BG61978B1 - 16-заместени-4-аза-андростани като инхибитори на изозима 5 алфа-редуктаза 1 - Google Patents

Description

Изобретението се отнася до нови съединения, нови състави, методи за тяхното използване и метод за тяхното получаване, като съединенията са най-общо фармакологично полезни като средства за терапия, чийто механизъм на действие се обуславя от селективното инхибиране на изозима 5аредуктаза 1.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Някои нежелани физиологични прояви като акне вулгарис, себорея, женски хирзутизъм, андрогенна алопеция, която включва женски и мъжки тип плешивост и доброкачествена хиперплазия на простатата са резултат от хиперандрогенна стимулация причинена от излишно натрупване на тестостерон (“Т“) или подобни андрогенни хормони в метаболитната система. Предишни опити да се създаде хемотерапевтично средство за

противопоставяне на нежеланите резултати от хиперандрогенност са довели до откриването на няколко стероидни антиандрогени, самите те притежаващи нежелани хормонални активности. Естрогените, например, не само противодействат на ефекта на андрогените, но също така притежават феминизиращ ефект. Открити са също нестероидни андрогени, например, 4‘-нитро-3’-3-флуорометилизобутиранилид. Виж Neri et al., Endocrinol., 1972, 91 (2). Тези продукти, обаче, макар и лишени от хормонални ефекти, се конкурират с всички природни андрогени по рецепторните места и по този начин проявяват тенденция да феминизират мъжкия фетус на женския приемник и/или иницират ефекти на обратно захранване, което причинява хиперстимулация на тестисите.

Главният медиатор на андрогенна активност в някои целеви органи, например, простатата, е 5а-дихидротестостерон (“ОНТ^образуван на място в целевия орган посредством действието на тестостерон-5а-редуктаза (или просто 5аредуктаза). Инхибиторите на 5а-редуктазата служат да предотвратят или да намалят симптомите на хиперандрогенна стимулация в тези органи. Виж US № 2 377 584 и 4 760 071 и двата прехвърлени на Merck & Co., Inc. Сега е известно, че съществува втори изозим 5а-редуктаза , който взаимодейства с кожни тъкани, по-специално с тъканите на скалпа. Виж напр. G. Harris, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 89, pp 10797-10791 (nov.1992). Изозимът, който взаимодейства главно в кожните тъкани обикновено се означава като 5а-редуктаза 1 (или 5аредуктаза тип 1), докато изозимът, който взаимодейства главно в тъканите на простатата се означава като 5а-редуктаза 2 (или

5а-редуктаза тип 2),

При лечение на болестни състояния на андрогенна чувствителност, например, доброкачествена хиперплазия на простатата (ВРН) и/или предотвратяване и лечение на рак на простатата е желателно да има едно лекарствено средство, което да е активно срещу двата изозима в простатата, за да инхибира значително цялата продукция на дихидротестостерон. Желателно е също да има друго лекарствено средство, което е високоселективно за инхибиране на изозима 5а-редуктаза 1, свързан със скалпа, за използване за лечение на състояния на кожата и скалпа, например акне вулгарис, мъжки тип плешивост и хирзутизъм у жените. Освен това, селективен инхибитор на 5аредуктаза 1, може да се използва в комбинация с инхибитор на 5а-редуктаза 2, например, финастерид (PROSCAR·), за терапия при третиране на хиперандрогенни състояния като ВРН и/или предотвратяване и лечение на рак на простатата и за лечение на заболявания свързани с кожата и скалпа като акне вулгарис, себорея, женски хирзутизъм и андрогенна алопеция. Освен това, инхибиторите на 5а-редуктаза 1_#съгласно настоящото изобретение_>могат да се използват в комбинация със средство отварящо калиевия канал като миноксидил, за лечение на тези заболявания свързани с кожата и скалпа. Следователно, обект на настоящото изобретение е създаването на съединения, които са достатъчно активни за инхибиране на изозима 5а-редуктаза 1.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Новите съединения,съгласно изобретението«,имат формула (I)

и са селективни инхибитори на 5а-редуктаза. Обект на настоящото изобретение е осигуряване на съединения, които самостоятелно или в комбинация с инхибитори на 5а-редуктаза 2 са полезни за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата, простатит, и/или за предотвратяване и лечение на рак на простатата. Друг обект на изобретението е осигуряване на съединения, които самостоятелно или в комбинация с инхибитори на 5а-редуктаза 2 са полезни за лечение на акне вулгарис, женски хирзутизъм, андрогенна алопеция (известна също като андрогенетична алопеция и човешки тип плешивост) и недостатъчни плазмени концентрации от липопротеини с висока плътност. Съединенията_/съгласно изобретението^са полезни в една или повече от гореспоменатите области.

Изобретението се отнася до нови съединения, които имат обща формула (I)

или техни фармацевтично приемливи соли или естери, в която:

Ci-C₂ въглерод-въглеродната връзка може да бъде

проста връзка или двойна връзка както е показано с пунктираната линия,

R¹ означава водород или С^о -алкил,

R² означава водород или С1.10 -алкил, единият от R³ и R⁴ водород или метил, а другият означава (a) амино, (b) циано, (c) флуор , (d) метил, (e) ОН, (f) -C(O)NR_bR_Ci където R_b и R_c независимо един от друг означават Н, С^б-алкил, арил или арилСт.₆алкил, където алкидната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С1-4алкокси или трифлуорометил, арилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома.Ст.д-алкил, Ст-далкокси или

трифлуорометил, (д) См-юалкил-Х-, (h) Сг-юалкенил-Х-, където Ci-юалкил в (д) и с₂-юзлкенил в (h) могат да бъдат незаместени или заместени с един до три от следните заместители:

i) халоген, хидрокси, циано, нитро, моно-, ди- или трихалометил, оксо, хидроксисулфонил, карбокси,

И) хидроксиС,-балкил, Ci-балкокси, Ci-балкилтио,

Ci-валкилсулфонил, С^.балкоксикарбонил, където Ci-балкилната част допълнително може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С₁₄алкокси или трифлуорометил, iii) арилтио, арил, арилокси, арилсулфонил, арилоксикаронил, където арилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С1-₄алкил, Ci-далкокси или трифлуорометил, iv) -C(O)NR_bR_c. -N(R_b)-C(O)-R_c, -NR_bR_c, където R_b и R_c са дефинирани по-горе, (<) арил-Χ-, (j) хетероарил-Χ-, където хетероарилът е 5,6 или 7 хетероароматен пръстен_?съдържащ поне един кислороден атом в пръстена, поне един серен атом в пръстена, 1-4 азотни атома в пръстена или тяхна комбинация, като хетероатомният пръстен може да бъде кондензиран с бензо или хетероатомен пръстен, където арилът в (i) и хетероарилът в (j) могат да бъдат незаместени или заместени седин или три заместителя като:

v) халоген, хидрокси, циано, нитро, моно-, ди или трихалометил, моно-, ди- или трихалометокси, Сг-валкенил, С₃.₆циклоалкил, формил, хидросулфонил, карбокси, уреидо, vi) Ci-балкил, хидроксиС1-валкил, Ci-балкокси, Ci.₆алкоксиСj.₆алкил, Ci_₆алкилкарбонил, Ст.₆алкилсулфонил, Ci_₆алкилтио, Ci-балкилсулфинил, Ci .₆а лкилсулфонамидо, Ci-балкиларилсулфонамидо, С^валкилоксикарбонил, С^балкилоксикарбонилС^валкил, R_bR_cN-C(O)-Ci-балкил,

Ci-₆алканоиламиноС1-балкил, ароиламиноСт.₆алкил, където Ci-₆алкилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С1.₄алкокси или трифлуорометил, vii) арил, арилокси, арилкарбонил, арилтио, арилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфонамидо,

арилоксикарбонил, където арилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С^алкил, С^далкокси или трифлуорометил, viii) -C(O)NR_bR_c, -O-C(O)-NR_bR_c, -N(R_b)-C(O)-R_c, -NR_bR_C1 RbC(O)-N(R_c)-, където R_b и R_c са дефинирани в (f) погоре и -N(R_b)-C(O)-OR_g, където R_g е С^валкил или арил, където алкилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С^далкокси или трифлуорометил и арилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, Ci-далкил, Ci-далкокси или трифлуорометил, -N(R_b)-C(O)NR_cRd> кьдето Rd е Н, Cj-балкил или арил, където Ci_6 алкилът и арилът могат да бъдат заместени, както е описано по-горе в (f) за R_b и R_c, ix) хетероциклена група с 5,6 или 7-членен пръстен, съдържащ поне един кислороден атом в пръстена, един серен атом в пръстена, 1-4 азотни атома в пръстена или тяхна комбинация, в която хетероцикленият пръстен може да бъде ароматен, незаместен или заместен, където хетероцикленият пръстен може да бъде кондензиран с бензопръстен и, където хетероцикленият пръстен може да бъде заместен с един или три заместителя както са дефинирани погоре за у), vi), vii) и viii), с изключение на ix) хетероциклената група и (k) R³ и R⁴ взети заедно могат да означават карбонилен кислород, (l) R³ и R⁴ взети заедно могат да означават =CH-R_g , където R_g има дефинираните в viii) значения и

X означава -0-, -S(O)_n-, -С(О)-, -CH(R_e)-, -С(0)-0-*, -C(O)-N(R_e)-‘, -N(R_e)-С(О)-О-*, -O-C(O)-N(R_e)-*, -N(R_e)C(O)N(R_e)-, -O-CH(Re)-*, -N(Re)-, където R_e е H, Ci-залкил, арил, apnnCi._Залкил или незаместен или заместен хетероарил_?както е дефинирано в (j), където (*) означава връзка, която е свързана с 16то място в структурата I и η е нула, 1 или 2.

Комбинациите от заместители и/или варианти са позволени само когато такива комбинации водят до стабилни съединения.

Едно изпълнение на изобретението са съединеения с формула (I), в която R¹ е водород или метил и R² е водород или метил.

Друго изпълнение на настоящото изобретение са съединения с формула (I), където:

единият от R³ и R⁴ означава водород или метил, а другият означава:

(b) (c) (е) (9) може да бъде може да бъде (h) (ί) (j) членен хетероатомен пръстен съдържащ 1-2 азотни атома в пръстена, където арилът в (i) и хетероарилът в (j) може да бъде незаместен или заместен с един или два заместителя като:

х) халоген, циано, нитро, трихалометил, трихалометокси, Ci-балкил, арил, Ci.₆алкилсулфонил, СЦ-еалкиларилсулфонамино, циано, флуоро, ОН,

-юалкил-Х- или С].₁₀алкил-Х-, където алкилът заместен с арил и където арилът от своя страна заместен с 1-2 халогенни атома или Ci-балкил, Сг-юалкенил-Х-, арил-Х-, хетероарил-Х-, където хетероарилът е 5 или 6

xi) -NR_bR_c, Rb-C(O)-N(R_c)-, където R_b и R_c независимо един от друг означават Н, Ci-балкил, арил или арилС1 -балкил, където алкилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С^далкокси или трифлуорометил и арилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С,.4алкил, С^далкокси или трифлуорометил, xii) хетероциклена група, която е 5 членен ароматен пръстен съдържащ един азотен атом в пръстена или един кислороден и един азотен атом в пръстена и (к) където R³ и R⁴ взети заедно могат да бъдат карбонилен кислород и

X означава -0-, -S(O)_n-, -CH(R_e), -C(O)-N(R_e)-*, -O-C(O)-N(R_e)-*, където R_e е Η, Ci-залкил, арил, арилС^залкил, където (*) означава връзката при 16-позиция на структурата I и η е нула или 2.

Новите съединения,съгласно настоящото изобретение, които го илюстрират, включват/ но не се ограничават до следните съединения:

4-аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3,16-дион,

3-оксо-4-аза-4-метил -1 бр-хидрокси-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4-метил-1бр-(бензиламинокарбонилокси)-5а андростан,

3-оксо-4-аза-4-метил-1бр-бензоиламино-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4-метил-1 6β-мето кси-5а-андростан,

3-о ксо-4-а за-4-м етил -1бр-алилокси-5а-андро стан,

3-оксо-4-аза-4-метил -16р-(норм-пропилокси)-5а-андростан,

3-о ксо-4-аза-4-метил-1бр-хидрокси-5а-андро стан,

3-оксо-4-аза-4-метил-16р-(фенокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-7р-метил-1бр-(фенокси)-5а-андрост-1-ен,

3-оксо-4-аза-4-метил-16а-метокси-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4-метил-16р-(4-хлорофенокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-7р-метил-16р-(4-хлорофенокси)-5а-андрост-1-ен,

3-оксо-4-аза-7р-метил -1 бр-(4-хлорофенокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-7р-метил-1 бр-(3-хлоро-4-метил фенокси) -5 а андростан

3-оксо-4-аза-7р-метил-16β-(4-метил фенокси)-ба-андростан,

3-оксо-4-аза-7р-метил-16β- (4 -метил фенокси )-5а-андрост -1 -ен,

3-оксо-4-аза-7р-метил-16β-[4-( 1 - пиролил)фенокси] -5 а-а ндрост1 -ен

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-хидрокси-ба-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-метокси-ба-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-алилокси-ба-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(3,3-диметилалилокси)-5а

андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(норм-пропилокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-(изопентокси)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,1 6а-ди метил -16р-хидрокси-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6р-етилокси-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -16р-бензилокси-ба-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 ба-хидрокси-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-метилтио-ба-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -16β-( но рм-пропи лтио)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-флуоро-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-циано-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4-метил-1бр-(1-хексил)-5а-андростан,

3-о ксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(норм-пропил)-5а-андро стан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-бензил-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-ди метил -1 бр-(4-хлоробензил)-5а-андростан,

3-о ксо-4-аза-4,16а-диметил-1бр-метокси-5а-андро стан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр андростан,

-оксо -4-а за-4,7 β-ди метил -1 6 а андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -16β андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 6р 5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 6β

З-оксо-4-аза-4,7р-ди метил-1 6β андростан,

3-о ксо-4-аза-4,7р-ди метил -1 6β· (4-цианофенокси) - 5а-андростан, (3-цианофенокси)-5а-андростан, (4-нитрофенокси) - 5а-андростан, (1 - нафтилокси)-5а-андростан, (3-хлоро-4-метилфенокси)-5а(4-метил фенокси) -5 а-андростан, (трет-бутилокси) -5а-андростан, (З-метил-1 -бутилокси)-5а(норм-пропилокси)-5а(4-трифлуорометилфенокси-5а(4-трифлуорометоксифеноксиетилтио-5а-андростан, етилсулфонил-5а-андростан, (4-мети лсулфони л фенокси-5а[4-(4-толилсулфониламино)фенокси]-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(3-пиридилокси)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-[(4-фенил)фенокси]-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-флуорофенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-(2-пиразинилокси)-5аандростан,

-о ксо - 4-аза -4,7 β -дим етил -16β-(4-(5-оксазолил)фено кси]-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-(2-пиримидинилокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-д и метил -1 бр-[4-(1-пирил)фенокси]-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7 β-ди метил -1 бр-(4-аминофенокси)-5а-андростан, 3-oκco-4-aзa-4,7β-димeτил-16β-(4-aцeτилaминoφeнoκcи)-5αандростан,

3-oκco-4-aзa-4,7β-димeτил-16β-(4-бeнзoилaминoφeнoκcи)-5aандроста н,

3-оксо-4-833-4,7β-дим етил -1 6β-(4-xлopoφeнoκcи)-5a-aндpocτaн₁

3-оксо-4-аза-4^-диметил -1 6β-(φβΗθκοπ) - δα-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7β-димeτил -1 6β-(2-xлopoφeнoκcи)-5α-aндpocτaн,

3-о ксо-4-аза-4,7β-ΑΗ метил -1 6β-(3-xлopoφeнoκcи)-5α-aндpocτaн,

3-oκco-4-aзa-4,7β-димeτил-16β-(4-xлopoφeнoκcи)-5α-aндpocτ-1ен,

3-оксо-4-аза-4,7β-ΑΗ метил -1 6-(4-хлоробензилиден)-5аандростан,

3-о ксо-4-аза-4,7р-диметил-16-бензилиден-5а-андро стан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 6-(4-метил бе нз или ден)-5 αандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16-(4-хлоробензил)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р- дим етил -16-(4-метилбензил)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16-(3-пиридилметил)-5а-андростан, 3-о ксо-4-аза-4,7р-ди метил-1 6а-метансулфонил-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-тиофенокси-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-хлоротиофенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7 р-ди метил-1 бр-(4-флуоротиофенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-метилтиофенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-ди метил -1 бр-(4-метокситиофенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-фенилсулфинил-5а-андростан,

3-о ксо-4-аза-4,7 р-ди метил -1 6р-фенилсулфонил-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р, 1 6а-триметил-1бр-(4-трифлуорометилфенокси)-5а-андростан,

3-о ксо-4-аза-4,7р,16а-трим етил -1 бр-хидрокси-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р,16а-триметил-1бр-метокси-5а-андростан, техни фармацевтичнопоносими соли и аналози на гореописаните съединения, където Ci-Сг въглерод-въглеродната връзка е двойна връзка и/или R¹ е -Н и/или R² е -Н или метил, където е подходящо.

Съгласно друго изпълнение на настоящото изобретение^съединенията с формула (I) са ограничени до тези,

при които връзка, R’

Ci-C₂ въглерод-въглеродната връзка е проста е метил, R² е метил, R³ е заместен или незаместен арилокси и R⁴ е водород.

Някои неограничаващи примери на съединения^съгласно това изпълнение са:

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-(4-цианофенокси)-5а-андростан, 3-о ксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(3-цианофенокси)-5а-андро стан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6р-(4-нитрофенокси)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(1 - нафтилокси)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-(3-хлоро-4-метилфенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил- 16р-(4-метилфенокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6р-(4-трифлуоро метил фенокси)-5аандростан,

3-оксо - 4-аза-4,7р-ди метил -16β-(4-трифлуоро мето кси фенокси )5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-ди метил -16β-(4-метилсулфонил фенокси-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-[4-(4-толилсулфониламино)фенокси]-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-ди метил -1 бр-[(4-фенил) фенокси ]-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-дим етил -1 6β-(4-флуоро фенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-[4-(5-оксазолил)фенокси]-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-[4-(1-пирил)фенокси]-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-аминофенокси)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-ацетиламинофенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-бензоиламинофенокси)-5аандростан,

3-о ксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-хлорофенокси)-5а-андро стан,

3-о ксо-4-аза-4,7р-дим етил-1 бр-(фенокси) - 5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(2-хлорофенокси)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-(3-хлорофенокси)-5а-андростан, и техни фармацевтично поносими соли.

Полезно съединение съгласно настоящото изобретение е 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-хлорофенокси)-5аандростан или негова фармацевтично приемлива сол.

Както е използван тук заместителят ’алкил” включва наситени алифатни въглеводородни групи^както с права така и с разклонена верига с определен брой въглеродни атоми, например метил (Ме), етил (Et), пропил, бутил, пентил, хексил, хептил, октил, нонил, децил, изопропил (i-Pr), изобутил (i-Bu), трет бутил (t-Bu), втор-бутил (s-Bu), изопентил и подобни. ’Алкилокси” (или ”алкокси) означава алкилна група с посочения брой въглеродни атоми свързани чрез кислороден мост, например метокси, етокси, пропилокси и подобни.Алкенил” включва въглеводородни групи с права или разклонена верига, с една или повече въглерод-въглеродни двойни връзки, които могат да се намират във всяка стабилна точка по веригата, като етенил, пропенил или алил, бутенил, пентил и подобни. В настоящото изобретение се включват всички Е, Z диастереомери.

Алкидните и алкенилните групи могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече, за предпочитане 1-3 от следните заместители:

i) халоген, хидрокси, циано, нитро, моно-, ди- или трихалометил, оксо, хидроксисулфонил, карбокси,

И) хидроксиСт-балкил, Ci-балкокси, Ch-балкилтио,

Ci-балкилсулфонил, Ci .₆алкоксикарбонил, където Ci-балкилната част допълнително може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С1-₄алкокси или трифлуорометил, iii) арилтио, арил, арилокси, арилсулфонил, арилоксикаронил, където арилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С1-₄алкил, С^₄алкокси или трифлуорометил, iv) -C(O)NR_bR_c, -N(R_b)-C(O)-R_c, -NR_bR_c, където R_b и R_c са дефинирани по-горе и халоген е F, Cl, Вг или I.

Заместителят okco’j както е използван тук означава оксорадикал, който може да се намира във всяка стабилна точка по въглеродната верига и предстаавлява формилна група, ако е в края на веригата или ацилна или ароилна група в друга точка по въглеродната верига.

Както е използван тук заместителят арил”, например С₆-1озрил означава фенил или нафтил, включително 1-нафтил или 2-нафтил, както ненаситени така и наситени, посочено подолу.

Заместителят хетероарил, както е използван тук, включва 5, 6 или 7 членен хетероароматен радикал съдържащ поне един кислороден атом в пръстена, един серен атом в пръстена, 1-4 азотни атома в пръстена или техни комбинации, при което хетероариловият пръстен може да бъде кондензиран с бензо или хетероароматен пръстен. Този заместител включва следните ненаситени или наситени хетероароматни пръстени (както е описано по-долу): пиридил, фурил, пирил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил,

пиразинил, пиримидил, хинолил, хиназолинил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, бензтиазолил и бензоксазолил. Хетероариловият пръстен може да бъде свързан със структурната формула (I) посредством хетероатом, например N или въглероден атом от пръстена, което води до създаване на стабилна структура. Хетероариловият пръстен може да бъде кондензиран с бензопръстен.

Един до три и за предпочитане един до два заместителя могат да имат С₆моарилните и хетероарилните групи псочени по-горе, които заместители могат да бъдат:

v) халоген, хидрокси, циано, нитро, моно-, ди или трихалометил, моно-, ди- или трихалометокси, Сг-₆ ^алкенил, Сз-бЦиклоалкил, формил, хидросулфонил, карбокси, уреидо, vi) С1.₆алкил, хидроксиС,.₆алкил, Ci.₆алкилокси,

С, _₆алкилоксиС 1.₆алкил, Ci-валкилкарбонил, Ci _₆алкилсулфонил, См-балкилтио, См .₆алкилсул финил, См .₆алкилсулфонамидо, Ci-балкиларилсулфонамидо, См-балкилоксикарбонил, См-балкилоксикарблонилСм-балкил, R_bR_cN-C(O)-Ci-6aflKnn, С,_₆алканоиламиноС,.₆алкил, ароиламиноСм.₆алкил, където Ci-балкилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С1.₄алкокси или трифлуорометил, vii) арил, арилокси, арилкарбонил, арилтио, арилсулфонил, арилсулфинил, арилсулфонамидо, арилоксикарбонил, където арилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С₁.₄алкил, С,.₄алкокси или трифлуорометил, viii) -C(O)NR_bR_c, -O-C(O)-NR_bR_c, -N(R_b)-C(O)-R_c, -NR_bR_Cl R_bC(O)-N(R_C)-, където R_b и R_c са дефинирани в (е) погоре и -N(Rb)-C(O)-OR_c, където R_c е Ci-балкил или арил и

- N(R_b)-C(O)NR_cR_d където R_d е Н, С1_₆алкил и арил, където Ci-₆ алкилът и арилът могат да бъдат заместени както е описано погоре в (е) за R_b и R_c, ix) хетероциклена група с 5,6 или 7-членен пръстен, съдържащ поне един кислороден атом в пръстена, един серен атом в пръстена, 1-4 азотни атома в пръстена или тяхна комбинация, в която хетероцикленият пръстен може да бъде ароматен, незаместен или заместен, където хетероцикленият пръстен може да бъде кондензиран с бензопръстен и, където хетероцикленият пръстен може да бъде заместен с един или три заместителя както са дефинирани по-горе за v), vi), vii) и viii), с изключение на ix) хетероциклената група.

Кондензираните хетероароматни пръстенни системи включват пурин, имидазоимидазол, имидазотиазол, пиридопиримидин, пиридопиридазин, пиримидопиримидин, имидазопиридазин, пиролопиридин, имидазопиридин и подобни.

Хетероциклената” група включва напълно ненаситени хетероарилови пръстени^описани съответно дихидро, тетрахидро и по-горе и също техни хексахидро производни в частично ненаситен и напълно наситени варианти на пръстенната система. Примери са дихидроимидазолил, дихидрооксазолил, дихидропиридил, тетрахидрофурил, дихидропирил, тетрахидротиенил, дихидроизотиазолил, 1,219

дихидробензимидазолил, 1,2-дихидротетразолил, 1,2дихидропиразинил, 1,2-дихидропиримидил, 1 ,2-дихидрохинолил,

1.2.3.4- тетрахидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрахидробензофурил,

1.2.3.4- тетрахидроизобензофурил, 1,2,3,4тетрахидробензотиенил, 1 ,2,3,4-тетрахидропиразолил, 1,2,3,4тетрахидроиндолил, 1,2,3,4-тетрахидроизоиндолил, 1,2,3,4тетрахидропуринил, 1,2,3,4-тетрахидрокарбазолил, 1,2,3,4тетрахидроизоксазолил, 1,2,3,4-тетрахидротиазолил, 1,2,3,4тетрахидрооксазолил, 1,2,3,4-тетрахидробензтиазолил и

1.2.3.4- тетрахидробензоксазолил и подобни.

Хетероциклената група може да бъде наситена по същия начин както е описано по-горе за хетероарилната.

Когато алкил, алкенил, алкилокси (или алкокси)’, арил или хетероарил* или тяхна представка се явяват в името на заместителя във формула (I) (напр. аралкоксиарилокси) те имат същите значения като тези описани по-горе за алкил, алкенил”, алкилокси (или алкокси), арил и хетероарил съответно. Означените номера на въглеродните атоми (напр. Ci-ю) се отнасят поотделно за броя на въглеродните атоми в алкилната или алкенилната част в поголемия заместител, в който алкил или алкенил се явяват представка.

Също така, в обхвата на настоящото изобретение се включват фармацевтично приемливи соли на съединенията с формула (I), при основната или киселинна група в структурата. Когато има киселинен заместител, напр. -СООН, могат да се образуват амониева, натриева, калиева, калциева сол и подобни за използване в дозираната форма. Когато има основна група, например аминогрупа или основен хетероарилов радикал, напр.

4-пиридил, съединението може да се използва в дозираната форма като хидрохлорид, хидробромид, ацетат, памоат и подобни.

Също, когато има -СООН група, може да се използва фармацевтично поносимият естер, напр. С^алкил, пивалоилоксиметил и подобни и тези естери известни в областта за модифициране разтворимостта или хидролизните характеристики за използване като форми с поддържащо освобождаване или пролекарство.

Представители на такива соли са следните соли: ацетат, лактобионат, бензенсулфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисулфат, манделат, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, килциев едетат, метилсулфат, камсилат, мукат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, N-метилглукамин, цитрат, амониева сол, дихидрохлорид, олеат, едетат, оксалат, едисилат, памоат (ембонат), естолат, палмитат, езилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глуцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликолиларсанилат, сулфат, хексилрезорцинат, субацетат, хидрабамин, сукцинат, хидробромид, танат, хидрохлорид, тартрат, хидроксинафтоат, теоклат, йодид, тозилат, изотионат, триетийодид, лактат и валерат.

Освен това, някои от съединенията₇съгласно изобретението_?могат да образуватсолватис водаили обикновени органични разтворители_? които се включват в обхвата на настоящото изобретение.

Изразът терапевтично ефективно количество* означава, че количеството на лекарственото или фармацевтичното средство, което ще извлече биологичен или медицински отговор от тъканта, системата, животното или човека се определя от изследователя, ветеринарния, хуманния лекар или друг клиницист.

Съединенията съгласно настоящото изобретение имат хирални центрове и могат да съществуват като рацемати, рацемични смеси и като отделни енантиомери или диастереомери с всички изомерни форми, които се включват в настоящото изобретение както и техни смеси. Освен това някои от кристалните форми на съединенията ^съгласно настоящото изобретение_умогат да съществуват като полиморфни и като такива се включват в настоящото изобретение.

Съответно, настоящото изобретение осигурява методи за лечение на хиперандрогенни състояния на андрогенна алопеция, вкл. мъжки тип плешивост, акне вулгарис, себорея и женски хирзутизъм чрез орално, системно, парентерално или локално прилагане на новите съединения с формула (I) било самостоятелно, или в комбинация с инхибитор на 5а-редуктаза 2 и/или още в комбинация с : средство отварящо калиевия канал, например миноксидил, антиандроген, например флутамид, ретиноид, например третиноин или изотретиноин, а-1 рецепторен антагонист, например теразоцин.

Терминът “лечение на андрогенна алопеция* включва спиране и/или обръщане на андрогенната алопеция и стимулиране растеж на косата. Настоящото изобретение има за обект още осигуряване на методи за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата, простатит и лечение .и/или предотвратяване на карцинома на простатата чрез орално, системно или парентерално прилагане на новите съединения с формула (I), било самостоятелно,било в комбинация с инхибитор на 5а-редуктаза.

Настоящото изобретение осигурява също така подходящи локални, орални, системни и парентерални фармацевтични форми за употреба при новите методи за лечение^съгласно настоящото изобретение. Съставите, съдържащи съединенията, съгласно изобретението,като активни компоненти за използване при лечение на гореспоменатите хиперандрогенни условия могат да се прилагат в широко разнообразие от терапевтични дозирани форми с обичайните носители за системно прилагане. Например, съединенията могат да се прилагат в такива дозирани форми за орална употреба като таблети, капсули (всички включително форми с периодично и забавено освобождаване), пилюли, прахове, гранули, еликсири, тинктури, разтвори, суспензии, сиропи и емулсии или чрез инжекция. Също, те могат да се прилагат венозно (както болуси така и инфузия), интраперитонеално, подкожно, локално със или без оклузия, или мускулно, всички използвани форми са добре известни на специалистите от областта на фармацията.

съдържат фармацевтично поносим носител и терапевтично ефективно количество от съединение с формула (1)_>съгласно изобретението, които освен това могат да съдържат:

(1) терапевтично ефективно количество от инхибитор на

5а-редуктаза 2 или негова фармацевтично поносима сол, напр.

финастерид, епристерид или туростерид, (2) средство^отварящо калиевия канал или негова фармацевтично приемлива сол, напр. миноксидил,

(3) терапевтично ефективно количество на ретиноид или негова фармацевтично поносима сол, напр. третиноин, изотретиноин, (4) терапевтично ефективно количество на антиандроген или негова фармацевтично поносима сол, напр. флутамид, спиронолактон или казодекс.

Дневната доза на продуктите може да варира в границите от 0,1 до 1000 mg за възрастен човек/на ден. За орално прилагане съединенията за предпочитане се приготвят във форма на таблети с делителна черта и без делителна черта, съдържащи 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 и 50,0 милиграма активен компонент за симптоматично нагаждане на дозата към лекувания пациент. Ефективно количество на лекарството обикновено се доставя при количество на дозата от около 0,002 mg/kg до около 50 mg/kg телесно тегло на ден. Границата е по-специално от около 0,01 mg/kg до 7 mg/kg телесно тегло на ден.

Препоръчва се, съединенията, съгласно настоящото изобретение^ да се прилагат в единична доза дневно или цялата дневна доза да се прилага в разделени дози две, три или четири пъти дневно. Освен това съединенията, съгласно настоящото изобретение_?могат да се прилагат назално посредство локално използване на назални вехикули или по трансдермален път като се използват добре известни на специалистите от областта форми за трансдермални кожни пластири. За да се приложи под форма на трансдермална система за освобождаване, прилагането на дозата трябва да бъде, разбира се, по-скоро непрекъснато отколкото периодично през целия режим на дозиране.

За лечение на андрогенна алопеция, включително мъжки тип плешивост, акне вулгарис, себорея и женски хирзутизъм, съединенията^ъгласно настоящото изо бретение^могат да се прилагат във фармацевтичен състав, съдържащ активното съединение в комбинация с фармацевтично поносим носител, приет за локално прилагане. Фармацевтичните състави за локално прилагане могат да бъдат например под формата на разтвор, крем, унгвент, гел, лосион, шампоан или аерозолна форма приети за нанасяне върху кожата. Тези локални фармацевтични състави,съгласно настоящото изобретение, обикновено включват от 0,001 тегловен % до 15 тегловни % от активното съединение в смес с фармацевтично поносим носител.

За лечение на акне вулгарис, андрогенна алопеция, включително мъжки тип плешивост, себорея, женски хирзутизъм, доброкачествена хиперплазия на простатата, простатит и предотвратяване и/или лечение на рак на простатата, съединенията^съгласно настоящото изобретение^могат да се използват самостоятелно или да се комбинират с терапевтично ефективно количество от инхибитор на 5а-редуктаза 2 като финастерид в единствена орална, системна или парентерална дозирана фармацевтична форма. Също, за заболявания свързани с кожата и скалпа като акне вулгарис, андрогенна алопеция, включително мъжки тип плешивост, себорея и женски хирзутизъм, съединенията съгласно настоящото изобретение и инхибитор на 5а-редуктаза 2 могат да се приготвят във форми за локално прилагане. Алтернативно, може да се използва комбинирана терапия, при която съединенията с формула (I) и инхибитора на 5а-редуктаза 2 се прилагат в отделни орални,

системни, парентерални или локални дозирани лекарствени форми. Например, съединение с формула (I) и например финастерид могат да се прилагат в единствена орална или локална дозирана форма или всяко активно средство може да се прилага в отделна лекарствена форма, например в отделни орални дозирани форми или орална дозирана форма от финастерид в комбинация с локална дозирана форма от съединението с формула (I). Виж например US Ns 4 377 584 и 4 760 071, където са описани дози и форми за прилагане на инхибитори на 5а-редуктаза. Където активните съставки са в отделни дозирани лекарствени форми, те могат да се прилагат едновременно или всяка от тях може да се прилага отделно в

ралични интервали от време.

Други инхибитори на 5а-редуктаза тип 2 полезни при гореописания метод също се включват в обхвата на настоящото изобретение. Неограничаващи примери са: 17β-(Ν-τρβτбутилкарбамоил)андроста-3,5-диен-3-карбоксилна киселина (епристерид, Smith Kline & Beecham, SKF 105657), която е описана в WO91 13550 и WO9319758 и 17β-[N-изoπpoπил-N (изопро пил карбамоил)карбамоил]-4-метил-4-аза-5а-андро стан 3-он (туростерид, Farmitalia, FCE 266073), който е описан в US № 5 155 107 и техни производни.

Освен това, прилагане на съединение^съгласно настоящото изобретение,в комбинация с терапевтично ефективно количество от средство,.отварящо калиевия канал като миноксидил, кромакалин, пинацидил, съединение като Sтриазин, тиан-1-оксид, бензопиран и пиридинопиранови

- 2b -

производни или фармацевтично приемливи техни соли могат да се използват за лечение на андрогенна алопеция, вкл. мъжки тип плешивост. Активните средства могат да се прилагат като единствена локална дозирана лекарствена форма или всяко активно средство може да се приема в отделна лекарствена форма, например, в отделна локална дозирана форма или орална дозирана форма на съединение с формула (I), в комбинация с локална дозирана форма, например, на миноксидил, виж напр. US № 4 596 812, 4 139 619 и WO92/02225 за дозиране и лекарствени форми със средства отварящи калиевия канал. Когато активните средства са в отделни дозирани форми, те могат да се прилагат конкурентно или да се прилагат отделно в ралични интервали от време.

Освен това, за лечението на акне вулгарис и/или андрогенна алопеция, може да се използва комбинирана терапия чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от

съединение с формула (I), самостоятелно или в комбинация с инхибитор на 5а-редуктаза 2 или още в комбинация с терапевтично ефективно количество с ретиноид, например, ретинолова киселина или нейни естерни или амидни производни като например третиноин (RETIN А) или изотретиноин (ACCUTANE, Roche, US 3 006 939, 3 746 730, 4 556 518).

Също за лечението на акне вулгарис, андрогенна алопеция, себорея, женски хирзутизъм, доброкачествена хиперплазия на простатата, простатит и предотвратяване и/или лечение на рак на простатата, може да се използва комбинирана терапия чрез прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) с терапевтично ефективно

количество от антиандроген като например флутамид, спиронолактон или казодекс.

Изобретението се отнася също до метод за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата, посредством прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) към бозайник^нуждаещ се от такова лечение или терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) в комбинация с инхибитор на 5а редуктаза 2. Този метод също включва използване на антагонист на а-1 рецептор, например теразозин (Abbott, US 4 026 894, 4 251 532).

Обект на изобретението е и метод за инхибиране на биосинтетичното превръщане на тестостерон в дихидротестерой при бозайници нуждаещи се от такова лечение, посредством прилагане на този бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) в комбинация с инхибитор на 5а-редуктаза 2.

Обект е също и метод за инхибиране на 5а-редуктаза. или изозимите на същата към бозайник нуждаещ се от такова лечение, чрез прилагане към бозайника на терапевтично ефективно количество на съединение с формула (I) или терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) в комбинация с инхибитор на 5а-редуктаза 2.

Режимът на дозиране при използване на съединенията_? съгласно настоящото изобретение^се избира в съответствие разнообразните фактори като типа, вида, възрастта, теглото, пола и медицинското състояние на пациента, тежестта на състоянието, което трябва да се лекува, начина на прилагане,

бъбречната и чернодробна функция на пациента и специфичното съединение, което се използва. Лекарят или ветеринарният специалист лесно могат да определят и да предпишат ефективното количество от лекарството, което се изисква да предотврати, да противостои или да спре развитието на състоянието. Оптимално прецизиране на концентрациите на лекарството за достигане ефикасност без токсичност изисква режим^сноваващ се на кинетиката на достъпността на лекарството до необходимите места. Това включва разглеждане на дистрибуцията, равновесието и елиминирането на лекарството.

При методите^съгласно настоящото изобретение съединенията описани подробно могат да оформят активния компонент и обикновено се прилагат в смес с подходящи фармацевтични разредители, ексципиенти или носители (общо наречени тук ’носител”) подходящо избрани във връзка с формата на прилагане, която е орални таблети, капсули, еликсири, сиропи и подобни и в съгласие с общоприетата фармацевтична практика.

Например, за орално приложение във форма на таблети или капсули, активният лекарствен компонент може да се обедини с орален нетоксичен фармацевтично поносим инертен носител като етанол, глицерол, вода и подобни. Нещо повече, когато се желае или е необходимо в сместа могат да се включат и подходящи свързващи вещества, смазващи вещества, диспергиращи и оцветяващи средства. Подходящи сварзващи средства са, без ограничение, нишесте, желатин, природни захари като глюкоза или J*> -лактоза, подсладители, природни и синтетични смоли като акация, трагакант или натриев алгинат, карбоксиметилцелулоза, полиетиленгликол, восъци и

подобни. Смазващите вещества в тези дозирани форми включват, без ограничение, натриев олеат, натриев стеарат, магнзиев стеарат, натриев бензоат, натриев ацетат, натриев хлорид и подобни. Диспергиращи средства,без ограничение са нишесте, метилцелулоза, агар, бентонит, ксантанова гума и подобни.

Течните се форми се приготвят в суспендиращи и диспергиращи средства с подходящо коригиран вкус, като синтетични и натурални смоли, например трагаканта, акация, метилцелулоза и подобни. Други диспергиращи средства, които могат да се прилагат включват глицерин и подобни. За парентерално прилагане са желани стерилни суспензии и разтвори. Когато се желае венозно прилагане се използват изотонични разтвори, които обикновено съдържат консерванти.

Препаратите за локална употреба,съдържащи активния лекарствен компонент могат да се смесват с различни носители добре известни на специалистите, в областта като алкохоли, гелалоевера, алантоин, глицерин, витамин А и Е, масла, минерално масло, PPG2 миристилпропионат и подобни за приготвяне например на алкохолни разтвори, локални препарати за почистване, почистващи кремове, кожни телове, кожни лосиони и шампоани във форма на крем или гел ^Виж напр. ЕР 0 285 382.,)

Сьединенията,съгласно настоящото изобретение,могат също да се прилагат във форма на освобождаващи липозом системи като малки еднослойни везикули, големи еднослойни везикули и многослойни везикули. Липозомите могат да ббъдат под форма на различни фосфолипиди като холестерол, стеариламин или фосфатидилхолини.

Съединенията^съгласно настоящото изобретение,могат

да се освобождават също така чрез използване на моноклонални антитела като отделни носители,към които са свързани молекулите на съединенията. Съединенията^съгласно настоящото изобретение,могат също да се свързват с подходящи полимери като носител за лекарството. Такива полимери могат да съдържат поливинилпиролидон, пиранов съполимер, полихидроксипропил-метакриламин, полихидроксипропилметакриламид-фенол, полихидроксиетиласпартамидфенол или полиетилен-оксидполилизин заместен с палмитоилови остатъци. Освен това, съединенията,съгласно настоящото изобретение₁ могат да се свържат с биоразграждащи полимери полезни за осъществяване на контролирано освобождаване на лекарството, например полимаслена киселина, полиепсилонкапролактам, полихидроксимаслена киселина, полиортоестери, полиацетали, полидихидропирани, полицианоакрилати и омрежени или амфипатни блоксъполимери на хидрогели.

Съединенията,съгласно настоящото изобретение,могат да се получат лесно по следните реакционни схеми и примери или техни модификации,като се използват лесно достъпни изходни материали, реагенти и обичайни синтезни процедури. В тези реакции е възможно,също така,да се осъществят варианти, които са известни на специалистите от областта, но не са посочени детайлно . Специфични определени варианти в схемите (напр. R = СН₃) само са илюстрирани и не ограничават описаните процедури. Някои от използваните абревиатури са както следва: Ph е фенил, Ас е ацил, t-Bu е трет-бутил, Et е етил, Ме е метил, i-Am е изоамил, EtOAc е етилацетат.

Инхибиторите описани в схема 1 могат да се получат както следва; 4-аза-4-метил-5а-андростан-3,17-дион (А) пьрво се превръща в изомерен 3,16-дион 1 по следната последователност от реакции: (1) третиране на А с изоамилнитрит в трет^бутанол в присъствие на калиев трет-»бутоксид за получаване на междинния 16-оксимино-17кетон, (2) редукция на 17-кетогрупата с хидразинхидрат и калиев хидроксид в етиленгликол при повишени температури, като се получава 16-оксим В и (3) отцепване на 16-оксиминогрупата в В или чрезхидролиза с воден разтвор на оцетна киселина при повишени температури или с натриев бисулфит и след това чрез третиране с воден разтвор на солна киселина до получаване на 1. Редукцията на 16-кетона 1 до 1бр-алкохола 2 се провежда с подходящ хидрид като основно редуциращо средство като натриев .бррхидрид в метанол или литиев три-секбутилборохидрид в тетрахидрофуран (THF). Алкохолът 2 се превръща в негови алкилетерни производни 3 и 4 първо чрез получаване на алоксиден анион с калиев хидрид в N.Nдиметилформамид (DMF) или калиев хидроксид в диметилсулфоксид (DMSO) и след това чрез прибавяне на подходящ алкилбромид или йодид. 1 бр-(норм-пропилокси)производното 5 се получава от предишното 16β(алилокси)производно 4 чрез каталитично хидрогениране.

Инхибиторите,описани в схема 2_?могат да се получат както следва: 16-оксим В се превръща в 16р-амин С чрез каталитично хидрогениране в присъствие на хетерогенен катализатор като платинов оксид във воден разтвор на оцетна киселина. Ацилирането на С се осъществява с подходящия киселинен анхидрид или киселинен хлорид в присъствие на киселинен акцептор като пиридин, триетиламин и 4-диметиламинопиридин (DMAP). По този начин са описани методите в примери 6 и 7.

Карбамати, като 8 описани в схема 3 се получават чрез взаимодействие на алкохол 2 с подходящия изоцианат в присъствие на органична основа като триетиламин, пиридин и 4диметиламинопиридин.

Инхибиторите,описани в схема 4^могат да се получат както следва; 1 бр-алкохолът 2 се превръща в 16а-алкохол 9

чрез взаимодействие с 4-нитробензоена киселина в присъствие на диетилазадикарбоксилат (DEAD) и трифенилфосфин до получаване на междинния 16а-(р-нитробензоат)естер D и след

това хидролиза във водна основа в подходящ алкохолен разтворител. Алкилирането на 9 се провежда по аналогичен начин,както е описано по-горе,с алкохол 2 до получаване на желаните 16а-алкилови естери като 16а-метокси производно (пример 10) показано на схема 4.

7р-метил инхибиторите описани в схема 5,се получават по подобен начин като този описан по-горе за примерите в схема 1, но като вместо използвания там изходен продукт се използва 4-аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3,17-дион (Е).

7р-метилинхибиторите_/описани в схема 6_?се получават както следва: Съединение 20 се получава чрез взаимодействие на алкохол 12 с трет-бутилтрихлороацетамид в присъствие на органична сулфонова киселина като трифлуорометансулфонова киселина. 16р-арилокси производните като примери 21-24 се получават първо чрез получаване на алкоксиден анион от алкохол 12 с калиев или натриев хидрид в тетрахидрофуран или

N ,Ν-диметилформамид или калиев хидроксид в диметилсулфоксид и следващо прибавяне на подходящо заместен флуоробензен.

7р-метилинхибиторите,описани в схема 7_лсе получават по подобен начин като този описан по-горе за примерите в схема 4, но вместо използвания там изходен продукт се използва междинния 7р-метил-16₽-ол 12. Обръщането на конфигурацията при 16-позиция за получаване на (F) се осъществява като се използва трансформация по Mitsunobu, както е показано на схема 7. О-алкилпрането за получаване на 16а-етери като 26 се осъществява^както вече е описано погоре.

Инхибиторите,описани в схема 8_?се получават както следва;Прибавянето на метилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран или до кетон 1 или 11, води до получаване на съответния 1 ба-метил-16р-алкохол 27 или 28. О-алкилирането или О-арилирането след това се извършва както е описано в предишната схема за получаване на 16а-метил-16р-етерни производни като примери 29 и 30.

Инхибиторите^описани в схема 9^се получават по следния реакционен път; 7р-метил-16а-алкохол 25 се превръща в Ιββ-тиол Н чрез взаимодействие с тиолоцетна киселина в присъствие на диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) и трифенилфосфин като се получава междинното съединение 16βтиоацетат G, което след това се хидролизира при алкални условия^като се получава тиол Н. Алкилирането се извършва като се получава меркаптиден анион с натриев хидрид или калиев хидрид в тетрахидрофуран или N , N - диметил формамид и

след това се прибавя подходящ алкилхалид. По този начин се работи и в примери 3 1-33. Съответните сулфони,като пример 34, се получават чрез взаимодействие на получените преди това тиоетери 31-33 с окисляващо средство като органична перкиселина или калиев пероксимоносулфат (OXONE), последният във воден разтвор на метанол.

Инхибиторите, описани в схема 10,се получават по следния синтетичен начин: р-Нитрофенокси производното 50 се редуцира с Pd върху въглен при стайна температура във Н₂ атмосфера като се получава р-аминофеноксипроизводно 51. Аминът след това се ацилира с ацетилхлорид в метиленхлорид в присъствие на пиридин,като се получава р-ацетиламинофенокси производно 52 или също чрез взаимодействие на бензоилхлорид до получаване на съответния р-бензоиламино аналог 53. Алтернативно, аминосъединението 51 взаимодейства с тозилхлорид като се получава р-тозиламиноаналог 54.

Инхибиторите,описани в схема 1 1^се получават както следва. Защитен, с Н-2,4-диметоксибензил, 16-алкохол 55 взаимодейства с р-флуорохлорбензен и калиев хидрид в диметилформамид,като се получава р-хлорофенокси производно 56, което след това взаимодейства с трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид, за да се отстрани N-2,4диметоксибензилзащитната група,като се получава съединението 57. То се третира с водород на катализатор - паладий върху въглен в метанол, за да се дехлорира фениловият пръстен и да се получи феноксипроизводното 58. Това съединение взаимодейства с метилйодид и натриев хидрид в диметилформамид, за да се метилира азотният атом от пръстена като се получава съединението 61.

Алтернативно, 58 се третира с DDQ и BSTFA в толуол, за да се вкара двойна връзка на I - позиция като се получава съединението 59. Като се използва същата реакционна схема на редукция, от 1,2дихидроандростан 57 се получава р-хлорандростан-1-ен 60. Той след това се метилира на 1-позиция чрез взаимодействие с метилйодид, натриев хидрид в диметилформамид като се получава 62.

Инхибиторите,описани в схема 12,се получават посредством подобни реакционни начини,както са описани в схема 11’. 16-Алкохолът 55, защитен с М-2,4-диметоксибензил, взаимодейства с 4-метил-З-хлорофлуоробензен и калиев хидрид в диметилформамид като се получава 4-метил-З-хлорофенокси производно 63, което след това взаимодейства с трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид, за да се отстрани М-2,4-диметоксибензилната защитна група като се получава 64. То се третира с газообразен водород при използване на катализатор паладий върху въглен в метанол, за да се дехлорира фениловият пръстен,като се получава р-метилфенокси производно 65. Това съединение взаимодейства с метилйодид и натриев хидрид в диметилформамид, за да се метилира азотът от пръстена като се получава 67. Алтернативно, 65 взаимодейства с DDG и BSTFA в толуол, за да се вкара двойна връзка на I - позиция като се получава 66.

Инхибиторите в схема 13 се получават както следва! Изходният 16-алкохол 25 взаимодейства с метансулфонова киселина в пиридин^съдържащ DMAPjKaTO сеполучава мезилат 77. Той от своя страна взаимодейства с подходящ тиофенол в безводен тетрахидрофуран,съдържащ натриев нитрит,като се получава тиофенокси 78, 4-хлортиофенокси 79, 4 флуоротиофенокси 80, 4-метилтиофенокси 81 и 4метокситиофенокси 82 производни. Взаимодействието на тиофенокси 78 производното с m-хлор^пербензоена киселина в метиленхлорид при 0°С в продължение на един час води до получаване на фенилсулфинилно производно 83.

Взаимодействие на фенилсулфинилното съединение 83 при същите реакционни условия, но в продължение на 3 часа, води до получаване на фенилсулфонилно производно 84.

Инхибиторите от схема 14 се получават както следва.

16-Кетонът 1 1 взаимодейства с подходящ арилметил диетилфосфат при условията на Wittig като се използва натриев хидрид в DMF при 80-100°С при което се получават съответните аналози 4-хлоробензилиден 71, бензилиден 72 и 4метилбензилиден 73. Те се редуцират в етанол във водородна атмосфера^ като се използва 5% родий върху въглен като катализатор, за да се получат съответните 4-хлоробензил 74 и 4-метилбензил 75 производни. Аналогът 3-пиридилметил 76 се приготвя по същия двуетапен начин.

-37 СХЕМА 1

I.KOFBu.t-BuOH /-AmONO

2. KOH,

98% N₂H₄ o HO(CH₂)₂OH, 140°C

NOH

60% AcOH, обратен хладник or NaHSO₃, 50% EtOH, then 0.5 N HCI, CH₂CI₂

KH, DMF or KOH/DMSO then R⁷I or R⁷Br

СХЕМА 3

(θ)

I

CH₃ (2)

Ο (10)

- 40СХЕМА 5

OH

2. KOH, 98% N₂H HO(CH₂)₂OH, 140°C

NaBH₄,

MeOH, <----10°C

I.KOiBu, f-BuOH /AmONO

-

NOH

60%AcOH, обратен хладник

1’

CH₃ (11)

(13) : R⁹ = CH₃;

(14) : R⁹ = CH₂CH₃;

(15) : R⁹ = CH₂CH=CH₂;

(16) : R⁹ = CH₂Ph;

(17) : R⁹ = CH₂CH=C(CH₃)₃ засъед. (15)_: H₂, PtO₂, EtOAc;

засъед. (17):

H₂, 10% Pd(C), EtOAc

(18) : R⁹ = CH₂CH₂CH₃;

(19) : R⁹ = CH₂CH₂CH(CH₃)₃

СХЕМА 6

(24):R¹⁰=F

(12)

4-NO₂-C₆H₄CO₂H,

DEAD, Ph₃P, C₆H₆

(25)

1.KH, DMF, then CH₂=CHCH₂Br

2. H₂, 10% Pd(C), EtOAc

(25)

-43 СХЕМА 8 ;

СХЕМА 9

(32) : R¹¹ = СН₂СН₃;

(33) : R¹¹ = СН₂СН₂СН₃

(34)

- 45 СХЕМА 10

. 46.

СХЕМА 1 1

(62)

Cl

- 47СХЕМА 12

(67)

-48 СХЕМА 13

Ms₂O, пиридин

DMAP

Аг= фенил (83)

S(O)₂Ar

Ar= фенил (34) mCPBA, CH₂CI₂

Ο

(77)

ArSNa, THF mCPBA, CH₂CI

O

Δ[ фенил (78)

4-хлорфенил (79)

4- флуорофенил (80)

4-метилфенил (81)

4-метоксифенил (82)

- 49СХЕМА 14

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Следващите примери илюстрират по-нататък подробно получаването на съединенията,съгласно настоящото изобретение. Примерите не ограничават обхвата на изобретението в никакъв случай и те не трябва да се тълкуват така. Освен това, съединенията описани в следващите примери не трябва да се тълкуват като, обхващащи единствените варианти,които сесчитат като изобретение, а всяка комбинация от съединенията или техни части може самостоятелно да формира варианти. За специалистите от областта е ясно, че известни варианти на условия и процеси на следващите подготвителни процедури могат да се използват за получаване на тези съединения. Всички температури са в °C, освен ако не е посочено нещо друго.

Изходният продукт 4-аза-4-метил-5а-андростан-3,17дион (съединение А в схема 1 по-горе) може да се получи по методите описани от Rasmusson et al., J.Med.Chem., 27, p. 16901701, 1984. Изходният продукт 4-аза-4,7р-диметил-5аандростан-3,17-дион може да се синтезира,съгласно процедурата описана в пример 36 по-долу;

ПРИМЕР 1

4-аза-4-метил-5а-андростан-3,1 6-дион

Етап 1: 4-аза-4-метил-5а-андростан-3,17-дион-1 6 оксим

Към 2-метил-2-пропанол (14 mL) в облодънна колба в поток от азот се прибавя калиев трет-бутоксид (740 mg,

6,59 mmol). След като се достигне пълно разтваряне, се прибавя

4-аза-4-метил-5а-андростан-3,1 7-дион (1,0 д, 3,30 mmol) и разбъркването продължава още един час,като се получава жълтооцветен разтвор. Към реакционната смес се прибавя на капки при разбъркване изоамилнитрит (0,884 mL, 6,58 mmol) и разбъркването продължава една нощ при стайна температура, като се получава наситено оранжев разтвор. Сместа след това се разрежда с еквивалентен обем вода и се подкислява до pH ~ 2 с 2N солна киселина. Прибавя се диетилов етер и образуваният твърд продукт се филтрува, промива се с етер и се суши под вакуум като се получава съединението,съгласно заглавието.

Етап 2. 4-аза-4-метил-5а-андростан-3-он-16-оксим Към смес от 4-аза-4-метил-5а-андростан-3,1 7-дион-16оксим (596 д, 1,79 mmol) в етиленгликол (5 mL) се прибавя 98% хидразин (57 μί_, 1,74 mmol) и прахообразен калиев хидроксид (568 mg, 10,12 mmol). Сместа се нагрява в продължение на 16 часа при 140°С, охлажда се и се неутрализира с 2N солна киселина. Полученият твърд продукт се филтрува, промива се с вода и се суши под вакуум,като се получава съединението, съгласно заглавието. Масспектър m/z 318(М).

Етап 3. 4-аза-4-метил-5а-андростан-3,1 6-дион

Смес от 4-аза-4-метил-5а-андростан-3-он-16-оксим (218 mg, 0,684 mmol) и натриев бисулфит (249 mg, 23,9 mmol) в 50% воден етанол (10 mL) се нагрява в продължение на 3 часа при температура на обратен хладник. Прибавят се разредена солна киселина (0,5 N, 33 mL) и метиленхлорид (50 mL) и сместа се разбърква енергично в продължение на няколко минути. Органичният слой се отделя и се промива с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява. Желаният продукт се пречиства

посредством флаш-хромагография върху силикагел,като се използва 15% ацетон/метиленхлорид като елюент, при което се получава съединението^съгласно заглавието.

FAB масспектър: m/z 304 (М + 1).

400 MHz ’Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,89 (s, ЗН), 0,91 (s, ЗН),

2,90 (s, ЗН), 3,05 (dd, 1Н).

ПРИМЕР 2

3-оксо-4-аза-4-метил-1бр-хидрокси-5а-андростан

Разтвор на 4-аза-4-метил-5а-андростан-3,1 6-дион (100 mg, 0,330 mmol) в метанол (2 mL) се охлажда в ледена баня и се обработва с натриев борхидрид , (38 mg, 0,989 mmol) в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с метиленхлорид (2 х 20 mL). Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na2SO₄) и се изпаряват. Желаният продукт се пречиства чрез флаш-хромагография върху силикагел,като се използва 10% ацетон/метиленхлорид като елюент, при което се получава съединението,съгласно заглавието.

FAB масспектър m/z 306 (М + 1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,88 (s, ЗН), 0,95 (s, ЗН),

2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1 Н), 4,39 (m, 1Н).

ПРИМЕР 3

3-оксо-4-аза-4-метил-16р-метокси-5а-андростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4-метил-1 6р-хидрокси-5аандростан (35 mg, 0,115 mmol) в диметилсулфоксид (1,0 mL) се прибавя прахообразен калиев хидроксид (32 mg, 0,575 mmol). След разбъркване в продължение на 15 минути при стайна температура под атмосфера от азот, се прибавя йодметан (36 μΙ, 0,575 mmol) и разбъркването продължава още 4 часа. Сместа

се разрежда в диетилов етер (30 mL), който се промива се с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (Na2SO₄) и се изпарява. Желаното съединение се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел,като се използва 10% ацетон/метиленхлорид като елюент, при което се получава съединението,съгласно заглавието.

Масспектър m/z 391 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,88 (s, 6Н), 2,90 (s, ЗН),

3,00 (dd, 1 Η), 3,21 (s, ЗН), 3,83 (m, 1H).

ПРИМЕР 4

3-оксо-4-аза-4-метил-1 6р-алилокси-5а-андростан

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 3, но вместо йодметан се използва алилбромид за получаване на съединението,съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 345 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,88 (s, ЗН), 0,90 (s, ЗН),

2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1 Н), 3,90 (m, 2Н), 3,99 (т, 1Н), 5,11-5,27 (т, 2Н), 5,83-5,93 (т, 1Н).

ПРИМЕР 5

3-оксо-4-аза-4-метил-16р-(норм-пропилокси)-5аандростан

Разтвор на 3-оксо-4-аза-4-метил-1бр-алилокси-5аандростан в етилацетат (0,85 mL) се хидрогенира при атмосферно налягане в присъствие на платинов оксид (4 mg) в продължение на 30 минути при стайна температура.

Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Millex-HV 0,45 μτ Filter Unit. Пречистването се осъществява чрез флашхромагография върху силикагел,като се използва 10% ацетон/метиленхлорид като елюеяг, при което се получава съединението съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 348 (М + 1).

400 MHz ЯМР (CDCI3): δ 0,88 (s, ЗН), 0,89 (s, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1Н), 3,28 (t, 2Н), 3,92 (m, 1Н).

ПРИМЕР 6

3-оксо-4-аза-4-метил-1бр-(ацетамидо)-5а-андростан

Етап 1. 3-оксо-4-аза-4-метил-1 бр-(амино)-5а-андростан

Разтвор на 4-аза-4-метил-5а-андростан-3-он-16-оксим (150 mg, 0,471 mmol) в етанол (15 mL) -оцетна киселина (7 mL) се хидрогенира при атмосферно налягане в присъствие на платинов оксид (50 mg) една нощ при стайна температура. Катализаторът с отстранява чрез филтруване през Millex-HV 0,45 pm Filter Unit и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (50 mL) и разтворът се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява,като се получава желаният амин.

Етап 2. 3-оксо-4-аза-4-метил-1 бр-(ацетамидо)5а-андростан

Аминът от етап 1 (56 mg, 0,184 mmol) се разтваря в метиленхлорид (1,0 mL) и се обработва с пиридин (0,6 mL), 4диметиламинопиридин (5 mg) и оцетен анхидрид (0,3 mL) в продължение на 2 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с метиленхлорид (50 mL) и разтворът се промива с вода, 1N солна киселина, наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (Na₂SO₄) и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез флашхромагография върху силикагел,като се използва 2% метанол/метиленхлорид като елюент, при което се получава съединението,съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 346 (М).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI₃): δ 0,82 (s, ЗН), 0,87 (s, ЗН),

1,93 (s, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1 Η), 4,28 (m, 1 Η), 5,54 (d, 1Η).

ПРИМЕР 7

3-оксо-4-аза-4-метил-16р-(бензамидо)-5а-андростан

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 6, като вместо оцетен анхидрид се използва бензоилхлорид, за получаване на съединението,съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 408 (М).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,89 (s, ЗН), 0,90 (s, ЗН),

2,90 (s, ЗН), 3,01 (dd, 1 Η), 4,48 (m, 1 Η), 6,12 (d, 1 Η).

ПРИМЕР 8

3-оксо-4-аза-4-метил-16р-(бензиламинокарбонилокси)5а-андростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4-метил-16р-хидрокси-5аандростан (40 mg, 0,131 mmol) в метиленхлорид (2 mL) се прибавя триетиламин (67 μΙ_, 0,481 mmol), 4-диметиламинопиридин (2 mg) и бензилизоцианат (50 цЬ, 0,405 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 48 часа при стайна температура, изпарява се и след това се подлага на флаш-хроматография върху силикагел като се използва 15% ацетон/метиленхлорид като елюент за получаване на съединението,съгласно заглавието.

FAB масспектър: m/z 439 (М + 1).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI₃): δ 0,87 (s, 6H), 2,90 (s, ЗН),

3,00 (dd, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,11 (m, 1H).

ПРИМЕР 9

3-оксо-4-аза-4-метил-1 6а-хидрокси-5а-андростан

Етап 1. 3-оксо-4-аза-4-метил-16а-(4-нитробензоилокси)-5а-андростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4-метил-16₽-хидрокси-5аандростан (34 mg, 0,111 mmol) в сух бензен (1,5 mL) се прибавя трифенилфосфин (35 mg, 0,134 mmol), 4-нитробензоена киселина (22 mg, 0,134 mmol) и диетилазодикарбоксилат (21 μ1_, 0,134 mmol). Реакционната смес се нагрява в продължение на един час при 80°С (температура на маслена баня) под атмосфера от азот. След отстраняване на бензена чрез изпаряване при намалено налягане, суровата смес се подлага на флаш-хромагография върху силикагел като се използва 2% метанол/метиленхлорид като елюент, при което се получава желаният продукт онечистен с малко трифенилфосфин (97 mg). Този продукт се подлага на осапунване както е описано в етап 2.

Етап 2. 3-оксо-4-аза-4-метил-16а-хидрокси-5а андростан

Суровият продукт от етап 1 (97 mg) се суспендира в етанол (0,5 mL) и се обработва с 0,4 N натриев хидроксид (0,36 mL, 0,144 mmol). След разбъркване 90 минути при стайна температура, реакционната смес се неутрализира с няколко капки ледена оцетна киселина, екстрахира се с етилацетат (2 х 20 mL), промива се с вода (20 mL), наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (натриев сулфат) и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез флаш-хромагография върху силикагел като се използва 20% ацетон/метиленхлорид като елюент.

Масспектър: m/z 305 М.

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,70 (s, ЗН), 0,85 (s, ЗН),

2,90 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1Н), 4,47 (m, 1Н).

ПРИМЕР 10

3-оксо-4-аза-4-метил-16а-метокси-5а-андростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4-метил-1 6а-хидрокси-5аандростан (20 mg, 0,065 mmol) в диметилсулфоксид (0,6 mL) се прибавя прахообразен калиев хидроксид (18 mg, 0,325 mmol). След разбъркване в продължение на 15 минути при стайна температура под азотна атмосфера се прибавя йодметан (20 μΙ, 0,325 mmol) и разбъркването продължава една нощ при стайна температура. Сместа се разрежда с диетилов етер (25 mL), който се промива с вода (2 х 20 mL), суши се (Na₂SO₄) и се изпарява. Желаният продукт се пречиства чрез флашхромагография върху силикагел като се използва 10% ацетон/метиленхлорид като елюент, при което се получава съединението,съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 319 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,70 (s, ЗН), 0,87 (s, ЗН),

2,90 (s, ЗН), 3,01 (dd, 1 Н), 3,22 (s, ЗН), 3,92 (т, 1 Н).

ПРИМЕР 1 1

4-аза-4,7 β-ди мети л-5а-андростан-3,1 6-дион

Етап 1. 4-аза-4,78-диметил-5а-андростан-3,1 7-дион-1 6оксим

Към 2-метил-2-пропанол (28 mL) в облодънна колба в поток от азот се прибавя калиев трет-бутоксид (1,35 д, 12,1 mmol). След като се достигне пьлно разтваряне се прибавя 4аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3,1 7-дион (1,92 д, 6,0 mmol) и разбъркването продължава 1 час като се получава жълто оцветен разтвор. Към реакционната смес се прибавя на капки при разбъркване изоамилнитрит (1,63 mL, 12,1 mmol) и разбъркването продължава една нощ при стайна температура, като се получава наситено оранжев разтвор.

Сместа след това се разрежда с еквивалентен обем вода, подкислява се до pH ~ 2 с

2N солна киселина и се екстрахира с диетилов етер (3 х 50 mL).

Събраните етерни екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се (натриев сулфат) и се изпаряват. Суровият продукт се подлага на флаш-хромагография върху силикагел като се използва 5% метанол/метиленхлорид като елюент за получаване на съединението,съгласно заглавието.

Етап 2. 4-аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3-он-16-оксим

Към смес от 4-аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3,1 7дион-1 6-оксим (2,7 д, 7,79 mmol) в етиленгликол (30 mL) се прибавя 98% хидразин (0,27 mL, 8,57 mmol) и прахообразен калиев хидроксид (2,62 д, 46,8 mmol). Сместа се нагрява в продължение на 3 часа при 140°С, охлажда се, разрежда се с вода (100 mL), неутрализира се с концентрирана солна киселина като се получава жълтокафява утайка, която се филтрува и се суши (1,7 д). След флаш-хромагография върху силикагел на този продукт като първоначално се използват 2% метанол/ метиленхлорид и след това 5% метанол/метиленхлорид като елюент, се получава чист продукт.

Етап 3. 4-аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3,1 6-дион

Смес от 4-аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3-он-1 6оксим (0,55 д, 1,65 mmol) в 60% оцетна киселина (20 mL) се нагрява при температура на обратен хладник в продължение на 48 часа. Охладената смес се разрежда с вода (25 mL) и се екстрахира с метиленхлорид (3 х 50 mL). Събраните екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, сушат се (натриев сулфат) и се изпаряват. След флашхромагография върху силикагел като се използва 2% метанол/ метиленхлорид се получава чист продукт.

Масспектър: m/z 317 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,88 (s, ЗН), 0,89 (s, ЗН),

1,00 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,07 (dd, 1Н).

ПРИМЕР 12

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6р-хидрокси-5а-андростан Разтвор на 4-аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3,1 6-дион (390 mg, 1,23 mmol) в метанол (8 mL) се охлажда на ледена баня и се обработва с натриев борохидрид (140 mg, 3,68 mmol) в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с метиленхлорид (3 х 50 mL). Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се (Na₂SO₄) и се изпаряват. Желаният продукт се пречиства чрез флаш-хромагография върху силикагел като първоначално се използва 10% ацетон/метиленхлорид и след това 20% ацетон/метиленхлорид като елюент, при което се получава съединението,съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 391 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,83 (s, ЗН), 0,96 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1Н), 4,36 (m, 1Н).

ПРИМЕР 13

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-метокси-5а-андростан Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16рхидрокси-5а-андростан (20 mg, 0,063 mmol) в диметилсулфоксид (0,5 mL) се прибавя прахообразен калиев хидроксид (18 mg, 0,313 mmol). След разбъркване в продължение на 15 минути при стайна температура в азотна атмосфера се прибавя йодметан (20 μΙ, 0,313 mmol) и разбъркването продължава една нощ при стайна температура. Сместа се разрежда с диетилов етер (25 mL), който се промива с вода, наситен разтвор на натриев хлорид, суши се натриев сулфат) и се изпарява. Желаният продукт се пречиства чрез флаш-хромагография върху силикагел,като се използва 1,5% метанол/метиленхлорид като елюент, при което се получава съединението,съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 334 (М + 1).

400 MHz ’Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,83 (s, ЗН), 0,89 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1Н), 3,24 (s, ЗН), 3,80 (т, 1 Н).

ПРИМЕР 14

3-о ксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-етилокси-5а-андро стан Това съединение се получава по аналогичен начин на описания в пример 13, но вместо йодметан се използа йодетан и вместо калиев хидроксид в диметилсулфоксид - калиев хидрид в Ν,Ν-диметилформамид.

Масспектър: m/z 347 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,83 (s, ЗН), 0,90 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 1,18 (t, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1H), 3,39 (m,

2H), 4,40 (m, 1H).

ПРИМЕР 15

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-алилокси-5а-андростан

Това съединение се получава по аналогичен начин на описания в пример 13, но вместо йодметан се използва алилбромид.

Масспектър m/z 359 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,83 (s, ЗН), 0,91 (s, ЗН), © 1,04 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1 Н), 3,90 (m, 2Н), 3,96 (т,

Н). 5,11-5,29 (т, 2Н), 5,85-5,93 (т, 1Н).

ПРИМЕР 16

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-бензилокси-5а-

андростан

Това съединение се получава по аналогичен начин на описания в пример 14, но вместо йодетан се използва бензилбромид.

Масспектър: m/z 409 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,85 (s, ЗН), 0,95 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1Н), 4,01 (т, 1 Н). 4,43 (q, 2Н), 7,31 (т, 5Н).

ПРИМЕР 17

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-3,3-диметилалилокси)5а-андростан

Това съединение се получава по аналогичен начин на описания в пример 13, но вместо йодметан се използва 3,3диметилалилбромид.

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI₃): δ 0,82 (s, ЗН), 0,90 (s, ЗН),

1,02 <d, ЗН), 1,67 (s, ЗН), 1,71 (s, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1H

3,93 (m, 1H, 5,31 (m, 1H).

ПРИМЕР 18

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(норм-пропилокси)-5аандростан

Разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-алилокси5а-андростан (13,0 mg, 0,036 mmol) в етилацетат (0,5 mL) се хидрогенира при атмосферно налягане в присъствие на паладиев оксид (4 mg) в продължение на 30 минути при стайна температура. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Millex-HV 0,45 цт Filter Unit. След пречистване чрез флашхроматография върху силикагел^като се използва 1% метанол/ метиленхлорид като елюент се получава съединението>съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 361 (М).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,82 (s, ЗН), 0,89 (s, ЗН),

0,89 (t, ЗН), 1,05 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1 Η), 3,29 (t, 2Η), 3,89 (m, 1 Η).

ПРИМЕР 19

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(3-метил-1 -бутилокси)5а-андростан

Разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил- 16β-(3,3диметилалилокси)-5а-андростан (12 mg) в етилацетат (0,5 mL) се хидрогенира при атмосферно налягане в присъствие на 10% паладий върху въглен (3 mg) в продължение на 30 минути при стайна температура. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Millex-HV 0,45 цт Filter Unit. След пречистване чрез флаш-хромагография върху силикагел като се използва 2% метанол/ метиленхлорид като елюент се получава съединението съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 389 (М).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,82 (s, ЗН), 0,88 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1Н), 3,33 (m, 2Н), 3,88 (m, 1Н).

ПРИМЕР 20

3-оксо-4-аза-4,7 β-ди метил -1 бр-(трет-бутокси) -5 аандростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6βхидрокси-5а-андростан (20 mg, 0,063 mmol) в метиленхлорид (0,5 mL) охладен на ледена баня се прибавя треттрихлорацетимидат (23 μι, 0,126 mmol) и трифлуорометансулфонова киселина (0,56 μί, 0,0063). Реакционната смес се оставя да достигне стайна температура и след един час се прибавя допълнително количество трет-бутил трихлорацетимидат (23 μί) и трифлуорометансулфонова киселина (0,56 μί). След един час се прибавя трето количество от горните реагенти и реакционната смес се разбърква в продължение на 5 часа при стайна температура. Сместа се разрежда с диетилов етер (50 mL), промива се с 1N воден разтвор на натриев хидроксид (10 mL), 1N солна киселина (10 mL), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се (натриев сулфат) и се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел като се използва 10% ацетон/ метиленхлорид като елюент, при което се получава съединението съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 375 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,82 (s, ЗН), 0,90 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 1,11 (s, 9Н), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1Н), 4,00 (m, 1Н).

ПРИМЕР 21

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-цианофенокси)-5аандростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16βхидрокси-5а-андростан (20 mg, 0,063 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (0,5 mL) се прибавя прахообразен калиев хидрид (35 тегловни %) (15 mg, 0,126 mmol). След разбъркване в продължение на 15 минути при стайна температура в азотна атмосфера се прибавя 4-флуоробензонитрил (38 mg, 0.315 mmol) и разбъркването продължава още два часа при стайна температура. Сместа се разрежда с метиленхлорид (25 mL) и реакцията се прекъсва в смес лед-вода. Водният слой се екстрахира с метиленхлорид (3 х 25 mL) и събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се (натриев сулфат) и се изпаряват. Желаният продукт се пречиства чрез флаш-хромагография върху силикагел като първоначално се използва 1,5% метанол/метиленхлорид и след това 2% метанол/метиленхлорид като елюент, при което се получава съединението,съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 420 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,86 (s, ЗН), 0,92 (s, ЗН), 1 .04 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1 Н), 4,76 (m, 1Н), 6,87 (т, 2Н). 7,53 (т, 2Н).

ПРИМЕР 22

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-трифлу£>р^,метилфенокси)-5а-андростан

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 21, но вместо 4-флуор^бензонитрил се използва 4-флуор^бензотрифлуорид.

Масспектър: m/z 463 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,85 (s, ЗН), 0,93 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1 Н), 4,76 (m, 1Н), 6,88 (d, 2Н), 7,50 (d, 2Н).

ПРИМЕР 23

3-о ксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-хлор фенокси)-5аандростан

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 21, но вместо 4-флурр^бензонитрил се използва 1-хлор,-4-флуор^бензен.

Масспектър: m/z 430 (М + 1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,85 (s, ЗН), 0,93 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1 Н), 5,28 (m, 1Н), 6,74 (d, 2Н). 7,19 (d, 2Н).

ПРИМЕР 24

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-флуор фенокси)-5аандростан

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 21, но вместо 4-флуор бензонитрил се използва 1,4-дифлуор.^бензен.

Масспектър: m/z 414 (М + 1).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI₃): δ 0,85 (s, ЗН), 0,94 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,91 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,92 (m, 2H).

ПРИМЕР 25

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16а-хидрокси-5а-андростан

Етап 1. 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16а-(4нитробензоилокси)-5а-андростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6рхидрокси-5а-андростан (178 mg, 0,560 mmol) в сух бензен (10 mL) се прибавя трифенилфосфин (294 mg, 1,12 mmol), 4нитробензоена киселина (187 mg, 1,12 mmol) и диетилазадикарбоксилат (176 μι, 1,12 mmol). Реакционната смес се нагрява в продължение на един час при 80°С (температура на маслена баня) в азотна атмосфера. След отстраняване на бензена чрез изпаряване при понижено налягане, продуктът от суровата смес се подлага на флаш-хромагография върху силикагел като се използва 2% метанол/метиленхлорид като елюент, при което се получава продукт онечистен с малко трифенилфосфин (404 mg), който се осапунва^както е описано в етап 2.

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,80 (s, ЗН), 0,88 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,05 (dd, 1Н), 5,48 (m, 1 Η).

Етап 2.

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6а-хидрокси-5а-андростан

Суровият продукт от етап 1 (404 mg) се суспендира в етанол (5 mL) и се обработва с 0,4 N натриев хидроксид (1,82 mL, 0,728 mmol). След разбъркване в продължение на 90 минути при стайна температура, реакционната смес се неутрализира с няколко

капки ледена оцетна киселина, екстрахира се с етиладетат (100 mL), промива се с вода (2 х 25 mL), наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (натриев сулфат) и се изпарява. Продуктът се получава чист след флаш-хромагография върху силикагел като се използва 20% ацетон/метиленхлорид като елюент.

Масспектър: m/z 319 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,71 (s, ЗН), 0,82 (s, ЗН), 1,02 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,03 (dd, 1Н), 4,42 (m, 1Н).

ПРИМЕР 26

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6 а-(норм -пропило кси) -5аандростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16ахидрокси-5а-андростан (20 mg, 0,063 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (0,65 mL) се прибавя калиев хидрид (35 тегловни %) (15 mg, 0,126 mmol). След разбъркване в продължение на 15 минути при стайна температура под азотна атмосфера се прибавя алилбромид (27 pL, 0,315 mmol) и разбъркването продължава 2 часа. Прибавя се допълнително количество калиев хидрид (15 mg) и алилбромид (27 gL) и разбъркването продължава една нощ. Сместа се разрежда с диетилов етер (50 mL) и вода (10 mL). Органичният слой се промива с 1N солна киселина (10 mL), вода (10 mL), наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (натриев сулфат) и се изпарява. Желаният продукт се пречиства чрез флашхромагография върху силикагел като се използва 2% метанол/ метиленхлорид като елюент. Този продукт се хидрогенира в етиладетат (0,5 mL) в присъствие на 10% паладий върху въглен в продължение на 2 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през Millex-HV 0,45 gm Filter Unit. След пречистване чрез флаш-хромагография върху силикагел като се използва 10% изопропанол/хексан като елюент се получава съединението, съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 361 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,76 (s, ЗН), 0,82 (s, ЗН),0,90 (t, ЗН), 1,02 (d, ЗН), 2,90 (з, ЗН), 3,02 (def, 1 Н), 3,29 (t, 2Н), 3,98 (m, 1Н).

ПРИМЕР 27

3-оксо-4-аза-4,16а-диметил-1 6р-хидрокси-5а-андростан

Към разтвор на 4-аза-4-метил-5а-андростан-3,16-дион (50 mg, 0,165 mmol) охладен до -40°С се прибавя на капки при разбъркване метилмагнезиев бромид (3,0 М разтвор в диетилов етер) (275 μ1_, 0,825 mmol). Реакционната смес се оставя да достигне стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа в азотна атмосфера. Реакцията се прекъсва с наситен разтвор на амониев хлорид (25 mL) и се извършва екстрахиране с метиленхлорид (2 х 50 mL). Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се (натриев сулфат) и се изпаряват. Желаният продукт се получава чист след флаш-хромагография върху силикагел като се използва 2% метанол/метиленхлорид като елюент.

Масспектър: m/z 319 (М).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,88 (s, ЗН), 0,98 (s, ЗН),

1,31 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1Н).

ПРИМЕР 28

3-оксо-4-аза-4,7р,16а-триметил-1бр-хидрокси-5аa ндроста н

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 27, но вместо 4-аза-4-метил-5а-андростан3,16-дион се използва 4-аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3,1 6дион.

Масспектър: m/z 333 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,82 (s, ЗН), 0,98 (s, ЗН),

1,01 (d, ЗН), 1,30 (s, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1Н).

ПРИМЕР 29

3-о ксо-4-аза-4,16а-диметил-1бр-метокси-5а-андро стан Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4,1 ба-диметил-16βхидрокси-5а-андростан (31 mg, 0,097 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (0,5 mL) се прибавя калиев хидрид (35 тегловни %) (23 mg, 0,194 mmol). След разбъркване в продължение на 15 минути при стайна температура се прибавя йод-метан (32 μΙ_, 0,485 mmol) и разбъркването продължава една нощ при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с диетилов етер, промива се с 2N солна киселина (10 mL), вода (10 mL), наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (натриев сулфат) и се изпарява. Желаният продукт се получава чист след флаш-хромагография върху силикагел като се използва 2% метанол/метиленхлорид като елюент.

Масспектър: m/z 333 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,88 (s, ЗН), 0,90 (s, ЗН),

1,22 (s, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1 Н), 3,17 (s, ЗН).

ПРИМЕР 30

3-оксо-4-аза-4,7р,16а-триметил-1 6р-метокси-5аандроста н

Това съединение се получава по аналогичен начин на описания в пример 29, но место 3-оксо-4-аза-4,1 ба-диметил1 бр-хидрокси-5а-андростан се използва 3-оксо-4-аза-4,7р, 1 6атриметил-1бр-хидрокси-5а-андростан като изходен продукт.

Масспектър: m/z 347 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,82 (s, ЗН), 0,90 (s, ЗН), 1,02 (d, ЗН), 1,22 (s, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1Н), 3,18 (s, ЗН).

ПРИМЕР 31

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-метантио-5а-андростан

Етап 1. 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-(ацетилтио)-5аандростан mL облодънна колба се зарежда със сух тетрахидрофуран (4 mL) и трифенилфосфин (177 mg, 0,676 mmol) в азотна атмосфера. Колбата се охлажда на ледена баня се прибавя диизопропил азодикарбоксилат(133 pL, 0,676 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С. Към реакционната смес се прибавя разтвор на З-оксо-4аза-4,7р-диметил-1 6а-хидрокси-5а-андростан (108 mg, 0,338 mmol) и тиолоцетна киселина (49 μί, 0,676 mmol) в тетрахидрофуран (2,0 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при 0°С и още един час при стайна температура. Сместа се изпарява и се подлага на флашхроматография върху силикагел като се използва 10% ацетон/метиленхлорид като елюент, при което се получава желаният продукт онечистен с малко трифенилфосфин. Сместа се използва без по-нататъшно пречистване в етап 2.

1

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI₃): δ 0,80 (s, ЗН), 0,82 (s, ЗН), 1,00 (d, ЗН), 2,28 (s, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1H), 3,80 (m, 1 Η).

Етап 2. 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-(меркапто)-5αандростан

Към разтвор на продукта от сместа от етап 1 (208 mg) в етанол (4,0 mL) се прибавя 0,4 N натриев хидроксид (1,8 mL, 0,716 mmol) в атмосфера от азот. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, неутрализира се с няколко капки оцетна киселина, разрежда се с етилацетат (100 mL), промива се с вода (2 х 10 mL), наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (натриев сулфат) и се изпарява. Чист 16-меркаптан се получава след флашхромагография върху силикагел като се използва 20% ацетон/хексан като елюент.

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,82 (s, ЗН), 0,93 (s, ЗН),

1,02 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd, 1 Н), 3,28 (m, 1Н).

Етап 3. 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-(метантио)-5аандростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16β(меркапто)-5а-андростан (18 mg, 0,054 mmol) в сух тетрахидрофуран (0,5 mL) се прибавя натриев хидрид (80% -на дисперсия в минерално масло) (3,2 mg, 0,108 mmol) в азотна атмосфера. След разбъркване 15 минути при стайна температура се прибавя йодметан (17 μί, 0,270 mmol) и разбъркването продължава още 3 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (50 mL), промива се с вода (10 mL), наситен разтвор на натриев хлорид, суши се (натриев сулфат) и се изпарява. Желаният продукт се получава чист след флаш-хромагография върху силикагел като се използва 10% изопропанол/хексан като елюент.

Масспектър: m/z 349 (М).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI₃): δ 0,82 (s, ЗН), 0,91 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,10 (s, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,01 (dd, 1 Н), 3,08 (т, 1Н),

ПРИМЕР 32

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-(етантио) -5а-андростан Този продукт се получава по аналогичен начин на описания в пример 31, но вместо йодметан се използва йод -етан в етап 3.

Масспектър: m/z 363 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,82 (s, ЗН), 0,91 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 1,24 (t, ЗН), 2,57 (q, 2Н), 2,90 (s, ЗН), 3,00 (dd,

Η), 3,18 (m, 1 Η).

ПРИМЕР 33

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(1-пропантио)-5аандростан

Този продукт се получава по аналогичен начин на описания в пример 31, но вместо йодметан се използва 1йод-пропан в етап 3.

Масспектър: m/z 377 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,82 (s, ЗН), 0,90 (s, ЗН),

0,98 (t, ЗН), 1,03 (d, ЗН), 2,51 (t, 2Н), 2,90 (s, ЗН), 3,01 (dd,

Η). 3,13 (m, 1H),

ПРИМЕР 34

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-етансулфонил-5аандростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16β(етантио)-ба-андростан (17 mg, 0,047 mmol) в метанол (1,0 mL) се прибавя разтвор на OXONE, моноперсулфатно съединение (19 mg) във вода (1 mL). След разбъркване в продължение на2 часа при стайна температура, се прибавя допълнително количество OXONE (19 mg) във вода (0,5 mL) и разбъркването продължава още 10 минути. Реакционната смес се разрежда с вода (25 mL) и се екстрахира с метиленхлорид (3 х 50 mL). Обединените органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се (натриев сулфат) и се изпаряват. Желаният продукт се получава чист след флаш-хромагография върху силикагел като се използва 2% метанол/метиленхлорид като елюент.

Масспектър: m/z 395 (М).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI₃): δ 0,85 (s, ЗН), 0,92 (s, ЗН), 1,03 (d, ЗН), 1,39 (t, ЗН) 2,91 (s, ЗН), 2,99 (q, 2Н), 3,00 (dd, 1 Η), 3,41 (m, 1Η).

ПРИМЕР 35

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 6β-флуор -5а-андростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7б-диметил-1 6ахидрокси-5а-андростан (18 mg, 0,056 mmol) в метиленхлорид (0,5 mL) при стайна температура се прибавя диетиламиносерен трифлуорид (19 μί, 0,144 mmol). След разбъркване един час при стайна температура, реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (25 mL), промива се с вода (25 mL), наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (10 mL), наситен разтвор на натриев хлорид (10 mL), суши се (натриев сулфат) и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез флаш-хромагография върху силикагел като се използва 10% ацетон/метиленхлорид като елюент, при което се получава съединението,съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 321 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,87 (s, ЗН), 0,92 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,01 (dd, 1Н), 5,12 (dm, 1Н).

ПРИМЕР 36

Получаване на 4-аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3,1 7дион (съединение Е в схема 5 по-горе)

Етап 1. Синтез на З-ацетокси-андрост-5-ен-17-ол

Към разтвор на 100 mg (0,303 mmol) 3-ацетоксиандрост-5-ен-17-он в 3 ml етанол при -10°С се прибавя 22,9 mg (0,606 mmol) натриев бор_хидрид при разбъркване. След разбъркване на реакционната смес в продължение на 1 и 1/2 часа, сместа се разрежда с 10 ml вода, етанолът се отстранява под вакуум и остатъкът се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с воден разтвор на ИагСОз, воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху натриев сулфат и се концентрира като се получава остатък сурово съединение,съгласно заглавието. Протонният ЯМР потвърждава определената структура.

Етап 2. Синтез на З-ацетокси-андрост-5-ен-17-ол, 17трет-бут илдиметилсилил етер

Към разтвор на андростан-1 7-ол, от предишната синтеза в количество 4,5 g (13,55 mmol) в 50 ml диметилформамид при 23°С, се прибавя 2,76 g (40-65 mmol) имидазол и след това 3,063 g (20,32 mmol) трет-бутилдиметилсилилхлорид. Реакционната смес се разбърква и започва да се утаява твърд продукт. Допълнително се прибавят още 20 ml диметилформамид и сместа се разбърква една нощ. Сместа се излива в 1 литър вода, твърдият продукт се филтрира и промива с вода. Твърдият продукт се разтваря в етилацетат, органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид и се суши върху натриев сулфат, концентрира се като се получава силилзащитено 17-ол съединение,съгласно заглавието. Протонният ЯМР потвърждава определената структура.

Етап 3. 7-он-17р-ол, 1 7-трет-бутилдиметилсил илетер

Към разтвор на TBMS.защитен 17-ол от предишната синтеза, в количество 5,6 g (12,55 mmol) в 100 ml ацетонитрил при 23°С се прибавя 90% трет-бутилхидрогенпероксид, 3,958 g (43,92 mol) и 138 mg хром хексакарбонил. След нагряване на сместа под обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 24 часа, реакционната смес се излива в един литър вода, твърдият продукт се филтрува, остатъкът се промива с 500 ml вода и се разтваря в 350 ml метиленхлорид. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над натриев сулфат и се концентрира като се получава суров продукт. Тънкослойна хроматография (3:1 хексан/етилацетат върху силикагел) показва присъствие на изходен продукт. Твърдият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел чрез елюиране с 7% етилацетат/хексан като се получава съединението)съгласно заглавието. Протонният ЯМР потвърждава определената структура.

Етап 4. Синтез на 3,7-дихидрокси-7-метил-андрост-5ен-17р-ол, 17 -трет-бутилдиметилсилилетер

Към разтвор на продукта от предишната синтеза в количество 440 mg (0,956 mmol) в сух тетрахидрофуран при 0°С се прибавя на капки метилмагнезиев хлорид за период от 5-10 минути. Реакционната смес след това се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа, след това се излива в наситен воден разтвор на амониев хлорид. Тетрахидрофуранът се отстранява под вакуум и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се, концентрира се като се получава суров продукт. Протонният ЯМР потвърждава определената структура на съединението^съгласно заглавието, което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.

Етап 5. Синтез на 7-метил-андрост-4,6-диен-3-он-1 7βол. 17-трет-бутилдиметилсилилетер

Горният Гринярдов продукт, 3,5 g (7,142 mmol) се разтваря в 50 ml толуен/50 ml циклохексанон и 20 ml от разтворителя се дестилира под вакуум. Към разтвора се прибавя 4,54 g алуминиев изопропоксид и реакционната смес се нагрява на обратен хладник една нощ в продължение на 15 часа. Сместа се охлажда, разрежда се с етилацетат, промива се с натриевокалиев тартарат, воден разтвор на натриев хлорид и органичният слой се концентрира под вакуум и остатъкът се изпарява. Остатъкът се екстрахира с етилацетат, промива се с воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, елюира се с 5% етилацетат/хексан като се получава съединението.съгласно заглавието.

Етап 6. Синтез на 7р-метил-андрост-5-ен-3-он-1 7р-ол, трет-бутилди мети леи л и л етер

Към разтвор на 370 mg от продукта от предишния етап в

5,5 ml амоняк, 1 ml тетрахидрофуран, 1 ml толуен, се прибавя 50 mg метален литий на малки парчета. След разбъркване на синия разтвор в продължение на 2 часа се прибавя разтвор на 1,2диброметан в 2 ml тетрахидрофуран. След разбъркване на разтвора при -78°С в продължение на 10 минути се прибавя 250 mg амониев хлорид и сместа се разбърква в продължение на 10 минути. Излишният амоняк се отстранява чрез изпаряване под азотен поток. Реакционната смес се разрежда с воден разтвор на натриев хлорид, екстрахира се с етилацетат. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира като се получава суров продукт, който се използва така в следващата синтеза.

Етап 7. Синтез на 7р-метил-андрост-4-ен-3-он-1 7р-ол, трет-бутилдиметилси лилетер

Към разтвор на продукта от предишната синтеза, 432 mg в 4 ml тетрахидрофуран, се прибавя 150 микролитра DBU (1,8-диазабицикло[5.4,0]ундец-7-ен в азотна атмосфера при разбъркване.Сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 1,5 часа, след това се охлажда, разрежда се с разтвор на амониев хлорид. Разтворителят тетрахидрофуран се отстранява под вакуум и остатъкът се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира при понижено налягане като се получава суров продукт. Продуктът,съгласно заглавието,се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се използва 10% етилацетат/хексан като елюент.

Етап 8. Синтез на 17р-(трет-бутилдиметилсилилокси)7₽-метил-5-оксо-А-нор-3,5-секоандростан-3-оена киселина

Към разтвор от 884 mg продукт от предишната синтеза в 15 ml трет-бутилов алкохол при 80°С се прибавя 248 mg натриев карбонат в 1,5 ml вода и след това на капки впродължение на 15-20 минути смес от 2,273 g натриев перйодат с 16,8 mg калиев перманганат в 8 ml вода. Реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на 2 часа, охлажда се, филтрува се и остатъкът се промива с вода и след това екстрактът се концентрира под вакуум. Екстрактът се подкислява с водна HCI, екстрахира се с етилацетат и органичният слой се промива с NaHSO₃₁ воден разтвор на натриев хлорид и се концентрира като се получава суров продукт. Протонният ЯМР потвърждава определената структура.

Етап 9. Синтез на 4,7р-диметил-4-аза-андрост-5-ен-3он -1 7р-ол, трет-бутилдиметилсилилетер

Към разтвор на продукта от предишната синтеза, 840 mg в 5 ml етиленгликол, се прибавя 1,5 g натриев ацетат и 737 mg метиламинхидрохлорид. След разбъркване на реакционната смес 4 часа при 180°С, сместа се охлажда, разрежда се с вода, екстрахира се с етилацетат, суши се и се концентрира^като се получава сурово съединение,съгласно заглавието. Протонният ЯМР потвърждава определената структура.

Етап 10. Синтез на 4,7р-диметил-4-аза-андрост-5-ен-3он-17р-ол

Към разтвор от 700 mg от продукта от предишната синтеза, в 20 ml ацетонитрил при 0°С, се прибавя 500

микролитра воден HF. След разбъркване на реакционната смес в продължение на един час, HF се неутрализира с воден разтвор на натриев карбонат, разрежда се с вода, ацетонитрилът се отстранява под вакуум и остатъкът се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши, концентрира се като се получава сурово съединение,съгласно заглавието, което след това се пречиства чрез препаративна хроматография върху силикагел като се използва смес от хлороформ/ацетон в съотношение 3:1.

Етап 11. Синтез на 4,7р-диметил-4-аза-андростан-3-он17β-ол

Към разтвор на продукта от предишната синтеза, в количество 350 mg в 10 ml оцетна киселина се прибавя 100 mg платинов диоксид и получената смес се евакуира и продухва с водород. Реакционната смес се разклаща една нощ при стайна температура под 40.6,8649 kN/m² (40 psig) налягане на водород. Разтворът се концентрира чрез филтриране. Остатъкът се обработва с етилацетат, органичният слой след това се

концентрира под вакуум, разрежда се с етилацетат, промива се с воден натриев хидрогенкарбонат, воден разтвор на натриев хлорид, суши се, концентрира се като се получава съединението.

съгласно заглавието.

Масспектър: 320 (М + 1).

Етап 12. Синтез на 4-аза-4,7р-диметил-5а-андростан3,17 -дион

Продуктът от предишната синтеза, 1,013 g (3,176 mmol) се премества с 6 ml метиленхлорид в суха колба. Прибавят се разпрашени - молекулно сито 4aJ 1,6 g и 0,558 g (4,76 mmol) N80 метилморфолин-И-оксид (NMO) и след това тетрапропиламониев перрутанат (ТРАР), 55 mg разбърква в продължение етилацетат и се филтрува.

Филтратът се изпарява до сухо като се получава суров продукт, който се прекристализира из етилацетат, като се получава чист продукт с температура на топене 135-138* С.

Елементен анализ:

Изчислено за

С20Н31 N0_2i

Молекулно

Изчислено: С

75,67 Н 9,84 N 4,41

Намерено: С

Масспектър: 318 (М + 1).

В следващите примери се работи по подобен начин на описания в пример 21, но вместо 4-флуор,^бенз_нитрил се използва подходящо 4-флуор^производно.

ПРИМЕР 37

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-(4-метилсулфонилфенокси)-5а-андростан

Масспектър: m/z

474 (М + 1).

400

MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,85 (s,3H), 0,93 (s, ЗН)

1,04 (d, ЗН),

2,90 (s, ЗН),

3,00 (s,

2H), 7,81 (d,

2H).

ПРИМЕР 38

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(3-пиридилокси)-5аандростан

Масспектър: m/z 397 (М + 1).

• t

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,85 (s,3H), 0,94 (s, 3H),

1,04 (d, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,02 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 8,22 (m, 2H).

ПРИМЕР 39

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-фенилфенокси)-5аандростан

Масспектър: m/z 472 (Μ +1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃)& δ 0,85 (s,3H), 0,96 (s, ЗН),

1,05 (d, ЗН), 2,91 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1 Η), 4,76 (m, 1H), 6,9 (d,

2H), 7,26 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,52 (m, 4H).

ПРИМЕР 40

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр- (3-хлор^фенокси) -5 аандростак

Масспектър: m/z 431 (М + 1).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,85 (s,3H), 0,93 (s, ЗН),

1,05 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 4,68 (m, 1H), 6,71 (m, 1 Η), 6,80 (m,

1H), 6,88 (m, 1H), 7,13 (m, 1H).

ПРИМЕР 41

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6р-(3-трифлуор-_метоксифенокси)-5a-aндростан

Масспектър: m/z 480 (М + 1).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,85 (s,3H), 0,94 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,91 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1H), 4,69 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,09 (m, 2H).

ПРИМЕР 42

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(2-хлор_.фенокси)-5аандростан

Масспектър: m/z 431 (Μ +1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,85 (s,3H), 0,99 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,91 (s, ЗН), 3,03 (dd, 1 Η), 4,80 (m, 1 Η), 6,81 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,32 (m, 2H).

ПРИМЕР 43

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6р-(2-пиразинилокси)-5αандростан

Масспектър: m/z 398 (М + 1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,85 (s,3H), 0,95 (s, ЗН), © 1,04 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1 Η), 5,34 (m, 1Η), 8,04 (d,

2Н), 8,15 (1 Η).

ПРИМЕР 44

3-о ксо-4-аза-4,7р-дим етил -1бр-(2-пирими дини ло кс и)5а-андростан

Масспектър: m/z 398 (М + 1).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,85 (s,3H), 0,95 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1H),5,35 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 8,15 (m, 2H).

ПРИМЕР 45

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 6р - [4-( 1 -пирил)фенокси]5а-андростан

Масспектър: m/z 461 (М + 1).

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,85 (s,3H), 0,95 (s, ЗН),

1,05 (d, ЗН), 2,91 (s, ЗН), 4,73 (m, 1 Η), 6,30 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,25 (m, 2H).

ПРИМЕР 46

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(3-цианофенокси)-5аандростан

Масспектър: m/z 420 (Μ).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,85 (s,3H), 0,93 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,91 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1H), 4,71 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,22 (m, 1 Η), 7,32 (m, 1H).

ПРИМЕР 47

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(1-нафтилокси)-5аандроста н

Масспектър: m/z 445 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,86 (s,3H), 1,03 (s, ЗН),

1,07 (d, ЗН), 2,92 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1 Η), 6,70 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 8,24 (1 Η).

ПРИМЕР 48

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(3-хлоро-4метил фенокси )-5а-андростан

Масспектър: m/z 445 (М + 1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,84 (s,3H), 0,92 (s, ЗН),

1,04 (d, 2H), 2,26 (s, ЗН), 2,92 (s, ЗН), 4,76 (m, 1H), 6,62 (m,

Η), 6,81 (m, 1 Η), 7,12 (d, 1H).

ПРИМЕР 49

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-[4-(5-оксазолил)фенокси]-5а-андростан

Масспектър: m/z 463 (М + 1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,85 (s,3H), 0,95 (s, ЗН),

1,05 (d, ЗН), 2,91 (s, ЗН), 4,76 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,21 (s, 1H),

7,53 (d, 2H), 7,84 (s, 1H).

ПРИМЕР 50

3-о кс о-4-аза-4,7р-дим етил -16р-(4-нитро фенокси)-баандростан

- «4 Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 21, но 4-флуорбензонитрил е заместен с 1-флуор -4-нитробензен.

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,85 (s,3H), 0,94 (s, ЗН),

1,05 (d, ЗН), 2,92 (s, ЗН), 3,03 (dd, 1Н), 4,81 (q, 1Н), 6,87 (d, 2H), 8,17 (d, 2H).

ПРИМЕР 51

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-аминофенокси)-5аандростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16β-(4аминофенокси-5а-андростан (163 mg, 0,36 mmol) в етилацетат (8 mL) и метанол (8 mL) се прибавя 10% Pd върху въглен 125 mg, 0,23 mmol). Разтворът след това се разбърква в продължение на 4 часа в азотна атмосфера при стайна температура. След това се филтрува през целит и се изпарява като се получават148 mg от съединението,съгласно заглавието. Не е необходимо пречистване.

Масспектър: m/z 41 1 (М + 1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,84 (s,3H), 0,94 (s, ЗН),

1,37 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,03 (dd, 1 Η), 4,64 (q, 1Η), 6,70 (d, 2Н), 6,78 (d, 2Н).

ПРИМЕР 52

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-ацетиламинофенокси)-5а-андростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6β-(4аминофенокси)-5а-андростан (48 mg, 0,116 mmol) в метиленхлорид (1 mL) и пиридин (0,037 mL, 0,46 mmol) се прибавя оцетен анхидрид (0,022 mL, 0,2 mmol) и DMAP (5 mg, 0,04 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура в азотна атмосфера. След това се разрежда с метиленхлорид (50 mL), промива се с вода (50 mL) и воден разтвор на натриев хлорид (50 mL). Органичната фаза след това се сушивърху натриев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (силикагел, 1000 микрона) като се използва 5% метанол/метиленхлорид като елюент за получаване на 51 mg от съединението,съгласно заглавието.

Масспектър: m/z 453 (М + 1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,84 (s,3H), 0,93 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,13 (s, ЗН), 2,92 (s, ЗН), 3,03 (dd, 1Н), 4,68 (q,

Η), 6,76 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,33 (d, 2H).

ПРИМЕР 53

3-оксо-4-аза-4,73-диметил-1бр-(4-бензоиламинофе но кси)-5α-андростан

Това съединение се получава по аналогичен начин на описания в пример 52, но вместо оцетен анхидрид се използва бензоилхлорид и вместо пиридин се използва триетиламин, а DMAP не се използва.

Масспектър: m/z 515 (М + 1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,84 (s,3H), 0,94 (s, ЗН),

1,05 (d, ЗН), 2,92 (s, ЗН), 3,04 (dd, 1 Η), 4,73 (q, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,49 (m, 5H), 7,72 (s, 1H), 7,84 (d, 2H).

ПРИМЕР 54

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-(4-метилсулфонамидофенокси) - 5а-андроста н

Това съединение се получава по аналогичен начин на описания в пример 52, но вместо оцетен анхидрид се използва тозилхлорид.

Масспектър: m/z 565 (М + 1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,84 (s,3H), 0,93 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 2,37 (в, ЗН), 2,92 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1 Η), 4,63 (q,

Η), 6,34 (s, 1 Η), 6,67 (d, 2Η), 6,91 (d, 2Н), 7,19 (d, 2Н) 7,56 (d,

Η).

ПРИМЕР 55

3-оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7р-метил-1брхидрокси-5а-андростан

Съединението 55 се получава по аналогичен начин на получаването на съединение 12 описано в схема 5, с изключение на това, че съответният бензилов аналог (съединение Е в схема 5) се получава посредством подобна на пример 36 синтеза, като вместо бензиламин се използва 2,4-диметоксибензиламин.

ПРИМЕР 56

3-оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7р-метил -1 6β-(4хл о ро фе н о кси) -5а-андро стан

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 23, но вместо 3-oκco-4-aзa-4,7β-димeτил1 6β-xидpoκcи-5α-aндpocτaн се използва 3-оксо-4-аза-4-(2,4димeτoκcибeнзил)-7β-мeτил-1 6β-ΧΗΛροκοΗ*5α-3ΗΑροοτ3Η. Не се извършва пречистване преди следващата реакция.

ПРИМЕР 57

3-οκοο-4-333-7β-метил -1 6β-(4-χποροφβΗθκοπ)-5αандростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)Τβ-метил-1бр-(4-хлорофенокси)-5а-андростан (130 mg, 0,23 mmol) в метиленхлорид (1 mL) се прибавя трифлуорооцетна киселина (1 mL). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. След това разтворителят се изпарява и остатъкът се разбърква с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и воден разтвор на натриев хлорид. След това се суши над натриев сулфат и се изпарява. Суровото съединение се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (силикагел 1000 микрона) като се използва 20% ацетон/метиленхлорид за получаване на съединението съгласно заглавието.

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,86 (s,3H), 0,93 (s, ЗН), 1,01 (d, ЗН), 3,07 (dd, 1 Η), 4,67 (q, 1 Η), 5,49 (s, 1Η), 6,73 (d, 2Н), 7,18 (d, 2Н).

ПРИМЕР 58

3-оксо-4-аза-7р-метил - 16р-фенокси-5а-андростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-7р-метил-1 6β-(4хлор фенокси-5а-андростан в метанол се прибавя 20% Pd върху въглен. Този разтвор се разклаща в азотна атмосфера при налягане 48.6,8649 kN/m² (48 psig) в продължение на един ден. Разтворът след това се филтрува през целит и се изпарява. Суровото съединение се пречиства чрез флаш-хромагография върху силикагел като се използва 20% ацетон/метиленхлорид за елюиране на съединението,съгласно заглавието.

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,86 (S.3H), 0,95 (s, ЗН), 1,01 (d, 2Н), 3,08 (dd, 1 Η), 4,71 (q, 1H), 5,48 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,89 (t, 1 Η), 7,24 (t, 2H).

- ьа ПРИМЕР 59

3-оксо-4-аза-7р-метил-16р-фенокси-5а-андрост-1-ен

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-7р-метил-16р-фенокси-5аандростан (145 mg, 0,35 mmol) в толуол (3 mL) се прибавя DDQ (95 mg, 0,42 mmol), BSTFA (360 mg, 1,4 mmol) и трифлиева киселина (4,04 mg, 0,027 mmol). Този разтвор се разбърква една нощ при стайна температура в азотна атмосфера. След това 1ед това се прибавя метилацетоацетат (4,06 mg, 0,035 mmol) и разтворът се разбърква. След един час реакционната смес се нагрява на обратен хладник една нощ. След това се излива във вода (75 mL)^съдържаща натриев карбонат (160 mg) и натриев бисулфит (120 mg). Водната фаза след това се екстрахира с метиленхлорид (40 mL) (Зх) и органичните фази се обединяват. Органичната фаза се промива с вода (50 mL) и воден разтвор на натриев хлорид (50 mL). Суши се над натриев сулфат и се изпарява. Суровото съединение се пречиства чрез флашхромагография върху силикагел като се използва 15% ацетон/ метиленхлорид за елюиране на съединението,съгласно заглавието.

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,92 (s,3H), 0,96 (s, ЗН), 1,02 (d, ЗН), 3,34 (dd, 1H), 4,72 (q, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,80 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 7,24 (t, 2H).

ПРИМЕР 60

З-ο ксо-4-аза-7р-м етил -1бр-(4-хл орофенокси-5аандрост-1-ен

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 59, но вместо 3-оксо-4-аза-7р-метил-1 6βфенокси-5а-андростан се използва 3-оксо-4-аза-7р-метил-1 6β- 'ВУ (4-хлорофенокси) - 5а-андростан.

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,92 (s,3H), 0,95 (s, ЗН), 1,02 (d, 2Н), 3,34 (dd, 1 Н), 4,67(q, 1Η), 5,27 (s, 1Н), 5,80 (d, 1 Η), 6,73 (d, 2Η), 6,78 (d, 1 Η), 7,18 (d, 2Η).

ПРИМЕР 61

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-фенокси-5а-андростан

Към разтвор на 3-оксо-4-аза-7р-метил-1 бр-фенокси-5аандростан (60 mg, 0,16 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (1 mL) се прибавя натриев хидрид (8 mg, 0,21 mmol), 60%-на дисперсия в минерално масло. След разбъркване в продължение на 30 минути при стайна температура в азотна атмосфера, се прибавя метилйодид (40 mg, 0,28 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ. Разрежда се с етилацетат (50 mL) и се промива с 1N солна киселина (50 mL), вода (50 mL) и воден разтвор на натриев хлорид (50 mL). Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез флаш-хромагография върху сил икагел^като се използва 10% ацетон/метиленхлорид за елюиране на съединението^съгласно заглавието.

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,85 (s,3H), 0,95 (s, ЗН),

1,05 (d, ЗН), 2,91 (s, ЗН), 3,02 (dd, 1 Η), 4,72 (q, 1Η), 6,81 (d, 2Н), 6,89 (t, 1 Η), 7,24 (t, 2Η).

ПРИМЕР 62

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-хлорофенокси)-5аандрост-1 -ен

Това съединение се получава по аналогичен начин на описания в пример 61, но вместо 3-оксо-4-аза-7р-метил-1 6βфенокси-5а-андростан се използва 3-οκοο-4-333-7β-ΜβτπΛ-1 6β90 (4-хлорофенокси)-5а-андростан.

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,87 (s,3H), 0,95 (s, ЗН),

1,07 (d, 2H), 2,93 (s, 1 Η), 3,34 (dd, 1 Η), 4,68 (q, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,69 (d, 1H),6,73 (d, 2H), 7,18 (d, 2H).

ПРИМЕР 63

3-ксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7р-метил-1 6β-(3хлоро-4-метил фенокси)-5а-андростан

Това съединение се получава по аналогичен начин на описания в пример 56, но вместо 1-хлор -4-флуор^бензен се използва 2-хлор -4-флуор толуен. Не се прави пречистване преди следващата реакция.

ПРИМЕР 64

3-оксо-4-аза-7р-метил -1 6р-(3-хлор -4-метилфенокси)5а-андростан.

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 57, но вместо 3-оксо-4-аза-4-(2,4диметоксибензил)-7р-метил-16р-(4-хлор фенокси)-5а-андростан се използва 3-оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7р-метил1бр-(3-хлор -4-метилфенокси)-5а-андростан.

400 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,86 (s,3H), 0,93 (s, ЗН),

1,01 (d, ЗН), 2,26 (s, ЗН), 3,08 (dd, 1H), 4,66 (q, 1H), 5,59 (s, 1H), 6,62 (m, 1 Η),6,81 (d, 1 Η), 7,06 (d, 1H).

ПРИМЕР 65

3-оксо-4-аза-7р-метил-16р-(4-метилфенокси)-5аандроста н.

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 58, но вместо 3-оксо-4-аза-7р-метил-1 6β-(491 хлорофенокси)-5а-андростан се използва 3-оксо-4-аза-7рметил -16р-(3-хлоро-4-метилфенокси) - 5а-андростан.

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,86 (s,3H), 0,94 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 2,25 (s, ЗН), 4,69 (q, 1 Η), 6,71 (d, 2Η), 7,03 (d, 2 Η).

ПРИМЕР 66

3-оксо-4-аза-7р-метил-1бр-(4-метилфенокси)-5аандрост-1 -ен

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 59, но вместо 3-оксо-4-аза-7р-метил-1брфенокси-5а-андростан се използва 3-оксо-4-аза-7р-метил-16р(4-метилфенокси) - 5а-андростан.

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,92 (s,3H), 0,96 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 2,25 (s, ЗН), 3,34 (dd, 1Н), 4,68 (q, 1 Η), 5,35 (s,

Η), 5,31 (d, 1 Η),6,7 1 (d, 2Η), 6,79 (d, 1 Η), 7,03 (d, 2Η).

ПРИМЕР 67

3-оксо-4-аза-7р-метил-16₽-(4-метилфенокси)-5аандростан

Това съединение се получава по подобен начин на описания в пример 61, но вместо 3-оксо-4-аза-7р-метил-16βфенокси-5а-андростан се използва 3-οκοο-4-333-7β-Μβτππ-16β(4-метилфенокси)-5а-андростан.

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,85 (s,3H), 0,94 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,25 (s, ЗН), 2,91 (s, ЗН), 3,05 (dd, 1 Η), 4,69 (q,

Η), 6,71 (d, 2Η), 7,04 (d, 2Н).

ПРИМЕР 68

3-oκco-4-aзa-4,7β-димeτил-16β-φлyop -5а-андростан.

Това съединение се получава чрез взаимодействие на междинното съединение (12) (схема 5) с диетиламиносерен трифлуорид в метиленхлорид при стайна температура и след това хроматографиране върху силикагел.

Добив 64%. m/z 321 (М).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,87 (s,3H), 0,92 (s, ЗН),

1,04 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 5,12 (m, Η).

ПРИМЕР 69

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-циано-5а-андростан.

Това съединение се получава чрез превръщане на междинното съединение (25) (схема 7) в неговото метансулфонатно производно, чрез взаимодействие с метансулфонилхлорид или метансулфонов анхидрид в метиленхлорид и 4-диметиламинопиридин (DMAP). Изместването на метансулфонатната група се осъществява чрез нагряване в подходящ разтворител като Ν,Ν-диметилформамид или диметилсулфоксид в присъствие на натриев или калиев цианид.

ПРИМЕР 70

3-оксо-4-аза-4-метил -1 6р-( 1 -хексил)-5а-андростан

Етап 1. 3-оксо-4-аза-4-метил-16₽-(1-хексенил)-5аандростан

Към 50 mL облодънна колба в азотна атмосфера се прибавя 1хексил-трифенилфосфониев бромид (141 mg, 0,33 mmol) и след това прясно дестилиран тетрахидрофуран (1 mL). Сместа се охлажда до 0°С и се прибавя бутиллитий (2,5 М разтвор в хексани, 132 mL, 0,33 mmol) като се получава светло оранжев разтвор. Разтворът се разбърква при 0°С в продължение на 10 минути и се прибавя разтвор на 3-оксо-4-аза-4-метил-5а- 93

андростан-3,16-дион (50 mg, 0,165 mmol) в тетрахидрофуран (0,5 mL). Реакционната смес се оставя да достигне стайна температура и се разбърква една нощ. Сместа след това се разпределя между вода (10 mL) и етилацетат (20 mL), органичният слой се отделя, промива се с 0,5 N солна киселина (2 х 10 mL), наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се (натриев сулфат) и се изпарява. Съединениеторсъгласно заглавието,се пречиства чрез флаш-хромагография върху силикагел като се използва 1% метанол/метиленхлорид като елюент. Този продукт (29,6 mg) се използва без по-нататъшно пречистване в етап 2.

Етап 2. 3-оксо-4-аза-4-метил-1 6β-( 1 -хексил)-5аандростан

Разтвор на продукта, получен в етап 1 (22 mg) в етилацетат (0,5 mL) се хидрогенира в присъствие на платинов оксид (5 mg) във водородна атмосфера в продължение на един час при стайна температура. Катализаторът се отстранява и филтрува през филтър Millex-HV и филтратът се изпарява. Съединението_;съгласно заглавието_;се пречиства чрез флаш-хромагография върху силикагел,като се използва 20% ацетон/хексан като елюент.

Добив 5,2 mg.

Масспектър: m/z 374 (М + 1).

400 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 2,42 (dd, 2Н), 2,90 (s, ЗН),

3,00 (dd, 1Н).

ПРИМЕР 71

4-а за-4,7 β - ди мет и л -1 6 - (4-хл о ро бенз и л и де н)-5аандростан-3-он

Като се следва реакционната схема 14, разтвор на 4 аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3,17-дион (11) (32 mg, 0,1 mmol), натриев хидрид (5 mg, 1,02 екв.), диетил 4хлоробензилфосфонат (27 mg., 1,02 екв.) и диметилформамид (0,5 mL) се нагрява при 80°С в продължение на 1 час.

Реакционната смес се охлажда, разрежда се с дихлорометан и се промива с вода (х2), воден разтвор на натриев хлорид, суши се върху безводен магнезиев сулфат, филтрувасеисе концентрира. Желаният продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел (хексан:изопропанол 4:1) 1,5:1 смес от E/Z изомери: m/z = 389.

500 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,75 (s,3H), 0,82 (s, ЗН),

0,90 (d, ЗН), 2,96 (s, ЗН), 3,08 (dd, 1H), 6,34 (s, 0,4H), 6,41 (s, 0,6H), 7,18-7,38 (m, 5H).

ПРИМЕР 72

4-аза-4,7р-диметил-1 6-бензил иден-5α-андро стан-3-он Съединението от този пример се получава по аналогичен начин на 4-аза-4,7р-диметил-16-(4-хлоробензилиден)-5а-андростан-3-он (71), но вместо диметил-4хлоробензилфосфонат се използва диетилбензилфосфонат, m/z = 390.

500 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,75 (s,3H), 0,88 (s, ЗН),

1,05 (d, ЗН), 2,94 (s, ЗН), 3,08 (dd, 1H), 6,28 (s, 0.4H), 6,35 (s, 0,6H), 7,15-7,35 (m, 5H).

ПРИМЕР 73

4-аза-4,7р-ди метил - 16-(4-метилбензили де н)-5аандростан-3-он

Съединението от този пример се получава по аналогичен начин на 4-аза-4,7Р-диметил-1 6-(4-хлоро-бензилиден-5аандростан-3-он (71) но вместо диетил 4-хлоробензилфосфат се използва диетил 4-метилфосфонат, m/z = 404.

500 MHz Ή-ЯМР (CDCI₃): δ 0,78 (s,3H), 0,85 (s, ЗН), 1,1 (d, ЗН), 2,32 (s, ЗН), 2,94 (s, ЗН), 3,08 (dd, 1H), 6,30 (s, 0,4H), 6,38 (s, 0,6H), 7,10-7,24 (m, 5H).

ПРИМЕР 74

4-аза-4,7р-диметил-1 6-(4-хлоробензил) - 5а-андростан3-он

Към разтвор на 4-аза-4,7р-диметил-16-(4хлоробензилиден)-5а-андростан-3-он (71) (33 mg) в етанол (4 mL) се прибавя 5% Rh/C и черната суспензия се разбърква във, во до родна атмосфера от бутилка.След два часа сместа се филтрува за отстраняване на катализатора, концентрира се и се пречиства върху силикагел (хексани:ацетон 3:1)_лкато се получава желаният продукт като 3:1 смес: m/z 427.

500 MHz Ή-ЯМР (CDCI₃): δ 0,84 (s,3H), 0,86 (s, ЗН), 1,02 (d, ЗН), 2,92 (bs, 2,7H), 2,93 (bs, 1,3H), 2,98 (s, 3H), 3,02 (dd, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).

ПРИМЕР 75

4-аза -4,7p- дим етил -16 -(4-мет илбензил)-5а-андро ст ан3-он

Съединението от този пример се получава аналогично на процедурата описана за 4-аза-4,7р-диметил-1 6-(4хлоробензил)-5а-андростан-3-он (74), m/z = 408.

500 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,86 (s, 6H), 1,04 (d, ЗН),

2,33 (s, ЗН), 2,95 (s, 2H), 2,96 (s, 1H). 3,05 (dd, 1H), 7,06-7,11 (m, 4H).

ПРИМЕР 76

4-аза-4,7р-диметил-1 6-(3-пиридил метил)-5а-андростан3-он

500 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,89 (s,3H), 0,88 (s, ЗН),

1,03 (d, ЗН), 2,93 (bs, 2Н), 2,94 (bs, 1 Η), 2,98 (s, ЗН), 3,04 (dd,

Η), 7,10 (d, 2Η), 7,25 (d, 2Н), 7,58 (s, 1 Η), 8,55 (s, 2Η).

ПРИМЕР 77

4-аза-4,7р-диметил-16а-метансулфонил-5а-андростан-

3- он

Като се следва реакционната схема 13, към разтвор на

4- аза-4,7р-диметил-1 6а-хидрокси-5а-андростан-3-он (25) (65 mg, 0,2 mmol) в безводен дихлорметан се прибавя каталитично количество DMAP и след това метансулфонов анхидрид (45 mg, 1,1 екв.). След 15 минути реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с 1М HCI (хЗ), 1М натриев хидрогенкарбонат, вода, воден разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира като се получава желаното съединение с достатъчна чистота: m/z = 398.

500 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,78 (s,3H), 0,85 (s, ЗН),

1,02 (d, ЗН), 2,95 (s, ЗН), 3,1 (dd, 1H), 5,18 (m, 1H).

ПРИМЕР 78

4-аза-4,7р-диметил-1 6 β-тио фенокси-5а-андростан3-он

Към разтвор на тиофенол (50 μί, 2,5 екв.) в безводен тетрахидрофуран се прибавя натриев хидрид (20 mg, 2,6 екв.).

-”97’ След разбъркване 20 минути се прибавя тетрахидрофуранов разтвор на 4-аза-4,7р-диметил-16а-метансулфонил-5а' андростан-3-он (77) (65 mg, 0,2 mmol) и сместа се разбърква 20 ί

часа при стайна температура. Реакцията се прекъсва с 1М амониев хлорид и се разрежда с етилацетат, промива се с вода, воден разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Желаното съединение се пречиства чрез хромагография върху силикагел ! (хексани:изопропанол 9:1): m/z =412.

i

500 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,86 (s,3H), 0,96 (s, ЗН), ЗН), 2,94 (s, ЗН), 3,06 (dd, 2Н), 3,65 (m, 1 Η), 7,26-7,70

ПРИМЕР 79

4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-хлоротиофенокси)-5аандростан-3-он

5Н).

Това съединение се получава по подобен начин на 4-аза-4,7р-диметил-1 6β-τποφβΗθκοπ-5α-3ΗΑροοτ3Η-3-θΗ (78), но вместо тиофенол се използва 4-хлоротиофенол: m/z = 446.

500 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,85 (s,3H), 0,96 (s, ЗН), 1,04 (d, ЗН), 2,94 (s, ЗН), 3,02 (dd, 2H), 3,61 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,32 (d, 2H).

ПРИМЕР 80

4-аза-4^-диметил-1бр-(4-флуоротиофенокси)-5аандростан-3-он

Това съединение се получава по подобен начин на 4-333-4,7β-ΑΗΜθτππ-1 6β-τποφβΗθκοπ-5α-3ΗΑροοτ3Η-3-θΗ (78), но вместо тиофенол се използва 4-флуоротиофенол: m/z = 431.

500 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,85 (s,3H), 0,96 (s, ЗН), 1,05 (d,3H), 2,92 (s, ЗН), 3,03 (dd, 2H), 3,51 (m, 1H), 6,99 (d. 2H), 7,35 (d, 2H).

ПРИМЕР 81

4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-метилтиофенокси)-5аандростан-3-он

Това съединение се получава по подобен начин на 4-аза-4,7р-диметил-1бр-тиофенокси-5а-андростан-3-он (78), но вместо тиофенол се използва 4-метилтиофенол: m/z = 426.

500 MHz Ή-ЯМР (CDCI3): δ 0,75 (s,3H), 0,95 (s, ЗН), 1,1 (d. ЗН), 2,31 (s, ЗН), 2,94 (s, ЗН), 3,02 (dd, 2H), 3,59 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).

ПРИМЕР 82

4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-метокситиофенокси)-5аандростан-3-он

Това съединение се получава по подобен начин на 4-аза-4,7р-диметил-1 бр-тиофенокси-5а-андростан-3-он (78), но вместо тиофенол се използва 4-метокситиофенол: m/z = 443.

500 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI3): δ 0,81 (s,3H), 0,93 (s, ЗН), 1,18 (d, ЗН), 2,93 (s, ЗН), 3,02 (dd, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,81 (s, ЗН), 7,45 (d. 2H), 7,67 (d, 2H).

ПРИМЕР 83

4-аза-4,7β-диметил· 1 6β-фенилсулфинил-5а-андростан3-он

Към разтвор на 4-аза-4,7р-диметил-1 6р-тиофенокси-5аандростан-3-он (78) (20 mg, 0,05 mmol) в дихлорметан при 0°С се прибавя тСРВА (11 mg, 1екв.) и разтворът се разбърква 1 час. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива с 1М натриев хидрогенкарбонат, вода, воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. Желаното съединение се пречиства чрез хроматография върху силикагел,като се получава 4,6:1 смес от диастереомери: m/z = 428.

500 MHz ¹Н-ЯМР (CDCI₃): δ 0,83 (s,3H), 0,92 (s, ЗН),

1,01 (d, ЗН), 2,92 (s, ЗН), 3,01 (dd, 2H), 3,19 (m, 0.85H), 3,55 (m, 0.15H), 7,5-7,70 (m, 5H).

ПРИМЕР 84

4-аза-4,7₽-диметил-16β-фенил сул фонил-5а-андростан3-он

Разтвор на 4-аза-4,7р-диметил-1 6р-фенилсулфинил-5аандростан-3-он (83) (912 mg, 0,03 mmol) в дихлорметан се обработва с mCPBA (9 mg, 1,5 екв,) в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан и се промива с 1М натриев хидрогенкарбонат, вода, воден разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен натриев сулфат. Желаното съединение се пречиства чрез хроматография върху силикагел (хексани:изопропанол 7:3): m/z = 444.

500 MHz Ή-ЯМР (CDCI₃): δ 0,85 (s,3H), 0,91 (s, ЗН), 1,0 (d, ЗН), 2,95 (s, ЗН), 3,05 (dd, 2H), 3,55 (m, 0.15H), 7,41 (t, 1 H), 7,55 (t, 2H), 7,90 (d, 1H).

ПРИМЕР 85

3-оксо-4-аза-4,16р-диметил-5а-андростан

Това съединение се приготвя чрез превръщане на лесно достъпния 4-аза-4,16 _Д~диметил-андростан-3,17-дион в 17-трифлат.

След редукция на трифлата по обичайни методи се получава 16р-метилов аналог,съгласно заглавието.

100

Масспектър: m/z 304 (М + 1).

400 MHz ЯМР (CDCI₃) δ 0,76 (s,3H), 0,85 (s, ЗН), 1,04 (d, ЗН), 2,90 (s, ЗН), 3,01 (dd, 1H).

БИОЛОГИЧНИ изследвания:

Получаване на 5а-редуктази от човешка простата и ска лп

Проби от човешки тъкани се пулверизират като се използва смилане при замразяване и се хомогенизират в 40 тМ калиев фосфат, pH 6,5, 5 тМ магнезиев сулфат, 25 тМ калиев хлорид, 1 тМ фенилметилсулфонилфлуорид, 1 тМ дитиотреитол (DTT) съдържаш, 0,25 М захароза като се използва хомогенизатор на Potter-Elvehjem. Суров ядрен гранулат се приготвя чрез центрофугиране на хомогената при 1500 х g в продължение на 15 минути. Този суров ядрен гранулат се промива два пъти и се суспендира отново в два обема буфер. Кум този ресуспендиран гранулат се прибавя глицерол до крайна концентрация 20%. Ензимната суспензия се замразява в аликвотни части при -80°С. Когато се съхраняват при тези условия редуктазите от простатата и скалпа са стабилни в продължение на най-малко 4 месеца.

Протокол за клониран ензим:

За определяне на IC50 изпитваните инхибитори на 5аредуктаза 1 и 2 се разтварят в етанол и се разреждат серийно до приетата концентрация. Бакулувирус-експресираната рекомбинантен тип 1 5а-редуктаза се инкубира предварително с инхибитор (0,1 - 1,000 пМ) в 40 тМ натриев фосфат, pH 7,0, 500 μΜ NADPH, 1mM DTT и 1 mg/ml BSA в продължение на 18 часа при 4°С. Реакцията започва при прибавяне на [7-³Н]Т (ΝΕΝ, 20

101

Ci/mmol) и NADPH до крайна концентрация от 0,3 μΜ и NADPH и се инкубира при 37°С в продължение на 90 минути. По подобен начин бакулувирус-експресирана тип 2 5а-редуктаза се инкубира предварително с инхибитор (1-10,000 пМ) в 40 тМ натриев цитрат, pH 5,5, 500 μΜ NADPH, ImM DTT и 1 mg/ml BSA в продължение на 18 часа при 4°С. Реакцията започва при прибавяне на [7-³Н]Т (NEN, 20 Ci/mmol) и NADPH до крайна концентрация от 0,3 μΜ и 500 μΜ, респективно. Превръщането на Т до DHT се измерва като се използва детектор с радиопоток след разделяне чрез HPLC с обърнати фази (Watman RACII С18 колона, 1 ml/min, 0,1 % трифлуороцетна киселина във вода:метанол (42:58), време на задържане Т 6,3 минути, DHT 9,7 минути.

Анализ на 5а-редуктаза

Реакционната смес за 5а-редуктаза тип 1 съдържа 40 тМ натриев фосфат, pH 6,5, 5 μΜ [7-³Н]-тестостерон, 1тМ дитиотреитол и 500 μΜ NADPH с краен обем 100 μ!_. Реакционната смес за 5а-редуктаза тип 2 съдържа 40 тМ натриев цитрат, pH 5,5, 0,3 μΜ [7-³Н]-тестостерон, ImM дитиотреитол и 500 μΜ NADPH с краен обем 100 μι. Обикновено анализът започва чрез прибавяне на 50-100 μρ хомогенат от простата или 75-200 μg хомогенат от скалп и се инкубира при 37°С. След 10-50 минути реакцията се спира чрез екстракция с 250 μΙ_ смес от 70% циклохексан : 30% етилацетат, съдържаща по 10 μρ DHT и Т. Водният и органичните слоеве се разделят чрез центрофугиране при 14 000 оборота в минута в микроцентрофуга на Eppendorf. Органичният слой се подлага на HPLC с нормална фаза (10 cm Whatman partisil 5 силикагелна

102 колона уравновесена с 1 ml/min 70% циклохексан : 30% етилацетат, време на задържане : DHT 6,8-7,2 минути, андростандиол 7,6-8,0 минути, Т 9,1-9,7 минути). HPLC системата се състои от Waters Model 680 градиентна система снабдена с Hitachi Model 655А автоколектор, Applied Biosystems Model 757 променлив UV детектор и Radiomatic Model A120 анализатор на радиоактивността. Превръщането на Т в DHT се измерва като се използва детектор за радиоактивен поток като се смесва HPLC елюат с един обем Flo Scint 1 (Radiomatic). При

описаните условия продуцирането на DHT е линейно в продължение най-малко на 25 минути. Единствените стероиди наблюдавани с препаратите от човешка простата и скалп са Т, DHT и андростандиол.

Изследване на инхибирането

Съединенията се разтварят в 100% етанол. IC50 стойностите представляват концентрацията на инхибитора, която се изисква да се намали ензимната активност до 50% от контролата.IC50 стойностите се определят като се използва титриране в 6 пункта, където концентрацията на инхибитора се изменя от 0,1 до 1000 пМ.

настоящото H3o6peTeHne_fпри гореописания анализ за инхибиране на 5а-редуктаза тип 1 и тип 2. За инхибирането на 5а-редуктаза тип 1 съединенията имат IC50 стойности по-ниски от 600 пМ, като болшинството от съединенията имат 1С₅₀ стойности в порядъка от около 0,3 пМ до около 200 пМ. За инхибиране на 5а-редуктаза тип 2 същите съединения имат IC50 стойности по-големи от около 155 тМ като болшинството от съединенията имат IC50 стойности по-големи от 1С00 пМ. Всяко

103 изпитано съединение притежава най-малко двукратно по-голяма селективност за инхибиране на 5а-редуктаза тип 1 в сравнение с тип 2, като болшинството от съединенията имат десет пъти поголяма селективност за инхибиране на 5а-редуктаза тип 1 отколкото за тип 2. Тези резултати показват приложимостта на съединенията от настоящото изобретение за лечение на андрогенни състояния.

Съединение^дефинирано като инхибитор на 5аредуктаза 2 е съединение, което показва инхибиране на изозима 5а-редуктаза 2 при гореописания опит, по подобен начин, съединение дефинирано като инхибитор на 5а-редуктаза 1 е съединение, което показва инхибиране на изозима 5а-редуктаза 1 при гореописаното изследване.

Изследване на клетки от човешки кожни папили

Кожните папили са малка група клетки в основата на всеки фоликул на косъма и понастоящем се счита, че тези клетки са стволови клетки, които образуват базата за растежа на косата. За тези клетки е показано, че притежават 5аредуктазна активност и следователно е възможно да се изпитват инхибитори на 5а-редуктаза в тази система от клетъчна култура.

Изолирани и култивирани клетки от кожна палила се приготвят* съгласно методите на Messenger, A.G., The Culture of Dermal Papilla Cells From Human Hair Follicles, Br. J. Dermatol., 1 10:685-689, 1984 и Itami, S. et al., 5a-Reductase Activity In Cultured Human Dermal Papilla Cells From Beard Compared With Reticular Dermal Fibroblasts, J.lvest. Dermatol., 94:150-152, 1990. В изследването се използват клетки от кожни папили от брада и коса от задтилния скалп от два различни индивида. Всички

104

експерименти се извършват при конфлуентност след четвъртата до шестата субкултура. Конфлуентните монослоеве се промиват двукратно с физиологичен разтвор с фосфатен буфер, остъргват се от блюдата посредством гумена пръчка и се събират в центрофужна епруветка. Клетъчните суспензии се центрофугират при 1500 оборота в минута в продължение на 10 минути при 4°С. Пелетите се суспендират отново в 20 тМ Трис-HCI буфер, pH 7,5 при 4°С, съдържащ 250 тМ захароза, 1тМ MgCI₂ и 2 тМ СаС1₂, чрез завихряне и пропускане 10 пъти през игла размер 25. Суровият хомогенат след това се хомогенизира с помощта на стъкленотефлонов хомогенизатор и се използва както клетъчния хомогенат. За изследване на субклетъчната локализация на 5аредуктазата, клетъчният хомогенат се центрофугира на 800 х g в продължение на 10 минути, като се получава суров ядрен гранулат. Получената супернатанта се центрофугира при 10 000 хд в продължение на 15 минути като се получава суров митохондриален гранулат. Супернатантата се центрофугира при 100 000 х g в продължение на 60 минути_;като се получава микрозомен гранулат и цитозол. Всяка фракция твърди частици се промива двукратно и се суспендира отново в буфера.

Стандартната смес за инкубиране се състои от 50 пМ [³Н]-тестостерон, ImM NADPH, 100 тМ натриев цитрат, pH 5,5 или 100 тМ Трис-HCI, pH 7,5 и 50 μΙ от клетъчния хомогенат, в краен обем 100 μΙ. Всяка епруветка съдържа 50-100 μο клетъчен протеин. Инкубирането се провежда при 37°С в продължение на 30 минути. По време на инкубирането, реакцията е пропорционална на времето. За изследване на оптималното pH, цитратният буфер се използва при pH 4,5-6,5, а Трис-HCI буферът при pH 7,0-9,0. Съдържанието на протеин се определя

105 по метода на Lowry et al., Protein Measurement With The Folin Phenol Reagent, J. Biol. Chem., 193, 265-275, 1951.

След инкубиране реакцията се спира чрез прибавяне на четирикратен обем хлороформ-метанол (обемно съотношение 2:1) съдържащ 110 цд от всеки от стероидите. Екстрахираните стероиди се анализират посредством тънкослойна хроматография както е описано по-рано от Gomez et al., In Vitro Metabolism of Testosterone-4-¹⁴C and Δ-аndrosten-3,17-dion-4^,4C in Human, Skin. Biochem.7:24-32, 1968 и чистотата на всеки стероид се определя чрез прекристализация. Активността на 5аредуктазата се изразява чрез сумата от образуваните дихидротестостерон, андростандиол и андростандион. [1,2-³Н]тестостерон (55,2 Ci/mmol) е получен от New England Nuclear Corporation (Boston, МА), а небелязаните стероиди са закупени от Sigma Chemical Company (St. Louis, МО). Серум от телешки зародиш може да се получи от Hazleton (Lenaxa, Kansas). Всички други химикали са чисти реактиви.

Модел акне у мъхести плъхове

Възрастни мъхести плъхове са вариатет плъхове, които имат недоразвит растеж на косъм, кафявооцветена себорея покрива цялата кожа на гърба и ненормално увеличено отделяне на себум след пуберитета, за което е доказано, че се дължи на циркулиращи андрогени. Приготвят се 0,1, 0,05 и 0,025 %-ни разтвори от избран инхибитор на 5а-редуктаза в носител пропиленгликол, изопропанол, изопропилмиристат и вода (50/30/2/18 %) и се нанася локално върху гърбовете на възрастни мъжки мъхести плъхове, 0,2 ml за животно на ден в продължение на 4 седмици. Контролите получават само носител и 5 от тях се кастрират. След две седмици себореята изчезва в

106

зависимост от дозата, а след 4 седмици интраперитонеално се инжектира бромдезоксиуридин (BrdU, 200 mg/kg) 2 часа преди убиването. Кожните тъкани се инкубират с EDTA (20 тМ) във фосфатен буфер, 1,5 часа при 37°С. Мастната част около косъма закрепена към епидермиса се изрязва от дермиса и се фиксира с формалин за имунооцветяване на BrdU. Клетките от ДНК синтезата,показващи BrdU позитивни ядраса локализирани във външната граница на жлезите. Броят на клетките в S-фаза за всеки лоб се определя с апарат за микрофотография. Като се използва фиксираната с формалин кожа, замразените серийни срезове се оцветяват с 1%-ен осмий и се измерва размерът на лобовете. Положителен инхибитор на 5а-редуктаза от кожа предизвиква потискане на образуването на себум чрез инхибиране на степента на превръщане на клетките на жлезата и показва намален размер на лобовете.

По-долу е описана примерна методология, която може да се използва за определяне на растежа на косата.

Макрофотография и цялостна фотографска процедура за определяне на растежа на косата

А.Макрофотографска процедура

Локализиране: ID-карта

Целева област за изброяване на космите

Апаратура: Филм: Kodak-T-max 24 експозиции всяка със същия партиден номер на емулсията

Камера: Nikon N- 6000

Леща: Nikkor 60 mm f 2.8

Светкавица:М|коп SB-21 В Macroflash Устройство:Регистриращо устройство

107

Фотографска процедура:

В тези клинични снимки, единствената позволена променлива е броенето на космите. Филмовата емулсия, осветяването, кадъра, експонирането и отношенията на репродукция се държат постоянни.

1. Областта за броене на космите на пациента се приготвя както следва: малка (приблизително 1 mm) точкова татуировка се поставя в началото на изследването в главния ръб на плешивата област директно вътрешно на центъра на плешивото петно на темето^като се използва търговски достъпна машина за татуиране или ръчно (игла и мастило). Област приблизително 1 кв. инч с център татуировката в главния ръб на плешивата област се остригва късо (около mm, изрязаните коси се отстраняват от областта, която ще се фотографира като се използва лента. За да се улесни отстраняването на изрязаните косми може да се използват също сгъстен въздух или изтриване с етанол. Всяка използвана леща има фиксирано съотношение на репродукция 1:1,2.

2. Отвор на блендата: Всяка снимка се прави при f/22. Филм: използва се Т-Мах 100 (24 експозиции)

3. Целева област за изброяване космите на пациента: 3 експонирания (-2/3, 0 и +2/3 f-stop).

Обучен техник пропуска светлина към фотоапарата, като използва флумастер, поставя черна точка върху всеки видим косъм. След това точките се изброяват като се използва фотографски анализ с помощта на компютър.

Снимките се кодират с произволни номера^ съответстващи на мястото на изследване, номера на посещение и номера на пациента, за да се осигури независимост от

108 времето. На месец 6, изходна линия и снимките на месец 6 се изчисляват и данните се анализират за междинен анализ. В месец 12, изходна линия, снимките от месец 6 и месец 12 се изчисляват и данните се анализират за първоначална крайна точка.

Методология за определяне на растежа на косата е описана също в Olson, Е.A. et al., J. American Academy of Dermatology, vol. 23, p. 470 (1990).

В.Глобална фотографска процедура

Локализиране: Цветна карта/пациент ID

Глобална фотография

Апаратура: Филм: Kodachrom KR-64 24 експозиции всяка със същия партиден номер на емулсията

Камера: Nikon N- 6000

Леща: Nikkor 60 mm f 2.8

Светкавица:Nikon SB-23

Цветна карта/пациент ID.

Фотографска процедура

При тези клинични снимки единствената позволена променлива е вида на глобалната област.Всичко извън областта (облекло, мебели, стени и прочее се елиминира от полето, което ще се фотографира.

1. На пациентите се прави глобална снимка преди остригване на косата^като главата е във фиксирано положение (определено посредством стереотактично устройство). Косата върху главата на пациента се позиционира по същество така, че да не затъмнява плешивата област.

2. Увеличение: Всяка доставена леща има фиксирано отношение на репродукция 1:6.

• 109

Отвор на блендата: всяка снимка се прави при f/11.

Филм: Използва се Kodachrom (24 експозиции).

3. Глобална снимка на пациента. Три експонирания при нула компенсация.

Тъй като изобретението е описано и илюстрирано като се позовава на някои специфични негови изпълнения, специалистите в областта могат да оценят, че е възможно да се направят различни промени, модификации и замествания без отклонение от същината и обхвата на изобретението. Например, ефективни дози различни от специфичните дози установени тук по-горе могат да се прилагат като следствие от промени в отговора на бозайника, който се лекува с някои от индикациите за съединенията от изобретението посочени по-горе. По подобен начин специфичните фармакологични отговори, които се наблюдават, могат да варират съобразно със и в зависимост от избраното специфично активно съединение или когато са налице фармацевтични носители и типа на лекарствената форма и използвания начин на приложение, а такива очаквани промени или разлики в резултатите се наблюдават съгласно обекта и прилагането на настоящото изобретение. Има се предвид следователно, че изобретението се дефинира от обхвата на претенциите, които следват и че тези претенции се интерпретират толкова широко колкото е основателно.

Claims (39)

1. Съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или естер, в която:

С,-С₂ въглерод-въглеродната връзка може да бъде проста или двойна както е показано с пунктираната линия,

R¹ означава водород или С1-10 -алкил,

R² означава водород или Ci-io -алкил, единият от R³ и R⁴ е водород или метил, а другият е избран от групата:

(a) амино, (b) циано, (c) флуор , (d) метил, (e) ОН, (f) -C(O)NR_bR_c, където R_b и R_c независимо един от друг означават Н, С^е-алкил, арил или арилС1 _₆алкил, където алкилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С1.₄алкокси или трифлуорометил, арилната част може да бъде

-111 - заместена с 1-3 халогенни атома,Ci.₄-алкил, С).₄алкокси или трифлуорометил, (g) С,.) _Оалкил-Х-, (h) С₂-1 оалкенил-Х-, където С1.₁₀алкил в (д) и Сг-юалкенил в (h) могат да бъдат незаместени или заместени с един до три от следните заместители:

i) халоген, хидрокси, циано, нитро, моно-, ди- или трихалометил, оксо, хидроксисулфонил, карбокси,

И) хидроксиС,.₆алкил, С^балкокси, .₆алкилтио, _₆алкилсулфонил, С, _₆алкоксикарбонил, където Ci .₆алкилната част допълнително може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, Сь₄алкокси или трифлуорометил, iii) арилтио, арил, арилокси, арилсулфонил, арилоксикаронил, където арилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С1-₄алкил, С^алкокси или трифлуорометил, iv) -C(O)NR_bR_c, -N(R_b)-C(O)-R_c, -NR_bR_c, където R_b и R_c са дефинирани по-горе, (i) арил-Χ-, (j) хетероарил-Χ-, където хетероарилът е 5,6 или 7 хетероароматен пръстен^съдържащ поне един кислороден атом в пръстена, поне един серен атом в пръстена, 1-4 азотни атома в пръстена или тяхна коминация, като хетероатомният пръстен може да бъде кондензиран с бензо или хетероатомен пръстен, където арилът в (i) и хетероарилът в (j) могат да бъдат незаместени или заместени с дин или три заместителя като:

v) халоген, хидрокси, циано, нитро, моно-, ди или трихалометил, моно-, ди- или трихалометокси, С₂-бЗЛкенил,

-112 Сз-бЦиклоалкил, формил, хидросулфонил, карбокси, уреидо, vi) Cj-балкил, хидроксиС1-₆алкил, С^балкокси, С,-балкоксиС1-балкил, СН .балкилка рбонил, Ci-валкилсулфонил, Ci .₆алкилтио, Ci .₆алкилсулфинил, Ci-балкилсулфонамидо, ΐ

Ci-балкиларилсулфонамидо, Ci-балкилоксикарбонил, j Ci .₆алкилоксикарбонилС1.₆алкил, R_bR_cN-C(O)-Ci.₆anKMn, j Ci.₆алканоиламиноС1-балкил, ароиламиноС,_₆алкил, където

I ΐ С j .₆а л кил на та част може да бъде заместена с 1-3 халогенни i

I атома, Ci-далкокси или трифлуорометил,

I > vii) арил, арилокси, арилкарбонил, арилтио, !

I ! арилсулфонил. арилсулфинил, арилсулфонамидо, i

^! арилоксикарбонил, където арилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, Ci-далкил, С,.₄алкокси или трифлуорометил, viii) -C(O)NR_bR_c, -О-С(О)-NR_bR_c, -N(R_b)-C(O)-R_c, -NR_bR_C1 R_bC(O)-N(R_c)-, където R_b и R_c са дефинирани в (f) погоре и -N(R_b)-C(O)-ORg, където R_g е С^валкил или арил, където алкилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, Ci-далкокси или трифлуорометил и арилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, Ci-далкил, Ci-далкокси или трифлуорометил, -N(R_b)-C(O)NR_cRd. където Rd е Н, Ci-валкил или арил, където Ci._s алкилът и арилът могат да бъдат заместени както е описано по-горе в (f) за R_b и R_c, ix) хетероциклена група с 5,6 или 7-членен пръстен, съдържащ поне един кислороден атом в пръстена, един серен атом в пръстена, 1-4 азотни атома в пръстена или тяхна комбинация, в която хетероцикленият пръстен може да бъде ароматен, незаместен или заместен, където хетероцикленият пръстен може да бъде кондензиран с бензопръстен и,

-113- кьдето хетероцикленият пръстен може да бьде заместен с един или три заместителя_>както са дефинирани погоре за v), vi), vii) и viii), с изключение на ix) хетероциклената група и (k) R³ и R⁴ взети заедно могат да означават карбонилен кислород, (l) R³ и R⁴ взети заедно могат да означават =CH-R_g , кьдето R_g има дефинираните в viii) значения и

X означава -О-, -S(O)_n-> -С(О)-, -CH(R_e)-, -С(О)-О-*, -С(О) - N (R_e) - *, -N (R_e)-С(О)-О-* , -O-C(O)-N(Re)-‘. -N(R_e)C(O)N(R_e)-, -O-CH(Re)-*, -N(Re)-, където R_e е H, Ci-залкил, арил, арилС1 ._Залкил или незаместен или заместен хетероарил както е дефинирано в (j), където (*) означава връзка, която е свързана с 16то място в структурата I и η е нула, 1 или 2.

2. Съединение съгласно претенция 1,.при което, че R’ е водород и R² е водород или метил.

3. Съединение^съгласно претенция 1, при което, хетероарильт е незаместен или заместен пиридил, фурил, пирил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, хиназолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензаксазолил.

4. Съединение^съгласно претенция 3, при което, хетероарилът може да бъде заместен с един или два заместителя.

5. Съединение^съгласно претенция 1,

-114- при което, хетероциклената група е незаместен или заместен пиридил, фурил, пирил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидинил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил, бензаксазолил или дихидро, тетрахидро, хексахидро и техни наситени производни.

6. Съединение съгласно претенция 5, при което хетероциклената група е заместена с един или два заместителя.

7. Съединение съгласно претенция 2, при което единият от R³ и R⁴ означава водород или метил, а другият означава:

(b) циано, (c) флуоро, (е) ОН, (g) С1.1 _оалкил-X- или Ci-1 оалкил-Χ-, където алкилът може да бъде заместен с арил и където арилът от своя страна може да бъде заместен с 1-2 халогенни атома или Ci-еалкил, (h) Сг-юалкенил-Х-, (i) арил-Χ-, (j) хетероарил-Χ-, където хетероарилът е 5 или 6 членен хетероатомен пръстен съдържащ 1-2 азотни атома в пръстена, където арилът в (i) и хетероарилът в (j) може да бъде незаместен или заместен с един или два заместителя като:

х) халоген, циано, нитро, трихалометил, трихалометокси, Ci-балкил, арил, Ci-балкилсулфонил, Ci-еалкил-115арилсулфонамино, xi) -NR_bR_c, R_b-C(O)-N(R_c)-, където R_b и R_c независимо един от друг означават Н, С^балкил, арил или арилС1 ._еалкил, където алкилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С1.₄алкокси или трифлуорометил и арилната част може да бъде заместена с 1-3 халогенни атома, С^алкил, С,. ₄алкокси или трифлуорометил, xii) хетероциклена група, която е 5 членен ароматен пръстен съдържащ един азотен атом в пръстена или един кислороден и един азотен атом в пръстена и (к) където R³ и R⁴ взети заедно могат да бъдат карбонилен кислород и

X означава -0-, -S(O)_n-, -CH(R_e), -C(O)-N(R_e)-*, -O-C(O)-N(R_e)-*, където R_e е H, Ст.залкил, арил, арилСт._Залкил, където (*) означава връзката при 16-позиция на структурата I и η е нула или 2.

8. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата на :

4-аза-4,7р-диметил-5а-андростан-3,16-дион,

4-аза-4-метил-5а-андростан-3,1 6-дион,

3-оксо-4-аза-4-метил-1 бр-хидрокси-5а-андростан,

3-о кс о-4-аза-4-м етил -16р-(бензиламино карбон ил о кс и)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4-метил-1 6р-бензоиламино-5а-андростан,

З-ок co-4-аза-4-метил-16р-метокси-5а-андро стан,

3-оксо-4-аза-4-метил - 1бр-алилокси-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4-метил-16р-(норм-пропилокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4-метил-1бр-хидрокси-5а-андростан,

-1163-оксо-4-аза-4-метил-16р-(фенокси)-5а-андростан,

3-о ксо -4-аза-7р -метил -1 бр-(фенокси)-5а-андрост-1 - ен,

3-оксо-4-аза-4-метил-16а-метокси-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4-метил-1бр-(4-хлор фенокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-7р-метил -1 6р-(4-хлор фенокси)-5а-андрост-1 - ен,

3-оксо-4-аза-7р-метил-16р-(4-хлорфенокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-7р-метил-16р-(3-хлор -4-метилфенокси)-5аандростан

3-оксо-4-аза-7р-метил -1 бр-(4-метилфенокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-7р-метил-1 бр-(4-метилфенокси)-5а-андрост-1 - ен,

3-оксо-4-аза-7р-метил-1бр-[4-(1-пиролил)фенокси]-5а-андрост1 -ен

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-хидрокси-ба-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-метокси-ба-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-а лилокси-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7 р-ди мети л -1 6р- (3,3 -дим етила лилокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил- 1бр-(норм-пропилокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-(изопентокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,1 ба-диметил-1 бр-хидрокси-ба-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 6р-етилокси-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 6р-бензилокси-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -16а-хидрокси-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-метилтио-ба-андростан,

3 - оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-(норм-пропилтио)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-флуор -ба-андростан,

-117-

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6р-циано-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4-метил-1бр-(1 -хексил)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(норм-пропил)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-168-бензил-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6р-(4-хлоробензил)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,1 6а-диметил-1 6β-мето кси-5а-андростан, 3-οκοο-4-333-4,7β-ΛΠΜβΤΜΠ-16β-(4-ΐ4Μ3ΗθφβΗθκοπ)-5α-3ΗΑροοτ3Η₁ 3-oκco-4-aзa-4_l7β-димeτил-1 6β-(3-μΗ3ΗθφβΗθκοπ)-5α-3ΗΑροοτ3Η, 3-oκco-4-aзa-4₁7β-димeτил -16β-(4-ΗΜτροφβΗθκοπ)-5α-3ΗΛροοτ3Η, 3-oκco-4-aзa-4_l7β-димeτил-16β-(1-нaφτилoκcи)-5α-aндpocτaн, 3-oκco-4-aзa-4,7β-димeτил - 16β-(3-xлop -4-метилфенокси)-5аандростан,

3-oκco-4-aзa-4₁7β-димeτил-1 6β-(4-метил фенокси)-5а-андро стан,

3-oκco-4-aзa-4,7β-димeτил-1 6β-(τpeτ-бyτилoκcи)-5α-aндpocτaн,

З-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16β-(3-мeτил-1-бутилокси)-5аандростан,

3-oκco-4-aзa-4_>7β-димeτил-16α-(нopм-πpoπилoκcи)-5αандростан,

3-оксо-4-аза-4^-ди метил- 16β-(4-τpиφлyop мети лфе но кси-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4^-диметил -1 6β-(4-τpиφлy ро мето кси фенокси5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7β-димети л-1 6β-eτилτиo-5a-андpocτан₁ 3-οκοο-4-333-4,7β-ΛΗΜβτππ-1 6β-eτилcyл фонил-5а-андростан, 3-oκco-4-aзa-4,7β-димeτил -1 6β-(4-мeτилcyлφoнилφeнoκcи-5αaндpocτaн,

3 - о ксо - 4 - а за-4,7 β - ди мети л -1 6β-[4-(4-τoлилcyлφoнилaминo)фенокси]-5а-андростан,

-1183-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-(3-пиридилокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил- 16р-[(4-фенил)фенокси]-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6β - (4-флуор^фенокси) - 5аандростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(2-пиразинилокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-[4-(5-оксазолил)фенокси]-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(2-пиримидинилокси)-5а* андростан,

3-оксо-4-аза-4,7₽-диметил-1 бр-[4-(1-пирил)фенокси]-5аандростан,

3 -оксо-4-аза-4,7р-ди метил -16р-(4-аминофенокси) -5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-(4-ацетиламинофенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-бензоиламинофенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-хлор фенокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-ди метил -1 6р-(фе но кси)-5 а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -16β-(2-хлор_фенокси)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16 β-(З-хлор^ фенокси)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-СД-хлор,. фенокси)-5а-андрост-1 ен,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6-(4-хлор^бензи л иден) -5 аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16-бензилиден-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6-(4-метилбензилиден)-5а-119- андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6-(4-хлор_х/бензил)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6-(4-метилбензил)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16-(3-пиридилметил)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 ба-метансул фонил-ба-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-ди метил-1 6р-тиофенокси-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6р-(4-хлор^тиофенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-флуоротиофенокси)-5аандростан,

3-о ксо-4-аза-4,7 β-дим етил -16р-(4-мети лтиофено кс и)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-метокситиофенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-фенилсулфинил-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-фенилсулфонил-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р,16а-триметил-1бр-(4-трифлуор^метилфенокси)-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р,16а-триметил -1 бр-хидрокси-ба-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р,16а-триметил -16β-метокси-5а-андростан и техни фармацевтично приемливи соли.

9. Съединение,съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че Ci-C₂ въглерод.въглеродната връзка е проста връзка, R¹ е метил, R² е метил, R³ е незаместен или заместен арилокси и R⁴ е водород.

10. Съединение, съгласно претенция 1, характериз/ращо се с това, че е избрано от:

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(4-цианофенокси)-5а-андростан,

-120-

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(3-цианофенокси)-5а-андростач, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16β-(4-нитро фенокси)-5а-андростам, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16 β - (1 -нафтилокси)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 6β-(З-хлор -4-метилфенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7 β-ди метил -1 6р-(4-метилфенокси)-5а-андроста.-ч,

3-оксо-4-аза-4,7 β-ди метил -16β-(4-τρπ флуор метилфенокси)-5а.- андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-трифлуор^метоксифенокси)5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-ди метил -16р-(4-метилсулфонилфенокси-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-[4-(4-толилсулфониламино)фенокси]-5а-андростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 6р-[(4-фенил)фенокси]-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1бр-(4-флуор_х;фенокси)-5а- андростан,

3 -оксо-4-аза -4,7 β-ди мети л-16β -(4-(5-0 ксазо лил) фенокси]-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6β -(4-(1 -пирил)фенокси]-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил -1 бр-(4-аминофенокси)-5а-андростан,

3- оксо-4-аза-4,7р-дим етил -1бр-(4-ацетиламинофено кс и)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7р-дим етил -16β-(4-бе нзоиламинофенокси)-5аандростан,

3-оксо-4-аза-4,7β-диметил -1 бр-(4-хлор фенокси)-5а-андростан.

-121 -

3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16р-(фенокси)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 бр-(2-хлор фенокси)-5а-андростан, 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-16₽-(.3-хлорфенокси)-5а-андростан, и техни фармацевтично приемливи соли.

1 1. 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6р-(4-хлор фенокси)5а-андростан или негова фармацевтично приемлива сол.

12. Метод за инхибиране на 5а-редуктаза, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова инхибиране се прилага терапевтично ефективно количество от съединение_;съгласно претенция 1 или терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на на 5а-редуктаза 2.

13. Метод за лечение на акне вулгарис, андрогенна алопеция, женски хирзутизъм , доброкачествена хиперплазия на простатата, простатит и лечение и/или предотвратяване на рак на простатата, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага терапевтично ефективно количество от съединение_?съгласно претенция 1 или терапевтично ефективно количество от съединение^съгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на на 5а-редуктаза 2.

14. Метод,съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че андрогенната алопеция е мъжки тип плешивост.

15. Метод,съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че инхибиторът на 5а-редуктаза 2 е финастерид, епристерид или туростерид.

16. Метод^съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че съединението,съгласно претенция 1 е З-оксо-4-аза4,7р-диметил-1 6р-(4-хлор^фенокси)-5а-андростан или негова

-122- фармацевтично приемлива сол.

17. Метод^съгласно претенция 13 за лечение на андрогенна алопеция , характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на на 5а-редуктаза 2, освен това в комбинация със средство отварящо калиевия канал.

18. Метод^съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че средството за отваряне на калиевия канал е миноксидил или негова фармацевтично приемлива сол.

19. Метод_/съгласно претенция 13, за лечение на акне вулгарису^арактеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на на 5а-редуктаза 2, освен това в комбинация с ретиноид.

20. Метод,съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че ретиноидът е третиноин, изотретиноин или техни фармацевтично приемливи соли.

21. Метод/съгласно претенция 13 за лечение и/или предотвратяване на рак на простатата , характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова инхибира-е се прилага терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1 или терапевтично ефективно коли-ество от съединенив/съгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на на 5а-редуктаза 2, освен това в комбинация с антиандооген.

-123-

22. Метод,съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че антиандрогенът е флутамид, спиронолактон, казодекс или тяхна фармацевтично поносима сол.

23. Метод,съгласно претенция 13 за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата, характеризиращ се с това че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага терапевтично ефективно количество от съединение^ съгласно претенция 1 или терапевтично ефективно количество от съединение^съгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на на 5а-редуктаза 2.

24. Метод^съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че инхибиторът на 5а-редуктаза 2 е финастерид, епристерид, туростерид или тяхна фармацевтично приемлива сол.

25. Метод съгласно претенция 23 за лечение на доброкачествена хиперплазия на простатата, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на 5а-редуктаза 2, освен това в комбинация с алфа-1 рецепторен антагонист.

26. Метод,съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че алфа-1 рецепторният антагонист е теразозин.

27. Метод за спиране на андрогенната алопеция и стимулиране растежа на косата на бозайник_лнуждаещ се от такова лечение, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага терапевтично ефективно количество от съединение,съгласно претенция 1 или терапевтично ефективно количество от

-124 - съединение^съгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на на 5а-редуктаза 2.

28. Метод за инхибиране биосинтетичното превръщане на тестостерон в дихидротестостерон у бозайник^нуждаещ се от такова лечение, характеризиращ се с това, че към бозайника нуждаещ се от такова лечение се прилага терапевтично ефективно количество от съединение_?съгласно претенция 1 или терапевтично ефективно количество от съединенивдсъгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на на 5а-редуктаза 2.

29. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и терапевтично ефективно количество от съединение^съгласно претенция 1.

30. Фармацевтичен състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че съдържа и терапевтично ефективно количество от инхибитор на 5а-редуктаза 2 или негова фармацевтично приемлива сол.

31. Фармацевтичен състав^съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че инхибиторът на 5а-редуктаза 2 е финастерид, епристерид или туростерид.

32. Фармацевтичен състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че съединението^съгласно претенция 1 е 3-оксо-4-аза-4,7р-диметил-1 6р-(4-хлорофенокси)-5аандростан или негова фармацевтично поносима сол.

33. Фармацевтичен състав^съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че съдържа и терапевтично ефективно количество от средство за отваряне на калиевия канал или негова фармацевтично приемлива сол.

34. Фармацевтичен сьстав съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че средството за отваряне на

-125калиевия канал е миноксидил или негова фармацевтично поносима сол.

35. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливият носител е пригоден за локално приложение.

36. Фармацевтичен състав^съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че съдържа и ретиноид или негова фармацевтично приемлива сол.

37. Фармацевтичен състав съгласно претенция 36, характеризиращ се с това, че ретиноидът е третиноин, изо’с=*иноин или техни фармацевтично приемливи соли.

38. Фармацевтичен състав съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че съдържа и антиандроген или негова фармацевтично приемлива сол.

39. Фармацевтичен състав,съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че споменатият антиандроген е флутамид, спиронолактон, казодекс или техни фармацевтично приемливи соли.