTT)중에서 균질화한다. 1,500xg에서 균질물을 15분간 원심분리하여 조 핵 펠렛을 제조한다. 조 핵 펠렛을 2회 세척하고 2배 용량의 완충액중에 재현탁시킨다. 글리세롤을 재현탁된 펠렛에 가하여 20%의 최종 농도가 되도록 한다. 효소 현탁액을 -80℃에서 분취량으로 동결시킨다. 전립선 및 두피 리덕타제는 상기 조건하에 저장시 4개월 이상 동안 안정하다.
클론된 효소 프로토콜 :
IC50을 측정하기 위해, 시험 5α -리덕타제 1 및 2 억제제를 에탄옥 중에 용해하고, 적절한 농도로 연속하여 희석한다. 바큘로바이러스-발현된 재조합체 제1형 5α -리덕타제를 40mM 인산나트륨(pH 7.0), 500μM NADPH, 1mM DTT 및 1mg/mL BSA 중에서 억제제(0.1 내지 1,000nM)와 함께 4℃에서 18시간 동안 예비 항온처리한다. [7-3H]T(NEN, 20Ci/mmol) 및 NADPH를 0.3μM 및 NADPH의 최종 농도로 가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 90분간 항온처리한다. 유사하게, 바큘로바이러스-발현된 제2형 5α -리덕타제를 40nM 나트륨 시트레이트(pH 5.5), 500μM NADPH, 1mM DTT 및 1ng/mL BSA 중에서 억제제(1 내지 10,000nM)와 함께 4℃에서 18시간 동안 예비 항온처리한다. [7-3H]T(NEN, 20Ci/mmol) 및 NADPH를 각각 0.3μM 및 500μM의 최종 농도로 가하여 반응을 개시한다. 역상 HPLC(Whatman RACII C18 컬럼, 1mL/분 수:메탄올(42:58)중 0.1% TFA; 보유 시간 T, 6.3분, DHT 9.7분)로 분리한 후, T에서 DHT로의 전환을 라디오플로우 검출기로 모니터한다.
5α -리덕타제 검정
제1형 5α -리덕타제에 대한 반응 혼합물은 40mM 인산칼륨(pH 6.5), 5μM [7-3H]-테스토스테론, 1nM 디티오트레이톨 및 500μM NADPH를 최종 용량 100㎕중에 함유한다. 제2형 5α -리덕타제에 대한 반응 혼합물은 40mM나트륨 시트레이트(pH 5.5), 0.3μM [7-3H]-테스토스테론, 1mM 디티오트레이톨 및 500μM NADPH를 최종 용량 100㎕중에 함유한다. 통상적으로, 50 내지 100μg의 전립선 균질물 또는 75 내지 200μg의 두피 균질물을 첨가하여 검정을 개시하고, 37℃에서 항온처리한다. 10 내지 50분 후, 각각의 DHT 및 T 10μg을 함유하는 70% 사이클로헥산 : 30% 에틸 아세테이트의 혼합물 250㎕로 추출하여 반응을 정지시킨다. 수성 및 유기층을 에펜도르프 마이크로퓨지에서 14,000rpm에서 원심분리하여 분리한다. 유기층을 정상 HPLC(1mL/분의 70% 사이클로헥산 : 30% 에틸 아세테이트중에서 평형화시킨 10cm Whatman partisil 5 실리카 컬럼; 보유 시간 : DHT, 6.8 내지 7.2분; 안드로스탄디올, 7.6 내지 8.0분; T,9.1 내지 9.7분)로 처리한다. HPLC 시스템은 Hitachi Model 655A 자동샘플러, Applied Biosystems Model 757 가변성 UV 검출기, 및 Radiomatic Model A 120 방사능 분석기가 장착된 Waters Model 680 Gradient System으로 이루어진다. T에서 DHT로의 전환은 HPLC 용출물과 1용량의 Flo Scint 1(Radiomatic)을 혼합함으로써 방사능 유동 검출기로 모니터한다. 상술한 조건하에, DHT의 생성은 25분 이상 동안 선형적이다. 사람 전립선 및 두피 제제로 관측된 유일한 스테로이드는 T, DHT 및 안드로스탄디올이다.
억제 연구
화합물을 100% 에탄올 중에 용해한다. IC50값은 효소 활성을 대조군의 50%로 감소시키는데 요구되는 억제제의 농도이다. IC50값은 억제제의 농도를 0.1 내지 1000nM로 변화시켜 6점 적정으로 측정한다.
본 발명의 대표적인 화합물을 상술한 검정에서 5α -리덕타제 제1형 및 제2형 억제에 대해 시험한다. 5α -리덕타제 제1형의 억제에 있어, 본 발명의 대표적인 화합물은 600nM 이하의 IC50값을 가지며, 대부분의 화합물은 약 0.3nM 내자 약 200nM 범위의 IC50값을 가진다. 5α -리덕타제 제2형의 억제에 있어서, 동일한 화합물은 약 155nM 이상의 IC50값을 가지며, 대부분의 화합물은 1000nM 이상의 IC50값을 가진다. 시험한 각각의 화합물은 5α -리덕타제 제1형의 억제시 제2형보다 2배 이상 큰 선택성을 지니며, 대부분의 화합물은 5α -리덕타제 제1형의 억제시 제2형보다 10배 이상 큰 선택성을 지닌다. 이러한 결과는 안드로겐유전성 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 입증한다.
5α -리덕타제 2 억제제로서 본원에서 언급한 화합물은 상술한 검정에서 5α -리덕타제 2 아이소자임의 억제를 나타내는 화합물이며; 유사하게 5α -리덕타제 1 억제제로서 본원에서 언급한 화합물은 상술한 검정에서 5α -리덕타 제 1 아이소자임의 억제를 나타내는 화합물이다.
사람 피부 유두 세포 검정
피부 유두는 각각의 모낭의 기저에 있는 소그룹 세포이며, 현재 이 세포는 모발 성장의 기본을 형성하는 간세포인 것으로 사료된다. 이 세포는 5α 리덕타제 활성이 있는 것으로 밝혀졌으므로, 상기 세포 배양 시스템에서 5α 리덕타제의 억제제를 시험하는 것이 가능하다.
분리 배양된 피부 유두 세포를 문헌[참조: Messenger, A.G., The Culture of Dermal Papilla Cells From Human Hair Follicles, Br. J. Dermatol. 110. 685-689, 1984 and Itami, S. et al., 5α -Reductase Activity In Cultured Human Dermal Papilla Cells From Beard Compared With Reticular Dermal Fibroblasts, J. Invest. Dermatol. 94: 150-152, 1990]의 방법에 따라 제조한다. 2명의 상이한 사람의 턱 피부 유두 세포 및 후두 두피 모발을 전체 연구에서 사용한다. 모든 실험은 4회 내지 6회 아배양후 군집상태(Confluency)에서 수행한다. 군집 단일층을 인산염-완충된 염수로 2회 세척하고, 러버 폴리스멘(rubber policeman)으로 디쉬에서 긁어내어 원심분리 튜브내로 수집한다. 세포 현탁액을 1,500rpm에서 10분간 4℃에서 원심분리한다. 이 펠렛을 250mM 슈크로즈, 1mM MgCl2및 2mM CaCl2를 함유하는 20mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.5)중에 4℃에서 교반 및 25-게이지 바늘을 10회 통과시켜 재현탁한다. 조 균질물을 테플론-유리 균질화기로 더욱 균질화하며 세포균질물로서 사용한다. 5α -리덕타제의 아세포성 국재화의 연구를 위해, 세포 균질물을 800xg에서 10분간 원심분리하여 조 핵 펠렛을 수득한다. 수득되는 상층액을10,000xg에서 15분간 원심분리하여 조 미토콘드리아성 펠렛을 수득한다. 상층액을 100,000xg에서 60분 동안 원심분리하여 마이크로솜 펠렛 및 사이토졸을 수득한다. 각각의 미립자 분획을 2회 세척하여 완충액중에 재현탁한다.
표준 항온처리 혼합물은 100㎕의 최종 용량중에 50nM [3H]-테스토스테론, 1mM NADPH, 100mM 나트륨 시트레이트(pH 5.5) 또는 100mM 트리스-HCl(pH 7.5) 및 50㎕의 세포 균질물로 구성될 것이다. 각 튜브는 세포 단백질 50 내지 100μg을 함유한다. 37℃에시 30분간 항온처리한다. 항온처리 동안, 반응은 시간에 비례한다. 최적 pH의 연구를 위해, 시트레이트 완충액을 pH 4.5 내지 6.5에서 사용하고 트리스 HCl 완충액을 pH 7.0 내지 9.0에서 사용한다. 로우리(Lowry) 등의 방법[참조: Protein Measurement With The Folin Phenol Reasent J. Biol. Chem. 193: 265-275, 1951]으로 단백질 함량을 측정한다.
항온처리 후, 각각의 담체 스테로이드 110μg을 함유하는 4배 용량의 클로로포름-메탄올(2/1:v/v)을 가하여 반응을 정지시킨다. 추출된 스테로이드를 앞서 기술한 바와 같이[참조: Gomez, et al., In Vitro Metabolism Of Testosterone-4-14C and △-androstene-3, 17-dione-4-14C In Human Skin, Biochem. 7: 24-32, 1968] 박층 크로마토그래피하여 분석한 다음, 각각의 스테로이드의 순도를 재결정화 방법으로 측정한다. 5α -리덕타제의 활성은 형성된 디하이드로테스토스테론, 안드로스탄디올 및 안드로스탄디온의 합으로 나타낸다. [1,2-3H]-테스토스테론(55.2Ci/mmol)은New England Neclear Corporation(Boston, MA)으로부터 입수가능하며 비표지된 스테로이드는 Sigma Chemical Company(St. Louis, MO)에서 시판된다. 태아 소 혈청은 Hazleton(Lenaxa, Kansas)에서 입수가능하다. 다른 모든 화학 물질은 시약등급이다.
퍼지 랫트 좌창 모델
성숙한 퍼지 랫트는 발육이 저해된 모발 성장, 등의 전체 피부를 덮고있는 각색의 지루 및 안드로겐의 순환에 기인하는 것으로 입증된 사춘기후 비정상적으로 증가된 피지 생산을 가지는 랫트 품종이다. 관심있는 선택된 5α -리덕타제 억제제의 0.1, 0.05 및 0.025% 용액을 프로필렌 글리콜, 이소프로판올, 이소프로필 미리스테이트 및 물(50/30/2/18%)의 비히클내에서 제조하고, 성숙한 수컷 퍼지 랫트의 등에 1일 0.2ml/동물의 양으로 4주간 국소적용한다. 대조군에는 비히클만 적용시키고, 이들중 5마리를 거세시킨다. 2주후, 지루는 용량-의존적으로 사라지며, 4주후 브로모데옥시우리딘(BrdU, 200mg/kg)을 참수시키기 2시간 전에 복강내 주사한다. 피부 조직을 인산염완충액중의 EDTA(20mM)와 함께 37 ℃에서 1.5시간 동안 항온처리한다. 표피에 부착된 모낭-피지 단위를 피부로부터 벗겨내어 BrdU의 면역-염색을 위해 포르말린으로 고정시킨다. BrdU-양성 핵을 나타내는 DNA합성 세포를 외부선(腺) 경계에 위치시킨다. 엽(lobe)당 S-상 세포의 수를 미세-상 장치로 측정한다. 포르말린 고정된 피부를 사용하여, 동결된 일련의 단편을 1% 오스뮴으로 염색하고 엽의 크기를 측정한다. 피부 5α -리덕타제의 양성 억제제는 선 세포의 전환 속도를 억제함으로써 피지 생산을 억제하므로, 감소된 엽 크기를 나타낸다.
하기는 모발 성장 검출용으로 사용가능한 예시적 방법을 기술한 것이다.
모발 성장 측정용의 거대 사진(Macrophotography) 및 광역 사진(Global Photography)
A. 거시 사진법
위치 : ID 카드
모발수 표적 부위
장 치: 필름: 코닥-T-맥스 24 노출, 각각의 샘플 유액 로트 번호
카메라: 니콘 N-6000
렌 즈: 낙코르 60mm f2.8
플래쉬 : 니콘 SB-21B 매크로플래쉬
장 비 : 표시 장비(registration device)
사진법:
이 임상적 사진에 있어서, 모발수 만이 단지 가변적이다. 필름 유액, 조명, 프레밍(framing), 노출 및 재생율은 일정하게 유지된다.
1. 환자에게서 모발수 부위를 하기와 같이 제조한다: 작은 (∼1mm)점 문신을 연구 개시 시점에 시판되는 문신기 또는 손으로(바늘 및 잉크 사용) 두정 대머리 부위 중심의 바로 내부에 있는 대머리 부위의 선단부에 위치시킨다. 대머리 부위의 선단부에 있는 문신을 중심으로 대략 1평방 인치 크기의 부위를 짧게 깎는다(∼2mm). 자른 모발을 사진 찍을 부위로부터 테이프로 제거한다. 압착된 공기 및/또는 에탄올 닦음을 사용하여 자른 모발을 용이하게 제거할 수 있다.
2. 배율: 공급된 각각의 렌즈는 1:1.2의 고정된 재생율을 가진다.
구경: 매 사진을 f/22에서 찍는다.
필름: T-맥스 100(24 노출)을 사용한다.
3. 한자의 모발수 표적 부위 : 3회 노출(-2/3, 0, 및 +2/3 f-스톱).
숙련가가 사진 위에 투명판을 위치시키고 펠트 팁 펜(felt tip pen)을 사용하여 각각의 가시성 모발 위에 검은 점을 위치시킨다. 이어서, 컴퓨터 보조로 상 분석을 이용하여 점 맵 투명판을 계수한다.
사진을 연구 부위, 방문 번호 및 환자의 할당 번호에 상응하는 무작위수로 코드화하여 시간에 대해 모르게(blinding) 한다. 6개월에서, 기준일 및 6개월 사진을 세고 중간 분석을 위해 데이타를 분석한다. 12개월에서, 기준일, 6개월 및 12개월 사진을 계수하고 1차 종료점에 대해 데이타를 분석한다.
모발 성장 검출 방법은 문헌[참조: Olsen, E.A. and Delong, E., J. American Academy or Dermatology, Vol. 23, p, 470 (1990)]에 기술되어 있다.
B. 광역 사진법
위 치: 칼라 카드/환자 확인번호
광역 사진
장 치: 필름: 코닥크롬 KR-64 24 노출, 각각의 동일한 유액 로트 번호
카메라: 니콘 N-6000
렌 즈: 닉코르 60mm f2.8
플래쉬: 니콘 SB-23
칼라 카드/환자 확인번호
사진법
이 임상적 사진에 있어서, 광역 영역 외관만이 가변적이다. 영역에 대한 외적인 모든 것(의복, 가구, 벽 등)을 사진 찍을 영역으로부터 제거한다.
1. 모발을 깍기 전에 고정 위치에 있는 환자 머리의 광역 사진을 찍는다(공급된 스테레오택틱 장비로 측정), 환자 머리의 모발을 일정하게 위치시켜 대머리 부위가 가려지지 않도록 한다.
2. 배율:공급된 각각의 렌즈는 1:6의 고정된 재생율을 갖는다.
구경 : 매 사진을 f/11에서 찍는다
필름: 코다크롬(24 노출)을 사용한다.
3. 환자의 광역 사진. 0 보정에서 3회 노출한다.
본 발명을 이의 특정의 특수 양태를 참조로 하여 기술 및 설명한다해도 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 취지 및 영역에 벗어남이 없이 본원내에서 다양한 변화, 변형 및 대체를 이를 수 있다. 예를 들어, 상기 기술한 특수 용량 이외의 유효 용량을 상기 제시한 본 발명의 화합물에 대한 어떠한 징후에 대해 치료하는 환자의 반응의 변화 결과에 따라 적용할 수 있다. 또한, 관측된 특정한 약리학적 반응은 선택된 특정 활성 화합물에 따라서 및 이에 의존하거나 약제학적 담체의 존재.여부, 및 제형의 타입 및 사용된 투여양식에 따라서 및 이에 의존하여 달라질 수 있으며, 이러한 결과에 있어서의 예측된 변화 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실시에 따라 고려될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위의 영역에 의해 정의되며 이와 같은 특허청구범위는 합리적으로 광범위하게 해석될 수 있다.

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    C1-C2 탄소-탄소 결합은 점선으로 나타낸 것과 같은 이중결합 또는 단일 결합일 수 있고;
    R1은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3및 R4중 하나는 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 다른 하나는
    (b) 시아노;
    (c) 플루오로;
    (e) OH;
    (g) C1-10알킬-X-(여기서, 알킬은 아릴로 치환될 수 있고, 아릴은 다시 할로또는 C1-6알킬 중의 1 또는 2개에 의해 치환될 수 있으며, 단, X는 -CH(Re)는 아니다);
    (h) C2-10알케닐-X-(단, X는 -CH(Re)는 아니다);
    (i) 아릴-X-(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다);
    (j) 헤테로아릴-X-(여기서, 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐 또는 피리미딜이다)[여기서, (i)의 아릴과 (j)의 헤테로아릴은 치환되지 않거나, (ee)할로; 하이드록시; 시아노; 니트로; 모노, 디- 또는 트리할로메틸; 모노-, 디- 또는 트리할로메톡시; C2-6알케닐; C3-6사이클로알킬; 포르밀; 하이드로설포닐 ; 카복시; 우레이도; (ff) C1-6알킬; 하이드록시 C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬옥시 C1-6알킬; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬설포닐; C1-6알킬티오; C1-6알킬설피닐; C1-6알킬설폰아미도; C1-6알킬아릴설폰아미도; C1-6알킬옥시-카보닐; C1-6알킬옥시카보닐 C1-6알킬; RbRcN-C(O)-C1-6알킬; C1-6알카노일아미노 C1-6알킬; 아로일아미노 C1-6알킬(여기서, C1-6알킬 잔기는 할로, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있다) (gg) 아릴, 아릴옥시; 아릴카보닐; 아릴티오; 아릴설포닐; 아릴설피닐; 아릴설폰아미도; 아릴옥시카보닐(여기서, 아릴 잔기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있다); (hh) -C(O)NRbRc; -O-C(O)-NRbRc; -N(Rb)-C(O)-Rc, -NRbRc; Rb-C(O)-N(Rc)-(여기서, Rb및 Rc는 독립적으로 H, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴 C1-6알킬이고; 알킬 잔기는 할로, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1내지 3개에 의해 치환될 수 있고; 아릴 잔기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있다); -N(Rb)-C(O)-ORg(여기서, Rg는 C1-6알킬 또는 아릴이고, 알킬 잔기는 할로, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1개 내지 3개에 의해 치환될 수 있고, 아릴 잔기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1개 내지 3개에 의해 치환될 수 있다); -N(Rb)-C(O)NRcRd(여기서, Rd는 H, C1-6알킬 및 아릴로부터 선택되며, 알킬 잔기는 할로, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1개 내지 3개에 의해 치환될 수 있고, 아릴 잔기는 할로, C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리플루오로메틸 중의 1개 내지 3개에 의해 치환될수 있다); 및 (ii) 헤테로사이클릭 그룹(여기서, 헤테로사이클릭 그룹은 피롤릴 또는 옥사졸릴이고, (ii) 헤테로사이클릭 그룹을 제외한, (ee), (ff), (gg) 및 (hh)에 대해 상기 정의한 바와 같은 1내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다) 중의 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    (k) R3및 R4는 함께 카보닐 산소일 수 있고;
    (1) R3및 R4는 함께 =CH-Rg(여기서, Rg는 (hh)에서 정의한 바와 같다)일 수 있으며;
    X는 -O-; -S(O)n-; -CH(Re)-; -C(O)-N(Re)-*; -O-C(O)-N(Re)-*(여기서, Re는 H, C1-3알킬, 아릴 또는 아릴-C1-3알킬이고; (*)는 일반식(I)의 16-위치에 부착된 결합이며; n은 0, 1 또는 2이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 헤테로아릴이 1개 또는 2개의 치환체(여기서, 치환체는 (ee), (ff), (gg), (hh) 및 (ii)에 대해 제1항에서 정의한 바와 같다)로 치환될 수 있는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 헤테로사이클릭 그룹이 1개 또는 2개의 치환체(여기서, 치환체는 (ee), (ff), (gg) 및 (hh)에 대해 제1항에서 정의한 바와 같다)로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    4-아자-4,7β-디메틸-5α-안드로스탄-3,16-디온;
    4-아자-4-메틸-5α -안드로스탄-3,16-디온;
    3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -하이드록시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -(벤질아미노카보닐옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -벤조일아미노-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -메톡시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -알릴옥시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -(n-프로필옥시)-5α -안드드스탄;
    3-옥소-4-아자-4-메틸-16α -하이드록시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4-메틸-16β -(펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(펜옥시)-5α -안드로스트-1-엔;
    3-옥소-4-아자-4-메틸-16α -메톡시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4-메틸-162 -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아지-7β -메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스트-1-엔;
    3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(3-클로로-4-메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -(4-메틸펜옥시)-5α -안드로스트-1-엔;
    3-옥소-4-아자-7β -메틸-16β -[4-(1-피롤릴)펜옥시]-5α -안드로스트-1-엔;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -하이드록시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -메톡시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -알릴옥시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3,3-디메틸알릴옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(n-프로필옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(이소-펜톡시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,16α -디메틸-16β -하이드록시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -에틸옥시-5α -안드드스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -벤질옥시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16α -하이드록시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -메틸티오-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(n-프로필티오)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -플루오로-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -시아노-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(1-헥실)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(n-프로필)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -벤질-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-클로로벤질)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,16α -디메틸-16β -메톡시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-시아노펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-시아노펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-니트로펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(1-나프틸옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-클로로-4-메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메틸펜옥시)-5α -안드펄스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3급-부틸옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-메틸-1-부틸옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16α -(n-프로필옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-트리플루오로메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-트리플루오로메톡시펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -에틸티오-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -에틸설포닐-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메틸설포닐펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(4-톨릴설포닐아미노)펜옥시]-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-피리딜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-페닐)펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-플루오로펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(2-피라지닐옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(5-옥사졸릴)펜옥시]-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(2-피리미디닐옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(1-피릴)펜옥시]-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-아미노펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-아세틸아미노펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-벤조일아미노펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(2-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스트-1-엔 ;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-클로로벤질리덴)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16-벤질리덴-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-메틸벤질리덴)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-클로로벤질)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16-(4-메틸벤질)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16-(3-피리딜메틸)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16α -메탄설포닐-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -티오펜옥시-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-클로로티오펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-플루오로티오펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메틸티오펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메톡시티오펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -페닐설피닐-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -페닐설포닐-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β ,16α -트리메틸-16β -(4-트리플루오로메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β ,16α -트리메틸-16β -하이드록시-5α-안드로스탄; 및
    3-옥소-4-아자-4,7β ,16α -트리메틸-16β -메톡시-5α -안드로스탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, C1-C2 탄소-탄소 결합이 단일 결합이고, R1이 메틸이고, R2가 메틸이며, R3이 치환되지 않거나 (ee), (ff), (gg), (hh) 및 (ii)에 대해 제1항에서 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴옥시로부터 선택되고, R4가 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-시아노펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-시아노펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-니트로펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(1-나프틸옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-클로로-4-메틸펜옥시 )-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-트리플루오로메틸펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-트리플루오로메톡시펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-메틸설포닐펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(4-톨릴설포닐아미노)펜옥시] -5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-162 -[(4-페닐)펜옥시]-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-플루오로펜옥시 )-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(5-옥사졸릴)펜옥시]-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -[4-(1-피릴)펜옥시]-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아-자-4,7β -디메틸-16β -(4-아미노펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-아세틸아미노펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-벤조일아미노펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(펜옥시)-5α -안드로스탄;
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(2-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄 및
    3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(3-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 3-옥소-4-아자-4,7β -디메틸-16β -(4-클로로펜옥시)-5α -안드로스탄인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 3-옥소-4-아자-7β-메틸-16β-(4-메틸펜옥시)-5α -안드로스트-1-엔 화합물.
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