HUT74613A - 16-substituted-4-aza-androstane derivatives as 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Description

KIVONAT ^,A> üJ M

A találmány tárgya, (I) általános kepletú vegyület, amely veí-j Z.

gyü+et 5a-reduktáz-1-izozim inhibitor^ és használható önmagában vagy 5a-reduktáz 2 inhibitorral kombinálva androgén érzé keny rendellenességek, például acne vulgáris, seborrhea, női szőrösség, hím kezelésére. 7 kopaszság és jóindulatú prosztata hiperplázia

I ' ' ¹ j-λ . -v ma _λ .J^-·· IÁ l < i <.·-

	o-G-t'- <'
V' <	, L. c '/V... G A-A	í ...,, M.

(₍

(0-2/

Aktaszám: 83551-2037-KY/KmO • · ·· · · · · • · · · · ♦ · • ··· ···· • · · ·

/0 fí	···· ·· ·· *
Képviselő:

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft.

Budapest

16-szubsztituált-4-aza-androsztán-/5-alfa-reduktáz izozim 1 inhibitorok < ' >' ¹

A találmány tárgya 16-szubsztituált-4-aza-androsztán-5-alfa-reduktáz izozim 1 inhibitorok.

A találmány új vegyületekre, új készítményekre, a vegyületek alkalmazására és előállítására vonatkozik, és ezen vegyületek farmakológiailag használhatók a gyógyászatban és a vegyületek hatásmechanizmusa az izozim-5a-reduktáz-1 szelektív gátlásán alapszik.

Bizonyos nemkívánatos fiziológiai megnyilvánulások, például acne vulgáris, faggyútúltermelés (seborrhea), női rendellenes szőrösség, androgén alopecia, amely magában foglalja a női és hím kopaszságot és jóindulatú prosztata hiperplázia, a hiperandrogén inger eredményei, aminek az okozója tesztoszterin (T) túlzott akkumulálódása vagy hasonló androgén hormonok túlzott akkumulálódása az anyagcsere rendszerben.

Már voltak kísérletek kemoterápiás szerek kidolgozására, amelyekkel a hiperandrogenicitás nemkívánatos következményeit kívánták ellensúlyozni, és ezek a kísérletek több szteroid

83551-2037-KY/KmO

- 2 antiandrogén felfedezéséhez vezettek, amelyeknek azonban önmagukban nemkívánatos hormonális hatása volt. Az ösztrogének például nemcsak az androgén hatását semlegesítik, de feminizáló hatásuk is van. Kifejlesztettek nem-szteroid típusú antiandrogéneket is, például a 4'-nitro-3'-trifluor-metil-izobutiraniIidet. Lásd Neri és munkatársai, Endocrinol, 1972, 91 (2). Ezek a termékek azonban bár hormonális hatással nem rendelkeznek, az összes természetes androgénnel vetekszenek a receptor helyszínein, és ezért hajlamosak a hímnemű gazda feminizálására, vagy egy nőstény gazda hím magzatának a feminizálására, és/vagy feed-back effektust inicializálnak, amely a tesztek hiperstimulálásához vezetne.

Bizonyos cél-szervek, például prosztata androgén hatásának elsődleges mediátora az 5a-dihidro-tesztoszteron (DHT), lokálisan keletkezik a cél szervben a tesztoszteron 5a-reduktáz vagy egyszerűen őa-reduktáz hatására. Az 5a-reduktáz inhibitorai megelőzik vagy csökkentik ezekben a szervekben a hiperandrogén stimulálás tüneteit [lásd különösen a 4 377 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, és a 4 7600 071 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, mindkettő a Merek & Co. Inc. tulajdona]. Most ismeretessé vált, hogy létezik egy második 5a-reduktáz izozim, amely kölcsönhatásban van a bőr szöveteivel, különösen a hajas fejbőr szövetekkel [lásd például G. Harris és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89. kötet, 10787-10791. oldal (1992. november)]. Az izozim, amely elsődlegesen hat a bőr szövetekben, könnyen nevezhető 5a-reduktáz 1-nek vagy 5a-reduktáz 1-es típusnak, míg az izozim, amely a prosztata szöveteken belül hat • · ·

- 3 elsődlegesen, nevezhető 5a-reduktáz 2-nek vagy 5a-reduktáz 2-es típusnak.

Az androgén érzékeny betegség állapotának kezelésében például a jóindulatú prosztata hiperpláziánál (BPH) és/vagy a prosztatarák megelőzésében és kezelésében kívánatos lenne egy olyan gyógyszert előállítani, amely hat mindkét izozim ellen a prosztatában, oly módon, hogy lényegesen gátolja az egész dihidro-tesztoszteron termelést. Az is kívánatos lenne, hogy egy másik gyógyszert állítsunk elő, amely igen szelektív a koponyával kapcsolatos 5a-reduktáz 1 izozim gátlásánál, amelyet a bőr és a hajas fejbőr állapotainak kezelésénél lehet használni, például az acne vulgáris kezelésénél, a hím kopaszság és női rendellenes szőrösség kezelésénél. Ezen kívül egy szelektív 5a-reduktáz-1 -inhibitor használható lenne egy 5a-reduktáz-2-inhibitorral kombinálva, például finaszteriddel (PROSCAR®), a hiperandrogén állapotok kezelésében, például BPH-nál és/vagy a prosztatarák megelőzésében és kezelésében, valamint a bőr és hajas fejbőr alapú rendellenességek kezelésénél, például acne vulgáris, seborrhea, női rendellenes szőrösség és androgén alopecia. Ezen túlmenően az 5a-reduktáz-1 -inhibitorokat, melyeket a találmány szerint állítunk elő, kombinálni lehetne egy kálium csatorna nyitóval, mint amilyen a minoxidil, ezen bőr és hajas fejbőrrel kapcsolatos rendellenességek kezelésére.

A találmány tárgya tehát olyan vegyületek, amelyek az 5a-reduktáz-izozim-1 gátlását idézik elő.

A találmány tehát (I) általános képletü új vegyületekre vonatkozik, amelyek szelektív 5a-reduktáz-1 -inhibitorok. A találmány tárgya olyan vegyületek, amelyek önmagukban vagy 5a• ··· · · · · · · • « · · · · ···· · «· · ·

-reduktáz-2-inhibitorokkal kombinálva alkalmazhatók jóindulatú prosztata hiperplázia, prosztatitisz és/vagy prosztatarák megelőzésére és kezelésére.

A találmány további tárgya olyan vegyületek, amelyek önmagukban vagy 5a-reduktáz-2-inhibitorokkal kombinálva használhatók acne vulgáris, női szőrösség, androgén alopecia (ismert úgy is, mint androgén alopecia és humán kopaszság) kezelésére, valamint nagy sűrűségű lipoproteinek nem kielégítő plazma szintjének kezelésére.

A találmány szerinti vegyületeket a fent említett területek közül egyben vagy többen lehet alkalmazni.

Az vegyületek (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy észtereik, ahol az 1-es és 2-es szénatom közötti kötés lehet egyszerű vegyértékvonal vagy kettöskötés, ahogy ezt a szaggatott vonal mutatja;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1 - 10 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1 - 10 szénatomos alkilcsoport,

R³ és R⁴ közül az egyik lehet hidrogénatom vagy metilcsoport, és a másik lehet (a) aminocsoport, (b) cianocsoport;

(c) fluoratom;

(d) metilcsoport;

(e) hidroxilcsoport;

(f) -C(O)NR_bR_c, ahol R_b és R_c lehet egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril• · ·

-(1-6 szénatomos alkilcsoport), ahol az alkilcsoport szubsztituálva lehet 1 - 3 halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal és az arilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal;

(g) 1 - 10 szénatomos alkil-X-;

(h) 2 - 10 szénatomos alkenil-X-;

ahol (g)-ben az 1 - 10 szénatomos alkil- és (h)-ban a 2-10 szénatomos alkenilcsoport szubsztituálatlan lehet vagy egy-három alábbi csoporttal lehet szubsztituálva:

i) halogénatom, hidroxil-, ciano-, nitro-, mono-, di- vagy trihalogén-metil-csoport, oxo-, hidroxi-szulfonil-, karboxilesöpört;

ii) hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 1 -6 szénatomos alkoxi-, 1 -6 szénatomos alkil-tio-, 1- 6 szénatomos aIkiI-szuIfoniI-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkilcsoport tovább lehet szubsztituálva egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, iii) aril-tio-, aril-, aril-οχΐ-, aril-szulfonil-, ariloxi-karbonil-csoport; ahol az arilcsoport tovább lehet szubsztituálva egy-három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1 - 4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal;

iv) -C(O)NR_bR_c; -N(R_b)-C(O)-R_c; -NR_bR_c; ahol R_b és R_c jelentése a fenti;

• · • · · · • ··· ···· · · • · · · · · ···« ·· · · · · (i) aril-X-;

(j) heteroaril-Χ-, ahol a heteroaril 5-, 6- vagy 7-tagú heteroaromás gyűrű lehet, amely legalább egy alábbi tagot tartalmaz: egy gyűrűs oxigénatomot, egy gyűrűs kénatomot, 1-4 gyűrűs nitrogénatomot vagy ezek kombinációját; és ahol a heteroaromás gyűrű egy benzo- vagy heteroaromás gyűrűvel fuzionálva is lehet, és ahol aril az (i) pontban és a heteroaril a (j) pontban lehet szubsztituálatlan vagy egy-három alábbi csoporttal szubsztituált:

v) halogénatom, hidroxilcsoport, ciano-, nitro-, mono-, di- vagy trihalogén-metil-, mono-, di- vagy trihalogén-metoxi-csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, formil-, hidroszulfonil-, karboxil- vagy ureido-csoport;

vi) 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos aIkiI-karboniI-, 1 - 6 szénatomos alkil-szuIfoniI-, 1 - 6 szénatomos alkil-tio-, 1 - 6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1 - 6 szénatomos alkil-szulfonamido-, 1-6 szénatomos alkil-aril-szulfonamido-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-, R_bR_cN-C(O)-1-6 szénatomos alkil-, 1 - 6 szénatomos alkanoil-amino-(1-6 szénatomos alkil)-, aroil-amino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1-6 alkilcsoport szubsztituálva lehet egy-három • · • · ·· · · • ··· ···· · · • · · · · · ···· ·· ·· · ·

- 7 halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal;

vii) aril-, ariloxi-, aril-karbonil-, aril-tio-, aril-szulfonil-, áril-szuIfiniIaril-szulfonamido-, ariloxi-karbonil-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metiI-csoporttal;

viii) -C(O)NR_bR_c; -O-C(O)-NR_bR_c; -N(R_b)-C(O)-R_c; -NR_bR_c; R_b-C(O)-N(R_c)-; ahol R_b és R_c jelentése az (f) pont szerinti; és -N(R_b)-C(O)-OR_g, ahol R_g jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoporttal, és az arilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoporttal; -N(R_b)-C(O)NR_cRd, ahol R_d jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, amelyben az 1 - 6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport szubsztituálva lehet ahogy R_b és R_c a fenti (f) pontban;

ix) heterociklusos csoport, amely 5, 6 vagy 7-tagú gyűrű, amely legalább egy alábbi tagot tartalmaz: egy gyűrűs oxigénatomot, egy gyűrűs kénatomot, 1 - 4 gyűrűs nitrogénatomot vagy ezek kombinációját, és ahol a heterociklusos gyűrű lehet aromás, telítetlen vagy telített, és ahol a heterociklusos gyűrű benzolgyűrűvel lehet fuzionálva, és ahol a • · · · heterociklusos gyűrű szubsztituálva lehet egy-három szubsztituenssel, ahogy az a v), vi), vii) és viii) pontban, illetve a heterociklusos csoportot kivéve az ix) pontban szerepel, és (k) R³ és R⁴ együtt karbonil oxigént képez, (l) R³ és R⁴ együtt =CH-R_g csoportot képezhet, ahol R_g jelentése a viii) pontban szerepel, és ahol:

X jelentése

-O-; -S(O)_n-; -C(O)-; -CH(R_e)-; -C(O)-O-‘; -C(O)-N(R_e)-‘; -N(R_e)-C(O)-O-*; -O-C(O)-N(R_e)-*; -N(R_e)C(O)-N(R_e)-;

-O-CH(R_e)-*; -N(Re)-; ahol R_e jelentése hidrogénatom, 1 - 3 szénatomos alkil-, aril-, aril-(1-3 szénatomos alkil)-csoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroarilcsoport, melynek definíciója a (j) pontban található, és ahol a csillag (*) jelentése az (I) képletben szereplő 16-os helyzethez kapcsolódó kötés, és n értéke 0, 1 vagy 2.

A szubsztituensek és/vagy változók kombinációja akkor engedhető csak meg, ha ezek a kombinációk stabil vegyületeket eredményeznek.

A találmány kiterjed az olyan (I) általános képletü vegyületekre, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

A találmány további megvalósítása szerint az (I) általános képletü vegyületek közül megemlítjük azokat, ahol

R³ és R⁴ közül az egyik hidrogénatom és metilcsoport, és a másik a következő csoportok közül valamelyik:

b) cianocsoport;

c) fluoratom;

e) hidroxilcsoport;

·· ·· ·· ·· · · · J *» ··· ···· · · • · · · « « • · · « · · ·· · *

g) 1-10 szénatomos alkil-X- vagy 1 - 10 szénatomos alkil-Χ-, ahol az alkilcsoport szubsztituálva lehet egy arilcsoporttal, és ahol az arilcsoport viszont szubsztituálva lehet egy-két halogénatommal vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal;

h) 2-10 szénatomos alkenil-x-;

i) aril-X-;

j) heteoraril-Χ-, ahol a heteroaril 5- vagy 6-tagú, egy-két gyűrűs nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű, ahol az aril az i) pontban és a heteroaril a j) pontban lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált:

x) halogénatom; cianocsoport; nitro-, trihalogén-metil-, trihalogén-metoxi-, 1-6 szénatomos alkilvagy arilcsoport, 1-6 szénatomos aIkil-szuIfoniI-, 1-6 szénatomos alkil-aril-szulfonamino-csoport;

xi) -NR_bR_c; R_b-C(O)-N(R_c)-; ahol R_b és R_c egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, és ahol az alkilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal; és az arilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoporttal, és ahol az xii) jelentése heterociklusos csoport, amely 5-tagú aromás gyűrű, egy nitrogénatomot tartalmaz, vagy egy oxigénatomot és egy nitrogénatomot, és (k) ahol R³ és R⁴ együtt karbonil-oxigént képezhet, és ahol

- 10 ·· ·· ·· ·· ···· ·····«·· · • ··· · · · · ♦ · ······ ♦· · ·

X jelentése -O-; -S(O)_n-; -CH(R_e)-; -C(O)-N(R_e)-*; -O-C(O)-N(R_e)-';

ahol R_e jelentése hidrogénatom, 1 - 3 szénatomos alkil-, aril-, aril-(1 -3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a csillag (*) jelentése az (I) képletben szereplő 16-os helyzethez kapcsolódó vegyértékvonal, és n értéke 0 vagy 2.

A találmány szerinti új vegyületek közül példaképpen a következőket említjük meg korlátozó jelleg nélkül:

4-aza-4,7p-dimetil-5a-androsztán-3,16-dión;

4-aza-4-metil-5a-androsztán-3,1 6-dion;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-hidroxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-163-(benzil-amino-karbonil-oxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-benzoil-amino-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-metoxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-allil-oxi-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(n-propiloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16a-hidroxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(fenoxi)-5a-androszt-1 -én;

3-oxo-4-aza-4-metil-16a-metoxi-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androszt-1 -én;

3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(3-klór-4-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-metil-fenoxi)-5oc-androsztán; 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-metil-fenoxi)-5a-androszt-1 -én;

• ··· ···· · · • · · · · · ···· ·· ♦ · · *

-113-oxo-4-aza-7p-metil-16p-[4-(1 -pirrolil)-fenoxi]-5a-androszt-1 -én;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-hidroxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-metoxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-alliloxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3,3-dimetil-allil-oxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(n-propiloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(izo-pentoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,16a-dimetil-16p-hidroxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etiloxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-benziloxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-hidroxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-metiltio-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-1 6p-(n-propil-tio)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-1 6p-fluor-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-ciano-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(1 -hexil)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(n-propil)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-benzil-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-1 6p-(4-klór-benzil)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,16a-dimetil-16p-metoxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-ciano-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-ciano-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-ciano-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-nitro-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16β-( 1 -naftiloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-klór-4-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

• · · · • · · · · · « · · · · · · * ··· «··· • · · · · · ···· ·· ·· ·

- 12 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metil-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,73-dimetil-163-(terc-butiloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-meti 1-1 -buti loxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-(n-propiloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluor-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etiltio-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etil-szulfonil-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(4-tolilszulfonil-amino)-fenoxi]-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-piridiloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[(4-fenil)-fenoxi]-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fluor-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-piraziniloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(5-oxazolil)-fenoxi]-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-pirimidinil-oxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-[4-(1 -pirril)-fenoxi]-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-amino-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-1 6p-(4-acetil-amiano- te n oxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-benzoil-amino-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(fenoxi)-5a-androsztán;

• · · ·

-133-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-klór-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-klór-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androszt-1 -én; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-klór-benzilidén)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-benzilidén-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7P-dimetil-16-(4-metil-benzilidén)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-klór-benzil)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-metil-benzil)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(3-piridil-metil)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-metánszulfonil-5<x-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-tiofenoxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-klór-tiofenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fluor-tiofenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metil-tiofenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metoxi-tiofenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-1 6p-fenil-szulfinil-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-fenil-szulfonil-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p,16a-trimetil-16p-(4-trifluor-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p, 16a-trimetil-16p-hidroxi-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p, 16a-trimetil-16p-metoxi-5a-androsztán; valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és analógjai, ahol az 1-es és 2-es szénatom közötti szén-szén kötés kettöskötés és/vagy R¹ hidrogénatom és/vagy R² hidrogénatom vagy metilcsoport a megfelelő helyen.

A találmány kiterjed továbbá olyan (I) általános képletü vegyületekre, ahol az 1-es és 2-es szénatom közötti egyszerű kötés, R¹ metilcsoport, R² metilcsoport, R³ jelentése

- 14 ·· ·· ·· ·· ···· ······♦· · • ··· *·· · · · • · · · · !

···· ·· ·· · * szubsztituálatlan vagy szubsztituált ariloxi-csoport és R⁴ jelentése hidrogénatom.

Ilyen vegyületekre példaképpen a következőket nevezzük meg:

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-(4-ciano-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7 β-di metil-16p-(3-ciano-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7 β-di metil-16 p-(4-nitro-fen oxi )-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16 β-( 1 -naftil-oxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-(3-klór-4-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-(4-metil-fenoxi)-5cc-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7 p-di metil-16p-(4-trifluor-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7 β-di metil-16p-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7 β-di metil-16p-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7 p-di metil-16p-[4-(4-tolil-szulfonil-amino)-fenoxi]-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-1 6p-[(4-fenil)-fenoxi]-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7 p-di metil-16p-(4-fluor-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7 p-di metil-16p-[4-(5-oxazolil)-fenoxi]-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7 p-di metil-1 6p-[4-(1 -pirril)-fenoxi]-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7 p-di metil-16p-(4-amino-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-acetil-amino-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-benzoil-amino-fenoxi)-5a-androsztán;

• ··

- 15 ·· «· • · * · • ··· « ·

3-oxo-4-aza-4,7 β-dimetil-l 6p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7 β-dimetil-l 6p-(2-klór-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7 β-dimetil-l 63-(3-klór-fenoxi)-5a-androsztán; valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmány szerinti hasznos vegyület a 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16β-(4-klór-fenoxi)-5α-androsztán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

Az alkil kifejezés magában foglalja mind az elágazó, mind az egyenesláncú telített alifás szénhidrogén csoportokat, melyek megadott szénatomszámúak, például metil (Me), etil (Et), propil, butil, pentil, hexil, heptil, oktil, nonil, decil, izopropil (i-Pr), izobutil (i-Bu), terc-butil (t-Bu), szek-butil (s-Bu), izopentil stb. Az alkoxicsoport olyan alkilcsoport, amelynek a megadott szénatomszáma van, és amely oxigénhídon keresztül kapcsolódik, például metoxi-, etoxi-, propiloxi-csoport. Az alkenilcsoport olyan szénhidrogéncsoport, amely vagy egyenes vagy elágazó konfigurációjú, egy vagy több szén-szén kettöskötést tartalmaz, amely a lánc bármelyik stabil pontján előfordulhat, például etenil, propenil, allil, butenil, pentenil, stb. A találmány magában foglalja valamennyi E és Z diasztereomert.

Az alkil és alkenilcsoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy egy vagy több, előnyösen 1-3 szubsztituenssel helyettesítettek, melyek lehetnek:

i) halogénatom, hidroxilcsoport, ciano-, nitro-, mono-, divagy trihalogén-metil-csoport, oxo-, hidroxi l-szulfon i I- vagy karboxilcsoport;

ii) hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfoniI-,

4· 4· ·· ** ··<· ««»····« · » ««· «4« · · ·

- 16 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az 1-6 szénatomos alkilcsoport tovább lehet szubsztituálva egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkoxi- vagy trifIuor-metiI-csoporttal, iii) ariltio-, aril-, ariloxi-, aril-szulfonil-, ariloxi-karbonil-csoport, ahol az arilcsoport tovább lehet szubsztituálva egy-három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, ív) -C(O)NR_bR_c; -N(R_b)-C(O)-R_c; -NR_bR_c; ahol R_b és R_c jelentése a fenti, és a halogén lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

Az oxo kifejezés olyan oxocsoportra utal, amely a szénlánc bármelyik stabil pontján előfordulhat, és amely formilcsoportot képez, hogyha a lánc végén van, vagy acil vagy aroil-csoportot a szénlánc másik pontjain.

Az arilcsoport, azaz 6-10 szénatomos arilcsoport lehet fenil- vagy naftilcsoport, beleértve az 1-naftil- vagy 2-naftil-csoportot, és lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan.

A heteroaril kifejezés magában foglalja az 5-, 6- vagy 7-tagú heteroaromás csoportokat, amelyek legalább egy tagot tartalmaznak: egygyúrüs oxigénatomot, egygyürűs kénatomot, 1 - 4 gyűrűs nitrogénatomot vagy ezek kombinációját, ahol a heteroaril gyűrű fuzionálva lehet egy benzol vagy heteroaromás gyűrűvel. Ez a kategória az alábbi szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroaromás gyűrűket foglalja magában: piridil-, furil-, pirril-, tienil-, izotiazolil-, imidazolil-, benzimidazolil-, tetrazolil-, pirazinil-, pirimidil-, kinolil-, kinazolinil-, izokinolil-, benzofuril-, izobenzofuril-, benzotienil-, pirazolil-, indolil-, izoindolil-, purinil-, karbazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, • · · · ·· ·*.

• · · · • · · · · • · · • · ·

- 17 oxazolil-, benztiazolil- és benzoxazolil csoport. A heteroaril gyűrű az (I) képletben heteroatommal kapcsolódhat, például nitrogénatommal vagy szénatommal a gyűrűben, és ez stabil szerkezetet eredményez. A heteroarilgyürű egy benzogyürűvel lehet fuzionálva.

Az egy-három, előnyösen egy-két szubsztituens, amely a 6-10 szénatomos aril- vagy heteroarilcsoporton lehet, egymástól függetlenül a következő jelentésű lehet:

v) halogénatom, hidroxi-, ciano-, nitro-, mono-, di- vagy trihalogén-metil-csoport, mono-, di- vagy trihalogén-metoxi-csoport, 2 - 6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, formil-, hidroszulfonil-, karboxil- vagy ureidocsoport;

vi) 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1 -6 szénatomos alkil)-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-(1 - 6 szénatomos alkil)-, 1 - 6 szénatomos alkil-karbonil-, 1-6 szénatomos aIkil-szuIfοniI-, 1 - 6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1 - 6 szénatomos alkil-szulfonamido-, 1-6 szénatomos alkil-aril-szulfonamido-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-, R_bR_cN-C(O)-(1 -6 szénatomos alkil)-, 1 -6 szénatomos alkanoil-amino-(1 -6 szénatomos alkil)-, aroil-amino-(1 -6 szénatomos aIkil)-csoport, ahol az 1 - 6 szénatomos alkilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifIuor-metiI-csoporttal;

vii) aril-, ariloxi-, aril-karbonil-, ariltio-, arilszulfonil-, aril-szulfinil-, aril-szulfonamido-, ariloxi-karbonil-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal;

········ , · · · ···· · · . · · · · · ···· ·· ·· · · viii) -C(O)NR_bR_c; -O-C(O)-NR_bR_c; -N(R_b)-C(O)-R_c; -NR_bR_c; R_b-C(O)-N(R_c)-; ahol R_b és R_c az (e) pontban definiált, és -N(R_b)-C(O)-OR_c, ahol ebben az esetben R_c jelentése 1 - 6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, -N(R_b)-C(O)NR_cR_d, ahol R_d jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport; ahol az 1 - 6 szénatomos alkil- és arilcsoport lehet szubsztituálva, ahogy az (e) pontban szereplő R_b és R_c;

ix) heterociklusos csoport, amely 6-, 6- vagy 7-tagú gyűrű, amely legalább egy gyűrűs oxigén- vagy kénatomot, vagy 1-4 nitrogénatomot vagy ezek kombinációját tartalmazza, ahol a heterociklusos gyűrű lehet aromás, telítetlen vagy telített, és ahol a heterociklusos gyűrű egy benzolgyúrűvel lehet fuzionálva, és ahol a heterociklusos gyűrű szubsztituálva lehet egy-három v), vi), vii), viii) és a heterociklusos csoportot kivéve ix) csoportban definiált szubsztituenssel.

A fuzionált heteroaromás gyűrűrendszerek közül megemlíthetők a következők: purin, imidazoimidazol, imidazotiazol, piridopirimidin, piridopiridazin, pirimidopirimidin, imidazopiridazin, pirrolopiridin, imidazopiridin stb.

A heterociklusos csoport magában foglal teljesen telítetlen heteroaril gyűrűket, melyek leírása fent található, valamint ezek megfelelő dihidro-, tetrahidro- és hexahidro-származékait is, ami által részben telítetlen és teljesen telített verzióit kapjuk a fenti gyűrűrendszereknek. Példaképpen a következők említhetők: dihidroimidazolil, dihidrooxazolil, dihidropiridil, tetrahidrofuril, dihidropirril, tetrahidrotienil, dihidroizotiazoIi1, 1,2-dihidrobenzimidazolil, 1,2-d i h i dro-tetrazo I i 1, 1,2-dihidro-pirazinil, 1,2-dihidro-piri midii, 1,2-dihidro-kinolil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinoI i 1, 1,2,3,4-tetrahidro-benzofuril, 1,2,3,4-tetrahidro-izobenzofu- 19 ri 1, 1,2,3,4-tetrahidro-benzotienil, 1,2,3,4-tetrahidro-pirazolil,

1,2,3,4-tetrahidro-indolil, 1,2,3,4-tetrahidro-izoindolil, 1,2,3,4-tetrahidro-purinil, 1,2,3,4-tetrahidro-karbazolil, 1,2,3,4-tetrahidro-izoxazolil, 1,2,3,4-tetrahidro-tiazolil, 1,2,3,4-tetrahidro-oxazolil, 1,2,3,4-tetrahidro-benztiazolil és 1,2,3,4-tetrahidro-benzoxazolil-csoport.

A heterociklusos gyűrű lehet szubsztituálva a fent említett módon a heteroarilcsoport analógiájára.

Ha az alkil, alkenil, alkoxi, aril vagy heteroaril csoportok vagy ezek részei előfordulnak az (I) általános képlet egyik szubsztituensének nevében (például aralkoxi-ariloxi), akkor ezek definíciója ugyanaz, mint ahogy megadtuk az alkil-, alkenil-, alkoxi-, aril- vagy heteroaril-csoportoknál. A megadott szénatomszámok például 1 - 10 szénatom utal függetlenül a szénatomok számától az alkil- vagy alkenilcsoportban lévő szénatomokra, vagy egy nagyobb szubsztituensben lévő alkilvagy alkenil-részre, ahol az alkil- vagy alkenil-komponensként szerepel.

A találmányhoz tartoznak az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is, ahol a szerkezetben bázikus vagy savas csoport van jelen. Ha savas csoport van jelen, például karboxilcsoport, akkor képezhetők ammónium-, nátrium-, kálium-, kalciumsók, stb., dózisformában történő alkalmazásra. Ahol bázikus csoport van jelen, például amino- vagy bázikus heteroarilcsoport, például 4-piridil-csoport, savas sókat, például hidrokloridot, hidrobromidot, acetátot, pamoátot, stb. használhatunk dózisformaként.

Továbbá, ha karboxilcsoport van jelen, akkor használhatunk gyógyászatilag elfogadható észtereket is, például 1 - 5 szén • · · ·

- 20 atomos alkil-, pivaloil-oxi-metil- stb. észtereket, és olyan észtereket, amelyek az irodalomból ismertek abból a szempontból, hogy nyújtott hatású vagy prodrug készítmények formájában módosítják a készítmény oldékonyságát vagy hidrolizálási vonásait.

Példaképpen a következő sók említhetők: acetát, lactobionát, benzolszulfonát, laurát, benzoát, malát, bikarbónát, maleát, biszulfát, mandelát, bitartarát, mezilát, borát, metil-bromid, bromid, metil-nitrát, kalcium-edetát, metil-szulfát, kamzilát, mukát, karbonát, napszilát, klorid, nitrát, klavulanát, N-metil-glukamin, cifrát, ammóniumsó, dihidroklorid, oleát, edetát, oxalát, edizilát, pamoát (embonát), esztolát, palmitát, ezilát, pantothenát, fumarát, foszfát/difoszfát, gluceptát, poligalakturonát, glukonát, szalicilát, glutamát, sztearát, g I i ko I i I-a rzan i I át, szulfát, hexil-rezorcinát, szubacetát, hidrabamin, szukcinát, hidrobromid, tannát, hidroklorid, tartarát, hidroxi-naftoát, teoklát, jodid, tozilát, izotionát, trietjodid, laktát és valerát.

Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek közül néhány vízzel vagy szokásos szerves oldószerekkel szolvátokat képezhet, az ilyen szolvátokat is a találmányhoz soroljuk.

A gyógyászatilag hatékony mennyiség azt jelenti, hogy a gyógyszert vagy gyógyászati hatóanyagot olyan mennyiségben használjuk, amely kiváltja a szövetek vagy a rendszer biológiai vagy gyógyászati reakcióját állatban vagy embernél, amelyet egy kutató, állatorvos vagy humán orvos használ.

A találmány szerinti vegyületek aszimmetrikus centrumokat tartalmaznak, és előfordulhatnak racemátok, racém elegyek és enantiomerek vagy diasztereomerek formájában, miközben va- 21 lamennyi izomer forma és elegyeik a találmány részét képezi. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek közül néhány kristályforma előfordulhat polimorf formában, és ezeket is a találmányhoz tartozónak tekintjük.

Ennek megfelelően a találmány kiterjed androgén alopecia hiperandrogén állapotainak kezelésére, ide tartozik a hímnemú kopaszság, az akne vulgáris, a seborrhea és a női túlzott szőrösség oly módon, hogy az (I) általános képletü vegyületet orálisan, szisztémikusan, parenterálisan vagy topikusan adagoljuk önmagában vagy 5oc-reduktáz 2 inhibitorral kombinálva, és/vagy tovább kombinálva egy kálium csatorna nyitóval, például minoxidillel; antiandrogénnel, például flutamiddal; retinoiddal, például tretinoinnal vagy izotretioninnal; alfa-1-receptor antagonistával, például terazocinnal.

Az androgén alopécia kezelése kifejezés magában foglalja az androgén alopécia megállítását és/vagy visszafordítását, és a hajnövekedés elősegítését. A találmány további célja eljárás jóindulatú prosztata hiperplázia, prosztatitisz kezelésére és/vagy prosztata karcinoma megelőzésére és/vagy kezelésére orális, szisztemikus vagy parenterális adagolással, ahol a hatóanyag az új (I) általános képletü vegyület, önmagában, vagy 5a-reduktáz 2-inhibitorral kombinálva.

A találmány kiterjed továbbá megfelelő topikális, orális, szisztemikus és parenterális gyógyszerkészítményekre, amelyeket a találmány szerinti kezelésnél használhatunk. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények fenti hiperandrogén állapotok kezelésére különböző gyógyászati dózis formákban adagolhatok a szokásos oldószerben szisztemikus adagolásra. Például a vegyületek adagolhatok • ·

- 22 orális dózis formákban, például tabletta, kapszula formájában, mindegyiknél beleértve az időzített lebomlást és/vagy a nyújtott hatású készítményt, továbbá használhatunk pirulát, port, granulátumot, elixírt, tinkturát, oldatot, szuszpenziót, szirupot, emulziót vagy injekciós úton is adagolhatjuk a készítményt. Hasonlóképpen adagolhatok intravénásán (bolus és infúzió segítségével), intraperitoneálisan, szubkután, topikálisan, felszívással vagy intramuszkuláris formában, valamennyi forma jól ismert a szakember számára.

A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak gyógyászatilag elfogadható hordozót és az (I) általános képletü vegyűlet gyógyászatilag hatásos mennyiségét, továbbá:

(1) gyógyászatilag hatékony mennyiségű 5a-reduktáz 2 inhibitort vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, például finasteridet, epristeridet vagy turosteridet;

(2) kálium csatorna nyitót vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, például minoxidilt;

(3) gyógyászatilag elfogadható mennyiségű retinoidot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, például tretinoint, izotretinoint, (4) gyógyászatilag elfogadható mennyiségű antiandrogént vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, például flutamidot, spironolaktont vagy casodex-et.

A termékek napi dózisa 0,1 - 1000 mg/nap tartományon belül változhat, felnőttek esetében. Orális adagolásnál a készítményt előnyösen osztott vagy nem osztott tabletták formájában adagolhatjuk, amelyek a hatóanyagot 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 és 50,0 mg mennyiségben tartalmazzák, vagy a kezelendő pacienstől függően ez a dózis alakítható. A rendsze-

- 23 rint használt dózis szint 0,002 mg/testsúly kg naponta - 50 mg/testsúly kg naponta. Ez a tartomány előnyösen naponta 0,01 mg/kg - 7,0 mg/testsúly kg.

A találmány szerinti vegyületeket előnyösen egyszeri napi dózisban adagolhatjuk, vagy az ossz napi dózis adagolható osztott dózisok formájában is, kétszer, háromszor vagy négyszer naponta. A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk továbbá intranazális formában is, topikálisan megfelelő intranazális közegben vagy transzdermális úton, a transzdermális bőrfoltok alkalmazásával, ami a szakember számára jól ismert. A transzdermális szállítási rendszer formájában történő adagolásnál az adagolás természetesen folyamatos inkább, mint megszakított a dózistartományon belül.

Az androgén alopecia, beleértve a hím kopaszság, acne vulgáris, seborrhea és női túlszörösség esetét, kezelésénél a találmány szerinti vegyületek olyan gyógyszerkészítmény formájában adagolhatok, amelyek a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák, mely utóbbi topikális adagolásra alkalmas. A topikális gyógyszerkészítmények lehetnek például oldat, krém, kenőcs, gél, lotion, sampon vagy aeroszol formájában a bőrre történő alkalmazáshoz igazítva. Ezek a topikális gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket rendszerint 0,001 - 15 tömeg% mennyiségben tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve.

Az acne vulgáris, androgén alopecia, beleértve a hímnemű kopaszságot, seborrheát, női túlszörösséget, jóindulatú prosztata hiperpláziát, prosztatitiszt, és a prosztatarák megelőzését és/vagy kezelését, a vegyületeket önmagukban használhatjuk vagy gyógyászatilag hatékony mennyiségű 5a-reduktáz 2 inhibi- 24 ,* · · · · · ···· «· ·* * · torral, például finasteriddel kombinálva, egyszeri orális, szisztemikus vagy parenterális gyógyszerkészítmény formájában. Ezen kívül a bőr és szőrös fejbőrrel kapcsolatos betegségek, például acne vulgáris, androgén alopecia, beleértve a hím kopaszság, seborrhea és női túlszőrösség esetét, a találmány szerinti vegyületeket és egy 5a-reduktáz 2 inhibitort kiszerelhetünk topikális adagolás céljára. Ezen kívül kombinált terápiát alkalmazhatunk, ha az (I) általános képletü vegyületet és az 5a-reduktáz 2 inhibitort külön adagoljuk orálisan, szisztemikusan, parenterálisan vagy topikálisan. Például egy (I) általános képletü vegyületet és például finasteridet adagolhatunk egy egyszeri orális vagy topikális dóziskészítmény formájában, vagy minden hatóanyagot külön dóziskészítmény formájában is adagolhatunk, például különálló orális dóziskészítményekben vagy orális finasterid készítményben, amely kombinálva van egy topikális (I) általános képletü vegyületből álló készítménnyel. Lásd például a 4 377 584 és 4 760 071 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, amelyek leírják az 5a-reduktáz inhibitorok dózisait és készítményeit. Hogyha a hatóanyag különálló dóziskészítmény formájában szerepel, akkor ezeket egyidejűleg adagolhatjuk, vagy külön-külön is adagolhatok.

A fent leírt módszerben más 5a-reduktáz típusú 2 inhibitorokat is használhatunk, ilyenek például a 170-(N-terc-butil-karbamoil)-androszta-3,5-dién-3-karbonsav (epriszterid, Smith Kline & Beecham, SKF 105657), melynek leírása megtalálható a WO 91 13550 és WO9319758 számú közzétételi iratban, és a 17p-[N-izopropil-N-(izopropil-karbamoil)-karbamoil]-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on (turosterid, Farmitalia, FCE, 260733),

- 25 és ennek származékai, melyek leírása megtalálható az 5 155 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

Ezen kívül a találmány szerinti vegyület kombinálható gyógy ászát ilag hatásos mennyiségű káliumcsatorna nyitóval, például minoxidillel, kromakalinnal, pinacidillel, és egy S-triazinból, tián-1-oxidból, benzopiránból vagy piridinopirán-származékból vagy gyógyászatilag elfogadható sójából álló vegyülettel, és ezek használhatók az androgén alopecia, ide tartozik a hím kopaszság, kezelésére. A hatóanyagokat egyszeri topikális dózisban adagolhatjuk, vagy az egyes hatóanyagokat külön dóziskészítmény formájában is adagolhatjuk, például különálló topikális dóziskészítmények formájában, vagy az (I) általános képletű vegyületet és egy topikális dóziskészítményt, például minoxidilt tartalmazó kombináció orális dóziskészítmény formájában [lásd 4 596 812, 4 139 619 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és WO 92/02225 számú közzétételi irat, melyet 1992. február 20-án tettek közzé], ezeket tehát kalcium csatorna nyitóként írják le.

Ahol a hatóanyag különálló dóziskészítmény, adagolhatok egyidejűleg vagy egymást követően külön-külön.

Ezen kívül az acne vulgáris és/vagy az androgén alopecia kezelésére használhatunk egy kombinált terápiát, úgy, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adagolunk önmagában vagy 5a-reduktáz 2 inhibitorral kombinálva, vagy tovább kombinálva gyógyászatilag hatékony mennyiségű retinoiddal, például retinasavval vagy ennek észterével vagy amid-származékával, például tretinoinnal (RÉTIN A) vagy izotretinoinnal (ACCUTANE, Roche, lásd 3 006 939, ·· · ·

746 730 és 4 556 518 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat).

Szintén az acne vulgáris, androgén alopecia, seborrhea, női túlszőrösség, jóindulatú prosztata hiperplázia, prosztatitisz kezelésére és/vagy a prosztatarák megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmazható egy kombinált terápia oly módon, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű (I) általános képletü vegyületet és gyógyászatilag hatékony mennyiségű antiandrogént, például flutamidot, spironolaktont vagy casodex-et adagolunk.

A találmány szerint a jóindulatú prosztata hiperplázia kezelését úgy is megoldhatjuk, hogy az ilyen betegségben szenvedő emlősnek gyógyászatilag hatékony mennyiségű (I) általános képletü vegyületet adagolunk, vagy kombináljuk ezt az (I) általános képletü vegyületet egy 5a-reduktáz 2 inhibitorral. Ez a módszer magában foglalja az alfa-1 receptor antagonista, például terazosin alkalmazását (Abbott, lásd 4 026 894 és

251 532 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat).

A találmány kiterjed arra is, hogy emlősnél tesztoszteront dihidroteszteronná alakítunk bioszintétikus konverzióval úgy, hogy az emlősnek gyógyászatilag hatékony mennyiségű (I) általános képletü vegyületet adagolunk, vagy (I) általános képletü vegyületet kombinálunk egy 5a-reduktáz 2 inhibitorral.

A találmány kiterjed továbbá 5a-reduktáz vagy izozimjai gátlására is emlősnél, mely emlős ilyen kezelést igényel, oly módon, hogy az emlősnek gyógyászatilag hatékony mennyiségben (I) általános képletü vegyületet adagolunk önmagában, vagy ezt kombináljuk egy 5a-reduktáz 2 inhibitorral.

- 27 A dózis tartománya, amelyben a találmány szerinti vegyületeket adagoljuk, számos tényező függvényében változhat. Ide tartozik a beteg típusa, fajtája, kora, testsúlya, neme, egészségi állapota, a kezelendő állapot súlyossága, az adagolás módja, a paciens renális, vese és májműködése, és a használt vegyület. Egy hozzáértő orvos vagy állatgyógyász könnyen meg tudja határozni, és elő tudja írni a gyógyszer hatékony mennyiségét, amely ahhoz szükséges, hogy az állapotot megelőzze, lecsökkentse vagy előrehaladását legyőzze. Gyógyszer koncentráció optimális pontosságú megadása a tartományon belül, amely még hatékony anélkül, hogy toxikus lenne, a gyógyszer támadási pontoknál előforduló gyógyszer hozzáférhetőség kinetikájának tartományán alapszik. Ez figyelembe veszi a gyógyszer eloszlását, egyensúlyát és kiválasztását.

A találmány szerinti módszerekben az itt leírt vegyületek képezhetik a hatóanyagot, és adagolhatok megfelelő gyógyászati hígítókkal, segédanyagokkal vagy hordozókkal összekeverve. Ezeket az anyagokat általában hordozókként foglaljuk össze, és ezek megválasztása során figyelembe vesszük a gyógyszer adagolás formáját, azaz használhatunk orális tablettát, kapszulát, elixírt, szirupot, stb., a szokásos gyógyászati gyakorlattal összhangban.

így például, ha orálisan adagolunk tabletta vagy kapszula formájában, akkor a hatóanyagot összekeverhetjük orális, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható inért hordozókkal, mint amilyenek az etanol, glicerin, víz, stb. Ezen kívül kívánt esetben megfelelő kötőanyagokat, csúszást elősegítő, szétesést elősegítő szereket és színezöszereket is használhatunk az elegyben. Kötőanyagként használhatunk például keményítőt, ·· ·· ···· • · · · ’· ··· ···· · · • · · · · · «··· ·· ·· · ·

- 28 zselatint, természetes cukrokat, például glükózt vagy β-laktózt, kukorica édesítőt, természetes és szintetikus gumikat, például gumiarábikumot, tragant mézgát vagy nátrium-alginátot, karboxi-metil-cellulózt, polietilénglikolt, viaszokat, stb. A csúszást elősegítő szerek lehetnek például nátrium-oleát, nátrium-sztearát, magnézium-sztearát, nátrium-benzoát, nátrium-acetát, nátrium-klorid, stb. A szétesést elősegítő szerek lehetnek például keményítő, metil-cellulóz, agar, bentonit, xantángumi stb.

A folyékony formákat előnyösen ízesített szuszpendálóvagy diszpergálószerekben használjuk, ilyenek például a szintetikus és természetes gumik, például tragantmézga, gumiarábikum, metil-cellulóz. Más diszpergálószereket is használhatunk, például glicerint. A parenterális adagolásra steril szuszpenziók és oldatok kívánatosak. Az izotóniás készítmények általában megfelelő konzerválószert is tartalmaznak, ha intravénás adagolásra van szükség.

A topikális készítményekben a hatóanyag komponens össze lehet keverve különböző hordozókkal, melyek jól ismertek az irodalomból. Ilyenek például az alkoholok, aloa vera gél, allantoin, glicerin, A vitamin és E vitamin olajok, ásványolaj, PPG2 mirisztil-propionát, stb, ezek például alkoholos oldatokat, topikális tisztítókat, tisztító krémeket, börgéleket, bőr lotionokat, és krém vagy gél formájú samponokat képeznek. Lásd például a 0 285 382 számú európai szabadalmi leírást.

A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk liposzóma szállítórendszerek formájában is, például kis unilamelláris veszikulák, nagy unilamelláris veszikulák és több rétegű veszikulák. A liposzómákat képezhetjük számos foszfolipidböl,

- 29 például koleszterinből, sztearil-aminból vagy foszfatidil-kolinokból.

A találmány szerinti vegyületek szállíthatók továbbá monoklonális antitestek alkalmazásával is, mint egyéni hordozók, melyekhez kapcsolódnak a vegyületek molekulái. A találmány szerinti vegyületeket összekapcsolhatjuk oldékony polimerekkel is, mint cél gyógyszer hordozókkal. Az ilyen polimerek lehetnek például polivinil-pirrolidon, pirán-kopolimer, polihidroxi-propil-metakril-amid-fenol, polihidroxi-etil-aszpartamid-fenol vagy polietilén-oxid-polilizin, amely palmitoil maradékokkal van szubsztituálva. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületeket összekapcsolhatjuk bio-lebontható polimerek egy osztályával is, melyeket a szabályozott lebomlású gyógyszereknél használunk, például politejsav, poliepszilon kaprolakton, polihidroxi-vajsav, poliortoészterek, poliacetálok, polidihidropiránok, policiano-akrilátok és térhálós vagy amfipatikus hidrogél blokk kopolimerek.

A találmány szerinti vegyületek könnyen előállíthatok az alábbi reakcióvázlatok és példák alapján, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, reagensekből és ismert szintézis eljárások segítségével. Ezekben a reakciókban a variánsok is alkalmazhatók, melyeket a szakember ismer, és amelyek részletezésétől eltekintünk. A reakcióvázlatokban a változók speciális definíciói csak illusztratív jellegűek (például R = metilcsoport), és nem korlátozó jellegűek. Néhány rövidítést az alábbiakban közlünk: Ph = fenil, Ac = acil; t-Bu = terc-butil; Et = etil; Me metil; i-Am = izo-amil; EtOAc = etil-acetát.

Az 1. reakcióvázlatban leírt inhibitorokat a következő módon állíthatjuk elő: (A) képletü 4-aza-4-metil-5a-androsztán♦ · · • ·· ·· ·· · • ··: ··: : : . ···· · * ·· * ·

- 30 -3,1 7-diont először (1) képletü izomer 3,16-dionná alakítunk az alábbi reakciókkal: (1) (A) vegyületet izoamil-nitrittel kezelünk t-butanolban, kálium-t-butoxid jelenlétében, 16-oximino-17-keton intermedier előállítására; (2) a 17-keto csoportot hidrazin-hidráttal és kálium-hidroxiddal etilén-glikolban redukáljuk magas hőmérsékleten, és így a (B) képletü 16-oximot kapjuk; (3) a (B)-ben lévő 16-oximino-csoportot vagy hidrolízissel, vizes ecetsavval magas hőmérsékleten vagy nátrium-hidrogén-szulfittal, majd vizes sósavas kezeléssel lehasítjuk (1) képletü vegyület előállítására. Az (1) képletü 16-ketont (2) képletü 16β-alkohollá redukáljuk megfelelő hidrid-bázisú redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel metanolban, vagy lítium-tri-szekunder-butil-bór-hidriddel tetrahidrofuránban. A (2) képletü alkoholt (3) és (4) képletü alkil-észter származékaivá alakítjuk, először alkoxid-aniont állítunk elő kálium-hidriddel N,N-dimetil-formamidban, vagy kálium-hidroxiddal dimetil-szulfoxidban, majd a megfelelő alkil-bromidot vagy -jodidot adjuk hozzá. Az (5) képletü 16β-(η-ρΓοροχΐ)-5ζέΓΠΊ3ζέΚοΙ a (4) képletü 16β-alliloxi prekurzor származékból kapjuk katalitikus hidrogénezéssel.

A 2. reakcióvázlatban leírt inhibitorokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (B) képletü 16-oximot (C) képletü 160-aminná alakítunk katalitikus hidrogénezéssel heterogén katalizátor, például platina-oxid jelenlétében, vizes ecetsavban. A (C) képletü vegyületet megfelelő savanhidriddel vagy sav-kloriddal acilezzük savmegkötöszer, például piridin vagy trietil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Ily módon járunk el a 6. és 7. példában. A 3. reakcióvázlatban szereplő, például (8) képletü karbamátokat úgy állítjuk elő, hogy egy (2) képletü alkoholt • ·

- 31 megfelelő izocianáttal kezelünk szerves bázis, például trietil-amin, piridin és 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében.

A 4. reakcióvázlatban leírt inhibitorokat a következőképpen állíthatjuk elő: A (2) képletü Ιδβ-alkoholt (9) képletü 16a-alkohollá alakítjuk úgy, hogy dietil-aza-dikarboxilát és trifenil-foszfin jelenlétében 4-nitro-benzoesavval reagáltatjuk, és így a (D) képletü 16a-(para-nitro-benzoát)-észter intermediert kapjuk, melyet vizes bázisban megfelelő alkoholos oldószerben hidrolizálunk. A (9) képletü vegyület alkilezését analóg módon a (2) képletü alkoholnál leírt módon végezzük, és így kapjuk a 16a-alkil-étereket, például a 10. példában szereplő 16a-metoxi-származékot a 4. reakcióvázlat szerint.

Az 5. reakcióvázlat szerint a 73-metil-inhibitorokat úgy állítjuk elő, hogy hasonló módon járunk el, mint az 1. reakcióvázlatnál, de kiindulási anyagként (E) képletü 4-aza-4,7p-dimetil-5a-androsztán-3,17-diont használunk.

A 6. reakcióvázlatban szereplő 7p-metil-inhibitorok előállítása a következőképpen történik. (20) képletü vegyületet állítunk elő úgy, hogy (12) képletü alkoholt t-butil-triklór-acetimidáttal kezelünk szerves szulfonsav, például trifluor-metánszulfonsav jelenlétében. A 21-24. példákban szereplő 16p-aril-oxi-származékokat úgy kapjuk, hogy először a (12) képletü alkoholból alkoxid-aniont állítunk elő kálium- vagy nátrium-hidriddel tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban, vagy kálium-hidroxiddal dimetil-szulfoxidban, majd ezt követően a megfelelően szubsztituált klór-benzol hozzáadásával.

A 7. reakcióvázlatban leírt 7p-metil-inhibitorokat hasonlóan állítjuk elő, mint ahogy a 4. reakcióvázlat példáiban, de kiindu• · • · • · · · • ·

- 32 lási anyagként (12) képletü 7éβ-metiI-16β-οI intermediert használunk. A 16-os helyzetben lévő konfigurációnak az inverzióját (F) forma előállítására Mitsunobu alapú transzformációval hajtjuk végre a 7. reakcióvázlat szerint. O-alkilezünk 16a-éterek, például (26) képletü éterek előállítására a fent leírt módon.

A 8. reakcióvázlatban leírt inhibitorokat az alábbi módon állítjuk elő. Tetrahidrofuránban metil-magnézium-bromidot adagolunk vagy az (1) vagy (11) képletü ketonhoz, és így a megfelelő (27) vagy (28) képletü 16a-metil-16p-alkoholt kapjuk. Ezután az előző reakcióvázlatoknál leírt O-alkilezést vagy O-arilezést végzünk, és így kapjuk a 29. és 30. példákban szereplő 16a-metil-16 β-éter-származékokat.

A 9. reakcióvázlatban leírt inhibitorokat az alábbi reakciókkal állítjuk elő. A (25) képletü 7p-metil-16a-alkoholt (H) képletü 16p-tiollá alakítjuk tiol ecetsavas kezeléssel, diizopropil-azo-dikarboxilát (DIÁD) és trifenil-foszfin jelenlétében, és (G) képletü 16p-tioacetát intermediert kapunk, melyet ezután bázikus körülmények között hidrolizálva keletkezik a (H) képletü tiol. Az alkilezést úgy végezzük, hogy nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban merkaptid-aniont keletkeztetünk, majd a megfelelő alkil-halogenidet adjuk hozzá. Ily módon állítjuk elő a 31-33. példák szerinti vegyületet. A megfelelő szulfonokat, például a 34. példában úgy kapjuk, hogy a 31-33. képletü prekurzor-tio-étereket oxidálószerrel, például szerves persavval vagy kálium-peroxi-monoszulfáttal (0X0NE) kezeljük, utóbbit vizes metanolban.

A 10. reakcióvázlatban leírt inhibitorokat a következő szintézissel állítjuk elő. Az (50) képletü p-nitro-fenoxi-származékot palládium-csontszén katalizátoron szobahőmérsékleten, hidro-

- 33 gén atmoszférában redukáljuk, és (51) képletü para-amino-fenoxi-származékot kapunk. Az amint ezután acetil-kloriddal, metilén-kloridban, piridin jelenlétében acilezzük, és (52) képletü p-acetil-amino-fenoxi-származékot kapunk, vagy hasonlóan kezeljük benzoil-kloriddal a megfelelő (53) képletü para-benzoil-amino-analóg előállítására. Egy másik módszer szerint az (51) képletü amino-vegyületet toziI-kloriddaI kezelve (54) képletü para-tozil-amino-analógot kapunk.

A 11. reakcióvázlatban leírt inhibitorok előállítása a következőképpen történik. Az (55) képletü N-2,4-dimetoxi-benzil védett 16-alkoholt dimetil-formamidban para-fluor-klór-benzollal és kálium-hidriddel kezelve (56) képletü para-fluor-fenoxi-származékot kapunk, melyet ezután trifluor-ecetsavval kezelünk metilén-kloridban, hogy eltávolítsuk az N-2,4-dimetoxi-benzil-védőcsoportot, és (57) képletü vegyületet kapjunk. Ez utóbbit hidrogéngázzal kezeljük, valamint palládium-csontszén katalizátort alkalmazva metanolban a fenilgyürüről a klórt eltávolítjuk, és így kapjuk az (58) képletü fenoxi-származékot. Ezt a vegyületet metil-jodiddal és nátrium-hidriddel kezeljük dimetil-formamidban, és így metilezzük a gyűrűs nitrogént (61) képletü vegyületet állítva elő. Egy másik módszer szerint az (58) képletű vegyületet DDQ-val és BSTFA-val kezelve toluolban az 1-helyzetbe bevezetünk egy kettőskötést, és így (59) képletü vegyületet kapunk. Ugyanezt a redukciós utat alkalmazva az (57) képletü 1,2-dihidro-androsztánból kapjuk a (60) képletü para-klór-androszt-1-ént. Ezután ezt az 1-helyzetben metilezzük meti l-jodidos kezeléssel, valamint nátrium-hidriddel dimetil-formamidban, és így kapjuk a (62) képletü vegyületet.

Í1I |«« ·

- 34 A 12. reakcióvázlatban leírt inhibitorokat hasonlóan állítjuk elő, mint a 11. reakcióvázlat. Az (55) képletű N-2,4-dimetoxi-benzil-védett 16-alkoholt 4-metil-3-klór-fluor-benzollal és kálium -hidriddeI kezeljük dimetil-formamidban, és így (63) képletű

4-metil-3-klór-fenoxi-származékot kapunk, melyet ezután trifluor-ecetsavval kezelünk metilén-kloridban, és így eltávolítjuk az N-2,4-dimetoxi-benzil-védőcsoportot. (64) képletű vegyületet kapunk, melyet hidrogéngázzal és palládium-csontszén katalizátorral kezelünk metanolban, a fenilgyűrüről ezáltal a klórt eltávolítjuk, és (65) képletű p-metil-fenoxi-származékot kapunk. Ezt a vegyületet metil-jodiddal és nátrium-hidriddel kezeljük dimetil-formamidban a gyűrű nitrogénjének metilezésére, és így (67) képletű vegyületet kapunk.

Egy másik variáció szerint a (65) képletű vegyületet DDQ-val és BSTFA-val kezeljük toluolban, és így az 1-helyzetbe kettöskötést vezetünk, és (66) képletű vegyületet kapunk.

A 13. reakcióvázlatban leírt inhibitorok előállítása a következőképpen történik. A kiindulási (25) képletű 16-alkoholt DMAP-t tartalmazó piridinben metánszulfonsavval kezeljük, és így (77) képletű mezilátot kapunk. Ezt a megfelelő tiofenollal kezeljük vízmentes tetrahidrofuránban, amely nátrium-hidridet tartalmaz, és így (78) képletű tiofenoxi, (79) képletű 4-klór-tiofenoxi, (80) képletű 4-fluor-tiofenoxi és (81) képletű 4-metil-tio-fenoxi, valamint (82) képletű 4-metoxi-tiofenoxi-származékokat kapunk. A (78) képletű tiofenoxi-származékot m-klór-perbenzoesavval kezeljük metilén-kloridban, 0 °C-on 1 óra hosszat, és így (83) képletű fenil-szulfinil-származékot kapunk. A (83) képletű fenil-szulfinil-származékot ugyanilyen reakciókö» ·

- 35 rülmények között 3 óra hosszat kezelve a (84) képletü fenil-szulfonil-származék keletkezik.

A 14. reakcióvázlat szerinti inhibitorok előállítását a következőképpen végezzük. (11) képletü 16-ketont megfelelő aril-metil-dietil-foszfonáttal kezelünk Wittig körülmények között, nátrium-hidridet alkalmazva dimetil-formamidban 80-100 °C-on, és a megfelelő (71) képletü 4-klór-benzilidén, (72) képletü benzilidén és (73) képletü 4-metil-benzilidén analógokat kapjuk. Ezeket hidrogén atmoszférában etanolban redukáljuk 5 %-os ródium-csontszén katalizátor alkalmazása mellett, és a megfelelő (74) képletü 4-klór-benzil és (75) képletü 4-metil-benzil-származékokat kapjuk. A (76) képletü 3-p i ri d i I-m et i I - a n a I ógot ugyanilyen kétlépéses módon kapjuk.

A következő példákkal a találmány szerinti vegyületek előállításánál további részleteit illusztráljuk. A példák nem korlátozó jellegűek, továbbá a vegyületek és csoportjaik bármely kombinációja is a találmányhoz tartozik. A szakember könnyen megértheti, hogy a vegyületek előállítására a feltételek és eljárások különböző ismert variációi is használhatók. A hőmérsékletek °C-ban szerepelnek.

A kiindulási 1. reakcióvázlat (A) vegyületeként feltüntetett

4-aza-4-metil-5a-androsztán-33,17-dion előállítása történhet a következő irodalmi helyen leírt módszer szerint: Rasmusson és munkatársai, J. Med. Chem., 27, 1690-1701. oldal (1984). A kiindulási 4-aza-4,7p-dimetil-5cc-androsztán-3,17-diont pedig a

36. példa szerinti eljárással lehet szintetizálni.

• · ·

1. példa

4-aza-4-metil-5a-androsztán-3,16-dion

1. lépés:

4-aza-4-metil-5a-androsztán-3,17-dion-116-ooxim ml 2-metil-22-propanolhoz gömblombikban nitrogén áramban hozzáadunk 740 mg, 6,59 mmól kálium-terc-butoxidot. Miután teljes oldatot kapunk, hozzáadunk 1,0 g, 3,30 mmól 4-aza-4-metil-5a-androsztán-3,1 7-diont, és még 1 óra hosszat keverve aranyszínű oldatot kapunk. A reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk keverés közben 0,884 ml, 6,58 mmól izoamilnitritet, és egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten, majd sötét narancsszínű oldatot kapunk. Az elegyet ezután egyenlő térfogatú vízzel hígítjuk, és 2N sósavval pH 2 körüli értékre savanyítjuk. Hozzáadunk dietil-étert, a keletkezett szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk és a cím szerinti vegyűletet kapjuk.

2. lépés:

4-aza-4-metil-5a-androsztán-3-on-16-oxim

596 mg, 1,79 mmól 4-aza-4-metil-5oc-androsztán-3,17-dion-16-oxim és 5 ml etilénglikol elegyéhez 57 μΙ, 1,74 mmól, 98 %-os hidrazint, és 568 mg, 10,12 mmól porított kálium-hidroxidot adagolunk. Az elegyet 140 °C-on 16 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük és 2 n sósavval semlegesítjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyűletet kapjuk. Tömegspektrum: m/z 318 (M).

• · • · • · · ·

3. lépés:

4-aza-4-metil-5a-androsztán-3,16-dion

218 mg, 0,684 mmól 4-aza-4-metil-5a-androsztán-3-on-16-oxim és 249 mg, 23,9 mmól nátrium-hidrogén-szulfit 10 ml 50 %-os vizes etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük. Hozzáadunk 0,5 n, 33 ml híg sósavat és 50 ml metilén-kloridot, majd az elegyet több percig keverjük intenzíven. A szerves fázist elválasztjuk, és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített konyhasó-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kívánt terméket gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 15 % acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

FAB tömegspektrum: m/z 304 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,89 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); és 3,05 (dd, 1 H).

2. példa

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-hidroxi-5a-androsztán

100 mg, 0,330 mmól 4-aza-4-metil-5a-androsztán-3,16-dion 2 ml metanollal készített oldatát jeges fürdőn hütjük, és 38 mg, 0,989 mmól nátrium-bórhidriddel kezeljük 1 óra hossztat. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, 2 x 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kívánt terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítjuk. 10 % acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kapjuk a cím szerinti terméket.

FAB tömegspektrum: m/z 306 (M + 1).

• ·

- 38 400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,88 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); és 4,39 (m, 1H).

3. példa

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-metoxi-5a-androsztán mg, 0,115 mmól 3-oxo-4-aza-4-metil-16β-ΙιΐόΓθχί-5α-androsztán 1 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 32 mg, 0,575 mmól porított kálium-hidroxidot adunk. 15 percig nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 36 μΙ, 0,575 mmól jód-metánt és még 4 óra hosszat keverjük. Az elegyet 30 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kívánt terméket gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 10 % acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kapjuk a cím szerinti terméket.

Tömegspektrum: m/z 390 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,88 (s, 6H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); 3,21 (s, 3H); és 3,83 (m, 1H).

4. példa

3-oxo-4-aza-4-metil-163-alliloxi-5a-androsztán

Ezt a vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő, de allil-bromidot használunk jód-metán helyett. így kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Tömegspektrum: m/z 345 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,88 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 5,11-5,27 (m, 2H); és 5,83-5,93 (m, 1H).

• ··· ···· · · • · · · · · ···» ·· ·· · ·

5. példa 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-((n-propiloxi)-5a-androsztán 0,85 ml etil-acetátban oldott 3-oxo-4-aza-4-metil-16β-

-allailoxi-5a-androsztánt atmoszférikus nyomáson 4 mg platina-oxid jelenlétében hidrogénezünk 30 percig szobahőmérsékleten. A katalizátort Millex-HV 0,45 pm szűrőegységen keresztül eltávolítjuk. A tisztítást gyorskromatográfiásan szilikagélen végezzük. 10 % acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Tömegspektrum: m/z 348 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,88 (s, 3H); 0,89 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); 3,28 (t, 2H); és 3,92 (m, 1H).

6. példa

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(acetamido)-5a-androsztán

1. lépés:

3-oxo-4-aza-4-metil-163-(amino)-5a-androsztán

150 mg, 0,471 mmól 4-aza-4-metil-5a-androsztán-3-on-16-oxim 15 ml etanollal és 7 ml ecetsavval készített oldatát atmoszférikus nyomáson 50 ml platina-oxid jelenlétében egész éjjel szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort Millex-HV 0,45 pm szűrőegységen keresztül leszűrve eltávolítjuk, és a szürletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml metilén-kloridban, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kívánt amint kapjuk.

• · ········ · • ··· ··· · · · • * · · · · ···· ·· ·· * ·

2. lépés: 3-oxo-4-aza-4-metil-163-(acetamido)-5a-androsztán mg, 0,184 mmól 1. lépés szerinti amint feloldunk 1 ml metilén-kloridban és 0,6 ml piridinnel, 5 mg 4-dimetil-amino-piridinnel és 0,3 ml ecetsavanhidriddel kezeljük szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. Az elegyet 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, az oldatot vízzel, 1 n sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum: m/z 346 (M).

400 MHz 'H-NMR (CDCI₃): δ 0,82 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 1,93 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); 4,28 (m, 1H); és 5,54 (d, 1H).

7. példa

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(benzamido)-5a-androsztán

A vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő, de benzoil-kloridot használunk ecetsavanhidrid helyett, és a cím szerinti terméket kapjuk.

Tömegspektrum: m/z 408 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,89 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,01 (dd, 1H); 4,48 (m, 1H); és 6,12 (d, 1H).

8. példa

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(benzil-amino-karboniloxi)-5a-androsztán mg, 0,131 mól 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-hidroxi-5a-androsztán 2 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 67 μΙ, 0,481 mmól trietil-amint, és 2 mg 4-dimetil-amino- 41 • · ·« ·· ·· ···· • ·· ·· · · · · • ··· ···· · · « · · · · · ···· «· ·· · ·

-piridint, valamint 50 μΙ, 0,405 mmól benzil-izocianátot. A reakcióelegyet 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk, majd gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. 15 % acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluálva a cím szerinti terméket kapjuk.

FAB tömegspektrum: m/z 439 (M + 1).

400 MHz ’H-NMR (CDCh): δ 0,87 (s, 6H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); 4,33 (m, 2H); 4,90 (m, 1H); és 5,11 (m, 1H).

9. példa

3-oxo-4-aza-4-metil-16a-hidroxi-5a-androsztán

1. Lépés:

3-oxo-4-aza-4-metil-16a-(4-nitro-benzoil-oxi)-5a-androsztán mg, 0,0111 mmól 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-hidroxi-5oc-androsztán 1,5 ml vízmentes benzollal készített oldatához 35 mg, 0,134 mmól trifenil-foszfint, 22 mg, 0,134 mmól 4-nitro-benzoesavat, 21 μΙ, 0,134 mmól dietil-azo-dikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet 80 °C-on olajfürdő hőmérsékleten 1 óra hoszszat nitrogén atmoszférában melegítjük. A benzolt csökkentett nyomáson lepárlással eltávolítjuk, a nyerstermék elegyet szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk eluálószerként, és 97 mg, némi trifenil-foszfinnal szennyezett kívánt terméket kapunk, melyet a 2. lépés szerint elszappanosítunk.

·· · · · · ·· ···· • ·· ·· ·· · · • ··· ···· · « • · · · · « • · · · ·· ·· · ·

2. lépés:

3-oxo-4-aza-4-metil-16a-hidroxi-5a-androsztán mg, 1. lépés szerinti nyersterméket 0,5 ml etanolban szuszpendálunk, és 0,36 ml, 0,144 mmól, 0,4 n nátrium-hidroxiddal kezeljük. Szobahőmérsékleten 90 percig keverve a reakcióelegyet több csepp jégecet hozzáadásával semlegesítjük, 2 x 20 ml étiI-acetáttaI extraháljuk, 20 ml vízzel, telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 20 % acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluálva. Tömegspektrum: m/z 305 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,70 (s, 3H); 0,85 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,02 (dd, 1 H); és 4,47 (m, 1H).

10. példa

3-oxo-4-aza-4-metil-16a-metoxi-5a-androsztán mg, 0,065 mól 3-oxo-4-aza-4-metil-16a-hidroxi-5a-androsztán 0,6 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 18 mg, 0,325 mmól porított kálium-hidroxidot adagolunk. Az elegyet nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 20 μΙ, 0,325 mmól jód-metánt, és egész éjjel szobahőmérsékleten tovább keverjük. Az elegyet 25 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd 2 x 10 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kívánt terméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 10 % acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk. A cím szerinti terméket kapjuk.

Tömegspektrum: m/z 319 (M).

• · · · • ··· ···· · · • · · · · · • · · · ·· · · · ·

- 43 400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,70 (s, 3H); 0,87 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,01 (dd, 1H); 3,22 (s, 3H); és 3,92 (m, 1H).

11. példa

4-aza-4,73-dimetil-5a-androsztán-3,16-dion

1. lépés:

4-aza-4,73-dimetil-5a-androsztán-3,17-dion-16-oxim ml 2-metil-2-propanolhoz gömblombikban nitrogén áramban hozzáadunk 1,35 g, 12,1 mmól kálium-terc-butoxidot. Amikor teljes oldatot kapunk, hozzáadunk még 1,92 g, 6 mmól 4-aza-4,7p-dimetil-5a-androsztán-3,17-diont, és még 1 óra hoszszat keverve aranyszínű oldatot kapunk. A reakcióelegyhez keverés közben 1,63 ml, 12,1 mmól izoamil-nitritet adunk, és tovább keverjük egész éjjel szobahőmérsékleten, és így sötét narancsszínű oldatot kapunk. Ezután az elegyet egyforma térfogatú vízzel hígítjuk, pH 2-rre savanyítjuk, 2 n sósav hozzáadásával, és 3 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatografáljuk szilikagél oszlopon, 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

2. lépés:

4-aza-4,7 3-dimetil-5a-androsztán-3-on-16-oxim

2,7 g, 7,79 mmól 4-aza-4,7p-dimetil-5a-androsztán-3,17-dion-16-oxim 30 ml etilén-glikollal készített elegyéhez hozzáadunk 0,27 ml, 8,57 mmól 98 %-os hidrazin és 2,62 g, 46,8 mmól porított kálium-hidroxidot. Az elegyet 140 °C-on 3 óra

- 44 ·· · · ·· · · • ··· ···· · · • · · * » ···· · · · · hosszat melegítjük, majd lehűtjük és 100 ml vízzel hígítjuk. Koncentrált sósavval semlegesítve cserszínú csapadékot kapunk, melyet leszűrünk és szárítunk. 1,7 g terméket kapunk, melyet gyorskromatografálással szilikagélen tisztítunk. Kezdetben 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot, majd 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk eluálószerként, és tiszta terméket kapunk.

3. lépés:

4-aza-4,73-dimetil-5a-androsztán-3,16-dion

0,55 g, 1,65 mmól 4-aza-4,7p-dimetil-5a-androsztán-3-on-16-oxim 20 ml 60 %-os ecetsavval készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 48 óra hosszat melegítjük. A lehűtött elegyet 25 ml vízzel hígítjuk, és 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen gyorskromatografáljuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva tiszta terméket kapunk. Tömegspektrum: m/z 317 (M).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,88 (s, 3H); 0,89 (s, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); és 3,07 (dd, 1H).

12. példa

3-oxo-4-aza-4,73-dimetil-16p-hidroxi-5a-androsztán

390 mg, 1,23 mmól 4-aza-4,7p-dimetil-5a-androsztán-3,16-dion 8 ml metanollal készített oldatát jeges fürdőn hűtjük, és 140 mg, 3,68 mmól nátrium-bór-hidriddel kezeljük 30 percig. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárol • ·

- 45 juk. A kívánt terméket gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, kezdetben 10 % acetont tartalmazó metilén-kloriddal, majd 20 % acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum: m/z 391 (M).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,83 (s, 3H); 0,96 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); és 4,36 (m, 1H).

13. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-metoxi-5a-androsztán mg, 0,063 mmól 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-hidroxi-5a-androsztán 0,5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 18 mg, 0,313 mmól porított kálium-hidroxidot adunk. Szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 20 μΙ, 0,313 mmól jód-metánt, és egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet 25 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd vízzel, telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kívánt terméket gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 1,5 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva a cím szerinti terméket kapjuk. Tömegspektrum: m/z 334 (M + 1).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,83 (s, 3H); 0,89 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); 3,24 (s, 3H); és 3,80 (m, 1H).

14. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16β-etil oxi-5a-androsztán

Ezt a vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, de jód-metán helyett jód-etánt használunk, valamint kálium-hidroxid dimetil-szulfoxidos oldata helyett kálium-hidrid N,N-dimetil-formamidos oldatát alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk.

- 46 • · · · · · · • ··· ···· · • · · · · · ··· ·· · · · ·

Tömegspektrum: m/z 347 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,83 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 1,18 (t, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); 3,39 (m, 2H); és 4,40 (m, 1 H).

15. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-alliloxi-5a-androsztán

A vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, de jód-metán helyett a11il-bromidőt használunk.

Tömegspektrum: m/z 359 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,83 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); 3,90 (m, 2H); 3,96 (m, 1H); 5,11-5,29 (m, 2H); és 5,85-5,93 (m, 1H).

16. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-benziloxi-5a-androsztán

Ezt a vegyületet a 14. példa szerint állítjuk elő, de jód-etán helyett benzil-bromidot használunk.

Tömegspektrum: m/z 409 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); 4,01 (m, 1H); 4,43 (q, 2H); és 7,31 (m, 5H).

17. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3,3-dimeitl-allil-oxi)-5a-androsztán

A vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, de jód-metán helyett 3,3-dimetil-allil-bromidot használunk.

a · · » aaaaaeaa a a aaa a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a

- 47 400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,82 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,67 (s, 3H); 1,71 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1 H); 3,93 (m, 1H); és 5,31 (m, 1H).

18. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(n-propiloxi)-5a-androsztán

13,0 mg, 0,036 mmól 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-alliloxi-5a-androsztán 0,5 ml etil-acetáttal készített oldatát atmoszféra nyomáson hidrogénezzük 4 ml platina-oxid jelenlétében szobahőmérsékleten 30 percig. A katalizátort Millex-HV 0,45 pm-es szűrőegységen keresztül leszűrve távolítjuk el. Szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 1 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kapjuk a cím szerinti vegyületet. Tömegspektrum: m/z 361 (M).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,82 (s, 3H); 0,89 (s, 3H); 0,89 (t, 3H); 1,05 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); 3,29 (t, 2H); és 3,89 (m, 1 H).

19. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-metil-1 -b úti I oxi)-5a-androsztán mg 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3,3-dimetil-allil-oxi)-5a-androsztán 0,5 ml etil-acetáttal készített oldatát 3 mg 10 %-os palládium-csontszén jelenlétében 30 percig hidrogénezünk atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten. A katalizátort Millex-HV 0,45 pm-es szűrőegységen keresztül leszűrve távolítjuk el. A terméket szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum: m/z 389 (M).

• · < ·

- 48 400 MHz ¹H-NMR (CDCh): δ 0,82 (s, 3H); 0,88 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); 3,33 (m, 2H); és 3,88 (m, 1H).

20. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(terc-butoxi)-5a-androsztán mg, 0,063 mmól 3-oxo-4-aza-4,73-dimetil-16p-hhgidroxi-5a-androsztán 0,5 ml metilén-kloriddal készített oldatához, melyet jeges fürdőn hűtünk, hozzáadunk 23 μΙ, 0,126 mmól terc-butil-triklór-acetimidátot, és 0,56 μΙ, 0,0063 mmól trifluor-metánszulfonsavat. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 óra múlva további 23 μΙ t-butil-triklór-acetimidátot és 0,56 μΙ trifluor-metánszulfonsavat adunk hozzá. 1 óra múlva a reagenseket harmadszor is hozzáadjuk, majd a reakcióelegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, 10 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal, 10 ml 1 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiásan szilikagél oszlopon tisztítjuk. 10 % acetont tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk eluálószerként. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum: m/z 375 (M).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,82 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 1,11 (s, 9H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); és 4,00 (m, 1H).

21. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimeti 1-16p-(4-cciano-ffen oxi )-5a-androsztán mg, 0,063 mmól 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-hidroxi-5a-androsztán 0,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 15 mg, 0,126 mmól 35 tömeg%-os porított kálium-hidridet

Μ

- 49 adagolunk. 15 percig szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverjük, majd hozzáadunk 38 mg, 0,315 mmól 4-fluor-benzonitrilt, és a keverést még szobahőmérsékleten 2 órát folytatjuk. Az elegyet 25 ml metilén-kloriddal hígítjuk, és jeges vízbe befagyasztjuk. A vizes fázist 3 x 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kívánt terméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, kezdetben 1,5 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal, majd 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum: m/z 420 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,86 (s, 3H); 0,92 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 4,76 (m, 1H); 6,87 (m, 2H); és 7,53 (m, 2H).

22. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16β-(4-ίπίΙ uor-metil-f enoxi )-5a-androsztán

Ezt a vegyületet a 21. példa szerint állítjuk elő, de 4-fluor-benzonitril helyett 4-fluor-benzotrifluoridot használunk. Tömegspektrum: m/z 463 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 4,76 (m, 1H); 6,88 (d, 2H); és 7,50 (d, 2H).

·« ·» ·· ·· ·♦·· • · · »· ·· 9 · • ··· ··«· · V « · · · · * ··«· ·· ·· · ·

23. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-(4-klór-f enoxi)-5a-androsztán

Ezt a vegyületet a 21. példa szerint állítjuk elő, de 1 -klór-4-fluor-benzolt alkalmazunk 4-fluor-benzonitril helyett.

Tömegspektrum: m/z 430 (M).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 1,03 (d,

3H); 2,90 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 5,28 (m, 1H); 6,74 (d, 2H); és

7,19 (d, 2H).

24. Példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fluor-fenoxi)-5a-androsztán

A vegyületet a 21. példa szerint állítjuk elő, de 1,4-difluor-benzolt használunk 4-fluor-benzonitril helyett.

Tömegspektrum: m/z 414 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,94 (s, 3H); 1,04 (d,

3H); 2,91 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 4,65 (m, 1H); 6,75 (m, 2H); és

6,92 (m, 2H).

25. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-hidroxi-5a-androsztán

1. lépés

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-(4-nitro-benzoiloxi)-5a-androsztán

178 mg, 0,56 mmól 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-hidroxi-5a-androsztán 10 ml vízmentes benzollal készített oldatához

294 mg, 1,12 mmól trifenil-foszfint, 187 mg, 1,12 mmól 4-nitro

-benzoesavat, 176 μΙ, 1,12 mmól dietil-azo-dikarboxilátot adunk.

ν· .· ·· ·*···· ·····«·· · • ··· * 4· · ·V • · · · · · ···« «· ·· ·9

- 51 A reakcióelegyet 80 °C-on 1 óra hosszat melegítjük olajfürdő hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. A benzolt csökkentett nyomáson lepárolva távolítjuk el, és a nyerstermék elegyet szilikagélen gyorskromatografáljuk. Eluálószerként 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva a kívánt terméket kapjuk, amely bizonyos mennyiségű trifenil-foszfinnal szennyezett. A kapott 404 mg terméket a 2. lépés szerint szappanosítjuk el.

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,80 (s, 3H); 0,88 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,05 (dd, 1H); és 5,48 (m, 1H).

2. lépés:

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-hidroxi-5a-androsztán

404 mg, 1. lépés szerinti nyersterméket 5 ml etanolban szuszpendálunk, és 1,82 ml, 0,728 mmól, 0,4 n nátrium-hidroxiddal kezeljük. Szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, a reakcióelegyet több csepp jégecet hozzáadásával semlegesítjük, 100 ml etil-acetáttal extraháljuk és 2 x 25 ml vízzel, majd telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 20 % acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. Tömegspektrum: m/z 319 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,71 (s, 3H); 0,82 (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,03 (dd, 1H); és 4,42 (m, 1H).

26. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-(n-propiloxi)-5a-androsztán mg, 0,063 mmól 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-hidroxi-5a-androsztán 0,65 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 15 mg, 0,126 mmól 35 tömeg%-os kálium• · • · • · · · • ·· ·· ·· · • ··· ···· · · • · · · · · ···· ·· · · · ·

- 52 -hidridet, szobahőmérsékleten 15 percig keverjük nitrogén atmoszférában, majd hozzáadunk 27 μΙ, 0,315 mmól a 11 i I-b rom időt, és még 2 óra hosszat keverjük. További 15 mg kálium-hidridet és 27 μΙ allil-bromidot adunk hozzá, és egész éjjel keverjük. Az elegyet 50 ml diétiI-éterreI és 10 ml vízzel hígítjuk, a szerves fázist 10 ml 1 n sósavval és 10 ml vízzel, és telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kívánt terméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. Ezt az anyagot 0,5 ml etil-acetátban 10 %-os palládium-csontszén jelenlétében 2 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort Millex-HV 0,45 μηι szűrőegységen keresztül leszűrve eltávolítjuk, szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 10 % izopropanolt tartalmazó hexánnal eluálva a cím szerinti vegyűletet kapjuk. Tömegspektrum: m/z 361 (M).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,76 (s, 3H); 0,82 (s, 3H); 0,90 (t, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 3,29 (t, 2H); és 3,98 (m, 1H).

27. példa

3-oxo-4-aza-4,16a-di metil-16p-hidroxi-5a-androsztán mg, 0,165 mmól 4-aza-4-metil-5a-androsztán-3,16-dion oldatához -40 °C-on hozzácsepegtetünk keverés közben 275 μΙ, 0,825 mmól metil-magnézium-bromidot 3 moláros dietil-éteres oldat formájában. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2 órát keverjük nitrogén atmoszférában, majd befagyasztjuk 25 ml telített ammónium-klorid oldattal, és 2 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett • · · ·

- 53 szárítjuk, bepároljuk. A kívánt terméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk. 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kapjuk a cím szerinti terméket. Tömegspektrum: m/z 309 (M).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,88 (s, 3H); 0,98 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); és 3,00 (dd, 1H).

28. példa

3-oxo-4-aza-4,73,16a-trimetil-16p-hidroxi-5a-androsztán

A vegyületet a 27. példával hasonlóan állítjuk elő, de 4-aza-4,7p-dimetil-5a-androsztán-3,16-diont használunk 4-aza-4-metil-5a-androsztán-3,16-dion helyett kiindulási anyagként. Tömegspektrum: m/z 333 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,82 (s, 3H); 0,98 (s, 3H); 1,01 (d, 3H); 1,30 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); és 3,00 (dd, 1H).

29. példa

3-oxo-4-aza-4,16a-dimetil-16p-metoxi-5a-androsztán mg, 0,097 mmól 3-oxo-4-aza-4,1 6oc-dimetil-16p-hidroxi-5cc-androsztán 0,5 ml N,N-dimetil-formamidos oldatához 23 mg, 0,194 mmól 35 tömeg%-os kálium-hidridet adunk. Szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 32 μΙ, 0,485 mmól jód-metánt, és tovább keverjük egész éjjel szobahőmérsékleten. A reakcióelegy dietil-éterrel hígítjuk, 10 ml 2 n sósavval, 10 ml vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kívánt terméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kapjuk a cím szerinti terméket. Tömegspektrum: m/z 333 (M).

• · ·· · « ·· ···· • ·· ·· ·· · · • ··· ···· · · • · · · · · ···· ·· ·· * ·

- 54 400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,88 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); és 3,17 (s, 3H).

30. példa 3-oxo-4-aza-4,7p,16a-ttrimetil-16p-metoxi-5a-androsztán

A vegyületet a 29. példában leírt módon állítjuk elő, de 3-oxo-4-aza-4,7p, 16a-trimetil-16p-hidroxi-5a-androsztánt használunk, kiindulási anyagként 3-oxo-4-aza-4,16a-dimetil-16p-hidroxi-5a-androsztán helyett.

Tömegspektrum: m/z 347 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI3): δ 0,82 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 1,22 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); és 3,18 (s, 3H).

31. példa

3-oxo-4-aza-4,7P-dimetil-16p-metántio-5a-androsztán

1. lépés:

3-oxo-4-aza-4,70-di metil-16p-(acetil-tio)-5a-androsztán

Egy 25 ml-es gömblombikba 4 ml vízmentes tetrahidrofuránt, 177 mg, 0,676 mmól trifenil-foszfint adagolunk nitrogén atmoszférában. A lombikot jeges fürdőn hütjük, és hozzáadunk 133 μΙ, 0,676 mmól diizopropil-azo-dikarboxilátot, és az elegyet 0 °C-on 30 percig keverjük. Az elegyhez 108 mg, 0,338 mmól 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-hidroxi-5oc-androsztán és 49 μΙ, 0,676 mmól tiol-ecetsav 2 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd további 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 10 % acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kapjuk a kevés trifenil• · • · • ««· ···· · • · · · · · ···· ·· · · · ·

- 55 -foszfinnal szennyezett kívánt terméket. Az elegyet további tisztítás nélkül használjuk fel a 2. lépésben.

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,80 (s, 3H); 0,82 (s, 3H); 1,00 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); és 3,80 (m, 1H).

2. lépés 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(merkapto)-5a-androsztán 208 mg, 1. lépés szerinti termék elegy 4 ml etanollal készített oldatához 1,8 ml, 0,716 mmól, 0,4 n nátrium-hidroxidot adunk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, több csepp ecetsavval semlegesítjük, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 2 x 10 ml vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Szilikagéles gyorskromatográfiásan tiszta 16-merkaptánt kapunk, 20 % acetont tartalmazó hexánnal eluálva. 400 MHz 'H-NMR (CDCI₃): δ 0,82 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); és 3,28 (m, 1H).

3. lépés

3-oxo-4-aza-4,7B-dimetil-16β-( metán-ti o)-5a-androsztán mg, 0,054 mmól 3-oxo-4-aza-4^-dimetil-16β-(merkapto)-5a-androsztán 0,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 3,2 mg, 0,108 mmól nátrium-hidridet adunk 80 %-os ásványolajjal készített diszperzió formájában nitrogén atmoszférában. 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 17 μΙ, 0,27 mmól jód-metánt, és további 3 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 50 ml metilén-kloriddaI hígítjuk, 10 ml vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Szilikagélen • ·

- 56 gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 10 % izopropanolt tartalmazó hexánnal eluálva a kívánt tiszta terméket kapjuk. Tömegspektrum: m/z 349 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,82 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,01 (dd, 1 H); és 3,08 (m, 1H).

32. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etántio-5a-androsztán

A cím szerinti vegyületet a 31. példa szerint állítjuk elő, de jód-etánt használunk jód-metán helyett a 3. lépésben. Tömegspektrum: m/z 363 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,82 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 1,24 (t, 3H); 2,57 (q, 2H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (dd, 1H); és 3,18 (m, 1 H).

33. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16 β-(1 -propántio)-5a-androsztán

Ezt a vegyületet a 31. példához hasonlóan állítjuk elő, de jód-metán helyett 1-jjód-propánt használunk a 3. lépésben. Tömegspektrum: m/z 377 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,82 (s, 3H); 0,90 (s, 3H); 0,98 (t, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,51 (t, 2H); 2,90 (s, 3H); 3,01 (dd, 1H); és 3,13 (m, 1H).

34. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etánszulfonil-5a-androsztán mg, 0,047 mmól 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etántio-5a-androsztán 1 ml metanollal készített oldatához OXONE ol- 57 datot, 19 mg monoperszulfát vegyületet 1 ml vízben oldva adagolunk. 2 óra keverés után szobahőmérsékleten további 19 mg 0,5 ml vízzel készített OXONE oldatot adunk, és még 10 percig keverjük. A reakcióelegyet 25 ml vízzel hígítjuk, 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk, így kapjuk a kívánt tiszta terméket.

Tömegspektrum: m/z 395 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,92 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 1,39 (t, 3H); 2,91 (s, 3H); 2,99 (q, 2H); 3,00 (dd, 1H); és 3,41 (m, 1H).

35. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-fluor-5a-androsztán mg, 0,056 mmól 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-hidroxi-5a-androsztán 0,5 ml metilén-kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 19 μΙ, 0,144 mmól dietil-amino-kén-trifluoridot. 1 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet 25 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 25 ml vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (10 ml) és 10 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 10 % acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.

Tömegspektrum: m/z 321 (M).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,87 (s, 3H); 0,92 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,01 (dd, 1H); és 5,12 (dm, 1H).

• ·

36. példa

4-aza-4,7p-dimetil-5a-androsztán-3,17-dion előállítása (a fenti 5. reakcióvázlat szerinti E vegyület)

1. lépés:

3-acetoxi-androszt-5-én-17-ol szintézise

100 mg, 0,303 mmól 3-acetoxi-androszt-5-én-17-on 3 ml etanollal készített oldatához -10 °C-on hozzáadunk keverés közben 22,9 mg, 0,606 mmól nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat keverjük, majd 10 ml vízzel hígítjuk. Az etanol oldószert vákuumban eltávolítva a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-karbonáttal, telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk. Proton NMR elemzéssel a fenti szerkezetet igazoljuk.

2. lépés:

3-acetoxi-androszt-5-én-17-ol-17-t-butil-d imetil-szilil-éter előállítása

Az előző szintézisből kapott 4,5 g 13,55 mmól androsztán-17-ol, 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 23 °C-on hozzáadunk 2,76 g, (40-65 mmól) imidazolt, majd 3,063 g, 20,32 mmól t-butil-dimetil-szilil-kloridot. A reakcióelegyet keverjük, és a szilárd anyag kezd kiválni. 20 ml további dimetil-formamid hozzáadásával az elegyet tovább keverjük egész éjjel. Az elegyet 1 liter vízbe öntjük, a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk. A szilárd anyagot etil-acetátban feloldjuk, a szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett

- 59 • ··· ·«· · · · • · · · · · szárítjuk, bepároljuk. A szilil-védett 17-ol cím szerinti vegyületet kapjuk. Proton NMR-rel igazoljuk a szerkezetet.

3. lépés

7-on-17 β-οΙ-17-t-butil-dimetil-szilit-éter

A TBMS védett 17-olt az előző szintézisből 5,6 g, 12,55 mmól mennyiségben feloldjuk 100 ml acetonitrilben, és az oldathoz 23 °C-on hozzáadunk 3,958 g, 43,92 mól 90 %-os t-butil-hidrogén-peroxidot, és 138 mg króm-hexakarbonilt. Az elegyet nitrogén áramban 24 óra hosszat visszafolyató hütő alatt melegítjük, majd 1 liter vízbe öntjük, a szilárd anyagot leszűrjük, a maradékot 500 ml vízzel mossuk, a maradékot feloldjuk 350 ml metilén-kloridban. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott nyersterméket vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét szilikagélen használjuk futtatószerként. A kiindulási anyag jelenlétét mutatja a vizsgálat. A szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 7 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek szerkezetét a proton NMR igazolja.

4. lépés

3,7-dihidroxi-7-metil-androszt-5-én-17p-ol-17-t-butil-dimetil-szilil-éter szintézise

Az előző lépésből származó 440 mg, 0,956 mmól termék vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzácsepegtetünk 5-10 perc alatt metil-magnézium-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd telített vizes ammónium-klorídba öntjük. A tetrahidrofurános oldószert vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázist etil-acetáttal • · ·

- 60 extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. Nyersterméket kapunk, melynek szerkezetét a proton NMR igazolja. A cím szerinti vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

5. lépés

7-metil-androszt-4,6-dién-3-on-17p-ol-17-t-butil-dimetil-szilil-éter

3,5 g, 7,142 mmól Grignard terméket feloldunk 50 ml toluolt és 50 ml ciklohexanont tartalmazó elegyben, és 20 ml oldószert vákuumban ledesztillálunk. Ehhez hozzáadunk 4,54 g alumínium izopropoxidot, és a reakcióelegyet egész éjjel 15 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-kálium-tartaráttal és telített konyhasó-oldattal mossuk, a szerves fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot gözdeszti I láljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk, oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. 5 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

6. lépés

7β-metil-androszt-5-én-3-on-17p-ol-t-butil-dimetil-szili I-éter szintézise

Az előző lépésből kapott 370 mg termék 5,5 ml ammóniával, 1 ml tetrahidrofuránnal és 1 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk kis darabokban 50 mg fém-lítiumot. A kék oldatot 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 2 ml tetrahidrofuránban oldott 1,2-dibróm-etánt. Az oldatot 10 percig keverjük -78 °C-on, majd hozzáadunk 250 ml ammónium-kloridot, és az elegyet 10 percig keverjük. Az ammónia feleslegét lepárlással nitrogén • · ·

- 61 áramban eltávolítjuk. A reakcióelegyet telített konyhasó-oldattal hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

7. lépés:

7p-metil-androszt-4-én-3-on-173-ol-t-butil-dimetil-szilil-éter szintézise

432 mg, előző lépés szerinti termék 4 ml tetrahidrofurános oldatához 150 μΙ DBU-t, azaz 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk nitrogén áramban keverés közben. Az elegyet visszafolyató hütő alatt 1,5 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, ammónium-klorid oldattal hígítjuk. A tetrahidrofurános oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 10 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk.

8. lépés:

17p-(t-butil-dimetil-szililoxi)-7p-metil-5-oxo-a-nor-3,5-szekoandrosztán-3-sav szintézise

884 mg, előző lépés szerinti termék 15 ml t-butil-alkohollal készített oldatához 80 °C-on 248 mg nátrium-karbonátot adunk 1,5 ml vízben, majd hozzácsepegtetünk 15-20 perc alatt 2,273 g nátrium-perjodátot 16,8 mg kálium-permanganáttal együtt 8 ml vízben. A reakcióelegyet 80 °C-on 2 óra hosszat melegítjük, lehűtjük, leszűrjük, a maradékot vízzel mossuk, majd az extraktumot vákuumban koncentráljuk. Az extraktumot vizes sósavval megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizes

- 62 nátrium-hidrogén-szuIfittal és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A (9) vegyületet kapjuk nyers formában, melynek szerkezetét proton NMR-rel igazoljuk.

9. lépés:

4,7-(-dimetil-4-aza-androszt-5-én-3-on-17p-ol-t-butil-dimetil-szilil-éter szintézise

Az előző lépés szerkinti termék 840 mg-ját feloldjuk 50 ml etilén-glikolban, és az oldathoz hozzáadunk 1,5 g nátrium-acetátot és 737 mg metil-amin-hidrokloridot. A reakcióelegyet 4 órát keverjük 180 °C-on, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers formában, melynek szerkezetét proton NMR-rel igazoljuk.

10. lépés:

4,73-dimetil-4-azaz-androszt-5-én-3-on-17p-ol szintézise

700 mg fenti lépés szerinti termék 20 ml acetonitriIleI készített oldatához 0 °C-on 500 μΙ vizes HF-et adunk. A reakcióelegyet 1 órát keverjük, a HF-et vizes nátrium-karbonáttal semlegesítjük, vízzel hígítjuk. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, melyet preparatív kromatográfiásan szilikagélen kloroform és aceton 3:1 arányú elegyét alkalmazva tovább tisztítjuk.

11. lépés:

4,7p-dimetil-4-aza-androsztán-3-on-17p-ol szintézise

Az előző lépés szerinti termék 350 mg-ját feloldjuk 10 ml ecetsavban, és az oldathoz 100 mg platina-dioxidot adunk, és a • ··· « · · · · · • · · · · · ···· · · ·· · ·

- 63 kapott elegyet evakuáljuk és hidrogénnel öblítjük. A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten rázzuk 40 Psig hidrogén nyomáson. Az oldatot leszűrjük, bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal feldolgozzuk, a szerves fázist ezután vákuumban bepároljuk, etil-acetáttal hígítjuk és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített sóoldattal mossuk. Szárítjuk, bepároljuk. A cím szerinti vegyűletet kapjuk.

Tömegspektrum: 320 (M + 1).

12. lépés:

4-aza-4,7p-dimetil-5a-androsztán-3,17-dion

Az előző lépés szerinti 1,013 g, 3,176 mmól terméket száraz lombikba helyezzük 6 ml metilén-kloriddal együtt, majd hozzáadunk még porított molekula 4Á szitát, 1,6 g mennyiségben, és 0,558 g, 4,76 mmól N-metil-morfolin-n-oxidot (NMO), és 55 mg, 0,159 mmól tetrapropil-ammónium-perrutanátot (TPAP). A reakcióelegyet 2 órát keverjük, 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a kapott nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a tiszta terméket, amely 135-138 °C-on olvad.

Elemanalízis a Ο₂οΗ₃ιΝΟ₂ képlet alapján, móltömeg = 317,48: Számított: C % = 75,67; H % = 9,84; N% = 4,410;

Talált: C % = 75,16; H % = 10,22; N % = 4,13.

Tömegspektrum; 318 (M + 1).

A következő 37-49. példákat a 21. példa analógiájára hajtjuk végre, de a megfelelő 4-fluor-származékot használjuk 4-fluor-benzonitril helyett.

• · « ·

37. példa

3-oxo-4-aza-4,7 β-di metil-16p-(4-metil-szulfonil-fenoxi )-5a-ar>drosztán

Tömegspektrum: m/z 474 (M + 1).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 4,80 (m, 1H); 6,92 (d, 2H); 7,81 (d, 2H).

38. példa

3-oxo-4-aza-4,7 β-di metil-16β-(3-pirid il-oxi )-5a-androsztán

Tömegspektrum: m/z 397 (M + 1).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,94 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,91 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 4,75 (m, 1H); 7,21 (m, 2H); 8,22 (m, 2H).

39. példa 3-oxo-4-aza-4^-dimetil-16p-(4-fenil-fenoxi)-5a-androsztán

Tömegspektrum: m/z 472 (M + 1).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,96 (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 2,91 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 4,76 (m, 1H); 6,9 (d, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,52 (m, 4H).

40. példa

3-oxo-4-aza-4,78-dimetil-16P-(3-klór-fenoxi)-5a-androsztán

Tömegspektrum: m/z 431 (M + 1).

• ·· · · ·· · · • ··· ···· · · * · · « · « ···· ·· · · · ·

- 65 400 MHz ¹H-NMR (CDCh): δ 0,85 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 4,68 (m, 1H); 6,71 (m, 1H); 6,80 (m, 1H); 6,88 (m, 1H); 7,13 (m, 1H).

41. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-163-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-5a-androsztán

Tömegspektrum: m/z 480 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃); δ 0,85 (s, 3H); 0,94 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,91 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 4,69 (m, 1H); 6,78 (m, 2H);

7,09 (m, 2H).

42. példa

3-oxo-4-aza-4,73-dimetil-16p-(2-klór-fenoxi)-5a-androsztán

Tömegspektrum: m/z 431 (M + 1).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,91 (s, 3H); 3,03 (dd, 1H); 4,80 (m, 1H); 6,81 (m, 2H);

7,24 (m, 1H); 7,32 (m, 2H).

43. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-piraziniloxi)-5a-androsztán

Tömegspektrum: m/z 398 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 5,34 (m, 1H); 8,04 (d, 2H); 8,15 (1H).

·· ·· ·· » · · · · · ««······ · « ··· ·««· · » • · · · · · *· ·« ·· ·· » ·

44. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16 β-(2-ρίή midi ni I oxi )-5α-androsztán

Tömegspektrum: m/z 398 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,0,4 (d,

3H); 2,90 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 5,35 (m, 1H); 6,89 (m, 1H);

8,15 (d, 2H).

45. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-(1-pirril)-fenoxi]-5a-androsztán

Tömegspektrum: m/z 461 (M + 1).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,05 (d,

3H); 2,91 (s, 3H); 4,73 (m, 1H); 6,30 (m, 2H); 6,84 (m, 2H); 6,96 (m, 2H); 7,25 (m, 2H).

46. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-(3-ciano-f enoxi)-5a-androsztán

Tömegspektrum: m/z 420 (M).

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 1,04 (d,

3H); 2,91 (s, 3H); 3,02 (dd, 1 H); 4,71 (m, 1H); 7,05 (m, 2H);

7,22 (m, 1H); 7,32 (m, 1H).

47. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-163-(1 -naftiloxi)-5a-androsztán

Tömegspektrum: m/z 445 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,86 (s, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,07 (d,

3H); 2,92 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,44 (m, 2H); 7,78 (m, 1H); 8,24 (1H).

» · · ·««·«««»9

99 9 99 9 9 99

9 9 9 99

9 9 ·· ·· ·*

48. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dímetil-16p-(3-klór-4-metil-fenoxf)-5a-androsztán

Tömegspektrum: m/z 445 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,84 (s, 3H); 0,92 (s, 3H); 1,04 (d, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,92 (s, 3H); 4,76 (m, 1H); 6,62 (m, 1H); 6,81 (m, 1H); 7,12 (d, 1H).

49. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-(5-oxazolil)-fenoxi]-5a-androsztán

Tömegspektrum: m/z 463 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 2,91 (s, 3H); 4,76 (m, 1H); 6,86 (d, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,84 (s, 1H).

50. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-nitro-fenoxi)-5a-androsztán

A cím szerinti vegyületet a 21. példa szerint állírtjuk elő, de

4-fluor-benzonitril helyett 1-fluor-4-nitro-benzolt használunk. 400 MHz ’H-NMR (CDCIs): δ 0,85 (s, 3H); 0,94 (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 2,92 (s, 3H); 3,03 (dd, 1H); 4,81 (q, 1H); 6,87 (d, 2H); 8,17 (d, 2H).

51. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16β-(4-ami no-f enoxi)-5a-androsztán

163 mg, 0,36 mmól 3-oxo-4-aza-4^-dimetil-16β-(4-3Γηίηο-fenoxi)-5a-androsztán, 8 ml etil-acetáttal és 8 ml metanollal • ···· • · · · · ·· e • *·· ··· · · · • · ·· 9 · ···· *· ·· « *

- 68 készített oldatához 25 mg, 0,23 mmól 10 %-os palládium-csontszén katalizátort adunk. Ezután 4 óra hosszat hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük, Celiten keresztül leszűrjük és bepároljuk. 148 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Tisztítás nem szükséges.

Tömegspektrum: m/z 411 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,84 (s, 3H); 0,94 (s, 3H); 1,37 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,03 (dd, 1H); 4,64 (q, 1H); 6,70 (d, 2H); 6,78 (d, 2H).

52. példa 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-acetamino-fenoxi)-5a-androsztán mg, 0,116 mmól 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-amino-fenoxi)-5a-androsztán 1 ml metilén-kloriddal és 0,037 ml, 0,46 mmól piridinnel készített oldatához 0,022 ml, 0,23 mmól ecetsavanhidridet és 5 mg, 0,04 mmól DMAP-t adunk. A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverjük, majd hígítjuk 50 ml metilén-kloriddal és mossuk 50 ml vízzel és 50 ml telített konyhasó-oldattal. A szerves fázist ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket 1000 mikron szilikagélen, preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk, 51 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum: m/z 453 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,84 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,92 (s, 3H); 3,03 (dd, 1H); 4,68 (q, 1H); 6,76 (d, 3H); 7,11 (s, 1H); 7,33 (d, 2H).

- 69 * ··· ···· · · • · · · · · ···· ·· ·· · ·

53. példa

3-oxo-4-aza-4,7 β-di metil-16p-(4-benzoil-amino-fenoxi)-5a-androsztán

Ezt a vegyületet az 52. példa szerint állítjuk elő, de ecetsavanhidrid helyett benzoil-kloridot és piridin helyett trietil-amint használunk, DMAP-t pedig nem használunk. Tömegspektrum: m/z 515 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,84 (s, 3H); 0,94 (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 2,92 (s, 3H); 3,04 (dd, 1H); 4,73 (q, 1H); 6,82 (d, 2H); 7,49 (m, 5H); 7,72 (s, 1H); 7,84 (d, 2H).

54. példa

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-(4-metil-szulfonamido-fenoxi)-5a-androsztán

Ezt a vegyületet az 52. példa szerint állítjuk elő, de ecetsavanhidrid helyett tozil-kloridot használunk.

Tömegspektrum: m/z 565 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,84 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,92 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 4,63 (q, 1H); 6,34 (s, 1H); 6,67 (d, 2H); 6,91 (d, 2H); 7,19 (d, 2H); 7,56 (d, 2H).

55. példa

3-oxo-4-aza-4-(2,4-dimetoxi-benzil)-7p-metil-16β-hidroxi-5a-androsztán

Az 55. példa szerinti vegyületet a 12. vegyület szerint állítjuk elő az 5. reakcióvázlat alapján, azzal az eltéréssel, hogy az 5. reakcióvázlatban szereplő (E) vegyületet, azaz a megfelelő benzil-analógot a 36. példa szerint állítjuk elő, ahol metil-amin helyett 2,4-dimetoxi-benzil-amint használunk.

• · • · · · • · · · · · • · · · · · ···· · · · · · *

56. példa

3-oxo-4-aza-4-(2,4-dimetoxi-be nzil)-7p-meti 1-16 β-(4-klórben oxi)-5a-androsztán

A vegyületet a 23. példa szerint állítjuk elő, de 3-oxo-4-aza-4-(2,4-dimetoxi-benzil)-7p-metil-16p-hidroxi-5a-androsztánt használunk 3-oxo-4-aza-4^-dimetil-16β-|·^Γθχί-5a-androsztán helyett. A következő lépés előtt tisztítást nem végzünk.

57. példa

3-oxo-4-aza^-metil-16β-(4-klór-fenoxi)-5α-androsztán

130 mg, 0,23 mmól 3-oxo-4-aza-4-(2,4-dimetoxi-benzil)-7p-metil-16β-(4-ΚΙ0Γ-ίβηοχΐ)-5α-3ηόΓθ8ζίόη 1 ml metilén-kloridos oldatához 1 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasó-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 1000 mikron szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, 20 % acetont tartalmazó metilén-kloridot használva. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,86 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 1,01 (d, 3H); 3,07 (dd, 1H); 4,67 q 1h 5,49 (s, 1H); 6,73 (d, 2H); 7,18 (d, 2H).

58. példa

3-οχο-4-3Ζ3-4,7β-ΓηβΗΙ-16p-fenoxi-5a-androsztán 3-οχο-4-3Ζ3-7β-ηηβίίΙ-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán metanolos oldatához 20 %-os palládium-csontszént adagolunk, az oldatot hidrogén atmoszférában 48 Psig nyomáson 1 napig • · • · · · • · · · · · ········ · • ··· ···· · · • · · · ♦ ♦ ···· · · ♦ · · ·

- 71 rázzuk. Ezután Celiten keresztül leszűrjük és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 20 % acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,86 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,01 (d, 2H); 3,08 (dd, 1H); 4,71 (q, 1H); 5,48 (s, 1H); 6,81 (d, 2H); 6,89 (t, 1H); 7,24 (t, 2H).

59. példa

3-oxo-4-aza-7p-metil-163-fenoxi-5a-androszt-1 -én

145 mg, 0,35 mmól 3-oxo-4-aza-7p-metil-16β-ίβηοχί-5α-androsztán 3 ml toluolos oldatához hozzáadunk 95 mg, 0,42 mmól DDQ-t, 360 mg, 1,4 mmól BSTFA-t és 4,04 mg trifluor-ecetsavat (0,027 mmól). Ezt az oldatot szobahőmérsékleten egész éjjel nitrogéngáz atmoszférában keverjük, majd hozzáadunk 4,06 mg, 0,035 mmól metil-aceto-acetátot, és az oldatot keverjük. 1 óra múlva a reakcióelegyet egész éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 75 ml vízbe öntjük, amely 160 mg nátrium-karbonátot és 120 mg nátrium-hidrogén-szulfitot tartalmaz. A vizes fázist háromszor extraháljuk 40 ml metilén-kloriddal, és a szerves fázisokat egyesítjük. A szerves fázist 50 ml vízzel és 50 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 15 % acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,92 (s, 3H); 0,96 (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 3,34 (dd, 1H); 4,72 (q, 1H); 5,31 (s, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,82 (d, 2H); 6,89 (t, 1H); 7,24 (t, 2H).

• · • ··· ···· · · • · · · · · ···· ·· · · · *

60. példa

3-oxo-4-aza-7p-meti 1-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androszt-1 -én

Ezt a vegyületet az 59. példában leírt módon állítjuk elő, de 3-οχο-4-3Ζ3-7β-ΓΠβίίΙ-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztánt használunk 3-oxo-4-aza-7β-metil-16β-fenoxi-5α-androsztán helyett. 400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,92 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,02 (d, 2H); 3,34 (dd, 1 H); 4,67 (q, 1H); 5,27 (s, 1H); 5,80 (d, 1H); 6,73 (d, 2H); 6,78 (d, 1H); 7,18 (d, 2H).

61. példa

3-oxo-4-aza-4^-dimetil-1 ββ-ίβηοχΐ-δα-θηάΓοβζίάη mg, 0,16 mól 3-οχο-4-3Ζ3-7β-ΠΊβϋΙ-16β-ίβηοχί-5α-androsztán 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 8 mg, 0,21 mmól nátrium-hidridet adunk 60 %-os ásványi olajos diszperzió formájában. 30 percig szobahőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában keverjük, majd hozzáadunk 40 mg, 0,28 mmól metil-jodidot. A reakcióelegyet egész éjjel keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml 1 n sósavval, 50 ml vízzel és 50 ml telített konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, 10 % acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluálva kapjuk a cím szerinti vegyületet. 400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 2,91 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 4,72 (q, 1H); 6,81 (d, 2H); 6,89 (t, 1H); 7,24 (t, 2H).

• ·

62. példa

3-oxo-4-aza-4,73-dimetil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androszt-1 -én

Ezt a vegyületet a 61. példa szerint állítjuk elő, de 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-fenoxi-5a-androsztán helyett 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán-1 -ént használunk. 400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,87 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,07 (d, 2H); 2,93 (s, 1 H); 3,34 (dd, 1H); 4,68 (q, 1H); 5,84 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,73 (d, 2H); 7,18 (d, 2H).

63. példa

3-oxo-4-aza-4-(2,4-dimetoxi-benzil)-7p-metil-16p-(3-klór-4-meti I-fe noxi )-5cc-androsztán

A cím szerinti vegyületet az 56. példa szerint állítjuk elő, de 1-klór-4-fluor-benzol helyett 2-klór-4-fluor-toluolt használunk. A következő reakció előtt tisztítást nem végzünk.

64. példa

3-oxo-4-aza-7p-meti 1-16p-(3-klór-4-metil-fenoxi)-5a-androsztán

A cím szerinti vegyületet az 57. példa szerint állítjuk elő, de 3-oxo-4-aza-4-(2,4-dimetoxi-benzil)-7 β-meti I -1 60-(3-klór-4-metil-fenoxi)-5a-androsztánt használunk 3-oxo-4-aza-4-(2,4-dimetoxi-benzil)-7p-meti 1-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán helyett.

400 MHz ¹H-NMR (CDCI3): δ 0,86 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,08 (dd, 1H); 4,66 (q, 1H); 5,59 (s, 1H); 6,62 (m, 1H); 6,81 (d, 1H); 7,06 (d, 1H).

• · • ·· ·· · · · · • · ♦ · · · · · « · « · · · · · «··· ·· «· · ·

65. példa

3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-metil-fenoxi)-5a-androsztán

Ezt a vegyületet az 58. példa szerint állítjuk elő, de 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(3-klór-4-metil-fenoxi)-5a-androsztánt használunk 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán helyett.

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,86 (s, 3H); 0,94 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,25 (s, 3H); 4,69 (q, 1H); 6,71 (d, 2H); 7,03 (d, 2H).

66. példa

3-oxo-4-aza-73-metil-16p-(4-metil-fenoxi)-5a-androszt-1-én

Ezt a vegyületet az 59. példa szerint állítjuk elő, de 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-metil-fenoxi)-5a-androsztánt használunk 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-fenoxi-5oc-androsztán helyett.

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,92 (s, 3H); 0,96 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,25 (s, 3H); 3,34 (dd, 1H); 4,68 (q, 1H); 5,35 (s, 1H); 5,81 (d, 1H); 6,71 (d, 2H); 6,79 (d, 1H); 7,03 (d, 2H).

67. példa

3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-metil-fenoxi)-5a-androsztán

Ezt a vegyületet a 61. példa szerint állítjuk elő, de 3-oxo-4-aza-7p-metil-1 6p-(4-metil-fenoxi)-5a-androsztánt használunk 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-fenoxi-5a-androsztán helyett.

400 MHz ’H-NMR (CDCI₃): δ 0,85 (s, 3H); 0,94 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,91 (s, 3H); 3,05 (dd, 1H); 4,69 (q, 1H); 6,71 (d, 2H); 7,04 (d, 2H).

68. példa

3-oxo-4-aza-4,7 β-dimetil-l 6p-fluor-5a-androsztán

A cím szerinti vegyületet a 12. intermedier kezelésével állítjuk elő az 5. reakcióvázlat szerint dietil-amino-klén-trifluoriddal metilén-kloridban szobahőmérsékleten, majd szilikagélen végzett kromatografálással.

Kitermelés: 64 %.

m/z 321 (M);

400 MHz ¹H-NMR spektrum (CDCI₃): δ 0,87 (s, 3H); 0,92 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 5,12 (m, H).

69. példa

3-οχο-4-aza-4,7 β-dimetil-l 6p-ciano-5a-androsztán

Ezt a vegyületet a 7. reakcióvázlat szerinti (25) képletű intermedier metánszulfonát-származékká történő átalakításával kapjuk úgy, hogy metánszulfonil-kloriddal vagy metánszulfonsav-anhidriddel kezeljük metilén-kloridban szerves bázis, például piridin, trietil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. A metánszulfonát-csoport helyettesítését úgy végezzük, hogy megfelelő oldószerben melegítjük, például N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, nátrium- vagy kálium-cianid jelenlétében.

70. példa

3-oxo-4-aza-4-metil-16β-(1 -hexil)-5a-androsztán

1. lépés:

3-oxo-4-aza-4-metil-16 β-(1 -hexeni l)-5a-androsztán

Egy 50 ml-es gömblombikba nitrogén áramban 141 mg, 0,33 mmól 1-hexil-trifenil-foszfónium-bromidot, majd 1 ml frissen • · · ·

- 76 desztillált tetrahidrofuránt adagolunk. Az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk 132 ml, 0,33 mmól 2,5 moláros hexánnal készített butil-lítium-oldatot, és világos narancsszínű oldatot kapunk. Az oldatot 0 °C-on 10 percig keverjük, majd betöltünk 50 mg, 0,165 mmól 4-aza-4-metil-5a-androsztán-3,16-diont 0,5 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egész éjjel keverjük. Az elegyet ezután 10 ml víz és 20 ml etil-acetát között kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, 2 x 10 ml 0,5 n sósavval, telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 1 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. Ezt a 29,6 mg anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a második lépésben.

2. lépés:

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(1 -hexil)-5a-androsztán mg 1. lépés szerint kapott termék 0,5 ml etil-acetátos oldatát 5 mg platina-oxid jelenlétében hidrogéngáz atmoszférában 1 óra hosszat hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A katalizátort Millex-HV eldobható szűrön keresztül leszűrve eltávolítjuk, a szürletet bepároljuk. A cím szerinti vegyületet szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, 20 % acetont tartalmazó hexánnal eluálva a termelés 5,2 mg. Tömegspektrum: m/z 374 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 2,42 (dd, 2H); 2,90 (d, 3H); és 3,00 (dd, 1H).

·«·

71. példa

4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-klór-benzilidén)-5a-androsztán-3-on

A 14. reakcióvázlat szerint 32 mg, 0,1 mmól (11) képletü 4-aza-4,7p-dimetil-5a-androsztán-3,17-dion, 5 mg, 1,02 ekvivalens nátrium-hidrid, 27 mg, 1,02 ekvivalens dietiI-4-klór-benziI-foszfonát és 0,5 ml dimetil-formamid elegyét 80 °C-ra melegítjük 1 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűtjük, diklór-metánnal hígítjuk, vízzel kétszer, majd telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A kívánt terméket szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, hexán és izopropanol 4:1 arányú elegyével eluálva az E és Z izomerek 5:1 arányú elegyét kapjuk.

m/z = 389;

'H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,75 (s, 3H); 0,82 (s, 3H); 0,90 (d, 3H); 2,96 (s, 3H); 3,08 (dd, 1H); 6,34 (s, 0,4H); 6,41 (s, 0.6H); 7,18-7,38 (m, 5H).

72. példa

4-aza-4,7 β-dimeti 1-16-be nzi I idén-5a-androsztán-3-on

Ezt a vegyűletet a (71) képletü 4-aza-4,7p-dimeitl-16-(4-klór-benzilidén)-5a-androsztán-3-on-hoz hasonlóan állítjuk elő, de dietil-benzil-foszfonátot használunk d i éti I-4-klór-benzh i I-foszfonát helyett.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,75 (s, 3H); 0,88 (s, 3H); 1,05 (d,

3H); 2,94 (s, 3H); 3,08 (dd, 1 H); 6,28 (s, 0.4H); 6,35 (s, 0,6H);

7,15-7,35 (m, 5H).

73. példa

4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-metil-benzilidén)-5a-androsztán-3-on

Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, mint a (71) képletü 4-aza-4,7p-dimeitl-16-(4-klór-benzilidén)-5a-androsztán-3-on-t, de dietil-4-metil-foszfonátot használunk d i et i I-4-klór-be nzi I -foszfonát helyett.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,78 (s, 3H); 0,85 (s, 3H); 1,1 (d, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,08 (dd, 1H); 6,30 (s, 0.4H); 6,38 (s, 0,6H); 7,10-7,24 (m, 5H).

74. példa

4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-klór-benzil)-5a-androsztán-3-on mg (71) képletü 4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-klór-benzilidén)-5a-androsztán-3-on 4 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 5 %-os ródiumot csontszénen, és a fekete szuszpenziót hidrogén ballon alatt keverjük. 2 óra múlva az elegyet a katalizátor eltávolítására leszűrjük, bepároljuk, és szilikagélen tisztítjuk. Hexán és aceton 3:1 arányú elegyét használjuk. A kívánt terméket az izomerek 3:1 arányú elegye formájában kapjuk.

m/z 427 ¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,84 (s, 3H); 0,86 (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,92 (széles s, 2,7H); 2,93 (széles s, 1,3H); 2,98 (s, 3H); 3,02 (dd, 1H); 7,10 (d, 2H); 7,25 (d, 2H).

- 79 • ··· ··· · · · • · · · · · ···· ·· ·· · ·

75. példa

4-aza-4,7p-di metil-16-(4-metil-benzil)-5a-androsztán-3-on

Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, mint a 4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-klór-benzil)-5a-androsztán-3-on-t [(74) képletű vegyület]: m/z = 408.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,86 (s, 6H); 1,04 (d, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,95 (s, 2H); 2,96 (s, 1H); 3,05 (dd, 1H); 7,06-7,11 (m, 4H).

76. példa

4-aza-4,7p-dimetil-16-(3-piridil-metil)-5a-androsztán-3-on

Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, mint a (74) képletű 4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-klór-benzil)-5a-androsztán-3-ont, azzal a különbséggel, hogy 3-pirídiI-metil-dimétiI-foszfátot használunk: m/z = 395.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,89 (s, 3H); 0,88 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 2,93 (széles s, 2H); 2,94 (széles s, 1H); 3,04 (dd, 1H); 7,10 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,58 (s, 1H); 8,55 (s, 2H).

77. példa

4-aza-4,7p-di metil-16a-metánszulfonil-5a-androsztán-3-on

A 13. reakcióvázlat szerint 65 mg, 0,2 mmól (25) képletű 4-aza-4,7p-dimetil-16a-hidroxi-5a-androsztán-3-on vízmentes diklór-metánnal készített oldatához katalitikus mennyiségű DMAP-t, majd 45 mg, 1,1 ekvivalens metánszulfonsav-anhidridet adunk. 15 perc múlva a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, és háromszor mossuk 1 mólos sósavval, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített konyhasó-oldattal, majd

- 80 ··· ··· · · · • · · · · • · · · · * vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A kívánt vegyületet elegendő tisztaságban kapjuk.

m/z = 398.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,78 (s, 3H); 0,85 (s, 3H); 1,02 (d, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,1 (dd, 2H); 5,18 (m, 1H).

78. példa

4-aza-4,7p-dimetil-16p-tiofenoxi-5a-androsztán-3-on μΙ, 2,5 ekvivalens tiofenol vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 20 mg, 2,6 ekvivalens nátrium-hidridet adagolunk. 20 percig keverjük, majd hozzáadjuk 65 mg, 0,2 mmól 4-aza-4,7p-dimetil-16a-metán szül főni l-5a-androsztán-3-0 n tetrahidrofurános oldatát, és az elegyet 20 órát keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 mól ammónium-kloriddal befagyasztjuk, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A kívánt vegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, hexán és izopropanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk.

m/z = 412.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,86 (s, 3H); 0,96 (s. 3H); 1,06 (d, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,06 (dd, 2H); 3,65 (m, 1H); 7,26-7,70 (m, 5H).

79. példa

4-aza-4,70-di metil-16p-(4-klór-tiof enoxi)-5a-and rosztán-3-on

Ezt a vegyületet hasonlóan állítjuk elő, mint a (78) képletü

4-aza-4,7p-dimetil-16p-tiofenoxi-5a-androsztán-3-ont, de tiofenon helyett 4-klór-tiofenolt használunk.

• · · · • ··· ··♦ · · · • · * · · · ···· ·· ·· · ·

- 81 m/z = 446.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,85 (s, 3H); 0,96 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,02 (dd, 2H); 3,61 (m, 1H); 7,22 (d, 2H); 7,32 (d, 2H).

80. példa

4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fluor-tiofenoxi)-5a-androsztán-3-on

Ezt a vegyületet hasonlóan állítjuk elő, mint a (78) képletü 4-aza-4,7p-dimetil-163-tiofenoxi-5a-androsztán-3-ont, de tiofenol helyett 4-fluor-tiofenolt használunk.

m/z = 431.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,85 (s, 3H); 0,96 (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 2,92 (s, 3H); 3,03 (dd, 2H); 3,51 (m, 1H); 6,99 (d, 2H); 7,35 (d, 2H).

81. példa

4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metil-tio-fenoxi)-5a-androsztán-3-on

A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, mint a (78) képletü 4-aza-4,7p-dimetil-16p-tiofenoxi-5a-androsztán-3-ont, de tiofenol helyett 4-metil-tiofenolt használunk.

m/z = 426.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,75 (s, 3H); 10,95 (s, 3H); 1,1 (d, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,02 (dd, 2H); 3,59 (m, 1H); 7,09 (d, 2H); 7,22 (d, 2H).

- 82 ···«·««· · « ··· ···· · · • · · · · · ···· ·· ·· · ·

82. példa

4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metoxi-tiofenoxi)-5a-androsztán-3-on

A vegyületet hasonlóan állítjuk elő, mint a (78) képletü 4-aza-4,7p-dimetil-16p-tiofenoxi-5a-androsztán-3-ont, de tiofenol helyett 4-metoxi-tiofenolt használunk.

m/z = 443.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,81 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 1,18 (d, 3H); 2,93 (s, 3H); 3,02 (dd, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 7,45 (d, 2H); 7,67 (d, 2H).

83. példa

4-azta-4,78-dimetil-16p-fenil-szulfinil-5a-androsztán-3-on mg, 0,05 mmól (78) képletü 4-aza-4,7p-dimetil-16p-tiofenoxi-5a-androsztán-3-on diklór-metános oldatához 0 °C-on 11 mg, 1 ekvivalens mCPBA-t adunk, és az oldatot 1 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kívánt vegyületet szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, és a diasztereomerek 4,6:1 arányú elegyét kapjuk, m/z = 428.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,83 (s, 3H); 0,92 (s, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,92 (s, 3H); 3,01 (dd, 2H); 3,19 (m, 0,85H); 3,55 (m, 0,15H); 7,5-7,70 (m, 5H).

• · · • · · ·

84. példa

4-aza-4,7p-dimetil-16p-fenil-szulfonil-5a-androsztán-3-on

912 mg, 0,03 mmól (83) képletü 4-aza-4,7p-dimetil-16β-fenil-szulfinil-5a-androsztán-3-on diklór-metános oldatát 9 mg, 1,5 ekvivalens mCPBA-val kezeljük 3 óra hosszat. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kívánt vegyületet szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, hexán és izopropanol 7:3 arányú elegyével eluáljuk.

m/z = 444.

¹H-NMR (500 MHz, CDCI₃): 0,85 (s, 3H); 0,91 (s, 3H); 1,0 (d, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,05 (dd, 2H); 3,55 (m, 0,1 5H); 7,41 (t, 1 H); 7,55 (t, 2H); 7,90 (d, 1H); 7,90 (d, 1H).

85. példa

3-oxo-4-aza-4,16p-dimetil-5a-androsztán

Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a könnyen hozzáférhető 4-aza-4,16p-dimeitl-androsztán-3,17-diont 17-trifláttá alakítjuk. A triflátot szokott módon redukálva a cím szerinti 16β-metil-analógot kapjuk.

Tömegspektrum: m/z 304 (M + 1).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,76 (s, 3H); 0,85 (s, 3H); 1,04 (d, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,01 (dd, 1H).

·· * ·

- 84 Biológiai kísérletek

Humán prosztata és hajas fejbőr 5a-reduktázok előállítása

Humán szövetmintákat fagyasztó malomban porítunk és 40 mmól kálium-foszfátban (pH = 6,5), 5 mmól magnézium-szulfátban, 25 mmól kálium-kloridban, 1 mmól fenil-metil-szulfonil-fluoridban és 0,25 mól szacharózt tartalmazó 1 mmól ditiotreitolban (DTT) egy Potter-Elvehjem homogenizáló alkalmazása mellett. Egy nyers nukleáris pelletet állítunk elő úgy, hogy a homogenizátumot 15 percig centrifugáljuk 1500 x g mellett. A nyers nukleáris pelletet kétszer mossuk, és 2 térfogat pufferban újra szuszpendáljuk. Az újra szuszpendált pellethez glicerint adunk úgy, hogy a végső koncentráció 20 % legyen. Az enzim szuszpenziót alikvotokban befagyasztjuk -80 °C-on. A prosztata és a fejbőr reduktázok legalább 4 hónapig stabilak ilyen körülmények között tárolva.

Klónozott enzim protokoll

A teszt 5a-reduktáz 1 és 2 inhibitorokat az IC₅o meghatározás céljából feloldjuk etanolban, és sorhígítjuk a megfelelő koncentrációra. A baculovírus által kifejezett 1 rekombináns típusú 5a-reduktázt inhibitorral (0,1-1000 nm) elöinkubáljuk, 40 mmól nátrium-foszfátban (pH = 7), 500 pmól NADPH, 1 mmól DTT és 1 mg/ml BSA alkalmazásával 18 óra hosszat 4 °C-on. A reakciót 20 Ci/mmól NEN [7-3HJT hozzáadásával és NADPH hozzáadásával indítjuk be, úgy, hogy a végső koncentráció 0,3 pmól és NADPH legyen, és 37 °C-on 90 percig inkubáljuk. Hasonlóképpen, a baculovírussal kifejezett 2 típusú 5a-reduktázt elöinkubáljuk 1 - 10 000 nm inhibitorral, 40 mmól nátrium·· · · ·· ·· · · · · • ·«· ··· · · · « · · · · · «·«* ·· 4 · · *

- 85 -cifráiban, pH = 5,5, 500 pmól NADPH-ban, 1 mmól DTT-ben és 1 mg/ml BSA-ban 18 óra hosszat 4 °C-on. A reakció iniciálása úgy történik, hogy hozzáadunk 20 Ci/mmól [7-3HJT NEN-t, és NADPH-t, hogy a végső koncentráció 0,3 pmól illetve 500 pmól legyen. A T átalakítását DHT-vé úgy követjük nyomon, hogy radioáramlású detektort használunk, amely az elválasztást reverz fázisú HPLC-vel követi nyomon (Whatman RACII C18 oszlop, 1 ml/perc, 0,1 % TFA víz:metanol (42:58); retenciós idők: T, 6,3/DHT, 9,7 perc).

5a-reduktáz kísérlet

Az 1-es típusú 5oc-reduktáz reakcióelegye 40 mmól kálium-foszfátot, pH 6,5, 5 pmól [7-3H]-tesztoszteront, 1 mmól ditiotreitolt és 500 pmól NADPH-t tartalmaz egy végső 100 μΙ-es térfogatban. A reakcióelegy a 2-es típusú 5a-reduktáz esetében 40 mmól nátrium-citrátot, pH 5,5, 0,3 pmól [7-3H]-tesztoszteront, 1 mmól ditiotreitolt és 500 pmól NADPH-t tartalmaz egy 100 μΙ-es végső térfogatban. A kísérletet rendszerint úgy kezdtük meg, hogy hozzáadtunk 50-100 μg prosztata homogenizátumot vagy 75-200 pg fejbőr homogenizátumot, és 37 °C-on inkubáltuk. 10-50 perc múlva a reakciót befagyasztjuk úgy, hogy 250 μΙ 70 % ciklohexán és 30 % etil-acetát elegyével extraháljuk, amely utóbbi 10 pg DHT-t és T-t tartalmaz. A vizes és szerves fázisokat 14000 rpm mellett Eppendorf mikrofúgában centrifugálással választjuk külön. A szerves fázist 10 cm Whatman partisil-lel 5 szilícium-dioxiddal töltött oszlopon normál fázisú HPLC-nek vetjük alá, ahol az oszlopot 1 ml/perc 70 % ciklohexánból és 30 % etil-acetátból álló eleggyel egyensúlyozzuk, retenciós idők: DHT, 6,8-7,2 perc; androsztándiol, ···· ·· ·* · · ·· ·<»······ ♦ • >·· ··· · · · • < · · · « ···· ·· · · · 9

- 86 7,6-8 perc, T, 9,1-9,7 perc. A HPLC rendszer Waters Model-böl 680 gradiens rendszer áll, amely fel van szerelve egy Hitachi Model 655 A automintázóval, továbbá használunk még alkalmazott Biosystems rendszer Model 757-t, variálható UV detektort és radiomatikus Model A120 radioaktivitás analizálót. A T DHT-vé alakítását radioaktivitás áramlás detektorral követjük nyomon úgy, hogy a HPLC elfolyó folyadékot 1 térfogat radiomatikus Flo Scint 1-gyel keverjük össze. Ilyen körülmények között a DHT termelés legalább 20 percig lineáris. A humán prosztatában és hajbör készítményekben lévő egyedüli szteroidok a T, DHT és az androsztándiol.

Gátlás tanulmányok

A vegyületeket feloldjuk 100 % etanolban, az IC₅o érték az inhibitornak azon koncentrációja, amely ahhoz szükséges, hogy az enzim hatást a kontroll 50 %-áéra csökkentse. Az IC₅o értékeket 6 pont titrálással határozzuk meg, ahol az inhibitor koncentrációja 0,1 - 1000 nM-ig változik.

A találmány szerinti reprezentatív vegyületeket a fent leírt kísérletben 5cc-reduktáz 1 típusú és 2 típusú gátlásra teszteltük. Az 5a-reduktáz 1 típusú gátlásnál a vegyületek IC₅o értékei 600 nM-nél alacsonyabbak, míg a vegyületek többségének az IC_So értéke 0,3 nM-töl 200 nm-ig változik. Az 5a-reduktáz 2 típusú gátlásnál ugyanezek a vegyületek IC₅o értékei nagyobbak, mint 150 nM, és a vegyületek többségének IC₅₀ értéke nagyobb mint 1000 nM. Minden tesztelt vegyület legalább kétszer nagyobb szelektivitást mutat az 5a-reduktáz 1 típusú gátlására a 2-es típusúval szemben, míg a vegyületek többségének tízszer nagyobb a szelektivitása az 5a-reduktáz 1 típusra a 2-es típushoz • · · e ··· »·· · • · ·

- 87 képest. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek használhatók androgenetikus állapotok kezelésére.

Egy vegyület, amelyet 5a-reduktáz 2 inhibitornak nevezünk, olyan vegyület, amely a fent leírt kísérletben gátolja az 5a reduktáz 2 izozimet, és hasonlóképpen az 5a-reduktáz 1 inhibitor olyan vegyület, amely a fenti kísérletben az 5a-reduktáz 1 izozimet gátolja.

Humán bőrszemölcs sejt kísérlet

A bőr szemölcs ??? szőrtüsző alapjánál lévő sejtek egy kis csoportja, és jelenleg azt gondolják, hogy ezek a sejtek képezik azokat a törzs sejteket, amelyek a szőr növekedés alapját képezik. Kimutatták, hogy ezek a sejtek 5a-reduktáz hatással rendelkeznek, és ezért lehetséges az 5a-reduktáz inhibitorainak tesztelése ezekben a sejttenyészet rendszerekben.

Izolált és tenyésztett bőr szemölcs sejteket állítunk elő [Messenger, A.G., The Culture of Dermal Papilla Cells From Humán Hair Follicles, Br. J. Dermatol. 110: 685-689, 1984 and Itami, S. és munkatársai, 5a-Reductase Activity In Cultured Humán Dermal Papilla Cells From Beard Compared With Reticular Dermal Fibroblasts, J. Invest. Dermatol. 94: 150-152, 1990] módszerei szerint. A tanulmány során szakáll bőr szemölcs sejteket és két különböző egyén nyakszirt fejbőr szőrét használjuk. Az összes kísérletet a 4. és 6. szub-tenyészet után egybefolyva végezzük. Egybefolyó monorétegeket kétszer öblítünk szulfát-pufferezett fiziológiás sóoldattal, melyet az edényekről gumikesztyűvel kaparunk le, és összegyűjtjük egy centrifuga csőben. A sejt szuszpenziókat 1500 rpm-nél centrifu·· ·· · · ···<

• · · · · ··· ···· · · • · · · e • · «· · ·

- 88 géljük 10 percig 4 °C-on. A pelleteket 20 mmól trisz-HCI pufferben újra szuszpendáljuk 4 °C-on, amely puffer 250 mmól szacharózt, 1 mmól magnézium-kloridot és 2 mmól kalcium-kloridot tartalmaz, örvénylésnek tesszük ki az elegyet, és 10-szer engedjük egy 25 mértékű tűn keresztül. A nyers homogenizátumot tovább homogenizáljuk egy teflon üveg homogenizálóval, és ezt sejt homogenizátumként használjuk. Az 5a-reduktáz szub-celluláris lokalizációjának tanulmányozására a sejt homogenizátumot 800 g mellett centrifugáljuk 10 percig, hogy így nyers nukleáris pelletet kapjunk. A kapott felülúszót 10 000 g-nél 15 percig centrifugáljuk, és így nyers mitochondriális pelletet kapunk. A felülúszót 100 000 g-nél centrifugáljuk 60 percig, és így egy mikroszomális pelletet és citoszolt kapunk. Az egyes frakciókat kétszer mossuk, és a pufferban újra szuszpendáljuk.

Egy standard inkubációs elegy áll 50 nm [³HJ-tesztoszteronból, 1 mmól NADPH-ból, 100 mmól nátrium-citrátból, pH 5,5 vagy 100 mmól trisz-sósavból, pH 7,5, és 50 μΙ sejt homogenizátumból, 100 μΙ végső térfogatban. Minden kémcső 50-100 μg celluláris fehérjét tartalmaz. Az inkubálást 37 °C-on 30 percig végezzük. Ez alatt az inkubálás alatt a reakció időarányos. Az optimális pH tanulmányozására pH 4,5 - 6,5-nél citrát puffért használunk, és pH 7-9 között trisz-HCI puffért. A fehérjetartalmat Lowry és munkatársai módszere szerint határozzuk meg [Protein Measurement With The Folin Phenol Reagent J. Bioi. Chem. 193: 265-275, 1951],

Inkubálás után a reakciót leállítjuk úgy, hogy négyszer adagolunk 2:1 térfogatarányú kloroform/metanol elegyet, amely a hordozó szteroidokból egyenként 110 pg-ot tartalmaz. Az ext• · · · ···· · · • · · · · · ··· · ·· ·· · ·

- 89 rahált szteroidokat vékonyrétegkromatográfiásan analizáljuk, az előzőleg leírt módon Gomez és munkatársai módszerei alapján: In Vitro Metabolism Of Testosterone-4-1⁴C and Δ-androstene-3,17-dione-4-1⁴C In Humán Skin. Biochem. 7:24-32 (1968). Az egyes szteroidok tisztaságát átkristályosítási módszerrel határozzuk meg. Az 5a-reduktáz hatását a keletkezett dihidrotesztoszteron, androsztán-diol és androsztán-dion összegével fejezzük ki. a [1,2-3H]-tesztoszteront (55,2 Ci/mmól) a New England Nuclear Corporation-től szerezhetjük be (Boston, MA), és a jelzetlen szteroidok megvásárolhatók a Sigma Chemical Company-tól (St. Louis, MO). A magzati borjúszérum Hazleton-tól szerezhető be (Lenaxa, Kansas). Minden egyéb vegyszer reagens fokozatú.

Borzas patkány acne modell

Felnőtt borzas patkányok olyan patkány fajta, amely elsatnyult szőrnövekedésű, barna színű seborrhea-val rendelkezik, amely a teljes hátsó bőrét befedi, és abnormálisán nőtt faggyútermelése van a pubertás után, ami a keringő androgének következménye. 0,1, 0,05 és 0,025 %-os kiválasztott 5a-reduktáz inhibitor oldatokat állítunk elő propilén-glikolban, izopropanolban, izopropil-mirisztátban és vízben (50:30:2:18 %), és helyileg alkalmazzuk ezeket a felnőtt hímnemü borzas patkányok hátára, 4 hétig naponta állatonként 0,2 ml-t. A kontroll csak az oldószert kapja, és 5 állatot kasztrálunk. 2 hét múlva a faggyúképződés dózisfüggöen lecsökken, és 4 hét múlva brómdezoxi-uridint (BrdU) injektálunk 200 mg/kg dózisban, 2 órával a leölés előtt a patkányba. A bőrszöveteket 20 mmól EDTA-val inkubáljuk foszfát-pufferben 37 °C-on 1,5 óra hosszat,

- 90 ·· ···· • · · ·· · • · • ·· · ···· az epidermishez kapcsolódó szörtüszö egységet a dermiszröl lehúzzuk, és formalinnal rögzítjük a BrdU immuno-festésére. A BrdU pozitív magot mutató DNS szintézis sejteket a külső mirigyes határnál helyezzük el. A lebenyenként! S-fázis sejtek számát mikroleképező készülékkel határozzuk meg. Formaiinnal rögzített bőr használatával a befagyott sorozati szekciókat 1 %-os ozmiummal megfestjük, és a lebenyek méretét mérjük. A bőr 5a-reduktáz pozitív inhibitora a faggyútermelés csökkentését időzi elő oly módon, hogy gátolja a mirigy sejt forgalom sebességét, és csökkent lebeny méretet mutat.

A következőkben egy módszertani példát mutatunk be, amelyet a szőrnövekedés kimutatására lehet használni.

Makrofotográfia és globális fényképezési eljárás szőrnövekedés kimutatására

A. Makrofényképészeti eljárás

Elhelyezkedés:	ID kártya Szőrszámlálási célterület
Berendezés:	Film: Kodak-T max. 24. felvétel mindegyik
	ugyanolyan emulziós számmal
Kamera:	Nikon N-6000
Lencse:	Nikkor 60 mm f2,8
Vaku:	Nikon SB-21B makrovaku
Készülék:	regisztráló készülék

Fényképezési eljárás:

Ezekben a klinikai fényképekben az egyedüli megengedett változó a szőrszám. A film emulziót, a megvilágítást, a keretet, az exponálást és a reprodukciós arányokat állandónak tartjuk.

• · ·· ·· ·· ···· ········ · • ··· «··· · * • · · · · ·

........ · ·

1. A paciens szörszámlálási területét a következőképpen készítjük el. Egy kis 1 mm-es pont tetoválást helyezünk el a kísérlet kezdetekor a kopasz terület bevezető szélére, közvetlenül a kopasz koponya folt közepének belső részére, és kereskedelmi tetováló gépet használunk, vagy manuálisan tűvel és tintával dolgozunk. Méretileg körülbelül egy négyzet inch területnyit, amely a kopaszodott terület szélénél a tetoválás közepén helyezkedik el, rövidre lecsípünk («2 mm). A levágott szőröket eltávolítjuk, a fényképezendő területről szalag alkalmazásával. összenyomott levegő és/vagy etanolos törléseket alkalmazhatunk, hogy megkönnyítsük a levágott szőrök eltávolítását.

2. Nagyítás: mindegyik lencse rögzített reprodukciós aránya 1:1,2.

Nyílás: minden fényképet f/22-nél veszünk fel. Film: T-Max 100 (24 felvételt használunk).

3. A paciens szőrszámlálási célterülete. Három felvétel (-2/3, 0, és +2/3 f-stop).

Egy gyakorlott technikus a fénykép fölé egy transzparenst helyez, és egy filctollat használ, minden látható szőrre egy fekete pontot helyez el. A pont térkép transzparenst ezután megszámolja, kép analízissel és komputer segítségével. A fényképeket tetszőleges számmal bekódolja, amely megfelel a tanulmány helyének, a látogatás számának és a paciens allokációs számának, hogy biztosítsa az idő folyamán bekövetkező halványulást. A 6. hónapban az alapvonalat és fényképeket megszámláljuk, és az adatokat interim analízisre analizáljuk. A 12.

hónapban az alapvonalat, a 6. és 12. hónapban a fényképeket megszámláljuk, és az adatokat a primer végső pontra analizáljuk.

A szőrnövekedés kimutatásának módszere megtalálható Olsen, E.A. és Delong, E. J. American Academy of Dermatology, 23. kötet, 470. oldal (1990) szakirodalmi helyen.

B. Globális fényképészeti eljárás

Helyszín:	színkártya/paciens ID Globális fénykép
Felszerelés:	Film: Kodachrome KR-64, 24 felvétel mind egyik azonos emulziós számmal
Kamera:	Nikon N-6000

Lencse:

Nikkor 60 mm f2,8

Vaku:

Nikon SB-23

Színes kártya/paciens Id

Fényképészeti eljárás

Ezeken a klinikai fényképeken az egyetlen változó, amely megengedett, az ossz területi megjelenés. A területen valamenynyi külső megnyilvánulás (ruha, bútor, falak, stb.) ki vannak zárva a fényképezendő mezőről.

1. A pacienseket globálisan fényképezzük a hajvágás előtt, úgy, hogy a fej fix helyzetben van (ezt sztereotaktikus készülékkel határozzuk meg). A paciens fején lévő szőrt konzisztensen helyezzük el úgy, hogy ne takarja el a kopasz területet.

2. Nagyítás: minden lencse fix 1:6 arányú reprodukcióval rendelkezik.

• · · · ········ · • ·«· ···« · · • · · · · · *·*· ·· ·· · ·

- 93 Nyílás: minden fényképet f/11-nél veszünk fel. Film: Kodachrome (24 felvételes) használunk.

3. Paciens össz fényképei. Három felvétel nulla kompenzációnál.

Míg a találmányt bizonyos konkrét megvalósítási formákkal írtuk le és illusztráltuk, a szakember számára világos, hogy különböző változások, módosítások és helyettesítések hajthatók végre anélkül, hogy eltérnénk a találmány szellemétől, így például a megjelölt dózisoktól eltérő hatékony dózist is használhatunk, attól függően, hogy a kezelendő emlős reakciója milyen. Hasonlóképpen a farmakológiai reakciók is változhatnak a választott hatóanyag függvényében, vagy aszerint, hogy milyen gyógyászati hordozót használunk, valamint a kiszerelés típusától, az adagolás módjától függően, és ezek is a találmányhoz tartoznak.

• ·

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfo

Claims (25)

1. (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfo gadható sója vagy észtere - ahol az 1-es és 2-es szénatom közötti kötés lehet egyszerű vegyértékvonal vagy kettöskötés, ahogy ezt a szaggatott vonal mutatja;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1 -10 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1 -10 szénatomos alkilcsoport,

R³ és R⁴ közül az egyik lehet hidrogénatom vagy metilcsoport, és a másik lehet (a) aminocsoport, (b) cianocsoport;

(c) fluoratom;

(d) metilcsoport;

(e) hidroxilcsoport;

(f) -C(O)NR_bR_c, ahol R_b és R_c lehet egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(1-6 szénatomos alkilcsoport), ahol az alkilcsoport szubsztituálva lehet 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal és az arilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkil- vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal;

(g) 1 - 10 szénatomos alkil-X-;

(h) 2-10 szénatomos alkenil-X-;

• · • · · · · · · · · · • · · · · · « · a · ·· · · « ·

- 95 ahol (g)-ben az 1 - 10 szénatomos alkil- és (h)-ban a 2-10 szénatomos alkenilcsoport szubsztituálatlan lehet vagy egy-három alábbi csoporttal lehet szubsztituálva:

i) halogénatom, hidroxil-, ciano-, nitro-, mono-, di- vagy trihalogén-metil-csoport, oxo-, hidroxi -szu Ifon i I -, karboxilcsoport;

ii) hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1- 6 szénatomos alkil-szultoniI-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol az 1-6 szénatomos alkilcsoport tovább lehet szubsztituálva egy-három halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, iii) aril-tio-, aril-, aril-oxi-, aril-szulfonil-, ariloxi-karbonil-csoport; ahol az arilcsoport tovább lehet szubsztituálva egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkil-, 1 - 4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal;

iv) -C(O)NR_bR_c; -n(R_b)-C(O)-R_c; -nR_bR_c; ahol R_b és R_c jelentése a fenti;

(i) aril-X-;

(j) heteroaril-Χ-, ahol a heteroaril 5-, 6- vagy 7-tagú heteroaromás gyűrű lehet, amely legalább egy alábbi tagot tartalmaz: egy gyűrűs oxigénatomot, egy gyűrűs kénatomot, 1 - 4 gyűrűs nitrogénatomot vagy ezek kombinációját; és ahol a heteroaromás gyűrű egy benzo- vagy heteroaromás gyűrűvel fuzionálva is lehet, és ahol aril az (i) pontban és a heteroaril a (j) pontban • · · · • ·

- 96 lehet szubsztituálatlan vagy egy-három alábbi csoporttal szubsztituált:

v) halogénatom, hidroxilcsoport, ciano-, nitro-, mono-, di- vagy trihalogén-metil-, mono-, di- vagy trihalogén-metoxi-csoport, 2-6 szénatomos alkeniI-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, formil-, hidroszulfonil-, karboxil- vagy ureido-csoport;

vi) 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 1 -6 szénatomos alkoxi-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos aIkiI-karboηiI-, 1 - 6 szénatomos alkil-szulfoniI-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1 - 6 szénatomos alkil-szulfonamido-,

1 - 6 szénatomos alkil-aril-szulfonamido-, 1 - 6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-6 szénatomos alkil)-, R_bR_cN-C(O)-1-6 szénatomos alkil-, 1 - 6 szénatomos alkanoil-amino-(1 -6 szénatomos alkil)-, aroil-amino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az 1 - 6 alkilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal;

vii) aril-, ariloxi-, ariI-karboniI-, aril-tio-, aril-szulfonil-, aril-szulfinil-, aril-szulfonamido-, ariloxi-karbonil-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifIuor-metiI-csoporttal;

• · viii) -C(O)NR_bR_c; -O-C(O)-nR_bR_c; -n(R_b)-C(O)-R_c; -nR_bR_c; Rb-C(O)-n(R_c)-; ahol R_b és R_c jelentése az (f) pont szerinti; és -n(R_b)-C(O)-oR_g, ahol R_g jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, amelyben az alkilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoporttal, és az arilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkil-, 1 - 4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoporttal; -n(R_b)-C(O)NR_cRd, ahol R_d jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, amelyben az 1 - 6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport szubsztituálva lehet ahogy R_b és R_c a fenti (f) pontban;

ix) heterociklusos csoport, amely 5, 6 vagy 7-tagú gyűrű, amely legalább egy alábbi tagot tartalmaz: egy gyűrűs oxigénatomot, egy gyűrűs kénatomot, 1-4 gyűrűs nitrogénatomot vagy ezek kombinációját, és ahol a heterociklusos gyűrű lehet aromás, telítetlen vagy telített, és ahol a heterociklusos gyűrű benzolgyűrűvel lehet fuzionálva, és ahol a heterociklusos gyűrű szubsztituálva lehet egy-három szubsztituenssel, ahogy az a v), vi), vii) és viii) pontban, illetve a heterociklusos csoportot kivéve az ix) pontban szerepel, és (k) R³ és R⁴ együtt karbonil oxigént képez, (l) R³ és R⁴ együtt =CH-R₀ csoportot képezhet, ahol R_g jelentése a viii) pontban szerepel, és ahol:

X jelentése • · · • · · · • ·

- 98 -0-; -S(0)_n-; -C(0)-; -CH(R.)-; -C(0)-0-‘; -C(O)-n(R_e)-* ;

-n(R_e)-C(O)-O-'; -O-C(O)-n(R_e)-': -n(R.)C(O)-n(R_e)-;

-O-CH(R_e)-*; -n(Re)-; ahol R_e jelentése hidrogénatom, 1 - 3 szénatomos alkil-, aril-, aril-(1-3 szénatomos alkil)-csoport vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroarilcsoport, melynek definíciója a (j) pontban található, és ahol a csillag (‘) jelentése az (I) képletben szereplő 16-os helyzethez kapcsolódó kötés, és n értéke 0, 1 vagy 2.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R² jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a heteroarilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy szubsztituált a következő csoportokkal: piridil-, furil-, pirril-, tienil-, izotiazolil-, imidazolil-, benzimidazolil-, tetrazolil-, pirazinil-, pirimidil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolil-, benzofuril-, izobenzofuril-, benzotienil-, pirazolil-, indolil-, izoindolil-, purinil-, karbazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, benztriazolil- és benzoxazolil-csoport.

4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol a heteroarilcsoport egy-két szubsztituenssel lehet helyettesítve.

5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a heterociklusos csoport szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet a következő csoportokkal: piridil-, furil-, pirril-, tienil-, izotiazolil-, imidazolil-, benzimidazolil-, tetrazolil-, pirazinil-, pirimidinil-, kinolil-, izokinolil-, benzofuril-, izobenzofuril-, benzotienil-, pirazolil-, indolil-, izoindolil-, purinil-, karbazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, oxazolil-, benztiazolil-, benzoxazolil-csoport és • · « · • ·

- 99 dihidro-, tetrahidro-, hexahidro-csoport, és telített származékaik.

6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol a heterociklusos csoport egy-két szubsztituenssel lehet szubsztituálva.

7. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R³ és R⁴ közül az egyik hidrogénatom vagy metilcsoport, és a másik jelentése a következő:

b) cianocsoport;

c) fluoratom;

e) hidroxilcsoport;

g) 1-10 szénatomos alkil-X- vagy 1-10 szénatomos alkil-Χ-, ahol az alkilcsoport szubsztituálva lehet egy arilcsoporttal, és ahol az arilcsoport viszont szubsztituálva lehet egy-két halogénatommal vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal;

h) 2-10 szénatomos alkenil-x-;

i) aril-X-;

j) heteoraril-Χ-, ahol a heteroaril 5- vagy 6-tagú, egy-két gyűrűs nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű, ahol az aril az i) pontban és a heteroaril a j) pontban lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy két alábbi csoporttal szubsztituált:

x) halogénatom; cianocsoport; nitro-, trihalogén-metil-, trihalogén-metoxi-, 1-6 szénatomos alkilvagy arilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkil-aril-szulfonamino-csoport;

xi) -nR_bR_c; R_b-C(O)-n(R_c)-; ahol R_b és R_c egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, és • ·

- 100 ahol az alkilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal; és az arilcsoport szubsztituálva lehet egy-három halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metil-csoporttal, és ahol az xii) jelentése heterociklusos csoport, amely 5-tagú aromás gyűrű, egy nitrogénatomot tartalmaz, vagy egy oxigénatomot és egy nitrogénatomot, és (k) ahol R³ és R⁴ együtt karbonil-oxigént képezhet, és ahol X jelentése -O-; -S(O)_n-; -CH(R_e)-; -C(O)-n(R_e)-‘; -O-C(O)-n(Re)-*;

ahol R_e jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, aril-, aril-(1 -3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a csillag (’) jelentése az (I) képletben szereplő 16-os helyzethez kapcsolódó vegyértékvonal, és n értéke 0 vagy 2.

8. Az 1. igénypont szerinti vegyűlet, amely lehet:

4-aza-4,7p-dimetil-5a-androsztán-3,16-dion; 4-aza-4-metil-5a-androsztán-3,16-dion;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-hidroxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(benzil-amino-karbonil-oxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-benzoil-amino-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4-metil-16p-metoxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-allil-oxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(n-propiloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16a-hidroxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(fenoxi)-5a-androsztán;

• · • · • ·

- 101 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(fenoxi)-5a-androszt-1 -én;

3-oxo-4-aza-4-metil-16a-metoxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-7p-metil-16β-(4-klór-fenoxi)-5α-andΓoszt-1 -én;

3-οχο-4-3Ζ3-7β-ΓηθΙΐΙ-16β-(4-klÓΓ-fenoxi)-5α-andΓOSztán;

3-oxo-4-aza^-metil-16β-(3-klór-4-metil-fenoxi)-5α-androsztán;

3-oxo-4-aza-7β-metil-16β-(4-metil-fenoxi)-5α-androsztán;

3-oxo-4-aza^-metil-16β-(4-metil-fenoxi)-5α-androszt-1 -én;

3-οχο-4-3Ζ3-7β-ΠΊθίϊΙ-16β-(4-(1 -pirrolil)-fenoxi]-5a-androszt-1 -én;

3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-hidroxi-5α-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-metoxi-5α-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-1 Οβ-βΙΙίΙοχϊ-δα-βηόΓοεζΙέη;

3-oxo-4-aza-4^-dimetil-16β-(3,3^ΪΓηθ1ΊΙ-3ΐΙίΙ-οχϊ)-5οι-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-(n-propiloxi)-5α-androsztán;

3-oxo-4-aza-4^-dimetil-16p-(izo-pentoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,16a-dimetil-16p-hidroxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-etiloxi-5α-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-benziloxi-5α-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-hidroxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4_l7β-dimetil-16β-metiltio-5α-androsztán;

3-oxo-4-aza-4^-dimetil-16β-(η-ρΓορίΙ-ίΐο)-5α-3η0Γθ3ζίέη;

3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-fluor-5α-andΓOSZtán;

3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-ciano-5α-androsztán;

3-oxo-4-aza-4-metil-16 β-(1 -hexil)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(n-propil)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4^-dimetil-16β-benzil-5α-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7β-dimetil-16β-(4-klór-benzil)-5α-androsztán;

- 102

3-oxo-4-aza-4,1 6a-dimetil-16p-metoxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-ciano-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-ciano-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-ciano-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-nitro-fenoxi)-5oc-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16 β-( 1 -naftiloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-klór-4-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(terc-butiloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-metil-1 -buti I oxi )-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16a-(n-propiloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-1 6p-(4-trifluor-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etiltio-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-etil-szulfonil-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-(4-tolilszulfonil-amino)-fenoxi]-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-piridiloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-((4-fenil)-fenoxi]-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fluor-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-piraziniloxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-(5-oxazolil)-fenoxi]-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-pirimidinil-oxi)-5a-androsztán;

·· · ·

- 103 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-(1-pirril)-fenoxi]-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-amino-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-acetil-amiano- fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-(4-benzoil-amino-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza~4,7p-dimetil-16p-(fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(2-klór-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-(3-klór-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androszt-1 -én;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-klór-benzilidén)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16-benzilidén-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(4-metil-benzilidén)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16-(4-klór-benzil)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16-(4-metil-benzil)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16-(3-piridil-metil)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16oc-metánszulfonil-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-tiofenoxi-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-(4-klór-tiofenoxi)-5a-androsztán,

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-(4-fluor-tiofenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metil-tiofenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-(4-metoxi-tiofenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimeti 1-16β-feni l-szu Ifin il-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-di metil-16p-feni I-szu lfonil-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p, 16a-trimetil-16p-(4-trifluor-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p, 16a-tri metil-16p-hidroxi-5a-androsztán;

4 · · ·

- 104 3-oxo-4-aza-4,7p, 1 6a-trimetil-16p-metoxi-5a-androsztán; valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

9. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol az 1-es és 2-es szénatom közötti szén-szén kötés vegyértékvonal, R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése metilcsoport, R³ jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált ariloxi-csoport és R⁴ jelentése hidrogénatom.

10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következő lehet:

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-ciano-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-ciano-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-nitro-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(1-naftil-oxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-klór-4-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metil-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluor-metil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-trifluor-metoxi-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-metil-szulfonil-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-(4-tolil-szulfonil-amino)-fenoxi]-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-((4-fenil)-fenoxi]-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fluor-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-(5-oxazolil)-fenoxi]-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-(1 -pirril)-fenoxi]-5a-androsztán;

• * « · · · ··· ·*· ·

- 105 3-oxo-4-aza-4,73-dimetil-163-(4-amino-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-acetil-amino-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-benzoil-amino-fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,73-dimetil-163-(fenoxi)-5a-androsztán;

3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-163-(2-klór-fenoxi)-5a-androsztán; 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(3-klór-fenoxi)-5a-androsztán; és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

11. 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-163-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán és gyógyászatilag elfogadható sója.

12. 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fenoxi)-5a-androsztán és gyógyászatilag elfogadható sói.

1 3. 3-oxo-4-aza-6p-metil-1 6p-(4-metil-fenoxi)-5a-androszt-1 -én.

14. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozót és egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazza.

15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségű 5a-reduktáz 2 inhibitort, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az 5cc-reduktáz 2 inhibitor finasterid, epristerid vagy turosterid.

17. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az 1. igénypont szerinti vegyület 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16β-(4-klór-fenoxi)-5oc-androsztán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

····

- 106 -

18. Gyógyászati készítmény, amely az alábbi vegyületek egyikét tartalmazza 2-es típusú inhibitor finasteriddel együtt:

a) 3-oxo-4-aza-4,7p-dimetil-16p-(4-fenoxi)-5a-androsztán és gyógyászatilag elfogadható sói;

b) 3-oxo-4-aza-4,7 β-di metil-16p-(4-klór-fenoxi)-5a-androsztán és gyógyászatilag elfogadható sói, és

c) 3-oxo-4-aza-7p-metil-16p-(4-metil-fenoxi)-5a-androszt-1 -én.

19. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely még gyógyászatilag hatékony mennyiségű káliumcsatorna nyitót vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

20. A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a káliumcsatorna nyitó minoxidil vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

21. A 19. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a helyi alkalmazásra alkalmas gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.

22. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely még retinoidot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját is tartalmazza.

23. A 22. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a retinoid lehet tretinoin, izotretinoin vagy gyógyászatilag elfogadható sója.

24. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely még egy antiandrogént vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

·· ····

- 107 -

25. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az antiandrogén flutamid, spironolakton, casodex vagy gyógyá szatilag elfogadható sója.

A meghatalmazott:

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft.

Kerény Judit szabadalmi ügyvivő • ·· · • · •· · • · ·· « • · · · · · • · · • · · n p

Π í

W i

1/13

NOH

60% AcOH, reflux vagy NaHSO₃, 50% EtOH, majd 0,5 N HCI

KH,DMFvagy KOH/DMSO jriajd R⁷I vagy R⁷Br ·· ·· ·· ·· ···· ········ · • ·· · ···· · · • · · · · · ···· ·· ·· · · γ*\Γ,Γ^ / -I ’ I ι 2/13

2. reakcióvázlat

AC2O vagy PhCOCi, piridin, DMAP, ch₂ci₂

-

3. reakcióvázlat

PhCH₂NCO, Et₃N,

DMAP, CH₂CI₂ ch₃ (2) (8) ch₃ • · · ·

3/13 • ·· ·· ·· · • ··· ···· · · • · · · · · ···· ·· ·· · ·

4. reakcióvázlat

4-NO₂-C₆H₄CO₂H,

DEAD, Ph₃P, C₆H₆

CH₃ (2) •OCH₃

5. reakcióvázlat

PlLJUD’r*^ 1 4/13

ΝΟΗ

60% AcOH, reflux

1. KOtBu, r-BuOH /AmONO

------->_

2. KOH, 98% N₂H HO(CH₂)₂OH, 140°C (E)

KH/DMF vagy KOH/DMSO majd R⁹! vagy R⁹Br (13) : R⁹ = CH₃;

(14) : R⁹ = CH₂CH₃;

(15) : R⁹ = CH₂CH=CH₂;

(16) : R⁹ = CH₂Ph;

(17) : R⁹ = CH₂CH=C(CH₃)₃ ch₃ (15) vegyületnél : H₂, PtO₂, EtOAc;

(17) vegyületnél:

H₂, 10% Pd(C), EtOAc (18) : R⁹ = CH₂CH₂CH₃;

(19) : R⁹ = CH₂CH₂CH(CH₃)₃ • · · · « · · · · · ···« ♦ · «· · «

5/13

6. reakcióvázlat . ^Λ

NH