JP2001242165A - 採血用試薬 - Google Patents
採血用試薬Info
- Publication number
- JP2001242165A JP2001242165A JP2000050117A JP2000050117A JP2001242165A JP 2001242165 A JP2001242165 A JP 2001242165A JP 2000050117 A JP2000050117 A JP 2000050117A JP 2000050117 A JP2000050117 A JP 2000050117A JP 2001242165 A JP2001242165 A JP 2001242165A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- acetimidoyl
- oxy
- amidino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
(57)【要約】
【課題】 すべての臨床検査に使用でき、採血量の無駄
を軽減し患者の採血負担を緩和することができる万能の
採血用試薬の提供。 【解決手段】 一般式(1) 【化１】 〔Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子等、ｎは０〜４の
数、Ａはカルボキシアルキレン基等、Ｘは酸素原子等、
Ｙはピロリジニル基、ピペリジル基等、ベンゾ縮合環は
ベンゾチオフェン、ナフタレン等を示す〕で表される芳
香族アミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒
和物を含有する採血用試薬。
を軽減し患者の採血負担を緩和することができる万能の
採血用試薬の提供。 【解決手段】 一般式(1) 【化１】 〔Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子等、ｎは０〜４の
数、Ａはカルボキシアルキレン基等、Ｘは酸素原子等、
Ｙはピロリジニル基、ピペリジル基等、ベンゾ縮合環は
ベンゾチオフェン、ナフタレン等を示す〕で表される芳
香族アミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒
和物を含有する採血用試薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、採血用試薬に関
し、更に詳細には、血球数測定、血液生化学検査及び凝
固能検査のすべてに適用できるため、患者の採血負担を
緩和することができ、かつ血液生化学検査においては血
漿を用いた迅速かつ正確な測定が可能な、採血用万能試
薬に関する。
し、更に詳細には、血球数測定、血液生化学検査及び凝
固能検査のすべてに適用できるため、患者の採血負担を
緩和することができ、かつ血液生化学検査においては血
漿を用いた迅速かつ正確な測定が可能な、採血用万能試
薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】血液検査は、臨床的なモニタリング及び
診断法として広く普及している。しかし、検査のために
多量の血液を、しかも数種類の異なる試験管に採血され
るのが一般的である。例えば、血球数測定のためにEDTA
を含む試験管に２ml、血清生化学検査のために抗凝固剤
を含まない試験管に５ml、凝固能の検査のためにクエン
酸塩を含む試験管に更に多量の血液を必要とする、など
である。これらの血液の試験管は、別々の自動分析器に
入れられ、通常その試料のすべてが必要とされる。従っ
て、患者はしばしば臨床試験のために多量の採血をされ
ることに不快を感じることになる。
診断法として広く普及している。しかし、検査のために
多量の血液を、しかも数種類の異なる試験管に採血され
るのが一般的である。例えば、血球数測定のためにEDTA
を含む試験管に２ml、血清生化学検査のために抗凝固剤
を含まない試験管に５ml、凝固能の検査のためにクエン
酸塩を含む試験管に更に多量の血液を必要とする、など
である。これらの血液の試験管は、別々の自動分析器に
入れられ、通常その試料のすべてが必要とされる。従っ
て、患者はしばしば臨床試験のために多量の採血をされ
ることに不快を感じることになる。
【０００３】このように、何種類もの試験管に多量の採
血が強いられるのは、検査の種類によって使用される抗
凝固剤が異なるためである。すなわち、現在使われてい
る採血用抗凝固剤は、すべての用途に共通には用いられ
ていない。例えば、EDTAは全血を必要とする血球計算に
広く用いられる抗凝固薬であるが、２価陽イオンの強い
キレート剤であるため、試料中からCaイオンを除去し血
液凝固を妨害してしまうので、凝固検査には不適当であ
る。また血液生化学検査では通常抗凝固剤を用いずに血
液を一旦凝固させ血清を遊離させるが、緊急を要する場
合には抗凝固剤としてEDTAを用い、血漿とすることがあ
る。しかし、EDTAによりCaイオンが除去されることによ
り血漿中の酵素の活性が影響を受け、真の血液生化学検
査ができなくなる。またEDTAに含まれるNaイオン又はＫ
イオンによって、血漿ナトリウムイオンや血漿カリウム
イオンが臨床検査値として不正確になってしまう。この
ように、EDTAは血球数測定には好適な抗凝固剤ではある
が、生化学検査や凝固能検査には不適当である。一方、
ヘパリンは血球数に影響を与えることが知られており、
血球計算には不適とされている。また凝固検査において
は、ヘパリンそのものが影響を与えるため、不適であ
る。
血が強いられるのは、検査の種類によって使用される抗
凝固剤が異なるためである。すなわち、現在使われてい
る採血用抗凝固剤は、すべての用途に共通には用いられ
ていない。例えば、EDTAは全血を必要とする血球計算に
広く用いられる抗凝固薬であるが、２価陽イオンの強い
キレート剤であるため、試料中からCaイオンを除去し血
液凝固を妨害してしまうので、凝固検査には不適当であ
る。また血液生化学検査では通常抗凝固剤を用いずに血
液を一旦凝固させ血清を遊離させるが、緊急を要する場
合には抗凝固剤としてEDTAを用い、血漿とすることがあ
る。しかし、EDTAによりCaイオンが除去されることによ
り血漿中の酵素の活性が影響を受け、真の血液生化学検
査ができなくなる。またEDTAに含まれるNaイオン又はＫ
イオンによって、血漿ナトリウムイオンや血漿カリウム
イオンが臨床検査値として不正確になってしまう。この
ように、EDTAは血球数測定には好適な抗凝固剤ではある
が、生化学検査や凝固能検査には不適当である。一方、
ヘパリンは血球数に影響を与えることが知られており、
血球計算には不適とされている。また凝固検査において
は、ヘパリンそのものが影響を与えるため、不適であ
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】そのため、採血量の無
駄を軽減し患者の採血負担を緩和するために、すべての
臨床検査のための採血に使用できる万能の採血用試薬の
開発が待望されている。
駄を軽減し患者の採血負担を緩和するために、すべての
臨床検査のための採血に使用できる万能の採血用試薬の
開発が待望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を重ねた結果、特開平5-208946号及
びWO96/16940号公報に記載の芳香族アミジン誘導体が、
血液検査用に広く使用できる採血用試薬として極めて有
用であることを見出し、本発明を完成した。
発明者らは鋭意研究を重ねた結果、特開平5-208946号及
びWO96/16940号公報に記載の芳香族アミジン誘導体が、
血液検査用に広く使用できる採血用試薬として極めて有
用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち本発明は、一般式(1)
【０００７】
【化５】
【０００８】〔式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキ
シ基を示し、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、
カルボキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキ
ル基を示し、Ｒ3は水素原子、カルボキシ基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基又はアル
コキシカルボニルアルコキシ基を示し、Ｒ4は水素原
子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水
酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、ｎ
は０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロキシアルキ
ル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボ
キシアルキル基若しくはアルコキシカルボニルアルキル
基が置換していてもよいメチレン基若しくは炭素数２〜
４のアルキレン基又は式
シ基を示し、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、
カルボキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキ
ル基を示し、Ｒ3は水素原子、カルボキシ基、アルコキ
シカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカ
ルボニルアルキル基、カルボキシアルコキシ基又はアル
コキシカルボニルアルコキシ基を示し、Ｒ4は水素原
子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水
酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、ｎ
は０〜４の数を示し、Ａは１〜２個のヒドロキシアルキ
ル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボ
キシアルキル基若しくはアルコキシカルボニルアルキル
基が置換していてもよいメチレン基若しくは炭素数２〜
４のアルキレン基又は式
【０００９】
【化６】
【００１０】｛式中、Ｅは低級アルキレン基又はカルボ
ニル基を示し、Ｒ5は水素原子又は式-Ｄ-Ｗ-Ｒ6（Ｄは
カルボニル基、チオカルボニル基、オキサリル基又はス
ルホニル基を示し、Ｗは単結合又は式-ＮＲ7-（Ｒ7は水
素原子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル
基、モノ-若しくはジ-低級アルキルアミノカルボニル
基、低級アルキルスルホニル基、モノ-若しくはジ-低級
アルキルアミノチオカルボニル基、置換基を有していて
もよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低
級アルカノイル基）で表される基を示し、Ｒ6は水酸
基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよい低級
アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は
置換基を有していてもよいヘテロアリール基）で表され
る基を示す。｝で表される基を示し、Ｘは単結合、酸素
原子、硫黄原子又はカルボニル基を示し、Ｙは置換基を
有していてもよい飽和若しくは不飽和の５〜６員の複素
環式基若しくは環状炭化水素基、置換基を有していても
よいアミノ基又は置換基を有していてもよいアミノアル
キル基を示し、
ニル基を示し、Ｒ5は水素原子又は式-Ｄ-Ｗ-Ｒ6（Ｄは
カルボニル基、チオカルボニル基、オキサリル基又はス
ルホニル基を示し、Ｗは単結合又は式-ＮＲ7-（Ｒ7は水
素原子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル
基、モノ-若しくはジ-低級アルキルアミノカルボニル
基、低級アルキルスルホニル基、モノ-若しくはジ-低級
アルキルアミノチオカルボニル基、置換基を有していて
もよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低
級アルカノイル基）で表される基を示し、Ｒ6は水酸
基、低級アルコキシ基、置換基を有していてもよい低級
アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は
置換基を有していてもよいヘテロアリール基）で表され
る基を示す。｝で表される基を示し、Ｘは単結合、酸素
原子、硫黄原子又はカルボニル基を示し、Ｙは置換基を
有していてもよい飽和若しくは不飽和の５〜６員の複素
環式基若しくは環状炭化水素基、置換基を有していても
よいアミノ基又は置換基を有していてもよいアミノアル
キル基を示し、
【００１１】
【化７】
【００１２】は、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチ
オフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、
ベンゾチアゾール、ナフタレン、テトラヒドロナフタレ
ン及びインダンより選ばれる縮合環を示す〕で表される
芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒
和物又は誘導体の塩の溶媒和物を含有する採血用試薬を
提供するものである。
オフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、
ベンゾチアゾール、ナフタレン、テトラヒドロナフタレ
ン及びインダンより選ばれる縮合環を示す〕で表される
芳香族アミジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒
和物又は誘導体の塩の溶媒和物を含有する採血用試薬を
提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】上記一般式(1)において、低級ア
ルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状又は
環状のアルキル基のいずれをも挙げることができ、具体
例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げ
られる。
ルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状又は
環状のアルキル基のいずれをも挙げることができ、具体
例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、
ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げ
られる。
【００１４】低級アルキル基は置換基を有していてもよ
く、低級アルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン
原子、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、シア
ノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、モノ-若しくはジ-低
級アルキルアミノ基、アリール基、アラルキルオキシ
基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチ
オ基、低級アルキチオカルボニル基、水酸基、カルバモ
イル基、モノ-若しくはジ-低級アルキルアミノカルボニ
ル基等が挙げられる。
く、低級アルキル基に置換し得る基としては、ハロゲン
原子、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、シア
ノ基、ニトロ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、モノ-若しくはジ-低
級アルキルアミノ基、アリール基、アラルキルオキシ
基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチ
オ基、低級アルキチオカルボニル基、水酸基、カルバモ
イル基、モノ-若しくはジ-低級アルキルアミノカルボニ
ル基等が挙げられる。
【００１５】低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６
のものを挙げることができ、具体例としてはメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、第二級ブトキシ基、第三級ブトキシ基等が挙
げられる。
のものを挙げることができ、具体例としてはメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、第二級ブトキシ基、第三級ブトキシ基等が挙
げられる。
【００１６】アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１７】カルボキシアルキル基としては、カルボキ
シメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル
基等が挙げられる。
シメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル
基等が挙げられる。
【００１８】アルコキシカルボニルアルキル基として
は、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカ
ルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、メト
キシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルプロピ
ル基等が挙げられる。
は、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカ
ルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、メト
キシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルプロピ
ル基等が挙げられる。
【００１９】カルボキシアルコキシ基としては、カルボ
キシメトキシ基、カルボキシエトキシ基、カルボキシプ
ロポキシ基等が挙げられ、アルコキシカルボニルアルコ
キシ基としては、メトキシカルボニルメトキシ基、エト
キシカルボニルメトキシ基、プロポキシカルボニルメト
キシ基、メトキシカルボニルエトキシ基、エトキシカル
ボニルエトキシ基等が挙げられる。
キシメトキシ基、カルボキシエトキシ基、カルボキシプ
ロポキシ基等が挙げられ、アルコキシカルボニルアルコ
キシ基としては、メトキシカルボニルメトキシ基、エト
キシカルボニルメトキシ基、プロポキシカルボニルメト
キシ基、メトキシカルボニルエトキシ基、エトキシカル
ボニルエトキシ基等が挙げられる。
【００２０】ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキ
シメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。炭素数２〜４
のアルキレン基としては、エチレン基、トリメチレン
基、テトラメチレン基等が挙げられる。
シメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基等が挙げられる。炭素数２〜４
のアルキレン基としては、エチレン基、トリメチレン
基、テトラメチレン基等が挙げられる。
【００２１】モノ-若しくはジ-低級アルキルアミノカル
ボニル基としては、モノ-低級アルキルアミノカルボニ
ル基として、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノ
カルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロ
ピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、
イソブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボ
ニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ヘキシルア
ミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル基等
が挙げられる。また、ジアルキルアミノカルボニル基と
して、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカ
ルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプ
ロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル
基、ジペンチルアミノカルボニル基等の低級アルキル基
でジ置換された対称型のジアルキルアミノカルボニル
基、並びに、エチルメチルアミノカルボニル基、メチル
プロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカ
ルボニル基、ブチルメチルアミノカルボニル基、ブチル
エチルアミノカルボニル基、ブチルプロピルアミノカル
ボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換された非
対称型のジアルキルアミノカルボニル基が挙げられる。
ボニル基としては、モノ-低級アルキルアミノカルボニ
ル基として、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノ
カルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロ
ピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、
イソブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボ
ニル基、イソペンチルアミノカルボニル基、ヘキシルア
ミノカルボニル基、イソヘキシルアミノカルボニル基等
が挙げられる。また、ジアルキルアミノカルボニル基と
して、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカ
ルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプ
ロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル
基、ジペンチルアミノカルボニル基等の低級アルキル基
でジ置換された対称型のジアルキルアミノカルボニル
基、並びに、エチルメチルアミノカルボニル基、メチル
プロピルアミノカルボニル基、エチルプロピルアミノカ
ルボニル基、ブチルメチルアミノカルボニル基、ブチル
エチルアミノカルボニル基、ブチルプロピルアミノカル
ボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換された非
対称型のジアルキルアミノカルボニル基が挙げられる。
【００２２】低級アルキルスルホニル基としては、メチ
ルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホ
ニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル
基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、
イソペンチルスルホニル基、ヘキシルプロピル基、イソ
ヘキシルプロピル基等が挙げられる。
ルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホ
ニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル
基、イソブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、
イソペンチルスルホニル基、ヘキシルプロピル基、イソ
ヘキシルプロピル基等が挙げられる。
【００２３】モノ-若しくはジ-低級アルキルアミノチオ
カルボニル基としては、モノ-低級アルキルアミノチオ
カルボニル基として、メチルアミノチオカルボニル基、
エチルアミノチオカルボニル基、プロピルアミノチオカ
ルボニル基、イソプロピルアミノチオカルボニル基、ブ
チルアミノチオカルボニル基、イソブチルアミノチオカ
ルボニル基、ペンチルアミノチオカルボニル基、イソペ
ンチルアミノチオカルボニル基、ヘキシルアミノチオカ
ルボニル基、イソヘキシルアミノチオカルボニル基等が
挙げられる。また、ジアルキルアミノチオカルボニル基
として、ジメチルアミノチオカルボニル基、ジエチルア
ミノチオカルボニル基、ジプロピルアミノチオカルボニ
ル基、ジイソプロピルアミノチオカルボニル基、ジブチ
ルアミノチオカルボニル基、ジペンチルアミノチオカル
ボニル基等の低級アルキル基でジ置換された対称型のジ
アルキルアミノチオカルボニル基、並びに、エチルメチ
ルアミノチオカルボニル基、メチルプロピルアミノチオ
カルボニル基、エチルプロピルアミノチオカルボニル
基、ブチルメチルアミノチオカルボニル基、ブチルエチ
ルアミノチオカルボニル基、ブチルプロピルアミノチオ
カルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換され
た非対称型のジアルキルアミノチオカルボニル基が挙げ
られる。
カルボニル基としては、モノ-低級アルキルアミノチオ
カルボニル基として、メチルアミノチオカルボニル基、
エチルアミノチオカルボニル基、プロピルアミノチオカ
ルボニル基、イソプロピルアミノチオカルボニル基、ブ
チルアミノチオカルボニル基、イソブチルアミノチオカ
ルボニル基、ペンチルアミノチオカルボニル基、イソペ
ンチルアミノチオカルボニル基、ヘキシルアミノチオカ
ルボニル基、イソヘキシルアミノチオカルボニル基等が
挙げられる。また、ジアルキルアミノチオカルボニル基
として、ジメチルアミノチオカルボニル基、ジエチルア
ミノチオカルボニル基、ジプロピルアミノチオカルボニ
ル基、ジイソプロピルアミノチオカルボニル基、ジブチ
ルアミノチオカルボニル基、ジペンチルアミノチオカル
ボニル基等の低級アルキル基でジ置換された対称型のジ
アルキルアミノチオカルボニル基、並びに、エチルメチ
ルアミノチオカルボニル基、メチルプロピルアミノチオ
カルボニル基、エチルプロピルアミノチオカルボニル
基、ブチルメチルアミノチオカルボニル基、ブチルエチ
ルアミノチオカルボニル基、ブチルプロピルアミノチオ
カルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換され
た非対称型のジアルキルアミノチオカルボニル基が挙げ
られる。
【００２４】低級アルカノイル基としては、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくは、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基であり、更に好まし
くはアセチル基、プロピオニル基である。低級アルカノ
イル基は置換基を有していてもよい。
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基等が挙げられ、好ましくは、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基であり、更に好まし
くはアセチル基、プロピオニル基である。低級アルカノ
イル基は置換基を有していてもよい。
【００２５】なお、低級アルカノイル基に置換し得る基
としては、ハロゲン原子、カルボキシ基、カルバモイル
基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
モノ-若しくはジ-低級アルキルアミノ基、アリール基、
アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト
基、低級アルキルチオ基、低級アルキチオカルボニル
基、水酸基、カルバモイル基、モノ-若しくはジ-低級ア
ルキルアミノカルボニル基等が挙げられる。
としては、ハロゲン原子、カルボキシ基、カルバモイル
基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
モノ-若しくはジ-低級アルキルアミノ基、アリール基、
アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、メルカプト
基、低級アルキルチオ基、低級アルキチオカルボニル
基、水酸基、カルバモイル基、モノ-若しくはジ-低級ア
ルキルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【００２６】アリール基としては、フェニル基、ナフチ
ル基、ビフェニル基、アントリル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。
ル基、ビフェニル基、アントリル基等が挙げられ、アリ
ール基は置換基を有していてもよい。
【００２７】ヘテロアリール基としては、フリル基、チ
エニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キ
ナゾリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、シ
ンノリニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジ
ル基、ベンゾフリル基、ナフチリジニル基、1,2-ベンゾ
イソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチア
ゾリル基、オキサゾロピリジル基、イソチアゾロピリジ
ル基、ベンゾチエニル基等が挙げられ、好ましくは、フ
リル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピ
リジル基等が挙げられ、アリール基は置換基を有してい
てもよい。
エニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キ
ナゾリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、シ
ンノリニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジ
ル基、ベンゾフリル基、ナフチリジニル基、1,2-ベンゾ
イソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチア
ゾリル基、オキサゾロピリジル基、イソチアゾロピリジ
ル基、ベンゾチエニル基等が挙げられ、好ましくは、フ
リル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピ
リジル基等が挙げられ、アリール基は置換基を有してい
てもよい。
【００２８】なお、これらのアリール基又はヘテロアリ
ール基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カルボ
キシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ-若
しくはジ-低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル
基、置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げら
れる。
ール基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、カルボ
キシ基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、モノ-若
しくはジ-低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル
基、置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙げら
れる。
【００２９】また、飽和若しくは不飽和の５〜６員の複
素環式基としては、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原
子又は酸素原子を含む複素環式基が好ましい。このよう
な複素環の具体例としてはピロリジン、ピペリジン、イ
ミダゾリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ヘキサ
ヒドロピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジ
ン、ピロリジノン、ピペリジノン、モルホリン等が挙げ
られ、このうちピロリジン及びピペリジンが特に好まし
い。また、飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基として
は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。また、アミノアルキル基としては、アミノメチル
基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられ
る。
素環式基としては、ヘテロ原子として１〜２個の窒素原
子又は酸素原子を含む複素環式基が好ましい。このよう
な複素環の具体例としてはピロリジン、ピペリジン、イ
ミダゾリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、ヘキサ
ヒドロピリミジン、ピロール、イミダゾール、ピラジ
ン、ピロリジノン、ピペリジノン、モルホリン等が挙げ
られ、このうちピロリジン及びピペリジンが特に好まし
い。また、飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基として
は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ
る。また、アミノアルキル基としては、アミノメチル
基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられ
る。
【００３０】複素環式基又は環状炭化水素基は置換基を
有していてもよく、これらの複素環式基又は環状炭化水
素基に置換し得る基としては低級アルキル基、低級アル
カノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイ
ル基、ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミドイル
基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カル
ボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキ
ル基、アルキルカルボニルアルキル基、アミノアルキル
基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルアミノアルキ
ル基、イミノ基、アルコキシカルボニルイミノ基等が挙
げられる。
有していてもよく、これらの複素環式基又は環状炭化水
素基に置換し得る基としては低級アルキル基、低級アル
カノイル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイ
ル基、ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミドイル
基、アルカノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カル
ボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキ
ル基、アルキルカルボニルアルキル基、アミノアルキル
基、アルカノイルアミノ基、アルカノイルアミノアルキ
ル基、イミノ基、アルコキシカルボニルイミノ基等が挙
げられる。
【００３１】また、アミノ基又はアミノアルキル基のア
ミノ部分に置換し得る基としては、低級アルキル基、ピ
ロリジニル基、ピラジル基、カルバモイル基、モノアル
キルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、低級
アルカノイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミド
イル基、ベンズイミドイル基、アルコキシカルボニル基
等が挙げられる。
ミノ部分に置換し得る基としては、低級アルキル基、ピ
ロリジニル基、ピラジル基、カルバモイル基、モノアル
キルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、低級
アルカノイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミド
イル基、ベンズイミドイル基、アルコキシカルボニル基
等が挙げられる。
【００３２】なお、ここで示したアルキル基、アルコキ
シ基、アルカノイル基等の基、及び各置換基中のアルキ
ル部分、アルコキシル部分、アルカノイル部分等の炭素
数は１〜６が好ましい。
シ基、アルカノイル基等の基、及び各置換基中のアルキ
ル部分、アルコキシル部分、アルカノイル部分等の炭素
数は１〜６が好ましい。
【００３３】
【化８】
【００３４】としては、ベンゾフラン、ベンズイミダゾ
ール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾー
ル、ナフタレン及びテトラヒドロナフタレンより選ばれ
る縮合環が特に好ましい。
ール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾー
ル、ナフタレン及びテトラヒドロナフタレンより選ばれ
る縮合環が特に好ましい。
【００３５】芳香族アミジン誘導体(1)の塩としては、
医薬的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸
塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類；メタンスルホン酸
得、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスル
ホン酸塩等の有機スルホン酸塩類；酢酸塩、プロピオン
酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル
酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ
酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類が挙げられ
る。また芳香族アミジン誘導体(1)又はその塩の溶媒和
物としては、水和物、エタノール和物等が挙げられる。
医薬的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸
塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩類；メタンスルホン酸
得、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスル
ホン酸塩等の有機スルホン酸塩類；酢酸塩、プロピオン
酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル
酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ
酸塩、マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類が挙げられ
る。また芳香族アミジン誘導体(1)又はその塩の溶媒和
物としては、水和物、エタノール和物等が挙げられる。
【００３６】芳香族アミジン誘導体(1)、該誘導体の
塩、該誘導体の溶媒和物又は該誘導体の塩の溶媒和物に
は、不斉炭素原子が存在することがあり、その場合、不
斉炭素原子に基づく光学異性体あるいは立体異性体が存
在するが、これらの光学異性体、立体異性体及びこれら
の混合物のいずれも本発明に使用することができる。
塩、該誘導体の溶媒和物又は該誘導体の塩の溶媒和物に
は、不斉炭素原子が存在することがあり、その場合、不
斉炭素原子に基づく光学異性体あるいは立体異性体が存
在するが、これらの光学異性体、立体異性体及びこれら
の混合物のいずれも本発明に使用することができる。
【００３７】本発明においては、上述した芳香族アミジ
ン誘導体(1)、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物又は
該誘導体の塩の溶媒和物の中でも、以下の化合物、その
塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
ン誘導体(1)、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物又は
該誘導体の塩の溶媒和物の中でも、以下の化合物、その
塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。
【００３８】2-[4-[((3S)-1-アセトイミドイル-3-ピロ
リジニル)オキシ]フェニル]-3-(7-アミジノ-2-ナフチ
ル)プロピオン酸、(+)-2-[4-[((3S)-1-アセトイミドイ
ル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-3-(7-アミジノ-2
-ナフチル)プロピオン酸、(2S)-2-[4-[((3S)-1-アセト
イミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-3-(7-ア
ミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、(2R)-2-[4-[((3R)-1
-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-
3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、2-[4-[(1-ア
セトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-3-(7-
アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、(+)-2-[4-[(1-ア
セトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-3-(7-
アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、2-[4-[(1-アセト
イミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-3-(5-アミ
ジノベンゾ[b]チエン-2-イル)プロピオン酸、2-[4-[((2
S)-1-アセトイミドイル-2-ピロリジニル)メロキシ]フェ
ニル]-3-(5-アミジノベンゾ[b]チエン-2-イル)プロピオ
ン酸、(+)-2-[4-[((2S)-1-アセトイミドイル-2-ピロリ
ジニル)メトキシ]フェニル]-3-(5-アミジノベンゾ[b]チ
エン-2-イル)プロピオン酸、3-[4-[((3S)-1-アセトイミ
ドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-4-(5-アミジ
ノベンゾ[b]チエン-2-イル)酪酸、2-[4-[((3S)-1-アセ
トイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-3-(6-
アミジノ-1-エチル-2-インドリル)プロピオン酸、2-[4-
[((3R)-1-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フ
ェニル]-3-(6-アミジノ-1-エチル-2-インドリル)プロピ
オン酸、2-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジニル)
オキシ]フェニル]-3-(6-アミジノ-1-エチル-2-インドリ
ル)プロピオン酸、N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペ
リジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)
メチル]-N'-メチルスルファミド、エチル N-[N-[4-[(1
-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-
[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイル]カル
バメート、4-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジ
ル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチ
ル]スルファモイル]安息香酸、N-[4-[(1-アセトイミド
イル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-
2-ナフチル)メチル]スルファモイル酢酸、エチル N-[N
-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェ
ニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモ
イル]グリシネート、N-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-
ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフ
チル)メチル]スルファモイル]-N-エトキシカルボニルグ
リシン、及びN-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリ
ジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メ
チル]スルファモイル]グリシン。
リジニル)オキシ]フェニル]-3-(7-アミジノ-2-ナフチ
ル)プロピオン酸、(+)-2-[4-[((3S)-1-アセトイミドイ
ル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-3-(7-アミジノ-2
-ナフチル)プロピオン酸、(2S)-2-[4-[((3S)-1-アセト
イミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-3-(7-ア
ミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、(2R)-2-[4-[((3R)-1
-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-
3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、2-[4-[(1-ア
セトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-3-(7-
アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、(+)-2-[4-[(1-ア
セトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-3-(7-
アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、2-[4-[(1-アセト
イミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-3-(5-アミ
ジノベンゾ[b]チエン-2-イル)プロピオン酸、2-[4-[((2
S)-1-アセトイミドイル-2-ピロリジニル)メロキシ]フェ
ニル]-3-(5-アミジノベンゾ[b]チエン-2-イル)プロピオ
ン酸、(+)-2-[4-[((2S)-1-アセトイミドイル-2-ピロリ
ジニル)メトキシ]フェニル]-3-(5-アミジノベンゾ[b]チ
エン-2-イル)プロピオン酸、3-[4-[((3S)-1-アセトイミ
ドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-4-(5-アミジ
ノベンゾ[b]チエン-2-イル)酪酸、2-[4-[((3S)-1-アセ
トイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-3-(6-
アミジノ-1-エチル-2-インドリル)プロピオン酸、2-[4-
[((3R)-1-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フ
ェニル]-3-(6-アミジノ-1-エチル-2-インドリル)プロピ
オン酸、2-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジニル)
オキシ]フェニル]-3-(6-アミジノ-1-エチル-2-インドリ
ル)プロピオン酸、N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペ
リジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)
メチル]-N'-メチルスルファミド、エチル N-[N-[4-[(1
-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-
[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイル]カル
バメート、4-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジ
ル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチ
ル]スルファモイル]安息香酸、N-[4-[(1-アセトイミド
イル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-
2-ナフチル)メチル]スルファモイル酢酸、エチル N-[N
-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェ
ニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモ
イル]グリシネート、N-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-
ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフ
チル)メチル]スルファモイル]-N-エトキシカルボニルグ
リシン、及びN-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリ
ジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メ
チル]スルファモイル]グリシン。
【００３９】特に好ましいものは、(2S)-2-[4-[((3S)-1
-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-
3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、(+)-2-[4-
[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]
-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、(+)-2-[4-
[((2S)-1-アセトイミドイル-2-ピロリジニル)メトキシ]
フェニル]-3-(5-アミジノベンゾ[b]チエン-2-イル)プロ
ピオン酸、エチル N-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-
ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフ
チル)メチル]スルファモイル]グリシネート、N-[N-[4-
[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]
-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイル]
グリシン、及びN-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジ
ル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチ
ル]スルファモイル酢酸、これらの塩又はこれらの溶媒
和物である。
-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-
3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、(+)-2-[4-
[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]
-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、(+)-2-[4-
[((2S)-1-アセトイミドイル-2-ピロリジニル)メトキシ]
フェニル]-3-(5-アミジノベンゾ[b]チエン-2-イル)プロ
ピオン酸、エチル N-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-
ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフ
チル)メチル]スルファモイル]グリシネート、N-[N-[4-
[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]
-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイル]
グリシン、及びN-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジ
ル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチ
ル]スルファモイル酢酸、これらの塩又はこれらの溶媒
和物である。
【００４０】更には、(2S)-2-[4-[((3S)-1-アセトイミ
ドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-3-(7-アミジ
ノ-2-ナフチル)プロピオン酸 塩酸塩 五水和物、(+)-
2-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェ
ニル]-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸 二塩
酸塩、(+)-2-[4-[((2S)-1-アセトイミドイル-2-ピロリ
ジニル)メトキシ]フェニル]-3-(5-アミジノベンゾ[b]チ
エン-2-イル)プロピオン酸 二塩酸塩、エチル N-[N-
[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニ
ル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイ
ル]グリシネート 二塩酸塩、N-[N-[4-[(1-アセトイミ
ドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジ
ノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイル]グリシン 二塩
酸塩、及びN-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)
オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]
スルファモイル酢酸 二塩酸塩が好ましい。
ドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-3-(7-アミジ
ノ-2-ナフチル)プロピオン酸 塩酸塩 五水和物、(+)-
2-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェ
ニル]-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸 二塩
酸塩、(+)-2-[4-[((2S)-1-アセトイミドイル-2-ピロリ
ジニル)メトキシ]フェニル]-3-(5-アミジノベンゾ[b]チ
エン-2-イル)プロピオン酸 二塩酸塩、エチル N-[N-
[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニ
ル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイ
ル]グリシネート 二塩酸塩、N-[N-[4-[(1-アセトイミ
ドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジ
ノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイル]グリシン 二塩
酸塩、及びN-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)
オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]
スルファモイル酢酸 二塩酸塩が好ましい。
【００４１】本発明の採血用試薬には、上記芳香族アミ
ジン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物以外に、pH調
整剤として塩酸等の酸を添加することができる。
ジン誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物以外に、pH調
整剤として塩酸等の酸を添加することができる。
【００４２】本発明の採血用試薬は、血液１mlに対し、
芳香族アミジン誘導体(1)、その塩又はそれらの溶媒和
物0.001〜100mg、特に0.01〜10mgの用量で使用するのが
好ましく、例えば、採血管にその容量に応じて必要量を
予め分取しておき、この採血管に採血することにより使
用される。採血管への分取は、例えば、直接固形物とし
て、適当な濃度の溶液として、又は溶液を分取しその凍
結乾燥品として、上記必要量を採血管中に封入すること
により行うことができる。
芳香族アミジン誘導体(1)、その塩又はそれらの溶媒和
物0.001〜100mg、特に0.01〜10mgの用量で使用するのが
好ましく、例えば、採血管にその容量に応じて必要量を
予め分取しておき、この採血管に採血することにより使
用される。採血管への分取は、例えば、直接固形物とし
て、適当な濃度の溶液として、又は溶液を分取しその凍
結乾燥品として、上記必要量を採血管中に封入すること
により行うことができる。
【００４３】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、以下の各試験で用いた試薬及び検体は以下のとお
りである。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、以下の各試験で用いた試薬及び検体は以下のとお
りである。
【００４４】〔試薬〕２mlの血液に対し15mgの(2S)-2-
[4-[((3S)-1-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキ
シ]フェニル]-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸
塩酸塩 五水和物〔以下、「化合物(1a)」という〕を
用いた。また対照として、２mlの血液に対し2.4mgのエ
チレンジアミン四酢酸 二カリウム塩（以下、「EDTA-K
2」という；テルモ社製）を用いた。
[4-[((3S)-1-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキ
シ]フェニル]-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸
塩酸塩 五水和物〔以下、「化合物(1a)」という〕を
用いた。また対照として、２mlの血液に対し2.4mgのエ
チレンジアミン四酢酸 二カリウム塩（以下、「EDTA-K
2」という；テルモ社製）を用いた。
【００４５】〔検体〕50人の健常人（男女各25人）から
静脈血を注射筒で採取し、化合物(1a)を含む採血管
(A)、EDTA-K2を含む採血管(B)及び試薬を含まない採血
管(C)に３分割した。すべての試験は、採血から２時間
以内に行った。
静脈血を注射筒で採取し、化合物(1a)を含む採血管
(A)、EDTA-K2を含む採血管(B)及び試薬を含まない採血
管(C)に３分割した。すべての試験は、採血から２時間
以内に行った。
【００４６】(1) 血球数測定用検体 サンプル(A)及び(B)を、安定化のため試験前に室温中で
少なくとも15分間放置してから用いた。
少なくとも15分間放置してから用いた。
【００４７】(2) 血液生化学検査用検体 サンプル(A)は3000rpmで５分間遠心分離し、血漿を採取
した。サンプル(C)は室温に１時間放置した後に3000rpm
で５分間遠心分離し、血清を採取した。
した。サンプル(C)は室温に１時間放置した後に3000rpm
で５分間遠心分離し、血清を採取した。
【００４８】試験例１ 血液学的試験 (1) 血液学的検討 それぞれの血液について、全血球数（CBC）及び白血球
分画（WBC）を血液分析器（NE-8000，東亜医科電子社
製）により測定した。評価項目は、白血球数（WBC）、
赤血球数（RBC）、ヘモグロビン（Hb）、ヘマトクリッ
ト（Hct）、平均赤血球容積（MCV）、平均赤血球血色素
量（MCH）、平均赤血球血色素濃度（MCHC）、血小板数
（Plt）、及びWBC中の好中球、リンパ球、単球、好酸
球、好塩基球の比率とした。結果を表１に示す。
分画（WBC）を血液分析器（NE-8000，東亜医科電子社
製）により測定した。評価項目は、白血球数（WBC）、
赤血球数（RBC）、ヘモグロビン（Hb）、ヘマトクリッ
ト（Hct）、平均赤血球容積（MCV）、平均赤血球血色素
量（MCH）、平均赤血球血色素濃度（MCHC）、血小板数
（Plt）、及びWBC中の好中球、リンパ球、単球、好酸
球、好塩基球の比率とした。結果を表１に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】表１に示すように、サンプル(B)（EDTA-K2
加血）とサンプル(A)（化合物(A)加血）との間に有意差
は見られなかった。
加血）とサンプル(A)（化合物(A)加血）との間に有意差
は見られなかった。
【００５１】(2) 血球の形態 採血２時間後の各採血管中の血液をスライド上に塗抹、
定着し、ギームザ染色法により染色して赤血球1000個、
白血球200個及び血小板100個について、顕微鏡観察し
た。その結果、化合物(A)が血液細胞形態学上に及ぼし
うるあらゆる影響を子細に検討したが、白血球、赤血球
及び血小板に全く影響は見られなかった。
定着し、ギームザ染色法により染色して赤血球1000個、
白血球200個及び血小板100個について、顕微鏡観察し
た。その結果、化合物(A)が血液細胞形態学上に及ぼし
うるあらゆる影響を子細に検討したが、白血球、赤血球
及び血小板に全く影響は見られなかった。
【００５２】(3) 検体の血液学的安定性 サンプル(A)及び(B)について、採血の直後、１、２、
３、６及び12時間後に、全血球数（CBC）及び白血球分
画（WBC）をNE-8000を用いて25℃で測定し、比較した。
しかし、採血後12時間においても、両サンプル間に有意
差は見られなかった。
３、６及び12時間後に、全血球数（CBC）及び白血球分
画（WBC）をNE-8000を用いて25℃で測定し、比較した。
しかし、採血後12時間においても、両サンプル間に有意
差は見られなかった。
【００５３】(4) 血液学的パラメーターの再現性 サンプル(A)について、採血１時間後及び12時間後に、
全血球数（CBC）及び白血球分画（WBC）を同じ機器を用
いて５回繰り返し測定し、変動係数（CV）を計算した。
この結果を表２に示す。
全血球数（CBC）及び白血球分画（WBC）を同じ機器を用
いて５回繰り返し測定し、変動係数（CV）を計算した。
この結果を表２に示す。
【００５４】
【表２】
【００５５】表２に示すように、各項目とも採血１時間
後と12時間後において良好な再現性を有することが証明
された。この結果は、血液分析器による測定値は化合物
(1a)によって影響されないことを示している。
後と12時間後において良好な再現性を有することが証明
された。この結果は、血液分析器による測定値は化合物
(1a)によって影響されないことを示している。
【００５６】試験例２ 血液生化学検査 サンプル(C)から得た血清及びサンプル(A)から得た血漿
を検体とし、自動分析器（7170-自動分析器，日立社
製）で生化学パラメーターを測定し、比較した。項目は
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST，IU/
l）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT，IU/
l）、総ビリルビン（T-Bil，mg/dl）、乳酸脱水素酵素
（LDH，IU/l）、血液尿素窒素（BUN，mg/dl）、クレア
チン（Cre，mg/dl）、ナトリウム（Na，mEq/l）、カリ
ウム（Ｋ，mEq/l）、塩素（Cl，mEq/l）、総蛋白（TP，
g/dl）、アルブミン（Alb，g/dl）、総コレステロール
（T-Cho，mg/dl）、トリグリセリド（TG，mg/dl）、ア
ルカリホスファターゼ（ALP，IU/l）、ガンマグルタミ
ルトランスペプチダーゼ（γ-GTP，IU/l）及び尿酸（U
A，mg/dl）とした。この結果を表３に示す。
を検体とし、自動分析器（7170-自動分析器，日立社
製）で生化学パラメーターを測定し、比較した。項目は
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST，IU/
l）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT，IU/
l）、総ビリルビン（T-Bil，mg/dl）、乳酸脱水素酵素
（LDH，IU/l）、血液尿素窒素（BUN，mg/dl）、クレア
チン（Cre，mg/dl）、ナトリウム（Na，mEq/l）、カリ
ウム（Ｋ，mEq/l）、塩素（Cl，mEq/l）、総蛋白（TP，
g/dl）、アルブミン（Alb，g/dl）、総コレステロール
（T-Cho，mg/dl）、トリグリセリド（TG，mg/dl）、ア
ルカリホスファターゼ（ALP，IU/l）、ガンマグルタミ
ルトランスペプチダーゼ（γ-GTP，IU/l）及び尿酸（U
A，mg/dl）とした。この結果を表３に示す。
【００５７】
【表３】
【００５８】表３に示すように、Ｋ及びTPにおいて、両
サンプル間に有意差が見られた（いずれもｐ＜0.000
1）。しかし、これらの間には、極めて良好な相関があ
った（図１）。
サンプル間に有意差が見られた（いずれもｐ＜0.000
1）。しかし、これらの間には、極めて良好な相関があ
った（図１）。
【００５９】
【発明の効果】本発明の採血用試薬は、血球数測定、血
液生化学検査及び凝固能検査のすべてに適用できるた
め、患者の採血負担を緩和することができ、かつ血液生
化学検査においては血漿を用いた迅速かつ正確な測定が
可能である。
液生化学検査及び凝固能検査のすべてに適用できるた
め、患者の採血負担を緩和することができ、かつ血液生
化学検査においては血漿を用いた迅速かつ正確な測定が
可能である。
【図１】血清及び化合物(1a)加血から得た血漿をサンプ
ルとした場合のＫ値とTP値の両サンプル間の相関を示す
図である。
ルとした場合のＫ値とTP値の両サンプル間の相関を示す
図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式(1) 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、 Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシア
ルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を示し、 Ｒ3は水素原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアル
キル基、カルボキシアルコキシ基又はアルコキシカルボ
ニルアルコキシ基を示し、 Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、
ニトロ基、水酸基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を示し、 ｎは０〜４の数を示し、 Ａは１〜２個のヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、
アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基若しく
はアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよ
いメチレン基若しくは炭素数２〜４のアルキレン基又は
式 【化２】 ｛式中、Ｅは低級アルキレン基又はカルボニル基を示
し、Ｒ5は水素原子又は式-Ｄ-Ｗ-Ｒ6（Ｄはカルボニル
基、チオカルボニル基、オキサリル基又はスルホニル基
を示し、Ｗは単結合又は式-ＮＲ7-（Ｒ7は水素原子、カ
ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、モノ-若
しくはジ-低級アルキルアミノカルボニル基、低級アル
キルスルホニル基、モノ-若しくはジ-低級アルキルアミ
ノチオカルボニル基、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基又は置換基を有していてもよい低級アルカノイ
ル基）で表される基を示し、Ｒ6は水酸基、低級アルコ
キシ基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置
換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有して
いてもよいヘテロアリール基）で表される基を示す。｝
で表される基を示し、 Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子又はカルボニル基を示
し、 Ｙは置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和の５
〜６員の複素環式基若しくは環状炭化水素基、置換基を
有していてもよいアミノ基又は置換基を有していてもよ
いアミノアルキル基を示し、 【化３】 は、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベ
ンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾ
ール、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン及びインダ
ンより選ばれる縮合環を示す。〕で表される芳香族アミ
ジン誘導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物又は誘
導体の塩の溶媒和物を含有する採血用試薬。 - 【請求項２】 一般式(1)中、 【化４】 が、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インドール、
ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ナフタレン及び
テトラヒドロナフタレンより選ばれる縮合環である請求
項１記載の採血用試薬。 - 【請求項３】 一般式(1)中、Ｙで示される飽和又は不
飽和の５〜６員の複素環式基が、ヘテロ原子として１〜
２個の窒素原子又は酸素原子を含む基である請求項１又
は２記載の採血用試薬。 - 【請求項４】 一般式(1)中、Ｙで示される飽和又は不
飽和の５〜６員の複素環式基が、ピロリジニル基又はピ
ペリジル基である請求項１又は２記載の採血用試薬。 - 【請求項５】 一般式(1)で表される芳香族アミジン誘
導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物又は該誘導体
の塩の溶媒和物が、以下の群より選ばれる化合物、その
塩又はそれらの溶媒和物である請求項１〜４のいずれか
１項記載の採血用試薬。2-[4-[((3S)-1-アセトイミドイ
ル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-3-(7-アミジノ-2
-ナフチル)プロピオン酸、(+)-2-[4-[((3S)-1-アセトイ
ミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-3-(7-アミ
ジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、(2S)-2-[4-[((3S)-1-
アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニル]-3
-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、(2R)-2-[4-
[((3R)-1-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フ
ェニル]-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、2-
[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニ
ル]-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、(+)-2-
[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニ
ル]-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸、2-[4-
[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]
-3-(5-アミジノベンゾ[b]チエン-2-イル)プロピオン
酸、2-[4-[((2S)-1-アセトイミドイル-2-ピロリジニル)
メトキシ]フェニル]-3-(5-アミジノベンゾ[b]チエン-2-
イル)プロピオン酸、(+)-2-[4-[((2S)-1-アセトイミド
イル-2-ピロリジニル)メトキシ]フェニル]-3-(5-アミジ
ノベンゾ[b]チエン-2-イル)プロピオン酸、3-[4-[((3S)
-1-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニ
ル]-4-(5-アミジノベンゾ[b]チエン-2-イル)酪酸、2-[4
-[((3S)-1-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキシ]
フェニル]-3-(6-アミジノ-1-エチル-2-インドリル)プロ
ピオン酸、2-[4-[((3R)-1-アセトイミドイル-3-ピロリ
ジニル)オキシ]フェニル]-3-(6-アミジノ-1-エチル-2-
インドリル)プロピオン酸、2-[4-[(1-アセトイミドイル
-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-3-(6-アミジノ-1-エ
チル-2-インドリル)プロピオン酸、N-[4-[(1-アセトイ
ミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミ
ジノ-2-ナフチル)メチル]-N'-メチルスルファミド、エ
チル N-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オ
キシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]ス
ルファモイル]カルバメート、4-[N-[4-[(1-アセトイミ
ドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジ
ノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイル]安息香酸、N-[4
-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニ
ル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイ
ル酢酸、エチル N-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピ
ペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチ
ル)メチル]スルファモイル]グリシネート、N-[N-[4-[(1
-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-
[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイル]-N-
エトキシカルボニルグリシン、及びN-[N-[4-[(1-アセト
イミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-ア
ミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイル]グリシン。 - 【請求項６】 一般式(1)で表される芳香族アミジン誘
導体、該誘導体の塩、該誘導体の溶媒和物又は該誘導体
の塩の溶媒和物が、以下の群より選ばれるものである請
求項１〜４のいずれか１項記載の採血用試薬。(2S)-2-
[4-[((3S)-1-アセトイミドイル-3-ピロリジニル)オキ
シ]フェニル]-3-(7-アミジノ-2-ナフチル)プロピオン酸
塩酸塩 五水和物、(+)-2-[4-[(1-アセトイミドイル-
4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-3-(7-アミジノ-2-ナフ
チル)プロピオン酸 二塩酸塩、(+)-2-[4-[((2S)-1-ア
セトイミドイル-2-ピロリジニル)メトキシ]フェニル]-3
-(5-アミジノベンゾ[b]チエン-2-イル)プロピオン酸
二塩酸塩、エチル N-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-
ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフ
チル)メチル]スルファモイル]グリシネート 二塩酸
塩、N-[N-[4-[(1-アセトイミドイル-4-ピペリジル)オキ
シ]フェニル]-N-[(7-アミジノ-2-ナフチル)メチル]スル
ファモイル]グリシン 二塩酸塩、及びN-[4-[(1-アセト
イミドイル-4-ピペリジル)オキシ]フェニル]-N-[(7-ア
ミジノ-2-ナフチル)メチル]スルファモイル酢酸 二塩
酸塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000050117A JP2001242165A (ja) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | 採血用試薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000050117A JP2001242165A (ja) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | 採血用試薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001242165A true JP2001242165A (ja) | 2001-09-07 |
Family
ID=18571946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000050117A Pending JP2001242165A (ja) | 2000-02-25 | 2000-02-25 | 採血用試薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001242165A (ja) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7214696B2 (en) | 2002-12-19 | 2007-05-08 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| US7572934B2 (en) | 2007-04-16 | 2009-08-11 | Amgen Inc. | Substituted biphenyl GPR40 modulators |
| US7582803B2 (en) | 2005-09-14 | 2009-09-01 | Amgen Inc. | Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders |
| US7645881B2 (en) | 2004-07-22 | 2010-01-12 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7649110B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-01-19 | Amgen Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders |
| US7687526B2 (en) | 2006-09-07 | 2010-03-30 | Amgen Inc. | Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders |
| US7714008B2 (en) | 2006-09-07 | 2010-05-11 | Amgen Inc. | Heterocyclic GPR40 modulators |
| US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7868033B2 (en) | 2004-05-20 | 2011-01-11 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US8030354B2 (en) | 2007-10-10 | 2011-10-04 | Amgen Inc. | Substituted biphenyl GPR40 modulators |
| US8168592B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-05-01 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
| US8450522B2 (en) | 2008-03-06 | 2013-05-28 | Amgen Inc. | Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders |
| US8748462B2 (en) | 2008-10-15 | 2014-06-10 | Amgen Inc. | Spirocyclic GPR40 modulators |
-
2000
- 2000-02-25 JP JP2000050117A patent/JP2001242165A/ja active Pending
Cited By (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7214696B2 (en) | 2002-12-19 | 2007-05-08 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| US7214695B2 (en) | 2002-12-19 | 2007-05-08 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| US7560488B2 (en) | 2002-12-19 | 2009-07-14 | The Scripps Research Institute | Methods for treating transthyretin amyloid diseases |
| US8653119B2 (en) | 2002-12-19 | 2014-02-18 | The Scripps Research Institute | Methods for treating transthyretin amyloid diseases |
| US8168663B2 (en) | 2002-12-19 | 2012-05-01 | The Scripps Research Institute | Pharmaceutically acceptable salt of 6-carboxy-2-(3,5 dichlorophenyl)-benzoxazole, and a pharmaceutical composition comprising the salt thereof |
| US7649110B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-01-19 | Amgen Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders |
| US7816367B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-10-19 | Amgen Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders |
| US8338459B2 (en) | 2004-05-20 | 2012-12-25 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| US7868033B2 (en) | 2004-05-20 | 2011-01-11 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7973069B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-07-05 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7645881B2 (en) | 2004-07-22 | 2010-01-12 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7582803B2 (en) | 2005-09-14 | 2009-09-01 | Amgen Inc. | Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders |
| US8168592B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-05-01 | Amgen Inc. | CGRP peptide antagonists and conjugates |
| US7714008B2 (en) | 2006-09-07 | 2010-05-11 | Amgen Inc. | Heterocyclic GPR40 modulators |
| US8003648B2 (en) | 2006-09-07 | 2011-08-23 | Amgen Inc. | Heterocyclic GPR40 modulators |
| US7687526B2 (en) | 2006-09-07 | 2010-03-30 | Amgen Inc. | Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders |
| US7572934B2 (en) | 2007-04-16 | 2009-08-11 | Amgen Inc. | Substituted biphenyl GPR40 modulators |
| US8030354B2 (en) | 2007-10-10 | 2011-10-04 | Amgen Inc. | Substituted biphenyl GPR40 modulators |
| US8450522B2 (en) | 2008-03-06 | 2013-05-28 | Amgen Inc. | Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders |
| US8748462B2 (en) | 2008-10-15 | 2014-06-10 | Amgen Inc. | Spirocyclic GPR40 modulators |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001242165A (ja) | 採血用試薬 | |
| US5091304A (en) | Whole blood activated partial thromboplastin time test and associated apparatus | |
| Gagnon et al. | Characterization of a mouse model of chronic uremia | |
| Code | The source in blood of the histamine-like constituent | |
| EP3132263B1 (en) | Blood state analysis device, blood state analysis system, blood state analysis method, and storage device | |
| US10739359B2 (en) | Blood condition analysis device, blood condition analysis system, blood condition analysis method, and blood condition analysis program for causing computer to implement the method | |
| Smith et al. | Methodological considerations for the accurate determination of lead in human plasma and serum | |
| JPH11511856A (ja) | 血液検査の実施方法 | |
| Hübl et al. | Investigation of the pathogenesis of massive hemolysis in a case of Clostridium perfringens septicemia | |
| Ladenson | Direct potentiometric measurement of sodium and potassium in whole blood. | |
| JP2001515581A (ja) | 安定化標準物質および検定物質 | |
| Alsteirgren et al. | Determination of temporomandibular joint fluid concentrations using vitamin B12 as an internal standard | |
| IE66742B1 (en) | Reagent and method of using same for automatically counting basophilic leukocytes in the blood in resistivity variation measuring apparatus | |
| US4090977A (en) | Osmotically balanced anticoaglant | |
| Fernie et al. | Normative hematologic and serum biochemical values for adult and infant rhesus monkeys (Macaca mulatta) in a controlled laboratory environment | |
| CN110987553B (zh) | 一种红细胞处理试剂及其应用 | |
| Zoppi et al. | Measurement of ionized magnesium with AVL 988/4 electrolyte analyzer: preliminary analytical and clinical results | |
| Jernej et al. | A simple and reliable method for monitoring platelet serotonin levels in rats | |
| CN112986065B (zh) | 一种用于血细胞分析仪的全血质控品及其制备方法 | |
| Beutler et al. | Aconitase in human blood | |
| Enerbäck et al. | DNA distribution of mast cell populations in growing rats | |
| Lyon et al. | D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl ketone (PPACK): alternative anticoagulant to heparin salts for blood gas and electrolyte specimens | |
| JP2001124766A (ja) | 血液検査用具 | |
| Slamnik | Determination of tinidazole in tablets by DC polarography | |
| Mariotti | Laboratory testing of patients with systemic conditions in periodontal practice |