TW413682B - 16-substituted-4-aza-androstane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors - Google Patents

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TW413682B TW084101545A TW84101545A TW413682B TW 413682 B TW413682 B TW 413682B TW 084101545 A TW084101545 A TW 084101545A TW 84101545 A TW84101545 A TW 84101545A TW 413682 B TW413682 B TW 413682B
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Philippe L Durette
William K Hagmann
Jr Thomas J Lanza
Soumya P Sahoo
Gary H Rasmusson
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第 8 4 1 Ο 1 5 4 5 案 中文說明書修正頁（S9年4月）A7 B7五、發明説明（7 ) _________修正表吵 補充I 基 之 歹 下 自選 中 其 基義中 芳定 Ϊ 、 所搆 基中结 芳 _於 、(J接 基上速 垸如表 -3基.1. C 1芳{:::- 、 雜 ？572 =c 代星或 為取中 1 Resy 其、 或 代 取 •’未 )-或 I基 κ(烷 為 Π δ 键 之 位
合 之 ¾L 定 基 與 甲R3 成 或 ： 造氫中 合 為 其 ： 组R1物基 種 中 合之 此 I 化列 在 式 I 下 有 為 式自 只 中 為選 合 例 _ 者 姐 陡：陡一 之 實物實另 數 體合體而 m 具化具 -或。一之外基 / 許之基另甲；; a允明甲之及基基 基可發或明氫氧氟 代方本«1|自1.丨 取時於為本iliblc ¾RaI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 6 δ 基 垸 ys;x-子ϊτρ_-χ原 次i-x基氮 液-1基芳環 基c2:方雜® 芳 中 ±t: 且 代代 ¾取 基基 芳烷 Μ ? 可CX 基或 垸基 中鹵 其涠 2 基 1.1芳 含雜 環之 芳中 雜 } 員/J 6 及 或基 5 芳 為之 基中 芳 ) 雜!; 中中 其其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明提供新潁化合物、新穎姐合物、彼等之用法及彼 等之製法，而此等化合物一般在藥理上可用為作用機制依 賴選擇性抑制同功酶5ot-ii原酶1之治療劑。 發明背# 某呰討厭之生理之顯示如尋常痤捶、皮脂_、婦女多毛 症及雄激素發生之禿髮包括婦女與男人型禿爱及良性前列 腺埔殖，為由於代謝糸统中之睪嗣（"T”）或類似之雄檄素 過度積聚所引起之雄激素過多刺激之结果。早期為提供化 學治療劑來對抗雄激素遇多症之討厭結果之嘗試’造成發 現具有激素本身討厭之活性之數種類固酵之抗雄激素。雌 激素例如不只對抗雄激素之作用而且亦具女性化作用。巳 開發非類固酵之抗雄激素，例如4*-硝基- 3’-三氟甲基異 丁醣胺基苯。參見Neri 等 Endocrinol. 1972, 91 (2)。 然而，此等產物雖然毫無激素作用，但與所有天然雄澹累 競爭受體部位|因此具有使男性寄主或女性寄主之胎兒女 性化之傾向及/或引發反飼作用•其將引起睪九之過度剌 激。 經濟部中央棣準局負工消費合作社印袈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雄瀲素之活性於一些標的器官例如前列腺中之主要介質 為5α -二S睪酮（"DHT”），於檷的器官藉由睪嗣- 5α -堪 原_<或簡言之，5α-埋原之作用而局部地形成。5α -31原_之抑制劑可供防止或減輕此等器官中雄激素遇度 剌激之症候群。尤其是參見美園專利案第4,377,584號 (1983， 3、 22公告）及 4,760,071 (1988， 7、 26公告）.二 -4- 本紙張尺度適用中國國家揉窣（CNS > Α4規格（210Χ297公釐} 第8 4 1 Ο 1 5 4 5號專利申謓案中文説明書修正頁（89年4月）Α7 Β7 4t9992 五、發明説明（74 修正 補充 私,¾丨）日 ^ - ML - 4 -F) a - -i乂卞ff - 4 , f p - 一 ψ Ψ -1 0 ϋ - 4 - \ ώ - ^ 羊·、 質譜 τα / z 463 (Μ + 1 )。 400 ΜΗ ζ 1 H NMR (C D C 1 3 ) δ 0.85 f S » 3H ) ；0.95 ί S 1 3H )； 1 .05 (d, 3 H ) ； 2 ‘ s 1 is, 3 Η )； 4 . 76 fra, 1H )； 6.86 ( d » 2H )； 7.21( S , 1 Η ) ； 7 . 53 (d， 2 H ) ； 7 . 84 ί: S， 1 Η m 5〇 3 -氧 -4 -贾 雖-4 . Ί β -二 甲 莩 -1 R θ - M- 硝笨 氣某）-5 a _ rftr .二比 同垸 tt ft 合窃κ類 似實网 21 之 方式製 f®， 担K 1 -獠-4 - 代替 4 _ 氣节睛； 400 MHz 1 Η N M R ( C D C 1 3 ): ό 0.85 1 s t 3H ); 0 .94 (S , 3 H t ; 1 .05 id, 3H ί ; 2.92 (s，3 Η \ -» 3.03 ( d c , 1 Η )； 4.81 ! ς 1 H ) ； 6 .37 (d , 2 Η ) ； 8 ,1 7 ί d , 2 Η W例5 ] 氧 -4 _ 1 雜- 4 . Ί β -二 甲 -1 fi θ - i 4- 6(3¾ 氧基）-5 a - ----------扣衣------π------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 固-垸_ 3 -氧-4 -氮雜-4，7 /3 -二甲基-1 6 /3 - U -肢笨氧基！ - 5 α -雄固垸（1 6 3毫克* 0 . 3 6毫莫耳）於乙酸乙喆（8毫升）及曰 (8毫升）中之溶踩添加1 0 % P d / C ( 2 5毫克，0 , 2 3毫莫耳；： 再於室溫S大氣下报拌4小時。再將其經甴寅式g (c e 1 i t e )過踣並蒸發得1 4 δ毫克標題化合均：無須純ib : 質譜：m / z 4 1 1 U，i + 1 ) 1 4 Ο Ο Μ Η 2 1 Η N M R C D C 1 3 ! : δ 7S - 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央橾率局負工消f合作社印装 413682 A7 _B7_ 五、發明説明（2 ) 者皆頒予Merck & Co.公司。現已知第二種5α-遇原酶同 功睡存在，其與皮庸姐鼬尤其於頭皮姐嫌中相互作用。參 a 例如G. Harris等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
Vol. 89，pp. 10787-1079 1 (1992年 11月）。主要地於皮 醱組織中相互作用之同功《依慣例定名為5ct -¾原酶1(或 5ot-還原酶1型）1而主要於前列腺姐繊中相互作用之 同功酶定名為5 -遇原梅2 (或5 α -堪原K 2型）。 於雄激素敏感之疾病情況例如良性前列性增生（ΒΡΗ)之 治療，及/或前列腺癌之預防及治療中，一錮可在前列腺 中活性地對抗兩者之同功酶Μ顯著地抑制所有二氫翠嗣產 生之藥钧存在為所須的。另外對與頭皮有闞之同功海5α -堪原酶1具高度選擇性抑制作用，供用於治療皮虜與頭 皮之情況例如尋常痤瘡、男人型禿髮及婦女多毛症之槩物 之存在亦為所須。此外，選揮性5α-堪原海1抑制劑可與 5α-堪原酶2抑制劑如菲那斯來（finasteride) (PR OS CAR®)併用，供治療雄激素過多之情況如ΒΡΗ及/ 或預防及治療前列睇癌，及治療有關皮膚與頭皮之疾病如 尋常痤瘡、皮脂漏、婦女多毛症及雄激素性禿髮。再者· 本發明之5α -邐原_1抑制劑可與鉀道打開爾如米諾西滴 (ninoxidil)併用供治療輿此等皮虜及頭皮有闢之疾患。 因此，本發明之目的為提供於5α-堪原_同功酶1之抑制 上具充分活性之化合物。 本發明之新穎化合物具下式 本紙》尺度逍用中國國家搮車（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
第S4101545號專利申譆案 中文說明書修正頁U9年4月）A7 B7 五、發明説明（衫） 6.71 fd, 2H)； 7.03 fd, 2HJ^ 蓠例Rfl :¾•氨-4-氳雜-7θ -串某- (4-申笼氬基）-5α -雄固- 此化合梅以類似實例5 9之方式製備 > 但Μ 3 -氧-4 - 1雜 -7 /3 -甲基-1 6 /3 - ( 4 -甲笨氧基）-5 〇( -雄固垸代替3 -氧4 -氮雑-7 /3 -甲基-1 6乃-苯氧基-5 α -雄固烷4 0 0 Μ H z 1 Η _ ( C D C 1 3 ) : 5 0 · 9 2 ( s，3 Η ) ; Ο · 9 6 ( s，3 Η ) : 1 . 0 3 ( d， 3H)； 2.25 (s, 3H); 3.34 (dd, 1H)； 4.63 (q, 1H); 5.35 (s, 1H) ； 5.81 (d, 1H) ； 6.71 Id, 2 H ) ； 6.79 (d, 1H); 7.03 fd, 2H)-- 葚例_5 7 3 -氬-4 - «雏-4 . 7 ΰ -二申某-1 Π θ、U -甲茏氯某）5 -鮮 此化合钧以類似實洌61之方式製備I但K3 -氧-4-氮¥1 -7 /3 -甲基 1 (3召-(4 -甲笨氧基）-5 α -雄固烷代替3 -氧-4 -氮雜-7 /3' -弔基-1 6 /3 -笨氧基-5 α -雄固烷：4 Ο Ο Η Η ζ 1 Η N M R f C D CI 3) ： 5 Ο .8 5 (s, 3 H) ； 0.94 ( s , 3 H ) ； 1.04 id, ---------^------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 3 Η )； 2 .25 ( s > 3Η) ； 2 ‘ 9 1 ( s， 3H): 3 • 05 (d d , 1 Η ); 4.59 ( ς , 1Η) Q . 7 1 (d , 2 Η ); 7.04 (d , 2H): 富例R S 3 -氧 ,-1 -氪ΐ隹- 4 , Ί Β -二 Φ * - 1 fi ΰ t -氬 -,s a LMM 此 化 合物之 製 備藉由 三氣化二 乙胺 基 硫於 二氢甲 垸中於 室溫 下 霆理中 間 物（12) (圏示5 ) ，接 著 於矽 膠上層 钥：； -36- 未紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 41368V Α7 Β7五、發明説明（3 )
3 4 R R 且為遘擇性5α-還原_1抑制劑。本發明之目的為提供單 用或與5oc-堪原_2抑制劑併用可用於治療良性前列腺增 生、前列腺炎、及/或預防及治療前列腺癌之化合物。本 發明之另外目的為提供簞用或與5α-堪原梅.2抑制爾併用 可用於治療尋常痤瘡、婦女多毛症、雄激素性禿髮（亦稱 為雄激素發生之禿髮及人類型禿爱），及高密度脂蛋白之 血漿含量不足之化合物。本發明化合物於上述方面具一或 多種用途。 發-明之詳细說..明_ 本發明之新穎化合物具一般结構式I: 請- 先 閲 讀 背 面 i 事 項 再 填 裝 頁 訂 經濟部中央梂丰局貝工消费合作社印製
或其轚藥上可接受之鹽或酯，式中： C1-C2碳-碳鐽可為單鐽、或雙鍵（當由虛線指示時）； R1薄自氫及烷基； -6- ^紙張尺度逋用中困國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） '~~ 第δ 4 1 利申請案 A7 B7 中文說明書修正頁（89年4月） 五、發明説明（蛘）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (C D CI3) ： 0.8 7 (s, 3 Η) ; 0.92 (s, 3 Η ) ； 1.04 ( d , 3 Η)； 2.90 !s, 3H)； 5.12 im, K)^ 冒例6 9 3 -氧.-4 -氮雜-4 . 7 θ -二甲某-1 R /? - m某-Γ) σ -雄固烷 此化合挖之製得除藉由將中間物（2 5 )(圖示7 ) Μ甲.礦隨 氯或甲磺酸酐於二氯甲垸中、於有欉碱如咄啶及三乙胺與 4 -二曱胺基吡啶（D M A Ρ )存在下處理商轉fb成其甲磺酸詣衍 生钧：甲磺酸酯基之置換？I囱於適當溶媒如N , N -二曱基甲 齬胺或二甲亞磾中於氪化钴或鉀存在下加然而進行」 富沉70 2 - Μ - 4 -氮雑-4 -甲某-1 β θ - ί 1 - Ρ某> -Γ) α -排因烷 步锶1 ： .V置-4 -窟雜-4 -田某-1 β ( 1 - Ρ烯蓽）-·雄 活：烷 於50毫升圚底瓶中、於氮下加溴化卜己基-三苯基锘 < i 4 I毫克* 0 . 33毫箅耳）接著加新蒸餾之四氫呋喃（1毫升 !:混合物冷卻至0 :C及丁基鋰(於己垸中之2 . 5 Μ溶薛· 0 . 1 3 2毫升，0 . 3 3毫莫耳）提供亮橙色溶液·此溶液於0 t 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 捋拌1 0分並加Μ 4 -氮雜-4 -甲基-5 « -雄固垸-3，1 5 -二詷 (5 0毫克，0 . 1 6 5毫莫耳ί於四氫歧喃（0 . 5毫升）中之溶液 :令反應混合物達室溫並搅沣過夜。混合物再S·丨水（10毫 升）R乙酸乙諶（20毫升）之間分配*分離有機層I Κ0.5Ν HC1 12 X 10毫升）、飽和鹽水溶液洗•乾堞（Na2SCU)竝1 發標題化合物Μ快速矽膠層析法純化•用1 %曱醇/二 氮甲烷為溶離劏=用此物質（2 9 . (5毫克）於步猱2中而無進一步 - 8 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!ΟΧ297公釐） 經濟部中央橾隼局負工消費合作社印製 413682 at B7五、發明説明（4 ) R2選自氫及Ca-C^烷基； R3與R4中之一選自氫及甲基，另一者選自： (a) 胺基； (b) 氰基； (c )氛基； id)甲基； (e) OH ； if) -C(0)NRbRe，其中1^與（^分別為H 、Ci-e烷基、芳 基或芳基-Ci-e烷基；其中烷基部分可以1-3個鹵 基；Ci-4烷氧基；或三氟甲基取代；及芳基部分可 M1-3涸鹵基；烷基；Cp4烷氧基取代；或 fg) Ci μ。烷基-X-; (h) Cs-rLO 烯基-Χ~ ; 其中於（g)中之Ci-t。烷基及於（h)中之C2-10烷 基可為未取代或Ml至3涸下列之基取代： i ) 鹵基；羥基；氰基；硝基；一、二或三鹵甲 基；氧基；羥磺醯基；羧基； ϋ ) 羥基烷基；Ci-e烷氧基；Ci-e烷疏基； Cpe烷磺醣基；Ci-e烷氧羰基；其中Che烷 基部分可另Μ卜3涸鹵基；Ci-4烷氧基；或 三氟甲基取代； iii) 芳疏基；芳基；芳氧基；芳磺《基；芳氧羰 基；其中芳基部分可另Μ卜3涠鹵基； Ci-4烷基；烷氧基；或三氟甲基取代； (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 -7- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X2打公釐） 41368； Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 經濟部中央標牟局貝工消f合作社印製 iv ) -C(0)HRbRc; -H(Rb)-C((U-Re; -H;其 中Rb與如上所定義； U)芳基-X-; 雜芳基-X- *其中雜芳基為5 、6或7員雜芳環含 至少一員選自：一環氧原子、一環硫原子、1-4環 氛原子，或其姐合；其中雜芳環亦可與一苯並或雜 芳環稠合； 其中於（i)中之芳基及於（j)中之雜芳基可未取代 或以1至3涸下列之基取代： v) 鹵基；羥基；氰基；硝基；一、二或三鹵甲 基·，一、二、或三鹵甲氧基；C2-e烯基； C3-e環烷基；甲醣基；氫磺醢基；羧基；除 基； vi) 烷#;羥基-Ci—烷基；“-β烷氧基； Ci-e焼氣基Ci-e焼基ί Ci—β焼號基ί Ci-a焼 磺釀基；Ci-β烷碕基；烷亞磺醣基； “-β垸磺醣胺基；Ci-e烷芳磺酿肢基； Cpe烷氧羰基；L-e»烷氧羰基Ci-e烷基； 烷基；Ci-e烷醢胺基 垸基；芳醣胺基Ci-e烷* ;其中Ci-e烷 基部分可Μ卜3個鹵基；Ci-4烷氣基；或三 集甲基取代； νϋ ) 芳基；芳《基；芳羰基；芳硫基；芳磺»基 -8- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格< 210X297公釐） ---------^— (請』先閲讀背面之注意事項再填寫本百) 訂 ί .V: 413682 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 B7五、發明説明（6 ) ;芳亞磺醢基；芳磺88胺基；芳氧羰基；其 中芳基部分可Μ 1-3個鹵基；烷基； L 烷氧基；或三氟甲基取代； vifi ) -C (0) NRbR= ； -0-C (0) -NRbRe ; -N fRb)-C(0)-Rc ； -HRbR〇 ； Rb-C(0)-N(Re)-;其中“與！?。如上面（f)中 所定義；及-NUd-Utn-OR* ，其中R*為 (^^烷基或芳基，其中烷基部分可Μ卜3個 鹵基；Ci-4烷氧基；或三氟甲基取代，及芳 基部分可iiU-3個鹵基；“-4烷基；Ci—烷 氧基或三氟甲基取代；-«(Rd-CttONfUfU· 其中Rd選自Η 、（Ν-β烷基及芳基；其中該 烷基及芳基可如上面（f)中對Rb及R。所 述加以取代； ix ) 雜環基，其為5 ，6或7員環，含至少1員 選自：一環氧原子、一環碲原子、1-4環氮 原子或其姐合；其中雜環可為芳族、不飽和 或飽和，其中雜環可與苯並瑁稠合，及 其中該雜環可Ml至3個取代基如上面對v )、vi )、vii )及viD )所述者（ix )之雜環基除外 )取代：及 (k) R3及R4在一起可為璣基氛； (l) R3及R4在一起可為=CH-R«，其中1U於viS>中定義； 及其中： ---------^------、玎------』 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9 — 本紙張尺度適用中國困家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）
第 8 4 1 Ο 1 5 4 5 案 中文說明書修正頁（S9年4月）A7 B7五、發明説明（7 ) _________修正表吵 補充I 基 之 歹 下 自選 中 其 基義中 芳定 Ϊ 、 所搆 基中结 芳 _於 、(J接 基上速 垸如表 -3基.1. C 1芳{:::- 、 雜 ？572 =c 代星或 為取中 1 Resy 其、 或 代 取 •’未 )-或 I基 κ(烷 為 Π δ 键 之 位
合 之 ¾L 定 基 與 甲R3 成 或 ： 造氫中 合 為 其 ： 组R1物基 種 中 合之 此 I 化列 在 式 I 下 有 為 式自 只 中 為選 合 例 _ 者 姐 陡：陡一 之 實物實另 數 體合體而 m 具化具 -或。一之外基 / 許之基另甲；; a允明甲之及基基 基可發或明氫氧氟 代方本«1|自1.丨 取時於為本iliblc ¾RaI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 6 δ 基 垸 ys;x-子ϊτρ_-χ原 次i-x基氮 液-1基芳環 基c2:方雜® 芳 中 ±t: 且 代代 ¾取 基基 芳烷 Μ ? 可CX 基或 垸基 中鹵 其涠 2 基 1.1芳 含雜 環之 芳中 雜 } 員/J 6 及 或基 5 芳 為之 基中 芳 ) 雜!; 中中 其其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ 297公釐） A7 B7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 可為未取代或以1至2個下列之基取代： X ) 鹵素；氰基；硝基；三鹵甲基；三鹵甲氧基 ;Ci-e烷基；芳基；Ci-e烷磺醯基；烷 芳磺醣胺基； X i ) m; Rb-C(0)-N-(R。）-;其中 1與1^ 分 别為Η 、烷基、芳基或芳基Ci-e烷基； 其中烷基部分可Μ卜3個鹵基；烷氧基 :或三氟甲基取代；及芳基部分可Μ 1-3個 鹵基；烷基；C：L-4烷氧基；或三氟甲基 取代； xii) 雜環基，其為5員芳環，含一環氮原子或一 環氧及一環氮原子；及 (k)其中R3及R 4在一起可為羰基氧；及其中 X選自下列之基： -0-； -S(0)n-； -CH(Re)-; -C(0)H(Re)-e； -0-C(0)-N(Re)-s ;其中 為 Η 、（^-3烷基、芳基、芳 基-Cl-3饶基； 其中星號（*)表連接於結構I中16-位之鍵；及η為0 或2 。 由此具體筲施例所例示之本發明新穎化合物包括但並非 限於下列化合物： 4-氮雜-4,7-;9-二甲基-5«-雄固烷-3,16-二嗣； 4 -氮雜-4 -甲基-5 α -雄固烷-3 , 1 6 -二酮； 3-氧-4-氮雑-4-甲基-16^3-羥基- 5ct-雄固烷； - . 1^— —^1 - - I - 1 4^ϋ *^n -1 I a^i— HE J^i 言 (t先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) A4規格（210 X 2S>7公釐）
經濟部中央標隼局貝工消費合作社印S 413682 A7 B7五、發明説明（9 ) 3-氯-4-氮雜-4-甲基-16/3 -(苄胺羰氧基）-5α-雄固烷； 3-氣-4-氮雜-4 -甲基-16/9 -(苯醢胺基）-5α -雄固烷； 3 -氧-4 -氮雜-4 -甲基-1 6点-甲氧基-5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16Θ-烯丙氧基- 5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16/3-(正丙氧基）-5cr -雄固垸； 3_氧-4 -氮雜-4-甲基_16σ -經基-5α _雄固院； 3-氧-4-氮雜-4 -甲基-16/9-(苯氧基）-5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 7/3 -甲基-16/3 -(苯氧基）-5<x -雄固-1-烯； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16α-甲氧基- 5α-雄固烷； 3-氣-4-氮雜-4-甲基-1δ/3 - (4-氯苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮銪-7冷-甲基-16/8 - (4-氯笨氧基）-5ct -雄固-1 -烯； 3-氣-4-氮雜-7β -甲基-16Θ - (4-氯笨氧基）-5α -雄固烷 * 3-氣-4-氮雜-7/Θ -甲基-16Θ - (3-氛-4-甲苯氧基）-5α -雄 固烧ϊ 3-氧-4-氮雜-7/3-甲基，16y9-(4-甲笨氧基）-5α-雄固烷 > 3-氣-4-氮雜-7卢-甲基-16召- (4-甲苯氣基）-5α -雄固-1 -铺； 3-氯-4-氮雜-70 -甲基-16/9 - [4-U-吡咯基）苯氧基]-5α -雄固-卜烯； 3-氣-4-氮雜- 4,7j3 -二甲基-16点-羥基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4.7)9 -二甲基-16/9 -甲氧基-5α -雄固烷； 本紙張尺度適用中國圃家榡準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ：297公釐} 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印裝 A7 B7五、發明説明（10) 3-氧-4-氮雜- 4,70-二甲基-16乃-烯丙氧基-5cx -雄固烷 * 3-氧-4-氮雜-4,7点-二甲基-16Θ - (3,3-二甲基烯丙氧基 )-5 α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,7)3 -二甲基-16/3 -(正丙氧基）-5α -雄固 综 ! 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/9 -(異戊氧基）-5α -雄固 综’· 3-氧-4-氮雜- 4,16ct -二甲基-16/Ϊ -羥基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4.7/9 -二甲基-16y9 -乙氧基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜_4,7/9 -二甲基-16/S -苄氧基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16α -羥基- 5tx -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16y9 -甲碕基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7点-二甲基-16办-(正丙碕基）-5α -雄固 烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 ~二甲基-16/3 -観基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16/3 - (1-己基）-5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16/9 -(正丙基）-5α -雄固烷 t 3-氧-4-氮雜-4,7)3 -二甲基-16办-苄基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/S -二甲基-16y9 - (4-氣苄基）-5α -雄固 掠 ； 3-氧-4-氮雜-4,16α -二甲基-16点-甲氧基-5α -雄固烷： 3-氧-4-氮雜- 4,7y3 -二甲基-16j9 - U-氰苯氧基）-5α -雄 (欢先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（2丨0Χ297公釐） ^1U82 A7 B7 五、發明説明（11 ) 固糕； 3-氧-4-氮雑-4,7;9 -二甲基-16yS - (3-氰笨氧基）-5α -雄 固烧； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16卢- U-硝苯氧基）-5α -雄 固掠！ 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16/3 - Π-萘氧基）-5α -雄固 烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/9 - (3-氯-4-甲苯氧基）-5 α -雄固综； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/5 - (4-甲笨氧基）-5ct -雄 固院； 3-氣-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/9 -(第三丁氧基）-5α -雄 固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7j3 -二甲基-16/S - (3-甲基-1-丁氧基）-5 or -雄固综； 3-氣-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16α -(正丙氧基）-5α -雄固 烷； 3-氧-4-氮雑-4,7点-二甲基-16/9 - (4-三氟甲笨氧基）-5α -雄固烷； 經溥部中央梂準局貝工消費合作社印製 3-氧-4 -氮雜-4,7召-二甲基-16召- (4 -三氟甲氧苯氧基）-5 ct -雄固烧； 3-氧-4-氮雑-4,7>3 -二甲基-16/9 -乙疏基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16/S -乙磺豳基-5α -雄固烷 Ί4- 本紙張尺度逋用中國國家棣芈（CNS > Α4規格（210X297公釐） -^13682 經濟部中央榡準局負工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（l2) 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16/3 - (4-甲磺醢苯氧基）-5cc -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7;9 -二甲基-16点- [4-U-甲笨磺醯肢基） 苯氧基]-5 cc -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7 0 -二甲基-16点- (3-吡啶氧基）-5α -雄 固按； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-160 - [(4-苯基）苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16/3 - (4-氟笨氧基）-5ct -雄 固烧； 3 -氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 - (2 -吡畊氧基）-5α -雄 固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-163 - [4-(5_嗶唑基）笨氧基 ]-5 ot -雄固垸； 3-氧-4-氮雜-4,7y9 -二甲基-16y9 - (2-嘧啶氧基）-5α -雄 固烷； 3-氣-4-氮雜- 4,7)3 -二甲基-16/3 - [4-(1_吡啶基）笨氧基 ]-5 〇[-雄固综； 3-氧-4-氮雜_4,7;3 -二甲基-16Θ - (4-胺笨氧基）-5α -雄 固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7召-二甲基-16/9 - (4-乙醯胺苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雑- 4,7/3 -二甲基-16/9 - (4-苯醯胺苯氧基）-5α -雄固烷； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（13 ) 3-氣-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/Ϊ -U-氯苯氧基）_5c(，雄 固饶； 3-氧-4-氮雜_4,70-二甲基-16)9-(苯氧基）-5〇_雄固烷
I 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16Θ - (2-氯苯氣基）-5α -雄 固院； 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16/3 - (3-氯苯氧基卜5α -雄 固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基- (4-氯苯氧基）-5α -雄 固-1 -稀； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16-( 4-氯亞苄基）-5α -雄固 烷； 3-氧-4-氮雜- 4.7点-二甲基-16-亞苄基-5ct -雄固烷； 3-氛-4-氮雜- 4.7/9 -二甲基-16-(4-甲基亞苄基）-5ct -雄 固烧ί 3-氧-4-氮雜-4,7卢-二甲基-16-(4-氯苄基）-5α -雄固烷 » 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16-(4-甲苄基）-5ct-雄固烷 ， 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 I II— - I - I - 1 - - i-Qli I I—I —I - I \~Ψ us-y Ί 1 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-氧-4-氮雜-4.7Θ -二甲基-16-(3-吡啶甲基）-5α -雄固 院； 3-氧-4-氮雜- 4,7召-二甲基-16α-甲磺醯基- 5ct™雄固烷 » 3-氧-4-氮雑-4,7点-二甲基-16/8-碲苯氧基-5«-雄固烷 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（14 3-氧-4-氮雜~4,7/ϊ -二甲基-18yS - (4-氯硫苯氧基>-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16/3 - (4-氟琉笨氧基）-5α -雄固掠ί 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - (4-甲硫苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16)8 - (4-甲氧硫苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4.7>3 -二甲基-16/3 -苯亞磺醣基-5α -雄固 烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/9 -苯磺醯基-5α -雄固烷 請- 先 閱 讀 背 面 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印製 3-氧-4-氮雜-4,7/3 ,16α -三甲基-16/3 - (4-三氟甲苯氣基 )-5α -雄固烧， 3-氧-4-氮雜-4.7召，16α -三甲基-16/3 -羥基- 5ct -雄固烷 3-氧-4-氮雜-4,7j9 ,16α -三甲基-16/3 -甲氧基-5α -雄固 燒； 其Β藥上可接受之鹽及上述化合物類似物•其中C1-C2碳 -碳踺為赞@ |及/或R1為-Η，及/或R2為-Η或甲基（若 適當時）。 於本發明之另外具«實施例中為另外限於那些其中C1-C2碳-碳鍵為單鐽，R1為甲基，1^為甲基，Ra為壤自未取 17- 本紙張尺度適用中囷國家揉隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 413682 A7 B7五、發明説明（15) 代或經取代之芳氧基及R4為氫之式I化合物。 於本具髏實施例中，一些非限_之化合物實例為： 3-氧-4-氮雜-4.7；3 -二甲基-16/3 - (4-氰苯氧基）-5α -雄 固烷； 3-氣-4-氮雜-4.7/3 -二甲基-16点- (3-氰苯氣基）-5α -雄 固院； 3-氣-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16/8 - (4-硝苯氧基）-5α -雄 固烷； 3-氣-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16/9 - U-萘氧基）-5α -雄固 烧； 3-氧-4-氮雜-4,7yS -二甲基-16办- (3-氛-4-甲笨氧基）-5 α -雄固烧； 3-氧-4-氮雜-4.70 -二甲基-16/9 - (4-甲苯氧基）-5ct -雄 固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/S -二甲基-16Θ - (4-三氟甲苯氧基）-5ct _雄固烧； 3-氧-4-氮雜- 4,7/S -二甲基-1&/9 - (4-三氟甲氧苯氧基）-5 ct -雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4,7点-二甲基-16)8 - (4-甲磺醸苯氧基）-5α ~雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4.70 -二甲基-16/3 - U-(4-甲笨磺醯胺基） 苯氧基]-5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7点-二甲基-16/S - [(4 -苯基）苯氧基）-5ct -雄固烷； 1.1— I - » - - I ....... - -1 -- II- -He/.- I ml - i —1 1 - In 1~J 、-'B (請'先閱讀背面之注意事項再填寫本育) - -18- 本紙張尺度適用中國國家搮隼（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（16 ) 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/3 - (4-氟苯氧基）-5cc -雄 固烷； 3-氣-4-氮雜- 4.7占-二甲基-16/9 - U_(5-聘唑基）笨氧基 ]-5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7>9 -二甲基-16;9 - [4-(Ι-吡咯基）苯氧基 ]-5 α -雄固慌； 3-氣-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - U-胺苯氧基）-5α -雄 固烷； 3-氣-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/9 - (4-乙醯胺苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16/9 - (4-笨醢胺苯氧基）-5α _雄固烧； 3-氧-4-氮雜-4,7/5 -二甲基-16/3 - (4-氯笨氧基）-5α -雄 固烷； 3-氣-4-氮雜-4,7/9-二甲基-16>3-(笨氧基>-5«-雄固烷 ( 3-氣-4-氮雑-4.7冷-二甲基-16/3 - (2-氯苯氧基）-5α -雄 固焼； 經濟部中央橾率局員工消費合作杜印氧 -i- H - -I I^I f^i --- . I n ^^1 ^~V 、1' 先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ， 3-氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基- (3-氛苯氧基）-5α -雄 固烷； . 及其S藥上可接受之鹽ύ 本發明有用之化合物為3-氧胃4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16 召-U-氛苯氧基）-5α -雄固烷或其»接上可接受之鹽。 當本文使用”烷基”表示包括具特定碳原子數之分支及直 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 413683 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 _____B7_五、發明説明（17 ) 鏈飽和脂烴基•例如甲基（Me)、乙基（Et)、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、異丙基（i-Pr)、 異丁基（i-Bu)、第三丁基（t-Bu)、第二丁基（s-Bu)、異戊 棊之類。”烷氧基”（或"烷氧基”）表具所指示之碳原子數而 經由氧橋連接之烷基，例如甲氧基、乙氧基 '丙氧基之類 。”烯基”表示包括直鏈或分支之具一或多涸碳•碳雙鍵（ 可沿著鏈發生於任何穩定之點）之姐態之烴基，如乙烯基 、丙烯基或烯丙基、丁烯基、戊烯基之類。包括於本發明 者為所有Ε,Ζ非對映異構物。 烷基及烯基可為未取代或Μ —或多個（較好為卜3個）下 列之基取代： i)鹵基；羥基；氰基；硝基；一、二或三鹵甲基；氧 基；羥磺醯基；羧基； ii )羥基-Ca-e烷基；“-β烷氧基；“-β烷硫基； C^-β烷碕醸基；C,-e烷氧羰基；其中Ca-e烷基部分可另Μ 1-3個鹵基；（：，-4烷氧基；或三氟甲基取代； / w )芳碕基；芳基；芳氣基·•芳磺醢基；芳氧羰基；其 中芳基部分可另以1-3個鹵基；烷基；烷氧基； 或三氟甲基取代； ， iv) -C(0)HRbRD; -N(Rb)_C(0)-i?c; -HRbRc;其中 Rb 與 如上所定義；及鹵基為F 、Cl、Br或I 。 用詞"氧基”，當本文使用時*指氧基可沿碳鐽於任何稞 定之點發生，若於鏈之終端則造成甲醯基，或沿碳鏈之其 他點則為酺基或芳醣基。 (請羌閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2 0 _ 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS > A4規格（210X297公釐） 413682 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7五、發明説明（18 ) 當本文使用用詞”芳基”亦即Ce-：!。芳基I意即苯基或萘 基·包括卜萘基或2-萘基，未取代或如下述經取代。 當本文使用，用詞"雜芳基”意表包括5 、6或7員雜芳 基含至少一員選自：一環氧原子、一環硫原子、1-4環氮 原子或其姐合；其中雜芳環可與一苯並或雜芳環稠合。此 種類包括下列未取代或經取代之雜芳環（如下述）：吡啶基 、蚨喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯並咪 唑基、四唑基、吡畊基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、異 _啉基、苯並呋喃基、異笨並呋喃基、苯並噻吩基、吡唑 基、蚓B朵基、異蚓哚基、嘌呤基、咔唑基、異啤唑基、噻 唑基、異噻唑基、嗶唑基、苯並噻唑基及笨並噚唑基。雜 芳環可藉由環上之雜原子例如Η或碳原子而連接於结構式 I内，其造成穩定之结構。雜芳環亦可稠合於笨並環。 可在Ce-α。芳基及上面列名之雜芳基上之一至三，旦更 ^ 有用的一至二涸取代基分別選自： 鹵基；羥基；氰基；硝基；一、二或三鹵甲基；一 、二或三鹵甲氧基；C2-e烯基；C3-e>環烷基；甲鼸基；氫 礒醯基；羧基；腺基； vi> Ct-e烷基；羥基Cue烷基；烷氧基；C β烷氧 某C,-e烷基；“-β烷羰基；Ci-e烷磺醸基；烷硫基； I 烷亞磺醱基；Ci-β烷磺醣胺基；Ci-e烷芳磺醯胺基； Ci-e烷氧基-羰基；Ct-β烷氧羰Ci-e烷基； mcftn-Ci-e烷基；h-e烷醯胺基Ci-e烷基；芳醢胺 基c,_e烷基；其中c；L_e烷基部分可K1-3個鹵基；烷 ------------裝------、玎------^ .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ， ， __________________ _ , I . i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 413082 - A7 _____B7_ 五、發明説明（19 ) 氧基；或三氟甲基取代； 相）芳基；芳氧基；芳羰基；芳硫基；芳磺醣基；芳亞 磺醢基；芳磺酺胺基；芳氧羰基；其中芳基部分可以1-3 個鹵基；4烷基；烷氧基；或三氟甲基取代； νΐϋ) -C(tnHRbRc; -〇-C(0)-NRbR〇; -H(Rb)-C(0)-|{c; -NRhRn ; Rb-C (0)-N (Rc> -;其中 Rb與 Rc於上面（e)中所定 義；及-N(Rb)-Ci0)-0Rc ，其中此例^為匕-^烷基或芳基 ;-NiD-CiOlNIURd，其中Rd選自Η 、Ci-e烷基及芳基； 其中該烷基及芳基可如上面（e)中對Rb與1所述般取 代； ix)雜環基，其為5 、6或7員環，含至少一員選自下 列之基：一環氧原子、一環硫原子、1-4個環氮原子、或 其姐合；其中雜環可為芳族、不飽和或飽和，且其中雜瑁 可與苯並環稠合，及其中該雜環可M —至三倨取代基，如 ^ 上面對v )、vi )、w )及vffi ) (ix )之雜環基除外 > 所定義者 取代。 1 稠合雑芳環系包括：喋呤、咪唑益咪唑、咪唑並噻唑、 吡啶並哺啶、吡啶並吡畊、嘧啶並嘧啶、咪唑並吡畊、吡 咯並吡啶、眯唑並吡啶之類。 ， ”雜環糸”基包括上述完全不飽和雜芳環及其個別之二氫 、四氫、及六氫衍生物（造成此環系之部分不飽和及完全 飽和之物）。此等實例包括：二氫咪唑基、二氫喟唑基、 二氫吡啶基、四氫呋喃基、二氳吡咯基、四氫噻吩基、二 氫異噻唑基、1.2-二氫苯並咪唑基、1,2-二氫四唑基、 -22- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4& ( 210X297公釐} i I . I n 裝 n n n n n 線 (請免閲讀背面之注意事項再填寫本頁} , 、 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 413682 A7 B7五、發明説明（2〇 ) 1,2 -二氫吡畊基、ϊ,2 -二氫哺瞭基、丨，2 -二氫睹琳基、 1,2,3.4 -四氫異睹啉基、〗，2,3,4·四显笨並呋哺基、 1.2.3.4- 四氫異苯並呋喃基、丨，2,3,4-四氫笨並噻吩基、 1.2.3.4- 四氫吡唑基、1*2,3,4-四氫蚓跺基、1,2,3,4-四 氫異吲.Β朵基、1,2,3,4-四氫嗓呤基、1，2,3,4~四氫昨哩基 1 ,2, 3,4-四氪異噚唑基、1,2.3,4-四氫噻唑基、1·2,3· 4-四氫晖唑基、1,2,3,4-四氫苯並唾唑基及1,2,3,4-四氫 苯並嗶唑基之類。 雜環基可Κ如同上面對雜芳基所述方式取代。 當用詞”烷基”、"烯基"、"烷基氧基（或烷氧基）”、”芳 基"或”雜芳基"，或彼等放在詞頭之字根之一，出現於式 I中之取代基之名稱（例如芳烷氣芳氧基）時*彼等具有如 同分別對”烷基”、”烯基”、”烷基氧基（或烷氧基）”、”芳 基"及”雜芳基”等所述之定義。指定之碳原子數（例如 < Cay。）分別指烷基或烯基部分中碳原子之數目*或指較大 取代基之烷基或烯基部分（於其中烷基或烯基Μ其詞頭字 1根出現.）。 亦包栝於本發明範圍内者為式I化合物之翳藥上可接受 之襯，其式I中馘性或酸性基存在於结構上。當酸.性基例 如-C00H存存時，可形成銨、納、鉀、鈣鹽之類，供用為 劑型。當碱性基存在時，亦即胺基或碱性雜芳基例如4-吡 啶基存在時，鼷性鹽亦即鼸酸S、氫溴酸鹽、乙酸鹽、巴 莫酸鹽（pamoate)之類可用為劑型。 於- C00H基存在之情形，亦可用醫藥上可接受之酯，例 ---------------.玎------m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) , _ -23- 本紙張尺度適用_國國家擦準（CNS )八4^格（210X297公釐） 經濟部中央標準扃負工消費合作社印笨 41SC82 7 A7 B7 五、發明説明（21 ) 如C,-s烷基醏、三甲基乙醢氧甲基酯之類，及那些技转中 已知用來修飾溶解度或水解特性之酯，供用為持續釋放或 前體藥物調配物。 代表性鹽包括下列之鹽：乙酸鹽、乳糖醛酸鹽、苯磺酸 _、十二酸鼷、苯甲酸鹽、顏果酸鹽、碳酸氫鹽、馬來酸 鹽、硫酸氫鹽、扁桃酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼馥 鹽、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸鹽、乙二胺四乙酸鈣 鹽、甲硫酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、黏酸鹽、碳酸 麴、萘磺酸薷、氛化物、硝酸鹽、棒曲酸鹽 (cUvulanate) 、N-甲基葡糖胺、檸樺酸鹽、銨鹽、二鹽 酸_、油酸嫌、乙二胺四乙酸鹽、草酸鹽、衛帝磺酸Μ (edisylate) 、Ε莫酸鹽、衛斯托酸鹽（estolate)、榇櫊 酸薷、乙確酸翮、泛酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽/二隣酸鹽 、縠西普酸鹽（gluceptate)、聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽 。、水揚酸鹽、麩胺酸鹽、硬脂酸馥、乙醇醣阿散酸鹽、碕 ' 酸麴、己基間苯二酸鹽、鹼式醋酸蘧、氣阿巴胺 1 (hydrabamirre)、琥珀酸鹽、氫溴酸馥、單寧酸鹽、鹽酸 鹽、酒石酸盥、羥基萘酸馥、帝歐酸鹽（teoclate)、碘化 物、甲苯磺酸鹽、異連多硫酸鹽、三乙硫碘鹽 ， (triethiodjde)、乳酸鹽及戊酸鹽。 此外，本發明之一些化合物可與水或一般有機溶媒形成 媒合物。此等媒合物包含於本發明範圍内。 用詞”治療上有效量”意即可引出组嫌、糸統、動物或人 類之生物學或豁學反應而由研究者、獸輅、内科醫師或其 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -24- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中夹橾準局貝工消費合作社印裂 413682 A7 _B7_五、發明説明（22 ) 他臨床翳所追求之藥或藥劑之量。 本發明化合物具對掌性中心且可以外消旋物、外消旋琨 合物及以個別之對掌異構物或非對掌異構物發生，所有異 構形式以及其混合物包含於本發明。再者，本發明化合物 之一狸结晶形式可存在為多晶形物旦此亦包含於本發明内 Ο 於是，本發明具有提供治療雄激素性禿髮包括男人型禿 髮、尋常痤瘡、皮脂漏及婦女多毛症之雄激素過多之情況 之目的，藉由口、糸統性、腸外或局部投予新穎式I化合 物單獨使用或與5α-迅原酶2抑制劑併用，及/或另外與 鉀道打開酬例如米諾西滴；抗雄激素例如氟祿醣胺 (flutani丨de);類維生素A (retinoid)例如翠提諾因 (tretinoin)或異翠提諾因；α-l受體拮抗劑钶如四唑辛 ftetrazocin)併.用。 。用詞”治療雄激素性禿髮"意即包括停止及/或逆轉雄激 素性禿髮並促進頭髮生長。本發明具另外之目的·提供治 療良性前列腺増殖、前列腺炎及治療及/或預防前列腺癌 ，藉由口或糸统性或腸外投予式I新穎化合物，簞獨或與 5 ct -邐原酶2抑制劑併用。 . 本發明亦科提供適宜之局部、口、系统性及腸外轚藥調 ffi物，供用於本發明之新穎治療法之目的。含本發明之姐 合物為活性成分供用於治療上述之雄激素發生遇多之倩況 ’可以各種於習用媒劑中供糸统性投蕖之治療劑形。例如 ，本發明可以此種口腋劑形如錠劑、膠囊（各包含經時釋 ----------^------tr------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ， ' -25- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS )八4胁（210X297公董) 413682 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 放及持續釋放調配物）、丸劑、散劑、顆粒劑、酗劑、酊 劑、溶液、懸浮液、糖漿及乳液或藉注射投予。同樣地· 彼等亦可Μ靜脈内（快速濃注及输注）、腹瞑内、皮下、局 部（有或無閉合）或肌肉内之形式投藥*所有使用形式皆為 精於此道者所熟知。 包含於本文之豁藥姐合物包含那些會S槩上可接受之載 體及治療上有效量之本發明之式I化合物•其可另含： (U治療上有效fi之5α-堪原酶2抑制劑或其Β槩上可 接受之鹽*例如非那斯特來（finaste「ide)、衛普利斯特 來 fepristeride)或吐羅斯特來（turosterlde); (2) 鉀道打開劑，或其S藥上可接受之鹽*例如米諾西 滴； (3) 治療上有效最之類維生素A或其S藥上可接受之鹽 ，例如翠提諾因、異翠提諾因* (4) 治療上有效最之抗雄檄素，或其翳藥上可接受之鹽 ，例如氟祿藤肢、螺並内_或卡梭德斯（casodex)。 此產物之每日劑盪可在一範圃内變化•由每個大人每天 0.1至1.00 0毫克。供口眼，姐合物較好Μ含0.1、0.5、 1.0、2.5、5.0 、10.0、15.0、25.0及 50.0毫克活，性成分 之有刻痕或無刻痕之錠劑形式提供*供對待治療之患者作 症狀之劑量調整。有效量之藥物一般Κ每日約0.0 02毫克 /公斤至50毫克/公斤體重之劑量程度提供。此範圍更特 定言之，每天約0.01毫克/公斤至7奄克/公斤體重。 有利地，將本發明化合物Κ單一毎日劑量投第，或每日 -26- 本紙伕尺度適用中國國家棣準（〇«)八4規/格（2丨0父297公釐） 裝 訂 旅 (請冼閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ， - 經濟部中央榇準局舅工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（改） 總蜊最可分成毎日2 、3或4次投藥。另外，本發明化合 物可以麝内形式經由局部使用逋宜之鼻内媒劑•或锂由經 皮途徑，使用為精於此道者所热知之經皮皮晡貼布之形式 投藥。Μ經由输送系统之形式投藥，當然在整個劑量療法 中連繼的而非間斷的。 供治療雄激素性禿髮包括男人型禿髮、尋常痤瘡、皮脂 漏、及婦女多毛症*本發明化合物可Μ含活性化合物興適 官局部給藥之轚槩上可接受之載劑混合之Β槩姐合物投藥 。茼部之睡藥组合物可以例如逋宜應用於皮嫌之溶液、霜 劑、软帝劑、凝膠、洗劑、洗髮粉或氣溶膠調配物之形式 。含本發明化合物之此等局部用醫藥姐合物一般包含約 0.001 %至15%重虽比之活性化合物與轚藥上可接受之媒 劑渴合。 供尋常痤瘡、雄激素性禿髮、包括男人型禿髮、皮脂漏 ,、婦女多毛症、良性前列腺增殖、前列腺炎之治療及預防 '及/或治療前列腺癌，可單獨使用本發明化合物或可與治 1 療上有效量之5 α -埋原酶2抑制劑如非那斯特來混合於單 一之經口、糸統性或腸外醫藥劑量調配物中。又，供皮嫌 及頡皮有醑之尋常痤瘡、雄激素性禿髮包括男人型秃髮、 皮脂漏、及_女多毛症之疾患·可將本發明化合物及5α -«原酶2抑制劑調Ε供局部投藥用。替代地，可使用合 併療法，其中將式I化合物及5oc-堪原酶2抑制劑Κ分開 之經口、系统性、腸外或局部之劑最調配物投藥。例如， 式T化合物及例如非那斯待來可以單一之經口或局部劑量 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐） (請先閱讀背面之注$項再填寫本页) 窣· ·-» 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 413682 A7 ^__B7 五、發明説明（25 ) 調配物投槩，或各活性劑可Μ分開之劑霣調配物例如以分 開之口服謂最調配物，或非那斯特來之口腋劑最調配物與 式I化合物之鬲部劑量調配物混合投槩。參見美國專利第 4 .377, 5 84及4,760,071 ，其記述5α-遝原酶抑制劑之劑 最及調配物。當活性劑以分開之劑量調配物時，彼等可以 伴随投稱，或彼等可各於分開交錯之時間投藥。
用於上述方法之其他5〇f-堪原酶2型抑制劑亦包括於本 發明範圍內。非限制之實例為：17/9 - (N -第三丁基胺甲藤 基）雄固3*5 -—稀-3-接酸（衛普利斯特來，Smith Kline & Beecham, SKF 105657)，記述於世界專利 W〇 91 1 3550 及 W0 93197 58;及17/8 - [Η-異丙基-N-(異丙基胺甲醢基）胺 甲酿基1-4 -甲基_4 -氛雑- 5cx-雄固-3-嗣，（吐羅斯特，來 ，Farmitalia，FCE 26073)，記述於美國專利 USP 5 , 1 55 . 1 07及其衍生物。 ^ 另外，本發明化合物與治療上有效量之鉀道打開劑如米 諾西滴、克羅馬開咐（cronakalin) ·皮那西滴 1 ipinacidil)，選自S-三畊、硫烷-1-化氧，苯並吡喃及毗 啶號吡喃衍生物類之化合钧或其醫藥上可接受之鹽混合投 藥。可用於治療雄激素性禿髮包括男人型秃髮|活.性劑可 K單一局部P量調配物投藥，或各活性劑可Μ分開之劑量 調配物|例如Μ分開之局部劑量調配物，或式I化合物與 例如米諾西滴之局部劑量調配物混合投藥。參見，例如美 國專利第 4,596,8】2，4,1.39,619及《092/02225 ( 1992、2 、20公布）對於鈣道打開劑之劑量及調配物。當活性劑以 2 8 ^ 本紙張尺皮適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210X297公釐） I---------^------iT------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . 413682 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（26 ) 分開之劑最調配物時，彼等可伴阈投藥*或彼等可各於分 開錯開之時間投藥。 另外.供專常痤瘡及/或雄激素性禿髮之治療，可使用 合併療法賴由投予治療上有效量之式I化合物’單獨或與 5«-堪原酶2抑制劑併用•或另外與治療上有效量之類維 生素A例如維生素A酸或其酯或醢胺衍生物如翠提諾因 (RETTHA)或異翠提諾因（ACCUTANE，Roche，參見 USP 3,00f3,939; liSP 3,746,730; USP 4,556,518)併用。 供治療尋常痤瘡、雄激素性禿髮、皮脂漏、婦女多毛症 、良性前列腺增殖、前列腺炎及預防及/或治療前列腺癌 ，亦可用合併療法，藉由投予治療上有效量之式I化合物 與治療上有效量之抗雄激素如氟祿醢胺、螺並内酯或卡梭 德斯。 於本發明亦涵蓋治療良性前列腺增殖之方法包括投予須 ...此棟治療之哺乳類治療上有效量之式I化合物，或治療上 „ 有效最之式I化合物與5α-堪原酶2併用之步驟。此方法 亦包括使用A -1受體拮抗劑例如四唑辛（tetrazosin) (Abbott，參見USP 4,026,894; 4,251,532)。 亦涵蓋者為於須此種治療之哺乳類中抑制睪嗣之•生合成 轉化成二氫__之方法•包括投予該晡乳類治療上有效量 之式I化合物或治療上有效量之式I化合物與5c* -¾原酶 2抑制劑併用之步驟。 亦涵蓋者為於須此種治療之哺乳類中，抑制5ct-邐原酶 或其同功酶之方法|包括投予該哺乳類治療上有效量之式 (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本f) -裝· .tr -29- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4iUM 210X297公釐） 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 413682 八7 B7 五、發明説明（27 ) I化合物，或治療上有效量之式I化合物與5α-ϋ原酶2 抑制劑併用之步驟。 使用本發明化合物之劑最療法係根據各種因素包括患者 之類型、物棟年齡、重量、性別及靨學情況；待治療之情 況之嚴電性；投藥途徑；患者之腎及肝功能；及其使用之 特別化合物而定。精於此道者之醫師或献醫可容易地決定 及處方有效最之預防、對抗或停止情況之進行所須之藥。 達到產生效力而無赛性之範圍内之薄物灞度之最佳準確性 預要基於蔡物對標的部位之可用性之動力學之療法。此包 括藥物之分佈、平衡及消除之考慮。 於本發明之方法中·詳述於本文之化合物可形成活性成 分，巨典型地與有關所要之投槩形式亦即口眼錠劑、膠囊 、鼸萷、耱漿劑之類而適宜選擇之適宜睡藥稀釋劑、賦形 爾或載劑（於本文集合地稱為"載劑”物質）混合投藥•且與 , 晋用之强藥首務一致。 例如•供口服以錠劑或膠囊形式，可將活性藥物姐份與 口服無毒性之發藥上可接受之情性載劑如乙酵、甘油、水 之類混合。而且•當須要時，亦可將適宜之黏合劑、潤滑 劑、崩散蜊及著色劑併人混合物中。適宜黏合劑包,括而非 限於灘粉、明謬、天然糖類如葡萄糖或点-乳糖、玉米甘 Λ 味_、天然及合成之膠如金合歡膠、黃耆膠或藻朊酸鈉、 羧甲基纖維素、聚乙二酵、蟠之類。用於肚無劑形中之潤 滑劑包栝而非限制於油酸納、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、笨酸 納、乙酸納、氯化納之類。崩散劑包括而非限於澱粉、甲 -30- 本纸SJiJt適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------^— (請克閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 訂 經濟部中央榇準局負工消费合作社印製 413682 A7 _B7五、發明説明（28 ) 基纖維素、瓊脂、皂土、咕噸膠之類。 於逋苜加矯味劑之懸浮或分散劑中之液想形式如合成及 天然膠，例如黃耆膠、金合歡膠、甲基織維素之類。可使 用之其他分散劑包括甘油之類。供腸外給藥，滅菌懸浮疲 及溶液為所須。當靜脈給藥為所須時*使用一般含逋宜防 腐劑之等張製劑。 含活性蓽姐份之典型之製劑可與各棰热知於技藝之載劑 物質如酵、蘆簧膠、尿囊素、甘油、維生素A及E油、礦 油、PPG2丙酸豆蔻醋之類形成例如酵溶液、局部清潔劑、 清潔霜、皮膚凝膠、皮瞄洗劑及霜劑或凝膠形式之洗髮精 。參見例如歐洲專利EP 0 285 382。 本發明化合物亦可K脂質體输送系铳形式，如小的單薄 蹰囊、大的單薄層囊及多薄層囊投藥。腊質體可自各種磷 脂如臓固醇、硬脂胺或磷脂醣膽驗形成。 本發明化合物亦可藉使用單源抗鼉為化合物分子所偶聯 '之癖別載劑输送。本發明化合物亦可與可溶性聚合物偶聯 為可標的之藥物載劑。此等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶 嗣、吡喃共聚物、聚羥基聚甲基丙烯醢胺-酚、聚羥乙基 天門冬糖胺酚、或Μ棕櫚醣基殘基取代之聚氧乙烯靡離胺 酸。另外，芦發明化合物可偶聯於用於達到控制釋放藥物 之一類生物可降解之聚合物，例如聚乳酸、聚ε -己内酯 、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基 丙烯酸酯及水凝膠之交滕塊共聚物。 本發明化合物可容易地根據下列反應圖示及其實钶或修 ----------1------ir------漆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . . _L________*_I_____ -31- 本紙锒尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 41368^ 經濟部中央榇隼局貝工消費合作社印製 A7 __B7 ___五、發明説明（29 ) 飾方法，用易購得之起始物質、試劑及習用之合成方法製 備。於此等反應中，亦可能利用其本身為精於此道者所知 之變化法，於此不加Μ詳述。於匾示中之變數之特定定義 (例如R = CH3)只作舉例說明並非表限制所述之方法。本文 所用之一些縮寫如下：Ph為苯基；Ac為酸基；t-Bu為第三 丁基；Et為乙基；Me為甲基；卜Aa為異戊基；EtOAc為乙 酸乙酯。 圖示1中所述之抑制劑可如下製備。首先藉下面反懕順 序將4-氮雜-4-甲基-5ot -雄固烷-3,17-二酮（A)轉化成異 構之3,1. 6 -二嗣]:(1)對A Μ亞硝酸異戊醏於第三丁醇中 於第三丁酵鉀存在下處理產生中間物16-羥亞胺基-17-嗣 ;(2) 17-銅基Μ水合阱及Κ0Η於乙二酵中於提高溫度下堪 原得16-肟Β;及（3) Β中之16-羥亞胺基Μ乙酸水溶液於提 高溫度下或Κ亞硫酸氫納接著KHC1水溶液處理裂解得1 „ 。：16-嗣1之堪原成16/8-酵2係Μ適宜之基於氫化物之堪 原劑如硼氫化納於甲酵中或三第二丁基硼氫化鋰於四氪呋 1 喃（THF)中進行。酵2之轉化成其烷基醚衍生物3及4 > 係藉由首先Μ氫化鉀於N,H-二甲基甲醢胺（DHF)或Κ0Η於 二甲亞砸（DMS0)中產生酵鹽陰離子接著加適當之烷,基溴或 碘。自前驅pi 6/3-(烯丙氧基）衍生物4藉催化性氫化作 用得16/9-(正丙氧基）衍生物5 。 於_示2中所述之抑制劑可如下製備。16-肟B於非均 相觸媒如氧化鉑存在下，於乙酸水溶液存在下催化性氫化 ，轉化成16召-肟C，C之醯化作用以適當之酸酐或醢氯， -32- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Α4规格（2ι〇χ297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（3〇 ) 於酸受體如吡啶、三乙胺及4-二甲胺基吡啶（DHAP)之存在 下進行。K此方式得實例6及7 。如圖示3中所描述之δ ，胺*甲酸酷係藉由Μ通當之異氰酸醋於有機碱如三乙胺 、吡啶及4-二甲胺基吡啶存在下處理酵2而製備。 圖示4中所述之抑制劑可如下製備。將16/3 -酵2藉Μ 4-硝基-苯酸於氮雜二羧酸二乙賭（DEAD)及三苯基膦存在 下處理產生中間物16α -(對硝基苯酸酯）D接著於碱水溶 液中於塘宜酵溶媒中水解而轉化成16ct -酵。9之烷基化 反應以類似上述之方式以酵2進行，得所須之16α -烷基 醚如_示4中所示之16α-甲氧基衍生物（實例10)。 _示5中所述之7/3-甲基抑制劑以類似上面對圖示1中 之當例所述製備，但用4 -氮雜-4,7尽-二甲基-5<χ -雄固烷 -3，] 7 -二酮（Ε )代替為起始物質。 圖示6中所述之7/3-甲基抑制劑如下製備。化合物20之 , 製備係藉由將醇12以三氛乙_亞胺酸第三丁酷於有機磺酸 如三氟申磺酸存在下處理。16办-芳氧基衍生物如實例 1 21-24之製得，係藉由首先自酵12Μ氫化鉀或納於四氫呋 喃或Ν.Ν-二甲基甲醢胺或Κ0Η於二甲亞«中處理產生酵鹽 *陳後加經逋當取代之鎮苯。 ， 購示7中p述之7点-甲基抑制劑Μ類似於上面對圖示4 中實例所述之方式製備，但用7/S-甲基-16Θ-醇中間物 】2代Μ為起始物質。於16-位之組態之轉化成（F)形式係 用_示7中所示之基於密治諾布（Mitsunobu)轉化反應進 行。0 -烷基化產生16α -醚如26，如上所述為之。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Α4规格（210X297公釐） I I I II n ϋ n n K ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ ♦ ·· 41368^ 經濟部中央標準局工消费合作社印装 A7 _______B7五、發明説明（31 ) 鬮示8中所述之抑制劑製備如下。加溴化甲基鎂（於四 «呋喃中）至鼷1或11得對應之16α -甲基-1M -酵27或 28。0-烷基化或〇-芳基化則如前面圖示中所述進行，得 lfi«-甲基-1β召-醚衍生物，如實例29與30。 圃示9中所述之抑制劑藉下面反應途徑製備。7β -甲基 -16cr-酵25Μ碲酵乙酸於偶氮基二羧酸二異丙酯（DIAD)及 三笨*膦存在下處理得中間物，16^-碲乙酸酯〇，其再於 碱性條件下水解轉化得16冷-硫酵Η。烷基化反應藉由以氫 化納或氫化鉀於四氫呋喃或Η,Ν -二甲基甲醣胺中產生硫酵 鹽陰離子，接著加通當之烷基鹵而進行。以此方式製得實 例3 1 - 33 。對應之硯如實例3 4之製得，係藉由將前驅體硫 醚31-33以氧化劑如有機過酸或過氧一硫酸鉀（0X0HE)(後 者於甲酵水溶液中）處理。 圃示10中所述之抑制劑之製備藉由下面之合成途徑。對 ^硝基笨氧基衍生物50Μ Pd/C於室溫下、大氣中道原得.對 胺基苯氧基衍生物5 1。此胺再於二氯甲烷中，於吡啶存在 '下以乙醯氛醣基化得對乙醢胺基苯氧基衍生物52，或同樣 地Μ笨醯氣處理得對應之對苯皤胺基類似物53。替代地， 將胺基化合物51以甲苯磺醯氣處理得對甲苯磺醢胺，基類似 物54 ° i 圖示11中所述之抑制劑如下製備。N-2,4-二甲氧苄基保 諝之16-酵55>乂對氟氯苯及氫化鉀於二甲基甲醢胺中處理 得對氯苯氧基衍生物56 >其再以三氟乙酸於二氛甲烷中處 理除去N-2,4-二甲氧基苄基保護基得57。此K氫氣及 ----------^------ΐτ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·· -, -34 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X2.97公釐） 經濟部中央橾準局Λ工消費合作社印製 41S6b2 A7 ___B7 ____ 五、發明説明（32 )
Pci/C觸媒於甲酵中菝理，將笨基環去氛得笨氧基衍生物 58。此化合物以甲基碘及氫化納於二甲基甲醢胺處理’將 環氮去甲棊得61。替代地，58MDDQ及BSTFA於甲苯中處 琿•於1位導入雙鍵得59。用同樣之遢原圃示，1，2_二冠 雄固烷57得對氯雄固-1-烯60。此再於卜位上K甲基碘、 氫化納於二甲基甲醯胺中處理使甲基化得62。 圖示12中所述之抑制劑經由類似圖示11中所述之反應途 徑製備。N-2.4-二甲氧苄基偲護之16_醇55M4-甲基-3-氛 -氟苯及氫化鉀於二甲基甲醯胺中處理得4-甲基-3-氯苯 氣基衍生物63，其再Μ三氟乙酸於二氯甲烷中處理，除去 Ν-2.4-二甲氧基苄基保護基得64。此Μ氫氣及Pd/C皤媒於 甲醇中處理，將苯基瓌去氯得對-甲苯氧基衍生物65。此 化合物以甲基碘及氫化納於二甲基甲醢胺中處理，將環氮 甲基化得（57。替代地，65M DDQ及BSTFA於甲笨中處理， , 引人雙鏈於1-位上得66。 i · 圖示13中之抑制劑如下製備。起始之16-醇25M甲磺酸 '於含DMAP之吡啶中處理得甲确酸_77。此依次以適當之硫 酴於無水THF (含NaH)中處理得碗苯氧基78，4-氛硫笨氧 基79，4 -氟硫苯氧基80，4 -甲疏苯氧基81)及4 -甲.氧硫苯 氣基82衍生物。硫苯氧基78衍生物以間氯遇苯酸於二氛甲 烷中，於0 1C下處理1小時得苯亞磺醯基衍生物83。笨亞 碕醻基化合物83於相同反懕條件下處理，然而延長3小時 得笨碏酺基衍生物84。 _示14之抑制劑如下製備。16-嗣（11)K適當之二乙基 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 批各 I— n I II n —ί 辣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .， -.
41368S A7 B7 五、發明説明（33 ) 膦酸芳甲醋於衛替條件下’用於DMF中 80-1 00 〇下處理，得對應之4-氛亞苄基Ή ’亞节基72及 4 -甲基亞苄基73類似物。這些於乙醇中，於氫大氣下用5 %Rh/C觸媒遇原得對應之4-氛苄基74及4-甲苄基75衍生物 。3-吡啶基-甲基76類似物K同樣之兩步驟方式製備° ---------裝------訂------麻 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. ,. 經濟部中央梯隼局負工消费合作杜印掣 張 -紙 I本 率 家 I國 :國 I中 用 適 I釐 公 經濟、邓中央樣準局員工消費合作社印裂 413682 A7 B7 五、發明説明（34) 醑示1
KH. DMP或KOH/DMSO 再R7I或R7Br
對於化合物（4): H2, Pt02, EtOAc CH3 (3): R7 = CH3 (4): R7 = CH2CH=CH2 -37- 訂 ^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ， ,
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（35 ) 圖示2
AcOH, H2〇
NH；
Ac2〇或PhCOCl, 1¾ 啶，DMAP， CH2C12
NHCOR8 圖示3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製
PhCH2NCO, Et3N, _—-► DMAP, CH2CI2 線 (2)
H V O .Ph -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（(：阳）六4^&(210/297公釐） 413682 _ A7 B7 五、發明説明（36 ) 圜示4
CH3 (D)
經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 - 39
^衣 訂 線 (請允閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . -, . 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（37 ) 圖示
NIC H3
(E)
NOH 1. KO/Bu, ί-BuOH /AmONO - 2. KOH, 〇v -N， 98% N2H4 i HO(CH2)2OH, Ah 14〇〇C CHa 60%AcOH,
CH3 (12) 10°C 迴流
O (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο
CH, (13) :R9 = CH3; (14) :R9 = CH2CH3; (15) :R9 = CH2CH=CH2； (16) :R9 = CH2Ph; (17) :R9 = CH2CH=C(CH3)3 經濟中央標準局員工消費合作社印製 對於化合物（15): H^, Ρΐ〇2· EtOAc; 對於化合物（17): H2f 10% Pd(C)； EtOAc
OR9 CH '3 (18) :R9 = CH2CH2CH3; (19) :R9 = CH2CH2CH(CH3)3 -40 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（38) 覼示6
NIC
3 Η (12) NHJJCI3C-^^OtBu CF3S03H, CH2Ct2
KH, DMF再 R10-dF
ο i— R I 裝 訂 浪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ： 經濟-邓中央標準局員工消費合作社印製 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五 413682 A7 B7 、發明説明（39 ) 圖示7
ch3 (F)
0.4 N NaOH水溶液 EtOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N1C
nH l.KH. DHF, ◦H 再 CH2=CHCH2Br· 2. H2l 10%Pd(C), EtOAc —-3 (25) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Mik och2ch2ch3
42 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X29*7公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（4〇 圈示8 Ο
(28)： R2 = CH3
KH, DMF 再 ch3i
訂 線 (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，， - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（za) 鼸示9
(25)
"OH Ph3P, DIAD, - CH3COSH, 0 THF
SAc
(G) 0.4 N NaOH, EtOH
(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（if2 ) 圖示10
H2,10% Pd/C EtOAc:MeOH (1:1)
ch2ci2
NH 2 (请先聞讀背面之注意事項再填寫本I) (52) RiL -CO-CH3 (53) R12= -CO-Ph
NH-Tos 經濟中央標準局員工消費合作社印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明u3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖示Π
Η (59) R10= Η ,(60) R10= Cl
本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------装------訂------洗(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *--{! 413682 A7 B7 五、發明説明（糾） 圔示12
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210；;< 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（45 ) 圖示13
N丨c
S(0)Ar mGPBA, CH2CI2 3 Η
紅=笨基_(83) mCPBA, CH2CI2
S(0)2Ar
笨基(84)
SAr
At 苯基(78) 4-氛笨基(79)4-氟苯基(SO)4-甲笨基(81) 4-甲氧苯基(82) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •4 8- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 413682 Α7 Β7 五、發明説明（沾） 鬮示14
Δτ 苯基（23) 4-氛笨基(7Π 4-甲苯基(73) 3-吡啶基 5%Rh/C, EtOH, H2
Ar ΔΕ 4-氯苯基(741 4-甲苯基(75) 3-吡啶基(76) (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 下面實例提供作進一步舉例說明製備本發明化合物之细 節。此等官例無論如何並非限制本發明範圍•且彼等不應 被如此解釋。另外，於下面賞例中所述化合物不解釋為構 成唯一被認為本發明之種類，且此等化合物或彼等之部分 之任何组合本身可構成一種類。精於此道者將容易地了解 下面之製備方法之條件及製程之已知變化法可用來製備此 等化合物。所有溫度除非另有提示 > 否則Μ攝氏度數表示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210 X 297公釐） 41368¾ A7 B7 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 五、發明説明（w) 起始物質4-氮雜-4-甲基-5α-雄固烷-3,17-二網（上面 圖示1中之化合物Α)可根據Rasmusson等，J. Med. Chem·· 27，p. 1690-1701 (1984)中所述之方法製造。 起始物質4-氮雑- 4,7/3 -二甲基-5ct -雄固-3 ,17-二阑可依 下面實例36中所述方法合成。 當例1 4.二-氛.簠.二-雄固结-3.6-二顳 菝―JLl.: i.二氤雜-4-甲某a -雄固烷-3 . 17-二舾-1 ft-莳 2-甲基-2-丙酵（14¾升）於圓底馍瓶中於氮氣流下加第 三丁醇鉀（740毫克，6.59毫莫耳 > 。達完全溶液後，加 4-氮雜-4-甲基-5a-雄固烷-3,17-二鹂（1.0克.3.30奄莫 耳）並繼縝搜拌1小時得金色溶液。於反懕混合物中滴加 亞硝酸異戊酯（0.884毫升，6.58毫莫耳）並攪拌*於室溫 下繼續播拌過夜，得深橙色溶液。混合物再以等體積水稀 釋並M2NHC〗酸化至pH〜2 。加乙醚，遇溏形成之固體， _ Μ醚洗並真空乾燥得標題化合物。 歩1Ζ: 4 -値雜-4-甲某-雄因烷-嗣- Ifi -肟 於4-氮雜-4-甲基-5a -雄固烷-3,17-二鹂-16-肟（596毫 克* ] .79毫箅耳）於乙二酵（5毫升）中之混合物•加.98%肼 (57微升，1.74毫莫耳）及粉末之K0H (568毫克，10.12毫 奠耳）。混合物於140°加熱、冷卻並K2N HC1中和，過濾 所得固體·以水洗並真空乾燥得標題化合物；質譜： 318 (Μ)。 步直4-匍雜-4-甲某- fin -雄因愷-HR -二丽 -50" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------,訂------A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，， -. 413682 Α7 Β7 五、發明説明（姑） 4-氮雜-4-甲基-5α-雄固烷-3-醑-16-肟（218毫克， 0.684毫莫耳）及亞硫酸氫钠（249毫克，23.9毫莫耳）於 50%乙酵水溶液（1〇毫升）中之混合物於迴流溫度加熱3小 時。加稀HC1 (0.5Η，33毫升）及二氯甲烷（5 0奄升），混合 物«烈撈拌數分鎗。分離有機層並K HaHC03溶液、飽和鹽 水溶液洗，乾燿（Ha2S(U)及蒸發。所須產物藉快速矽除曆 析法純化|用15%丙_/二氛甲垸為溶離劑得標題化合物 ;FAB 宵譜：m/z 304 (H+1)。 400 HHz NHR (C DC 1 3) ： <5 〇 . 89 (s, 3H)； 0.91 (s. 3H), 2.90 (s, 3H);及 3·05 (dd, 1H)。
實例Z
3二氣-4-氮雜-4-申某-筠甚-5a -雄因捺I 4-氮雜-4-甲基- 5c<-雄固烷- 3,16-二_ (100毫克， 0.330毫莫耳）於甲醇（2毫升）中之溶液於冰浴中冷卻並Μ 硼氣化鈉（38毫克，0.989畢莫耳）處理1小時。反應混合 物Μ水稀釋，以二氯甲烷（2 X 20毫升）抽。合併之有機抽 ' 提物以飽和捕水溶液洗、乾燥（NazStU)並蒸發。所須產物 Μ快速矽膠層析法純化，用10%丙_ /二氛甲垸為溶離劑 得標題化合物；ΡΑΒ質譜：m/z 306 (Μ + 1)。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 ---------裝— (請冼閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 400 MHz 1Hj HMR fCDC 1 3) ： δ 0.88 (s, 3H)! 0.95 (s, 3 H) , 2 . 9 0 ( s，3 H ) ; 3.0 0 (d d , 1 H> ;及 4 . 3 9 (m , 1 H )。 啻例3 3二奪-4-氳雜-4-甲某- Ιβθ -甲鐘；某-5 α -雄面惊 3-氯-4-氮雜-4-甲基-16办-羥基-5α -雄固烷（35毫克， -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（roxW7公釐） A7 B7 413682 五、發明説明（49 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.115牽莫耳）於二甲亞mn.o毫升）中之溶液加粉末之 KOH (32毫克，0.575毫奠耳）。於室溫氮大氣下播拌〗5分 後，加碘甲烷（36微升，0.575毫莫耳）並繼績播拌另4小 時。混合物Μ乙醚（30毫升）稀釋，以水、飽和鹽水溶液洗 、乾燿（Ha2S〇4)並蒸發。所須之產物以快速矽膠層析法純 化，闬10%丙酮/二氛甲烷為溶離劑得標題化合物；質繒 ：Bi / z 3 91 ( Η ) ° 400 ΗΗζ ΧΗ HMR (CDC13) ： δ 0.88 (s, δΗ)； 2.90 (s, 3fO; 3.00 (dd，1H); 3.21 (s. 3H);及 3.38 (a, 1Η>。 耆例4 3-氬-4-氰雜-4-申某-锸丙某-5« -雄因榇 此化合物以類似實例3之方式製備，但Μ烯丙基溴代替 碘甲烷得標題化合物；質譜：m/z 345 (Μ)。 400 ΗΗζ NMR (CDC13) ： 5 0.88 (s, 3H)； 0.90 (s, ,3H) ； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 1H)； 3.90 (a, 2H)； ' 3.99 (hi, ]H); 5.11-5.27 (m, 2H);及 5.83-5 . 93 (n， 。 當例Fi 3 -氩-立-葡.雜-4-甲某-16石-〔芷丙氬某）-5^-雄面榇 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3-氧-4-缚雜-4-甲基-16/3 -烯丙氧基- 5ct -雄固烷於乙 酸乙酯（0.8 5毫升）之溶液於大氣壓下、於氧化鉑（4毫克） 存在下，於室溫下氫化30分。經由Millex-HV 0.45微米過 濾軍元過濾除去觸媒。藉快速矽膠餍析法達到純化Μ 10% 丙_ /二氛甲烷為溶雔劑得標題化合物；質譜：m/z 348 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) (M + 1 卜 400 MHz αΗ HMR (CDC 1 3) ： δ 0 . 88 (s, 3H)； 0.89 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); 3.00 (dd, 1H); 3.28 (t, 2H);及 3,92 (in, 1H)。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -葡雄-4-甲基-16i3 -(乙醯肪某）-5fT -雄固烷 步„驟」_: ?-氬-4-氡雜-4-甲基-(胺某）-5α -雄因榇 4-氮雜-4 -甲基- 5ct-雄固烷-3-酮-16-肟（150毫克， 0.471奪箅耳）於乙醇（15毫升）-乙酸（7奄升）中之溶液， 於大氣壓、氧化鉑（50毫克）存在下，於室溫氫化過夜。經 由MHUx-HV 0.45微玳過濾單元過濾除去觸媒。滤液蒸發 。殘留物溶於二氛甲烷（50毫升），溶液Μ飽和HaHC〇3溶液 、飽和薷水溶液洗，乾燁（Na2S04)及蒸發得所須之胺。 步.驟』：3-氯-4-氮雜-4-甲基-16乃-(乙醢胺某-維 因烷 將得自步驟1之胺（56奄克，0·184毫莫耳）溶於二氯甲 烷（1.0毫升）並以吡啶（0.6毫升）、4-二甲胺基吡啶（5奄克 )及乙酸酐（0.3毫升）於室溫處理2小時。混合物Μ二氯甲 烷（50毫升）稀釋，溶液Κ水、1Η HC1、胞和HaHCO»溶液、 飽和ϋ水溶,液洗、乾埔（Ha 2S〇4)及蒸發。產物Μ快速矽膠 層析法純化，用2 %甲酵/二氯甲烷為溶«劑得標題化合 物；質謅：m/z 346 (Μ)。 400 ΗΗζ ΧΗ NMR (CDC]3)： δ 0.82 (s, 3H); 0.87 (s, 3H); 1.93 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 3·00 (dd, 1H); -53 本紙張尺度適甩中國國家標準（CNS ) Α4規格（2i〇X297公釐） (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •yMe Μ Γ 413682 A7 B7 五、發明説明（51 ) 4,28 U, 1H);及 5.54 (d, 1H)。
B_MJL 3rJL-4-氮雜甲基-16/5 -(呆祐輓胺某）-5α -雄固烷 此化合物以類似實例6之方法製備，但以苯醢氯代替乙 酸酐得棵題化合物；質譜：ιπ/ζ 408 (Μ)。 400 HHz ^ NMR fCDC 1 3) ： 5 〇.89 (s, 3H)； 0.90 (s, 3H). 2.90 (s, 3H); 3.01 (dd, 1H); 4.48 (b， 1H);及 6.12 (d, 1H) 〇
當M R 3-氣-4-ft雜-4-申某- Ιβθ -(竿防雎氣某-雄因烷 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16/3 -羥基-5α -雄固烷（40奄克， 0.1 31毫莫耳）於二氛甲烷（2毫升）中之溶液加三乙胺（67微 升，0.481毫莫耳）、4-二甲胺基吡啶（2毫克）及異氰酸苄 醏（50微升，0. 405毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌48小 . 時、蒸發再使受快速矽膠曆析法處理，用15%丙嗣/二氮 甲烷溶離劑得標題化合物。FAB質譜：m/z 439 (Μ + 1)。 t 400 MHz XH NHR (CDC 1 3) ： δ 0 . 87 (s, 6H)； 2.90 (s, 3H) ； 3.00 (dd, 1H) ; 4· 33 (b , 2H) ; 4. 90 (m，1H);及 5.11(b，1H)。 ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ; 實例.9. 3 -氯-4-想嫌-4-珥某-1firr -筠某-雄固烷 歩…嫌丄：3-氬-4-氳雜-4-甲某-1Bnc - U-硝笨醢氬某）-5_〇_ '雄..周1 3-氣-4-氮雜-4-甲基-16/S -羥基-5α -雄固烷（34毫克· -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 413682 A7 _ B7五、發明説明（52) ο.η]毫尊耳）於無水苯Π.5毫升）中之溶液加三苯基膦 (3 fi毫克，0.134毫莫耳）、4-硝基苯酸（22毫克，0.134毫 箅耳）及偶氮基二羧酸二乙酯（21徴升* 0.13 4毫莫耳）。反 應混合物於80K：(油浴溫度）氮大氣下加熱1小時。於減壓 下蒸發除去苯後，粗產物混合物受快速砂膠層析法處理， 用2 %甲酵/二氯甲烷為溶離劑得所須產物，受一些三笨 基膦（97毫克）污染，其如步驟2所述皂化。 电缦上：-規雜- 4- g某- IRrr -筠某-5rr-雄固烷 得自步驟1之粗產物（97畢克）懸浮於乙醚（0.5毫升）並 Μ 0.1H NaOH (0.36毫升，0.144毫莫耳）處理。於室溫攪 拌90分後，反應混合物Μ數滴冰醋酸中和，以乙酸乙酯 (2x20毫升）抽* Κ水（20毫升）、飽和鹽水溶液洗、乾掸 fNa2S(U)並蒸發。所得產物藉快速矽膠層析法純化，用 20%丙酮/二氯甲烷為溶離劑；質譜：m/z 305 Μ。 ,400 MHz ^ HMR (CDC 13) ： δ 0.70 (s, 3H)； 0-85 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 3.02 (dd, 1H);及 4,47 (a, 1H)。' g-MJA ?-稱-4-葡雄-4 -田某-甲蜀；某-5a -雄固烷 於3 -氧-4-氮雜-4-甲基_16ct -羥基-5α -雄固烷（，2 0毫克 ，0.065毫轉耳）於二甲亞碾（〇·6毫升）中之溶液加粉末之 Κ0Η (18毫克，0.325毫莫耳）°於室溫於氮大氣下攪拌 15分後，加碘甲烷（20微升’0.325毫莫耳）’於室溫孅續 檟拌遇夜。涓合物Μ乙醚（25毫升）稀釋，Μ水（2x10毫升 )洗、乾燥（Naj»S04)並蒸發。所須產物Κ快速矽膠層析法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _____^ -55- 本紙張尺度中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41368^ A7 ___ _ _B7_五、發明説明（53) 純化*用10%丙酮/二氛甲烷為溶離劑得檷題化合物；質 m ： m/z 319 (Η) 〇 400 ΜΗ^： XW HHR (C DC 1 3 ) ： δ 0 . 7 0 (s, 3H)； 0.87 (s, 3H); 2.90 is, 3H); 3‘01 (dd, 1H); 3.22 (s， 3H);及 3 · 9 2 U , 1 H )。 霣例1 1 4-氮雜二甲基-5 α -雄固烷-3. 16-二醑 步賺1 : 4-規鑰-4.7θ -二审某-5« -雎固烷-3.17 -二aa- Ifi-肟 2-甲基-2-丙酵（28毫升）於圓底焼瓶中於氮氣流下加第 三丁酵鉀（1.3 5克，12.1毫莫耳），達完全溶液後，加4-氮 雜- 4,7/3-二甲基- 5ct-雄固烷-3,17-二酵 U. 92 克，δ.0 毫 莫耳）並繼續播伴1小時得金色溶液。於反應混合物中滴 加異戊騁U .63毫升，12.1毫莫耳）並攪拌*於室溫繼鑛携 < 拌得深橙色溶液。涓合物再Μ等體積水稀釋，K2HHC1酸 化至pH〜2，Μ乙醚（3χ 50毫升}抽。合併之醚抽提物以飽 ^ 和鹽水溶液洗、乾埔（Ha2S04)並蒸發。粗產物使受快速矽 膠曆析法處理，用5 %甲醇/二氛甲烷為溶雄劑得標題化 合物。‘ * 步嫌2 : 4-想雄-4.7/8 -二申某α -嫌因梡-3-醣-16 -肟 於4-氮雜- 4.7/3 -二甲基-5α -雄固烷-3,17-二酮-16-肟 (2.7克*7.79毫莫耳）於乙二酵（30毫升）中之混合物加 98%肼（0.27奄升，8.57毫莫耳）及粉末之Κ0Η(2.62克， 46.8毫莫耳 >，混合物於140°加熱3小時，冷卻、Μ水 ----------^-------1Τ------^ (請免閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ， ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 2.97公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 413682 A7 ____B7五、發明説明（％ ) (100毫升）稀釋，Μ湄HC1中和得黃裼色沈澱，將其過濾、 乾燥Π.7克）。此物質之快速矽膠層析法最初用2%甲酵/ 二氛甲烷及隨後5%甲酵/二氯甲烷為溶離劑得純產物。 步囅3.: 4 -氣雜-.4,7i-二甲基-5 α -雄固焼-3 t 16 -二丽 4-氮雜-4,7/3 -二甲基-5α -雄固烷-3-酮-16-肟（0.55克 ’ 1.65毫莫耳）於60%乙酸（20毫升）中之混合物於迴流溫 度加熱48小時。冷卻之混合物Μ水（25奄升）稀釋，Μ二氣 甲烷（3x50牽升）抽。合併之抽提锪以飽和NaHC〇3溶液洗 、乾煉（NasSCU)及蒸發。快速矽膠靥析法用2 %甲酵/二 氯甲烷得純產物；質譜：m/z 317 (H)。 400 MHz αΗ HMR ( CDC 1 3) ： δ 0.88 (s, 3H)； 0.89 (s, 3H); 1.00 (d, 3H); 2.90 (s, 3H);及 3.07 (dd, 1H)。 g裥1 2 1二I二隻二4.7/3 -二申某- ΊΒθ -筠某-雄固捺 ， 4-氮雜-4,7/3 -二甲基- 5ct -雄固烷-3,16-二酮（390毫克 • 1 . 23毫莫耳）於甲醇（8毫升）中之溶液於冰浴中冷卻並 >义 硼氫化納Π40毫克，3.68毫莫耳）處理30分。反應混合物 >又水稀釋· Μ二氣甲烷（3x50牽升）抽。合併之有機抽提 物Μ飽和_水溶液洗、乾燥（NazS0d及蒸發。所須,之產物 W快速矽嘐揮析法純化，最初10%丙酮/二氯甲烷及随後 20%丙酮/二氣甲烷為溶離劑得標題化合物；質譜：ffl/z 391 (Η) 〇 400 \{\\ζ HMR (CDC13) ： δ 0 . 83 (s, 3H); 0.96 (s, 3H); 1.03 (d. 3H); 2.90 (s, 3H); 3.00 (dd, 1H);及 1.1. ΐ本 —訂 n 東 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. ，， "57 * 本紙張尺度it财關家縣（CNS ) A4^· ( 21GX297公釐） 413682 經濟部中央標準扃員工消費合作社印裝 A7 B7_五、發明説明（55 ) 4.36 i m. 1 Η ) 〇 g «II 1 3 廬-4.7 /3 -二甲某-16点-甲氧基-雄固掠·. 3-氧-4-氮雜-4,7 ;9 -二甲基-160 -羥基-5 α -雄固烷 (20奄克· 0.063毫莫耳）於二甲亞碾（〇.5毫升）中之溶液* 加粉末之ΚΟΗ Π8亳克，0.313毫莫耳）。於室溫攪拌（於氮 大氣下）分後，加碘甲烷（20微升，0.313毫萁耳）並於 室溫繼_攪拌過夜。棍合物Μ乙醚（25毫升）稀釋’ Κ水、 飽和鹽水溶液洗、乾燿（Na2S〇4)並蒸發。所須產物Κ快速 矽膠睹析法純化，用1,5 %甲酵/二氛甲烷為溶離劑得檷 題化合物；質譜：m/z 334 (M + 1)。 400 MHz XH NMR (CDC 1 a) ： δ 0.83 (s, 3H)； 0.89 (s, 3H)； 1.03 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 1H)； 3 · 24 (s, 3H> ;及 3.80 U, 1H)。 , 當俐1 4 3-氩-4-匍鎗-4.7/?-二甲某-16θ -乙氣基-5 〇(-雄固烷 β 此化合物K類似實例13之方式製備，但Μ陕乙烷代替碘 甲烷及以憧化鉀於Η,Ν -二甲基甲醢胺中代替氫氣化鉀於二 甲亞砸中；質譜：ι/ζ 347 (Η)。 ， 400 HHz HMR (CDC 13) ： δ 0.83 (st 3H)； 0.90 (s, x 3H)； 1.03 (d, 3H)； 1.18 (t, 3K)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 1H); 3.39 (m， 2H);及 4.40 (b, 1H)。 η M 1.5, 3_-皇-4-匍雜·4.7θ -二甲某-1βθ -悌丙氬某-5ot -雄固烷 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 - 5 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A 7 _B7 五、發明説明（56 ) 此化合物以類似實例13之方式製備，但以烯丙基溴代替 碘甲烷；質繒：m/z 359 (M)。 400 MHz αΗ HMR (CDC]3) ： δ 0.83 (s, 3H)； 0.91 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 1H)； 3.90 (m, 2H); 3,96 (ia, 1H); 5.1卜5.29 (m, 2H);及 5.8 5- 5.93 (in, 1H>° 鬵俐Ifi 3-氬-4-斑雑-4,7j3 甲基-16/¾ -笮氬基-5 a -雄固烷 此化合物M類似實例14之方式製備，但K苄基溴代替碘 乙烷；質譜：m/z 409 (M)。 400 MHz NMR (CDC13)： δ 0.85 (s, 3H)； 0.95 (s, 3H); 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 Cdd, 1H)； 4.01 (m， 1H); 4.43 (q, 2H);及 7.31 (a, 5H)。 管例1 7 ,3-氬-4-M镰-4.7θ -二甲某-16θ - m-二甲某烯丙M某 i
U—QL—一H 此化合物以類似e例13之方式製備，但M3,3 -二甲基烯 丙基溴代替碘甲烷； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 400 MHz XH HMR (CDC13) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.90,(s, 3H); 1.02 /d, 3H)； 1.67 (s, 3H)； 1.71 (s, 3H)； 2 · 9 0 (s，3 H ) ; 3 . 0 0 (d d , 1 H ) ; 3 . 9 3 ( m , 1 H > ;及 5 · 3 1 (m, 1H1 〇 茛例 3.二氣-4-斑雜-4.7θ-二g某正丙氣基雄固 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 413682 A7 ___B7 五、發明説明（57 ) 窗__ 3-氧-4-氮雜-4.7j3 -二甲基-16点-烯丙氧基-5α -雄固 烷（13.0毫克，0.036毫箅耳）於乙酸乙酯（0.5奄升）中之溶 液於大氣壓下、氧化鉑（4奄克）存在下，於室溫氫化30分 。經由Mi丨lex-HV (Κ45微米遇嫌單元過滹除去觸媒。藉快 速矽膠層析法達到純化* Ml %甲酵/二氛甲烷為溶雄劑 得標題化合物；質譜：n/z 361 (M)。 400 MHz XH HHR (CDC 13) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.89 (s, 3H)； 0.89 (t, 3H)； 1.05 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 3.29 (t， 2H);及3.89 (b, 1H)。 實J J 9 3.二氳二_4-氮雜-4.7/3 -二甲基-16j3 - (3-甲某-1 -丁氬某）- 5_ <3L二雄 3-氧-4-氮雜-4,7)S -二甲基-16Θ - (3,3-二甲基烯丙氧 , 基）-5 α -雄固烷（12毫克）於乙酸乙酯（0. 5亳升）中之溶液 ，於大氣壓下，於10% Pd/C (3毫克）存在下於室溫氧化 1 30分，經由Mi llex-HV 0.45微米過滤單元過濾除去觴媒。 藉快速矽膠層析法達純化，K2 %甲酵/二氛甲烷為溶離 酬，得標題化合物；質譜：m/Z 389 Μ。 ， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 400 MHz NMR (CDC 13) ： δ 〇 · 82 (s, 3H); 0.88 (s, 3H); 1.03 (d, 3H); 2.90 (s, 3H); 3.00 (dd, 1H); 3·33 (b. 2H);及 3.88 (m, 1H)。 3:氣-4-氮雜-4.7/9 -二宙某-16)9 _(第三T氩基）-5 a -雄 -60- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印掣 413682 A7 _____ B7 五、發明説明（58 ) 固..掠__ 3-氣-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16/?，羥基-5ot -雄固烷 (2 0毫克，〇.〇63奄莫耳）於二氮甲烷（〇.5毫升）中之冰浴冷 卻之溶液，加三氛乙醢亞胺酸第三丁酯（23微升，0.126毫 奠耳）及三氟甲磺酸（0.56微升，0.0063毫莫耳）。令反應 湄合物達室溫並於1小時後，加另外量之三氛乙醮亞胺酸 第三丁酯（23微升）及三氟甲磺酸（0.56微升）。1小時後， 各試劑作第3次添加，反應禪合物於室溫携拌5小時。混 合物以乙醚（50毫升）稀釋，KIN NaOH水溶液（10毫升>、 IN HC1 (1〇毫升）、飽和NaHCD3溶液洗，乾堍（Na2S04}並 蒸發。粗產物藉快速矽膠層析法純化用10%丙酮/二氛甲 烷為溶離劑得標題化合物；質譜：n/z 375 (H>。 400 KHz ^ NMR (CDC13) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.90 (s, 3H); 1.03 (d, 3H)； 1-11 (s, 9H)； 2.90 (sf 3H); ,3.00 (dd，1H);及 4.00 (b, 1H)。 當例21 ；L-氣-4-钮镰-二W某-Ιβθ -U-氰笼氬某）-Rn -雄 固-篮-. 3 -氣-4-氮雜- -二甲基-16/3 -徑基-5α -雄>固焼 (20毫克，〇, 0 63毫莫耳）於Ν,Η-二甲基甲醯胺（0.5毫升）中 之溶液中加粉末之氫化鉀（35重量％)(15牽克> 0.1 26奄莫 耳1。於室溫氮大氣下播拌15分後，加4-氟苄腈（38毫克， 0.3 15棄莫耳）並繼鑲於室湎攪拌2小時。混合物Μ二氣甲 烷（25毫升）稀釋並於冰水中中止反應。水靥Μ二氛甲烷 -6卜 ik張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210Χ297公釐） ----------^------、玎------Μ (請，先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 『 ·. 413682 A7 B7 五、發明説明（59 ) ί3 X 25毫升 > 抽，合併之有機層以飽和驩水溶液洗、乾煉 (Na：?S(U)並蒸發。所須產物K快速矽膠層析法純化，最初 用15%甲酵/二氛甲烷，嫌後用2%甲酵/二氯甲烷為溶 _劑得標題化合物；質譜：m/z 420 (M)。 400 ΗΗζ ΧΗ NMR (CDC 13)J δ 0 . 86 (s, 3H)； 0.92 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； 4.76 fm, 1H); 6·87 (m, 2H);及 7.53 (m, 2H)。 奮例22 3-氬-4-規雄-4.7迕-二甲基-16 /? - (4-三氟申笼氬某）-B a 二雄..麗..烧— 此化合物K類似實例21之方式製備，但Μ 4-氟苯並三氟 代替4-氟节腈；質譜：a/z 463 (Μ)。 400 ΗΗζ ΧΗ NMR (CDC1s) ： δ 0. 85 (s, 3H)； 0.93 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H); 2.90 (s. 3H)； 3.02 (dd, 1H)； 、4.76 im， 1H); 6‘88 (d, 2H);及 7.50 (d. 2H)。 窗钏23 3 -鐘-4-斑雜-4.7/9 -二甲基-16/3 - (4 -簠笼氬某）-5 a 雄 ----------裝-- <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 固1 此化合物以類似實例21之方式製備，但Ml-氣-4.-氟笨 代替4-氟苄睛；質繒：m/z 430 (M + 1)。 Λ 400 ΗΗζ NMR ίCDC 13) ： δ 0.85 (s, 3H)； 0.93 (s, 3H); 1.03 id. 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； (m, 1H); 6.74 (d, 2H);及 7.19 (d， 2H)。 62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7五、發明説明（60 ) 2-氬-4-氦镰-4.76-二甲某-16;3-(4-鎧呆氬某）-5^-雄 .囿1 此化合物以類似宵例2 1之方式製備，但Μ 1 , 4 -二氟笨代 替4-氰笮睛；質譜：m/z 414 (Μ + 1)。 400 MHz XH NMR (CDC 1 3) ： δ 0 . 85 (s, 3H)； 0.94 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.91 is, 3H)； 3.02 (dd. 1H)； 4.65 (n, 1H); 6.75 (in, 2H);及 6.92 (», 2H)。 冒例25 Irl -4-親雜- 4.7Θ -二申某-16α -羥蓽-5« -雄因烷 步1丄： 3-氬- 4-·雜- 4.7/3 -二甲蓽-1firr - (4-聃笼88氬 某）-5 α-雄因烷 3-氧-4-氮雜- 4,7)9 -二甲基-16/3 -羥基-5ct -雄固烷 (178奄克，0.560¾箅耳）於無水笨（10毫升）中之溶液*加 三苯基膦（294毫克| 1.12牽莫耳）、4-硝基笨酸（187毫克 ，：1.12¾莫耳）及偶氮基二羧酸二乙酯（176微升，〗，12毫 莫耳）。反應混合物於80° (油浴溫度）氮大氣下加熱1小 時。減應下蒸發除去苯後，粗產物涓合物受快速矽膠曆析 法纯化，用2%甲酮/二氛甲烷為溶雕繭得所須產物•其受 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 —‘些 三苯基瞬污 染（404牽克），將其如步驟2 所述 皂化 O 400 ΗΗζ NMR fCDCls)：50.80 is, 3H)； 0.88 (s， 3H )； 1.03 (d, 3H) ί 2.90 (s, 3H) ； 3.05 (dd. 1H)； 及 5 . 48 (m. 1H卜 步_J0L 2： -®»-4.7/3 甲某-J 6 « - 禪某- 5 a - 雄 匣览 本紙张尺度適用中國國家梯準（CNS〉A4規袼（2Ϊ0Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消资合作杜印51 413682 A7 __ B7 五、發明説明（61 ) 得自步除1之粗產物（404奄克）懸浮於乙酵（5毫升）並K 0.4H NaOH (1.82毫升· 0.728毫莫耳）處理。於室溫播拌 90分後，反應涓合物以數滴冰乙勝中和，K乙酸乙酯 Π 00毫升）抽，以水（2x2 5毫升）、飽和鹽水溶液洗、乾煉 (HadCU)及蒸發。產物Μ快速矽膠層析法鈍化，用20%丙 嗣/二氛甲烷為溶離劑；質譜：η/ζ 319 (Μ)。 400 MHz NHR fCDCU)：50.71 (s, 3H); 0.82 (s, 3H); 】.〇2 (d, 3f〇; 2.90 (s, 3H); 3·〇3 (dd, 1H);及 4.42 (· 1H)。 窖例26 3-氬-4-葡雄-4.7/3 -二甲某-16α - (TF 芮 M 甚 l-firr -雄固 掠_ 3-氧-4-氮雜-4, 7Θ -二甲基-16 ct -羥基-5 ct -雄固烷 (20毫克，0.06 3毫箅耳）於Ν,Ν -二甲基甲醢胺（0.65¾升） 中之溶液，加Μ化鉀（3 5重量％)(15牽克· 0.126«莫耳） 。室溫、氮大氣下檷拌15分後，加烯丙基溴（27微升， 0,3 15毫奠耳）並繼續播拌2小時。加另外量之铤化鉀（15 毫克）及烯丙基溴（27微升），繼績攪拌過夜。港合物W乙 辭（50牽升）及水（10奄升）稀釋。有機層KIN HC1 (10奄升 )、水（10毫升）、飽和鹽水溶液洗、乾嫌（Na2S〇4)及蒸發 。所須產物以快速矽瞜層析法純化，用2涔甲酵/二氣甲 烷為溶雜劑。此物質於乙酸乙酷（0.5奄升）中，於10% P(i/C存在下氣化2小時。經由Millex-HV 0.45微米通譫單 元《濾除去觸媒。以快速矽睇靥析法達成純化’用10%興 -64* 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------^------tr------ ^ V t ' * 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413682 經濟郎t央慄隼局貝Μ消費合阼；±1印敦 A7 B7五、發明説明（6S ) 丙酵/己烷為溶離劑，得搮題化合物；質譜：m/z 361 400 MHz XW NMR (CDC 1 3) ： 5 0 . 76 (s, 3H)； 0.82 (sf 3H)； 0.90 (t, 3Η)ί 1.02 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.02 (dd. 1H); 3.29 ft, 2H);及 3·98 (b, lH)〇 g例27 3 -氧.-_A二JLJt二i」丄-二甲基-1S/3 -羥棊- 5ot -雄固综 4-氮雜-4-甲基-5α -雄固烷-3, 16-二酮（50毫克， 0.165毫莫耳）冷卻至-40°之溶液滴加溴化甲基镁（3.0 Μ溶 液（於乙醚中））（275微升，0.825毫莫耳）並攪拌。令反應 混合物達室溫並於氮大氣下攪拌2小時。反應以飽和 NH4C1溶液（25毫升）中止，並Μ二氯甲烷（2x50毫升）抽 。合併之有機抽提物Κ飽和Μ水溶液洗、乾堍（NaaSCU)並 蒸發。所須產物K快速矽膠層析法纯化，用2 %甲醇/二 氯甲烷為溶離劑；質譜：m/z 319 (H)。 400 MHz ^ NMR (CDC13)：50.88 (s, 3H)； 0.98 (s, 3H); 1·31 (s, 3H); 2.90 (s, 3H);及 3.00 (dd, 1H)。 鬣 3 -氧二4:.1.嫌二生ct..二.甲.蓋」LSj3 -羥基-.5 a -雄固. 院 此化合物以類似實例2?之方式製備，担以4 -氮雜-4,7/3 -二甲基-5 a -雄固烷-3,16 -二醑代替4 -氮雜-4-甲基-5a -雄固烷-3,1δ-二嗣為起始物質；質譜：n/z 33 3 (Μ)。 400 HHz "H NHR (CDC 1 3) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.98 (s. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 413682 A7 ___B7 五、發明説明（63 ) 3H); 1.01 (d, 3H); 1.30 (s, 3H); 2.90 (s， 3H);及 3.00 fdd . 1H) 0 3二氧鼓----ma -二甲幕-田鏟其，^ -嫌固桉 3-氣-4-氮雜- 4,16σ -二甲基-16/3 _羥基-5α _雄固烷 (31¾克’ 0.097笔莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（〇5毫升）中 之溶液加氣化押（35重量％)(23笔克，〇·ΐ94笔莫耳）。於 室溫檷拌15分後，加碘甲烷（35微汗，〇 485毫莫耳），於 室溫繼續撈拌過夜。反應混合物以乙醚稀釋，以2Ν HC1 (10毫升水（10毫升）、飽和鹽水溶液洗、乾燥 (NasiSCU)及蒸發。所須產物以快塊矽膠層析法鈍化，用2 %甲醇/二氛甲烷為溶離劑；質譖：n/z 333 (M)。 400 MHz 4 fiMR (CDCl3):5 0.88 (s, 3H); 0.90 (s, 3H); 1.21 U. 3H); 2.90 (s, 3H); 3.00 (dd, 1H);及 3.17 fs, 3H) 〇 3 -氣-4 -1雜:二»-16〇(-三甲蓽-田氯某-5a -雄固 掠 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印装 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物以類似寳例29之方式製備，但以3 -氧-4-氮雜 -4,7/3 .16α -三甲基-16/3 -羥基-5α -雄固垸代替3-氧-4-氮雜- 4.16α -二甲基-16/9 -羥基-5α -雄固烷為起始物 質；宵譜：m/z 347 (Μ)。 400 ΗΗζ λΗ NHR fCDC 1 3) ： δ 0.82 (s. 3H)； 0.90 (s, 3H)； 1.02 (d. 3H)； 1.22 (s, 3H)； 2.90 (s, 3H)； -66- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 - A7 ---_ 五、發明説明（6Zf ) 3 . 0 0 ( d d , 1 Η );及 3 . 1 8 < s . 3 (Π ° g例3 1 3·:..氣-4-a雜- 4.7^ -二甲某-甲確某-雄固烷 :¾-氛-4-镫嫌- 4·7θ -二申某- ΙΒθ - ίΖ 醯硫基）- £_(1...；：.雄.固.院... 25¾升固底瓶中於氮大氣下充以無水四氫呋喃（4牽升） 及三笨基膦（177奄克，0.6 76毫莫耳）。圓底瓶於冰浴中冷 卻並加偁氮基二羧酸二異丙酷（133徴升* 0.6 76毫莫耳）， 琨合物於0T攪拌30分。於反懕混合物中加3-氧-4-氮雜 -4,7/3-二甲基-16α-羥基-5 α-雄固烷（108毫克· 0.338 奄奠耳）及碲酵乙酸（49微升，0.676¾莫耳）（於四氫呋喃 (2.0毫升）中）。反應混合物於〇°攪拌1小時再於室溫攪 拌另1小時。混合物蒸發並受快速層析法於矽膠上纯化. 用10%丙嗣/二氛甲烷為溶離劑得所須產物（受一些三苯 基膦污染）。使用混合物於步皤2中而無進一步纯化。 400 HHz ^ HHR (CDC 1 3) ： 5 0.80 (s, 3H)； 0.82 (s, 3H); 1.00 (d, 3H)； 2.28 (s, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.00 (dd, 1H);及 3.80 (m, 1H> 〇 步里 2_: 3-M-4-饈雜-4.7/3 -二甲某-1R5 -（鞴 y 卜 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 得自步驟1之產物混合物（208毫克）於乙酵（4.0毫升）中 之溶液於氮大氣下加0.4N NaOH (1·8毫升· 0.716毫莫耳 )。反應琨合物於室溫攪拌1小時，Κ數滴乙酸中和，Κ 乙酸乙醏Π 00毫升）稀釋，以水（2x10奄升）、昀和水溶 -6 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X 297公釐） 41368： 經濟部t央標隼局貝工消費合作社印捉 Α7 Β7 五、發明説明（0) 液洗、乾燥（Na2S04)及蒸發。以快速矽膠靥析法得純16-5«醇’ M20%丙钃/己烷為溶離劑。 400 MHz NMR (CDC 1 3) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.93 (s, 3H); 1‘02 (d, 3H); 2.90 (s， 3H); 3·00 〔dd, 1H);及 3 . 2B f bi , 1 H) 〇 步置J : 3 -氯- 4- M嫌-4.7/3 -二甲某--(申蒱某）-Ra 二度里直_ 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 -(輓基>-5α -雄固烷 (18牽克· 0.054考莫耳）於無水四氫呋喃（0.5牵升）中之溶 液中，於氮大氣下加氫化納（80%分散硖，於礦油中） (3.2奄克，0.108奄莫耳}。於室溫攪拌15分後，加嶼甲烷 Π7微升，0.27 0毫奠耳）並於室溫繼續攪拌3小時。反懕 混合物Μ二氯甲烷（50毫升）稀鞸，Μ水（10毫升）、铯和嫌 水溶液洗、乾煉（NaaS〇4)及蒸發。用10%異丙酵/己烷為 溶離劑之快速矽膠層析法得純所須產物；質譜：b/z 3 49 m ° 400 MHz αΗ NMR (CDC13) ： δ 0. 82 (s, 3H)； 0.91 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.10 (s, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.01 (dd, 1H);及 3.08 (b. 1H)。 置JO 2 3二氧：i-i雜4. - 7/3 -二甲某-16β -乙瞄某-5a -雄因榇 此化合物W類似於宵例31之方式製備，但M碘乙烷代替 步驟3中之碘甲垸；質譜：m/z 363 (Η)。 400 MHz ^ MHR (CDC13)： δ 0.82 (s, 3H)； 0.91 (s, -68- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2ίΟΧ297公釐） .裝— f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 413682 A7 ___ B7 五、發明説明（66 ) 3H); ].〇3 (d. 3H)； 1.24 (t, 3H); 2.57 (q, 2H)； 2.90 (s, 3H); 3.00 idd, 1H);及 3.18 (m. 1H)。 s_@un. :¾-氣- A-释雄- 4·7β -二甲某- IfiiQ - (1-诉碴某）-5a -找 Ej 烷—— 此化合物以類似於實例31之方式製備，但Ml -碘丙烷代 替步驟3中之碘甲烷；質譜：nt/z 377 (M)。 400 HHz XH NMR (CDC13) ： δ 0.82 (s, 3H)； 0.90 (s, 3H); 0.98 it, 3H); 1.03 (d, 3H)； 2,51 (t, 2H)； 2.90 is, 3H); 3.01 (dd, 1H);及 3.13 (b, lH)〇 啻例3 4 3.-氲二A -M镰- 4.7/8 -二申某- -7·碏醏某-5 a -雄固榇 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 -乙硫基-5a -雄固烷 Π 7毫克，0.047¾奠耳）於甲酵（1.0¾升）中之溶液加鸣烷 ，單》疏酸醱化合物U9奄克）於水（1毫升）中之溶液。於 室逋攪拌2小時後，加另外量之嗶酮（19奄克）（於0.5¾升 水中）。繼鑛播拌10分。反應混合物K水（25毫升）稀釋並 K二氛甲烷（3x50毫升）抽。合併之有機抽提物以飽和鹽 水溶液洗、乾嫌（NazS(U)再蒸發。快速矽隳層析法用2 % 甲酵/二氯甲烷為溶雛劑得純所須產物；質譜：m/z 395 m 〇 400 MHz 1 NMR (CDCI3):30.85 (s, 3H); 0.92 (s, 3H); 1.03 fd, 3H)； 1.39 (t, 3H)； 2.91 (s, 3H)； 2.99 (q. 2H); 3_00 (dd, 1H);及 3.41 U, 1H)。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 五 413682 A7 B7 發明説明（67 ) *-----^ 氧-4 :氮1:4 H 二电基 _L6-iLz·氬-5一 3-氣-4-氮雜- 4·7>9 -二甲基-16α -羥基-5α _雄固燒 (18牽克，0.056毫莫耳）於二氯甲烷（〇5毫升）中之溶液， 於室溫下加三氟化二乙胺基硫（19微升，〇.144毫莫耳）。 於室溫下攪拌1小時後，反應混合物Μ二氯甲掠（25毫升 )稀釋，Μ水（25毫升}、飽和NaHC〇3溶液（1〇奄升）、飽和 薷水溶液Π0毫升）洗，乾煉（HaaSOd並蒸發。產物以快速 矽膠層析法纯化，用10%丙酮/二氯甲烷為溶離劑得棟題 化合物；筲譜：n/z 321 (M)。 400 ΜΗζ NMR 光譜（CDCU):S 0.87 (s，3H); 0.92 (s, 3H); 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H); 3.〇i (dd, 1H);及 5.12 (dm, 1H)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，ya 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1—-1.雜.- 4.?^ -二 _ 某- firr -雄因摈- 3.17-二翻（护· 示- 衆嫌_1.: 乙醯氣蓽-雄固-5-烯-1 7-酵之会成 100毫克（0.303毫莫耳）-乙皤氧基-雄固-5-烯-17-網於 3奄升EtOH中之溶液於- lOt：加22.9¾克（0.606毫莫耳）明 氫化納並攫拌。反應琨合物攪拌1又1/2小時後，混合物 以10奄升水稀釋，真空除去乙酵溶劑•殘留物Μ乙酸乙酯 抽。有櫬層以Na2C〇3水溶液、鼸水洗，於Na2S〇4上乾煉並 漘縮留下粗標圉化合物之殘留物。質子NMR證實所指定之 结嫌。 商圃 70- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格{ 210X 297公釐） 經濟部令央標牟局貝工消費合作社印裝 413682 A7 B7五、發明説明（68 ) 步嫌2 : 3 -乙1.氧二雄固-5 -烯-_丄7 -酵，1 7 -第三丁蓽二 甲 ‘ 得自前面合成之4.5克（13.55毫莫耳）於50毫升二甲基甲 醻胺中之溶液，於231C下加2.76克（40-65毫莫耳）咪唑接 著加3.063克（20.32毫莫耳）第三丁基二甲矽烷基氯。播拌 反應混合物且固體開始沈澱。再加另外20奄升DMF ，混合 物再攪拌過夜。混合物倒入1升水中，過濾固體並Μ水洗 。固體溶於乙酸乙酷，有櫬曆Μ鹽水洗並於Na2SCU上乾煉 ，猾縮得經矽烷基保護之17-酵標題化合物。質子NMR證 實所指定之结構。 步H 乃-酵，17-第三丁某二甲枘榇某Bt 得自前面合成之經TB MS保護之17-醇5·6克（12.55奄莫耳 )於100毫升乙腈中之溶液*於231C下加90%第三丁基過 氧化氣3.958克（43. 92箅耳）及138毫克六羰基鉻。氮下迴 潦24小時後，反應琨合物倒入1升水中，過濾固體，殘留 物Κ 500毫升水洗，殘留物溶於350奄升二氛甲烷。有槺 層Μ薷水洗，於Na2S0A上乾煥並濃縮得粗物質。薄層層析 法（3:1.己烷/乙酸乙酯，於矽膠上）顯示起始物質之存在 。固體Μ苷柱層析法於矽傑上純化，以7 %乙酸乙酷/己 烷溶離得搮題化合物。質子N MR證實所指定之結構。 步...級_4..: 3,7-二徑基-7-甲某-雄阁-5-懦-17；9-随117- 第.三丁基二甲胁烷基齡之合成 得自前面合成之產物440毫克（0.9 56毫萁耳）於無水四氫 映喃中之溶液於0它下於5-10分内滴加氦化甲基媒。再令 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 ^ 413682 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（69 ) 反應琨合物於室溫播拌24小時，再倒人飽和NH4C 1水溶液 中‘，真空下除去THF溶媒，水枏以乙酸乙酯抽。有機層Μ 薷水洗 '乾堞、灌縮得粗產物。質子N MR證實所指定之標 題化合物之結構，其用於下一步驟而無進一步纯化。 步费5: 7-甲基-雄固-4.R-二烯-3-驪-17/3 -醅，17-第 三丁基二甲讷侩某艇之合成 將上面之格利雅（Gr igna「d)產物，3· 5克（7, 142毫莫耳 )溶於50毫升甲苯/50牽升環己萌中，並於真空下皤除 20毫升溶媒。於此加4.54克異丙酵鋁•反應混合物迺流遇 夜歷〗5小時。冷卻混合物，Μ乙酸乙酯稀釋*以酒石酸鉀 納、馥水洗，有機層真空濃縮，殘留物蒸氣蒸皤。殘留物 以乙酸乙酯抽· Κ.Μ水洗、乾燥並Μ管柱層析法於矽膠上 純化，Μ 5 % EtO Ac/己烷溶離得禰題化合物。 歩.嫌』..：7θ -甲某-雄因锚-3-酾-17/3 -酵，第三丁蓽_ ; 甲立燒基JL之立成„ 3 70毫克之前面合成之產物於5.5橐升氨、1毫升THF 、1奄升甲苯中之溶液，以小片加5 0毫克金靥鋰。攪拌藍 色溶液2小時後，加1 , 2-二溴甲烷於2奄升THF中之溶液 。於- 78Τ：下掃拌溶液10分後•加250毫克氛化銨’混合物 播拌10分。過最之氨於氮蒸氣下蒸發除去。反懕琨合物以 鹽水稀釋，以乙酸乙酯抽。有機層以鹽水洗，乾燥並濃縮 得粗物宵，其如此用於下一合成中。 步驟_7 : 7Θ - 某-雄因-4-燔-3-躪_17点-酵，第三丁—基_ ;里^烷_.華_之合.晚， -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0+X297公釐） ---------裝— (^先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ' 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印震 413682 A7 B7五、發明説明（7〇 ) 前面合成之產物| 432毫克於4毫升TKF中之溶液，於 氮下加1 5 0微升D B [J (1 . 8 -二氮雜二環[[5 , 4 , 0 ]十一 -7 -烯 並攪袢。混合物娌流1. 5小時•再冷卻並Μ NIUC丨溶液稀 釋。真空下除去溶媒ΤΗΡ ，殘留物Κ乙酸乙醋抽。有機層 Κ鹽水洗、乾燥並減壓灞縮得粗物質。標題產物Μ層析法 於的醪上純化，用10% EtOAc/己烷為溶離劑。 步驟方.：17召-(第二丁某二甲肿烷氬某）-7θ-申蓽-5-氣 二iL-.去_里_二3,5 - Μ故益固煊.i酸 884毫克之前面合成產物於15毫升第三丁酵中之溶液於 SOt下加248毫克碳酸納（於1.5毫升水中）接著於15-20 分内滴加2.273克過碘酸納與16.8毫克遇錳酸鉀於8奄升 水中之混合物。反應琨合物於80Ί0加熱2小時’冷卻、過 滅！，殘留物以水洗，再將抽提物L -於真空下濃縮。抽提物 以HC!水溶液酸化Μ乙酸乙酯抽，有機層MNaHS〇3水溶液 、薷水洗、乾嫌並濃縮得粗i。質子N MR證實所指定之結 檐。 步驟..9.: 4.?θ -二申某-4-铕雜-雎固_-5~铺醑-17 /?-酵_.工一 前面合成產物840毫克於5毫升乙二醇中之溶液中加 1.5克乙酸納及7 37毫克甲胺鹽酸»。反應混合物於U0 C攪拌4小時後，冷卻混合物，以水稀釋，Μ乙酸乙酷抽 、乾燁及瀟縮得粗檷鹿化合物。質子N MR證實所指定之結 構。 步陡丄0.: -.5 j -!-酮-π/? ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 413682 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（？1 ) 酵一 700毫克之前面宵例產物於20¾升乙腾中之〇 t:溶液， 加500微升HF水溶液。反應琨合物携拌1小時後，从 H a 2C0 3溶液中和HF，以水稀釋，真空下除去乙睛，殘留物 >又乙酸乙醏抽。乾燥有機層，澹縮得粗標題化合物，其再 賴賻備性屬析法於矽膠上用3:1氛彷/丙_纯化。 歩..嫌.11': 4, :4-氮雜-雄固烷- 3，_-17rt -附 + 合―成__ 前商合成產物350奄克於10毫升乙酸中之溶液*加1〇〇 奄克二氧化鉑，所得混合物抽真空並以氫氣冲洗。反懕物 於室溫40 Psig：氫壓下振搖遇夜。溶液遇攄濃縮。殘留物 K乙酸乙酯處理•有機層再具空澴縮，以乙酸乙酯稀釋， M NaHC03水溶液、鹽水洗，乾燦、湄縮得檷題化合物。 質 _ : 320 (M + 1 >。 步 I1Z: 4-氮雑-4.7J3 -二申某-雄固烷-3.17-二峒·》 合―敗.. 前面合成產物1.013克（3.176毫莫耳）輿6毫升二氛甲烷 置於乾瓶内。加粉末之分子篩4A，1.6克及0.5 58克 (4.76亳莫耳）1甲基-嗎啉-»(-化氣（》«»0}再加遇釕酸四丙 萆箝（TPAP) 55毫克（0 · 1 5 9奄莫耳）。反應物攫拌2小時， W 150毫升乙酸乙酯稀釋並過滅。濾液蒸發至乾得粗產物 ，其自EtOAc中重结晶得純產物，mp 135- 1 38 t。 元素分析，對Cii〇fi31 H03之計蓴值，bv = 317.48 計算值：C. 75.67; H, 9.84; N, 4.41。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） n I— I I n I n I I (先先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413682 A7 B7 五、發明説明（72) 官測值：C, 75.16; H, 10.22; N, 4. 13。 質譜：318 (M+1)。 下面富例（37至4ίΠ Μ類似實例21之方式製餚，但Μ適當 之4-氟基衍生物代替4-氟苄腈。 S例37 3.二氳-4-氲雑-4.7Θ -二甲某- (4-珥確醸笼氬某 1雄_周..院.. 質譜：m/z 474 (Μ+1)。 400 ΗΗζ ΧΗ NHR fCDC I 3) ： δ Ο .85 (s, 3H)； 0.93 (s, '3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.90 is, 3H)； 3.00 (s, 3H)； 4.80 fia，1H); 6.92 (d, 2H);及 7.81 (d, 2H)。 g例 3-氬-4-頷雜- 4.7θ -二甲某-1B/9 - d吡啶g某Ua -雄 固-益.. 質譜：m/z 397 (M+1)。 400 MHz ^ NMR (CDC 1 3) ： S 0.85 (s, 3H)； 0.94 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.91 fs, 3H)； 3.02 (dd, lH)i 4.75 (m, 1H); 7.21 ii. 2H); 8.22 U, 2H)。 當例3 9 3-S -4-氮雜-4.7 θ -二甲..基.-16 Θ - (4-苯基苯氩基）-5a -雄固.综 質譜：m/z 472 (M+1)。 400 MHz αΗ HMR ( CDC 1 3) ： δ Ο . 85 (s, 3H)； 0.96 (s, 3H)； 1.05 id, 3H)；*2.91 (s, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； -75 - I-------私衣------iT------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413881 A7 B7 五、發明説明.（73 ) 4 . 76 (m » 1H)； 6,9 (d ，2H)； 7 . 26 (m，1H)； 7 · 43 (i, 2H )； 7.52 (in , 4H)。 1 ta\ a Λ 3 -氛-4-M 雜‘ 76 - 一 a例4 申某-1 R _ϋ_ β -f3- -m. 氧華 )-R nr - 雄 固直 質譜 * m/ z 431 (M + l )( > 400 MHz 1 H NMR (CDC 1 3):δ0, 85 (s， .3H) ；0. 93 (s， 3H )； 1.05 (d, 3H)； 2 .90 (s, 3H)； 4.68 (m , 1H)； 6.71 (HI , 1H ); 6.80 (ra，1H); 6 .88 (in, 1Η)； 7 .13 (IB r 1 Η) 〇 «例41 3 -氣 -4 - ® 雜-4 · 18- 二 甲某-1 ft β -(4- =氟Φ氬某栄氬 華 5_ CL· :龙 J一^ 質譜 =Bl / Z 480 (M + l )° 400 MHz 1 H NMR (CDC 1 3) ： δ 0. 85 (S , 3H) ;0 . 94 (s , 3H ); 1.04 f d , 3H)； 2 .91 (s, 3Η)； 3 . 02 (dd 9 1H)； 4.69 (IQ » 1H)； 6.78 ( * , 2 H )； 7 .09 (IB , 2H)。 SJSLA2. 3 -氣 雜_ 4 · 7/3 - 二 甲某-1 β β 氛笨 氧華 )- 5 nf - 雄 固院 筲誚 * ffl / 2 431 (Μ + Γ )0 400 MHz XH NMR (CDC 1 3) ： δ ο. 85 (s， 3Η) ；0 . 99 (S， 3H )； 1.04 (d , 3H)； 2 .91 (s, 3Η)； 3.03 (dd * 1H); 4.80 (m » 1H); 6.81 (; in, 2H); 7 .24 (Β , 1H)； 7 • 32 -7 6 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐} 4136½ A7 B7 五、發明説明（74 ) 2H) 〇 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 3-氛-4-氮雜- 4.7Θ -二甲基-16/9 - (2-吡畊氣基）-5α -雄 盘一質譜：m / z 3 9 8 (Μ + 1)。 400 HHZ HMR (CDC 1 3) ： δ 0 . 85 ts, 3H)； 0.95 (s, 3H)； 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.02 (ddt 1H)； 5 . 3 4 f m . 1 H ) ; 8 . 0 4 (d，2 H> ; 8 . 1 5 (1 H )。當例44 3 雜-4.7iS -二甲某-16/9 - (2 -嘧 tg 氣某 ΐ-5α - ίί 剧烷 質譜：m / z 3 9 8 f Μ + 1 )。 400 MHz ^ NHR (CDC13) ： δ 0.85 (s, 3H)； 0.95 (s, 3H); 1.04 (d, 3H)； 2.90 (s, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； 5.35 (n, 1H)； 6.89 (b, 1H)； 8.15 (d, 2H)°實例4S.Ί-Μ-4-氤雜-4.7θ -二甲某- lfi/3 -「4-(1-吡瞄某）-茏瘟某l-5.ct— 質譜：m/z 46]. (M + l )。 400 MHz ^ NMR (CDCI3) ： δ 0.85 (s, 3H)； 0.95 (s, 3H)； 1.05 (d. 3H)； 2.91 (s, 3H)； 4.73 (a, 1H)；6.3 0 (m, 2H)； 6.84 (in, 2H)； 6.96 (n, 2H)； 7.25 (m, 2H ) 〇 g俐4fi -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請· 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 食 五、發明説明（75 ) A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 3-氣 -.4二氮― 雜-4.7召- 二甲 某-1 β "(3 . -氰 苯 氧華 )- 5 ί7 - 固院 質譜 • m/ ζ 420 (M)。 400 MHz 1 H NMR fCDC 1 3) ：δ 0. 85 (s . ，3Η) ；0 . 93 (s， 3H); Ί . 04 (d , 3H)； 2.91 (s, 3Η)； 3 . 02 (dd ί 1H)； 4.7] ί 51 , 1 H)； 7.05 (丨， 2H)； 7 .22 (团 t 1H)； 7 .32 (m , 1Η) 〇 實俐47 3-氧 -4-JL 雜-4. 7 β - 二甲 某-1 6 β 萃 氧 華卜 {> q ：-雄 院 質譜 • B / Ζ 445 (M)。 400 MHz XH NMR (CDC13) ：5 0 . 86 (S， ,3Η) ；1 * 03 (s， 3H); 1.07 (d, 3H)； 2.92 (s, 3Η)； 3 . 02 (dd t 1H)； 6.70 (ό, 1 H)； 7 . 32 (m， 2H)； 7 .44 (n » 2H)； 7 .78 (m , 1 H)； 8 . 24 (1.H) O V m 48 氯 _ 4 _ S 雜-4 . IB- 二甲 基-1 6 β -π- -氛 -4 -甲苯氣基> - 5 GL 二 雄固传 L 筲譜 ：n / z 445 (H + l )0 400 UHz 1 H NMR (CDC 1 3) ：δ 0 . 84 (S， 3H) ； 0 . 92 (s t 3H)； 1 . 04 f d , 2H )； 2.26 (s, 3Η )； 2 . 92 (S , 3H)； 4.76 (R1 , 1H)； 6.62 (nt , 1 Η)； 6 .81 (HI ， 1H)； 7 .12 (Η , 1H) 〇 奮例49 --------.装------ΐτ------i "- f I-; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 [ Ο X 297公釐） 第8 4 1 Ο 1 5 4 5號專利申謓案中文説明書修正頁（89年4月）Α7 Β7 4t9992 五、發明説明（74 修正 補充 私,¾丨）日 ^ - ML - 4 -F) a - -i乂卞ff - 4 , f p - 一 ψ Ψ -1 0 ϋ - 4 - \ ώ - ^ 羊·、 質譜 τα / z 463 (Μ + 1 )。 400 ΜΗ ζ 1 H NMR (C D C 1 3 ) δ 0.85 f S » 3H ) ；0.95 ί S 1 3H )； 1 .05 (d, 3 H ) ； 2 ‘ s 1 is, 3 Η )； 4 . 76 fra, 1H )； 6.86 ( d » 2H )； 7.21( S , 1 Η ) ； 7 . 53 (d， 2 H ) ； 7 . 84 ί: S， 1 Η m 5〇 3 -氧 -4 -贾 雖-4 . Ί β -二 甲 莩 -1 R θ - M- 硝笨 氣某）-5 a _ rftr .二比 同垸 tt ft 合窃κ類 似實网 21 之 方式製 f®， 担K 1 -獠-4 - 代替 4 _ 氣节睛； 400 MHz 1 Η N M R ( C D C 1 3 ): ό 0.85 1 s t 3H ); 0 .94 (S , 3 H t ; 1 .05 id, 3H ί ; 2.92 (s，3 Η \ -» 3.03 ( d c , 1 Η )； 4.81 ! ς 1 H ) ； 6 .37 (d , 2 Η ) ； 8 ,1 7 ί d , 2 Η W例5 ] 氧 -4 _ 1 雜- 4 . Ί β -二 甲 -1 fi θ - i 4- 6(3¾ 氧基）-5 a - ----------扣衣------π------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 固-垸_ 3 -氧-4 -氮雜-4，7 /3 -二甲基-1 6 /3 - U -肢笨氧基！ - 5 α -雄固垸（1 6 3毫克* 0 . 3 6毫莫耳）於乙酸乙喆（8毫升）及曰 (8毫升）中之溶踩添加1 0 % P d / C ( 2 5毫克，0 , 2 3毫莫耳；： 再於室溫S大氣下报拌4小時。再將其經甴寅式g (c e 1 i t e )過踣並蒸發得1 4 δ毫克標題化合均：無須純ib : 質譜：m / z 4 1 1 U，i + 1 ) 1 4 Ο Ο Μ Η 2 1 Η N M R C D C 1 3 ! : δ 7S - 本紙伕尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（7?) 0,84 (S ,3H )； 0 . 94 (s , 3H) ； 1.37 (d , 3H) ； 2.90 (s . 3H ) ；3.03 (dd. 1H) ； 4. B4 (q, 1H)； 6.70 (d. 2H); 6 . 78 (d , 2H) ° 窨例52 3 -氧- -4 - .1 β -： 二 W 某- 7= 防呆氬某） 二雄.固烧 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/3 - U-胺苯氧基）-5ct -雄固烷（48毫克> 0·Π6毫莫耳）於二氯甲烷<1毫升）及吡啶 (0,037毫升，0.46毫莫耳）中之溶液加乙酸酐（0.022毫升 ，0.23毫莫耳）及DHAP (5毫克> 0.04毫莫耳）。反應於室 溫氮大氣下攪拌過夜。其再以二氯甲烷（50毫升）稀釋，Κ 水（50毫升）及鹽水（50毫升）洗。有櫬相再於ifa2S〇4上乾煉 並蒸發。粗產物以製備性TLC (矽膠，1000微米）用5 %甲 酵/二氣甲烷純化得51毫克標題化合物。質譜：π/z 453 ((4 + 1)。400 MHz 1 NMR (CDCI3):5 0‘84 (s, 3H); 0.93 (s, 3H);04 (d, 3H): 2‘13 (s, 3H); 2.92 (s, 3H); 3.03 (dd, 4.68 U， 1H); 6.76 (d, 2H); 7‘11 (s， 1H); 7.33 (d, 2H)。 g例53 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 3二氳二二基-16玟二（4-笨皤胺苯氧基）-5 ct -雄显掠_ 此化合物Μ類似實例52之方式製備|但Μ苯醣氯代替乙 酸酐，三乙胺代替吡啶及無使用DMAP;質譜：m/z 515 (M + 1)° 400 MHz M NHR (CDCU):S0‘84 (s, 3H); -80- 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（？8) 0.94 (s, 3H)； 1.05 (d , 3H)； 2.92 (s， 3H)； 3.04 (dd , 1H) ； 4.73 (q , 1H)； 6.82 (d, 2H)； 7.49 (ra, 5H)； 7.72 (s, 1H)； 7.84 (d, 2H) 0 當例5 4 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 3-氬- 4- M雜- 4.7θ -二甲某-1βθ - (4-甲碏醣胺基笼氬某 [:cl —:直Μ_^_. 此化合物以類似實例52之方式製備，但Μ甲笨磺醢氯代 替乙酸酐；質譜：m/z 565 (Μ + 1)。400 MHz 1 NMR (CDCU) ： δ 0.84 (s, 3H)； 0.93 (s, 3H)； 1.03 (d, 3H)； 2.37 (s, 3H)； 2.92 (s, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； 4.63 (q, 1H); 6.34 (s, 1H)； 6.67 (d, 2H)； 6.91 fd , 2H) ; 7 ‘ 19 fd，2H) ; 7.56 (d , 2H)。 首例 3 -氬-4 - M雜-4 - ( 2 4 -二甲M笮某）-7 β -甲某-1 ft β -珲某 ·~ 5 at -雄固糕 化合物55 Μ類似圖示5中所述之化合物12製備，除了對 應之圖示5中化合物Ε之苄基類似物係經由類似實例36之 合成，其中用2,4 -二甲氧基-苄胺代替甲胺Κ外。 首例-5Α > :¾-氬-4-M@-m.4-二申氬笮某）-7θ -申某- (4-氡 m. i_r_5_ct—：lM—n 此化合物M類似實例23之方式製備，但Μ 3-氧-4-氮雜 -4-(2,4-二甲氧苄基）-7点-甲基-160 -羥基-5α -雄固烷 代替3 -氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/Ϊ -羥基- 5ct -雄固烷 本紙張尺度適用中國國家標芈{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請洗閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . ~ 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印装 413682 A7 B7 五、發明説明（79 ) 。在下一反應前無做纯化。 窗俐57 m-禅雄-7-甲某-1 ft - U-氡荣氬某）-5 α -雄固烷 3_氧-4-氮雜-4-(2,4-二甲氧苄基）-7；8-甲基-：16；8-U-氮苯氧基）-5ct-雄固烷（130毫克，0.23¾莫耳）於二氛 甲烷（1毫升）中之溶液加三氟乙酸Π毫升）。反懕物於室溫 播拌過夜。再蒸發溶媒’殘留物溶於二氯甲烷。有機相以 飽和HaHCOa溶液及鹽水洗，再於NazSIU上乾缲並蒸發。粗 化合Μ製備性TLC (矽膠，1000微米）用20%丙H/二氯甲 垸純化得標題化合物。400 MHz 1 H MR (CDC13):5 0.86 fs, 3K)； 0.93 is, 3H); 1.01 (d, 3H)； 3.07 (dd, 1H)； 4.67 (q, 1H)； 5.49 (s, 1H)； 6.73 (d, 2H)； 7.18 fd, 2H) ° ,:¾-氬-4-氳雜-7θ -甲某-¾氬某-雄固烷 3-氣-4-氮雜- 7jS -甲基-16Θ - (4-氛苯氧基）-5α -雄固 垸於甲酵中之溶液加20% Pd/C。此溶液於氫大氣下48 psU振搖1天。再經由寅式鹽過漶並蒸發。粗化合物再K 快速矽膠曆析法純化•用20%丙醑/二氯甲烷溶摊*標題化 合物。400 ]<Ηζ M NMR (CDC13):5 0.86 (s, 3H); 0‘95 fs, 3H); 1.01 fd, 2H); 3.08 (dd, 1H)； 4.71 (q, 1H); 5.4S (s, 1H); 6.81 (d, 2H); 6.89 (t, 1H); 7.24 (t, 2 H) 〇 g例59 -82- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 11 裝 I ,县 旅 (請¾閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 413682 A7 __B7____ 五、發明説明（30) .VM-4-規雜-7θ -甲基-16θ -荣氬某- Fia -雄固-1-嫌· {請洗閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-氧-4-氮雜- -甲基-16)3 -苯氧基-5α -雄固烷（145 毫克*0.35毫莫耳）於甲苯（3毫升）中之溶液加DDQ (95毫 克，0-42毫莫耳）、BSTFA (360牽克，1.4奄莫耳）及三富 利酸（triflic acid)(4.04毫克* 0.027毫莫耳> ◊此溶液 於室溫、氮大氣下播拌過夜。再加乙醯基乙酸甲酯（4.06 牽克，0.035毫莫耳）並播拌溶液。1小時後，反應物迴流 過夜。再將其倒入含160毫克（<32(：03及120毫克NaHS032 水（75毫升）中。水相再Μ二氯甲烷（40毫升）抽（3x>，合併 有機相。有機相K水（50毫升）及鹽水（50毫升）洗。於 Ha 4 0 4上乾燥並蒸發。粗化合物Μ快速矽膠層析法純化， 用15%丙酮/二氛甲烷溶雜標題化合物。400 MHz 1 NHR (CDC 1 3)· δ 0.92 (s ,3H) ♦ 0.96 (s t 3H)； 1 . 02 (d , 3H)； 3.34 (dd, 1H); 4. 72 (q, 1H)； 5.31 (s , 1H)； 5.80 (d, 1H)； 6. 80 (d 9 1 H) ； 6.82 (d, 2H); 6.89 (t, 1H)； 7.24 (t ,2H) 0 « m 60 3 _氛 -4-M 雜-7 /ϊ -甲 華- 16/3-- (4 -氣笼氢基 )-5 a -雄固 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 此化合物灰類似實例59之方式製備，但Μ 3-氧-4-氮嫌 -7/3 -甲基-16/9 - (4-氛苯氧基）-5c(-雄固烷代替3-氧- 4-氮雜-甲基-16点-苯氧基-5 α -雎固烷。400 MHz 1 HMR (CDC13)：δ〇·92 (s, 3H)； 0.95 (s, 3H)； 1.02 id, 2H)； 3.34 (dd, 1H)； 4.67 (q, 1H)； 5.27 (s, 1H)； -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 413682 A7 _ _ B7___ 五、發明説明（δΐ) 5.80 (d. 1H)； 6.73 (d, 2H)i 6.78 (d, 1H)； 7.18 (d, 2H)。 實J 61- 3 -氬- A-窟雜- 4.7/3 -二甲某-16/3 -¾ 氯某- 5ot .二雄 3-氧-4-氮雜- 7/9 -甲基-16/3 -苯氧基_5α -雄固烷（6〇毫 克，0.16毫莫耳）於Κ,Η-二甲基甲醢胺（1毫升）中之溶液加 氫化納（8毫克，0.21笔奠耳）（60%分散液’於碥油中）。 於室溫、氮大氣下攪拌30分後，加甲基碘（40奄克，0,28 奄莫耳）。反應搰拌過夜。其以乙酸乙酯（50毫升）稀釋及 M1NHC! (5 0¾升 > 、水（50毫升）及鹽水（5 0毫升）洗。有 機栢於Ha 2S〇4上乾燥並蒸發。粗產物Μ快速矽膠層析法純 化甩10%丙酮/二氛甲烷溶雔棵題化合物。400 MHz 1 NMR (CDC I 3) : 5 0 . 85 (s, 3H)； 0.95 (s,3H)； 1.05 ( d ( 3H); 2.91 is, 3H)； 3.02 idd, 1H); 4.72 (q, 1H)； 6.8t (d, 2H)； 6.89 (t, 1H); 7.24 (t, 2H)〇
I 當例62 ' 3-氬-4-想镰- -二甲某- Ιβθ - U-M 笼氩某 u 二播一. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 此化合物M類似寅例61之方式製備，但K3 -氧氮雜 -甲基-J6/3 - (4 -氯苯氧基）-5α -雄固烷- ：!-烯代替 3-氧-4-氮雜-7/3-甲基-16y9-苯氧基- 5«-雄固烷。4〇〇 MHz 'H NMR (CDCU) ： δ 0.87 (s, 3H); 0.95 (s,3H); 1.07 (d, 3H)； 2.93 (s, 1H)； 3.34 (dd, 1H)； 4.68 fq, 1H)； 5.84 (d, 1H)； 6.69 id, 1H)； 6.73 (d, -8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 f 0 X 2W公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 ) 2 Η ) ; 7 . 1 8 (d , 2 Η )。 當例63 3:.氧--4-氮雜.4 -二甲氬笮某-印某-16/3 - (3-氳 - 氲某5 α -雄固烯 此化合物Μ類似宵例56之方式製備*但Κ 2-氯-4-氟甲 苯代替1-氛-4-氟苯。在下一反應前無做纯化。 g R4 3-M-4-M 雜-7/3 -甲某-16)9-(3 -氡-4-甲笼氲某）-5〇[-雄 H— 此化合物以類似實例57之方式備，但M3 -氧-4-氮雜-(4-2,4-二甲氧苄基）-7/3 -甲基-16/9 - (3-氣-4-甲笨氧基 )-5«-雄固烷代替3-氧-4-氮雜-4-(2,4-二甲氧苄基）-7召 -甲基-16j9 - (4-氯笨氧基）-5α-雄固烷。400 MHz 1 HHR (CDC13)：50.86 (s, 3H)； 0.93 (s,3H)； 1.01 (d, „ 3H)； 2.26 (s, 3H)； 3.08 (dd, 1H)； 4.66 (q, 1H)； 5.59 (d, 1H)； 6.62 (i, 1H)； 6.81 (d, 1H)； 7.06 '(d, 1H) ° 啻例65 3-氬-4-氪雜-7召-甲某-16占-(4-申呆氬某卜5〇-雄因烷 此化合物M類似實例58之方式製備，但Μ 3-氧-4-氮雜 -7召-甲基-1Sj9 - (3 -氢-4-甲笨氧基）-5α -雄固烷代替 3-氧-4-氮雜-7/3 -甲基-16/S - (4-氯苯氧基）-5α -雄固烷 〇 400 MHz 1\{ HHR (C D C 1 3 ) ： δ 0 . 8 6 (s, 3H)； 0.94 (s,3H)； 1.03 (d, 3H)； 2.25 (s, 3H)； 4.69 (q, 1H)； -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 旅
第S4101545號專利申譆案 中文說明書修正頁U9年4月）A7 B7 五、發明説明（衫） 6.71 fd, 2H)； 7.03 fd, 2HJ^ 蓠例Rfl :¾•氨-4-氳雜-7θ -串某- (4-申笼氬基）-5α -雄固- 此化合梅以類似實例5 9之方式製備 > 但Μ 3 -氧-4 - 1雜 -7 /3 -甲基-1 6 /3 - ( 4 -甲笨氧基）-5 〇( -雄固垸代替3 -氧4 -氮雑-7 /3 -甲基-1 6乃-苯氧基-5 α -雄固烷4 0 0 Μ H z 1 Η _ ( C D C 1 3 ) : 5 0 · 9 2 ( s，3 Η ) ; Ο · 9 6 ( s，3 Η ) : 1 . 0 3 ( d， 3H)； 2.25 (s, 3H); 3.34 (dd, 1H)； 4.63 (q, 1H); 5.35 (s, 1H) ； 5.81 (d, 1H) ； 6.71 Id, 2 H ) ； 6.79 (d, 1H); 7.03 fd, 2H)-- 葚例_5 7 3 -氬-4 - «雏-4 . 7 ΰ -二申某-1 Π θ、U -甲茏氯某）5 -鮮 此化合钧以類似實洌61之方式製備I但K3 -氧-4-氮¥1 -7 /3 -甲基 1 (3召-(4 -甲笨氧基）-5 α -雄固烷代替3 -氧-4 -氮雜-7 /3' -弔基-1 6 /3 -笨氧基-5 α -雄固烷：4 Ο Ο Η Η ζ 1 Η N M R f C D CI 3) ： 5 Ο .8 5 (s, 3 H) ； 0.94 ( s , 3 H ) ； 1.04 id, ---------^------IT------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 3 Η )； 2 .25 ( s > 3Η) ； 2 ‘ 9 1 ( s， 3H): 3 • 05 (d d , 1 Η ); 4.59 ( ς , 1Η) Q . 7 1 (d , 2 Η ); 7.04 (d , 2H): 富例R S 3 -氧 ,-1 -氪ΐ隹- 4 , Ί Β -二 Φ * - 1 fi ΰ t -氬 -,s a LMM 此 化 合物之 製 備藉由 三氣化二 乙胺 基 硫於 二氢甲 垸中於 室溫 下 霆理中 間 物（12) (圏示5 ) ，接 著 於矽 膠上層 钥：； -36- 未紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 第δ 4 1 利申請案 A7 B7 中文說明書修正頁（89年4月） 五、發明説明（蛘）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (C D CI3) ： 0.8 7 (s, 3 Η) ; 0.92 (s, 3 Η ) ； 1.04 ( d , 3 Η)； 2.90 !s, 3H)； 5.12 im, K)^ 冒例6 9 3 -氧.-4 -氮雜-4 . 7 θ -二甲某-1 R /? - m某-Γ) σ -雄固烷 此化合挖之製得除藉由將中間物（2 5 )(圖示7 ) Μ甲.礦隨 氯或甲磺酸酐於二氯甲垸中、於有欉碱如咄啶及三乙胺與 4 -二曱胺基吡啶（D M A Ρ )存在下處理商轉fb成其甲磺酸詣衍 生钧：甲磺酸酯基之置換？I囱於適當溶媒如N , N -二曱基甲 齬胺或二甲亞磾中於氪化钴或鉀存在下加然而進行」 富沉70 2 - Μ - 4 -氮雑-4 -甲某-1 β θ - ί 1 - Ρ某> -Γ) α -排因烷 步锶1 ： .V置-4 -窟雜-4 -田某-1 β ( 1 - Ρ烯蓽）-·雄 活：烷 於50毫升圚底瓶中、於氮下加溴化卜己基-三苯基锘 < i 4 I毫克* 0 . 33毫箅耳）接著加新蒸餾之四氫呋喃（1毫升 !:混合物冷卻至0 :C及丁基鋰(於己垸中之2 . 5 Μ溶薛· 0 . 1 3 2毫升，0 . 3 3毫莫耳）提供亮橙色溶液·此溶液於0 t 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 捋拌1 0分並加Μ 4 -氮雜-4 -甲基-5 « -雄固垸-3，1 5 -二詷 (5 0毫克，0 . 1 6 5毫莫耳ί於四氫歧喃（0 . 5毫升）中之溶液 :令反應混合物達室溫並搅沣過夜。混合物再S·丨水（10毫 升）R乙酸乙諶（20毫升）之間分配*分離有機層I Κ0.5Ν HC1 12 X 10毫升）、飽和鹽水溶液洗•乾堞（Na2SCU)竝1 發標題化合物Μ快速矽膠層析法純化•用1 %曱醇/二 氮甲烷為溶離劏=用此物質（2 9 . (5毫克）於步猱2中而無進一步 - 8 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!ΟΧ297公釐） 41368 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（85) 純化。 步媒2 , 在-氣雜-4-甲基己某）-5α- 雄固 步驟1中所得產物（22毫克）於乙酸乙醋（0·5毫升）中之 溶液於氧化鉑（5毫克）存在下’於氫氣之球形瓶大氣下於 室溫氫化1小時。經由Mi 1 lex_HV用後可丢之滤器過滅除 去觸媒，蒸發滤液。標題化合物Μ快速矽膠層析法純化， 用20%丙酮/己烧為溶離劑.—.·，產量5.2毫克°質譜：β/ζ 374 (M+l)°400 MHz 1 HMR (CDC13):52.42 (d, 2Η), 2.9 0 (s，3 H )，及 3.0 0 (ci d , 1 H> ° g俐71 A-扁雄- Α.7θ -二甲某- Ifih-U-氛亞苄基）-5-雄固烷-瞄 依反.應圖示14，將4 -氮雜-4,7^-二甲基- 5α-雄固烷-,3,〗7-二嗣（11)(32毫克，0.1毫莫耳 >、氫化納（5毫克， 1.02當量）、4-氯苄基磷酸二乙酯（27毫克，1.02當童）及 1 DMF (0.5毫升）之溶液加熱至80t：歷1小時。冷卻反應物 ，以二氯甲烷稀釋並以水U2)、鹽水洗 > 於無水MgS04上 乾燥、過濾並塘縮。所須產物以矽膠層析法（己烷心_丙 酵4 : 1 )純化得5 : 1之E/Z異構物混合物：m/z 389 XH NMR ( 500 MHz, CDCU)： 0.75 (s, 3H)； 0.82 (s, 3H)； 0.90 (d, 3H); 2.96 (s, 3H)； 3.08 (dd, 1H)； 6-34 (s. 0.4H); 6.41 (s, 0.6H)； 7.18-7.38 (m, 5H) -88- 本紙張尺度刺巾關家鄉（CNS > A4規格（2iQx297公慶） ----------批衣------?1------^ (請¾閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . … I —r_____ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 413682 A7 B7 五、發明説明（86 ) 官例72 雜- 4.7Z?-二申某-16 -亞爷某-5 α -雄因烷 此實例Μ類似4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16-(4-氯亞苄基） -5α-雄固烷-3-酮（71)之方式製備，但以笮基膦酸二乙酯 代替4-氯苄基膦酸二乙酯：ra/z = 390 ^ NHR (500 MHz, CDCla)： 0.75 (s, 3H)； 0.88 (s, 3H)； 1.05 (d, 3H)； 2.94 (st 3H)； 3.08 (dd, 1H)； 6.28 fs, 0.4H)； 6.35 is, 0.6H)! 7.15-7.35 (π, 5H)
O 窖例7 3 4 - M雜- 4.7θ -二甲某- Ifi-U -甲某亞罕某-雄固棕- 3..- Μ.. 此實例Μ類似4-氮雜-4,7/δ -二甲基-16-(4-氮亞〒基） -5« -雖固烷-3-酮（71)之方式製備，但M4 -甲基膦酸二乙 < 酯代替4-氯苄基膦酸二乙醏：πι/ζ = 404 • ^ NHR (500 MHz, CDC13)： 0.78 (s, 3H)； 0.85 (s, 3Η)ϊ 1.1 (d, 3H)； 2.32 (s, 3H)； 2.94 is, 3H)； 3.08 fdd, 1H)； 6.30 (s, 0.4H)； 6.38 (s, 0.6H)； 7.10-7.24 (m, 5H) 。 * , 當例74— 4 -氳雜-4.?θ -二甲某-16-(4 -氣罕某）-5 ry -雑因梡-嗣 4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-1S-U-氯亞苄基）-5α -雄固烷-3-酮（71U33毫克）於乙醇（4毫升 > 中之溶液加5%Rh/C，黑 色懸浮液於氫球形瓶下攫拌。2小時後，過濾混合物除去 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） ' 訂 線 (請、先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . - 413682 A7 B7 五、發明説明（87 觸媒，湄縮並於矽膠（己烷：丙酾3:1)上純化得所須產物 為3 : 1之異構物混合物：m/2 427 i 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 ^ HHR ( 500 MHz, CDCU)： 0.84 (s, 3H)； 0.86 (s, 3H)； 1.02 (d, 3H)； 2.92 (bs, 2.7H)； 2.93 (bs, 1.3H)； 2.98 fs, 3H)； 3.02 (dd, 1H)； 7.10 (d. 2H)； 7 . 25 (d, 2H)。 當例7Pi 4-氣雜-4,7乃二二甲基-16- (4-甲节基）-5 a -雄固烷 此實例係類似於對4 -氮雜- 4,7/3 -二甲基-16-(4 -氯苄基 雄固烷-3-酮（74)所用之方法製備：b/z=408 NMR ¢500 MHz, CDC13)： 0.86 (s, 6H)； 1.04 (d, 3H)； 2.33 (s, 3H)； 2.95 (s, 2H)； 2.96 (s, 1H)； 3.05 (dd, 1H) ; 7.06-7. 11 (ra, 4H)。 4.二氡雜-4, 7 Θ -二甲基-16- (3-吡陡甲基）-5 cc -雄固烷-3-
酮L 此實例係類似於對4 -氮雜-4,7/3 -二甲基-16-(4 -氯苄基 )-5a-雄固烷-3-酮（74)所用之方法製備，除了用二甲膦 酸3 -吡啶甲酯Μ外：si / z = 3 9 5 · NMR (500 ΜΗ z， CDCU): 0 . 89 (s , 3H)； 0.88 (s， 3H) ；1 . 03 (d , 3H) ；2.93 (b s ,2H)； 2.94 (b s , 1H)； 2.98 (s ,3H)； 3.04 (dd, 1H) ；7.10 (d, 2H)，7 .25 (d , 2H ) ；7.58 (s， 1H) ； 8 .55 is , 2H) 〇 當例77 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 41368¾ A7 _B7 _ 五、發明説明（38 ) 4二氮捷..ιΐι 了 θ -二甲基-16α -甲確醢基- 5ct -雄固烷-3-釅 依反應圖示13，於4 -氮雜-4,7/9 -二甲基-16ot -羥基-5α-雄固烷-3-酮（25)(65毫克，0.2毫莫耳）於無水二氯甲 烷中之溶液加催化量之DM AP接著加甲磺酸酐（45毫克， 11當霣）。15分後·反應物K二氯甲烷稀釋，KIM HU (x3)、1M KaHC03 、水及馥水洗，於無水MgSiU上乾煉、 過濾並濃縮得充分纯度之所須化合物··》/z = 398 HHR (500 MHz, CDC13)： 0.78 (s, 3H)； 0.85 (s, 3H)； 1.02 (d, 3H)； 2.95 (s, 3H)； 3.1 (dd, 2H)； 5.18 f m, 1H)； 霣例78 4：.氮..雜.里硫笨氧基-..5 a _雄固烷_3_思_ 於硫酚（50微升· 2.5當鼉）於無水ΤΗ F中之溶液加氫化 納（20毫克，2.6當量）。播拌20分後，加4-氮雜- 4,7/8 -二 甲基-16ct -甲磺醯基-雄固垸-3-酮（77)(65毫克， 0 . 2輋莫耳）之THF溶液|混合物於周溫下播拌20小時。K 1 1J1 NIUC1中止反應並以乙酸乙酯稀釋*以水及鹽水洗*於 無水MgStU上乾燦、過濾並漶縮。所須化合物以矽膠層析 法f己烷：異丙醇9:1)純化：m/z=412 · NHR (500 MHz, CDC13)： 0.86 (s, 3H)； 0.96 (s, 3H)； 1-06 (d, 3H)； 2.94 (s, 3H)； 3.06 (dd, 2H)； 3.65 (m， 1H); 7.26-7.70 U, 5H)。 昔例79 4..rm」__Zl二二·二Li二氯硫苯氧棊）-5a -雄固烷 -91 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ----------^------ΪΤ------^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 、 413682 A7 B7 五、發明説明（39) 此化合物K類似4-氛雜-4,7iS-二甲基-16j3-硫笨氧基 -5α-雄固烷_3-_ (78)之方式製備，但M4-氯硫酚代替硫 酚：m/z= 446 αΗ KHR (500 MHz, CDCla)： 0.85 (s. 3H)； 0.96 (s, 3H)； 1.04 id, 3H)； 2.94 (s, 3H)； 3.02 (dd, 2H)； 3‘61 (m, 1H); 7.22 (d, 2H); 7.32 (d, 2H)。 當俐80 4-甸雄- Α.7θ -二甲某- U-龜碴笼氬某ΐ-Sa -雄固惊 :―3 二租. 此化合物Μ類似4-氮雜- 4,7/?-二甲基-16jS -硫苯氧基 -5α-雄固烷-3-繭（78)之方式製備•但M4-氟碲酚代替硫 齡：m/z=431 XH NHR (5 00 MHz, CDCU)： 0.85 (s, 3H)； 0.96 (s, 3H)； 1.05 (d, 3H)； 2.92 (s, 3H)； 3.03 (dd, 2H)；
I 3.51 (hi, 1H)； 6.99 (d, 2H)； 7.35 (d# 2H)^ 4-規雜-4.7忍-二甲某-丄6>9-(4-甲硫茏氬甚^^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (满先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ·._____ 此化合物Μ類M4 -氮雜- 4,7j9-二甲基硫笨氧基 -5 ot-雄固烷-3- _ (78)之方式製備，但Μ4 -甲硫酚代替碲 齡：in /z = 426 XW HHR (500 MHz, CDC13)： 0.75 (s, 3H)； 0.95 (s, 3H); 1.1 (d， 3H); 2.31 (s, 3H); 2.94 (s, 3H); -92 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 經濟.邱中央標準局員工消費合作社印製 3.02 (dd, 2H)； 3.59 (n, 1H)； 7.09 (d, 2H)； 7.22(d· 2H)。 1L例 S2_ 嫌-二田某-1Rfl - U- 申氬碲笼氣某雑固 掠…:._3—二_鼠— 此化合物以類似4 -氮雜-4,7召·二甲基-16芦-硫笨氧基 -5«-雄固烷-3-嗣（78)之方式製備，但以4 -甲氧碲酚代替 硫盼：m/z = 443 XH NMR (500 MHz, CDCla)： 0.81 (s, 3H)； 0.93 (s, 3H); 1.18 (d, 3H); 2.93 (s， 3H); 3_02 (dd, 2H); 3.50 im, 1H)； 3.81 (s, 3H)； 7.45 (d, 2H)； 7.67(d, 2H)。 g例83 4U -4.7i6 -二申基-16/3 -笼亞确醣某-5a -雄固烷-3二鼠. 於4-氮雜-4,7yS -二甲基-16/3 -疏笨氧基-5α -雄固烷-3-醑（78)(20毫克，0.05毫莫耳）於二氛甲烷之〇 t：溶液加 mCPB A (11毫克，1當量），溶液攪拌1小時。反應物Μ二 氯甲烷稀釋並Μ 1Μ NaHC〇3 、水、鹽水洗並於無水’ NadO*上乾堞，所須化合物K矽膠層析法純化得4.6:1之 非對掌異構物混合物：m/z = 428 ^ NHR (500 MHz, CDCla)： 0.83 (s, 3H)； 0.92 (s, 3H); 1.01 (d, 3H)； 2.92 (s, 3H)； 3.01 (dd, 2H)； 3.19 (b, 0.85H)； 3.55 (nt, 0.15H)； 7.5-7.70 (m, 9 3™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^— (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 41368 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（91 5 Η卜 g Μ «4 生―氣—雜—4..1.7 ^ - Ιββ -呆確縮某-finr -雄固燒-3-嗣 4-氣雜~4,7/5 -二甲基-16)3 -苯亞磺醯基-5α -雄固烷-3-酾（83)912毫克，〇.〇3毫莫耳）於二氯甲烷中之溶液以 mCPBA (9毫克，υ當最）處理3小時。反應物以二氛甲烷 稀釋並W1M NaHC〇3 、水、鹽水洗，並於無水“25〇4上乾 燥。所須化合物Μ矽膠曆析法（己烷：異丙酵7:3>纯化： m/ζ = 444 ° ^ NHR (500 MH2i CDC13)： 0.85 (s, 3H)； 0.91 (s, 3H)； 1.0 (d, 3H)； 2.95 (s, 3H)； 3.05 (dd, 2H)； 3.55 (m, 0.15H); 7.41 (t, 1H)； 7.55 (t, 2H)； 7.90 (d , 1H) ; 7，9 0 ( d, 1H)。 g m 85. 3-氧二litL雜二4.16j3 -二田某- Rn-雄因烷 此化合物藉由將易於購得之4-氮雜-4,16办-二甲基-雄 固烷-3,17 -二嗣轉化成17-三富利酸酯而製造。三富利酸 _經由習用方法堪原得標題之16泠-甲基類似物。 質譜：m / z = ；? 0 4 ( Μ + 1) ' 400 MHz NMR (CDC 1 3 ) ： δ 0 . 76 (s, 3H)； 0.85 (s, 3H)； 1 . 0 4 (d , 3 H ) ; 2 · 9 0 (s , 3 H> ; 3.01 (d d , 110。 生物鼉測亩 人類前列腺及頭皮_ϋ原豳之製備 將人類姐織之樣品用冷凍研磨機使粉化並於40 mM磷酸 94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 裝 訂 線 (請先閲請背面之注意^項再填寫本頁) . 413682
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（92) 紳Μ 6.5、5 mM碑酸鎂、25 Μ氛化鉀、1，M笨甲磺醸基 氣、〗《ιΜ二硫蘇糖醇（DTT)(含0.25 Μ蔗糖）中用Potter-El veh,;em勻漿機使均勻。將匀漿於1,500 X g離心15分製 侮箝核球粒。粗核球粒洗2次再懸浮於兩體積緩衝液中。 加甘油於再懸浮之球粒至最後20%之澹度。酶懸浮液分成 部分於-80 C下冷凍。當貯存於此等條件下時，前列腺及 皮堪原酶至少歷4個月為種定的。 遴恩之通置鼓1L直....書: 供Ks。測定，將試驗之原酶1及2抑制劑溶於乙 酵並糸列地稀釋至適當漘度。將杆狀病毒表現之重姐體型 1 5α-遇原酶與抑制劑〇〇〇 nM)於40 jdM磷酸納 pH 7.0、500yM HADPH、1 mM DTT 及 1 毫克 / 毫升 &SA 中 於4T：下預先培育18小時。藉由加[7-3H]T (NEH，20 Ci/ 毫箅耳）及N/\DPH至最後澹度0.3ί/M及NADPH啟動反應再 於37 ΊΠ培W 90分。類似地，將杆狀病毒表規型2 5α-還原 _與抑制劑（1-10,000 ηΜ)於40 βΜ檸攆酸鈉pH 5.5» 500 «Μ NADPH，I ibM DTT及1毫克/毫升BSA中於4 C下預先 培裔18小時。藉由分別加[7-3Η]ΤίΝΕΗ，20 Ci /毫舆耳） 及NADPH至最後濃度0. 3 w Μ及500 y Μ啟動反應。T ^之轉化 成DHF用放射流動（radioflow)檢測器監測接著Μ逆相 HPI.C (Whatman RACI C18 管柱，1 毫升 / 分 0.1%TFA(於 水：甲酵（42:58)中），滯留時間1'，6.3分，0111'，3.7分） 分離。 5一 -95- 本紙張尺度適用中國國家禕準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------1T------^ (請、先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . . 413682 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _B7五、發明説明（93 ) 供類型1 5α-堪原酶用之反應混合物含40 bH磷酸鉀， pH 6.5、[7-3H 卜睪網、1 πιΜ 二硫蘇糖酵及 500iiM NADPH於最後〗00微升之體積中。供類型2 5«-運原酶用 之反應混合物含40 mM檸樺酸納pH 5. 5、0. 3 y Μ [7-3H]-塞酮、lraM二碲蘇糖酵及5 00 uMN AD PH於最後100微升 髑積中。典型地，此測定可藉由加50-100微克前列腺勻漿 或75-200微克頭皮匀槳起始，並於37Γ下培育，10-50分 後，反應藉由250微升之70%環己烷：30%乙酸乙酯（含 各10微克之DHT及T)之混合物抽提而中止。藉於14,000 rpm於Eppendorf微離心機中離心分離水與有機層。使有 機曆受正相HPLC處理（10厘米Whatman partis丨丨5二氧化 矽管柱（於1毫升/分70%環己烷：30%乙酸乙酯中平衡 );滯留時間：DHT，6.S-7.2分；雄固烷二酵* 7.6-8.0 分；T.，9.1-9,7分）。HPLC 系统由 Waters Model 680 梯度 : 系统裝有H itach i Model 655A自動取樣機，AppI ied Biosystems Model 575可變UV檢測器及 Radiomatic t Mode] A1 20放射活性分析儀所姐成。T之轉化成DHT使 用放射活性流動檢測器，藉由混合HP LC流出液與1體積 Flo Scint l (Radioiiatic)而監測。於所述條件下·，D Η T 之產生為線性的歷至少25分。Κ人類前列腺與頭皮製備物 所觀察之唯有之類固酵為T 、DHT及雄固烷二醇。 抑._制...迕I——研1 將化合物溶於1〇〇 %乙酵。ICs〇值表降低酶活性至對照 姐之50%。用6點滴定其中抑制劑澹度由0.1變化至 I----------^------tr------^ (#先閲讀背面之注意事項再填寫本買)-J. ______-_ I, ___ II .. -96- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 413682 A7 ___B7 五、發明説明（) 1 000 nM來测定IC5〇值。 本發明之代表性化合物於上述對5α -遢原酶型1與型2 抑制作用之測定中測試。對於5ct-a原酶型1之抑制作用 ，此等化合物具ICBO值低於600 nM，而大多數化合物具 傕範圍由約0.3 nM至約200 nM。對於5α-堪原酶型2 之抑制作用，ft相同化合物具ICs〇值大於1〇〇〇 βΜ 。各測 試化合物對於5 α-遇原酶型1之抑制作用具有至少大於型 2之2倍之選擇性，而大多數化合物對5α-遒原酶型1之 抑制作用具有型2之10倍或更高之選擇性。此等結果證明 本發明化合物供治療雄激素性情況之用途。 本文稱為5 α-堪原酶2抑制劑之化合物為於上述測定中 顯示5α-堪原酶2同功酶之抑制作用之化合物；同樣地， 本文稱為5ct-還原酶1抑制劑之化合物為於上述測定中顯 示5α-還原酶1同功》之抑制作用之化合物。 人_類_皮_1^姻 * 皮乳顗為在各毛囊底之一小群细胞，且目前認為此等细 胞為形成供毛髮生成之基礎之幹细胞。此等细胞已顯示具 5 α 遢原酶活性*且因此能於此等细胞培甭物系统中測試 5 r(遨原酶之抑制繭。 · 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 t f請、先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分離8培養之皮乳頭细胞依Messenger, A.G., The Culture of Dermal Papilla Cells From Hunan Hair Fallicles， Br. J· Dermatol. 110:685-689· 1984 及
ItanH, S.等，5 a-Reductase Activity In Cultured Human Dermal Papilla Cells Frora Beard Compared -97-
-----J 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 413682 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（95) With Reticular Dermal Fibroblasts, J . Invest. Dermatol. 94:150-1 52, 1 990之方法製備。於整個研究中 使用不同偁體之鬚皮乳頭细胞及枕頭皮毛髮。所有實驗於 第4至第6繼代培養後以會合進行。會合單層以磷酸鹽飽 和之浦水洗2次，Μ橡皮澱帚自皿刮下*收集於離心管内 。細胞懸浮液Μ 1 * 500 rpB於離心〗0分。球粒再懸浮於 2 0 m Μ T r i s - H C 1 媛衝液，P Η 7 . 5 * 4 1C (含 2 5 0 m Μ蔗糖、1 MgCU及2 πιΜ CaCU)’藉由渦旋及1〇次通過25 -計量針 。袒勻漿進一步藉由鐵弗龍-玻璃勻漿機使均勻’且用為 細朐勻漿。為了 5ct-遢原酶之亞细胞局部化研究’將細胞 勻漿K 800 X s離心10分得粗核球粒。所得上清液以 Π),000 X 離心〗5分產生粗粒線體球粒°上清液Μ 1 0 0.000 X g離心60分得原漿微粒球粒及细胞溶質。各微 粒部分洗2次並再懸浮於緩衝液中。 ; 標準培善混合物由50nM[3H] -睪鷗、ImMNADPH 、 1.00 βιΜ 樺様酸納、pH 5.5 或 100 ·Μ Tris-HCl，pH 7.5 及 50微升细胞勻漿於最後100微升體積中所姐成。各管含 50 - 100微克细胞蛋白質。培裔於37¾進行30分。於此培育 中，反應與時間成比例。供研究之最佳PH’檸檬酸*鹽緩衡 液用於pH 4,5-6.5，而T「is HC1緩衝液於pH 7.0-9.0。蛋 白質含最藉由 Lowry 等，Protein Measurement With Thp Folin Phenol Reagent J- Biol. Chen. 193：265-275 , 1951 澜定。 培育後，藉由加4倍體積氯仿-甲酵（2/l:v/v)(各含 -98- ^紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2^7公釐} 413682 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（96) 110微克載髓類固醇）停止反應。抽提之類固醇藉薄層層 析法如前由 G〇mez等，jn Vitro Metabolism Of Testosterone~4~14C and Δ -androstene-3,17-dione-4-14C In Human Skin. Biochem. 7=24-32, 1968 所述分析，且各類固酵之純度由重结晶方法測定。5a-堪 原梅之活性藉由所形成之二氫睪嗣、雄固烷二酵及雄固烷 二_之和表琨。Π,2-3Η]-睪酮（55.2 Ci /毫莫耳）自New England Nuclear Corporation (Boston, ΜΑ)可得•且未 經標記之類固酵可自Sigma Chemical Company (St. Louis, MO)購買。胎牛血清可得自Hazleton (Lenaxa, Kansas)。所有其他化學品為試藥级。 狨毛直_.痤.瘡_祺„1 大娀毛鼠為有發育不全之毛髮生長、覆蓋其整個苛部皮 fit之棕色皮脂漏及發身期後已證明由於循環之雄激素之不 -正常增加皮脂產生之各種大鼠。於媒劑丙二酵、異丙酵、 i 肉豆蔻酸異丙酯及水（5 0/30/2/1870)中製備有關之選擇之 ν' 5cr-堪原醃抑制劑之0.1、0.05及0. 0 25%溶液，並局部地 塗敷於大雄絨毛鼠之背部|每隻動物每天0.2毫升歷4週 ，對照组只接受媒劑且其中5隻加以閹割。2週後*使皮脂 漏_最依賴性地空虛，且4週後，在犧牲前2小時腹膜内 注射溴基脫氧尿核苷（B「d丨j · 200毫克/公斤）。皮膚姐織 與EDTA (20 mM)於磷酸鹽緩衝液中，於37C培菏1.5小時 。黏附於七皮之毛髮分泌脂肪單元自皮剝除並K福馬林固 定供供B「dil之免疫染色闬。顯示Brdll-陽性核之DNA合成 I 裝 . 訂 線 {諸‘先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 413682 A7 B7 五、發明説明（9?) 细胞位於外腺體遴緣。每葉之S-期细胞數目以微 置測定。用福馬林固定之皮庸，冷凍之糸列切片 染色並測费萁之尺寸。皮遨原酶之陽性抑 抑制腺體细胞翻轉之速率而引發抑制皮脂產生’ 低之葉尺寸。 下面記述可用來檢測毛髮生長之簧例方法論。 供mm之放大攝_μ..法..及今頭（guba丨）攝. A . SUL&—影 量影像裝 Μ 1 %錢 制劑藉由 且顯示降 嵌法 位置 設備 ID卡 計數頭髮棵的區 底H : Kodak-T-max 24曝光各為同一感光乳劑 批號 Nikon H-6000 Hikkor 60 rant f2.8 Hikon SB-21B Hacroflash 記錄裝置 讀 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 .衰裝 頁 訂 經涛部中央標隼局貝工消費合作杜印製 相機： 鏡頭：. 閃光燈： 裝置： 攝-影立废」 於此等臨床相片中，允許之唯一變數為頭髮數。底片感 光轧劑、照明、腳架、曝光及量琨比例保持一定。’ .1.於患者上之計數頭髮區如下製備：於研究開始*用 商用紋身機或手動（針及墨水）直接於頂禿髮斑點中 心内部之秃髮區前緣做小（〜1毫米）點纹身。將从 禿髪之前緣之紋身為中心之大少約1平方英寸之面 積剪短頭（〜2毫米）。用膠帶從待攝影之區域除去 100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 41368 A7 _ _B7__ 五、發明説明（98 ) 剪下之蒲髮。壓縮之空氣及/或乙醇擦拭亦可用來 促進除去剪下之頭髮。 2. 放大：供應之各鏡頭具有固定之重現比例1:1.2。 光圈：每張相Η M f/22攝影。 底 Η :用 T-Max 100 (24暘光）。 3. 患者之計數頭髮標的區。三次曝光（-2/3 » 0，及 + 2/3 f-停止）。 -101- 本紙張X·度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I---------~-私衣-------ΐτ------^ (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) fc.-r 受 過訓 練 之 技術 員 將投 影片放在 相 Η上 •用毛 氈 製 尖 筆 於 各 可見 之 頭 髮上 置 黑點 Ο 再藉肋 電 腦之 影像分 析 計 数 點 圖 投 影Η 〇 相 片Μ 對 應 於研 究 部位 檢驗號 碼 及患 者分配 號 碼 之 播 機 號 碼編 碼 Μ 確保 對 時間 為 全然不 知 。於 第6個 月 計 數 及 資 料 分析 基 線 與6 涸 月相 片 供中間 分 析。 於12個 月 > 計 數 及 資 料分 析 基 線、 6 個月 及 12個月 相 片供 主要終 點 用 〇 檢 測頭 髮 生 畏之 方 法論 亦 記述於 0 1 sen, E · A.及 De 1 〇 n g , E ‘ f J . A m 6 r i c a η A c a de m y of D e r ma t 〇 1 〇 gy > Vo 1 . 23 , P * 470 (1990) 0 B . 今頭 攝 方法 位 置 • 色 卡/ 患 者Id 1 » 頭相 Η 設 備 ： 底 片： Κ〇 d a c h Γ 0 me K R， 64 24 曝光各 為 同 一 感 光 乳劑 批 彌 相 機 ： N i k ο η Η- 6000 鏡 頭 ； K i k k o r 6 0 mm f 2 . 8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 413682 A7 --—^ ___ 五、發明説明（99 )
閃光境：Nikon SB-23 色卡/患者Id 齓影方I 於此等臨床相Η中，允許唯一變數為全頭區之外觀。在 胃外之任何東西（衣眼、家俱、牆壁等）自待攝影區消除。 1 · 患者在剪髮前將頭於固定位置（由提供之立賭取向 裝置決定）攝取全頭相片。將患者頭上之髮向同一 方向Μ致不遮蔽禿髮區。 2· 放大：各供應之鋳頭有固定之重琨比例1:6。 光圈：每一相片Mf/ΙΙ攝影。 底Η :用Kodachrome (24曝光）。 3· 患者之全頭相片。M0補償三次曝光。 雖然本發明以有關其某些特別具體實施例記述及說明， 但精於此道者將會了解其中可做各種麥化、修飾及取代而 1 _偏離本發明之主旨及範圍。例如，除了本文述於上面之 - 特別劑量外，對上述之本發明化合物，有效劑量可隨待治 .療任何適應症之哺乳類之反應變化之结果而應用。同樣地 ，所観察之特別之槩理學反應可根據且陲所選之特別活性 化合物或其中存在之翳藥載爾及調配物之類型與所·用之給 • 藥方式而異：，且此等所預期之结果之變化或差異涵蓋於根 據本發明之目的與實務中。因此，意即本發明可K下面之 申請專利範圍之範圍所定義，且此等申請專利範圍可合理 地被膺泛地解釋。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）
I----------批衣------ir------m (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) --. - I

Claims (1)

  1. 第84101545號專1 中文申請專利範圍修正本（89年8月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍、 ____ · .+ 1 · 一種式1化合物或其酹藥上可接受之鹽或酯：
    經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 〇 式中 C1-C2碳-碳鍵可為單鍵，或當由虛線表示時為雙鍵； R1選自氫及烷基； R2選自氫及Ci-“烷基； R3與R4中之一選自氮及甲基，而另一者選自： (a) 胺基； (b) 氟基； (c) OH ； (d) h-e烷氧基，其未經取代或經Ci-e烷基取代； (e) Ci-e烷硫基，烷磺皤基， (f) 蹄基； U) Ci-e烷基，其經吡啶基或Ci-e烷磺醸胺基取代； (h) Cz-e焼睡基； (i) (：2-1〇烯氧基； (j) C2-e烷醢胺基，苯甲醢胺基·， (k) 苯亞磺酺基，苯磺釀基； (l) 苄基•其烴鹵素或烷基取代； n H —^1 —^^1 - - - Ϊ «^n . - - n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 -A 本紙張尺度速用t國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 第84101545號專1 中文申請專利範圍修正本（89年8月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍、 ____ · .+ 1 · 一種式1化合物或其酹藥上可接受之鹽或酯：
    經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 〇 式中 C1-C2碳-碳鍵可為單鍵，或當由虛線表示時為雙鍵； R1選自氫及烷基； R2選自氫及Ci-“烷基； R3與R4中之一選自氮及甲基，而另一者選自： (a) 胺基； (b) 氟基； (c) OH ； (d) h-e烷氧基，其未經取代或經Ci-e烷基取代； (e) Ci-e烷硫基，烷磺皤基， (f) 蹄基； U) Ci-e烷基，其經吡啶基或Ci-e烷磺醸胺基取代； (h) Cz-e焼睡基； (i) (：2-1〇烯氧基； (j) C2-e烷醢胺基，苯甲醢胺基·， (k) 苯亞磺酺基，苯磺釀基； (l) 苄基•其烴鹵素或烷基取代； n H —^1 —^^1 - - - Ϊ «^n . - - n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 订 -A 本紙張尺度速用t國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央棣车局貝X消费合作社印裂 A8 B8 C8 —______ 六、申請專利範圍 (»)伸苄基，其未纆取代或經鹵素或L-e烷基取代； (η)苄胺羰氧基； (〇)苄氧基，其未經取代或經硝基取代； (p) =0, =Ν-〇Η ； (q) 萘氧基或笨氧基，其未经取代或經一或二個下列 基取代：CN、CF3、OCFs、鹵素、Ci-e烷基、硝 基、胺基、c2-e烷醯胺基、苄醢胺基、笨基、鸣 唑基、吡咯基、Cti-β烷磺雔基、硫基、鹵硫基、 Ci-3烷硫基或“-3烷氧硫基* (r) 吡啶氧基、吡畊氧基、吡唑氧基、嘧啶氧基、瞎 畊氧基、三畊氧基、喹啉氧基、異喹啉氧基、異 晖唑氧基、苯并啤唑氧基或苯并噻唑氧基•其未 經取代或經一或二個下列基取代：“-β烷基、鹵 素、C2-e烷醢胺基、羰胺基、甲苯基，、CF3、 烷磺醯基或苯基，該苯基未經取代或經一或 二個鹵素、（^-β烷氧基或甲磺醢基取代。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為氫或甲基 *及R2為氫或甲基。 3. 根據申請専利範圍第2項之化合物，其中：R3與R4中之 一選自氫及甲基，而另一者選自： (b) 氟基； (c) 0H ; (d) Ci-e烷氧基，其未羥取代或經Ci-e烷基取代； (e) Ci-e综硫基，Ci-e院確藤基· 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） ---------装------訂------> (請先《请背面之注意事項再填寫本頁) 413682 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部令央橾率局男工消费合作社印製 (f) 锍基； (g) Ci-β院基，其經阳；陡基或Ci-β焼碌醮瞭基取代； (h) C2-e掠餘基； (i) 〇2-10烯氧基； (j) C2-3烷醯胺基，笨甲醢胺基； (k) 笨亞磺醣基，笨磺鵲基； (l) 苄基，其經鹵素或（^-β烷基取代； (Ίπ)伸苄基，其未經取代或經鹵素或Cl-e烷基取代； (η)笮胺羰氧基； (〇)苄氧基，其未經取代或經硝基取代； (p) =0, =N-0H ； (q) 萘氧基或笨氧基，其未經取代或經一或二個下列 基取代：CN、CF3、0CF3、鹵素、Cl_e烷基、礴 基、胺基、Ca-s烷醯胺基、笮醸胺基.、苯基、嗶. 唑基、吡咯基、h-e烷磺藤基、硫基、鹵硫基、 Ci-e烷硫基或Ca-e烷氧硫基， (r_)耻陡氧基、耻哄氧基、％哩氧基、喷陡氧基、塔 哄氧基、三哄氧基、喹啉氧基、異_啉氧基、異 喟唑氧基、苯并晖唑氧基或笨并唾唑氧基，其未 經取代或經一或二®下列基取代：Ci-e垸基、齒 素、c2-e烷醯胺基、羰胺基、甲笨基、CF3、 Ci-e烷磺釀基或苯基，該笨棊未經取代或經一或 二個鹵素、Ci-e烷氧基或甲磺醣基取代。 4. 根據申謓專利範圍第1項之化合物，其係選自： -3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS >A4规格（2丨0X297公釐） 413682 A8 BS C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央揉準局負工消t合作社印袈 4 -氮雜-4 , 7 - θ -二甲基-5 cc -雄固烷-3 , 1 6 -二酮； 4 -氮雑-4-甲基- 5α-雄固烷-3,16 -二酮； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16y3 -羥基- Set -雄固烷； 3 -氧-4-氮雜-4-甲基-16泛-(苄胺羰氧基）-5α -雄固烷 i 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16A-苯醯胺基- 5ct-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16/3-甲氧基-5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16Θ-烯丙氧基- 5α-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16卢-(正丙氧基）-5ct -雄圃烷； 3 -氧-4-M雜-4-甲基-16〇(-控_基-5〇(-雄固院； 3 -氧-4-氮雜-4-甲基-160 -(苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-甲基-16/3 -(苯氧基）-5α -雄固-卜烯 « 3-氧-4-氮雜-4-甲基-16α -甲氧基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雑-4-甲基-16/S - (4-氯笨氧基）-5α -雄固烷 > 3_氧-4-氮雜- 7/Ϊ-甲基-16/3-U-氯苯氧基）-5cc-雄固 -1 -稀； 3-氧-4-氮雜-7点-甲基-16万-(4-氛苯氧基）-5ot-雄固 烧； 3-氧-4-氮雜-7Θ -甲基-16；9 - (3-氯-4-甲苯氧基）-5cc _雄固综； 3-氧-4-氮雜-7/?-甲基-16/?-(4-甲苯氧基）-5〇^-雄固 院； -4 -本紙張尺度適用中國國家揉準fcNS ) A4规格(210X297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) ττ、申請專利祀圍 Λ8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 3-氧-4-氮雜-70 -甲基-16/9 Μ4 -甲苯氧基）-5cc -雄固 -卜烯； 3-氧-4-氮雜-7/9 ·甲基-16y3 - [4-U-吡咯基）苯氧基]_ 5α 雄固-1-稀； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 -羥基-5« -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 -甲氧基- 5ct -雄固烷 3-氧-4-氮雜- 4,7/?-二甲基-16；3 -烯丙氧基- 5c(-雄固 烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/Ϊ -二甲基-16 Θ - (3,3-二甲烯丙氧基 )-5 α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,7办-二甲基-16/S -(正丙氧基）-5α -雄 固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16Θ -(異戊氧基）-5α -雄 固烷； 3-氧-4-氮雜-4，16ct-二甲基-16万-羥基-5α -雄固烷； 3 -氧-4 -氮雜-4,70 -二甲基-16Θ -乙氧基- 5ct -雄固烷 3-氧-4-氮雑- 4,7/9 -二甲基-16Θ -苄氧基-5α -雄固烷 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16ct -羥基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16卢-甲硫基- 5ct -雄固烷 » 3 -氧-4-氮雜- 4,7Θ-二甲基-16/3-(正丙硫基）-5ct-雄 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本育) 裝. 訂 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基- Ιδθ -氟基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/S -二甲基-16/S -氰基_5〇(-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16/3 - U-己基）-5α，雄固 院； 3-氧-4-氮雑-4.7ν0 -二甲基-16/S -(正丙基）-5ct -雄固 饶; , 3-氧-4-氮雜-4,7乃-二甲基-16yS -苄基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16Θ - (4-氯苄基）-5α -雄 固综； 3-氧-4-氮雜- 4,16ct -二甲基-16/9 -甲氧基-5ct -雄固烷 1 3-氧-4-氮雜- 4,7Θ -二甲基-16/3 - (4-氰笨氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16;S - (3-氯笨氧基）-5cc -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16yS - (4-硝苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7点-二甲基- U-萘氧基）-5α -雄 固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16Θ - (3-氯-4-甲笨氧基） -5 α -雄·固烧； 3-氧-4-氮雑-4,7点-二甲基-16/S-U -甲笨氧基）-5ct -雄固烧； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 本紙浪尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） κ、申請專利範圍 ABCD 經濟部中央橾準局負工渭f合作社印製 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16y9 -(第三丁氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - (3-甲基-1-丁氧基） -5 α -雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16ct -(正丙氧基）-5α -雄 固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/? - U-三氟甲苯氧基）_ 5 α 雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16召- (4-三氟甲氧苯氧基 )-5 α 雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 -乙碕基-5ct -雄固烷 ) 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16/3 -乙磺醢基- 5ot -雄固 院； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16Θ - (4-甲磺醯苯氧基）-5 α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16点- [4Μ4 -甲笨磺醯胺基 )苯氧基]-5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16/3 - (3-吡啶氧基）-5ct -雄固烷； 3-氧-4-氮雑-4,7yS -二甲基- [(4-苯基）苯氧基）-5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雑- 4,7/3 -二甲基-16/S - (4-氟笨氧基）-·5α -雄固烷； -7- HH ^^^1 ^^^1 ..... ·1 -: - - - - i 一eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 413682 AS B8 C8 D8 々、申請專利範圍 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/ϊ - (2-吡哄氧基）-5ct -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7^3 -二甲基-16y3 - [4-(5-噚唑基）苯氧 基]-5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16/9 - (2-嘧啶氧基）-5ot -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7卢-二甲基-16/3 - [4-U-吡啶基）苯氧 基]-5 «-雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - (4-胺苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雑-4,7/9 -二甲基-16yS - (4-乙醢胺笨氧基卜 5 ct -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,-二甲基-16/3 - (4-苯醱胺苯氧基）-5 α -雄届院； 3 -氧-4-氮雜- 4,7/?-二甲基-16Θ - (4-氯笨氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 -(苯氧基）-5α -雄固 院； 經濟部中央橾準局月工消費合作社印装 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-氧-4-氮雜- 4.7/3 -二甲基-16/3 - (2-氯笨氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-1δ/ϊ - (3-氯苯氧基）-5α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16/3 τ(4-氯苯氧基）-5α -雄固-卜烯； -8 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CMS ) Α4規格(210Χ297公釐） 六、申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央橾隼局舅工消費合作杜印製 3-氧-4-氮雜- 4,7点-二甲基-16-(4-氯亞苄基）-5ct -雄 固综> 3-氧-4-氮雜-4,7;3 -二甲基-16-亞苄基-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7占-二甲基-16-U-甲基亞苄基）-5ct -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7β -二甲基-16-(4-氯苄基）_5α -雄固 烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16-(4-甲基苄基）-5ct -雄 固院； 3 -氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16-(3 -吡啶甲基）-5ct -雄 固焼； 3 -氧-4-氣雜_4，7j3 -二甲基_16α -甲碌藤基_5ot -雄固 烷； 3-氧-4 -氮雜-4, 7二甲基-16/3 -硫苯氧基-5 ct -雄固 院； 3-氧-4-氮雜-4,70 -二甲基-16Θ - (4-氯硫苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - (4-氟碲笨氧基）-5ot -雄固院； 3-氧-4-氮雜- 4,7/9 -二甲基-16Θ - (4-甲基碕笨氧基）-5 ot -雄固焼； 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16jQ - (4-甲氧基硫笨氧基 )-5 α -雄固院； 3 -氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16/Ϊ -苯亞磺皤基-5α -雄 -9- m m nflf 1^1 ^^^1 K nn nn n^i u ^ J. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揲準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 413682 A8 BS C8 D8六、申請專利範圍 經濟部t央揉準局工消f合作社印装 固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 -笨碩皤基-5α -雄固 3-氧-4-氮雜- 4,7/S ,16ct -三甲基-16/S - (4-三氣甲笨氧 基）-5ct -雄固惊> 3-氧-4-氮雑-4,7；3,16〇(-三甲基-16/9-羥基-5〇(-雄固 燒； 3-氧-4-氮雑- 4,7召，16α -三甲基-16/9-甲氧基- 5ct -雄 固焼； 及其翳藥上可接受之鹽。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中C1-C2碳-碳 鍵為單鍵，R1為甲基，R2為甲基》R3選自萘氧基或笨氧 基，其未經取代或逞一·或二個下列基取代：CN、CF3、 OCF3、鹵素、C!-e烷基、硝基、胺基、Cz-.e烷醯胺基 、苄醯胺基、苯基、喟唑基、吡咯基、Ci-e烷磺醢基、 硫基、鹵硫基、Ci-e烷硫基或（^-3烷氧硫基，及R4為氫 〇 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 3-氧-4-氮雜-4,7办-二甲基-16/ϊ - (4-氰苯氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/9 -二甲基-16y3 - (3-氰苯氧基）_5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7y9 -二甲基-16/3 - (4-硝苯氧基）-5α -雄固烷； -1 0 - 本紙張尺度逋用t國國家標準（CNS ) Α4規格(210Χ297公釐） HU4 ϋ ^J^i— n fm n --， i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 413682 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消費合作社印策 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16点- (1-萘氧基）-5α -雄 固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/3 - (3-氯-4-甲笨氧基） -5 α -雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基- (4-甲笨氧基）-5α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7j3 -二甲基-16/3 - (4-三氟甲笨氧基）-5 α ••雄固综； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16卢- (4-三氟甲氧苯氧基 )-5 ot -雄囿综； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 - (4-甲磺釀苯氧基）-5 α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16Θ - [4-(4~甲苯磺醢胺基 )笨氧基]-5 ct -雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 - [(4-苯基）笨氧基）-5 or -雄固燒； 3-氧-4-氮雜- 4,7j3 -二甲基-16y3 - (4-氟笨氧基）-5α -雄固院； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/3 - [4-(5_噚唑基）苯氧 基]-5α -雄固院； 3-氧-4-氮雜- 4,7/3 -二甲基-16/9 - [4-U-吡咯基）笨氧 基]-5 ct -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,70 -二甲基-16/9 - U-胺笨氧基）-5ot -雄固烷； -11 - -I I— I n - I - I - n n _ I n T _ n n _ n 淨 、-口 销 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a困家#率（CMS M4规格（210X297公釐） 經濟部中夬揉率局負工消費合作社印装 413682 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3-氧-4-氮雜- 4.7/3 -二甲基-16/8 - U-乙醢胺笨氧基）-5 « -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7jS -二甲基-16yS - (4-笨釀胺笨氧基卜 5 α -雄固烷； 3-氧-4-氮雜- 4,7j8 -二甲基-16/3 - (4-氯苯氧基）-5〇(-雄固烷； 3-氧-4-氮雜-4,7/3 -二甲基-16/3 -(苯氧基）-5ct -雄固 m ； 3-氧-4-氮雑-4,7/?-二甲基-16/3 - (2-氛苯氧基）·5α -雄固院； 3-氧-4-氮雜-4,7Θ -二甲基-16/3 - (3-氯苯氧基）-5α -雄固烷； 及其酱築上甩接受之盥。 7- 根據申請専利範圍第1項之化合物*其係3-氧-4-氮雜 -4,7/0 -二甲基-1δ/3 - (4-氯苯氧基）-5 α -雄固烷.或 其醫藥上可接受之餿。 8. 一氣用作5 α -堪原_ 1異構_抑制劑之轚槩姐合物，其 包含醫第上可接受之載劑及治療上有效蠆之根據申請專 利範画第1項之化合物。 9. 根據申請專利範圍第3項之翳藥姐合物，其另含治療上 有效量之5a -¾原酶2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。 10. 根據申請專利範圍第9項之»藥组合物，其中該5α-堪 原_2抑制劑為非那斯特來（finasteride)、衛普利斯 特來（epristeride)或吐羅斯特來（turosteride)。 -12- 本紙張尺度逋用中國》1家揲準（CNS > A4规格（210X297公釐） I n n H I •裝—I t i I 訂 I i I -~ 1· 線 (请先》讀背面之注意事項再填寫本頁) 413682 A8 B8 C8 ______D8 、申請專利範園 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) u*根據申請專利範圍第s項之醫藥姐合物*其中該根據申 請專利範圍第1項之化合物為3 -氧-4 -氮雜- 4,7/3 -二甲 基-16点-(4-氯苯氧基）-5α-雄固烷或其醫槩上可接受 之籩。 根據申請專利範圍第8項之醫槩姐合物，其另含治療上 有效量之钾道打開劑或其路槩上可接受之鹽。 根據申請專利範園第〗2項之醫藥姐合物，其中該鉀道打 開劑為米諾西滴（minoxidil)或其理藥上可接受之鹽。 14·根據申請專利範圍第〗2項之B藥組合物，其另含翳槩上 可接受之適宜供局部應用之載劑。 15. 根據申請專利範圍第8項之翳蕖組合物，其另包含類維 素A (r· e t ΐ η 〇 i d)或其Η藥上可接受之S。 16. 根據申請専利範圍第15項之S藥組合物*其中該類維生 素Α為翠提諾因（tretinoin)、異翠提諾因.（isotretinoin) 或其 S 藥上 可接受 之鹽。 17·根據申請專利範圍第δ項之B藥组合物，其另含抗雄激 素或，其Μ藥上可接受之鹽。 經濟部中央標率局肩工消费合作社印装 18. 根據申譆專利範圍第17項之醫藥姐合物，其中該抗雄激 素為氟祿藤胺（flutanide)、媒並内酷（spironolactone) 、 卡 梭德斯 （casodex) 或其 路藥上 可接受 之鹽。 19. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其係3 -氧-4-氮雜 -7/3 -甲基_16々- (4-甲苯氧基）_5α -雄固-卜烯。 20. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其用於製造可抑制 5α -¾原_或其同功酶之蕖物。 -13- 本紙張尺度適用十««家搞準（CNS ) A4规格（210X W7公釐） 41368? as C8 D8六、申請專利範圍 21.根據Φ請專利範園第19項之化合物，其與5α-遒原酶2 抑制劑一起用於製造可抑制5ct-還原梅或其同功晦之藥 物。 22，根據申請專利範圍第21項之化合物，用於治療男性，其 中5ct -還原_2抑制劑係芬那躱特德（finasteride)。 23. 根據申請專利範圍第19項之化合物•其用於製造可治療 痤瘡之藥物。 24. 根據申請專利範圍第19項之化合物，其與5ot-堪原酶2 抑制劑一起用於治療痤瘡。 2 5.根據申請專利範圍第24項之化合物，用於治療男性*其 中5α-堪原酶2抑制劑係芬那絲特德。 (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 鋰濟部中央揉率局貞工消費合作社印製 -14- 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐）
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