TW413682B

TW413682B - 16-substituted-4-aza-androstane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors

Info

Publication number: TW413682B
Application number: TW084101545A
Authority: TW
Inventors: Philippe L Durette; William K Hagmann; Jr Thomas J Lanza; Soumya P Sahoo; Gary H Rasmusson
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-10-21
Filing date: 1995-02-20
Publication date: 2000-12-01
Also published as: ATE175420T1; US5719158A; WO1995011254A1; CA2173863A1; US5910497A; NZ275293A; CN1136318A; BR1100217A; BG61978B1; FI961697A0; PL314039A1; LV11622B; US6204273B1; PL179611B1; NO961575D0; CN1058499C; HUT74613A; EP0724592A1; FI961697A; NO961575L

Description

第 8 4 1 Ο 1 5 4 5 案中文說明書修正頁（S9年4月）A7 B7五、發明説明（7 ) _________修正表吵補充I 基之歹下自選中其基義中芳定 Ϊ 、所搆基中结芳 _於、(J接基上速垸如表 -3基.1. C 1芳{:::- 、雜？572 =c 代星或為取中 1 Resy 其、或代取 •’未 )-或 I基 κ(烷為 Π δ 键之位

合之 ¾L 定基與甲R3 成或：造氫中合為其：组R1物基種中合之此 I 化列在式 I 下有為式自只中為選合例 _ 者姐陡：陡一之實物實另數體合體而 m 具化具 -或。一之外基 / 許之基另甲；; a允明甲之及基基基可發或明氫氧氟代方本«1|自1.丨取時於為本iliblc ¾RaI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 6 δ 基垸 ys;x-子ϊτρ_-χ原次i-x基氮液-1基芳環基c2:方雜® 芳中 ±t: 且代代 ¾取基基芳烷 Μ ? 可CX 基或垸基中鹵其涠 2 基 1.1芳含雜環之芳中雜 } 員/J 6 及或基 5 芳為之基中芳 ) 雜!; 中中其其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明提供新潁化合物、新穎姐合物、彼等之用法及彼等之製法，而此等化合物一般在藥理上可用為作用機制依賴選擇性抑制同功酶5ot-ii原酶1之治療劑。發明背# 某呰討厭之生理之顯示如尋常痤捶、皮脂_、婦女多毛症及雄激素發生之禿髮包括婦女與男人型禿爱及良性前列腺埔殖，為由於代謝糸统中之睪嗣（"T”）或類似之雄檄素過度積聚所引起之雄激素過多刺激之结果。早期為提供化學治療劑來對抗雄激素遇多症之討厭結果之嘗試’造成發現具有激素本身討厭之活性之數種類固酵之抗雄激素。雌激素例如不只對抗雄激素之作用而且亦具女性化作用。巳開發非類固酵之抗雄激素，例如4*-硝基- 3’-三氟甲基異丁醣胺基苯。參見Neri 等 Endocrinol. 1972, 91 (2)。然而，此等產物雖然毫無激素作用，但與所有天然雄澹累競爭受體部位|因此具有使男性寄主或女性寄主之胎兒女性化之傾向及/或引發反飼作用•其將引起睪九之過度剌激。經濟部中央棣準局負工消費合作社印袈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雄瀲素之活性於一些標的器官例如前列腺中之主要介質為5α -二S睪酮（"DHT”），於檷的器官藉由睪嗣- 5α -堪原_<或簡言之，5α-埋原之作用而局部地形成。5α -31原_之抑制劑可供防止或減輕此等器官中雄激素遇度剌激之症候群。尤其是參見美園專利案第4,377,584號 (1983， 3、 22公告）及 4,760,071 (1988， 7、 26公告）.二 -4- 本紙張尺度適用中國國家揉窣（CNS > Α4規格（210Χ297公釐} 第8 4 1 Ο 1 5 4 5號專利申謓案中文説明書修正頁（89年4月）Α7 Β7 4t9992 五、發明説明（74 修正補充私,¾丨）日 ^ - ML - 4 -F) a - -i乂卞ff - 4 , f p - 一 ψ Ψ -1 0 ϋ - 4 - \ ώ - ^ 羊·、質譜 τα / z 463 (Μ + 1 )。 400 ΜΗ ζ 1 H NMR (C D C 1 3 ) δ 0.85 f S » 3H ) ；0.95 ί S 1 3H )； 1 .05 (d, 3 H ) ； 2 ‘ s 1 is, 3 Η )； 4 . 76 fra, 1H )； 6.86 ( d » 2H )； 7.21( S , 1 Η ) ； 7 . 53 (d， 2 H ) ； 7 . 84 ί: S， 1 Η m 5〇 3 -氧 -4 -贾雖-4 . Ί β -二甲莩 -1 R θ - M- 硝笨氣某）-5 a _ rftr .二比同垸 tt ft 合窃κ類似實网 21 之方式製 f®，担K 1 -獠-4 - 代替 4 _ 氣节睛； 400 MHz 1 Η N M R ( C D C 1 3 ): ό 0.85 1 s t 3H ); 0 .94 (S , 3 H t ; 1 .05 id, 3H ί ; 2.92 (s，3 Η \ -» 3.03 ( d c , 1 Η )； 4.81 ! ς 1 H ) ； 6 .37 (d , 2 Η ) ； 8 ,1 7 ί d , 2 Η W例5 ] 氧 -4 _ 1 雜- 4 . Ί β -二甲 -1 fi θ - i 4- 6(3¾ 氧基）-5 a - ----------扣衣------π------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製固-垸_ 3 -氧-4 -氮雜-4，7 /3 -二甲基-1 6 /3 - U -肢笨氧基！ - 5 α -雄固垸（1 6 3毫克* 0 . 3 6毫莫耳）於乙酸乙喆（8毫升）及曰 (8毫升）中之溶踩添加1 0 % P d / C ( 2 5毫克，0 , 2 3毫莫耳；：再於室溫S大氣下报拌4小時。再將其經甴寅式g (c e 1 i t e )過踣並蒸發得1 4 δ毫克標題化合均：無須純ib : 質譜：m / z 4 1 1 U，i + 1 ) 1 4 Ο Ο Μ Η 2 1 Η N M R C D C 1 3 ! : δ 7S - 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央橾率局負工消f合作社印装 413682 A7 _B7_ 五、發明説明（2 ) 者皆頒予Merck & Co.公司。現已知第二種5α-遇原酶同功睡存在，其與皮庸姐鼬尤其於頭皮姐嫌中相互作用。參 a 例如G. Harris等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

Vol. 89，pp. 10787-1079 1 (1992年 11月）。主要地於皮醱組織中相互作用之同功《依慣例定名為5ct -¾原酶1(或 5ot-還原酶1型）1而主要於前列腺姐繊中相互作用之同功酶定名為5 -遇原梅2 (或5 α -堪原K 2型）。於雄激素敏感之疾病情況例如良性前列性增生（ΒΡΗ)之治療，及/或前列腺癌之預防及治療中，一錮可在前列腺中活性地對抗兩者之同功酶Μ顯著地抑制所有二氫翠嗣產生之藥钧存在為所須的。另外對與頭皮有闞之同功海5α -堪原酶1具高度選擇性抑制作用，供用於治療皮虜與頭皮之情況例如尋常痤瘡、男人型禿髮及婦女多毛症之槩物之存在亦為所須。此外，選揮性5α-堪原海1抑制劑可與 5α-堪原酶2抑制劑如菲那斯來（finasteride) (PR OS CAR®)併用，供治療雄激素過多之情況如ΒΡΗ及/ 或預防及治療前列睇癌，及治療有關皮膚與頭皮之疾病如尋常痤瘡、皮脂漏、婦女多毛症及雄激素性禿髮。再者· 本發明之5α -邐原_1抑制劑可與鉀道打開爾如米諾西滴 (ninoxidil)併用供治療輿此等皮虜及頭皮有闢之疾患。因此，本發明之目的為提供於5α-堪原_同功酶1之抑制上具充分活性之化合物。本發明之新穎化合物具下式本紙》尺度逍用中國國家搮車（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

第S4101545號專利申譆案中文說明書修正頁U9年4月）A7 B7 五、發明説明（衫） 6.71 fd, 2H)； 7.03 fd, 2HJ^ 蓠例Rfl :¾•氨-4-氳雜-7θ -串某- (4-申笼氬基）-5α -雄固- 此化合梅以類似實例5 9之方式製備 > 但Μ 3 -氧-4 - 1雜 -7 /3 -甲基-1 6 /3 - ( 4 -甲笨氧基）-5 〇( -雄固垸代替3 -氧4 -氮雑-7 /3 -甲基-1 6乃-苯氧基-5 α -雄固烷4 0 0 Μ H z 1 Η _ ( C D C 1 3 ) : 5 0 · 9 2 ( s，3 Η ) ; Ο · 9 6 ( s，3 Η ) : 1 . 0 3 ( d， 3H)； 2.25 (s, 3H); 3.34 (dd, 1H)； 4.63 (q, 1H); 5.35 (s, 1H) ； 5.81 (d, 1H) ； 6.71 Id, 2 H ) ； 6.79 (d, 1H); 7.03 fd, 2H)-- 葚例_5 7 3 -氬-4 - «雏-4 . 7 ΰ -二申某-1 Π θ、U -甲茏氯某）5 -鮮此化合钧以類似實洌61之方式製備I但K3 -氧-4-氮¥1 -7 /3 -甲基 1 (3召-(4 -甲笨氧基）-5 α -雄固烷代替3 -氧-4 -氮雜-7 /3' -弔基-1 6 /3 -笨氧基-5 α -雄固烷：4 Ο Ο Η Η ζ 1 Η N M R f C D CI 3) ： 5 Ο .8 5 (s, 3 H) ； 0.94 ( s , 3 H ) ； 1.04 id, ---------^------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 3 Η )； 2 .25 ( s > 3Η) ； 2 ‘ 9 1 ( s， 3H): 3 • 05 (d d , 1 Η ); 4.59 ( ς , 1Η) Q . 7 1 (d , 2 Η ); 7.04 (d , 2H): 富例R S 3 -氧 ,-1 -氪ΐ隹- 4 , Ί Β -二 Φ * - 1 fi ΰ t -氬 -,s a LMM 此化合物之製備藉由三氣化二乙胺基硫於二氢甲垸中於室溫下霆理中間物（12) (圏示5 ) ，接著於矽膠上層钥：； -36- 未紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 41368V Α7 Β7五、發明説明（3 )

3 4 R R 且為遘擇性5α-還原_1抑制劑。本發明之目的為提供單用或與5oc-堪原_2抑制劑併用可用於治療良性前列腺增生、前列腺炎、及/或預防及治療前列腺癌之化合物。本發明之另外目的為提供簞用或與5α-堪原梅.2抑制爾併用可用於治療尋常痤瘡、婦女多毛症、雄激素性禿髮（亦稱為雄激素發生之禿髮及人類型禿爱），及高密度脂蛋白之血漿含量不足之化合物。本發明化合物於上述方面具一或多種用途。發-明之詳细說..明_ 本發明之新穎化合物具一般结構式I: 請- 先閲讀背面 i 事項再填裝頁訂經濟部中央梂丰局貝工消费合作社印製

或其轚藥上可接受之鹽或酯，式中： C1-C2碳-碳鐽可為單鐽、或雙鍵（當由虛線指示時）； R1薄自氫及烷基； -6- ^紙張尺度逋用中困國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） '~~ 第δ 4 1 利申請案 A7 B7 中文說明書修正頁（89年4月）五、發明説明（蛘）

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (C D CI3) ： 0.8 7 (s, 3 Η) ; 0.92 (s, 3 Η ) ； 1.04 ( d , 3 Η)； 2.90 !s, 3H)； 5.12 im, K)^ 冒例6 9 3 -氧.-4 -氮雜-4 . 7 θ -二甲某-1 R /? - m某-Γ) σ -雄固烷此化合挖之製得除藉由將中間物（2 5 )(圖示7 ) Μ甲.礦隨氯或甲磺酸酐於二氯甲垸中、於有欉碱如咄啶及三乙胺與 4 -二曱胺基吡啶（D M A Ρ )存在下處理商轉fb成其甲磺酸詣衍生钧：甲磺酸酯基之置換？I囱於適當溶媒如N , N -二曱基甲齬胺或二甲亞磾中於氪化钴或鉀存在下加然而進行」富沉70 2 - Μ - 4 -氮雑-4 -甲某-1 β θ - ί 1 - Ρ某> -Γ) α -排因烷步锶1 ： .V置-4 -窟雜-4 -田某-1 β ( 1 - Ρ烯蓽）-·雄活：烷於50毫升圚底瓶中、於氮下加溴化卜己基-三苯基锘 < i 4 I毫克* 0 . 33毫箅耳）接著加新蒸餾之四氫呋喃（1毫升 !:混合物冷卻至0 :C及丁基鋰(於己垸中之2 . 5 Μ溶薛· 0 . 1 3 2毫升，0 . 3 3毫莫耳）提供亮橙色溶液·此溶液於0 t 經濟部中央標準局負工消費合作社印装捋拌1 0分並加Μ 4 -氮雜-4 -甲基-5 « -雄固垸-3，1 5 -二詷 (5 0毫克，0 . 1 6 5毫莫耳ί於四氫歧喃（0 . 5毫升）中之溶液 :令反應混合物達室溫並搅沣過夜。混合物再S·丨水（10毫升）R乙酸乙諶（20毫升）之間分配*分離有機層I Κ0.5Ν HC1 12 X 10毫升）、飽和鹽水溶液洗•乾堞（Na2SCU)竝1 發標題化合物Μ快速矽膠層析法純化•用1 %曱醇/二氮甲烷為溶離劏=用此物質（2 9 . (5毫克）於步猱2中而無進一步 - 8 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!ΟΧ297公釐）經濟部中央橾隼局負工消費合作社印製 413682 at B7五、發明説明（4 ) R2選自氫及Ca-C^烷基； R3與R4中之一選自氫及甲基，另一者選自： (a) 胺基； (b) 氰基； (c )氛基； id)甲基； (e) OH ； if) -C(0)NRbRe，其中1^與（^分別為H 、Ci-e烷基、芳基或芳基-Ci-e烷基；其中烷基部分可以1-3個鹵基；Ci-4烷氧基；或三氟甲基取代；及芳基部分可 M1-3涸鹵基；烷基；Cp4烷氧基取代；或 fg) Ci μ。烷基-X-; (h) Cs-rLO 烯基-Χ~ ; 其中於（g)中之Ci-t。烷基及於（h)中之C2-10烷基可為未取代或Ml至3涸下列之基取代： i ) 鹵基；羥基；氰基；硝基；一、二或三鹵甲基；氧基；羥磺醯基；羧基； ϋ ) 羥基烷基；Ci-e烷氧基；Ci-e烷疏基； Cpe烷磺醣基；Ci-e烷氧羰基；其中Che烷基部分可另Μ卜3涸鹵基；Ci-4烷氧基；或三氟甲基取代； iii) 芳疏基；芳基；芳氧基；芳磺《基；芳氧羰基；其中芳基部分可另Μ卜3涠鹵基； Ci-4烷基；烷氧基；或三氟甲基取代； (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 -7- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X2打公釐） 41368； Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 經濟部中央標牟局貝工消f合作社印製 iv ) -C(0)HRbRc; -H(Rb)-C((U-Re; -H;其中Rb與如上所定義； U)芳基-X-; 雜芳基-X- *其中雜芳基為5 、6或7員雜芳環含至少一員選自：一環氧原子、一環硫原子、1-4環氛原子，或其姐合；其中雜芳環亦可與一苯並或雜芳環稠合；其中於（i)中之芳基及於（j)中之雜芳基可未取代或以1至3涸下列之基取代： v) 鹵基；羥基；氰基；硝基；一、二或三鹵甲基·，一、二、或三鹵甲氧基；C2-e烯基； C3-e環烷基；甲醣基；氫磺醢基；羧基；除基； vi) 烷#;羥基-Ci—烷基；“-β烷氧基； Ci-e焼氣基Ci-e焼基ί Ci—β焼號基ί Ci-a焼磺釀基；Ci-β烷碕基；烷亞磺醣基； “-β垸磺醣胺基；Ci-e烷芳磺酿肢基； Cpe烷氧羰基；L-e»烷氧羰基Ci-e烷基；烷基；Ci-e烷醢胺基垸基；芳醣胺基Ci-e烷* ;其中Ci-e烷基部分可Μ卜3個鹵基；Ci-4烷氣基；或三集甲基取代； νϋ ) 芳基；芳《基；芳羰基；芳硫基；芳磺»基 -8- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格< 210X297公釐） ---------^— (請』先閲讀背面之注意事項再填寫本百) 訂 ί .V: 413682 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 B7五、發明説明（6 ) ;芳亞磺醢基；芳磺88胺基；芳氧羰基；其中芳基部分可Μ 1-3個鹵基；烷基； L 烷氧基；或三氟甲基取代； vifi ) -C (0) NRbR= ； -0-C (0) -NRbRe ; -N fRb)-C(0)-Rc ； -HRbR〇； Rb-C(0)-N(Re)-;其中“與！?。如上面（f)中所定義；及-NUd-Utn-OR* ，其中R*為 (^^烷基或芳基，其中烷基部分可Μ卜3個鹵基；Ci-4烷氧基；或三氟甲基取代，及芳基部分可iiU-3個鹵基；“-4烷基；Ci—烷氧基或三氟甲基取代；-«(Rd-CttONfUfU· 其中Rd選自Η 、（Ν-β烷基及芳基；其中該烷基及芳基可如上面（f)中對Rb及R。所述加以取代； ix ) 雜環基，其為5 ，6或7員環，含至少1員選自：一環氧原子、一環碲原子、1-4環氮原子或其姐合；其中雜環可為芳族、不飽和或飽和，其中雜環可與苯並瑁稠合，及其中該雜環可Ml至3個取代基如上面對v )、vi )、vii )及viD )所述者（ix )之雜環基除外 )取代：及 (k) R3及R4在一起可為璣基氛； (l) R3及R4在一起可為=CH-R«，其中1U於viS>中定義；及其中： ---------^------、玎------』 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9 — 本紙張尺度適用中國困家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）

合之 ¾L 定基與甲R3 成或：造氫中合為其：组R1物基種中合之此 I 化列在式 I 下有為式自只中為選合例 _ 者姐陡：陡一之實物實另數體合體而 m 具化具 -或。一之外基 / 許之基另甲；; a允明甲之及基基基可發或明氫氧氟代方本«1|自1.丨取時於為本iliblc ¾RaI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 6 δ 基垸 ys;x-子ϊτρ_-χ原次i-x基氮液-1基芳環基c2:方雜® 芳中 ±t: 且代代 ¾取基基芳烷 Μ ? 可CX 基或垸基中鹵其涠 2 基 1.1芳含雜環之芳中雜 } 員/J 6 及或基 5 芳為之基中芳 ) 雜!; 中中其其本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ 297公釐） A7 B7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製五、發明説明（8 ) 可為未取代或以1至2個下列之基取代： X ) 鹵素；氰基；硝基；三鹵甲基；三鹵甲氧基 ;Ci-e烷基；芳基；Ci-e烷磺醯基；烷芳磺醣胺基； X i ) m; Rb-C(0)-N-(R。）-;其中 1與1^ 分别為Η 、烷基、芳基或芳基Ci-e烷基；其中烷基部分可Μ卜3個鹵基；烷氧基 :或三氟甲基取代；及芳基部分可Μ 1-3個鹵基；烷基；C：L-4烷氧基；或三氟甲基取代； xii) 雜環基，其為5員芳環，含一環氮原子或一環氧及一環氮原子；及 (k)其中R3及R 4在一起可為羰基氧；及其中 X選自下列之基： -0-； -S(0)n-； -CH(Re)-; -C(0)H(Re)-e； -0-C(0)-N(Re)-s ;其中為 Η 、（^-3烷基、芳基、芳基-Cl-3饶基；其中星號（*)表連接於結構I中16-位之鍵；及η為0 或2 。由此具體筲施例所例示之本發明新穎化合物包括但並非限於下列化合物： 4-氮雜-4,7-;9-二甲基-5«-雄固烷-3,16-二嗣； 4 -氮雜-4 -甲基-5 α -雄固烷-3 , 1 6 -二酮； 3-氧-4-氮雑-4-甲基-16^3-羥基- 5ct-雄固烷； - . 1^— —^1 - - I - 1 4^ϋ *^n -1 I a^i— HE J^i 言 (t先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) A4規格（210 X 2S>7公釐）

經濟部中央標隼局貝工消費合作社印S 413682 A7 B7五、發明説明（9 ) 3-氯-4-氮雜-4-甲基-16/3 -(苄胺羰氧基）-5α-雄固烷； 3-氣-4-氮雜-4 -甲基-16/9 -(苯醢胺基）-5α -雄固烷； 3 -氧-4 -氮雜-4 -甲基-1 6点-甲氧基-5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16Θ-烯丙氧基- 5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16/3-(正丙氧基）-5cr -雄固垸； 3_氧-4 -氮雜-4-甲基_16σ -經基-5α _雄固院； 3-氧-4-氮雜-4 -甲基-16/9-(苯氧基）-5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 7/3 -甲基-16/3 -(苯氧基）-5<x -雄固-1-烯； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16α-甲氧基- 5α-雄固烷； 3-氣-4-氮雜-4-甲基-1δ/3 - (4-氯苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮銪-7冷-甲基-16/8 - (4-氯笨氧基）-5ct -雄固-1 -烯； 3-氣-4-氮雜-7β -甲基-16Θ - (4-氯笨氧基）-5α -雄固烷 * 3-氣-4-氮雜-7/Θ -甲基-16Θ - (3-氛-4-甲苯氧基）-5α -雄固烧ϊ 3-氧-4-氮雜-7/3-甲基，16y9-(4-甲笨氧基）-5α-雄固烷 > 3-氣-4-氮雜-7卢-甲基-16召- (4-甲苯氣基）-5α -雄固-1 -铺； 3-氯-4-氮雜-70 -甲基-16/9 - [4-U-吡咯基）苯氧基]-5α -雄固-卜烯； 3-氣-4-氮雜- 4,7j3 -二甲基-16点-羥基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4.7)9 -二甲基-16/9 -甲氧基-5α -雄固烷；本紙張尺度適用中國圃家榡準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ：297公釐} 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印裝 A7 B7五、發明説明（10) 3-氧-4-氮雜- 4,70-二甲基-16乃-烯丙氧基-5cx -雄固烷 * 3-氧-4-氮雜-4,7点-二甲基-16Θ - (3,3-二甲基烯丙氧基 )-5 α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,7)3 -二甲基-16/3 -(正丙氧基）-5α -雄固综 ! 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/9 -(異戊氧基）-5α -雄固综’· 3-氧-4-氮雜- 4,16ct -二甲基-16/Ϊ -羥基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4.7/9 -二甲基-16y9 -乙氧基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜_4,7/9 -二甲基-16/S -苄氧基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16α -羥基- 5tx -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16y9 -甲碕基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7点-二甲基-16办-(正丙碕基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 ~二甲基-16/3 -観基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16/3 - (1-己基）-5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16/9 -(正丙基）-5α -雄固烷 t 3-氧-4-氮雜-4,7)3 -二甲基-16办-苄基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/S -二甲基-16y9 - (4-氣苄基）-5α -雄固掠； 3-氧-4-氮雜-4,16α -二甲基-16点-甲氧基-5α -雄固烷： 3-氧-4-氮雜- 4,7y3 -二甲基-16j9 - U-氰苯氧基）-5α -雄 (欢先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（2丨0Χ297公釐） ^1U82 A7 B7 五、發明説明（11 ) 固糕； 3-氧-4-氮雑-4,7;9 -二甲基-16yS - (3-氰笨氧基）-5α -雄固烧； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16卢- U-硝苯氧基）-5α -雄固掠！ 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16/3 - Π-萘氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/9 - (3-氯-4-甲苯氧基）-5 α -雄固综； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/5 - (4-甲笨氧基）-5ct -雄固院； 3-氣-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/9 -(第三丁氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7j3 -二甲基-16/S - (3-甲基-1-丁氧基）-5 or -雄固综； 3-氣-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16α -(正丙氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雑-4,7点-二甲基-16/9 - (4-三氟甲笨氧基）-5α -雄固烷；經溥部中央梂準局貝工消費合作社印製 3-氧-4 -氮雜-4,7召-二甲基-16召- (4 -三氟甲氧苯氧基）-5 ct -雄固烧； 3-氧-4-氮雑-4,7>3 -二甲基-16/9 -乙疏基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16/S -乙磺豳基-5α -雄固烷 Ί4- 本紙張尺度逋用中國國家棣芈（CNS > Α4規格（210X297公釐） -^13682 經濟部中央榡準局負工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（l2) 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16/3 - (4-甲磺醢苯氧基）-5cc -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7;9 -二甲基-16点- [4-U-甲笨磺醯肢基）苯氧基]-5 cc -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7 0 -二甲基-16点- (3-吡啶氧基）-5α -雄固按； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-160 - [(4-苯基）苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16/3 - (4-氟笨氧基）-5ct -雄固烧； 3 -氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 - (2 -吡畊氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-163 - [4-(5_嗶唑基）笨氧基 ]-5 ot -雄固垸； 3-氧-4-氮雜-4,7y9 -二甲基-16y9 - (2-嘧啶氧基）-5α -雄固烷； 3-氣-4-氮雜- 4,7)3 -二甲基-16/3 - [4-(1_吡啶基）笨氧基 ]-5 〇[-雄固综； 3-氧-4-氮雜_4,7;3 -二甲基-16Θ - (4-胺笨氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7召-二甲基-16/9 - (4-乙醯胺苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雑- 4,7/3 -二甲基-16/9 - (4-苯醯胺苯氧基）-5α -雄固烷； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（13 ) 3-氣-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/Ϊ -U-氯苯氧基）_5c(，雄固饶； 3-氧-4-氮雜_4,70-二甲基-16)9-(苯氧基）-5〇_雄固烷

I 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16Θ - (2-氯苯氣基）-5α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16/3 - (3-氯苯氧基卜5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基- (4-氯苯氧基）-5α -雄固-1 -稀； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16-( 4-氯亞苄基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4.7点-二甲基-16-亞苄基-5ct -雄固烷； 3-氛-4-氮雜- 4.7/9 -二甲基-16-(4-甲基亞苄基）-5ct -雄固烧ί 3-氧-4-氮雜-4,7卢-二甲基-16-(4-氯苄基）-5α -雄固烷 » 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16-(4-甲苄基）-5ct-雄固烷，經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 I II— - I - I - 1 - - i-Qli I I—I —I - I \~Ψ us-y Ί 1 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-氧-4-氮雜-4.7Θ -二甲基-16-(3-吡啶甲基）-5α -雄固院； 3-氧-4-氮雜- 4,7召-二甲基-16α-甲磺醯基- 5ct™雄固烷 » 3-氧-4-氮雑-4,7点-二甲基-16/8-碲苯氧基-5«-雄固烷 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（14 3-氧-4-氮雜~4,7/ϊ -二甲基-18yS - (4-氯硫苯氧基>-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16/3 - (4-氟琉笨氧基）-5α -雄固掠ί 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - (4-甲硫苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16)8 - (4-甲氧硫苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4.7>3 -二甲基-16/3 -苯亞磺醣基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/9 -苯磺醯基-5α -雄固烷請- 先閱讀背面意事項再填寫本頁經濟部中央榡準局貝工消费合作社印製 3-氧-4-氮雜-4,7/3 ,16α -三甲基-16/3 - (4-三氟甲苯氣基 )-5α -雄固烧， 3-氧-4-氮雜-4.7召，16α -三甲基-16/3 -羥基- 5ct -雄固烷 3-氧-4-氮雜-4,7j9 ,16α -三甲基-16/3 -甲氧基-5α -雄固燒；其Β藥上可接受之鹽及上述化合物類似物•其中C1-C2碳 -碳踺為赞@ |及/或R1為-Η，及/或R2為-Η或甲基（若適當時）。於本發明之另外具«實施例中為另外限於那些其中C1-C2碳-碳鍵為單鐽，R1為甲基，1^為甲基，Ra為壤自未取 17- 本紙張尺度適用中囷國家揉隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消费合作社印製 413682 A7 B7五、發明説明（15) 代或經取代之芳氧基及R4為氫之式I化合物。於本具髏實施例中，一些非限_之化合物實例為： 3-氧-4-氮雜-4.7；3 -二甲基-16/3 - (4-氰苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氣-4-氮雜-4.7/3 -二甲基-16点- (3-氰苯氣基）-5α -雄固院； 3-氣-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16/8 - (4-硝苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氣-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16/9 - U-萘氧基）-5α -雄固烧； 3-氧-4-氮雜-4,7yS -二甲基-16办- (3-氛-4-甲笨氧基）-5 α -雄固烧； 3-氧-4-氮雜-4.70 -二甲基-16/9 - (4-甲苯氧基）-5ct -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/S -二甲基-16Θ - (4-三氟甲苯氧基）-5ct _雄固烧； 3-氧-4-氮雜- 4,7/S -二甲基-1&/9 - (4-三氟甲氧苯氧基）-5 ct -雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4,7点-二甲基-16)8 - (4-甲磺醸苯氧基）-5α ~雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4.70 -二甲基-16/3 - U-(4-甲笨磺醯胺基）苯氧基]-5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7点-二甲基-16/S - [(4 -苯基）苯氧基）-5ct -雄固烷； 1.1— I - » - - I ....... - -1 -- II- -He/.- I ml - i —1 1 - In 1~J 、-'B (請'先閱讀背面之注意事項再填寫本育) - -18- 本紙張尺度適用中國國家搮隼（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（16 ) 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/3 - (4-氟苯氧基）-5cc -雄固烷； 3-氣-4-氮雜- 4.7占-二甲基-16/9 - U_(5-聘唑基）笨氧基 ]-5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7>9 -二甲基-16;9 - [4-(Ι-吡咯基）苯氧基 ]-5 α -雄固慌； 3-氣-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - U-胺苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氣-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/9 - (4-乙醯胺苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16/9 - (4-笨醢胺苯氧基）-5α _雄固烧； 3-氧-4-氮雜-4,7/5 -二甲基-16/3 - (4-氯笨氧基）-5α -雄固烷； 3-氣-4-氮雜-4,7/9-二甲基-16>3-(笨氧基>-5«-雄固烷 ( 3-氣-4-氮雑-4.7冷-二甲基-16/3 - (2-氯苯氧基）-5α -雄固焼；經濟部中央橾率局員工消費合作杜印氧 -i- H - -I I^I f^i --- . I n ^^1 ^~V 、1' 先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ， 3-氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基- (3-氛苯氧基）-5α -雄固烷； . 及其S藥上可接受之鹽ύ 本發明有用之化合物為3-氧胃4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16 召-U-氛苯氧基）-5α -雄固烷或其»接上可接受之鹽。當本文使用”烷基”表示包括具特定碳原子數之分支及直本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 413683 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 _____B7_五、發明説明（17 ) 鏈飽和脂烴基•例如甲基（Me)、乙基（Et)、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、異丙基（i-Pr)、異丁基（i-Bu)、第三丁基（t-Bu)、第二丁基（s-Bu)、異戊棊之類。”烷氧基”（或"烷氧基”）表具所指示之碳原子數而經由氧橋連接之烷基，例如甲氧基、乙氧基 '丙氧基之類。”烯基”表示包括直鏈或分支之具一或多涸碳•碳雙鍵（可沿著鏈發生於任何穩定之點）之姐態之烴基，如乙烯基、丙烯基或烯丙基、丁烯基、戊烯基之類。包括於本發明者為所有Ε,Ζ非對映異構物。烷基及烯基可為未取代或Μ —或多個（較好為卜3個）下列之基取代： i)鹵基；羥基；氰基；硝基；一、二或三鹵甲基；氧基；羥磺醯基；羧基； ii )羥基-Ca-e烷基；“-β烷氧基；“-β烷硫基； C^-β烷碕醸基；C,-e烷氧羰基；其中Ca-e烷基部分可另Μ 1-3個鹵基；（：，-4烷氧基；或三氟甲基取代； / w )芳碕基；芳基；芳氣基·•芳磺醢基；芳氧羰基；其中芳基部分可另以1-3個鹵基；烷基；烷氧基；或三氟甲基取代；， iv) -C(0)HRbRD; -N(Rb)_C(0)-i?c; -HRbRc;其中 Rb 與如上所定義；及鹵基為F 、Cl、Br或I 。用詞"氧基”，當本文使用時*指氧基可沿碳鐽於任何稞定之點發生，若於鏈之終端則造成甲醯基，或沿碳鏈之其他點則為酺基或芳醣基。 (請羌閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 0 _ 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS > A4規格（210X297公釐） 413682 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7五、發明説明（18 ) 當本文使用用詞”芳基”亦即Ce-：!。芳基I意即苯基或萘基·包括卜萘基或2-萘基，未取代或如下述經取代。當本文使用，用詞"雜芳基”意表包括5 、6或7員雜芳基含至少一員選自：一環氧原子、一環硫原子、1-4環氮原子或其姐合；其中雜芳環可與一苯並或雜芳環稠合。此種類包括下列未取代或經取代之雜芳環（如下述）：吡啶基、蚨喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯並咪唑基、四唑基、吡畊基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、異 _啉基、苯並呋喃基、異笨並呋喃基、苯並噻吩基、吡唑基、蚓B朵基、異蚓哚基、嘌呤基、咔唑基、異啤唑基、噻唑基、異噻唑基、嗶唑基、苯並噻唑基及笨並噚唑基。雜芳環可藉由環上之雜原子例如Η或碳原子而連接於结構式 I内，其造成穩定之结構。雜芳環亦可稠合於笨並環。可在Ce-α。芳基及上面列名之雜芳基上之一至三，旦更 ^ 有用的一至二涸取代基分別選自：鹵基；羥基；氰基；硝基；一、二或三鹵甲基；一、二或三鹵甲氧基；C2-e烯基；C3-e>環烷基；甲鼸基；氫礒醯基；羧基；腺基； vi> Ct-e烷基；羥基Cue烷基；烷氧基；C β烷氧某C,-e烷基；“-β烷羰基；Ci-e烷磺醸基；烷硫基； I 烷亞磺醱基；Ci-β烷磺醣胺基；Ci-e烷芳磺醯胺基； Ci-e烷氧基-羰基；Ct-β烷氧羰Ci-e烷基； mcftn-Ci-e烷基；h-e烷醯胺基Ci-e烷基；芳醢胺基c,_e烷基；其中c；L_e烷基部分可K1-3個鹵基；烷 ------------裝------、玎------^ .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，， __________________ _ , I . i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 413082 - A7 _____B7_ 五、發明説明（19 ) 氧基；或三氟甲基取代；相）芳基；芳氧基；芳羰基；芳硫基；芳磺醣基；芳亞磺醢基；芳磺酺胺基；芳氧羰基；其中芳基部分可以1-3 個鹵基；4烷基；烷氧基；或三氟甲基取代； νΐϋ) -C(tnHRbRc; -〇-C(0)-NRbR〇; -H(Rb)-C(0)-|{c; -NRhRn ; Rb-C (0)-N (Rc> -;其中 Rb與 Rc於上面（e)中所定義；及-N(Rb)-Ci0)-0Rc ，其中此例^為匕-^烷基或芳基 ;-NiD-CiOlNIURd，其中Rd選自Η 、Ci-e烷基及芳基；其中該烷基及芳基可如上面（e)中對Rb與1所述般取代； ix)雜環基，其為5 、6或7員環，含至少一員選自下列之基：一環氧原子、一環硫原子、1-4個環氮原子、或其姐合；其中雜環可為芳族、不飽和或飽和，且其中雜瑁可與苯並環稠合，及其中該雜環可M —至三倨取代基，如 ^ 上面對v )、vi )、w )及vffi ) (ix )之雜環基除外 > 所定義者取代。 1 稠合雑芳環系包括：喋呤、咪唑益咪唑、咪唑並噻唑、吡啶並哺啶、吡啶並吡畊、嘧啶並嘧啶、咪唑並吡畊、吡咯並吡啶、眯唑並吡啶之類。， ”雜環糸”基包括上述完全不飽和雜芳環及其個別之二氫、四氫、及六氫衍生物（造成此環系之部分不飽和及完全飽和之物）。此等實例包括：二氫咪唑基、二氫喟唑基、二氫吡啶基、四氫呋喃基、二氳吡咯基、四氫噻吩基、二氫異噻唑基、1.2-二氫苯並咪唑基、1,2-二氫四唑基、 -22- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4& ( 210X297公釐} i I . I n 裝 n n n n n 線 (請免閲讀背面之注意事項再填寫本頁} , 、經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 413682 A7 B7五、發明説明（2〇 ) 1,2 -二氫吡畊基、ϊ,2 -二氫哺瞭基、丨，2 -二氫睹琳基、 1,2,3.4 -四氫異睹啉基、〗，2,3,4·四显笨並呋哺基、 1.2.3.4- 四氫異苯並呋喃基、丨，2,3,4-四氫笨並噻吩基、 1.2.3.4- 四氫吡唑基、1*2,3,4-四氫蚓跺基、1,2,3,4-四氫異吲.Β朵基、1,2,3,4-四氫嗓呤基、1，2,3,4~四氫昨哩基 1 ,2, 3,4-四氪異噚唑基、1,2.3,4-四氫噻唑基、1·2,3· 4-四氫晖唑基、1,2,3,4-四氫苯並唾唑基及1,2,3,4-四氫苯並嗶唑基之類。雜環基可Κ如同上面對雜芳基所述方式取代。當用詞”烷基”、"烯基"、"烷基氧基（或烷氧基）”、”芳基"或”雜芳基"，或彼等放在詞頭之字根之一，出現於式 I中之取代基之名稱（例如芳烷氣芳氧基）時*彼等具有如同分別對”烷基”、”烯基”、”烷基氧基（或烷氧基）”、”芳基"及”雜芳基”等所述之定義。指定之碳原子數（例如 < Cay。）分別指烷基或烯基部分中碳原子之數目*或指較大取代基之烷基或烯基部分（於其中烷基或烯基Μ其詞頭字 1根出現.）。亦包栝於本發明範圍内者為式I化合物之翳藥上可接受之襯，其式I中馘性或酸性基存在於结構上。當酸.性基例如-C00H存存時，可形成銨、納、鉀、鈣鹽之類，供用為劑型。當碱性基存在時，亦即胺基或碱性雜芳基例如4-吡啶基存在時，鼷性鹽亦即鼸酸S、氫溴酸鹽、乙酸鹽、巴莫酸鹽（pamoate)之類可用為劑型。於- C00H基存在之情形，亦可用醫藥上可接受之酯，例 ---------------.玎------m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) , _ -23- 本紙張尺度適用_國國家擦準（CNS )八4^格（210X297公釐）經濟部中央標準扃負工消費合作社印笨 41SC82 7 A7 B7 五、發明説明（21 ) 如C,-s烷基醏、三甲基乙醢氧甲基酯之類，及那些技转中已知用來修飾溶解度或水解特性之酯，供用為持續釋放或前體藥物調配物。代表性鹽包括下列之鹽：乙酸鹽、乳糖醛酸鹽、苯磺酸 _、十二酸鼷、苯甲酸鹽、顏果酸鹽、碳酸氫鹽、馬來酸鹽、硫酸氫鹽、扁桃酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼馥鹽、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸鹽、乙二胺四乙酸鈣鹽、甲硫酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、黏酸鹽、碳酸麴、萘磺酸薷、氛化物、硝酸鹽、棒曲酸鹽 (cUvulanate) 、N-甲基葡糖胺、檸樺酸鹽、銨鹽、二鹽酸_、油酸嫌、乙二胺四乙酸鹽、草酸鹽、衛帝磺酸Μ (edisylate) 、Ε莫酸鹽、衛斯托酸鹽（estolate)、榇櫊酸薷、乙確酸翮、泛酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽/二隣酸鹽、縠西普酸鹽（gluceptate)、聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽。、水揚酸鹽、麩胺酸鹽、硬脂酸馥、乙醇醣阿散酸鹽、碕 ' 酸麴、己基間苯二酸鹽、鹼式醋酸蘧、氣阿巴胺 1 (hydrabamirre)、琥珀酸鹽、氫溴酸馥、單寧酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸盥、羥基萘酸馥、帝歐酸鹽（teoclate)、碘化物、甲苯磺酸鹽、異連多硫酸鹽、三乙硫碘鹽， (triethiodjde)、乳酸鹽及戊酸鹽。此外，本發明之一些化合物可與水或一般有機溶媒形成媒合物。此等媒合物包含於本發明範圍内。用詞”治療上有效量”意即可引出组嫌、糸統、動物或人類之生物學或豁學反應而由研究者、獸輅、内科醫師或其 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -24- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中夹橾準局貝工消費合作社印裂 413682 A7 _B7_五、發明説明（22 ) 他臨床翳所追求之藥或藥劑之量。本發明化合物具對掌性中心且可以外消旋物、外消旋琨合物及以個別之對掌異構物或非對掌異構物發生，所有異構形式以及其混合物包含於本發明。再者，本發明化合物之一狸结晶形式可存在為多晶形物旦此亦包含於本發明内 Ο 於是，本發明具有提供治療雄激素性禿髮包括男人型禿髮、尋常痤瘡、皮脂漏及婦女多毛症之雄激素過多之情況之目的，藉由口、糸統性、腸外或局部投予新穎式I化合物單獨使用或與5α-迅原酶2抑制劑併用，及/或另外與鉀道打開酬例如米諾西滴；抗雄激素例如氟祿醣胺 (flutani丨de);類維生素A (retinoid)例如翠提諾因 (tretinoin)或異翠提諾因；α-l受體拮抗劑钶如四唑辛 ftetrazocin)併.用。。用詞”治療雄激素性禿髮"意即包括停止及/或逆轉雄激素性禿髮並促進頭髮生長。本發明具另外之目的·提供治療良性前列腺増殖、前列腺炎及治療及/或預防前列腺癌，藉由口或糸统性或腸外投予式I新穎化合物，簞獨或與 5 ct -邐原酶2抑制劑併用。 . 本發明亦科提供適宜之局部、口、系统性及腸外轚藥調 ffi物，供用於本發明之新穎治療法之目的。含本發明之姐合物為活性成分供用於治療上述之雄激素發生遇多之倩況 ’可以各種於習用媒劑中供糸统性投蕖之治療劑形。例如，本發明可以此種口腋劑形如錠劑、膠囊（各包含經時釋 ----------^------tr------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ， ' -25- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS )八4胁（210X297公董) 413682 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製放及持續釋放調配物）、丸劑、散劑、顆粒劑、酗劑、酊劑、溶液、懸浮液、糖漿及乳液或藉注射投予。同樣地· 彼等亦可Μ靜脈内（快速濃注及输注）、腹瞑内、皮下、局部（有或無閉合）或肌肉内之形式投藥*所有使用形式皆為精於此道者所熟知。包含於本文之豁藥姐合物包含那些會S槩上可接受之載體及治療上有效量之本發明之式I化合物•其可另含： (U治療上有效fi之5α-堪原酶2抑制劑或其Β槩上可接受之鹽*例如非那斯特來（finaste「ide)、衛普利斯特來 fepristeride)或吐羅斯特來（turosterlde); (2) 鉀道打開劑，或其S藥上可接受之鹽*例如米諾西滴； (3) 治療上有效最之類維生素A或其S藥上可接受之鹽，例如翠提諾因、異翠提諾因* (4) 治療上有效最之抗雄檄素，或其翳藥上可接受之鹽，例如氟祿藤肢、螺並内_或卡梭德斯（casodex)。此產物之每日劑盪可在一範圃内變化•由每個大人每天 0.1至1.00 0毫克。供口眼，姐合物較好Μ含0.1、0.5、 1.0、2.5、5.0 、10.0、15.0、25.0及 50.0毫克活，性成分之有刻痕或無刻痕之錠劑形式提供*供對待治療之患者作症狀之劑量調整。有效量之藥物一般Κ每日約0.0 02毫克 /公斤至50毫克/公斤體重之劑量程度提供。此範圍更特定言之，每天約0.01毫克/公斤至7奄克/公斤體重。有利地，將本發明化合物Κ單一毎日劑量投第，或每日 -26- 本紙伕尺度適用中國國家棣準（〇«)八4規/格（2丨0父297公釐）裝訂旅 (請冼閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ， - 經濟部中央榇準局舅工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（改）總蜊最可分成毎日2 、3或4次投藥。另外，本發明化合物可以麝内形式經由局部使用逋宜之鼻内媒劑•或锂由經皮途徑，使用為精於此道者所热知之經皮皮晡貼布之形式投藥。Μ經由输送系统之形式投藥，當然在整個劑量療法中連繼的而非間斷的。供治療雄激素性禿髮包括男人型禿髮、尋常痤瘡、皮脂漏、及婦女多毛症*本發明化合物可Μ含活性化合物興適官局部給藥之轚槩上可接受之載劑混合之Β槩姐合物投藥。茼部之睡藥组合物可以例如逋宜應用於皮嫌之溶液、霜劑、软帝劑、凝膠、洗劑、洗髮粉或氣溶膠調配物之形式。含本發明化合物之此等局部用醫藥姐合物一般包含約 0.001 %至15%重虽比之活性化合物與轚藥上可接受之媒劑渴合。供尋常痤瘡、雄激素性禿髮、包括男人型禿髮、皮脂漏 ,、婦女多毛症、良性前列腺增殖、前列腺炎之治療及預防 '及/或治療前列腺癌，可單獨使用本發明化合物或可與治 1 療上有效量之5 α -埋原酶2抑制劑如非那斯特來混合於單一之經口、糸統性或腸外醫藥劑量調配物中。又，供皮嫌及頡皮有醑之尋常痤瘡、雄激素性禿髮包括男人型秃髮、皮脂漏、及_女多毛症之疾患·可將本發明化合物及5α -«原酶2抑制劑調Ε供局部投藥用。替代地，可使用合併療法，其中將式I化合物及5oc-堪原酶2抑制劑Κ分開之經口、系统性、腸外或局部之劑最調配物投藥。例如，式T化合物及例如非那斯待來可以單一之經口或局部劑量 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本页) 窣· ·-» 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 413682 A7 ^__B7 五、發明説明（25 ) 調配物投槩，或各活性劑可Μ分開之劑霣調配物例如以分開之口服謂最調配物，或非那斯特來之口腋劑最調配物與式I化合物之鬲部劑量調配物混合投槩。參見美國專利第 4 .377, 5 84及4,760,071 ，其記述5α-遝原酶抑制劑之劑最及調配物。當活性劑以分開之劑量調配物時，彼等可以伴随投稱，或彼等可各於分開交錯之時間投藥。

用於上述方法之其他5〇f-堪原酶2型抑制劑亦包括於本發明範圍內。非限制之實例為：17/9 - (N -第三丁基胺甲藤基）雄固3*5 -—稀-3-接酸（衛普利斯特來，Smith Kline & Beecham, SKF 105657)，記述於世界專利 W〇 91 1 3550 及 W0 93197 58;及17/8 - [Η-異丙基-N-(異丙基胺甲醢基）胺甲酿基1-4 -甲基_4 -氛雑- 5cx-雄固-3-嗣，（吐羅斯特，來，Farmitalia，FCE 26073)，記述於美國專利 USP 5 , 1 55 . 1 07及其衍生物。 ^ 另外，本發明化合物與治療上有效量之鉀道打開劑如米諾西滴、克羅馬開咐（cronakalin) ·皮那西滴 1 ipinacidil)，選自S-三畊、硫烷-1-化氧，苯並吡喃及毗啶號吡喃衍生物類之化合钧或其醫藥上可接受之鹽混合投藥。可用於治療雄激素性禿髮包括男人型秃髮|活.性劑可 K單一局部P量調配物投藥，或各活性劑可Μ分開之劑量調配物|例如Μ分開之局部劑量調配物，或式I化合物與例如米諾西滴之局部劑量調配物混合投藥。參見，例如美國專利第 4,596,8】2，4,1.39,619及《092/02225 ( 1992、2 、20公布）對於鈣道打開劑之劑量及調配物。當活性劑以 2 8 ^ 本紙張尺皮適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210X297公釐） I---------^------iT------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 413682 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（26 ) 分開之劑最調配物時，彼等可伴阈投藥*或彼等可各於分開錯開之時間投藥。另外.供專常痤瘡及/或雄激素性禿髮之治療，可使用合併療法賴由投予治療上有效量之式I化合物’單獨或與 5«-堪原酶2抑制劑併用•或另外與治療上有效量之類維生素A例如維生素A酸或其酯或醢胺衍生物如翠提諾因 (RETTHA)或異翠提諾因（ACCUTANE，Roche，參見 USP 3,00f3,939; liSP 3,746,730; USP 4,556,518)併用。供治療尋常痤瘡、雄激素性禿髮、皮脂漏、婦女多毛症、良性前列腺增殖、前列腺炎及預防及/或治療前列腺癌，亦可用合併療法，藉由投予治療上有效量之式I化合物與治療上有效量之抗雄激素如氟祿醢胺、螺並内酯或卡梭德斯。於本發明亦涵蓋治療良性前列腺增殖之方法包括投予須 ...此棟治療之哺乳類治療上有效量之式I化合物，或治療上 „ 有效最之式I化合物與5α-堪原酶2併用之步驟。此方法亦包括使用A -1受體拮抗劑例如四唑辛（tetrazosin) (Abbott，參見USP 4,026,894; 4,251,532)。亦涵蓋者為於須此種治療之哺乳類中抑制睪嗣之•生合成轉化成二氫__之方法•包括投予該晡乳類治療上有效量之式I化合物或治療上有效量之式I化合物與5c* -¾原酶 2抑制劑併用之步驟。亦涵蓋者為於須此種治療之哺乳類中，抑制5ct-邐原酶或其同功酶之方法|包括投予該哺乳類治療上有效量之式 (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本f) -裝· .tr -29- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4iUM 210X297公釐）經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 413682 八7 B7 五、發明説明（27 ) I化合物，或治療上有效量之式I化合物與5α-ϋ原酶2 抑制劑併用之步驟。使用本發明化合物之劑最療法係根據各種因素包括患者之類型、物棟年齡、重量、性別及靨學情況；待治療之情況之嚴電性；投藥途徑；患者之腎及肝功能；及其使用之特別化合物而定。精於此道者之醫師或献醫可容易地決定及處方有效最之預防、對抗或停止情況之進行所須之藥。達到產生效力而無赛性之範圍内之薄物灞度之最佳準確性預要基於蔡物對標的部位之可用性之動力學之療法。此包括藥物之分佈、平衡及消除之考慮。於本發明之方法中·詳述於本文之化合物可形成活性成分，巨典型地與有關所要之投槩形式亦即口眼錠劑、膠囊、鼸萷、耱漿劑之類而適宜選擇之適宜睡藥稀釋劑、賦形爾或載劑（於本文集合地稱為"載劑”物質）混合投藥•且與 , 晋用之强藥首務一致。例如•供口服以錠劑或膠囊形式，可將活性藥物姐份與口服無毒性之發藥上可接受之情性載劑如乙酵、甘油、水之類混合。而且•當須要時，亦可將適宜之黏合劑、潤滑劑、崩散蜊及著色劑併人混合物中。適宜黏合劑包,括而非限於灘粉、明謬、天然糖類如葡萄糖或点-乳糖、玉米甘 Λ 味_、天然及合成之膠如金合歡膠、黃耆膠或藻朊酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二酵、蟠之類。用於肚無劑形中之潤滑劑包栝而非限制於油酸納、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、笨酸納、乙酸納、氯化納之類。崩散劑包括而非限於澱粉、甲 -30- 本纸SJiJt適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------^— (請克閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 訂經濟部中央榇準局負工消费合作社印製 413682 A7 _B7五、發明説明（28 ) 基纖維素、瓊脂、皂土、咕噸膠之類。於逋苜加矯味劑之懸浮或分散劑中之液想形式如合成及天然膠，例如黃耆膠、金合歡膠、甲基織維素之類。可使用之其他分散劑包括甘油之類。供腸外給藥，滅菌懸浮疲及溶液為所須。當靜脈給藥為所須時*使用一般含逋宜防腐劑之等張製劑。含活性蓽姐份之典型之製劑可與各棰热知於技藝之載劑物質如酵、蘆簧膠、尿囊素、甘油、維生素A及E油、礦油、PPG2丙酸豆蔻醋之類形成例如酵溶液、局部清潔劑、清潔霜、皮膚凝膠、皮瞄洗劑及霜劑或凝膠形式之洗髮精。參見例如歐洲專利EP 0 285 382。本發明化合物亦可K脂質體输送系铳形式，如小的單薄蹰囊、大的單薄層囊及多薄層囊投藥。腊質體可自各種磷脂如臓固醇、硬脂胺或磷脂醣膽驗形成。本發明化合物亦可藉使用單源抗鼉為化合物分子所偶聯 '之癖別載劑输送。本發明化合物亦可與可溶性聚合物偶聯為可標的之藥物載劑。此等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶嗣、吡喃共聚物、聚羥基聚甲基丙烯醢胺-酚、聚羥乙基天門冬糖胺酚、或Μ棕櫚醣基殘基取代之聚氧乙烯靡離胺酸。另外，芦發明化合物可偶聯於用於達到控制釋放藥物之一類生物可降解之聚合物，例如聚乳酸、聚ε -己内酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交滕塊共聚物。本發明化合物可容易地根據下列反應圖示及其實钶或修 ----------1------ir------漆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . . _L________*_I_____ -31- 本紙锒尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 41368^ 經濟部中央榇隼局貝工消費合作社印製 A7 __B7 ___五、發明説明（29 ) 飾方法，用易購得之起始物質、試劑及習用之合成方法製備。於此等反應中，亦可能利用其本身為精於此道者所知之變化法，於此不加Μ詳述。於匾示中之變數之特定定義 (例如R = CH3)只作舉例說明並非表限制所述之方法。本文所用之一些縮寫如下：Ph為苯基；Ac為酸基；t-Bu為第三丁基；Et為乙基；Me為甲基；卜Aa為異戊基；EtOAc為乙酸乙酯。圖示1中所述之抑制劑可如下製備。首先藉下面反懕順序將4-氮雜-4-甲基-5ot -雄固烷-3,17-二酮（A)轉化成異構之3,1. 6 -二嗣]:(1)對A Μ亞硝酸異戊醏於第三丁醇中於第三丁酵鉀存在下處理產生中間物16-羥亞胺基-17-嗣 ;(2) 17-銅基Μ水合阱及Κ0Η於乙二酵中於提高溫度下堪原得16-肟Β;及（3) Β中之16-羥亞胺基Μ乙酸水溶液於提高溫度下或Κ亞硫酸氫納接著KHC1水溶液處理裂解得1 „ 。：16-嗣1之堪原成16/8-酵2係Μ適宜之基於氫化物之堪原劑如硼氫化納於甲酵中或三第二丁基硼氫化鋰於四氪呋 1 喃（THF)中進行。酵2之轉化成其烷基醚衍生物3及4 > 係藉由首先Μ氫化鉀於N,H-二甲基甲醢胺（DHF)或Κ0Η於二甲亞砸（DMS0)中產生酵鹽陰離子接著加適當之烷,基溴或碘。自前驅pi 6/3-(烯丙氧基）衍生物4藉催化性氫化作用得16/9-(正丙氧基）衍生物5 。於_示2中所述之抑制劑可如下製備。16-肟B於非均相觸媒如氧化鉑存在下，於乙酸水溶液存在下催化性氫化，轉化成16召-肟C，C之醯化作用以適當之酸酐或醢氯， -32- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4规格（2ι〇χ297公釐）經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（3〇 ) 於酸受體如吡啶、三乙胺及4-二甲胺基吡啶（DHAP)之存在下進行。K此方式得實例6及7 。如圖示3中所描述之δ ，胺*甲酸酷係藉由Μ通當之異氰酸醋於有機碱如三乙胺、吡啶及4-二甲胺基吡啶存在下處理酵2而製備。圖示4中所述之抑制劑可如下製備。將16/3 -酵2藉Μ 4-硝基-苯酸於氮雜二羧酸二乙賭（DEAD)及三苯基膦存在下處理產生中間物16α -(對硝基苯酸酯）D接著於碱水溶液中於塘宜酵溶媒中水解而轉化成16ct -酵。9之烷基化反應以類似上述之方式以酵2進行，得所須之16α -烷基醚如_示4中所示之16α-甲氧基衍生物（實例10)。 _示5中所述之7/3-甲基抑制劑以類似上面對圖示1中之當例所述製備，但用4 -氮雜-4,7尽-二甲基-5<χ -雄固烷 -3，] 7 -二酮（Ε )代替為起始物質。圖示6中所述之7/3-甲基抑制劑如下製備。化合物20之 , 製備係藉由將醇12以三氛乙_亞胺酸第三丁酷於有機磺酸如三氟申磺酸存在下處理。16办-芳氧基衍生物如實例 1 21-24之製得，係藉由首先自酵12Μ氫化鉀或納於四氫呋喃或Ν.Ν-二甲基甲醢胺或Κ0Η於二甲亞«中處理產生酵鹽 *陳後加經逋當取代之鎮苯。，購示7中p述之7点-甲基抑制劑Μ類似於上面對圖示4 中實例所述之方式製備，但用7/S-甲基-16Θ-醇中間物】2代Μ為起始物質。於16-位之組態之轉化成（F)形式係用_示7中所示之基於密治諾布（Mitsunobu)轉化反應進行。0 -烷基化產生16α -醚如26，如上所述為之。本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Α4规格（210X297公釐） I I I II n ϋ n n K ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ ♦ ·· 41368^ 經濟部中央標準局工消费合作社印装 A7 _______B7五、發明説明（31 ) 鬮示8中所述之抑制劑製備如下。加溴化甲基鎂（於四 «呋喃中）至鼷1或11得對應之16α -甲基-1M -酵27或 28。0-烷基化或〇-芳基化則如前面圖示中所述進行，得 lfi«-甲基-1β召-醚衍生物，如實例29與30。圃示9中所述之抑制劑藉下面反應途徑製備。7β -甲基 -16cr-酵25Μ碲酵乙酸於偶氮基二羧酸二異丙酯（DIAD)及三笨*膦存在下處理得中間物，16^-碲乙酸酯〇，其再於碱性條件下水解轉化得16冷-硫酵Η。烷基化反應藉由以氫化納或氫化鉀於四氫呋喃或Η,Ν -二甲基甲醣胺中產生硫酵鹽陰離子，接著加通當之烷基鹵而進行。以此方式製得實例3 1 - 33 。對應之硯如實例3 4之製得，係藉由將前驅體硫醚31-33以氧化劑如有機過酸或過氧一硫酸鉀（0X0HE)(後者於甲酵水溶液中）處理。圃示10中所述之抑制劑之製備藉由下面之合成途徑。對 ^硝基笨氧基衍生物50Μ Pd/C於室溫下、大氣中道原得.對胺基苯氧基衍生物5 1。此胺再於二氯甲烷中，於吡啶存在 '下以乙醯氛醣基化得對乙醢胺基苯氧基衍生物52，或同樣地Μ笨醯氣處理得對應之對苯皤胺基類似物53。替代地，將胺基化合物51以甲苯磺醯氣處理得對甲苯磺醢胺，基類似物54 ° i 圖示11中所述之抑制劑如下製備。N-2,4-二甲氧苄基保諝之16-酵55>乂對氟氯苯及氫化鉀於二甲基甲醢胺中處理得對氯苯氧基衍生物56 >其再以三氟乙酸於二氛甲烷中處理除去N-2,4-二甲氧基苄基保護基得57。此K氫氣及 ----------^------ΐτ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· -, -34 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X2.97公釐）經濟部中央橾準局Λ工消費合作社印製 41S6b2 A7 ___B7 ____ 五、發明説明（32 )

Pci/C觸媒於甲酵中菝理，將笨基環去氛得笨氧基衍生物 58。此化合物以甲基碘及氫化納於二甲基甲醢胺處理’將環氮去甲棊得61。替代地，58MDDQ及BSTFA於甲苯中處琿•於1位導入雙鍵得59。用同樣之遢原圃示，1，2_二冠雄固烷57得對氯雄固-1-烯60。此再於卜位上K甲基碘、氫化納於二甲基甲醯胺中處理使甲基化得62。圖示12中所述之抑制劑經由類似圖示11中所述之反應途徑製備。N-2.4-二甲氧苄基偲護之16_醇55M4-甲基-3-氛 -氟苯及氫化鉀於二甲基甲醯胺中處理得4-甲基-3-氯苯氣基衍生物63，其再Μ三氟乙酸於二氯甲烷中處理，除去 Ν-2.4-二甲氧基苄基保護基得64。此Μ氫氣及Pd/C皤媒於甲醇中處理，將苯基瓌去氯得對-甲苯氧基衍生物65。此化合物以甲基碘及氫化納於二甲基甲醢胺中處理，將環氮甲基化得（57。替代地，65M DDQ及BSTFA於甲笨中處理， , 引人雙鏈於1-位上得66。 i · 圖示13中之抑制劑如下製備。起始之16-醇25M甲磺酸 '於含DMAP之吡啶中處理得甲确酸_77。此依次以適當之硫酴於無水THF (含NaH)中處理得碗苯氧基78，4-氛硫笨氧基79，4 -氟硫苯氧基80，4 -甲疏苯氧基81)及4 -甲.氧硫苯氣基82衍生物。硫苯氧基78衍生物以間氯遇苯酸於二氛甲烷中，於0 1C下處理1小時得苯亞磺醯基衍生物83。笨亞碕醻基化合物83於相同反懕條件下處理，然而延長3小時得笨碏酺基衍生物84。 _示14之抑制劑如下製備。16-嗣（11)K適當之二乙基 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）批各 I— n I II n —ί 辣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .， -.

41368S A7 B7 五、發明説明（33 ) 膦酸芳甲醋於衛替條件下’用於DMF中 80-1 00 〇下處理，得對應之4-氛亞苄基Ή ’亞节基72及 4 -甲基亞苄基73類似物。這些於乙醇中，於氫大氣下用5 %Rh/C觸媒遇原得對應之4-氛苄基74及4-甲苄基75衍生物。3-吡啶基-甲基76類似物K同樣之兩步驟方式製備° ---------裝------訂------麻 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. ,. 經濟部中央梯隼局負工消费合作杜印掣張 -紙 I本率家 I國 :國 I中用適 I釐公經濟、邓中央樣準局員工消費合作社印裂 413682 A7 B7 五、發明説明（34) 醑示1

KH. DMP或KOH/DMSO 再R7I或R7Br

對於化合物（4): H2, Pt02, EtOAc CH3 (3): R7 = CH3 (4): R7 = CH2CH=CH2 -37- 訂 ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ， ,

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（35 ) 圖示2

AcOH, H2〇

NH；

Ac2〇或PhCOCl, 1¾ 啶，DMAP， CH2C12

NHCOR8 圖示3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製

PhCH2NCO, Et3N, _—-► DMAP, CH2CI2 線 (2)

H V O .Ph -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（(：阳）六4^&(210/297公釐） 413682 _ A7 B7 五、發明説明（36 ) 圜示4

CH3 (D)

經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 - 39

^衣訂線 (請允閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . -, . 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（37 ) 圖示

NIC H3

(E)

NOH 1. KO/Bu, ί-BuOH /AmONO - 2. KOH, 〇v -N， 98% N2H4 i HO(CH2)2OH, Ah 14〇〇C CHa 60%AcOH,

CH3 (12) 10°C 迴流

O (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο

CH, (13) :R9 = CH3; (14) :R9 = CH2CH3; (15) :R9 = CH2CH=CH2； (16) :R9 = CH2Ph; (17) :R9 = CH2CH=C(CH3)3 經濟中央標準局員工消費合作社印製對於化合物（15): H^, Ρΐ〇2· EtOAc; 對於化合物（17): H2f 10% Pd(C)； EtOAc

OR9 CH '3 (18) :R9 = CH2CH2CH3; (19) :R9 = CH2CH2CH(CH3)3 -40 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（38) 覼示6

NIC

3 Η (12) NHJJCI3C-^^OtBu CF3S03H, CH2Ct2

KH, DMF再 R10-dF

ο i— R I 裝訂浪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ：經濟-邓中央標準局員工消費合作社印製 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐）五 413682 A7 B7 、發明説明（39 ) 圖示7

ch3 (F)

0.4 N NaOH水溶液 EtOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

N1C

nH l.KH. DHF, ◦H 再 CH2=CHCH2Br· 2. H2l 10%Pd(C), EtOAc —-3 (25) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Mik och2ch2ch3

42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X29*7公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（4〇圈示8 Ο

(28)： R2 = CH3

KH, DMF 再 ch3i

訂線 (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，， - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（za) 鼸示9

(25)

"OH Ph3P, DIAD, - CH3COSH, 0 THF

SAc

(G) 0.4 N NaOH, EtOH

(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（if2 ) 圖示10

H2,10% Pd/C EtOAc:MeOH (1:1)

ch2ci2

NH 2 (请先聞讀背面之注意事項再填寫本I) (52) RiL -CO-CH3 (53) R12= -CO-Ph

NH-Tos 經濟中央標準局員工消費合作社印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明u3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製圖示Π

Η (59) R10= Η ,(60) R10= Cl

本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------装------訂------洗(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *--{! 413682 A7 B7 五、發明説明（糾）圔示12

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210；;< 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（45 ) 圖示13

N丨c

S(0)Ar mGPBA, CH2CI2 3 Η

紅=笨基_(83) mCPBA, CH2CI2

S(0)2Ar

笨基(84)

SAr

At 苯基(78) 4-氛笨基(79)4-氟苯基(SO)4-甲笨基(81) 4-甲氧苯基(82) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •4 8- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 413682 Α7 Β7 五、發明説明（沾）鬮示14

Δτ 苯基（23) 4-氛笨基(7Π 4-甲苯基(73) 3-吡啶基 5%Rh/C, EtOH, H2

Ar ΔΕ 4-氯苯基(741 4-甲苯基(75) 3-吡啶基(76) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝下面實例提供作進一步舉例說明製備本發明化合物之细節。此等官例無論如何並非限制本發明範圍•且彼等不應被如此解釋。另外，於下面賞例中所述化合物不解釋為構成唯一被認為本發明之種類，且此等化合物或彼等之部分之任何组合本身可構成一種類。精於此道者將容易地了解下面之製備方法之條件及製程之已知變化法可用來製備此等化合物。所有溫度除非另有提示 > 否則Μ攝氏度數表示本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210 X 297公釐） 41368¾ A7 B7 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製五、發明説明（w) 起始物質4-氮雜-4-甲基-5α-雄固烷-3,17-二網（上面圖示1中之化合物Α)可根據Rasmusson等，J. Med. Chem·· 27，p. 1690-1701 (1984)中所述之方法製造。起始物質4-氮雑- 4,7/3 -二甲基-5ct -雄固-3 ,17-二阑可依下面實例36中所述方法合成。當例1 4.二-氛.簠.二-雄固结-3.6-二顳菝―JLl.: i.二氤雜-4-甲某a -雄固烷-3 . 17-二舾-1 ft-莳 2-甲基-2-丙酵（14¾升）於圓底馍瓶中於氮氣流下加第三丁醇鉀（740毫克，6.59毫莫耳 > 。達完全溶液後，加 4-氮雜-4-甲基-5a-雄固烷-3,17-二鹂（1.0克.3.30奄莫耳）並繼縝搜拌1小時得金色溶液。於反懕混合物中滴加亞硝酸異戊酯（0.884毫升，6.58毫莫耳）並攪拌*於室溫下繼續播拌過夜，得深橙色溶液。混合物再以等體積水稀釋並M2NHC〗酸化至pH〜2 。加乙醚，遇溏形成之固體， _ Μ醚洗並真空乾燥得標題化合物。歩1Ζ: 4 -値雜-4-甲某-雄因烷-嗣- Ifi -肟於4-氮雜-4-甲基-5a -雄固烷-3,17-二鹂-16-肟（596毫克* ] .79毫箅耳）於乙二酵（5毫升）中之混合物•加.98%肼 (57微升，1.74毫莫耳）及粉末之K0H (568毫克，10.12毫奠耳）。混合物於140°加熱、冷卻並K2N HC1中和，過濾所得固體·以水洗並真空乾燥得標題化合物；質譜： 318 (Μ)。步直4-匍雜-4-甲某- fin -雄因愷-HR -二丽 -50" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------,訂------A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，， -. 413682 Α7 Β7 五、發明説明（姑） 4-氮雜-4-甲基-5α-雄固烷-3-醑-16-肟（218毫克， 0.684毫莫耳）及亞硫酸氫钠（249毫克，23.9毫莫耳）於 50%乙酵水溶液（1〇毫升）中之混合物於迴流溫度加熱3小時。加稀HC1 (0.5Η，33毫升）及二氯甲烷（5 0奄升），混合物«烈撈拌數分鎗。分離有機層並K HaHC03溶液、飽和鹽水溶液洗，乾燿（Ha2S(U)及蒸發。所須產物藉快速矽除曆析法純化|用15%丙_/二氛甲垸為溶離劑得標題化合物 ;FAB 宵譜：m/z 304 (H+1)。 400 HHz NHR (C DC 1 3) ： <5 〇 . 89 (s, 3H)； 0.91 (s. 3H), 2.90 (s, 3H);及 3·05 (dd, 1H)。

實例Z

3二氣-4-氮雜-4-申某-筠甚-5a -雄因捺I 4-氮雜-4-甲基- 5c<-雄固烷- 3,16-二_ (100毫克， 0.330毫莫耳）於甲醇（2毫升）中之溶液於冰浴中冷卻並Μ 硼氣化鈉（38毫克，0.989畢莫耳）處理1小時。反應混合物Μ水稀釋，以二氯甲烷（2 X 20毫升）抽。合併之有機抽 ' 提物以飽和捕水溶液洗、乾燥（NazStU)並蒸發。所須產物 Μ快速矽膠層析法純化，用10%丙_ /二氛甲垸為溶離劑得標題化合物；ΡΑΒ質譜：m/z 306 (Μ + 1)。經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 ---------裝— (請冼閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 400 MHz 1Hj HMR fCDC 1 3) ： δ 0.88 (s, 3H)! 0.95 (s, 3 H) , 2 . 9 0 ( s，3 H ) ; 3.0 0 (d d , 1 H> ;及 4 . 3 9 (m , 1 H )。啻例3 3二奪-4-氳雜-4-甲某- Ιβθ -甲鐘；某-5 α -雄面惊 3-氯-4-氮雜-4-甲基-16办-羥基-5α -雄固烷（35毫克， -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（roxW7公釐） A7 B7 413682 五、發明説明（49 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.115牽莫耳）於二甲亞mn.o毫升）中之溶液加粉末之 KOH (32毫克，0.575毫奠耳）。於室溫氮大氣下播拌〗5分後，加碘甲烷（36微升，0.575毫莫耳）並繼績播拌另4小時。混合物Μ乙醚（30毫升）稀釋，以水、飽和鹽水溶液洗、乾燿（Ha2S〇4)並蒸發。所須之產物以快速矽膠層析法純化，闬10%丙酮/二氛甲烷為溶離劑得標題化合物；質繒：Bi / z 3 91 ( Η ) ° 400 ΗΗζ ΧΗ HMR (CDC13) ： δ 0.88 (s, δΗ)； 2.90 (s, 3fO; 3.00 (dd，1H); 3.21 (s. 3H);及 3.38 (a, 1Η>。耆例4 3-氬-4-氰雜-4-申某-锸丙某-5« -雄因榇此化合物以類似實例3之方式製備，但Μ烯丙基溴代替碘甲烷得標題化合物；質譜：m/z 345 (Μ)。 400 ΗΗζ NMR (CDC13) ： 5 0.88 (s, 3H)； 0.90 (s, ,3H) ； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 1H)； 3.90 (a, 2H)； ' 3.99 (hi, ]H); 5.11-5.27 (m, 2H);及 5.83-5 . 93 (n，。當例Fi 3 -氩-立-葡.雜-4-甲某-16石-〔芷丙氬某）-5^-雄面榇經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3-氧-4-缚雜-4-甲基-16/3 -烯丙氧基- 5ct -雄固烷於乙酸乙酯（0.8 5毫升）之溶液於大氣壓下、於氧化鉑（4毫克）存在下，於室溫下氫化30分。經由Millex-HV 0.45微米過濾軍元過濾除去觸媒。藉快速矽膠餍析法達到純化Μ 10% 丙_ /二氛甲烷為溶雔劑得標題化合物；質譜：m/z 348 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) (M + 1 卜 400 MHz αΗ HMR (CDC 1 3) ： δ 0 . 88 (s, 3H)； 0.89 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); 3.00 (dd, 1H); 3.28 (t, 2H);及 3,92 (in, 1H)。經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -葡雄-4-甲基-16i3 -(乙醯肪某）-5fT -雄固烷步„驟」_: ?-氬-4-氡雜-4-甲基-(胺某）-5α -雄因榇 4-氮雜-4 -甲基- 5ct-雄固烷-3-酮-16-肟（150毫克， 0.471奪箅耳）於乙醇（15毫升）-乙酸（7奄升）中之溶液，於大氣壓、氧化鉑（50毫克）存在下，於室溫氫化過夜。經由MHUx-HV 0.45微玳過濾單元過濾除去觸媒。滤液蒸發。殘留物溶於二氛甲烷（50毫升），溶液Μ飽和HaHC〇3溶液、飽和薷水溶液洗，乾燁（Na2S04)及蒸發得所須之胺。步.驟』：3-氯-4-氮雜-4-甲基-16乃-(乙醢胺某-維因烷將得自步驟1之胺（56奄克，0·184毫莫耳）溶於二氯甲烷（1.0毫升）並以吡啶（0.6毫升）、4-二甲胺基吡啶（5奄克 )及乙酸酐（0.3毫升）於室溫處理2小時。混合物Μ二氯甲烷（50毫升）稀釋，溶液Κ水、1Η HC1、胞和HaHCO»溶液、飽和ϋ水溶,液洗、乾埔（Ha 2S〇4)及蒸發。產物Μ快速矽膠層析法純化，用2 %甲酵/二氯甲烷為溶«劑得標題化合物；質謅：m/z 346 (Μ)。 400 ΗΗζ ΧΗ NMR (CDC]3)： δ 0.82 (s, 3H); 0.87 (s, 3H); 1.93 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 3·00 (dd, 1H); -53 本紙張尺度適甩中國國家標準（CNS ) Α4規格（2i〇X297公釐） (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •yMe Μ Γ 413682 A7 B7 五、發明説明（51 ) 4,28 U, 1H);及 5.54 (d, 1H)。

B_MJL 3rJL-4-氮雜甲基-16/5 -(呆祐輓胺某）-5α -雄固烷此化合物以類似實例6之方法製備，但以苯醢氯代替乙酸酐得棵題化合物；質譜：ιπ/ζ 408 (Μ)。 400 HHz ^ NMR fCDC 1 3) ： 5 〇.89 (s, 3H)； 0.90 (s, 3H). 2.90 (s, 3H); 3.01 (dd, 1H); 4.48 (b， 1H);及 6.12 (d, 1H) 〇

當M R 3-氣-4-ft雜-4-申某- Ιβθ -(竿防雎氣某-雄因烷 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16/3 -羥基-5α -雄固烷（40奄克， 0.1 31毫莫耳）於二氛甲烷（2毫升）中之溶液加三乙胺（67微升，0.481毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶（2毫克）及異氰酸苄醏（50微升，0. 405毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌48小 . 時、蒸發再使受快速矽膠曆析法處理，用15%丙嗣/二氮甲烷溶離劑得標題化合物。FAB質譜：m/z 439 (Μ + 1)。 t 400 MHz XH NHR (CDC 1 3) ： δ 0 . 87 (s, 6H)； 2.90 (s, 3H) ； 3.00 (dd, 1H) ; 4· 33 (b , 2H) ; 4. 90 (m，1H);及 5.11(b，1H)。，經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ; 實例.9. 3 -氯-4-想嫌-4-珥某-1firr -筠某-雄固烷歩…嫌丄：3-氬-4-氳雜-4-甲某-1Bnc - U-硝笨醢氬某）-5_〇_ '雄..周1 3-氣-4-氮雜-4-甲基-16/S -羥基-5α -雄固烷（34毫克· -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 413682 A7 _ B7五、發明説明（52) ο.η]毫尊耳）於無水苯Π.5毫升）中之溶液加三苯基膦 (3 fi毫克，0.134毫莫耳）、4-硝基苯酸（22毫克，0.134毫箅耳）及偶氮基二羧酸二乙酯（21徴升* 0.13 4毫莫耳）。反應混合物於80K：(油浴溫度）氮大氣下加熱1小時。於減壓下蒸發除去苯後，粗產物混合物受快速砂膠層析法處理，用2 %甲酵/二氯甲烷為溶離劑得所須產物，受一些三笨基膦（97毫克）污染，其如步驟2所述皂化。电缦上：-規雜- 4- g某- IRrr -筠某-5rr-雄固烷得自步驟1之粗產物（97畢克）懸浮於乙醚（0.5毫升）並 Μ 0.1H NaOH (0.36毫升，0.144毫莫耳）處理。於室溫攪拌90分後，反應混合物Μ數滴冰醋酸中和，以乙酸乙酯 (2x20毫升）抽* Κ水（20毫升）、飽和鹽水溶液洗、乾掸 fNa2S(U)並蒸發。所得產物藉快速矽膠層析法純化，用 20%丙酮/二氯甲烷為溶離劑；質譜：m/z 305 Μ。 ,400 MHz ^ HMR (CDC 13) ： δ 0.70 (s, 3H)； 0-85 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 3.02 (dd, 1H);及 4,47 (a, 1H)。' g-MJA ?-稱-4-葡雄-4 -田某-甲蜀；某-5a -雄固烷於3 -氧-4-氮雜-4-甲基_16ct -羥基-5α -雄固烷（，2 0毫克，0.065毫轉耳）於二甲亞碾（〇·6毫升）中之溶液加粉末之 Κ0Η (18毫克，0.325毫莫耳）°於室溫於氮大氣下攪拌 15分後，加碘甲烷（20微升’0.325毫莫耳）’於室溫孅續檟拌遇夜。涓合物Μ乙醚（25毫升）稀釋，Μ水（2x10毫升 )洗、乾燥（Naj»S04)並蒸發。所須產物Κ快速矽膠層析法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _____^ -55- 本紙張尺度中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41368^ A7 ___ _ _B7_五、發明説明（53) 純化*用10%丙酮/二氛甲烷為溶離劑得檷題化合物；質 m ： m/z 319 (Η) 〇 400 ΜΗ^： XW HHR (C DC 1 3 ) ： δ 0 . 7 0 (s, 3H)； 0.87 (s, 3H); 2.90 is, 3H); 3‘01 (dd, 1H); 3.22 (s， 3H);及 3 · 9 2 U , 1 H )。霣例1 1 4-氮雜二甲基-5 α -雄固烷-3. 16-二醑步賺1 : 4-規鑰-4.7θ -二审某-5« -雎固烷-3.17 -二aa- Ifi-肟 2-甲基-2-丙酵（28毫升）於圓底焼瓶中於氮氣流下加第三丁酵鉀（1.3 5克，12.1毫莫耳），達完全溶液後，加4-氮雜- 4,7/3-二甲基- 5ct-雄固烷-3,17-二酵 U. 92 克，δ.0 毫莫耳）並繼續播伴1小時得金色溶液。於反應混合物中滴加異戊騁U .63毫升，12.1毫莫耳）並攪拌*於室溫繼鑛携 < 拌得深橙色溶液。涓合物再Μ等體積水稀釋，K2HHC1酸化至pH〜2，Μ乙醚（3χ 50毫升}抽。合併之醚抽提物以飽 ^ 和鹽水溶液洗、乾埔（Ha2S04)並蒸發。粗產物使受快速矽膠曆析法處理，用5 %甲醇/二氛甲烷為溶雄劑得標題化合物。‘ * 步嫌2 : 4-想雄-4.7/8 -二申某α -嫌因梡-3-醣-16 -肟於4-氮雜- 4.7/3 -二甲基-5α -雄固烷-3,17-二酮-16-肟 (2.7克*7.79毫莫耳）於乙二酵（30毫升）中之混合物加 98%肼（0.27奄升，8.57毫莫耳）及粉末之Κ0Η(2.62克， 46.8毫莫耳 >，混合物於140°加熱3小時，冷卻、Μ水 ----------^-------1Τ------^ (請免閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 2.97公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 413682 A7 ____B7五、發明説明（％ ) (100毫升）稀釋，Μ湄HC1中和得黃裼色沈澱，將其過濾、乾燥Π.7克）。此物質之快速矽膠層析法最初用2%甲酵/ 二氛甲烷及隨後5%甲酵/二氯甲烷為溶離劑得純產物。步囅3.: 4 -氣雜-.4,7i-二甲基-5 α -雄固焼-3 t 16 -二丽 4-氮雜-4,7/3 -二甲基-5α -雄固烷-3-酮-16-肟（0.55克 ’ 1.65毫莫耳）於60%乙酸（20毫升）中之混合物於迴流溫度加熱48小時。冷卻之混合物Μ水（25奄升）稀釋，Μ二氣甲烷（3x50牽升）抽。合併之抽提锪以飽和NaHC〇3溶液洗、乾煉（NasSCU)及蒸發。快速矽膠靥析法用2 %甲酵/二氯甲烷得純產物；質譜：m/z 317 (H)。 400 MHz αΗ HMR ( CDC 1 3) ： δ 0.88 (s, 3H)； 0.89 (s, 3H); 1.00 (d, 3H); 2.90 (s, 3H);及 3.07 (dd, 1H)。 g裥1 2 1二I二隻二4.7/3 -二申某- ΊΒθ -筠某-雄固捺， 4-氮雜-4,7/3 -二甲基- 5ct -雄固烷-3,16-二酮（390毫克 • 1 . 23毫莫耳）於甲醇（8毫升）中之溶液於冰浴中冷卻並 >义硼氫化納Π40毫克，3.68毫莫耳）處理30分。反應混合物 >又水稀釋· Μ二氣甲烷（3x50牽升）抽。合併之有機抽提物Μ飽和_水溶液洗、乾燥（NazS0d及蒸發。所須,之產物 W快速矽嘐揮析法純化，最初10%丙酮/二氯甲烷及随後 20%丙酮/二氣甲烷為溶離劑得標題化合物；質譜：ffl/z 391 (Η) 〇 400 \{\\ζ HMR (CDC13) ： δ 0 . 83 (s, 3H); 0.96 (s, 3H); 1.03 (d. 3H); 2.90 (s, 3H); 3.00 (dd, 1H);及 1.1. ΐ本 —訂 n 東 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. ，， "57 * 本紙張尺度it财關家縣（CNS ) A4^· ( 21GX297公釐） 413682 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 A7 B7_五、發明説明（55 ) 4.36 i m. 1 Η ) 〇 g «II 1 3 廬-4.7 /3 -二甲某-16点-甲氧基-雄固掠·. 3-氧-4-氮雜-4,7 ;9 -二甲基-160 -羥基-5 α -雄固烷 (20奄克· 0.063毫莫耳）於二甲亞碾（〇.5毫升）中之溶液* 加粉末之ΚΟΗ Π8亳克，0.313毫莫耳）。於室溫攪拌（於氮大氣下）分後，加碘甲烷（20微升，0.313毫萁耳）並於室溫繼_攪拌過夜。棍合物Μ乙醚（25毫升）稀釋’ Κ水、飽和鹽水溶液洗、乾燿（Na2S〇4)並蒸發。所須產物Κ快速矽膠睹析法純化，用1,5 %甲酵/二氛甲烷為溶離劑得檷題化合物；質譜：m/z 334 (M + 1)。 400 MHz XH NMR (CDC 1 a) ： δ 0.83 (s, 3H)； 0.89 (s, 3H)； 1.03 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 1H)； 3 · 24 (s, 3H> ;及 3.80 U, 1H)。 , 當俐1 4 3-氩-4-匍鎗-4.7/?-二甲某-16θ -乙氣基-5 〇(-雄固烷 β 此化合物K類似實例13之方式製備，但Μ陕乙烷代替碘甲烷及以憧化鉀於Η,Ν -二甲基甲醢胺中代替氫氣化鉀於二甲亞砸中；質譜：ι/ζ 347 (Η)。， 400 HHz HMR (CDC 13) ： δ 0.83 (st 3H)； 0.90 (s, x 3H)； 1.03 (d, 3H)； 1.18 (t, 3K)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 1H); 3.39 (m， 2H);及 4.40 (b, 1H)。 η M 1.5, 3_-皇-4-匍雜·4.7θ -二甲某-1βθ -悌丙氬某-5ot -雄固烷 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 - 5 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A 7 _B7 五、發明説明（56 ) 此化合物以類似實例13之方式製備，但以烯丙基溴代替碘甲烷；質繒：m/z 359 (M)。 400 MHz αΗ HMR (CDC]3) ： δ 0.83 (s, 3H)； 0.91 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 1H)； 3.90 (m, 2H); 3,96 (ia, 1H); 5.1卜5.29 (m, 2H);及 5.8 5- 5.93 (in, 1H>° 鬵俐Ifi 3-氬-4-斑雑-4,7j3 甲基-16/¾ -笮氬基-5 a -雄固烷此化合物M類似實例14之方式製備，但K苄基溴代替碘乙烷；質譜：m/z 409 (M)。 400 MHz NMR (CDC13)： δ 0.85 (s, 3H)； 0.95 (s, 3H); 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 Cdd, 1H)； 4.01 (m， 1H); 4.43 (q, 2H);及 7.31 (a, 5H)。管例1 7 ,3-氬-4-M镰-4.7θ -二甲某-16θ - m-二甲某烯丙M某 i

U—QL—一H 此化合物以類似e例13之方式製備，但M3,3 -二甲基烯丙基溴代替碘甲烷；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 400 MHz XH HMR (CDC13) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.90,(s, 3H); 1.02 /d, 3H)； 1.67 (s, 3H)； 1.71 (s, 3H)； 2 · 9 0 (s，3 H ) ; 3 . 0 0 (d d , 1 H ) ; 3 . 9 3 ( m , 1 H > ;及 5 · 3 1 (m, 1H1 〇茛例 3.二氣-4-斑雜-4.7θ-二g某正丙氣基雄固 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 413682 A7 ___B7 五、發明説明（57 ) 窗__ 3-氧-4-氮雜-4.7j3 -二甲基-16点-烯丙氧基-5α -雄固烷（13.0毫克，0.036毫箅耳）於乙酸乙酯（0.5奄升）中之溶液於大氣壓下、氧化鉑（4奄克）存在下，於室溫氫化30分。經由Mi丨lex-HV (Κ45微米遇嫌單元過滹除去觸媒。藉快速矽膠層析法達到純化* Ml %甲酵/二氛甲烷為溶雄劑得標題化合物；質譜：n/z 361 (M)。 400 MHz XH HHR (CDC 13) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.89 (s, 3H)； 0.89 (t, 3H)； 1.05 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 3.29 (t， 2H);及3.89 (b, 1H)。實J J 9 3.二氳二_4-氮雜-4.7/3 -二甲基-16j3 - (3-甲某-1 -丁氬某）- 5_ <3L二雄 3-氧-4-氮雜-4,7)S -二甲基-16Θ - (3,3-二甲基烯丙氧 , 基）-5 α -雄固烷（12毫克）於乙酸乙酯（0. 5亳升）中之溶液，於大氣壓下，於10% Pd/C (3毫克）存在下於室溫氧化 1 30分，經由Mi llex-HV 0.45微米過滤單元過濾除去觴媒。藉快速矽膠層析法達純化，K2 %甲酵/二氛甲烷為溶離酬，得標題化合物；質譜：m/Z 389 Μ。，經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 400 MHz NMR (CDC 13) ： δ 〇 · 82 (s, 3H); 0.88 (s, 3H); 1.03 (d, 3H); 2.90 (s, 3H); 3.00 (dd, 1H); 3·33 (b. 2H);及 3.88 (m, 1H)。 3:氣-4-氮雜-4.7/9 -二宙某-16)9 _(第三T氩基）-5 a -雄 -60- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印掣 413682 A7 _____ B7 五、發明説明（58 ) 固..掠__ 3-氣-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16/?，羥基-5ot -雄固烷 (2 0毫克，〇.〇63奄莫耳）於二氮甲烷（〇.5毫升）中之冰浴冷卻之溶液，加三氛乙醢亞胺酸第三丁酯（23微升，0.126毫奠耳）及三氟甲磺酸（0.56微升，0.0063毫莫耳）。令反應湄合物達室溫並於1小時後，加另外量之三氛乙醮亞胺酸第三丁酯（23微升）及三氟甲磺酸（0.56微升）。1小時後，各試劑作第3次添加，反應禪合物於室溫携拌5小時。混合物以乙醚（50毫升）稀釋，KIN NaOH水溶液（10毫升>、 IN HC1 (1〇毫升）、飽和NaHCD3溶液洗，乾堍（Na2S04}並蒸發。粗產物藉快速矽膠層析法純化用10%丙酮/二氛甲烷為溶離劑得標題化合物；質譜：n/z 375 (H>。 400 KHz ^ NMR (CDC13) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.90 (s, 3H); 1.03 (d, 3H)； 1-11 (s, 9H)； 2.90 (sf 3H); ,3.00 (dd，1H);及 4.00 (b, 1H)。當例21 ；L-氣-4-钮镰-二W某-Ιβθ -U-氰笼氬某）-Rn -雄固-篮-. 3 -氣-4-氮雜- -二甲基-16/3 -徑基-5α -雄>固焼 (20毫克，〇, 0 63毫莫耳）於Ν,Η-二甲基甲醯胺（0.5毫升）中之溶液中加粉末之氫化鉀（35重量％)(15牽克> 0.1 26奄莫耳1。於室溫氮大氣下播拌15分後，加4-氟苄腈（38毫克， 0.3 15棄莫耳）並繼鑲於室湎攪拌2小時。混合物Μ二氣甲烷（25毫升）稀釋並於冰水中中止反應。水靥Μ二氛甲烷 -6卜 ik張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210Χ297公釐） ----------^------、玎------Μ (請，先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 『 ·. 413682 A7 B7 五、發明説明（59 ) ί3 X 25毫升 > 抽，合併之有機層以飽和驩水溶液洗、乾煉 (Na：?S(U)並蒸發。所須產物K快速矽膠層析法純化，最初用15%甲酵/二氛甲烷，嫌後用2%甲酵/二氯甲烷為溶 _劑得標題化合物；質譜：m/z 420 (M)。 400 ΗΗζ ΧΗ NMR (CDC 13)J δ 0 . 86 (s, 3H)； 0.92 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； 4.76 fm, 1H); 6·87 (m, 2H);及 7.53 (m, 2H)。奮例22 3-氬-4-規雄-4.7迕-二甲基-16 /? - (4-三氟申笼氬某）-B a 二雄..麗..烧— 此化合物K類似實例21之方式製備，但Μ 4-氟苯並三氟代替4-氟节腈；質譜：a/z 463 (Μ)。 400 ΗΗζ ΧΗ NMR (CDC1s) ： δ 0. 85 (s, 3H)； 0.93 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H); 2.90 (s. 3H)； 3.02 (dd, 1H)；、4.76 im， 1H); 6‘88 (d, 2H);及 7.50 (d. 2H)。窗钏23 3 -鐘-4-斑雜-4.7/9 -二甲基-16/3 - (4 -簠笼氬某）-5 a 雄 ----------裝-- <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製固1 此化合物以類似實例21之方式製備，但Ml-氣-4.-氟笨代替4-氟苄睛；質繒：m/z 430 (M + 1)。 Λ 400 ΗΗζ NMR ίCDC 13) ： δ 0.85 (s, 3H)； 0.93 (s, 3H); 1.03 id. 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； (m, 1H); 6.74 (d, 2H);及 7.19 (d， 2H)。 62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7五、發明説明（60 ) 2-氬-4-氦镰-4.76-二甲某-16;3-(4-鎧呆氬某）-5^-雄 .囿1 此化合物以類似宵例2 1之方式製備，但Μ 1 , 4 -二氟笨代替4-氰笮睛；質譜：m/z 414 (Μ + 1)。 400 MHz XH NMR (CDC 1 3) ： δ 0 . 85 (s, 3H)； 0.94 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.91 is, 3H)； 3.02 (dd. 1H)； 4.65 (n, 1H); 6.75 (in, 2H);及 6.92 (», 2H)。冒例25 Irl -4-親雜- 4.7Θ -二申某-16α -羥蓽-5« -雄因烷步1丄： 3-氬- 4-·雜- 4.7/3 -二甲蓽-1firr - (4-聃笼88氬某）-5 α-雄因烷 3-氧-4-氮雜- 4,7)9 -二甲基-16/3 -羥基-5ct -雄固烷 (178奄克，0.560¾箅耳）於無水笨（10毫升）中之溶液*加三苯基膦（294毫克| 1.12牽莫耳）、4-硝基笨酸（187毫克，：1.12¾莫耳）及偶氮基二羧酸二乙酯（176微升，〗，12毫莫耳）。反應混合物於80° (油浴溫度）氮大氣下加熱1小時。減應下蒸發除去苯後，粗產物涓合物受快速矽膠曆析法纯化，用2%甲酮/二氛甲烷為溶雕繭得所須產物•其受 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 —‘些三苯基瞬污染（404牽克），將其如步驟2 所述皂化 O 400 ΗΗζ NMR fCDCls)：50.80 is, 3H)； 0.88 (s， 3H )； 1.03 (d, 3H) ί 2.90 (s, 3H) ； 3.05 (dd. 1H)；及 5 . 48 (m. 1H卜步_J0L 2： -®»-4.7/3 甲某-J 6 « - 禪某- 5 a - 雄匣览本紙张尺度適用中國國家梯準（CNS〉A4規袼（2Ϊ0Χ297公釐）經濟部中央標準局貝工消资合作杜印51 413682 A7 __ B7 五、發明説明（61 ) 得自步除1之粗產物（404奄克）懸浮於乙酵（5毫升）並K 0.4H NaOH (1.82毫升· 0.728毫莫耳）處理。於室溫播拌 90分後，反應涓合物以數滴冰乙勝中和，K乙酸乙酯 Π 00毫升）抽，以水（2x2 5毫升）、飽和鹽水溶液洗、乾煉 (HadCU)及蒸發。產物Μ快速矽膠層析法鈍化，用20%丙嗣/二氛甲烷為溶離劑；質譜：η/ζ 319 (Μ)。 400 MHz NHR fCDCU)：50.71 (s, 3H); 0.82 (s, 3H); 】.〇2 (d, 3f〇; 2.90 (s, 3H); 3·〇3 (dd, 1H);及 4.42 (· 1H)。窖例26 3-氬-4-葡雄-4.7/3 -二甲某-16α - (TF 芮 M 甚 l-firr -雄固掠_ 3-氧-4-氮雜-4, 7Θ -二甲基-16 ct -羥基-5 ct -雄固烷 (20毫克，0.06 3毫箅耳）於Ν,Ν -二甲基甲醢胺（0.65¾升）中之溶液，加Μ化鉀（3 5重量％)(15牽克· 0.126«莫耳）。室溫、氮大氣下檷拌15分後，加烯丙基溴（27微升， 0,3 15毫奠耳）並繼續播拌2小時。加另外量之铤化鉀（15 毫克）及烯丙基溴（27微升），繼績攪拌過夜。港合物W乙辭（50牽升）及水（10奄升）稀釋。有機層KIN HC1 (10奄升 )、水（10毫升）、飽和鹽水溶液洗、乾嫌（Na2S〇4)及蒸發。所須產物以快速矽瞜層析法純化，用2涔甲酵/二氣甲烷為溶雜劑。此物質於乙酸乙酷（0.5奄升）中，於10% P(i/C存在下氣化2小時。經由Millex-HV 0.45微米通譫單元《濾除去觸媒。以快速矽睇靥析法達成純化’用10%興 -64* 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------^------tr------ ^ V t ' * 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413682 經濟郎t央慄隼局貝Μ消費合阼；±1印敦 A7 B7五、發明説明（6S ) 丙酵/己烷為溶離劑，得搮題化合物；質譜：m/z 361 400 MHz XW NMR (CDC 1 3) ： 5 0 . 76 (s, 3H)； 0.82 (sf 3H)； 0.90 (t, 3Η)ί 1.02 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.02 (dd. 1H); 3.29 ft, 2H);及 3·98 (b, lH)〇 g例27 3 -氧.-_A二JLJt二i」丄-二甲基-1S/3 -羥棊- 5ot -雄固综 4-氮雜-4-甲基-5α -雄固烷-3, 16-二酮（50毫克， 0.165毫莫耳）冷卻至-40°之溶液滴加溴化甲基镁（3.0 Μ溶液（於乙醚中））（275微升，0.825毫莫耳）並攪拌。令反應混合物達室溫並於氮大氣下攪拌2小時。反應以飽和 NH4C1溶液（25毫升）中止，並Μ二氯甲烷（2x50毫升）抽。合併之有機抽提物Κ飽和Μ水溶液洗、乾堍（NaaSCU)並蒸發。所須產物K快速矽膠層析法纯化，用2 %甲醇/二氯甲烷為溶離劑；質譜：m/z 319 (H)。 400 MHz ^ NMR (CDC13)：50.88 (s, 3H)； 0.98 (s, 3H); 1·31 (s, 3H); 2.90 (s, 3H);及 3.00 (dd, 1H)。鬣 3 -氧二4:.1.嫌二生ct..二.甲.蓋」LSj3 -羥基-.5 a -雄固. 院此化合物以類似實例2?之方式製備，担以4 -氮雜-4,7/3 -二甲基-5 a -雄固烷-3,16 -二醑代替4 -氮雜-4-甲基-5a -雄固烷-3,1δ-二嗣為起始物質；質譜：n/z 33 3 (Μ)。 400 HHz "H NHR (CDC 1 3) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.98 (s. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 413682 A7 ___B7 五、發明説明（63 ) 3H); 1.01 (d, 3H); 1.30 (s, 3H); 2.90 (s， 3H);及 3.00 fdd . 1H) 0 3二氧鼓----ma -二甲幕-田鏟其，^ -嫌固桉 3-氣-4-氮雜- 4,16σ -二甲基-16/3 _羥基-5α _雄固烷 (31¾克’ 0.097笔莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（〇5毫升）中之溶液加氣化押（35重量％)(23笔克，〇·ΐ94笔莫耳）。於室溫檷拌15分後，加碘甲烷（35微汗，〇 485毫莫耳），於室溫繼續撈拌過夜。反應混合物以乙醚稀釋，以2Ν HC1 (10毫升水（10毫升）、飽和鹽水溶液洗、乾燥 (NasiSCU)及蒸發。所須產物以快塊矽膠層析法鈍化，用2 %甲醇/二氛甲烷為溶離劑；質譖：n/z 333 (M)。 400 MHz 4 fiMR (CDCl3):5 0.88 (s, 3H); 0.90 (s, 3H); 1.21 U. 3H); 2.90 (s, 3H); 3.00 (dd, 1H);及 3.17 fs, 3H) 〇 3 -氣-4 -1雜:二»-16〇(-三甲蓽-田氯某-5a -雄固掠經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物以類似寳例29之方式製備，但以3 -氧-4-氮雜 -4,7/3 .16α -三甲基-16/3 -羥基-5α -雄固垸代替3-氧-4-氮雜- 4.16α -二甲基-16/9 -羥基-5α -雄固烷為起始物質；宵譜：m/z 347 (Μ)。 400 ΗΗζ λΗ NHR fCDC 1 3) ： δ 0.82 (s. 3H)； 0.90 (s, 3H)； 1.02 (d. 3H)； 1.22 (s, 3H)； 2.90 (s, 3H)； -66- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 - A7 ---_ 五、發明説明（6Zf ) 3 . 0 0 ( d d , 1 Η );及 3 . 1 8 < s . 3 (Π ° g例3 1 3·:..氣-4-a雜- 4.7^ -二甲某-甲確某-雄固烷 :¾-氛-4-镫嫌- 4·7θ -二申某- ΙΒθ - ίΖ 醯硫基）- £_(1...；：.雄.固.院... 25¾升固底瓶中於氮大氣下充以無水四氫呋喃（4牽升）及三笨基膦（177奄克，0.6 76毫莫耳）。圓底瓶於冰浴中冷卻並加偁氮基二羧酸二異丙酷（133徴升* 0.6 76毫莫耳），琨合物於0T攪拌30分。於反懕混合物中加3-氧-4-氮雜 -4,7/3-二甲基-16α-羥基-5 α-雄固烷（108毫克· 0.338 奄奠耳）及碲酵乙酸（49微升，0.676¾莫耳）（於四氫呋喃 (2.0毫升）中）。反應混合物於〇°攪拌1小時再於室溫攪拌另1小時。混合物蒸發並受快速層析法於矽膠上纯化. 用10%丙嗣/二氛甲烷為溶離劑得所須產物（受一些三苯基膦污染）。使用混合物於步皤2中而無進一步纯化。 400 HHz ^ HHR (CDC 1 3) ： 5 0.80 (s, 3H)； 0.82 (s, 3H); 1.00 (d, 3H)； 2.28 (s, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 1H);及 3.80 (m, 1H> 〇步里 2_: 3-M-4-饈雜-4.7/3 -二甲某-1R5 -（鞴 y 卜 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋得自步驟1之產物混合物（208毫克）於乙酵（4.0毫升）中之溶液於氮大氣下加0.4N NaOH (1·8毫升· 0.716毫莫耳 )。反應琨合物於室溫攪拌1小時，Κ數滴乙酸中和，Κ 乙酸乙醏Π 00毫升）稀釋，以水（2x10奄升）、昀和水溶 -6 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X 297公釐） 41368：經濟部t央標隼局貝工消費合作社印捉 Α7 Β7 五、發明説明（0) 液洗、乾燥（Na2S04)及蒸發。以快速矽膠靥析法得純16-5«醇’ M20%丙钃/己烷為溶離劑。 400 MHz NMR (CDC 1 3) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.93 (s, 3H); 1‘02 (d, 3H); 2.90 (s， 3H); 3·00 〔dd, 1H);及 3 . 2B f bi , 1 H) 〇步置J : 3 -氯- 4- M嫌-4.7/3 -二甲某--(申蒱某）-Ra 二度里直_ 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 -(輓基>-5α -雄固烷 (18牽克· 0.054考莫耳）於無水四氫呋喃（0.5牵升）中之溶液中，於氮大氣下加氫化納（80%分散硖，於礦油中） (3.2奄克，0.108奄莫耳}。於室溫攪拌15分後，加嶼甲烷 Π7微升，0.27 0毫奠耳）並於室溫繼續攪拌3小時。反懕混合物Μ二氯甲烷（50毫升）稀鞸，Μ水（10毫升）、铯和嫌水溶液洗、乾煉（NaaS〇4)及蒸發。用10%異丙酵/己烷為溶離劑之快速矽膠層析法得純所須產物；質譜：b/z 3 49 m ° 400 MHz αΗ NMR (CDC13) ： δ 0. 82 (s, 3H)； 0.91 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.10 (s, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.01 (dd, 1H);及 3.08 (b. 1H)。置JO 2 3二氧：i-i雜4. - 7/3 -二甲某-16β -乙瞄某-5a -雄因榇此化合物W類似於宵例31之方式製備，但M碘乙烷代替步驟3中之碘甲垸；質譜：m/z 363 (Η)。 400 MHz ^ MHR (CDC13)： δ 0.82 (s, 3H)； 0.91 (s, -68- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2ίΟΧ297公釐） .裝— f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 413682 A7 ___ B7 五、發明説明（66 ) 3H); ].〇3 (d. 3H)； 1.24 (t, 3H); 2.57 (q, 2H)； 2.90 (s, 3H); 3.00 idd, 1H);及 3.18 (m. 1H)。 s_@un. :¾-氣- A-释雄- 4·7β -二甲某- IfiiQ - (1-诉碴某）-5a -找 Ej 烷—— 此化合物以類似於實例31之方式製備，但Ml -碘丙烷代替步驟3中之碘甲烷；質譜：nt/z 377 (M)。 400 HHz XH NMR (CDC13) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.90 (s, 3H); 0.98 it, 3H); 1.03 (d, 3H)； 2,51 (t, 2H)； 2.90 is, 3H); 3.01 (dd, 1H);及 3.13 (b, lH)〇啻例3 4 3.-氲二A -M镰- 4.7/8 -二申某- -7·碏醏某-5 a -雄固榇經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 -乙硫基-5a -雄固烷 Π 7毫克，0.047¾奠耳）於甲酵（1.0¾升）中之溶液加鸣烷，單》疏酸醱化合物U9奄克）於水（1毫升）中之溶液。於室逋攪拌2小時後，加另外量之嗶酮（19奄克）（於0.5¾升水中）。繼鑛播拌10分。反應混合物K水（25毫升）稀釋並 K二氛甲烷（3x50毫升）抽。合併之有機抽提物以飽和鹽水溶液洗、乾嫌（NazS(U)再蒸發。快速矽隳層析法用2 % 甲酵/二氯甲烷為溶雛劑得純所須產物；質譜：m/z 395 m 〇 400 MHz 1 NMR (CDCI3):30.85 (s, 3H); 0.92 (s, 3H); 1.03 fd, 3H)； 1.39 (t, 3H)； 2.91 (s, 3H)； 2.99 (q. 2H); 3_00 (dd, 1H);及 3.41 U, 1H)。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 五 413682 A7 B7 發明説明（67 ) *-----^ 氧-4 :氮1:4 H 二电基 _L6-iLz·氬-5一 3-氣-4-氮雜- 4·7>9 -二甲基-16α -羥基-5α _雄固燒 (18牽克，0.056毫莫耳）於二氯甲烷（〇5毫升）中之溶液，於室溫下加三氟化二乙胺基硫（19微升，〇.144毫莫耳）。於室溫下攪拌1小時後，反應混合物Μ二氯甲掠（25毫升 )稀釋，Μ水（25毫升}、飽和NaHC〇3溶液（1〇奄升）、飽和薷水溶液Π0毫升）洗，乾煉（HaaSOd並蒸發。產物以快速矽膠層析法纯化，用10%丙酮/二氯甲烷為溶離劑得棟題化合物；筲譜：n/z 321 (M)。 400 ΜΗζ NMR 光譜（CDCU):S 0.87 (s，3H); 0.92 (s, 3H); 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H); 3.〇i (dd, 1H);及 5.12 (dm, 1H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，ya 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1—-1.雜.- 4.?^ -二 _ 某- firr -雄因摈- 3.17-二翻（护· 示- 衆嫌_1.: 乙醯氣蓽-雄固-5-烯-1 7-酵之会成 100毫克（0.303毫莫耳）-乙皤氧基-雄固-5-烯-17-網於 3奄升EtOH中之溶液於- lOt：加22.9¾克（0.606毫莫耳）明氫化納並攫拌。反應琨合物攪拌1又1/2小時後，混合物以10奄升水稀釋，真空除去乙酵溶劑•殘留物Μ乙酸乙酯抽。有櫬層以Na2C〇3水溶液、鼸水洗，於Na2S〇4上乾煉並漘縮留下粗標圉化合物之殘留物。質子NMR證實所指定之结嫌。商圃 70- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格{ 210X 297公釐）經濟部令央標牟局貝工消費合作社印裝 413682 A7 B7五、發明説明（68 ) 步嫌2 : 3 -乙1.氧二雄固-5 -烯-_丄7 -酵，1 7 -第三丁蓽二甲 ‘ 得自前面合成之4.5克（13.55毫莫耳）於50毫升二甲基甲醻胺中之溶液，於231C下加2.76克（40-65毫莫耳）咪唑接著加3.063克（20.32毫莫耳）第三丁基二甲矽烷基氯。播拌反應混合物且固體開始沈澱。再加另外20奄升DMF ，混合物再攪拌過夜。混合物倒入1升水中，過濾固體並Μ水洗。固體溶於乙酸乙酷，有櫬曆Μ鹽水洗並於Na2SCU上乾煉，猾縮得經矽烷基保護之17-酵標題化合物。質子NMR證實所指定之结構。步H 乃-酵，17-第三丁某二甲枘榇某Bt 得自前面合成之經TB MS保護之17-醇5·6克（12.55奄莫耳 )於100毫升乙腈中之溶液*於231C下加90%第三丁基過氧化氣3.958克（43. 92箅耳）及138毫克六羰基鉻。氮下迴潦24小時後，反應琨合物倒入1升水中，過濾固體，殘留物Κ 500毫升水洗，殘留物溶於350奄升二氛甲烷。有槺層Μ薷水洗，於Na2S0A上乾煥並濃縮得粗物質。薄層層析法（3:1.己烷/乙酸乙酯，於矽膠上）顯示起始物質之存在。固體Μ苷柱層析法於矽傑上純化，以7 %乙酸乙酷/己烷溶離得搮題化合物。質子N MR證實所指定之結構。步...級_4..: 3,7-二徑基-7-甲某-雄阁-5-懦-17；9-随117- 第.三丁基二甲胁烷基齡之合成得自前面合成之產物440毫克（0.9 56毫萁耳）於無水四氫映喃中之溶液於0它下於5-10分内滴加氦化甲基媒。再令 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂 ^ 413682 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（69 ) 反應琨合物於室溫播拌24小時，再倒人飽和NH4C 1水溶液中‘，真空下除去THF溶媒，水枏以乙酸乙酯抽。有機層Μ 薷水洗 '乾堞、灌縮得粗產物。質子N MR證實所指定之標題化合物之結構，其用於下一步驟而無進一步纯化。步费5: 7-甲基-雄固-4.R-二烯-3-驪-17/3 -醅，17-第三丁基二甲讷侩某艇之合成將上面之格利雅（Gr igna「d)產物，3· 5克（7, 142毫莫耳 )溶於50毫升甲苯/50牽升環己萌中，並於真空下皤除 20毫升溶媒。於此加4.54克異丙酵鋁•反應混合物迺流遇夜歷〗5小時。冷卻混合物，Μ乙酸乙酯稀釋*以酒石酸鉀納、馥水洗，有機層真空濃縮，殘留物蒸氣蒸皤。殘留物以乙酸乙酯抽· Κ.Μ水洗、乾燥並Μ管柱層析法於矽膠上純化，Μ 5 % EtO Ac/己烷溶離得禰題化合物。歩.嫌』..：7θ -甲某-雄因锚-3-酾-17/3 -酵，第三丁蓽_ ; 甲立燒基JL之立成„ 3 70毫克之前面合成之產物於5.5橐升氨、1毫升THF 、1奄升甲苯中之溶液，以小片加5 0毫克金靥鋰。攪拌藍色溶液2小時後，加1 , 2-二溴甲烷於2奄升THF中之溶液。於- 78Τ：下掃拌溶液10分後•加250毫克氛化銨’混合物播拌10分。過最之氨於氮蒸氣下蒸發除去。反懕琨合物以鹽水稀釋，以乙酸乙酯抽。有機層以鹽水洗，乾燥並濃縮得粗物宵，其如此用於下一合成中。步驟_7 : 7Θ - 某-雄因-4-燔-3-躪_17点-酵，第三丁—基_ ;里^烷_.華_之合.晚， -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0+X297公釐） ---------裝— (^先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ' 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印震 413682 A7 B7五、發明説明（7〇 ) 前面合成之產物| 432毫克於4毫升TKF中之溶液，於氮下加1 5 0微升D B [J (1 . 8 -二氮雜二環[[5 , 4 , 0 ]十一 -7 -烯並攪袢。混合物娌流1. 5小時•再冷卻並Μ NIUC丨溶液稀釋。真空下除去溶媒ΤΗΡ ，殘留物Κ乙酸乙醋抽。有機層 Κ鹽水洗、乾燥並減壓灞縮得粗物質。標題產物Μ層析法於的醪上純化，用10% EtOAc/己烷為溶離劑。步驟方.：17召-(第二丁某二甲肿烷氬某）-7θ-申蓽-5-氣二iL-.去_里_二3,5 - Μ故益固煊.i酸 884毫克之前面合成產物於15毫升第三丁酵中之溶液於 SOt下加248毫克碳酸納（於1.5毫升水中）接著於15-20 分内滴加2.273克過碘酸納與16.8毫克遇錳酸鉀於8奄升水中之混合物。反應琨合物於80Ί0加熱2小時’冷卻、過滅！，殘留物以水洗，再將抽提物L -於真空下濃縮。抽提物以HC!水溶液酸化Μ乙酸乙酯抽，有機層MNaHS〇3水溶液、薷水洗、乾嫌並濃縮得粗i。質子N MR證實所指定之結檐。步驟..9.: 4.?θ -二申某-4-铕雜-雎固_-5~铺醑-17 /?-酵_.工一前面合成產物840毫克於5毫升乙二醇中之溶液中加 1.5克乙酸納及7 37毫克甲胺鹽酸»。反應混合物於U0 C攪拌4小時後，冷卻混合物，以水稀釋，Μ乙酸乙酷抽、乾燁及瀟縮得粗檷鹿化合物。質子N MR證實所指定之結構。步陡丄0.: -.5 j -!-酮-π/? ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 413682 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（？1 ) 酵一 700毫克之前面宵例產物於20¾升乙腾中之〇 t:溶液，加500微升HF水溶液。反應琨合物携拌1小時後，从 H a 2C0 3溶液中和HF，以水稀釋，真空下除去乙睛，殘留物 >又乙酸乙醏抽。乾燥有機層，澹縮得粗標題化合物，其再賴賻備性屬析法於矽膠上用3:1氛彷/丙_纯化。歩..嫌.11': 4, :4-氮雜-雄固烷- 3，_-17rt -附 + 合―成__ 前商合成產物350奄克於10毫升乙酸中之溶液*加1〇〇奄克二氧化鉑，所得混合物抽真空並以氫氣冲洗。反懕物於室溫40 Psig：氫壓下振搖遇夜。溶液遇攄濃縮。殘留物 K乙酸乙酯處理•有機層再具空澴縮，以乙酸乙酯稀釋， M NaHC03水溶液、鹽水洗，乾燦、湄縮得檷題化合物。質 _ : 320 (M + 1 >。步 I1Z: 4-氮雑-4.7J3 -二申某-雄固烷-3.17-二峒·》合―敗.. 前面合成產物1.013克（3.176毫莫耳）輿6毫升二氛甲烷置於乾瓶内。加粉末之分子篩4A，1.6克及0.5 58克 (4.76亳莫耳）1甲基-嗎啉-»(-化氣（》«»0}再加遇釕酸四丙萆箝（TPAP) 55毫克（0 · 1 5 9奄莫耳）。反應物攫拌2小時， W 150毫升乙酸乙酯稀釋並過滅。濾液蒸發至乾得粗產物，其自EtOAc中重结晶得純產物，mp 135- 1 38 t。元素分析，對Cii〇fi31 H03之計蓴值，bv = 317.48 計算值：C. 75.67; H, 9.84; N, 4.41。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） n I— I I n I n I I (先先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413682 A7 B7 五、發明説明（72) 官測值：C, 75.16; H, 10.22; N, 4. 13。質譜：318 (M+1)。下面富例（37至4ίΠ Μ類似實例21之方式製餚，但Μ適當之4-氟基衍生物代替4-氟苄腈。 S例37 3.二氳-4-氲雑-4.7Θ -二甲某- (4-珥確醸笼氬某 1雄_周..院.. 質譜：m/z 474 (Μ+1)。 400 ΗΗζ ΧΗ NHR fCDC I 3) ： δ Ο .85 (s, 3H)； 0.93 (s, '3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.90 is, 3H)； 3.00 (s, 3H)； 4.80 fia，1H); 6.92 (d, 2H);及 7.81 (d, 2H)。 g例 3-氬-4-頷雜- 4.7θ -二甲某-1B/9 - d吡啶g某Ua -雄固-益.. 質譜：m/z 397 (M+1)。 400 MHz ^ NMR (CDC 1 3) ： S 0.85 (s, 3H)； 0.94 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.91 fs, 3H)； 3.02 (dd, lH)i 4.75 (m, 1H); 7.21 ii. 2H); 8.22 U, 2H)。當例3 9 3-S -4-氮雜-4.7 θ -二甲..基.-16 Θ - (4-苯基苯氩基）-5a -雄固.综質譜：m/z 472 (M+1)。 400 MHz αΗ HMR ( CDC 1 3) ： δ Ο . 85 (s, 3H)； 0.96 (s, 3H)； 1.05 id, 3H)；*2.91 (s, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； -75 - I-------私衣------iT------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413881 A7 B7 五、發明説明.（73 ) 4 . 76 (m » 1H)； 6,9 (d ，2H)； 7 . 26 (m，1H)； 7 · 43 (i, 2H )； 7.52 (in , 4H)。 1 ta\ a Λ 3 -氛-4-M 雜‘ 76 - 一 a例4 申某-1 R _ϋ_ β -f3- -m. 氧華 )-R nr - 雄固直質譜 * m/ z 431 (M + l )( > 400 MHz 1 H NMR (CDC 1 3):δ0, 85 (s， .3H) ；0. 93 (s， 3H )； 1.05 (d, 3H)； 2 .90 (s, 3H)； 4.68 (m , 1H)； 6.71 (HI , 1H ); 6.80 (ra，1H); 6 .88 (in, 1Η)； 7 .13 (IB r 1 Η) 〇 «例41 3 -氣 -4 - ® 雜-4 · 18- 二甲某-1 ft β -(4- =氟Φ氬某栄氬華 5_ CL· :龙 J一^ 質譜 =Bl / Z 480 (M + l )° 400 MHz 1 H NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 85 (S , 3H) ;0 . 94 (s , 3H ); 1.04 f d , 3H)； 2 .91 (s, 3Η)； 3 . 02 (dd 9 1H)； 4.69 (IQ » 1H)； 6.78 ( * , 2 H )； 7 .09 (IB , 2H)。 SJSLA2. 3 -氣雜_ 4 · 7/3 - 二甲某-1 β β 氛笨氧華 )- 5 nf - 雄固院筲誚 * ffl / 2 431 (Μ + Γ )0 400 MHz XH NMR (CDC 1 3) ： δ ο. 85 (s， 3Η) ；0 . 99 (S， 3H )； 1.04 (d , 3H)； 2 .91 (s, 3Η)； 3.03 (dd * 1H); 4.80 (m » 1H); 6.81 (; in, 2H); 7 .24 (Β , 1H)； 7 • 32 -7 6 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐} 4136½ A7 B7 五、發明説明（74 ) 2H) 〇經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 3-氛-4-氮雜- 4.7Θ -二甲基-16/9 - (2-吡畊氣基）-5α -雄盘一質譜：m / z 3 9 8 (Μ + 1)。 400 HHZ HMR (CDC 1 3) ： δ 0 . 85 ts, 3H)； 0.95 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.02 (ddt 1H)； 5 . 3 4 f m . 1 H ) ; 8 . 0 4 (d，2 H> ; 8 . 1 5 (1 H )。當例44 3 雜-4.7iS -二甲某-16/9 - (2 -嘧 tg 氣某 ΐ-5α - ίί 剧烷質譜：m / z 3 9 8 f Μ + 1 )。 400 MHz ^ NHR (CDC13) ： δ 0.85 (s, 3H)； 0.95 (s, 3H); 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； 5.35 (n, 1H)； 6.89 (b, 1H)； 8.15 (d, 2H)°實例4S.Ί-Μ-4-氤雜-4.7θ -二甲某- lfi/3 -「4-(1-吡瞄某）-茏瘟某l-5.ct— 質譜：m/z 46]. (M + l )。 400 MHz ^ NMR (CDCI3) ： δ 0.85 (s, 3H)； 0.95 (s, 3H)； 1.05 (d. 3H)； 2.91 (s, 3H)； 4.73 (a, 1H)；6.3 0 (m, 2H)； 6.84 (in, 2H)； 6.96 (n, 2H)； 7.25 (m, 2H ) 〇 g俐4fi -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）請· 先閱讀背之注意事項再食五、發明説明（75 ) A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 3-氣 -.4二氮― 雜-4.7召- 二甲某-1 β "(3 . -氰苯氧華 )- 5 ί7 - 固院質譜 • m/ ζ 420 (M)。 400 MHz 1 H NMR fCDC 1 3) ：δ 0. 85 (s . ，3Η) ；0 . 93 (s， 3H); Ί . 04 (d , 3H)； 2.91 (s, 3Η)； 3 . 02 (dd ί 1H)； 4.7] ί 51 , 1 H)； 7.05 (丨， 2H)； 7 .22 (团 t 1H)； 7 .32 (m , 1Η) 〇實俐47 3-氧 -4-JL 雜-4. 7 β - 二甲某-1 6 β 萃氧華卜 {> q ：-雄院質譜 • B / Ζ 445 (M)。 400 MHz XH NMR (CDC13) ：5 0 . 86 (S， ,3Η) ；1 * 03 (s， 3H); 1.07 (d, 3H)； 2.92 (s, 3Η)； 3 . 02 (dd t 1H)； 6.70 (ό, 1 H)； 7 . 32 (m， 2H)； 7 .44 (n » 2H)； 7 .78 (m , 1 H)； 8 . 24 (1.H) O V m 48 氯 _ 4 _ S 雜-4 . IB- 二甲基-1 6 β -π- -氛 -4 -甲苯氣基> - 5 GL 二雄固传 L 筲譜：n / z 445 (H + l )0 400 UHz 1 H NMR (CDC 1 3) ：δ 0 . 84 (S， 3H) ； 0 . 92 (s t 3H)； 1 . 04 f d , 2H )； 2.26 (s, 3Η )； 2 . 92 (S , 3H)； 4.76 (R1 , 1H)； 6.62 (nt , 1 Η)； 6 .81 (HI ， 1H)； 7 .12 (Η , 1H) 〇奮例49 --------.装------ΐτ------i "- f I-; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 [ Ο X 297公釐）第8 4 1 Ο 1 5 4 5號專利申謓案中文説明書修正頁（89年4月）Α7 Β7 4t9992 五、發明説明（74 修正補充私,¾丨）日 ^ - ML - 4 -F) a - -i乂卞ff - 4 , f p - 一 ψ Ψ -1 0 ϋ - 4 - \ ώ - ^ 羊·、質譜 τα / z 463 (Μ + 1 )。 400 ΜΗ ζ 1 H NMR (C D C 1 3 ) δ 0.85 f S » 3H ) ；0.95 ί S 1 3H )； 1 .05 (d, 3 H ) ； 2 ‘ s 1 is, 3 Η )； 4 . 76 fra, 1H )； 6.86 ( d » 2H )； 7.21( S , 1 Η ) ； 7 . 53 (d， 2 H ) ； 7 . 84 ί: S， 1 Η m 5〇 3 -氧 -4 -贾雖-4 . Ί β -二甲莩 -1 R θ - M- 硝笨氣某）-5 a _ rftr .二比同垸 tt ft 合窃κ類似實网 21 之方式製 f®，担K 1 -獠-4 - 代替 4 _ 氣节睛； 400 MHz 1 Η N M R ( C D C 1 3 ): ό 0.85 1 s t 3H ); 0 .94 (S , 3 H t ; 1 .05 id, 3H ί ; 2.92 (s，3 Η \ -» 3.03 ( d c , 1 Η )； 4.81 ! ς 1 H ) ； 6 .37 (d , 2 Η ) ； 8 ,1 7 ί d , 2 Η W例5 ] 氧 -4 _ 1 雜- 4 . Ί β -二甲 -1 fi θ - i 4- 6(3¾ 氧基）-5 a - ----------扣衣------π------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製固-垸_ 3 -氧-4 -氮雜-4，7 /3 -二甲基-1 6 /3 - U -肢笨氧基！ - 5 α -雄固垸（1 6 3毫克* 0 . 3 6毫莫耳）於乙酸乙喆（8毫升）及曰 (8毫升）中之溶踩添加1 0 % P d / C ( 2 5毫克，0 , 2 3毫莫耳；：再於室溫S大氣下报拌4小時。再將其經甴寅式g (c e 1 i t e )過踣並蒸發得1 4 δ毫克標題化合均：無須純ib : 質譜：m / z 4 1 1 U，i + 1 ) 1 4 Ο Ο Μ Η 2 1 Η N M R C D C 1 3 ! : δ 7S - 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（7?) 0,84 (S ,3H )； 0 . 94 (s , 3H) ； 1.37 (d , 3H) ； 2.90 (s . 3H ) ；3.03 (dd. 1H) ； 4. B4 (q, 1H)； 6.70 (d. 2H); 6 . 78 (d , 2H) ° 窨例52 3 -氧- -4 - .1 β -：二 W 某- 7= 防呆氬某）二雄.固烧 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/3 - U-胺苯氧基）-5ct -雄固烷（48毫克> 0·Π6毫莫耳）於二氯甲烷<1毫升）及吡啶 (0,037毫升，0.46毫莫耳）中之溶液加乙酸酐（0.022毫升，0.23毫莫耳）及DHAP (5毫克> 0.04毫莫耳）。反應於室溫氮大氣下攪拌過夜。其再以二氯甲烷（50毫升）稀釋，Κ 水（50毫升）及鹽水（50毫升）洗。有櫬相再於ifa2S〇4上乾煉並蒸發。粗產物以製備性TLC (矽膠，1000微米）用5 %甲酵/二氣甲烷純化得51毫克標題化合物。質譜：π/z 453 ((4 + 1)。400 MHz 1 NMR (CDCI3):5 0‘84 (s, 3H); 0.93 (s, 3H);04 (d, 3H): 2‘13 (s, 3H); 2.92 (s, 3H); 3.03 (dd, 4.68 U， 1H); 6.76 (d, 2H); 7‘11 (s， 1H); 7.33 (d, 2H)。 g例53 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 3二氳二二基-16玟二（4-笨皤胺苯氧基）-5 ct -雄显掠_ 此化合物Μ類似實例52之方式製備|但Μ苯醣氯代替乙酸酐，三乙胺代替吡啶及無使用DMAP;質譜：m/z 515 (M + 1)° 400 MHz M NHR (CDCU):S0‘84 (s, 3H); -80- 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（？8) 0.94 (s, 3H)； 1.05 (d , 3H)； 2.92 (s， 3H)； 3.04 (dd , 1H) ； 4.73 (q , 1H)； 6.82 (d, 2H)； 7.49 (ra, 5H)； 7.72 (s, 1H)； 7.84 (d, 2H) 0 當例5 4 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 3-氬- 4- M雜- 4.7θ -二甲某-1βθ - (4-甲碏醣胺基笼氬某 [:cl —:直Μ_^_. 此化合物以類似實例52之方式製備，但Μ甲笨磺醢氯代替乙酸酐；質譜：m/z 565 (Μ + 1)。400 MHz 1 NMR (CDCU) ： δ 0.84 (s, 3H)； 0.93 (s, 3H)； 1.03 (d, 3H)； 2.37 (s, 3H)； 2.92 (s, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； 4.63 (q, 1H); 6.34 (s, 1H)； 6.67 (d, 2H)； 6.91 fd , 2H) ; 7 ‘ 19 fd，2H) ; 7.56 (d , 2H)。首例 3 -氬-4 - M雜-4 - ( 2 4 -二甲M笮某）-7 β -甲某-1 ft β -珲某 ·~ 5 at -雄固糕化合物55 Μ類似圖示5中所述之化合物12製備，除了對應之圖示5中化合物Ε之苄基類似物係經由類似實例36之合成，其中用2,4 -二甲氧基-苄胺代替甲胺Κ外。首例-5Α > :¾-氬-4-M@-m.4-二申氬笮某）-7θ -申某- (4-氡 m. i_r_5_ct—：lM—n 此化合物M類似實例23之方式製備，但Μ 3-氧-4-氮雜 -4-(2,4-二甲氧苄基）-7点-甲基-160 -羥基-5α -雄固烷代替3 -氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/Ϊ -羥基- 5ct -雄固烷本紙張尺度適用中國國家標芈{ CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂線 (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . ~ 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 413682 A7 B7 五、發明説明（79 ) 。在下一反應前無做纯化。窗俐57 m-禅雄-7-甲某-1 ft - U-氡荣氬某）-5 α -雄固烷 3_氧-4-氮雜-4-(2,4-二甲氧苄基）-7；8-甲基-：16；8-U-氮苯氧基）-5ct-雄固烷（130毫克，0.23¾莫耳）於二氛甲烷（1毫升）中之溶液加三氟乙酸Π毫升）。反懕物於室溫播拌過夜。再蒸發溶媒’殘留物溶於二氯甲烷。有機相以飽和HaHCOa溶液及鹽水洗，再於NazSIU上乾缲並蒸發。粗化合Μ製備性TLC (矽膠，1000微米）用20%丙H/二氯甲垸純化得標題化合物。400 MHz 1 H MR (CDC13):5 0.86 fs, 3K)； 0.93 is, 3H); 1.01 (d, 3H)； 3.07 (dd, 1H)； 4.67 (q, 1H)； 5.49 (s, 1H)； 6.73 (d, 2H)； 7.18 fd, 2H) ° ,:¾-氬-4-氳雜-7θ -甲某-¾氬某-雄固烷 3-氣-4-氮雜- 7jS -甲基-16Θ - (4-氛苯氧基）-5α -雄固垸於甲酵中之溶液加20% Pd/C。此溶液於氫大氣下48 psU振搖1天。再經由寅式鹽過漶並蒸發。粗化合物再K 快速矽膠曆析法純化•用20%丙醑/二氯甲烷溶摊*標題化合物。400 ]<Ηζ M NMR (CDC13):5 0.86 (s, 3H); 0‘95 fs, 3H); 1.01 fd, 2H); 3.08 (dd, 1H)； 4.71 (q, 1H); 5.4S (s, 1H); 6.81 (d, 2H); 6.89 (t, 1H); 7.24 (t, 2 H) 〇 g例59 -82- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 11 裝 I ,县旅 (請¾閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 413682 A7 __B7____ 五、發明説明（30) .VM-4-規雜-7θ -甲基-16θ -荣氬某- Fia -雄固-1-嫌· {請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-氧-4-氮雜- -甲基-16)3 -苯氧基-5α -雄固烷（145 毫克*0.35毫莫耳）於甲苯（3毫升）中之溶液加DDQ (95毫克，0-42毫莫耳）、BSTFA (360牽克，1.4奄莫耳）及三富利酸（triflic acid)(4.04毫克* 0.027毫莫耳> ◊此溶液於室溫、氮大氣下播拌過夜。再加乙醯基乙酸甲酯（4.06 牽克，0.035毫莫耳）並播拌溶液。1小時後，反應物迴流過夜。再將其倒入含160毫克（<32(：03及120毫克NaHS032 水（75毫升）中。水相再Μ二氯甲烷（40毫升）抽（3x>，合併有機相。有機相K水（50毫升）及鹽水（50毫升）洗。於 Ha 4 0 4上乾燥並蒸發。粗化合物Μ快速矽膠層析法純化，用15%丙酮/二氛甲烷溶雜標題化合物。400 MHz 1 NHR (CDC 1 3)· δ 0.92 (s ,3H) ♦ 0.96 (s t 3H)； 1 . 02 (d , 3H)； 3.34 (dd, 1H); 4. 72 (q, 1H)； 5.31 (s , 1H)； 5.80 (d, 1H)； 6. 80 (d 9 1 H) ； 6.82 (d, 2H); 6.89 (t, 1H)； 7.24 (t ,2H) 0 « m 60 3 _氛 -4-M 雜-7 /ϊ -甲華- 16/3-- (4 -氣笼氢基 )-5 a -雄固經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝此化合物灰類似實例59之方式製備，但Μ 3-氧-4-氮嫌 -7/3 -甲基-16/9 - (4-氛苯氧基）-5c(-雄固烷代替3-氧- 4-氮雜-甲基-16点-苯氧基-5 α -雎固烷。400 MHz 1 HMR (CDC13)：δ〇·92 (s, 3H)； 0.95 (s, 3H)； 1.02 id, 2H)； 3.34 (dd, 1H)； 4.67 (q, 1H)； 5.27 (s, 1H)； -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 413682 A7 _ _ B7___ 五、發明説明（δΐ) 5.80 (d. 1H)； 6.73 (d, 2H)i 6.78 (d, 1H)； 7.18 (d, 2H)。實J 61- 3 -氬- A-窟雜- 4.7/3 -二甲某-16/3 -¾ 氯某- 5ot .二雄 3-氧-4-氮雜- 7/9 -甲基-16/3 -苯氧基_5α -雄固烷（6〇毫克，0.16毫莫耳）於Κ,Η-二甲基甲醢胺（1毫升）中之溶液加氫化納（8毫克，0.21笔奠耳）（60%分散液’於碥油中）。於室溫、氮大氣下攪拌30分後，加甲基碘（40奄克，0,28 奄莫耳）。反應搰拌過夜。其以乙酸乙酯（50毫升）稀釋及 M1NHC! (5 0¾升 > 、水（50毫升）及鹽水（5 0毫升）洗。有機栢於Ha 2S〇4上乾燥並蒸發。粗產物Μ快速矽膠層析法純化甩10%丙酮/二氛甲烷溶雔棵題化合物。400 MHz 1 NMR (CDC I 3) : 5 0 . 85 (s, 3H)； 0.95 (s,3H)； 1.05 ( d ( 3H); 2.91 is, 3H)； 3.02 idd, 1H); 4.72 (q, 1H)； 6.8t (d, 2H)； 6.89 (t, 1H); 7.24 (t, 2H)〇

I 當例62 ' 3-氬-4-想镰- -二甲某- Ιβθ - U-M 笼氩某 u 二播一. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製此化合物M類似寅例61之方式製備，但K3 -氧氮雜 -甲基-J6/3 - (4 -氯苯氧基）-5α -雄固烷- ：!-烯代替 3-氧-4-氮雜-7/3-甲基-16y9-苯氧基- 5«-雄固烷。4〇〇 MHz 'H NMR (CDCU) ： δ 0.87 (s, 3H); 0.95 (s,3H); 1.07 (d, 3H)； 2.93 (s, 1H)； 3.34 (dd, 1H)； 4.68 fq, 1H)； 5.84 (d, 1H)； 6.69 id, 1H)； 6.73 (d, -8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 f 0 X 2W公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 ) 2 Η ) ; 7 . 1 8 (d , 2 Η )。當例63 3:.氧--4-氮雜.4 -二甲氬笮某-印某-16/3 - (3-氳 - 氲某5 α -雄固烯此化合物Μ類似宵例56之方式製備*但Κ 2-氯-4-氟甲苯代替1-氛-4-氟苯。在下一反應前無做纯化。 g R4 3-M-4-M 雜-7/3 -甲某-16)9-(3 -氡-4-甲笼氲某）-5〇[-雄 H— 此化合物以類似實例57之方式備，但M3 -氧-4-氮雜-(4-2,4-二甲氧苄基）-7/3 -甲基-16/9 - (3-氣-4-甲笨氧基 )-5«-雄固烷代替3-氧-4-氮雜-4-(2,4-二甲氧苄基）-7召 -甲基-16j9 - (4-氯笨氧基）-5α-雄固烷。400 MHz 1 HHR (CDC13)：50.86 (s, 3H)； 0.93 (s,3H)； 1.01 (d, „ 3H)； 2.26 (s, 3H)； 3.08 (dd, 1H)； 4.66 (q, 1H)； 5.59 (d, 1H)； 6.62 (i, 1H)； 6.81 (d, 1H)； 7.06 '(d, 1H) ° 啻例65 3-氬-4-氪雜-7召-甲某-16占-(4-申呆氬某卜5〇-雄因烷此化合物M類似實例58之方式製備，但Μ 3-氧-4-氮雜 -7召-甲基-1Sj9 - (3 -氢-4-甲笨氧基）-5α -雄固烷代替 3-氧-4-氮雜-7/3 -甲基-16/S - (4-氯苯氧基）-5α -雄固烷〇 400 MHz 1\{ HHR (C D C 1 3 ) ： δ 0 . 8 6 (s, 3H)； 0.94 (s,3H)； 1.03 (d, 3H)； 2.25 (s, 3H)； 4.69 (q, 1H)； -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂旅

第S4101545號專利申譆案中文說明書修正頁U9年4月）A7 B7 五、發明説明（衫） 6.71 fd, 2H)； 7.03 fd, 2HJ^ 蓠例Rfl :¾•氨-4-氳雜-7θ -串某- (4-申笼氬基）-5α -雄固- 此化合梅以類似實例5 9之方式製備 > 但Μ 3 -氧-4 - 1雜 -7 /3 -甲基-1 6 /3 - ( 4 -甲笨氧基）-5 〇( -雄固垸代替3 -氧4 -氮雑-7 /3 -甲基-1 6乃-苯氧基-5 α -雄固烷4 0 0 Μ H z 1 Η _ ( C D C 1 3 ) : 5 0 · 9 2 ( s，3 Η ) ; Ο · 9 6 ( s，3 Η ) : 1 . 0 3 ( d， 3H)； 2.25 (s, 3H); 3.34 (dd, 1H)； 4.63 (q, 1H); 5.35 (s, 1H) ； 5.81 (d, 1H) ； 6.71 Id, 2 H ) ； 6.79 (d, 1H); 7.03 fd, 2H)-- 葚例_5 7 3 -氬-4 - «雏-4 . 7 ΰ -二申某-1 Π θ、U -甲茏氯某）5 -鮮此化合钧以類似實洌61之方式製備I但K3 -氧-4-氮¥1 -7 /3 -甲基 1 (3召-(4 -甲笨氧基）-5 α -雄固烷代替3 -氧-4 -氮雜-7 /3' -弔基-1 6 /3 -笨氧基-5 α -雄固烷：4 Ο Ο Η Η ζ 1 Η N M R f C D CI 3) ： 5 Ο .8 5 (s, 3 H) ； 0.94 ( s , 3 H ) ； 1.04 id, ---------^------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 3 Η )； 2 .25 ( s > 3Η) ； 2 ‘ 9 1 ( s， 3H): 3 • 05 (d d , 1 Η ); 4.59 ( ς , 1Η) Q . 7 1 (d , 2 Η ); 7.04 (d , 2H): 富例R S 3 -氧 ,-1 -氪ΐ隹- 4 , Ί Β -二 Φ * - 1 fi ΰ t -氬 -,s a LMM 此化合物之製備藉由三氣化二乙胺基硫於二氢甲垸中於室溫下霆理中間物（12) (圏示5 ) ，接著於矽膠上層钥：； -36- 未紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）第δ 4 1 利申請案 A7 B7 中文說明書修正頁（89年4月）五、發明説明（蛘）

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (C D CI3) ： 0.8 7 (s, 3 Η) ; 0.92 (s, 3 Η ) ； 1.04 ( d , 3 Η)； 2.90 !s, 3H)； 5.12 im, K)^ 冒例6 9 3 -氧.-4 -氮雜-4 . 7 θ -二甲某-1 R /? - m某-Γ) σ -雄固烷此化合挖之製得除藉由將中間物（2 5 )(圖示7 ) Μ甲.礦隨氯或甲磺酸酐於二氯甲垸中、於有欉碱如咄啶及三乙胺與 4 -二曱胺基吡啶（D M A Ρ )存在下處理商轉fb成其甲磺酸詣衍生钧：甲磺酸酯基之置換？I囱於適當溶媒如N , N -二曱基甲齬胺或二甲亞磾中於氪化钴或鉀存在下加然而進行」富沉70 2 - Μ - 4 -氮雑-4 -甲某-1 β θ - ί 1 - Ρ某> -Γ) α -排因烷步锶1 ： .V置-4 -窟雜-4 -田某-1 β ( 1 - Ρ烯蓽）-·雄活：烷於50毫升圚底瓶中、於氮下加溴化卜己基-三苯基锘 < i 4 I毫克* 0 . 33毫箅耳）接著加新蒸餾之四氫呋喃（1毫升 !:混合物冷卻至0 :C及丁基鋰(於己垸中之2 . 5 Μ溶薛· 0 . 1 3 2毫升，0 . 3 3毫莫耳）提供亮橙色溶液·此溶液於0 t 經濟部中央標準局負工消費合作社印装捋拌1 0分並加Μ 4 -氮雜-4 -甲基-5 « -雄固垸-3，1 5 -二詷 (5 0毫克，0 . 1 6 5毫莫耳ί於四氫歧喃（0 . 5毫升）中之溶液 :令反應混合物達室溫並搅沣過夜。混合物再S·丨水（10毫升）R乙酸乙諶（20毫升）之間分配*分離有機層I Κ0.5Ν HC1 12 X 10毫升）、飽和鹽水溶液洗•乾堞（Na2SCU)竝1 發標題化合物Μ快速矽膠層析法純化•用1 %曱醇/二氮甲烷為溶離劏=用此物質（2 9 . (5毫克）於步猱2中而無進一步 - 8 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!ΟΧ297公釐） 41368 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製五、發明説明（85) 純化。步媒2 , 在-氣雜-4-甲基己某）-5α- 雄固步驟1中所得產物（22毫克）於乙酸乙醋（0·5毫升）中之溶液於氧化鉑（5毫克）存在下’於氫氣之球形瓶大氣下於室溫氫化1小時。經由Mi 1 lex_HV用後可丢之滤器過滅除去觸媒，蒸發滤液。標題化合物Μ快速矽膠層析法純化，用20%丙酮/己烧為溶離劑.—.·，產量5.2毫克°質譜：β/ζ 374 (M+l)°400 MHz 1 HMR (CDC13):52.42 (d, 2Η), 2.9 0 (s，3 H )，及 3.0 0 (ci d , 1 H> ° g俐71 A-扁雄- Α.7θ -二甲某- Ifih-U-氛亞苄基）-5-雄固烷-瞄依反.應圖示14，將4 -氮雜-4,7^-二甲基- 5α-雄固烷-,3,〗7-二嗣（11)(32毫克，0.1毫莫耳 >、氫化納（5毫克， 1.02當量）、4-氯苄基磷酸二乙酯（27毫克，1.02當童）及 1 DMF (0.5毫升）之溶液加熱至80t：歷1小時。冷卻反應物，以二氯甲烷稀釋並以水U2)、鹽水洗 > 於無水MgS04上乾燥、過濾並塘縮。所須產物以矽膠層析法（己烷心_丙酵4 : 1 )純化得5 : 1之E/Z異構物混合物：m/z 389 XH NMR ( 500 MHz, CDCU)： 0.75 (s, 3H)； 0.82 (s, 3H)； 0.90 (d, 3H); 2.96 (s, 3H)； 3.08 (dd, 1H)； 6-34 (s. 0.4H); 6.41 (s, 0.6H)； 7.18-7.38 (m, 5H) -88- 本紙張尺度刺巾關家鄉（CNS > A4規格（2iQx297公慶） ----------批衣------?1------^ (請¾閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . … I —r_____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413682 A7 B7 五、發明説明（86 ) 官例72 雜- 4.7Z?-二申某-16 -亞爷某-5 α -雄因烷此實例Μ類似4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16-(4-氯亞苄基） -5α-雄固烷-3-酮（71)之方式製備，但以笮基膦酸二乙酯代替4-氯苄基膦酸二乙酯：ra/z = 390 ^ NHR (500 MHz, CDCla)： 0.75 (s, 3H)； 0.88 (s, 3H)； 1.05 (d, 3H)； 2.94 (st 3H)； 3.08 (dd, 1H)； 6.28 fs, 0.4H)； 6.35 is, 0.6H)! 7.15-7.35 (π, 5H)

O 窖例7 3 4 - M雜- 4.7θ -二甲某- Ifi-U -甲某亞罕某-雄固棕- 3..- Μ.. 此實例Μ類似4-氮雜-4,7/δ -二甲基-16-(4-氮亞〒基） -5« -雖固烷-3-酮（71)之方式製備，但M4 -甲基膦酸二乙 < 酯代替4-氯苄基膦酸二乙醏：πι/ζ = 404 • ^ NHR (500 MHz, CDC13)： 0.78 (s, 3H)； 0.85 (s, 3Η)ϊ 1.1 (d, 3H)； 2.32 (s, 3H)； 2.94 is, 3H)； 3.08 fdd, 1H)； 6.30 (s, 0.4H)； 6.38 (s, 0.6H)； 7.10-7.24 (m, 5H) 。 * , 當例74— 4 -氳雜-4.?θ -二甲某-16-(4 -氣罕某）-5 ry -雑因梡-嗣 4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-1S-U-氯亞苄基）-5α -雄固烷-3-酮（71U33毫克）於乙醇（4毫升 > 中之溶液加5%Rh/C，黑色懸浮液於氫球形瓶下攫拌。2小時後，過濾混合物除去 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ' 訂線 (請、先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . - 413682 A7 B7 五、發明説明（87 觸媒，湄縮並於矽膠（己烷：丙酾3:1)上純化得所須產物為3 : 1之異構物混合物：m/2 427 i 閲讀背之注意事項再寫本頁 ^ HHR ( 500 MHz, CDCU)： 0.84 (s, 3H)； 0.86 (s, 3H)； 1.02 (d, 3H)； 2.92 (bs, 2.7H)； 2.93 (bs, 1.3H)； 2.98 fs, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； 7.10 (d. 2H)； 7 . 25 (d, 2H)。當例7Pi 4-氣雜-4,7乃二二甲基-16- (4-甲节基）-5 a -雄固烷此實例係類似於對4 -氮雜- 4,7/3 -二甲基-16-(4 -氯苄基雄固烷-3-酮（74)所用之方法製備：b/z=408 NMR ¢500 MHz, CDC13)： 0.86 (s, 6H)； 1.04 (d, 3H)； 2.33 (s, 3H)； 2.95 (s, 2H)； 2.96 (s, 1H)； 3.05 (dd, 1H) ; 7.06-7. 11 (ra, 4H)。 4.二氡雜-4, 7 Θ -二甲基-16- (3-吡陡甲基）-5 cc -雄固烷-3-

酮L 此實例係類似於對4 -氮雜-4,7/3 -二甲基-16-(4 -氯苄基 )-5a-雄固烷-3-酮（74)所用之方法製備，除了用二甲膦酸3 -吡啶甲酯Μ外：si / z = 3 9 5 · NMR (500 ΜΗ z， CDCU): 0 . 89 (s , 3H)； 0.88 (s， 3H) ；1 . 03 (d , 3H) ；2.93 (b s ,2H)； 2.94 (b s , 1H)； 2.98 (s ,3H)； 3.04 (dd, 1H) ；7.10 (d, 2H)，7 .25 (d , 2H ) ；7.58 (s， 1H) ； 8 .55 is , 2H) 〇當例77 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 41368¾ A7 _B7 _ 五、發明説明（38 ) 4二氮捷..ιΐι 了 θ -二甲基-16α -甲確醢基- 5ct -雄固烷-3-釅依反應圖示13，於4 -氮雜-4,7/9 -二甲基-16ot -羥基-5α-雄固烷-3-酮（25)(65毫克，0.2毫莫耳）於無水二氯甲烷中之溶液加催化量之DM AP接著加甲磺酸酐（45毫克， 11當霣）。15分後·反應物K二氯甲烷稀釋，KIM HU (x3)、1M KaHC03 、水及馥水洗，於無水MgSiU上乾煉、過濾並濃縮得充分纯度之所須化合物··》/z = 398 HHR (500 MHz, CDC13)： 0.78 (s, 3H)； 0.85 (s, 3H)； 1.02 (d, 3H)； 2.95 (s, 3H)； 3.1 (dd, 2H)； 5.18 f m, 1H)；霣例78 4：.氮..雜.里硫笨氧基-..5 a _雄固烷_3_思_ 於硫酚（50微升· 2.5當鼉）於無水ΤΗ F中之溶液加氫化納（20毫克，2.6當量）。播拌20分後，加4-氮雜- 4,7/8 -二甲基-16ct -甲磺醯基-雄固垸-3-酮（77)(65毫克， 0 . 2輋莫耳）之THF溶液|混合物於周溫下播拌20小時。K 1 1J1 NIUC1中止反應並以乙酸乙酯稀釋*以水及鹽水洗*於無水MgStU上乾燦、過濾並漶縮。所須化合物以矽膠層析法f己烷：異丙醇9:1)純化：m/z=412 · NHR (500 MHz, CDC13)： 0.86 (s, 3H)； 0.96 (s, 3H)； 1-06 (d, 3H)； 2.94 (s, 3H)； 3.06 (dd, 2H)； 3.65 (m， 1H); 7.26-7.70 U, 5H)。昔例79 4..rm」__Zl二二·二Li二氯硫苯氧棊）-5a -雄固烷 -91 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ----------^------ΪΤ------^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、、 413682 A7 B7 五、發明説明（39) 此化合物K類似4-氛雜-4,7iS-二甲基-16j3-硫笨氧基 -5α-雄固烷_3-_ (78)之方式製備，但M4-氯硫酚代替硫酚：m/z= 446 αΗ KHR (500 MHz, CDCla)： 0.85 (s. 3H)； 0.96 (s, 3H)； 1.04 id, 3H)； 2.94 (s, 3H)； 3.02 (dd, 2H)； 3‘61 (m, 1H); 7.22 (d, 2H); 7.32 (d, 2H)。當俐80 4-甸雄- Α.7θ -二甲某- U-龜碴笼氬某ΐ-Sa -雄固惊 :―3 二租. 此化合物Μ類似4-氮雜- 4,7/?-二甲基-16jS -硫苯氧基 -5α-雄固烷-3-繭（78)之方式製備•但M4-氟碲酚代替硫齡：m/z=431 XH NHR (5 00 MHz, CDCU)： 0.85 (s, 3H)； 0.96 (s, 3H)； 1.05 (d, 3H)； 2.92 (s, 3H)； 3.03 (dd, 2H)；

I 3.51 (hi, 1H)； 6.99 (d, 2H)； 7.35 (d# 2H)^ 4-規雜-4.7忍-二甲某-丄6>9-(4-甲硫茏氬甚^^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (满先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ·._____ 此化合物Μ類M4 -氮雜- 4,7j9-二甲基硫笨氧基 -5 ot-雄固烷-3- _ (78)之方式製備，但Μ4 -甲硫酚代替碲齡：in /z = 426 XW HHR (500 MHz, CDC13)： 0.75 (s, 3H)； 0.95 (s, 3H); 1.1 (d， 3H); 2.31 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); -92 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 經濟.邱中央標準局員工消費合作社印製 3.02 (dd, 2H)； 3.59 (n, 1H)； 7.09 (d, 2H)； 7.22(d· 2H)。 1L例 S2_ 嫌-二田某-1Rfl - U- 申氬碲笼氣某雑固掠…:._3—二_鼠— 此化合物以類似4 -氮雜-4,7召·二甲基-16芦-硫笨氧基 -5«-雄固烷-3-嗣（78)之方式製備，但以4 -甲氧碲酚代替硫盼：m/z = 443 XH NMR (500 MHz, CDCla)： 0.81 (s, 3H)； 0.93 (s, 3H); 1.18 (d, 3H); 2.93 (s， 3H); 3_02 (dd, 2H); 3.50 im, 1H)； 3.81 (s, 3H)； 7.45 (d, 2H)； 7.67(d, 2H)。 g例83 4U -4.7i6 -二申基-16/3 -笼亞确醣某-5a -雄固烷-3二鼠. 於4-氮雜-4,7yS -二甲基-16/3 -疏笨氧基-5α -雄固烷-3-醑（78)(20毫克，0.05毫莫耳）於二氛甲烷之〇 t：溶液加 mCPB A (11毫克，1當量），溶液攪拌1小時。反應物Μ二氯甲烷稀釋並Μ 1Μ NaHC〇3 、水、鹽水洗並於無水’ NadO*上乾堞，所須化合物K矽膠層析法純化得4.6:1之非對掌異構物混合物：m/z = 428 ^ NHR (500 MHz, CDCla)： 0.83 (s, 3H)； 0.92 (s, 3H); 1.01 (d, 3H)； 2.92 (s, 3H)； 3.01 (dd, 2H)； 3.19 (b, 0.85H)； 3.55 (nt, 0.15H)； 7.5-7.70 (m, 9 3™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^— (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線 41368 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（91 5 Η卜 g Μ «4 生―氣—雜—4..1.7 ^ - Ιββ -呆確縮某-finr -雄固燒-3-嗣 4-氣雜~4,7/5 -二甲基-16)3 -苯亞磺醯基-5α -雄固烷-3-酾（83)912毫克，〇.〇3毫莫耳）於二氯甲烷中之溶液以 mCPBA (9毫克，υ當最）處理3小時。反應物以二氛甲烷稀釋並W1M NaHC〇3 、水、鹽水洗，並於無水“25〇4上乾燥。所須化合物Μ矽膠曆析法（己烷：異丙酵7:3>纯化： m/ζ = 444 ° ^ NHR (500 MH2i CDC13)： 0.85 (s, 3H)； 0.91 (s, 3H)； 1.0 (d, 3H)； 2.95 (s, 3H)； 3.05 (dd, 2H)； 3.55 (m, 0.15H); 7.41 (t, 1H)； 7.55 (t, 2H)； 7.90 (d , 1H) ; 7，9 0 ( d, 1H)。 g m 85. 3-氧二litL雜二4.16j3 -二田某- Rn-雄因烷此化合物藉由將易於購得之4-氮雜-4,16办-二甲基-雄固烷-3,17 -二嗣轉化成17-三富利酸酯而製造。三富利酸 _經由習用方法堪原得標題之16泠-甲基類似物。質譜：m / z = ；? 0 4 ( Μ + 1) ' 400 MHz NMR (CDC 1 3 ) ： δ 0 . 76 (s, 3H)； 0.85 (s, 3H)； 1 . 0 4 (d , 3 H ) ; 2 · 9 0 (s , 3 H> ; 3.01 (d d , 110。生物鼉測亩人類前列腺及頭皮_ϋ原豳之製備將人類姐織之樣品用冷凍研磨機使粉化並於40 mM磷酸 94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）裝訂線 (請先閲請背面之注意^項再填寫本頁) . 413682

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（92) 紳Μ 6.5、5 mM碑酸鎂、25 Μ氛化鉀、1，M笨甲磺醸基氣、〗《ιΜ二硫蘇糖醇（DTT)(含0.25 Μ蔗糖）中用Potter-El veh,;em勻漿機使均勻。將匀漿於1,500 X g離心15分製侮箝核球粒。粗核球粒洗2次再懸浮於兩體積緩衝液中。加甘油於再懸浮之球粒至最後20%之澹度。酶懸浮液分成部分於-80 C下冷凍。當貯存於此等條件下時，前列腺及皮堪原酶至少歷4個月為種定的。遴恩之通置鼓1L直....書: 供Ks。測定，將試驗之原酶1及2抑制劑溶於乙酵並糸列地稀釋至適當漘度。將杆狀病毒表現之重姐體型 1 5α-遇原酶與抑制劑〇〇〇 nM)於40 jdM磷酸納 pH 7.0、500yM HADPH、1 mM DTT 及 1 毫克 / 毫升 &SA 中於4T：下預先培育18小時。藉由加[7-3H]T (NEH，20 Ci/ 毫箅耳）及N/\DPH至最後澹度0.3ί/M及NADPH啟動反應再於37 ΊΠ培W 90分。類似地，將杆狀病毒表規型2 5α-還原 _與抑制劑（1-10,000 ηΜ)於40 βΜ檸攆酸鈉pH 5.5» 500 «Μ NADPH，I ibM DTT及1毫克/毫升BSA中於4 C下預先培裔18小時。藉由分別加[7-3Η]ΤίΝΕΗ，20 Ci /毫舆耳）及NADPH至最後濃度0. 3 w Μ及500 y Μ啟動反應。T ^之轉化成DHF用放射流動（radioflow)檢測器監測接著Μ逆相 HPI.C (Whatman RACI C18 管柱，1 毫升 / 分 0.1%TFA(於水：甲酵（42:58)中），滯留時間1'，6.3分，0111'，3.7分）分離。 5一 -95- 本紙張尺度適用中國國家禕準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------1T------^ (請、先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . . 413682 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _B7五、發明説明（93 ) 供類型1 5α-堪原酶用之反應混合物含40 bH磷酸鉀， pH 6.5、[7-3H 卜睪網、1 πιΜ 二硫蘇糖酵及 500iiM NADPH於最後〗00微升之體積中。供類型2 5«-運原酶用之反應混合物含40 mM檸樺酸納pH 5. 5、0. 3 y Μ [7-3H]-塞酮、lraM二碲蘇糖酵及5 00 uMN AD PH於最後100微升髑積中。典型地，此測定可藉由加50-100微克前列腺勻漿或75-200微克頭皮匀槳起始，並於37Γ下培育，10-50分後，反應藉由250微升之70%環己烷：30%乙酸乙酯（含各10微克之DHT及T)之混合物抽提而中止。藉於14,000 rpm於Eppendorf微離心機中離心分離水與有機層。使有機曆受正相HPLC處理（10厘米Whatman partis丨丨5二氧化矽管柱（於1毫升/分70%環己烷：30%乙酸乙酯中平衡 );滯留時間：DHT，6.S-7.2分；雄固烷二酵* 7.6-8.0 分；T.，9.1-9,7分）。HPLC 系统由 Waters Model 680 梯度 : 系统裝有H itach i Model 655A自動取樣機，AppI ied Biosystems Model 575可變UV檢測器及 Radiomatic t Mode] A1 20放射活性分析儀所姐成。T之轉化成DHT使用放射活性流動檢測器，藉由混合HP LC流出液與1體積 Flo Scint l (Radioiiatic)而監測。於所述條件下·，D Η T 之產生為線性的歷至少25分。Κ人類前列腺與頭皮製備物所觀察之唯有之類固酵為T 、DHT及雄固烷二醇。抑._制...迕I——研1 將化合物溶於1〇〇 %乙酵。ICs〇值表降低酶活性至對照姐之50%。用6點滴定其中抑制劑澹度由0.1變化至 I----------^------tr------^ (#先閲讀背面之注意事項再填寫本買)-J. ______-_ I, ___ II .. -96- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 413682 A7 ___B7 五、發明説明（) 1 000 nM來测定IC5〇值。本發明之代表性化合物於上述對5α -遢原酶型1與型2 抑制作用之測定中測試。對於5ct-a原酶型1之抑制作用，此等化合物具ICBO值低於600 nM，而大多數化合物具傕範圍由約0.3 nM至約200 nM。對於5α-堪原酶型2 之抑制作用，ft相同化合物具ICs〇值大於1〇〇〇 βΜ 。各測試化合物對於5 α-遇原酶型1之抑制作用具有至少大於型 2之2倍之選擇性，而大多數化合物對5α-遒原酶型1之抑制作用具有型2之10倍或更高之選擇性。此等結果證明本發明化合物供治療雄激素性情況之用途。本文稱為5 α-堪原酶2抑制劑之化合物為於上述測定中顯示5α-堪原酶2同功酶之抑制作用之化合物；同樣地，本文稱為5ct-還原酶1抑制劑之化合物為於上述測定中顯示5α-還原酶1同功》之抑制作用之化合物。人_類_皮_1^姻 * 皮乳顗為在各毛囊底之一小群细胞，且目前認為此等细胞為形成供毛髮生成之基礎之幹细胞。此等细胞已顯示具 5 α 遢原酶活性*且因此能於此等细胞培甭物系统中測試 5 r(遨原酶之抑制繭。 · 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 t f請、先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分離8培養之皮乳頭细胞依Messenger, A.G., The Culture of Dermal Papilla Cells From Hunan Hair Fallicles， Br. J· Dermatol. 110:685-689· 1984 及

ItanH, S.等，5 a-Reductase Activity In Cultured Human Dermal Papilla Cells Frora Beard Compared -97-

-----J 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 413682 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（95) With Reticular Dermal Fibroblasts, J . Invest. Dermatol. 94:150-1 52, 1 990之方法製備。於整個研究中使用不同偁體之鬚皮乳頭细胞及枕頭皮毛髮。所有實驗於第4至第6繼代培養後以會合進行。會合單層以磷酸鹽飽和之浦水洗2次，Μ橡皮澱帚自皿刮下*收集於離心管内。細胞懸浮液Μ 1 * 500 rpB於離心〗0分。球粒再懸浮於 2 0 m Μ T r i s - H C 1 媛衝液，P Η 7 . 5 * 4 1C (含 2 5 0 m Μ蔗糖、1 MgCU及2 πιΜ CaCU)’藉由渦旋及1〇次通過25 -計量針。袒勻漿進一步藉由鐵弗龍-玻璃勻漿機使均勻’且用為細朐勻漿。為了 5ct-遢原酶之亞细胞局部化研究’將細胞勻漿K 800 X s離心10分得粗核球粒。所得上清液以 Π),000 X 離心〗5分產生粗粒線體球粒°上清液Μ 1 0 0.000 X g離心60分得原漿微粒球粒及细胞溶質。各微粒部分洗2次並再懸浮於緩衝液中。 ; 標準培善混合物由50nM[3H] -睪鷗、ImMNADPH 、 1.00 βιΜ 樺様酸納、pH 5.5 或 100 ·Μ Tris-HCl，pH 7.5 及 50微升细胞勻漿於最後100微升體積中所姐成。各管含 50 - 100微克细胞蛋白質。培裔於37¾進行30分。於此培育中，反應與時間成比例。供研究之最佳PH’檸檬酸*鹽緩衡液用於pH 4,5-6.5，而T「is HC1緩衝液於pH 7.0-9.0。蛋白質含最藉由 Lowry 等，Protein Measurement With Thp Folin Phenol Reagent J- Biol. Chen. 193：265-275 , 1951 澜定。培育後，藉由加4倍體積氯仿-甲酵（2/l:v/v)(各含 -98- ^紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2^7公釐} 413682 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（96) 110微克載髓類固醇）停止反應。抽提之類固醇藉薄層層析法如前由 G〇mez等，jn Vitro Metabolism Of Testosterone~4~14C and Δ -androstene-3,17-dione-4-14C In Human Skin. Biochem. 7=24-32, 1968 所述分析，且各類固酵之純度由重结晶方法測定。5a-堪原梅之活性藉由所形成之二氫睪嗣、雄固烷二酵及雄固烷二_之和表琨。Π,2-3Η]-睪酮（55.2 Ci /毫莫耳）自New England Nuclear Corporation (Boston, ΜΑ)可得•且未經標記之類固酵可自Sigma Chemical Company (St. Louis, MO)購買。胎牛血清可得自Hazleton (Lenaxa, Kansas)。所有其他化學品為試藥级。狨毛直_.痤.瘡_祺„1 大娀毛鼠為有發育不全之毛髮生長、覆蓋其整個苛部皮 fit之棕色皮脂漏及發身期後已證明由於循環之雄激素之不 -正常增加皮脂產生之各種大鼠。於媒劑丙二酵、異丙酵、 i 肉豆蔻酸異丙酯及水（5 0/30/2/1870)中製備有關之選擇之 ν' 5cr-堪原醃抑制劑之0.1、0.05及0. 0 25%溶液，並局部地塗敷於大雄絨毛鼠之背部|每隻動物每天0.2毫升歷4週，對照组只接受媒劑且其中5隻加以閹割。2週後*使皮脂漏_最依賴性地空虛，且4週後，在犧牲前2小時腹膜内注射溴基脫氧尿核苷（B「d丨j · 200毫克/公斤）。皮膚姐織與EDTA (20 mM)於磷酸鹽緩衝液中，於37C培菏1.5小時。黏附於七皮之毛髮分泌脂肪單元自皮剝除並K福馬林固定供供B「dil之免疫染色闬。顯示Brdll-陽性核之DNA合成 I 裝 . 訂線 {諸‘先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（9?) 细胞位於外腺體遴緣。每葉之S-期细胞數目以微置測定。用福馬林固定之皮庸，冷凍之糸列切片染色並測费萁之尺寸。皮遨原酶之陽性抑抑制腺體细胞翻轉之速率而引發抑制皮脂產生’ 低之葉尺寸。下面記述可用來檢測毛髮生長之簧例方法論。供mm之放大攝_μ..法..及今頭（guba丨）攝. A . SUL&—影量影像裝 Μ 1 %錢制劑藉由且顯示降嵌法位置設備 ID卡計數頭髮棵的區底H : Kodak-T-max 24曝光各為同一感光乳劑批號 Nikon H-6000 Hikkor 60 rant f2.8 Hikon SB-21B Hacroflash 記錄裝置讀先閱讀背面之注意事項再填 .衰裝頁訂經涛部中央標隼局貝工消費合作杜印製相機：鏡頭：. 閃光燈：裝置：攝-影立废」於此等臨床相片中，允許之唯一變數為頭髮數。底片感光轧劑、照明、腳架、曝光及量琨比例保持一定。’ .1.於患者上之計數頭髮區如下製備：於研究開始*用商用紋身機或手動（針及墨水）直接於頂禿髮斑點中心内部之秃髮區前緣做小（〜1毫米）點纹身。將从禿髪之前緣之紋身為中心之大少約1平方英寸之面積剪短頭（〜2毫米）。用膠帶從待攝影之區域除去 100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 41368 A7 _ _B7__ 五、發明説明（98 ) 剪下之蒲髮。壓縮之空氣及/或乙醇擦拭亦可用來促進除去剪下之頭髮。 2. 放大：供應之各鏡頭具有固定之重現比例1:1.2。光圈：每張相Η M f/22攝影。底 Η :用 T-Max 100 (24暘光）。 3. 患者之計數頭髮標的區。三次曝光（-2/3 » 0，及 + 2/3 f-停止）。 -101- 本紙張X·度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I---------~-私衣-------ΐτ------^ (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) fc.-r 受過訓練之技術員將投影片放在相 Η上 •用毛氈製尖筆於各可見之頭髮上置黑點 Ο 再藉肋電腦之影像分析計数點圖投影Η 〇相片Μ 對應於研究部位檢驗號碼及患者分配號碼之播機號碼編碼 Μ 確保對時間為全然不知。於第6個月計數及資料分析基線與6 涸月相片供中間分析。於12個月 > 計數及資料分析基線、 6 個月及 12個月相片供主要終點用〇檢測頭髮生畏之方法論亦記述於 0 1 sen, E · A.及 De 1 〇 n g , E ‘ f J . A m 6 r i c a η A c a de m y of D e r ma t 〇 1 〇 gy > Vo 1 . 23 , P * 470 (1990) 0 B . 今頭攝方法位置 • 色卡/ 患者Id 1 » 頭相 Η 設備：底片： Κ〇 d a c h Γ 0 me K R， 64 24 曝光各為同一感光乳劑批彌相機： N i k ο η Η- 6000 鏡頭； K i k k o r 6 0 mm f 2 . 8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 413682 A7 --—^ ___ 五、發明説明（99 )

閃光境：Nikon SB-23 色卡/患者Id 齓影方I 於此等臨床相Η中，允許唯一變數為全頭區之外觀。在胃外之任何東西（衣眼、家俱、牆壁等）自待攝影區消除。 1 · 患者在剪髮前將頭於固定位置（由提供之立賭取向裝置決定）攝取全頭相片。將患者頭上之髮向同一方向Μ致不遮蔽禿髮區。 2· 放大：各供應之鋳頭有固定之重琨比例1:6。光圈：每一相片Mf/ΙΙ攝影。底Η :用Kodachrome (24曝光）。 3· 患者之全頭相片。M0補償三次曝光。雖然本發明以有關其某些特別具體實施例記述及說明，但精於此道者將會了解其中可做各種麥化、修飾及取代而 1 _偏離本發明之主旨及範圍。例如，除了本文述於上面之 - 特別劑量外，對上述之本發明化合物，有效劑量可隨待治 .療任何適應症之哺乳類之反應變化之结果而應用。同樣地，所観察之特別之槩理學反應可根據且陲所選之特別活性化合物或其中存在之翳藥載爾及調配物之類型與所·用之給 • 藥方式而異：，且此等所預期之结果之變化或差異涵蓋於根據本發明之目的與實務中。因此，意即本發明可K下面之申請專利範圍之範圍所定義，且此等申請專利範圍可合理地被膺泛地解釋。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）

I----------批衣------ir------m (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) --. - I

Claims

第84101545號專1 中文申請專利範圍修正本（89年8月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍、 ____ · .+ 1 · 一種式1化合物或其酹藥上可接受之鹽或酯：

經濟部中央標率局貝工消费合作社印製〇式中 C1-C2碳-碳鍵可為單鍵，或當由虛線表示時為雙鍵； R1選自氫及烷基； R2選自氫及Ci-“烷基； R3與R4中之一選自氮及甲基，而另一者選自： (a) 胺基； (b) 氟基； (c) OH ； (d) h-e烷氧基，其未經取代或經Ci-e烷基取代； (e) Ci-e烷硫基，烷磺皤基， (f) 蹄基； U) Ci-e烷基，其經吡啶基或Ci-e烷磺醸胺基取代； (h) Cz-e焼睡基； (i) (：2-1〇烯氧基； (j) C2-e烷醢胺基，苯甲醢胺基·， (k) 苯亞磺酺基，苯磺釀基； (l) 苄基•其烴鹵素或烷基取代； n H —^1 —^^1 - - - Ϊ «^n . - - n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 -A 本紙張尺度速用t國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐）第84101545號專1 中文申請專利範圍修正本（89年8月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍、 ____ · .+ 1 · 一種式1化合物或其酹藥上可接受之鹽或酯：

經濟部中央標率局貝工消费合作社印製〇式中 C1-C2碳-碳鍵可為單鍵，或當由虛線表示時為雙鍵； R1選自氫及烷基； R2選自氫及Ci-“烷基； R3與R4中之一選自氮及甲基，而另一者選自： (a) 胺基； (b) 氟基； (c) OH ； (d) h-e烷氧基，其未經取代或經Ci-e烷基取代； (e) Ci-e烷硫基，烷磺皤基， (f) 蹄基； U) Ci-e烷基，其經吡啶基或Ci-e烷磺醸胺基取代； (h) Cz-e焼睡基； (i) (：2-1〇烯氧基； (j) C2-e烷醢胺基，苯甲醢胺基·， (k) 苯亞磺酺基，苯磺釀基； (l) 苄基•其烴鹵素或烷基取代； n H —^1 —^^1 - - - Ϊ «^n . - - n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 -A 本紙張尺度速用t國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央棣车局貝X消费合作社印裂 A8 B8 C8 —______ 六、申請專利範圍 (»)伸苄基，其未纆取代或經鹵素或L-e烷基取代； (η)苄胺羰氧基； (〇)苄氧基，其未經取代或經硝基取代； (p) =0, =Ν-〇Η ； (q) 萘氧基或笨氧基，其未经取代或經一或二個下列基取代：CN、CF3、OCFs、鹵素、Ci-e烷基、硝基、胺基、c2-e烷醯胺基、苄醢胺基、笨基、鸣唑基、吡咯基、Cti-β烷磺雔基、硫基、鹵硫基、 Ci-3烷硫基或“-3烷氧硫基* (r) 吡啶氧基、吡畊氧基、吡唑氧基、嘧啶氧基、瞎畊氧基、三畊氧基、喹啉氧基、異喹啉氧基、異晖唑氧基、苯并啤唑氧基或苯并噻唑氧基•其未經取代或經一或二個下列基取代：“-β烷基、鹵素、C2-e烷醢胺基、羰胺基、甲苯基，、CF3、烷磺醯基或苯基，該苯基未經取代或經一或二個鹵素、（^-β烷氧基或甲磺醢基取代。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫或甲基 *及R2為氫或甲基。 3. 根據申請専利範圍第2項之化合物，其中：R3與R4中之一選自氫及甲基，而另一者選自： (b) 氟基； (c) 0H ; (d) Ci-e烷氧基，其未羥取代或經Ci-e烷基取代； (e) Ci-e综硫基，Ci-e院確藤基· 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） ---------装------訂------> (請先《请背面之注意事項再填寫本頁) 413682 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍經濟部令央橾率局男工消费合作社印製 (f) 锍基； (g) Ci-β院基，其經阳；陡基或Ci-β焼碌醮瞭基取代； (h) C2-e掠餘基； (i) 〇2-10烯氧基； (j) C2-3烷醯胺基，笨甲醢胺基； (k) 笨亞磺醣基，笨磺鵲基； (l) 苄基，其經鹵素或（^-β烷基取代； (Ίπ)伸苄基，其未經取代或經鹵素或Cl-e烷基取代； (η)笮胺羰氧基； (〇)苄氧基，其未經取代或經硝基取代； (p) =0, =N-0H ； (q) 萘氧基或笨氧基，其未經取代或經一或二個下列基取代：CN、CF3、0CF3、鹵素、Cl_e烷基、礴基、胺基、Ca-s烷醯胺基、笮醸胺基.、苯基、嗶. 唑基、吡咯基、h-e烷磺藤基、硫基、鹵硫基、 Ci-e烷硫基或Ca-e烷氧硫基， (r_)耻陡氧基、耻哄氧基、％哩氧基、喷陡氧基、塔哄氧基、三哄氧基、喹啉氧基、異_啉氧基、異喟唑氧基、苯并晖唑氧基或笨并唾唑氧基，其未經取代或經一或二®下列基取代：Ci-e垸基、齒素、c2-e烷醯胺基、羰胺基、甲笨基、CF3、 Ci-e烷磺釀基或苯基，該笨棊未經取代或經一或二個鹵素、Ci-e烷氧基或甲磺醣基取代。 4. 根據申謓專利範圍第1項之化合物，其係選自： -3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS >A4规格（2丨0X297公釐） 413682 A8 BS C8 D8六、申請專利範圍經濟部中央揉準局負工消t合作社印袈 4 -氮雜-4 , 7 - θ -二甲基-5 cc -雄固烷-3 , 1 6 -二酮； 4 -氮雑-4-甲基- 5α-雄固烷-3,16 -二酮； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16y3 -羥基- Set -雄固烷； 3 -氧-4-氮雜-4-甲基-16泛-(苄胺羰氧基）-5α -雄固烷 i 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16A-苯醯胺基- 5ct-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16/3-甲氧基-5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16Θ-烯丙氧基- 5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16卢-(正丙氧基）-5ct -雄圃烷； 3 -氧-4-M雜-4-甲基-16〇(-控_基-5〇(-雄固院； 3 -氧-4-氮雜-4-甲基-160 -(苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-甲基-16/3 -(苯氧基）-5α -雄固-卜烯 « 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16α -甲氧基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雑-4-甲基-16/S - (4-氯笨氧基）-5α -雄固烷 > 3_氧-4-氮雜- 7/Ϊ-甲基-16/3-U-氯苯氧基）-5cc-雄固 -1 -稀； 3-氧-4-氮雜-7点-甲基-16万-(4-氛苯氧基）-5ot-雄固烧； 3-氧-4-氮雜-7Θ -甲基-16；9 - (3-氯-4-甲苯氧基）-5cc _雄固综； 3-氧-4-氮雜-7/?-甲基-16/?-(4-甲苯氧基）-5〇^-雄固院； -4 -本紙張尺度適用中國國家揉準fcNS ) A4规格(210X297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) ττ、申請專利祀圍 Λ8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 3-氧-4-氮雜-70 -甲基-16/9 Μ4 -甲苯氧基）-5cc -雄固 -卜烯； 3-氧-4-氮雜-7/9 ·甲基-16y3 - [4-U-吡咯基）苯氧基]_ 5α 雄固-1-稀； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 -羥基-5« -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 -甲氧基- 5ct -雄固烷 3-氧-4-氮雜- 4,7/?-二甲基-16；3 -烯丙氧基- 5c(-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/Ϊ -二甲基-16 Θ - (3,3-二甲烯丙氧基 )-5 α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,7办-二甲基-16/S -(正丙氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16Θ -(異戊氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4，16ct-二甲基-16万-羥基-5α -雄固烷； 3 -氧-4 -氮雜-4,70 -二甲基-16Θ -乙氧基- 5ct -雄固烷 3-氧-4-氮雑- 4,7/9 -二甲基-16Θ -苄氧基-5α -雄固烷 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16ct -羥基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16卢-甲硫基- 5ct -雄固烷 » 3 -氧-4-氮雜- 4,7Θ-二甲基-16/3-(正丙硫基）-5ct-雄 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本育) 裝. 訂本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍經濟部中央揉準局負工消費合作社印製固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基- Ιδθ -氟基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/S -二甲基-16/S -氰基_5〇(-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16/3 - U-己基）-5α，雄固院； 3-氧-4-氮雑-4.7ν0 -二甲基-16/S -(正丙基）-5ct -雄固饶; , 3-氧-4-氮雜-4,7乃-二甲基-16yS -苄基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16Θ - (4-氯苄基）-5α -雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4,16ct -二甲基-16/9 -甲氧基-5ct -雄固烷 1 3-氧-4-氮雜- 4,7Θ -二甲基-16/3 - (4-氰笨氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16;S - (3-氯笨氧基）-5cc -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16yS - (4-硝苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7点-二甲基- U-萘氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16Θ - (3-氯-4-甲笨氧基） -5 α -雄·固烧； 3-氧-4-氮雑-4,7点-二甲基-16/S-U -甲笨氧基）-5ct -雄固烧； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 本紙浪尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） κ、申請專利範圍 ABCD 經濟部中央橾準局負工渭f合作社印製 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16y9 -(第三丁氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - (3-甲基-1-丁氧基） -5 α -雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16ct -(正丙氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/? - U-三氟甲苯氧基）_ 5 α 雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16召- (4-三氟甲氧苯氧基 )-5 α 雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 -乙碕基-5ct -雄固烷 ) 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16/3 -乙磺醢基- 5ot -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16Θ - (4-甲磺醯苯氧基）-5 α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16点- [4Μ4 -甲笨磺醯胺基 )苯氧基]-5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16/3 - (3-吡啶氧基）-5ct -雄固烷； 3-氧-4-氮雑-4,7yS -二甲基- [(4-苯基）苯氧基）-5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雑- 4,7/3 -二甲基-16/S - (4-氟笨氧基）-·5α -雄固烷； -7- HH ^^^1 ^^^1 ..... ·1 -: - - - - i 一eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 AS B8 C8 D8 々、申請專利範圍 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/ϊ - (2-吡哄氧基）-5ct -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7^3 -二甲基-16y3 - [4-(5-噚唑基）苯氧基]-5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16/9 - (2-嘧啶氧基）-5ot -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7卢-二甲基-16/3 - [4-U-吡啶基）苯氧基]-5 «-雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - (4-胺苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雑-4,7/9 -二甲基-16yS - (4-乙醢胺笨氧基卜 5 ct -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,-二甲基-16/3 - (4-苯醱胺苯氧基）-5 α -雄届院； 3 -氧-4-氮雜- 4,7/?-二甲基-16Θ - (4-氯笨氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 -(苯氧基）-5α -雄固院；經濟部中央橾準局月工消費合作社印装 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-氧-4-氮雜- 4.7/3 -二甲基-16/3 - (2-氯笨氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-1δ/ϊ - (3-氯苯氧基）-5α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16/3 τ(4-氯苯氧基）-5α -雄固-卜烯； -8 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CMS ) Α4規格(210Χ297公釐）六、申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央橾隼局舅工消費合作杜印製 3-氧-4-氮雜- 4,7点-二甲基-16-(4-氯亞苄基）-5ct -雄固综> 3-氧-4-氮雜-4,7;3 -二甲基-16-亞苄基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7占-二甲基-16-U-甲基亞苄基）-5ct -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7β -二甲基-16-(4-氯苄基）_5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16-(4-甲基苄基）-5ct -雄固院； 3 -氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16-(3 -吡啶甲基）-5ct -雄固焼； 3 -氧-4-氣雜_4，7j3 -二甲基_16α -甲碌藤基_5ot -雄固烷； 3-氧-4 -氮雜-4, 7二甲基-16/3 -硫苯氧基-5 ct -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16Θ - (4-氯硫苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - (4-氟碲笨氧基）-5ot -雄固院； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16Θ - (4-甲基碕笨氧基）-5 ot -雄固焼； 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16jQ - (4-甲氧基硫笨氧基 )-5 α -雄固院； 3 -氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16/Ϊ -苯亞磺皤基-5α -雄 -9- m m nflf 1^1 ^^^1 K nn nn n^i u ^ J. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揲準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 413682 A8 BS C8 D8六、申請專利範圍經濟部t央揉準局工消f合作社印装固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 -笨碩皤基-5α -雄固 3-氧-4-氮雜- 4,7/S ,16ct -三甲基-16/S - (4-三氣甲笨氧基）-5ct -雄固惊> 3-氧-4-氮雑-4,7；3,16〇(-三甲基-16/9-羥基-5〇(-雄固燒； 3-氧-4-氮雑- 4,7召，16α -三甲基-16/9-甲氧基- 5ct -雄固焼；及其翳藥上可接受之鹽。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中C1-C2碳-碳鍵為單鍵，R1為甲基，R2為甲基》R3選自萘氧基或笨氧基，其未經取代或逞一·或二個下列基取代：CN、CF3、 OCF3、鹵素、C!-e烷基、硝基、胺基、Cz-.e烷醯胺基、苄醯胺基、苯基、喟唑基、吡咯基、Ci-e烷磺醢基、硫基、鹵硫基、Ci-e烷硫基或（^-3烷氧硫基，及R4為氫〇 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 3-氧-4-氮雜-4,7办-二甲基-16/ϊ - (4-氰苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16y3 - (3-氰苯氧基）_5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7y9 -二甲基-16/3 - (4-硝苯氧基）-5α -雄固烷； -1 0 - 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS ) Α4規格(210Χ297公釐） HU4 ϋ ^J^i— n fm n --， i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413682 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16点- (1-萘氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/3 - (3-氯-4-甲笨氧基） -5 α -雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基- (4-甲笨氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7j3 -二甲基-16/3 - (4-三氟甲笨氧基）-5 α ••雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16卢- (4-三氟甲氧苯氧基 )-5 ot -雄囿综； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 - (4-甲磺釀苯氧基）-5 α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16Θ - [4-(4~甲苯磺醢胺基 )笨氧基]-5 ct -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 - [(4-苯基）笨氧基）-5 or -雄固燒； 3-氧-4-氮雜- 4,7j3 -二甲基-16y3 - (4-氟笨氧基）-5α -雄固院； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - [4-(5_噚唑基）苯氧基]-5α -雄固院； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/9 - [4-U-吡咯基）笨氧基]-5 ct -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/9 - U-胺笨氧基）-5ot -雄固烷； -11 - -I I— I n - I - I - n n _ I n T _ n n _ n 淨、-口销 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a困家#率（CMS M4规格（210X297公釐）經濟部中夬揉率局負工消費合作社印装 413682 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3-氧-4-氮雜- 4.7/3 -二甲基-16/8 - U-乙醢胺笨氧基）-5 « -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16yS - (4-笨釀胺笨氧基卜 5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7j8 -二甲基-16/3 - (4-氯苯氧基）-5〇(-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 -(苯氧基）-5ct -雄固 m ； 3-氧-4-氮雑-4,7/?-二甲基-16/3 - (2-氛苯氧基）·5α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,7Θ -二甲基-16/3 - (3-氯苯氧基）-5α -雄固烷；及其酱築上甩接受之盥。 7- 根據申請専利範圍第1項之化合物*其係3-氧-4-氮雜 -4,7/0 -二甲基-1δ/3 - (4-氯苯氧基）-5 α -雄固烷.或其醫藥上可接受之餿。 8. 一氣用作5 α -堪原_ 1異構_抑制劑之轚槩姐合物，其包含醫第上可接受之載劑及治療上有效蠆之根據申請專利範画第1項之化合物。 9. 根據申請專利範圍第3項之翳藥姐合物，其另含治療上有效量之5a -¾原酶2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。 10. 根據申請專利範圍第9項之»藥组合物，其中該5α-堪原_2抑制劑為非那斯特來（finasteride)、衛普利斯特來（epristeride)或吐羅斯特來（turosteride)。 -12- 本紙張尺度逋用中國》1家揲準（CNS > A4规格（210X297公釐） I n n H I •裝—I t i I 訂 I i I -~ 1· 線 (请先》讀背面之注意事項再填寫本頁) 413682 A8 B8 C8 ______D8 、申請專利範園 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) u*根據申請專利範圍第s項之醫藥姐合物*其中該根據申請專利範圍第1項之化合物為3 -氧-4 -氮雜- 4,7/3 -二甲基-16点-(4-氯苯氧基）-5α-雄固烷或其醫槩上可接受之籩。根據申請專利範圍第8項之醫槩姐合物，其另含治療上有效量之钾道打開劑或其路槩上可接受之鹽。根據申請專利範園第〗2項之醫藥姐合物，其中該鉀道打開劑為米諾西滴（minoxidil)或其理藥上可接受之鹽。 14·根據申請專利範圍第〗2項之B藥組合物，其另含翳槩上可接受之適宜供局部應用之載劑。 15. 根據申請專利範圍第8項之翳蕖組合物，其另包含類維素A (r· e t ΐ η 〇 i d)或其Η藥上可接受之S。 16. 根據申請専利範圍第15項之S藥組合物*其中該類維生素Α為翠提諾因（tretinoin)、異翠提諾因.（isotretinoin) 或其 S 藥上可接受之鹽。 17·根據申請專利範圍第δ項之B藥组合物，其另含抗雄激素或，其Μ藥上可接受之鹽。經濟部中央標率局肩工消费合作社印装 18. 根據申譆專利範圍第17項之醫藥姐合物，其中該抗雄激素為氟祿藤胺（flutanide)、媒並内酷（spironolactone) 、卡梭德斯（casodex) 或其路藥上可接受之鹽。 19. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其係3 -氧-4-氮雜 -7/3 -甲基_16々- (4-甲苯氧基）_5α -雄固-卜烯。 20. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其用於製造可抑制 5α -¾原_或其同功酶之蕖物。 -13- 本紙張尺度適用十««家搞準（CNS ) A4规格（210X W7公釐） 41368? as C8 D8六、申請專利範圍 21.根據Φ請專利範園第19項之化合物，其與5α-遒原酶2 抑制劑一起用於製造可抑制5ct-還原梅或其同功晦之藥物。 22，根據申請專利範圍第21項之化合物，用於治療男性，其中5ct -還原_2抑制劑係芬那躱特德（finasteride)。 23. 根據申請專利範圍第19項之化合物•其用於製造可治療痤瘡之藥物。 24. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其與5ot-堪原酶2 抑制劑一起用於治療痤瘡。 2 5.根據申請專利範圍第24項之化合物，用於治療男性*其中5α-堪原酶2抑制劑係芬那絲特德。 (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂鋰濟部中央揉率局貞工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐）