JPH09511213A - １６−置換−４−アザ−アンドロスタン−５α−レダクターゼアイソザイム１阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物は５α−レダクターゼ１アイソザイムの阻害剤であり、単独で、または５α−レダクターゼ２阻害剤と組み合わせて、尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛症、男性部分禿頭症、および良性前立腺過形成のごとき男性ホルモン感受性疾患を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 １６−置換−４−アザ−アンドロスタン− ５α−レダクターゼアイソザイム１阻害剤 発明の分野 本発明は、新規化合物、新規組成物、その使用方法およびその製法を提供し、 かかる化合物は、作用機構がアイソザイム５α−レダクターゼ１の選択的阻害剤 であることに基づく治療剤として一般に薬理学的に有用である。 発明の背景 尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛症、女性および男性部分禿頭症を含む男性ホル モン性脱毛症、および良性前立腺過形成のごときある種の望ましくない生理学的 症状発現は、代謝系において、テストスロテン（「Ｔ」）または同様の男性ホル モンの過剰蓄積によって引き起こされる過剰男性ホルモン刺激の結果である。高 男性ホルモン形成を阻止するための化学療法剤を提供しようとする初期の試みは 、それ自体が望ましくないホルモン活性を有するいくつかのステロイド系抗男性 ホルモンを発見した。例えば、卵胞ホルモンは男性ホルモンの効果に反対に作用 するに止まらず、同様に女性化効果を有する。非ステロイド系 の抗男性ホルモン、例えば、４’−ニトロ−３’−トリフルオロメチルイソブチ ルアニリドも開発されている。Ｎｅｒｉら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９７２， ９１（２）参照。しかしながら、これらの製品は、ホルモン効果を欠くものの、 受容体部位につき全ての天然男性ホルモンと競合し、よって、男性摂取者または 女性摂取者の男性胎児を女性化しおよび／または精巣の過剰刺激を引き起こすで あろうフィードバック効果を開始する傾向を有する。 いくつかの標的器官、例えば、前立腺における男性ホルモン活性の主要メディ エーターは、テストスロテン−５α−レダクターゼ（または単に５α−レダクタ ーゼ）の作用によって標的器官で局所的に形成される５α−ジヒドロテストステ ロン（「ＤＨＴ」）である。５α−レダクターゼの阻害剤はこれらの器官におい て高男性ホルモン形成刺激の徴候を妨げるかあるいは低下させる。特に、共に本 出願人に譲渡された１９８３年３月２２日に発行された米国特許第４，３７７， ５８４号および１９８８年７月２６日に発行された第４，７６０，０７１号参照 。皮膚組織と相互作用する第２の５α−レダクターゼアイソザイムが特に頭皮組 織に存在することが現在知られている （例えば、Ｇ．Ｈａｒｒｉｓら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ． Ｓ．Ａ．，Ｖｏｌ．８９，ｐｐ．１０７８７−１０７９１（１９９２年１１月） 参照）。基本的に皮膚組織で相互作用するアイソザイムは通常は５α−レダクタ ーゼ１（または５α−レダクターゼ１型）と命名され、一方、基本的に前立腺組 織内で相互作用するアイソザイムは５α−レダクターゼ２（または５α−レダク ターゼ２型）と命名される。 男性ホルモン感受性病的状態、例えば、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に おいておよび／または前立腺癌の予防および治療において、前立腺で両アイソザ イムに対して活性で、全てのジヒドロテストステロン産生を有意に阻害する１の 薬物を有するのが望ましいであろう。また、皮膚および頭皮の疾患、例えば、尋 常性ざ瘡、男性部分禿頭症および女性における多毛症の治療に使用する、頭皮と 関連したアイソザイム５α−レダクターゼ１の阻害につき高度に選択的な、別の 薬物を有するのが望ましいであろう。加えて、選択的５α−レダクターゼ１阻害 剤は、ＢＰＨのごとき高男性ホルモン形成疾患の治療および／または前立腺癌の 予防および治療における療法のために、および尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛症 、および男性ホルモン性 脱毛症のごとき皮膚および頭皮関連障害の治療のために、例えば、フィナステリ ド（ＰＲＯＳＣＡＲ^R）のごとき５α−レダクターゼ２阻害剤と組み合わせて使 用できる。なおさらに、本発明の５α−レダクターゼ１阻害剤は、これらの皮膚 および頭皮関連障害の治療にためにミノキシジルのごときカルシウムチャンネル オープナーと組み合わせて使用できる。従って、５α−レダクターゼアイソザイ ム１の阻害において十分な活性を有する化合物を提供するのが本発明の目的であ る。 発明の概要 本発明の新規化合物は式： を有し、選択的５α−レダクターゼ１阻害剤である。単独でまたは５α−レダク ターゼ２の阻害剤と組み合わせて、良性前立腺過形成、前立腺炎の治療、および ／または前立腺癌の予防お よび治療で有用な化合物を提供することが本発明の目的である。単独または５α −レダクターゼ２の阻害剤と組み合わせて、尋常性ざ瘡、女性多毛症、（アンド ロゲン性脱毛症または男性部分禿頭症としても知られている）男性ホルモン性脱 毛症、および高密度リポ蛋白の不十分な血漿レベルの治療で有用な化合物を提供 するのがもう１つの本発明の目的である。 発明の詳細な記載 本発明の新規化合物は、一般構造式Ｉ： ［式中、Ｃ１−Ｃ２炭素−炭素結合は、破線で示すとおり単結合、または二重結 合であり得； Ｒ¹は水素およびＣ_1-10アルキルよりなる群から選択され； Ｒ²は水素およびＣ_1-10アルキルよりなる群から選択され； Ｒ³およびＲ⁴の一方は水素およびメチルよりなる群から選 択され、他方は、 （ａ）アミノ； （ｂ）シアノ； （ｃ）フルオロ； （ｄ）メチル； （ｅ）ＯＨ； （ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c、ここに、Ｒ_bおよびＲ_cは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、またはアリールＣ_1-6アルキル；該アルキル部位はハロ； Ｃ_1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されてい てもよく；該アリール部位はハロ；Ｃ_1-4アルキル：Ｃ_1-4アルコキシ；またはト リフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよく； （ｇ）Ｃ_1-10アルキル−Ｘ−； （ｈ）Ｃ_2-10アルケニル−Ｘ−； ここに、（ｇ）におけるＣ_1-10アルキルおよび（ｈ）におけるＣ_2-10アルケ ニルは： ｉ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−またはトリハロメ チル；オキソ；ヒドロキシスルホニル；カル ボキシ； ii）ヒドロキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ；Ｃ_1-6アルキルチ オ；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ここに、該Ｃ_1-6 アルキル部位はハロ；Ｃ_1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの １〜３個でさらに置換されていてもよく； iii）アリールチオ；アリール；アリールオキシ；アリールスルホニル； アリールオキシカルボニル；ここに、該アリール部位はハロ；Ｃ_1-4アルキル； Ｃ_1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個でさらに置換さ れていてもよく； iv）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c；−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_c；−ＮＲ_bＲ_c；こ こに、Ｒ_bおよびＲ_cは前記定義に同じ； のうちの１ないし３個で置換されまたは置換されておらず； （ｉ）アリール−Ｘ−； （ｊ）ヘテロアリール−Ｘ−、ここにヘテロアリールは、１の環酸素原子、１ の環硫黄原子、１〜４個の環窒素原子、またはその組合せよりなる群から選択さ れる少なくとも１のメンバ ーを含有する５、６または７員のヘテロ芳香族環であり；ここに、該ヘテロ芳香 族環は１のベンゾまたはヘテロ芳香族環に縮合していてもよく；ここに、（ｉ） におけるアリールおよび（ｊ）におけるヘテロアリールは： ｖ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−またはトリハロメ チル；モノ−、ジ−またはトリハロメトキシ；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_3-6シクロア ルキル；ホルミル；ヒドロスルホニル；カルボキシ；ウレイド； vi）Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ； Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキル スルホニル；Ｃ_1-6アルキルチオ；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル；Ｃ_1-6アルキル スルホンアミド：Ｃ_1-6アルキルアリールスルホンアミド；Ｃ_1-6アルキルオキシ −カルボニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル；Ｒ_bＲ_cＮ−Ｃ（ Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルカノイルアミノＣ_1-6アルキル；アロイルアミ ノＣ_1-6アルキル；ここに、該Ｃ_1-6アルキル部位はハロ；Ｃ_1-4アルコキシ；ま たはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよく； vii）アリール；アリールオキシ；アリールカルボニル；アリールチオ； アリールスルホニル；アリールスルフィニル；アリールスルホンアミド；アリー ルオキシカルボニル；ここに、該アリール部位はハロ；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4ア ルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよく ； viii）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_bＲ_c；−Ｎ（Ｒ_b）− Ｃ（Ｏ）−Ｒ_c；−ＮＲ_bＲ_c；Ｒ_bＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_c）；ここに、Ｒ_bおよびＲ_c は前記（ｆ）での定義に同じ；および−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_g、ここに、 Ｒ_gはＣ_1-6アルキルまたはアリール、ここに該アルキル部位はハロ；Ｃ_1-4アル コキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよく、 該アリール部位はハロ；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ、またはトリフルオロ メチルのうちの１〜３個で置換されていてもよく；−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_c Ｒ_d、ここに、Ｒ、はＨ、Ｃ_1-6アルキル、およびアリールから選択され；ここに 、該Ｃ_1-6アルキルおよびアリールはＲ_bおよびＲ_cについて（ｆ）で記載したに 同じく置換されていてもよく； ix）複素環基、これは、１の環酸素原子、１の環硫黄原子、１〜４個の環 窒素原子、またはその組合せよりなる群から選択される少なくとも１のメンバー を含有する５、６または７員環であり；ここに、該複素環は芳香族の、不飽和ま たは飽和であり得、ここに、該複素環はベンゾ環に縮合でき、ここに、該複素環 はix）複素環基を除き、ｖ）、vi）、vii）およびviii）につき前記にて定義し た１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；および （ｋ）Ｒ³およびＲ⁴は一緒になってカルボニル酸素となり得； （ｌ）Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって＝ＣＨ−Ｒ_gとなり得、ここに、Ｒ_gはviii ）における定義に同じ； よりなる群から選択され；および、ここに、 Ｘは： −Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）_n−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（Ｒ_e）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ− ＊；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−＊；−Ｎ（Ｒ_e）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊；−Ｏ−Ｃ（ Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−＊；−Ｎ（Ｒ_e）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−；−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_e） −＊；−Ｎ（Ｒ_e）−；ここに、Ｒ_eはＨ、Ｃ_1-3アルキル、 アリール、アリール−Ｃ_1-3アルキル、または前記（ｊ）で定義した置換されて いないまたは置換されたヘテロアリールよりなる群から選択され； ここに、星印（＊）はその部分で構造式Ｉの１６位に結合していることを表し ；およびｎはゼロ、１または２を意味する］ またはその医薬上許容される塩またはエステルを有する。 置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場 合のみ許容される。 本発明の１の具体例は、Ｒ¹が水素またはメチルであってＲ²が水素またはメチ ルである式Ｉの化合物である。 本発明のさらなる具体例は式Ｉ： ［式中、Ｒ³およびＲ⁴のうちの一方が水素およびメチルよりなる群から選択され 、他方が （ｂ）シアノ； （ｃ）フルオロ； （ｅ）ＯＨ； （ｇ）Ｃ_1-10アルキル−Ｘ−；またはＣ_1-10アルキル−Ｘ−、ここに、アルキ ルはアリールで置換されていてもよく、さらに、アリールはハロまたはＣ_1-6ア ルキルのうちの１〜２個で置換 されていてもよく； （ｈ）Ｃ_2-10アルケニル−Ｘ−； （ｉ）アリール−Ｘ−； （ｊ）ヘテロアリール−Ｘ−、ここにヘテロアリールは、１〜２個の環窒素原 子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環であり：ここに、（ｉ）におけるア リールおよび（ｊ）におけるヘテロアリールは： ｘ）ハロ；シアノ；ニトロ；トリハロメチル；トリハロメトキシ；Ｃ_1-6 アルキル；アリール；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；Ｃ_1-6アルキル−アリールスル ホンアミノ； xi）−ＮＲ_bＲ_c：Ｒ_b−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_c）；ここに、Ｒ_bおよびＲ_cは独 立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、またはアリールＣ_1-6アルキルであり；こ こに該アルキル部位はハロ；Ｃ_1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのう ちの１〜３個で置換されていてもよく；該アリール部位はハロ；Ｃ_1-4アルキル ；Ｃ_1-4アルコキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されて いてもよく； xii）複素環基、これは、１の環窒素原子、または１の環酸素および１の 環窒素原子を含有する５員の芳香族環； の１個または２個で置換されまたは置換されておらず； （ｋ）Ｒ³およびＲ⁴は一緒になってカルボニル酸素となり得； よりなる群から選択され；および、ここに、 Ｘは： −Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）_n−；−ＣＨ（Ｒ_e）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−＊；− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−＊よりなる群から選択され；ここに、Ｒ_eはＨ、Ｃ_{1- 3} アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-3アルキル； ここに、星印（＊）はその部分で構造式Ｉの１６位に結合していることを表し ；およびｎは０または２を意味する］ で示される化合物である。 この具体例によって例示される本発明の新規化合物は限定されるものではない が以下の化合物を含む： ４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン； ４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒドロキシ− ５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ベンジルアミノカルボニルオ キシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ベンゾイルアミノ−５α−アン ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタ ン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロ スタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ）−５α −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロス タン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンド ロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アン ドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−メトキシ−５α−アンドロスタ ン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５ α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）− ５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）− ５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフ ェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）− ５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）− ５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−［４−（１−ピロリル）フェ ノキシ］−５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アン ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−アリ ルオキシ−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３，３−ジメチルア リルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（イソペントキシ）− ５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α− アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルオキシ−５α− アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジルオキシ−５α −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メチルチオ−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルチオ） −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フルオロ−５α−アン ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−シアノ−５α−アンド ロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（１−ヘキシル）−５α−アン ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピル）−５ α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジル−５α−アン ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロベンジル ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４ −ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ナフチルオキシ ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メ チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｔｅｒｔ−ブチルオ キシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−メチル−１−ブ チルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−（ｎ−プロピルオキシ ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメ チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメ トキシフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルチオ−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルスルホニル−５ α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニ ルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（４−トリルス ルホニルアミノ）フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−ピリジルオキシ ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［（４−フェニル）フ ェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロフェノ キシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピラジニルオキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキサゾ リル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピリミジニルオ キシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル） フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノ フェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ベンゾイルアミ ノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４− クロロベンジリデン）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−ベンジリデン−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジリデ ン）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル） −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジル） −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（３−ピリジルメチル） −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−メタンスルホニル−５ α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロチオフェ ノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロチオフ ェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルチオフェ ノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メトキシチオフ ェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルフィニル −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルホニル− ５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−（４−トリ フルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−ヒドロキシ −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−メトキシ− ５α−アンドロスタン； その医薬上許容される塩、および前記化合物のアナログ、Ｃ１−Ｃ２炭素−炭 素結合は二重結合であり、および／またはＲ¹は−Ｈ、および／またはＲ²は−Ｈ またはメチル。 本発明のもう１つの具体例は、Ｃ１−Ｃ２炭素−炭素結合が 単結合、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、Ｒ³が置換されたまたは置換されていない アリールオキシ、およびＲ⁴が水素であるさらに限定された式Ｉの化合物である 。 本具体例の範囲内にある化合物のいくかの非限定的例は以下のものである： ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ニトロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ナフチルオキシ ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メ チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメ チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメ トキシフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニ ルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（４−トリルス ルホニルアミノ）フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［（４−フェニル）フ ェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロフェノ キシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキソゾ リル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル） フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノ フェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ベンジルアミノ フェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン およびその医薬上許容される塩。 本発明の有用な化合物は３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β −（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン、またはその医薬上許容さ れる塩である。 本発明書中で用いる「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および 直鎖の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロ ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イ ソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソ−ブチル（ｉ＝Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブ チル（ｔ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソ−ペンチル等を含ませる 意図である。「アルキルオキシ」（または「アルコキシ」）は酸素架橋を介して 炭素原子に結合した示した数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ 、エトキシ、プロピルオキシ等を表す。「アルケニル」は、鎖に沿っていずれか の安定な点で起き得る１以上の炭素−炭素二重結合を持つ直鎖または分岐鎖配置 の炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルまたはアリル、ブテニル、ペンテ ニル等を含ませる意図である。本発明には全てのＥ、Ｚジアステレオマーが含ま れる。 アルキルおよびアルケニル基は１以上の、好ましくは、 ｉ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ：モノ−、ジ−またはトリハロメチル ；オキソ；ヒドロキシスルホニル；カルボキシ； ii）ヒドロキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ；Ｃ_1-6アルキルチオ； Ｃ_1-6アルキルスルホニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ここに、該Ｃ_1-6 アルキル部位はさらにハロ；Ｃ_1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのう ちの１〜３個で置換されていてもよく； iii）アリールチオ；アリール；アリールオキシ；アリールスルホニル；アリ ールオキシカルボニル；ここに、該アリール部位はさらにハロ；Ｃ_1-4アルキル ；Ｃ_1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されて いてもよく； iv）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c；＝Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_c；−ＮＲ_bＲ_c；ここに 、Ｒ_bおよびＲ_cは前記定義に同じ；およびハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである ； のうちの１〜３個で置換されているかまたは置換されていない。 本明細書で用いる「オキソ」なる語は、炭素鎖に沿ったいずれかの安定な地点 で起こり得るオキソ基を示し、その結果、鎖の末端であればホルミル基、または 炭素鎖に沿った他の地点ではアシルまたはアロイル基が生じる。 本明細書で用いる「アリール」なる語、例えば、Ｃ_6-10アリールは、後記する ごとく置換されていないまたは置換された、１−ナフチルまたは２−ナフチルを 含めたフェニルまたはナフチルを意味することを意図する。 本明細書で用いる「ヘテロアリール」なる語は、１の環酸素原子、１の環硫黄 原子、１〜４個の環窒素原子、またはその組合せより選択される少なくとも１の メンバーを含有する５、６ または７員のヘテロ芳香族基を含ませる意図であり、ここに、該ヘテロアリール 環は１のベンゾまたはヘテロ芳香族環に縮合できる。このカテゴリーは以下の置 換されていないまたは置換されたヘテロ芳香族環（後記する）：ピリジル、フリ ル、ピリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、 テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、キナゾリニル、イソキノリ ル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリ ル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル 、イソチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾオキサゾリ ルを含む。該ヘテロアリルール環はヘテロ原子、例えば環中のＮ、または炭素原 子によって構造式Ｉ内に結合でき、その結果、安定な構造が生じる。また、ヘテ ロアリール環はベンゾ環に縮合できる。 Ｃ_6-10アリールおよび前記命名のヘテロアリール基上に存在し得る１ないし３ 個の、より有用には１ないし２個の置換基は、独立して、 ｖ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−またはトリハロメチル ；モノ−、ジ−またはトリハロメトキシ； Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_3-6シクロアルキル；ホルミル；ヒドロスルホニル；カルボ キシ；ウレイド； vi）Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ；Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキルスル ホニル；Ｃ_1-6アルキルチオ；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル；Ｃ_1-6アルキルスル ホンアミド；Ｃ_1-6アルキルアリールスルホンアミド；Ｃ_1-6アルキルオキシ−カ ルボニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル；Ｒ_bＲ_cＮ−Ｃ（Ｏ） −Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルカノイルアミノＣ_1-6アルキル；アロイルアミノＣ_{1 -6} アルキル；ここに、該Ｃ_1-6アルキル部位はハロ；Ｃ_1-4アルコキシ；またはト リフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよく； vii)アリール；アリールオキシ；アリールカルボニル；アリールチオ；アリー ルスルホニル；アリールスルフィニル；アリールスルホンアミド；アリールオキ シカルボニル；ここに、該アリール部位はハロ；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキ シ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよく； Viii）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_bＲ_c；−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（ Ｏ）−Ｒ_c；−ＮＲ_bＲ_c；Ｒ_b−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_c）；ここに、Ｒ_bおよびＲ_cは 前記（ｅ）での定義に同じ：および−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_c、この例のＲ_c はＣ_1-6アルキルまたはアリール；−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_CＲ_d、ここに、 Ｒ_dはＨ、Ｃ_1-6アルキル、およびアリールから選択され；ここに、該Ｃ_1-6アル キルおよびアリールはＲ_bおよびＲ_cについて（ｅ）で記載したに同じく置換され ていてもよく； ix）複素環基、これは、１の環酸素原子、１の環硫黄原子、１〜４個の環窒素 原子、またはその組合せよりなる群から選択される少なくとも１のメンバーを含 有する５、６または７員環であり；ここに、該複素環は芳香族の、不飽和または 飽和であり得；ここに、該複素環はベンゾ環に縮合でき、ここに、該複素環はix ）の複素環基を除き、ｖ）、vi）、vii）およびViii）につき前記にて定義した １ないし３個の置換基で置換されていてもよい； から選択される。 縮合したヘテロ芳香族環系は、プリン、イミダゾイミダゾー ル、イミダゾチアゾール、ピリドピリミジン、ピリドピリダジン、ピリミドピリ ミジン、イミダゾピリダジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン等を含む。 「複素環」基は、前記した完全不飽和のヘテロアリール環およびその各ジヒド ロ、テトラヒドロおよびヘキサヒドロ誘導体を含み、その結果、環系の部分的不 飽和、ないし完全飽和したものを生じる。例は、ジヒドロイミダゾリル、ジヒド ロオキサゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピリル、テ トラヒドロチエニル、ジヒドロイソチアゾリル、１，２−ジヒドロベンズイミダ ゾリル、１，２−ジヒドロテトラゾリル、１，２−ジヒドロピラゾリル、１，２ −ジヒドロピリミジル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフリル、１，２，３ ，４−テトラヒドロイソベンゾフリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチ エニル、１，２，３，４−テトラヒドロピラゾリル、１，２，３，４−テトラヒ ドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソインドリル、１，２，３， ４−テトラヒドロプリニル、１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾリル、１， ２，３，４−テトラヒドロイソオキ サゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロチアゾリル、１，２，３，４−テトラ ヒドロオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチアゾリル、および １，２，３，４−テトラヒドロベンゾオキサゾリル等を含む。 複素環基はヘテロアリールについて前記したのと同様に置換されていてもよい 。 「アルキル」、「アルケニル」、「アルキルオキシ（またはアルコキシ）」、 「アリール」または「ヘテロアリール」、またはそれらの接頭辞語根が式Ｉ中の 置換基の名称で出現する場合（例えば、アラルコキシアリールオキシ）は常に、 それらは、各々、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキルオキシ（またはア ルコキシ）」、「アリール」および「ヘテロアリール」につき前記したものと同 一の定義を有する。示した数の炭素原子（例えば、Ｃ_1-10）は、独立して、アル キルもしくはアルケニル基における炭素原子の数、またはアルキルもしくはアル ケニルがその接頭辞語根に出現するより大きい置換基のアルキルもしくはアルケ ニル部分における炭素原子の数をいう。 また、本発明には、塩基性または酸性基が構造に存在する式Ｉの化合物の医薬 上許容される塩が含まれる。酸性置換基、例 えば−ＣＯＯＨが存在する場合、投与形態として用いるために、アンモニウム、 ナトリウム、カリウム、カルシウム塩等が形成できる。塩基性基、例えばアミノ または４−ピリジルのごとき塩基性ヘテロアリール基が存在する場合、酸の塩、 すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩等を投与形態として使用でき る。 また、−ＣＯＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステル、例えばＣ_{1- 5} アルキル、ピバロイルオキシメチル等、および徐放またはプロドラッグ処方と して使用するために溶解性または加水分解特性を修飾するための当該分野で知ら れているエステルを使用できる。 代表的な塩は以下の塩：酢酸塩、ラクトビオチン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、二硫酸 塩、マンデル酸塩、二酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化水 素酸塩、臭化水素酸塩、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、 カムスレート、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラ ン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレ イン酸塩、エデト 酸塩、シュウ酸塩、エディシレート、パモ酸塩（エンボネート）、エストレート 、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リ ン酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩 、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキ シルレゾルシン酸塩、サブアセテート、ヒドラバミン、クエン酸塩、臭化水素酸 塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート 、ヨウ化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イソチオネート、トリエチオダイド、 乳酸塩および吉草酸塩を含む。 加えて、本発明の化合物のうちのいくつかは、水または通常の有機溶媒との溶 媒和物を形成できる。かかる溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。 「治療上有効量の」なる語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が必要と する組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する、薬物ま たは薬剤の量を意味する。 本発明の化合物はキラル中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物および個々 のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして出現でき、全ての異性体形なら びにこの混合物は本発明に 含まれる。さらに、本発明の化合物についての結晶形態のいくつかは多形として 存在でき、それ自体本発明に含まれることを意図する。 従って、本発明は、単独または５α−レダクターゼ２阻害剤と組み合わせて、 および／またはさらに：カルシウムチャンネルオープナー、例えばミノキシジル ：抗男性ホルモン剤、例えばフルタミド：レチノイド、例えばトレチノインまた はイソトレチノイン：α−１受容体拮抗剤、例えばテラゾチンと組み合わせて、 式Ｉの新規化合物を経口、全身、非経口または局所投与することによって、男性 部分禿頭症、尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛症を含む男性ホルモン性脱毛症の高 男性ホルモン疾患を治療する方法を提供することを目的とする。 「男性ホルモン性脱毛症を治療する」なる語は、男性ホルモン性脱毛症の阻止 および／または逆行、および頭髪成長の促進を含める意図である。本発明は、さ らに、単独または５α−レダクターゼ２阻害剤と組み合わせて、式Ｉの新規化合 物を経口、全身、非経口または局所投与することによって、良性前立腺過形成、 前立腺炎を治療する方法、および前立腺癌腫を治療および／または予防する方法 を提供することを目的として有する。 また、本発明は、本発明の新規治療方法で用いる適当な局所、経口、全身およ び非経口製剤を提供することを目的として有する。前記した高男性ホルモン疾患 の治療に用いる有効成分としての本発明化合物を含有する組成物は、全身投与用 の通常のベヒクル中の種々の治療投与形態で投与することができる。例えば、該 化合物は、錠剤、（各々が経時放出および徐放処方を含む）カプセル剤、丸剤、 散剤、顆粒剤、エリキシル剤のごとき経口投与形態にて、または吸入によって投 与できる。同様に、それらは、静脈内（ボーラスおよび注入双方）、腹腔内、皮 下、吸蔵を伴いまたは伴わぬ局所、または筋肉内形態にて投与でき、全ての使用 形態は製剤技術分野の当業者によく知られている。 本明細書において医薬組成物は、医薬上許容される担体および治療上有効量の 本発明の式Ｉの化合物よりなりものを含み、さらに、 （１）治療上有効量の５α−レダクターゼ２、またはその医薬上許容される塩 、例えばフィナステリド、エプリステリドまたはツロステリド； （２）カルシウムチャンネルオープナー、またはその医薬上許容される塩、例 えばミノキシジル； （３）治療上有効量のレチノイド、またはその医薬上許容される塩、例えばト レチノイン、イソトレチノイン； （４）治療上有効量の抗男性ホルモン剤、またはその医薬上許容される塩、例 えばフルタミド、スピロノラクトンまたはカソデックス を含有できる。 製品の毎日の投与量は成人ヒト／日当たり０．１ないし１０００ｍｇの範囲で 変更できる。経口投与には、組成物を、好ましくは、治療すべき患者に対する投 与量の症状調整のための有効成分０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１ ０．０、１５．０、２５．０および５０．０ミリグラムを含有する形態にて投与 する。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．００２ｍｇ／ｋｇないし約５０ ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルで供される。該範囲はより特別には１日当たり約 ０．０１ｍｇ／ｋｇないし７ｍｇ／ｋｇ体重である。 有利には、本発明の化合物は単一の日用量にて投与できるか、あるいは合計日 用量を毎日２、３または４回の分割用量にて投与できる。さらに、本発明の化合 物は、当業者によく知られた経皮皮膚パッチの形態を用い、適当な鼻孔内ベヒク ルの局所使 用を介して、または経皮経路を介して鼻孔内投与できる。経皮送達システムの形 態で投与するには、該用量の投与は、勿論、投与期間を通じて間欠的でなく連続 的となる。 男性部分禿頭症、尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛症を含む男性ホルモン性脱毛 症の治療には、局所投与に適した医薬上許容される担体と組み合わせた有効化合 物よりなる医薬組成物にて本発明の化合物を投与できる。局所医薬組成物は、例 えば、皮膚への適用に適した溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャン プーまたはエアロゾル処方の形態とできる。本発明の化合物を含有するこれらの 局所医薬組成物は、通常、医薬上許容されるベヒクルと混合した約０．００１重 量％ないし１５重量％の有効化合物を含む。 尋常性ざ瘡、男性部分禿頭症を含めた男性ホルモン性脱毛症、脂漏症、女性多 毛症、良性前立腺過形成、前立腺炎の治療、および前立腺癌の予防および／また は治療には、本発明の化合物は単独で使用するか、あるいは単一の経口、全身、 または非経口医薬投与処方にて、フィナステリドのごとき５α−レダクターゼ２ 阻害剤の治療上有効量と組み合わせることができる。また、尋常性ざ瘡、男性部 分禿頭症を含めた男性ホルモン性脱毛 症、脂漏症、女性多毛症の皮膚および頭皮関連疾患には、本発明の化合物および ５α−レダクターゼ２阻害剤を局所投与用に処方できる。別法として、式Ｉの化 合物および５α−レダクターゼ２阻害剤を別々の経口、全身、非経口または局所 投与処方にて投与する組合せ療法を使用できる。例えば、式Ｉの化合物および例 えばフィナステリドを単一の経口または局所投与処方で投与できるか、あるいは 各有効剤を別々の投与処方にて、例えば別々のの経口投与処方にて、または式Ｉ の化合物の局所投与処方と組み合わせてフィナステリドの経口投与処方にて投与 できる。例えば、５α−レダクターゼ阻害剤についての用量および処方を記載す る米国特許第４，３７７，５８４号および４，７６０，０７１号参照。有効剤を 別々の投与処方とする場合、それらは同時に投与するか、あるいは各々を別々の ずらした時間に投与できる。 前記方法で有用な他の５α−レダクターゼ２型阻害剤も本発明の範囲内のもの である。非限定的な例は：ＷＯ９１１３５５０およびＷＯ９３１９７５８に記載 されている１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アンドロスタ−３， ５−ジエン−３−カルボン酸（エピリステリド、Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎ ｅ ＆ Ｂｅｅｃｈａｍ， ＳＫＦ １０５６５７）；およびＵＳＰ５，１５５ ，１０７号に記載されている１７β−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（イソプロピル カルバモイル）カルバモイル］−４−メチル−４−アザ−５α−アンドスタン− ３−オン（ツロステリド、Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ，ＦＣＥ２６０７３）、および その誘導体である。 さらに、ミノキシジル、クロマカリン、ピナシジルのごときカリウムチャンネ ルオープナー、Ｓ−トリアジンのクラスから選択される化合物、チアン−１−オ キシド、ベンゾピラン、およびピリジノピラン誘導体またはそれらの医薬上許容 される塩の治療上有効量と組み合わせた本発明の化合物の投与は、男性部分禿頭 症を含めた男性ホルモン型脱毛症の治療に使用できる。有効剤は単一の局所投与 処方で投与するか、あるいは各々の有効剤を別々の投与処方で、例えば別々の局 所投与処方にて、または例えばミノキシジルの局所投与処方と組み合わせた式Ｉ の化合物の経口投与処方にて投与できる。例えば、カリウムチャンネルオープナ ーの用量および処方については、米国特許第４，５９６，８１２号、第４，１３ ９，６１９号および１９９ ２年２月２０日に公開されたＷＯ９２／０２２２５参照。有効剤を別々の投与処 方とする場合、それらは、それらは同時に投与するか、あるいは各々を別々のず らした時間に投与できる。 さらに、尋常性ざ瘡および／または男性ホルモン性脱毛症の治療には、単独あ るいは５α−レダクターゼ２阻害剤と組み合わせた、さらに治療上有効量のレチ ノイド、例えばトレチノイン（ＲＥＴＩＮ Ａ）またはイソトレチノイン（ＡＣ ＣＵＴＡＮＥ、Ｒｏｃｈｅ、ＵＳＰ３，００６，９３９；ＵＳＰ３，７４６，７ ３０；ＵＳＰ４，５５６，５１８参照）のごときレチン酸またはそのエステルも しくはアミド誘導体と組み合わせた式Ｉの化合物の治療上有効量を投与する組合 せ療法を用いることができる。 また、尋常性ざ瘡、男性ホルモン性脱毛症、脂漏症、女性多毛症、良性前立腺 過形成、前立腺炎の治療、および前立腺癌の予防および／または治療には、例え ば、フルタミド、スピロノラクトンまたはカソデックスのごとき抗男性ホルモン 剤の治療上有効量と共に式Ｉの化合物の治療上有効量を投与する組合せ療法を用 いることができる。 また、治療上有効量の式Ｉの化合物、または５α−レダクターゼ２の阻害剤と 組み合わせた治療上有効量の式Ｉの化合物を治療を要する哺乳動物に投与する工 程よりなる、良性前立腺過形成を治療する方法が本発明でカバーされる。また、 この方法はα−１受容体拮抗剤、例えば、テラゾシン（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＰ第 ４，０２６，８９４号；第４，２５１，５３２号参照）の使用を含む。 また、治療上有効量の式Ｉの化合物、または５α−レダクターゼ２の阻害剤と 組み合わせた治療上有効量の式Ｉの化合物を治療を要する哺乳動物に投与する工 程よりなる、該哺乳動物においてテストステロンのジヒドロテステロンへの生化 学的変換を阻害する方法が本発明でカバーされる。 また、治療上有効量の式Ｉの化合物、または５α−レダクターゼ２の阻害剤と 組み合わせた治療上有効量の式Ｉの化合物を治療を要する哺乳動物に投与する工 程よりなる、該哺乳動物において５α−レダクターゼまたはそのアイソザイムを 阻害する方法が本発明でカバーされる。 本発明の化合物を利用する投与方法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 および医学的状態；投与の経路；患者の腎臓 および肝臓の機能；および使用するその特定の化合物を含めた種々の因子に従っ て選択される。通常の技量の医師または獣医は、疾患の進行を妨げ、逆行させま たは阻止するのに要する薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。 毒性を伴わずに効果を生じる範囲内の薬物濃度を決めるための最適手法は、標的 部位に対する薬物の動態学に基づいた方法が必要である。これは、薬物の分布、 平衡および排出を含む。 本発明の方法において、本明細書で詳細に記載する化合物は有効成分を形成で き、典型的には、投与の意図した形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリ キシル剤、シロップ剤等に従い、通常の医薬プラクティスに適合させて、適当に 選択した適当な医薬希釈剤、賦形剤または担体（「担体」物質と総称する）と混 合して投与される。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与では、有効な薬物成分を、エ タノール、グリセロール、水等のごとき経口の非毒性の医薬上許容される不活性 担体と組み合わせることができる。さらに、所望によりまたは要すれば、適当な 結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に配合することができる。適当な 結合剤は、限定されるものではなく、スターチ、ゼラチ ン、グルコースまたはβ−ラクトースのごとき天然糖、トウモロコシ甘味剤、ア カシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのごとき天然および合成ガム 、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。 これらの投与形態で用いる滑沢剤は、限定されるものではないが、オレイン酸ナ トリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナト リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、限定されるもの ではないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガ ム等を含む。 液体剤型は、合成および天然ガム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル セルロース等のごとき適当に付香した懸濁化剤または分散剤中に形成させる。使 用できる他の分散剤はグリセリン等を含む。非経口投与には、滅菌懸濁剤および 液剤が望ましい。静脈内投与が望まれる場合、一般に適当な防腐剤を含有する等 張製剤が使用される。 有効薬物成分を含有する局所製剤は、例えば、アルコール溶液、局所クレンザ ー、クレンジングクリーム、皮膚ゲル、皮膚ローション、およびクリームまたは ゲル処方のシャンプーを形 成するために、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタ ミンＡおよびＥ油、鉱油、ＰＰＧ₂プロピオン酸ミリスチル等のごとき当該分野 でよく知られている種々の担体物質と混合することができる。例えば、ＥＰ０２ ８５３８２参照。 また、本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞の ごときリポソーム送達システムの形態でも投与できる。リポソームは、コレステ ロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのごとき種々のリン脂質 から形成できる。 また、本発明の化合物は、該化合物分子がカップリングする個々の担体として のモノクローナル抗体の使用によって送達できる。また、本発明の化合物は、標 的化薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることができる。かか るポリマーはポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロ ピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフ ェノール、またはパルミトイルで置換されたポリエチレン−オキサイドポリリシ ンを含み得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放を達成するのに有用な生 分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクタム、ポリヒド ロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリ シアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたもしくは両性ブロックコポリ マーにカップリングさせることができる。 本発明の化合物は容易に入手できる出発物質、試薬および通常の合成手法を用 い、以下の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に調製できる 。これらの反応において、当業者に自体公知でありここでは詳細には言及されて いない変法を用いることもできる。反応図式における変数の特別の定義（例えば 、Ｒ＝ＣＨ₃）は例示的なものであり、記載する手法を限定するものではない。 以下のごとくにいくつかの省略を用いる：Ｐｈはフェニルであり；Ａｃはアシル 基であり；ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｅｔはエチルであり；Ｍｅはメ チルであり；ｉ−Ａｍはイソアミルであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである。 反応図式１に記載された阻害剤は以下のごとくに調製できる。まず、４−アザ −４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（Ａ）を、以下の反応 系列：（１）中間体１６− オキシミノ−１７−ケトンを生成させるための、カリウムｔ−ブトキシドの存在 下におけるｔ−ブタノール中での亜硝酸イソアミルでのＡの処理；（２）１６− オキシムＢを生成させるための、昇温下での、エチレングリコール中でのヒドラ ジン水和物および水酸化カリウムでの１７−ケト基の還元；（３）１を得るため の、昇温下での酢酸水溶液での、または重硫酸ナトリウムでの加水分解によるＢ 中の１６−オキシミノ基の切断、続いての塩酸水溶液での処理；によって異性体 ３，１６−ジオンに変換する。メタノール中のホウ水素化ナトリウムまたはテト ラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ水素化リチウムのごと き適当な水素化物還元剤で、１６−ケトン１から１６β−アルコール２への還元 を行う。まず、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の水素化カリウムま たはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の水酸化カリウムでアルコキシドアニ オンを生成させ、続いて、適当な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルを添加する ことによって、アルコール２をそのアルキルエーテル誘導体３および４に変換す る。接触水素化によって前駆体１６β−（アリルオキシ）誘導体４から１６β− （ｎ−プロピルオキシ）誘導体５を得る。 反応図式２に記載した阻害剤は以下のごとくに調製できる。酢酸水溶液中の酸 化白金のごとき不均一触媒の存在下での接触水素化によって１６−オキシムＢを １６β−アミンＣに変換する。ピリジン、トリエチルアミン、および４−ジメチ ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のごとき酸受容体の存在下で、適当な酸無水物ま たは酸塩化物でＣのアシル化を行う。このようにして、化合物６および７が得ら れる。反応図式３に記載した８のごときカルバメートは、トリエチルアミン、ピ リジン、および４−ジメチルアミノピリジンのごとき有機塩基の存在下で適当な イソシアネートでのアルコール２の処理によって作成される。 反応図式４に記載した阻害剤は以下のごとくに調製できる。ジエチルアザジカ ルボキシレート（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの存在下で４−ニト ロ−安息香酸で処理して中間体１６α−（ｐ−ニトロ安息香酸）エステルＤが得 られ、続いて適当なアルコール溶媒中で水性塩基での加水分解によって１６β− アルコール２を１６α−アルコール９に変換する。アルコール２につき前記した のと同様に９をアルキル化して、図式４に示す１６α−メトキシ誘導体（化合物 １０）のごとき所望の１６α−アルキルエステルを得る。 反応図式５に記載した７β−メチル阻害剤は、出発物質として４−アザ−４， ７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（Ｅ）を用いる以外 は、反応図式１における例につき前記したのと同様に調製される。 反応図式６に記載した７β−メチル阻害剤は以下のごとくに調製される。化合 物２０は、トリフルオロメタンスルホン酸のごとき有機スルホン酸の存在下でア ルコール１２をｔ−ブチルトリクロロアセトイミデートで処理することによって 調製される。化合物２１−２４のごとき１６β−アリールオキシ誘導体は、まず 、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウ ムまたはジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウムでアルコール１２からアル コキシドアニオンを生じさせ、続いて、適当に置換されたフルオロベンゼンを添 加することによって得られる。 反応図式７に記載した７β−メチル阻害剤は、出発物質として７β−メチル− １６β−オール中間体１２を用いる以外は、反応図式４における例につき記載し たのと同様の方法で調製される。（Ｆ）を形成するための１６−位における立体 配置の反転は、反応図式７に示すミツノブ反転による。２６のごとき １６α−エーテルを得るためのＯ−アルキル化は既に記載したごとくに行う。 反応図式８に記載した阻害剤は以下のごとくに調製される。ケトン１または１ １に、テトラヒドロフラン中の臭化メチルマグネシウムを添加して、対応する１ ６α−メチル−１６β−アルコール２７または２８を得る。次いで、前の反応図 式に記載したごとくにＯ−アルキル化またはＯ−アリール化を行って、化合物２ ９または３０のごとき１６α−メチル−１６β−エーテル誘導体を得る。 反応図式９に記載した阻害剤は以下の反応経路によって調製される。ジイソプ ロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの存 在下でチオール酢酸で処理することによって、７β−メチル−１６α−アルコー ル２５を１６β−チオールＨに変換して、中間体１６β−チオアセテートＧが得 られ、これを次いで塩基性条件下で加水分解してチオールＨを得る。テトラヒド ロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムまたは水酸 化ナトリウムでメルカプチドアニオンを生じさせ、続いて適当なアルキルハライ ドを添加することによってアルキル化を行う。このようにして 化合物３１〜３３が調製される。化合物３４のごとき対応するスルホンは、前駆 体チオール３１〜３３を、有機過酸またはペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮ Ｅ）のごとき酸化剤（後者は水性メタノール中）での処理によって得られる。 反応図式１０に記載した阻害剤は以下の合成経路によって調製される。ｐ−ニ トロフェノキシ誘導体５０を水素雰囲気下で室温にて炭素上のＰｄで還元して、 ｐ−アミノ−フェノキシ誘導体５１を得る。次いで、該アミンを、ピリジンの存 在下、塩化メチレン中の塩化アセチルでアセチル化してｐ−アセチルアミノフェ ノキシ誘導体５２を、あるいは塩化ベンゾイルで同様に処理して対応するｐ−ベ ンゾイルアミノ類似体５３を得る。別法として、アミノ化合物５１を塩化トシル で処理して、ｐ−トシルアミノ類似体５４を得る。 反応図式１１に記載した阻害剤は以下のごとくに調製される。Ｎ−２，４−ジ メトキシベンジル保護した１６−アルコール５５をジメチルホルムアミド中のｐ −フルオロクロロベンゼンおよび水素化カリウムで処理してｐ−クロロフェノキ シ誘導体５６が得られ、これを次いで塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理 してＮ−２，４−ジメトキシベンジル保護基を除去し て５７を得る。これをメタノール中の水素ガスおよび炭素上のパラジウム触媒で 処理してフェニル環を脱塩素化してフェノキシ誘導体５８を得る。この化合物を ジメチルホルムアミド中のヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムで処理して環窒 素をメチル化し、６１を得る。別法として、５８をトルエン中のＤＤＱおよびＢ ＳＴＦＡで処理し、１−位に二重結合を導入して５９を得る。同一の還元反応を 利用し、１，２−ジヒドロアンドロスタン５７からｐ−クロロアンドロスト−１ −エン６０を得る。次いで、これをジメチルホルムアミド中のヨウ化メチル、水 素化ナトリウムで処理することによって１−位をメチル化して６２を得る。 反応図式１２に記載した阻害剤は反応図式１１に記載したのと同様の反応経路 を介して調製される。Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル保護した１６−アルコー ル５５をジメチルホルムアミド中の４−メチル−３−クロロフルオロベンゼンお よ水素化カリウムで処理して４−メチル−３−クロロフェノキシ誘導体６４が得 られ、これを次いで塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理してＮ−２，４− ジメトキシベンジル保護基を除去し、６４を得る。これを水素ガスおよびメタノ ール中の炭素上のパ ラジウム触媒で処理してｐ−メチルフェノキシ誘導体６５を得る。この化合物を ジメチルホルムアミド中のヨウ化メチルおよび水素化ナトリウムで処理して環窒 素をメチル化して６７を得る。別法として、６５をトルエン中のＤＤＱおよびＢ ＳＴＦＡで処理して１−位に二重結合を導入して６６を得る。 反応図式１３における阻害剤は以下のごとくに調製される。出発１６−アルコ ール２５を、ＤＭＡＰを含有するピリジン中のメタンスルホン酸で処理してメシ レート７７を得る。これを今度は水素化ナトリウムを含有する無水ＴＨＦ中の適 当なチオフェノールで処理してチオフェノキシ７８、４−クロロチオフェノキシ ７９、４−フルオロチオフェノキシ８０、４−メチルチオフェノキシ８１および ４−メトキシチオフェノキシ８２誘導体を得る。チオフェノキシ７８誘導体を０ ℃で１時間ｍ−クロロ過安息香酸で処理してフェニルスルフィニル誘導体８３を 得る。同質反応条件下でフェニルスルフィニル化合物８３をより長く３時間処理 してフェニルスルホニル化合物８４を得る。 反応図式１４についての阻害剤は以下のごとくに調製される。８０−１００℃ にて、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムを用い、Ｗｉｔｔｉｇ条件下、１６−ケトン （１１）を適当なアリール メチルジエチルホスホネートで処理して対応する４−クロロベンジリデン７１、 ベンジリデン７２および４−メチルベンジリデン７３類似体を得る。炭素上の５ ％ロジウム触媒を用い、水素雰囲気下、これらをエタノール中で還元して対応す る４−クロロベンジル７４および４−メチルベンジル７５誘導体を得る。３−ピ リジルーメチル７６類似体は同一の２段階法で作成される。 以下の実施例は本発明の化合物の調製についての詳細をさらに説明するために 供する。実施例は断じて本発明の範囲を限定するものではなく、これらはそのよ うに解釈されるべきではない。さらに、以下の実施例に記載する化合物は、発明 としてみ なされる態様を形成すると解釈されるべきではなく、化合物またはその部位のい ずれの組合せもそれ自体の態様を形成する。当業者ならば、以下の調製手法の条 件およびプロセスの公知の変法はこれらの化合物を調製するのに使用できること を容易に理解するであろう。すべての温度は特に断りのない限り、摂氏度である 。 出発物質４−アザ−４−メチル−５α−３，１７−ジオン（前記反応図式１の 化合物Ａ）はＲａｓｍｕｓｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，１６９０ −１７０１（１９８４）に記載された方法に従って調製できる。出発物質４−ア ザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンは後記実施 例３６に記載された手法に従って合成できる。 実施例１ ４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン 工程１： ４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン −１６−オキシム 窒素ガス気流下、丸底フラスコ中の２−メチル−２−プロパノール（１４ｍＬ ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７４０ ｍｇ、６．５９ミリモル）を添加した。完全溶解後、４−アザ−４−メチル−５ α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（１．０ｇ、３．３０ミリモル）を添加 し、撹拌を１時間継続し、金色の溶液を得た。反応混合物に撹拌しつつ亜硝酸イ ソアミル（０．８８４ｍＬ、６．５８ミリモル）を滴下し、室温で一晩撹拌を継 続し、深オレンジ色溶液を得た。次いで、混合物を等容量の水で希釈し、２Ｎ塩 酸でｐＨ〜２に酸性化した。ジエチルエーテルを添加し、形成された固体を濾過 し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、標記化合物を得た。 工程２： ４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３−オン−１６− オキシム エチレングリコール（５ｍＬ）中の４−アザ−４−メチル−５α−アンドロス タン−３，１７−ジオン−１６−オキシム（５９６ｍｇ、１．７９ミリモル）の 混合物に、９８％ヒドラジン（５７μＬ、１．７４ミリモル）および粉末水酸化 カリウム（５６８ｍｇ、１０．１２ミリモル）を添加した。混合物を１４０℃で １６時間加熱し、冷却し、２Ｎ塩酸で中和した。得られた固体を濾過し、水で洗 浄し、真空中で乾燥し、標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｚ３１８（Ｍ ）。 工程３： ４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン ５０％水性エタノール（１０ｍＬ）中の４−アザ−４−メチル−５α−アンド ロスタン−３−オン−１６−オキシム（２１８ｍｇ、０．６８４ミリモル）およ び重硫酸ナトリウム（２４９ｍｇ、２３．９ミリモル）の混合物を還流温度で３ 時間加熱した。希塩酸（０．５Ｎ、３３ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ） を添加し、混合物を数分間激しく撹拌した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウ ム溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。所望の 生成物を１５％アセトン／塩化メチレンを溶出液として用いるシリカゲルフラッ シュクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た：ＦＡＢ質量スペク トル：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｓ，３Ｈ）；０．９１ （ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；および３．０５（ｄｄ，１Ｈ） 実施例２ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロス タン メタノール（２ｍＬ）中の４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３ ，１６−ジオン（１００ｍｇ、０．３３０ミリモル）を氷浴中で冷却し、ホウ水 素化ナトリウム（３８ｍｇ、０．９８９ミリモル）で１時間処理した。反応混合 物を水で希釈し、塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物 を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。１０％アセトン／ 塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに よって精製して標記化合物を得た；ＦＡＢ質量スペクトル：ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋ １） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｓ，３Ｈ）；０．９５ （ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；および４．３ ９（ｍ，１Ｈ） 実施例３ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタ ン ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４−メチル −１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（３５ｍｇ、０．１１５ミリモル ）の溶液に、粉末水酸化カリウム（３２ｍｇ、０．５７５ミリモル）を添加した 。窒素雰囲気下、室温にて１５分間撹拌した後、ヨードメタン（３６μｌ、０． ５７５ミリモル）を添加し、撹拌をさらに４時間継続した。混合物をジエチルエ ーテル（３０ｍＬ）で希釈し、これを水、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。所望の生成物を、１０％アセトン／塩化メチレンを溶 離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標 記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｚ３９１（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｓ，６Ｈ）；２．９０ （ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；および（ｍ， １Ｈ） 実施例４ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロ スタン この化合物は、ヨードメタンを臭化アリルで置き換えて標記 化合物を得る以外は実施例３と同様にして調製した：ｍ／ｚ３４５（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｓ，３Ｈ）；０．９０ （ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．９０（ｍ ，２Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；５．１１−５．２７（ｍ，２Ｈ）；および５ ．８３−５．９３（ｍ，１Ｈ） 実施例５ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ）−５α −アンドロスタン 室温にて、酸化白金（４ｍｇ）の存在下、酢酸エチル（０．８５ｍＬ）中の３ −オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタ ンの溶液を大気圧下で３０分間水素化した。Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ ０．４５μｍ Ｆｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔを通す濾過によって触媒を除去した。溶離剤として１０ ％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに よって精製を達成して標記化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋ １）。 ４００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｓ，３Ｈ） ；０．８９（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；３ ．２８（ｔ，２Ｈ）；および３．９２（ｍ，１Ｈ） 実施例６ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（アセトアミド）−５α−アン ドロスタン 工程１： ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（アミノ）−５α− アンドロスタン 室温、大気圧下にて、酸化白金（５０ｍｇ）の存在下、エタノール（１５ｍＬ ）−酢酸（７ｍＬ）中の４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３−オ ン−１６−オキシム（１５０ｍｇ、０．４７１ミリモル）の溶液を一晩水素化し た。Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ ０．４５μｍＦｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔを通す濾過によ って触媒を除去し、濾液を蒸発させた。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解 させ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、蒸発させて所望のアミンを得た。 工程２： ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（アセトアミド）− ５α−アンドロスタン 工程１からのアミン（５６ｍｇ、０．１８４ミリモル）を塩化メチレン（１． ０ｍＬ）に溶解し、室温にてピリジン（０．６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリ ジン（５ｍｇ）、および無水酢酸（０．３ｍＬ）で２時間処理した。混合物を塩 化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、溶液を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。２％メタノ ール／塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフ ィーによって生成物を精製して標記化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｚ３４ ６（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．８７ （ｓ，３Ｈ）；１．９３（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，１Ｈ）；および５．５４（ｄ，１Ｈ） 実施例７ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ベンズアミド）−５α−アン ドロスタン この化合物は、無水酢酸を塩化ベンゾイルで置き換えて標記化合物を得る以外 は実施例６と同様にして調製した：ｍ／ｚ ４０８（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８９（ｓ，３Ｈ）；０．９０ （ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｄｄ，１Ｈ）；４．４８（ｍ ，１Ｈ）；および６．１２（ｄ，１Ｈ） 実施例８ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ベンジルアミノカルボニルオ キシ）−５α−アンドロスタン 塩化メチレン（２ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒ ドロキシ−５α−アンドロスタン（４０ｍｇ、０．１３１ミリモル）の溶液にト リエチルアミン（６７μＬ、０．４８１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジ ン（２ｍｇ）、およびイソシアン酸ベンジル（５０μＬ、０．４０５ミリモル） を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、蒸発させ、次いで、１５％ア セトン／塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラ フィーに付して標記化合物を得た；ＦＡＢ質量スペクトル：ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋ １） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８７（ｓ，６Ｈ）；２．９０ （ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）； ４．３３（ｍ，２Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；および５．１１（ｍ，１Ｈ） 実施例９ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロス タン 工程１： ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−（４−ニトロベンゾ イルオキシ）−５α−アンドロスタン 乾燥ベンゼン（１．５ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β −ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（３４ｍｇ、０．１１１ミリモル）の溶液 に、トリフェニルホスフィン（３５ｍｇ、０．１３４ミリモル）、４−ニトロ安 息香酸（２２ｍｇ、０．１３４ミリモル）、およびジエチルアゾジカルボキシレ ート（２１μＬ、０．１３４ミリモル）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気 下、８０℃（油浴温度）で１時間撹拌した。減圧蒸発によってベンゼンを除去し た後、粗生成物混合物を、２％メタノール／塩化メチレンを溶離剤として用いる フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して、多少トリフェニルホスフィ ンで汚染された所望の生成物（９７ｍｇ）が得られ、これは工程２に下記するご とくにケン化する。 工程２： ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−ヒドロキシ−５α− アンドロスタン 工程１の粗生成物（９７ｍｇ）をエタノール（０．５ｍＬ）に懸濁させ、０． ４Ｎ 水酸化ナトリウム（０．３６ｍＬ、０．１４４ミリモル）で処理した。室 温で９０分間撹拌した後、反応混合物を数滴の氷酢酸で中和し、酢酸エチル（２ ×２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸ナ トリウム）、蒸発させた。２０％アセトン／塩化メチレンを溶離剤として用いる フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製した：ｍ／ｚ３ ０５Ｍ。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．７０（ｓ，３Ｈ）；０．８５ （ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ，１Ｈ）；および４．４ ７（ｍ，１Ｈ）。 実施例１０ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−メトキシ−５α−アンドロスタ ン ジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４−メチル −１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（２０ｍｇ）０．０６５ミリモル ）の溶液に粉末水酸化カリ ウム（１８ｍｇ、０．３２５ミリモル）を添加した。窒素雰囲気下、室温で１５ 分間撹拌した後、ヨードメタン（２０μｌ、０．３２５ミリモル）を添加し、室 温で一晩撹拌を継続した。混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、こ れを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。１０％ アセトン／塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグ ラフィーによって所望の生成物を生成して標記化合物を得た；質量スペクトル： ｍ／ｚ３１９（Ｍ）。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．７０（ ｓ，３Ｈ）；０．８７（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｄｄ， １Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；および３．９２（ｍ，１Ｈ） 実施例１１ ４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン 工程１： ４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１７ −ジオン−１６−オキシム 窒素ガス気流下の丸底フラスコ中の２−メチル−２−プロパノール（２８ｍＬ ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド （１．３５ｇ、１２．１ミリモル）を添加した。完全溶解後、４−アザ−４，７ β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（１．９２ｇ、６．０ ミリモル）を添加し、撹拌を１時間継続して金色の溶液を得た。反応混合物に、 撹拌しつつ、亜硝酸イソアミル（１．６３ｍＬ、１２．１ミリモル）を滴下し、 撹拌を室温で一晩継続して深オレンジ色の溶液を得た。次いで、混合物を等容量 の水で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ〜２に酸性化し、ジエチルエーテル（３×５０ｍ Ｌ）で抽出した。合したエーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（硫酸ナ トリウム）、蒸発させた。粗生成物を、５％メタノール／塩化メチレンを溶離剤 として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して標記化合物を得 た。 工程２： ４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３−オン −１６−オキシム エチレングリコール（３０ｍＬ）中の４−アザ−４，７β−ジメチル−５α− アンドロスタン−３，１７−ジオン−１６−オキシム（２．７ｇ、７．７９ミリ モル）の混合物に９８％ヒドラジン（０．２７ｍＬ、８．５７ミリモル）および 粉末水酸化カリウム（２．６２ｇ、４６．８ミリモル）を添加した。混 合物を１４０℃で３時間加熱し、冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、濃塩酸で 中和して黄褐色の沈殿が得られ、これを濾過し、乾燥した（１．７ｇ）。最初に ２％メタノール／塩化メチレンおよび続いて５％メタノール／塩化メチレンを溶 離剤として用いるこの物質のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより純 粋な生成物を得た。 工程３： ４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１６ −ジオン ６０％酢酸（２０ｍＬ）中の４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロ スタン−３−オン−１６−オキシム（０．５５ｇ、１．６５ミリモル）の混合物 を還流下で４８時間加熱した。冷却した混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、塩化 メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム 溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。２％メタノール／塩化 メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより純粋な生成物 を得た：質量スペクトル：ｍ／ｚ３１７（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｓ，３Ｈ）；０．８９ （ｓ，３Ｈ）；１．００（ｄ，３Ｈ）； ２．９０（ｓ，３Ｈ）；および３．０７（ｄｄ，１Ｈ） 実施例１２ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−ア ンドロスタン メタノール（８ｍＬ）中の４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロス タン−３，１６−ジオン（３９０ｍｇ、１．２３ミリモル）の溶液を氷浴中で冷 却し、ホウ水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．６８ミリモル）で３０分間処理 した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合 した有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた 。最初は１０％アセトン／塩化メチレンおよび続いて２０％アセトン／塩化メチ レンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより所望の生成物を精 製して標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｚ３９１（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８３（ｓ，３Ｈ）；０．９６ （ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ ，１Ｈ）；および４．３６（ｍ，１Ｈ） 実施例１３ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アン ドロスタン ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４，７β− ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（２０ｍｇ、０．０６３ ミリモル）の溶液に粉末水酸化カリウム（１８ｍｇ、０．３１３ミリモル）を添 加した。窒素雰囲気下、室温にて１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２０μｌ 、０．３１３ミリモル）を添加し、撹拌を室温で一晩継続した。混合物をジエチ ルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、これを水、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し （Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。１．５％メタノール／塩化メチレンを溶離剤とし て用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより所望の生成物を精製し て標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋１）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８３（ｓ，３Ｈ）；０．８９ （ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ ，１Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；および３．８０（ｍ，１Ｈ） 実施例１４ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルオキシ−５α− アンドロスタン ヨードメタンの代わりにヨードエタン、およびジメチルスルホキシド中の水酸 化カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化カリウムを用い る以外は実施例１３と同様にしてこの化合物を調製した：質量スペクトル：ｍ／ ｚ３４７（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８３（ｓ，３Ｈ）；０．９０ （ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；１．１８（ｔ，３Ｈ）；２．９０（ｓ， ３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．３９（ｍ，２Ｈ）；および４．４０（ｍ ，１Ｈ） 実施例１５ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−アリルオキシ−５α− アンドロスタン ヨードメタンの代わりに臭化アリルを用いる以外は実施例１３と同様にしてこ の化合物を調製した：質量スペクトル：ｍ／ｚ３５９（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８３（ｓ，３Ｈ）；０．９１ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；５．１１−５．２９ （ｍ，２Ｈ）；および５．８５−５．９３（ｍ，１Ｈ） 実施例１６ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジルオキシ−５α −アンドロスタン ヨードエタンの代わりに臭化ベンジルを用いる以外は実施例１４と同様にして この化合物を調製した：質量スペクトル：ｍ／ｚ４０９（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９５ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；４．４３（ｑ，２Ｈ）；および７．３１（ｍ ，５Ｈ） 実施例１７ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３，３−ジメチルア リルオキシ）−５α−アンドロスタン ヨードメタンの代わりに臭化３，３−ジメチルアリルを用いる以外は実施例１ ３と同様にしてこの化合物を調製した。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．９０ （ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｄ，３Ｈ）；１．６７（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｓ， ３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ ）および５．３１（ｍ，１Ｈ） 実施例１８ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ ）−５α−アンドロスタン 酢酸エチル（０．５ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル− １６β−アリルオキシ−５α−アンドロスタン（１３．０ｍｇ、０．０３６ミリ モル）の溶液を、室温にて、酸化白金（４ｍｇ）の存在下、大気圧にて３０分間 水素化した。Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ０．４５μｍＦｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔを通す濾 過によって触媒を除去した。１％メタノール／塩化メチレ ンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を 行って標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｚ３６１（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．８９ （ｓ，３Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ， ３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；３．２９（ｔ，２Ｈ）；および３．８９（ｍ ，１Ｈ） 実施例１９ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−メチル−１−ブ チルオキシ）−５α−アンドロスタン 酢酸エチル（０．５ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル− １６β−（３，３−ジメチルアリルオキシ）−５α−アンドロスタン（１２ｍｇ ）の溶液を、室温にて、木炭上の１０％パラジウム（３ｍｇ）の存在下、大気圧 にて３０分間水素化した。Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ０．４５μｍＦｉｌｔｅｒ Ｕｎ ｉｔを通す濾過によって触媒を除去した。２％メタノール／塩化メチレンを溶離 剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行って標 記化合物を得た： 質量スペクトル：ｍ／ｚ３８９（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．８８ （ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ ，１Ｈ）；３．３３（ｍ，２Ｈ）；および３．８８（ｍ，１Ｈ） 実施例２０ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｔ−ブチルオキシ） −５α−アンドロスタン 氷浴中で冷却した塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４ ，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（２０ｍｇ、０ ．０６３ミリモル）の溶液にｔ−ブチルトリクロロアセトイミデート（２３μＬ 、０．１２６ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．５６μＬ、 ０．００６３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで到達させ、１時間後 、さらなる量のｔ−ブチルトリクロロアセトイミデート（２３μＬ）およびトリ フルオロメタンスルホン酸（０．５６μＬ）を添加した。１時間後、各試薬の第 ３の添加を行い、反応混合物を室温で５時間撹拌した。 混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し （硫酸ナトリウム）、蒸発させた。１０％アセトン／塩化メチレンを溶離剤とし て用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して標 記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｚ３７５（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．９０ （ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；１．１１（ｓ，９Ｈ）；２．９０（ｓ， ３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；および４．００（ｍ，１Ｈ） 実施例２１ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４ ，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（２０ｍｇ、０ ．０６３ミリモル）の溶液に粉末水素化カリウム（３５重量％）（１５ｍｇ、 ０．１２６ミリモル）を添加した。窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した後、 ４−フルオロベンゾニトリル（３８ｍｇ、０．３１５ミリモル）を添加し、撹拌 を室温で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、氷水中 で反応停止した。水層を塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合した有機層 を飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。最初に１ ．５％メタノール／塩化メチレンおよび続いて２％メタノール／塩化メチレンを 溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより所望の生成 物を精製して標記化合物を得た：質量スペクトル：ｍ／ｚ４２０（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ）；０．９２ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ ，１Ｈ）；４．７６（ｍ，１Ｈ）；６．８７（ｍ，２Ｈ）；および７．５３（ｍ ，２Ｈ） 実施例２２ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメ チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン ４−フルオロベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−１−トリフルオロメチ ルベンゼンを用いる以外は実施例２１と同様にしてこの化合物を調製した。質量 スペクトル：ｍ／ｚ４６３（Ｍ） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９３ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ ，１Ｈ）；４．７６（ｍ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，２Ｈ）；および７．５０（ｄ ，２Ｈ） 実施例２３ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン ４−フルオロベンゾニトリルの代わりに１−クロロ−４−フルオロベンゼンを 用いる以外は実施例２１と同様にしてこの化合物を調製した。質量スペクトル： ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ， ３Ｈ）；０．９３（ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ） ；３．０２（ｄｄ，１Ｈ）；５．２８（ｍ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，２Ｈ）；お よび７．１９（ｄ，２Ｈ） 実施例２４ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロフェノ キシ）−５α−アンドロスタン ４−フルオロベンゾニトリルの代わりに１，４−ジフルオロベンゼンを用いる 以外は実施例２１と同様にしてこの化合物を調製した。質量スペクトル：ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９４ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；６．７５（ｍ，２Ｈ）；および６．９２（ｍ ，２Ｈ） 実施例２５ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−ア ンドロスタン 工程１： ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−（４−ニト ロベンゾイルオキシ）−５α−アンドロスタン 乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル− １６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（１７８ｍｇ、０．５６０ミリモル ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２９４ｍｇ、１．１２ミリモル）、４− ニトロ安息香酸（１８７ｍｇ、１．１２ミリモル）、およびジエチルアゾジカル ボキシレート（１７６μＬ、１．１２ミリモル）を添加した。窒素雰囲気下、反 応混合物を８０℃（油浴温度）で１時間加熱した。減圧蒸発によってベンゼンを 除去した後、粗生成物混合物を２％メタノール／塩化メチレンを溶離剤として用 いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して多少トリフェニルホスフ ィンで汚染された所望の生成物（４０４ｍｇ）が得られ、これは工程２に下記す るごとくにケン化する。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８０（ｓ，３Ｈ）；０．８８ （ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｄｄ ，１Ｈ）；および５．４８（ｍ，１Ｈ） 工程２： ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ −５α−アンドロスタン 工程１からの粗生成物（４０４ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に懸濁させ、０ ．４Ｎ水酸化ナトリウム（１．８２ｍＬ、０．７２８ミリモル）で処理した。室 温で９０分間撹拌した後、反応混合物を数滴の氷酢酸で中和し、酢酸エチル（１ ００ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（ 硫酸ナトリウム）、蒸発させた。２０％アセトン／塩化メチレンを溶離剤として 用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を得た；質量ス ペクトル：ｍ／ｚ３１９（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．７１（ｓ，３Ｈ）；０．８２ （ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｄｄ ，１Ｈ）；および４．４２（ｍ，１Ｈ） 実施例２６ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−（ｎ−プロピルオキシ ）−５α−アンドロスタン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６５ｍＬ）中の３−オ キソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロス タン（２０ｍｇ、０．０６３ミリモル）の溶液に、水素化カリウム（３５重量％ ）（１５ｍｇ、０．１２６ミリモル）を添加した。窒素雰囲気下、室温で１５分 間撹拌した後、臭化アリル（２７μｌ、０．３１５ミリモル）を添加し、撹拌を ２時間継続した。さらなる量の水素化カリウム（１５ｍｇ）および臭化アリル（ ２７μｌ）を添加し、撹拌を一晩継続した。混合物をジエチルエーテル（５０ｍ Ｌ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）、水（１ ０ｍＬ）、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。２％ メタノール／塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマト グラフィーによって所望の生成物を精製した。木炭上の１０％パラジウムの存在 下、物質を酢酸エチル（０．５ｍＬ）中で２時間水素化した。Ｍｉｌｌｅｘ−Ｈ Ｖ０．４５μｍＦｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔによって触媒を除去した。１０％イソプ ロパノール／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラ フィーによる精製により標記化合物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｚ３６１（Ｍ ） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．７６（ｓ， ３Ｈ）；０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）；１．０２（ｄ，３Ｈ） ；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ，１Ｈ）；３．２９（ｔ，２Ｈ）；お よび３．９８（ｍ，１Ｈ） 実施例２７ ３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α− アンドロスタン −４０℃まで冷却した４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１ ６−ジオン（５０ｍｇ、０．１６５ミリモル）の溶液に、撹拌しつつ、臭化メチ ルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液）（２７５μＬ、０．８２ ５ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温に到達させ、窒素雰囲気下で２時間 撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）で停止し、塩化メチレ ン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、脱水 し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。２％メタノール／塩化メチレンを溶離剤と して用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の精製生成物 を得た；質量スペクトル：ｍ／ｚ３１９（Ｍ） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｓ， ３Ｈ）；０．９８（ｓ，３Ｈ）；１．３１（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ） ；および３．００（ｄｄ，１Ｈ） 実施例２８ ３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−ヒドロキシ −５α−アンドロスタン 出発物質として４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジ オンの代わりに４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１ ６−ジオンを用いる以外は実施例２７と同様にしてこの化合物を調製した；質量 スペクトル：ｍ／ｚ３３３（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．９８ （ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｄ，３Ｈ）；１．３０（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ， ３Ｈ）；および３．００（ｄｄ，１Ｈ） 実施例２９ ３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−ア ンドロスタン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４ ，１６α−ジメチル−１６β−ヒドロキシ− ５α−アンドロスタン（３１ｍｇ、０．０９７ミリモル）の溶液に、水素化カリ ウム（３５重量％）（２３ｍｇ、０．１９４ミリモル）を添加した。室温で１５ 分間撹拌した後、ヨードメタン（３２μＬ、０．４８５ミリモル）を添加し、撹 拌を室温で一晩継続した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、２Ｎ塩酸（ １０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウ ム）、蒸発させた。２％メタノール／塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッ シュシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の精製生成物を得た；質量スペ クトル：ｍ／ｚ３３３（Ｍ） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８８（ｓ，３Ｈ）；０．９０ （ｓ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ ，１Ｈ）；および３．１７（ｓ，３Ｈ） 実施例３０ ３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−メトキシ− ５α−アンドロスタン 出発物質として３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−ヒド ロキシ−５α−アンドロスタンの代わりに３ −オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−ヒドロキシ−５ α−アンドロスタンを用いる以外は実施例２９と同様にしてこの化合物を調製し た；質量スペクトル：ｍ／ｚ３４７（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．９０ （ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｄ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ， ３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；および３．１８（ｓ，３Ｈ） 実施例３１ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メタンチオ−５α−ア ンドロスタン 工程１： ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（アセチル チオ）−５α−アンドロスタン 窒素雰囲気下、２５ｍＬ丸底フラスコに乾燥テトラヒドロフラン（４ｍＬ）お よびトリフェニルホスフィン（１７７ｍｇ、０．６７６ミリモル）を充填した。 該フラスコを氷浴中で冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１３３ μＬ、０．６７６ミリモル）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応 混合物にテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の３ −オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンド ロスタン（１０８ｍｇ、０．３３８ミリモル）およびチオール酢酸（４９μＬ、 ０．６７６ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、 室温でさらに１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、１０％アセトン／塩化メチレ ンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して多少 トリフェニルホスフィンで汚染された所望の生成物を得た。混合物をさらに精製 することなく工程２で用いた。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８０（ｓ，３Ｈ）；０．８２ （ｓ，３Ｈ）；１．００（ｄ，３Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ， ３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；および３．８０（ｍ，１Ｈ） 工程２： ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（メルカプ ト）−５α−アンドロスタン エタノール（４．０ｍＬ）中の工程１からの生成物混合物（２０８ｍｇ）の溶 液に、窒素雰囲気下で０．４Ｎ水酸化ナトリウム（１．８ｍＬ、０．７１６ミリ モル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、数滴の酢酸で中和し、酢 酸エチ ル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱 水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。２０％アセトン／ヘキサンを溶離剤とし て用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な１６−メルカ プタンを得た。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．９３ （ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ ，１Ｈ）；および３．２８（ｍ，１Ｈ） 工程３： ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（メタンチ オ）−５α−アンドロスタン 窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の３−オキソ−４− アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（メルカプト）−５α−アンドロスタン（ １８ｍｇ、０．０５４ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中８０％分 散）（３．２ｍｇ，０．１０８ミリモル）を添加した。室温で１５分間撹拌した 後、ヨードメタン（１７μＬ、０．２７０ミリモル）を添加し、室温で撹拌を３ 時間継続した。反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ ）、飽和食塩 水溶液で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。１０％イソプロパノ ール／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー によって純粋な所望の生成物を得た；質量スペクトル：ｍ／ｚ３４９（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．９１ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ， ３Ｈ）；３．０１（ｄｄ，１Ｈ）；および３．０８（ｍ，１Ｈ） 実施例３２ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エタンチオ−５α−ア ンドロスタン 工程３においてヨードメタンの代わりにヨードエタンで置き換える以外は実施 例３１と同様にしてこの化合物を調製した；質量スペクトル：ｍ／ｚ３６３（Ｍ ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．９１ （ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）；２．５７（ｑ， ２Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；および３．１８（ｍ ，１Ｈ） 実施例３３ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−プロパンチオ） −５α−アンドロスタン 工程３においてヨードメタンの代わりに１−ヨードプロパンで置き換える以外 は実施例３１と同様にしてこの化合物を調製した；質量スペクトル：ｍ／ｚ３７ ７（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８２（ｓ，３Ｈ）；０．９０ （ｓ，３Ｈ）；０．９８（ｔ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；２．５１（ｔ， ２Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｄｄ，１Ｈ）；および３．１３（ｍ ，１Ｈ） 実施例３４ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エタンスルホニル−５ α−アンドロスタン メタノール（１．０ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル− １６β−エタンチオ−５α−アンドロスタン（１７ｍｇ、０．０４７ミリモル） の溶液に水（１ｍＬ）中のＯＸＯＮＥ、一過硫酸化合物（１９ｍｇ）の溶液を添 加した。室温で２時間撹拌した後、さらなる量の水（０．５ｍＬ）中のＯＸＯＮ Ｅ（１９ｍｇ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。 反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し た。合した有機抽出物を飽和食塩水て洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発 させた。２％メタノール／塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカ ゲルクロマトグラフィーによって純粋な所望の生成物を得た；質量スペクトル： ｍ／ｚ３９５（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９２ （ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；１．３９（ｔ，３Ｈ）；２．９１（ｓ， ３Ｈ）；２．９９（ｑ，２Ｈ）；３．００（ｄｄ，１Ｈ）；および３．４１（ｍ ，１Ｈ） 実施例３５ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フルオロ−５α−アン ドロスタン 室温にて、塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４，７β −ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（１８ｍｇ、０．０５ ６ミリモル）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１９μＬ、０．１４４ミ リモル）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレン（２ ５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナ トリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。 １０％アセトン／塩化メチレンを溶離剤として用いるフラッシュシリカゲルクロ マトグラフィーによって生成物を精製して標記化合物を得た；質量スペクトル： ｍ／ｚ３２１（Ｍ）。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８７（ｓ，３Ｈ）；０．９２ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｄｄ ，１Ｈ）；および５．１２（ｄｍ，１Ｈ） 実施例３６ ４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン（ 前記反応図式５の化合物Ｅ）の調製 工程１： ３−アセトキシ−アンドロスト−５−エン−１７−オールの合成 −１０℃にて、ＥｔＯＨ ３ｍｌ中の３−アセトキシ−アンドロスト−５−エ ン−１７−オン１００ｍｇ（０．３０３ミリモル）の溶液に、撹拌しつつ、ホウ 水素化ナトリウム２２．９ｍｇ（０．６０６ミリモル）を添加した。反応混合物 を１時間半撹拌した後、混合物を１０ｍｌの水で希釈し、真空下でエタノー ル溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水性Ｎａ₂ＣＯ₃、食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して粗製の標記化合物を得た。プ ロトンＮＭＲにより所期の構造であることを確認した。 工程２： ３−アセトキシ−アンドロスト−５−エン−１７−オール、１７− ｔ−ブチル−ジメチル−シリルエーテルの合成 ２３℃にて、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の前記合成からのアンドスタン −１７−オール４．５ｇ（１３．５５ミリモル）の溶液に、イミダゾール２．７ ６ｇ（４０．６５ミリモル）、続いて塩化ｔ−ブチルジメチルシリル３．０６３ ｇ（２０．３２ミリモル）を添加した。反応混合物を撹拌すると、固体が沈殿し 始めた。さらに２０ｍｌのＤＭＦを添加し、混合物をさらに一晩撹拌した。混合 物を水１リットルに注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶 解させ、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮してシリル 保護された１７−オール標記化合物を得た。プロトンＮＭＲにより所期の構造で あることを確認した。 工程３： ７−オン−１７β−オール、１７−ｔ−ブチルジメチルシリルエー テル ２３℃にて、アセトニトリル１００ｍｌ中の前記合成からのＴＢＭＳ保護され た１７−オール５．６ｇ（１２．５５ミリモル）の溶液に、９０％ｔ−ブチル過 酸化水素３．９５８ｇ（４３．９２ミリモル）およびクロムヘキサカルボニル１ ３８ｍｇを添加した。窒素下で２４時間混合物を還流した後、反応混合物を１リ ットルの水に注ぎ、固体を濾過し、残渣を水５００ｍｌで洗浄し、残渣を塩化メ チレン３５０ｍｌに溶解させた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で 脱水し、濃縮して粗製物質を得た。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル上の３ ：１ヘキサン／酢酸エチル）は出発物質の存在を示した。７％酢酸エチル／ヘキ サンでの溶出によってシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって固体を 精製して標記化合物を得た。プロトンＮＭＲにより所期の構造であることを確認 した。 工程４： ３，７−ジヒドロキシ−７−メチル−アンドロスト−５−エン−１ ７β−オール、１７−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成 ０℃にて、乾燥テトラヒドロフラン中の前記合成からの生成物４４０ｍｇ（０ ．９５６ミリモル）の溶液に、塩化メチルマグネシウムを５〜１０分間にわたっ て滴下した。次いで、反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、飽和水性塩 化アンモニウムに注いだ。真空下でＴＨＦ溶媒を除去し、水性相を酢酸エチルで 抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、脱水し、濃縮して粗製生成物を得た。プロ トンＮＭＲによりこの化合物の構造を確認し、これをさらに精製することなく次 の工程で用いた。 工程５： ７−メチル−アンドロスト−４，６−ジエン−３−オン−１７β− オール、１７−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成 前記グリニャール生成物３．５ｇ（７．１４２ミリモル）を５０ｍｌトルエン ／５０ｍｌシクロヘキサノンに溶解させ、溶媒２０ｍｌを真空下で留去した。こ れにアルミニウムイソプロポキシド４．５４ｇを添加し、反応混合物を１５時間 一晩還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、酒石酸ナトリウムカリウ ム、食塩水で洗浄し、有機相を真空下で濃縮し、残渣を水蒸気蒸留した。残渣を 酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、脱水し、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶 出するシリカゲル 上のカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。 工程６： ７β−メチル−アンドロスト−５−エン−３−オン−１７β−オー ル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル アンモニア５．５ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、トルエン１ｍｌ中の前記合成からの生 成物３７０ｍｇの溶液に、金属リチウム５０ｍｇを少量ずつ添加した。青色の溶 液を２時間撹拌した後、ＴＨＦ２ｍｌ中の１，２−ジブロモメタンの溶液を添加 した。溶液を−７８℃で１０分間撹拌した後、塩化アンモニウム２５０ｍｇを添 加し、混合物を１０分間撹拌した。過剰のアンモニアを窒素気流下で蒸発によっ て除去した。反応混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食 塩水で洗浄し、脱水し、濃縮して粗物質が得られ、これをそのままで次の工程で 用いた。 工程７： ７β−メチル−アンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−オー ル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル ＴＨＦ４ｍｌ中の前記合成からの生成物４３２ｍｇの溶液に、１５０μｌのＤ ＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）を窒素下で 撹拌しつつ添加した。混合物 を１．５時間還流し、次いで冷却し、ＮＨ₄Ｃｌ溶液で希釈した。溶媒ＴＨＦを 真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、脱水 し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤と して用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって標記生成物を精製 した。 工程８： １７β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７β−メチル−５ −オキソ−Ａ−ノル−３，５−セコアンドロスタン−３−酸の合成 ８０℃にて、ｔ−ブチルアルコール１５ｍｌ中の前記合成からの生成物８８４ ｍｇの溶液に、水１．５ｍｌ中の炭酸ナトリウム２４８ｍｇを添加し、続いて水 ８ｍｌ中の過ヨウ素酸ナトリウム２．２７３ｇおよび過マンガン酸カリウム１６ ．８ｍｇの混合物を１５〜２０分間にわたって滴下した。反応混合物を８０℃で ２時間加熱し、冷却し、濾過し、残渣を水で洗浄し、次いで抽出物を真空下で濃 縮した。抽出物を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ₃ 水溶液、食塩水で洗浄し、脱水し、濃縮して粗製物９を得た。プロトンＮＭＲに より所期の構造であることを確認した。 工程９： ４，７β−ジメチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３−オ ン−１７β−オール、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの合成 エチレングリコール５ｍｌ中の前記合成からの生成物８４０ｍｇの溶液に、酢 酸ナトリウム１．５ｇおよび塩酸メチルアミン７３７ｍｇを添加した。反応混合 物を１８０℃で４時間撹拌した後、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで 抽出し、脱水し、濃縮して粗製の標記化合物を得た。プロトンＮＭＲにより所期 の構造であることを確認した。 工程１０： ４，７β−ジメチル−４−アザ−アンドロスト−５−エン−３− オン−１７β−オールの合成 ０℃にて、アセトニトリル２０ｍｌ中の前記実施合成の生成物７００ｍｇの溶 液に、５００μｌの水性ＨＦを添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、ＨＦ を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、水で希釈し、真空下でアセトニトリルを除去 し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮すると粗製化合物が得 られ、これを３：１クロロホルム／アセトンを用いるシリカゲル上の分取クロマ トグラフィーによってさらに精製した。 工程１１： ４，７β−ジメチル−４−アザ−アンドロスタン−３−オン−１ ７β−オールの合成 酢酸１０ｍｌ中の前記合成からの生成物３５０ｍｇの溶液に二酸化白金１００ ｍｇを添加し、得られた混合物を真空に引き、水素で置換した。反応物を４０ｐ ｓｉの水素圧力下、室温で一晩震盪した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸 エチルで後処理し、有機相を次いで真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水性 ＮａＨＣＯ₃、食塩水で洗浄し、脱水し、濃縮して標記化合物を得た。質量スペ クトル：３２０（Ｍ＋１） 工程１２： ４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１ ７−ジオンの合成 前記合成からの生成物１．０１３ｇ（３．１７６ミリモル）を塩化メチレン６ ｍｌと共に乾燥フラスコに入れた。粉末４Å分子篩１．６ｇ、Ｎ−メチルモルホ リン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）０．５５８ｇ（４．７６ミリモル）、次いで過ル テニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）５５ｍｇ（０．１５９ミリ モル）を添加した。反応物を２時間撹拌し、酢酸エチル１５０ｍｌで希釈し、濾 過した。濾液を蒸発乾固して粗製標記化合物が得られ、これをＥｔＯＡｃから再 結晶して 純粋な固体を得た。融点１３５〜１３８℃ 元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₃₁ＮＯ₂として、ｍｗ＝３１７．４８ 計算値（％）：Ｃ，７５．６７；Ｈ，９．８４；Ｎ，４．４１ 実測値（％）：Ｃ，７５．１６；Ｈ，１０．２２；Ｎ，４．１３ 質量スペクトル３１８（Ｍ＋１） 以下の実施例（３７〜４９）は、４−フルオロベンゾニトリルの代わりに適当 な４−フルオロ誘導体で置き換える以外は実施例２１と同様に調製した。 実施例３７ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニ ルフェノキシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９３ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｓ， ３Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，２Ｈ） 実施例３８ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−ピリジルオキシ ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９４ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ ，１Ｈ）；４．７５（ｍ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）；８．２２（ｍ，２Ｈ ） 実施例３９ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フェニルフェノ キシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９６ （ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ ，１Ｈ）；４．７６（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｄ，２Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ） ；７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｍ，４Ｈ） 実施例４０ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９３ （ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｍ， １Ｈ）；６．７１（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）；６．８８（ｍ，１Ｈ） ；７．１３（ｍ，１Ｈ） 実施例４１ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメ トキシフェノキシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９４ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ ，１Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ ） 実施例４２ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９９ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｄｄ ，１Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；６．８１（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，１Ｈ ）７．３２（ｍ，２Ｈ） 実施例４３ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピラジニルオキ シ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９５ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ ，１Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，２Ｈ）；８．１５（１Ｈ） 実施例４４ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピリミジニルオ キシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９５ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ ，１Ｈ）；５．３５（ｍ，１Ｈ）；６．８９（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ ） 実施例４５ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル） −フェノキシ］−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９５ （ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；４．７３（ｍ， １Ｈ）；６．３０（ｍ，２Ｈ）；６．８４（ｍ，２Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ） ；７．２５（ｍ，２Ｈ） 実施例４６ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ４２０（Ｍ） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９３ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ ，１Ｈ）；４．７１（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ ）；７．３２（ｍ，１Ｈ） 実施例４７ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ナフチルオキシ ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ４４５（Ｍ） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ）；１．０３ （ｓ，３Ｈ）；１．０７（ｄ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．４４（ｍ，２Ｈ ）；７．７８（ｍ，１Ｈ）；８．２４（１Ｈ） 実施例４８ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メ チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８４（ｓ，３Ｈ）；０．９２ （ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，２Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ， ３Ｈ）；４．７６（ｍ，１Ｈ）；６．６２（ｍ，１Ｈ）；６．８１（ｍ，１Ｈ） ；７．１２（ｄ，１Ｈ） 実施例４９ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキサゾ リル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン 質量スペクトル：ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９５ （ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；４．７６（ｍ， １Ｈ）；６．８６（ｄ，２Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ） ；７．８４（ｓ，１Ｈ） 実施例５０ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−ニトロフェノキ シ］−５α−アンドロスタン ４−フルオロベンゾニトリルの代わりに１−フルオロ−４−ニトロベンゼンで 置き換える以外は実施例２１と同様に本化合物を調製した。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９４ （ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｄｄ ，１Ｈ）；４．８１（ｑ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，２Ｈ）；８．１７（ｄ，２Ｈ ） 実施例５１ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン 酢酸エチル（８ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ −４，７β−ジメチル−１６β−（４−ニトロフェノキシ）−５α−アンドロス タン（１６３ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液に、炭素上１０％Ｐｄ（２５ｍｇ 、０．２３ミリモル）を添加した。次いで、それを室温にて水素雰囲気下で４時 間撹拌した。次いで、それをセライトを通して 濾過し、蒸発させて標記化合物１４８ｍｇを得た。精製は不要であった。質量ス ペクトル：ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ：δ０．８４（ｓ，３Ｈ）；０．９４（ｓ，３Ｈ）；１．３７（ｄ，３Ｈ）；２ ．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｄｄ，１Ｈ）；４．６４（ｑ，１Ｈ）；６．７ ０（ｄ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，２Ｈ） 実施例５２ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノ フェノキシ）−５α−アンドロスタン 塩化メチレン（１ｍＬ）およびピリジン（０．０３７ｍＬ、０．４６ミリモル ）中の３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェ ノキシ）−５α−アンドロスタン（４８ｍｇ、０．１１６ミリモル）の溶液に、 無水酢酸（０．０２２ｍＬ、０．２３ミリモル）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０． ０４ミリモル）を添加した。反応物を室温で窒素雰囲気下にて一晩撹拌した。次 いで、それを塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および食塩水 （５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発さ せた。５％メタノール／塩化メチレンを用いる分取ＴＬＣ（シリカゲル、１００ ０ミクロン）によって粗生成物を精製して標記化合物５１ｍｇを得た。質量スペ クトル：ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ０．８４（ｓ，３Ｈ）；０．９３（ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２． １３（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｄｄ，１Ｈ）；４．６８ （ｑ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，２Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ， ２Ｈ） 実施例５３ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ベンゾイルアミ ノフェノキシ）−５α−アンドロスタン 無水酢酸の代わりに塩化ベンゾイルで置き換え、ピリジンの代わりにトリエチ ルアミンで置き換え、かつＤＭＡＰを使用しない以外は実施例５２と同様に本化 合物を調製した。 質量スペクトル；５１５（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ：δ０．８４（ｓ，３Ｈ）；０．９４（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；２ ．９２（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｄｄ，１Ｈ）；４．７３（ｑ，１Ｈ）；６．８ ２ （ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｍ，５Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｄ， ２Ｈ） 実施例５４ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホン アミドフェノキシ）−５α−アンドロスタン 無水酢酸の代わりに塩化トシルで置き換える以外は実施例５２と同様に本化合 物を調製した。 質量スペクトル；５６５（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ：δ０．８４（ｓ，３Ｈ）；０．９３（ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；２ ．３７（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ，１Ｈ）；４．６ ３（ｑ，１Ｈ）；６．３４（ｓ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，２Ｈ）；６．９１（ｄ ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ） 実施例５５ ３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７β−メチル −１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン （反応図式５の化合物Ｅ）の対応するベンジル類似体を２，４−ジメトキシ− ベンジルアミンをメチルアミンの代わりに使 用した以外は実施例３６と同様の合成を介して作製し、反応図式５の化合物１２ と同様に化合物５５を調製した。 実施例５６ ３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７β−メチル −１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタン ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−ア ンドロスタンの代わりに３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベン ジル）−７β−メチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタンで置き換え る以外は実施例２３と同様にして本化合物を調製した。 実施例５７ ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）− ５α−アンドロスタン 塩化メチレン（１ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキ シベンジル）−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アン ドロスタン（１３０ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸 発させ、残渣を塩化メチレンに取った。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムおよび 食塩水で洗浄した。次いで、それを硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させた。粗 製化合物を、２０％アセトン／塩化メチレンを用いる分取ＴＬＣ（シリカゲル、 １０００ミクロン）によって精製して標記化合物を得た。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ）；０．９３ （ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｄ，３Ｈ）；３．０７（ｄｄ，１Ｈ）；４．６７（ｑ ，１Ｈ）；５．４９（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ ） 実施例５８ ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロ スタン メタノール中の３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロ フェノキシ）−５α−アンドロスタンの溶液に、炭素上の２０％Ｐｄを添加した 。この溶液を水素雰囲気下、４８ｐｓｉにて１日間震盪した。次いで、それをセ ライトを通して濾過し、蒸発させた。次いで、粗製化合物を、溶出に２０％アセ トン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロ マトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｓ，３Ｈ）；１．０１ （ｄ，３Ｈ）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ）；４．７１（ｑ，１Ｈ）；５．４８（ｓ ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，２Ｈ）；６．８９（ｔ，１Ｈ）；７．２４（ｔ，２Ｈ ） 実施例５９ ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロ スト−１−エン トルエン（３ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェ ノキシ−５α−アンドロスタン（１４５ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液に、Ｄ ＤＱ（９５ｍｇ、０．４２ミリモル）、ＢＳＴＦＡ（３６０ｍｇ、１．４ミリモ ル）およびトリフルオロメタンスルホン酸（４．０４ｍｇ、０．０２７ミリモル ）を添加した。この溶液を窒素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。次いで、アセ ト酢酸メチル（４．０６ｍｇ、０．０３５ミリモル）を添加し、溶液を撹拌した 。１時間後、反応物を一晩還流した。次いで、それを炭酸ナトリウム（１６０ｍ ｇ）および重硫酸ナトリウム（１２０ｍｇ）を含有 する水（７５ｍＬ）に注いだ。次いで、水性相を塩化メチレン（３×４０ｍＬ） で抽出し、有機相を合した。有機相を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ） で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させた。粗製化合物を、溶 出に１５％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラ フィーによって精製して標記化合物を得た。 ４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９２（ｓ，３Ｈ）；０．９６ （ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｄ，３Ｈ）；３．３４（ｄｄ，１Ｈ）；４．７２（ｑ ，１Ｈ）；５．３１（ｓ，１Ｈ）；５．８０（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ ）；６．８２（ｄ，２Ｈ）；６．８９（ｔ，１Ｈ）；７．２４（ｔ，２Ｈ） 実施例６０ ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）− ５α−アンドロスト−１−エン ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロ スタンの代わりに３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロ フェノキシ）−５α−アンドロスタンで置き換える以外は実施例５９と同様に本 化合物を 調製した。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９２（ｓ，３Ｈ） ；０．９５（ｓ，３Ｈ）；１．０２ （ｄ，３Ｈ）；３．３４（ｄｄ，１Ｈ）； ４．６７（ｑ，１Ｈ）；５．２７（ｓ，１Ｈ）；５．８０（ｄ，１Ｈ）；６．７ ３（ｄ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ） 実施例６１ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェノキシ−５α−ア ンドロスタン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−オキソ−４−アザ−７β− メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロスタン（６０ｍｇ、０．１６ミリ モル）の溶液に、水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．２１ミリモル）（鉱油中の６ ０％分散）を添加した。窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチ ル（４０ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加した。反応物を一晩撹拌した。それを 酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およ び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発さ せた。粗生成物を、溶出に１０％アセトン／塩化メチレンを用いるフラッシュシ リカゲルクロマトグラフィーによって精製して標記 化合物を得た。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３ Ｈ）；０．９５（ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）； ３．０２（ｄｄ，１Ｈ）；４．７２（ｑ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，２Ｈ）；６． ８９（ｔ，１Ｈ）；７．２４（ｔ，２Ｈ） 実施例６２ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスト−１−エン ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロ スタンの代わりに３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロ フェノキシ）−５α−アンドロスト−１−エンで置き換える以外は実施例６１と 同様に本化合物を調製した。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０． ８７（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ｓ，３Ｈ）；１．０７（ｄ，３Ｈ）；２．９３（ ｓ，１Ｈ）；３．３４（ｄｄ，１Ｈ）；４．６８（ｑ，１Ｈ）；５．８４（ｄ， １Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，２Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ） 実施例６３ ３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７β−メチル −１６β−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン １−クロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに２−クロロ−４−フルオロトル エンで置き換える以外は実施例５６と同様に本化合物を調製した。次の反応に先 立つ精製は行なわなかった。 実施例６４ ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフ ェノキシ）−５α−アンドロスタン ３−オキソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７β−メチル −１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタンの代わりに３−オ キソ−４−アザ−４−（２，４−ジメトキシベンジル）−７β−メチル−１６β −（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタンで置き換える 以外は実施例５７と同様に本化合物を調製した。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ） ；０．９３（ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｄ，３Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；３． ０８（ｄｄ，１Ｈ）；４．６６（ｑ，１Ｈ）；５．５９（ｓ，１Ｈ）；６．６２ （ｍ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ） 実施例６５ ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）− ５α−アンドロスタン ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）− ５α−アンドロスタンの代わりに３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β −（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタンで置き換える 以外は実施例５８と同様に本化合物を調製した。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）：δ０．８６（ｓ，３Ｈ）；０．９４（ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；４．６９（ｑ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，２Ｈ ）；７．０３（ｄ，２Ｈ） 実施例６６ ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）− ５α−アンドロスト−１−エン ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロ スタンの代わりに３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチル フェノキシ）−５α−アンドロスタンで置き換える以外は実施例５９と同様に本 化合物を調製した。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９２（ｓ ，３Ｈ）；０．９６（ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ ）；３．３４（ｄｄ，１Ｈ）；４．６８（ｑ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，１Ｈ）； ５．８１（ｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，２Ｈ）；６．７９（ｄ，１Ｈ）；７．０ ３（ｄ，２Ｈ） 実施例６７ ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）− ５α−アンドロスタン ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−フェノキシ−５α−アンドロ スタンの代わりに３−オキソ−４−アザ−７ β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）−５α−アンドロスタンで置き 換える以外は実施例６１と同様に本化合物を調製した。４００ＭＨｚ ¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９４（ｓ，３Ｈ）；１．０ ４（ｄ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｄ ｄ，１Ｈ）；４．６９（ｑ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｄ，２ Ｈ） 実施例６８ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フルオロ−５α−アン ドロスタン 室温にて塩化メチレン中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄で中間体（１２）（反 応図式５）を処理し、続いてシリカゲル上のクロマトグラフィーによって本化合 物を調製した；収率６４％；ｍ／ｚ３２１（Ｍ）；４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ スペクトル（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８７（ｓ，３Ｈ）；０．９２（ｓ，３Ｈ）； １．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；５．１２（ｍ，Ｈ） 実施例６９ ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−シアノ−５α−アンド ロスタン ピリジンおよびトリエチルアミン、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭ ＡＰ）のごとき有機塩基の存在下、塩化メチレン中の塩化メタンスルホニルまた は無水メタンスルホン酸での処理によって中間体（２５）（反応図式７）をその メタンスルホネートに変換して本化合物を得る。シアン化ナトリウムまたはカリ ウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミドまたはジメチルスルホキシドのごと き適当な溶媒中で加熱することによって、メタンスルホネート基の置換を行う。 実施例７０ ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（１−ヘキシル）−５α−アン ドロスタン 工程１： ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（１−ヘキセニル） −５α−アンドロスタン 窒素下、５０ｍＬ丸底フラスコに、臭化１−ヘキシル−トリフェニルホスホニ ウム（１４１ｍｇ、０．３３ミリモル）、続いて新たに蒸留したテトラヒドロフ ラン（１ｍＬ）を添加し た。混合物を０℃まで冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１３ ２μＬ、０．３３ミリモル）により鮮やかなオレンジ色溶液を得た。溶液を０℃ で１０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の４−アザ−４−メチ ル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン（５０ｍｇ、０．１６５ミリモル ）の溶液を充填した。反応混合物を室温まで到達させ、一晩撹拌した。次いで、 混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の間に分配し、有機相を 分離し、０．５Ｎ塩酸（２×１０ｍＬ）、飽和食塩水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。１％メタノール／塩化メチレンを溶離剤として用いる フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物を精製した。この 物質（２９．６ｍｇ）をさらに精製することなく工程２で用いた。 工程２： ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（１−ヘキシル）− ５α−アンドロスタン 室温にて、水素のバルーン雰囲気下、酢酸エチル（０．５ｍＬ）中の工程１で 得られた生成物（２２ｍｇ）の溶液を、酸化白金（５ｍｇ）の存在下で１時間水 素化した。Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ使い捨てフイルターを通す濾過によって触媒を除 去し、 濾液を蒸発させた。２０％アセトン／ヘキサンを溶離剤として用いるフラッシュ シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物を精製した。収量５．２ｍｇ 。質量スペクトル：ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）。４００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲスペ クトル（ＣＤＣｌ₃）：δ２．４２（ｄｄ，２Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）、お よび３．００（ｄｄ，１Ｈ） 実施例７１ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロベンジリデン）−５α −アンドロスタン−３−オン 反応図式１４に従い、４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン −３，１７−ジオン（１１）（３２ｍｇ、０．１ミリモル）、水素化ナトリウム （５ｍｇ、１．０２当量）、４−クロロベンジルホスホン酸ジエチル（２７ｍｇ 、１．０２当量）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液を、１時間で８０℃まで加 熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水（×２）、食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマト グラフィー（ヘキサン：イソプロパノール４：１）によって所望の生成物を精製 した、Ｅ／Ｚ異性体の１．５：１混合物：ｍ／ｚ＝３８９¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．７５（ｓ，３Ｈ）；０．８２（ ｓ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，３Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｄｄ， １Ｈ）；６．３４（ｓ，０．４Ｈ）；６．４１（ｓ，０．６Ｈ）；７．１８−７ ．３８（ｍ，５Ｈ） 実施例７２ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−ベンジリデン−５α−アンドロスタン ３−オン ４−クロロベンジルホスホン酸ジエチルの代わりにベンジルホスホン酸ジエチ ルで置き換える以外は、４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベ ンジリデン）−５α−アンドロスタン−３−オン（７１）と同様に本化合物を調 製した；ｍ／ｚ＝３９０¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．７５（ｓ，３Ｈ）；０．８８（ ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；２．９４（ｄ，３Ｈ）；３．０８（ｄｄ， １Ｈ）；６．２８（ｓ，０．４Ｈ）；６．３５（ｓ，０．６Ｈ）；７．１５−７ ．３５（ｍ，５Ｈ） 実施例７３ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジリデン）−５α− アンドロスタン−３−オン ４−クロロベンジルホスホン酸ジエチルの代わりに４−メチルベンジルホスホ ン酸ジエチルで置き換える以外は、４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４ −クロロベンジリデン）−５α−アンドロスタン−３−オン（７１）と同様に本 化合物を調製した；ｍ／ｚ−４０４¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．７８（ｓ，３Ｈ）；０．８５（ ｓ，３Ｈ）；１．１（ｄ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ ）；３．０８（ｄｄ，１Ｈ）；６．３０（ｓ，０．４Ｈ）；６．３８（ｓ，０． ６Ｈ）；７．１０−７．２４（ｍ，５Ｈ） 実施例７４ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル）−５α−アン ドロスタン−３−オン エタノール（４ｍＬ）中の４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロ ロベンジリデン）−５α−アンドロスタン−３−オン（７１）（３３ｍｇ）の溶 液に５％Ｒｈ／Ｃを添加し、 黒色の懸濁液を水素バルーン下で撹拌した。２時間後、混合物を濾過して触媒を 除去し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン：アセトン３：１）上で精製して所望の 生成物を異性体の３：１混合物として得た：ｍ／ｚ４２７¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．８４（ｓ，３Ｈ）；０．８６（ ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｄ，３Ｈ）；２．９２（ｂｓ，２．７Ｈ）；２．９３（ ｂｓ，１．３Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１０ （ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ） 実施例７５ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジル）−５α−アン ドロスタン−３−オン ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル）−５α−アン ドロスタン−３−オン（７４）につき使用した同様の手法により本化合物を調製 した：ｍ／ｚ−４０８。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．８６（ｓ，６Ｈ）；１．０４（ ｄ，３Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．９５（ｓ，２Ｈ）；２．９６（ｓ，１ Ｈ）；３．０５（ｄｄ，１Ｈ）；７．０６−７．１１（ｍ，４Ｈ） 実施例７６ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（３−ピリジルメチル）−５α−アン ドロスタン−３−オン ３−ピリジルメチル−ジメチルホスホネートを使用した以外は４−アザ−４， ７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル）−５α−アンドロスタン−３− オン（７４）につき使用した同様の手法により本化合物を調製した：ｍ／ｚ−３ ９５。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．８８（ｓ，３Ｈ）；０．８９（ ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；２．９３（ｂｓ，２Ｈ）；２．９４（ｂｓ ，１Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｄｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，２ Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，２Ｈ） 実施例７７ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−メタンスルホニル−５α−アンドロ スタン−３−オン 反応図式１３に従い、無水ジクロロメタン中の４−アザ−４，７β−ジメチル −１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（２５）（６５ｍｇ） ０．２ミリモル）の溶液に、触媒量のＤＭＡＰ、続いて無水メタンスルホン酸（ ４５ｍｇ、 １．１当量）を添加した。１５分後、反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（×３）、１Ｍ炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウム上で脱水し、濃縮して十分な純度の所望の化合物を得た：ｍ／ｚ＝ ３９８¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．７８（ｓ，３Ｈ）；０．８５（ ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｄ，３Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｄｄ，２ Ｈ）；５．１８（ｍ，１Ｈ） 実施例７８ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α−アンドロス タン−３−オン 無水ＴＨＦ中のチオフェノール（５０μＬ、２．５当量）の溶液に水素化ナト リウム（２０ｍｇ、２．６当量）を添加した。２０分間撹拌した後、４−アザ− ４，７β−ジメチル−１６α−メタンスルホニル−５α−アンドロスタン−３− オン（７７）（６５ｍｇ、０．２ミリモル）のＴＨＦ溶液を添加し、混合物を室 温で２０時間撹拌した。反応を１Ｍ塩化アンモニウムで停止し、酢酸エチルで希 釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過し、濃 縮した。シリカゲルク ロマトグラフィー（ヘキサン：イソプロパノール９：１）によって所望の化合物 を精製した：ｍ／ｚ＝４１２¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．８６（ｓ，３Ｈ）；０．９６（ ｓ，３Ｈ）；１．０６（ｄ，３Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｄｄ， ２Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；７．２６−７．７０（ｍ，５Ｈ） 実施例７９ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロチオフェノキシ）−５ α−アンドロスタン−３−オン チオフェノールの代わりに４−クロロチオフェノールで置き換える以外は４− アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン− ３−オン（７８）と同様に本化合物を調製した：ｍ／ｚ＝４４６。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９６（ ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ， ２Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ） 実施例８０ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロチ オフェノキシ）−５α−アンドロスタン−３−オン チオフェノールの代わりに４−フルオロチオフェノールで置き換える以外は４ −アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン −３−オン（７８）と同様に本化合物を調製した：ｍ／ｚ＝４３１。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９６（ ｓ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｄｄ， ２Ｈ）；３．５１（ｍ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ） 実施例８１ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルチオフェノキシ）−５ α−アンドロスタン−３−オン チオフェノールの代わりに４−メチルチオフェノールで置き換える以外は４− アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン− ３−オン（７８）と同様に本化合物を調製した：ｍ／ｚ＝４２６。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．７５（ｓ，３Ｈ）；０．９５（ ｓ，３Ｈ）；１．１（ｄ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ ）；３．０２ （ｄｄ，２Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，２Ｈ）；７．２２（ｄ ，２Ｈ） 実施例８２ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メトキシチオフェノキシ）− ５α−アンドロスタン−３−オン チオフェノールの代わりに４−メトキシチオフェノールで置き換える以外は４ −アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α−アンドロスタン −３−オン（７８）と同様に本化合物を調製した：ｍ／ｚ＝４４３。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．８１（ｓ，３Ｈ）；０．９３（ ｓ，３Ｈ）；１．１８（ｄ，３Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｄｄ， ２Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ） ；７．６７（ｄ，２Ｈ） 実施例８３ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルフィニル−５α−アン ドロスタン−３−オン ０℃にて、ジクロロメタン中の４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオ フェノキシ−５α−アンドロスタン−３−オ ン（７８）（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１１ｍｇ、 １当量）を添加し、溶液を１時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、 １Ｍ炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し た。シリカゲルクロマトグラフィーによって所望の化合物を精製してジアステレ オマーの４．６：１混合物を得た：ｍ／ｚ＝４２８。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．８３（ｓ，３Ｈ）；０．９２（ ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｄ，３Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｄｄ， ２Ｈ）；３．１９（ｍ，０．８５Ｈ）；３．５５（ｍ，０．１５Ｈ）；７．５− ７．７０（ｍ，５Ｈ） 実施例８４ ４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルホニル−５α−アンド ロスタン−３−オン ジクロロメタン中の４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルフ ィニル−５α−アンドロスタン−３−オン（８３）（９１２ｍｇ、０．０３ミリ モル）の溶液をｍＣＰＢＡ（９ｍｇ、１．５当量）で３時間処理した。反応物を 、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ炭酸水素ナトリウム、水、 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。シリカゲルクロマトグラフ ィー（ヘキサン：イソプロパノール７：３）によって所望の化合物を精製した： ｍ／ｚ＝４４４。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：０．８５（ｓ，３Ｈ）；０．９１（ ｓ，３Ｈ）；１．０（ｄ，３Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｄｄ，２ Ｈ）；３．５５（ｍ，０．１５Ｈ）；７．４１（ｔ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，２ Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ） 実施例８５ ３−オキソ−４−アザ−４，１６β−ジメチル−５α−アンドロスタン 容易に入手できる４−アザ−４，１６β−ジメチル−アンドロスタン−３，１ ７−ジオンを１７−トリフレートに変換することによって本化合物を作製する。 常法により該トリフレートを還元して標記の１６−βメチル類似体を得る。 質量スペクトル：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋１） ４００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．７６（ｓ，３Ｈ）；０．８５（ｓ ，３Ｈ）；１．０４（ｄ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｄｄ，１ Ｈ） 生物学的アッセイ ヒト前立腺および頭皮５α−レダクターゼの調製 フリーザーミルを用いてヒト組織の試料を粉砕し、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈ ｊｅｍホモゲナイザーを用い、０．２５Ｍスクロースを含有する４０ｍＭリン酸 カリウム、ｐＨ６．５、５ｍＭ硫酸マグネシウム、２５ｍＭ塩化カリウム、１ｍ Ｍフッ化フェニルメチルスルホニル、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）中で ホモゲナイズした。粗製核ペレットを、１５分間の１５００×ｇにてのホモゲネ ートの遠心によって調製した。粗製核ペレットを２回洗浄し、２容量の緩衝液に 再懸濁した。グリセロールを再懸濁したペレットに添加して最終濃度２０％とし た。酵素懸濁液を−８０℃でアリコートに分けて凍結した。前立腺および頭皮レ ダクターゼは、これらの条件下で保存すると少なくとも４カ月間安定であった。 クローン化酵素プロトコル： ＩＣ₅₀測定では、被験５α−レダクターゼ１および２阻害剤をエタノールに溶 解させ、適当な濃度に系列的に希釈した。４℃にて、バキュロウイルス発現組換 え１型５α−レダクターゼを４０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０、５００μ Ｍ ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ中の阻害剤（０．１− １，０００ｎＭ）と共に１８時間プレインキュベートした。［７−³Ｈ］Ｔ（Ｎ ＥＮ、２０Ｃｉ／ミリモル）およびＮＡＤＰＨを最終濃度０．３μＭまで添加す ることによって反応を開始させ、３７℃で９０分間インキュベートした。同様に バキュロウイルス発現２型５α−レダクターゼを４０ｍＭクエン酸ナトリウム、 ｐＨ５．５、５００μＭ ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍｇ／ｍｌ Ｂ ＳＡ中、阻害剤（１−１０，０００ｎＭ）と共に４℃で１８時間プレインキュベ ートした。［７−³Ｈ］Ｔ（ＮＥＮ、２０Ｃｉ／ミリモル）およびＮＡＤＰＨを 各々最終濃度０．３μＭおよび５００μＭまで添加することによって反応を開始 させた。逆相ＨＰＬＣ（ワットマンＲＡＣII Ｃ１８カラム、１ｍｌ／分、水： メタノール（４２：５８）中−０．１％ＴＦＡ；保持時間Ｔ、６．３分、ＤＨＴ 、９．７分）によって分離した後、ラジオフローディテクターを用いてＴからＤ ＨＴへの変換をモニターした。 ５α−レダクターゼアッセイ １型５α−レダクターゼについての反応混合物は最終容量１００μｌ中に４０ ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６．５、５μＭ ［７−³Ｈ］−テストステロン、１ｍＭジチオトレイトールおよび５００μＭ ＮＡＤＰＨを含有した。２型５α−レダクターゼについての反応混合物は最終容 量１００μｌ中に４０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．５、０．３μＭ［７−³ Ｈ］−テストステロン、１ｍＭジチオトレイトールおよび５００μＭ ＮＡＤ ＰＨを含有した。典型的には、該アッセイは、前立腺ホモジネート５０−１００ μｇまたは頭皮ホモジネート７５−２００μｇの添加によって開始し、３７℃で インキュベートした。１０−５０分後、１０μｇずつのＤＨＴおよびＴを含有す る７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルの混合物２５０μｌでの抽出によっ て反応を停止した。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆミクロ遠心管中での１４，０００ｒｐｍ にての遠心によって水性層および有機層を分離した。有機層を順相ＨＰＬＣに付 した（７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルの１ｍｌ／分で平衡化した１０ ｃｍワットマンパルティシル５シリカカラム；保持時間：ＤＨＴ、６．８−７． ２分：アンドロスタンジオール、７．６−８．０分；Ｔ、９．１−９．７分）。 ＨＰＬＣシステムは、日立モデル６５５Ａ自動サンプラー、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂ ｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル７５７可変紫外検出器、および ＲａｄｉｏｍａｔｉｃモデルＡ１２０放射能アナライザーを装備した、Ｗａｔｅ ｒｓモデル６８０勾配溶出系よりなるものであった。ＨＰＬＣ溶出物を１容量の Ｆｌｏ Ｓｃｉｎｔｌ（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）と混合することによって、放射 能フロー検出器を用いてＴからＤＨＴへの変換をモニターした。記載した条件下 、ＤＨＴの生成は少なくとも２５分間は直線的であった。ヒト前立腺および頭皮 調製物で観察された唯一のステロイドはＴ、ＤＨＴおよびアンドロスタンジオー ルであった。 阻害剤実験 化合物を１００％エタノールに溶解させた。ＩＣ₅₀値は酵素活性を対照の５０ ％まで減少させるのに必要な阻害剤の濃度を表す。ＩＣ₅₀値は、阻害剤の濃度を ０．１から１０００ｎＭまで変化させて、６点滴定を用いて測定した。 本発明の代表的な化合物を、５α−レダクターゼ１型および２型の阻害につい ての前記アッセイでテストした。５α−レダクターゼ１型の阻害については、こ れら化合物は６００ｎＭより低いＩＣ₅₀値を有しており、化合物の大部分は約０ ．３ｎＭないし約２００ｎＭの範囲のＩＣ₅₀値を有していた。５α−レダクター ゼ２型の阻害については、同じ化合物が約１５５ｎＭ を超えるＩＣ₅₀値を有しており、化合物の大部分は１０００ｎＭを超えるＩＣ₅₀ 値を有していた。テストした各化合物は５α−レダクターゼ２型よりも１型の阻 害について少なくとも２倍大きい選択性を有しており、化合物の大部分は５α− レダクターゼ２型よりも１型の阻害について１０倍以上大きい選択性を有してい た。これらの結果は、男性ホルモン形成性疾患の治療についての本発明の化合物 の有用性を示す。 本明細書で５α−レダクターゼ２阻害剤として言及する化合物は、前記アッセ イで５α−レダクターゼ２アイソザイムの阻害を示す化合物であり；同様に、本 明細書で５α−レダクターゼ１阻害剤として言及する化合物は、前記アッセイで ５α−レダクターゼ１アイソザイムの阻害を示す化合物である。 ヒト真皮乳頭細胞アッセイ 真皮乳頭は各毛包の基礎における小群の細胞であり、これらの細胞は毛髪成長 についての基礎を形成する幹細胞であると現在考えられている。これらの細胞は ５α−レダクターゼ活性を有することが示されており、従って、これらの細胞培 養系で５α−レダクターゼの阻害剤をテストすることが可能である。 Ｍｅｓｓｅｍｇｅｒ，Ａ．Ｇ．，「ヒト毛嚢からの皮膚乳頭細胞の培養（Ｔｈ ｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ｄｅｒｍａｌ Ｐａｐｉｌｌａ Ｃｅｌｌｓ Ｆｒ ｏｍ Ｈｕｍａｎ Ｈａｉｒ Ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ）」、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａ ｔｏｌ．１１０：６８５−６８９，１９８４およびＩｔａｍｉ，Ｓ．ら、「網様 皮膚繊維芽細胞と比較したあごひげから培養したヒト皮膚乳頭細胞における５α −レダクターゼ活性（５α−Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎ Ｃ ｕｌｔｕｒｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｄｅｒｍａｌ Ｐａｐｉｌｌａ Ｃｅｌｌｓ Ｆ ｒｏｍ Ｂｅａｒｄ Ｃｏｍｐａｒｅｄ Ｗｉｔｈ Ｒｅｔｉｃｕｌａｒ Ｄｅ ｒｍａｌ Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）」、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ９４：１５０−１５２、１９９０の方法に従って、単離し培養した皮膚乳頭細胞 を調製する。２人の異なる個体のあごひげ皮膚乳頭細胞および後頭頭皮毛髪を実 験で用いる。全ての実験は、第４または第６継代後の密集時点で行う。密集単層 をリン酸緩衝生理食塩水で２回濯ぎ、ゴム製ポリスマンによって皿から掻き取り 、遠心管に収集する。細胞懸濁液を４℃で１０分間、１５００ｒｐｍで遠心した 。撹拌し、２５−ゲージのニードルを１０回通すことによって、 ２５０ｍＭスクロース、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂および２ｍＭＣａＣｌ₂を含有する４ ℃の２０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．５にペレットを再懸濁させる。粗製 ホモゲネートをテフロン−ガラスホモゲナイザーでさらにホモゲナイズし、細胞 ホモゲネートとして用いる。５α−レダクターゼの細胞下局在実験のために、細 胞ホモゲネートを８００×ｇで１０分間遠心して粗製核ペレットを得る。得られ た上清を１００００×ｇで１５分間遠心して粗製ミトコンドリアペレットを得る 。該上清を１０００００×ｇで６０分間遠心してミクロソームペレットおよびサ イトゾルを得る。各粒子画分を２回洗浄し、緩衝液に再懸濁させる。 標準的なインキュベーション混合物は、最終容量１００μｌ中、５０ｎＭ［³ Ｈ］−テストステロン、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ、１００ｍＭクエン酸ナトリウム、 ｐＨ５．５または１００ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、および５０μｌの細 胞ホモゲネートよりなる。各試験管は５０−１００μｇの細胞蛋白質を含有する 。インキュベーションは３７℃で３０分間行う。このインキュベーションの間、 反応は時間に比例する。最適ｐＨの実験については、クエン酸緩衝液をｐＨ４． ５−６．５として使 用し、トリスＨＣｌ緩衝液をｐＨ７．０−９．０として使用する。蛋白質の含量 は、Ｌｏｗｒｙら、「Ｆｏｌｉｎフェノール試薬での蛋白質測定（Ｐｒｏｔｅｉ ｎ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｔｈｅ Ｆｏｌｉｎ Ｐｈｅｎｏｌ Ｒｅａｇｅｎｔ）」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３：２６５−２７５、１９ ５１の方法によって測定する。 インキュベーションの後、各１１０μｇの担体ステロイドを含有する４倍容量 のクロロホルム−メタノール（２／１：Ｖ／Ｖ）の添加によって反応を停止させ る。Ｇｏｍｅｚら、「ヒト皮膚におけるテストステロン−４−¹⁴ＣおよびΔ−ア ンドロステン−３，１７−ジオン−４−¹⁴Ｃのｉｎ ｖｉｔｒｏ測定（Ｉｎ Ｖ ｉｔｒｏ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｏｆ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ−４−¹⁴ Ｃ ａｎｄ Δ−ａｎｄｒｏｓｔｅｎｅ−３，１７−ｄｉｏｎｅ−４−¹⁴Ｃ Ｉ ｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ）」によって従前に記載されているごとく、抽出した ステロイドを薄層クロマトグラフィーによって分析し、各ステロイドの純度を再 結晶方法によって測定する。５α−レダクターゼの活性は、形成されたジヒドロ テストステロン、アンドロスタンジオールおよびアンドロスタンジオンの総和と して表 す。［１，２−³Ｈ］−テストステロン（５５．２Ｃｉ／ミリモル）はＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ボストン、マサチ ューセッツ州）から入手可能であり、未標識ステロイドはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（セントルイス、ミズリー州）から購入できる。胎児 ウシ血清はＨａｚｌｅｔｏｎ（Ｌｅｎａｘａ，カンザス）から得られる。全ての 他の化学品は試薬グレードである。 毛羽立った（ｆｕｚｚｙ）ラットのざ瘡モデル 成体ｆｕｚｚｙラットは、毛髪の成長が止まり、全黒色皮膚をカバーする茶色 の皮脂腺および循環男性ホルモンのためであることが示されている思春期後の異 常に増加した皮脂生産を持つラットの品種である。注目する選択した５α−レダ クターゼ阻害剤の０．１、０．０５および０．０２５％溶液を、プロピレングリ コール、イソプロパノール、ミリスチン酸イソプロピルおよび水（５０／３０／ ２／１８％）のベヒクル中にて調製し、成体雄ｆｕｚｚｙラットの背中に、動物 当たり１日につき０．２ｍｌを４週間局所適用する。対照にはベヒクルのみを摂 取させ、そのうち５匹を去勢する。２週間後、皮脂腺は用量依存的に枯渇し、４ 週間後にはブロモデオキシウリジン（Ｂｒｄ Ｕ、２００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、２時間後に殺す。皮膚組織を３７℃に てリン酸塩緩衝液中のＥＤＴＡ（２０ｍＭ）と共に１．５時間インキュベートす る。表皮に付着した毛包脂腺を表皮から小片を取り、ＢｒｄＵの免疫染色Ｋため ホルマリンで固定する。ＢｒｄＵ−陽性核を示すＤＮＡ合成細胞は外部腺縁に位 置する。葉当たりのＳ−形状細胞の数はミクロ−イメージ装置で測定する。ホル マリン固定皮膚を用い、凍結した系統的小片を１％オスミウムで染色し、葉のサ イズを測定する。皮膚５α−レダクターゼの陽性阻害剤は、腺細胞代謝回転の速 度を阻害することによって、皮脂生産の抑制を誘導し、減少した小葉のサイズを 示すであろう。 以下に、毛髪成長の検出に用いることができる例示的方法を記載する。 毛髪成長の検出用のマクロ写真および大域写真 Ａ．マクロ写真方法 位置： ＩＤカード 毛髪カウント標的部位 装備： フイルム：Ｋｏｄａｋ−Ｔ−ｍａｔ（２４枚ど り）、各々同一の乳剤ロット番号 カメラ： ＮｉｋｏｎＮ−６０００ レンズ： Ｎｉｋｋｏｒ６０ｍｍｆ２．８ フラッシュ：ＮｉｋｏｎＳＢ−２１Ｂマクロフラッシュ デバイス： 表示デバイス 写真方法： これらの臨床的写真においては、許容される唯一の変更は毛髪カウントである 。フイルム乳剤、照明、視野設定、露光、および再生率は一定に保持した。 １．患者の毛髪カウント領域は以下のごとく調製する：市販の入墨器を用いる か、手で行うことにより（針およびインク）、頭頂の無毛のスポットの中心のす ぐ内部の無毛の領域の先端部に、実験の開始時に、小さな（〜１ｍｍ）ドット状 の印を付ける。無毛領域の先端部の印の中心の、サイズがほぼ１平方インチの領 域を毛を短く刈る（〜２ｍｍ）。カットした毛髪を、テープを用いて、写真を取 るべき領域から除く。圧縮空気および／またはエタノールでの拭いも用いてカッ トした毛髪の除去を容易とする。 ２．倍率：使用する各レンズは１：１．２の固定再生率を有する。 絞り：各写真はｆ／２２で取る。 フィルム：Ｔ−Ｍａｘ１００（２４枚どり）を用いる。 ３．患者の毛髪カウント標的領域。３種の露光（−２／３、０および＋２／３ 絞り目盛） 訓練された技術者が、フェルト先端ペンを用い、写真に透明板を重ね、各目に 見える毛髪上に黒色のドットをつける。次いで、ドットマップ透明板を、コンピ ューターの助けを借り、イメージ分析を用いてカウントする。 実験部位、訪問番号および患者の割当番号対応する無作為数を写真に付け、時 間がわからないようにする。第６月に、開始時点および第６月写真をカウントし 、中間解析のためにデータを分析する。第１２月において、開始時点、第１２月 写真をカウントし、一次終了点用のデータを分析する。 毛髪成長の検出についての方法はＯｌｓｅｎ，Ｅ．Ａ．ａｎｄ Ｄｅｌｏｎｇ ，Ｅ．、Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ ｙ，Ｖｏｌ．２３，４７０頁（１９９０）にも記載されている。 Ｂ．大域写真方法 位置： カラーカード／患者ＩＤ 大域写真 装備： フイルム：Ｋｏｄａｃｈｒｏｍｅ ＫＲ−６４ ２４枚どり、各々同一の乳剤ロット番号 カメラ： ＮｉｋｏｎＮ−６０００ レンズ： Ｎｉｋｋｏｒ６０ｍｍｆ２．８ フラッシュ：ＮｉｋｏｎＳＢ−２３ カラーカード／患者ＩＤ 写真方法 これらの臨床的写真においては、唯一の許容される変更は大域領域の外観であ る。該領域に本質的でない物（着衣、家具、壁等）は写真を取るべき視野から取 り除く。 １．患者は、毛髪を刈るに先立って、（供された定位デバイスによって決定さ れた）固定位置における頭部を大域写真に取る。患者の頭部の毛髪は、無毛領域 を曖昧にしないように、常に位置決めする。 ２．倍率：供される各レンズは１：６の固定再生率を有する。 絞り：各写真はｆ／１１で取る。 フィルム：Ｋｏｄａｃｈｒｏｍｅ（２４枚どり）を用いる。 ３．患者の大域写真。ゼロ補償において３種の露光。 発明のある特定の具体例を参照して発明を記載し、説明してきたが、当業者な らば、発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形、修飾および置換を なすことができるのを認識するであろう。例えば、前記した本発明の化合物につ き示した症状につき治療すべき哺乳動物の応答性の変化の結果、前記にて記載し た特定の用量以外でも効果的用量を適用できる。同様に、観察される特別の薬理 学的応答は、選択した特定の活性化合物、医薬担体が存在するか否か、ならびに 使用する処方のタイプおよび投与様式、および結果におけるかかる予測される変 化または差異は、本発明の目的および実施に応じて変化し得る。従って、本発明 は、以下の請求の範囲の範囲によって定義され、また、かかる請求は合理的に広 く解釈されるべきことを意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ (72)発明者 ハグマン，ウイリアム・ケイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、シヤカマク ソン・ドライブ・871 (72)発明者 ランザ，トーマス・ジエイ，ジユニア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイスン、ダーナ・サークル・ 16 (72)発明者 サフー，スーミア・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08857、オールド・ブリツジ、イーグル・ コート・５ (72)発明者 ラズマツソン，ゲアリー・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07060、ウオツチヤング、パーク・プレイ ス・155 (72)発明者 トールマン，リチヤード・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07059‐5326、ウオーレン、アツパー・ウ オーレン・ウエイ・29 (72)発明者 ボンランゲン，デレク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07023、フアンウツド、セカンド・ストリ ート・114

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、破線で示すＣ１−Ｃ２炭素−炭素結合は、単結合、または二重結合であ り得； Ｒ¹は水素およびＣ_1-10アルキルよりなる群から選択され； Ｒ²は水素およびＣ_1-10アルキルよりなる群から選択され； Ｒ³およびＲ⁴の一方は水素およびメチルよりなる群から選択され、他方は、 （ａ）アミノ； （ｂ）シアノ； （ｃ）フルオロ； （ｄ）メチル； （ｅ）ＯＨ； （ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c、ここに、Ｒ_bおよびＲ_cは、独立して、Ｈ、Ｃ_1-6 アルキル、アリール、またはアリールＣ_1-6アルキル；該アルキル部位はハロ； Ｃ_1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されてい てもよく；該アリール部位はハロ；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ；またはト リフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよく； （ｇ）Ｃ_1-10アルキル−Ｘ−； （ｈ）Ｃ_2-10アルケニル−Ｘ−； ここに、（ｇ）におけるＣ_1-10アルキルおよび（ｈ）におけるＣ_2-10アルケ ニルは： ｉ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ：モノ−、ジ−またはトリハロメ チル；オキソ；ヒドロキシスルホニル；カルボキシ； ii）ヒドロキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ；Ｃ_1-6アルキルチ オ；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ここに、該Ｃ_1-6 アルキル部位はハロ；Ｃ_1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの １〜３個でさらに置換されていてもよく； iii）アリールチオ；アリール；アリールオキシ；アリールスルホニル； アリールオキシカルボニル；ここに、該アリール部位はハロ；Ｃ_1-4アルキル； Ｃ_1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個でさらに置換さ れていてもよく； iv）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c；−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_c；−ＮＲ_bＲ_c；こ こに、Ｒ_bおよびＲ_cは前記定義に同じ； のうちの１ないし３個で置換されまたは置換されておらず； （ｉ）アリール−Ｘ−； （ｊ）ヘテロアリール−Ｘ−、ここにヘテロアリールは、１の環酸素原子、１ の環硫黄原子、１〜４個の環窒素原子、またはその組合せよりなる群から選択さ れる少なくとも１のメンバーを含有する５、６または７員のヘテロ芳香族環であ り；ここに、該ヘテロ芳香族環は１のベンゾまたはヘテロ芳香族環に縮合してい てもよく；ここに、（ｉ）におけるアリールおよび（ｊ）におけるヘテロアリー ルは： ｖ）ハロ；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；モノ−、ジ−またはトリハロメ チル；モノ−、ジ−またはトリハロメトキシ；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_3-6シクロア ルキル；ホルミル；ヒドロ スルホニル；カルボキシ；ウレイド； vi）Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ； Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキル スルホニル；Ｃ_1-6アルキルチオ；Ｃ_1-6アルキルスルフィニル；Ｃ_1-6アルキル スルホンアミド：Ｃ_1-6アルキルアリールスルホンアミド；Ｃ_1-6アルキルオキシ −カルボニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル；Ｒ_bＲ_cＮ−Ｃ（ Ｏ）−Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルカノイルアミノＣ_1-6アルキル；アロイルアミ ノＣ_1-6アルキル；ここに、該Ｃ_1-6アルキル部位はハロ；Ｃ_1-4アルコキシ；ま たはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよく； vii）アリール；アリールオキシ；アリールカルボニル；アリールチオ； アリールスルホニル；アリールスルフィニル；アリールスルホンアミド；アリー ルオキシカルボニル；ここに、該アリール部位はハロ：Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4ア ルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよく ； viii）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_bＲ_c；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_b Ｒ_c；−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_c；−ＮＲ_bＲ_c；Ｒ_b−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_c）； ここに、Ｒ_bおよびＲ_cは前記（ｆ）での定義に同じ；および−Ｎ（Ｒ_b）−Ｃ（ Ｏ）−ＯＲ_g、ここに、Ｒ_gはＣ_1-6アルキルまたはアリール、ここに該アルキル 部位はハロ；Ｃ_1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で 置換されていてもよく、該アリール部位はハロ；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキ シ、またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されていてもよく；−Ｎ （Ｒ_b）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_cＲ_d、ここに、Ｒ_dはＨ、Ｃ_1-6アルキル、およびアリー ルから選択され；ここに、該Ｃ_1-6アルキルおよびアリールはＲ_bおよびＲ_cにつ いて（ｆ）で記載したと同じく置換されていてもよく； ix）複素環基、これは、１の環酸素原子、１の環硫黄原子、１〜４個の環 窒素原子、またはその組合せよりなる群から選択される少なくとも１のメンバー を含有する５、６または７員環であり；ここに、該複素環は芳香族の、不飽和ま たは飽和であり得、該複素環はベンゾ環に縮合でき、該複素環はix）の複素環基 を除き、ｖ）、vi）、vii）およびviii）につき前記にて定義した１ないし３個 の置換基で置換されてい てもよく；および （ｋ）Ｒ³およびＲ⁴は一緒になってカルボニル酸素となり得； （ｌ）Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって＝ＣＨ−Ｒ_gとなり得、ここに、Ｒ_gはviii ）における定義に同じ； よりなる群から選択され；および、 Ｘは： −Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）_n−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（Ｒ_e）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ− ＊；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−＊；−Ｎ（Ｒ_e）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−＊；−Ｏ−Ｃ（ Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−＊：−Ｎ（Ｒ_e）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−；−Ｏ−ＣＨ（Ｒ_e） −＊；−Ｎ（Ｒ_e）−；ここに、Ｒ_eはＨ、Ｃ_1-3アルキル、アリール、アリール −Ｃ_1-3アルキル、または（ｊ）で定義した置換されていないまたは置換された ヘテロアリールよりなる群から選択され； ここに、星印（＊）はその側で構造式Ｉの１６位に結合していることを表し； およびｎはゼロ、１または２を意味する］ またはその医薬上許容される塩またはエステル。 ２．Ｒ¹が水素またはメチルであって、Ｒ²が水素またはメ チルである請求項１記載の化合物。 ３．ヘテロアリールが、置換されたまたは置換されていないピリジル；フリル ；ピリル；チエニル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ベンズイミダゾリル；テ トラゾリル；ピラジニル；ピリミジル；キノリル；イソキノリル；キナゾリル； ベンゾフリル；イソベンゾフリル；ベンゾチエニル；ピラゾリル；インドリル； イソインドリル；プリニル；カルバゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イ ソチアゾリル；オキサゾリル；ベンズチアゾリル；およびベンゾオキサゾリルか ら選択される請求項１記載の化合物。 ４．該ヘテロアリールが、１個または２個の置換基で置換されていてもよい請 求項３記載の化合物。 ５．該複素環基が、置換されたまたは置換されていないピリジル；フリル；ピ リル；チエニル；イソチアゾリル；イミダゾリル；ベンズイミダゾリル；テトラ ゾリル；ピラジニル；ピリミジニル；キノリル；イソキノリル；ベンゾフリル； イソベンゾフリル；ベンゾチエニル；ピラゾリル；インドリル；イソインドリル ；プリニル；カルバゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；オキサゾリル；ベ ンズチアゾリル；ベンゾオキサゾリ ル；並びにこれらのジヒドロ、テトラヒドロ、ヘキサヒドロ、および飽和誘導体 から選択される請求項１記載の化合物。 ６．該複素環が１個または２個の置換基で置換されていてもよい請求項５記載 の化合物。 ７．Ｒ³およびＲ⁴のうちの一方が水素およびメチルよりなる群から選択され、 他方が （ｂ）シアノ； （ｃ）フルオロ； （ｅ）ＯＨ； （ｇ）Ｃ_1-10アルキル−Ｘ−；またはＣ_1-10アルキル−Ｘ−、ここに、アルキ ルはアリールで置換されていてもよく、および、そのアリールはさらにハロまた はＣ_1-6アルキルのうちの１〜２個で置換されていてもよく； （ｈ）Ｃ_2-10アルケニル−Ｘ−； （ｉ）アリール−Ｘ−； （ｊ）ヘテロアリール−Ｘ−、ここにヘテロアリールは、１〜２個の環窒素原 子を含有する５または６員のヘテロ芳香族環であり；ここに、（ｉ）におけるア リールおよび（ｊ）におけるヘテロアリールは： ｘ）ハロ；シアノ；ニトロ；トリハロメチル；トリハロメトキシ；Ｃ_1-6 アルキル；アリール；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；Ｃ_1-6アルキルーアリールスル ホンアミノ； xi）−ＮＲ_bＲ_c；Ｒ_b−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_c）；ここに、Ｒ_bおよびＲ_cは独 立してＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール、またはアリールＣ_1-6アルキルであり；こ こに該アルキル部位はハロ；Ｃ_1-4アルコキシ；またはトリフルオロメチルのう ちの１〜３個で置換されていてもよく；該アリール部位はハロ；Ｃ_1-4アルキル ；Ｃ_1-4アルコキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１〜３個で置換されて いてもよく； xii）複素環基、これは、１の環窒素原子、または１の環酸素および１の 環窒素原子を含有する５員の芳香族環； のうちの１個または２個で置換されまたは置換されておらず； （ｋ）Ｒ³およびＲ⁴は一緒になってカルボニル酸素となり得； よりなる群から選択され；および、 Ｘは： −Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）_n−；−ＣＨ（Ｒ_e）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−＊；− Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_e）−＊よりなる群 から選択され；ここに、Ｒ_eはＨ、Ｃ_1-3アルキル、アリール、アリール−Ｃ_1-3 アルキル； ここに、星印（＊）はその側で構造式Ｉの１６位に結合していることを表し； およびｎは０または２を意味する］ で示される請求項１記載の化合物。 ８．下記群から選択される請求項７記載の化合物、 ４−アザ−４，７β−ジメチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン； ４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスタン−３，１６−ジオン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ヒドロキシ−５α−アンドロス タン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ベンジルアミノカルボニルオ キシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−ベンゾイルアミノ−５α−アン ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−メトキシ−５α−アンドロスタ ン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−アリルオキシ −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ）−５α −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−ヒドロキシ−５α−アンドロス タン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アンド ロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（フェノキシ）−５α−アン ドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６α−メトキシ−５α−アンドロスタ ン； ３−オキソ−４−アザ−４−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５ α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）− ５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）− ５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（３−クロロ−４−メチルフ ェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）− ５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−（４−メチルフェノキシ）− ５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−７β−メチル−１６β−［４−（１−ピロリル）フェ ノキシ］−５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−アン ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−アリルオキシ−５α− アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３，３−ジメチルア リルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルオキシ ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（イソペントキシ）− ５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−ヒドロキシ−５α− アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルオキシ−５α− アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジルオキシ−５α −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−ヒドロキシ−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−メチルチオ−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ−プロピルチオ） −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フルオロ−５α−アン ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−シアノ−５α−アンド ロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ヘキシル）−５ α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｎ −プロピル）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−ベンジル−５α−アン ドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロベンジル ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，１６α−ジメチル−１６β−メトキシ−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ニトロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ナフチルオキシ ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メ チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（ｔｅｒｔ−ブチルオ キシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−メチル−１−ブ チルオキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−（ｎ−プロピルオキシ ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメ チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメ トキシフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルチオ−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−エチルスルホニル−５ α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニ ルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（４−トリルス ルホニルアミノ）フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−ピリジルオキシ ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［（４−フェニル）フ ェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロフェノ キシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピラジニルオキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキサゾ リル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−ピリミジニルオ キシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル） フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノ フェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４ −ベンゾイルアミノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスト−１−エン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジリデ ン）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−ベンジリデン−５α−ア ンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジリデ ン）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−クロロベンジル） −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（４−メチルベンジル） −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６−（３−ピリジルメチル） −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６α−メタンスルホニル−５ α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−チオフェノキシ−５α −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロチオフェ ノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−フルオロチオフ ェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルチオフェ ノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メトキシチオフ ェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェニルスルフィニル −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−フェ ニルスルホニル−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−（４−トリ フルオロメチルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−ヒドロキシ −５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β，１６α−トリメチル−１６β−メトキシ− ５α−アンドロスタン およびその医薬上許容される塩。 ９．Ｃ１−Ｃ２炭素−炭素結合が単結合であり、Ｒ¹がメチル、Ｒ²がメチル、 Ｒ³が置換されたまたは置換されていないアリールオキシから選択され、Ｒ⁴が水 素である請求項７記載の化合物。 １０．下記群から選択される請求項９記載の化合物、 ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−シアノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−シアノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４ −ニトロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（１−ナフチルオキシ ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロ−４−メ チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメ チルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−トリフルオロメ トキシフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−メチルスルホニ ルフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（４−トリルス ルホニルアミノ）フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［（４−フェニル）フ ェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４ −フルオロフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（５−オキサゾ リル）フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−［４−（１−ピリル） フェノキシ］−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アミノフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−アセチルアミノ フェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ベンゾイルアミ ノフェノキシ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（フェノキシ）−５α −アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（２−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン； ３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（３−クロロフェノキ シ）−５α−アンドロスタン およびその医薬上許容される塩。 １１．化合物３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル−１６β−（４−ク ロロフェノキシ）−５α−アンドロスタンまたはその医薬上許容される塩。 １２．請求項１の化合物の治療上有効量、または５α−レダクターゼ２の阻害 剤と組み合わせた請求項１記載の化合物の治療上有効量を含む、５α−レダクタ ーゼまたはそのアイソザイムを阻害するに有用な薬剤。 １３．請求項１の化合物の治療上有効量、または５α−レダクターゼ２の阻害 剤と組み合わせた請求項１記載の化合物の治療上有効量を含む、尋常性ざ瘡、男 性ホルモン性脱毛症、女性多毛症、良性前立腺過形成、前立腺炎を治療し、およ び前立腺癌を治療および／または予防するに有用な薬剤。 １４．該男性ホルモン性脱毛症が男性部分禿頭症である請求項１３記載の薬剤 。 １５．該５α−レダクターゼ２の阻害剤がフィナステリド、エプリステリドま たはツロステリドである請求項１３記載の薬剤。 １６．請求項１記載の化合物が３−オキソ−４−アザ−４， ７β−ジメチル−１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタンま たはその医薬上許容される塩である請求項１３記載の薬剤。 １７．請求項１記載の化合物の治療上有効量、または５α−レダクターゼ２の 阻害剤と組み合わせた請求項１記載の化合物の治療上有効量を、さらにカリウム チャンネルオープナーと組み合わせて含む、男性ホルモン性脱毛症の疾患を治療 するに有用な請求項１３記載の薬剤。 １８．該カルシウムチャンネルオープナーがミノキシジルである請求項１７記 載の薬剤。 １９．請求項１記載の化合物の治療上有効量、または５α−レダクターゼ２と 組み合わせた請求項１記載の化合物の治療上有効量を、さらにレチノイドと組み 合わせて含む、尋常性ざ瘡の疾患を治療するに有用な請求項１３記載の薬剤。 ２０．該レチノイドがトレチノイン、イソトレチノインまたはその医薬上許容 される塩である請求項１９記載の薬剤。 ２１．請求項１記載の化合物の治療上有効量、または５α−レダクターゼ２と 組み合わせた請求項１記載の化合物の治療上有効量を、さらに抗男性ホルモン剤 と組み合わせて含む、前立 腺癌の疾患を治療および／または予防するに有用な請求項１３記載の薬剤。 ２２．抗男性ホルモン剤がフルタミド、スピロノラクトン、カソデックス、ま たはその医薬上許容される塩である請求項２１記載の薬剤。 ２３．請求項１記載の化合物の治療上有効量、または５α−レダクターゼ２の 阻害剤と組み合わせた請求項１記載の化合物の治療上有効量を含む、良性前立腺 過形成を治療するに有用な請求項１３記載の薬剤。 ２４．５α−レダクターゼ２の阻害剤がフィナステリド、エプリステリド、ツ ロステリドまたはその医薬上許容される塩である請求項２３記載の薬剤。 ２５．請求項１記載の化合物の治療上有効量、または５α−レダクターゼと組 み合わせた請求項１記載の化合物の治療上有効量を、さらにα−１受容体拮抗剤 と組み合わせて含む、良性前立腺過形成を治療するに有用な請求項２３記載の薬 剤。 ２６．該α−１受容体拮抗剤がテラゾシンである請求項２５記載の薬剤。 ２７．請求項１記載の化合物の治療上有効量、または５α− レダクターゼ２の阻害剤と組み合わせた請求項１記載の化合物の治療上有効量を 含む、哺乳動物において男性ホルモン性脱毛症を阻止しおよび逆行させ、毛髪成 長を促進するに有用な薬剤。 ２８．請求項１記載の化合物の治療上有効量、または５α−レダクターゼ２の 阻害剤と組み合わせた請求項１記載の化合物の治療上有効量を含む、哺乳動物に おいてテストステロンのジヒドロテストステロンへの生合成変換を阻害するに有 用な薬剤。 ２９．医薬上許容される担体および請求項１記載の化合物の治療上有効量より なる医薬組成物。 ３０．さらに、５α−レダクターゼ２の阻害剤またはその医薬上許容される塩 の治療上有効量よりなる請求項２９記載の医薬組成物。 ３１．該５α−レダクターゼ２阻害剤がフィナステリド、エプリステリドまた はツロステリドである請求項３０記載の医薬組成物。 ３２．請求項１記載の該化合物が３−オキソ−４−アザ−４，７β−ジメチル −１６β−（４−クロロフェノキシ）−５α−アンドロスタンである請求項２９ 記載の医薬組成物。 ３３．さらに、カリウムチャンネルオープナーまたはその医 薬上許容される塩の治療上有効量よりなる請求項２９記載の医薬組成物。 ３４．該カリウムチャンネルオープナーがミノキシジルまたはその医薬上許容 される塩である請求項３３記載の医薬組成物。 ３５．さらに、局所投与に適した医薬上許容される担体よりなる請求項３３記 載の医薬組成物。 ３６．さらに、レチノイドまたはその医薬上許容される塩よりなる請求項２９ 記載の医薬組成物。 ３７．該レチノイドがトレチノイン、イソトレチノインまたはその医薬上許容 される塩である請求項３６記載の医薬組成物。 ３８．さらに、抗男性ホルモン剤またはその医薬上許容される塩よりなる請求 項２９記載の医薬組成物。 ３９．該抗男性ホルモン剤がフルタミド、スピロノラクトン、カソデックスま たはその医薬上許容される塩である請求項３８記載の医薬組成物。