UA44257C2 - 16-ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 4-АЗААНДРОСТАНУ, ЯК ІНГІБІТОРИ ІЗОФЕРМЕНТУ 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ ТА ЇЇ ІЗОФЕРМЕНТУ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ, СПОСІБ ПРИПИНЕННЯ ТА ОБЕРНЕННЯ АНДРОГЕННОЇ АЛОПЕЦІЇ ТА СТИМУЛЮВАННЯ РОСТУ ВОЛОССЯ У ССАВЦІВ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ БІОСИНТЕТИЧНОЇ КОНВЕРСІЇ ТЕСТОСТЕРОНУ В ДИГІДРОТЕСТОСТЕРОН У ССАВЦІВ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ - Google Patents

16-ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 4-АЗААНДРОСТАНУ, ЯК ІНГІБІТОРИ ІЗОФЕРМЕНТУ 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ ТА ЇЇ ІЗОФЕРМЕНТУ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ, СПОСІБ ПРИПИНЕННЯ ТА ОБЕРНЕННЯ АНДРОГЕННОЇ АЛОПЕЦІЇ ТА СТИМУЛЮВАННЯ РОСТУ ВОЛОССЯ У ССАВЦІВ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ БІОСИНТЕТИЧНОЇ КОНВЕРСІЇ ТЕСТОСТЕРОНУ В ДИГІДРОТЕСТОСТЕРОН У ССАВЦІВ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ Download PDF

Info

Publication number
UA44257C2
UA44257C2 UA96041550A UA96041550A UA44257C2 UA 44257 C2 UA44257 C2 UA 44257C2 UA 96041550 A UA96041550 A UA 96041550A UA 96041550 A UA96041550 A UA 96041550A UA 44257 C2 UA44257 C2 UA 44257C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
aza
oxo
androstane
dimethyl
group
Prior art date
Application number
UA96041550A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Філіппе Л. Дьюретте
Уільям К. Хагманн
Томас Дж. мол Ланца
Соуміа П. Сахоо
Гарі Х. Расмуссон
Річард Л. Толман
Дерек вон Ланген
Original Assignee
Мерк Енд Ко, Інк
Мерк энд Ко, Инк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Енд Ко, Інк, Мерк энд Ко, Инк filed Critical Мерк Енд Ко, Інк
Publication of UA44257C2 publication Critical patent/UA44257C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Заявляються 16-заміщені похідні 4-азаандростану як інгібітори ізоферменту 5-альфа-редуктази, спосіб інгібування 5-альфа-редуктази та її ізоферменту, спосіб лікування вугрів звичайних, спосіб припинення та обернення андрогенної алопеції та стимулювання росту волосся у ссавців, спосіб інгібування біосинтетичної конверсії тестостерону в дигідротестостерон у ссавців, фармацевтична композиція

Description

Настоящее изобретение относится к новим соединениям, новьім композициям, методам их использования и способам получения, причем даннье соединения в общем случає фармакологически полезньі в качестве терапевтических средств, механизм действия которьїх основан на селективном ингибирований изофермента 5-о- редуктазь! 1.
Определеннье нежелательнье проявления, такие как угри обьікновенньсе, себорея, избьточное оволосение у женщин, андрогенетическая алопеция, которая включаєт островковое обльсение у женщин и мужчин, и доброкачественная гиперплазия предстательной железь, являются результатом гиперандрогеновой стимуляции, вьізванной избьтточньмм накоплением в метаболической системе тестостерона или аналогичного андрогенового гормона. Ранние попьтки получить химиотерапевтическое средство против нежелательньїх последствий гиперандрогенности привели к откритию нескольких стероидньїх антиандрогенов, обладающих нежелательной собственной гормональной активностью. Например, зстрогеньї не только противодействуют влиянию андрогенов, но оказьвают также феминизирующее воздействие. Бьіли также разработань! нестероиднье антиандрогень, например, 4"-нитро-3'-трифторметил-изобутиранилид. См. Мегі аї аї., ЕпдосгіпоЇ. 19722, 91(2). Однако зти вещества, хотя они и не обладают гормональньм воздействием, конкурируют с природньіми андрогенами за рецепторнье места, а потому имеют тенденцию вьізьівать появление вторичньїх женских половьїх признаков у мужчин или змбрионов мужского пола в женской утробе и/или вьізьі'вают обратную реакцию, которая приводит к гиперстимуляции тестов.
Основньмм медиатором активности андрогенов в некоторьх поражаємьх органах, в частности, предстательной железь, является 5-с-дигидро-тестостерон, которьїй локально образуется в поражаємом органе под действием тестостерон-5-о-редуктазь! (или просто 5-о-редуктазьї). Ингибиторь! 5-х-редуктазьї служат для предотвращения или ослабления симптомов гиперандрогеновой стимуляции в указанньхх органах. См., в частности Патенть США 4377584 (опубликован 22 марта 1983) и 4760071 (опубликован 26 июля 1988), полученнье фирмой "Мегок й Со., Іпс." Известно, что существует второй изофермент 5-х-редуктазь, которьй взаиймодействует с тканями кожи, в частности, волосистой частью кожи головь!. См., в частности, а. Наїтіз 6ї аї.,
Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА, Мої. 89, рр. 10787-10791 (Мом. 1992). Изофермент, которьій взаймодействует с тканями кожи, для удобства обозначают как 5-х-редуктаза 1 (или 5-о-редуктаза типа 1), а изофермент, которьй взаиймодействует главньім образом с тканями предстательной железьі, обозначают как 5-с-редуктаза 2 (или 5-о- редуктаза типа 2).
При лечений чувствительньх к андрогенам болезненньїх состояний, в частности, доброкачественной гиперплазии предстательной железь! и/или предотвращения и лечения рака предстательной железь! желательно использовать одну лекарственную единицу, которая активна по отношению к обоим изоферментам в предстательной железе, с тем чтобьі! значительно подавить воспроизводство дигидротестостерона. Желательно такюке иметь еще одну лекарственную единицу, которая обладаєт вьісокой селективностью при ингибирований изофермента 5-о-редуктазь! 17, связанного с волосистой частью кожи головьі, и использовать ее при лечений заболеваний кожи и волосистой части кожи головьї, в частности, угрей обьікновенньх, островкового обльісения у мужчин и избьточного оволосения у женщин, кроме того, селективньій ингибитор 5-о-редуктазь! 1 мог бь использоваться в сочетаниий с ингибитором 5-о-редуктазьй 2, например, финастеридом (торговое название
РАОСАН) для терапевтического лечения гиперандрогеновьх состояний, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железьі, и/или предотвращения или лечения рака предстательной железь! и при лечении заболеваний кожи и волосистой части кожи головьї, таких как угри обьікновеннье, себорея, избьточное оволосение у женщин и андрогеновая алопеция. Далее, ингибиторьї 5-а-редуктазь. 1 по настоящему изобретению могли бь использоваться в сочетании со средствами, вьізьиівающими раскрьтие мембранньх калиевьїх каналов, таких как миноксидил, при лечении указанньїх состояний кожи и волосистой части кожи головьі. Таким образом, предметом изобретения являются соединения, которне обладают достаточной активностью при ингибирований изофермента 5-о-редуктазь! 1.
Новье соединения настоящего изобретения имеют формулу я 1 т, гу ей о М' вп2 н д! І и являются селективньіми ингибиторами 5-о-редуктазь; 1. Целью настоящего изобретения являются соединения, которне самостоятельна или в сочетаний с оингибиторами 5-о-редуктазьі 2 полезньй для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железьі, простатита, и/или для предотвращения ига лечения рака предстательной железьй Еще одной целью настоящего изобретения являются соединения, кото рье самостоятельно или в сочетаний с ингибиторами 5-о-редуктазьії 1 полезньї для лечения угрей обькновенньмх, избьточного оволосение ; женщин, андрогеновой алопеции (известной также как андрогенетическая алопеция или островковое обльсение у мужчин) и недостаточное содержания в плазме крови липопротеийнов вьсокой плотности, соединения по настоящему изобретению находят применение для достижение одной или большего количества указанньх целей.
Новьсе соединения по настоящему изобретению имеют структурную формулу 1: ві 1 я вит "де о) М: дг вн д! Ї или представляют собой фармацевтические приемлемую соль или сложньй зфир, где:
С10-С2 углерод-углеродная связь может бьіть простой связью или двойной связью, обозначенной пунктирной линией;
В! внібирают из группьії, включающей атом водорода и (С1-Сіо) алкил;
В? вьібирают из группьії, включающей атом водорода и (С1-Сіо) алкил; один из В' и В? вніібирают из группьї, включающей атом водорода или метил, а другой вьібирают из группьї, включающей: (а) амино-группу; (р) циано-группу; (с) фтор; (9) метил; (е) гидроксильную группу; () группу -С(О)МА»ьНс, где Нь и Ас независимо обозначают атом водорода, (С1-Св)алкил, арил или арил((С1-
Св)алкил; при зтом алкильная часть может иметь от 1 до З следующих заместителей: галоген; (Сі-Са4)алкокси- группа; или трифторметил; а арильная часть может иметь от 1 до З следующих заместителей: галоген; (Сі1-
Са)алкил; (С1-С4)алкокси-группа; или трифторметил; (9) (С1-Сто)алкил-х-; (п) (С2-Сіо)алкенил-х-; где (С1-Сіо)алкил в (д) и (С2-Сіо)алкенил в (І) могут бьіть замещень! или незамещень! от 1 до З следующими заместителями: ї) галоген; гидроксильная группа; циано-группа; нитро-группа ; моно-, ди- или тригалогенметил; оксо-группа; гидрокси-сульфонильная группа; карбоксильная группа; її) гидрокси(Сі-Св)алкил; (С1-Св)алкилокси-группа; (Сі-Св)далкилтио группа; (С1і-Св)алкилсульфонильная группа; (Сі-Св)алкоксикарбонильная группа; в которьїх (Сі-Св)алкильньій фрагмент может бьїть дополнительно замещен от 1 до З следующими заместителями: галоген; (С1-Са)алкоксигруппа; или трифторметил; ії) арилтио-группа; арил; арилокси-группа; арилсульфониль-ная группа; арилоксикарбонильная группа; в которьїх арильньій фрагмент может бьть дополнительно замещен от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (С1-Са)алкил; (С1-С4)алкокси-группа; или трифторметил; їм) группьі -С(О)МАьАсе; -М(Нь)-С(О)- Ас; -МАьКсе; где значения РЬь и Кс указань ранее; (Ї) арил-х-; () гетероарил-хХ-, где гетероарил является 5-, 6- или 7-членньім гетероароматическим кольцом, содержащим по крайней мере один член, вьібранньй из группьї, включающей: один атом кислорода в кольце; один атом серь в кольце; 1-4 атома азота в кольце или их сочетание; при зтом гетероароматическое кольцо может бьіть также сконденсировано с одним бензольньім кольцом или гетероароматическим кольцом; где арил в (ї) и гетероарил в () могут бьіть не замещень или замещень; от 1 до З следующими заместителями: м) галоген; гидроксильная группа, циано-группа; нитро-группа; моно-, ди- или тригалогенметил; моно-, ди- или тригалогенметокси-группа; (Со-Св)алкенил; (Сз-Св)уциклоалкил; формильная группа; гидросульфонильная группа; карбоксильная группа; уреидо-группа; мі) (Сі-Св)алкил; гидрокси(С1і-Св)алкил; (С1і-Св)алкилокси-группа; (С1-Св))алкилокси(Сі-Св)алкил; (Сі-
Св)алкилкарбонильная группа; (Сі-Св)далкилсульфонильная группа ; /(Сі-Св)далкилтио-группа; (Сі-
Св)алкилсульфинильная группа; (С1-Све)залкилсульфонамидо-группа; (С1-Св)далкиларилсульфонамидо-группа; (С1-
Св)алкилоксикарбонильная группа; (С1-Св)алкилоксикарбонил(Сі-Св)алкил; /РьАсМ-С(О)(Сі-Св)алкил; /(Сч1-
Св)алканоиламино(Сі-Св)алкил; аройиламино(Сі-Св)алкил; при зтом (С1і-Св)алкильньй фрагмент может бьть замещен от 1 до З следующими заместителями: галоген; (С1-С4)алкокси-группа; или трифторметил; мії) арил; арилокси-группа; арилкарбонильная группа; арил-тио-группа;х арилсульфонильная группа; арилсульфинильная группа; арилсульфонамидо-группа; арилоксикарбонильная группа; при зтом арильная часть может бьіть замещена от 1 до З следующими заместителями: галоген; (С1і1-Са)алкил; (С1-С4)алкокси-группа; или трифторметил; мії) группьї -«С(О)МАьНе; -О-С(0)-МАьАсе; -М(Нь)-С(О)-Ас;. -МАьАс;. Нь-С(О)М(Ас)-, где значения Нь и Кс указань ранее в (Ї); и группа -М(Нь)-С(0О)-ОНаЯ, где В» обозначаєт (С1і-Св)алкил или арил, при зтом алкильная часть может бьть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: атом галогена; (С1-С4))алкокси-группа; или трифторметил, а арильная часть может бьіть замещена от 1 до З следующими заместителями: галоген; (С1-
Са)алкил; (С1-С4)алкокси-группа; или трифторметил; группу -М(Нь)-С(О)МАсВа; где Ва обозначаєт атом водорода; (С1і-Св)алкил и арил; в котором указанньй (С1-Св)алкил и арил могут бить замещеньї, как зто указьівалось вьіше в (Ї) для Вьи Не;
(їх) гетороцикл, представляющий собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по крайней мере один член, вьібранньй из группьї, включающей: один атом кислорода в кольце; один атом серь! в кольце; 1 - 4 атома азота в кольце или их сочетание; при зтом гетероцикл может бьіть ароматическим, ненасьіщенньім или насьшщенньм и гетероцикл может бьіть сконденсирован с бензольньім кольцом, при зтом гетероцикл может бьіть замещен от 1 до З заместителями, как указано вьіше в пп. м), мі), мії), мії), за исключением когда їх) обозначаєт гетероцикл; и (Кк) ВЗ и В" вместе могут обозначать карбонильньй атом кислорода; (І) ВЗ и В" вместе могут обозначать группу «СН-В», где значение В» указано в мії), где:
Х вьібирают из группьї, включающей: -О-; -5(0)п-; -С(0)-; -«СН(Не)-; -С(0)-0-7; -0(0)-М(Ве)-"; -«М(Не)-С(О0)-07; -0-
С(0)-М(Не)-7;. -М(Не)С(0)-М(Ве)-: -О-СН(Ве)-"; -М(Ве)-; где Ве обозначает водород, (С1-Сз)алкил, арил, арил(С1-
Сз)алкил или незамещенньй или замещенньій гетероарил, как указано ранее в (Ї); при зтом звездочка (") обозначаеєт связь в положений 16 структурь! 1, а п равно 0, 1 или 2.
Допустимьі лишь такие комбинации заместителей и/или вариантов которье приводят к получению стабильньїх соединений.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения формульі 1, в которьх В! обозначает водород или метил, и В? обозначаєт водород или метил.
Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формульїі І, в которьх один из заместителей ВЗ и В? вьібирают из группьї, включающей водород или метил, а другой вьібирают из группьї, включающей: (р) циано-группу; (с) атом фтора; (е) гидроксильную группу; (9) (С1-Сто)далкил-х-, в котором алкил может бьіть замещен арилом, а арил, в свою очередь, может бьть за- мещен 1-2 атомами галогена или (Сі-Св)алкила; (п) (С2-Стіо)алкенил-х-; (ї) арил-х-; )) гетероарил-хХ-, где гетероарил является 5- или б-членньім гетероароматическим кольцом, содержащим по 1-2 атома азота в кольце, где арил в (ії) и гетероарил в (|) могут бить незамещенньіми или замещень! от 1 до 2 следующими заместителями: х) галоген; циано-группа; нитро-группа; тригалогенметил; тригалогенметокси-группа; или тригалогенметокси- группа; (С1і-Св)алкил; арил; (С1і-Св)алкилсульфонил; (С1і-Св)алкиларил-сульфонамино-группа; хі) группьі -«МАьНс; Аь-С(О)-М(Ас)-; где Рь и Не. независимо обозначают атом водорода, (Сі-Св)алкил, арил или арил(Сі-Св)алкил, при зтом алкильная группа может бьть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (С1-С4)алкокси-группа; или трифторметил, а арильная группа может может бьіть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (С1-С4)алкил; (С1-С4)алкокси-группа; или трифторметил; (хі) гетероцикл, представляющий собой 5-ч-ленное ароматическое кольцо, содержащее один атом азота в кольце, или один атом кислорода и один атом азота в кольце, (Ку) АЗ и В" вместе могут обозначать карбонильньй атом кислорода; и где: Х вьібирают из группь, включающей: -0-, -5(0)п-, СН(Ве)-, С(О)-М(Ве)-7где Не обозначаєт атом водорода (С1-Сз)алкил, арил, арил(Сі-
Сз)алкил, при атом звездочка (") обозначаєт связь в приложений 16 структурь! 1, а п равно 0 или 2.
Примерами новьїх соединений в зтом способе осуществления настоящего изобретения являются, однако ими не ограничиваются: 4-аза-4,7-рД-диметил-5-х-андростан-3,16-дион; 4-аза-4-метил-5-х-андростан-3,16-дион;
З-оксо-4-аза-4-метил-16-Д-гидрокси-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4-метил-16-р-(бензиламинокарбонилокси)-5-сх-андростан;
З-оксо-4-аза-4-метил-16-р-бензоиламино-5-сх-андростан;
З-оксо-4-аза-4-метил-16-р-метокси-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4-метил-16-р-аллилокси-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4-метил-16-Д-(н-пропилокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4-метил-16-с-гидрокси-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4-метил-16-р-(фенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-7-р -метил-16-р-(фенокси)-5-х-андрост-1-ен;
З-оксо-4-аза-4-метил-16-с-метокси-5-сх-андростан;
З-оксо-4-аза-4-метил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-7-р -метил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-с-андрост-1-ен;
З-оксо-4-аза-7-р -метил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-7-р -метил-16-р-(3-хлор-4-метилфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-7-р -метил-16-0-(4-метилфенокси)-5-с-андростан;
З-оксо-4-аза-7-р -метил-16-0-(4-метилфенокси)-5-с-андростан-1-ен;
З-оксо-4-аза-7-р -метил-16-р8-(4-(1-пирролил)фенокси|-5-х-андростан-1-ен;
З-оксо-4-аза-4,7-3 -диметил-16-р-гидрокси-5-о-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-3 -диметил-16-р-метокси-5-о-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-3 -диметил-16-р-аллилокси-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-3 -диметил-16-р-(3,3-диметилаллилокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-3 -диметил-16-р-(н-пропилокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-3 -диметил-16-р-(изо-пентокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,16-х-диметил-16-р-гидрокси-5-с-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-зтокси-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-бензилокси-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-х-гидрокси-5-с-авдростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-метилтио-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(н-пропилтио)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-Д-фтор-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-циано-5-ос-андростан;
З-оксо-4-аза-4-метил-16-р-(1-гексил)-5-х-андростан
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(н-пропил)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-Д-диметил-16-р-бензил-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-8-(4-хлорбензил)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,16-х-диметил-16-р-метокси-5-о-андростан;
З-оксо4-аза4,7-рР-диметил-16-р-(4-дцианофенокси)-5-о-андростан;
З-оксо4-аза4,7-р-диметил-16-р-(З3-цианофенокси)-5-о-андростан;
З-оксо4-аза4,7-р-диметил-16-р-(4-нитрофенокси)-5-о-андростан;
З-оксо4-аза4,7-р-диметил-16-р-(1-нафтилокси)-5-о-андростан;
З-оксо4-аза4,7-р-диметил-16-р-(З-хлор4-метилфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо4-аза4,7-р-диметил-16-р-(4-метилфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо4-аза4,7-Д-диметил-16-р-(трет-бутокси)-5-х-андростан;
З-оксо4-аза4,7-Д-диметил-16-8-(З-метил-1-бутилокси)-5-х-андростан;
З-оксо4-аза4,7-р-диметил-16-о-(н-пропилокси)-5-х-андростан;
З-оксо4-аза4,7-р-диметил-16-р-(4-трифторметилфенокси)-5-с-андростан;
З-оксо4-аза4,7-р-диметил-16-р-(4-трифторметоксифенокси)-5-х-андростан;
З-оксо4-аза4,7-р-диметил-16-р-зтилтио-5х-андростан;
З-оксо4-аза4,7-р-диметил-16-р-зтилсульфонил-5-о-андростан;
З-оксо4-аза4,7-р-диметил-16-Д4-(4-метилсульфонилфенокси)-5-ох-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(4-(4--слилсульфониламино)фенокси|-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(З-пиридилокси)-5-о-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(4-фенил)фенокси|-5-с-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(4-фторфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(2-пиразинилокси)-5-о-андростан;
З-оксо4-аза-4,7-р-диметил-16-р-І4-(5-оксазолил)фенокси|-5-х-андростан;
З-оксо4-аза-4,7-р-диметил-16-Д-(2-пиримидинилокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-І4-(1-пиррил)фенокси|-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(4-аминофенокси)-5-с-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-3-(4-ацетиламинофенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-Д-диметил-16-8-(4-бензоиламинофенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-фенокси-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(2-хлорфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(З-хлорфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-х-андрост-1-ен;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-8-(4-хлорбензилиден)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-Д-диметил-16-бензилиден-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-Д-диметил-16-(4-метилбензилиден)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-(4-хлорбензил)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-Д -диметил-16-(4-метилбензил)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-3 -диметил-16-(З-пиридилметил)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-3д -диметил-16-х6-метансульфонил-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-д -диметил-16-Д-тиофенокси-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-3 -диметил-16-р-(4-хлортиофенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(4-фтортиофенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-08-(4-метилтиофенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(4-метокситиофенокси)-5-о -андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-фенилсульфонил-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р,16-ох -триметил-16-р-(4-трифторметилфенокси)-5-ос-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-В, 1 б-о-триметил- 16-8 -гидрокси-5-с-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р,16б-х-триметил-16-р-метокси-5-о-андростан; их фармацевтически приемлемьсе соли и аналоги вьішеуказанньїх соединений, в которьїх С1-С2 углерод- углеродная связь являєтся двойной связью и/или В! обозначаєт атом водорода и/или В? обозначаєт в под- ходящих случаях атом водорода или метил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения формула | далее ограничена соединениями, в которьїх С1-С2 углерод-углеродная связь является простой связью, В' обозначаєт метил, В? обозначаєт метил,
ВЗ вьібирают из незамещенной или замещенной арилокси-группь, а В" обозначаєт атом водорода.
Некоторьмми примерами соединений в зтом способе осуществления настоящего изобретения являются, но не ограничиваются:
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-08-(4-дцианофенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(З-дцианофенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(4-нитрофенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-рр-диметил-16-р-(1-нафтилокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(3-хлор-4-метилфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р8-(4-метилфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р8-(4--рифторметилфенокси)-5-о-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-Д-(4-трифторметоксифенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-азай,7-р-диметил-16-р-(4-метилсульфонилфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(4-(4--слилсульфониламино)фенокси|-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(4-фенил)фенокси|-5-с-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(4-фторфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-І(4-(5-оксазолил)фенокси|-5-о-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-І4-(1-пиррил)фенокси|-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(4-аминофенокси)-5-с-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-3-(4-ацетиламинофенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-Д-диметил-16-8-(4-бензоиламинофенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-ЗД-диметил-16-р-(фенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-477-р-диметил-16-0-(2-хлорфенокси)-5-х-андростан;
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-(З-хлорфенокси)-5-х-андростан; и их фармацевтически приемлимнье соли.
Полезньм соединением опо настоящему изобретению является 3-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(4- хлорфенокси)-5-х-андростан; или его фармацевтически приемлемая соль.
В контексте настоящего изобретения "алкил" представляет собой алифатические углеводородньсе группь! как с разветвленной, так и прямой цепью, содержащей определенной количество атомов углерода, в частности метил (Ме), зтил (ЕЮ), пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, изо-пропил (І-Р/), изо-бутил (і-
Ви), трет-бутил (ІЇ-Ви), втор-бутил (5-Ви), изо-пентил и т.п. "Алкилокси-группа" (или "алкокси-группа") обозначает алкильную группу, содержащую указанное количество атомов углерода, присоединенную через кислородньй мостик, в частности, метокси-группу, зтокси-группу, пропилокси-группу и т.д. "Алкенил" включаєт углеводороднье группьі с прямой или разветвленной цепью, содержащей одну или большеє количество углерод-углеродньх двойньїх связей, которье могут располагаться в любом устойчивом положениий в углеродной цепи, такие как зтенил, пропенил или аллил, бутенил, пентенил и т.п. Настоящее изобретение охватьшвает все Е, 7 диастереомерь!.
Алкильнье или алкенильнье группь! могут бьть незамещеньй или замещень одним или большим количеством заместителей, предпочтительно от 1 до З следующими заместителями: ї) галоген; гидроксильная группа; циано-группа; нитро-группа; моно-, ди- или тригалогенметил; оксо-группа; гидроксисульфонильная группа; карбоксильная группа; ії) гидрокси(С1-Св)алкил; (С1-Св)алкилалкокси-группа; (Сі-Св)алкилтио-группа; (С1-Св)далкилсульфонильная группа; (С1і-Св)алкоксикарбонильная группа; в которьїх (Сі-Св)далкильная часть может бьть дополнительно замещена от 1 до З следующими заместителями: галоген; (С1-Св4)далкокси-группа; или трифторметил; її) арилтио-группа; арил; арилокси-группа;х арилсульфонильная группа; арилоксикарбонильная группа; в которьїх арильная часть может бьїть дополнительно замещена от 1 до З следующими заместителями: галоген; (С1-Са)алкил; (С1-С4)алкоксигруппа; или трифторметил; їм) группьі -С(О)МАвАс; -М(Нь)-С(О0)-ВНе"; - МАьАс; где значения Вь и Кс указань! ранеє; а галоген обозначаєт фтор, хлор, бром или йод.
Термин "оксо-группа" в контексте настоящего изобретения обозначаеєт оксо-радикал, которьй может располагаться в любом устойчивом положении в углеродной цепи, что приводит к образованию формильной группьї, если он располагается на конце цепи, или образованию ацильной или ароильной группьі в других положениях в углеродной цепи.
В контексте настоящего изобретения термин "арил", т.е. (Све-Сіо)дарил обозначает фенил или нафтил, в том числе 1-нафтил или 2-нафтил, как замещенньїй, так и не замещенньй, что указано далее.
В контексте настоящего изобретения "гетероарил" включаєт 5-, б-илй 7-членньій гетероароматический радикал, содержащий по крайней мере один член, вьібранньйй из группьї, включающей: один атом кислорода в кольце; атом серь в кольце; 1-4 атомов азота в кольце или их сочетание; при зтом гетероарильное кольцо может бьть сконденсировано с бензольньм или гетероароматическим кольцом. Указанньй класс включаєт как незамещенньсє, так и замещеннье следующим гетероаро-матические кольца: пиридил, фурил, пиррил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, хиназолинил, изохинолинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, бензтиазолил и бензоксазолил. Гетероарильное кольцо может бьіть присоединено в структурной формуле 1 через гетероатом, в частности, атом азота, или атом углерода в кольце, что приводит к получению устойчивой структурь. Гетероарильное кольцо может бьть сконденсировано с бензольньі!м кольцом.
Указаннье вьіше(Сев-Сіо)арильнье или гетероарильнье группь!, могут бить замещеньі от одного до трех, предпочтительно одним или двумя заместителями, которне независимо вьібирают из: м) атом галогена; гидроксильной группь!; циано-группь!; нитро-группа; моно-, ди- или тригалогенметила; моно- у ди- или тригалогенме-токси-группь; (Со-Св)далкенила; (Сз-Св)уциклоалкила, формильной группь; гидросульфонильной группь!; карбоксильной группь; уреидо-группь!; мі) (Сі-Св)алкила; гидрокси(С1-Св)алкила; (С1-Св)алкилокси-группь!; (С1-Св)алкилокси(Сі1і-Св)алкила; (Сі1-
Св)алкилкарбонильной группь; (С1-Св)далюкилсульфонильной группь; (С1-Св)алкилтио-группь; (Сі-
Св)алкилсульфинильной группь!; (С1-Св)алкилсульфонамидо-группь; (С1і-Св)алкилоксикарбонильной группь, (С1-
Св)алкилоксикарбонил(Сі1-Св)алкила; АВьАеМ-С(О)(Сі-Св)алкила; (С1-Св)алканоиламино(Сі-Св)алкила; ароиламино(С1і-Св)алкила; при зтом (Сі-Св)далкильная часть может бьть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген; (С1-Са)алкокси-группа; или трифторметил; мії) арила; арилокси-группьі; арилкарбонильной группьі, арилтио-группьі; арилсульфонильной группьї; арилсульфинильной группьі; арилсульфонамидо-группьі; арилоксикарбонильной группь!; при зтом арильньй фрагмент может бьіть замещен от 1 до З следующими заместителями: галоген; (С1і-Са)алкил; (С1-Сл) алкокси- группа,-или трифторметил; мії) группьї -«С(О)МАьНе; -0-С(0)-МАьНе; -«М(Аь)-С(О)-Ас; «-«МАвАс; Нь-С(О)-М(Не)-; где значения Нь и Кс указань ранее в (ее), и группь! -М(А)-С(О)-ОВ, где в данном случає Нео обозначаєт (Сі-Св)алкил или арил; -М(Нь)-С(О0)-
ОАсАа, где в данном случає На обозначает атом водорода, (С1і-Св)алкил и арил; в которьїх указанньй (Сі1-
Св)алкил и арил могут бьіть замещень заместителями, указанньїми вьіше в (е) для Нь и Кс; (їх) гетероцикл, представляющий собой 5-, 6- или 7-ч-ленное кольцо, содержащее по крайней мере один член, вьібранньй из группьї, включающей: один атом кислорода в кольце; один атом серь! в кольце; 1 - 4 атома азота в кольце или их сочетание; при зтом гетероцикл может бьіть ароматическим, ненасьіщенньїм или насьіщенньм и гетероцикл может бьіть сконденсирован с бензольньмм кольцом, при зтом гетероцикл может бьіть замещен от одного до трех заместителями, как указано вьіше в пп. у), мі), мії) и мії), за исключением случая, когда їх) обо- значает гетероциклическую группу.
Сконденсированнье гетероциклические системьй включают: пурин, имидазоимидазол, имидазотиазол, пиридопиримидин, пиридопиридазин, пиримидопиримидин, имидазопиридазин, пирроллопиридин, имидазопи- ридини т.п. "Гетероциклические" группьї включают полностью ненасьшщеннье вьішеуказаннье гетероарильньсе кольца, а таюке их соответствующие дигидро-, тетрагидро- и гексагидропроизводньюе, получаемье из частично ненасьщенньх и полностью насьшщенньх вариантов циклических систем. Примерь включают: дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигид-ропиридил, тетрагидрофурил, дигидропиррил, тетрагидротиенил, дигидроизотиазолил, 1,2-дигидробензимидазолил о, 1,2-дигидротетразолил , 1,2-дигидропиразинил, 1,2- дигидропиримидил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил , 1,2,3,4-тетрагидробензофурил, 1,2,3,4- тетрагидроизобензофурил, 1,2,3,4-тетрагидробензотиенил, 1,2,3,4-тетрагидропиразолил, 1,2,3,4- тетрагидроиндолил, 1,2,3,4-тетрагидроизоиндолил, 1,2,3,4-тетрагидропуринил, 1,2,3,4-тетрагидрокарбазолил, 1,2,3,4-тетрагидроизоксазолил, 1,2,3,4-тетрагидротиазолил, 1,2,3,4-тетрагидрооксозолил, 1,2,3,4- тетрагидробензтиазолил и 1,2,3,4-тетрагидробензоксазолил и т.д.
Гетероциклическая группа может содержать такие же заместители, как приведеннье вьше для гетероарильной группь.
Если терминьї "алкил", "алкенил", "алкилокси" (или "алкокси"), "арил" или "гетероарил" появляются в названий заместителя в формуле І (в частности, аралкоксиарилокси), то они имеют те же значения, что и указаннье вьше для "алкила", "алкенила", "алкилокси" (или "алкокси"), "арила" или "гетероарила", соответственно. Обозначеннье количества атомов углерода ( в частности(С1-Сіо) относятся независимо к количеству атомов углерода в алкильном или алкенильном фрагменте или к алкильной или алкенильной части большего по размеру заместителя, в которьй алкил или алкенил входит как составная часть.
В обьем притязаний по настоящему изобретению входит также фармацевтически приемлемье соли соединений формульі І, в структуре которьїх присутствуют основнье или кислотнье группьі. Если имеется кисльй заместитель, в частности -СООН, то для использования в дозировочньїх формах может бьіть получена аммонийная, натриевая, калиевая, кальциевая соль и т.п. Если присутствует основная группа, т.е. амино-группа или обладающий свойствами основания гетероарильньій радикал, такой как, в частности, 4-пиридил, то для использования в дозировочньхх формах может бьть получена кислая соль, например, гидрохлорид, гидробромид, ацетат, пальмоати т.п.
Кроме того, если имеется группа -СООН, то могут использоваться фармацевтически приемлемье сложнье зфирь, в частности, (Сі-Св)далкиловьйй, пивалоилоксиметиловьй и т.п., а также сложнье зфирь, известнье из области техники для модифицирования растворимости или изменения параметров при гидролизе, для использования в препаратив-ньх формах, медленно вьделяющих лекарственное средство, или в пре- паративньїх формах, содержащих предшественники лекарственньх средств.
Вьішеуказаннье соли включают следующие: ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, соль миндальной кислотьі, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, кальциевая соль зтилендиаминтетрауксусной кислотьї, метилсульфат, камзилат, соль слизевой кислотьі, карбонат, напзилат, хлорид, нитрат, клавуланат, соль М-метилглюкамина, цитрат, соль аммония, дигидрохлорид, олеат, соль зтилендиаминтетрауксусной кислоть, оксалат, здизилат, памоат (змбонат), зстолат, пальмитат, ззилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глютамат, стеарат, гликоллиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субадетат, соль гидрабамина, сукцинат, гидробромид, соль тан- нина, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафталат, теоклат, иодид, тозилат, изотионат, тризтиодид, лактат и валерат.
Кроме того некоторье из соединений по настоящему изобретению могут образовьівать сольвать! с водой или обьічньми органическими растворителями. Подобнье сольватьій входят в обьем притязаний по настоящему изобретению.
Термин "терапевтически зффективное количество" означает количество лекарства или фармацевтического средства, которое вьізьівает биологическую или медицинскую ответную реакцию ткани, системь!, животного или человека, которьїх осматриваєт исследователь, ветеринар, врач или другой специалист в области медицинь!.
Соединения по настоящему изобретению содержат хиральнье центрь и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальньїх знантиомеров или диастереомеров, при зтом все указаннье изомернье формьї, а также их смеси входят в обьем притязаний по настоящему изобретению. Более того, некоторне из кристаллических форм соединений по настоящему изобретению могут существовать в виде полиморфньх форм и все они входят в обьем притязаний по настоящему изобретению.
Кроме того целью настоящего изобретения являются способьі лечения гиперандрогеновьх состояний андрогеновой алопеции, в том числе островкового обльсения у мужчин, угрей обьікновенньїх, себореи, избьточного оволосения у женщин, путем перорального, системного, парентерального или местного введения новьїх соединений формульі І как самостоятельно, так и в сочетаний с ингибиторами 5-о-редуктазь 2 и/или далее в сочетаний со средствами, способньіми откриівать мембраннье калиевье каналь, в частности, миноксидилом; антиандрогенами, в частности, флутамидом; ретиноидами, в частности, третиноином или изотретиноином; антагонистами с--1 рецептора, в частности, тера-зоцином.
Термин "лечение андрогеновой алопеции" подразумеваєт остановку и обращение андрогеновой алопеции и стимулированиє роста волос. Следующей целью настоящего изобретения являются способь лечения доброкачественная гиперплазия предстательной железьі, простатита и лечения и/или предотвращения рака предстательной железьі путем орального, системного или парентерального назначения новьїх соединений формульї І как самостоятельно, так и в сочетаний с ингибиторами 5-о-редуктазь! 2.
Целью настоящего изобретения являются также фармацевтическиеє композиции, пригодньіе для местного, перорального, системного и парентерального введения для использованиий в новьх способах лечения, предложенньїх в настоящем изобретениий. Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения в качестве активньїх ингредиентов для использования при лечений вьішеуказанньїх гиперандрогеновьх состояний могут вводиться в виде самьх разнообразньїх терапевтических дозировочньїх форм вместе с обьічньми носителями, применяемьми при системном введений. Например, соединения могут вводиться в виде таких пероральньїх дозировочньїх форм, как таблетки, капсуль! (каждая из которьїх включает составь! с отсроченньім моментом вьіделения лекарственного средства или составь! для продолжительного вьіделения лекарственного средства), пилюли, порошки, гранульі, зликсирь, настойки, растворь, суспензии, сиропьі и змульсийи, или вводиться в виде иньекций. Кроме того они могут вводиться в виде внутривенньмх (как в виде болюсов, таки в виде вливаний), внутрибрюшинньїх, подкожньїх, местньїх без окклюзии и с окклюзией или внутримьшечньх форм; использование всех зтих форм хорошо известно специалистам в области фармации.
Предлагаеємье в настоящем изобретений фармацевтические композиции включают фармацевтические композиции, содержащие фармацевтически приемлемьй носитель и терапевтически аффективное количество соединения формуль | настоящего изобретения; зти фармацевтические композиции дополнительно содержат терапевтически зффективное количество ингибитора 5-сх-редуктазь! 2 или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, финастерида, зпристерида или туростерида; вещество, стимулирующее раскрьтие мембранного калиевого канала, или его фармацевтически приемлемую соль, в частности, мино-ксидил; терапевтически зффективное количество ретиноида или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, третиноина, изотрети-ноина; терапевтически зффективное количество антиандрогена или его фармацевтически приемлемой соли, в частности, флутамида, спиро-нолактона или касодекса.
Дневная доза соединений для взрослого человека может варьировать в интервале от ОД до 1000 мг в день.
Для перорального введения композиции предпочтительно готовят в форме имеющих или не имеющих насечки таблеток, содержащих 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 и 55,О0мг активного ингредиента, с целью подбора для пациента соответствующей симптомам дозировки. Зффективное количество лекарства обьічно поступает при дозировке приблизительно от 0,002мг на кг веса тела до приблизительно 5О0мг на кг веса тела в день. Более предпочтительньй интервал составляеєт от 0,01мг/кг до 7 мг/кгв день.
Соединения по настоящему изобретению прейимущественно вводят в виде однократной дневной дозь! или же общая дневная доза может вводиться порционньми дозами два, три или четььре раза в день. Более того, соединения по настоящему изобретению могут водиться через нос посредством местного применения пригодньх для введения через нос носителей или через кожу с помощью дозировочньхх форм или пластьтрей, хорошо известньїх специалистам. Для введения в форме, пригодной для введения через кожу, доза, конечно, готовится таким образом, чтобьї дозировочнье режимь! предусматривали вьіделение лекарственного средства в течение длительного времени, а не в виде отдельньх порций.
При лечениий андрогенной алопеции, включая островковое обльсение у мужчин, угри обькновенньє;, себорею и избьточное оволосения у женщин соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде фармацевтических композиций, содержащих активное соединениє в сочетаниий с фармацевтически приемлемьм носителем, пригодньмм для местного использования. Фармацевтические композициий для местного введения могут готовиться в форме раствора, крема, мази, геля, лосьона, шампуня или азрозоля, пригодного для нанесения на кожу. Указаннье фармацевтические композиции для местного введения, содержащие соединения по настоящему изобретению, обьічно" содержат приблизительно от 0,00195 до 1595 вес. активного соединения в смеси с фармацевтически приемлемьїм носителем.
При лечениий угрей обькновенньїх, андрогеновой алопеции, включая островковое обльсение у мужчин, себорею, избьточное оволосение у женщин, доброкачественной гиперплазии предстательной железь, простатита и предотвращения и/или лечения рака предстательной железьі соединения по настоящему изобретению могут использоваться сами по себе или в сочетаний с терапевтически зффективнь!м количеством ингибитора 5-о-редуктазьй 2, такого как финастеридин, в виде единичной пероральной, системной или парентеральной фармацевтической дозировочной формьі. Кроме того при леченимй заболеваний кожи и во- лосистой части кожи сголовь, связанньх с угрями обькновенньми, андрогеновой алопецией, включая островковоє обльсение у мужчин, себорею, избьточное оволосение у женщин, соединения по настоящему изобретению и ингибитор 5-о-редуктазьь 2 могут готовиться в виде композиции, пригодной для местного введения. Кроме того может применяться комбинированная терапия, при которой соединения формуль | и ингибитор 5-о-редуктазьі 2 назначаются раздельно в виде пероральньїх, системньїх, парентеральньїх или местньїх дозировочньїх форм. Например, соединение формульі І и, в частности, финастерид могут вводиться в виде единичной пероральной или местной дозировочной формь или же каждое средство может вводиться в виде раздельньїх дозировочньхх форм, в частности, раздельньїх пероральньх дозировочньїх форм, или же финастерид может вводиться в виде пероральной композиции в сочетаний с дозировочной формой соединения
Ї, пригодной для местного назначения. См., Патентьї США 4377584 и 4760071, в которьїх описьвваются дозировки и составьіь для ингибиторов 5-о-редуктазь. В том случає, если активнье вещества применяются в виде раздельньїх дозировочньїх форм, их можно вводить одновременно или же каждое из них может вводиться в разнье периодь времени.
В обьем притязаний по настоящему изобретению включаются и другие ингибиторь! 5-о-редуктазь! типа 2, полезньсе в указанньїх виіше методах. Не ограничивающие настоящее изобретение примерь! включают: 17-р-(М- трет-бутилкарбамоил)андроста-3,5-диен-З-карбоновую) кислоту (зпистерид, тій 5 Вееспат, 5КЕ 105657), описанную в УУО 91/13550 и УУО 93/19758; и 17-р-(М-изопропил-М-(изопропилкарбамоил)карбамоил|-4-метил-4- аза-5-х-андростан-3З-он (туростерид, ЕРаптіїаійа, ЕСЕ 26073), которьій описан в Патенте США 5155107, и их производньєе.
Далее, введениеє соединения по настоящему изобретению в сочетаниий с терапевтически зффективньм количеством вещества, стимулирующего раскрьтие мембранньїх калиевьх каналов, такого как миноксидил, хромакалин, пинацидил, соединения, вьібранного из класса 5-триазина, тиан-І-оксида, производньїх бензопирана и пиридинопирана или их фармацевтически приемлемьх солей, может использоваться при лечений андрогеновой алопеции, включая островковое обльісение у мужчин. Активньіе ингредиенть! могут вводиться в виде единичной дозьї для местного применения, при зтом каждое активное вещество может вводиться в виде отдельньїх дозировочньїх форм, в частности, в виде отдельньїх составов для местного назначения, или в виде пероральньїх дозировочньїх форм, содержащих соединение формульі І, в сочетаний с дозировочнььми формами, содержащими, в частности, миноксидил, для местного назначения. См., например, Патенть США 4596812, 4139619 и патентную заявку УМО 92/02225, опубликованную 20 февраля 1992, в которьїх приводятся дозировки и составь!, содержащие стимуляторь! раскрьтия мембранньїх кальциевьх каналов. В том случає, если активнье вещества применяются в виде раздельньїх дозировочньїх форь, их можно вовдить одновременно или же каждое из них может вводиться в разнье периодь! времени.
Более того, при лечении угрей обькновенньїх и/или андрогеновой алопеции может применяться комбинированная терапия, включающая введение терапевтически зффективного количества соединения фо- рмуль! І, как самостоятельно, так и в сочетанийи с ингибитором 5-х-редуктазь; 2, или кроме того в сочетаний с терапевтически зффективнь!м количеством ретиноида, в частности, ретеновой кислотьі или ее сложного зфира или еє амида, такого как третинойин (ВЕТІМ А) или изотретиноин (АССИТАМЕ, Роспе, см. Патентьї США 3006939, 3746730 и 4556518).
Кроме того при лечений угрей обьікновенньїх, андрогеновой алопеции, себорейи, избьточного оволосения у женщин, доброкачественной гиперплазии предстательной железь, простатита и предотвращения и/или лечения рака предстательной железьь может применяться комбинированная терапия, включающая введение зффективного количества соединения формульй | вместе с терапевтически зффективньм количеством антиандрогена, такого как флутамид, спиронолактон или касодекс.
В обьем притязаний по настоящему изобретению входит также способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железьі, коториій включает стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически зффективного количества соединения формуль! І в сочетаний с ингибитором
Б-о-редуктазьі 2. Указанньй способ включаєт также использование антагониста о-1-рецептора в частности, теразозина (Арроїї, см. Патентьї США 4026894, 4251532).
В обьем притязаний по настоящему изобретению входит также способ ингибирования биосинтетической конверсии тестостерона в ди-гидротестостерон у нуждающихся в лечениий млекопитающих, включающая стадию введения указанному млекопитающему терапевтически зффективного количества соединения формуль! І! или терапевтически зффективного количества соединения формульі І в сочетаниий с ингибитором 5-ос-редуктазь! 2.
В обьем притязаний по настоящему изобретению входит также способ ингибирования 5-ох-редуктазь! или ее изофермента у млекопитающего, нуждающемуся в подобном лечениий, включающая стадию введения указанному млекопитающему терапевтически зффективного количества соединения формуль | или терапевтически зффективного количества соединения формульі І в сочетаниий с ингибитором 5-о-редуктазь! 2.
Режимь дозировки при использованиий соединений по настоящему изобретению вьібирают в соответствий с различньмми факторами, включающими тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; степень тяжести заболевания, лечение которого проводят; способ введения лекарств; состояние функций почек и печени пациента; конкретное используемое соединение. Обьічньй опьтньй врач или ветеринар может легко определить и прописать зффективное количество лекарства, необходимое для предотвращения, противодействия или ос- тановки развития заболевания. Оптимальная оценка достижения концентраций лекарства для интервала значений, которьй приводит к достижению результата, не вьізьшая токсического воздействия, требует применения режимов дозировки, основанньїх на кинетике доставки лекарства в нужнье органьі. Зто требует рассмотрения вопросов распределения, равновесного состояния и вьіведения лекарства.
В способах по настоящему изобретению приведеннье в настоящем описаний соединения являются активньмми ингредиентами и обьчно их вводят в смеси с фармацевтически пригодньми разбавителями, наполнителями и носителями (их обозначают общим термином "носители"), которне преийимущественна вьбирают в соответствии с требуемой формой введения, т.е. таблеток для перорального введения, капсул, зликсиров, сиропов и т.п., как зто обьічно практикуется в фармации.
Так, для перорального введения в форме таблеток или капсул активнье компоненть! лекарства смешивают с фармацевтически приемлемьм инертньм носителем, пригодньм для перорального назначения, таким как зтанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, если необходимо, в смесь могут входить подходящие связующие, смазьнвающие средства, разрихляющие средства и красители. Подходящими связующими являются, однако ими не ограничиваются, крахмал, желатин, природнье сахара, такие как глюкоза или Д-лактоза, вьіделяемье из кукурузь! подсластители, природньсе или синтетические смольї, такие как камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полизтиленгликоль, воски и т.п. смазьивающими веществами, которне используются в указанньїх дозировочньїх формах, являются, однако ими не ограничиваются, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разриіхляющие средства включают, однако ими не ограничиваются, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, смолу ксантана й т.п.
Жидкие формь содержат отдушку и суспендирующие или диспергирующие средства, такие как синтетическиєе или природньсе смоль, например, трагакант, камедь, метилцеллюлозу и т.д.
Другими используемьми диспергаторами являются глицерин и т.п. Для парентерального введения необходимь! стерильньюе суспензии и растворь. Изотонические препарать! обьічно содержат подходящие ко- нсерванть и используются в том случає, когда необходимо внутривенное введение.
Препаратьї для местного введения, содержащие активнье компоненть! лекарства, могут смешиваться с самьми разньіми носителями, хорошо известньіїми из области техники, такими как, например, спирть, гель алоз, аллантоин, глицерин, масла с витаминами А и Е, минеральное масло, миристилпропионат полипропиленгликоля и т.п. с образованием, в частности, спиртовьїх растворов, очищающих составов, очищающих кремов, гелей для кожи, лосьонов для кожи и шампуней в виде кремов или гелей. См., в частности Европейскую патентную заявку 0285382.
Соединения по настоящему изобретению вводиться также в форме липосомной системь! доставки, такой как маленькие униламеллярнье везикульі, большие униламеллярньюе везикульй и мультиламеллярнье везикуль!.
Липосомь! могут образовьшаться из различньх фосфолипидов, таких как холестерин, стериламин или фосфатидилхолинь!.
Соединения по настоящему изобретению могут также доставляться при использования в качестве индивидуальньх носителей моноклональньх оантител, к которьм прикрепленьї молекульі соединений, соединения по настоящему изобретению могут также присоединяться к растворимь!м полимерам, которье могут использоваться в качестве носителей. Указанньєе полимерь! могут включать поливинилпирролидон, сополимерь пирана, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксизтиласпартамидфенол или полизтиленоксид- полилизин, замещенньй пальмитоильньми остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут присоединяться к биоразлагаемьм полимерам, используемьм для осуществления контролируемого вьїіделения лекарства, например, к полимолочной кислоте, поли-зпсилон-капролактону, поли-гидроксимасляной кислоте, полиортозфирам, полиацеталям, полидигид-ропиранам, полицианоакрилатам и поперечно сшить!м или амфифатическим блок-сополимерам гидрогелей.
Соединения настоящего изобретения легко могут бьіть полученьі в соответствий со следующими схемами реакций и Примерами или в соответствии с их модификации при использованиий легко доступньїх исходньх соединений, реагентов и обьічньїх методик синтеза. Можно также использовать модификации указанньхх реакций, которне хорошо известньї специалистам в данной области техники и подробно здесь не рассматриваются.
Специфические определения для переменньх, приведеннье на схемах (в частности, А - СН3з), дань! лишь для иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение. Используются следующие сокращения: Рі обозначаєет фенил; Ас обозначаєт ацильную группу; І-Ви обозначаєт трет-бутил; Еї обозначаєт зтил; Ме обозначаєт метил; і-
Ат обозначаєт изо-амил.
Представленнье на Схеме 1 ингибиторьї могут бьть полученьй следующими способами. Вначале превращают 4-аза-4-метил-5-х-андростан-3,17-дион (А) в изомерньй 3,16-дион 1, используя следующую последовательность реакций: (1) обработка соединения А изоамилнитритом в трет-бутаноле в присутствий трет- бутоксида калия с образованием промежуточного 16-оксимо-17-кетона; (2) восстановление 17-кето-группь гидразингидратом и гидроксидом калия в зтиленгликоле при повьішенньїх температурах с образованием 16- оксима В; и (3) расщепление 16-оксимо-группь! в соединениий В либо с помощью гидролиза водньім раствором уксусной кислотьії при нагреваний или бисульфитом натрия с последующей обработкой водньім раствором соляной кислотьі с образованием соединения 1. Восстановление 16-кетона 1 в 16-Д-спирт 2 проводят подходящим гидридньїм восстановителем, таким как боргидрид натрия в метаноле или три-фтор-бутилборгидрид лития в тетрагидрофуране (ТГФ). Спирт 2 превращают в его алкильнье производньсєе 3 или 4, генерируя вначале алкоксидньій анион с помощью гидрида калия в М,М-диметилформамиде (ДМФА) или с помощью гидро-ксида калия в диметилсульфоксиде (ДМСО) с последующим добавлением подходящего алкилбромида или алкилиодида. 16-рД-(н-пропилокси)производное 5 получают из предшествующего 16-Д-«аллилокси)производного 4 каталитическим гидрированием.
Представленньсєе на схеме 2 ингибиторь! могут бьіть полученьї следующим образом. 16-Оксим превращают в 1-В-амин С каталитическим гидрированием в присутствий гетерогенного катализатора, такого как оксид платинь, в водном растворе уксусной кислотьі. Ацилирование соединения С проводят с помощью соответствующего ангидрида кислотьї или хлорангидрида кислотьї в присутствий акцептора кислоть), такого как пиридин, тризтиламин и 4-диметаламинопиридин. Указанньім способом получают соединения 6 и 7. Карбамать, такие как соединения 8, приведеннье на Схеме 3, получают, обрабатьшвая спирт 2 соответствующим изоцианатом в присутствий органического ооснования, такого как тризтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин.
Представленньсе на схеме 4 ингибиторь! могут бьіть полученьї следующим образом. 16-Д-Спирт превращают в 16-ж-спирт 9 действием 4-нитробензойной кислотьії в присутствий дизтилового зфира диазадикарбоновой кислотьї и трифенилфосфина с образованием в качестве промежуточного соединения 16-о-(п-нитробензоата) О с последующим гидролизом в водном растворе основания в подходящем спирте. Алкилирование соединения 9 проводят аналогично тому, как зто описано для спирта 2, с образованием целевого 16-а-алкильного зфира, такого как 16-х-метоксипроизводное (пример 10), приведенное на Схеме 4.
Представленнье на схеме 5 7-Д-метильнье ингибиторь! получают аналогично тому, как зто описано ранее для соединений приведенньх на схеме 1, однако в качестве исходного соединения используют 4-аза-4,7- диметил-5-х-андростан-3,17-дион (Е).
Представленнье на Схеме б 7-Д-метальнье ингибиторьї получают следующим образом. Соединение 20 получают, действуя на спирт 12 трет-бутилтрихлорацетимидатом в присутствиий органической сульфоки-слоть, такой как трифторметансульфокислота. 16-р-арилокси производньсе, такие, как 21-24, получают, виірабатьнвая алкоксидньій анион из спирта 12 с помощью гидрида калия или натрия в тетрагидрофуране или М,М- диметилформамиде или с помощью гидроксида калия в димети-лсульфоксиде с последующим добавлением соответствующего фторбен-зола.
Представленнье на Схеме 7 7-р-метильнье ингибиторь! получают аналогично тому, как зто описано ранее для соединений приведенньх на схеме 4, однако в качестве исходного соединения используют промежуточньй продукт 7-рД-метил-16-Д-ол 12. Мнверсию конфигурации в положениий 16 с образованием соединения Е осуществляют в соответствии с трансформацией по Мицунобу, как показано на Схеме 7. О-Алкилирование с образованием 15-х-зфиров, таких как 26, осуществляют, как уже описано ранее.
Представленньсе на Схеме 8 ингибиторьї получают следующим образом. Добавление метилмагнийбромида в тетрагидрофуране либо к кетону 1 либо к 11 приводит к соответствующему 16-х -метил- 16-ВД-спирту 27 или 28.
О-Алкилирование или О-арилирование проводят, как описано на ранее приведенньх схемах, с образованием 16- о-метил-16-В-зфирньїх производньх, таких как в примерах 29 и 30.
Представленньсєе на схеме 9 ингибиторьї получают следующими способами. Превращают 7-метил-16-с-спирт в 16-Д-тиол Н обработкой тиоуксусной кислотой в присутствиий ди-изо-пропилового зфира азодикарбоновой кислотьі и трифенилфосфина с образованием в качестве промежуточного соединения 16-р-тиосацетата а, которьій затем гидроли-зуют в присутствий основания и получают тиол Н. Алкилирование проводят, получая меркаптидньій анион с помощью гидрида натрия или гидрида натрия в тетрагидрофуране или М,М -дим етил форм амиде, с последующим добавлением соответствующего алкилгалогенида. Указанньійй способ применяют в примерах 31 - 33. Соответствующие сульфоньї, такие как 34, получают, действуя на промежуточнье тиозфирь 31 - 33 окислителем, таким как органическая надкислота или пероксимоносульфат натрия (ОХОМЕ) в метаноле.
Представленнье на Схеме 10 ингибиторьи получают следующими синтетическими способами. п-
Нитрофенокси производное 50 восстанавливают палладием на угле при комнатной температуре в атмосфере во- дорода с образованием п-аминофенокси производного 51. Амин далее ацилируют с помощью хлористого ацетила в хлористом метилене в присутствий пиридина с образованием п-ацетиламикофенокси производного 52 или аналогичньім образом обрабатьвают хлористьїм бензоилом и получают соответствующий п-бензоиламино аналог 53. Иначе, аминопроизводное 51 обрабатьввают хлористь!м тозилом и получают п-тозиламино аналог 54.
Представленнье на Схеме 11 ингибиторьї получают следующим образом. Защищенньй с помощью М-2,4- диметоксибензильной группьі 16-спирт 55 обрабатьшвшают п-фторхлорбензолом и сгидридом окалия в диметилформамиде с образованием п-хлорфенокси производного 56, которое затем обрабатьвают трифторуксусной кислотой в хлористом метилене, целью удаления защитной Н-2,4-диметоксибензильной группьії, и получают соединение 57. Его обрабатьшают газообразньм водородом и палладием на угле в метаноле, с целью удаления атома хлора из фенильного кольца, и получают феноксипроизводное 58. На зто соединение действуют йодистьмм метилом и гидридом натрия в диметилформа-миде для метилирования атома азота в кольце и получения соединения 61. Иначе, соединения 58 обрабатьвают с помощью БО и ВОТЕА в толуоле, формируя двойную связь в положении І, и получают соединение 59. По аналогичной восстановительной схеме из 1,2-дигидроандростана 57 получают п-хлорандрост-1-ен 60. Его далее метилируют положение 1, обрабатьвая йодистьім метилом и гидридом натрия в диметилформамиде, и получают соединение 62.
Представленнье на Схеме 12 ингибиторьі! получают аналогично Схеме 11. Защищенньй с помощью М-2,4- диметоксибензильной группьі 16-спирт 55 обрабатьшвают 4-метил-З-хлорфторбензолом и гидридом калия в диметилформамиде с образованием 4-метил-З-хлорфенокси производного 63, которое затем обрабатьвают трифторуксусной кислотой в хлористом метилене, с целью удаления защитной М-2,4-диметоксибензильной группьії, и получают соединение 64. Его обрабатьшвают газообразньм водородом и палладием на угле в метаноле, с целью удаления атома хлора из фенильного кольца, и получают п-метилфеноксипроизводное 65. На зто соединение действуют йодисть!м метилом и гидридом натрия в диметилформамиде, с целью метилирования атома азота в кольце и получения соединения 67. Иначе, соединения 65 обрабатьвают раствором ОБО и В5ТЕА в толуоле, формируя двойную связь в положениий 1, и получают соединение 66.
Представленнье на схеме 13 ингибиторь получают следующим образом. Йсходньй 16-спирт 25 обрабатьввают метансульфокислотой в пиридине, содержащем 4-диметиламинопиридин, и получают мезилат77.
Его, в свою очередь, обрабатьвают соответствующим тиофенолом в безводном ТГФ, содержащем гидрид натрия, и получают тиофенокси производное 78, 4-хлортиофенокси производное 79, 4-фтортиофенокси производное 80, 4-метилтиофенокси производное 81 и 4-метокситиофенокси производное 82. Обрабатьвая тиофенокси производное 78 м-хлорнадбензойной кислотой в хлористом метилене в течение 1 часа при температуре 0"С, получают фенилсульфинильноеє производное 83. Обработкой фенилсульфинильного производного 83 в тех же условиях, однако в течение трех часов, получают фенил су льфонильное производное 84.
Представленнье на Схеме 14 ингибиторьї получают следующим образом. 16-Кетон (11) обрабатьвают подходящим арилметилдизтилфосфонатом в условиях реакции Виттига, используя гидрид натрия в ДМФА, при температуре 80 - 1007"С, и получают соответствующие 4-хлорбензилиденовье 71, бензилиденовье 72 и 4- метилбензилиденовьсе 73 аналоги. Их восстанавливают в зтаноле в атмосфере водорода, используя в качестве катализатора 595-ньій радий на угле, и получают соответствующие 4-хлорбензольное производное 74 и 4- метилбензольное производное 75. Так же в две стадии получают З-пиридилметильньй аналог 76.
СХЕМА 1 о 1.КО2Ви,ВоОН
ГАТОМО мон
Ї нн пн 2. Кон, о 9895 Мен,
Ї носно сн сна (ї) З (в) й : 6095 АСОН, кипячение «лиманзО», 5095 ОН, затем 0,5 М НС, СНоСЬ он
Мавн,, о
МеОН, -102с о т - ю о о сь н пли
КН.ДМФА" КОНОМ5О
Затем ВЛ ог 7 Вг 7 он ов! ли одне:
Го; 2. РІО», ЕЮАсС
Її м ой
Сну (ЗА! 2 СНУ дн (ду: А е СН,СнеСН, з (БА я СНІСНоСНУ
СХЕМА 2
МОН Мн,
На РОЮ, (е) пиття
Ї Асон, но о її
СН в) сна (с) ох
Ас У РІСОСІ, пиридин, асо епвнни ерийнг чнеов? 7 сно, і енетталаттнннваннннньняк й
НК в (вх АВ «СНУ
СН бунееРИ . СХЕМА З сю- ОН о віснусО, ЕМ, інв п нні пінні пнів о М 4-диметиламинопиридин, СН,СІ, н сна е рити" ! Ге
Шк с! зн (в)
СХЕМА 4
ОН амоусьнсо,
РІЗР, СвНе їв; ї дюметиійннй зфнр азодикарбоновой
Сну (2 й МО, зано 0.4 М водний Масн го шИ і понти пиши о вон
Снз (В) - 4 «етОСнУ
КОН. дМсо,, о затем СН в) ів т (0)
Сну
СХЕМА є о 1.КОїВи,
Вон мон іАтОМО ннантттнннх нні 2.КОн, они снз т МО Сн вон сон, снис он о мавн,, ман, сна 2) и сну (1)
КН/ДМФА КОН/ДМСО затем ВУ) ог ВУВг (13): ВЗ є СН»; ов? пахв есНеСН»; (15); АЗ ж СНАСНеСНЬ; (16): ЯЗ « СН.РИ; о у сно Пт): А? « СНоСНеС(СНІ)я
СН ов? для соединения (15):
На, РІО», ЕОАсС: -оя о для соєдинения (17): її СН
Не, 1096 РА(С), ЕОАС сна (8): 8? ж СН.СНоСН»;; (19): А? « СНАСНеСН(СН)з
СХЕМА 5 оо о н сна сн. аг)
МН сьс -Х.оуву
КН, ДМФА
Сез5ОЗН, сн, затем в'я. сени
ОІВ
Ге! о Ів сн. сн шу сна ве
З 20) сн. :
З (у вто. ОМ, (22): де щ-ш СЕЗ (23) А ш СІ; (гас Е
СХЕМА? он 4-МО2-С5Н.СОзН,
РізР, Сене
Ом сн» диметиловий зфир азодихарбоновой"
Ї кислот сне аг) ! мо, б бо004М водний ман ок ЕЮН
Спа і нини и
СН (в) ще 1КН, ОМЕ,
НО дев сне сНСноВ 2. Не, 1095 РО(С),
Га! я сн. ЕЮАсС сне (25) : кована (о; н Сн
Сну
СХЕМА 8 о н бнамови "Сну
Ге) М З нта і м х НИ вг
Сн. до комн.температурь сн
НІ ж Ног сн, з (27): І: Ся Нн (28): А? « СН
Осн»
КН, ДМФА во дит, сн затем Сну .
Ге; не
СН» (29): ВУ я Н; ! (30): В? ж СНУ
СХЕМА 9 «ОН БАС р пт о о н сна снісозн, о н сна
Сну "Н.Р, диизопропиловьій зфир. СНУ (8) (25) азодихарбоновой кислоть 0.4 М Масн,
ЕЮН ба" І зн
Ман, тнЕ о с 7 щі сна 3 зам "І дн сну з (вн) (МА є Сну; (32; А ж СНОСН»; (33); А я СНАСНоСН» для соєдинення (32): оксон , МЕОН/НЬО діт о сна сн
СХЕМА
(в. Мо, 1075 Ро/С (а ЕІОАСІМеОН (171) от МО» й о я У МН» , с со ву о о мн-в' сн
З (Б?) Вб «СО-СН» 9 (53) Ада «СО-РА ох МН-тов5 сна (54)
СХЕМА
-- - -фл (в!
ДМФА
ЩЕ іо о ' о (35) со оснз (в!
Но, 2гоч6Ра/С
СО хе ! о, а, ав хо ов ьо, ке МО (58)
Сай ман, Сна
КЗ й оМЕ о 4 З о й до о М
Н (59) ож Н | в1 (60) "б СІ Сн (1) и
Кс
ОКУ де 9 7 а, ох (62) с сна
СХЕМА 7 . сі он (св кН
ДМФА Сх ом о 0 насо Осн Сн (55) бе о
Я онко осн; . (63) (о; їУ На, 2095Р а/с сі меон ол сна н (64) о
У о
Ге хи | снз
ГІд
Ман, о мод ян -О о н (66) от сна
Сн (67)
СХЕМА 13 он . ОМ5
М520, пиридин
Ге) М ОМАР Го М с бот (25) | Аг5Ма, ТГФ (ОА
ТСРВА, СНеСЬ ВАГ ом .
ОН одіж офенйл (83) о сна
А. -
РСРВА, СНоСЬ фенил (ЛЮ) 4-хлофеннл (79) 4-фіорфенил (80) 4-метилфенил (81) й -4 -метоксифенил (82) воза
Сну
СХЕМА 14 77
АГСНоР(ІОХОЄ) ів) М ман дмМмФА о М
Са дл нас
А -- фенил (23) 4-хлорфенил (71) / 4-метилфенил (73)
З-пиридил
БУВ, ОН, Но дО» "1 4 хлофенил (74) о М з метнлфсння (5)
І - З-пирилил (16)
СН
Следующие примерь приведень, чтобьі! подробнее пояснить способь! получения соединений по настоящему изобретению. Следует понимать, что примерь ни в коем случає не ограничивают настоящее изобретение.
Далеє, не следуєт рассматривать приведеннье ниже примерь в качестве единственньїх примеров, которье составляют сущность настоящего изобретениє, так что комбинация соединений или их фрагментов может составлять обьект изобретения. Для специалистов должно бьіть понятно, что известнье вариации условий и способов осуществления следующих методик могут бьїть использованьії для получения зтих соединений. Все величинь! температурь, если специально не оговариваєется, приведень в градусах Цельсия.
Исходньй 4-аза-4-метил-5-х-андростан-3,17-дион (соединение А на приведенной вьіше Схеме 1) может бьіть получено в соответствии с методиками, приведенньіми в публикации Назтиз5оп еї а!., М У). Мед. Спет., Мої. 27, р. 1690 - 1701 (1984). Исходньй 4-аза-4,7-Д-диметил-5-х-андростан-3,17-дион может бьіть получен по методике, приведенной ниже в Примере 36.
Пример 1 4-Аза-4-метил-5-х-андростан-3,16-дион
Стадия 1: 4-аза-4-метил-5-х-андростан-3,17-дион-16-оксим
К 2-метил-2-пропанолу (14мл) в круглодонной колбе при продувке азотом добавляют трет-бутоксид калия (740мг, 6,59ммол). После того, как образуется прозрачньй раствор при перемешиваний добавляют 4-аза-4- метил-5-х-андростан-3,17-дион (1,0г, З3,30ммол) и перемешивание продолжают в течение часа, при зтом образуеєется раствор золотистого цвета. К реакционной смеси по каплям добавляют изоамилнитрит (0,884мл, б,5даммол) и оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре, при зтом образуется раствор темно-оранжевого цвета. Смесь, разбавляют равньмм обьемом водьі и подкисляют приблизительно до рН 2 с помощью 2 М соляной кислотьі. Добавляют дизтиловьйй зфир и полученное твердое вещество отфильтровьвают, промьівают зфиром, сушат в вакууме и получают целевое соединениве.
Стадия 2: 4-аза-4-метил-5-х-андростан-3-он-1б6-оксим К смеси 4-аза-4-метил-5-а-андростан-3,17-дион-16- оксима (596мг, 1,79ммол) в озтиленгликоле (5мл) добавляют 9895-ньій гидразин (57мкл, 1,74ммол) и порошкообразньй гидроксид калия (568мг, 10,12ммол). Смесь нагревают в течение 16 час до температурь 140"С, охлаждают и нейтрализуют 2 М раствором соляной кислоть. Полученное твердое вещество отфильтровьвают, промьшвают водой, сушат в вакууме и получают целевое соединение, масс-спектр: т/2 318 (М).
Стадия 3: 4-аза-4-метил-5-х-андростан-3,16-дион
Смесь /4-аза-4-метил-5-х-андростан-3З-он-1б6-оксима (218мг, 0,684ммол) и бисульфита натрия (249мг,23,9ммол) в 5095-ном водном зтаноле (10мл) кипятят с обратньім холодильником в течение З часов. Доба- вляют разбавленную соляную кислоту (0,5М, ЗЗмл) и хлористьій метилен (50мл) и знергично перемешивают смесь в течение нескольких минут. Органический слой отделяют и промьівают раствором бикарбоната натрия, насьшщенньїм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом флозш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1595 раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. РАВ масс-спектр: т/27 304 (М'-1). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 5 0,89 (синглет,
ЗН), 0,91 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,05 (дублет дублетов, 1Н).
Пример2 3-Оксо-4-аза-4-метил-16-р-гидрокси-5-х-андростан
Раствор 4-аза-4-метил-5-х-андростан-3,16-диона (100мг, 0,330ммол) в метаноле (2мл) охлаждают в бане со льдом и в течение 1 час добавляют боргадрид натрия (З8мг, 0,989ммол). Разбавляют реакционную смесь водой и зкстрагируют хлористьім метиленом (2 . 20мл). Органические витяжки обьединяют, промьівают насььшщенньім раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1095 раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: гп/72 391 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-4): 5 0,88 (синглет, 6Н), 2,90
(синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,21 (синглет, ЗН), 3,83 (мультиплет, 1Н).
Пример 4 3-Оксо-4-аза-4-метил-16-р-аллилокси-5-о-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 3, взяв вместо йодистого метила бромистьйй аллил. Масс-спектр: т/72 345 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 5 0,88 (синглет, ЗН), 0,90 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,90 (мультиплет, 2Н), 3,99 (мультиплет, 1Н), 5,11- 5,27 (мультиплет, 2Н), 5,83-5,93 (мультиплет, 1Н).
Пример 5 3-Оксо-4-аза-4-метил-16-р-(н-пропилокси)-5-х-андростан
Раствор 3-оксо-4-аза-4-метил-16-р-аллилокси-5-х-андростана в зтилацетате (0,85мл) гидрируют в атмосфере водорода в присутствиий оксида платиньі (4мг) в течение 30 минут при комнатной температуре. Катализатор удаляют путем фильтрации через фильтрующий злемент Міех-НМ с размером пор 0,45мкм. Очищают методом флозш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1095 раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Массо-спектр: т/72 348 (Ма1). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,88 (синглет, ЗН), 0,89 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,28 (триплет, 2Н), 3,92 (мультиплет, 1Н).
Пример 6 3-Оксо-4-аза-4-метил-16-р-«(ацетамидо)-5-х-андростан
Стадия 1: 3-оксо-4-аза-4-метил-16-р-амино-5-х-андростан
Раствор 4-аза-4-метил-5-х-андростан-3-он-16-оксима (150мг, 0,471ммол) в смеси зтанол (15мл) - уксусная кислота ( 7мл) оставляют на ночь гидрироваться при комнатной температуре и при атмосферном давлениий в присутствийи оксида платинь! (50мг). Катализатор удаляют фильтрацией через фильтрующий злемент МіПех-НМ с размером пор 0,45мкм. Остаток растворяют в хлористом метилене (5О0мл) и раствор промьівают насьіщенньім раствором бикарбоната натрия, насьщенньм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают, получая целевой амин.
Стадия 2: 3-оксо-4-аза-4-метил-16-Д-«(ацетамидо)-5-с-андростан
Амин, полученньій на стадии 1 (5бмг, 0,184ммол) растворяют в хлористом метилене (1,0мл), добавляют пиридин (0,бмл), 4-диметиламинопиридин (5мг) и уксусньій ангидрид (О0,Змл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Разбавляют реакционную смесь хлористьмм метиленом, органический слой отделяют, промьвают водой, 1 М раствором соляной кислотьі, насьіщщенньмм раствором бикарбоната натрия, насьшщенньїм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 295 раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: т/72 346 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,82 (синглет, ЗН), 0,87 (синглет, ЗН), 1,93 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,28 (мультиплет, 1Н), 5,54 (дублет, 1Н)
Пример 7 3-Оксо-4-аза-4-метил-16-р-(бензамидо)-5-х-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 6, взяв вместо уксусного ангидрида хлористьйй бензоил. Масс-спектр: т/2 408 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-й): 5 0,89 (синглет, ЗН), 0,90 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 4,48 (мультиплет, 1Н), 6,12 (дублет, 1Н).
Пример 8 3-Оксо-4-аза-4-метил-16-Д-бензиламинокарбонилокси-5-х-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4-метил-16-р-гидрокси-5-о-андростана (40мг, 0,13їммол) в хлористом метилене (2мл) добавляют тризтиламин (б7мкл, 0,481ммол), 4-диметиламинопиридин (2мг) и бензилизоцианат (50мкл, 0,405ммол). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 час при комнатной температуре, упаривают и очищают методом флзш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1595 раствор ацетона в хплористом метилене, и получают целевое соєдинение. РАВ массо-спектр: т/2 439 (М'-1). 400Мгц ПМР (хлороформ-4): 5 0,87 (синглет, 6Н), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,33 (мультиплет, 2Н), 4,90 (мультиплет, 1Н), 5,11 (мультиплет, 1Н).
Пример 9 3-Оксо-4-аза-4-метил-16б-о-гидрокси-5-со-андростан
Стадия 1: 3-оксо-4-аза-4-метил-16-с-(4-нитробензоилокси)-5-х-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4-метил-16-р-гидрокси-5-х-андростана (З4мг, 0,0111ммол) в сухом бензоле (1,5мл) добавляют трифенилфосфин (З5мг, 0,134ммол), 4-нитробензойную кислоту (22мг, 0,134ммол) и дизтиловьй зфир азодикарбоновой кислоть (21мкл, 0,134ммол), реакционную смесь нагревают в атмосфере азота в течение 1 часа до температурь 80"С (температура масляной бани). Бензол упаривают при пониженном давлений и сьтрой продукт подвергают очистке хроматографией на силикагеле, используя в качестве злюента 295-ньій раствор ме- танола в хлористом метилене, и получают целевой продукт, содержащий небольшое количество трифенилфосфина (97мг), которьйй омьіляют как описано на Стадии 2.
Стадия 2: 3-оксо-4-аза-4-метил-1бо-гидрокси-5-х-андростан Сьтррой продукт со Стадии 1 (97мг) суспендируют в зтаноле (0,5мл) и обрабатьшвшают 0, М раствором гидроксида натрия (0,3бмл, 0,144ммол). После перемешивания в течение 90 минут при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют, добавив несколько капель ледяной уксусной кислотьї, зкстрагируют зтилацетатом (2 . 20мл), промьівают водой (20мл), насьщенньм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Продукт подвергают очистке хроматографией на силикагеле, используя в качестве злюента 2090-ньій раствор метанола в хлористом метилене. Масс-спектр: т/72 305 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-й): 5 0,70 (синглет, ЗН), 0,85 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,47 (мультиплет, 1Н).
Пример 10 3-Оксо-4-аза-4-метил-16б-с-метокси-5-х-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4-метил-1бо-гидрокси-5-х-андростана (20мг, 0,0б65ммол) в диметилсульфоксиде (0О0,бмл) добавляют порошкообразньй гидроксид калия (18мг, 0,325ммол). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут добавляют йодистьй метил (20мкл, 0,325ммол) и оставляют перемешиваться на ночь. Разбавляют реакционную смесь зфиром (25мл), органический слой отделяют, промьівают водой (2 . 10мл), насьіщенньїм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом флзш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1095 раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс- спектр: т/2 319 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-й): 5 0,70 (синглет, ЗН), 0,87 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 3, 22 (синглет, ЗН), 3,92 (мультиплет, 1Н).
Пример 11 4-Аза-4,7-З-диметил-5-х-андростан- З3,16-дион
Стадия 1: 4-аза-4,7-Д-диметил-5-о-андростан-3,17-дион-16-оксим
К 2-метил-2-пропанолу (28мл) в круглодонной колбе при продувке азотом добавляют трет-бутоксид калия (1,935г, 12,1ммол). После того, как образуется прозрачньйй раствор при перемешиваний добавляют 4-аза-4,7-р- диметил-5-х-андростан-3,17-дион (1,92г, б,0ммол) и перемешивание продолжают в течение часа, при зтом образуеєтся раствор золотистого цвета. К реакционной смеси по каплям добавляют изоамилнитрит (1,6Змл, 12,ммол) и оставляют на ночь перемешиваться при комнатной температуре, при зтом образуется раствор темно-оранжевого цвета. Смесь разбавляют равньм обьемом водьі, подкисляют приблизительно до рН 2 с помощью 2 М соляной кислоть! и зкстрагируют дизтиловьім зфиром (3 . 50 мл). Зфирнье вьітяжки обьединяют, промьівают насьщенньм раствором соли, сушат ( над сульфатом натрия) и упаривают. Полученньй твердьй продукт подвергают очистке методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 595-ньй раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение.
Стадия 2: 4-аза-4,7-Д-диметил-5-о-андростан-3-он-16-оксим
К смеси 4-аза-4,7-Д-диметил-5-х-андростан-3,17-дион-16-оксима (2,7г, 7,79ммол) в зтиленгликоле (ЗОмл) добавляют 9895-ньій гидразин (0,27мл, 8,57ммол) и порошкообразньй гидроксид калия (2,62г, 46,8ммол). Смесь нагревают в течение З чаов до температурь! 140"С, охлаждают, разбавляют водой (100мл), нейтрализуют концентрированной соляной кислотами полученньій осадок коричневого цвета отфильтровьвают и сушат (1,7г).
Полученньй твердьй продукт подвергают очистке методом хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента вначале 290-ньій раствор метанола в хлористом метилене, а затем 595-ньій раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение.
Стадия 3: 4-аза-4,17-р-диметил-5-х-андростан-3,16-дион
Смесь 4-аза-4,7-ЗД-диметил-5-х-андростан-3-он-16-оксима (0,55г, 1,65ммол) и бисульфита натрия (249мг, 23,9ммол) в 6095-ной уксусной кислоте (20мл) кипятят с обратньм холодильником в течение 48 часов.
Охлажденную смесь разбавляют водой (25мл) и зкстрагируют хлористьїм метиленом (3 . 50 мл), органические вьтяжки обьединяют и промьввают раствором бикарбоната натрия, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают.
Целевой продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 295 раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Массо-спектр: т/2 317 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,88 (синглет, ЗН), 0,89 (синглет, ЗН), 1,00 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,07 (дублет дублетов, 1Н).
Пример 12 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-гидрокси-5-х-андростан
Раствор 4-аза-4,7-Д-диметил-5-х-андростан-3,16-диона (390мг,1,23ммол) в метаноле (мл) охлаждают в бане со льдом и в течение 30 минут добавляют боргадрид натрия (140мг, 3,6вммол). Разбавляют реакционную смесь водой и зкстрагируют хлористьм метиленом (3 . 50 мл). Органические вьтяжки обьединяют, промьівают насьшщщенньїм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом флозш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента вначале 1095 раствор ацетона в хлористом метилене, а затем 1095 раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс- спектр: т/2 391 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,83 (синглет, ЗН), 0,96 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,36 (мультиплет, 1Н).
Пример 13 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-метокси-5-х-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-гидрокси-5-х-андростана (20мг, 0О,06Зммол) в диметилсульфоксиде (0,5мл) добавляют порошкообразньй гидроксид калия (18мг, 0,31З3ммол). После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут добавляют йодистьїй метил (20мкл, 0,31З3ммол) и оставляют перемешиваться на ночь. Разбавляют реакционную смесь дизтиловьїм зфиром (25мл), органический слой отделяют, промьувают водой, насьщенньім раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом флзш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1,595 раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: гп/2 334 (Ма1). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,83 (синглет, ЗН), 0,89 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1), 3,34 (синглет, ЗН), 3,80 (мультиплет, 1Н).
Пример 14 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-зтилокси-5-х-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 13, взяв йодистьй зтил вместо йодистого метила и гидрид калия в М,М-диметилформамиде вместо гидроксида калия. Масс-спектр: т/7
347 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,83 (синглет, ЗН), 0,90 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 1,18 (триплет, ЗН), 2,30 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,39 (мультиплет, 2Н), 4,40 (мультиплет, 1Н).
Пример 15 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-аллилокси-5-х-андростан
Указанное соединениеє получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 13, взяв вместо йодистого метила бромистьй аллил. Масс-спектр: т/2 359 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,83 (синглет, ЗН), 0,91 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,90 (мультиплет, 2Н), 3,96 (мультиплет, 1Н), 5,11-5,29 (мультйплет, 2Н), 5,85-5,93 (мультиплет, 1Н).
Пример 16 3-Оксо-4-аза-4,7-рД-диметил-16-Д-бензилокси-5-с-андростан
Указанное соединениеє получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 14, взяв вместо йодистого метила бромистьй бензил. Масс-спектр: т/2 409 (М). 400Мгц ПМР (хлороформч-а): 5 0,85 (снимет, ЗН), 0,95 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,01 (мультйплет, 1Н), 4,43 (квартет, 2Н), 7,31 (мультиплет, 5Н).
Пример 17 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(3,3-диметилаллилокси)-5-х-андростан
Указанное соединениеє получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 13, взяв вместо йодистого метила бромистьй 3,3-диметилаллил. 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,82 (синглет, ЗН), 0,90 (синглет, ЗН), 1,02 (дублет, ЗН), 1,67 (синглет, ЗН), 1,71 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,93 (мультиплет, 2Н), 5,31 (мультиплет, 1Н).
Пример 18 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(н-пропилокси)-5-с-андростан
Раствор 3-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-аллилокси-5-с-андростана (13,0мг, 0,03бммол) в озтилацетате (0,5мл) гидрируют при атмосферном давлении в присутствиий оксида платинь! (4мг) в течение 30 минут при комнатной температуре, катализатор удаляют фильтрацией через фильтрующий злемент МіПех-НМ с размером пор 0,45мкм. Очищают методом флзш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 195 раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс-спектр: т/2 361 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0.82 (синглет, ЗН), 0,89 (синглет, ЗН), 0,89 (триплет, ЗН), 1,05 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,29 (триплет, 2Н), 3,89 (мультиплет, 1Н).
Пример 19 3-Оксо-4-аза-4,7-рД-диметил-16-р-(З-метил-1-бутил-окси)-5-о-андростан
Раствор 3-оксо-4-аза-4,7-о-диметил-16-и-(3,3-диметилаллилокси)-5-о-андростана (12,0мг ) в зтилацетате (О0,5мл) гидрируют при атмосферном давлений в присутствиий оксида 1095-ного палладия на угле (Змг) в течение минут при комнатной температуре. Катализатор удаляют фильтрацией через фильтрующий злемент МІех-НМ с размером пор 0,45мкм. Очищают методом флзш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 295 раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Масс- спектр: т/2 389 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,82 (синглет, ЗН), 0,88 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,33 (мультиплет, 2Н), 3,88 (мультиплет, 1Н).
Пример 20 3-Оксо-4-аза-4,7-рД-диметил-16-р-(трет-бутокси)-5-х-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7-Д-диметил-16-р-гидрокси-5-с-андростана (20мг, 0,06З3ммол) в хлористом метилене (0,5мл), охлажденному в бане со льдом, добавляют трет-бутилтрихлорацетамидат (23мкл, 0,126ммол) и трифторметансульфокислоту (0,5бмкл, 0,006Зммол), дают реакционной смеси нагреться до комнатной температурьі и через один час вносят дополнительнье количества трет-бутилтрихлорацетамидата (23мкл) и трифторметансульфокислоть (0,56мкл). По прошествий одного часа добавляют третью порцию каждого реагента и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Разбавляют реакционную смесь дизтиловьм зфиром ( 50мл), органический слой отделяют, промьівают 1 М водньім раствором гидроксида натрия (10мл), 1 М раствором соляной кислоть! (1О0мл), насьіщенньїм раствором бикарбоната натрия, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом флзш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1095 раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение.
Масс-спектр: т/2 375 (М). 400МщЩ ПМР (хлороформ-а): 5 0,82 (синглет, ЗН), 0,90 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 1,11 (синглет, 9Н), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,00 (мультиплет, 1Н).
Пример 21 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р -(4-цианофенокси)-5-с-андростан
К раствору /3-оксо-4-аза-4,7-Р-диметил-16-р-гидрокси-5-о-андростана (20мг, 00б3ммол) в М,М- диметилформамиде (0,5мл) добавляют порошкообразньй гидрид калия (3595 вес.) (15мг, 0,126ммол). Перемеши- вают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 15 минут, добавляют 4-фторбензонитрил (З8мг, 0,315ммол) и перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 часов. Разбавляют смесь хлористьм метиленом (25мл) и вьіливают в ледяную воду. Водньій слой зкстрагируют хлористьїм метиленом (3. 25 мл), органические вьітяжки обьединяют, промьівают насьщенньїм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продует очищают методом флзш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента вначале 1,595 раствор метанола в хлористом метилене, а затем 295 раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соєдинение. Масс- спектр: т/2 420 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,86 (синглет, ЗН), 0,92 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,76 (мультиплет, 1Н), 6,87 (мультиплет, 2Н), 7,53 (мультиплет, 2Н).
Пример 22
3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-0-(4-трифторметил-фенокси)-5-р-андростан
Указанное соединениеє получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 21, взяв 4- фторбензотрифторид вместо 4-фторбензонитрила. Масс-спектр: т/2 463 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,93 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,76 (мультиплет, 1Н), 6,88 (мультиплет, 2Н), 7,50 (дублет, 2Н).
Пример 23 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-х-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 21, взяв 1-хлор-4- фторбензол вместо 4-фторбензонитрила. Масс-спектр: т/2 430 (Мт). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,93 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 5,28 (мультиплет, 1Н), 6,74 (дублет, 2Н), 7,19 (дублет, 2Н).
Пример 24
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 21, взяв 1,4- дифторбензол вместо 4-фторбензонитрила. Масс-спектр: т/2 414 (Мн). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,94 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,91 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1 НН), 4,65 (мультиплет, 1Н), 6,75 (мультиплет, 2Н), 6,92 (мультиплет, 2Н).
Пример 25 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-1бо-гидрокси-5-х-андростан
Стадия 1: 3-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-с-(4-нитробензоилокси)-5-х-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-гидрокси-5-х-андростана (178мг, 0,560ммоль), в сухом бензоле ( 10мл) добавляют трифенил-фосфин (294мг, 1,12ммол), 4-нитробензойную кислоту (187мг, 1,12ммол) и дизтиловьій зфир азодикарбоновой кислоть! (176бмкл, 1,12ммол). Реакционную смесь нагревают в атмосфере азота в течение 1 часа до температурь! 80"С (температура масляной бани). Бензол упаривают при пониженном давлений и сьтрой продукт подвергают очистке хроматографией на силикагеле, используя в качестве злюента 29у6-ньій раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевой продукт, содержащий небольшое количество трифенилфосфина (404мг), которьй омьіляют как описано на Стадии 2. 400Мгц ПМР (хлороформ-а); 5 0,80 (синглет, ЗН), 0,88 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,05 (дублет дублетов, 1Н), 5,48 (мультиплет, 1Н).
Стадия 2: 3-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-о-гидрокси-5-с-андростан
Сьрой продукт со Стадии 1 (404мг) суспендируют в зтаноле (5мл) и обрабатьвают 0,4 М раствором гидроксида натрия (1,82мл,0,728ммол). После перемешивания в течение 90 минут при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют, добавив несколько капель ледяной уксусной кислотьі, зкстрагируют зтилацетатом (100мл), промьшвают водой (2. 25 мл), насьщенньм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Продукт подвергают очистке хроматографией на силикагеле, используя в качестве злюента 2090-ньій раствор ацетона в хлористом метилене. Масс-спектр: т/72 319 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,71 (синглет, ЗН), 0,82 (синглет, ЗН), 1,02 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 4,42 (мультиплет, 1Н).
Пример 26 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-х-(н-пропилокси)-5-с-андростан
К раствору /3-оксо-4-аза-4,7-рД-диметил-16-х-гидрокси-5-с-андростана (20мг, 000бЗ3ммоль) в М,М- диметилформамиде (0,5мг) добавляют гидрид калия (3595 вес.) (15мг, 0,126ммол). Перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 минут, добавляют бромистьійй аллил (27мкл, 0,315ммол) и перемешивают еще в течение 2 час. Добавляют дополнительнье количества гидрида калия (15мг) и бромистого аллила (27мкл) и оставляют перемешиваться на ночь. Разбавляют реакционную смесь дизтиловьім зфиром (5Омл) и водой (1Омл). Органический слой отделяют, промьівают 1 М раствором соляной кислоть (1Омл), водой (1.Омл), насьщенньім раствором бикарбоната натрия, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевой продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 2905 раствор метанола в хлористом метилене. Полученньйй продукт гидрируют в зтилацетате (0,5мл) в присутствий 1096-ного палладия на угле в течение 2 часов.Катализатор удаляют путем фильтрации через фильтрующий злемент МіШех-НМ с размером пор 0,45мкм. Очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1095 раствор изопропанола в гексане, и получают целевое соединение. Масс- спектр: т/2 З61 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,76 (синглет, ЗН), 0,52 (синглет, ЗН), 0,90 (триплет, ЗН), 1,02 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 3,29 (триплет, 2Н), 3,98 (мультиплет, 1Н).
Пример 27 3-Оксо-4-аза-4,1б-х-диметил-16-р-гидрокси-5-х-андростан
К раствору 4-аза-4-метил-5-х-андростан-3,16-диона (50мг, 0,165ммол), охлажденному до минус 40"С по каплям при перемешиваний добавляют метилмагнийбромид (3,0М раствор в дизтиловом зфире) (275мкл, 0,825ммол). Дают реакционной смеси нагреться до комнатной температурь и перемешивают в течение 2 часов в атмосфере азота. Прерьівают реакцию, добавив насьщенньй раствор хлорида аммония (25мл) и зкстрагируют хлористьім метиленом (2. 50 мл). Органические витяжки обьединяют, промьівают насьіщенньїм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают, целевой продукт очищают методом флош хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 295 раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевое соединение. Массо-спектр: т/2 319 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,88 (синглет, ЗН), 0,98 (синглет, ЗН), 1,31 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н).
Пример 28 3-Оксо-4-аза-4,7-рД -16-с-триметил-16-р-гидрокси-5-с-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 27, взяв 4-аза-4,7-р- диметил-5-х-андростан-3,16-дион вместо 4-аза-4-метил-5-х-андростан-3,16-диона. Масс-спектр: т/72 333 (М). 400Мгц ПМР. (хлороформ-49): 5 0,82 (синглет, ЗН), 0,98 (синглет, ЗН), 1,01 (дублет, ЗН), 1,30 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н).
Пример 29 3-Оксо-4-аза-4,16б-х-диметил-16-р-метокси-5-с-андростан
К раствору /3-оксо-4-аза-4,16-2-диметил-16-В-гидрокси-5-о-андростана (Зімг, 0,097ммол) в М,М- диметилформамиде (0,5мл) добавляют гидрид калия (3595 вес.) (23мг, 0,194ммол). Перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 15 минут, добавляют йодистьій метил (32мкл, 0,485ммол) и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Разбавляют реакционную смесь дизтиловьм зфиром, органический слой отделяют, промьшвают 2 М раствором соляной кислоть! (1Омл), водой (10мл), насьищенньм раствором бикарбоната натрия, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают, целевой продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 295 раствор метанола в хлористом метилене. Масс-спектр: т/2 333 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,88 (синглет, ЗН), 0,90 (синглет, ЗН), 1,22 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,17 (синглет, ЗН).
Пример 30 3-Оксо-4-аза-4,7-р-16-с-триметил-16-рД-метокси-5-х-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 29, взяв 3-оксо-4-аза-4,7-
В-16б-о-триметил-16-р-гидрокси-5-х-андростан вместо 3-оксо-4-аза-4,16-х-диметил-16-В-гидрокси-5-х-андростана.
Масс-спектр: т/2 347 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 5 0,82 (синглет, ЗН), 0,90 (синглет, ЗН), 1,02 (дублет, ЗН), 1,22 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,18 (синглет, ЗН).
Пример 31. 3-Оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-метантио-5-с-андростан
Стадия 1: 3-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-ацетилтио-5-х-андростан
В круглодонную колбу емкостью 25мл атмосфере азота помещают сухой тетрагидрофуран (4мл) и трифенилфосфин (177мг, 0,67бммол). Колбу охлаждают в бане со льдом, добавляют диизопропиловьій зфир азодикарбоковой кислоть! (13Змкл, 0,67бммол) и смесь перемешивают при 0"С в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляют раствор 3-оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16б-ос-гидрокси-5-х-андростана (108мг,
О,З3З8ммол) и тиоуксусной кислоть! (49мкл, 0,67бммол) в тетрагидро-фуране (2,0мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре 0"С, а затем 1 час при комнатной температуре. Смесь упаривают и очищают методом флзш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1.095 раствор ацетона в хлористом метилене и получают целевой продукт (содержащий небольшое количество трифенилфосфина). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,80 (синглет, ЗН), 0,82 (синглет, ЗН), 1,00 (дублет, ЗН), 2,28 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,80 (мультиплет, ЗН).
Стадия 2: 3-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-меркапто-5-о-андростан
К раствору продукта, полученного на Стадии 1 (208мг) в зтаноле (4,0мл) в атмосфере азота добавляют 0,4 М раствор гидроксида натрия (1,9мл, 0,71бммол). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют, добавив несколько капель ледяной уксусной кислоть,, зкстрагируют зтилацетатом (100мл), промьівают зкстракт водой (2 . 10 мл), насьщенньїм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Чистьій 16-меркаптан получают после очистки хроматографией на силикагеле, используя в качестве злюента 2095-ньій раствор ацетона в хлористом метилене. 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,82 (синглет, ЗН), 0,93 (синглет, ЗН), 1,02 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,28 (мультиплет, 1Н).
Стадия 3: 3-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-р-метантио-5-с-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7-ЗД-диметил-16-рД-меркапто-5-с-андростана (1Змг, 0,054ммоль) в сухом тетрагидрофуране (0,5мл) добавляют гидрид натрия (80956-ная дисперсия в минеральном масле) (3,2мгГ,
О,108ммол) в атмосфере азота. После перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота в течение минут добавляют йодистьй метил (17мкл, 0,270ммол) и перемешивают при комнатной температуре в течение
З часов. Разбавляют реакционную смесь хлористь!м метиленом (50мл), органический слой отделяют, промьіївают водой ( 1Омл), насьщенньм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1095 раствор изопропилового спирта в гексане, и получают целевое соединение. Масс-спектр: т/2 349 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,82 (синглет, ЗН), 0,91 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,10 (синглет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 3,08 (мультиплет, 1 Н).
Пример 32 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-зтантио-5-х-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 31, взяв йодистьй зтил на Стадии З вместо йодистого метила. Масс-спектр: т/2 363 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-9): 5 0,82 (синглет,
ЗН), 0,91 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 1,24 (триплет, ЗН), 2,57 (квартет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,18 (мультиплет, 1Н).
Пример 33 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-0-(1-пропантио)-5-о-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 31, взяв 1-иодпропан на
Стадии З вместо йодистого метила. Масс-спектр: т/2 377 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,82 (синглет, ЗН), 0,90 (синглет, ЗН), 0,98 (триплет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН),
2,51 (триплет, 2Н), 2,90 (синглет, ЗН), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 3,13 (мультиплет, 1Н).
Пример 34 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-зтансульфонил-5-с-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7-Р-диметил-16-р-зтантио-5-сх-андростан (17мг, 0,0047ммол) в метаноле (1,0мл) добавляют раствор ОХОМЕ, моноперсульфатного производного (19мг) в воде (1мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляют дополнительное количество ОХОМЕ (19мг) в воде (0,5мл) и перемешивают еще в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляют водой (25мл) и зкстрагируют хлористьім метиленом (3 . 50 мл). Органические витяжки обьединяют, промьівают насьіщенньїм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 295 раствор метанола в хлористом метилене, и получают целевоеє соединение. Массо-спектр: т/2 395 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): б 0,85 (синглет, ЗН), 0,92 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 1,39 (триплет, ЗН), 2,91 (синглет, ЗН), 2,99 (квартет, 2Н), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 3,41 (мультиплет, 1Н).
Пример 35 3-Оксо-аза-4,7-рД-диметил-16-р-фтор-5-о-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-с-гидрокси-5-о-андростана (18мг, 0,05бммол) в хлористом метилене ( 0,5мл) при комнатной температуре добавляют дизтиламиносератрифторид (19мкл, 0,144ммол).
Перемешивают 1 час при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют хлористьім метиленом (25мл).
Органический слой отделяют, промьівают водой (25мл), насьщенньім раствором бикарбоната натрия (10мл), насьшщенньїм раствором соли (1Омл), сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Продукт очищают методом испарительной хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1095 раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соєдинение. Масс-спектра т/2 321 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 5 0,87 (синглет, ЗН), 0,92 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 5,12 (мультиплет, 1Н).
Пример 36
Получение 4-аза-4,7-р-диметил-5-х-андростан-3,17-диона (Соединение Е на Схеме 5)
Стадия 1: Синтез З-ацетокси-андрост-5-ен-17-ола
К раствору 100мг (0,30З3ммол) З3-ацетокси-андрост-5-ен-17-она в Змл зтанола при температуре минус 1070 добавляют при перемешиваний 22,9мг (0,60бммол) боргидрида натрия. Перемешивают смесь в течение 1,3 часов, добавляют 10 ил водь, зтанол упаривают в вакууме, а остаток зкстрагируют зтилацетатом. Органический слой промьшвают водньм раствором карбоната калия, насьщенньм раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая остаток сьірого продукта. Его структуру подтверждаєт спектр ПМР.
Стадия 2: Синтез 17-трет-бутилдиметилсилильного зфира 3-ацетокси-андрост-5-ен-17-ола
К раствору 4,5г (13,55ммол) андростан-1/-ола с предьдущей стадий в 50мл диметилформамида при температуре 23"С добавляют 2,7бг (40-65ммол) имидазола, а затем 3,063г (20,32ммол) трет- бутилдиметилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивают до начала образования твердого вещества.
Дополнительно добавляют 20мл ДМФА и оставляют смесь перемешиваться на ночь. Вьіливают смесь в 1л водь, твердое вещество отфильтровьшвают и промьвают водой. Твердое вещество растворяют в зтилацетате, органический слой промьівают насьіщенньїм раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая целевой 17-ол, имеющий силильнука защиту. Его структуру подтверждаєет спектр ПНР.
Стадия 3: 17-трет-бутилдиметилсилильньй зфир 7-он-17-р-ола
К раствору 5,6г (12,55ммол) 17-ола, содержащего трет-бутилдиметилсилильную защиту, полученного на предьдущей стадии, в 100мл ацетонитрила при температуре 23"С добавляют 3,958г (43,92ммол) 9095-ной гидроперекиси трет-бутила и 138мг гексакарбонила хрома. Кипятят смесь в атмосфере азота с обратньім холодильником в течение 24-часов, вьіливают в іл водь, твердое вещество отфильтровьвают, остаток промьшвают 500мл водьй и растворяют в З5О0мл хлористого метилена. Органический слой промьвают насьіщенньїм раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая сьірой продукт. Его очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя 795 раствором зтилацетата в гексане, и получают целевое соединение. Его структуру подтверждаєт спектр ПМР.
Стадия 4: Синтез 17-трет-бутилдиметилсилильного зфира 3,7-дигидрокси-7-метиландрост-5-ен-17-ола
К раствору 440мг (0,95бммол) продукта, полученного на предьідущей стадии, в сухом тетрагидрофуране при температуре 0"С в течение 5 - 10 минут добавляют по каплям метилмагнийхлорид. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час и вьіливают в насьшщенньй водньй раствор хлорида аммония. ТГФ упаривают в вакууме, водную фазу зкстрагируют зтилацетатом. Органический слой промьввают насьіщенньїм раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая остаток сьірого продукта. Его структуру подтверждают с помощью спектра ПМР и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 5: Синтез 17-трет-бутилдиметилсилильного зфира 7-метиландрост-4,б-диен-3-он-17-р-ола
Полученньій вьіше продукт реакции Гриньяра (3,5г, 7,142ммол) растворяют в смеси 50мл толуола и 50мл циклогексанона, а затем 20мл растворителей упаривают в вакууме. К остатку добавляют 4,54г изопропоксида алюминия и кипятят реакционную смесь с обратньм холодильником в течение 15 часов. Смесь охлаждают, разбавляют зтилацетатом, промьшвают раствором тартрата натрия-калия, насьщенньм раствором соли, органический слой упаривают в вакууме и перегоняют с водяньім паром. Остаток зкстрагируют зтилацетатом, промьівают насьіщенньїм раствором соли, сушат, очищают колоночной хроматографией на силикагеле, злюируя 595 раствором зтилацетата в гексане, и получают целевое соединение.
Стадия 6: Синтез трет-бутилдиметилсилильного зфира 7-В-метиландрост-5-ен-3-он-17-р-ола
К раствору 370мг продукта, полученного на предьудущей стадии, в 5,5мл жидкого аммиака, їмл ТГФ, Тмл толуола небольшими порциями добавляют 50мг металлического лития. Образовавшийся раствор голубого цвета перемешивают в течение 2 часов и добавляют раствор 1,2-дибромметана в 2мл ТГФ. Раствор перемешивают при температуре минус 78"С в течение 10 минут, добавляют 25мг хлорида аммония и перемешивают еще в течение 10 минут. Избьток аммиака удаляют испарением в токе азота, разбавляют реакционную смесь насььщенньм раствором соли и зкстрагируют зтилацетатом. Органический слой промьвают насьщенньм раствором соли, сушат и упаривают, получая сььрой продукт, которьій используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 7: Синтез трет-бутилдиметилсилильного зфира 7-В-метиландрост-4-ен-3-он-17-р-ола
К раствору 432мг продукта, полученного на предьідущей стадии, в 4мл ТГФ добавляют в атмосфере азота при перемешиваниий 15О0мкл 1,8-диазабицик (5,4,0ундец-7-ена. Полученную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 1,5 часа, охлаждают, разбавляют раствором хлорид аммония. ТГФ упаривают в вакууме и остаток зкстрагируют зтилацетатом. Органический слой промьшвают насьищенньім раствором соли, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая сьтрой продукт. Его очищают хроматографией на силикагеле, злюируя 1095 раствором зтилацетата в гексане.
Стадия 8: синтез 17-р-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-рД-метил-5-оксо-А-нор-3,5-секоандроста-3-новой
КИСслОТтЬ!
К раствору 884мг продукта, полученного на предьідущей стадии, в 15мл трет-бутилового спирта при 807С добавляют 248мг карбоната натрия в 1,5мл водь, а затем по каплям в течение 15-20 минут добавляют смесь 2,273г периодата натрия и 16,8мг перманганата калия в дмл водь». Реакционную смесь нагревают до температурь) 80"С в течение 2 часов, охлаждают, отфильтровьввают, остаток промьівают водой и упаривают в вакууме, остаток подкисляют водньім раствором соляной кислоть!ї, зкстрагируют зтилацетатом и органический слой промьшвают водньім раствором бисульфита натрия, насьщенньм раствором соли, сушат и упаривают, получая соединение 9. Его структуру подтверждаєт спектр ПМР.
Стадия 9: Синтез трет-бутилдиметилсилильного зфира 4,7-ВД-диметил-4-аза-андрост-5-ен-3-он-17-р-ола
К раствору 840мг продукта, полученного на предьдущей стадии, в 5мл зтиленгликоля добавляют 1,5г ацетата натрия и 737мг гидрохлорида метиламина. Перемешивают реакционную смесь в течение 4 часов при температуре 180"С, охлаждают, разбавляют водой, зкстрагируют зтилацетатом, зкстракт сушат и упаривают, получая сьірой продукт. Его структуру подтверждает спектр ПМР.
Стадия 10: Синтез 4,7-ЗД-диметил-4-аза-андрост-5-ен-3-он-17-р-ола
К раствору 700мг продукта, полученного на предьідущей стадии, в 20мл ацетонитрила при 0"С добавляют
БООмкл плавиковой кислотьі. Перемешивают реакционную смесь а течение 1 часа, нейтрализуют плавиковую кислоту водньім раствором карбоната натрия, разбавляют водой, ацетонитрил упаривают в вакууме и остаток зкстрагируют зтилацетатом. Органический слой сушат и упаривают, получая сьірой продукт, которьій затем очищают препаративной хроматографией на силикагеле, злюируя смесью хлороформ/ацетон (3:1).
Стадия 11: синтез 4,7-Д-диметил-4-аза-андростан-3-он-17-р-ола
К раствору 350мг продукта, полученного на предьідущей стадии, в 10мл уксусной кислоть! добавляют 100мг диоксида платиньї и подают водород. Реакционную смесь встряхивают в течение ночи при комнатной температуре под давлением водорода 275кПа. Раствор отфильтровьшвают и упаривают. Остаток зкстрагируют зтилацетатом, органический слой упаривают в вакууме, разбавляют зтилацетатом, промьмвают водньм раствором бикарбоната натрия, насьшщенньм раствором соли, сушат, упаривают и получают целевое соединение. Массо-спектр: т/2 320 (М--1).
Стадия 12: синтез 4-аза4,7-ЗД-диметил-бо-андростан-3,17-диона
К раствору 1,013г (3,17бммол) продукта, полученного на предьсдущей стадии, помещают в сухую колбу вместе с вбмл хлористого метилена, добавляют 1,6г молекулярньмх сит 4А в виде порошка и 0,558г (4,76ммол) М- метилморфолин-М-оксида, а затем перрутенат тетрапропиламмония, 55мг (0,159ммол). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, разбавляют 150мл зтилацетата и отфильтровьшвают. Фильтрат упаривают досуха и получают сьірой продукт, которьйй перекристаллизовьвают из зтилацетата и получают чистьй продукт с т.пл. 135 - 136"С.
Злементньй анализ: мол. вес - 317,48 вьічислено для СгоНзіМО»: С, 75,67; Н, 9,84, М, 4,41; найдено: С, 75,16; Н, 10,22; М, 4,13.
Масс-спектр:т/2 318 (М--1).
Методика следующих примеров (37-49) аналогична методике Примера 21, с заменой 4-фторбензонитрила соответствующим 4-фторпроизводньм.
Пример 37 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(4-метилсоульфонилфенокси)-5-х-андростан
Масс-спектр: т/2 474 (М-1). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 5 085 (синглет, ЗН), 0,93 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н), 4,80 (мультиплет, 1), 6,92 (дублет, 2Н), 7,81 (дублет, 2Н).
Пример 38 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(З-пиридилокси)-5-с-андростан
Масс-спектр: т/2 397 (М.І). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,94 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,91 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4.75 (мультиплет, 1Н), 7,21 (мультиплет, 2Н), 8,22 (мультиплет, 2Н).
Пример 39 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(4-фенилфенокси)-5-с-андростан
Масс-спектр: т/2 472 (М-1). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,96 (синглет, ЗН), 1,05 (дублет, ЗН), 2,91 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4.16 (мультиплет, 1Н), 6,9 (дублет,2Н), 7,26 (дублет, 2Н), 7,43 (мультиплет, 2Н), 7,52 (мультиплет, 4Н).
Пример 40 3-Оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(З-хлорфенокси)-5-р-андростан
Масс-спектр: т/2 431 (М-1). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,93 (синглет, ЗН), 1,05 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 4,68 (мультиплет, 1Н), 6,71 (мультиплет, 1Н), 6,80 (мультиплет, 1Н), 6,88 (мультиплет, 1Н), 7,13 (мультиплет, 1 Н).
Пример 41 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-0-(4-трифторметоксифенокси)-5-с-андростан
Масс-спектр: т/2 480 (М--1). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,85 (синглет, ЗН), 0,94 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,91 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,69 (мультиплет, 1Н), 6,78 (мультиплет, 1Н), 7,09 (мультиплет, 2Н).
Пример 42 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(2-хлорфенокси)-5-х-андростан
Масс-спектр: т/2 431 (М-М). 400Мгц ПМР (хлороформч-а): 6 0,85 (синглет, ЗН), 0,99 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,91 (синглет, ЗН), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 4,80 (мультиплет, 1Н), 6,81 (мультиплет, 2Н), 7,24 (мультиплет, 2Н), 7,32 (мультиплет, 2Н).
Пример 43
Масс-спектр: гп/2 398 (М.І). 400Мгц ПМР (хлороформч-а): 6 0,85 (синглет, ЗН), 0,95 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 5.34 (мультиплет, 1Н), 8,04 (дублет, 2Н), 8,15 (мультиплет, 1Н).
Пример 44 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-0-(2-пиримидинилокси)-5-х-андростан
Масс-спектр: т/2 398 (М.І). 400Мгц ПМР (хлороформч-а): 6 0,85 (синглет, ЗН), 0,95 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 5.35 (мультиплет, 1Н), 6,89 (мультиплет, 1Н), 8,15 (дублет, 2Н).
Пример 45 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-0-І4-(1-пиррил)фенокси1-5-х-андростан
Масс-спектр: т/2 461 (М-нІ). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,95 (синглет, ЗН), 1,05 (дублет, ЗН), 2,91 (синглет, ЗН), 4,73 (мультиплет, 1Н), 6,30 (мультиплет, 2Н), 6,96 (мультиплет, 2Н), 7,25 (мультиплет, 2Н).
Пример 46 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(3-цианофенокси)-5-с-андростан
Масс-спектр: т/2 420 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,93 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,91 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,71 (мультиплет, 1Н), 7,05 (мультиплет, 1Н), 7,32 (мультиплет, 1Н).
Пример 47 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р0-(1-нафтилокси)-5-х-андростан
Масс-спектр: т/2 445 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,86 (синглет, ЗН), 1,03 (синглет, ЗН), 1,07 (дублет, ЗН), 2,92 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 6,70 (дублет, 1Н), 7,32 (мультиплет, 2Н), 7,78 (мультиплет, 1Н), 8,24 (1Н).
Пример 48 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(3-хлор-4-метилфенокси)-5-с-андростан
Масс-спектр: т/2 445 (М-1). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,84 (синглет, ЗН), 0,92 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,26 (синглет, ЗН), 2,92 (синглет, ЗН), 4,76 (мультиплет, 1Н), 6,62 (мультиплет, 1Н), 6,81 (мультиплет, 1Н), 7,12 дублет, 1Н).
Пример 49 3-Оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(4-(5-оксазолил)фенокси|-5-с-андростан
Масс-спектр: т/2 463 (М-1). 400Мгц ПМР (хлороформч-а): 6 0,85 (синглет, ЗН), 0,95 (синглет, ЗН), 1,05 (дублет, ЗН), 2,91 (синглет, ЗН), 4,76 (мультиплет, 1Н), 6,86 (дублет, 2Н), 7,21 (синглет, 1Н), 7,53 (дублет, 2Н), 7,84 (синглет, 1Н).
Пример 50 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(4-нитрофенокси)-5-с-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 21, взяв 1-фтор-4- нитробензол вместо 4-фторбензонитрила. 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,94 (синглет, ЗН), 1,05 (дублет, ЗН), 2,92 (синглет, ЗН), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 4,81 (квартет, 1Н), 6,87 (дублет, 2Н), 8,17 (дублет, 2Н).
Пример 51 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-0-(4-аминофенокси)-5-х-андростан
К раствору /3-оксо-4-аза-4,7-Р-диметил-16-рД-(4-нитрофенокси)-5-о-андростана (163мг, 0,Збммол) в зтилацетате (Змл) и метаноле (Змл) добавляют 1095-ньій палладий на угле (25мг,0,23ммол). Перемешивают в течение 4 часов атмосфере водорода при комнатнеой температуре. Отфильтровьвают через целит и упаривают, получая 148мг целевого соединения. Очистка не требуется. Масс-спектр т/2 411 (Мат). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 5 0,84 (синглет, ЗН), 0,94 (синглет, ЗН), 1,37 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 4,64 (квартет, 1Н), 6,70 (дублет, 2Н), 6,78 (дублет, 2Н).
Пример 52 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(4-ацетиламинофенокси)-5-х-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-4,7-ЗД-диметил-16-р-(4-аминофенокси)-5-х-андростана (48мг, 0,11бммол) в хлористом метилене (мл) и пиридине (0,037мл, 0,4бммол) добавляют уксусньй ангидрид (0,22мл, 0,2Зммол) и 4- диметиламинопиридин (5мг, 0,04ммол). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют хлористьїм метиленом (50мл), органический слой отделяют, промьівают водой (5Омл) и насьщенньїм раствором соли (50мл). Сушат органический слой над сульфатом натрия и упари-
вают. Сьтрой продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, 100Омикрон), злюируя
Бос-ньім раствором метанола в хлористом метилене, и получают 51мг целевого соединения. Масс-спектр: т/27 453 (Мат). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,84 (синглет, ЗН), 0,93 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,13 (синглет, ЗН), 2,92 (синглет, ЗН), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 4,68 (квартет, 1Н), 6,76 (дублет, 2Н), 7,11 (дублет, 2Н), 7,33 (дублет, 2Н).
Пример 53 3-Оксо-4-аза-4,7-рД-диметил-16-р-(4-бензоиламинофенокси)-5-х-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 52, взяв хлористьй бензоил вместо уксусного ангидрида и тризтиламин вместо пиридина и не используя 4-диметиламинопиридин.
Масс-спектр: т/2 515 (М.І). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,84 (синглет, ЗН), 0,94 (синглет, ЗН), 1,05 (дублет, ЗН), 2,92 (синглет, ЗН), 3,04 (дублет дублетов, 1Н), 4,73 (квартет, 1Н), 6,82 (дублет, 2Н), 7,94 (мультиплет, 5Н), 7,72 (синглет, 1Н), 7,84 (дублет, 2Н).
Пример 54 3-Оксо-4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(4-метилсоульфонамидофенокси)-5-с-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 52, взяв хлористьй тозил вместо уксусного ангидрида и тризтиламин вместо пиридина и не используя 4-диметиламинопиридин.
Масс-спектр: т/2 565 (М.І). 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,84 (синглет, ЗН), 0,93 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 2,37 (синглет, ЗН), 2,92 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,63 (квартет, 1Н), 6,34 (синглет, 2Н), 6,67 (дублет, 2Н), 6,91 (дублет, 2Н), 7,19 (дублет, 2Н), 7,56 (дублет, 2Н).
Пример 55 3-Оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7-р-метил-16-р-гидрокси-5-х-андростан
Соединение 55 получают аналогично методике синтеза соединения 12, приведенной на схеме 5, за исключением того, что соответствующий бенрильньй аналог (Соединение Е на Схеме 5) получают по методике, приведенной в Примере 36, в котором вместо метиламина используют 2,4-диметоксибензиламин.
Пример 56 3-Оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7-Д-метил-16-0-(4-хлорфенокси)-5-х-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 23, взяв 3-оксо-4-аза-4- (2,4-диметоксибензил)-7-р-метил-16-Д-гидрокси-5-о-андростан вместо 3-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-Д-гидрокси-
Б-сх-андростана. Никакой очистки перед проведением следующей реакции не проводится.
Пример 57 3-Оксо-4-аза-7-р-метил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-с-андростан
К о раствору 3-оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7-Д-метил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-а-андростан (13О0мг, 0,23ммол) в метиленхлориде (1мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1мл). Реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Растворитель упаривают и остаток растворяют в хлористом метилене. Органический слой промьвают насьщенньм раствором бикарбоната натрия и насьищенньім раствором соли. Сушат органический слой над сульфатом натрия и упаривают. Сьрой продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, 1000микрон), злюируя 2095-ньім раствором ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,86 (синглет, ЗН), 0,93 (синглет, ЗН), 1,01 (дублет, ЗН), 3,07 (дублет дублетов, 1н), 4,67 (квартет, 1Н), 5,49 (синглет, 1Н), 6,73 (дублет, 2Н), 7,18 (дублет, 2Н).
Пример 58 3-Оксо-4-аза-7-р-метил-16-Д-фенокси-5-р-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-7-рД-метил-16-8-(4-хлорфенокси)-5-ЗД-андростана в метаноле добавляют 20905-ньй алладий на угле. Полученньій раствор встряхивают в атмосфере водорода под давлением З33їкПа в течение одного дня. Фильтруют через целит и упаривают. Сьтірой продукт очищают флзш хроматографией на силикагеле, злюируя 2095-ньім раствором ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,86 (синглет, ЗН), 0,95 (синглет, ЗН), 1,01 (дублет, ЗН), 3,08 (дублет дублетов, 1Н), 4,71 (квартет, 1Н), 5,48 (синглет, 1Н), 6,81 (дублет, 2Н), 6,88 (триплет, 1Н), 7,24 (триплет, 2Н).
Пример 59 3-Оксо-4-аза-7-д-метил-16-Д-фенокси-5-х-андростан-1-ен
К раствору 3-оксо-4-аза-7-р-метил-16-Д-фенокси-5-о-андростана (145мг, 0,35ммол) в толуоле (Змл) добавляют ОО (95мг, 0,42ммол), В5ТЕА (360мг, 1,4ммол) и трифторметансульфоновую кислоту (4,04мг, 0,027ммол). Оставляют полученньій раствор перемешиваться на ночь в атмосфере азота, затем добавляют метилацетоацетат (4,0бмг, 0,035ммол), раствор перемешивают в течение часа и оставляют кипеть в течение ночи с обратньімм холодильником. Вьіливают в воду (75мл), содержащую карбонат натрия (160мг) и бисульфит натрия (120мг). Водную фазу зкстрагируют хлористьім метиленом (3 -. 40мл), органические витяжки обьединяют, промьівают водой (50мл) и насьщщенньїм раствором соли (50мл). Сушат над сульфатом натрия и упаривают, сь- рой продукт очищают флзш хроматографией на силикагеле, злюируя 1595-ньім раствором ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,92 (синглет, ЗН), 0,96 (синглет, ЗН), 1,02 (дублет, ЗН), 3,34 (дублет дублетов, 1Н), 4,72 (квартет, 1Н), 5,31 (синглет, 1Н), 5,80 (дублет, 1Н), 6,80 (дублет, 1Н), 6,82 (дублет, 2Н), 6,89 (триплет, 1Н), 7,24 (триплет, 2Н).
Пример 60 3-Оксо-4-аза-7-р-метил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-с-андростан-1-ен
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 55, взяв 3-оксо-4-аза-7-
р-метил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-х-андростан вместо 3-оксо-4-аза-7-р-метил-16-р-фенокси-5-х-андростана. 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,92 (синглет, ЗН), 0,95 (синглет, ЗН), 1,02 (дублет, ЗН), 3,34 (дублет дублетов, 1Н), 4,67 (квартет, 1Н), 5,27 (синглет, 1Н), 5,80 (дублет, 1Н), 6,73 (дублет, 2Н), 6,78 (дублет, 1Н), 7,18 (дублет, 1Н).
Пример 61 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-фенокси-5-х-андростан
К раствору 3-оксо-4-аза-7-Д-метил-16-рД-фенокси-5-х-андростана (бОмг, 0,1бммол) в М,М-диметилформамиде (Імл) добавляют гидрид натрия (мг, 0,21ммол) в виде 6095-ной дисперсии в минеральном масле.
Перемешивают 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота и добавляют йодистьй метил (40мг, 0,28ммол). Оставляют перемешиваться на ночь. Реакционную смесь разбавляют зтилацетатом (50мл), органический слой отделяют, промьівают 1 М раствором соляной кислоть (50мл), водой (50мл) и насьіщенньм раствором соли (1О0мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают. Сьрой продукт очищают методом флзш хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента 1095 раствор ацетона в хлористом метилене, и получают целевое соединение. 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,95 (синглет, ЗН), 1,05 (дублет, ЗН), 2,91 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 4,72 (квартет, 1Н), 6,81 (дублет, 2Н), 6,89 (триплет, 1Н), 7,24 (триплет, 1Н).
Пример 62 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-х-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 61, взяв 3-оксо-4-аза-7- р-метил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-х-андрост-1-ен вместо 3-оксо-4-аза-7-р-метил-16-р-фенокси-5-х-андростана. 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,87 (синглет, ЗН), 0,95 (синглет, ЗН), 1,07 (дублет, ЗН), 2,93 (синглет, ЗН), 3,34 (дублет дублетов, 1Н), 4,68 (квартет, 1Н), 5,84 (дублет, 2Н), 6,69 (дублет, 1Н), 6,73 (дублет, 2Н), 7,18 (дублет, 1Н).
Пример 63 3-Оксо-4-аза-4-(2,4-диметоксибензил)-7-р-метил-16-8-(3-хлор-4-метилфенокси)-5-с-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 56, взяв 2-хлор-4- фтортолуол вместо 1-хлор-4-фторбензола. Очистка продукта перед проведением следующей реакции не проводится.
Пример 64 3-Оксо-4-аза-7-р-метил-16-р-(З-хлор-4-метилфенокси)-5-х-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 56, взяв 3-оксо-4-аза-4- (2,4-диметоксибензил)-7-Д-метил-16-р-(3-хлор-4-метилфенокси)-5-х-андростан вместо З-оксо-4-аза-4-(2,4- диметоксибензил)-7-рД-метил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-с-андростана. 400Мгц ПМР (хлороформ-а): р 0,86 (синглет, ЗН), 0,93 (синглет, ЗН), 1,01 (дублет, ЗН), 2,26 (синглет, ЗН), 3,08 (дублет дублетов, 1Н), 4,66 (квартет, 1Н), 5,59 (синглет, 1Н), 6,62 (мультиплет, 1Н), 6,81 (дублет, 1Н), 7,06 (дублет, 1Н).
Пример 65 3-Оксо-4-аза-7-р-метил-16-р-(З-хлор-4-метилфенокси)-5-х-андростан
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 58, взяв 3-оксо-4-аза-7- р-метил-16-р-(З-хлор-4-метилфенокси)-5-с-андростан вместо 3-оксо-4-аза-7-р-метил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-о- андростан 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,86 (синглет, ЗН), 0,94 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 2,25 (синглет, ЗН), 4,69 (квартет, 1Н), 6,71 (дублет, 2Н), 7,03 (дублет, 2Н).
Пример 66 3-Оксо-4-аза-7-р-метил-16-р-(4-метилфенокси)-5-х-андростан-1-ен
Указанное соединение получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 59, взяв 3-оксо-4-аза-7- р-метил-16-8-(4-метилфенокси)-5-с-андростан вместо 3-оксо-4-аза-7-р-метил-16-р-фенокси-5-х-андростана. 400Мгц ПМР (хлороформ-49): 5 0,92 (синглет, ЗН), 0,96 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 2,25 (синглет, ЗН), 3,34 (дублет дублетов, 1Н), 4,68 (квартет, 1Н), 5,35 (синглет, 1Н), 5,81 (дублет, 1Н), 6,71 (дублет, 2Н), 6,79 (дублет, 1Н), 7,03 (дублет, 2Н).
Пример 67
З-оксо-4-аза-4,7-З-диметил-16-38-(4-метилфенокси)-5-х-андростан
Указанное соединениєе получают по методике, аналогичной приведенной в Примере 61, взяв 3-оксо4-аза-7-р- метил-16-р-(4-метилфенокси)-5-с-андростан вместо 3-оксо-4-аза-7-р-метил-16-р-фенокси-5-х-андростана. 400Мгц ПМР (хлороформ-4): 6 0,85 (синглет, ЗН), 0,94 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,25 (синглет, ЗН), 2,91 (синглет, ЗН), 3,05 (дублет дублетов, 1Н), 4,69 (квартет, 1Н), 6,71 (дублет, 2Н), 7,54 (дублет, 1Н).
Пример 68 3-Оксо4-аза-4,7-р-диметил-16-р-фтор-5-о-андростан
Зто соединение получают обработкой промежуточного соединения (12) (Схема 5) диметиламиносератрифторидом в хлористом метилене при комнатной температуре с последующей хроматографией на силикагеле; вьіїход 6495. Масс-спектр; т/72 321 (М). 400Мгц ПМР (хлороформ-4): 6 0,87 (синглет, ЗН), 0,92 (синглет, С ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,90 (синглет, ЗН), 5,12 (мультиплет, Н).
Пример 69 3-Оксо-4-аза-4,7-рР-диметил-16-р-циано-5-х-андростан
Указанное соединениеє получают, превращая промежуточное соединение (25) (Схема 7) в его метансульфонатное производное обработкой метансульфонилхлоридом или метансульфоновьм ангидридом в хлористом метилене в присутствий органического основания, такого как пиридин и тризтиламин, и 4-
диметиламинопиридина. Замещение метан-сульфонатной группьі осуществляют, нагревая указанное соединениєе в подходящем растворителе, таком как М, М-диметилформамид или диметилсульфоксид, в присутствий цианида натрия или калия.
Пример 70 3-Оксо-4-аза-4-метил-16-р-(1-гексил)-5-х-андростан
Стадия 1: 3-оксо-4-аза-4-метил-16-р-(1-гексенил)-5-со-андростан
В круглодонную колбу емкостью 50мл в атмосфере азота помещают 1-гексил-трифенилфосфонийбромид (141мг, 0,3Зммол) и свежеперегнанньй тетрагидрофуран (1мл). Смесь охлаждают до 0"С и добавляют бутиллитий (2,5М раствор в гексане,0,132мл, 0,3Зммол), при зтом смесь приобретает яркую оранжевую окраску.
Перемешивают при 0"С в течение 10 минут и добавляют раствор 4-аза-4-метил-5-х-андростан-3,16-диона (5Омг, 0,165ммол) в тетрагидрофуране (0,5мл). Дают снеси нагреться до комнатной температурь! и оставляют переме- шиваться в течение ночи. Вьіливают в смесь водь (1Омл) и зтилацетата (20мл), органический слой отделяют, промьівают 0,5 М раствором соляной кислоть (2. 10 мл), насьщенньїм раствором соли, сушат (над сульфатом натрия) и упаривают. Целевое соединение очищают флзш хроматографией на силикагеле, злюируя 195 раствором метанола в хлористом метилене. Полученное соединение (29,6мг) используют без дальнейшей очистки.
Стадия 2: 3-оксо-4-аза-4-метил-16-р-(1-гексил)-5-с-андростан
Раствор продукта, поученного на стадии 1 (22мг) в зтил- ацетате (0,5мл) гидрируют в присутствии оксида платинь! (5мг) под давлением водорода, подаваємого из баллона, в течение 1 часа при комнатной температуре.
Катализатор отфильтровьшвают через сменньй фильтр Мійех-НМ и фильтрат упаривают. Целевой продукт очищают испарительной хроматографией на силикагеле, используя в качестве злюента 2095 раствор ацетона в хплористом метилене; вьіход 5,2 г. Масс-спектр: т/2 374 (Мат). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 5 2,42 (дублет дублетов, 2Н), 2,90 (синглет, ЗН), 3,00 (дублет дублетов, 1Н).
Пример 71 4-Аза-4,7-Д-диметил-16-р-(4-хлорбензилиден)-5-х-андростан-3-он
В соответствий со Схемой реакций 14, раствор 4-аза-4,7-ЗД-диметил-5-х-андростан-3,17-диона (11) (32мг,
О.Т ммол), гидрида натрия (5мг, 1,02з3квив.) дизтилового зфира 4-хлорбензилфосфоновой кислоть! (27мгГ, 1,023кв.) ДМФА (0,5м) нагревают в течение 1 часа до температурьї 80"С. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют дихлорметаном и промьвают водой (2), насьщенньм раствором соли, сушат над безводньм сульфатом магния, отфильтровьввают и упаривают. Целевой продукт очищают хроматографиеи на силикагеле, используя в качестве злюента смесь гексан/изо-пропанол (4:1), получая смесь Е/2 изомеров 5:1. Масс-спектр: т/2 389. 500Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,75 (синглет, ЗН), 0,82 (синглет, ЗН), 0,90 (синглет, ЗН), 2,96 (синглет, ЗН), 3,08 (дублет дублетов, 1:Н), 6,34 (синглет, 0,4Н), 6,41 (синглет, 0,6Н), 7,18 - 7,38 (мультиплет, 5Н).
Пример 72 4-Аза-4,7-Д-диметил-16-бензилиден-5-х-андростан-3-он
Указанное соединение получают аналогично 4-аза-4,7-р-диметил-16-0-(4-хлорбензилиден)-5-с-андростан-3- ону (71), взяв дизтиловьій зфир бензилфосфоновой кислотьі вместо дизтилового зфира /-4- хлорбензилфосфоновой кислоть!. Масс-спектр: т/72 390. 500Мгц ПМР. (хлороформ-а): 5 0,75 (синглет, ЗН), 0,88 (синглет, ЗН), 1,05 (дублет, ЗН), 2,94 (синглет, ЗН), 3,08 (дублет дублетов, 1Н), 6,28 (синглет, 0,4Н), 6,35 (синглет, 0,6Н), 7,15-7,35 (мультиплет, 5Н).
Пример 73 4-Аза-4,7-Д-диметил-16-(4-метилбензилиден)-5-х-андростан-3-он
Указанное соединение получают аналогично 4-аза-4,7-р-диметил-16-0-(4-хлорбензилиден)-5-с-андростан-3- ону (71), взяв дизтиловьій зфир 4-метилбензилфосфоновой кислотьі вместо дизтилового зфира 4- хлорбензилфосфоновой кислоть!. Масс-спектр: гп/2 404. 500Мгц ПМР (хлороформ-а): 5 0,78 (синглет, ЗН), 0,85 (синглет, ЗН), 1,1 (дублет, ЗН), 2,32 (синглет, ЗН), 2,94 (синглет, ЗН), 3,08 (дублет дублетов, 1Н), 6,30 (синглет, 0,4Н), 6,38 (синглет, 0,6Н), 7,10-7,24 (мультиплет, 5Н).
Пример 74 4-Аза-4,7-Д-диметил-16-(4-хлорбензил)-5-с-андростан-3-он
К раствору 4-аза-4,7-ЗД-диметил-16-Д-(4-хлорбензилиден)-5-с-андростан-З-он (71) (3З3мг) в зтаноле (4мг) добавляют 595-ьій рутений на угле и полученную суспензию черного цвета перемешивают в атмосфере азота, подаваємого из баллона. Через 2 часа смесь отфильтровьвают, удаляя катализатор, упаривают и очищают на силикагеле (гексан:ацетон, 3:1) и получают смесь изомеров в соотношении 3:1. Масс-спектр: т/2 427. 500Мгц ПМР. (хлороформ-а): 6 0,84 (синглет, ЗН), 0,36 (синглет, ЗН), 1,02 (дублет, ЗН), 2,92 (уширенньй синглет, 2,7Н), 2,93 (уширенньй синглет, 1,3Н), 2,98 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 7,10 (дублет, 2Н), 7,25 (дублет, 2Н).
Пример 75 4-Аза-4,7-Д-диметил-16-(4-метилбензил)-5-х-андростан-3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(4- хлорбензил)-5-с-андростан-она (74). Масс-спектр : т/2 408. 500Мгц ПМР (хлороформ-а): 6 0,86 (синглет, 6Н), 2,33 (синглет, ЗН), 2,95 (синглет, 2Н), 2,96 (синглет, 1Н), 3,05 (дублет дублетов, 1Н), 7,06 - 7,11 (мультиплет, АН).
Пример 76 4-Аза-4,7-ЗД-диметил-16-(З-пиридилметил)-5-х-андростан-3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-аза-4,7-р-диметил-16-р-(4- хлорбензил)-5-со-андростан-З-она (74), взяв в качестве исходного соединения /З-пиридилметил- диметилфосфонат. Масс-спектр : т/7 395.
500 Мгц ПМР (хлороформ-а): 5 0,89 (синглет, ЗН), 0,88 (синглет, ЗН), 1,03 (дублет, ЗН), 2,93 (уширенньй синглет, ЗН), 2,95 (уширенньй синглет, 2Н), 2,94 (уширенньій синглет, 1Н), 3,04 (дублет дублетов, 1Н), 7,10 (дублет, 2Н), 7,25 (дублет, 2Н), 7,58 (синглет, 1Н), 8,55 (синглет, 2Н).
Пример 77 4-Аза-4,7-ЗД-диметил-16-х-метансульфонил-5-х-андростан-3-он
В соответствии со Схемой реакций 13, к раствору 4-аза-4,7-ЗД-диметил-16-с-гидрокси-5-а-андростан-3-она (2) (65мг, 0,2ммол) в безводном дихлорметане добавляют каталитическое количество 4-диметиламинопиридина, а затем метансульфоновьй ангидрид (455мг, 1,1з3квив.). Через 15 минут реакционную смесь разбавляют дихлорме - таном, промьшвают 1 М раствором соляной кислотьі (. 3), 1 М раствором бикарбоната натрия, водой и насьіщенньм раствором соли, сушат над безводньім сульфатом магния, отфильтровьвают и упаривают, получая целевое соединение с необходимой степенью чистоть!і. Масс-спектр: т/2 398. 500Мгц ПМР. (хлороформ-а): 5 0,78 (синглет, ЗН), 0,85 (синглет, ЗН), 1,02 (дублет, ЗН), 2,95 (синглет, ЗН), 2,95 (уширенньй синглет, 2Н), 3,1 (дублет дублетов, 1Н), 5,18 (мультиплет, 1Н).
Пример 78 4-Аза-4,7-З-диметил-16-р-тиофенокси-5-х андростан-3-он
К раствору тиофенола (5Омкл, 2,53квив.) в безводном ТГФ добавляют гидрид натрия (20мг, 2,бзквив.).
Перемешивают в течение 20 минут и добавляют раствор 4-аза-4,7-рД-диметил-16-х-метансульфонил-5-о- андростан-3-она (77) (б5мг, О0,2ммол) в тетрагидрофуране и перемешивают смесь в течение 20 часов при комнатной температуре. Прерьшвают реакцию, добавив 1 М раствором хлорида аммония и разбавляют зтилацетатом. Органический слой отделяют, промьшвают водой и насьшщенньм раствором соли, сушат над безводньмм сульфатом магния и упаривают. Целевое соединение очищают хроматографией на силикагеле (гексан изо-пропанол, 9:1). Массо-спектр: т/2 412. 500Мгц ПМР. (хлороформ-а): 5 0,86 (синглет, ЗН), 0,95 (синглет, ЗН), 1,06 (дублет, ЗН), 2,54 (синглет, ЗН), 3,06 (дублет дублетов, 1Н), 3,65 (мультиплет, 1Н), 7,26-7,70 (мультиплет, 1Н).
Пример 79 4-Аза-4,7-ЗД-диметил-16-р-(4-хлорфенокси)-5-х-андростан-3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-аза-4,7-рД-диметил-16-р- тиофенокси-5-о-андростан-3-она (78), взяв 4-хлортиофенол вместо тиофенола. Масс-спектр: т/2 446. 500Мгц ПМР. (хлороформ-а): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,96 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,94 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 3,61 (мультиплет, 1Н), 7,22 (дублет, 2Н), 7,32 (дублет, 2Н).
Пример 80 4-Аза-4,7-З-диметил-16-р-(4-фтортиофенокси)-5-х-андростан-3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-аза-4,7-рД-диметил-16-р- тиофенокси-5-с-андростан-3-она (78), взяв 4-фтортиофенол вместо тиофенола. Масс-спектр: т/2 431. 500Мгц ПМР. (хлороформ-а): 5 0,85 (синглет, ЗН), 0,96 (синглет, ЗН), 1,05 (дублет, ЗН), 2,92 (синглет, ЗН), 3,03 (дублет дублетов, 1Н), 3,51 (мультиплет, 1Н), 6,99 (дублет, 2Н), 7,35 (дублет, 2Н).
Пример 81 4-Аза-4,7-ЗД-диметил-16-р-(4-міпрКтиофенокси)-5-х-андростан-3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-аза-4,7-рД-диметил-16-р- тиофенокси-5-о-андростан-3-она (78), взяв 4-метилтиофенол вместо тиофенола. Масс-спектр: т/2 426. 500Мгц ПМР (хлороформ-а): 5 0,75 (синглет, ЗН), 0,95 (синглет, ЗН), 1,1 (дублет, ЗН), 2,31 (синглет, ЗН), 2,94 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 3,59 (мультиплет, 1 НН), 7,09 (дублет, 2Н), 7,22 (дублет, 2Н).
Пример 82 4-Аза-4,7-ЗД-диметил-16-рД-(4-метилтиофенокси)-5-х-андростан-3-он
Указанное соединение получают по методике, аналогичной методике получения 4-аза-4,7-рД-диметил-16-р- тиофенокси-5-о-андростан-3-она (78), взяв 4-метокситиофенол вместо тиофенола. Масс-спектр: т/2 443. 500Мгц ПМР. (хлороформ-а): 5 0,81 (синглет, ЗН), 0,93 (синглет, ЗН), 1,18 (дублет, ЗН), 2,93 (синглет, ЗН), 3,02 (дублет дублетов, 1Н), 3,50 (мультиплет, 1Н), 2,81 (синглет, ЗН), 7,45 (дублет, 2Н), 7,22 (дублет, 2Н).
Пример 83
К раствору 4-аза-4,7-р-диметил-16-р-тиофенокси-5-а-андростан-3-она (78) (20мг, 0,05ммол) в дихлорметане при температуре 0"С добавляют м-хлорнадбензойную кислоту (11мг, 1з3квив.) и перемешивают раствор в течение 1 часа. Разбавляют реакционную смесь дихлорметаном и промьівают 1 М раствором бикарбоната натрия, водой, насьщщенньм раствором соли и сушат над безводньм сульфатом натрия. Целевое соединение очищают хроматографией на силикагеле и получают смесь диастереомеров 4,6:1. Масс-спектр: т/2 428. 500Мгц ПМР. (хлороформ-а): 5 0,83 (синглет, ЗН), 0,92 (синглет, ЗН), 1,01 (дублет, ЗН), 2,92 (синглет, ЗН), 3,01 (дублет дублетов, 1Н), 3,19 (мультиплет, 0,85Н), 3,55 (мультиплет, 0,15Н), 7,5 - 7,70 (мультиплет, 5Н).
Пример 84 4-Аза-4,7-З-диметил-16-рД-фенилсульфонил-5-ос-андростан-3-он
Раствор /4-аза-4,7-Д-диметил-16-Д-фенилсульфинил-5-со-андростан-3-она (83) (12мг, 0,0Зммоль) в дихлорметане обрабатьвают в течение З часов м-хлорнадбензойной кислотой (9мг, 1,5з2квив.). Разбавляют ре- акционную смесь дихлорметаном и промьвают 1 М раствором бикарбоната натрия, водой, насьіщенньм раствором соли и сушат над безводньім сульфатом натрия. Целевое соединение очищают хроматографией на силикагеле (гексан:изо-пропанол, 7:3). Масс-спектр: т/2 444. 500Мгц ПМР (хлороформ-4): 6 0,85 (синглет, ЗН), 0,91 (синглет, ЗН), 2,95 (синглет, ЗН), 3,05 (дублет дублетов, 1Н), 3,55 (мультиплет,0,15Н), 7,41 (триплет, 1Н), 7,55 (триплет, 2Н), 7,90 (дублет, 1 Н).
Пример 85 3-Оксо-4-аза-4,16-р-диметил-5-х-андростан
Указанное соединение получают, превращая легко доступньй 4-аза-4,16-р-диметил-5-х-андростан-3,1 7-дион в 17-трифлат. Восстановлением трифлата с использованием обьчньх способов получают целевое 16-р8- метальное производное. Масс-спектр: т/7 304 (М--1). 400Мгц ПМР (хлороформ-а): 5 0,76 (синглет, ЗН), 0,85 (синглет, ЗН), 1,04 (дублет, ЗН), 2,90 (дублет, ЗН), 3,01 (дублет дублетов, 1Н).
Биологические анализь
Получение 5-о-редуктазьі! предстательной железьї и волосистой части кожи головь!
Образцьї человеческих тканей пульверизуют в низкотемпературной мельнице и гомогенизуют в 40ММ растворе фосфата калия, рН 6,5, 5мМ сульфата магния, 25мМ хлорида калия, 1!мМ фенилметилсульфонилхлорида, 1мММ дитиотреитола, содержащего 0,25М сахарозьії, применяя гомогенизатор
Роцег-ЕІмепіеєт. Неочищенньй, содержащий ядра осадок получают центрифугированием гомогената с ускорени- ем 1500 . д в течение 15 минут. Неочищенньй осадок промьівают два раза и вновь суспендируют в двух обьемах буферного раствора, добавляют глицерин до конечной концентрации 2095. Суспензию ферментов замораживают при температуре минус 80"С. При хранении в указанньїх условиях, редуктазьї предстательной железь! и волосистой части кожи головьї стабильнь в течение, по крайней мере, 4 месяцев.
Методика клонирования ферментов
Для определения значений 1С50о испьітуемье ингибиторь! 5-с-редуктазьі 17 и 2 растворяют в зтаноле и последовательно разбавляют до нужной концентрации. Зкспрессированную бациловирусом рекомбинантную 5- о-редуктазу типа 1 предварительно вьідерживают с ингибитором (0,1 - 1000нНМ) в 40мМ фосфата натрия, рН 7,0, 500мкМ МАОРН, 1мМ дитиотреитола и 1мг/мл бьічьего сьівороточного альбумина в течение 4"С при температуре 182Сб. Инициируют реакцию добавлениєм І(7-НІ|-тестостерона (МЕМ, 20Ки/ммол) и МАОРН до конечной концентрации 0,3мкММ и вьідерживают в инкубаторе при температуре 37"С в течение 90 минут. Аналогично, зкспрессированную бациловирусом рекомбинантную 5-с-редуктазу типа 2 предварительно вьідерживают с ингибитором (0,1 - 10000 нМ) в40 мМ цитрата натрия, рН 5,5, 500мкМ МАОРН, 1мМ дитиотреитола и 1мг/мл бьічьего сьівороточного альбумина в течение 4"С при температуре 18"С Инициируют реакцию добавлением (7-
ЗНІ-тестостерона (МЕМ, 20Ки/ммол) и МАОРН до конечной концентрации 0,3мкМ и 500мкмМ, соответственно. За превращением тестостерона в Б5-о-дигидротестостерон следят с помощью детектора с последующим разделением методом жидкостной хроматографии вьсокого разрешения с обращенной фазой (колонка, Уанпітап
ВАСІЇ С18, тмл/мин 0,195 трифторуксусной кислотьі в смеси вода:метанол (42:58), время удерживания: тестостерон - 6,3 мин, 5-х-дигидротестостерон - 9,7 мин).
Анализ с 5-х-редуктазой
Реакционная смесь для проведения анализов с 5-х-редуктазой типа 1 содержит 40мММ фосфата натрия, рн 6,5, 5мкМ І7-НІ-тестостерона, ТММ дитиотреитола и 500мкМ МАОРН в конечном обьеме 100мкл. Реакционная смесь для проведения анализов с 5-х-редуктазой типа 2 содержит 40мМ нитрата натрия, рН 5,5, 0,ЗмкМ І7-НІ- тестостерона, їмМ дитиотреийтола и 500мкМ МАОРН в конечном обьеме 100мкл. Обьічно анализ инициируют добавлением 50 - 100мкг гомогената предстательной железь или 75 - 200мкл гомогената волосистой части кожи головьї и вьідерживают при температуре 37"С. Через 10 - 50 минут реакцию прерьівают, зкстрагируя с помощью 250мкл смеси, содержащей 7095 циклогексана и 3095 зтил ацетата и по 1Омкг дигидротестостерона и тестостерона. Водную и органические фазьі отделяют центрифугированиеєм со скоростью 14000об/мин в центрифуге Зппендорфа. Органическую фазу подвергают жидкостной хроматографии вьісокого разрешения (колонка с силикагелем М/пайтап рапівії 5 длиной 10см; уравновешивают смесью 7090 циклогексана и 3095 зтилацетата со скоростью Імл/мин, время удерживания: дигидротестостерон - 6,8 - 7,2 мин, андростандиол - 7,6 - 8,0 мин, тестостерон - 9,1 - 9,7 мин). Система жидкостной хроматографиий вьсокого разрешения включает гради- ентную систему. Модель 680 фирмь! У/аіег5, снабженную устройством для автоматической сменьі образцов.
Модель 655А фирмь! Нігасні, перестрайиваемьм УФ детектором. Модель 757 фирмь! Арріюєй Віозузіет5, и анализатором радиоактивности, модель А120 фирмь Вайдіотаїййс. За превращением тестостерона в 5-о- дигидротестостерон следят с помощью детектора радиоактивности, смешивая вьтекающий поток с одним обьемом Ріо З5сіпі І (ВНадіотаїййс). В указанньїх условиях образование дигидротестостерона имеет линейную зависимость по крайней мере в течение 25 минут. Единственньмми стероидами, которье обнаруживают для препаратов предстательной железьй и волосистой части кожи оголовь, являются тестостерон, 5-о- дигидрстестостерон и андростандиол.
Исследование ингибирования
Соединения растворяют в 10095-ном зтаноле. Величиньї 1С50 обозначаеєт концентрацию ингибитора, необходимую для уменьшения активности фермента на 5095 по отношению к контрольньім образцам. Величин 1С5о определяют, используя шеститочечньй метод титрования, при зтом концентрацию ингибитора варьируют от 01 до 1000нМм.
Отдельнье соединения по настоящему изобретению испьітьївают, используя описанньій ранее анализ для ингибирования 5-сх-редуктазьй типа 1 и типа 2. При ингибировакии 5-сх-редуктазьй типа 1 соединения имеют величинь! 1С5о менее 600 им, при зтом большинство соединений имеет значения ІСзо в интервале приблизительно от 0,3НМ до приблизительно 200нМ. При ингибирований 5-о-редуктазь! типа 2 те же соединения имеют величинь! 1С5о более 155НМ, при зтом большинство соединений имеет значения 1С5о более 1000нНМ, каждое соединение обладаєт по крайней мере в два раза большей селективностью по отношению к ингибированию 5-сх-редуктазь! типа 1 чем 5-о-редуктазь! типа 2, при зтом большинство соединений обладаеєт по крайней мере в десять раз большей селективностью по отношению к ингибированию 5-о-редуктазь типа 1 чем 5- о-редуктазь! типа 2. Указаннье результать! доказьівают полезность соединений по настоящему изобретению при лечений андрогеновьх состояний.
Соединение, которое в контексте настоящего изобретения назьшвают ингибитором 5-о-редуктазь! типа 2, представляет собой соединение, которое ингибирует изофермент 5-о-редуктазьі типа 2 в приведенном вьіше анализе аналогично соединение, которое в контексте настоящего изобретения назьшвают ингибитором 5-о-
редуктазьі типа 1, представляєет собой соединение, которое ингибирует изофермент 5-о-редуктазь! типа 1 в приведенном вьіше анализе.
Анализ клеток кожньїх сосочков человека
Кожньсе сосочки представляют собой небольшую группу клеток у основания каждого волосяного мешочка; в настоящее время полагают, что зти клетки являются стержневьми и составляют основу для роста волос. Бьло показано, что указаннье клетки обладают активностью 5-сх-редуктазь,, а потому можно провести испьтания ингибиторов 5-сх-редуктазь! в культурах указанньмх клеток.
Вьіделение и вьіращивание клеток кожньїх сосочков проводят в соответствии с методикой, приведенной в
Аа. Меззепдег, "Пе Сшиштге ої Оептаї! Раріїйа Сеїїв їот Нитап Наїг ЕоїйсіІев", Вг. У. Оегтацйо!. 110: 685-689 (1984) и 5. Каті єї а.І., "Х-хАедисіазе Асіїмну іп Сиштейа Оеєгптаї! Раріїа СеїІ їот Веага Сотрагейд мій Веїїсшаг ЮОегтаї!
Еібгобіазів", у. Іпмезі. ЮОептаїйо!. 94: 150 - 152 (1990). При проведений исследований используют клетки кожньмх сосочков бородь! и волось! затьлочной части головь! двух разньїх индивидуумов. Все зксперименть! проводят после слияния на пятьїх или шестьх субкультурах. Слитье монослоий дваждь! промьшвают забуференньм фосфатом физиологическим солевьмм раствором, соскребают со дна чашки с помощью резиновой палочки и собирают в стакан центрифуги. Суспензии клеток центрифугируют в течение 10 минут при температуре 4"С со скоростью 1500об/мин. Полученньійй осадок вновь суспендируют при температуре 4"С в 20мМ буферного раствора Ттів-НСЇ, рН7,5, содержащем 250мМ сахарозь, їмММ хлорида магния и 2мМ хлорида кальция, прокачивая 10 раз с помощью игльй номер 25. Сь)рой продукт гомогенизуют в изготовленном из стекла и фторопласта гомогенизаторе и используют в качестве гомогената клеток. При изучении субкультурной локализации 5-х-редуктазьй гомогенат клеток центрифугируют с ускорением 800 . д в течение 10 минут и получают сььюфрой осадок ядер. Полученную жидкость над осадком центрифугируют с ускорением 10000 . 49 в течение 15 минут к получают сьірой осадок митохондрий. Жидкость над осадком далее центрифугируют с ускорением 100000 . д в течение 60 минут и получают осадок микромосом и цитозоль. Каждую фракцию дваждь! промьівают и вновь суспендируют в буферном растворе.
Стандартная смесь для инкубации содержит 40нМ (ІЗНІ-тестостерона, 1мМ МАОРН, 100мМ нитрата натрия, рН 5,5, или 100мм Тііз-НСЇІ, рН 7,5 и 50мкл гомогенизата клеток до конечного обьема 100мкл. Каждая пробирка содержит 50 - 100мкг клеточного белка. Инкубацию проводят в течение 30 минут при температуре 3776. В процессе инкубации полнота протекания реакция пропорциональна времени. Оптимальное значение рН для цитратного буфера составляет рН 4,5 - 6,5 а для буфера Тгіз-НСІ оптимальное значение рН составляет 7,0 - 9,0.
Содержание белка определяют по методу І ому вї а!., "Ргоїєїп Меазигетепі мій Ше Еоїїп Рнепої! Неадепі", у. Віо!.
Спет. 193: 265 - 275 (1951).
После проведения инкубации реакцию прерьвают, разбавляя 4-кратньм обьемом смеси хлороформ- метанол (21:1, об/06б), содержащей 110мг каждого из стероидов-носителей. Зкстрагированнье стероидь! анализируют методом тонкослойной хроматографии, как описано в публикации Сі/тез еї аї., "п Міго Меїароїївт ої
Тевіовіегоп-4-1105 апа А-апаговіепе-3,17-діоп-4-140 їп Нитап 5Кіп", Віоспет. 7: 24 - 32 (1968), а чистоту каждого стероида определяют путем перекристаллизации. Активность 5-х-редуктазьї вниражают суммой образовавшихся дигидротестостерона, андростандиола и андростандиона. (1,2-3Н|-Тестостерон (55,2Ки/ммол) получают от компаний Мем Епдіапа Миїєаг Согрогайоп (Бостон, штат Массачусетс), а не содержащие метку стероидь! получа- ют от компаний бідта Спетіса! Сотрапу (Сент-Луис, штат Миссури). Сьіворотку плода коровьї получают от компании Налієоїп (Ленакса, штат Канзас). Остальнье соединения имеют чистоту реагентов.
Модель угрей пушистьх крьс
Взрослье пушистье крьїсьї! представляют собой разновидность крьіс, у которьіх замедлен рост шерсти, а себорея коричневого цвета покрьївает всю их кожу на спине, и у которьх, как показано, ненормально вьісокий уровень секрета сальньх желез после полового созревания вьізьшваєтся циркулирующими андрогенами.
Получают 0,1, 0,05 и 0,02595 растворьї отдельньїх представляющих интерес ингибиторов 5-х-редуктазь! в носителе, содержащем пропиленгликоль, изо-пропанол, изо-пропиловьій зфир миристиновой кислота и воду (50/30/2/18905) и обьічно наносят их на спину взросльїх самцов пушистьїх крьіс, по 0,2мл каждому животному в день в течение 4 недель. Контрольньмм животньмм дают лишь носитель, а пять их них кастрируют. Через две недели себорея уменьшаеєтся в зависимости от дозь! и через 4 недели за два часа до умерщвления животньм внутрибрюшинно вводят бромдеоксиуридин (200мг/кг). Образць! тканей вьідерживают в зтилендиаминтетрауксус- кой кислоте (20мМ) в фосфатном буфере при температуре 37"С в течение 1,5 часа. Волосянье жировье единицьї, присоединенньюе к зпидермису, отделяют и фиксируют формалином для иммунного окрашивания бромдеоксиуридина. Синтезирующие ДНК клетки, проявляющие бромдеоксиуридин-положительнье ядра, располагаются на внешней границе желез. Количество 5-фазньх клеток на долю определяют с помощью устройства для микронаблюдений. Используя фиксированную формалином кожу, замороженньюе срезьї окрашивают 195-ньмм осмием и измеряют размер долей. Положительньій ингибитор 5-ос-редуктазь! вьізьівает подавление вьіделения секрета сальньїх желез вследствие ингибирования скорости оборота клеток железь и показьувают уменьшенньй размер долей.
Ниже приводится описание примера методики, которую можно использовать для определения роста волос.
Методики получения макрофотографии и общей фотографии для определения роста волос
А. Методика получения макрофотографийи
Размещение Удостоверение личности
Площадь определения количества волос
Оборудование Пленка: Кодак-Т-тах с 24 кадрами из тойже самой партиий змульсий
Фотоаппарат Мікоп М-6000
Линза Мікког 60 мм 12.8
Вспьішка Вспьішка
Устройство Регистрирующий прибор
Методика фотографирования
В указанньїх, полученньїх в условиях клиники, фотографиях единственной разрешенной переменной является определяеємое количество волос. Змульсия пленки, освещение, величина диафрагмь, зкспозиция и воспроизводство сохраняются постоянньми.
Поверхность на голове пациента для подсчета волос готовят следующим образом. Небольшое пятньішко (приблизительно їмм) наносят перед проведением исследований на самом краю льсого участка в верхней центральной его части с помощью татуировочной машинки или вручную (иглой и чернилами). Площадь составляет приблизительно б - 15кв.мм на краю льсого участка коротко вьістрогают (приблизительно 2мм).
Отрезаннье волось! удаляют с места, которое будут фотографировать, с помощью тампона. Чтобьі облегчить удаление волос, можно применять обдувку сжать!м воздухом и/или протирку спиртом.
Увеличение: Величина репродукции каждой линзьі! является фиксированной и составляет 1:1,2.
Апертура: Каждую фотографию получают при значений 11/22. Пленка: Используют Т-Мах 100 (24 кадра).
Поверхность для подсчета волос пациента. Три зкспозиции (-2/3, 0 иж2/3).
Опьїтньій специалист накладьваеєт прозрачную пленку на фотографию и с помощью фломастера наносит черную точку над каждьм видимьм волоском. Карту, составленную точками на прозрачной пленке, обрабатьввают, с помощью компьютера, используя визуальньй анализ.
Фотографиям присваивают код в виде случайного числа, соответствующего месту испьітаний, номеру визита и номеру размещения пациента, чтобьі обезличить даннье. Через 6 месяцев, сравнивают базисную фотографию и фотографию, сделанную по прошествий 6 месяцев и анализируют даннье за указанньій промежуток времени.
Через 12 месяцев, сравнивают базисную фотографию и фотографии, сделаннье по прошествий 6 месяцев и 12 месяцев, и проводят анализ предварительньх результатов.
Методика определения роста волос изложена также в публикации Е.А. ОіІвеп апа Е. ОєіІопд, 9. Атепсап
Асадету ої Оегптайіоду, Мої 23, р. 470 (1990).
В. Методика получения обшей фотографии
Размещение цветная фотокарточка/удостоверение пациента
Общая фотография
Оборудование Пленка: Кодаснгогт КА-64 с 24 кадрами из тойже самой партии змульсий
Фотоаппарат Мікоп М-6000
Линза Мікког 60 мм 12.8
Вспьішка Мікоп 58-23
Цветная фотокарточка /удостоверение пациента
Методика фотографирования
На фотографиях, сделанньїх в клинике, единственной допустимой переменной является общий вид. Все посторонниєе предметь (одежда, мебель, стень и т.п.) удаляют из фотографируемого поля.
Перед стрижкой волос делают общую фотографию пациента, при зтом положение головьї находится в фиксированном положений (определяют с помощью соотаетствующего стерео-тактического устройства). Волось на голове пациента не должнь закрьвать льсьй участок.
Увеличение: Величина репродукции каждой линзьї является фиксированной и составляет 1:6. Апертура:
Каждую фотографию получают при значений //11. Пленка: Используют Кодаспгопте (24 кадра).
Фотографии пациента. Делают три фотографии с нулевой компенсацией.
Хотя изобретение описьівается и поясняется со ссьілкой на определеннье варианть! его осуществления, для специалистов является очевидньм, что могут бьть проведень различнье изменения, модификациий и замещения, которье не противоречат сущности и обьему притязаний по настоящему изобретению. Например, могут использоваться зффективньсе дозьї, отличньіе от приведенньїх в настоящем описаний, в зависимости от чувствительности млекопитающего, лечение которого проводится, по отношению ок указанньм вьше соединениям по настоящему изобретению. Аналогично, наблюдаеємая специфическая фармакологическая реакция может изменяться в соответствии, и в зависимости от вьібранного конкретного активного соединения, а в тех случаях, когда используется фармакологический носитель, и от типа композиции и способа ее введения, и предполагается, что такие вариации или различия соответствуют сущности и практике настоящего изобретения, следуєт позтому понимать, что изобретение определяєтся обьемом притязаний по прилагаемой формуле изобретения, которую необходимо трактовать максимально широко в разумньїхх пределах.

Claims (46)

1. 16-Замещенньсе производньсе 4-азаандростана формульі 1: К: о М В ве: Ї н в І или его фармацевтически приемлемая соль или сложньй зфир, где: Сі1-С» углерод-углеродная связь может бьть простой связью или двойной связью, обозначенной пунктирной линией, В! вьібирают из группьії, включающей водород и (С1і-Стіод)алкил, В? вьібирают из группьії, включающей водород и (Сі-Стіод)алкил, один из ЕЗ и Р" вьібирают из группьї, включающей водород и метил, а другой вьібирают из группьї, включающей: (а) амино-группу, (р) циано-группу, (с) фтор, е) гидроксильную группу, () группу -С(О)МАЬНсе, где Рь и Не независимо обозначают водород, (С1і-Св)алкил, арил или арил(С1і-Св)алкил, при зтом алкильная часть может бьть замещена от 1 до З следующими заместителями: галоген, (Сі- Са)алкоксигруппа, или трифторметил, и арильная часть может бьть замещена от 1 до 3 следующими заместителями: галоген, (С1-Са)алкил, (С1-С4)алкоксигруппа или трифторметил, (9) (Сі-Стіо)алкил-х-, при условии, что Х не является -СН(Не)-, (п) (Со-Стіо)алкенил-хХ-, при условии, что Х не является -СН(Не)-, где (С1-С10)алкил в (9) и (Сго-Сіо)алкенил в (І) могут бьіть не замещень или замещень от 1 до З следующими заместителями: ї) галоген, гидроксильная группа, циано-группа, нитро-группа, моно-, ди- или тригалогенметил, оксо-группа, гидрокси-сульфонильная группа, карбоксильная группа, її) гидрокси(С1-Св)алкил, (С1-Св)алкилокси-группа, (Сі-Св)алкилтио группа, (С1-Св)далкилсульфонильная группа, (С1-Св)алкилоксикарбонильная группа, в которьїх (С1і-Св)алкильная часть может бьїть дополнительно замещена от 1 до З следующими заместителями: галоген, (С1і-С4)алкоксигруппа, или трифторметил, ії) арилтио-группа, арил, арилокси-группа, арилсульфонильная группа, арилоксикарбонильная группа, в которьзх арильная часть может бьіть дополнительно замещена от 1 до З следующими заместителями: галоген, (Сі- Са)алкил, (С1-С4)алкокси-группа, или трифторметил, їм) группьі! -«С(О)МА»ьАсе, -«М(Нь)-С(О)-Не, -МАьНсе, где значения Нь и Кс указань вьіше, (Ї) арил-х-, (Ї) гетероарил-х-, где гетероарил является 5-, 6- или 7-членньім гетероароматическим кольцом, содержащим по крайней мере один член, вьібранньй из группьї, включающей: один атом кислорода в кольце, один атом серь в кольце, от 1 до 4 атомов азота в кольце или их сочетание, при зтом гетероароматическое кольцо может бьть также сконденсировано с одним бензольньм кольцом или гетероароматическим кольцом, где арил в (ї) и гетероарил в (|) могут бить не замещень или замещень! от 1 до З следующими заместителями: м) галоген, гидроксильная группа, циано-группа, нитро-группа, моно-, ди- или тригалогенметил, моно-, ди- или тригалогенметокси-группа, (С2-Св)алкенил, (Сз-Св)уциклоалкил, формильная группа, гидросульфонильная группа, карбоксильная группа, уреидо-группа, мі) (С1-Св)алкил, гидрокси(С1і-Св)алкил, (С1-Св)алкилоксигруппа, (С1і1-Св)алкилокси(С1і-Св)алкил, (С1- Св)алкилкарбонильная группа, (С1-Св)алкилсульфонильная группа, (С1-Св)алкилтиогруппа, (С1- Св)алкилсульфинильная группа, (С1-Св)алкилсульфонамидогруппа, (С1-Св)далкиларилсульфонамидогруппа, (С1- Св)алкилоксикарбонильная группа, (Сі -Св)алкилоксикарбонил(Сі-Св)алкил, РьНАсМ-С(О(Сі-Св)алкил, (Сі- Св)алканоиламино(Сі-Св)алкил, ароилами но(Сі-Св)алкил, при зтом (Сі-Св)алкильньій фрагмент может бьть замещен от 1 до З следующими заместителями: галоген, (С1-С4)алкоксигруппа, или трифторметил, уїї) арил, арилокси-группа, арилкарбонильная группа, арилтиогруппа, арилсульфонильная группа, арилсульфинильная группа, арилсульфонамидо-группа, арилоксикарбонильная группа, при зтом арильная часть может бьіть замещена от 1 до З следующими заместителями: галоген, (С1і-Сдалкил, (С1-Са)алкоксигруппа, или трифторметил, мії) группьі -«С(О)МАЬьВе-, -О-С(О0)-МАьНе, -М(Нь)-С(О0)-Ве, -МАвАс, Нь-С(О)М(Ас)-, где значения Рь и Не указань! вьіше в (0), и группа -М(Нь)-С(0)-ОН», где Но обозначаєт (С1і-Св)алкил или арил, где алкильная часть может бьть замещена от 1 до З следующими заместителями: атом галогена, (С1і-С4)алкоксигруппа, или трифторметил, а арильная часть может бьть замещена от 1 до З следующими заместителями: галоген, (С1і-Са)алкил, (Сі- Са)алкоксигруппа, или трифторметил, группу -М(Нв)-С(О)МАсВа, где Ва обозначаєт атом водорода, (С1-Св)алкил и арил, в котором указанньй (С1і-Св)алкил и арил могут бьіть замещеньї, как зто указано вьіше в (Її) для Рь и Не, (їх) гетероцикл, представляющий собой 5-, 6- или 7--ленное кольцо, содержащее по крайней мере один член, вьібранньйй из группьї, включающей: один атом кислорода в кольце, один атом серь! в кольце, от 1 до 4 атома азота в кольце или их сочетаниеє, где гетероцикл может бьіть ароматическим, ненасьщенньм или насьщенньм и гетероцикл может бьіть сконденсирован с бензольньім кольцом, и где гетероцикл может бьіть замещен от 1 до 3 заместителями, как указано вьіше в пп. м), мі), мії), мії),
за исключением когда їх) гетероцикл, и (К) ВЗ и В" вместе могут обозначать карбонильньй атом кислорода, (І) ВЗ и 2" вместе могут обозначать группу -СН-В»о, где значение РЕ» указано в мії), где: Х вьібирают из группьії, включающей: -0-, -5(О)п-, -Ф(0)-, -СН(Не)-, -С(0)-0-", -С(0)-М(Ве,)-7, -«М(Ае)-С(0)-7, -0-С(0)-М(Не)- х, «М(Ве)С(0)-М(Ве)-: -О-СН(Не)-, -М(Ве)-, где Не обозначаєт водород, (С1-Сз)алкил, арил, арил(С1і-Сз)алкил или незамещенньй или замещенньй гетероарил, как указано ранее в (|), при зтом звездочка (") обозначаєт связь, которая присоединена в положении 16 структурь! 1, а п равно 0,1 или 2.
2. Соєединениє по п. 1, где В' обозначаєт водород или метил, и В? обозначаєт водород или метил.
3. Соединение по п. 1, где гетероарил вьібирают из незамещенного и замещенного: пиридила, фурила, пиррила, тиенила, изотиазолила, имидазолила, бензимидазолила, тетразолила, пиразинила, пиримидинила, хинолила, изохинолила, хиназолила, бензофурила, изобензофурила, бензотиенила, пиразолила, индолила, изоиндолила, пуринила, карбазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, бензтиазолила и бензоксазолила.
4. Соединение по п. 3, где указанньїй гетероарил может бьіть замещен одним или двумя заместителями.
5. Соединение по п. 1, где указанную гетероциклическую группу виібирают из незамещенного или замещенного: пиридила, фурила, пиррила, тиенила, изотиазолила, имидазолила, бензимидазолила, тетразолила, пиразинила, пиримидинила, хинолила, изохинолила, бензофурила, изобензофурила, бензотиенила, пиразолила, индолила, изоиндолила, пуринила, карбазолила, изоксазолила, тиазолила, оксазодила, бензтиазолила и бензоксазолила, и их дигидро-, тетрагидро-, гексагидро- и насьщщенньїх производньх.
б. Соединение по п. 5, где указанная гетероциклическая группа может бьть замещена одним или двумя заместителями.
7. Соединение по п. 2, где один из заместителей ЕЗ и В" вниібирают из группьї, включающей водород или метил, а другой вьібирают из группьї, включающей: (р) циано-группу, (с) атом фтора, (е) гидроксильную группу, (9) (С1-Стіо)алкил-Х-, в котором алкил может бьіть замещен арилом, а арил, в свою очередь, может бьіть замещен 1-2 атомами галогена или (С1-Св)алкилом при условии, что Х не является -СН(Ве)-, (п) (Со-Стіо)алкенил-х-, при условии, что Х не является -СН|(Не)-, ()арил-х-, () гетероарил-х-, где гетероарил является 5- или б-членньім гетероароматическим кольцом, содержащим по 1 - 2 атома азота в кольце, где арил в (ї) и гетероарил в (|) могут бьіть незамещенньіми или замещень от 1 до 2 следующими заместителями: х) галоген, циано-группа, нитро-группа, тригалогенметил, тригалогенметокси-группа, (Сі-Св)алкил, арил, (Сі- Св)алкилсульфонил, (С1-Св)далкиларил-сульфонамино-группа, хі) группьі! -«МАьАс, Нь-С(0)-М(Не)-, где Рь и Вс независимо обозначают атом водорода, (Сі-Св)алкил, арил или арил(С1і-Св)алкил, где алкильная часть может бить замещена от 1 до З следующими заместителями: галоген, (С1-Са)алкокси-группа, или трифторметил, а арильная часть может может бьіть замещена от 1 до З следующими заместителями: галоген, (С1-Са)алкил, (С1-С4)алкокси-группа, или трифторметил, (хі) гетероцикл, представляющий собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один атом азота в кольце, или один атом кислорода и один атом азота в кольце, (К) ВЗ и В" вместе могут обозначать карбонильньй атом кислорода, и где: Х вьібирают из группьії, включающей: -0-, -5(0)п-, -СН(Не)-, -С(0)-М(ВНе)-7,. -О-С(0)-М(Не)-, где Не обозначаєт атом водорода, (С1і-Сз)алкил, арил, арил(С1і-Сз)алкил, при зтом звездочка (") обозначаєт связь, присоединенную в положений 16 структурь Ї, а п равно 0 или 2.
8. Соединение по п. 1, вьібранное из группьї, включающей: 4-аза-4,7- Й -диметил-? - -андростан-3,1 б-дион, 4-аза-4-метил-? 79 -андростан-3,16-дион, З-оксо-4-аза-4-метил-16- В -(З-гидрокси- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4-метил-16- В -(бензиламинокарбонилокси)- Ба-андростан, З-оксо-4-аза-4-метил-16- В -бензоиламино- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4-метил-16- В -метокси- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4-метил-16- В -аллилокси- ? - а -андростан, З-оксо-4-аза-4-метил-16- В -(н-пропилокси)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4-метил-16- В -гидрокси- 5-а -андростан, 8-оксо-4-аза-4-метил-16- 7 -(фенокси)- 5-0 андростан, 8-оксо-4-аза-7- У -метил-16- З -(фенокси)- 5-6 андрост- -ен, 3-оксо-4-аза-4-метил-106Ї -метокси-? 79 -андростан, З-оксо-4-аза-4-метил-16- В -(4-хлорфенокси)- 5-а -андростан,
З-оксо-4-аза-7- В -метил-16- В -(4-хлорфенокси)- 5-а -андрост-1 -ен, З-оксо-4-аза-7- В -метил-16- В -(4-хлорфенокси)- 5-а -андростан, 8-оксо-4-аза-7- -метил-16- З -(З-хлор-4-метилфенокси)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-7- В -метил-16- В -(4-метилфенокси)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-7- В -метил-16- В -(4-метилфенокси)- 5-а -андрост-1-ен, З-оксо-4-аза-7- В -метил-16- В --4-(1-пирролил)фенокси|- 5-а -андрост-1 -ен, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -гидрокси- 7 З -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -метокси-? - а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -аллилокси-? - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -(3,3-диметилалилокси)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -(н-пропилокси)- 5- -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -(изопентокси)- 5-а -андростан, 3-оксо-4-аза-4,16-4УЇ -диметил-16- В -гидрокси- 7 -б андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -даметил-16- В -втилокси- 9 - а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -«бензилокси-? - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -гидрокси- 7 З -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -метилтио-? - -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -(н-пропилтио)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -«фтор-? З -андростан,
З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -циано- 5-а -андростан,
8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -(1-гексил)- 5-а -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -(н-пропил)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -бензил- 5-а -андростан,
З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -(4-хлорбензил)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,16 Є -диметил-16- В -метокси-? 70 -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -4-цианофенокси)- - -андроетан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -3-цианофенокси)- - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -4-нитрофенокси)-? - -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -(1 -нафтилокси)-? - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -хлор-4-метилфенокси)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -4-метилфенокси)-? З -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -(трет-бутокси)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -(З-метил-1 -бутилокси)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В «(н-пропилокси)- 2 - а -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -(4--рифторметилфенокси)- 5-е -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -(4--рифторметоксифенокси)- 5-е -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -зтилтио- 5-а -андростан, З-(жсо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -зтилсульфонил- 5-а -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -(4-метилсульфонилфенокси)- 5-а -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- 7 -диметил-16- В -(4--4-толилсульфониламино)фенокси |- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В «З-пиридилокси)-? - -андростан,
З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В 4(4-фенил)фенокси|- 7 -е -андростан, З-оксо-4-аза-4,7 В -диметил-16- В -(4-фторфенокси)-? -е -андростан, З-оксо-4-аза-4,7 В -диметил-16- В -(2-пиразинилокси)-? - -андростан, 8-оксо-4-аза-47 У -диметил-16- У -І(4-(5-оксазолил)фенокси|- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7 В -диметил-16- В -(2-пиримидинилокси)- - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7 В -диметил-16- В -І-( 1-пиррил)фенокси|-? а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7 В -диметил-16- В -(4-аминофенокси)- 7 З -андростан, З-оксо-4-аза-4,7 В -диметил-16- В -(4-ацетиламинофенокси)- - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -4-бензоиламинофенокси)- - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -4-хлорфенокси)-? - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -фенокси-? З -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -2-хлорфенокси)-? З -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -(З-хлорфенокси)-? - -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -4-хлорфенокси)-? - -андрост-1 -єн, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16-(4-хлорбензилиден)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16-бензилиден- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16-(4-метилбензилиден)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16-(4-хлорбензил)-5а-андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16-(4-метилбензил)-5а-андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16-(З-пиридилметил)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил- ТІбб -метансульфонил- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В лиофенокси-? - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -4-хлортиофенокси)-? З -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -(4-фтортиофенокси)- 5-а -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -(4-метилтиофенокси)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -4-метокситиофенокси)-? - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -фенилсульфинил- ? - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -фенилсульфонил- ? - -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В бех -триметил-16- В -(д-трифторметилфенокси)- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В ,; Ібо: -триметил-16- В -гидрокси- 5-а -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В ,; Ібо: -триметил-16- В -метокси-? 9 -андростан, и их фармацевтически приемлемье соли.
9. Соединениє по п. 7, где С1-С2 углерод-углеродная связь являєтся простой связью, В' обозначаєт метил, 2 обозначаєт метил, ЕЗ вьиібирают из незамещенной или замещенной арилокси-группь, а В" обозначаєт водород.
10. Соединение по п. 1, вьібранное из группьї, включающей: 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -(4-цианофенокси)- 5-а -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- В -(З-дианофенокси)- 5-а -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- Я -4-нитрофенокси)- 2 79 -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -(1 -нафтилокси)-? З -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -(3-хлор-4-метилфенокси)-? З -андростан, З-оксо-4-аза-4,7- В -диметил-16- В -4-метилфенокси)-? - -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- 7 -диметил-16- В -(4--рифторметилфенокси)- 5-а -андростан, 8-оксо-4-аза-47- 7 -диметил-16- В -(4--рифторметоксифенокси)- 5-а -андростан,
8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- 7 «4-метилсульфонилфенокси)- 5-0 андростан, 8-оксо-4-аза-47- 7 -диметил-16- -(4--4-толилсульфониламино)фенокси |- 5-0 андростан, 8-оксо-4-аза-47- 7 -диметил-16- 4(4-фенил)фенокси|- 2 79 -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- У -4-фторфенокси)-2 7 9 -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- Я 44-(5-оксазолилуфенокси|-? 7 9 -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- У 44-(1-пиррил)фенокси|- 5-0 андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- 7 «(4-аминофенокси)- 5-0 андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- Я -(4-ацетиламинофенокси)- 5 -6ї андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- Я --(4-бензоиламинофенокси)- 5-0 андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- Я -(4-хлорфенокси)- 5 -6ї андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- Я -фенокси-? 79 -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- Я -2-хлорфенокси)-? 7 Є" -андростан, 8-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16- Я -(З-хлорфенокси)- 5 -6ї андростан, и их фармацевтически приемлемье соли.
11. Соединение 3-оксо-4-аза-4.7- Й -диметил-16- У -(4-хлорфенокси)- 5-0 андростан или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Способ ингибирования 5-0 редуктазь или ее изофермента, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном ингибированийи, терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 или терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 в сочетаний с ингибитором 5-а -редуктазь! 2.
13. Способ лечения угрей обьікновенньїх, андрогенной алопеции, избьточного оволосения у женщин, доброкачественной гиперплазии предстательной железьі, простатита и лечения и/или предотвращения рака предстательной железь, включающий введениє млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически зффективного количества соединения по п. 17 или терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 в сочетаний с ингибитором 5-а -редуктазь! 2.
14. Способ по п. 13, где андрогенной алопецией является островковое обльісение у мужчин.
15. Способ по п. 13, где ингибитором 5-а-редуктазь; 2 является финастерид, зпристерид или туростерид.
16. Способ по п. 13, где указанньм соединением по п. 1 является 3-оксо-4-аза-4,7- У -диметил-16-7. -(4- хлорфенокси)-? а -андростан или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Способ по п. 13 для лечения состояния андрогенной алопеции, включающий введение млекопитающему нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 или терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 в сочетании с ингибитором 5-0Ї гредуктазь ги далее в сочетаний с веществом, стимулирующим открьтие мембранного калиевого канала.
18. Способ по п. 17, где веществом, стимулирующим открьтие мембранного калиевого канала, является миноксидил или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Способ по п. 13 для лечения угрей обьікновенньїх, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 или терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 в сочетаниий с ингибитором 5-0 редуктазь 2 и далее в сочетаний с ретиноидом.
20. Способ по п. 19, где ретиноидом является третиноин, изотретиноин или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Способ по п. 13 для лечения и/или предотвращения рака предстательной железьї, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически зффективного количества соединения по п.ї или терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 в сочетаний с ингибитором 5-а- редуктазь 2 и далее в сочетаний с антиандрогеном.
22. Способ по п. 21, где антиандроген вьбирают из флутамида, спиронолактона, касодекса или их фармацевтически приемлемой соли.
23. Способ по п. 13 для лечения доброкачественной гиперплазий предстательной железь,, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 или терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 в сочетаний с ингибитором Б-а-редуктазь! 2.
24. Способ по п. 23, где ингибитором 5-а -редуктазьі 2 является финастерид, зпристерид, туростерид или их фармацевтически приемлемая соль.
25. Способ по п. 23 для лечения доброкачественной гиперплазий предстательной железьї, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 или терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 в сочетаний с ингибитором Б5-а-редуктазь 2 и далеє в сочетаний с антагонистом а-1-рецептора.
26. Способ по п. 25, где антагонистом альфа-1 рецептора являєтся теразозин.
27. Способ остановки и обращения андрогенной алопеции и стимулирования роста волос у млекопитающего, нуждающегося в подобном лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 или терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 в сочетаний с ингибитором 5-а -редуктазь! 2.
28. Способ ингибирования биосинтетической конверсии тестостерона в дигидротестостерон у млекопитающего, нуждающегося в подобном лечении, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 или терапевтически зффективного количества соединения по п. 1 в сочетаний с ингибитором 5-а -редуктазь! 2.
29. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемьй носитель и терапевтически зффективное количество соединения по п. 1.
30. Фармацевтическая композиция по п. 29, дополнительно включающая терапевтически зффективное количество ингибитора 5-а -редуктазь! 2 или его фармацевтически приемлемой соли.
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, где ингибитором 5 7-6 редуктазь 2 является финастерид, зпристерид, туростерид.
32. Фармацевтическая композиция по п. 29, где указанньім соединением по п. 1 является 3-оксо-4-аза-4.,7- У - диметил-16- У -(4-хлорфенокси)- 5-а -андростан или его фармацевтически приемлемая соль.
33. Фармацевтическая композиция по п. 29, которая дополнительно содержит терапевтически зффективное количество соединения, стимулирующего раскрьтие мембранного калиевого канала, или его фармацевтически приемлемой соли.
34. Фармацевтическая композиция опо п.33, где указанньм соединением, стимулирующим раскрьтие мембранного калиевого канала, является миноксидил или его фармацевтически приемлемая соль.
35. Фармацевтическая композиция по п. 33, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемьй носитель, пригодньй для местного назначения.
36. Фармацевтическая композиция по п.29, которая дополнительно содержит ретиноид или его фармацевтически приемлемую соль.
37. Фармацевтическая композиция по п. 36, указанньім ретиноидом в которой является третиноин, изотретиноин или их фармацевтически приемлемая соль.
38. Фармацевтическая композиция по п. 29, которая дополнительно содержит антиандроген или его фармацевтически приемлемую соль.
39. Фармацевтическая композиция по п.38, указанньм антиандрогеном в которой является флутамид, спироноланктон, касодекс или их фармацевтически приемлемая соль.
40. Соединение, представляющее собой 3-оксо-4-аза-7 У -метил-16-Я -4-метилфенокси-? - -андрост-1-ен.
41. Соединение по п. 40 для получения лекарственного препарата, полезного для ингибирования 5-а. редуктазь! или ее изозимов.
42. боединение по п. 40 в сочетаниий с ингибитором 5-а -редуктазьі 2 для получения лекарственного препарата, полезного для ингибирования 5-а -редуктазь! или ее изозимов.
43. Соединение по п.40 в сочетаниий с финастеридом в качестве ингибитора 5-а -редуктазь! 2 для получения лекарственного препарата, полезного для ингибирования 5-а -редуктазь! или ее изозимов.
44. Соединение по п. 40 для получения лекарственного средства полезного для лечения угрей обьікновенньх.
45. Соединение по п. 40 в сочетаний с ингибитором 5-а -редуктазь 2 для лечения угрей обиікновенньх.
46. Соединение по п. 40 в сочетаний с финастеридом в качестве ингибитора 5-0 -редуктазь 2 для лечения угрей обьікновенньх у мужчин.
UA96041550A 1993-10-21 1994-10-21 16-ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 4-АЗААНДРОСТАНУ, ЯК ІНГІБІТОРИ ІЗОФЕРМЕНТУ 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ ТА ЇЇ ІЗОФЕРМЕНТУ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ, СПОСІБ ПРИПИНЕННЯ ТА ОБЕРНЕННЯ АНДРОГЕННОЇ АЛОПЕЦІЇ ТА СТИМУЛЮВАННЯ РОСТУ ВОЛОССЯ У ССАВЦІВ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ БІОСИНТЕТИЧНОЇ КОНВЕРСІЇ ТЕСТОСТЕРОНУ В ДИГІДРОТЕСТОСТЕРОН У ССАВЦІВ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ UA44257C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14115393A 1993-10-21 1993-10-21
PCT/US1994/012071 WO1995011254A1 (en) 1993-10-21 1994-10-21 16-substituted-4-aza-androstane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA44257C2 true UA44257C2 (uk) 2002-02-15

Family

ID=22494410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96041550A UA44257C2 (uk) 1993-10-21 1994-10-21 16-ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 4-АЗААНДРОСТАНУ, ЯК ІНГІБІТОРИ ІЗОФЕРМЕНТУ 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ ТА ЇЇ ІЗОФЕРМЕНТУ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ, СПОСІБ ПРИПИНЕННЯ ТА ОБЕРНЕННЯ АНДРОГЕННОЇ АЛОПЕЦІЇ ТА СТИМУЛЮВАННЯ РОСТУ ВОЛОССЯ У ССАВЦІВ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ БІОСИНТЕТИЧНОЇ КОНВЕРСІЇ ТЕСТОСТЕРОНУ В ДИГІДРОТЕСТОСТЕРОН У ССАВЦІВ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5739137A (uk)
EP (1) EP0724592B1 (uk)
JP (1) JP2862376B2 (uk)
KR (1) KR100363994B1 (uk)
CN (1) CN1058499C (uk)
AT (1) ATE175420T1 (uk)
BG (1) BG61978B1 (uk)
BR (2) BR9407866A (uk)
CA (1) CA2173863C (uk)
CY (1) CY2136B1 (uk)
CZ (1) CZ292614B6 (uk)
DE (1) DE69415824T2 (uk)
DK (1) DK0724592T3 (uk)
ES (1) ES2125495T3 (uk)
FI (1) FI961697A (uk)
HK (1) HK1009047A1 (uk)
HU (1) HUT74613A (uk)
IL (1) IL111357A (uk)
LV (2) LV11622B (uk)
NO (1) NO308037B1 (uk)
NZ (1) NZ275293A (uk)
PL (1) PL179611B1 (uk)
RO (1) RO116197B1 (uk)
RU (1) RU2142956C1 (uk)
SK (1) SK281645B6 (uk)
TW (1) TW413682B (uk)
UA (1) UA44257C2 (uk)
WO (1) WO1995011254A1 (uk)
ZA (1) ZA948285B (uk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5547957A (en) 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
US5739137A (en) * 1993-10-21 1998-04-14 Merck & Co., Inc. 16-substituted-4-aza-3-oxo-androstane as 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors
US5470976A (en) * 1994-09-07 1995-11-28 Merck & Co., Inc. Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents
JPH10508586A (ja) * 1994-10-21 1998-08-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 組み合わせ式アクネ治療方法
US5886005A (en) * 1995-01-17 1999-03-23 Merck & Co., Inc. 4-Aza-19-norandrostane derivatives
WO1997014418A1 (en) * 1995-10-19 1997-04-24 Merck & Co., Inc. 16-substituted-6-aza-steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5872126A (en) * 1996-09-06 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
US5945412A (en) * 1996-12-09 1999-08-31 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for preventing and treating bone loss
EP1009740A1 (en) * 1997-03-17 2000-06-21 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US5935968A (en) 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
US5942519A (en) * 1997-10-28 1999-08-24 Merck & Co., Inc. Prevention of precipitated acute urinary retention
US6187925B1 (en) 1997-12-23 2001-02-13 Merck & Co., Inc. Intermediates and process for the synthesis of azasteroids
AR016257A1 (es) * 1998-05-14 2001-06-20 Merck & Co Inc Proceso para la sintesis estereoselectiva de ariloxi-4-aza-5alfa-androstan-3-onas, 16 alfa y 16 beta-sustituidas e insustituidas, e intermediariosobtenidos en dicho proceso.
WO1999058550A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-18 Merck & Co., Inc. 7beta-methyl-16beta-((4-methylsulfonyl)-phenoxy)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one as a 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitor
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6838436B1 (en) 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6902721B1 (en) 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
CA2338298A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Tricyclic compounds
US6268377B1 (en) 1998-09-28 2001-07-31 Merck & Co., Inc. Method for treating androgen-related conditions
WO2002054996A2 (en) * 2000-10-23 2002-07-18 Euro Celtique Sa Terazosin transdermal device and methods
EP2305352A1 (en) * 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
EP2371367A1 (en) 2005-03-25 2011-10-05 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Method of treating men with testosterone supplement and 5alpha reductase inhibitor
US20060241696A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Stjepan Krco Method of limiting hair loss and promoting hair growth
FR2910002B1 (fr) * 2006-12-13 2009-01-30 Sanofi Aventis Sa Nouveau procede pour l'obtention diastereoselective d'une amine primaire chirale sur un steroide
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic
TWI593411B (zh) 2013-04-30 2017-08-01 徐懷山 組合物於製備抑制雄性素受體有關之功能及治療雄性素 受體相關之疾病的藥物之用途

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
US5120742A (en) * 1984-02-27 1992-06-09 Merck & Co., Inc. 17 β-acyl-4-aza-5 α-androst-1-ene-3-ones as 5 α-reductase inhibitors
US5049562A (en) * 1984-02-27 1991-09-17 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
US5138063A (en) * 1984-02-27 1992-08-11 Merck & Co., Inc. 17β-methoxycarbonyl-4-aza-androsten-1-en-3-ones
US5151429A (en) * 1984-02-27 1992-09-29 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α reductase inhibitors
US5571817A (en) * 1984-02-27 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
US4859681A (en) * 1984-02-27 1989-08-22 Merck & Co., Inc. 17 α-Acyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
DE3888378T2 (de) * 1987-04-03 1994-09-29 Merck & Co Inc Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen.
EP0285382B1 (en) * 1987-04-03 1994-04-13 Merck & Co. Inc. Treatment of androgenic alopecia with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones
US5116983A (en) * 1988-04-18 1992-05-26 Merck & Co., Inc. Dehydrogenation process intermediates
US5084574A (en) * 1988-04-18 1992-01-28 Merck & Co., Inc. Dehydrogenation process
CA2084798A1 (en) * 1991-12-17 1993-06-18 Glenn J. Gormley Method of preventing prostatic carcinoma with 17beta -acyl-4-aza-5.- androst-1-ene-3-ones
GB2264494A (en) * 1992-02-25 1993-09-01 Merck & Co Inc 17b-n-monosubstituted carbamoyl-11-oxo-4-aza-5-a-androst-1-en-3-one testosterone-5-alpha reductase inhibitors
US5215894A (en) * 1992-02-25 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Biological process for producing 17β-N-monosubstituted carbamoyl-11-oxo-4-aza-5-α-androst-3-one testosterone-5-α reductase inhibitors
EP0641209A4 (en) * 1992-05-20 1995-08-23 Merck & Co Inc NEW 17-ESTER, AMID AND KETONE DERIVATIVES OF 3-OXO-4-AZASTEROIDS AS 5-ALPHA REDUCTINE INHIBITORS.
WO1993023039A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. Substituted 4-aza-5a-androstan-ones as 5a-reductase inhibitors
HUT71484A (en) * 1992-05-20 1995-11-28 Merck & Co Inc Process for producing of 7beta-substituted-4-aza-5alpha-cholestan-ones as 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceuticals compositions containing them
RU2141967C1 (ru) * 1992-05-21 1999-11-27 Андорешерш Инк. ИНГИБИТОРЫ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ТЕСТОСТЕРОН 5α-РЕДУКТАЗЫ
GB9216284D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives
GB9216329D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
US5380728A (en) * 1993-02-10 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a
US5407944A (en) * 1993-02-19 1995-04-18 Goldman; Boris E. Compositions and methods for promoting hair growth
US5359071A (en) * 1993-03-12 1994-10-25 Merck & Co., Inc. 15-substituted 4-azasteroids
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US5547957A (en) * 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
US5739137A (en) * 1993-10-21 1998-04-14 Merck & Co., Inc. 16-substituted-4-aza-3-oxo-androstane as 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors
US5525608A (en) * 1994-04-20 1996-06-11 Merck & Co., Inc. 17b-aryl-4-aza-steroid derivatives useful as 5-alpha-reductase inhibitors
US5512555A (en) * 1994-07-21 1996-04-30 Merck & Co., Inc. Method of treating sweat-related conditions using finasteride, epristeride and a cholestan-3-one
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE175420T1 (de) 1999-01-15
US5719158A (en) 1998-02-17
WO1995011254A1 (en) 1995-04-27
CA2173863A1 (en) 1995-04-27
US5910497A (en) 1999-06-08
NZ275293A (en) 1998-02-26
CN1136318A (zh) 1996-11-20
BR1100217A (pt) 1999-11-09
BG61978B1 (bg) 1998-11-30
FI961697A0 (fi) 1996-04-18
PL314039A1 (en) 1996-08-05
LV11622B (en) 1997-06-20
US6204273B1 (en) 2001-03-20
PL179611B1 (pl) 2000-10-31
NO961575D0 (no) 1996-04-19
CN1058499C (zh) 2000-11-15
HUT74613A (en) 1997-01-28
EP0724592A1 (en) 1996-08-07
FI961697A (fi) 1996-04-18
NO961575L (no) 1996-04-19
CZ292614B6 (cs) 2003-11-12
ES2125495T3 (es) 1999-03-01
KR960705839A (ko) 1996-11-08
SK49696A3 (en) 1996-10-02
AU8086194A (en) 1995-05-08
LV11622A (lv) 1996-12-20
BR9407866A (pt) 1996-10-29
BG100516A (en) 1996-11-29
KR100363994B1 (ko) 2003-04-10
ZA948285B (en) 1995-06-19
CA2173863C (en) 2003-05-13
EP0724592B1 (en) 1999-01-07
CY2136B1 (en) 2002-06-21
LV12316B (en) 1999-11-20
SK281645B6 (sk) 2001-06-11
DK0724592T3 (da) 1999-08-30
CZ122896A3 (en) 1997-01-15
HK1009047A1 (en) 1999-05-21
US5739137A (en) 1998-04-14
IL111357A (en) 2001-01-28
HU9601037D0 (en) 1996-06-28
TW413682B (en) 2000-12-01
LV12316A (lv) 1999-07-20
DE69415824T2 (de) 1999-08-05
NO308037B1 (no) 2000-07-10
RU2142956C1 (ru) 1999-12-20
DE69415824D1 (de) 1999-02-18
JP2862376B2 (ja) 1999-03-03
RO116197B1 (ro) 2000-11-30
AU680063B2 (en) 1997-07-17
JPH09511213A (ja) 1997-11-11
IL111357A0 (en) 1994-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA44257C2 (uk) 16-ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 4-АЗААНДРОСТАНУ, ЯК ІНГІБІТОРИ ІЗОФЕРМЕНТУ 5-&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;a&lt;/font&gt;-РЕДУКТАЗИ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ 5-&lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;a&lt;/font&gt;-РЕДУКТАЗИ ТА ЇЇ ІЗОФЕРМЕНТУ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ, СПОСІБ ПРИПИНЕННЯ ТА ОБЕРНЕННЯ АНДРОГЕННОЇ АЛОПЕЦІЇ ТА СТИМУЛЮВАННЯ РОСТУ ВОЛОССЯ У ССАВЦІВ, СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ БІОСИНТЕТИЧНОЇ КОНВЕРСІЇ ТЕСТОСТЕРОНУ В ДИГІДРОТЕСТОСТЕРОН У ССАВЦІВ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ
EP0748221B1 (en) 7-substituted-4-aza-steroid derivatives as 5-alpha- reductase inhibitors
AU704933B2 (en) 16-substituted-6-aza-steroid 5-alpha-reductase inhibitors
EP0862556B1 (en) 17-alkyl-7-substituted-4-aza steroid derivatives
USRE39056E1 (en) 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
JPH11512434A (ja) アンドロゲン過剰状態治療用の４−アザステロイド
AU680063C (en) 16-substituted-4-aza-androstane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors
CA2210079A1 (en) 4-aza-19-norandrostane derivatives
HRP950100A2 (en) 16-substituted-4-aza-androstane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors
JPH11513981A (ja) ４−オキサ及び４−チアステロイド
GB2279952A (en) Naphthopyridine derivative 5alpha-reductase inhibitors