JPH11513684A - １６−置換−６−アザ−ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 構造式（Ｉ）の化合物は５α−レダクターゼの阻害剤であり、アンドロゲン過剰障害（例えばニキビ、脂漏症、女性多毛症、男性部分禿頭症、前立腺ガン、前立腺炎、及び良性前立腺過形成）の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 １６−置換−６−アザ−ステロイド５α−レダクターゼ阻害剤 発明の分野 本発明は、その作用機構が５α−レダクターゼ阻害に依存する治療における薬 剤として一般に薬理学的に有用である新規化合物、新規組成物、それらの使用法 及びそれらの製造法を提供する。発明の背景 ニキビ、脂漏症、女性の多毛症、女性及び男性部分禿頭症を含むアンドロゲン 性脱毛症、並びに良性前立腺過形成のようなある種の望ましくない生理学的兆候 は、テストステロン（Ｔと記す）又は類似アンドロゲンホルモンの代謝系への過 剰蓄積によって生ずるアンドロゲン過剰刺激の結果である。望ましくないアンド ロゲン過剰作用の結果に対処するための化学療法剤提供の初期の試みによって、 それ自体が望ましくないホルモン活性を有する数種のステロイド抗アンドロゲン が発見された。例えばエストロゲン類はアンドロゲンの作用を阻止するだけでな く、女性化作用を有する。非ステロイド抗アンドロゲン、例えば４′−ニトロ− ３′−トリフルオロメチルイソブチルアニリ ドも開発された。Ｎｅｒｉ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９７２，９１（２）を 参照されたい。これらの生成物はホルモン作用が欠如しているが、レセプター部 位に対して全ての天然アンドロゲンと競合し、従って男性宿主又は女性宿主の男 性胎児を女性化させ及び／又はフィードバック作用を開始して睾丸の過剰刺激を 引き起こす傾向がある。 ある標的器官（例えば前立腺）でのアンドロゲン活性の主要メディエーターは 、テストステロン−５α−レダクターゼ（簡略化して５α−レダクターゼ）の作 用により標的器官内に局所的に形成される５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨ Ｔと記す）である。５α−レダクターゼの阻害剤は、これらの器官のアンドロゲ ン過剰刺激の症状を予防又は緩和するのに役立つ。特に共にメルク社から出願さ れた、１９８３年３月２２日に発行された米国特許第４，３７７，５８４号、及 び１９８８年７月２６日に発行された米国特許第４，７６０，０７１号を参照さ れたい。皮膚組織、特に頭皮組織と相互作用する第２の５α−レダクターゼ同位 酵素が存在することは公知である。例えば、Ｇ Ｈａｒｒｉｓ等，Ｐｒｏｃ．Ｎ ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９巻，ｐｐ．１０７８７−１０７９１（ １９９２年 １１月）を参照されたい。主に皮膚組織で相互作用するアイソザイムを５α−レ ダクターゼ１（又は５α−レダクターゼ１型）と称することが好都合であり、主 に前立腺組織で相互作用するアイソザイムは５α−レダクターゼ２（又は５α− レダクターゼ２型）と称する。 アンドロゲン過剰疾病症状例えば良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療及び／又 は前立腺ガンの予防と治療において、前立腺の両アイソザイムに対してジヒドロ テストステロン生成を著しく阻害する作用のある一つの薬の存在が望ましい。ま た皮膚及び頭皮症状（例えばニキビ、男性部分禿頭症及び女性多毛症）の治療に 使用するために、頭皮に関係するアイソザイム５α−レダクターゼ１を阻害する 高度に選択的な他の薬の存在も望ましい。加うるに、アンドロゲン過剰症状（例 えばＢＰＨ）の治療及び／又は前立腺ガンの予防及び治療の療法、及び皮膚及び 頭皮関係疾患（例えばニキビ、脂漏症、女性多毛症及びアンドロゲン過剰症状） の治療に対して、選択的な５α−レダクターゼ１阻害剤は５α−レダクターゼ２ 阻害剤（例えばフィナステ とがあり得る。代りにこの様なアンドロゲン過剰症状の処置に 両アイソザイムを阻害する能力のある単一の薬の存在を使うこともあり得る。更 に本発明の５α−レダクターゼ阻害剤はこれらの皮膚及び頭皮関係疾患の処置に ミノキシジルの様なカリウムチャンネル開放剤との組合せで使うこともあり得る 。従って本発明の一つの目的は５α−レダクターゼの阻害に十分な活性を有する 化合物を提供することにある。発明の概要 本発明の新規化合物は構造式Ｉ を有し、５α−レダクターゼ阻害剤である。本発明の目的の一つは単独又は５α −レダクターゼ２阻害剤との組合せで良性前立腺過形成、前立腺炎の治療、及び ／又は前立腺ガンの予防及び治療に有効である化合物を提供することである。本 発明の追加的な目的は単独又は５α−レダクターゼ２阻害剤との組合せでニキビ 、女性多毛症、アンドロゲン性脱毛症（アンドロゲン性脱毛症及びヒト部分禿頭 症としても知られる）、及び高密度 リポ蛋白質の不十分な血漿水準の治療に有用な化合物を提供することである。本 発明の化合物は上記領域の一つ又は複数に有用である。発明の詳細な説明 本発明の新規化合物は一般構造式Ｉ （式中、 Ｃ１−Ｃ２炭素−炭素結合は一重又は二重結合であり； Ｒ¹は水素及びＣ_{1 〜10}アルキルからなる群から選択され； Ｒ²は水素及びメチルからなる群から選択され； Ｒ³は、次の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択され、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_{1 〜3}アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）フルオロ、 （ｅ）ヒドロキシ、 （ｆ）Ｃ_{1 〜10}アルキル−Ｘ−、 （ｇ）Ｃ_{2 〜10}アルケニル−Ｘ−（ここで、Ｃ_{1 〜10}アルキル及びＣ_{2 〜10}アル ケニル基は未置換又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、 Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキル オキシカルボニル、アミノ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、又はジ（Ｃ_{1 〜6}アルキル） アミノから選択された１〜３個の置換基で置換されている）、 （ｈ）アリール−Ｘ−、 （ｉ）ヘテロアリール−Ｘ−、及び （ｊ）Ｃ_{1 〜3}アルキル−Ｘ− （ここで、Ｃ_{1 〜3}アルキル基はアリール又はヘテロアリールから選択された１又 は２個の置換基で置換されている） Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−^*、−Ｃ（＝ Ｏ）−ＮＨ−^*、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−^*、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、及 び−Ｏ−ＣＨ₂−^* （ここで、アスタリスク（^*）は構造式Ｉ中の１６−位置に接続した結合を示し 、ｎは０、１又は２である） からなる群から選択される））の化合物又はその医薬的に認容 可能なそれらの塩又はエステルである。 置換基及び／又は変数の組合せはその組合せが安定な化合物を生成するときに のみ認容できる。 本発明の一つの実施様態は、式中、Ｒ¹が水素又はメチル、Ｒ²が水素又はメチ ル、及びＣ１−Ｃ２の炭素−炭素結合が一重結合である構造式Ｉの化合物である 。 この実施様態のあるクラスでは、式中、Ｒ³が未置換又は置換されたアリール オキシ、アルキルオキシ、又はアルキルチオから選択されたものに更に限定され た構造式Ｉの化合物である。このクラスの化合物の数例は、 １６β−（４−フルオロフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト− ４−エン−３−オン； １６β−（４−クロロフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４ −エン−３−オン； １６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アン ドロスト−４−エン−３−オン； １６β−エチルオキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３− オン； １６β−エチルチオ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト− ４−エン−３−オン； 及び１６β−（４−シアノフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト −４−エン−３−オンである。 本発明の新規化合物は、 ６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン； ６−アザ−アンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン； １６β−ヒドロキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オ ン； １６β−ベンゾイルアミノ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン− ３−オン； １６β−メトキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン ； １６β−アリルオキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３− オン； １６β−（ｎ−プロピルオキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロス ト−４−エン−３−オン； ６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３，６−ジオン； １６β−ヒドロキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン −３−オン； １６β−メトキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン− ３−オン； １６β−アリルオキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エ ン−３−オン； １６β−（３，３−ジメチルアリルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロ スト−４−エン−３−オン； １６β−（ｎ−プロピルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４− エン−３−オン； １６β−エチルオキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エ ン−３−オン； １６β−ベンジルオキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４− エン−３−オン； １６β−メチルチオ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン −３−オン； １６β−（ｎ−プロピルチオ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エ ン−３−オン； １６β−フルオロ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロ スト−４−エン−３−オン； １６β−（４−シアノフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロ スト−４−エン−３−オン； １６β−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト− ４−エン−３−オン； １６β−（３−メチル−１−ブチルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロ スト−４−エン−３−オン； １６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−ア ザ−アンドロスト−４−エン−３−オン； １６β−エチルチオ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オ ン； １６β−エチルスルホニル−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン− ３−オン； １６β−（４−フルオロフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンド ロスト−４−エン−３−オン； １６β−（４−クロロフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロ スト−４−エン−３−オン； １６α−ヒドロキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オ ン； １６α−メタンスルホニルオキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４− エン−３−オン； １６β−（４−クロロフェニルチオ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト− ４−エン−３−オン； １６β−フルオロ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン ； ６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン１６−オキ シム； １６β−アミノ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン； １６β−（４−クロロフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−１ ，４−ジエン−３−オン； １６β−ヒドロキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−１，４−ジエン− ３−オン； ６−メチル−６−アザ−アンドロスト−１，４−ジエン−３，１６−ジオン； ６−アザ−アンドロスト−１，４−ジエン−３，１６−ジオン； 及び １６β−（４−ピリジルオキシ）−６−メチル−６−アザ−ア ンドロスト−４−エン−３−オン； 及び以上記載した化合物の類似体（式中、好ましいのは、Ｃ１−Ｃ２炭素−炭素 結合は二重結合、及び／又はＲ¹は−Ｈ、及び／又はＲ²は−Ｈ又はメチルである ）を含むがこれに限定されるものではない。 ここに使う「アルキル」は明示した炭素原子数を有する分岐及び直鎖両方の飽 和脂肪族炭化水素基（例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ブチ ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、イソ−プロピ ル（ｉ−Ｐｒ）、イソ−ブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、 ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、イソ−ペンチル等）を含む。「アルキルオキシ」 （又はアルコキシ）は酸素架橋を通じて示された炭素原子数を有するアルキル基 (例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ等)を表す。「アルケニル」は直鎖 又は分岐した配置で、鎖に沿って何らかの安定点を生じる１つ又は複数の炭素− 炭素二重結合を持つ炭化水素基（例えばエテニル、プロペニル、又はアリル、ブ テニル、ペンテニル等）を含む。本発明に含まれるものは全てＥ、Ｚジアステレ オマーである。 ここで用語「アリール」はいずれも無置換又は１〜５個の置換基を有するフェ ニル又はナフチルを意味する。 用語「ヘテロアリール」は、無置換又はピリジル、フリル、ピリル、チエニル 、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジ ニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル 、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カル バゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、及 びベンズオキサゾリルで単置換又は二置換したものを含む。ヘテロアリール環は 構造式Ｉ内に付随していても、又は安定構造を形成する環中のヘテロ原子（Ｎ、 Ｏ又はＳ）又は炭素原子に置換していてもよい。 以上名付けたアリール及びヘテロアリール基の置換基は、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{2 〜6} アルケニル、フェニル、ハロゲン（例えばクロロ、ブロモ、ヨード及びフル オロ）、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシカル ボニル、ヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_{1 〜6} アルキルチオ、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルフィニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニル、 Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニルア ミノ、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_{1 〜6}アルキルスルホニル−ア ミノ及びＣ_{1 〜6}アルキルアミノスルホニルから独立して選択される。 用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキルオキシ（又はアルコキシ）」 、「アリール」又は「ヘテロアリール」、又はそれらの接頭語根の一つが構造式 Ｉの置換基名の１つに現われる場合（例えばアラールコキシアリールオキシ）は 、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキルオキシ(又はアルコキシ)」、「ア リール」又は「ヘテロアリール」のそれぞれに対して上述したのと同じ定義を持 つものとする。指定した炭素原子数（例えばＣ_{1 〜10}）はアルキル又はアルケニ ル部分、又はアルキル又はアルケニルが接頭語根として現われるより大きな置換 基のアルケニル又はアルケニル部分の炭素原子数を独立して参照するものとする 。 構造式Ｉの化合物の構造に塩基性又は酸性基が存在する場合、本発明の範囲は 、医薬的に許容可能な構造式Ｉの化合物の塩も含む。酸性置換基（例えば−ＣＯ ＯＨ）が存在する場合、投与形態としての使用のため、アンモニウム、ナトリウ ム、カリウ ム、カルシウム塩等を形成することができる。塩基性基（例えばアミノ又は塩基 性ヘテロアリールラジカル（例えば６−ピリジル））が存在する場合、酸性塩（ 例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモエート等）を投与形態として使用で きる。 −ＣＯＯＨ基の存在する場合においても、医薬的に許容可能なエステル（例え ばＣ_１〜５アルキル、ピバロイルオキシメチル等、及び徐放又はプロドラッグ組 成物用の溶解度又は加水分解特性を修飾するための当業界で公知のエステル）を 使うことができる。 代表的な塩は酢酸塩、ラクトビオナート、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸 塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸 塩、重酒石酸塩、メシレート、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、硝酸メチル、カ ルシウムエデテート、硫酸メチル、カムシレート、ムコン酸塩、炭酸塩、ナプシ レート、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩 、アンモニウム塩、ジヒドロクロリド、オレイン酸塩、エデテート、シュウ酸塩 、エジシレート、パモエート（又はエンボネート）、エストレート、パルミチン 酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、 グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタ ミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルスアニラート、硫酸塩、ヘキシルレ ゾルシナート、サブアセテート、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タ ンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、テオクレート、ヨウ化 物、トシレート、イソチオネート、トリエトヨージド、乳酸塩、吉草酸塩を含む 。 加うるに、本発明の化合物のいくつかは水又は一般有機溶媒と溶媒化合物を生 成する。かかる溶媒化合物は本発明の範囲に含まれる。 用語「治療効果量」は研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が求めた組織、器 官系、動物又はヒトの生物学的又は医療的応答を引出す医薬品又は製薬剤の量を 意味するものである。 本発明の化合物はキラルセンターを有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物として 及び個々のエナンチオマー又はジアステリオマーとして生じることがあり、その 全ての異性体型とその混合物は本発明に含まれる。更に本発明の化合物の結晶形 のいくつかは多様形態で存在し、それらも本発明に含まれる。 従って、本発明は、構造式Ｉの新規化合物の単独又は５α− レダクターゼ２阻害剤及び／又はカリウムチャンネル開放剤との組合せのいずれ かの経口、全身、非経口又は局所投与により、男性部分禿頭症、ニキビ、脂漏症 、女性の多毛症を含むアンドロゲン性脱毛症のアンドロゲン過剰症状を治療する 方法の提供を目的とする。用語「アンドロゲン性脱毛症の治療」はアンドロゲン 性脱毛症の抑制及び／又は逆戻り、及び毛髪成長の促進を含むものである。本発 明は更に、構造式Ｉの新規化合物の単独又は５α−レダクターゼ２阻害剤との組 合せのいずれかの経口、全身又は、非経口投与により、良性前立腺過形成、前立 腺炎の治療及び前立腺ガンの治療／又は予防の方法を提供する目的を有する。本 発明は更に、遺伝的に発症傾向を持つ個人の男性部分禿頭症を含むアンドロゲン 性脱毛症の発達を予防する目的を有する。 本発明はまた、本発明の新規治療方法の使用に対して適切な局所、経口、全身 、及び非経口の医薬処方物の提供を目的とする。上述のアンドロゲン過剰症の治 療に活性成分として使用する本発明化合物を含む組成物は、全身投与用の汎用ベ ヒクルの広範囲の治療剤形で投与することができる。例えば、化合物は錠剤、カ プセル剤（それぞれ遅効剤及び徐放剤を含んでいる）、 ピル剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップ剤及 びエマルジョンの様な経口剤形で、又は注射投与することもできる。同様に、静 脈内（濃縮塊及び注入）、腹腔内、皮下、吸蔵を含む又は含まない局所又は筋肉 内形態で投与することもでき、これらは全て、医薬技術でよく知られた形態を使 用している。有効で無毒な量の望ましい化合物を抗アンドロゲン剤として使用す ることができる。 生成物の一日用量は０．１〜１０００ｍｇ／成人／日の広い範囲でで変えるこ とができる。経口投与に対して治療すべき患者に対する用量を症状により調節す るために０．１〜１０００ｍｇ、特に０．１、０．５、１．０、２．５、５．０ 、１０．０、１５．０、２５．０、及び５０．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形 態で提供することができる。薬剤の有効量は通常約０．００２ｍｇ〜約５０ｍｇ ／ｋｇ体重／日の水準で投与される。その範囲は更に特に約０．０１ｍｇ／ｋｇ から７ｍｇ／ｋｇ体重／日である。 本発明の化合物はアンドロゲン過剰症（ニキビ、アンドロゲン脱毛症、女性多 毛症、良性前立腺過形成、前立腺炎）の治療、及び前立腺ガンの治療及び／又は 防止に対し有用な薬物の製剤 に使用することができる。 有利であれば、本発明の化合物は日に１回投与してもよいし、１日の全用量を 日に２回、３回又は４回に分けて投与してもよい。更に、本発明の化合物は適切 な鼻腔内ベヒクルの局所使用による鼻腔内形態で、又は当業者によく知られた経 皮スキンパッチの形態を用いた経皮経路により投与することができる。経皮送達 系の形態で投与する場合は、薬剤は勿論、投与計画中、断続的でなく連続的に投 与される。 男性部分禿頭症、ニキビ、脂漏症、及び女性多毛症を含むアンドロゲン脱毛症 の治療に対して、本発明の化合物は局所投与用に医薬的に許容できるキャリアー と組み合わせて、活性化合物を含む医薬組成で投与することができる。局所医薬 用剤形は例えば皮膚への応用に適合した溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローショ ン、シャンプー又はエーロゾル剤形であり得る。本発明化合物を含むこれらの局 所製剤剤形は通常、重量で約０．００１％から１５％の活性化合物を製薬的に許 容できるベヒクルとの混合物中に含む。 ニキビ、男性部分禿頭症を含むアンドロゲン性脱毛症、脂漏症、女性多毛症、 良性前立腺過生成、前立腺炎の治療、及び前 立腺ガンの予防と治療に対して、本発明の化合物は１回経口、全身、又は非経口 製薬用量処方において治療に有効な量の５α−レダクターゼ２阻害剤（例えばフ ィナステライド）と組合せることができる。また、皮膚及び頭皮に関係した疾患 のニキビ、アンドロゲン過形成、男性部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症、脂 漏症、及び女性多毛症に対して、本発明化合物及び５α−レダクターゼ２阻害剤 を局所投与用に処方することもできる。代替として、構造式Ｉ化合物と５α−レ ダクターゼ２阻害剤を別々に経口を含む全身、又は非経口又は局所用量処方で投 与する組合せ療法を使用することも可能である。例えば、構造式Ｉ化合物及びフ ィナステライドを単独経口又は局所用量処方で投与することもできるし、又はそ れぞれの活性成分を別々の用量処方（例えば別々の経口用量処方）、又は構造式 Ｉ化合物の局所用量処方と組み合わせて経口用量処方のフィナステライドを投与 することもできる。５α−レダクターゼ阻害剤用の用量及び処方を記述した米国 特許第４，３７７，５８６号及び第４，７６０，０７１号を参照されたい。活性 成分が別々の用量処方である場合、それらは同時に投与することもできるし、又 、別に時間をずらして投与することもできる。 更に、本発明化合物の投与は、治療に有効な量のカリウムチャンネル開放剤（ 例えばミノキシジル、クロマカリン、ピナシジル、Ｓ−トリアジンのクラスから 選択した化合物、チアン−１−オキシド、ベンゾピラン、及びピリジノピラン誘 導体又は医薬的に許容可能なそれらの塩）との組合せで、男性禿頭症を含むアン ドロゲン性脱毛症の治療に使用することができる。活性剤は単独局所用量処方で 投与可能であり、又、それぞれの活性剤を別々の用量処方（例えば別々の局所用 量処方）、又は例えばミノキシジルの局所用量処方と組み合わせた構造式Ｉ化合 物の経口用量処方で投与することもできる。カルシウムチャンネル開放剤の用量 と剤形に対する米国特許第４，５９６，８１２号、４，１３９，６１９号及び１ ９９２年２月２０日公布のＷＯ９２／０２２２５号を参照されたい。活性剤が別 々の用量剤形のとき、それらを同時に投与し、又はそれらをそれぞれ別々に時間 をずらして投与することも可能である。 本発明化合物を用いる投与計画は、タイプ、種、年齢、体重、性、及び患者の 医学的症状、治療すべき症状の重症度、投与経路、患者の腎及び肝機能並びに使 用する特定化合物を含む様々な要因に応じて選択される。通常の医師又は獣医は 症状の防止、 阻止、停止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。 毒性を生じず効力をもたらす範囲内で最適に決定するには、標的部位に対する薬 物利用率の動力学に基く計画が必要である。これは薬物の体内分布、平衡、及び 除去の考察を含む。 本発明の方法において、ここで詳細に記述した化合物は活性成分を形成するこ とができ、典型的には、意図した投与剤形（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、 エリキシル剤、シロップ剤等）と関係して選ばれた汎用製薬実務と整合した適切 な希釈剤、腑形剤又はキャリヤー（本明細書ではまとめて「キャリヤー」材料と 呼ぶ）との混合物として投与される。 例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与に対しては、活性薬剤成分を 経口、無毒で製薬的に許容可能な不活性キャリヤー（例えばエタノール、グリセ ロール、水等）と併用することができる。更に望ましくは又は必要により、適切 な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤もこの混合物に配合することができる。適 切な結合剤は、これに限定されることなしに、澱粉、ゼラチン、天然糖（例えば グルコース又はβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、アラビアゴム、天然及 び合成ガム（例えば トラガカント）又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリ エチレングリコール、ワックス等を含む。これらの用量形態に使われる潤滑剤は 、これに限定されることなしに、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウ ム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナ トリウム等を含む。崩壊剤は、これに限定されることなしに、澱粉、メチルセル ロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等を含む。 液剤形態は合成及び天然ゴム（例えばトラガカント、アラビアゴム）、メチル セルロース等の様な適切に着香した懸濁剤又は分散剤である。使用し得る他の分 散剤はグリセリン等を含む。非経口投与に対しては滅菌懸濁物及び溶液が望まれ る。静脈内投与が望まれるときには、一般に適切な保存料を含む等張調製物が使 用される。 活性薬剤成分を含む局所調製物を、当業界でよく知られた各種のキャリヤー材 料（例えばアルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミン Ａ及びＥ油、鉱油、ＰＰＧ₂ミリスチルプロオピオネート等）と混合して、例え ばアルコール溶液、局所用クレンザー、クレンジングクリーム、スキンジェ ル、スキンローション、及びクリーム又はゲル配合物のシャンプーを生成するこ とができる。ヨーロッパ特許第０，２８５，３８２号を参照されたい。 本発明の化合物はリポソーム送達系（例えば小型単層小胞、大型単層小胞及び 多重層小胞）の形態で投与することもできる。リポソームも様々なリン脂質（例 えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン）から生成し 得る。 本発明の化合物は、モノクローナル抗体を化合物分子と結合する個々のキャリ ヤーとして使用して送達することもできる。本発明の化合物は標的可能な薬剤キ ャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合することもできる。このようなポリマー にはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタク リルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又 はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る 。更には、本発明の化合物を、薬剤放出を調整するのに有用な生分解性ポリマー （例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルト エステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及び ヒドロゲルの架橋又は両親 媒性ブロックコポリマー）に結合してもよい。 本発明の化合物は次の反応スキーム及び実施例又はそれらの修飾によって、容 易に利用可能な出発物質、試薬及び汎用合成手法を使い、容易に調製することが できる。本反応において、更に詳述しないが、それ自身当業界で通常手法として よく知られている各種の方法も使用することができる。スキーム中の変数の特定 な定義（例えば、Ｒ＝ＣＨ₃）は例示のみであって、手法を限定するものではな い。ここで使用されるいくつかの省略は次の通りである：Ｐｈはフェニル、Ａｃ はアシル基、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル、Ｅｔはエチル、Ｍｅはメチル、ｉ− Ａｍはイソ−アミル、ＥｔＯＡｃはエチルアセテート。ＴＨＦはテトラヒドロフ ラン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＩＰＳ−ＯＴＦはトリイソプロピルシ リルトリフルオロメタンスルホナート、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル、Ｌ ＡＨは水素化アルミニウムリチウム、ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｔ ＰＡＰはテトラプロピルアンモニウムペルルテナート、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチル ジメチルシリル、ＭＳはメタンスルホニル、ＭＭＮＯは４−メチルモルホリン− Ｎ−オキシド、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＤＱは２，３−ジク ロ ロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンである。 スキーム１は、１６β−（４−クロロフェノキシ）−６−メチル−６−アザ− アンドロスト−４−エン−３−オン（１５，Ｒ²＝Ｈ）及び実施例３〜２４中の 他の１６β−アリールオキシ、−アルコキシ、及び−ヘテロアリールオキシ化合 物の合成の概要を示した。出発物質のデヒドロイソアンドロステロン(１、Ｒ²＝ Ｈ)は市販されている。１は、塩化メチレン中で、塩基として作用する２，６− ルチジンとトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＩＰＳ −ＯＴＦ）により、３−トリイソプロピルシリル化合物２に転化される。ＤＭＦ 中でトリイソプロピルシリルクロリド及びイミダゾールを使用することもできる 。他のシリル保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシ リル、及びトリフェニルシリル）もＴＩＰＳ基を置換することができる。３−シ リル保護した１７−ケトン２（Ｒ²＝Ｈ）は、エタノール中で、ベンズアルデヒ ド及び水酸化カリウム塩基との反応により１６−ベンジリデン化合物３（Ｒ²＝ Ｈ）に転化される。他の塩基(例えば水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン)も 使用することができる。３（Ｒ²＝Ｈ）の１７−ケトンは、Ｆｅｔｉｚｏｎ等 （Ｃｏｍｐｔ． ｒｅｎｄ． ２６５，９２９（１９６７））の手法により、ジ エチルエーテル中で水素化アルミニウムリチウム及び塩化アルミニウムで還元さ れ、１６−ベンジリデン化合物４（Ｒ²＝Ｈ）を生成する。１６−オキソセコ酸 ５（Ｒ²＝Ｈ）を与える１６−ベンジリデンとΔ⁵二重結合の同時開裂は、(1)− ７８℃、塩化メチレン−メタノール中で、過剰Ｏ₃によるオゾン化、(2)メチルス ルフィドによるオゾン化物の還元、(3)ＴＨＦ水性溶液中の塩化ナトリウム、ス ルファミン酸、及び二水素リン酸ナトリウムによるセコアルデヒドの酸化、の３ 段順序で進行する。他の還元剤（例えば粉末亜鉛）及び他の酸化剤（例えばＪｏ ｎｅｓ試薬、ピリジニウムクロロクロメート及びピリジニウムジクロメート）も 使うことができる。セコ酸５（Ｒ²＝Ｈ）は塩化メチレン中で、オキサリルクロ リド及び塩基としてのピリジンと反応して、酸クロリド６（Ｒ²＝Ｈ）を生成す る。塩化チオニルも使用することができる。６（Ｒ²＝Ｈ）はアセトン中で水性 ナトリウムアジドと反応してアシルアジド７（Ｒ²＝Ｈ）を与えた。代替法とし て、セコ酸５（Ｒ²＝Ｈ）を非プロトン溶媒（例えばトルエン）中で、トリフェ ニルホスホリルアジドで処理して７（Ｒ²＝Ｈ）を直接生成する ことができる。アシルアジド７（Ｒ²＝Ｈ）は、トルエン中で還流加熱しイソシ アネートを生成し続いて還流ｔ−ブタノール中でカリウムｔ−ブトキシドと反応 し、閉環し再配置して６−アザステロイド８（Ｒ²＝Ｈ）を生成する。トルエン 中の中間体イソシアネートは、弱酸（例えばシリカゲル）の存在下で５０〜１３ ０℃で攪拌して、８（Ｒ²＝Ｈ）へ環化することもできる。６−アザステロイド ８（Ｒ²＝Ｈ）は、ピリジン中でジ−ｔ−ブチルジカルボナートによりアシル化 して６−ｔ−ＢＯＣ−Δ⁴化合物９（Ｒ²＝Ｈ）を与える。９（Ｒ²＝Ｈ）をＴＨ Ｆ中でテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理してＴＩＰＳ保護基を除去し て、１０（Ｒ²＝Ｈ）を得て、これを塩化メチレン中で、テトラアンモニウムペ ルルテナート、４−メチルモルホリンＮ−オキシド、及び粉末モレキュラーシー ブで酸化して、３，１６−ジケトン１１（Ｒ²＝Ｈ）を得る。他の試薬（例えば ２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−イミノ）−２−フェニルアセトニトリル ）をジ−ｔ−ブチルジカルボナートの代りに使用することができる。ＴＩＰＳ基 は、アセトニトリルの様な極性溶媒中でフッ化水素酸水性溶液に曝露して除去す ることもできる。１０（Ｒ²＝Ｈ）を１１（Ｒ²＝Ｈ）に転 化することができる他の酸化剤は、Ｊｏｎｅｓ試薬、ピリジニウムジクロマート 、及び二酸化マンガンを含む。１１（Ｒ²＝Ｈ）の６−ｔ−ＢＯＣ基は、塩化メ チレン中でトリフルオロ酢酸処理により除去されて、６−Ｈ化合物１２（Ｒ²＝ Ｈ）を与える。代替法として初期環化生成物８（Ｒ²＝Ｈ）をテトラブチルアン モニウムフルオリド又はフッ化水素酸水性溶液で脱保護し、続いてテトラアンモ ニウムペルルテナート、４−メチルモルホリンＮ−オキシド、及び粉末モレキュ ラーシーブ（又はＪｏｎｅｓ試薬、ピリジニウムジクロマート、又は二酸化マン ガン）で酸化して、１２（Ｒ²＝Ｈ）を得ることができる。１２（Ｒ²＝Ｈ）のジ メチルホルムアミド中の水素化ナトリウムとヨウ化メチルの反応は６−メチル− ６アザ化合物１３（Ｒ²＝Ｈ）を与える。他の塩基（例えば水素化カリウム）及 びメチル化剤（例えば臭化メチル又は塩化メチル）も使用することができる。１ ３（Ｒ²＝Ｈ）をＴＨＦ中、０℃でリチウムトリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウム ヒドリドにより立体選択的還元をして１６β−アルコール１４（Ｒ²＝Ｈ）を得 る。他の還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム、リチウムトリ−ｓ−ブチル− ボロヒドリド、及びリチウムトリシアミルボロヒドリ ド）も使用することができる。１４（Ｒ²＝Ｈ）のジメチルホルムアミド中、室 温から１００℃での水素化カリウム及びアリールフルオリド（例えば４−クロロ フルオロベンゼン）、ハロゲン化アルキル（例えばプロピルヨージド）、又はハ ロゲン化ヘテロアリール（２−クロロピリジン）との反応は、実施例２〜２４の １６β−アリールオキシ、−アルコキシ、及び−ヘテロアリールオキシ化合物を 与える。 スキーム２は、１７β−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−７β−メチル− アンドロスト−４−エン−３−オン（１６、ＰＣＴ ＷＯ９５／１１２５４号を 参照されたい）を出発物質として、１６β−ヒドロキシ−６，７β−ジメチル− ６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン（１，Ｒ²＝Ｍｅ）の合成を概説 する。１６を８５℃で無水酢酸及びｐ−トルエンスルホン酸で処理するとジエノ ールアセタート１７を生成し、１７はＴＨＦ−メタノール中、０℃でＮａＢＨ₄ で還元されΔ⁵−３−ヒドロキシ化合物１８を与える。無水酢酸及びピリジンに よる１８のアセチル化は１９を生成し、１９はＴＨＦ中でテトラブチルアンモニ ウムフルオリドで脱保護され２０を与える。ＴＰＡＰを介する２０の酸化は１７ −ケトン２１を生成し、 ２１はメタノール中で炭酸カリウムにより脱アセチルされて１（Ｒ²＝Ｍｅ）を 与える。１（Ｒ²＝Ｍｅ）は、スキーム１の反応シーケンスに従い、１６β−（ ４−クロロフェノキシ）−６，７−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エ ン−３−オン（１５，Ｒ²＝Ｍｅ）に転化される。 スキーム３は、（１３，Ｒ²＝Ｈ）からの１６β−（４−クロロフェニルチオ ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン（２４）及び１ ６β−フルオロ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン（ ２５）の合成を概説する。１３（Ｒ²＝Ｈ）の１６−オキソは、室温、エタノー ル中で水素化ホウ素ナトリウムにより還元されて１６β−と１６α−アルコール （それぞれ１４（Ｒ²＝Ｈ））及び２２）の混合物を与える。混合物はシリカゲ ル上のクロマトグラフィにより分離されて、２２はメタンスルホニルクロリド及 びピリジンによりメシレート２３に転化され、又、ジメチルアミノスルフルトリ フルオリド（ＤＡＳＴ）により１６β−フルオロ化合物２５に転化される。メシ レート２３は、室温、ＴＨＦ中でナトリウム４−クロロフェニルチオアートと反 応し、１６−β（４−クロロフェニルチオ）化合物２５を与える。 スキーム４は、１３（Ｒ²＝Ｈ）から１６β−（ベンゾイルアミノ）−６−メ チル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン（２８）の合成を詳述した 。１６−オキシム２６は１３（Ｒ²＝Ｈ）からヒドロキシルアミンにより生成し 、亜鉛及び酢酸による還元は１７β−アミノ化合物２７を与える。２７を塩化メ チレン中で塩化ベンゾイル、ピリジン及びＤＭＡＰによりアシル化して、１６β −ベンゾイルアミノ化合物２８を得る。 スキーム５は、１１（Ｒ²＝Ｈ）（スキーム１）からの１６β−（４−クロロ フェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−１，４−ジエン−３−オ ン（３０）の合成を示す。１１（Ｒ²＝Ｈ）を、２，３−ジクロロ−５，６−ジ シアノ−１，４−ベンゾキノン及び４−ニトロフェノールと共にジオキサン中で 還流すると、１，２−ジヒドロ化合物２９を生成し、２９は、１１（Ｒ²＝Ｈ） を１５（Ｒ²＝Ｈ）に転化するため使ったのと同じ４反応シーケンス（スキーム １）を使って、３０に転化される。 次の実施例は本発明の化合物の調製について更に詳細を説明するために提供す るものである。実施例はいずれにしろ本発明の適用範囲を限定するものではなく 、限定すると解釈してはならない。更に、次の実施例で記述される化合物は発明 と考えられる唯一の概念を形成するものとして解釈されるべきでなく、化合物の どの組合せも、又どの部分もそれ自身が概念を形成するものである。当業界の熟 練者は次の調製手法の条件とプロセスの知られている変法がこれら化合物を調製 するのに使用でき ることを容易に理解するであろう。全ての温度は断りのない限り、摂氏である。実施例１ １６β−ヒドロキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オ ン（１４，Ｒ²＝Ｈ） ； ステップ１： １６−ベンジリデン−３β−（トリイソプロピルシリルオキシ） アンドロスト−４−エン−１７−オン（３） ３β−（ヒドロキシ）アンドロスト−５−エン−１７−オン（１、Ｒ²＝Ｈ） （１０．０９ｇ、３５ｍｍｏｌ。Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ ．Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ，から利用可能。デヒドロエピアンドロステノン”ＤＨＥ Ａ”とも呼ばれる）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液に、Ｎ₂雰囲気でルチジ ン（６．１ｍｌ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリイソプロピルシリル トリフルオロメタンスルホナート（１１．６ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、生 成混合物を０℃ で２５分間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ −ＨＣｌ（２回）、Ｈ₂Ｏ、１０％ ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄上で乾燥した。真空蒸発により、３β−（トリイソプロピルシリルオキ シ）アンドロスト−４−エン−１７−オン（２、Ｒ²＝Ｈ）を白色、ワックス状 固体として得た。２（１６．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）、粉末ＫＯＨ（１．９６ｇ、 ３５ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（７．８３ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）のエタノ ール（２５０ｍＬ）中混合物を、室温、暗所で１８時間攪拌した。混合物を氷浴 で冷却し、ろ過し、沈殿物を真空乾燥機で７０℃、５時間乾燥して、（３、Ｒ² ＝Ｈ）を白色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．００（ｓ，３Ｈ， １８−Ｍｅ）；１．０７（ｓ，２１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ ₃）₂；１．０９（ｓ，３Ｈ， １９−Ｍｅ）；３．５８（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ）；５．３８（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ） ；７．３７〜７．５７（ｍ，６Ｈ，＝ＣＨ−Ｐｈ）。 ステップ２： １６−ベンジリデン−３β−（トリイソプロピルシリルオキシ） アンドロスト−４−エン（４，Ｒ²＝Ｈ） 塩化アルミニウム（１４．３１ｇ，１０７．４ｍｍｏｌ）のエーテル（３００ ｍｌ）部分溶液にＮ₂雰囲気、０℃で、少量 づつ、水素化アルミニウムリチウム（２．５３ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）を添加し た。生成した懸濁液を室温まで加温し、１６−ベンジリデン−３β−（トリイソ プロピルシリルオキシ）アンドロスト−４−エン−１７−オン（３，Ｒ²＝Ｈ） （１７．５５ｇ，３２９．３ｍｍｏｌ）のエーテル（６５０ｍｌ）溶液を２０分 間かけて添加した。６時間還流後、冷却混合物を急速攪拌する２５００ｍｌＨ₂ Ｏと２Ｎ−ＨＣｌ（１３３ｍｌ）の溶液中に、徐々に注いだ。混合物をエーテル （２回）で抽出し、混合抽出液をＨ₂Ｏとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥 した。真空蒸発に続いて、ヘキサン：酢酸エチル（１１：１）を用いたシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにより（４，Ｒ²＝Ｈ）を白色固体として得た。ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．８３（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）；１．０６（ｓ，３Ｈ ，１９−Ｍｅ）；１．０８（ｓ，２１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ ₃）₂；３．５８（ｍ，１Ｈ ，３−Ｈ）；５．３５（ｄ，１Ｈ，６−Ｈ）；６．３６（ｓ，１−Ｈ，＝ＣＨ− Ｐｈ）；７．１６〜７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）。 ステップ３： ５，１６−ジオキソ−３β−（トリイソプロピルシリルオキシ） −５，６−セコアンドロスタン−６−酸（５，Ｒ²＝Ｈ） １６−ベンジリデン−３β−（トリイソプロピルシリルオキシ）アンドロスト −４−エン（４，Ｒ²＝Ｈ）（９．１２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン （２６０ｍｌ）及びメタノール（８０ｍｌ）溶液中に、−７８℃で青色が持続す るまでオゾンを吹き込み泡立たせた。１０分間、窒素を泡立たせ、ジメチルスル フィド（２５ｍｌ）を添加した。混合物を１．５時間室温で攪拌し、続いて真空 で蒸発した。残さ、二水素燐酸ナトリウム（１２．０５ｇ，８８ｍｍｏｌ）の水 （３２ｍｌ）溶液、スルファミン酸（８．５４ｇ，８８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍ ｌ）溶液及びＴＨＦ（９０ｍｌ）の混合物に、０℃で急攪拌しながら、亜塩素酸 ナトリウム（９．９５ｇ，８８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）溶液を滴下した。０ ℃、１時間攪拌後、混合物を酢酸エチル（２回）で抽出し、混合抽出液をＨ₂Ｏ とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空蒸発に続いて、２５％酢酸 エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより （５，Ｒ²＝Ｈ）を白色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ０．９３（ｓ ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）；１．０５（ｓ，２１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ ₃）₂；１．０８（ｓ ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）；４．５５（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。 ステップ４： ３β−トリイソプロピルシリルオキシ−６−アザアンドロスト− ４−エン−１６−オン（８，Ｒ²＝Ｈ） 塩化メチレン（１．９４ｍｌ，２２．３ｍｍｏｌ）中の５，１６−ジオキソ− ３β−（トリイソプロピルシリルオキシ）−５，６−セコアンドロスタン−６− 酸（５）（３．６５ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．８ｍｌ，２２． ３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃、窒素雰囲気で塩化オキサリル（１．９４ｍｌ， ２２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、生成溶液を０℃で１．７５時間攪拌した。混合物 を真空蒸発し、残さのセコ酸クロリド（６）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解し、 ナトリウムアジド（２．４１ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）の水（７．４ｍｌ）溶液を 添加した。１．５時間攪拌し、真空蒸発の後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加 し、その溶液をＨ₂Ｏとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空蒸発に より、粗セコアシルアジド（７）を透明なゴム状物質として得た。粗セコアシル アジド（７）（３．８８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）下で４０ 分間還流し、その溶液を真空蒸発した。残さのｔ−ブタノール（５０ｍｌ）溶液 に、カリウムｔ−ブトキシド（４３７ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混 合物 を４０分間還流した。冷却溶液をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏとブ ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空蒸発に続いて、ヘキサン：酢酸 エチル（７：３）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより （８，Ｒ²＝Ｈ）をゴム状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ０．９２（ ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）；１．０８（ｓ，２１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ ₃）₂）；１．２０ （ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）；４．５７（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ）。 ステップ５： ６−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−アザアンドロスト−４− エン−３，１６−ジオン（１１，Ｒ²＝Ｈ） ピリジン（１．５ｍｌ）中の３β−トリイソプロピルシリルオキシ−６−アザ アンドロスト−４−エン−１６−オン（８，Ｒ²＝Ｈ）（１１６ｍｇ，０．２６ ０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ無水物（３２２ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）混合物を、Ｎ₂ 雰囲気、室温で１８時間攪拌した。真空蒸発に続いて、ヘキサン：酢酸エチル （５：１）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより６−ｔ −ブチルオキシカルボニル−３β−（トリイソプロピルシリルオキシ）−６−ア ザアンドロスト−４−エン−１６−オン（９，Ｒ²＝Ｈ）をゴム状物質として得 た。（９，Ｒ²＝Ｈ）（１１８ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）とテトラ−ｎ−ブチ ルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８６５ｍｌ，０．８６５ｍｍ ｏｌ）の混合物を１０分間還流し真空蒸発した。酢酸エチルを添加し、その溶液 をＨ₂Ｏとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空蒸発により、粗６− ｔ−ブチルオキシカルボニル−３β−ヒドロキシ−６−アザアンドロスト−４− エン−１６−オン（１０，Ｒ²＝Ｈ）をゴム状物質として得た。（１０，Ｒ²＝Ｈ ）（１２９ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド （３９ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）、及び４オングストローム粉末モレキュラー シーブ（１２０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）中の混合物に、テトラプロピル アンモニウムペルルテナート（VII）（４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し た。混合物を３０分間急速攪拌し、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）で洗浄しつ つタルク（ｔｌｃ）グレードのシリカゲルの小プラグを通してろ過した。ろ液を 真空蒸発して（１１，Ｒ²＝Ｈ）を白色泡状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ０．９７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）；１．２５（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ） ；１．４６（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ ₃）₃；５．８４（ｓ，１Ｈ， ４−Ｈ）。 ステップ６ ６−アザアンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン（１２，Ｒ² ＝Ｈ） 塩化メチレン（１２ｍｌ）中の６−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−アザア ンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン（１１，Ｒ²＝Ｈ）（６９３ｍｇ，１ ．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加し、その混合物 を室温で１．７５時間攪拌した。その混合物を真空で蒸発し、残さを塩化メチレ ンに溶解し１０％ＮａＨＣＯ₃を加えて攪拌した。生成する固体をろ過し、真空 乾燥器で６０℃で乾燥して（１２，Ｒ²＝Ｈ）を白色固体として得た。ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）：δ０．９８（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）；１．３６（ｓ，３Ｈ，１ ８−Ｍｅ）；４．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；５．０９（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。 ステップ７ ６−メチル−６−アザアンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン （１３，Ｒ²＝Ｈ） ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の６−アザアンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン （１２，Ｒ²＝Ｈ）（５５８ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ₂雰囲気下、水 素化ナトリウム（鉱油中 ６０％）（１１６ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３０ 分間攪拌した。沃化メチル（１．８ｍｌ，１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を ２時間続けた。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１ｍｌ）を添加し、続いて塩化メチレンとＨ₂Ｏ を添加した。有機相をＨ₂Ｏとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空 蒸発に続いて、４％Ｍ_eＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いたシリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィーにより（１３，Ｒ²＝Ｈ）を白色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）：δ０．９７（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）；１．３２（ｓ，３Ｈ，１９− Ｍｅ）；２．８６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₃）；５．２５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。 ステップ８：１６β−ヒドロキシ−６−メチル−６−アザアンドロスト−４−エ ン−３−オン（１４，Ｒ²＝Ｈ） ６−メチル−６−アザアンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン（１３，Ｒ² ＝Ｈ）（２７３ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、０ ℃、Ｎ₂雰囲気で水素化トリ（ｔ−ブトキシ）アルミニウムリチウム（１．０Ｍ ／ＴＨＦ）（２．３６ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃、２ ４時間攪拌した。ｐＨを０．５Ｍ ＨＣｌにより４に調節し、 その混合物を真空で蒸発した。残さを塩化メチレンで溶解し、Ｈ₂Ｏとブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空蒸発と塩化メチレンの４％メタノール 溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで処理し、１４（Ｒ²＝Ｈ）を白色 固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．０３（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ） ；１．２９（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）；２．８７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₃）；４ ．４６（ｍ，１Ｈ，１６−Ｈ）；５．３２（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）。実施例２ １６β−（４−クロロフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４ −エン−３−オン（１５，Ｒ²＝Ｈ，Ｒ′＝ｐ−クロロフェニル） ； １６β−ヒドロキシ−６−メチル−６−アザアンドロスト−４−エン−３−オ ン（１４（Ｒ²＝Ｈ）、実施例１の生成物，ステップ８）（７０ｍｇ，０．２３ ｍｍｏｌ）と水素化カリウ ム（油中３５％）（７０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物 をＮ₂雰囲気、室温で３０分間攪拌した。その混合物に４−クロロフルオロベン ゼン（０．１２２ｍｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を室温、 １８時間攪拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５滴）続いて塩化メチレンとＨ₂Ｏを添加し た。有機層をＨ₂Ｏとブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。真空蒸発し、 塩化メチレンの４％メタノール溶液を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーにより１５（Ｒ²＝Ｈ）を白色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ：δ１．０２（ｓ，３Ｈ，１８−Ｍｅ）；１．２９（ｓ，３Ｈ，１９−Ｍｅ）； ２．９２（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₃）；４．７８（ｍ，１Ｈ，１６−Ｈ）；５．４ ７（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）；６．７６（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．２２（ｄ，２Ｈ ，ＡｒＨ）。実施例３〜６ １４（Ｒ²＝Ｈ）（実施例１の生成物；１６β−ヒドロキシ−６−メチル−６ −アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン）、及び適切なアリール又はヘテロ アリールフルオリドから出発して、実施例２の手法に従って次の化合物を調製し た。実施例 化合物 ３ 16β−（４−シアノフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロ スト−４−エン−３−オン ４ 16β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−メチル−６−ア ザ−アンドロスト−４−エン−３−オン ５ 16β−（４−フルオロフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンド ロスト−４−エン−３−オン ６ 16β−（４−ピリジルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロス ト−４−エン−３−オン実施例７〜１０ １４，（Ｒ²＝ＣＨ₃）、１６β−ヒドロキシ−６，７−ジメチル−６−アザ− アンドロスト−４−エン−３−オン、及び適切なアリールフルオリドから出発し て、次の化合物を合成した。実施例 化合物 ７ 16β−（４−シアノフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ− アンドロスト−４−エン−３−オン ８ 16β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−６，７β−ジメチル −６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン ９ 16β−（４−フルオロフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ −アンドロスト−４−エン−３−オン 10 16β−（４−クロロフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ− アンドロスト−４−エン−３−オン実施例１１〜１７ １４（Ｒ²＝Ｈ）（実施例１の生成物、１６β−ヒドロキシ−６−メチル−６ −アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン）、及び適切に置換した又は無置換 のハロゲン化アルキルから出発して、実施例２の手法により次の化合物を合成し た。実施例 化合物 11 16β−エチルオキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エ ン−３−オン 12 16β−メトキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン− ３−オン 13 16β−アリルオキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エ ン−３−オン 14 16β−（ｎ−プロピルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロス ト−４−エン−３−オン 15 16β−ベンジルオキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４− エン−３−オン 16 16β−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンド ロスト−４−エン−３−オン 17 16β−（３−メチル−１−ブチルオキシ）−６−メチル−６−アザ− アンドロスト−４−エン−３−オン実施例１８〜２４ １４（Ｒ²＝ＣＨ₃）（１６β−ヒドロキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ− アンドロスト−４−エン−３−オン）及び適切に置換した又は無置換のハロゲン 化アルキルから出発して、実施例２の手法により次の化合物を合成した。実施例 化合物 18 16β−エチルオキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト −４−エン−３−オン 19 16β−メトキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４ −エン−３−オン 20 16β−アリルオキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト −４−エン−３−オン 21 16β−（ｎ−プロピルオキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ−ア ンドロスト−４−エン−３−オン 22 16β−ベンジルオキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロス ト−４−エン−３−オン 23 16β−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ −アンドロスト−４−エン−３−オン 24 16β−（３−メチル−１−ブチルオキシ）−６，７β−ジメチル−６ −アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン実施例２５ 経口組成物 本発明化合物の経口組成物の特定の実施様態として、５ｍｇの１６β−（４− クロロフェノキシ）−６−メチル−６−アザアンドロスト−４−エン−３−オン を十分細かく分割したラクトースと配合して、サイズ０ハードゼラチンカプセル を満たす全量５８０〜５９０ｍｇを得た。生物学的アッセイ ヒト前立腺及び頭皮５α−レダクターゼの調製 ヒト組織の試料をフリーザーミルを使い粉末化し、４０ｍＭ燐酸カリウム、ｐ Ｈ６．５、５ｍＭ硫酸マグネシウム、２５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭフェニルメ チルスルホニルフルオリド、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む２５Ｍ 蔗糖中に、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使ってホモジナイ ズした。ホモジネートを１５００ｘｇで１５分間遠心分離して、粗核ペレットを 調製した。粗核ペレットを２回洗浄し、２倍容の緩衝液に再分散した。グリセロ ールを再分散ペレットに添加し、最終濃度２０％とした。この酵素懸濁液をアリ コート中、−８０℃で凍結した。前立腺及び頭皮レダクターゼはこ の条件で保存すると少なくとも６ヶ月は安定であった。５α−レダクターゼアッセイ １型５α−レダクターゼ用反応混合物は６０ｍＭ燐酸カリウム、ｐＨ６．５、 ５μＭ［７−³Ｈ］−テストステロン、１ｍＭヂチオトレイトール及び５００μ Ｍ−ＮＡＤＰＨを含み、最終容積１００μｌであった。２型５α−レダクターゼ 用反応混合物は４０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．５、０．３μＭ［７−³ Ｈ］−テストステロン、１ｍＭヂチオトレイトール及び５００μＭ−ＮＡＤＰＨ を含み、最終容積１００μｌであった。典型的には、アッセイは５０〜１００μ ｇ前立腺ホモジネート又は７５〜２００μｇ頭皮ホモジネートを添加して開始し 、３７℃で培養した。１０〜５０分間後、シクロヘキサン７０％：酢酸エチル３ ０％（ＤＨＴとＴ．を各１０μｇ含有）の混合物で抽出して反応を停止した。水 層と有機層をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ小型遠心機を使い１４，０００ｒｐｍで遠心分 離した。有機層は順相ＨＰＬＣ（１ｍｌ／分の７０％シクロヘキサン：３０％酢 酸エチルで平衡化した１０ｃｍ Ｗｈａｔｍａｎ ｐａｒｔｉｓｉｌ ５ シリ カカラム、保持時間はＤＨＴ６．８〜７．２分、アンドロスタンジオール７．６ 〜８．０分、Ｔ９．１〜９．７分） にかけた。ＨＰＬＣ系は、Ｈｉｔａｃｈｉオートサンプラー、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｏｄｅｌ ７５７可変紫外検出器及びＲａｄｉｏｍａ ｔｉｃ Ｍｏｄｅｌ Ａ１２０放射能分析計を装着した Ｗａｔｅｒｓ Ｍｏｄ ｅｌ ６８０ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍで構成された。放射能フロー検 出器を使い、ＨＰＬＣ流出液を１容量のＦｌｏ Ｓｃｉｎｔ １（Ｒａｄｉｏｍ ａｔｉｃ）と混合することによりＴからＤＨＴへの変換を監視した。上述の条件 下では、ＤＨＴの生成は少なくとも２５分間は線形であった。ヒト前立腺及び頭 皮で観察されたステロイド類は、Ｔ，ＤＨＴ及びアンドロスタンジオールのみで あった。阻害研究 化合物を１００％エタノールに溶解した。ＩＣ₅₀値は酵素活性が対照の５０％ に低下するに必要な阻害剤濃度を表す。阻害剤濃度を０．１〜１０００ｎＭに変 化して６点滴定を用いてＩＣ₅₀値を測定した。 本発明の代表的化合物を上述のアッセイにより、５α−レダクターゼ１型及び ２型阻害について試験した。５α−レダクターゼ１型の阻害に対して、該化合物 は６００ｎＭより低いＩＣ₅₀ 値を有し、大部分の該化合物は約０．３ｎＭ〜約２００ｎＭの範囲のＩＣ₅₀値を 有した。５α−レダクターゼ２型に対しては、同じ該化合物は約１５５ｎＭより 大きい値を有し、大部分の該化合物はＩＣ₅₀値が１０００ｎＭより大きかった。 各該化合物は、５αレダクターゼ２型より１型の阻害に対して少なくとも２倍大 きい選択性を有し、殆どの該化合物は５αレダクターゼ２型より１型の阻害に対 して１０倍大きい選択性を有した。これらの結果は本発明化合物のアンドロゲン 過剰症状の治療に対する本発明化合物の有用性を示した。 ここで５αレダクターゼ２型阻害剤として述べた化合物は、上述アッセイで５ αレダクターゼ２型アイソザイムの阻害を示す化合物である。ヒト真皮乳頭細胞アッセイ 真皮乳頭はそれぞれの髪小胞の基底にある細胞の小さい群であり、現在、これ らの細胞が髪成長の基となる茎細胞であると考えられている。これらの細胞は５ αレダクターゼ活性を有するので、これらの細胞の培養系で５αレダクターゼの 阻害を試験することができる。 単離し培養した真皮乳頭細胞は、Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ，Ａ． Ｇ．，「ヒト髪小胞からの真皮乳頭細胞の培養」，Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｌ． ，１１０：６８５〜６８９，１９８４、及びＩｔａｍｉ，Ｓ．等，「網様真皮繊 維芽細胞と比較したあごひげから培養したヒト真皮乳頭細胞の５α−レダクター ゼ活性」，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９４：１５０〜１５２，１ ９９０の方法に依って調製した。２人の異なる個人のあごひげ真皮乳頭細胞と後 頭部頭皮髪を本研究では使用した。全ての実験は第４から第６継代培養後の集密 で実施した。集密単層を燐酸塩緩衝塩水で２回洗浄し、ゴム製ポリスメンで皿か らかき取って遠心分離管に採取した。細胞懸濁物は１，５００ｒｐｍで１０分間 ４℃で遠心分離した。ペレットをｐＨ７．５、４℃で、蔗糖２５０ｍＭ、ＭｇＣ ｌ₂１ｍＭ、及びＣａＣｌ₂２ｍＭを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌ２０ｍＭ緩衝液に 、渦流攪拌及び２５ゲージニードルを１０回通過させて再懸濁した。粗ホモジネ ートは更にテフロン−ガラス製ホモジナイザーによりホモジナイズして、細胞ホ モジネートとして使用した。５α−レダクターゼの細胞内位置限定の研究には、 細胞ホモジネートを８００ｘｇで１０分間遠心分離して粗核ペレットを生成した 。生成した上澄を１０，０００ｘｇで１５分間 遠心分離し、粗ミトコンドリアペレットを作成した。上澄は１００，００ｘｇで ６０分間遠心分離しミクロソームペレットと細胞質ゾルを生成した。それぞれの 粒子分画は２回洗浄し、緩衝液に再分散した。 標準培養混合物は、５０ｎＭ−［³Ｈ］−テストステロン、１ｍＭ−ＮＡＤＰ Ｈ、１００ｍＭ−クエン酸ナトリウム、ｐＨ５．５、又は１００ｍＭ−Ｔｒｉｓ −ＨＣｌ、ｐＨ７．５、及び５０μｌの細胞ホモジネートで、最終容量１００μ ｌで構成される。それぞれの試験管は５０〜１００μｇの細胞蛋白質を含む。培 養は３７℃で３０分間実施される。この培養中、反応は時間に比例する。最適ｐ Ｈの研究には、クエン酸緩衝液はｐＨ４．５〜６．５で、ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液 はｐＨ７．０〜９．０で使われる。蛋白質含量は、Ｌｏｗｒｙ等，「Ｆｏｌｉｎ フェノール試薬による蛋白質測定」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３：２６５ −２７５，１９５１の方法で定量される。 培養後、各キャリヤーステロイド１１０μｇを含む４倍容積のクロロホルム− メタノール（２／１：Ｖ／Ｖ）を添加して、反応を停止した。抽出ステロイドは 、Ｇｏｍｅｚ他，「ヒト皮膚のテストステロン−４−¹⁴Ｃ及びΔ−アンドロステ ン−３， １７−ジオン−４−¹⁴ＣのＩｎ Ｖｉｔｒｏ代謝」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．７：２− ３２，１９６８に記述された方法に従い薄層クロマトグラフィーで分析し、各ス テロイドの純度は再結晶法で定量した。５α−レダクターゼの活性は生成したジ ヒドロテストステロン、アンドロスタンジオール、及びアンドロスタンジオンの 総和で表される。［１，２−³Ｈ］−テストステロン（５５．２Ｃｉ／ｍｍｏｌ ）はＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｏ ｓｔｏｎ，ＭＡ）で入手可能であり、非標識ステロイドは Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅ ｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入することがで きる。胎児子ウシ血清はＨａｚｌｅｔｏｎ（Ｌｅｎａｘａ，Ｋａｎｓａｓ）から 入手できる。他の全ての化学品は試薬グレードである。ファジーラット座瘡モデル 成熟ファジーラットは、髪成長が妨げられ、褐色脂漏が全バックスキンを覆い 、又、青春期後に皮脂産生の異常増加して、これは循環アンドロゲンに依ること が示されたラットの変種である。選択した関心ある５α−レダクターゼ阻害剤の ０．１、０．０５、及び０．０２５％溶液を、プロピレングリコール、 イソプロパノール、イソプロピルミリステート及び水（５０／３０／２／１８％ ）をベヒクルとして調製し、成熟雄ファジーラットの背面に、１動物当り１日０ ．２ｍｌを４週間、局所塗布する。コントロールはベヒクルのみを塗布し、その 中の５動物を去勢する。２週間後、脂漏は用量に依存して減少するであろう、そ して４週間後、サクリファイス２時間前にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ， ２００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射する。皮膚組織を燐酸緩衝液中でＥＤＴＡ（２ ０ｍＭ）と共に、１．５時間、３７℃で培養する。真皮に付着する毛包脂腺ユニ ットを真皮から剥がし、ＢｒｄＵの免疫染色のためにホルマリンで固定する。Ｂ ｒｄＵ陽性核を示すＤＮＡ合成細胞は外腺境界に局在する。葉（lobe）当りのＳ −相細胞数をミクロ画像装置で定量する。ホルマリン固定皮膚を使い、凍結連続 切片を１％オスミウムで染色して葉の寸法を測定する。皮膚５α−レダクターゼ の陽性阻害剤は、腺細胞代謝回転の速度を阻害して皮脂産生の抑制を誘起し、葉 寸法の減少を示すであろう。 次に髪成長の検出に使用できる手順の一例を記述する。 マクロ写真撮影及び全域写真撮影髪成長検出のためのの手順 Ａ．マクロ写真撮影の手順 場所：ＩＤカード 毛髪計数ターゲット域 設備：フィルム：Ｋｏｄａｋ−Ｔ−最大２４枚どり、各々同一のエマルジョンロ ット番号 カメラ：Ｎｉｋｏｎ Ｎ−６０００ レンズ：Ｎｉｋｋｏｒ ６０ｍｍ ｆ２．８ フラッシュ：Ｎｉｋｏｎ ＳＢ−２１Ｂ マクロフラッシュ装置：レジストレー ション装置写真撮影の手順： これらの臨床写真では、唯一可能な変数は毛髪計数である。フィルムのエマル ジョン、採光、視野、露光、及び引伸倍率（ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｒａｔ ｉｏ）は一定に保持する。 １．患者の毛髪計数域を以下の様に作る。調査開始時に、市販の墨付け（ｔａｔ ｔｏｏｉｎｇ）機を用いるか又は手作業で（針及びインク）、頭頂禿スポットの 中心に対しすぐ内側の禿区域先端部に小さな（〜１ｍｍ）墨の点をつける。禿区 域の先端部の墨を中心とする約１平方インチの区域を短く（〜２ｍｍ）刈り込む 。テープを用いて、写真撮影すべき区域から刈り取った ヘアを取りのぞく。刈り取ったヘアの除去を容易にするために圧縮空気及び／又 はエタノールで拭取ってもよい。 ２．撮影倍率：提供された各レンズの倍率は１：１．２に固定する。 絞り：各写真をｆ／２２で撮る。 フィルム：Ｔ−Ｍａｘ １００（２４枚どり）を使用する。 ３．患者の毛髪計数ターゲット域。３つの露光（−２／３、０、及び＋２／３ｆ −絞り刻み）。Ｂ．全域写真撮影の手順 場所：カラーカード／患者ＩＤ 全域写真 設備：フィルム：Ｋｏｄａｋ ＫＲ−６４ ２４どり、各々同一のエマルジョン ロット番号 カメラ：Ｎｉｋｏｎ Ｎ−６０００ レンズ：Ｎｉｋｋｏｒ ６０ｍｍ ｆ２．８ フラッシュ：Ｎｉｋｏｎ ＳＢ−２３ カラーカード／患者ＩＤ撮影の手順 これらの臨床写真では、唯一可能な変数は全域の外観である。 この区域と無関係のもの（衣類、家具、壁等）は写真背景から排除する。 １．頭を（供給された定位固定（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ）装置で決定された ）固定位置に置いて、髪を切る前の患者の全域写真を撮る。禿の区域が隠れない ように、患者の頭髪を一貫して位置決めする。 ２．撮影倍率：供給された各レンズの倍率は１：６に固定する。 絞り：各写真をｆ／１１で撮る。 フィルム：Ｋｏｄａｃｈｒｏｍｅ（２４枚どり）を使用する。 ３．患者の全域写真。０補正で３つの露光。 訓練を受けた技術者が写真上に透明板を置き、フェルトチップペンを用いて目 に見える各ヘア上に黒点をつける。次いで、コンピューター支援の画像分析を用 いてドットマップのついて透明板を計数する。 時間に対する知識を確実に知らせないために、写真を調査場所、ビジット番号 及び患者割り当て番号に対応するランダム番号でコード化する。６ヶ月後、基準 及び６ヶ月後の写真をカウントし、中間分析用にデータ分析を行う。１２ヶ月後 、基準と、６ヶ月及び１２ヶ月後の写真を計数し、主要な終点分析用にデータを 分析する。 髪成長の検出方法はＯｌｓｅｎ，Ｅ．Ａ．及びＤｅＬｏｎｇ，Ｅ，Ｊ．Ａｍｅ ｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ，２３巻，ｐ．４ ７０（１９９０）にも記載されている。 本発明は発明の或る特定の様態について記述し説明されているが、当業界の熟 練者は本発明の精神と範囲から外れることなしに各種の変化、修飾及び置換が行 われ得ることを評価するであろう。例えば、上述の発明化合物に対するどの症候 についても、治療される哺乳動物の応答変化の結果として、ここで上述した特定 用量以外の有効な用量を応用することができる。同様に、選定された特定の活性 化合物、又は製薬キャリヤーの有無、又は配合剤形及び使用した投与モードに従 い又は依存して、特定の観察される製薬的応答は変化するであろうが、結果のそ のような予測される変化又は差異は本発明の目的及び実施に従うとみなされる。 従って、本発明は次の特許請求の範囲により定義され、その請求範囲は合理的な 限り広く解釈されるべきものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 グラハム，ドナルド・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フオン・ランゲン，デリク・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般構造式Ｉ （式中、 Ｃ１−Ｃ２炭素−炭素結合は一重又は二重結合であり、 Ｒ¹は水素及びＣ_{1 〜10}アルキルからなる群から選択され、 Ｒ²は水素及びＣ_{1 〜10}アルキルからなる群から選択され、 Ｒ³は、次の（ａ）〜（ｊ）からなる群から選択され、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ_{1 〜3}アルキル、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）フルオロ、 （ｅ）ヒドロキシ、 （ｆ）Ｃ_{1 〜10}アルキル−Ｘ−、 （ｇ）Ｃ_{2 〜10}アルケニル−Ｘ− （ここで、Ｃ_{1 〜10}アルキル及びＣ_{2 〜10}アルケニル基は無置換であるか、又はハ ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ、カ ルボキシ、Ｃ_{1 〜6}アルキルカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルオキシカルボニル、アミ ノ、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノ、及びジ（Ｃ_{1 〜6}アルキル）アミノから選択された１ 〜３個の置換基で置換されている）、 （ｈ）アリール−Ｘ−、 （ｉ）ヘテロアリール−Ｘ−、及び （ｊ）Ｃ_{1 〜3}アルキル−Ｘ− （ここで、Ｃ_{1 〜3}アルキル基はアリール又はヘテロアリールから選択された１又 は２個の置換基で置換され、 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_n−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−^*、−Ｃ（＝ Ｏ）−ＮＨ−^*、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−^*、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、及 び−Ｏ−ＣＨ₂−^* （ここで、アスタリスク（^*）は構造式Ｉ中の１６−位置に接続した結合を示し 、ｎは０、１又は２である） からなる群から選択される））の化合物又は医薬的に許容可能なそれらの塩又は エステル。 ２． Ｒ¹が水素又はメチル、Ｒ²が水素又はメチル、及びＣ１−Ｃ２の炭素−炭 素結合が一重結合である請求項１記載の化合物。 ３． Ｒ³が未置換又は置換されたアリールオキシ、Ｃ_{1 〜10}アルキルオキシ、又 はＣ_{1 〜10}アルキルチオから選択され、Ｒ³がβ−立体配置である請求項２記載の 化合物。 ４． １６β−ヒドロキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン− ３−オン； １６β−ベンゾイルアミノ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン− ３−オン； １６β−メトキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン ； １６β−アリルオキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３− オン； １６β−（ｎ−プロピルオキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロス ト−４−エン−３−オン； ６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン； １６β−ヒドロキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンド ロスト−４−エン−３−オン； １６β−メトキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン− ３−オン； １６β−アリルオキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エ ン−３−オン； １６β−（３，３−ジメチルアリルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロ スト−４−エン−３−オン； １６β−（ｎ−プロピルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４− エン−３−オン； １６β−エチルオキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エ ン−３−オン； １６β−ベンジルオキシ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４− エン−３−オン； １６β−メチルチオ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン −３−オン； １６β−（ｎ−プロピルチオ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エ ン−３−オン； １６β−フルオロ−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン− ３−オン； １６β−（４−シアノフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロ スト−４−エン−３−オン； １６β−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト− ４−エン−３−オン； １６β−（３−メチル−１−ブチルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロ スト−４−エン−３−オン； １６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−ア ザ−アンドロスト−４−エン−３−オン； １６β−エチルチオ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オ ン； １６β−エチルスルホニル−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン− ３−オン； １６β−（４−フルオロフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンド ロスト−４−エン−３−オン； １６β−（４−クロロフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンドロ スト−４−エン−３−オン； １６β−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ−アンド ロスト−４−エン−３−オン； １６β−（３−メチル−１−ブチルオキシ）−６，７β−ジメ チル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン； １６β−ベンジルオキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３ −オン； １６α−ヒドロキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オ ン； １６α−メタンスルホニルオキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４− エン−３−オン； １６β−（４−クロロフェニルチオ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト− ４−エン−３−オン； １６β−フルオロ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン ； １６β−アミノ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン； １６β−（４−クロロフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−１ ，４−ジエン−３−オン； １６β−ヒドロキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−１，４−ジエン− ３−オン； １６β−（４−ピリジルオキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４− エン−３−オン； からなる群から選択された請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩 。 ５． １６β−（４−フルオロフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロ スト−４−エン−３−オン； １６β−（４−クロロフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４ −エン−３−オン； １６β−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アン ドロスト−４−エン−３−オン； １６β−エチルオキシ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３− オン； １６β−エチルチオ−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オ ン； １６β−（４−シアノフェノキシ）−６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４ −エン−３−オン からなる群から選択された化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 ６． ６−アザ−６−メチル−アンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン； ６−アザ−アンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン； ６−メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３，１６−ジオン１６−オキ シム； ６−メチル−６−アザ−アンドロスト−１，４−ジエン−３，１６−ジオン； ６−アザアンドロスト−１，４−ジエン−３，１６−ジオン； からなる群から選択された化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 ７． １６β−（４−クロロフェノキシ）−６，７β−ジメチル−６−アザ−ア ンドロスト−４−エン−３−オンである請求項１記載の化合物、又はその医薬的 に許容可能な塩。 ８． 治療に有効な量の請求項１記載の化合物を、又は５α−レダクターゼ２阻 害剤と組合せて治療に有効な量の請求項１記載の化合物を、５α−レダクターゼ 又はそのアイソザイムを阻害することの必要な哺乳動物に投与することからなる ５α−レダクターゼ又はそのアイソザイムを阻害する方法。 ９． 治療に有効な量の請求項１記載の化合物を、又は５α−レダクターゼ２阻 害剤と組合せて治療に有効な量の請求項１記載の化合物を、治療の必要な哺乳動 物に投与することからなるニキビ、アンドロゲン性脱毛症、女性多毛症、良性前 立腺過形 成、前立腺炎のアンドロゲン過剰症状の治療、及び／又は前立腺ガンの治療及び 防止方法。 １０． アンドロゲン性脱毛症が男性部分禿頭症である請求項９記載の方法。 １１． ５α−レダクターゼ２がフィナステライドである請求項９記載の方法。 １２． 請求項１の化合物が１６β−（４−クロロフェノキシ）−６，７β−ジ メチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン、又はその医薬的に許容 可能な塩である請求項１１記載の方法。 １３． 治療に有効な量の請求項１記載の化合物を、又は５α−レダクターゼ２ 阻害剤と組合せて治療に有効な量の請求項１記載の化合物を、哺乳動物に投与す ることからなる、治療の必要な哺乳動物のアンドロゲン性脱毛症を抑制し及び逆 戻りさせ及び毛髪成長を促進する方法。 １４． 治療の必要な患者に、カリウムチャンネル開放剤と組合せて治療に有効 な量の請求項１の化合物を投与することからなるアンドロゲン性脱毛症を治療す る方法。 １５． アンドロゲン性脱毛症が男性部分禿頭症である請求項 １４記載の方法。 １６． カリウムチャンネル開放剤がミノキシジル又はその医薬的に許容可能な 塩である請求項１４記載の方法。 １７． 請求項１記載の化合物が１６β−（４−クロロフェノキシ）−６，７β −ジメチル−６−アザ−アンドロスト−４−エン−３−オン、又はその医薬的に 許容可能な塩である請求項１６記載の方法。 １８． 治療に有効な量の請求項１記載の化合物、又はカリウムチャンネル開放 剤と組合せて治療に有効な量の請求項１記載の化合物を、治療の必要な哺乳動物 に投与することからなる哺乳動物のアンドロゲン性脱毛症を抑制し及び逆戻りさ せ及び毛髪成長を促進する方法。 １９． 医薬的に許容可能なキャリヤーと治療に有効な量の請求項１記載の化合 物とからなる医薬組成物。 ２０． 医薬的に許容可能なキャリヤーと治療に有効な量の請求項１記載の化合 物又はその医薬的に許容可能な塩とフィナステライドとからなる医薬組成物。 ２１． 局所応用に適合した医薬的に許容可能なキャリヤー及びミノキシジルと 組み合わせた治療に有効な量の請求項１記載 の化合物又はその医薬的に許容可能な塩からなる医薬組成物。