RO116197B1 - Derivati de 4-aza-androstan-16-substituiti, compozitie farmaceutica ce ii contine si metoda de tratament - Google Patents

Abstract

Inventia se refera la derivati 16-substituiti de 4-aza-androstan, cu proprietatea de a inhiba izozima 5-alfa-reductaza 1, cu formula structurala generala (I): la compozitia farmaceutica ce contine derivati corespunzatori formulei (I), ca principiu activ, si la o metoda de tratament, la mamifere, a unor manifestari fiziologice nedorite, de origine hiperandrogena.

Description

Invenția se referă la derivați de 4-aza-androstan 16-substituiți, la o compoziție farmaceutică care îi conține și la o metodă de tratament, cu aplicabilitate în terapia medicală a afecțiunilor de natură hiperandrogenică.

Se cunoaște că anumite manifestări fiziologice nedorite, cum sunt acneea vulgară, seboreea, hirsutismul la femei, alopecia androgenă, care include chelia la femei și la bărbați, și hiperplazia prostatică benignă, sunt rezultatul unei stimulări hiperandrogenice cauzată de o acumulare excesivă de testosteron (“T) sau hormoni androgeni similari, în sistemul metabolic. La început s-a încercat să se găsească un agent chemoterapeutic pentru a contracara rezultatele nedorite ale hiperandrogenității rezultate, prin descoperirea unor antiandrogeni steroidici care au activități hormonale proprii. Estrogenii, de exemplu, contracarează nu numai efectul androgenilor, dar au în aceeași măsură și un efect de feminizare.

După cum se cunoaște, s-a extins, de exemplu, prepararea antiandrogenilor nesteroidici ca 4'-nitro-trifluormetilizobutilanilidă (Neri și colab., Endocrinol. 1972, 91(2]). Totuși, aceste produse, cu toate că sunt lipsite de efecte hormonale,intră în competiție cu toți androgenii naturali la situsurile receptorului, putând iniția reacții inverse care vor cauza hiperstimularea testelor. Principalul mediator al activității androgene în anumite organe vizate, de exemplu prostata, este 5-a-dihidrotestosteronul (“DHT”), format local în organul vizat prin acțiunea testosteron-5-a-reductazei (sau simplu 5-a-reductaza). Inhibitorii 5-a-reductazei vor servi pentru a preveni sau a diminua simptomele de stimulare hiperandrogenă în aceste organe. (US 4377584 și 4760 071, ambele aparținând Merck & Co. Inc).

De asemenea, se cunoaște că există o a. doua izozimă 5-a-reductază, care interacționează cu țesuturile pielii, în special cu țesuturile scalpului (pielii capului). (G.Harris și colab., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, Voi.89, pg. 10787-10791 (Nov.1992)].

Izozima care interacționează, în principal, în țesuturile pielii este desemnată convențional ca 5-a-reductază-1 (sau 5-a-reductază tip 1), în timp ce izozima care interacționează în principal în țesuturile prostatice este desemnată ca 5-a-reductază 2 (sau 5-a-reductază tip 2).

în tratamentul stărilor patologice datorate sensibilității la androgeni, de exemplu hiperplazia benignă de prostată (BPH) și/sau prevenirea și tratamentul cancerului de prostată, este de dorit să existe o cantitate de medicament care să fie activă împotriva ambelor izozime în prostată, pentru a inhiba în mod semnificativ toată producția de dihidrotestosteron. în mod suplimentar, poate fi utilizat un inhibitor selectiv de 5-areductază 1, asociat cu un inhibitor de 5-a-reductază 2, cum este finasterida (PROSCAR^tR1), pentru terapie în cazul stărilor hiperandrogene, cum sunt BPH și/sau prevenirea și tratamentul cancerelor de prostată și pentru tratamentul tulburărilor legate de piele și pielea capului, cum sunt acneea vulgară, seboreea, hirusutismul la femei și alopecia androgenă.

Problema pe care o rezolvă invenția este de a realiza structuri steroidice derivați de 4-aza-androstan 16-substituiți , cu proprietatea de a inhiba izozima 5areductaza 1 și care să se poată utiliza în terapia stărilor patologice generate de acumularea excesivă de testosteron sau hormoni androgeni similari în sistemul metabolic al mamiferelor.

RO 116197 Bl '50

Derivații de 4-aza-androstan-16 substituiți, conform invenției, au formula generală structurală I:

în care: legătura C-j-CA, poate fi o legătură simplă sau o legătură dublă, așa cum s-a indicat prin linia întreruptă;

R¹ este selectat din grupa alcătuită din hidrogen și un radical alchil ^-C^;

R² este selectat din grupa alcătuită din hidrogen și alchil C.|-C₁₀; 55 unul dintre R³ și R⁴ este selectat dintre hidrogen și un radical metil, iar celălalt este selectat din grupa formată din:

(a) amino; (b) cian;(c) fluor; (d) metil; (e) OH; (f) -C(O)NR_bR_c, unde F^ și Fț, sunt în mod independent H, alchil 0,-¾. arii sau arilalchil 0,-Q, în care radicalul alchil poate fi substituit cu 1-3- atomi sau radicali de halogen, alcoxi 0_Γ0₄ sau trifluormetil și 60 radicalul arii poate fi substituit cu 1-3- atomi sau radicali de: halo, alchil 0,-0^ alcoxi sau trifluormetil; (g) alchil ^-C^-X-; (h) alchenil C^C^-X-, în care radicalul alchil C|C₁₀ din (g) și radicalul alchenil Cg-C^ din (h) poate fi nesubstituit sau substituit cu 1 ...3 atomi sau radicali aleși dintre: (i) halo; hidroxi; cian; nitro; mono-, dh sau trihalometil;

oxo; hidroxisulfonil; carboxi; (ii) hidroxialchil C^gj Ο_1Έ alchiloxi °1-6 alchiltio; 65 alchilsulfonil; C_1O alchiloxicarbonil, în care radicalul C_V6 alchil poate fi, în continuare, substituit cu 1...3 atomi sau radicali de: halo, C.,-₄ alcoxi sau trifluormetil; (iii) ariltio;

arii; ariloxi; arilsulfonil; ariloxicarbonil, în care radicalul arii poate fi substituit, în continuare, cu 1-3 atomi sau radicali de: halo, C_1jț alchil; alcoxi sau trifluormetil;

(iv) -C(0)NR_bR_c; -N(R_b)-C(O)-R_c; -NF^F^. , în care F[ și Fț au semnificațiile date anterior; 70 (i) aril-X-; (j) heteroaril-X-, în care heteroarilul este un nucleu heteroatomic cu

5,6 sau 7 atomi care conține cel puțin un membru, ales din grupa formată dintr-un nucleu cu un atom de oxigen, nucleu cu un atom de sulf, nucleu cu 1...4 atomi de azot sau combinații ale acestora, în care nucleul heteroaromatic poate fi, de asemenea, condensat cu un nucleu benzenic sau heteroaromatic, în care gruparea 75 arH din (i) și gruparea heteroaril din (j) pe^ft-nesubstituite sau substituite cu 1...3 grupări, alese dintre;

(v) halo; hidroxi; cian; nitro; mono-, di-sau trihalometil; mono-, di- sau trihalometoxi; C₂.₆ alchenil; C_3Î cicloalchil; formil; hidrosulfonil; carboxi; ureido;

(vi) C_1fi alchil; hidroxi C_1O alchil; alchiloxi; Ο₁₄₃ alchiloxi C_v6 alchil; C_1O 80 alchilcarbonil; C_1O alchilsulfonil; C_1O alchiltio; C_V6 alchilsulfinil; Ο_1Έ -alchilsulfonamido;

C₁₆ alchilarilsulfonamido; Ο_1Έ alchiloxicarbonil; C_V6 -alchiloxicarbonil C₁₆ alchil; R_bR_cNCIOJ-C^alchil; C^g alcanoilaminoC₁₆alchil; aroilaminoC^alchil, în care radicalul C_r6 alchil poate fi substituit cu 1...3 grupe, alese dintre: halo, C^alcoxi sau trifluormetil;

(vii) arii; ariloxi; arilcarbonil; ariltio; arilsulfonil; arilsulfinil; arilsulfonamido; 85 ariloxicarbonil, în care radicalul arii poate fi substituit cu 1-3 grupe, aiese dintre: halo, C^alchil; C₁₄alcoxi sau trifluormetil;

(viii) -C(0)NR_bR_c; -0-0(0)-1^¾ -N(F^)-C(O)-Fț,; -NF^; F[-C(O)-N(Fi)-, în care (¾ și R_c sunt definiți ca la f); și -N(R_b)-C(0)-0-R_g în care Rg este 0,^ alchil sau arii, în care radicalul alchil poate fi substituit cu 1 ...3 grupe, alese dintre: halo, C^alcoxi sau 90

RO 116197 Bl trifluormetil și radicalul arii poate fi substituit cu 1...3 grupe, alese dintre: halo, C_{v 4}alchil, C^alcoxi sau trifluormetil; -N(R_b)-C(O)NR_cR_d, în care R_d este ales dintre H,C_1O alchil și arii, în care radicalul alchil și arii pot fi substituiți, așa cum s-a descris la

f) pentru R_b și R_c;

(ix) o grupă heterociclică, care este un nucleu de 5,6 sau 7 membri, care conține cel puțin un membru ales din grupul format din: nucleu cu un atom de oxigen, nucleu cu un atom de sulf, nucleu cu 1 ...4 atomi de azot sau combinații ale acestora, în care nucleul heterociclic poate fi aromatic, nesaturat sau saturat, în care nucleul heterociclic poate fi condensat cu un nucleu benzenic și în care, numitul nucleu heterociclic menționat poate fi substituit cu 1...3 substituenți, definiți anterior la v), vi), vii) și viii), excluzând o grupă heterociclică ix); și (k) R³ și R⁴ luați împreună pot reprezenta carbonil-oxigen;

(l) R³ și R⁴ luați împreună pot reprezenta =CH-R_g, în care R_g este definit ca la viii] și în care:

X este ales din grupul format din: -O-; -S(O)_n; -C(O)-; -CH(R_e)-; C(O)-O*; -C(O)N(R_e)*; -N(R_e)-C(O)-O*; -O-C(O)-N(R_e)-*; -N(R_e)C(O]-N(R_e)-; -O-CH(R_e)-*; -N(R_e)-, în care R_e este H, C₁₃alchil, arii, aril-C₁₃alchil sau heteroaril, nesubstituit sau substituit, așa cum s-a definit la j) și în care asteriscul (*) reprezintă legătura care este atașată în poziția 16 a structurii I, iar n este 0,1 sau 2.

Compoziția farmaceutică, conform invenției, cuprinde ca principiu activ un derivat de 4-aza-androstan 16-substituit, într-o cantitate eficientă terapeutic, alături de un purtător acceptabil farmaceutic.

Metoda de tratament la mamifere, conform invenției, se aplică în cazul unor manifestări fiziologice nedorite de origine hiperandrogenă și constă în inhibarea 5areductazei 1 sau a izozimelor acesteia, prin administrarea pe cale orală, topică sau parenterală a unei compoziții farmaceutice cuprinzând cantități eficiente de derivat cu formula generală structurală I, singur sau eventual în asociere cu o cantitate eficientă terapeutic de inhibitor al 5a-reductazei 2.

Prin aplicarea invenției se obțin următoarele avantaje:

- lărgirea gamei de compuși steroidici, derivați de 4-aza-androstan, inhibitori ai izozimei 5a-reductaza 1;

- diversificarea compozițiilor farmaceutice cu utilizaf*e în terapia stărilor patologice de natură hiperandrogenă;

- extinderea metodelor de tratament la mamifere în cazul manifestărilor fiziologice nedorite de origine hiperandrogenă, precum: acneea vulgară, alopecia androgenă, hirsutismul la femei, hiperplazia benignă de prostată, prostatita.

Invenția de față se referă la compuși care, singuri sau în asociere cu inhibitori ai 5-a-reductazei 2, se utilizează în tratamentul acneei vulgare, hirsutismului la femei, alopeciei androgene (cunoscută de asemenea ca alopecie androgenetică și chelie, la oameni) și nivelurilor de insuficiență plasmatică a lipoproteinelor de înaltă densitate. Derivații conform invenției au utilitate în unul sau mai multe domenii, menționate anterior.

Un derivat important conform prezentei invenții este compusul cu formula generală I, în care R¹ este hidrogen și R² este hidrogen sau un radical metil.

De asemenea, un alt derivat conform invenției este acela la care în formula generală structurală I, gruparea heteroaril este selectată dintre: piridil, furii, piril,

RO 116197 Bl tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidil, chinolil, izochinolil, chinazolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, carbazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, oxazolil, benzotiazolil și benzoxazolil, nesubstituiți sau substituiți, sau derivatul la care în formula generală structurală I gruparea heteroaril poate fi substituită cu 1-2 substituenți.

Un alt derivat, conform invenției, este acela la care în formula generală structurală I gruparea heterociclică este selectată dintre: piridil, furii, piril, tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidinil, chinolil, izochinolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, carbazolil, izoxazolil, tiazolil, oxazolil, benzotiazolil, benzoxazolil, nesubstituiți sau substituiți, și dihidro, tetrahidro, hexahidro derivați saturați ai acestora, sau derivatul în care gruparea heterociclică menționată poate fi substituită cu 1-2 substituenți.

Un alt derivat conform invenției este acela care în formula generală structurală I, unul dintre R³ și R⁴ este selectat din grupa formată din hidrogen și metil, iar celălalt este ales din grupa formată din: (b) cian; (c) fluor; (e) OH; (g) alchil Ο,-Ο^-Χ-, unde radicalul alchil poate fi substituit cu arii și în care radicalul arii poate fi substituit cu

1...2 grupări alese dintre: halo sau alchil Ο^Οθ; (h) alchenil C₂-C₁₀-X-; (i) aril-X-; (j) heteroaril-X-, în care gruparea heteroaril este un nucleu cu 5 sau 6 atomi care conține 1 ...2 atomi de azot; în care gruparea arii din (i) și heteroaril din (j) pot fi substituiți cu 1...2 grupări alese dintre: (x) halo; cian, nitro; trihalometil; trihalometoxi; alchil C.|-C₆; arii; alchilsulfonil C^-Cg; alchilarilsulfonamino C^Cgj (xi) -NR_bR_c; Rh-CfOJ-NfF^)-; în care și Fț sunt în mod independent H, alchil C,C₆; arii, sau arilalchil Ο^θ; în care radicalul alchil poate fi substituit cu 1 ...3 grupări selectate dintre: halo; alcoxi C₁-C₄; sau trifluormetil; și radicalul arii poate fi substituit cu 1...3 grupări selectate dintre: halo; alchil C.,-^; alcoxi C₄-C₄; sau trifluormetil;

(xii) o grupare heterociclică, care este un nucleu aromatic cu 5 atomi, care conține un nucleu cu un atom de azot în ciclu sau un atom de oxigen și unul de azot; și (k) în care R³ și R⁴ luați împreună pot fi carbonil-oxigen; și în care:

X este selectat din grupa formată din: -O-; -S(0)_n-; CH(R_e)-; -C(O)-N(RJ-*; -O-C(OJN(R_e]-*;în care R_e este H, alchil ^-Cgi arii, arilalchil C^-Cg; și în care asteriscul {*) indică legătura care este atașată în poziția 16 în formula generală structurală I; și n este zero sau 2.

Un derivat conform invenției este 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-metilfenoxi)-5aandrost-1-enă.

De asemenea, alți derivați conform invenției sunt următorii: 4aza-4,7p-dimetil-5a-androstan-3,16-dionă;

4aza-4-metil-5a-androstan-3,16-dionă;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-hidroxi-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(benzilaminocarboniloxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-benzoilamino-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4-meti 1-16 p-metoxi-5 α-a nd r osta n; 3-oxo-4-aza-4-meti I-16 β-a I i I oxi-5a-a ndr osta n ;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(n-propiloxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4-metil-16a-hidroxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-fenoxi-5a-androstan, 3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(fenoxi]-5a-androst-1 -enă;

140

145

150

155

160

165

170

175

180

RO 116197 Bl

3-oxo-4-aza-4-metil-16a-metoxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(4-clorfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(4-clorfenoxi]-5a-androst-1 -enă:

3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(4-clorfenoxi]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(3clor-4-metilfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(4-metilfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(4-metilfenoxi)-5a-androst-1 -enă; 3-oxo-4-aza-7b-metil-16β-[4-(1 -pirolil)fenoxi]-5a-androst-1 -enă;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-hidroxi-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-metoxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-aliloxi-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3,3-dimetilaliloxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-{n-propiloxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(izo-pentoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,16a-dimetil-16p-hidroxi-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etiloxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-benziloxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7 β-d i meti I-16 α-hid roxi-5a-a ndrosta n; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-metiltio-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(n-propiltio)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7 p-d i meti I-16 β-f I uor-5 α-a nd rosta n;

3-oxo-4-aza-4, 7 β-d i meti I-16 β-cia n-5 α-a nd rostan; 3-oxo-4-aza4,7b-dimetil-16p-(1-hexil)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(n-propil]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-benzil-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-clorbenzil)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,16a-dimetil-16p-metoxi-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7P-dimetil-16p-(4-cianfenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-cianfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-nitrofenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7 β-d i m eti I-16 β-( 1 -nafti I oxi)-5 α-a ndrosta n; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetit-16p-(3-clor-4-metilfenoxi>Era-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metilfenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(terț-butiloxi]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-metil-1 -butiloxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-(/?-propiloxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluormetilfenoxi]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluormetoxifenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etiltio-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etilsulfonil-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metilsulfonilfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(4-tolilsulfonilamino)fenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-piridiloxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[(4-fenil)fenoxi]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fluorfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-piraziniloxi)-5a-androstan;

RO 116197 Bl

230

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(5-oxazolil)fenoxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16β- (2-pirimidiniloxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16β-[4-(1 -piril)fenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza^l,7p-dimetil-16p-(4-aminofenoxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-acetilaminofenoxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-benzoilaminofenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-clorfenoxi]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-fenoxi-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-clorfenoxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-clorfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-clorfenoxi)-5a-androst-1 -enă; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-clorbenziliden)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-benziliden-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-metilbenziliden)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-clorbenzil)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-metilbenzil)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(3-piridilmetil)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-metansulfonil-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-tiofenoxi-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-clortiofenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fluortiofenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16p-(4-metiltiofenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metoxitiofenoxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-fenilsulfinil-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-fenilsulfonil-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7b, 16a-trimetil-16p-(4-trifluormetilfenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7b, 16a-trimetil-16p-hidroxi-5a-androstan:

3-oxo-4-aza-4,7b, 16a-trimetil-16p-metoxi-5a-androstan și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.

Un derivat conform invenției este acela în care legătura carbon-carbon Cq-C₂ este o legătură simplă, R¹ este un radical metil, R² este un radical metil, R³ este selectat dintre ariloxi nesubstituit sau substituit și R¹ este un-atom de hidrogen.

Alți derivați conform invenției sunt următorii: 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-cianfenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-cianfenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-nitrofenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-( 1 -naftiloxi)-5<x-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-clor-4-metilfenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metilfenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluormetilfenoxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluormetoxifenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metilsulfonilfenoxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(4-tolilsulfonilamino)fenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[(4-fenil)fenoxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fluorfenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(5-oxazolil]fenoxi]-5a-androstan;

235

240

245

250

255

260

265

270

RO 116197 Bl

280

285

290

295

300

305

310

315

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16β-[4-( 1 -piril)fenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4^-dimetil-16β-(4-3Γηίηοίθηοχί)-5α-3Γ^ΓθΞϋ3η; 3-oxo-4-aza-4,7β^ΐππβΐ;ΐΙ-1 δβ-^-θΟθίίΙθωίηοίβηοχΠ-δα-θΓ^Γοεϋθη; 3-οχο-4-3Ζ3-4,7β4ΐΐπΐθίΐΙ-16β-(4··όθηζοΐΐ3ΐτιΐηοίθηοχΐ]-5α-3Γ^Γθ5ΐ3η; 3-oxo-4-aza-4,7β<ΙΪΓΠθί;ΐΙ-1 δβ-Κ-οΙοΓίεποχΠ-δα-θΓ^Γοείθη; 3-oxo-4-aza-4^-dimetil-16p-(fenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-clorfenQxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-clorfenoxi]-5a-androstan;

și săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.

Un alt derivat conform invenției este 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-{4-clorfenoxi)5a-androstan sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Așa cum se utilizează în descriere, expresia “alchil’jnclude atât grupări hidrocarbonate alifatice saturate cu catenă ramificată, cât și cu catenă lineară având un număr specificat de atomi de carbon, de exemplu metil (Me), etil (Et), propil, butii, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, izopropil (Z-Pr), izobutil (Z-Bu), tert-butil (t-Bu), secbutil (s-Bu), /zo-pentil și altele asemenea. “Alchiloxi” sau (“alcoxi”) reprezintă o grupă alchil, care are numărul indicat de atomi de carbon, atașată printr-o punte de oxigen, de exemplu metoxi, etoxi, propiloxi și altele asemenea.

Termenul “alchenil” include grupări hidrocarbonate, fie cu o configurație lineară, fie cu una ramificată cu una sau mai multe legături duble carbon-carbon care poate apare în orice punct stabil de-a lungul catenei, astfel ca etenil, propenil sau alil, butanil, pentil și altele asemenea. în această invenție sunt incluși toți diastereoizomerii E, Z.

Grupările alchil și alchenil pot fi nesubstituite sau substituite cu unul sau mai multe grupări și de preferință 1 ...3 grupări de:

i) halo; hidroxi; cian; nitro; mono-, dl· sau trihalometil; oxo; hidroxisulfonil; carboxi;

ii) hidroxi alchil C_1O; alchiloxi C₁₄₃; alchiltio Cq^; alchilsulfonil Cq^; alchiloxicarbonil Cq^; în care radicalul alchil C₁₆ poate fi substituit suplimentar cu 1-3 grupe de: halo; alcoxi C_v6; sau trifluormetil;

iii) ariltio; arii; ariloxi, arilsulfonil: ariloxi-carbonil; în care radicalul arii poate fi substituit suplimentar cu 1 ...3 grupe de?halo; alchil C₁₄; alcoxi C₁₄; sau trifluormetil;

iv) -C(O)NR_bR_c; -NiRJ-CfOj-Fț; -NF^Fț; unde Fț, și Fț. sunt definite ca mai sus; și halo este F, CI, Br sau I.

Termenul “oxo” așa cum este utilizat aici, indică un radical oxo care apare în orice punct stabil de-a lungul lanțului de atomi de carbon care rezultă într-o grupare formil; dacă este la capătul lanțului, sau într-o grupare acil sau arii la alte puncte de-a lungul lanțului de atomi de carbon.

Termenul “arii” înseamnă fenil sau naftil, care includ 1-naftil sau 2-naftil, fie nesubstituite, fie substituite, așa cum se descrie mai jos.

Termenul “heteroaril”, așa cum este utilizat aici, include un radical heteroaromatic cu 5, 6 sau 7 atomi care conține cel puțin un membru selectat din grupa formată din: un nucleu cu atom de oxigen, un nucleu cu atom de sulf, un nucleu cu

1-4 atomi de azot sau combinații ale acestora; în care nucleul heteroaril poate de asemenea să fie condensat cu un nucleu benzenic sau heteroaromatic. Aceste categorii includ următoarele nuclee heteroaromatice, nesubstituite sau substituite (așa

320

RO 116197 Bl

325 cum se descrie mai jos): piridil, furii, piril, tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetra-zolil, pirazinil, pirimidil, chinolil, chinazolinil, izochinolinil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, carbazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, oxazolil, benzotiazolil și benzoxazolil. Nucleul heteroaril poate fi atașat în structura formulei I printr-un heteroatom, de exemplu, N sau atom de carbon în nucleu, care rezultă în crearea unei structuri stabile.Nucleul heteroaril poate să fie de asemenea condensat cu un nucleu benzenic.

De la 1...3 și, preferabil de la 1...2 substituenți, care pot fi poziționați pe grupările arii C₆₁₀ și heteroaril, denumite mai sus, sunt în mod independent selectați dintre:

v) halo; hidroxi; cian; nitro; mono-, di- sau trihalometil; mono-, di- sau trihalometoxi; alchenil C_2O; cianoalchil C3-6: formil; hidrosulfonil; carboxi; ureido;

vi) alchil C_1O; hidroxialchil alchiloxi C₁₄₃jalchiloxi Ci-6 alchil Cq_O; alchilcarbonil

Cq^; alchîlsulfonil Cq^; alchiltio C_1O; alchîlsulfonil C_1O; alchilsulfonamido Cq-θ; alchilarilsulfonamido C_1O; alchiloxicarbonil Cq_O; alchiloxicarbonil C_1€ alchil C_1O; F^Fț.N-C(O)-alchil C₁₄₃; alcanoilamino C_1O alchil Cq^; aroilaminoalchil Cq^; în care radicalul alchil poate fi substituit cu 1-3 grupe de: halo; alcoxi Cq^; sau trifluormetil;

vii) arii; ariloxi; arilcarbonil; ariltio; arilsulfonil; arilsulfinil; arilsulfonamido; ariloxicarbonil; în care radicalul poate fi substituit cu 1...3 grupări de: halo; alchil alcoxi Cq^qj sau trifluormetil;

viii) -C(O)NR_bR_c; -O-CiOJNRbR.; -N(R_b)-C(O)-R_c; -NR_bR_c; -R_b-C(O)-N(R_c); unde R_b și R_c sunt definite în (e) mai sus; și -N(R_b)-C(O)-OR_c; în care în acest caz Fț este alchil sau arii; -N(R_b)-C(O)NR_cR_d în care R_d este selectat dintre H, alchil C₁₄₃ și arii; în care alchil Cq_g și arii menționați pot fi substituiți, așa cum s-a descris mai sus, în (e) pentru R_b și R_c;

ix) o grupă heterociclică, care este un nucleu cu 5,6 sau 7 atomi, care conține cel puțin un membru selectat din grupa formată din: un nucleu cu un atom de oxigen, un nucleu cu un atom de sulf, un nucleu cu 1-4 atomi de azot sau combinații ale acestora; în care nucleul heterociclic poate fi aromatic, nesaturat sau saturat și în care nucleul heterociclic poate fi condensat cu un nucleu benzenic și în care nucleul heterociclic poate fi substituit cu unul la trei substituenți, așa cum s-a descris mai sus pentru v), vi), viibși viii), excluzând ix) o-grupare heterociclică.

Sistemele de nuclee heteroatomice condensate includ: purină, imidazoimidazol, imidazotiazol, piridopirimidină, piridopiridazină, pirimidopirimidină, imidazopiridazină, pirolopiridină, imidazopiridină și alte asemenea.

Termenul “heterociclic” include nucleele heteroaril integral nesaturate descrise mai sus și de asemenea derivații dihidro, tetrahidro, și hexahidro care rezultă în versiuni parțial nesaturate și integral saturate, ale sistemelor de nuclee. Exemplele includ: dihidroimidazolil, dihidrooxazolil, dihidropiridil, tetrahidrofuril, dihidropiril, tetrahidrotienil, dihidroizotiazolil, 1,2-dihidro benzimidazolil, 1,2-dihidro-tetrazolil, 1,2-dihidropirazinil, 1,2-dihidropirimidil, 1,2-dihidrochinolil, 1,2,3,4-tetrahidroizochinolil, 1,2,3,4tetra-hidrobenzofuril, 1,2,3,4-tetrahidroizobenzofuril, 1,2,3,4-tetrahidrobenzotienil,

1.2.3.4- tetrahidropirazolil, 1,2, 3,4-tetrahidroindolil, 1,2,3,4-tetrahidroizoindolil,

1.2.3.4- tetrahidropurinil, 1,2,3,4-tetrahidrocarbazolil, 1,2,3,4-tetrahidroizoxazolil,

1.2.3.4- tetrahidrotiazolil, 1,2,3,4-tetrahidrooxazolil, 1,2,3,4-tetrahidrobenztiazolil și

1.2.3.4- tetrahidrobenzooxazolil și alții asemenea.

330

335

340

345

350

355

360

365

RO 116197 Bl

Gruparea heterociclică poate fi substituită în aceiași mod cu cel descris mai sus pentru heteroaril.

Ori de câte ori termenii “alchil, “alchenil”, “achiloxi” (sau “alcoxi”), “arii” sau “heteroaril” sau una dintre rădăcinile prefixului lor apar în numele unui susbtituent în formula I (de exemplu, aralcoxiariloxi), ei vor avea aceleași definiții ca cele descrise mai sus pentru “alchil”, “alchenil”, “alchiloxi” (sau “alcoxi”), arii” și, respectiv, “heteroaril”. Numărul de atomi de carbon desemnați (de exemplu, se va referi în mod independent la numărul atomilor de carbon într-un radical alchil sau alchenil sau restului alchil sau alchenil al unui substituent mai mare în care alchil sau alchenil apare ca rădăcina prefixului lui.

în domeniul invenției sunt incluse și săruri acceptabile farmaceutic ale derivaților cu formula generală structurală I, unde gruparea acidă sau bazică este prezentată în structură. Când este prezent un substituent acid, de exemplu -COOH, se pot forma săruri de amoniu, sodiu, poatasiu, calciu și altele asemenea, pentru utilizare drept formă de dozare. Când este prezentă o grupare bazică, de exemplu, un radical amino- șau heterociclic bazic, precum este 4-piridil, o sare acidă, cum este: clorhidrat, bromhidrat, acetat, pamoat și altele asemenea, pot fi utilizate ca formă de dozaj.

De asemenea, în cazul în care este prezentă gruparea -COOH, pot fi folosiți esteri acceptabili farmaceutic, ca de exemplu, alchil C.^, pivaloiloximetil și alții asemenea, precum și acei esteri cunoscuți în domeniu pentru modificarea solubilității sau a caracteristicilor hidrolitice, pot fi utilizați ca formulări cu eliberare prelungită sau formulări de promedicamente.

Sărurile reprezentative includ următoarele: acetat, lactobionat, benzensulfonat, laurat, benzoat, malat, bicarbonat, maleat, bisulfat, mandelat, bitartrat, mesilat, borat, bromură de metil, bromură, metilnitrat, edetat de calciu, metilsulfat, camsilat, mucat, carbonat, napsilat, clorură, azotat, clavulanat, N-metilglucamină, citrat, sare de amoniu, diclorhidrat, oleat, edetat, oxalat, edisilat, pamoat(embonat), estolat, palmitat, esilat, pantotenat, fumarat, fosfat/difosfat, gluceptat, poligalacturonat, gluconat, salicilat, glutamat, stearat, glicolilarsanilat, sulfat, hexilrezorcinat, subacetat, hidrabamină, succinat, bromhidrat, tanat, clorhidrat, tartrat, hidroxinaftoat, teoclat, iodură, tosilat, izotionat;'trietiiodură, lactat și valerat.

în plus, unii compuși conform invenției pot forma solvați cu apa sau solvenți organici uzuali. Astfel de solvenți sunt cuprinși în cadrul acestei invenții.

Termenul “cantitate eficientă terapeutic” se referă la o cantitate dintr-un medicament sau agent farmaceutic care va provoca răspuns biologic sau medical al țesutului, sistemului, animalului sau omului care este sub supravegherea unui cercetător, veterinar, medic sau orice clinician.

Compușii conform prezentei invenții au centri chirali și pot apărea ca racemați, amestecuri racemice și drept enantiomeri sau diastereoizomeri ai lor, cu toate formele izomere care sunt incluse în prezenta invenție, precum și amestecuri ale acestora. în plus, unele forme cristaline ale compușilor conform prezentei invenții pot exista ca forme polimorfe și ,așa cum s-a intenționat, au fost incluse în prezenta invenție.

Prezenta invenție are, de asemenea, ca obiect compoziții farmaceutice adecvate, topice, orale, sistemice și parenterale pentru utilizare în metodele de tratament

RO 116197 Bl

415 conform prezentei invenții. Compozițiile care conțin compușii conform prezentei invenții drept ingredient activ pentru utilizare în tratamentul stărilor hiperandrogene indicate mai sus pot fi administrați într-o mare varietate de forme de dozare terapeutică în purtătorii convenționali pentru administrare sistemică. De exemplu, compușii pot fi administrați în astfel de forme de dozaj precum sunt tabletele, capsulele (fiecare incluzând formulări cu eliberare în timp și cu eliberare prelungită), pilule, pulberi, granule, elixiruri, tincturi, soluții, suspensii, siropuri și emulsii sau prin injectare. Ei pot fi administrați, de asemenea, intravenos (atât ca bolus, cât și ca infuzii), intraperitoneal, subcutanat, topic cu sau fără ocluzii sau intramuscular, toate formele care se utilizează fiind binecunoscute specialiștilor din domeniul farmaceutic.

Compozițiile farmaceutice conform prezentei invenții conțin un purtător acceptabil farmaceutic și o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat cu formula generală structurală I.

Aceste compoziții mai pot conține:

(1) o cantitate eficientă terapeutic dintr-un inhibitor de 5-a-reducază 2 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, de exemplu finasteridă, epristeridă, turosteridă;

(2) un deschizător al canalului de potasiu sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, ca minoxidil;

(3) o cantitate eficientă dintr-un retinoid sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, ca de exemplu, tretinoin, izotretinoin;

(4) o cantitate eficientă a unui androgen sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, de exemplu, flutamida, spironolactona sau casodex.

Dozajul zilnic al produșilor poate fi variat în limitele de la 0,1 la 1.000 mg per adult/per zi. Pentru administrare orală, compozițiile sunt de preferință sub formă de tablete marcate sau nemarcate, care conțin 0,1; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10,0; 15,0; 25,0 și 50,0 mg de ingredient activ pentru corectarea simptomatică a dozajului la pacientul care este tratat. O cantitate eficientă de medicament este în mod normal administrată la un nivel de dozaj de la aproximativ 0,002 mg/kg la aproximativ 50 mg/kg greutate corp per zi. Intervalul special este de la aproximativ 0,01 mg/kg la 7 mg/kg greutate corp per zi.

în mod avantajos, compușii conform invenției pot fi administrați într-o singură doză zilnică sau doza zilnică totală poate fi administrată în doze divizate de două, trei sau patru ori pe zi. în mod suplimentar, compușii conform prezentei invenții pot fi administrați sub formă intranazală pe cale topică, utilizând purtători intranazali adecvați, sau pe cale transdermică, utilizând acele forme de petice pentru piele transdermice binecunoscute specialiștilor în domeniu. Pentru a fi administrați sub formă de sisteme de eliberare transdermică, dozajul de administrare va fi, desigur, mai degrabă continuu decât intermitent, prin regimul de dozare.

Pentru tratamentul alopeciei androgene, care include chelia la bărbați, acneea vulgară, seboreea și hirsutismul la femei, compușii conform prezentei invenții pot fi adminsitrați într-o compoziție farmaceutică care conține compusul activ în asociere cu purtătorul acceptabil farmaceutic adaptat pentru administrare topică. Compozițiile farmaceutice topice pot fi, de exemplu, soluții, creme, unguente, geluri, loțiuni, șampoane sau aerosoli, în formulări adaptate pentru aplicare pe piele. Aceste compoziții farmaceutice topice care conțin compușii prezentei invenții, în mod obișnuit conțin

420

425

430

435

440

445

450

455

RO 116197 Bl aproximativ 0,001...15 %, în greutate, compus activ în amestec cu un purtător acceptabil farmaceutic.

Pentru tratamentul acneei vulgare, alopeciei androgene, care include chelia la bărbați, seboreei, hirsutismului la femei, hiperplaziei benigne de prostată, prostatitelor și/sau pentru tratamentul cancerului de prostată, compușii conform prezentei invenții pot fi utilizați singuri sau în asociere cu o cantitate eficientă terapeutic dintr-un inhibitor de 5-a-reductază 2, precum este finasterida, într-un singur dozaj de formulare farmaceutică orală, sistemică sau parenterală. De asemenea, în cazul afecțiunilor pielii și pielii capului provocate de acnee vulgară, alopecie androgenă, care include chelia la bărbați, seboree, hirsutism la femei, compușii conform invenției și un inhibitor al 5-a-reductazei 2 pot fi formulați pentru administrare topică. în mod alternativ, poate fi utilizată o terapie combinată, în care derivatul cu formula generală I și inhibitorul de 5-a-reductază 2 sunt administrați în formulări de dozaj separat: oral, sistemic, parenteral sau topic. De exemplu, un derivat cu formula generală I și, de exemplu finasterida pot fi administrate într-o singură formulare de doză, oral sau topic sau fiecare principiu activ poate fi administrat într-o formulare de dozaj separată, de exemplu, în formulări separate de dozaj oral sau o formulare de dozaj topic a unui compus cu formula generală I (US 4377584 și 4760071).

Acolo unde agenții activi sunt în formulări separate de dozaj, ele pot fi administrate concomitent sau fiecare din ele pot fi administrate la perioade fixate în mod separat.

în concordanță cu aceasta, prezenta invenție mai are ca obiect o metodă de tratament al stărilor hiperandrogene, ale alopeciei androgene, care include chelia la bărbați, acneei vulgare, seboreei și hirsutismului la femei, prin administrarea derivaților cu formula generală structurală I, fie singuri, fie în asociere cu un inhibitor de 5-a-reductază 2 și/sau, în mod suplimentar, în combinație cu: un deschizător al canalului de potasiu, de exemplu, minoxidil; un antiandrogen, de exemplu, flutamid; un retinoid, ca tretinoin sau izotretinoin; un antagonist de receptor a/fe-1, ca de exemplu, terazocin.

De asemenea, metoda pentru tratarea stărilor de acnee vulgară, alopecie androgenă, hirsutism la femei, hiperplazie benignă de prostată, prostatită și tratamentul și/sarrprevenirea cancerului de prostată constă în aceea că se administrează la un mamifer, care necesită un astfel de tratament, o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat de 4-aza-androstan-16-substituit cu formula generală I, sau o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat având formula generală I în asociere cu un inhibitor al 5a-reductazei 2.

Inhibitorul 5-a-reductazei este finasterida, epristeridă sau turosteridă.

Metoda pentru tratarea stării de alopecie androgenă constă în aceea că se administrează la un mamifer, care necesită un astfel de tratament, o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat având formula generală I, sau o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat având formula generală I în asociere cu un inhibitor al 5areductazei 2, în plus, în asociere cu un deschizător al canalului de potasiu.

Deschizătorul canalului de potasiu este monoxidilul sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.

Metoda pentru tratarea stării de acnee vulgară constă în aceea că se administrează la un mamifer, care necesită un astfel de tratament, o cantitate eficientă

RO 116197 Bl terapeutic dintr-un derivat având formula generală structurală I, sau o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat având formula generală structurală I în asociere cu un inhibitor al 5a-reductazei 2, în plus, în asociere cu un retinoid.

Retinoidul este tretinoin, izotretinoin, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora.

Metoda de tratare și/sau prevenire a stărilor de cancer de prostată constă în aceea că se administrează la un mamifer, care necesită un astfel de tratament terapeutic, o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat cu formula generală structurală I sau o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat cu formula generală I, în asociere cu un inhibitor al 5a-reductazei 2, în plus, în asociere cu un antiandrogen.

Antiandrogenul este selectat dintre: flutamidă, spironolactonă, casodex, sau o sare a acestora acceptabilă farmaceutic.

Metoda pentru tratarea hiperplaziei benigne de prostată constă în aceea că se administrează, la un mamifer care necesită un astfel de tratament, o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat având formula generală I în asociere cu un inhibitor al 5a-reductazei 2.

De asemenea, în acest tratament se mai poate administra o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat având formula generală I, în asociere cu un inhibitor al 5areductazei 2, în plus, în asociere cu un antagonist de receptor alfa-1.

într-o metodă de stagnare și inversare a alopeciei androgene și de stimulare a creșterii părului la un mamifer care necesită un astfel de tratament, se administrează acestuia o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat având formula generală I, sau o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat având formula generală I în asociere cu un inhibitor al 5a-reductazei 2.

Metodele de tratament amintite se bazează pe inhibarea conversiei biosintezei testosteronului la dihidrotestosteron, la un mamifer care necesită un astfel de tratament, și constă în ceea că se administrează la mamiferol menționat o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat având formula generală I, sau o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat având formula generală I în asociere cu un inhibitor al 5areductazei 2.

Termenul “tratarea alopeciei androgene” înseamnă stoparea și/sau schimbarea alopeciei androgene și stimularea creșterii părului. în concluzie, invenția de față prezintă metode de tratare a hiperplaziei benigne de prostată, prostatitelor și de tratare și/sau prevenire a carcinomului de prostată, prin administrare orală, sistemică sau parenterală a derivaților având formula generală structurală I, fie singuri, fie în combinație cu un inhibitor de 5-a-reductază 2.

Alți inhibitori ai 5-a-reducazei tip 2 utilizați în metodele descrise mai sus sunt incluși de asemenea în domeniul acestei invenții. Exemple, care nu sunt limitative pentru invenție, sunt: acid 17p-(N-terț-butil-carbamoil)androsta-3,5-dien-3-carboxilic (epristeridă, Smith Kline & Beecham, SKF 1D5657), care este descris în WO 91/13550 și 93/19758; și 17p-[N-izopropil-N-(izopropilcarbamoil)carbamoil]-4metil-4-aza-5-a-androstan-3-onă (turosteridă, Farmitalia, FCE 26073), care este descris în brevet US 5155107, și derivați ai acestuia.

în mod suplimentar, administrarea unui compus, conform invenției, în combinație cu o cantitate eficientă terapeutic dintr-un deschizător al canalului de potasiu, precum este minoxidil, cromakalin, pinacidil, un compus selectat din clasele de derivați

505

510

515

520

525

530

535

540

545

550

RO 116197 Bl

555

560

565

570

575

580

585

590 de S-triazină, tian-1-oxid, benzopiran și piridinopiran sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora, poate fi utilizată pentru tratamentul alopeciei androgene, care include chelia la bărbați. Agenții activi pot fi administrați într-o formulare de dozaj topic unic sau fiecare agent activ poate fi administrat într-o formulare separată de dozaj, de exemplu, în formulări de dozaj topic, separate, sau într-o formulare de dozaj oral al unui compus cu formula generală I asociat cu o formulare de dozaj topic de exemplu, minoxidil (US 4596812, 4139619 și WO 92/02225). Atunci când agenții activi sunt în formulări de dozaj separate, ei pot fi administrați în mod curent sau fiecare din ei pot fi administrați în mod separat la timpi prestabiliți.

în plus, pentru tratamentul acneei vulgare și/sau alopeciei androgene, se poate utiliza o terapie combinată prin administrarea unei cantități eficiente terapeutic dintrun derivat cu formula generală structurală I, singur sau asociat cu un inhibitor de 5-areductază 2, sau, în plus, în asociere cu o cantitate eficientă terapeutic dintr-un retinoid, ca de exemplu, acid retinoic sau derivați esteri sau amide ai acestora, precum sunt tretinoin (REȚIN A] sau izotretinoin (ACCUTANE.La Roche) (US 3006939; 3746730; 4556518)

De asemenea, pentru tratamentul acneei vulgare, alopeciei androgene, seboreei, hirsutismului la femei, hiperplaziei benigne de prostată, prostatite și prevenirea și/sau tratamentul cancerului de prostată, poate fi utilizată o terapie combinată prin administrarea unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus cu formula generală structurală I cu o cantitate eficientă terapeutic dintr-un antiandrogen, precum sunt, de exemplu, flutamidă, spironolactonă sau casodex.

De asemenea, această invenție mai descrie o metodă pentru tratarea hiperplaziei benigne de prostată, care constă în administrarea, la un mamifer suferind, care necesită un astfel de tratament, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus cu formula generală structurală I, a unei cantități eficiente terapeutic dintr-un compus cu formula generală structurală I asociat cu un inhibitor de 5-a-reductază 2. Această metodă include utilizarea unui antagonist de receptor alfa-'], ca de exemplu, terazosin ( US 4026894, 4251532).

Regimul de dozaj care utilizează compușii conform prezentei invenții este selectat în concordanță cu o varietate de factori care includ, tipul, specia, vârsta, greutatea, sexul și starea medicală a pacientului, gravitatea stărilor ce trebuie tratate, calea de administrare, funcția renală și hepatică a pacientului și compusul particular folosit de acesta. Un medic sau un veterinar din domeniu poate să determine și să prescrie ușor cantitatea eficientă din medicamentul cerut pentru a preveni, a ameliora sau a întrerupe evoluția stării. Precizia optimă în realizarea concentrației de medicament în domeniul care dă eficiență fără toxicitate necesită un regim bazat pe cineticile disponibilităților medicamentului de a ținti situsurile. Aceasta implică o considerare a distribuției, echilibrului și a eliminării medicamentului.

în metoda, conform invenției, compușii conform invenției sunt ingredienți activi și sunt administrați în mod caracteristic în amestec cu diluanți farmaceutici, excipienți sau purtători (la care se face referire aici în mod selectiv, ca materiale “purtătoare”) selectați adecvat în funcție de forma sub care se intenționează să se administreze, care sunt formulări orale: tablete, capsule, elixiruri, siropuri și altele asemenea, și conform cu practicile convenționale farmaceutice.

De exemplu, pentru administrare orală sub formă de tabletă sau capsulă,

595

RO 116197 Bl componenta activă a medicamentului poate fi combinată cu un purtător inert acceptabil farmaceutic, netoxic oral, precum este etanolul, glicerina, apa și alte asemenea. Mai mult, când se dorește sau când este necesar, pot fi de asemenea încorporați în amestec lianți adecvați, lubrifianți, agenți de dezintegrare și agenți de colorare. Lianții adecvați includ, fără a fi limitați, amidon, gelatină, zaharuri naturale cu glucoza sau beta-lactoză, îndulcitori de porumb, gume naturale și sintetice, precum accacia, tragacant sau alginat de sodiu, carboximetilceluloză, polietilenglicol, ceruri și altele asemenea. Lubrifianții utilizați în aceste forme de dozare, fără limitare, sunt oleatul de sodiu, stearatul de sodiu, stearatul de magneziu, benzoatul de sodiu, acetatul de sodiu, clorură de sodiu și altele asemenea. Dezintegratorii pot fi, fără limitare, amidon, metilceluloză, agar, bentonită, gumă de xantan și alții asemenea.

Compozițiile sau formulările lichide conțin agenți aromați adecvați,în suspensie și dispersie, cum sunt gume naturale și sintetice, de exemplu, tragacant, accacia, metil celuloză și altele asemenea. Alți agenți de dispersie care pot fi utilizați includ glicerină și alți asemenea. Pentru administrarea parenterală sunt preferate suspensiile sterile și soluțiile sterile. Preparatele izotonice, care conțin în general protectoare adecvate, sunt utilizate când este necesară administrarea intravenoasă.

Preparatele topice care conțin componenta activă a medicamentului pot fi amestecate cu o varietate de materiale purtătoare binecunoscute în domeniu, cum sunt alcooli, gel de aloe, alantoină, glicerină, vitamina A și E, uleiuri, ulei mineral, PPG2 miriștii propionat și altele asemenea, pentru a forma de exemplu, soluții alcoolice, purgative topice, creme de curățire, geluri pentru piele, loțiuni pentru piele și șampoane în formulări sub formă de cremă sau gel (EP 0285382).

Compușii, conform invenției, pot fi de asemenea administrați sub formă de sisteme care eliberează lipozomi, așa cum sunt vezicule unilamelare mici, vezicule unilamelare largi și vezicule multilamelare largi. Lipozomii pot fi formați de la o varietate de fosfolipide, cum sunt, colesterol, stearilamina sau fosfatildilcoline.

Compușii, conform invenției, pot fi de asemenea eliberați prin utilizarea de anticorpi monoclonali ca purtători individuali la care moleculele de compus sunt cuplate. Compușii conform invenției pot fi de asemenea cuplați cu polimeri solubili drept purtători de medicament vizat. Astfel de polimeri includ polivinil pirolidonă, copolimer piran, polihidroxipropilmetacrilamidă-fenol, polihidroxi-etilaspartamidă-fenol sau polietilenă-oxidpolilisină, substituiți cu radicali de palmitoil. în plus, compușii conform prezentei invenții pot fi de asemenea cuplați la o clasă de polimeri biodegradabili utilizați în realizarea eliberării controlate a medicamentului, ca de exemplu, acid polilactic, poliepsilon caprolactamă, acid polihidroxibutiric, poliortoesteri, poliacetali, polihidropirani, policianacrilați și bloccopolimeri reticulați sau bloccopolimeri amfipatici de hidrogeluri.

Compușii conform prezentei invenții pot fi preparați ușor conform următoarelor scheme și exemple sau modificări ale acestora, utilizând materii prime ușor accesibile, reactivi și procedee de preparare convenționale. în aceste reacții, este de asemenea posibil să se utilizeze variante, cunoscute celor din domeniu, care nu mai sunt descrise în detaliu. Definirea specifică a variabilelor în scheme (de exemplu, R=CH₃] sunt numai ilustrative și nu intenționează să limiteze procedeele descrise. Unele prescurtări utilizate sunt așa cum urmează: Ph este fenil; Ac este o grupă acil; t-Bu este terț-butil; Et este etil; Me este metil; i-Am este izo-amil; EtOAc este acetat de etil.

RO 116197 Bl

Inhibitorii descriși în schema 1 pot fi preparați după cum urmează: 4-aza-4metil-5-a-androstan-3,17-dionă (A) este în primul rând convertit în izomerul 3,16-dionă (1) prin următoarea înșiruire de reacții: 1] tratarea compusului A cu nitrit de izoamil în t-butanol în prezență de t-butoxid de potasiu, pentru a genera intermediarul 16oximino-17-cetonă; 2) reducerea grupei 17-cetonă cu hidrat de hidrazină și hidroxid de potasiu în etilen glicol, la temperaturi ridicate, pentru a se obține 16-oximă (B) și 3] scindarea grupei 16-oximino în (B), fie prin hidroliză cu acid acetil apos la temperatură ridicată, fie cu bisulfit de sodiu, urmată de tratarea cu acid clorhidric pentru a obține (1). Reducerea 16-cetonei (1) la 16-p-alcool (2) este condusă cu un agent reducător pe bază de hidrură, cum este borohidrura de sodiu în metanol sau tri-secbutilborohidrura de litiu în tetrahidrofuran (THF). Alcoolul (2) este convertit în derivații alchil eter (3) și (4) în primul rând prin generarea anionului alcoxid cu hidrură de potasiu în Ν,Ν-dimetilformamidă (DMF) sau hidroxid de potasiu în dimetil sulfoxid (DMSO), urmată de adăugarea unei bromuri sau ioduri de alchil adecvate. Derivatul 16-β-(η-ρΓορΐΙοχί) (5) este obținut de la precursorul care este derivatul de 16-p-(aliloxi) prin hidrogenare catalitică.

Inhibitorii descriși în schema 2 pot fi preparați după cum urmează: 16-oxima (B) este convertită în ΐε-β-amina (C), prin hidrogenare catalitică în prezență de catalizator eterogen, precum oxid de platină în acid acetic apos. Acilarea compusului (C) este efectuată în prezența unui acceptor de acid, cum este piridina, trietilamină și 4-dimetilaminopiridina (DMAP). în acest sens, sunt prezentate exemplele 6 și 7. Carbamați asemănători compusului (8) reprezentat în schema 3 sunt preparați prin tratarea alcoolului (2) cu un izocianat adecvat în prezența unei baze organice, cum sunt trietilamină, piridina și 4-dimetilaminopiridina.

Inhibitorii descriși în schema 4 pot fi preparați după cum urmează: 1 ε-β-alcoolul (2) este convertit în 16-a-alcool (9), prin tratarea cu acid 4-nitrobenzoic în prezență de dietilazadicarboxilat (DEAD) și trifenilfosfină pentru a produce intermediarul ester 16-a-p-nitrobenzoat (D), după care se hidrolizează la baza apoasă în mediu de alcool adecvat drept solvent. Alchilarea compusului 9 este condusă într-o manieră analoagă cu cea descrisă mai sus, cu alcoolul (2), pentru a obține esterii 16-a-alchil doriți, cum este derivat 16-a-metoxi (exemplul 10) prezentat în schema 4.

4nhibitOrri“?^-metil descriși în schema 5 sunt preparați într-o manieră similară cu cea descrisă mai sus, de exemplu în schema 1, dar utilizând ca materie primă 4aza-4,7^-dimetil-5-a-androstan-3,17-dionă (E).

Inhibitorii 7^-metil descriși în schema 6 sunt preparați după cum urmează. Compusul (20) este preparat prin tratarea alcoolului (12) cu t-butiltricloracetimidat în prezența unui acid organic sulfonic, cum este acidul trifluormetansulfonic. Derivații 1 δ-β-θΓΐΙοχΐ, cum sunt în exemplele 21-24, s-au obținut prin generarea anionului alcoxid de la alcool (12) cu hidrură de potasiu sau sodiu în tetrahidrofuran sau Ν,Νdimetilformamidă, sau hidroxid de potasiu în dimetilsulfoxid și adăugarea ulterioară de fluorbenzen substituit în mod adecvat.

Inhibitorii 7^-metil descriși în schema 7 sunt preparați într-o manieră similară așa cum s-a descris mai sus, de exemplu în schema 4, dar utilizând ca materie primă intermediarul 12, 7-β-τηβίίΙ-16-β-οΙ. Inversarea configurației la poziția 16 pentru a forma compusul (F) este efectuată utilizând o transformare bazată pe metoda

Mitsunobu, așa cum s-a arătat în schema 7. O-alchilarea pentru a genera 16-a-esteri,

RO 116197 Bl cum este (26), este realizată așa cum s-a descris deja mai sus.

Inhibitorii descriși în schema 8 sunt preparați după cum urmează: Adăugarea bromurii de metilmagneziu în tetrahidrofuran fie la cetona (1), fie la cetona (11) conduce la obținerea 16-a-metiH 6-p-alcoolilor corespunzători (27) și (28). O-alchilarea sau O-arilarea este apoi condusă așa cum s-a descris în schemele anterioare pentru obținerea derivaților 16-a-metil-16-p-ester, cum sunt în exemplele 29 și 30.

Inhibitorii descriși în schema 9 sunt preparați urmărind următoarele variante de reacție: Compusul 7-p-metil-16-a-alcoolul (25) este convertit în 1θ-β-tiol (H) prin tratarea cu acid tiolacetic în prezența diizopropil azodicarboxilatului (DIAD) și trifeniIfosfinei pentru a se obține intermediarul 1 δ-β-tioacetat (G), care este apoi hidrolizat în condiții bazice pentru a se obține tiol (H). Alchilarea este efectuată prin generarea anionului mercaptidă cu hidrură de sodiu sau hidrură de potasiu în tetrahidrofuran sau Ν,Ν-dimetilformamidă, urmată de adăugarea unei halogenuri de alchil adecvată. în această manieră sunt preparați compușii din exemplele 31-33. Sulfonele corespunzătoare, ca în exemplul 34, sunt obținute prin tratarea tioeterilor precursori 31-33 cu un agent de oxidare, cum este peracid organic sau peroximonosulfat de potasiu (OXONE), ultimul în metanol apos.

Inhibitorii descriși în schema 10 sunt preparați prin căile de sinteză care urmează. Derivatul p-nitrofenoxi (50) este redus cu Pd pe cărbune la temperatura camerei într-o atmosferă de H₂, pentru a se obține un derivat p-amino-fenoxi (51). Amina este apoi acilată cu clorură de acetil în clorură de metilen în prezență de piridină, pentru a se obține derivatul p-acetilaminofenoxi (52), sau același tratat cu clorură de benzii pentru a se obține analogul (53) corespunzător p-benzoilamino. în mod alternativ, compusul amino (51) este tratat cu clorură de tosil pentru a rezulta analogul (54) p-tosilamino.

Inhibitorii descriși în schema 11 sunt preparați după cum urmează: 16-Alcoolul protejat N-2,4-dimetoxibenzil (55) este tratat cu p-fluorclorbenzen și hidrură de potasiu în dimetilformamidă pentru a obține p-clorofenoxi derivatul (56), care este apoi tratat cu acid trifluoracetic în mediu de clorură de metilen pentru a îndepărta gruparea protectoare N-2,4-dimetoxibenzil, obținându-se compusul (57). Acesta este tratat cu hidrogen gazos și un catalizator Pd pe cărbune în metanol pentru a se obține clorură nucleului fenilic, pentru a se obține derivatul fenoxi (58). Acest compus este tratat cu iodură de metil și hidrură de sodiu în dimetilformamidă pentru a metila azotul nucleului, obținându-se compusul (61). în mod alternativ, (58) este tratat cu DDQ și BSTFA în toluen pentru a introduce o legătură dublă în poziția 1, pentru a se obține compusul (59). Utilizând aceeași schemă de reacție de reducere, 1,2-dihidroandrostan (57)- se obține p-clorandrostan-1-enă (60). Acesta este apoi metilat în poziția 1 prin tratament cu iodură de metil, hidrură de sodiu în dimetilformamidă, pentru a se obține compusul (62).

Inhibitorii descriși în schema 12 sunt preparați prin căi de reacție similare cu cea descrisă în schema 11.16-Alcoolul protejat N-2,4-dimetoxibenzil (55) este tratat cu 4-metil-3-clorofluorbenzen și hidrură de potasiu în dimetilformamidă pentru a obține

4-metil-3-clorfenoxi derivat (63), care este apoi tratat cu acid trifluoracetic în clorură de metilen pentru îndepărtarea grupei protectoare N-2,4-dimetoxibenzil .pentru a se obține compusul (64). Acesta este tratat cu hidrogen gazos și un catalizator de paladiu pe cărbune în metanol pentru a se obține clorură nucleului fenilic și în final

690

695

700

705

710

715

720

725

730

RO 116197 Bl pentru a se obține derivatul p-metilfenoxi (65). Acest compus este tratat cu iodură de metil și hidrură de sodiu în dimetilformamidă pentru a metila azotul nucleului, obținându-se compusul (67). în mod alternativ, compusul (65) este tratat cu DDQ și

BSTFA în toluen pentru a introduce o legătură dublă în poziția 1 obținându-se compusul (66).

Inhibitorii descriși în schema 13 sunt preparați după cum urmează. 16-Alcoolul (25) ca materie primă este tratat cu acid metansulfonic în piridină, care conține DMAP pentru a se obține mesilat (77). Acesta este tratat cu un tiofenol adecvat în THF anhidru care conține hidrură de sodiu, pentru a se obține derivații tiofenoxi (78),

4-clortiofenoxi (79), 4-fluortiofenoxi (80), 4-metiltiofenoxi (81) și 4-metoxitiofenoxi (82). Tratamentul derivatului tiofenoxi (78) cu acid m-clorbenzoic în clorură de metilen la O°C timp de 1h conduce la derivatul fenilsulfinil (83). Tratamentul compusului (83) fenilsulfinil în aceleași condiții de reacție, dar prelungite 3 h, conduce la derivatul fenilsulfonil (84).

Inhibitorii descriși în schema 14 sunt preparați după cum urmează: 16-cetona (11) este tratată cu un arilmetil dietil-fosfonat în condițiile reacției Wittig, utilizând hidrură de sodiu în DMF la 8O...1OO°C, pentru a se obține analogii corespunzători 4clorbenziliden (71), benziliden (72) și 4-metilbenziliden (73). Aceștia sunt reduși în mediu de etanol în atmosferă de hidrogen utilizând un catalizator de rodiu 5 % pe cărbune, pentru a se obține derivații corespunzători 4-clorbenzil (74) și 4-metilbenzil (75). Analogul (76) 3-piridil-metil este preparat în același mod, în două etape.

Schema 1

KH, DMFsauKOH/DMSO apoi R⁷(sauR⁷Br

RO 116197 Bl

Schema 2

780

I ch₃ (C)

785

Ac₂O or PhCOCI, pîridină . DMAP, ch₂ci₂

790

Schema 3

800

805

Schema 4

4-N0₂C₆H_aC0₂H.

DEAO. Ph₃P, C₆H₆

810

NO2
	IJ 0.4 N aq_ NaOH
O	EtOH

815

och₃

N I

CH.

(10) (9)

820

RO 116197 Bl

Schema 5

(13) : R⁹ = CH₃;

(14) : R⁹ = CHjCH.,;

(15) : R⁹ - CH₂CH=CH₂;

(16) : R⁹ - CH₂Ph:

(17) : R⁹ = CH₂CH=C(CH₃)₃ pt. compusul (15); H₂. PtO₂, EtOAc;

pentru compusul (1 7):

H₂. 1O°A Pd(C). EtOAc

(18): R⁹ - CHjCH₂CH₃:

(19): R⁹ = CH₂CH₂CH(CH₃)₃

Schema S

NH ji

CI₃C 'OtBu cf₃so₃h, ch₂ci₂

KH, DMF apoi R^1O-C₆H₄-F

(23) : R¹⁰ = CI;

(24) : R’°= F

RO 116197 Bl

865

Schema 7

870

875

(26) och₂ch₂ch₃

Schema 8

(28): R² = CH₃

885

KH. DMF apoi CH₃1

890

Schema 9

895

.......OH

Ph₃P. OIAD,

CH₃COSH.

THF

(34)

900

905

RO 116197 Bl

Schema 10

Schema 11

ch₃

RO 116197 Bl

Schema 12

950

960

965

970

Schema 13

4- metoxifenil (82)

975

980 o'

N

CH-

S(O)₂Ar

Ar= fenil (84)

985

RO 116197 Bl

Schema 14

Se dau în continuare 85 de exemple de realizare a invenției și testele biologice aferente, efectuate în legătură cu obiectele invenției.

în exemplele ce urmează, toate temperaturile sunt în grade Celsius, dacă nu sunt alte observații.

Materia primă 4-aza-4-metil-5a-androstan-3,17-dionă (compusul A din schema 1 de mai sus) poate fi preparată conform metodelor descrise de Rasmusson și col. în J.Med.Chem _ 27, 169O-17O1 (1984). Materia primă, 4-aza-4,7-p-dimetil-5aandrostan-3,17-dionă, poate fi sintetizată conform procedeului descris în exemplul 36, de mai jos.

Exemplul 1.4-aza-4-metil-5 ^androstan-3 ,l 6-dionâ

ETAPA 1: 4-aza-4-metil-5 ^androstan-3,1 7-dion-l 6-oximă

La o cantitate de 14 ml de 2-metil-2-propanol, într-un balon cu fund rotund, sub curent de azot gazos, s-au adăugat 740 mg (6,59 mmoli) ^l-butoxid de potasiu. După ce s-a realizat dizolvarea completă, s-a adăugat 1,0 g (3,30 mmoli) de 4-aza-4-metil5a-androstan-3,17-dionă și agitarea s-a continuat timp de 1 oră rezultând o soluție colorată în auriu. La amestecul de reacție, s-a adăugat în picături, sub agitare, 0,884 ml (6,58 mmoli) de azotit de izoamil și agitarea s-a continuat peste noapte la temperatura camerei, rezultând o soluție portocaliu intens. Amestecul s-a diluat apoi cu un volum egal de apă și s-a acidulat la PH~2 cu acid clorhidric 2N. S-a adăugat dietil eter și solidul astfel format s-a filtrat, s-a spălat cu eter și s-a uscat în vid, pentru a se obține compusul din titlu.

ETAPA 2: 4-aza4-metil-5 a-androstan-3-on-1 6-oximâ

La un amestec de (596 mg, 1,79 mmoli) 4-aza-4-metil-5cc-androstan-3,17-dion16-oximă în 5 ml etilen glicol, s-au adăugat 57 pl (1,74 mmoli) hidrazină 98 % și

568 mg (10,12 mmoli) hidroxid de potasiu sub formă de pulbere. Amestecul s-a încălzit timp de 16 h la 140°C, s-a răcit și s-a neutralizat cu acid clorhidric 2N. Solidul care rezultă s-a filtrat, s-a spălat cu apă și s-a uscat în vid pentru a se obține

RO 116197 Bl

1040 compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 318(M).

ETAPA 3: 4-aza-4-metil-5a-androstan-3,16-dionă

Un amestec de 218 mg (0,684 mmoli) 4-aza-4-metil-5a-androstan-3-on-16oximă și 249 mg (23,9 mmoli) bisulfit de sodiu în 10 ml etanol apos 50 % s-au încălzit timp de 3 h la temperatura de reflux. S-au adăugat 33 ml acid clorhidric diluat 0,5N și 50 ml clorură de metilen și amestecul s-a agitat viguros timp de câteva minute. Stratul organic s-a separat și s-a spălat cu soluție de bicarbonat de sodiu, cu soluție saturată de saramură, s-a uscat pe Na₂S0₄ și s-a evaporat. Produsul dorit s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând ca eluent 15 % acetonă/ clorură de metilen, pentru a se obține compusul din titlu.Spectrul de masă FAB: m/z 304 (M+1). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,89(s, 3H); 0,91 (s, 3H); 2,90(s, 3H); și 3,05(dd, 1H).

Exemplul 2. 3-oxo-4-aza-4-metil-16fi-hidroxi-5a-androstan

O soluție de 100 mg (0,330 mmoli) de 4-aza-4-metiF5a-androstan-3,16-dionă în 2 ml metanol s-a răcit într-o baie de gheață și s-a tratat cu 38 mg (0,989 mmoli) de borohidrură de sodiu timp de 1 h. Amestecul de reacție s-a diluat cu apă și s-a extras cu 2 x 20 ml clorură de metilen. Extractele combinate s-au spălat cu soluție saturată de saramură, s-au uscat pe Na₂S0₄ și s-au evaporat. Produsul rezultat s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând ca eluent 10 % acetonă/ clorură de metilen, pentru a se obține compusul din titlu; spectrul de masă FAB: m/z 306 (M+1). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,88(s,3H); 0,95(s,3H); 2,90(s,3H); 3,00(dd,1H); și 4,39 (m,1H).

Exemplul 3.3-oxo-4-aza-4-metil-16p-metoxi-5a-androstan

La o soluție de 35 mg (0,115 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-hidroxi-5aandrostan în 1,0 ml dimetilsulfoxid s-au adăugat 32 mg (0,575 mmoli) hidroxid de potasiu pulbere. După agitare timp de 15 min la temperatura camerei sub atmosferă de azot, s-au adăugat 36 pl (o,575 mmoli) de iodometan și s-a continuat agitarea timp de 4 h. Amestecul s-a diluat cu 30 ml eter dietilic, care s-a spălat cu apă, cu soluție de saramură saturată, s-a uscat pe Na₂S0₄ și s-a evaporat. Produsul dorit s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând ca eluent 10 % acetonă/clorură de metilen, pentru a se obține compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 391 (M+1). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,88(s,6H); 2,90(s,3H); 3,00(dd,1H); 3,21 (s,3H); și 3,83 (m,1H).

Exemplul 4.3-oxo-4-aza-4-metil-1 6/3-aliloxi-5a-androstan

Acest compus s-a preparat în mod similar cu cel din exemplul 3, prin înlocuirea cu bromură de alil a iodometanului, pentru a da compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 345 (MJ.400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,88(s,3H); 0,90(s,3H); 2,90(s,3H); 3,00(dd,1H); 3,90(m,2H); 3,99(m,1H); 5,11-5,27(m,2H); și 5,83-5,93(m,1H).

Exemplul 5.3-oxo-4-aza-4-metil-16fi-[n-propiloxi]-5a-androstan

O soluție de 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-metil-5a-androstan în 0,85 ml acetat de etil s-a hidrogenat la presiune atmosferică în prezență de 4 mg de oxid de platină timp de 30 min la temperatura camerei. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare într-o unitate de filtrare de tip Millex HV 0,45 pm. Purificarea s-a realizat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând ca eluent 10 % acetonă/clorură de metilen, pentru a se obține compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 348 (M+1). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): 0 0,88(s,3H); 0,89(s,3H); 2,90(s,3H); 3,00(dd,1H); 3,28(t,2H); și 3,92 (m,1H).

1045

1050

1055

1060

1065

1070

1075

1080

RO 116197 Bl

Exemplul 6.3-oxo-4-aza-4-metil-16/[acetamido]-5a-androstan

ETAPA 1: 3-oxo-4-aza-4-metil-16fi-(amino)-5a-androstan

O soluție de 150 mg (0,471 mmolijde 4-aza-4-metil-5a-androstan-3-on-16oximă în 15 ml etanol - 7 ml acid acetic s-a hidrogenat la presiune atmosferică în prezență de 50 mg de oxid de platină peste noapte la temperatura camerei. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare printr-o unitate de filtrare de tip Millex HV 0,45 pm și filtratul s-a evaporat. Reziduul s-a dizolvat în 50 ml clorură de metilen și soluția s-a spălat cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, soluție saturată de saramură, s-a uscat pe Na₂S0₄ și s-a evaporat pentru a obține amina dorită.

ETAPA 2: 3-oxo-4-aza-4-metil-16fi-[acetamido)-5a-androstan mg (0,184 mmoli) de amină din etapa 1 s-au dizolvat în 1,0 ml de clorură de metilen și s-a tratat cu 0,6 ml piridină, 5 mg 4-dimetilaminopiridină și 0,3 ml anhidridă acetică timp de 2 h la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu 50 ml clorură de metilen și soluția s-a spălat cu apă, acid clorhidric 1N, soluție saturată de bicarbonat de sodiu, soluție saturată de saramură, s-a uscat pe Na₂S0₄ și s-a evaporat. Produsul s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând ca eluent metanol/clorură de metilen, pentru a se obține compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 346 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ O,82(s,3H); O,87(s,3H); 1,93(s,3H); 2,9O(s,3H); 3,00(dd,1H); 4,28(m,1H); și 5,54 (d, 1H).

Exemplul 7.3-oxo-4-aza-4-metil-16fi-(benzamido)-5a-androstan

Acest produs s-a preparat în mod asemănător cu procedeul din exemplul 6, dar substituind clorură de benzoil în locul anhidridei acetice, pentru a de obține compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 408 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ O,89(s,3H); 0,90(s,3H); 2,9O(s,3H); 3,01(dd,1H); 4,48(m,1H); și 6,12(d,1H).

Exemplul 8.3-oxo-4-aza-4-metil-16fi-(benzilaminocarboniloxi)-5a-androstan

La o soluție de 40 mg (0,131 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-hidroxi-5aandrostan în 2 ml clorură de metilen s-au adăugat 67 pl (0,405 mmoli) izocianat de benzii. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 48 h la temeperatura camerei, s-a evaporat și apoi s-a supus cromatografiei rapide pe silicagel utilizând ca eluent 15 % acetonă/clorură de metilen, pentru a se obține compusul din titlu; FAB spectrul de masă: m/z 439 (M+1). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,87(s,6H); 2,9O(s,3H); 3,00(dd,1H); 4,33(m,2H); 4,90(m,1H) și 5,11(m,1H).

Exemplul 9.3-oxo-4-aza-4-metil-16a-hidroxi-5a-androstan

ETAPA 1: 3-oxo-4-aza-4-metil-16a-(4-nitrobenzoiloxi)-5a-androstan

La o soluție de 34 mg (0,0111 mmolijde 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-hidroxi-5aandrostan în 1,5 ml benzen uscat s-au adăugat 35 mg (0,134 mmoli) trifenilfosfină și 22 mg (0,134 mmoli] acid 4-nitrobenzoic și 21 pl (0,134 mmoli) de dietil-azodicarboxilat. Amestecul de reacție s-a încălzit timp de 1 h la 8O°C (temperatura băii de ulei) în atmosferă de azot. După îndepărtarea benzenului prin evaporare sub presiune scăzută, amestecul de produs brut s-a supus cromatografierii rapide pe silicagel utilizând ca eluent 2 % metanol/clorură de metilen, pentru a se obține produsul dorit 97 mg contaminat cu o cantitate mică de trifenilfosfină, care s-a saponificat așa cum s-a descris în etapa 2.

ETAPA 2: 3-oxo-4-aza-4-metil-16a-hidroxi-5a-androstan

Produsul brut din etapa 1 (97 mg] s-a suspendat în 0,5 ml etanol și s-a tratat cu 0,4N hidroxid de sodiu (0,36 ml, 0,144 mmoli). După agitare 90 min la

RO 116197 Bl

1130 temperatura camerei, amestecul de reacție s-a neutralizat cu câteva picături de acid acetic glacial extras cu 2 x 20 ml de acetat de etil, s-a spălat cu 20 ml apă, soluție saturată de saramură, s-a uscat pe Na₂S0₄ și s-a evaporat. Produsul pur s-a obținut prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând ca eluent 20 % acetonă/clorură de metil; spectrul de masă: m/z 305 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,70(s,3H); 0,85(s,3H); 2,90(s,3H); 3,02(dd,1H); și 4,47(m,1H).

Exemplul 10.3-oxo-4-aza-4-metil-16a-metoxi-5a-androstan

La o soluție de 20 mg (0,065 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4-metil-16a-hidroxi-5aandrostan în 0,6 ml dimetilsulfoxid s-au adăugat 18 mg (0,325 mmoli) hidroxid de potasiu pulbere. După agitare timp de 15 min la temperatura camerei sub atmosferă de azot, s-au adăugat 20 pl (o,325 mmoli) de iodometan și s-a continuat agitarea peste noapte la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu 25 ml de dietil eter, care s-a spălat cu (2x10 ml) apă, s-a uscat pe Na₂S0₄ și s-a evaporat. Produsul dorit s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând ca eluent 10 % acetonă/ clorură de metilen, pentru a se obține compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 319 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ O,7O(s,3H); 0,87(s,3H); 2,90(s,3H); 3,01(dd,1H); 3,22(s,3H); și 3,92 (m,1H).

Exemplul 11.4-aza-4,7-dimetil-5a-androstan-3,16-dionă

ETAPA 1: 4-aza-4,7/3-dimetil-5a-androstan-3,17-dion-16-oximă

La 28 ml 2-metil-2-propanol într-un balon cu fund rotund sub curent de azot gazos s-au adăugat 1,36 g (12,1 mmoli) t-butoxid de potasiu. După ce s-a realizat solubilizarea completă, s-au adăugat 1,92 g (6,0 mmoli) 4-aza-4,7p-dimetil-5a-androstan-3,17-dionă și agitarea s-a continuat timp de 1 oră până s-a obținut o soluție colorată în galben auriu. Amestecul de reacție s-a adăugat în picături cu agitare la 1,63 ml (12,1 mmoli) de nitrit de izoamil și agitarea s-a continuat peste noapte la temperatura camerei, rezultând o soluție portocaliu -intens. Amestecul s-a diluat apoi cu un volum egal de apă, s-a acidulat la pH~2 cu acid clorhidric 2N și s-a extras cu (3x50 ml) dietil eter. Extractele eterice reunite s-au spălat cu soluție saturată de saramură, s-a uscat pe Na₂S0₄ și s-au evaporat. Produsul pur s-a supus cromatografierii rapidă pe silicagel utilizând 5 % metanol/clorură de metilen drept eluent, pentru a se obține compusul din titlu.

ETAPA 2: 4-aza-4,7fi-dimetil-5a-androstan-3-on-4 6-oximă

La un amestec de 2,7 g (7,79 mmoli) de 4-aza^1,7p-dimetil-5a-androstan-3,17dion-16-oximă în 30 ml etilenglicol s-au adăugat 0,27 ml (0,57 mmoli) de hidrazină 98 % și 2,62 g (46,8 mmoli) de hidroxid de poatasiu pulbere. Amestecul s-a încălzit timp de 3 h la 140°C, s-a răcit, s-a diluat cu 100 ml apă, neutralizat cu acid clorhidric pentru a se obține un precipitat de culoare maronie care s-a filtrat și s-a uscat (1,7 g). Cromatografia rapidă pe silicagel a acestui material, utilizând inițial amestec 2 % metanol/clorură de metilen și ulterior 5 % amestec metanol/clorură de metilen ca eluent, a dat produs pur.

ETAPA 3: 4-aza-4,7fi-dimetil-5a-androstan-3,16-dionă

Un amestec de 0,55 g (1,65 mmoli) de 4-aza-4,7p-dimetil-5a-androstan-3-on16-oximă în 20 ml acid acetic 60 % s-a încălzit la temperatura de reflux timp de

h. Amestecul răcit s-a diluat cu 25 ml apă și s-a extras,în 3 rânduri, cu câte ml clorură de metilen. Extractele combinate s-au spălat cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, s-au uscat pe Na₂S0₄ și s-au evaporat. Cromatografia rapidă pe

1135

1140

1145

1150

1155

1160

1165

1170

RO 116197 Bl silicagel, utilizând amestec metanol/clorură de metilen 2 %, a condus la produs pur;

spectrul de masă: m/z 317 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ O,88(s,3H); 0,89 (s,3H); O,89(s,3H); 1 ,OO(d,1 H); 2,9O(s,3H); și 3,07 (dd,1H).

Exemplul 12.3-oxo-4-aza-4,7/3-dimetil-16fi-hidroxi-5a-androstan

La o soluție de 390 mg (1,23 mmoli) de 4-aza-4,7p-dimetil-5a-androstan-3,16dionă în 8 ml de metanol s-a răcit pe baie de gheață și s-a tratat cu 140 mg (3,68 mmoli) borohidrură de sodiu timp de 30 min. Amestecul de reacție s-a diluat cu apă și s-a extras, în 3 rânduri, cu câte 50 ml clorură de metilen. Extractele organice reunite s-au spălat cu soluție saturată de saramură, s-au uscat pe Na₂S0₄ și s-au evaporat. Produsul dorit s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel, utilizând inițial amestec 10% acetonă/clorură de metilen și ulterior amestec 20 % acetonă/ clorură de metilen ca eluent, pentru a se obține compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 391 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ O,83(s,3H); 0,96(s,3H); 1,03(d,3H); 2,90(s,3H); 3,00(dd,1H); și 4,36 (m,1H).

Exemplul 13.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-metoxi-5a-androstan

La o soluție de 20 mg (0,0063 mmoli) de 3-oxa-4-aza-4,7p-dimetil-16p-hidroxi5a-androstan în 0,5 ml dimetilsulfoxid s-au adăugat 18 mg (0,313 mmoli) hidroxid de potasiu pulbere. După agitare timp de 15 min la temperatura camerei sub atmosferă de azot, s-au adăugat 20 pl (o,313 mmoli) iodometan și s-a continuat agitarea peste noapte la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu 25 ml de dietil eter, care s-a spălat cu apă, cu soluție saturată de saramură, s-a uscat pe Na₂S0₄ și s-a evaporat. Acest produs dorit s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel, utilizând ca eluent 1,5 % metanol/clorură de metilen, pentru a se obține compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 334 (M+1). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ O,83(s,3H); O,89(s,3H); 1,03(d,3H); 2,9O(s,3H); 3,00(dd,1H); 3,24(s,3H); și 3,80 (m,1H).

Exemplul 14.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-1 Bfi-etiloxi-5a-androstan

Acest produs s-a preparat în mod similar cu procedeul descris în exemplul 13, dar înlocuind iodometanyl cu iodoetan și hidroxidul de potasiu în dimetilsulfoxid cu hidrură de potasiu în Ν,Ν-dimetilformamidă; spectrul de masă: m/z 347(M).4OO MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ O,83(s,3H); 0,90(s,3H); 1,03(d,3H); 1,18(t,3H);2,90(s,3H); 3,00(dd,1H); 3,39(m,2H); și 4,40(m,1H).

Exemplul 15.3-oxo-4-aza-4,7/dimetil-16/aliloxi-5a-androstan

Acest produs s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 13, dar înlocuind iodometanul cu bromură de alil; spectrul de masă: m/z 359(M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ O,83(s,3H); 0,91(s,3H); 1,04(d,3H); 2,90(s,3H); 3,00(dd,1H); 3,90(m,2H); 3,96(m,1H); 5,11-5,29(m,2H); și 5,85-5,93(m,1H).

Exemplul 16.3-oxo-4-aza-4,7/3-dimetil-16fi-benziloxi-5a-androstan

Acest produs s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 14, dar înlocuind iodometanul cu bromură de benzii; spectrul de masă: m/z 409(M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,85(s,3H); 0,95(s,3H); 1,04(d,3H); 2,9O(s,3H); 3,00 (dd,1H); 4,00(m,1H); 4,43(q,2H);și 7,31(m,5H).

Exemplul 17.3-oxo-4-aza-4,7/3-dimetil-16β-[3,3-dimetilaliloxi)-5a-androstan

Acest produs s-a preparat similar cu procedeul descris în exemplul 13, dar înlocuind iodometanul cu bromură de 3,3-dimetilalil. 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ

O,82(s,3H); O,9O(s,3H); 1,O2(d,3H); 1,67(d,3H); 1,71(s,3H); 2,9O(s,3H); 3,00 (dd,1 H); 3,93(m,2H); și 5,31(m,1H).

RO 116197 Bl

1225

Exemplul 18.3-oxo4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-(n-propiloxi)-5a-androstan soluție de 13,0 mg (0,036 mmoli] de 3-oxcn4-aza-4,7p-dimetil-16p-aliloxi-5aandrostan în 0,5 ml acetat de etil s-a hidrogenat la presiune atmosferică în prezență de 4 mg de oxid de platină timp de 30 min la temperatura camerei. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare printr-o unitate de filtrare de tip Millex HV 0,45 pm. Purificarea s-a realizat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând ca eluent 1 % metanol/ clorură de metilen, pentru a da compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 334 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ O,82(s,3H); 0,89(s,3H); 0,89(t,3H); 1,05(d,3H); 2,90(s,3H); 3,00(dd,1H); 3,29(t,2H); și 3,89 (m,1H).

Exemplul 19.3-oxo-4-aza-4,7]3-dimetil-16β-(3-metil-1 -butiloxi)-5a-androstan

O soluție de 12 mg de 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16|3-(3,3-dimetilaliloxi]-5a-androstan în 0,5 ml acetat de etil s-a hidrogenat la presiune atmosferică în prezență de 3 mg de paladiu-cărbune 10 % timp de 30 min la temperatura camerei. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare printr-o unitate filtrantă de tip MiIlex-HV 0,45 pm. Purificarea s-a realizat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând ca eluent 2 % metanol/clorură de metilen, pentru a da compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 389 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,82(s,3H); 0,88(s,3H); 1,03(d,3H); 2,90 (s,3H); 3,00(dd,1H); 3,33(m,2H); și 3,88 (m,1H).

Exemplul 20.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16/3-(t-butoxi)-5a-androstan

La o soluție de 20 mg (0,063 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-hidroxi5a-androstan în 0,5 ml clorură de metilen într-o baie de gheață s-au adăugat 23 pl (0,126 mmoli) de t-butiltricloracetimidat și 0,56 pl (0,0063 mmoli) acid trifluorometan sulfonic. Amestecul de reacție a fost lăsat să atingă temperatura camerei și după o oră s-au adăugat cantități suplimentare de 23 pl de t-butiltricloroacetimidat și 0,54 pl de acid trifluormetansulfonic. După 1h, s-a făcut o a treia adăugare din fiecare reactiv și amestecul de reacție s-a agitat timp de 5 h la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu 50 ml dietil eter, s-a spălat cu 10 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1N, cu 10 ml acid clorhidric 1N, cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a evaporat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă, utilizând 100 % acetonă/clorură de metilen ca eluent, pentru a se obține compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 375 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,82(s,3H); 0,90(s,3H); 1,03(d,3H); 1,11(s,9H); 2,90(s,3H); 3,00 (dd, 1H); și 4,00(m,1H).

Exemplul 21.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16/3-(4-cianofenoxi)-5a-androstan

La o soluție de 20 mg (0,063 mmoli] de 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-hidroxi5a-androstan în 0,5 ml Ν,Ν-dimetilformamidă s-au adăugat 15 mg (0,126 mmoli) de hidrură de potasiu pulbere (35 %în greutate). După agitare 15 min la temperatura camerei sub atmosferă de azot, s-au adăugat 38 mg (0,315 mmoli) 4fluorobenzonitril și agitarea s-a continuat 2 h la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu 25 ml clorură de metilen și s-a răcit brusc în gheață cu apă. Stratul apos a fost extras în 3 rânduri cu câte 25 ml clorură de metilen și straturile organice s-au spălat cu soluție saturată de saramură, s-au uscat pe sulfat de sodiu și s-au evaporat. Produsul dorit s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând inițial 1,5 % metanol/ clorură de metilen și ulterior 2 % metanol/clorură de metilen ca eluent, pentru a se obține compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 420 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,86(s,3H); 0,92(s,3H); 1,04(d,3H); 2,90(s,3H); 3,02(dd,1H); 4,76(m,1H); 6,87(m,2H)și 7,53(m,2H).

1230

1235

1240

1245

1250

1255

1260

1265

RO 116197 Bl

Exemplul 22.3-oxo-4-aza-4,7j3-dimetil-16fi-(4-trifluormetilfenoxi)-5a-androstan

Acest compus s-a preparat în mod similar cu procedeul din exemplul 21, dar substituind 4-fluorobenzonitrilul cu 4-fluorobenzotrifluorura; spectrul de masă: m/z

463(M). 400 MHz RMN¹H(CDCI₃]:0 0,85(s,3H); 0,93(s,3H); 1,04(d,3H); 2,90 (s,3H); 3,02(dd, 1H); 4,76(m,1H); 6,88(d,2H); și 7,50(d,2H).

Exemplul 23.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-(4-clorfenoxi)-5a-androstan

Acest compus s-a preparat similar cu procedeul din exemplul 21, dar înlocuind 4-fluorobenzonitrilul cu 1-clor-4-fluorbenzen; spectrul de masă: m/z 430(M+1). 400 MHz RMN¹H(CDCI₃]:6 0,85(s,3H); 0,93(s,3H); 1,03(d,3H); 2,90(s,3H); 3,02 (dd, 1H); 5,28(m,1H); 6,74(d,2H); și 7,19(d,2H).

Exemplul 24 3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-(4-fluorfenoxi)-5a-androstan

Acest compus s-a preparat similar cu procedeul din exemplul 21, dar înlocuind 4-fluorobenzonitrilul cu 1,4-difluorbenzen; spectrul de masă: m/z 414(M+1). 400 MHz RMN¹H(CDCI₃):6 O,85(s,3H); O,94(s,3H); 1,04(d,3H); 2,91 (s,3H); 3,02 (dd,1H); 4,65(m,1H); 6,75(m,2H); și 6,92(m,2H).

Exemplul 25.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16a-hidroxi-5a-androstan

ETAPA 1: 3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16a-(4-nitrobenzoiloxi) -5a-androstan

La o soluție de 178 mg (0,560 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-hidroxi5a-androstan în 10 ml benzen uscat s-au adăugat 294 mg (1,12 mmoli) trifenilfosfină, 187 mg (1,12 mmoli] de acid 4-nitrobenzoic și 176 pl (1,12 mmoli] de dietil azodicarboxilat. Amestecul de reacție s-a încălzit 1 h la 80°C (temperatura băii de ulei) sub o atmosferă de azot. După îndepărtarea benzenului prin evaporare sub presiune scăzută, amestecul de produs brut s-a supus cromatografiei rapide pe silicagel utilizând 2 % metanol/clorură de metilen ca eluent, pentru a da produsul dorit 404 mg contaminat cu puțin trifenilfosfină care s-a saponificat așa cum s-a descris în etapa 2. 400 MHz RMN¹H(CDCI₃): δ 0,80(s,3H); 0,88(s,3H); 1,O3(d,3H); 2,9O(s,3H); 3,05 (dd,1 H); și 5,48(m,1H).

ETAPA 2: 3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16a-hidroxi-5a-androstan

Produsul brut din etapa 1 (404 mg] s-a suspendat în 5 ml etanol și s-a tratat cu 1,82 ml (0,728 mmoli) de hidroxid de sodiu 0,4N. După agitare 90 min la temperatura camerei, amestecul de reacție s-a neutralizat cu câteva picături de acid acetic glacial, s-a extras cu 2 x 20 ml apă, cu soluție saturată de saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a evaporat. Produsul pur s-a obținut prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând ca eluent 20 % acetonă/clorură de metil; spectrul de masă: m/z 319 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,71 (s,3H); O,82(s,3H); 1,02(d,3H); 2,90 (s,3H); 3,03(dd,1H); și 4,42(m,1H).

Exemplul 26.3-oxo-4-aza-4,7/Pdimetil-16a-[n-propiloxi)-5a-androstan

La o soluție de 20 mg (0,063 mmoli] de 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-hidroxi5a-androstan în 0,65 ml Ν,Ν-dimetilformamidă s-au adăugat 15 mg (0,126 mmoli] hidrură de potasiu (35 %în greuate). După agitare timp de 15 min la temperatura camerei sub atmosferă de azot, s-au adăugat 27 μΙ (o,315 mmoli] de bromură de alil și s-a continuat agitarea timp de 2 h. S-au adăugat cantități suplimentare de hidrură de potasiu și 27 μΙ de bromură de alil și agitarea s-a continuat peste noapte. Amestecul s-a diluat cu 50 ml dietil și 10 ml apă. Stratul organic s-a spălat cu 10 ml acid clorhidric 1N, 10 ml apă, soluție saturată de saramură, s-a uscat pe Na₂S0₄ și s-a evaporat. Produsul dorit s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând

RO 116197 Bl

1315 % metanol/ clorură de metilen ca eluent. Acest material s-a hidrogenat în 0,5 ml acetat de etil în prezență de paladiu pe cărbune 10 % timp de 2 h. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare printr-o unitate de filtrare de tip Millex-HV 0,45 pM. Purificarea s-a realizat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând 10 % izopropanol/hexan ca eluent pentru a se obține compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 361 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,76(s,3H); 0,82(s,3H); 0,90(t,3H); 1,02(d,3H); 2,90(s,3H); 3,O2(dd,1H); 3,29(t,2H); și 3,98(m,1H).

Exemplul 27.3-oxo-4-aza-4,1 Ba-dimetil-l 6fi-hidroxi-5a-androstan

La o soluție de 50 mg (0,165 mmoli] de 4-aza-4-metil-5a-androstan-3,16-dionă răcită la -40°C s-au adăugat, în picături, sub agitare, 3,0 M soluție în dietileter de bromură de metil magneziu (275 pl, 0,825 mmoli). Amestecul de reacție a fost lăsat să atingă temperatura camerei și s-a agitat timp de 2 h sub atmosferă de azot. Reacția s-a întrerupt brusc cu 25 ml soluție saturată de clorură de amoniu și s-a extras în 2 rânduri cu câte 50 ml clorură de metilen. Extractele organice reunite s-au spălat cu soluție saturată de saramură, s-au uscat pe sulfat de sodiu și s-au evaporat. Produsul dorit s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând 2 % metanol/clorură de metilen ca eluent; spectrul de masă: m/z 319 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃); δ 0,88(s,3H); 0,98(s,3H); 1,31 (s,3H); 2,90(s,3H); și 3,00(dd,1H).

Exemplul 2B.3-oxo-4-aza-4,7β, 1 Ba-trimetil-16fi-hidroxi-5a-androstan

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 27, dar înlocuind 4-aza-4,7p-metil-5a-androstan-3,16-dionă cu 4-aza-4-metil-5a-androstan3,16-dionă ca materie primă; spectrul de masă: m/z 333(M). 400 MHz RMN¹H (CDCI₃]:6 0,82(s,3H); 0,98(s,3H); 1,01(d,3H); 1,30(s,3H); 2,90(s,3H); și 3,00(dd,1H).

Exemplul 29. 3-oxo-4-aza-4,16a-dimetil-16fi-metoxi-5a-androstan

La o soluție de 31 mg (0,097 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4,16a-dimetil-16p-hidroxi5a-androstan în 0,5 ml Ν,Ν-dimetilformamidă, s-au adăugat 23 mg (0,194 mmoli) hidrura de potasiu (35 % în greutate). După agitare timp de 15 min la temeperatura camerei, s-au adăugat 32 pl (o,485 mmoli) de iodometan și agitarea s-a continuat peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție s-a diluat cu dietil eter, s-a spălat cu 10 ml acid clorhidric 1N, 10 ml apă, cu soluție saturată de saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a evaporat. Produsul dorit s-a obținut sub formă pură prin cromatografie rapidă pe silicagel, utilizând 2 % metanol/ clorură de metilen ca eluent; spectrul de masă: m/z 333 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,88(s,3H); 0,90(s,3H); 1,22(s,3H); 2,90(s,3H); 3,00(dd,1H); și 3,17(s,3H).

Exemplul 30.3-oxo-4-aza-4,7β, 1 Ba-trimetil-1 Bfi-metoxi-5a-androstan

Acest produs s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 29, dar înlocuind cu 3-oxo-4-aza-4,7p,16a-trimetil-16p-hidroxi-5a-androstan produsul 3-oxo-4aza-4,16a-dimetil-16p-hidroxi-5a-androstan ca materie primă; spectrul de masă: m/z 347(M). 400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,82(s,3H); 0,90(s,3H); 1,O2(d,3H); 1,22 (s,3H); 2,90(s,3H); 3,00(dd,1H); și 3,18(s,3H).

Exemplul 31.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-metantio-5a-androstan

ETAPA 1: 3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-(acetiltio]-5a-androstan

Un balon cu fund rotund de 25 ml s-a încărcat cu 4 ml tetrahidrofuran și

177 mg (0,676 mmoli) trifenilfosfină sub atmosferă de azot. Balonul s-a răcit în baie de gheață și s-au adăugat 133 pl (0,676 mmoli) de diizopropil azodicarboxilat și

1320

1325

1330

1335

1340

1345

1350

1355

RO 116197 Bl amestecul s-a agitat 30 min la O°C. La amestecul de reacție s-a adăugat o soluție de 108 mg (0,338 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-hidroxi-5a-androstan și 49 μΙ (0,676 mmoli) acid tiolacetic în 2,0 ml tetrahidrofuran. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 1 h la O°C și apoi încă o oră la temperatura camerei. Amestecul s-a evaporat și s-a supus cromatografiei pe silicagel utilizând 10 % acetonă/ clorură de metilen ca eluent, pentru a se obține produsul dorit contaminat cu ceva trifenilfosfină. Amestecul s-a utilizat fără purificare suplimentară în etapa 2. 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ O,8O(s,3H): O,82(s,3H); 1,00(d,3H); 2,9O(s,3H); 3,00(dd,1H); și 3,80(m,1H).

ETAPA 2: 3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16β-[mercapto)-5a-androstan

La o soluție de amestec de produs din etapa 1 (208 mg) în (4,0 ml) etanol s-au adăugat 1,8 ml (0,716 mmoli) de hidroxid de sodiu 0,4 N sub atmosferă de azot. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 h, s-a neutralizat cu câteva picături de acid acetic, s-a diluat cu 100 ml acetat de etil, s-a spălat cu 2 x 10 ml apă, cu soluție saturată de saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a evaporat. Compusul 16-mercaptan pur s-a obținut prin cromatografie pe silicagel utilizând 20 % acetonă/hexan ca eluent. 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,82(s,3H); 0,93(s,3H); 1,02(d,3H); 2,9O(s,3H); 3,00(dd,1H); și 3,28(m,1H).

ETAPA 3: 3-oxo-4-aza-4,7/3-dimetil-16fi-(metantio)-5a-androstan

La o soluție de 18 mg (0,054 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(mercapto)-5a-androstan în 0,5 ml tetrahidrofuran uscat s-au adăugat 3,2 mg (0,108 mmoli) hidrură de sodiu (80 % dispersie în ulei mineral) sub atmosferă de azot. După agitare timp de 15 min la temperatura camerei s-au adăugat 17 μΙ (o,270 mmoli) iodometan și agitarea s-a continuat timp de 3 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție s-a diluat cu 50 ml clorură de metilen, s-a spălat cu 10 ml apă, cu soluție saturată de saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a evaporat. Cromatografiea rapidă pe silicagel utilizând 10 % izopropanol/hexan ca eluent a condus la obținerea produsului pur dorit; spectrul de masă; m/z 349 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,82(s,3H); 0,91(s,3H); 1,04(d,3H); 2,10(s,3H); 2,90(s,3H); 3,01(dd,1H); și

3,08(m,1H).

Exemplul 32.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-1Bfi-etantio-5a-androstan

Acestrprodus s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 31, dar substituind iodometanul în etapa 3 cu iodoetan; spectrul de masă; m/z 363(M). 400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,82(s,3H); 0,91 (s,3H); 1,03(d,3H); 1,24(t,3H); 2,57(q,2H); 2,90(s,3H); 3,00(dd,1H); și 3,18(m,1H).

Exemplul 33.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-1 Ββ- (1-propantio)-5a-androstan

Acest produs s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 31, dar înlocuind iodometanul în etapa 3 cu 1-iodo-propan; spectrul de masă: m/z 377(M). 400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,82(s,3H); O,9O(s,3H); 0,98(t,3H); 1,03(d,3H); 2,51(t,3H); 2,90(s,3H); 3,01(dd,1H); și 3,13(m,1H).

Exemplul 34.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil- 7 6fi-etansulfonil-5a-androstan

La o soluție de 17 mg (0,047 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etantio5a-androstan în 1,0 ml metanol s-a adăugat o soluție de 19 mg de compus monopersulfat OXONA în 1 ml apă. După agitare timp de 2 h la temperatura camerei, s-a adăugat o cantitate suplimentară de 19 mg OXONA în 0,5 ml apă și agitarea s-a continuat timp de 10 min. Amestecul de reacție s-a diluat cu 25 ml și s-a extras în

RO 116197 Bl rânduri cu câte 50 ml clorură de metilen. Extractele organice combinate s-au spălat cu soluție saturată de saramură, s-au uscat pe sulfat de sodiu și s-au evaporat. Cromatografiea rapidă pe silicagel utilizând 2 % metanol/clorură de metilen ca eluent a dat produsul pur dorit; spectrul de masă: m/z 395 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,85(s,3H); 0,92(s,3H); 1,O3(d,3H); 1,39(t,3H); 2,91 (s,3H); 2,99(q,2H);

3,00(dd,1H); și 3,41(m,1H).

Exemplul 35. 3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16j3-fluor-5a-androstan

La o soluție de 18 mg (0,056 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-hidroxi5a-androstan în 0,5 ml clorură de metilen s-au adăugat 19 pl (0,144 mmoli) de trifluorură de dietilaminosulf la temperatura camerei. După agitare la temperatura camerei, amestecul de reacție s-a diluat cu 25 ml apă, cu 10 ml soluție de bicarbonat de sodiu, 10 ml soluție saturată de saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a evaporat. Produsul s-a purificat prin cromatografie pe silica gel utilizând 10 % acetonă/ clorură de metilen ca eluent, pentru a da compusul din titlu; spectrul de masă: m/z 321 (M). 400 MHz RMN ¹H(CDCI₃): δ 0,87(s,3H); 0,92(s,3H); 1,04(d,3H); 2,90 (s,3H); 3,01 (dd,1 H); și 5,12(dm,1H).

Exemplul 36. Prepararea 4-aza-4,7fi-dimetil-5a-androstan-3,17-dionei (compus E În schema 5 de mai sus]

ETAPA 1: Sinteza 3-acetoxi-androst-5-en-17-oi

La o soluție de 100 mg (0,303 mmoli) de 3-acetoxi-androst-5-en-17-onă în 3 ml EtOH la -10°C, s-au adăugat 22,9 mg (0,606 mmoli) de borohidrură de sodiu cu agitare. După ce amestecul de reacție s-a agitat timp de 1 și 1/2 h, apoi s-a diluat cu 10 ml de apă, solventul etanol s-a îndepărtat sub vid și reziduul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic s-a spălat cu Na₂C0₃, saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat pentru a rezulta un reziduu de produs brut al compusului din titlu. RMN de proton a confirmat structura atribuită.

ETAPA 2: Sinteza 3-acetoxi-androst-5-en-17-ol, 17-t-butil-dimetil-silil eter

La o soluție de 4,5 g (13,55 mmoli) androstan-17-ol din sinteza anterioară în 50 ml dimetilformamidă la 23°C s-au adăugat 2,76 g (45-65 mmoli) imidazol, urmată de 3,063 g (20,32 mmoli) de clorură de t-butildimetilsilil. Amestecul de reacție s-a agitat și a început să precipite un solid. S-au adăugat suplimentar 20 ml DMF și amestcul s-a agitat suplimentar peste noapte. Amestecul s-a turnat în 1 I de apă, solidul s-a filtrat și s-a spălat cu apă. Solidul s-a dizolvat în acetat de etil, stratul organic s-a spălat cu saramură și s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a concentrat pentru a da compusul din titlu 17-ol protejat cu silii.

ETAPA 3: 7-οη-17β-οΙ, 17-t-butildimetilsilil eter

La o soluție de TBMS protejat 17-ol din sinteza anterioară, care este 5,6 g (12,55 mmoli) în 100 ml aceto nitril la 23°5 C, s-au adăugat 3,958 g (43,92 mmoli) de t-butil hidroperoxid 90 %, și 138 mg hexacarbonil de crom. După refluxarea amestecului sub atmosferă de azot timp de 24 h, amestecul de reacție s-a turnat în 1 I de apă, solidul s-a filtrat, reziduul s-a spălat cu 500 ml apă și apoi reziduul s-a dizolvat în 350 ml de clorură de metilen. Stratul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat, pentru a da material brut. Cromatografia în strat subțire (3:1 hexan:acetat de etil pe silicagel) a indicat prezența materiei prime. Solidul s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel prin eluare cu 7 % acetat de

1410

1415

1420

1425

1430

1435

1440

1445

1450

RO 116197 Bl etil/hexan pentru a da compusul din titlu. RMN de proton a confirmat structura atribuită.

ETAPA 4: Sinteza 3,7-dihidroxi-7-metil-androst-5-en-17β-οΙ, 17-t-butildimetilsihl eter

La o soluție de produs din sinteza anterioară, care este constituită din 440 mg (0,956 mmoli) în tetrahidrofuran la O°C s-a adăugat, în picături, clorură de metil megneziu, după 5... 10 min. Amestecul de reacție s-a lăsat apoi sub agitare la temperatura camerei timp de 24 h, apoi s-a turnat într-o soluție saturată apoasă de clorură de amoniu. Solventul THF s-a îndepărtat sub vid și faza apoasă s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat, s-a concentrat pentru a se obține produs brut. RMN de proton a confirmat structura compusului din titlu, care s-a utilizat în etapa următoare fără purificare.

ETAPA 5: Sinteza 7-metil-androst-4,6-dien-3-onă-17β-οΙ, 17-t-butildimetilsilil eter

3,5 g (7,142 mmoli) produs Grignard s-a dizolvat în 50 ml toluen/50 ml ciclohexanonă și 20 ml de solvent s-au îndepărtat prin distilare sub vid. La aceasta s-a adăugat 4,54 g izopropoxid de aluminiu și amestecul de reacție s-a refluxat peste noapte timp de 15 h. Amestecul s-a răcit, s-a diluat cu acetat de etil, s-a spălat cu tartrat de sodiu și potasiu, cu saramură, stratul organic s-a concentrat sub vid și reziduul s-a distilat cu vapori. Reziduul s-a extras cu acetat de etil, s-a spălat cu saramură, s-a uscat și s-a purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel eluând cu 5 % EtOAc/hexan, pentru a da compusul din titlu.

ETAPA 6: Sinteza 7fi-metil-androst-5-en-3-on-17fi-ol, t-butildimetilsilil eter

La o soluție de 370 mg produs din sinteza anterioară, în 5,5 ml amoniac, 1 ml THF, 1 ml toluen, s-au adăugat 50 mg de litiu metalic sub formă de bucăți mici. După agitarea soluției albastre timp de 2 h, s-a adăugat o soluție de 1,2-dibrommetan în 2 ml THF. După agitarea soluției la -78°C timp de 10 min, s-au adăugat 250 mg de clorură de amoniu și amestecul s-a agitat încă 10 min. Excesul de amoniac s-a îndepărtat prin evaporare sub un curent de azot. Amestecul de reacție s-a diluat cu saramură, s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat și s-a concentrat pentru a da un material brut, care s-a utilizat astfel în sinteza următoare.

ETAPA 7: Sinteza 7fi-metil-androst-4-en-3-on-17β-οΙ, t-butildimetilsilil eter

La o soluție de 370 mg produs din sinteza anterioară, care este 482 mg în 4 ml THF s-au adăugat 150 microlitri DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,O]undec-7-enă) sub azot, sub agitare. Amestecul s-a refluxat timp de 1,5 h, apoi s-a răcit, s-a diluat cu soluția NH₄CI. Solventul THF s-a îndepărtat sub vid și reziduul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic s-a spălat cu saramură, s-a uscat și s-a concentrat sub presiune redusă, pentru a da un material brut. Produsul din titlu s-a purificat prin cromatografie pe silicagel utilizând 10 % EtOAc/hexan ca eluent.

ETAPA 8: Sinteza acidului 17/3-(t-butildimetilsililoxi]-7fi-metil-5-oxo-A-nor-3,5secoandrostan-3-oic

La o soluție de 884 mg produs din sinteza anterioară în 15 ml de t-butil alcool la 80°C, s-au adăugat 248 mg carbonat de sodiu în 1,5 ml apă, urmată de adăugarea în picături, după 15...20 min, a unui amestec de 2,273 g periodat de sodiu cu

16,8 mg permanganat de potasiu în 8 ml de apă. Amestecul de reacție s-a încălzit

RO 116197 Bl la 80°C timp de 2 h, s-a răcit, s-a filtrat, reziduul s-a spălat cu apă apoi extractul L s-a concentrat sub vid. Extractul s-a acidulat cu HCI apos, s-a extras cu acetat de etil și stratul organic s-a spălat cu NaHSO_a apos, cu saramură, s-a uscat și s-a concentrat, pentru a da produsul brut 9. Spectrul RMN de proton a confirmat structura atribuită.

ETAPA 9: Sinteza 4,7fi-dimetil-4-aza-androst-5-en-3-on-17β-οΙ, t-butildimetilsilil eter

La o soluție de produs din sinteza anterioară, constituită din 840 mg în 5 ml de etilen glicol, s-au adăugat 1,5 g acetat de sodiu și 737 mg de clorhidrat de metilamină. După agitarea amestecului de reacție timp de 4 h la 180°C, amestecul s-a răcit, s-a diluat cu apă, s-a extras cu acetat de etil, s-a uscat și s-a concentrat, pentru a da compusul din titlu brut. RMN de proton a confirmat structura atribuită.

ETAPA 10: Sinteza 4,7fi-dimetil-4-aza-androst-5-en-3-on-17fi-ol

La o soluție de 700 mg de produs din exemplul anterior, în 20 ml nitril acetic la 0°C, s-au adăugat 500 microlitri de HF apos. După agitarea amestecului de reacție timp de 1 h, HF s-a neutralizat cu carbonat de sodiu apos, s-a diluat cu apă, acetonitrilul s-a îndepărtat sub vid și reziduul s-a extras cu acetat de etil. Stratul organic s-a uscat și s-a concentrat, pentru a da compusul din titlu brut, care s-a purificat suplimentar prin cromatografie preparativă pe silicagel, utilizând 3:1 cloroform/ acetonă.

ETAPA 11: Sinteza 4,7fi-dimetil-4-aza-androstan-3-on-17fi-ol

La o soluție a produsului din sinteza anterioară, care este constituită din 350 mg în 10 ml acid acetic s-au adăugat 100 mg dioxid de platină și amestecul rezultat s-a evacuat și s-a fluidizat cu hidrogen. Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte la temperatura camerei sub presiune de hidrogen de 2,8 kg/cm^a (40 psig). Soluția s-a filtrat, s-a concentrat. Reziduul s-a prelucrat cu acetat de etil, stratul organic s-a concentrat sub vid, s-a spălat cu NHC0₃ apos, cu saramură, s-a uscat, s-a concentrat, pentru a da compusul din titlu. Spectrul de masă: 320 (M+1).

ETAPA 12: Sinteza 4-aza-4,7fi-dimeJ/5a-androstan-3,17-dionei

1,013 g (3,176 mmoli) produs din sinteza anterioară s-au introdus împreună cu 6 ml clorură de metilen într-un balon uscat. S-au adăugat 1,6 g site moleculare 4 Â, 0,558 g (4,76 mmoli) de N-metil-morfolin-N-oxid (NM0) și apoi 55 mg (0,159 mmoli) de perutanat de tetrapropilamoniu (TPAP). Amestecul de reacție s-a agitat pentru'2 h , s-a diluat cu -150 ml acetat de etil și s-aTHtrat. Filtratul s-a evaporat la sec și s-a obținut produsul brut care s-a recristalizat din EtOAc pentru a da produs brut, punct de topire 135...138°C.

Analiza elementară calculată pentru C_2OH₃₁N0₂, mw=317,48

Calculat: C 75,67; H 9,84; N 4,41.

Găsit: C 75,16; H 10,22; N 4,13.

Spectrul de masă: 318 (M+1).

Următoarele exemple (37...49) au fost efectuate într-o manieră similară cu cea din exemplul 21, dar înlocuind 4-fluorbenzonitrilul cu derivați 4-fluor adecvați.

Exemplul 37.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16β-(4-metilsulfonilfenoxi)-5a-androstan

Spectrul de masă: m/z 474 (M+1 ).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 O,85(s,3H); 0,93 (s,3H); 1,04(d,3H); 2,90(s,3H); 3,00(s,3H); 4,80(m,1H); 6,92(d,2H); 7,81 (d,2H).

Exemplul 38.3-oxo-4-aza-4,7/3-dimetil-16fi-(3-piridiloxi]-5a-androstan

Spectrul de masă: m/z 397 (M+1).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,85(s,3H);

0,94(s,3H); 1,04(d,3H); 2,91 (s,3H); 3,02(dd,1H); 4,75(m,1H); 7,21 (m,2H);

8,22(m,2H).

1500

1505

1510

1515

1520

1525

1530

1535

1540

RO 116197 Bl

Exemplul 39. 3-oxo-4-aza-4,7/Pdimetil-16/P(4-fenilfenoxi)-5a-androstan

Spectrul de masă: m/z 472 (M+1 ).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 O,85(s,3H);

O,96(s,3H); 1,05(d,3H); 2,91(s,3H); 3,02(dd,1H); 4,76(m,1H); 6,9(d,2H);

7,26(m,1H); 7,43(m,2H); 7,52(m,4H).

Exemplul 40. 3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-(3-clorfenoxi)-5a-androstan Spectrul de masă: m/z 431 (M+1).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,85(3,3H); 0,93(s,3H); 1,O5(d,3H); 2,90(s,3H); 4,68(m,1H); 6,71(m,1H); 6,80(m,1H); 6,88(m,1H); 6,88(m,1H); 7,13(m,1H).

Exemplul 41.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16/P[4~trifluormetoxifenaxi)-5a-androstan Spectrul de masă: m/z 480 (M+1 ).400 MHz 8ΜΝ^ηΗ(000Ι₃):δ O,85(s,3H); 0,94{s,3H); 1,04(d,3H); 2,91 (s,3H); 3,O2(dd,1H); 4,69(m,1H); 6,78(m,2H); 7,09(m,2H).

Exemplul 42.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-(2-clorfenoxi)-5a-androstan

Spectrul de masă: m/z 431 (M+1 ).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,85(s,3H); 0,99(s,3H); 1,04(d,3H); 2,91(s,3H): 3,O3(dd,1H); 4,80(m,1H); 6,81(m,1H); 7,24(m,1H); 7,32(m,1H).

Exemplul 43.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-[2-piraziniloxi)-5a-androstan

Spectrul de masă: m/z 398 (M+1 ).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,85(s,3H); 0,95(s,3H); 1,04(d,3H); 2,90(s,3H); 3,02(dd,1H); 5,34(m,1H); 8,04(d,2H); 8,15(1H).

Exemplul 44.3-oxo-4-aza-4,7/3-dimetil-16/3-(2-pirimidiniloxi]-5a-androstan Spectrul de masă: m/z 398 (M+1 ).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,85(s,3H); 0,95(s,3H); 1,04(d,3H); 2,90(s,3H); 3,02(dd,1H); 5,35(m,1H); 6,89(m,1H); 8,15(d,2H).

Exemplul 45.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16β-[4-[ 1-piril]-fenoxi]-5a-androstan Spectrul de masă: m/z 461 (M+1 ).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):6 0,85(s,3H); 0,95(s,3H); 1,O5(d,3H); 2,91(s,3H); 4,73(m,1H); 6,30(m,2H); 6,84(m,2H); 6,96(m,2H); 7,25(m,2H).

Exemplul 46.3-oxo-4-aza-4,7/3-dimetil-16fi-[3-cianofenoxi)-5a-androstan Spectrul de masă: m/z 420 (M+1 ).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,85(s,3H); 0,93(s,3H); 1,04(d,3H); 2,91(s,3H); 3,02(dd,1H); 4,71(m,1H); 7,05(m,2H); 7,22(m,1H); 7,32(m,1H).

Exemplul 47.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16/3-( 1 -naftiloxi]-5a-androstan

Spectrul de masă: m/z 445 (M+1 ).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):6 0,86(s,3H); 1,03(s,3H): 1,07(d,3H); 2,92(s,3H); 3,O2(dd,1H); 6,70(d,1H); 7,32(m,2H); 7,44(m,2H); 7,78(m,1H); 8,24(1 H).

Exemplul 48.3-oxo-4-aza-4,7/3-dimetil-16/3-(3-clor-4-metilfenoxi]-5a-androstan Spectrul de masă: m/z 445 (M+1 ).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):6 0,84(s,3H); 0,92(s,3H); 1,04(d,2H); 2,26(s,3H); 2,92(s,3H); 4,76(m,1H); 6,62(m,1H); 6,81(m,1H); 7,12(d,1H).

Exemplul 43.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil- 16fi-/4-(5-oxazolil)fenaxi/-5a-androstan

Spectrul de masă: m/z 463 (M+1 ).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 O,85(s,3H);

0,95(s,3H); 1,05(d,3H); 2,91(s,3H); 4,76(m,1H); 6,86(d,2H); 7,21(s,1H);

7,53(d,2H); 7,84(s,1H).

RO 116197 Bl

Exemplul 50.3-oxa-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-[4-nitrofenoxi]-5a-androstan

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu exemplul 21, dar substituind 4-fluorbenzonitrilul cu 1-fluor-4-nitrobenzen. 400 MHz RMIXTHiCDCIgbâ 0,85(s,3H); 0,94(s,3H); 1,O5(d,3H); 2,92(s,3H); 3,03(dd,1H); 4,81 (q,1H); 6,87(d,2H); 8,17(d,2H).

Exemplul 51.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16]3-[4-aminofenoxi]-5a-androstan

La o soluție de 163 mg (0,36 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-aminofenoxi)-5a-androstan în 8 ml acetat de etil și 8 ml metanol s-au adăugat 25 mg (0,23 mmoli) de Pd pe cărbune 10 %. S-a agitat apoi 4 h sub atmosferă de hidrogen la temperatura camerei. S-a filtrat apoi prin celită și s-a evaporat pentru a obține 148 mg de compus din titlu. Nu a fost necesară purificarea. Spectrul de masă: m/z 411 (M+1).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,84(s,3H); 0,94(s,3H); 1,37(d,3H); 2,90(s,3H); 3,03(dd,1H); 4,64(q,1H); 6,70(d,2H); 6,78(d,2H).

Exemplul 52.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16p-(4-acetilaminofenoxi]-5a-androstan

La o soluție constând din 48 mg (0,116 mmoli) de 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil16p-(4-aminofenoxi)-5a-androstan în 1 ml de clorură de metilen și 0,037 ml (0,46 mmoli) piridină, s-au adăugat 0,022 ml (0,23 mmoli) anhidridă acetică și 5 mg (0,04 mmoli) DMAP. Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte sub atmosferă de azot.

S-a diluat apoi cu 50 ml apă și 50 ml saramură. Faza organică s-a uscat apoi pe sulfat de sodiu și s-a evaporat. Produsul brut s-a purificat prin TLC preparativă (pe silicagel de 1000 microni) utilizând 5 % metanol/clorură de metilen, pentru a da 51 mg de compus din titlu. Spectrul de masă: m/z 453 (M+1 ).400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,84(s,3H); 0,93(s,3H); 1,04(d,3H); 2,13(s,3H); 2,92(s,3H); 3,03(dd,1H); 4,68(q,1H); 6,76(d,2H); 7,11(s,1H); 7,33(d,2H).

Exemplul 53.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16/T(4-benzoilaminofenoxi]-5a-androstan

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 52, dar substituind anhidrida acetică cu clorură de benzoil și piridină cu trietilamină; DMAP nu s-a utilizat. Spectrul de masă: m/z 515 (M+1). 400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,84[s,3H); 0,94(s,3H); 1,05(d,3H); 2,92(s,3H); 3,04(dd,1H); 4,73(q,1H); 6,82(d,2H); 7,49(m,5H); 7,72(s,1H); 7,84(d,2H).

Exemplul 54.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-[4-metilsulfonamidofenoxi]-5a-androstan

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 52, dar substituind anhidrida acetică cu clorura de tosil. Spectrul de masă: m/z 565 (M+1). 400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,84(s,3H); 0,93(s,3H); 1,03(d,3H); 2,37(s,3H); 2,92(s,3H); 3,O2(dd,1H); 4,63(q,1H); 6,34(s,1H); 6,67(d,2H); 6,91 (d,2H); 7,19(d.2H); 7,56(d,2H).

Exemplul 55.3-oxo-4-aza-4-[2,4-dimetoxibenzil)-7fi-metil-16/3-hidroxi-5a-androstan

Compusul 55 s-a preparat într-o manieră similară cu a compusului 12 descris în schema 5, cu excepția faptului că analogul benzii corespunzător (compus E în schema 5) s-a preparat pe o cale similară cu exemplul 36, în care 2,4-dimetoxibenzilamina s-a utilizat în locul metilaminei.

Exemplul 56.3-oxo-4-aza-4-(2,4-dimetoxibenzil)-7fi-metil-16/R[4-clorfenoxi]-5aandrostan

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 23, dar substituind 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-hidroxi-5a-androstan cu 3-oxo-4-aza-4-(2,4dimetoxibenzil)-7p-metil-16p-hidroxi-5a-androstan. Nu a fost necesară purificarea înainte de reacția următoare.

1590

1595

1600

1605

1610

1615

1620

1625

1630

1635

RO 116197 Bl

Exemplul 57.3-oxo-4-aza-7fi-metil-16fi-(4-clorfenoxi)-5a-androstan

La o soluție de 130 mg (0,23 mmoli) de 3-oxo-4-aza-(2,4-dimetoxibenzil)-7pmetil-16p-(4-clorfenoxi)-5a-androstan în 1 ml clorură de metilen s-a adăugat 1 ml acid trifluoracetic. Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte la temperatura camerei. Apoi solventul s-a evaporat și reziduul s-a preluat cu clorură de metilen. Faza organică s-a spălat cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu și saramură. S-a uscat apoi pe sulfat de sodiu și s-a evaporat. Produsul brut s-a purificat prin TLC preparativă (silicagel, 1OOO microni) .utilizând 20 % acetonă/clorură de metilen pentru a da compusul din titlu. 400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,86(s,3H); 0,93(s,3H); 1,01(d,3H); 3,07(dd,1H); 4,67(q,1H); 5,49(s,1H); 6,73(d,2H); 7,18(d,2H).

Exemplul 58.3-oxo-4-aza-7/3-metil-16fi-fenoxi-5a-androstan

La o soluție de 3-oxo4-aza-7p-metil-16p-(4-clorfenoxi) -5a-androstan în metanol s-a adăugat Pd pe cărbune 20 %. Această soluție s-a agitat sub o atmosferă de /hidrogen la 48 psig pe o zi. S-a filtrat apoi prin celită și s-a evaporat. Compusul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel, utilizând 20 % acetonă/clorură de metilen pentru a elua compusul din titlu. 400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,86(s,3H); O,95(s,3H); 1,01(d,2H); 3,08(dd,1H); 4,71(q,1H); 5,48(s,1H); 6,81(d,2H); 6,89(t,1H); 7,24(t,2H).

Exemplul 59.3-oxo-4-aza-7fi-metil-16/fenoxi-5a-androst-1 -enă

La o soluție de 145 mg (0,35 mmoli) de 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-fenoxi-5aandrostan în 3 ml toluen s-au adăugat 95 mg (0,42 mmoli) DDQ 360 mg (1,4 mmoli) BSTFA și 4,04 mg (0,027 mmoli] acid triflic. Această soluție s-a agitat peste noapte la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Apoi s-au adăugat 4,06 mg (0,035 mmol) de metilacetoacetat și soluția s-a agitat. După o oră amestecul de reacție s-a refluxat peste noapte. S-a turnat-în 75 ml apă care conține 160 mg carbonat de sodiu și 120 mg bisulfit de sodiu. Faza apoasă s-a extras apoi cu 40 ml clorură de metilen de 3 ori și fazele organice s-au reunit. Faza organică s-a spălat cu 50 ml apă și 50 ml saramură. S-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a evaporat. Compusul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel, utilizând 15 % acetonă/ clorură de metilen pentru a elua compusul din titlu. 400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 O,92(s,3H); O,96(s,3H); 1,02(d,3H); 3,34(dd,1H); 4,72(q,1H); 5,31(s,1H); 5,80(d,1H); 6,80(d,1H); 6,82(d,2H); 6,89(t,1H); 7,24(t,2H).

Exemplul 60.3-oxo-4-aza-7fi-metil-16fi-(4-clorfenoxi)-5a-androst-1 -enă

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 59, dar înlocuind 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-fenoxi-5a-androstan cu 3-oxo-4-aza-7p-metil-16β-(4clorfenoxi) -5a-androstan. 400 MHz RMN¹H(CDCI₃):0 0,92(s,3H); 0,95(s,3H); 1,02(d,3H); 3,34(dd,1H); 4,67(q,1H); 5,27(s,1H); 5,80(d,1H); 6,73(d,2H); 6,78(d,1H); 7,18(d,2H).

Exemplul 61.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16/3-fenoxi-5a-androstan

La o soluție de 60 mg (0,16 mmoli) de 3-oxo-4-aza-7p- fenoxi-5a-androstan în ml Ν,Ν-dimetilformamidă s-au adăugat 8 mg (0,21 mmoli) de hidrură de sodiu, o dispersie 60 %în ulei mineral. După agitare timp de 30 min la temperatura camerei, sub agitare s-au adăugat 40 mg (0,28 mmoli) de iodură de metil. Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte. S-a diluat cu 50 ml acetat de etil și s-a spălat cu ml acid aclorhidric 1 N, 50 ml apă și 50 ml saramură. Faza organică s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a evaporat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă

RO 116197 Bl pe silicagel, utilizând 10 % acetonă/clorură de metilen pentru eluarea compusului din titlu. 400 MHz RMN¹H(CDCI₃]:â O,85(s,3H); 0,95(s,3H); 1,05(d,3H); 2,91 (s,2H); 3,02(dd,1H); 4,72(q,1H); 6,81 (d,2H); 6,89(t,1H); 7,24(t,2H).

Exemplul 62.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-(4-clorfenoxi]-5a-androst-1-enă

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 61, dar substituind 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-fenoxi-5a-androstan cu 3-oxo-7p-metil-16p-(4clorfenoxi) -5a-androstan-1-enă. 400 MHz RMN¹H(CDCI₃): δ 0,87(s,3H); 0,95(s,3H); 1,07(d,2H); 2,93(s,1H); 3,34(dd,1H); 4,68(q,1H); 5,84(d,1H); 6,69(d,1H); 6,73(d,2H); 7,18(d,2H).

Exemplul 63.3-oxo-4-aza-4-(2,4-dimetoxibenzil)-7fi-metil-16fi-(3-clor-4-metilfenoxi)-5a-androstan

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cel din exemplul 56, dar substituind 1-clor-4-fluorbenzen cu 2-clor-4-fluorotoluen. Nu a fost necesară purifcarea înainte de reacția următoare.

Exemplul 64.3-oxo-4-aza-7fi-metil-16fi-(3-clor-4-metilfenoxi]-5a-androstan

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 57, dar substituind 3-oxo-4-aza-4-[2,4-dimetoxi-benzil)-7p-metil-16p-(4-clorfenoxi]-5a-androstan cu 3-oxo-4-aza-{2,4-dimetoxibenzil]-7p-metil-16p-(3-clor-4-metil-fenoxi)-5a-androstan. 400 MHz RMN¹H(CDCI₃): δ 0,86(s,3H); 0,93(s,3H); 1,01(d,3H); 2,26(s,3H); 3,08(dd,1H); 4,66(q,1H); 5,59(s,1H); 6,62(m,1H); 6,81(d,1H); 7,06(d,1H],

Exemplul 65.3-oxo-4-aza-7fi-metil-16fi-(4-metilfenoxi)-5a-androstan

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 58, dar substituind 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-clorfenoxi)-5a-androstan cu 3-oxo-4-aza-7pmetil-16p-(3-clor-4-metilfenoxi)-5a-androstan. 400 MHz RMN¹H(CDCI₃): 6O,86(s,3H); 0,94(s,3H); 1,03(d,3H); 2,25(s,3H); 4,69(q,1H); 6,71 (d,2H); 7,03(d,2H).

Exemplul GG.3-oxo-4-aza-7fl-metil-1Bfi-[4-metilfenoxi)-5a-androst-1-enă

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 59, dar înlocuind 3-ox&4-aza-7p-metil-16p-fenoxi-5a-androstan cu 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4metil-fenoxi)-5a-androstan. 400 MHz RMN¹H(CDCI₃]: δ O,92(s,3H); 0,96(s,3H); 1,03(d,3H); 2,25(s,3H); 3,34(dd,1H); 4,68(q,1H); 5,35(s,1H); 5,81(d,1H); 6,71 (d,2H); 6,79(d,1H); 7,O3(d,2H).

Exemplul 67.3-oxo-4-aza-7β-metil-16fi-[4-metilfenoxi)-5a-androstan

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cea din exemplul 61, dar substituind 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-fenoxi-5a-androstan cu 3-oxo-4-aza-7p-metil-16β(4-metil-fenoxi)-5a-androstan. 400 MHz RMN¹H(CDCI₃): δ 0,85(s,3H); 0,94(s,3H); 1,04(d,3H); 2,25(s,3H); 2,91(s,3H); 3,05(dd,1H); 4,69{q,1H); 6,71(d,2H); 7,04(d,2H).

Exemplul 68. 3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-fluor-5α-androstan

Acest compus s-a preparat prin tratarea intermediarului 12 (schema 5] cu trifluorură de dietilaminosulf în clorură de metilen la temperatura camerei, urmată de cromatografie rapidă pe silicagel; randament 64 %; m/z 321 (M); 400 MHz RMN¹H spectru (CDCI₃): δ 0,87(s,3H); 0,92(s,3H); 1,04(d,3H); 2,90(s,3H); 5,12(m,H.

Exemplul 69.3-oxo-4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-cian-5a-androstan

Acest compus s-a obținut prin conversia intermediarului (schema 7) la derivații săi metansulfonați, tratând cu clorură de metansulfonil sau anhidridă metansulfonică în clorură de metilen în prezența unei baze organice, cum este piridină și trietilamină

1685

1690

1695

1700

1705

1710

1715

1720

1725

RO 116197 Bl și 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Dislocuirea grupării metansulfonat este efectuată prin încălzirea într-un solvent adecvat, cum este Ν,Ν-dimetilformamida sau dimetilsulfoxidul în prezența de cianură de sodiu sau potasiu.

Exemplul 70.3-oxo-4-aza-4-metil-16β-[ 1 -hexil]-5a-androstan

ETAPA 1: 3-oxo-4-aza-4-metil-16fi-(1-hexenil)-5a-androstan într-un balon cu fund rotund, de 50 ml, s-au adăugat 141 mg (0,33 mmoli) de bromură de 1-hexil-trifenilfosfoniu, urmată de adăugarea 1 ml de tetrahidrofuran propaspăt distilat. Amestecul s-a răcit la O°C și s-au adăugat 123 ml (0,33 mmoli) de butillitiu soluție 2,5 M în hexan, rezultând o soluție portocaliu-deschis. Soluția s-a agitat la O°C timp de 10 min și s-au alimentat 50 mg (0,165 mmoli) soluție 4-aza-4metil-5a-androstan-3,16-dionă în 0,5 ml tetrahidrofuran. Amestecul de reacție s-a lăsat să atingă temperatura camerei și s-a agitat peste noapte. Amestecul s-a împărțit între 10 ml apă și 20 ml acetat de etil, stratul organic s-a separat, s-a spălat cu (2 x 10 ml) acid clorhidric 0,5 N, cu soluție saturată de saramură, s-a uscat pe Na₂S0₄ și s-a evaporat. Compusul din titlu s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel, utilizând 1 % metanol/clorură de metilen ca eluent. Acest produs (29,6 mg) s-a utilizat fără purificare suplimentară în etapa 2.

ETAPA 2: 3-oxo-4-aza-4-metil-16fî-(1-hexil)-5a-androstan soluție de 22 mg produs obținut în etapa 1 în 0,5 ml acetat de etil s-a hidrogenat în prezență de 5 mg oxid de platină într-un balon, în atmosferă de hidrogen gazos, timp de 1, la temperatura conversiei. Catalizatorul s-a îndepărtat prin filtrare printr-un dispozitiv de filtrare de tip Millex HV și filtratul s-a evaporat. Compusul din titlu s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel utilizând 20 % acetonă/hexan ca eluent. Randament 5,2 mg. Spectrul de masă: m/z 374 (M+1). 400 MHz RMN¹H(CDCI₃): 2,42(dd,2H); 2,9O(s,3H); 3,00(dd,1H).

Exemplul 71. 4-aza-4,7fi-dimetil-16p-(4-clorbenziliden)-5a-androstan-3-onă

Urmărind schema de reacție 14, soluția constând din 32 mg (0,1 mmoli) 4aza-4,7p-dimetil-5a-androstan-3,17-dionă (11), 5 mg (1,02 eq) hidrură de sodiu, 27 mg (1,02 eq) 4-clorbenzilfosfat și 0,5 ml DMF s-a încălzit la 80°C timp de 1 h. Amestecul de reacție s-a răcit, s-a diluat cu diclormetan și s-a spălat cu apă de 2 ori, cu saramură, s-a uscat pe sulfat de magneziu anhidru, s-a filtrat și s-a condensat. Produsul dorit s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (hexan:izopropanol) 1,5:1 amestec izomeri E/Z; m/z=389. RMN¹H(500 MHz, CDCI₃): 0,75(s,3H); O,82(s,3H); 0,90(d,3H); 2,96(d,3H); 3,08(dd,1H); 6,34(s,O,4H); 6,41(s,0,6H); 7,187,38(m,5H).

Exemplul 72. 4-aza-4,7fi-dimetil-16-benziliden-5a-androstan-3-onă

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu cea pentru 4-aza-4,7pdimetil-16p-(4-clorbenziliden)-5a-androstan-3-onă (71), dar substituind cu dietil benzilfosfonat produsul 4-clorbenzilfosfonat: m/z=390. RMN¹H(500 MHz, CDCI₃): O,75(s,3H); O,88(s,3H); 1,05(d,3H); 2,94(s,3H); 3,08(dd,1H); 6,28(s,0,4H); 6,35(s,O,6H); 7,15-7,35(m,5H).

Exemplul 73. 4-aza-4,7fi-dimetil-16-(4-metilbenziliden)-5a-androstan-3-onă

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu 4-aza-4,7p-dimetil-16β-(4clorbenziliden)-5a-androstan-3-onă (71), dar substituind cu dietil 4-clorbenzil-fosfonat compusul dietil-4-metilfosfonat; m/z=404. RMN¹H(500 MHz, CDCI₃): 0,78(s,3H);

O,85(s,3H); 1,1(d,3H); 2,32(s,3H); 2,94(s,3H); 3,08(dd,1H); 6,30(s,0,4H);

6,38(s,O,6H); 7,1O-7,24(m,5H).

RO 116197 Bl

1780

Exemplul 74.4-aza-4,7fi-dimetil-16-(4-clorbenzil)-5a-androstan-3-onă

La o soluție conținând 4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-clor-benziliden)-5a-androstan-3onă (71) în 4 ml etanol, s-au adăugat Rh/C 5 % și suspensia de culoare neagră s-a agitat într-un balon de sticlă sub atmosferă de hidrogen. După 2 h amestecul s-a filtrat pentru a îndepărta catalizatorul, s-a concentrat și s-a purificat pe silicagel (hexan:acetonă) pentru a da un amestec 3:1 de izomeri: m/z=427. RMN¹H(5OD MHz, CDCI₃): O,84(s,3H); O,86(s,3H); 1,O2(d,3H); 2,92(bs,2,7H); 2,93(bs,1,3H); 2,98(s,3H); 3,O2(dd,1H); 7,1O(d,2H); 7,25(d,2H).

Exemplul 7 5.4-aza-4,7fi-dimetil-16-(4-metilbenzil)-5a-androstan-3-onă

Acest compus s-a preparat în mod similar cu procedura utilizată pentru 4-aza4,7p-dimetil-16-(4-clorbenzil)-5a-androstan-3-onă (74); m/z=408. RMN¹H(5OO MHz, CDCI₃): O,86(s,3H); 1,D4(d,3H); 2,33(s,3H); 2,95(s,2H); 2,96(s,1H); 3,O5(dd,1H); 7,06-7,11(m,4H).

Exemplul 76.4-aza-4,7fi-dimetil-16-[3-piridilmetil)-5a-androstan-3-onă

Acest compus s-a preparat în mod similar cu procedura utilizată pentru 4-aza4,7p-dimetil-16-(4-clorbenzil)-5a-androstan-3-onă (74), cu excepția că s-a adăugat 3piridilmetil-dimetilfosfonat. m/z=395. RMN¹H(500 MHz, CDCI₃): 0,89(s,3H); □,88(s,3H); 1,D3(d,3H); 2,93(bs,2H); 2,94(bs,1H); 2,98(s,3H); 3,04(dd,1H); 7,10(d,2H); 7,25(d,2H); 7,58[s,1H); 8,55(s,2H).

Exemplul 77.4-aza-4,7fi-dimetil-16a-metansulfonil-5a-androstan-3-onă

Urmărind schema de reacție 13, la o soluție de 65 mg (0,2 mmoli) de 4-aza4,7p-dimetil-16a-hidroxi-5a-androstan-3-onă (25) în diclormetan anhidru s-a adăugat o cantitate catalitică de DMAP, urmată de 45 mg (1,1 eq) anhidridă metansulfonică. După 15 min, amestecul de reacție s-a diluat cu diclormetan, s-a spălat de 3 ori cu HCI 1M, cu bicarbonat de sodiu 1M, apă sau saramură, s-a uscat pe sulfat de magneziu anhidru, s-a filtrat și s-a concentrat pentru a da produsul dorit, de puritate corespunzătoare. m/z=398. RMN¹H(500 MHz, CDCI₃): 0,78(s,3H); 0,85(s,3H); 1,02(d,3H); 2,95(s,3H); 3,01(dd,2H); 5,18(m,1H).

Exemplu I 7 8.4-aza-4,7/3-dimetil-16/3-tiofenoxi-5a-androstan-3-onă

La o soluție de 50 pl (2,5 eq) de tiofenol în THF anhidru s-au adăugat 20 mg (2,6 eq) de hidrură de sodiu. După agitare 20 min, s-a adăugat o soluție de 65 mg (0,2 mmoli) de 4-aza-4,7p-dimetil-16a-metansulfonil-5a-androstan-3-onă (77) și ames- tecul s-a agitat 20 h la temperatura ambiantă. Reacția s-a întrerupt brusc cu clorură de amoniu și s-a diluat cu acetat de etil, s-a spălat cu apă și saramură, s-a uscat pe sulfat de magneziu anhidru, s-a filtrat și s-a concentrat. Compusul dorit s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (hexan:izopropanol 9:1): m/z=412. RMN¹H(500 MHz, CDCI₃): 0,86(s,3H); 0,96(s,3H); 1,06(d,3H); 2,94(s,3H); 3,O6(dd,2H); 3,65(m,1H); 7,26-7,70(m,5H).

Exemplul 79.4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-(4-clortlofenoxi)-5a-androstan-3-onă

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară ca pentru 4-aza-4,7p-dimetil16Ș-tiofenoxi-5a-androstan-3-onă (78), dar substituind tiofenolul cu 4-clortiofenol: m/z=446. RMN¹H(500 Mhz, CDCI₃): 0,85(s,3H); O,96(s,3H); 1,04(d,3H); 2,94(s,3H); 3,02(dd,2H); 3,61(m,1H); 7,22(d,2H); 7,32(d,2H).

Exemplul 80.4-aza-4,7fi-dimetil-16fi-(4-fluortiofenoxi]-5a-androstan-3-onă

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu 4-aza-4,7p-dimetil-16βtiofenoxi-5a-androstan-3-onă (78), dar înlocuind tiofenolul cu 4-fluortiofenol: m/z=431.

RMN¹H(500 Mhz, CDCI₃): 0,85(s,3H); 0,96(s,3H); 1,05(d,3H); 2,92(s,3H);

3,03(dd,2H); 3,51(m,1H); 6,99(d,2H); 7,35(d,2H).

1785

1790

1795

1800

1805

1810

1815

1820

RO 116197 Bl

Exemplul 81.4-aza-4,7p-dimetil-16fi-[4-metiltiofenoxi)-5a-androstan-3-onă

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu 4-aza-4,7p-dimetil-16ptiofenoxi-5a-androstan-3-onă (78], dar înlocuind tiofenolul cu 4-metiltiofenol: m/z=426. RMN¹H(500 MHz, CDCI₃): O,75(s,3H): O,95(s,3H); 1.1(d,3H); 2,31(s,3H); 2,94(s,3H); 3,O2(dd,2H); 3,59(m,1H); 7,O9(d,2H); 7,22(d,2H).

Exemplul 82.4-aza-4,7fi-dimetil-1 Bfi-[4-metoxitiofenoxi)-5a-androstan-3-onă

Acest compus s-a preparat într-o manieră similară cu 4-aza-4,7p-dimetil-16βtiofenoxi-5a-androstan-3-onă (78), dar înlocuind tiofenolul cu 4-metoxitiofenol: m/z=443. RMN¹H(5OO MHz, CDCI₃): 0,81 (s,3H); O,93(s,3H); 1,18(d,3H); 2,93(s,3H); 3,02(dd,2H); 3,50(m,1H); 3,81(s,3H); 7,45(d,2H); 7,67(d,2H).

Exemplul 83.4-aza-4,7/dimetil-16/fenilsulfinil-5a-androstan-3-onă

La o soluție de 20 mg (0,05 mmoli) 4-aza^4,7p-dimetil-16a-tiofenoxi-5a-androstan-3-onă (78) în diclormetan, la O°C s-au adăugat 11 mg (1 eq) de mCPBA și soluția s-a agitat timp de 1 h. Reacția s-a diluat cu diclormetan și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 1M, apă și saramură și s-a uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Amestecul dorit s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, pentru a se obține un amestec 4,6:1 de diastereoizomeri: m/z=428. RMN¹H(500 MHz, CDCI₃): O,83(s,3H); O,92(s,3H); 1,01(d,3H); 2,92(s,3H); 3,01(dd,2H); 3,19(m,0,85H); 3,55(m,0,15H); 7,507,70(m,5H).

Exemplul 84.4-aza-4,7/3-dimetil-1 Bfi-fenilsulfonil-5a-androstan-3-onă soluție de 4-aza-4,7p-dimetil-16p-fenilsulfinil-5a-androstan-3-onă (83) în diclormetan s-a tratat cu 9 mg (1,5 eq) de mCPBA pentru 3 ore. Amestecul de reacție s-a diluat cu diclormetan și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 1M, apă, saramură și s-a uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Compusul dorit s-a purificat prin cromatografie pe silica gel (hexani:izopropanol 7:3): m/z=444. RMN¹H(5OO MHz, CDCI₃): O,85(s,3H); O,91(s,3H); 1,0(d,3H); 2,95(s,3H); 3,05(dd,2H); 3,55(m,0,15H); 7,41(t,1H); 7,55(t,2H); 7,90(d,1H).

Exemplul 85.3-oxo-4-aza-4,16fi-dimetil-5a-androstan

Acest compus s-a fabricat prin convertirea ușor accesibilă a 4-3Ζ3-4,16βdimetil-androstan-3,17-dionă la 17-triflat. Reducerea triflatului prin metode convenționale a condus la obținerea analogului 16p-metil din titlu.

Spectru de masă: m/z 304 (M+1) 400 MHz RMN(CDCI₃): 0,76(s,3H); O,85(s,3H); 1,04(d,3H); 2,9O(s,3H); 3,01(dd,1H).

TESTE BIOLOGICE

PREPARAREA 5a-REDUCTAZEL0R DE PROSTATĂ UMANĂ Șl DE PIELE DE CAP Mostre de țesut uman s-au pulverizat utilizând o moară congelatoare și s-au omogenizat în 40 mM fosfat de potasiu, la pH 6,5, 5 mM sulfat de magneziu, 25 mM clorură de potasiu, 1 mM fluorură de fenilmetilsulfonil, 1 mM ditiotreitol (DTT), care conține 0,25 M sucroză, utilizând un omogenizator Potter-Elvehjem. 0 granulă brută de nucleu s-a preparat prin centrifugarea omogenizatului la 1500 x g timp de 15 min. Granula brută de nucleu s-a spălat de două ori și s-a resuspendat în două volume de tampon. S-a adăugat glicerină la granula resuspendată până la o concentrație finală de 20 %. Suspensia enzimei s-a răcit în părți alicote la -80°C. Reductazele de prostată și piele de cap au fost stabilite timp de cel puțin 4 luni la stocare în aceste condiții.

RO 116197 Bl

1870

PROCEDURA PENTRU ENZIMA CLONATĂ

Pentru determinările IC₅₀ .inhibitorii de testat ai 5a-reductazei 1 și 5areductazei 2 s-au dizolvat în etanol și s-au diluat în serie la concentrații adecvate. Baculo-virusul recombinat care exprimă 5a-reductaza de tip 1 a fost preincubat cu inhibitor (D,1 ...1OOO mM) în 40 mM fosfat de sodiu, pH=7,0, 0,500 μΜ NADPH, 1 mM DTT și 1 mg/ml BSA timp de 18 h la 4°C. Reacția a fost inițiată prin adăugarea de /7-³H/T(NEN, 20 Ci/mmoli) și NADPH și a fost incubat la 37°C timp de 90 min. în mod similar, baculovirusul care exprimă 5a-reductaza 2 a fost preincubat cu inhibitor (1-10000 nM) în 40 mM citrat de sodiu, pH - 5,5, 500 pM NADPH, 1 mM DTT și 1 mg/ml BSA timp de 18 h la 4°C. Reacția a fost inițiată prin adăugarea de [7-³H]T (NEN, 20 Ci/mmoli) și NADPH la o concentrație finală de 0,3 pM și, respectiv, 500 pM. Conversia lui T la DHT a fost monitorizată utilizând un detector de fluxuri radio, urmând separarea prin HPLC cu fază inversă (coloană Whatman RACII 018, 1 ml/min 0,1 % TFAîn apă:metanol (42:58) timp de retenție T, 6,3 min, DHT, 9,7 min).

TESTUL 5a-REDUCTAZEI

Amestecul de reacție pentru 5a-reductaza de tip 1 a conținut 40 mM fosfat de potasiu, pH=6,5, 5 pM [7-³H]-testosteron, 1 mM ditiotreitol și 500 pM NADPH la un volum final de 100 pl. Amestecul de reacție pentru 5a-reductaza de tip 2 a conținut 40 mM citrat de sodiu, pH=5,5, 0,3 pM [7-³H]-testosteron, 1 mM ditiotreitol și 500 pM NADPH într-un volum final de 100 pl. în mod caracteristic, testul a fost inițiat prin adăugarea a 50...100 pg de omogenizat de prostată sau 75...200 pg de omogenizat de piele de pe cap a fost incubat la 37°C. După 10...50 min, reacția s-a întrerupt brusc prin extracție cu 250 pl de amestec de 70 % ciclohexan: 30 % acetat de etil, care conține 10 pg din fiecare DHT și T. Stratul apos și organic s-a separat prin centrifugare la 14000 rpm într-o microcentrifugă Eppendorf. Stratul organic s-a supus HPLC cu fază normală (pe coloană de silice 10 cm Whatman partisil 5, echilibrată cu 1 ml/min. 70 % ciclohexan: 30 % acetat de etil; timp de retenție: DHT,

6,8...7,2 min; androstandiol, 7,6...8,0 min; T, 9,1...9,7 min). Sistemul HPLC a constat dintr-un sistem Gradient de tip Waters Model 680 echipat cu o antomată de prelevat probe Hitachi Model 655 A, cu un detector variabil UV de tip Applied Biosistems Model 757 șrun analizor de radioactivitate de tip Radiomatic Model A 120. Conversia lui T la DHT s-a monitorizat utilizând un detector al fluxului radioactivității prin amestecarea efluentului HPLC cu un volum Fio Scint 1 (Radiomatic). în condițiile descrise, producerea de DHT a fost lineară cel puțin timp de 25 min. Steroizii care au fost observați în preparatele de prostată umană și de piele de cap au fost numai T, DHT și androstandiol.

Studii de inhibiție

Compușii s-au dizolvat în 100 % etanol. Valorile IC₅₀ reprezintă concentrația de inhibitor necesară pentru a micșora activitatea enzimei până la valoarea controlului. Valorile IC₅₀ s-au determinat utilizând un punct de titrare 6, unde concentrația inhibitorului s-a variat de la 0,1 la 1000 nM.

Compușii reprezentativi conform invenției au fost testați în testul descris mai sus pentru inhibarea 5a-reductazei de tip 1 și de tip 2. Pentru inhibarea 5a-reductazei de tip 1 compușii au avut valori IC₅₀ mai scăzute decât 600 nM, cu majoritatea compușilor având valori IC₅₀ de la 0,3 mM de la aproximativ 200 mM.

1875

1880

1885

1890

1895

1900

1905

1910

RO 116197 Bl

Pentru inhibarea 5a-reductazei de tip 2, aceiași compuși au avut valori IC₅₀ mai mari decât aproximativ 155 nM, majoritatea compușilor având valori IC₅₀ mai mari de 1OOO nM. Fiecare compus testat a avut cel puțin o selectivitate mai mare de 2 ori pentru inhibarea 5a-reductazei de tip 1 față de inhibarea 5a-reductazei de tip 2, majoritatea compușilor având o selectivitate înzecită sau mai mare pentru inhibarea 5a-reductazei de tip 1 față de inhibarea 5a-reductazei de tip 2.

Aceleași rezultate demonstrează utilitatea compușilor conform prezentei invenții pentru tratamentul stărilor androgenice.

Un compus despre care se spune aici că este inhibitor al 5a-reductazei 2 este un compus care prezintă inhibarea izozimei 5a-reductazei 2 în testul descris mai sus; la fel, un compus la care se face referire aici ca la un inhibitor al 5a-reductazei 1 este un compus care arată inhibarea izozimei 5a-reductazei 1 în testul descris mai sus.

TESTUL PE CELULA PAPILARĂ DERMICĂ

Papila dermică este un grup mic de celule la baza fiecărui folicul de păr și în prezent se știe că aceste celule sunt celule tipice care formează baza pentru creșterea părului. Aceste celule au arătat că au activitate 5a-reductazică și astfel este posibil să se testeze inhibitorii 5a-reductazei în aceste sisteme de culturi de celule.

Celulele papilare dermice sunt preparate conform metodelor descrise de A.G.Messenger în lucrarea “Culturi de celule papilare dermice din foliculii de păr uman” (J.DermatcA. 110: 685-689, 1984] și de S.ltami și colaboratorii în lucrarea “Activitatea 5a-reductazei în celule papilare dermice din culturile umane, din bărbie, comparativ cu fibroblastele dermice reticulare”, (J.Invest.Dermatd. 94: 150-152, 1990). Celulele papilare dermice din bărbie și din părul de pe pielea capului din zona occipitală de la doi indivizi diferiți au fost utilizate pentru studiu. Toate experimentele sunt realizate la confluență după subcultura a patra și a șasea. Straturile confluente sunt spălate de două ori cu tampon salin-fosfat, sunt răzuite de pe platouri cu baghetă de cauciuc și colectate într-un tub de centrifugă. Suspensiile de celule sunt centrifugate la 1500 rpm timp de 10 min la 4°C. Granulele sunt resuspendate în 20 mM tampon tr/s-HCI, pH 7,5, la 4°C, care conține 250 mM sucroză, 1 mM MgCI₂ și 2 mM CaCI₂, prin turbionare și 10 treceri printr-un ac cu calibrul 25.

Omogenizatul brut este omogenizat suplimentar într-un omogenizator din sticlă teflonată și este folosit cu omogenizat de ceiuler Pentru studierea localizării subcelulare a 5a-reductazei, omogenizatul de celule este centrifugat la 800 x g timp de 10 min, pentru a da o granulă nucleică brută. Supernatantul care rezultă este centrifugat la 10000 x g timp de 15 min, pentru a produce o granulă mitocondrială. Supernatantul este centrifugat la 10000 g timp de 60 min, pentru a se obține o granulă microsomală și citozol. Fiecare fracțiune sub formă de particule este spălată de 2 ori și resuspendată într-un tampon.

Un amestec de incubare standard va fi constituit din 50 nM[³H]-testosteron, 1 mM NADPH, 10 mM citrat de sodiu, pH=5,5 sau mM tr/s-HCI, pH=7,5 și 50 pl de omogenizat de celulă într-un volum final de 100 μΙ. Fiecare tub conține 50...100 μg de proteină celulară. Incubarea este condusă la 37°C timp de 30 min. în timpul acestei incubări, reacția este proporțională cu timpul. Pentru studierea pH-ului optim este utilizat tampon citrat la pH=4,5...6,5 și tampon tris HCI la pH= 7,0...9,0. Conținutul de proteină este determinat prin metoda lui Lowry și colaboratorii (“Măsurarea proteinei cu reactiv Folin-Fenol”, J.Biol.Chem. 193:265-275, 1951],

RO 116197 Bl

1965

După incubare, reacția este stopată prin adăugarea de 4 ori a unui volum de cloroform-metanol (2/1; V/V) care conține 110 pg din fiecare dintre steroizii purtători. Steroizii extrași sunt analizați prin cromatografie în strat subțire, așa cum a descris Gomez și colaboratorii în “Metabolismul in vitro al testosteronului-4-¹⁴C și Δandrosten-3,17-dionă-4-¹⁴Cîn pielea omului”, [Biochem. 7: 24-32, 1968) și puritatea fiecărui steroid este determinată prin metode de recristalizare. Activitatea 5areductazei este exprimată prin suma dihidrotestosteronului, androstandiolului și androstan dionei formate. [1,2-³H)-testosteron (55,2 Ci/mmoli) este obținut de la New England Nuclear Corporation (Boston, MA) și steroizii nemarcați pot fi procurați de la Sigma Chemical Company (St.Louis, MO). Serul fetal de vițel s-a obținut de la Hazlenton (Lenaxa, Kansas). Celelalte chimicale sunt de puritate adecvată pentru rectivi analitici.

MODEL DE ACNEE LA ȘOBOLAN CU PUF

Șobolanii cu puf adulți sunt o varietate de șobolani care au creșterea părului întreruptă, o seboree mare acoperind în întregime pielea de pe spate și prezintă o producție de sebum anormal de ridicată după pubertate, care s-a demonstrat că se datorește androgenilor care circulă. S-au preparat soluții de 0,1, 0,05, 0,025 % dintr-un inhibitor al 5a-reductazei, selectat ca fiind de interes, într-un vehicul de propilen glicol, izopropanol, miristat de izopropil și apă (50/30/2/18 %) și este aplicat în mod topic pe spatele unor șobolani cu puf masculi adulți, câte 0,2 ml/animal/zi, timp de 4 săptămâni. Controlul a primit numai purtător și 5 dintre ei sunt castrați. După două săptămâni, seboreea se va rări în mod dependent de doză și după 4 săptămâni s-a injectat intraperitoneal bromodeoxiuridină (BrdU, 200 mg/kg) două zile înainte de sacrificare. Țesutul de piele s-a incubat cu EDTA (20 mM) în tampon fosfat, 1,5 h la 37°C. Unitatea pilo-sebacee la epidermă este înlăturată de pe dermă și este fixată cu formalină pentru imuno-pătarea BrdU. Celulele de sinteză a DNA care arată un nucleu pozitiv BrdU sunt localizate la granița exterioară, glandulară. Numărul de celule de fază-S per lob este determinat cu un aparat de micro-vizualizare. Utilizând piele fixată în formalină, secțiuni înghețate în serie sunt pătate cu 1 % osmiu și sunt măsurate dimensiunile lobilor. O inhibare pozitivă a 5areductazei din piele va induce suprimarea producției de sebum prin inhibarea vitezei și arată dimensiunea lobulară redusă.

Descrierea care urmează prezintă un exemplu de metodologie ce poate fi utilizată pentru detectarea creșterii părului.

PROCEDURA CU MACROFOTOGRAFIE Șl FOTOGRAFIE GLOBALĂ PENTRU DETECTAREA CREȘTERII PĂRULUI

A. PROCEDURA MACROFOTOGRAFICĂ

Localizare: - fișă de identitate

- suprafață vizată pentru calcularea părului

Echipament: Film: Kodak-T -maximum 24 ore de expunere pentru fiecare număr de lot de emulsie

Aparat de fotografiat: Nikon N-6000

Lentile: Nikkor 60 mm f 2,8

Blitz: Nikon SB-21B-Macroflash

Dispozitiv: Dispozitiv de înregistrare

1970

1975

1980

1985

1990

1995

2000

2005

RO 116197 Bl

PROCEDURA FOTOGRAFICĂ în aceste fotografii clinice, singura variabilă permisă este măsurarea părului.

Emulsia fotografică, luminozitatea, încadrarea, expunerea și raportul reproducerii sunt menținute constante.

1. Suprafața de păr a pacientului luată în considerare se pregătește după cum urmează: Un tatuaj punctiform (~1 mm) se plasează la începutul experimentului pe muchia zonei de păr, direct interior centrului, folosind o mașină comercială sau manuală (ac și cerneală) de tatuat. 0 zonă de aproximativ 2,54 cm² (1 inch pătrat) mărime, centrată pe tatuajul de pe muchia zonei fără păr se taie scurt (~2 mm). Părul tăiat se îndepărtează din zona de fotografiat, folosind un pămătuf. De asemenea, se pot folosi dispozitive de curățat cu aer comprimat și/sau etanol pentru a îndepărta părul tăiat.

2. Mărimea: Fiecare lentilă furnizată are un raport fix de reproducere de 1:1,2.

Deschidere: Fiecare fotografie se face la f/22.

Film: Se folosește T-Max 1OO (expunere 24).

3. Suprafața de păr țintă a pacientului luată în considerare. Trei expuneri (2/3, O și +2/3 f-stop).

Un tehnician instruit plasează un dispozitiv pe fotografie și, utilizând o peniță înclinată din pâslă, plasează un punct negru peste fiecare fir de păr vizibil. Dispozitivulhartă cu puncte se numără folosind analiza de imagine cu ajutorul unui calculator.

Fotografiile sunt numerotate cu un număr aleatoriu, corespunzând sitului studiat, numărului vizitei și numărului de repartizare al pacientului pentru a asigura separarea în timp.

în luna a 6-a, fotografiile liniei de bază și din luna a 6-a sunt măsurate și analizate pentru o analiză provizorie. în luna a 12-a, fotografiile liniei de bază, din luna a 6-a și din luna a 12-a, sunt măsurate și analizate pentru un punct final primar.

Metodologia detectării creșterii părului este descrisă în Olsen, E.A. și Delong.E., J. American Academy of Dermatology, voi. 23, p. 470(1990).

B. PROCEDURA FOTOGRAFICĂ GLOBALĂ

Localizări: Fișa de identitate sau fotografia color a pacientului

Fotografia globală

Echipament: Film: Kodachrome KR-64 expunere 24 fiecare din același număr al lotului de emulsie

Aparat de fotografiat: Nikon N-6OOO

Lentile: Nikkor 60 mm 2,8

Blitz: Nikon SB-23

Fișă color sau fișă de identitate a pacientului

PROCEDURA FOTOGRAFICĂ în aceste fotografii clinice, singura variabilă permisă este aspectul zonei globale. Orice altceva străin zonei (îmbrăcăminte, mobilă, pereți etc) este eliminat din raza vizuală a obiectivului aparatului de fotografiat.

1. Pacienților li se vor face fotografii globale înaintea tăierii părului, cu capul într-o poziție fixă (determinată de dispozitivul stereotactic furnizat). Părul de pe capul pacientului este astfel expus încât să nu ascundă vederii zona lipsită de păr.

RO 116197 Bl

2055

2. Mărire: Fiecare lentilă furnizată are un raport fix de reproducere de 1:6 Deschidere: Fiecare fotografie se face la f/11.

Film: Kodachromo (expunere 24) este folosit.

3. Fotografiile globale ale pacientului. Trei expuneri la compensație zero.

De vreme ce invenția a fost descrisă și ilustrată cu referire la anumite realizări particulare ale acesteia, specialiștii în domeniu vor aprecia că diferitele schimbări, modificări și înlocuiri pot fi făcute aici fără îndepărtarea de la spiritul și scopul invenției. De exemplu, doze eficiente altele decât dozele particulare prezentate mai sus pot fi aplicabile ca o consecință a variațiilor în răspunsul mamiferului tratat pentru oricare din indicațiile pentru compușii conform invenției indicați mai sus. De asemenea, răspunsurile farmacologice specifice observate pot varia conform cu și depinzând de compusul activ particular selectat sau dacă sunt prezenți purtători farmaceutici, precum și tipul formulării și modul de administrare folosit și astfel de variații sau diferențe așteptate în rezultate sunt privite în concordanță cu obiectele și practicile prezentei invenții.

Claims (36)

1. Derivați de 4-aza-androstan-16 substituiți, inhibitori ai izozimei 5-alfareductaza 1 sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un ester al acestora, caracterizați prin aceea că, au formula generală structurală I:

2070

2075 în care: legătura poate fi o legătură simplă sau o legătură dublă, așa cum s-a indicat prin linia întreruptă;

R¹ este selectat din grupa alcătuită din hidrogen și un radical alchil C^C^;

R² este selectat din grupa alcătuită din hidrogen și alchil C^C^;

unul dintre R³ și R⁴ este selectat dintre hidrogen și un radical metil, iar celălalt este selectat din grupa formată din:

(a) amino; (b) cian;(c) fluor; (d) metil; (e) OH; (f) -C(O)NR_bR_c, unde Ρζ și R_c sunt în mod independent H, alchil C₁-C₆, arii sau arilalchil Οη-Οθ, în care radicalul alchil poate fi substituit cu 1-3 atomi sau radicali de halogen, alcoxi sau trifluormetil și radicalul arii poate fi substituit cu 1 ...3 atomi sau radicali de: halo, alchil C^-C^; alcoxi C₁₄ sau trifluormetil; (g) alchil Ο,Ό^-Χ-; (h) alchenil CpC^-X-, în care radicalul alchil C,C₁₀ din (g) și radicalul alchenil C₂-C_1Q din (h) poate fi nesubstituit sau substituit cu 1 ...3 atomi sau radicali aleși dintre: (i) halo; hidroxi; cian; nitro; mono-, di- sau trihalometil; oxo; hidroxisulfonil; carboxi; (ii) hidroxialchil Ο^Οθ; C_r6 alchiloxi; Ο_1Έ alchiltio; C₁₆ alchilsulfonil; C_V6 alchiloxicarbonil, în care radicalul C_1O alchil poate fi, în continuare, substituit cu 1 ...3 atomi sau radicali de: halo, -₄ alcoxi sau trifluormetil; (iii) ariltio; arii; ariloxi; arilsulfonil; ariloxicarbonil, în care radicalul arii poate fi substituit, în continuare, cu 1...3 atomi sau radicali de: halo, C₁₄ alchil; alcoxi sau trifluormetil;(iv] -C(O)NR_bR_c; -N(R_b)-C(O]-R_o; -NR_bR_c , în care R_b și R_c au semnificațiile date anterior;

2080

2085

2090

2095

RO 116197 Bl (i) aril-X-; (j) heteroaril-X-, în care heteroarilul este un nucleu heteroatomic cu 5,6 sau 7 atomi, care conține cel puțin un membru ales din grupa formată dintr-un nucleu cu un atom de oxigen, nucleu cu un atom de sulf, nucleu cu 1...4 atomi de azot sau combinații ale acestora, în care nucleul heteroaromatic poate fi, de asemenea, condensat cu un nucleu benzenic sau heteroaromatic, în care gruparea arii din (i) și gruparea heteroaril din (j) pot fi nesubstituite sau substituite cu 1...3 grupări, alese dintre;

(v) halo; hidroxi; cian; nitro; mono-, di- sau trihalometil; mono, di- sau trihalometoxi; C₂__B alchenil; C_3Î cicloalchil; formil; hidrosulfonil; carboxi; ureido;

(vi) Cq^alchil; hidroxi C₁₄₃alchil; C^alchiloxi; C_1Oalchiloxi C_1Balchil; C₁₄₃ alchilcarbonil; C₁₄₃ alchilsulfonil; alchiltio; Ο_1Έ alchilsulfinil; Cq^alchilsulfonamido; C₁₄₃ alchilarilsulfonamido; alchiloxicarbonil; Cq^-alchiloxicarbonil C_1O alchil; R_bR_c-NC(O)Cq^alchil; C_V6alcanoilaminoC_1Îalchil; aroilaminoC_vsalchil, în care radicalul alchil poate fi substituit cu 1...3 grupe alese dintre: halo, C^alcoxi sau trifluormetil;

(vii) arii; ariloxi; arilcarbonil; ariltio; arilsulfonil; arilsulfinil; arilsulfonamido; ariloxicarbonil, în care radicalul arii poate fi substituit cu 1 ...3 grupe alese dintre: halo, C^alchil; C^alcoxi sau trifluormetil;

(viii) -C(O)NR_bR_c; -0-0(0)-1^(¾; -N(^ )-0(0)-(¾; -Νββ.; (¾-Ο(0)-Ν(β)-, în care Fj, și R_c sunt definiți ca la f); și -N(R_b)-C(O)-O-R_g în care Rg este -6 alchil sau arii, în care radicalul alchil poate fi substituit cu 1...3 grupe alese dintre: halo, C^alcoxi sau trifluormetil și radicalul arii poate fi substituit cu 1...3 grupe alese dintre: halo, C₁₄ alchil, C₁₄alcoxi sau trifluormetil; -N(R_b)-C(0)NR_cR_d, în care R_d este ales dintre H,C₁₄₃ alchil și arii, în care radicalul C₁₆ alchil și arii pot fi substituiți așa cum s-a descris la f) pentru R_b și R_c;

(ix) o grupare heterociclică, care este un nucleu de 5,6 sau 7 membri, care conține cel puțin un membru ales din grupul format din: nucleu cu un atom de oxigen, nucleu cu un atom de sulf, nucleu cu 1 ...4 atomi de azot sau combinații ale acestora, în care nucleul heterociclic poate fi aromatic, nesaturat sau saturat, în care nucleul heterociclic poate fi condensat cu un nucleu benzenic și în care, numitul nucleu heterociclic menționat poate fi substituit cu 1...3 substituenți, definiți anterior la v), vi), vii) și viii), excluzând o grupă heterociclică ix); și (k) R³ și R⁴ luați împreună pot reprezenta carbonil-oxigen;

(l) R³ și R⁴ luați împreună pot reprezenta =CH-R_g, în care R_g este definit ca la viii) și în care:

X este ales din grupul format din: -O-; -S(O)_n; -C(O)-; -CH(R_e)-; C(O)-O*; -0(0)N(R_e)*; -N(R_e)-C(0)-0*; -O-C(O)-N(R_e)-*; -N(R_e)C(O)-N(R_e)-; -O-CH(R_e)-*; -N(R_e)-, în care R_e este H, C^alchil, arii, aril-Cq-galchil sau heteroaril nesubstituit sau substituit, așa cum s-a definit la j) și în care asteriscul (*) reprezintă legătura care este atașată în poziția 16 a structurii I, iar n este 0,1 sau 2.

2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în formula structurală generală I, R¹ este hidrogen sau metil și R² este hidrogen sau metil.

3. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în formula structurală generală I, gruparea heteroaril este aleasă dintre: piridil, furii, piril. tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidil, chinolil, izochinolil, chinazolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, carbazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, oxazolil, benzotiazolil și benzoxazolil, nesubstituiți sau substituiți.

RO 116197 Bl

2145

4. Derivat conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, în formula structurală generală I, numita grupare heteroaril poate fi substituită cu unul sau doi substituenți.

5. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, în formula structurală generală I, numita grupare heterociclică este aleasă dintre: piridil, furii, piril, tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidinil, chinolil, izochinolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, carbazolil, izoxazolil, tiazolil, oxazolil, benzotiazolil, benzoxazolil și dihidro, tetrahidro, hexahidro, nesubstituiți sau substituiți și derivați saturați ai acestora.

6. Derivat conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că, în formula structurală generală I, numita grupare heterociclică poate fi substituită cu unul sau doi substituenți.

7. Derivat conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, în formula structurală generală I, unul dintre R³ și R⁴ este ales din grupa formată din hidrogen și metil, iar celălalt este ales din grupa formată din:

(b) cian; (c) fluor; (e) OH; (g) C^^alchil-X-, în care alchilul poate fi substituit cu arii și în care arilul poate fi substituit cu 1 ...2 atomi de halogen sau cu C^alchil; (h) C₂.₁₀alchenil-X-; (I) aril-X-; (j) heteroaril-X-, în care heteroarilul este un ciclu heteroaromatic cu 5 sau 6 atomi conținând 1...2 atomi de azot în ciclu; în care arilul din (i) și heteroarilul din (j) poate fi nesubstituit sau substituit cu una sau două grupări, alese dintre:

x) halo; cian; nitro; trihalometil; trihalometoxi; C^alchil; arii; C^alchilsulfonil; C₁₆alchilarilsulfonamino;

xi) -NR_bR_c; Rb-CiOJ-NfFț)-, în care și Ρζ sunt independent H, alchil, arii sau arilC^alchil, în care alchilul poate fi substituit cu 1 ...3 grupări, alese dintre: halogen, alcoxi sau trifluormetil și arilul poate fi substituit cu 1...3 grupări, alese dintre: halogen, C^alchil, C^alcoxi sau trifluormetil;

xii) o grupare heterociclică, care este un ciclu aromatic cu 5 atomi, conținând un atom de azot în ciclu sau un atom de oxigen și unul de azot; și

k) în care R³ și R⁴ luați împreună pot fi oxigen carbonil, și în care:

X este ales din grupul format din: -0-; -S(0)_n-; -CH(RJ-; -C(O)-N(R_e)-*; -O-C(O)-N(R_e)-*;

în care R_e este H, C_q_₃alchil; arii, arilC_1<3alchil, în care asteriscul (*) reprezintă legătura care este atașată în poziția 16 în structura I, iar n este O sau 2.

8. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este 3-oxo-4aza-7b-metil-16p-(4-metilfenoxi)-5a-androst-1 -enă.

9. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este selectat din grupul format din:

4aza-4,7p-dimetil-5a-androstan-3,16-dionă;

4aza-4-metil-5a-androstan-3,16-dionă;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-hidroxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(benzilaminocarboniloxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-benzoilamino-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-metoxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-aliloxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4-meti I-16 β-( n-pro p i I oxi )-5 α-a nd r osta n;

2150

2155

2160

2165

2170

2175

2180

2185

RO 116197 Bl

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-hidroxi-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-fenoxi-5a-androstan, 3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(fenoxi)-5a-androst-1 -enă; 3-oxo-4-aza-4-metil-16a-metoxi-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-[4-clorfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(4-clorfenoxi)-5a-androst-1 -enă: 3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(4-clorfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(3clor-4-metilfenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(4-metilfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-7b-metil-16p-(4-metilfenoxi]-5a-androst-1 -enă; 3-oxo-4-aza-7b-metil-16β-[4-[ 1 -pirolil)fenoxi]-5a-androst-1 -enă;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-hidroxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-1 6p-metoxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7 β-d i meti I-16 β-a I i I oxi-5a-a nd rosta n; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3,3-dimetilaliloxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(n-propiloxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7 β-d i m eti 1-16 β-( izo-p e ntoxi )-5a-a nd rosta n;

3-oxo-4-aza-4,16a-dimetil-16p-hidroxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7 β-d i meti I-16 β-eti I oxi-5 α-a nd rosta n; 3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-benziloxi-5α-andΓOStan; 3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-hidroxi-5α-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16β-metiltio-5α-androstan, 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(f7-propiltio)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7 β-d i m eti 1-16 β-f I u or-5 α-a nd rosta n; 3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-cian-5α-androstan;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(l-hexil)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(n-propil]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7 β-d i meti I-16 β-b e nzi l-5a-a nd rosta n; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-clorbenzil]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,16a-dimetil-16p-metoxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-cianfenoxi]-5a-androstan ;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-cianfenoxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-nitrofenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(1-naftiloxi)-5a-andrQStan;

3-oxo-4-aza-4,7 β-d i m eti 1-16 β-( 3 -c I or-4-meti If e n oxi )-5 α-a nd rosta n; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metilfenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(terț-butiloxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7 β-d i meti I-16 p-(3-meti I-1 -b uti I oxi ]-5 α-a n d rosta n; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-(n-propiloxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluormetilfenoxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluormetoxifenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7 β-d i meti I-16 β-eti Iti o-5 α-a nd rosta n;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etilsulfonil-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metilsulfonilfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(4-tolilsulfonilamino)fenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-piridiloxi]-5a-androstan;

RO 116197 Bl

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[(4-fenil)fenoxi]-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fluorfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-piraziniloxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(5-oxazolil)fenoxi]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p- (2-pirimidiniloxi]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(1-piril)fenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-aminofenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-acetilaminofenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-benzoilaminofenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-clorfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-fenoxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-clorfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-clorfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4.7p-dimetil-16p-(4-clorfenoxi)-5a-androst-1 -enă;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-clorbenziliden)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-benziliden-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-metilbenziliden)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-clorbenzil]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-metilbenzil)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(3-piridilmetil)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-metansulfonil-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7 p-d i meti I-16 p-tiof e n oxi-5 α-a nd rosta n; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-clortiofenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-fluortiofenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metiltiofenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metoxitiofenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-fenilsulfinil-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-fenilsulfonil-5a-androstan;

3-oxQ-4-aza-4,7b, 16a-trimetil-16p-(4-trifluormetilfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7b, 16a-trimetil-16p-hidroxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7b, 16a-trimetil-16p-metoxi-5a-androstan;

și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.

10. Derivat conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că, legătura carbon-carbon C_v2 este o legătură simplă, R¹ este metil, R² este metil, R³ este selectat dintre ariloxi nesubstituit sau substituit și R⁴ este hidrogen.

11. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este ales din grupul format din:

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-cianfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4, 7 p-d i meti I-16 p-( 3-cia nf en oxi ]-5 α-a n d rosta n;

3-oxo-4-aza-4,7 p-d i meti I-16 p-(4-n itrof en oxi )-5a-a nd rosta n;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(1 -naftiloxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-clor-4-metilfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metilfenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluormetilfenoxi]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluormetoxifenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metilsulfonilfenoxi]-5a-androstan;

2240

2245

2250

2255

2260

2265

2270

2275

2280

RO 116197 Bl

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(4-tolilsulfonilamino)fenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[(4-fenil)fenoxi]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-'l6p-(4-fluorfenoxi]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(5-oxazolil)fenoxi]-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(1-piril)fenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-aminofenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-acetilaminofenaxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-benzoilaminofenoxi)-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-clorfenoxi)-5a-androstan; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-fenoxi-5a-androstan;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-clorfenoxi)-5a-androstan;

3- oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-clorfenoxi]-5a-androstan;

12. Derivat, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că, este 3-oxo-

4- aza-4,7p-dimetil-16p-(4-clorfenoxi)-5a-androstan sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

13. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, cuprinde ca principiu activ derivatul definit în revendicarea 1, fiind constituită dintr-o cantitate eficientă terapeutic din derivatul cu formula generală structurală I, alături de un purtător acceptabil farmaceutic.

14. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că, derivatul cu formula generală structurală I este 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil16p-(4-clorofenoxi)-5a-androstan sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.

15. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că, mai conține o cantitate eficientă terapeutic dintr-un inhibitor al 5-a reductazei 2 sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.

16. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 13...15, caracterizată prin aceea că, inhibitorul 5-a-reductazei 2 este ales dintre finasterida, epristeridă și turosteridă.

17. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că, mai conține o cantitate eficientă terapeutic dintr-un deschizător de canale de potasiu sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.

18. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 13...17, caracterizată prin aceea că, numitul compus deschizător de canale de potasiu este minoxidil sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.

19. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că, pentru aplicare topică, mai conține un purtător acceptabil farmaceutic.

2D. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că, mai conține un retinoid sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.

21. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 13...20, caracterizată prin aceea că, retinoidul menționat este ales dintre tretinoin și izotretinoin sau săruri ale acestora acceptabile farmaceutic.

22. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 13, caracterizată prin aceea că, mai conține un antiandrogen sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.

RO 116197 Bl

2330

23. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 13...22, caracterizată prin aceea că, antiandrogenul menționat este ales dintre flutamid, spironolactonă și casodex sau săruri ale acestora acceptabile farmaceutic.

24. Metodă de tratament la mamifere, caracterizată prin aceea că, pentru anumite manifestări fiziologice nedorite de origine hiperandrogenă, constă în inhibarea 5a-reductazei 1 sau a izozimelor acesteia, prin administrarea pe cale orală, topică sau parenterală a unei compoziții farmaceutice cuprinzând cantități eficiente de derivat cu formula generală structurală I, definit în revendicarea 1, singur sau, eventual, în asociere cu o cantitate eficientă terapeutic de inhibitor al 5a-reductazei 2.

25. Metodă de tratament, conform revendicării 24, caracterizată prin aceea că, derivatul cu formula generală structurală I este 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4clorofenoxi]-5a-androstan sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.

26. Metodă de tratament, conform revendicării 24, caracterizată prin aceea că, inhibitorul 5a-reductazei 2 este ales dintre finasteridă, epristeridă și turosteridă.

27. Metodă de tratament, conform revendicării 24, caracterizată prin aceea că, inhibă calea de sinteză biochimică a testosteronului la dihidrotestosteron.

28. Metodă de tratament, conform revendicării 24, caracterizată prin aceea că, manifestările fiziologice de origine hiperandrogenă sunt acneea vulgară, alopecia androgenă, hirsutismul la femei, hiperplazia benignă de prostată, prostatita și cancerul de prostată.

29. Metodă de tratament, conform revendicărilor 24...26, caracterizată prin aceea că, alopecia androgenă se referă la chelia la bărbați.

30. Metodă de tratament, conform revendicărilor 24...29, caracterizată prin aceea că, pentru tratarea alopeciei androgene, compoziția farmaceutică menționată se administrează în asociere cu un deschizător de canale de potasiu.

31. Metodă de tratament, conform revendicării 30, caracterizată prin aceea că, deschizătorul de canale de potasiu este monoxidil sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.

32. Metodă de tratament, conform revendicării 24...28, caracterizată prin aceea că, pentru tratarea acneei vulgare, compoziția farmaceutică menționată se administrează în asociere cu un retinoid.

33. Metodă de tratament, conform revendicării 32, caracterizată prin aceea că, retinoidul este ales dintre tretinoin sau izotretinoin sau săruri ale acestora acceptabile farmaceutic.

34. Metodă de tratament, conform revendicărilor 24...28, caracterizată prin aceea că, pentru tratarea și/sau prevenirea stărilor de cancer de prostată, compoziția farmaceutică menționată se administrează în asociere cu un antiandrogen.

35. Metodă de tratament, conform revendicării 34, caracterizată prin aceea că, antiandrogenul este selectat dintre flutamidă, spironolactonă și casodex sau săruri ale acestora acceptabile farmaceutic.

36. Metodă de tratament, conform revendicării 24...28, caracterizată prin aceea că, pentru tratarea hiperplaziei benigne de prostată, compoziția farmaceutică menționată se administrează în asociere cu un antagonist de receptor alfa-l.

37. Metodă de tratament, conform revendicării 36, caracterizată prin aceea că, antagonistul de receptor alfa-1 este terazosin.