MX2008011615A - Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos. - Google Patents

Derivados de acidos carboxilicos biciclicos utiles para tratar trastornos metabolicos.

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Julio C Medina
Jiwen Liu
Michael J Schmitt
Mario G Cardozo
Michelle Akerman
Yingcai Wang
Liusheng Zhu
Jinqian Liu
Zhihua Ma
An-Rong Li
Jonathan B Houze
Ying Sun
Zhongyu Wang
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Abstract

Compuestos que tienen la fórmula general I y/o la fórmula general II son útiles, por ejemplo, para tratar trastornos metabólicos en un sujeto, fórmula (I), (II) donde las variables se proporcionan en la presente. Se describen composiciones y métodos para usar los compuestos para preparar medicamentos y para tratar trastornos metabólicos tal como por ejemplo, diabetes tipo II.

Description

DERIVADOS DE ACIDOS CARBOXILICOS BICICLICOS UTILES PARA TRATAR TRASTORNOS METABOLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN' La presente invención se refiere a compuestos capaces de modular el receptor acoplado a proteina G, GPR40, a composiciones que comprenden los compuestos y a métodos para su uso para controlar los niveles de insulina in vivo y para el tratamiento de condiciones tal como diabetes tipo II, hipertensión, cetoacidosis , obesidad, intolerancia a glucosa, e hipercolesterolemia y trastornos relacionados asociados con niveles anormalmente altos o bajos de lipoproteinas , triglicéridos o glucosa en plasma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La producción de insulina es un punto central en la regulación del metabolismo de los carbohidratos y lipidos. Los desequilibrios de insulina conducen a condiciones tal como diabetes mellitus tipo II, una enfermedad metabólica seria que aflige cerca de 5 % de la población en las sociedades occidentales y más de 150 millones de personas a nivel mundial. La insulina se segrega de células ß pancreáticas en respuesta a glucosa plasmática elevada que se aumenta por la presencia de ácidos grasos. El reconocimiento reciente de la función del receptor acoplado a proteínas G, GPR40, en la REF. : 195954 modulación de la secreción de insulina ha proporcionado entendimiento de la regulación del metabolismo de los carbohidratos y lipidos en los vertebrados, y adicionalmente ha proporcionado objetivos para el desarrollo de agentes terapéuticos para trastornos tal como obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular y dislipidemia . El GPR40 es un miembro de la superfamilia génica de receptores acoplados a proteína G ("GPCR") . Los GPCR son proteínas de membrana caracterizadas como que tienen varios dominios trasmembrana putativos que responden a una variedad de moléculas al activar las rutas de señalización intra-celulares críticas a una diversidad defunciones fisiológicas. Primero, se identificó GPR40 como un receptor huérfano (es decir, un receptor sin un ligando conocido) de un fragmento de ADN genómico, humano. Sawzdargo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 239:543-547 (1997). El GPR40 se expresa altamente en células ß pancreáticas y líneas de células que segregan insulina. La activación del GPR40 se enlaza a la modulación de la familia Gq de proteínas de señalización intra-celular e inducción concomitante de niveles elevados de calcio. Se ha reconocido que los ácidos grasos sirven como ligando para GPR40, y que los ácidos grasos regulan la secreción de insulina a través de GPR40. Itoh et al., Nature, 422:173-176 (2003); Briscoe et al., J. Biol. Chem. , 278:11303-11311 (2003); Kotarsky et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 301:406-410 (2003) . La prevalencia de diabetes tipo II, obesidad, hipertensión, enfermedad cardiovascular y dislipedemia acentúan la necesidad de nuevas terapias para tratar o prevenir de manera efectiva estas condiciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporciona en la presente compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos útiles para tratar o prevenir una condición o trastorno tal como diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia , hipertensión, hiperlipoproteinemia , hiperlipidemia , hipertrigliceridemia , dislipidemia , síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía , dispepsia, hipoglicemia , cáncer y edema. También se proporciona el uso de compuestos de la invención para tratar estas condiciones o trastornos y el uso de los compuestos en la elaboración de medicamentos para tratar estas condiciones o trastornos. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I y sales, esteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros , profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo; B es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros ; R1 se selecciona de halo, ciano, Ci-C5alquilo, -OH, Ci-C6alcoxi ; R2 se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -OH ó Ci- C6alcoxi ; n se selecciona de 0, 1 ó 2 p se selecciona de 0, 1 6 2 q se selecciona de 0, 1 ó 2 cada R se selecciona independientemente si p es 2; cada R2 se selecciona independientemente si q es 2 ; y Rb y R1b' se selecciona independientemente de -H, y halo . En estas modalidades, cada uno de los grupos alquilo, arilo, hetericiclilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos están opcionalmente y de manera independiente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de, amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, CI-CÉ hidroxialquilo, ó -NHS (O) 2- (Ci-C6alquilo) : Ci-C6alquilo, Ci-C6haloalquilo , Ci-C6hidroxialquilo, Ci-Cgalcoxi, Ci-C6alquilamino, C2-C6alquenilo, ó C2-C6 alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxi , nitro, o -O-arilo . El anillo B puede estar adicionalmente sustituido con un grupo oxo (=0) o pueden incluir un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se selecciona independientemente de H ó grupos C1-C alquilo. En algunas modalidades, B no incluye un átomo de 0 si B es un anillo de 5 miembros que comprende cuatro átomos de C. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula I, Rb y Rb se selecciona independientemente de H y F. En estas modalidades, n es 1 y Rb y Rb' son ya sea ambos H o son ambos F. En algunas modalidades, tanto Rb como Rb' son H. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula I, n es 1. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula I , p es 0. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula I , q es 0. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula I, A es un grupo arilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A es un grupo fenilo insustituido o es un grupo fenilo que esta sustituido con al menos un grupo ciano, -CF3, Ci-C6alquilo, -OH ó Ci-C6 alcoxi . En otras modalidades, A es un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi o un grupo pentoxi.
En algunas modalidades los compuestos de la fórmula I, B es un anillo carbociclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros. En algunas modalidades, B es un anillo carbociclico de 5 ó 6 miembros. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula I, el compuesto tiene una fórmula seleccionada de: 20 25 ?? 10 11 ?? En estas modalidades, el anillo B puede estar adicionalmente sustituido con halo, un grupo Ci-C6alquilo, un oxo, un grupo C2-C6 alquenilo, o un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se selecciona independientemente de H o grupos C1-C4 alquilo. En las estructuras anteriores, un enlace ondulado indica los enantiómeros R y S individualmente o como una mezcla de los enantiómeros R y S, y cuando, el enlace ondulado esta unido a un carbono que esta doblemente unido a otro átomo de carbono, indica los isómeros cis y trans de manera individual o como una mezcla de los isómeros cis y trans. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula de cualquiera o más de las estructuras mostradas anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula II y sales, esteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde C es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros ; D es un fragmento del compuesto como se muestra anteriormente; R3 se selecciona de -H, halo, o Ci-Cgalquilo ; R4 es un grupo arilo; R5 se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -Oh, o Ci- C6alcoxi; s se selecciona de 0, 1 ó 2 ; r se selecciona de 0, 1 ó 2; cada R5 se selecciona independientemente si r es 2; y Rc y Rc' se seleccionan independientemente de -H y halo, En algunas modalidades, cada uno de los grupos alquilo y arilo anteriores, y anillos heterociclicos y carbociclicos esta opcionalmente y de manera independiente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, C1-C6 hidroxialquilo o -NHS (O) 2- (Ci-C6 alquilo) ; Ci-Cgalquilo, Ci-Cehaloalquilo, Ci-Cghidroxialquilo, Ci-C6alcoxilo, Ci-C6alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -O-arilo . El anillo C puede estar además sustituido con un grupo oxo (=0) o puede incluir un grupo de la fórmula =CRaRa' en donde Ra y Ra' se selecciona independientemente de H o Ci-C4 alquilo. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula II, Rc y Rc' se seleccionan independientemente de H y F. En algunas modalidades, s es 1 y Rc y Rc' , son ya sea ambos H o son ambos F. En algunas modalidades, tanto Rc como Rc' son H. En algunas modalidades los compuestos de las fórmula II , s es 1. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula II, r es 0. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula II, R4 es un grupo fenilo insustituido o un grupo fenilo que esta sustituido con al menos un grupo ciano, halo, -CF3, Ci~ Cealquilo, -OH ó Ci-C6 alcoxi . En algunas modalidades R4 es un fenilo sustituido con un grupo metilo. En algunas modalidades, R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición para con un grupo metilo. En algunas modalidades los compuestos de las fórmulas II, R3 es un grupo Ci-C6alquilo . En algunas modalidades, R3 es un grupo metilo, etilo o propilo. En algunas de estas modalidades R3 es un grupo metilo. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula II, C es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 ó 6 miembros. En algunas modalidades, C es un anillo carbociclico de 5 ó 6 miembros. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula II, el fragmento D tiene una fórmula seleccionada de: I1B ?? ?? 20 ?? 22 En algunas modalidades, el anillo C puede estar además sustituido con un grupo halo, un grupo Ci-C6alquilo, un grupo oxo, un grupo C2-C6alquenilo, o un grupo de la fórmula =CRaRa' en donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o grupos Ci-C4alquilo . En las estructuras mostradas anteriormente, un enlace ondulado busca un punto de unión cuando un trazo cruza un enlace, indica los enantiómeros R y S individualmente o como una mezcla de los enantiómeros R y S, y cuando, el enlace ondulado esta unido a un carbono que esta doblemente unido a otro átomo de carbono, indica los isómeros cis y trans individualmente o como una mezcla de los isómeros cis y trans. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula de cualquiera o más de las estructuras mostradas anteriormente . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula III F-L,-E-L2-L3-G III y sales, esteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, E se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo, F se selecciona de -H, un grupo arilo, un grupo heterociclilo; Li se selecciona de un enlace, -0-, -NH-, -S-, -CH2-, -C(=0)-, -SO-, o -SO2-; L2 se selecciona de -(CH2)m-, o 0-(CH2)m- donde m se selecciona de 1 ó 2 ; L3 es -0-, -NH-, -S-, o L2 y L3, cuando se forman conjuntamente, representan un grupo de la fórmula -CH=CH-, o -C(=CH2)-; y G se selecciona de ?? IUH IIIM 25 ?? mu IIIV en donde R6 se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci~ C6alcoxi ; r se selecciona de 0, 1, ó 2; cada R6 se selecciona independientemente si t es 2; Z se selecciona de H y Ci-C6alquilo; y W es un anillo heterociclico de 5-7 miembros. El anillo H puede estar además sustituido con un halo, un grupo Ci-Cgalquilo, un grupo oxo, un grupo C^-Cgalquenilo, o un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se selecciona independientemente de H o grupos Ci-C4alquilo, y un enlace ondulado indica un punto de unión cuando se traza a través de un enlace, indica los enantiómeros R y S individualmente como una mezcla de los enantiómeros R y S, y cuando el enlace ondulado se une a un carbono que esta doblemente unido a otro átomo de carbono, indica los isómeros cis y trans individualmente o como una mezcla de los isómeros cis y trans. Si G es HIT, L3 es -0-, L2 es -(CH2)-, L1 es un enlace, E es un anillo de benceno insustituido, y F y L2 están orientados en un patrón de sustitución meta en E, entonces F no esta sustituido con dos grupos metilo. Si G es HIT, L3 es -0-, L2 es -(CH2)-, L1 es -0-, E es un anillo de benceno insustituido, y L1 y L2 se obtienen en un patrón de sustitución meta en E, entonces F no es un anillo de benceno insustituido. Cada uno de los grupos alquilo, arilo y heterocicliclo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos esta opcionalmente y de manera independiente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, Ci-Cehidroxialquilo, o -NHS(0)2-(Ci-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6hidroxialquilo, Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquilamino, C2-C6alquenilo, o C2-C6alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -0-arilo . En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula III, Li es un enlace -O- . En algunas modalidades, Li es un enlace. En otras modalidades, Li es -0-. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula III, L3 es -O-, ó L2 y L3, cuando se toman conjuntamente, representan un grupo de la fórmula -CH=CH-, o -C(=CH2)-. En algunas modalidades, L3 es -O- . En algunas modalidades los compuestos de la fórmula III, L2 es -(CH2)m- y m es 1. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula III, E es un grupo tiazol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula IV donde R7 se selecciona de -H, halo o Ci-C6alquilo y las otras variables tienen cualquiera de las definiciones de las otras modalidades En algunas modalidades, R es un grupo C1-C6 alquilo tal como un grupo metilo. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula II, E es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula VA ó VB donde R8 se selecciona de halo, ciano, Ci-C6alquilo, -OH, o C1-C6 alcoxi; u se selecciona de 0, 1 ó 2; cada R8 se selecciona independientemente si u es 2, y las otras variables tienen cualquiera de los valores de las otras modalidades.
VA VB En algunas modalidades los compuestos de la fórmula III, F es un grupo fenilo insustituido o grupo fenilo que esta sustituido con al menos un grupo ciano, -CF3, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci-C6alcoxi. En algunas modalidades, F es un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo metilo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo butoxi o grupo pentoxi. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula III, G se selecciona de uno de IIIA - IIIS. En otras modalidades, G se selecciona de uno de HIT, IIIU o IIIV. En algunas modalidades, donde G es IIIU, X es H en tanto que en otras modalidades, Z es metilo. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula III, donde G es IIIV, W es un anillo de heteroarilo. En algunas modalidades, W es un izoxazol. En algunas modalidades, IIIV, tiene la fórmula IIIV .
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula VI VI y sales, esteres, solvatos, tautomeros, estereoisómeros , y/o profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde J se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo; K se selecciona de un grupo -H, -CF3, halo, ciano, Ci-C6alquilo, -OH, Ci-C6alcoxi, -0- arilo, un grupo arilo, o un grupo heterociclilo; M es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros ; L4 se selecciona de -CH2-CH2-, -CH=CH-, o -C(=CH2)-; R9 se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -OH, o ? -?ß alcoxi ; v se selecciona de 0, 1 ó 2; w se selecciona de 0, 1 ó 2 ; cada R9 se selecciona independientemente si v es 2; y Rd y Rd' se selecciona independientemente de -H y halo, y en donde además cada uno de los grupos alquilo, arilo y heterociclilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos esta opcionalmente e independientemente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de amino arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicliclo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6 alcoxi, Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, Ci-C6hidroxialquilo, o -NHS (0) 2- (Ci-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6hidroxialquilo, Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquilamino, C2-C6alquenilo, o C2~C6 alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -O-arilo, y en donde además el anillo M puede estar adicionalmente sustituido por un grupo oxo o un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se selecciona independientemente de H o grupos Ci-C4alquilo . En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VI, Rd y Rd' se seleccionan independientemente de H y F. En algunas modalidades, w es 1 y Rd y Rd' son ya sea ambos H o son ambos F. En algunas modalidades, tanto Rd como Rd' son H. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VI, w es 1. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VI, v es 0. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VI, J es un grupo arilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades los compuestos de la Fórmula VI, J es un grupo tiazol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VI, M es un anillo carbociclico o heterociclico de 6 miembros. En algunas modalidades, M es un anillo carbociclico de 6 miembros . En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula I, II, III y/o VI, el anillo B, el anillo C, el anillo H, o el anillo M esta sustituido con un grupo =CRaRa' donde Ra Y Ra' se seleccionan independientemente de H y grupos Ci- C4alquilo . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula VII VII o una sal, ester, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A' se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo; 1' se selecciona de halo, ciano, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci-C6alcoxi ; p' se selecciona de 0, 1 ó 2 ; cada R1' se selecciona independientemente si p es 2 ; y G' se seleccionada de ?? VIID en donde, R6' se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -OH, Cealcoxi ; t' se selecciona de 0, 1 ó 2; cada R6' se selecciona independientemente si 2; Rb y Rb' se selecciona independientemente de -H y halo; y n' se selecciona de 1 ó 2, y en donde además el anillo H' puede estar sustituido además con un halo, un grupo Ci-C6alquilo, un grupo oxo, un grupo C2~C6alquenilo, o un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se selecciona independientemente de H o grupos Ci-C4alquilo, y un enlace ondulado indica un punto de unión cuando cruza un enlace, o indica los enantiómeros R y S individualmente o como una mezcla de los enantiómeros R y S; y en donde además cada uno de los grupos alquilo, arilo y heterociclilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos esta opcionalmente e independientemente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionado de amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6alcoxi , Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, hidroxilo, heteroarilo, Ci-C6hidroxialquilo, o -NHS (0) 2- (Ci-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6hidroxialquilo , Ci-C6alcoxi, C!-C6alquilamino, C2-C6alquenilo, o C2-C6alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -0-arilo, y en donde además, A' no tiene la siguiente fórmula En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VII, A' es un grupo fenilo que esta sustituido con al menos un grupo ciano, -CF3, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci-C6 alcoxi. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VII, A' es un grupo fenilo que esta sustituido por al menos un grupo -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo butoxi, o grupo pentoxi . En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VII, p' es 0. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VII, t' es 0. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VII, G' es VIIA. En otras modalidades, G' es VIIB. En aún otras modalidades, G' es VIIC. En aún otras modalidades, G' es VIID. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VII, H' no esta adicionalmente sustituido. En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VII, H' esta sustituido con un grupo Ci-C4alquilo . En algunas modalidades los compuestos de la fórmula VII, H' esta sustituido con un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y R ' se selecciona independientemente de H o grupo C1-C4 alquilo. En otros aspectos, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos, o sales, ésteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros , y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos de cualquiera de las modalidades descritas en la presente. En otros aspectos, la invención también proporciona de esta manera el uso de cualquiera de los compuestos, o sales, ésteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros, y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos de la invención en la preparación de un medicamento. Estos medicamentos se pueden usar de acuerdo con los métodos descritos en la presente. En aún otros aspectos, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición tal como una de aquellas seleccionadas de diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia , intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatia diabética, disfunción sexual, dermatopatia, dispepsia, hipoglicemia, cáncer o edema. Estos métodos incluyen administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos, o sales, ésteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros , y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos o composiciones farmacéuticas de cualquiera de las modalidades descritas en la presente. En algunas modalidades, la enfermedad o condición es diabetes tipo II. En aún otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición sensible a la modulación de GPR40. Estos métodos incluyen administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos, o sales, ésteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros, y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos o composiciones farmacéuticas de cualquiera de las modalidades descritas en la presente. En algunas modalidades, la condición o enfermedad se selecciona de diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia , hipercolesterolemia , hipertensión, hiperlipoproteinemia , hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia , síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatia diabética, disfunción sexual, dermatopatia, dispepsia, hipoglicemia, cáncer o edema. En algunas modalidades, la enfermedad o condición es diabetes tipo II. En algunas modalidades de los métodos descritos en la presente, los compuestos, o sales, ésteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros , y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos o composiciones farmacéuticas se pueden administrar de manera oral, parenteralmente o de forma tópica. En algunas de estas modalidades, el compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica se administra en combinación con un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico se puede administrar antes, durante o después de que se administre el compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el segundo agente terapéutico es una metformina o una tiazolidinadiona . En otro aspecto, la invención también proporciona un método para modular la función de GPR40 en una célula. Estos métodos incluyen poner en contacto la célula con el compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades descritas en la presente.
En aún otro aspecto, la invención proporciona un método para modular la función de GPR40. Estos métodos incluyen poner en contacto GPR40 con el compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades descritas en la presente. En aún otro aspecto, la invención proporciona un método para modular la concentración de insulina en circulación en un sujeto. Estos métodos incluyen administrar al sujeto, el compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades descritas en la presente. En algunas modalidades, la concentración de insulina se incrementa después de la administración en tanto que en otras modalidades la concentración de insulina se disminuye después de la administración . En aún otro aspecto, la invención proporciona el uso del compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable o la composición farmacéutica de cualquiera de las modalidades descritas en la presente en la elaboración de un medicamento para: tratar una enfermedad o condición seleccionada de diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia , hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia , dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglicemia, cáncer o edema; tratar una enfermedad o condición sensible a la modulación de GPR40; modular la función de GPR40 en una célula; modular la función de GPR40; y/o modular la concentración de insulina en circulación en un sujeto. En aún aspectos adicionales, la invención proporciona cualquiera de los compuestos de ejemplo descritos en la presente de manera individual o como un miembro de un grupo que incluye cualquier número o todos los otros compuestos de ejemplo. Otros objetos, características y ventajas de la invención llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y de las reivindicaciones .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos moduladores de GPR40. Estos compuestos se pueden usar para preparar composiciones farmacéuticas y son útiles en varios métodos para tratar y/o prevenir una variedad de condiciones y trastornos tal como tipo diabetes II, obesidad, hiperglicemia , intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia , hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia , dislipidemia , síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía , dispepsia, hipoglicemia, cáncer y edema. Los términos "tratar", "que trata", y "tratamiento", como se usa en la presente, se proponen para incluir aliviar o anular una condición o enfermedad y/o sus síntomas acompañantes y su alivio. Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención", como se usan en la presente, se refieren a un método para retrasar o imposibilitar el comienzo de una condición o enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, que obstaculizan a un sujeto de adquirir una condición o enfermedad o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir una condición o enfermedad. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto que producirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, o sujeto que se está buscando. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye aquella cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para impedir el desarrollo de, o aliviar en algún grado, uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que se trate en un sujeto. La cantidad terapéuticamente efectiva en un sujeto variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del sujeto que se va a tratar. El término "sujeto" se define en la presente que incluye animales tal como mamíferos, incluyendo, pero no limitado a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En algunas modalidades, el sujeto es un humano. Los términos "modular", "modulación" y similares se refieren a la capacidad de un compuesto para incrementar o disminuir la función o actividad de GPR40 ya sea de manera directa o indirecta. Los inhibidores son compuestos que, por ejemplo, se unen a, parcial o totalmente bloquean la estimulación, disminuyen, previenen, retrasan la activación, inactivan, desensibilizan, o reducen la expresión de la transducción de señales, tal como por ejemplo, antagonistas. Los activadores son compuestos que, por ejemplo, se unen a, estimulan, incrementan, activan, facilitan, mejoran la activación, sensibilización o favorecen la expresión de la transducción de señales, tal como agonistas, a manera de ejemplo. La modulación puede presentarse in vitro o in vivo. Como se usa en la presente, el término "condición o trastorno mediado por GPR40" y similares se refiere a una condición o trastorno caracterizado por inapropiado, por ejemplo, menos que o mayor que la actividad normal de GPR40. Una condición o trastorno mediado por GPR40 se puede mediar completa o parcialmente por actividad inapropiada de GPR40. Sin embargo, una condición o trastorno mediado por GPR40 es una en la cual la modulación de GPR40 da por resultado algún efecto de la condición subyacente o enfermedad (por ejemplo, un modulador de GPR40 da por resultado alguna mejora en el bienestar de un paciente en al menos algunos pacientes). Las condiciones mediadas por GPR40 de ejemplo y los trastornos incluyen cáncer y trastornos metabólicos, por ejemplo, diabetes, diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia , hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, dislipidemia, cetoacidosis , hipoglicemia, trastornos trombóticos, síndrome metabólico, síndrome X, y trastornos relacionados, por ejemplo, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía , dispepsia, cáncer o edema. Los términos "que comprende", "comprende" y "que incluye" se usan en la presente en su sentido abierto no limitante. Por ejemplo, una composición que comprende el componente "A" incluye el componente "A", pero también puede incluir otros componentes. Como se usa en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico ramificado o de cadena recta, saturado, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, de manera preferente de 1-10 átomos de carbono y de manera más preferente de 1-4 átomos de carbono. Los alquilos de cadena recta, saturados, representativos incluyen, pero no se limitan a, -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo, y -n-decilo; en tanto que los alquilos ramificados saturados incluyen, pero no se limitan a, -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4 -metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilpentilo, 2 , 4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilhexilo, 2 , 4-dimetilhexilo, 2 , 5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2 , 2-dimetilhexilo, 3 , 3-dimetilpentilo, 3,3-dimetilhexilo, 4 , 4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2 , 2-dietilpentilo, 3 , 3-dietilhexilo, 2,2-dietilhexilo, 3 , 3-dietilhexilo y similares. Un grupo alquilo puede ser insustituido o sustituido.
Como se usa en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "alquenilo" significa un hidrocarburo no cíclico ramificado o de cadena recta insaturado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. De manera preferente, un alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono y de manera más preferente tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los alquenilos de cadena recta de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, -but-3-eno, -hex-4-eno, y -oct-l-eno. Los alquenilos de cadena ramificada de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, -2-metil-but-2-eno, -l-metil-hex-4-eno, y -4-etil-oct-l-eno . Un grupo alquenilo puede estar sustituido o insustituido . Como se usa en la presente, y a menos que se especifique de otro modo, el término "alquinilo" significa un grupo alquilo en el cual se reemplazan a uno o más enlaces individuales carbono-carbono con un número equivalente de triples enlaces carbono-carbono. Un grupo alquinilo debe comprender al menos dos átomos de carbono, y pueden estar sustituidos o insustituidos . Típicamente, los grupos alquinilo incluyen de 2 a 8 átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alquinilo incluyen de 2 a 6, de 2 a 4 , o de 2 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o insustituidos. El término "halo" se refiere a un átomo de halógeno tal como un átomo -F, -Cl, -Br, o -1.
Como se usa en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo en el cual se ha reemplazado uno o más hidrógenos por un átomo de halógeno. Un átomo de halógeno es un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas modalidades, un grupo haloalquilo es un grupo perfluoroalquilo tal como un grupo -CF3 conocido de otro modo como un grupo tri flúorornetilo . El término "hidroxilo" se refiere al sustituyente - OH. Como se usa en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "hidroxialquilo" significa un grupo alquilo en el cual se han reemplazado uno o más hidrógenos con un grupo hidroxilo. El término "alcoxi" significa una estructura de la fórmula -O-alquilo, donde alquilo tiene el significado expuesto anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, y pentoxi, y similares. El término "ariloxi" significa una estructura de la fórmula -O-arilo, donde arilo tiene el significado expuesto anteriormente. El término "amino" se refiere al grupo -NH2. Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" significan un grupo amino donde uno (alquilamino) o ambos (dialquilamino) de los átomos de hidrógeno se reemplaza con un grupo alquilo. De esta manera, los términos "alquilamino" y "dialquilamino" tienen una estructura de la fórmula -NH-alquilo y N (alquil ) alquilo, respectivamente, donde alquilo tiene el significado expuesto anteriormente. La frase "anillo carbociclico" significa un sistema de anillo en el cual cada uno de los miembros de anillo es un átomo de carbono. Los ejemplos de anillos carbociclicos incluyen ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclohexadieno, y benceno. Los anillos carbociclicos pueden estar sustituido o insustituidos y pueden estar saturados o incluir instauración. Los anillos carbociclicos pueden ser aromáticos o no aromáticos, y en algunas modalidades, incluyen de 3 a 14 o de 3 a 8 miembros de anillo, pero pueden incluir más. En algunas modalidades, los anillos carbociclicos incluyen de 5 a 7 miembros de anillo, y en algunas modalidades, pueden incluir 6 miembros de anillo. En algunas modalidades, los anillos carbociclicos pueden ser no aromáticos. Los anillos carbociclicos pueden estar sustituidos o insustituidos. La frase "anillo heterocíclico" significa un sistema de anillo en el cual uno o más miembros de anillo es un heteroátomo tal como un átomo de N, 0, o S. Los anillos heterocíclicos pueden estar sustituidos o insustituidos y pueden estar saturados o incluir instauración. Los anillos heterocíclicos pueden ser aromáticos o no aromáticos, y en algunas modalidades, incluyen de 3 a 14 miembros de anillo, pero pueden incluir más. En algunas modalidades, los anillos heterociclicos incluyen de 5 a 8 miembros de anillo, incluyen de 5 a 7 miembros de anillo, y en algunas modalidades, pueden incluir 6 miembros de anillo. En algunas modalidades, los anillos heterociclicos pueden ser no aromáticos. Los anillos heterociclicos pueden estar sustituidos o insustituidos . Algunos anillos heterociclicos incluyen 1 heteroátomo en tanto que otros anillos heterociclicos incluyen 2, 3 o más heteroátomos . Como se usa en la presente, a menos que se especifique de otro modo, el término "arilo" significa un anillo carbociclico o un sistema de anillo en el cual al menos un anillo es aromático. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen de 6 a 14 miembros de anillo. En otras modalidades, los grupos arilo tienen de 6 a 12 o de 6 a 10 miembros de anillo. Los átomos de anillo de un grupo arilo carbociclico son todos átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen grupos mono-, bi-, y tri-ciclicos asi como porciones carbociclicas benzo-fusionadas , tal como, pero no limitado a, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftilo y similares. En algunas modalidades, el grupo arilo es un anillo monociclico o un anillo biciclico. Los grupos arilo representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antracenilo, bifenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo y naftilo. Un grupo arilo puede estar insustituido o sustituido. El término "heteroarilo" significa un grupo arilo en el cual uno o más, pero no todos, los átomos de carbono del anillo están sustituidos por un heteroátomo. Los heteroátomos de ejemplo son N, 0, y S. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo tienen de 5 a 14 miembros de anillo. En otras modalidades, los grupos heteroarilo tienen de 5 a 10, de 5 a 8, o de 5 a 7 miembros de anillo. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 5-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, dibenzofurilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo , 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-benzotiazolilo, 2-benzoxazolilo , 5-benzoxazolilo, benzo [c] [ 1 , 2 , 5 ] oxadiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, lH-indazolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo y 8-quinolilo. Un grupo heteroarilo puede estar insustituido o sustituido. El término "cicloalquilo" significa un hidrocarburo saturado que forma al menos un anillo, que tiene de 3 a 20 átomos de carbono de anillo, y en algunas modalidades, de 3 a 10, de 3 a 8, o de 5 a 7 átomos de carbono de anillo. Los anillos en un grupo cicloalquilo no son aromáticos. Un grupo cicloalquilo puede estar insustituido o sustituido. El término "heterociclilo" significa un sistema de anillo en el cual uno o más miembros de anillo es un heteroátomo. El término "heterociclilo" incluye sistemas de anillo heterociclicos tanto heteroaromáticos , saturados, como parcialmente insaturados . Los heteroátomos de ejemplo incluyen N, O, y S. Un sustituyente "oxo" significa un átomo de O que está doblemente enlazado a un átomo de carbono que se puede mostrar como =0. El término "nitro" se refiere al sustituyente -NO2. El término "ciano" se refiere al sustituyente -CN . Los sustituyentes para los grupos tal como alquilo, cicloalquilo, anillos heterociclicos, anillos carbociclicos , y otros grupos tal como grupo alquenilo y alquinilo pueden incluir una variedad de grupos tal como, pero no limitados a, -OR', =0, =NR ' , =N-0R', -NR ' R ' 1 , -SR', -R', halógeno, OC(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R'', -0C (O) R * R ' ' , NR''C(0)R', -NR' -C (0) NR' ' R' ' ' , -NR ' -S02NR ' ' R ' ' ' , -NR''C02R', -NH-C (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C (NH2 ) =NR ' , -SiR ' R ' ' R ' ' ' , -S(0)R', -S02R', -S02NR'R'', -NR''S02R, -CN y -N02, en un número que varía de cero a tres, con aquellos grupos que tienen cero, uno o dos sustituyentes que son particularmente preferidos. R', R' ' y R' ' ' cada uno independientemente se refiere a H, (Ci-Ce) alquilo insustituido y heteroalquilo, arilo insustituido, arilo sustituido con uno a tres halógenos, alquilo insustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, halo(Ci~ C4) alquilo, o grupos aril- (C1-C4) alquilo . Cuando R' y R'' se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R'' se propone que incluya 1-pirrolidinilo y 4 -morfolinilo . Típicamente, un grupo alquilo o heteroalquilo tendrá de cero a tres sustituyentes, con aquellos grupos que tienen dos o menos sustituyentes que se prefieren en la presente invención. De manera más preferente, un radical alquilo o heteroalquilo estará insustituido o monosustituido . De manera más preferente, un radical alquilo o heteroalquilo estará insustituido. Del análisis anterior de los sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" se propone que incluya grupos tal como trihaloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) . Los sustituyentes preferidos para los radicales alquilo y heteroalquilo se seleccionan de: -OR', =0, -NR'R'', -SR\ halógeno, -0C(0)R\ -C(0)R', -C02R', -CONR'R'', OC (O) NR' R' ' , -NR' ' C (O) R' , -NR^COzR', -NR ' -S02NR ' ' R ' ' ' , S(0)R', -S02R', -S02NR'R'', -NR''S02R, -CN y -N02, en donde R 1 y R'' son como se define anteriormente. Los sustituyentes preferidos adicionales se seleccionan de: -0R', =0, -NR'R'', halógeno, -0C(0)R', -C02R', -CONR'R'*, -0C (0) NR ' R ' ' , NR''C(0)R', -NR''C02R', -NR ' -S02NR ' ' R ' ' ' , -S02R', -S02NR'R'', -NR' ' S02R, -CN y -N02. Los sustituyentes adecuados para los grupos arilo y heteroarilo también se varían y pueden incluir, pero no se limitan a, -halógeno, -0R', -0C(0)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -N02, -C02R', -CONR'R'', -C(0)R', -0C ( 0 ) NR ' R ' ' , -NR''C(0)R', -NR''C(0)2R', -NR' -C (0) NR' ' R' ' ' , -NH-C (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NH-C (NH2 ) =NR ' , -S(0)R', -S(0)2R\ -S (0) 2NR 1 R ' ' , -N3, -CH(Ph)2, perfluoro (C!-C ) alcoxi, y perfluoro (Ci-C4 ) alquilo, en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y donde R', R ' ' y R ' ' ' se seleccionan independientemente de hidrógeno, (Ci-Cg) alquilo y heteroalquilo, arilo insustituido y heteroarilo, (arilo insustituido) - (Ci-C4) alquilo, y (arilo insustituido) oxi- (Ci-C4) alquilo . El término "sal farmacéuticamente aceptable" se propone que incluya una sal del compuesto activo que se prepara con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en el compuesto descrito en la presente. Cuando un compuesto de la invención contiene funcionalidades relativamente ácidas, se puede obtener una sal de adición de base al poner en contacto la forma neutral de este compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando un compuesto de la invención contiene funcionalidades relativamente básicas, se puede obtener una sal de adición de ácido al poner en contacto la forma neutral de este compuesto con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tal como ácido acético, propanoico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tal como arginina y similares, y sales de ácidos orgánicos tal como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (ver, por ejemplo, Berge et al. (1997) J. Pharm.
Sci. 66:1-19). Ciertos compuestos específicos de la invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que el compuesto se convierta en ya sea sales de adición de base o de ácido. Las formas neutrales de los compuestos se pueden regenerar al poner en contacto la sal con una base o ácido y al aislar el compuesto de origen de la manera convencional. La forma de origen del compuesto difiere de las varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares, pero de otro modo las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto para los propósitos de la invención. Además de las formas de sal, la invención proporciona compuestos que están en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que sufren fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la invención. Adicionalmente , los profármacos se pueden convertir a los compuestos de la invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente a los compuestos de la invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado. Los profármacos frecuentemente son útiles debido a que, en algunas situaciones, pueden ser administrados más fácilmente que el fármaco de origen. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración oral en tanto que no lo está el fármaco de origen. El profármaco también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco de origen. En la técnica se conoce una amplia variedad de derivados de profármaco, tal como aquellos que dependen de la escisión hidrólitica o activación oxidativa del profármaco. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco seria un compuesto de la invención que se administre como un éster (el "profármaco"), pero entonces se hidroliza metabólicamente al ácido carboxilico, la entidad activa. Los ejemplos adicionales incluyen derivados de peptidilo de un compuesto . Como se usa en la presente, "solvato" se refiere a un compuesto de la presente invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Donde el solvente es agua, el solvato es un hidrato . Ciertos compuestos de la invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la invención y se propone que estén dentro del alcance de la invención . Ciertos compuestos de la invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, enantiómeros , diastereómeros , isómeros geométricos e isómeros individuales se proponen todos que se abarquen dentro del alcance de la invención. Como se usa en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un compuesto que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de este compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de los otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto típico estereoméricamente puro comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, de manera más preferente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, aún de manera más preferente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y de manera más preferente más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Se debe señalar que si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indican con, por ejemplo, líneas en negritas o punteadas, la estructura o porción de la estructura se va a interpretar como que abarca todos los estereoisómeros de ésta. Un enlace trazado con una línea ondulada indica el enantiómero R, el enantiómero S, o una mezcla de ambos estereoisómeros. Varios compuestos de la invención contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros , mezclas de diastereómeros o compuestos enantiomérica u ópticamente puros. Esta invención abarca el uso de formas estereoméricamente puras de estos compuestos, así como el uso de mezclas de estas formas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto particular de la invención se pueden usar en métodos y composiciones de la invención. Estos isómeros se pueden sintetizar o resolver de manera asimétrica usando técnicas normales tal como columnas quirales o agentes de resolución quiral. Ver, por ejemplo, Jacques, J. , et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); ilen, S. H., et al., Tetrahedron, 33-2725 (1997); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Los compuestos de la invención también pueden contener proporciones innaturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen estos compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos radioactivos, tal como por ejemplo, tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (1 C) . Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo de GPR40, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de formación de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención, ya sea radioactivas o no, se propone que se abarque dentro del alcance de la invención. En algunas modalidades, los compuestos de la invención modulan GPR40. Dependiendo del ambiente biológico (por ejemplo, tipo celular, condición patológica del sujeto, etc.), estos compuestos pueden modular, por ejemplo, activar o inhibir, las acciones de GPR40. Al modular GPR40, los compuestos encuentran uso como agentes terapéuticos capaces de regular los niveles de insulina en un sujeto. Los compuestos encuentran uso como agentes terapéuticos para modular enfermedades y condiciones sensibles a la modulación de GPR40 y/o mediadas por GPR40 y/o mediadas por células ß pancreáticas. Como se señala anteriormente, los ejemplos de estas enfermedades y condiciones incluyen diabetes, obesidad, hiperglicemia , intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, cáncer, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia , hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, cetoacidosis , hipoglicemia , síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, nefropatía, trastornos trombóticos, neuropatía diabética, retinopatía diabética, dermatopatía , dispepsia y edema. Adicionalmente, los compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de complicaciones de estas enfermedades y trastornos (por ejemplo, diabetes tipo II, disfunción sexual, dispepsia y demás). En tanto que los compuestos de la invención se cree que ejercen sus efectos al interactuar con GPR40, el mecanismo de acción por el cual actúan los compuestos no es una modalidad limitante de la invención. Los compuestos contemplados por la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de ejemplo proporcionados en la presente. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula I y sales, esteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros , y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo ; B es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros ; R1 se selecciona de halo, ciano, Ci-Cgalquilo, -OH, o Ci-Cgalcoxi ; R2 se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci- Cealcoxi ; n se selecciona de 0, 1 ó 2 ; p se selecciona de 0, 1 ó 2 ; q se selecciona de 0, 1 ó 2 ; cada R1 se selecciona independientemente si p es 2 ; cada R2 se selecciona independientemente si q es 2 ; Rb y Rb' se seleccionan independientemente de -H o halo . En estas modalidades, cada uno de los grupos alquilo, arilo y heterociclilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos está opcional e independientemente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo , o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6alcoxi , Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo heteroarilo, Ci-Cehidroxialquilo, o -NHS (0) 2" (Ci-C6alqu:Llo) ; Ci-C6alquilo, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6hidroxialquilo, Ci~ Cealcoxi, Ci-C6alquilamino, C2-C6alquenilo, o C2-C6alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -O-arilo . El anillo B puede estar además sustituido con un grupo oxo (=0) o puede incluir un grupo de la fórmula =CRaRa', en donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o grupo Ci~ C4alquilo. En algunas modalidades, B no incluye un átomo de 0 si B es un anillo de 5 miembros que comprende cuatro átomos de C. En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula I, Rb y Rb' se seleccionan independientemente de H y F. En algunas modalidades, n es 1 y Rb y R ' son ya sea ambos H o son ambos F. En algunas modalidades, tanto Rb como Rb' son H. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula I, n es 1. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula I, p es 0. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula I, q es 0. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula I, A es un grupo arilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A es un grupo fenilo insustituido o es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo ciano, -CF3, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci-C6alcoxi. En otras modalidades, A es un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo metilo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo butoxi, o grupo pentoxi.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula I, B es un anillo carbociclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros. En algunas modalidades, B es un anillo carbociclico de 5 ó 6 miembros. En otras modalidades, B es un anillo heterocíclico que incluye un heteroátomo seleccionado de N, O, o S. En algunas modalidades, el anillo B no es un anillo aromático y está al menos parcialmente saturado. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula I, el anillo B está sustituido con un grupo Ci-C6alquilo tal como un grupo metilo, etilo, propilo, o butilo. En algunas modalidades, el anillo B está sustituido con un grupo metilo. En otras modalidades, el anillo B no incluye ningún sustituyente adicional. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula I, el compuesto tiene una fórmula seleccionada de: ?? ?? 74 ?? ?? ?? En estas modalidades, el anillo B puede estar adicionalmente sustituido con halo, un grupo Ci-C6alquilo, un grupo oxo, un grupo C2-C6alquenilo, o puede incluir un grupo de la fórmula =CRaRa', en donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o grupos Ci-C4alquilo . Los ejemplos de compuestos en los cuales el anillo B incluye un sustituyente oxo incluyen, pero no se limitan a, IJ, IK, y 10. Los ejemplos de compuestos en los cuales el anillo B está sustituido con un grupo de la fórmula =CRaRa' incluyen, pero no se limitan a, IP, IQ, e IR. En las estructuras anteriores, un enlace ondulado indica los enantiómeros R y S de manera individual o como una mezcla de los enantiómeros R y S, y, cuando el enlace ondulado se une a un carbono que está doblemente unido a otro átomo de carbono, indica los isómeros cis y trans individualmente o como una mezcla de los isómeros cis y trans. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula de cualquiera o más de las estructuras mostradas anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula II y sales, ásteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros , y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde C es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros ; D es un fragmento del compuesto como se muestra anteriormente ; Ri se selecciona de -H, halo, o Ci-C6alquilo ; R4 es un grupo arilo; R5 se selecciona de halo, Ci-C5alquilo, -OH, o Ci- Cealcoxi ; s se selecciona de 0, 1 ó 2 ; r se selecciona de 0, 1 ó 2 ; cada R5 se selecciona independientemente si r es 2 ; y Rc y Rc' se seleccionan independientemente de -H y halo .
En algunas modalidades, cada uno de los grupos alquilo y arilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos está opcional e independientemente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6alcoxi , Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, Ci-Cehidroxialquilo, o -NHS (O) 2- (Ci-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci-Cehaloalquilo, Ci-C6hidroxialquilo, Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquilamino, C2-C6alquenilo ó C2-C6alquinilo en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -O-arilo .
El anillo C puede estar además sustituido con un grupo oxo (=0) o puede incluir un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se selecciona independientemente de H o grupo Ci-C4alquilo . En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula II, Rc y Rc' se seleccionan independientemente de H y F. En algunas modalidades, s es 1 y Rc y Rc' son ya sea ambos H o son ambos F. En algunas modalidades, tanto Rc como Rc' son H. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula II, s es 1. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula II, r es 0. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula II, R4 es un grupo fenilo insustituido o es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo ciano, halo, -CF3, Ci-Cgalquilo, -OH, o Ci-C6alcoxi. En algunas modalidades, R4 es un grupo fenilo sustituido con un grupo metilo. En algunas modalidades, R4 es un grupo fenilo sustituido en la posición para con un grupo metilo. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula II, R3 es un grupo Ci-C6alquilo . En algunas modalidades, R3 es un grupo metilo, etilo, o propilo. En algunas de estas modalidades, R3 es un grupo metilo. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula II, C es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 ó 6 miembros. En algunas modalidades, C es un anillo carbociclico de 5 ó 6 miembros. En otras modalidades, C es un anillo heterociclico que incluye un heteroátomo seleccionado de N, 0 ó S. En algunas modalidades, el anillo C no es un anillo aromático y está al menos parcialmente saturado. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula II, el anillo C está sustituido con un grupo Cj.- Cealquilo tal como un grupo metilo, etilo, propilo, o butilo. En algunas modalidades, el anillo C esta sustituido con un grupo metilo. En otras modalidades, el anillo C no incluye ningún sustituyente adicional. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula II, el fragmento D tiene una fórmula seleccionada de: 1IB ?? ?? ?? ?? ?? ?? En estas modalidades, el anillo C puede estar además sustituido con un halo, un grupo Ci-C6alquilo, un grupo oxo, un grupo C2-C6alquenilo, o un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o grupos Ci~ C4alquilo. En las estructuras mostradas anteriormente, un enlace ondulado indica un punto de unión cuando se traza a través de un enlace, indica los enantiomeros R y S individualmente o como una mezcla de los enantiomeros R y S, y cuando el enlace ondulado se une a un carbono que está doblemente unido a otro átomo de carbono, indica los isómeros cis y trans de manera individual o como una mezcla de los isómeros cis y trans. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula de cualquiera o más de las estructuras mostradas anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula III F-L,-E-L2-L3-G III y sales, esteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde E se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo; F se selecciona de -H, un grupo arilo, o un grupo heterociclilo; Li se selecciona de un enlace, -O-, -NH-, -S-, -CH2-, -C (=0) -, -SO-, ó -SO2-; L2 se selecciona de -(CH2)m-r ó 0-(CH2)m_ en donde m se selecciona de 1 ó 2; L3 es -0-, -NH-, -S-, ó L2 y L3, cuando se toman conjuntamente representan un grupo de la fórmula -CH-CH-, ó - C(=CH2)-; y G se selecciona de IMC ?? IIIL IIIO 25 I1IR 96 en donde, R6 se selecciona de halo, Ci-Cgalquilo, -OH, ó Ci~ Cealcoxi ; t se selecciona de 0, 1 ó 2; cada R5 se selecciona independientemente si t es 2, Z se selecciona de H y Ci-C6alquilo ; y W es un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros. El anillo H puede estar además sustituido con un halo, un grupo Ci-C6alquilo, un grupo oxo, un grupo C2-C6alquenilo, o un grupo de la fórmula -CRa-CRa' donde Ra y Ra' se selecciona independientemente de H ó grupo Ci-C4alquilo . Un enlace ondulado indica un punto de unión cuando se traza a través de un enlace, indica los enantiómeros R y S individualmente o como una mezcla de los enantiómeros R y S, y cuando el enlace ondulado está unido a un carbono que está doblemente unido a otro átomo de carbono, indica los isómeros cis y trans de manera individual o como una mezcla de los isómeros cis y trans. Si G es HIT, L3 es -O-, L2 es -(CH2)-, L1 es un enlace, E es un anillo de benceno insustituido, y F y L2 están orientados en un patrón de sustitución meta en E, entonces F no está sustituido con dos grupos metilo. Si G es HIT, L3 es -O-, L2 es -(CH2)-, L1 es -O-, E es un anillo de benceno insustituido, y L1 y L2 están orientados en un patrón de sustitución meta en E, entonces F no es un anillo de benceno insustituido. Cada uno de los grupos alquilo, arilo y heterociclilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos está opcional e independientemente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6 lcoxi , Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, Ci-C6hidroxialquilo, o -NHS (O) 2- (Ci-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci-Cghaloalquilo, Ci-C6hidroxialquilo, Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquilamino, C2-C6alquenilo ó C2-C6alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -O-arilo . En algunas de las modalidades de los compuestos de la fórmula III, Li es un enlace o -0- . En algunas modalidades, Li es un enlace. En otras modalidades, Li es -0- En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula III, L3 es -0-, ó L2 y L3, cuando se toman conjuntamente, representan un grupo de la fórmula -CH=CH-, ó -C(=CH2) -. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula III, L3 es -0-. En algunas modalidades, L3 es -0-; L2 es -(CH2)m- y m es 1; E es un fenilo o tiazol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, Li es un enlace, y F es un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula III, L2 es -(CH2)m_ y m es 1. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula III, E es un grupo tiazol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula IV donde R7 se selecciona de -H, halo, ó Ci-C6alquilo y las otras variables tienen cualquiera de las definiciones de las otras modalidades IV En algunas modalidades R7 es un grupo Ci-C6alquilo tal como un grupo metilo. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula III, E es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el compuesto tiene la fórmula VA ó VB donde R8 se selecciona de halo, ciano, Ci-C6alquilo, -OH, ó Ci~ C6alcoxi; u se selecciona de 0, 1 ó 2; cada R8 se selecciona independientemente si u es 2, y las otras variables tiene cualquiera de los valores de las otras modalidades.
VA VB En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula III, F es un grupo fenilo insustituido o es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo ciano, -CF3, Ci-C6alquilo, -OH, ó En algunas modalidades, F es un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo metilo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo butoxi, o grupo pentoxi . En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula III, si G se selecciona de HIT, entonces F no es un grupo arilo sustituido con dos grupos metilo. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula III, G se selecciona de uno de IIIA-IIIS. En otras modalidades, G se selecciona de uno de HIT, IIIU ó IIIV. En algunas modalidades donde G es IIIU, X es H en tanto que en otras modalidades, Z es metilo. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula III, donde G es IIIV, W es un anillo heterociclico que tiene de 5 ó 6 miembros de anillo. En algunas modalidades, W es un anillo de heteroarilo. En algunas modalidades, W es un isoxazol. En algunas modalidades, IIIV, tiene la fórmula IIIV .
IIIV En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula VI VI y sales, esteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde J se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo; K se selecciona de -H, -CF3, halo, ciano, Ci~ C6alquilo, -OH, Ci-C6alcoxi, -O- arilo, un grupo arilo o un grupo heterociclilo; M es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros ; L4 se selecciona de -CH2-CH2-, -CH-CH-, ó -C(-CH2)-; R9 se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -OH, ó -Ci- Cealcoxi ; v se selecciona de 0, 1 ó 2 ; w se selecciona de 0, 1 ó 2 ; cada R9 se selecciona independientemente si v es 2 ; y Rd y Rd' se seleccionan independientemente de -H y halo, y en donde además cada uno de los grupos alquilo, arilo, y heterociclilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos está opcional e independientemente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de amino , arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6alcoxi, Ci-Cgalquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, Ci-Cehidroxialquilo, o -NHS (O) 2- (Ci-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci- C6haloalquilo, Ci-C6hidroxialquilo, Ci-C6alcoxi, Ci~ C6alquilamino, C2-C6alquenilo ó C2-C6alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, ó -O-arilo, y en donde además el anillo M puede estar sustituido adicionalmente con un grupo oxo o un grupo de la fórmula =CRa-Ra' donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H ó grupos Ci-C4alquilo . En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VI, Rd y Rd' se seleccionan independientemente de H y F. En algunas modalidades, w es 1 y Rd y Rd' son ya sea ambos H o son ambos F. En algunas modalidades, tanto Rd como Rd' son H. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VI, w es 1. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VI, v es 0. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VI, J es un grupo arilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VI, J es un grupo tiazol opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VI, M es un anillo carbociclico o heterociclico de 6 miembros. En algunas modalidades, M es un anillo carbociclico de 6 miembros. En otras modalidades, M es un anillo heterociclico que incluye un heteroátomo seleccionado de N, O ó S. En algunas modalidades, el anillo M no es un anillo aromático y está al menos parcialmente saturado. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VI, el anillo M está sustituido con un grupo Ci-C6alquilo tal como un grupo metilo, etilo, propilo o butilo. En algunas modalidades, el anillo M esta sustituido con un grupo metilo. En otras modalidades, el anillo M no incluye ningún sustituyente adicional. En algunas modalidades del compuesto de la fórmula I, II, III y/o VI, el anillo B, el anillo C, el anillo H o el anillo M está sustituido con un grupo =CRaRa' donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H y grupos Ci-C4alquilo . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula VII VII o una sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde, A' se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo; R1' se selecciona de halo, ciano, Ci-C6alquilo, -OH, ó Ci-C4alcoxi ; p' se selecciona de 0, 1 ó 2; cada R1' se selecciona independientemente si p es 2; y G' se selecciona de VIID en donde R6' se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci- C6alcoxi ; t' se selecciona de 0, 1 ó 2 ; cada R6' se selecciona independientemente si t' es 2; Rb y Rb se selecciona independientemente de -H y halo; y n' se selecciona de 1 ó 2 , y en donde además el anillo H' puede estar adicionalmente sustituido con un halo, un grupo Ci-C6alquilo, un grupo oxo, un grupo C2-C6alquenilo, o un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se selecciona independientemente de H o grupos Ci- C4alquilo, y un enlace ondulado indica un punto de unión cuando se traza a través de un enlace, o indica los enantiómeros R y S de manera individual o como una mezcla de los enantiómeros R y S; y en donde además cada uno de los grupos alquilo, arilo y heterociclilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos está opcional e independientemente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6alcoxi , Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, Ci-C6hidroxialquilo, o -NHS (O) 2- (Ci-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6hidroxialquilo, Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquilamino, C2-C6alquenilo ó C2-C6alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, ó -0-arilo, y en donde además, A' no tiene la siguiente fórmula En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VIII, A' es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo ciano, -CF3, Ci-C6alquilo, -OH, ó Ci-C6alcoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VII, A' es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo butoxi ó grupo pentoxi. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VII, p' es 0. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VII, t' es 0. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VII, G' es VIIA. En otras modalidades, G' es VIIB. En aún otras modalidades, G' es VIIC. En aún otras modalidades, G' es VIID. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VII, H' no está adicionalmente sustituido. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VII, H' está sustituido con un grupo Ci-C4alquilo .
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula VII, H' está sustituido con un grupo de la fórmula =CRaRa', en donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o grupos Ci-C4alquilo . En otros aspectos, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos, o sales, ésteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros , y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos de cualquiera de las modalidades descritas en la presente. En otros aspectos la invención también proporciona de esta manera el uso de cualquiera de los compuestos, o sales, ésteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros, y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos de la invención en la preparación de un medicamento. Estos medicamentos se pueden usar de acuerdo con los métodos descritos en la presente. En algunas modalidades, el compuesto de la invención comprende un estereoisómero estereoméricamente puro. En otras modalidades, los compuestos comprenden una mezcla de estereoisómeros. En algunas modalidades, el compuesto comprende un enantiómero S estereoméricamente puro. En otras modalidades, el compuesto comprende un enantiómero R estereoméricamente puro. En aún otras modalidades, el compuesto comprende una mezcla de enantiómeros S y R.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso farmacéutico que comprenden uno o más compuestos de la invención y un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. El término "composición" como se usa en la presente se propone que abarque un producto que comprenda los ingredientes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indican) , asi como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. El término "farmacéuticamente aceptable" significa que el portador o excipiente es compatible con los otros ingredientes de la formulación y no es perjudicial al receptor del mismo. La formulación de composición puede mejorar una o más propiedades farmacocinéticas (por ejemplo, biodisponibilidad oral, permeabilidad en membrana) de un compuesto de la invención (referida en la presente como el ingrediente activo) . Las composiciones farmacéuticas para el uso en la administración de los compuestos de la invención se pueden presentar de manera conveniente en la forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica. Todos los métodos incluyen el paso de poner el ingrediente activo en asociación con el portador que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan al poner de manera uniforme e intima el ingrediente activo en asociación con un portador liquido o un portador sólido finamente dividido, o ambos, y entonces, si es necesario, formar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o condición de la enfermedad . Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones propuestas para uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con otros excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la elaboración de las tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma de acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar des-revestidas o se pueden revestir por cualquier técnica conocida para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción prolongada durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se puede revestir por las técnicas descritas en las patentes de los Estados Unidos números 4,256,108, 4,160,452 y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Las formulaciones para administración oral y uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida que se presente de forma natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxi-etileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen-sorbitán . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes , y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tal como aquellos expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos dispersables y gránulos adecuados para preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquéllos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se presentan de manera natural, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas que se presentan de forma natural, por ejemplo, soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ásteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitán . Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes . Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo a la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butano-diol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean de manera convencional aceites fijos como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables. Las composiciones farmacéuticas también se pueden preparar en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los ejemplos de estos materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao y polietilenglicoles . Para uso tópico, se pueden preparar y emplear cremas, ungüentos, jaleas, soluciones, suspensiones y similares que contienen los compuestos. Como se usa en la presente, la aplicación tópica también se propone que incluya el uso de lavados bucales y gárgaras. Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, como se señala en la presente, útiles en el tratamiento de diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia , hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia , dislipidemia , síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatia, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglicemia , cáncer, y edema. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia , hipercolesterolemia , hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia , dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatia, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglicemia, cáncer, y edema. Estos métodos incluyen administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de la invención. En algunas modalidades, la enfermedad o condición es diabetes tipo II. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición sensible a la modulación de GPR40. Estos métodos incluyen administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de la invención. En algunas modalidades, la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia , hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia , dislipidemia , síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía , dispepsia, hipoglicemia , cáncer, y edema. En ciertas modalidades, la enfermedad o condición es diabetes tipo II. En algunas modalidades, la enfermedad o condición es obesidad . En algunas modalidades, la enfermedad o condición es hipertensión . Como se indica, los compuestos y composiciones de la invención se pueden administrar de varias maneras. Por ejemplo, en algunas modalidades, un compuesto o composición de la invención se administra de manera oral, de manera parenteral o de forma tópica. En algunas modalidades, el compuesto o composición se administra de manera oral. En otras modalidades, el compuesto o composición se administra de manera parenteral. En aún otras modalidades, el compuesto o composición se administra de manera tópica. En algunas modalidades, el compuesto o composición se administra en combinación con un segundo agente terapéutico. En algunas modalidades, el segundo agente terapéutico es un agente sensibilizador de insulina, tal como metformina o una tiazolidinadiona, a manera de ejemplo. El segundo agente terapéutico se puede administrar antes, durante o después de que se administre a un sujeto el compuesto o composición de la invención. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno sensible a la modulación de GPR40. Estos métodos incluyen administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los presentes compuestos o composiciones a un sujeto que tiene esta enfermedad o trastorno. En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una condición, enfermedad o trastorno mediado por GPR40. Estos métodos incluyen administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los presentes compuestos o composiciones a un sujeto que tiene esta condición, enfermedad o trastorno. En aún otro aspecto, la invención proporciona métodos para modular GPR40. Estos métodos incluyen poner en contacto una célula con uno o más de los compuestos o composiciones de la invención. Por ejemplo, en algunas modalidades, una célula que expresa constitutivamente GPR40, se pone en contacto con uno o más de los presentes compuestos o composiciones.
En ciertas modalidades, una célula que se va a poner en contacto se puede hacer que exprese o sobre-exprese GPR40, por ejemplo, al expresar GPR40 de ácido nucleico heterólogo introducido en la célula, o como otro ejemplo, al favorecer la expresión de GPR40 del ácido nucleico endógeno en la célula. Dependiendo de la enfermedad que se va a tratar y de la condición del sujeto, los compuestos de la invención se pueden administrar por administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, ICV, inyección intracisternal o infusión, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica, local) y se puede formular, solo o en conjunto, en formulaciones adecuadas de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables apropiados para cada ruta de administración. La invención también contempla la administración de los compuestos de la invención en una formulación de depósito, en la cual el ingrediente activo se libera durante un periodo definido de tiempo. En el tratamiento o prevención de diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia , dislipidemia , síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatia, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía , dispepsia, hipoglicemia, cáncer, y edema u otras condiciones o trastornos asociados con GPR40, un nivel apropiado de dosis será en general de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente por día que se puede administrar en dosis individuales o múltiples. En algunas modalidades, el nivel de dosis será aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg por día, en tanto que en otras modalidades, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg por día. Un nivel adecuado de dosis puede ser aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0.005 a 0.05, 0.05 a 0.5, o de 0.5 a 5.0 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan de manera preferente en la forma de tabletas que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, de manera particular 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se va a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día. En algunas modalidades, que se administran una o dos veces por día.
Sin embargo, se entenderá que el nivel especifico de dosis y la frecuencia de la dosis para cualquier paciente particular se puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de este compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular, y el hospedador que se somete a terapia. Los compuestos de la invención se pueden combinar o usar en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento, prevención, supresión o mejora de las enfermedades o condiciones para los cuales son útiles los compuestos de la invención, que incluyen diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia , intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia , hipercolesterolemia , hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia , dislipidemia , síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglicemia, cáncer, y edema. Estos agentes, o fármacos, se pueden administrar, por una ruta y en una cantidad comúnmente usada, por lo tanto, de manera simultánea o secuencial con un compuesto de la invención.
Cuando un compuesto de la invención se usa de manera contemporánea con uno o más fármacos diferentes, se puede preparar una composición farmacéutica que contiene estos otros fármacos además del compuesto de la invención. De manera alternativa, el otro fármaco se puede administrar a un sujeto de una composición diferente de aquella que incluye un compuesto de la invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que también contienen uno o más ingredientes activos o agentes terapéuticos, además de un compuesto de la invención. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que se pueden combinar con un compuesto de la invención, ya sea por administración separada, o en una composición farmacéutica similar, incluyen pero no se limitan a: (a) agentes que disminuyen el colesterol tal como inhibidores de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas) , secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina y colestipol), vitamina B3 (también conocida como ácido nicotinico, o niacina) , vitamina B6 (piridoxina ) , vitamina ??2 (cianocobalamina) , derivados de ácido fibrico (por ejemplo, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato ) , probucol, nitroglicerina, e inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo, beta-sitosterol e inhibidores de acilCoA-colesterol-aciltransferasa (ACAT) tal como melinamida) , inhibidores de HMG-CoA-sintasa , inhibidores de escualeno-epoxidasa e inhibidores de escualeno-sintetasa ; (b) agentes antitrombóticos, tal como agentes tromboliticos (por ejemplo, estreptocinasa, alteplasa, anistreplasa y reteplasa) , heparina, hirudina y derivados de warfarina, ß-bloqueadores (por ejemplo, atenolol), agonistas ß-adrenérgicos (por ejemplo, isoproterenol ) , inhibidores de ACE y vasodilatadores (por ejemplo, nitroprussida sódica, clorhidrato de nicardipina, nitroglicerina y enaloprilat) ; y (c) agentes anti-diabéticos tal como insulina e imitadores de insulina, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, meglinatida ) , biguanidas, por ejemplo, metformina (GLUCOPHAGEMR) , inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa) sensibilizadores a insulina, por ejemplo, compuestos de tiazolidinona , rosiglitazona (AVANDIAMR) , troglitazona ( REZULINMR) , ciglitazona, pioglitazona (ACTOSMR) y englitazona, inhibidores de DPP-IV, por ejemplo, vildagliptina {GalvusUR) , sitagliptina {JanuviaMR) , y análogos de GLP-I, por ejemplo, exenatida {ByettaKR) . En algunas modalidades, un compuesto de la invención se puede administrar junto con un inhibidor de DPP-IV o un análogo de GLP-I. La relación en peso del compuesto de la invención al segundo ingrediente activo se puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, se usará una dosis efectiva de cada uno. Las combinaciones de un compuesto de la invención y otros ingredientes activos también estarán en general dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, se debe usar una dosis efectiva de cada ingrediente activo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para modular la concentración de insulina en circulación en un sujeto. Estos métodos incluyen administrar un compuesto o composición de la invención al sujeto. En algunas modalidades, la concentración de insulina se incrementa en tanto que en otras modalidades, se disminuye la concentración de insulina. Los siguientes ejemplos se ofrecen a manera de ilustración y no se propone que limiten el alcance de la invención. Aquellos expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que se pueden modificar para producir resultados esencialmente similares .
Ej emplos A menos que se señale de otro modo, todos los compuestos se obtuvieron de fuentes comerciales o se prepararon usando los métodos y procedimientos experimentales descritos en la presente. Las siguientes abreviaciones se usan para referirse a los varios reactivos y solventes: AIBN Azobisisobutironitrilo BINAP 2,2' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo) DCM Diclorometano DBU 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo DME Dimetoxietano DMF N, N-dimetilformamida EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol IPA Isopropanol LDA Diisopropilamida de litio LiHMDS Hexametildisilazida de litio Mel Yoduro de metilo MeOH Metanol PPh3 Trifenilfosfina THF Tetrahidrofurano Sección I La síntesis de haluros de bencilo A-l se describe en la siguiente sección.
Ejemplo A Este ejemplo ilustra la preparación de cloruro de 3-( -trifluorometilfenil ) -bencilo (1) .
Esquema de Reacción A.l Ácido 3- (4-tríf luorometilfenil) -benzoico (A.l) . El acoplamiento tipo Suzuki se llevó a cabo de acuerdo al método de Dyer et al. (Tetrahedron Letters, 42:1765-1767 (2001) ) . Ácido 4- (trifluorometil) f e n i lbo r ón i co comercialmente disponible (15 g, 78.7 mmol) y ácido 3 -b romoben zo i co (15.1 g, 75 mmol) se suspendieron en 2 -propanol : agua (1:4, 72 mL) . Se adicionó Pd al 10%/C (1.5 g) seguido por Na2C03 acuoso (39 mL, 20% en peso) . La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 4 horas. El precipitado se filtró y enjuagó con una solución acuosa al 20% de Na2C03. El filtrado se diluyó con agua y se acidificó a un pH de aproximadamente 2. El sólido blanco se filtró y se secó in vacuo. El material crudo (A.l) (19.69 g) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Esquema de Reacción A.2 Alcohol 3- ( 4-trifluorometilfenil ) -bencílico (A.2). El ácido carboxílico A.l (13.3 g, 50 mmol) en THF anhidro (100 mL) se adicionó gota a gota a LiAlH4 (2.9 g, 75 mmol) en THF anhidro (150 mL) a 0°C durante 30 minutos. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se extinguió lentamente con agua (2.9 mL) a 0°C, solución acuosa de NaOH al 15% (2.9 mL) , y otra porción de agua (8.7 mL) . La mezcla se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un sólido blanco (11.9 g) . El producto crudo (A.2) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Cloruro de 3- ( 4-trifluorometilfenil ) -bencilo El alcohol A.2 (15 g, 59.5 mmol) se disolvió en DCM anhidro (100 mL) . Se adicionó lentamente gota a gota a la solución anterior el cloruro de tionilo (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente orgánico se removió bajo vacuo. El residuo entonces se purificó por cromatografía instantánea (gel 60 de Si02, eluido con DCM al 20% en hexanos) . Las fracciones que contienen el producto deseado A se combinaron y concentraron para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (14.0 g) . RMN 2H (400 MHz) (CDC13) d 7.73 (4H, s); 7.65 (1H, s); 7.58 (1H, s); 7.52-7.28 (2H, m) ; 4.69 (2H, s).
Ejemplo B Este ejemplo ilustra la preparación de cloruro de 4- ( 3-etoxifenil ) bencilo (B) .
Esquema de Reacción B.l B.l Ácido 4- ( 3-etoxifenil ) benzoico (B.l). El ácido 3- etoxifenil-borónico comercialmente disponible (15.0 g, 90.4 mmol) y ácido 4-bromobenzoico (15.0 g, 75.3 mmol) se suspendieron en 2-propanol : agua (1:1, 200 mL) . Se adicionó Pd al 10%/C (1.5 g) seguido por Na2C03 (9.60 g, 90.4 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de CelitaMR y se enjuagó con agua. El filtrado se acidificó a un pH de aproximadamente 2. El sólido blanco se filtró y se secó in vacuo. El material crudo (B.l) (18.0 g) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Esquema de Reacción B.2 B.l B.2 Alcohol 4- ( 3-etoxifenil ) -bencilo (B.2). Al ácido carboxilico B.l (18.0 g, 74.3 mmol) en THF anhidro (200 mL) se adicionó gota a gota una solución de LiAlH4 en THF (1.0 M, 157 mL, 157 mmol) a 0°C durante 30 minutos. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se extinguió lentamente con agua (10 mL) a 0°C, solución acuosa 1N de NaOH (50 mL) , y otra porción de agua (10 mL) . La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el producto como un aceite incoloro (15.5 g) . El producto crudo (B.2) se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Esquema de Reacción B.3 Cloruro de 4- ( 3-etoxifenil ) -bencilo (B) . El alcohol B.2 (15.5 g, 67.9 mmol) se disolvió en DCM anhidro (200 mL) . Se adicionó lentamente cloruro de tionilo (9.9 mL, 136 mmol) gota a gota a la solución anterior. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente orgánico se removió in vacuo. El residuo entonces se purificó por cromatografía instantánea (gel 60 de Si02, se eluyó con EtOAc al 10% en hexanos) . Las fracciones que contienen el producto B deseado se combinaron y concentraron a un sólido incoloro (15.0 g, 90%) . RMN XH (500 MHz) (CDC13) d 7.60 (2H, d) ; 7.48 (2H, d) ; 7.37 (1H, m) ; 7.18 (1H, d) , 7.14 (1H, s), 6.92 (1H, d) , 4.67 (2H, s), 4.12 (2H, q) , 1.47 (3H, t) .
Se prepararon los compuestos C-I usando métodos similares a aquellos usados para preparar los compuestos A y B. En la WO 2005/086661 y US 2006/0004012 se describen rutas de síntesis pertinentes adicionales para los compuestos relacionados, ambas de las cuales se incorporan de este modo como referencia en sus totalidades y para todos los propósitos como si se expusieran completamente en la presente.
Sección II Esta sección proporciona los procedimientos experimentales usados para sintetizar los ejemplos mostrados en la tabla que sigue.
Ejemplo 1 Esquema de Reacción 1.1 1.1 6- (4-metoxi-benciloxi) -3, 4-dihidro-2H-naftalen-l-ona (1.1). Se disolvieron 6-hidroxi-l-tetralona (3.244 g, 20 mmol) y cloruro de 4-metoxibencilo (3.132 g, 20 mmol) en DMF (20 mL) . Se adicionó CS2CO3 (7.168 g, 22 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El residuo se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. MS ESI (pos.) m/e: 283 (M+l)+. naftalen- ( 1E) -ilideno] -acético (1.2). Una solución de (trimetilsilil ) acetato de etilo (12.065 g, 75 mmol) en THF anhidro (60 mL) a -78°C se trató con LiH DS ( 1M en THF, 66 mL) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se adicionó una solución de 1.1 (14 g, 50 mmol) en THF (10 mL) a la mezcla durante 20 minutos. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 horas antes de que se calentara a 0°C. La mezcla de reacción se extinguió con NH4C1 saturado (200 mL) y se extrajo con EtOAc (70 mL x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc al 30% en hexano) . Se obtuvo ácido [ 6- ( 4-metoxi-benciloxi ) -3 , 4-dihidro-2H-naftalen- ( 1E) -ilideno] -acético (1.2) como un aceite amarillo claro (12.2 g, 69% de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 353 M+l)+.
Esquema de Reacción 1.3 1.2 1.3 Ester etílico del ácido ( R/S ) - ( 6-hidroxi-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il ) -acético (1.3). El compuesto 1.2 (6.2 g, 17.6 mmol) se disolvió en MeOH (30 mL) . Se adicionó cuidadosamente a la solución Pd/C (10%, 620 mg) . Se unió un globo de H2 al matraz de reacción. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El Pd/C se removió por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se obtuvo éster etílico del ácido (R/S)-(6-hidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -acético (1.3) como un aceite claro (3.753 g, 91%). MS ESI (pos.) m/e: 235 (M+l)+ y 257 (M+Na)+. RMN 2H (400 MHz) (CDC13) d 7.02 (d, 1H) ; 6.64 (d, 1H) ; 6.56 (s, 1H) ; 5.04 (d, 1H) ; 4.20 (q, 2H) ; 3.31 (m, 1H) ; 2.73 (m, 2H) , 2.54 (m, 2H) ; 1.71 (m, 4H) , 1.29 (t, 3H) .
Esquema de Reacción 1.4 1.3 1.4 1.5 Éster etílico del ácido ( (S) -6-hidroxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il ) -acético (1.4) y éster etílico del ácido ( (R) -6-hidroxi-l , 2,3, -tetrahidro-naftalen-l-il ) -acético (1.5) se obtuvieron al separar 1.3 usando una columna preparatoria de AD-H (IPA al 7% en hexanos) .
Esquema de Reacción 1.5 1.3 1.6 Ester etílico del ácido ( R/S ) - [ 6- ( 2 ' -butoxi-5 ' -metil-bifenil-4-ilmetoxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il ] -acético (1.6) . Una mezcla de 1.3 (46.8 mg, 0.2 mmol) , D (67 mg, 2 mmol) y Cs2C03 (98 mg, 0.3 mmol) en DMF (1 mL ) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre gS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se usó sin purificación , adicional. Se obtuvo el éster etílico del ácido ( R / S ) - [ 6 - ( 2 ' -bu t oxi - 5 ' -me t i 1 -bifenil-4-ilmetoxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naf talen-l-il] -acético (1.6) como un aceite espeso (83 mg, 85%). LC-MS ESI (pos.) m/e: 487.1 (M+H)+.
Esquema de Reacción 1.6 1.6 1 Ácido (R/S) - [6- (2 ' -butoxi-5 ' -metil-bifenil-4-ilmetoxi ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il ] -acético (1): una mezcla de 1.6 (83 mg, 0.17 mmol) en solución de NaOH (3%, THF/MeOH/agua, 1:1:1, 3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se hizo ácida, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, EtOAc al 30% en hexano) . Se obtuvo el ácido (R/S) -[ 6- (2 ' -butoxi-5 ' -metil-bifenil-4-ilmetoxi ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il ] -acético (1) como un aceite incoloro (51 mg, 60%). LC-MS ESI (neg.) m/e: 457.3 (M-H) . RMN XH (500 MHz) (CDC13) d 7.59 (d, 2H) , 7.46 (d, 2H) ; 7.14 (m, 3H) ; 6.90 (m, 2H) , 6.77 (s, 1H) ; 5.09 (s, 2H) ; 3.96 (t, 2H) ; 3.37 (m, 1H) ; 2.80 (m, 3H) ; 2.63 (m, 1H) ; 2.36 (s, 3H) ; 1.79 (m, 6H) ; 1.43 (m, 2H) ; 0.94 (t, 3H) .
Ejemplo 2 El compuesto 2 se preparó del compuesto 1.3 de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1. 2 Ácido [6- (2 ' -etoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] -acético (2): LC-MS ESI (neg.) m/e: 415.1 (M-H) . RMl^H (400 MHz) (D SO) d 7.54 (d, 2H); 7.46 (d, 2H) ; 7.35 (d, 2H) ; 7.15 (m, 2H) ; 7.03 (t, 1H) ; 6.75 (d, 1H) ; 6.69 (s, 1H) ; 5.07 (s, 1H) ; 4.09 (q, 2H) ; 3.12 (m, 1H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.23 (m, 1H) ; 2.03 (s, 1H) ; 1.75 (m, 2H) ; 1.63 (m, 2H) ; 0.94 (t, 3H) Ejemplo 3 El compuesto 3 se preparó del compuesto 1.4 de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1. 3 Ácido [ ( S ) -6- ( 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi ) - 1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -acético (3): LC-MS ESI (pos.) m/e: 463.1 (M+Na) . RMN XH (500 MHz) (CDC13) d 7.74 (s, 3H) ; 7.68 (s, 1H) ; 7.58 (d, 1H) ; 7.50 (m, 1H) ; 7.14 (d, 1H) ; 6.84 (d, 1H) ; 6.67 (s, 1H) ; 5.12 (s, 2H) ; 3.34 (m, 1H) ; 2.78 (m, 3H) ; 2.60 (m, 1H) ; 1.96 (m, 1H) ; 1.80 (m, 3H) .
Ejemplos 4-5 Los compuestos 4-5 se prepararon del compuesto 1.4 de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 6 El compuesto 6 se preparó del compuesto 1.5 de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplos 7-10 Los compuestos 7-10 se prepararon del compuesto 1.3 de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplos 11-15 Los compuestos 11-15 se prepararon de 5-hidroxi-l-indanona de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1. Ácido (R/S) - [5- (2 ' -butoxi-5 ' -metil-bifenil-4-ilmetoxi) -indan-l-il] -acético (11): LC-MS ESI (neg.) m/e: 433.2 (M-H) . RMN XH (500 MHz) (CDC13) d 7.59 (d, 2H) ; 7.50 (d, 2H) ; 7.16 (m, 3H) ; 6.93 (m, 3H) ; 5.11 (s, 2H) ; 3.97 (t, 2H) ; 3.59 (m, 1H), 2.87 (m, 3H) ; 2.52 (m, 2H) ; 2.36 (s, 3H) ; 1.85 (m, 1H) ; 1.75 (m, 2H) ; 1.43 (m, 2H) ; 0.94 (t, 3H) .
Ejemplos 16-19 Los compuestos 16-19 se prepararon a partir de 6-hidroxi-l-tetralona de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplos 20-21 Se prepararon los compuestos 20-21 a partir de metoxi-2-tetralona por una secuencia sustancialmente similar aquella descrita para el Ejemplo 1.
Ejemplos 22-24 Se prepararon los compuestos 22-24 a partir de 6- (4- metoxibenciloxi ) -2-metil-3, -dihidronaftalen-1 (2H) -ona (22.1) por una secuencia similar a aquella descrita para el Ejemplo 1.
Esquema de Reacción 22.1 6- ( 4-metoxibenciloxi ) -2-metil-3, 4-dihidronaftalen-l(2H)-ona (22.1). Se disolvió 6- (4-metoxibenciloxi) -3, 4-dihidronaftalen-1 (2H) -ona (1.1) (2.82 g, 10 mmol) en THF anhidro y se enfrió a -78°C. Se adicionó lentamente gota a gota a la solución anterior LDA ( 1M en THF, 12 mL) . La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de que se adicionara gota a gota el (7.1 g, 50 mmol) . La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante otras 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (220 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO,j, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía instantánea con EtOAc y hexano (1:3) para producir 22.1 (1.57 g, 53%). MS ESI (pos.) m/e: 297 (M+l)+.
Ejemplos 25-28 Los compuestos 25-28 se prepararon a partir de 5- (4-metoxi-benciloxi ) -2-metil-indan-l-ona usando un procedimiento similar a aquel descrito para el Ejemplo 1. Se preparó 5- (4-metoxi-benciloxi ) -2-metil-indan-l-ona a partir de 5-(4-metoxi-benciloxi ) -indan-l-ona usando un procedimiento análogo a aquel descrito para 22.1 a partir de 1.1.
Ejemplo 29 Esquema de Reacción 29 29.1 29 Ácido 6-hidroxi-l, 2,3, 4-tetrahidronaftaleno-2-carboxilico (29.1). Este compuesto se preparó usando el método descrito en la patente de los Estados Unidos número 6, 703, 082. Ácido (R/S) -6- (2 ' -butoxi-5 ' -metil-bifenil- -ilmetoxi) -1, 2, 3, 4 -tetrahidro-naftaleno-2-carboxílico (29) .
Una mezcla de 29.1 (50 mg, 0.26 mmol), ' -bromometil-2-butoxi- 5-metil-bifenil (D) (183 mg, 0.55 mg) y Cs2C03 (212 mg, 0.65 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se adicionó LiOH (27 mg, 0.65 mmol) junto con agua (0.5 mL) , y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 diluido, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua. El residuo obtenido después de la concentración se purificó por CLAR de fase inversa para producir 29 (5 mg) . LC-MS ESI (neg.) m/e: 443 (M-H) . RMN XH (500 MHz) (CDC13) d 7.54 (d, 2H) ; 7.45 (d, 2H) ; 7.56-7.4 (m, 3H) ; 6.9-6.7 (m, 3H) ; 5.1 (s, 2H) ; 3.98 (t, 2H) ; 3.1-2.7 (m, 5H) ; 2.4 (s, 3H) ; 2.3 (m, 1H) ; 1.9 (m, 1H) ; 1.7 (m, 2H) ; 1.4 (m, 2H) ; 0.9 (t, 3H) .
Ejemplo 30 El compuesto 30 se preparó a partir del compuesto 29.1 y 1- (2-bromoetoxi) -3- ( trifluorometil ) benceno (obtenido de Aldrich, Milwaukee, WI) de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 29.
Ejemplo 31 El compuesto 31 se preparó del compuesto 29.1 y el compuesto A de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 29.
Ejemplo 32 Esquema de Reacción 32.1 1.1 32.1 Ester etílico del ácido d i f 1 uo r o - [ 1 -h i drox i - 6 - (4-metoxi-benciloxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -acético (32.1) . Se adicionaron zinc (1.84 g, 28.36 mmol) , un cristal de yodo, y THF (20 mL ) a un matraz cargado con nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo. Entonces, se adicionó una solución de 1.1 (4.0 g, 14.18 mmol) seguido por br omodi f luoroacet a t o de etilo (4.61 g, 22.69 mmol) . La mezcla se calentó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL ) . Los extractos combinados se lavaron con agua, seguido por salmuera. El producto se purificó por cromatografía instantánea para dar 32.1 como un sólido amarillo pálido (3.5 g, 38 %) . MS ESI (pos.) m/e: 419.2 (M+23) .
Esquema de Reacción 32.2 32.1 32.2 Ester etílico del ácido difluoro- [ 6- ( 4-metoxi-benciloxi ) -3 , 4-dihidro-naftalen-l-il ] -acético (32.2). Se adicionó el reactivo de Martin (bis[a,a-bis (trifluorometil) benceno-metanolato] difenilazufre) (4 g, 5.96 mmol) en DCM (10 mL) a una solución de 32.1 (2 g, 4.93 mmol) en DCM (40 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró usando evaporación giratoria, y el residuo resultante se purificó usando cromatografía instantánea que produce 32.2 (1.6 g, 84 %). MS ESI (pos.) m/e: 411.1 (M+23).
Esquema de Reacción 32.3 Ester etílico del ácido difluoro- ( 6-hidroxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il ) -acético (32.3). Se cargó un matraz con 32.2 (1.55 g, 3.99 mmol), Pd al 10 %/C (400 mg) , y EtOH (40 mL) . Se unió un globo relleno de hidrógeno al recipiente de reacción, y el recipiente se evacuó y retro-llenó con hidrógeno tres veces. La reacción se filtró vigorosamente bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de CelitaMR para remover el Pd/C, y la solución resultante se purificó por cromatografía instantánea produciendo el producto deseado 32.3 (1.0 g, 94 %) . MS ESI (pos.) m/e: 271.1 (M+H) .
Esquema de Reacción 32.4 COOEt 32.3 32.4 Ester etílico del ácido difluoro- [6- (4' -trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi ) -1,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen-l-il ] acético (32.4). Se cargó un matraz con 32.3 (0.10 g, 0.37 mmol) E (0.117 g, 0.37 mmol) Cs2C03 (0.181, 0.56 mmol), y DMF (3 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción entonces se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua y luego con salmuera. El producto se purificó por cromatografía instantánea para dar 32.4 (0.14 g, 80 %). MS ESI (pos.) m/e: 505.1 (M-H) .
Esquema de Reacción 32.5 32.4 32 Ácido difluoro- [6- (4' -trifluorometil-bifenil-3-ilmetoxi) - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -acético (32). A una solución de 32.4 (0.080 g, 0.159 mmol) en MeOH (3 mL) , se adicionó NaOH 1 N (3 mL, 3.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción entonces se dividió entre EtOAc y HCl 1N, y se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL) . Los extractos combinados se concentraron, y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para producir 32 (51 mg, 68 %) . RMN^ (400 Hz (DMSO) d 8.01 (m, 2H); 7.91 (m, 3H) , 7.71 (m, 1H) ; 7.55 (m, 2H) ; 7.16 (m, 1H) ; 6.84 (m, 2 H); 5.17 (s, 2H) ; 3.52 (m, 1H) ; 2.69 (m, 2H) ; 1.85 (m, 3H) ; 1.61 (m, 1H) . MS ESI (neg.) m/e: 475.1 (M-H) .
Ejemplo 33 El compuesto 33 se preparó del compuesto 32.3 y el compuesto C de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 32 Ejemplo 34 Este ejemplo ilustra la preparación de ácido 2- (7- ( ( 4-metil-2-p-toliltiazol-5-il ) metoxi ) -3-metileno-3 , 4-dihidro- 2H-cromen-4-il ) acético (34).
Esquema de Reacción 34.1 34.1 7- ( (4-Metil-2-p-toliltiazol-5-il)metoxi) -2H-cromen-2-ona (34.1) . Una mezcla de 7 -hidroxicumarina (3.24 g, 20 mmol) y C (5.5 g, 20 mmol) se disolvió en DMF (30 mL) . Se adicionó Cs2C03 (14.3 g, 44 mmol) en porciones a la solución a temperatura ambiente. La mezcla entonces se agitó a 45°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se trató con agua (100 mL ) y se llevó a un pH de aproximadamente 6 con HC1 3 N (aproximadamente 30 mL) . El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó proporcionando 7-( ( 4 -me t i 1 - 2 -p- 1 o 1 i t i a z o 1 - 5 -il ) metoxi ) - 2 H - crornen- 2 - ona (34.1) (7 g, 95 % de rendimiento) . MS ESI (pos.) m/e: 364.1 (M+H) . RMN - 1 H (400 MHz, (DMSO-d6) d 8.02 (d, 1H) , 7.81 (d, 2H) ; 7.67 (d, 1H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.05 (dd, 1H) ; 6.33 (d, 1H); 5.45 (s, 2H) ; 2.47 (s, 3H) ; 2.37 (s, 3H) .
Esquema de Reacción 34.2 3- (2-hidroxi-4- ( ( 4-metil-2-p-toliltiazol-5-il ) metoxi ) fenil ) acrilato de (E) -metilo (34.2) . Se adicionó sodio (1 g, 43 mmol) en pequeñas piezas a MeOH seco (60 mL) a temperatura ambiente. Entonces se adicionó 34.1 (4 g, 10 mmol) a la mezcla en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a 65°C durante 12 horas. Después del enfriamiento a 0°C, la mezcla se neutralizó usando HC1 3N (14.3 mL) , y se diluyó con agua (200 mL) . El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó proporcionando 3- (2-hidroxi-4- ( (4-metil-2-p-tolitiazol-5-il ) metoxi ) fenil ) acrilato de (E) -metilo (34.2) (2.7 g, 98 % de rendimiento). LC-MS ESI (pos.) m/e; 396.1 (M+H) .
Esquema de Reacción 34.3 3- (2- (2-bromoaliloxi) -4- ( (4-metil-2-p-toliltiazol-5- il ) metoxi ) fenil ) acrilato de (E) -metilo (34.3). Una mezcla de 34.2 (305 mg, 1 mmol) y 2 , 3-dibromopropeno (0.135 mL, 1.3 mmol) en DMF (2 mL) se trató con Cs2C03 (456 mg, 1.4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante entonces se agitó a 45°C durante 8 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se trató con agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó con gSC , y se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea proporcionando 3- (2- (2- bromoaliloxi ) -4- ( (4-metil-2-p-toliltiazol-5- il) metoxi) fenil) acrilato de (E) -metilo (34.3) (500 mg, 95 % de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 514.1 (M+H) .
Esquema de Reacción 34.4 34.3 34.4 Ester metílico del ácido [ 6- ( 4-Metil-2-p-tolil- tiazol-5-ilmetoxi ) -2-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l- il]acético (34.4). Una solución de 34.3 (255 mg, 0.5 mmol) en tolueno (10 mL) se desgasificó al burbujear nitrógeno en la solución durante 20 minutos y se calentó a 95°C. Una solución de Bu3SnH (175 mg, 0.6 mmol) y AIBN (33 mg, 0.2 mmol) en tolueno (6 mL) se desgasificó usando el mismo procedimiento descrito anteriormente, y la mezcla desgasificada entonces se adicionó por bomba de jeringa durante 1.2 horas a la solución de 34.3. Después de que estuvo completa la adición, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró, y el producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa para dar éster metílico del ácido [6- ( 4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi ) -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il ] -acético (34.4) (sal de ácido trifluoroacético) (130 mg, 60 % de rendimiento) . LCMS ESI (pos.) m/e: 436.1 (M+l)+. R N1H (400 MHz, CDC13) d 7.81 (d, 2 H) ; 7.26 (d, 2H) ; 7.05 (d, 1H) ; 6.58 (dd, 1 H) ; 6.48 (d, 1H) ; 6.20 (bs, 1H) ; 5.20 (s, 1H) ; 5.16 (s, 1H) ; 5.14 (s, 2H) ; 4.64 (d, 1H) ; 4.50 (d, 1H) ; 3.91 (dd, 1H) ; 3.71 (s, 3H) ; 2.8 (dd, 1H) ; 2.68 (dd, 1H) 2.52 (s, 3H) ; 2.41 (s, 3H) .
Esquema de Reacción 34.5 34.4 34 Ácido [6- ( 4-metil-2-p-tolil-5-ilmetoxi ) -2-oxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -acético (34). Una solución de 34.4 (66 mg, 0.13 mmol) en THF (2 mL) , MeOH (2 mL) y agua (1 mL) se trató con nitrato de LiOH (27 mg, 0.64 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente orgánico se removió al soplar aire sobre la mezcla. La capa acuosa se acidificó al adicionar HCl 3 N, y la mezcla resultante entonces se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgS0, y se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea proporcionando ácido [6- (4-metil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi) -2-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -acético (34) (60 mg, 95 %) . LCMS ESI (pos.) m/e: 421.1 (M+l)+. RMN-Hi (400 MHz) CDC13) d 7.81 (d, 2H) ; 7.24 (d, 2H) ; 7.07 (d, 1H) ; 6.59 (dd, 1H) ; 6.50 (d, 1H) ; 6.20 (bs, 1H) ; 5.25 (s, 1H); 5.19 (s, 1H) ; 5.14 (s, 2H) ; 4.64 (d, 1H) ; 4.51 (d, 1H) ; 3.92 (dd, 1H); 2.88 (dd, 1H) ; 2.72 (dd, 1H) ; 2.51 (s, 3H) ; 2.41 (s, 3H) .
Ejemplos 35 - 37 Esquema de Reacción 35 Se preparó el compuesto 35 de una manera análoga aquella del compuesto 34 usando D en lugar de C. Ácido [ (S) -7- (2' -butoxi-5' -metil-bifenil-4-ilmetoxi ) -3-metileno-cromano-4-il ] -acético (36) y ácido [ (R) -7- (2' -butoxi-5' -metil-bifenil-4-ilmetoxi ) -3-metileno-cromano-4 -il ] -acético (37) se obtuvieron para separar la mezcla de enantiómeros 35 usando una columna semi-preparatoria de AD-H (7 % de IPA en hexanos). RMN-XH (500 MHz) CDC13) d 7.58 (d, 2H) ; 7.45 (d, 2H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.06 (d, 1H) ; 6.90 (d, 1H); 6.65 (d, 1H) ; 6.52 (d, 1H) ; 5.25 (s, 1H) / 5.19 (s, 1H); 5.11 (s, 2H) ; 4.65 (d, 1H) ; 4.50 (d, 1H) ; 3.95 (m, 3H); 2.88 (q, 1H); 2.75 (q, 1H) ; 2.35 (s, 3H) ; 1.70 (m, 2H) ; 1.40 (m, 2H) ; 0.94 (t, 3H) .
Ejemplo 38 Esquema de Reacción 38.1 38.1 6-metoxi-3, 4-dihidronaftalen-2 (1H) -ona-2-etileno-acetal (38.1). Una mezcla de 6-metoxi-3 , 4-dihidronaftalen-2(lH)-ona (14.2 mmol), ortoacetato de trimetilo (22.7 mmol), monohidrato de ácido toluenosulfónico (0.43 mmol), y etilenglicol (85 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (400 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:4) para obtener el compuesto 38.1 en 85 % de rendimiento. MS API-ES m/e: 221 (M+H) . RMN-1H (500 MHz) (DMSO-d6 d 6.96 (d, 1H) ; 6.70 (m, 2H) ; 3.98 (m, 4H) ; 3.73 (m, 3H) ; 2.85 (m, 4H) ; 1.85 (m, 2H) .
Esquema de Reacción 38.2 38.1 38.2 6-Hidroxi-3, 4-dihidronaftalen-2 (1H) -ona 2-etilenocetal (38.2). Una mezcla del compuesto 38.1 (10.5 mmol) y tiometóxido de sodio (35 mmol) en DMF (30 mL) se agitó a 135°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (300 mL) . Entonces se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la remoción del solvente, se purificó con cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:2), obteniendo el compuesto 38.2 en 43 % de rendimiento.
Esquema de Reacción 38.3 38.2 38.3 6- (3- ( 4 -Triflurometilfenil ) benciloxi-3, 4-dihidronaftalen-2 ( 1H) -ona etileno-cetal (38.3). Una mezcla del compuesto 38.2 (6.5 mmol), bromuro de 3- (4-trifluorometilfenil ) bencilo (E) (7.2 mmol) y K2CO3 (13.1 mmol) en DMF (23 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla entonces se eluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó con cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:3), y el compuesto 38.3 se obtuvo como un sólido blanco, en 100 % de rendimiento . 6- (3- ( 4-Trifluorometilfenil ) benciloxi) -3,4-dihidronaftalen-2- ( 1H) -ona (38.4). Una mezcla del compuesto 38.3 (6.4 mmol) y monohidrato del ácido toluenosulfónico (0.95 mmol) en agua (2 mL) y acetona (50 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de bicarbonato de sodio, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC>4 anhidro. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó con cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:3), y el compuesto 38.4, se obtuvo como un sólido blanco en 88 % de rendimiento.
Esquema de Reacción 38.5 38.4 385 2- ( 6- ( 3- ( 4 -trifluorometilfenil ) benciloxi ) -2-oxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il ) acetato de metilo (38.5). A -65°C, se adicionó LDA (0.56 mmol), 2.0 M en THF) gota a gota a una solución del compuesto 38.4 (0.56 mmol) en THF (7 mL) . La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Entonces se adicionó bromoacetato de metilo (0.56 mmol) y la reacción se calentó a 0°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción entonces se vertió en agua fría y se extrajo con EtOAc (200 mL) . La fase orgánica se lavó con salmuera y se agitó sobre Na2S04 anhidro. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:3) proporciona el compuesto 38.5 en 22 % de rendimiento.
Esquema de Reacción 38.6 38.5 38.6 2- (6- (3- ( -trifluorometilfenil ) benciloxi) -2-metileno-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-l-il ) acetato de metilo (38.6). Bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó gota a gota TÍCI4 (0.14 mmol) a una mezcla de polvo de zinc activado (0.64 mmol) y CH2Br2 (0.21 mmol) en THF (2 mL) . Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 minutos, se adicionó una solución de 38.5 (0.11 mmol) en THF (1 mL) . La reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de que se extinguiera con agua. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (200 mL) , se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó usando cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:2) proporciona el compuesto 38.6 como un sólido blanco en 18 % de rendimiento.
Esquema de Reacción 38.7 38.6 38 Ácido 2- ( 6- ( 3- ( 4 -trifluorometilfenil) benciloxi ) -2-metileno-1, 2, 3, -tetrahidronaftalen-l-il) acético (38). Una mezcla del compuesto 38.6 (0.019 mmol) y NaOH (0.12 mmol) en agua (0.5 mL) y EtOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se removió EtOH, y la mezcla de reacción se acidificó con HC1 1 N a pH 3-5. Se adicionó EtOAc (70 mL) , y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre a2S04 anhidro. Después de la remoción del solvente, el residuo obtenido se purificó usando cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:2) que proporciona el compuesto 38 en 82 % de rendimiento. MS API-ES m/e: 451 (M+H) . RMN-1H (500 MHz, (DMSO-d6) d 12.2 (s, 1H); 7.95 (m, 2H) ; 7.84 -7.87 (m, 3H) ; 7.72 (d, 1H, J = 7 Hz); 7.54 - 7.57 (m, 2H) ; 7.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 6.87 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 6.82 (s, 1H) ; 5.18 (s, 2H) ; 4.89 (s, 1H) ; 4.86 (s, 1H) ; 3.79 (m, 1H) ; 2.90 (m, 1H) ; 2.65 - 2.75 (m, 1H) ; 2.60 - 2.64 (m, 1H) ; 2.45 - 2.50 (m, 2H) ; 2.38 (s, 1H) .
Ejemplo 39 Esquema de Reacción 39.1 39.1 39.2 Se preparó el compuesto 39.1 de una manera análoga a aquella del 34.2 usando D en lugar de C. Ester metílico del ácido (E) -3- [2- ( l-bromo-2-metil-propeniloxi) -4- (2' -butoxi-5' -metil-bifenil- -ilmetoxi ) -fenil ] acrílico (39.2). Una mezcla de 39.1 (446 mg, 1 mmol), PPh3 (525 mg, 2 mmol), DIAD (222 mg, 1.1 mmol), y l-hidroxi-3-bromo-3-metil-2-buteno (330 mg, 2 mmol) en THF anhidro (5 mL) bajo atmósfera de N2 se agitó en un tubo sellado durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (5 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, y se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, DCM) . Se obtuvo el éster metílico del ácido (E) -3- [2- ( l-bromo-2-metil-propeniloxi ) -4- (2' -butoxi-5' -metil-bifenil-4-ilmetoxi) fenil] -acrílico 39.2 como un sólido blanco (432 mg, 73 % de rendimiento). LC-MS (pos.) m/e: 594.1 (M+H)+.
Esquema de Reacción 39.2 39.2 39.3 Ester metílico del ácido ( R/S )-[ 6- ( 2 ' -butoxi-5 ' -metil-bifenil-4-ilmetoxi) -2-isopropilideno-l , 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il] acético (39.3). Una solución de 39.2 (500 mg, 0.84 mmol) en tolueno (12 mL) se desgasificó con N2 durante 15 minutos. Una mezcla de AIBN (86 mg, 0.52 mmol) y Bu3SnH (512 mg, 1.76 mmol) en tolueno (5 mL) se adicionó a la mezcla de reacción a través de una bomba de jeringa durante 2 horas. La mezcla resultante se agitó a 85°C durante 16 horas. La mezcla de reacción entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, EtOAc al 25 % en hexano) , y se obtuvo el éster metílico del ácido (R/S) - [6- (2' -butoxi-5' -metil-bifenil-4-ilmetoxi) -2-isopropilideno-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il] -acético (39.3) como un sólido blanco (263 mg, 61 %) . LC-MS ESI (pos.) m/e: 515.2 (M+H)+, 537.3 (M+Na) + .
Esquema de Reacción 39.3 39.3 39.4 Ácido (R/S) - [6- (2' -butoxi-5' -metil-bifenil-4-ilmetoxi) -2-isopropilideno-l, 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-l-il ] -acético (39.4). Se preparó el compuesto 39.4 del compuesto 39.3 de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 1. LC-MS ESI (neg.) m/e: 499.3 (M-H) . RMN-1H (400 MHz) (CDC13) d 7.56 (d, 2H); 7.45 (d, 2H) ; 7.15 (s, 1H) ; 7.10 (m, 3H) ; 6.90 (d, 1H) ; 6.61 (d, 1H) ; 6.51 -8s, 1H) , 5.06 (s, 2H) ; 4.91 (d, 1H) ; 4.49 (d, 1H) ; 4.23 (m, 1H) ; 3.94 (m, 2H) ; 2.70 (m, 2H) ; 2.35 (s, 3H); 1.80 (s, 3H); 1.71 (s, 3H) ; 1.68 (m, 2H) ; 1.41 (m, 2H) ; 0.92 (m, 3H) .
Ejemplo 40 Esquema de Reacción 40.1 40.1 40.2 El compuesto 40.1 se elaboró de una manera análoga a aquella del Ejemplo 34 usando A en lugar de C. Ácido (R/S) - ( 7-hidroxi-3-metil-croman-4-il ) -acético (40.2). Se preparó el compuesto 40.2 a partir del compuesto 40.1 de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 1.3 LC-MS ESI (pos.) m/e: 237.1 (M+H) . RMN-1H (400 MHz) (CDC13) d 6.95 (d, 1H) ; 6.35 (m, 1H) ; 6.30 (d, 1H) ; 4.11 (m, 1H) ; 3.90 (m, 1H) ; 3.72 (s, 3H) ; 3.39 (m, 0.65H); 2.95 (m, 0.35H); 2.55 (m, 2H) ; 2.28 (m, 0.7H); 1.99 (m, 0.3H); 1.07 (m, 3H) .
Esquema de Reacción 40.2 Ester metílico del ácido (rae) - [7- (2' -butoxi-5' -metil-bifenil-4 -ilmetoxi ) -3-metil-croman-4-il ] acético (40.3) . Se preparó el compuesto 40.3 a partir del compuesto 40.2 de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 1.6.
Esquema de Reacción 40.3 40.3 40 Ácido (rae) - [6- (2' -butoxi-5' -metil-bifenil-4-ilmetoxi) -2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il ] -acético (40). Se preparó el compuesto 40 a partir del compuesto 40.3 de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1.7. LC-MS ESI (neg.) m/e: 473.2 (M-H) . RMN-XH (500 MHz) (CDC13) d 7.58 (d, 2H); 7.46 (d, 2H) ; 7.16 (s, 2H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.06 (d, 1H) , 6.91 (D, 1H) , 6.65 (m, 1H) , 6.50 (m, 1H) , 5.06 (s, 2H) , 4.15 (m, 1H) ; 3.93 (m, 3H) ; 3.52 (m, 2/3H) ; 3.02 (m, 1/3H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.35 (m, 4H) ; 1.72 (m, 2H) ; 1.43 (m, (d, 1H) ; 1.03 (d, 2H) ; 0.94 (m, 3H) .
Ejemplo 41 Se preparó el compuesto 41 usando metodología usada para preparar el compuesto 39. El compuesto 41 se preparó usando ( Z ) -2-bromobut-2-en-l-ol en lugar de 1-hidroxi-2-bromo-3-metil-2-buteno usado para preparar 39.2. Se preparó ( Z ) -2-bromobut-2-en-l-ol a partir de ( Z ) -metil-2-bromobut-2-enoato por reducción de DIBAL usando el procedimiento descrito por Fevig et al. (J. Am. Chem. Soc, 113: 5085-5086 (1991) ) .
Ejemplo 42 Esquema de Reacción 42.1 42.1 5- (4-metoxibenciloxi) -2-bromobenzaldehido (42.1). Una mezcla de 1- (clorometil) -4-metoxibenceno (60 mmol) y 2-bromo-5-hidroxibenzaldehido (50 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla resultante se eluyó con EtOAc (800 mL) y se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:4) que proporciona el compuesto 42.1 como un sólido blanco en 88 % de rendimiento. MS API-ES m/e 321 (M+H) . RM ^H (DMSO-d6) d 10.16 (s, 1H) ; 7.70 (d, 1H, J = 9Hz) ; 7.37 -7.42 (m, 3H); 7.27 (m, 1H) ; 6.94 (m, 2H) ; 5.10 (s, 2H) ; 3.76 (s, 3H) .
Esquema de Reacción 42.2 42.1 42.2 ( 5- ( 4- etoxibenciloxi ) -2-bromofenil ) metanol (42.2) . Una mezcla de 5- ( 4-metoxibenciloxi ) -2-bromobenzaldehido (42.1, 12-7 mmol) y NaBH4 (19 mmol) en MeOH (30 mL) se sometió a reflujo durante 4 horas. Se removió MeOH, y se adicionó EtOAc (400 mL) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de Na2Co3, salmuera y se secó sobre Na2SC anhidro. Después de la remoción del solvente, el residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:3) que proporciona el compuesto 42.2 como un sólido blanco en 77 % de rendimiento MS API-ES m/e 345 (M+H) . RMN-1!! (400 MHz) (DMSO-d6) d 7.43 (d, 1H, J = 8.7Hz); 7.36 (d, 2H, J = 8.6Hz); 7.17 (m, 1H); 6.94 (d, 2H) , J = 8.6 Hz); 6.84 (m, 1H) ; 5.42 (m, 1H) ; 5.02 (s, 2H) ; 4.45 (d, 2H, H = 5.5 Hz); 3.76 (s, 3H) .
Esquema de Reacción 42.3 42.2 (E) -4- (4-metoxibenciloxi) -l-bromo-2- ( ( 4-bromobut-2-eniloxi ) metil ) benceno (42.3). Una mezcla de (5-(4-metoxibenciloxi ) -2-bromofenil ) metanol (42.2) (5.1 mmol), (E)-1, 4-dibromobut-2-eno (10.3 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (0.51 mmol) y NaOH (51 mmol) en DCM (20 mL) y agua (2 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:6) que proporciona el compuesto 42.3 como un sólido blanco en 83 % de rendimiento.
Esquema de Reacción 42.4 42.3 42.4 Acetato de ( E) -4- ( 5- ( 4-metoxibenciloxi ) -2-bromobenciloxi ) but-2-enilo (42.4). Una mezcla de (E)-4-(4-metoxibenciloxi ) -l-bromo-2- ( ( 4-bromobut-2-eniloxi ) metil ) benceno (42.3) (3.9 mmol) y acetato de sodio (6.2 mmol) en DMF se agitó a 85°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SC>4 anhidro. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:4) proporciona el compuesto 42.4 como un sólido blanco en 87 % de rendimiento.
Esquema de Reacción 42.5 42.4 42.5 (E) -4- (5- ( -metoxibenciloxi ) -2-bromobenciloxi ) but-2-en-l-ol (42.5). Una mezcla de acetato de (E)-4-(5-(4-metoxibenciloxi ) -2-bromobenciloxi ) but-2-enilo (42.5 (3.3 mmol) y NaOH (12 mmol) en agua (5 mL) y EtOH (25 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se removió EtOH, y se adicionó EtOAc (30 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la remoción del solvente, se obtuvo el producto crudo (42.5) en 100 % de rendimiento.
Esquema de Reacción 42.6 42.5 42.6 2- (7- ( 4-Metoxibenciloxi ) -3, 4-dihidro-lH-isocromeno-4-il) acetaldehido (42.6). Una mezcla de (E)-4-(5-(4-metoxibenciloxi) -2-bromobenciloxi) but-2-il-ol (42.5) (3.1 mmol), acetato de paladio (0.92 mmol), y tri ( 0-tolil ) fosfina (1.8 mmol) en trietilamina (35 mL) se agitó a 85°C durante 2 horas. Se removió la trietilamina , y el residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:3) que proporciona el compuesto 42.6 como un sólido blanco en 44 % de rendimiento.
Esquema de Reacción 42.7 42.6 42.7 Ácido 2- (7- (4-Metoxibenciloxi) -3, -dihidro-lH-isocromen-4-il ) acético (42.7) . Se adicionó gota a gota solución de permanganato de potasio (95 mg de K n04 en 0.6 mL de agua) (0.6 mmoL) gota a gota a una solución de 2 - ( 7 - ( 4 -me t ox ibenc i 1 ox i ) - 3 , 4 - di h i dr o- 1 H -isocromeno-4-? 1 ) acetaldehído (42.6) (0.4 mmol) en acetona (6 mL) a temperatura ambiente. Tan pronto como se terminó la adición, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Se obtuvo el producto crudo (42.7) al remover el solvente.
Esquema de Reacción 42.8 .42.7 42.8 2- (7- ( -metoxibenciloxi ) -3, 4-dihidro-lH-isocromen-4- il) acetato de metilo (42.8). Se adicionó trimetilsilildiazometano (0.3 mmol) a una solución de ácido 2- (7- (4-metoxibenciloxi) -3, -dihidro-lH-isocromen-4-il ) acético (42.7) (0.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de la remoción del solvente, se obtuvo el producto crudo (42.8).
Esquema de Reacción 42.9 2- (7-hidroxi-3, 4 -dihidro-lH-isocromeno-4 -il ) acetato de metilo (42.9). Una mezcla de 2- (7- (4-metoxibenciloxi) -3, 4- dihidro-lH-isocromeno-4-il ) acetato de metilo (42.8) y paladio en carbón activado en MeOH se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de de sílice eluyendo EtOAc. Después de la remoción solvente, se obtuvo producto crudo (42.9).
Esquema de Reacción 42.10 2- (7- (3- (4-trifluorometilfenil) benciloxi) -3,4- dihidro-lH-isocromeno-4-il ) acetato de metilo (42.10). Una mezcla de 2- (7-hidroxi-3, 4-dihidro-lH-isocromeno-4-il ) acetato de metilo (42.09), bromuro de 3- ( 4 -trifluorometilfenil ) bencilo (E) y K2C03 en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera y entonces se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la remoción del solvente y evaporación reducida, el residuo se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano 1:2) que proporciona el compuesto 42.10 como un sólido blanco en 33 % de rendimiento.
Esquema de Reacción 42.11 42.10 42 Ácido 2 - (7- (3- (4 -trifluorometilfenil) benciloxi) -3,4-dihidro-lH-isocromen-4-il ) acético (42). Una mezcla de 2-(7-(3-( 4 -trifluorometilfenil ) benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isocromeno-4 -il) acetato de metilo (42.10) (0.011 mmol) y NaOH (0.5 mmol) en agua (0.5 mL) y EtOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se removió el EtOH y se adicionó el EtOAc (70 mL) . Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SC>4. Después de la remoción del solvente, se obtuvo el producto (42) en 96 % de rendimiento. MS API-ES m/e: 441 (M-H) . RMN-1H (500 MHz (DMSO-d6) d 7.93 (m, 2H) , 7.83 - 7.87 (m, 3H) ; 7.72 (m, 1H) ; 7.55 (m, 2H) ; 7.20 (d, 1H) ; J = 8 Hz) ; 6.89 (d, 1H, J = 8Hz); 6.75 (s, 1H) ; 5.18 (s, 2H) ; 4.61 - 4.72 (m, 2H) ; 3.80 (s, 2H) ; 3.07 (m, 1H) ; 2.45 (m, 2H) .
Ejemplo 43 Esquema de Reacción 43.1 43.1 43.2 4 - ( 5- (Benciloxi-2-formilfenoxi ) butanoato de etilo (43.2). Se disolvieron 4- (benciloxi) -2-hidroxibenzaldehído (2.0 g, 8.76 mmol) y 4-bromobutanoato de etilo (1.38 mL, 9.64 mmol) en 35 mL de DMF. Se adicionó Cs2Co3 (4.28 g, 13.14 mmol) a esta solución, y la mezcla se agitó durante 12 horas. La mezcla entonces se vertió en 500 mL de HC1 0.5 M (acuoso) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, y luego se secaron sobre MgS04. La solución orgánica se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice con EtOAc/hexano . Las fracciones que contienen el material deseado se combinaron y concentraron bajo presión reducida proporcionando 4 -( 5- (benciloxi ) -2-formilfenoxi ) butanoato de etilo (43.2) (1.98 g, 5.78 mmol, 66 o, o ) .
Esquema de Reacción 43.2 43.2 43.3 8- (benciloxi) -2, 3-dihidrobenzo [b] oxepina-4-carboxilato de (E) -etilo (43.3). Se combinó 4- ( 5-benciloxi ) -2-formilfenoxi ) butanoato de etilo (43.2, 100 mg, 0.29 mmol) con KOtBu (80 mg, 0.70 mmol) en un matraz de fondo redondo que se purgó subsiguientemente con nitrógeno. Se adicionó THF (1 mL) al matraz, y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 12 horas, la reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron.
La solución orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó en gel de sílice con EtOAc al 10 %/hexano. Las fracciones que contienen el material deseado se combinaron y concentraron bajo presión reducida proporcionando 8- (benciloxi ) -2 , 3-dihidrobenzo [b] oxepina-4-carboxilato de (E)-etilo (43.3) 70 mg, 0.22 mmol, 75 % de rendimiento).
Esquema de Reacción 43.3 43.3 43.4 (E) - (8- (benciloxi) -2, 3-dihidrobenzo [b] oxepina-4-il)metanol (43.4). Se disolvió 8- (benciloxi ) -2 , 3-dihidrobenzo [b] oxepina-4-carboxilato de (E) -etilo (43.3, 400 mg, 1.23 mmol) en THF (5 mL) y la mezcla entonces se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota LiAlH4 (1.35 mL, 1M, 1.35 mmol) a la mezcla, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción entonces se enfrió a 0°C y se extinguió con NH4C1 saturado (acuoso) . La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAC (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar (E) - (8- (benciloxi) -2, 3-dihidrobenzo [b] oxepin-4-il)metanol ( 43.4 ) ( 329 mg, 1.16 mmol, 95 %).
Esquema de Reacción 43.4 43.4 43.5 2- ( 8- (benciloxi ) -4-metileño-2 , 3,4,5-tetrahidrobenzo [b] oxepin-5-il ) acetato de (R/S) -etilo (43.5). Se disolvió (E) -( 8- (benciloxi ) -2 , 3-dihidrobenzo [b] oxepin-4-il)metanol (43.4) (210 mg, 0.75 mmol) en trietilortoacetato (10 mL) y luego se adicionaron a la mezcla 5 gotas de ácido propiónico. La mezcla de reacción se calentó entonces a 110 SC durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar y luego se vertió en 100 mL de EtOAc . La capa orgánica se lavó con HC1 2N (acuoso) (3 x 100 mL) , se secó con MgS04, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice con EtOAc/hexano . Las fracciones que contienen el material deseado se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar 2- ( 8- (benciloxi ) -4-metileno-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [b] oxepin-5-il ) acetato de (R/S) -etilo (43.5) (105 mg, 0.30 mmol, 40 %).
Esquema de Reacción 43.5 43.5 43 Ácido (R/S) -2- ( 8- (benciloxi ) -4-metileno-2 ,3,4,5-tetrahidrobenzo [b] oxepin-5-il ) acético (43). Se disolvió 2-(8- (benciloxi ) -4 -metileno-2 ,3,4, 5-tetrahidrobenzo [b]oxepin-5-il) acetato de etilo (43.5, 21 mg, 0.059 mmol) en THF (1 mL) y luego se adicionaron 5 equivalentes de LiOH 2N (acuoso) . Entonces se adicionó MeOH hasta que llegó a ser homogénea la mezcla. La solución se agitó durante 8 horas y entonces se concentró. El residuo se dividió entre DCM y HC1 2N (acuoso). La capa orgánica se secó sobre MgSC>4, se filtró y concentró para dar ácido ( R/S ) -2- ( 8- (benciloxi ) -4-metileno-2 , 3 , , 5-tetrahidrobenzo [b] oxepin-5-il ) acético (43) (19 mg, 0.058 mmol, 99 %) . RMN1H (400 MHz) (CDC13) d 7.29-7.42 (m, 5H) ; 7.09-7.12 (m, 1H) ; 6.62-6.66 (m, 2H) ; 5.00 (s, 2H) ; 4.97 (s, 1H) ; 4.37 (dt, 1H, J = 4.0, 11.7 Hz); 3.88 (t, 1H, J = 7.7 Hz); 3.69 (dt, 1H, J = 2.2 11.5 Hz); 2.85-3.00 (m, 3H) ; 2.42 (m, 1H) .
Ejemplos 44X y 44 Esquema de Reacción 44.1 2- ( 6- (trifluorometilsulfoniloxi) -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-l-il ) acetato de (+/-)etilo (44.1). Una solución de 2- ( 6-hidroxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftaleno-l-il) acetato de etilo 1.3 (1.46 g, 6.2 mmol) y trietilamina (1.0 mL) en DCM (20 mL) a 0°C, se trató con anhídrido tríflico (1.0 mL) que se adicionó lentamente con jeringa. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se removieron el solvente y los reactivos volátiles en exceso bajo presión reducida. El producto se purificó usando cromatografía instantánea (EtOAc al 0-15 % en hexano) . Se obtuvo 2- (6- (trifluorometilsulfoniloxi) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l- il)acetato de etilo (44.1) como aceite incoloro (2.0 g, 5.5 mmol, 88 %) . MS ESI (pos.) m/e: 367 (M+H) .
Esquema de Reacción 44.2 44.2X 44.2 Ester etílico del ácido (R/S) - [6- ( (E) -2-bifenil-4 il-vinil)-l,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il ] -acético (44.2X) éster etílico del ácido (R/S ) - [ 6- ( 1-bifenil-4-il-vinil ) 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -acético (44.2). A una mezcla de 4 fenil-estireno (394 mg, 2.2 mmol) y 2- (6- (trifluorometilsulfoniloxi) 1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) acetato de etilo (44.1) (160 mg, 0.44 mmol) en DMF (4 mL) en un frasco de 2 dracmas, se adicionó una mezcla de BINAP y acetato de paladio (1.05:1.00, 50 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. El frasco se selló herméticamente, y la mezcla de reacción se agitó a 115°C durante la noche. Después de que se terminó la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El residuo obtenido después de la filtración y concentración se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 0-30 % en hexano) . Se obtuvo una mezcla de 44.2X y 44.2 como un aceite incoloro (88 mg, 51 %) . MS ESI (pos.) m/e: 397 (M+H) .
Esquema de Reacción 44.3 44.2X 44.2 44X 44 Ácido (R/S) - [6- ((E) -2-bifenil-4-il-vinil) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] acético (16) y ácido (R/S)-[6-(l-bifenil-4-il-vinil)-l,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen-l-il ] acético (17). Una mezcla de (44.2) y (44X) (88 mg, 0.22 nunol) en THF-EtOH-H20 (1/1/1, 6 mL) se trató con LiOH (30 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se adicionó HC1 1N para llevar el pH de la mezcla a aproximadamente 2-3. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La solución orgánica se lavó con agua y salmuera y luego se secó sobre Na2S04. El residuo obtenido después de la filtración y concentración se purificó por CLAR preparatoria ( acetonitrilo al 5-95 %-agua). Se obtuvieron tanto 44X (51 mg) y 44 (4.7 mg) como un sólido blanco; rendimiento químico combinado 69 %. Ácido (R/S) - [6- ((E) -2-bifenil-4-il-vinil) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] acético (44X). MS ESI (neg.) m/e: 367 (M-H) . RMNXH (500 MHz) (DMS0-d6) d 7.68-7.71 (m, 6H) ; 7.21-7.49 (m, 8H) ; 3.38-3.42 (m, 1H) ; 2.70-2.79 (m, 3H) ; 2.67 (dd, 1H, J = 8.0 7.5 Hz); 2.42 (dd, 1H, J = 7.5, 5.5 Hz); 1.60-1.80 (m, 3H) . Ácido (R/S) - [6- (l-bifenil-4-il-vinil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -acético (44). MS ESI (neg.) m/e: 367 (M-H). RMNXH (500 MHz) CDC13) d 7.10-7.66 (m, 12H) ; 5.47 (s, 1H) ; 5.50 (s, 1H) ; 3.42 (m, 1H) ; 2.78-2.86 (m, 3H) ; 2.65 (dd, 1H, J = 8.0, 5.0 Hz); 2.01 (m, 1H) ; 1.72-1.84 (m, 3H) .
Ejemplos 45 y 45X Esquema de Reacción 45 4SX 45 Se prepararon los compuestos 45X y 45 de una manera similar a aquélla de 44X y 44. Ácido (R/S) - { 6- [ (E) -2- ( 4- fenoxi-fenil)-vinil] -1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il} -acético (45X) . MS ESI (neg.) m/e: 383 (M-H) . RM 1H (500 MHz) CDC13) d G.98-7.50 (m, 14H) ; 3.39-3.42 (m, 1H) ; 2.78-2.88 (m, 3H) ; 2.63 (dd, 1H, J = 7.5, 5.0 Hz); 1.99-2.04 (m, 1H) ; 1.80-1.89 (m, 3H) . Ácido (R/S) -{ 6- [1- (4-fenoxi-fenil) -vinil ] -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-naftalen-l-il } -acético (45). MS ESI (neg.) m/e: 383 (M-H). RMN1H (500 MHz) (DMSO-d6) d 6.98-7.40 (m, 12H) ; 5.41 (m, 2H) ; 3.41 (m, 1H) ; 2.76-2.85 (m, 3H) ; 2.64 (dd, 1H, J = 8.0, 5.0 Hz); 1.98-2.01 (m, 1H) ; 1.75-1.89 (m, 3H) .
Ejemplos 46-47 Esquema de Reacción 46 46 47 Se prepararon los Ejemplos 46 y 47 usando el mismo procedimiento usado para preparar 44X y 44.1 usando la olefina apropiada . Ácido [6- ( (E) -2-o-tolil-vinil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen-l-il] -acético (46). MS ESI (neg.) m/e: 305 ( -H) . RMN1H (500 MHz) CDC13) d 7.61 (d, 1H, J = 7.4 Hz); 7.20-7.36 (m, 7H) ; 6.97 (d, 1H, J = 16.1 Hz); 3.41 (m, 1H) ; 2.81-2.87 (m, 3H) ; 2.64 (dd, 1H, J = 9.9; 15.5 Hz); 2.46 (s, 3H) ; 2.02 (m, 1H) ; 1.80-1.90 (m, 3H) . Ácido { 6- [ (E) -2- (4-metoxi-fenil) -vinil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il } -acético (47) MS ESI (neg.) m/e: 321 (M-H). RMN1H (500 MHz) CDC13) d 7.46 (d, 2H, J = 11.5 Hz) ; 6.91-7.33 (m, 7H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.36 (m, 1H) ; 2.80-2.84 (m, 3H) ; 2.62 (dd, 1H, J = 9.9, 15.6 Hz); 1.99-2.01 (m, 1H) ; 1.78-1.90 (m, 3H) .
Esquema de Reacción 48 44.1 48.1 Ester etílico del ácido { 6- [ (E) -2- (4-trifluorometil-fenil ) -vinil ] -1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-1-i1 } -acético (48.1). Se adicionaron ácido (E) -2- (4- (trifluorometil) fenil) -vinilborónico (98 mg, 0.45 mmol) (Aldrich, ilwaukee , WI) y CsF (76 mg, 0.50 mmol) a una solución de 2- (6-( trifluorometilsulfoniloxi ) -1,2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) acetato de etilo 44.1 (110 mg, 0.30 mmol) en DME seco (2 mL) en un frasco de 2 dracmas. La mezcla entonces se purgo con nitrógeno y se adicionó Pd(PPh3) 4 (40 mg, 0.035 mmol). El frasco se selló herméticamente, y la reacción se agitó a 85°C durante la noche. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se cargó directamente en una columna de gel de sílice para purificación por cromatografía.
Se obtuvo el producto 48.1 como un aceite incoloro (122 rendimiento químico 95 %. S ESI (pos.) m/e: 389 (M+H) .
Esquema de Reacción 48.2 Se preparó 48.2 a partir de 48.1 usando el mismo procedimiento usado para preparar 44 a partir de 44.2. Ácido { 6- [ (E) -2 (4-trifluorometil-fenil ) -vinil] - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il}acético (48.2) MS ESI (neg.) m/e: 359 (M-H) . RMN2H (400 MHz) (CDC13) d 12.20 (s, 1H); 6.90-8.30 (m, 9H) ; 3.20 (m, 1H) ; 2.38-2.76 (m, 4H) ; 1.67-1.84 (m, 4H) . Ácido { 6- [2- ( 4-trifluorometil-fenil) -etil] -1, 2, 3,4-tetrahidro-naftalen-l-il } -acético (48). Se disolvió 4.2 (40 mg) en EtOAc (20 mL) , y la solución se purgó con nitrógeno. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se adicionó Pd/C (10 %) (40 mg) . La mezcla se purgó con H2 y se colocó un globo relleno con H2 en el recipiente de reacción. La reacción entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo hidrógeno a presión del globo. La mezcla de reacción se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por CLAR preparativa. Se obtuvo 48 como un sólido blanco (40 mg) MS ESI (neg.) m/e: 361 (M-H). RMNXH (500 MHz) (CDC13) d 7.57 (d, 2H, J = 7.7 Hz); 7.32 (d, 2H, J = 7.7 Hz); 7.15 (d, 1H, J = 7.7 Hz) ; 6.70 (d, 1H, J = 7.3 Hz); 6.93 (s, 1H) ; 3.38 (m, 1H) ; 3.00 (m, 2H) ; 2.89 (m, 2H) ; 2.75-2.83 (m, 3H) ; 2.60-2.64 (m, 1H) ; 2.00 (m, 1H) ; 1.80-1.87 (m, 3H) . 49 Se preparó el Ejemplo 49 a partir de 44.1 y el ácido borónico correspondiente, ácido (E) -2- (4-bifenil) vinilborónico (Aldrich, Milwaukee, WI), usando el mismo procedimiento usado para preparar 48 a partir de 44.1. Ácido [6- (2-bifenil-4-il-etil) -1,2, 3, 4-tetrahidro- naftalen-l-il ] -acético (49). MS ESI (neg.) m/e: 369 (M-H) . . RMN H (500 MHz) (CDC13) d 6.99-7.63 (m, 12H) ; 3.38 (m, 1H) ; 2.91-2.98 (m, 4H) ; 2.76-2.84 (m, 3H) ; 2.60-2.64 (dd, 1H, J = 10.0, 15.5 Hz); 1.99 (m, 1H) ; 1.76-1.86 (m, 3H) .
Ejemplo 50 Esquema de Reacción 50.1 50.1 6- ( -Metoxi-benciloxi ) -3, 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona .1) . Se adicionó Cs2C03 (4.0 g, 12.3 mmol) a una solución 6-hidroxi-3 , 4 -dihidro-lH-quinolin-2-ona (1.5 g, 9.2 mmol) en DMF (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Entonces se adicionó cloruro de 4-metoxibencilo (1.4 g, 9.2 mmol) a la mezcla por jeringa, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se acidificó a pH de 7. La mezcla de reacción entonces se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL) . Los extractos combinados se lavaron con agua seguida por salmuera. El producto se recristalizó a partir de EtOAc caliente para producir 50.1 (1.6 g, 60 %). RMNXH (400 MHz) (DMSO-d6) d 7.28 (m, 1H) ; 6.97 (m, 2H) ; 6.86 (m, 2H) ; 6.77 (m, 2H) ; 5.00 (s, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 2.81 2H) ; 2.39 (t, 2H, J = 7 Hz). MS ESI (pos.) m/e: 284.0 (M+H) Esquema de Reacción 50.2 50.1 50.2 Ester etílico del ácido 3- [ 6- ( 4 -metoxi-benciloxi ) -2-oxo-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il] -propiónico (50.2) . Se cargó un matraz de forma de pera con 50.1 (0.5 g, 2.1 mmol) en THF (10 mL) . Y se adicionó NaH (170 mg, 4.2 mmol) a la solución en una porción, y la mezcla resultante se agitó durante 2 minutos. Entonces se adicionó éster etílico del ácido 3-bromo-propiónico (0.25 mL, 2.1 mmol) a la mezcla de reacción por jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró por evaporación giratoria, y el residuo resultante se dividió entre EtOAc y agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) , y los extractos combinados se lavaron con salmuera. Los extractos combinados se concentraron, y luego se purificaron por cromatografía radial (EtOAc al 50 % en hexano) para producir 50.2 (178 mg, 22 %). MS ESI (pos.) m/e: 384.1 (M+H) .
Esquema de Reacción 50.3 50.2 50.3 Ester etílico del ácido 3- (6-hidroxi-2-oxo-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -propiónico (50.3). Se cargó un matraz de forma de pera con 50.2 (178 mg, 0.46 mmol) , Pd al 10 %/C (20 mg) , y EtOH (5 iriL) . Se unió un globo relleno con hidrógeno al recipiente de reacción, y el recipiente se evacuó y retrolleno con hidrógeno 3 veces. La reacción se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de un tapón de Celita" para remover el Pd/C, y la solución resultante se purificó por cromatografía radial (MeOH al 10 % en DCM) para producir 50.3 (111 mg, 92 %) . MS ESI (pos.) m/e: 264.1 (M+H) .
Esquema de Reacción 50.4 50.3 50.2 Ester etílico del ácido 3- [ 6- ( 4-metoxi-benciloxi ) -2- oxo-3, -dihidro-2H-quinolin-l-il ] -propiónico (50.2). Un matraz de forma de pera se cargó con 50.3 (27 mg, 0.103 mmol), CS2CO3 (67 mg, 0.205 mmol) y acetona (5 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se adicionó cloruro de 4-metoxibencilo (14 µ?,, 0.103 mmol) en una porción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía radial (EtOAc al 50 % en hexano) para producir 50.2 (24 mg, 61 %). MS ESI (pos.) m/e: 384.1 (M+H) .
Esquema de Reacción 50.5 50.2 50 Ácido 3- [6- ( -metoxi-benciloxi ) -2-oxo-3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il ] -propiónico (50). A una solución de 50.2 (24 mg, 0.06 mmol) en EtOH (3 mL) , se adicionó NaOH 2N (1 mL, 2.0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción entonces se dividió entre EtOAc y HC1 1N. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL) . Los extractos combinados se concentraron, y el residuo resultante se purificó por cromatografía radial (MeOH al 4 % en hexano) seguido por CLAR de fase inversa (Acetonitrilo al 30 %/70 % en H20) para producir 50 (14 mg, 65 %) . RMN^ (400 MHz) (Acetona-d6) d 7.38 (m, 1H) ; 7.09 (m, 1H) ; 6.94 (ra, 2H) ; 6.90 (m, 2H) ; 6.71 (m, 1H) ; 5.01 (s, 2H) ; 4.15 (m, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 2.83 (m, 2H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.52 (m, 2H) . MS ESI (pos. ) m/e: 356.0 (M+H) .
Ejemplos 51-53 Se prepararon los compuestos 51-53 a partir de 5-benciloxi-lH-indol usando un método similar a aquél descrito para el Ejemplo 50.
Ejemplo 54 Esquema de Reacción 54.1 54.1 7-Hidroxi-2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilato de etilo (54.1). Se mezclaron 2 , 6-dihidroxibenzaldehído (2.76 g, 20 mmol) , dietilmalonato (9 mL, 60 mmol), y piperidina (2 mL, 20 mirtol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto solidificó conforme la reacción llegó al término. La mezcla de reacción se lavó con EtOAc y se secó para dar un producto que fue un co-cristal de 54.1 y piperidina (5 g, 85 % de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 235.1 (M+H) . RMNXH (400 MHz) CDC13 ) d 8.29 (s, 1H) ; 7.28 (s, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 6.60 (dd, 1H); 6.47 (d, 1H) ; 4.30 (q, 2H) ; 3.10 (m, 4H) ; 1.79 (m, 4H) ; 1.67 (ra, 2H) ; 1.39 (t, 3H) .
Esqueraa de Reacción 54.2 54.1 54 Ácido 7- ( 3-fenoxibenciloxi ) -2-oxo-2H-cromeno-3-carboxilico (54). Se mezclaron 54.1 (2.34 g, 7.3 mmol), cloruro de 3-fenoxibencilo (2.18 g, 10 mmol) y K2CO3 (2.76 g, 20 mmol) en DMF y se agitó a 50°C durante 14 horas. Se adicionó cloruro de 3-fenoxibencilo adicional (1.1 g, 5 mmol), y la reacción se continuó durante 2 horas más. Después del enfriamiento, la mezcla se trató con agua (100 mL) y EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgSC y se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea que proporciona el éster etílico de 54 (2 g, 67 % de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 417.1 (M+H) . RMN1H (400 MHz) CDCI3) d 8.52 (s, 1H) ; 7.52 (d, 1H) ; 7.37 (m, 3H) ; 7.20- 6.90 (m, 7H); 6.87 (d, 1H) ; 5.15 (s, 2H) ; 4.42 (q, 2H) ; 1.43 (t, 3H) . Una solución del éster etílico de 54 (46 mg, 0.11 mmol) y monohidrato de LiOH (25 mg, 0.625 mmol) en 2.5 mL de THF/MeOH/agua (2:2:1), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente orgánico se removió al soplar aire sobre la mezcla. La solución acuosa resultante se acidificó al adicionar HC1 3N. La mezcla resultante entonces se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea que proporciona 54 (35 mg) . MS ESI (pos.) m/e: 389.1 (M+H) . RMN1H (400 MHz) (DMSO-d6) d 8.71 (s, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 7.50-6.90 (m, 11H) ; 5.25 (s, 2H) .
Ejemplo 55 Se preparó el compuesto 55 a partir del compuesto 1.5 y el compuesto F de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1. Ácido (R) -6 (4' -cloro-2' -metil-bifenil-3-ilmetoxi ) - 1, 2, 3, -tetrahidro-naftalen-l-il] acético (55). LC-MS ESI (neg.) m/e: 419.1 (M+H) . RMNXH (500 MHz) (CDCl3) d 7.45 (m, 2H) ; 7.36 (s, 1H) ; 7.23-7.29 (m, 3H) ; 7.18 (d, 1H) ; 7.13 (d, 1H) ; 6.82 (dd, 1H) ; 6.73 (d, 1H) ; 5.10 (s, 2H) ; 3.34 (m, 1H) ; 2.76 (m, 3H) ; 2.59 (dd, 1H) ; 2.25 (s, 3H) ; 1.97 (m, 1H) ; 1.80 (m, 3H) .
Ejemplo 56 El Ejemplo 56 se preparó a partir del compuesto 1.5 y 5- (clorometil ) -4-metil-2- ( 4- ( trifluorometil ) -fenil ) tiazol comercialmente disponible (disponible de Key Organics/Bionet) de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1. Ácido (R) -6- ( 4-trifluorometil-2-p-tolil-tiazol-5-ilmetoxi ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il ] -acético (56). LC-MS ESI (neg.) m/e: 460.1 (M-H) . RMN1H (500 MHz) (CDC13) d 8.02 (d, 2H) ; 7.74 (d, 2H) ; 7.14 (d, 1H) ; 6.79 (dd, 1H) ; 6.71 (d, 1H) ; 5.19 (s, 2H); 3.33 (m, 1H) ; 2.76 (m, 3H) ; 2.60 (dd, 1H) ; 2.56 (s, 3H) ; 1.95 (m, 1H) ; 1.80 (m, 3H) .
Ejemplo 57 Se preparó el Ejemplo 57 partir del compuesto 1.4 y el compuesto G de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1. Ácido (S) - [6- (3' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il] -acético (57) LC-MS ESI (neg.) m/e: 401.2 (M-H) . RMt^H (500 Hz) (CDC13) d 7.65 (d, 2H) ; 7.53 (d, 2H); 7.40 (t, 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 7.17 (m, 2H); 6.95 (dd, 1H) ; 6.85 (dd, 1H) ; 6.77 (dd, 1H) ; 5.11 (s, 2H) ; 3.91 (s, 3H) ; 3.37 (m, 1H) ; 2.80 (m, 3H) ; 2.62 (dd, 1H) ; 1.87 (m, 1H) ; 1.82 (m, 3H) .
Ejemplo 58 Se preparó el Ejemplo 58 a partir del compuesto 1.5 y el compuesto G de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1. Ácido (R) - [6- (3' -metoxi-bifenil-4-ilmetoxi) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-l-il ] -acético (58) LC-MS ESI (neg.) m/e: 401.2 (M-H) . RMN1H (500 MHz) (CDC13) d 7.65 (d, 2H) ; 7.53 (d, 2H); 7.40 (t, 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 7.17 (m, 2H) ; 6.95 (dd, 1H) ; 6.85 (dd, 1H) ; 6.77 (dd, 1H) ; 5.11 (s, 2H) ; 3.91 (s, 3H) ; 3.37 (m, 1H) ; 2.80 (m, 3H) ; 2.62 (dd, 1H) ; 1.87 (m, 1H) ; 1.82 (m, 3H) .
Ejemplo 59 Se preparó el Ejemplo 59 a partir del compuesto 1.4 y el compuesto H de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 1. Ácido (S)-[6-(5'-etoxi-2'-fluoro-bifenil-4-ilmetoxi) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il] -acético (59) : LC-MS ESI (neg.) m/e: 433.2 (M-H) . RMN1H (500 MHz) (CDC13) d 7.60 (d, 2H) ; 7.53 (d, 2H) ; 7.15 (d, 2H) ; 7.09 (t, 1H) ; 6.98 (dd, 1H) ; 6.85 (m, 1H) ; 6.76 (d, 1 H ) ; 5.10 (s, 2 H ) ; 4.07 (q, 2 H ) ; 3.36 (m, 1 H ) ; 2.79 (m, 3H) ; 2.60 (dd, 1H) ; 1.98 (m, 1H) ; 1.79 (m, 3 H ) ; 1.45 (t, 3 H ) .
Ejemplo 60 Se preparó el Ejemplo 60 a partir del compuesto 1 y el compuesto H de acuerdo a los métodos descritos en Ejemplo 1. Ácido (S) - [6- (5' -etoxi-2' -fluoro-bifenil-4-ilmetoxi ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-naftalen-l-il ] acético (60). LC-MS ESI (neg.) m/e: 433.2 (M-H) . RMN1!-! (500 MHz) (CDCl3) d 7.60 (d, 2H) ; 7.53 (d, 2H) ; 7.15 (d, 2H) ; 7.09 (t, 1H) ; 6.98 (dd, 1H) ; 6.85 (m, 1H) ; 6.76 (d, 1H) ; 5.10 (s, 2H) ; 4.07 (q, 2H) ; 3.36 (m, 1H) ; 2.79 (m, 3H) ; 2.60 (dd, 1H) ; 1.98 (m, 1H) ; 1.79 (m, 3H) ; 1.45 (t, 3H) .
Ejemplos 61-63 Ácido 8- ( ( -metil-2-p-toliltiazol-5-il ) metoxi ) - 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [b] oxepina-4-carboxílico (61.2). Se adicionó carbonato de cesio (341 mg, 1.04 mmol) en una mezcla de 8-hidroxi-2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo [b] oxepina-4 -carboxilato de etilo (61.1) (100 mg, 0.42 mmol) (preparado de acuerdo a WO 2004/106276) y clorhidrato de 5- (clorometil) -4-metil-2-p- toliltiazol (C, 121 mg, 0.44 mmol) en DMF (5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La purificación por cromatografía instantánea proporcionó el éster correspondiente (169 mg, 0.39 mmol). El éster se disolvió en THF (2 mL) , LiOH en agua (1 mL, solución 2N) se adicionó, y la reacción se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla resultante se filtró y purificó por CLAR de fase inversa para dar 61.2 (105 mg) después de la liofilización . MS ESI (pos.) m/e: 410.2 (M+H) . R K^H (500 MHz, CDC13) d ppm 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.67 (2H, td, J = 8.2, 2.4 Hz), 5.15 (2H, s), 4.31-4.35 (1H, m) , 3.03-3.14 (2H, m) , 2.50 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.24-2.29 (2H, ra).
El compuesto racémico 61.2 se separó en dos enantiómeros 61 (32 mg, primer pico) y 62 (31 mg, segundo pico) usando una columna AD-H preparativa quiral (20 % de IPA/80 % de hexanos) . 61.1 61.3 61.4 El compuesto racémico 61.1 se separó en dos enantiómeros 61.3 (primer pico) y 61.4 (segundo pico) usando una columna AD-H preparativa quiral (20 % de IPA/80 % de hexanos) . 61.3 E 63 Ácido (S) -8- (3- (4 -trifluorometilfenil) -fenil) metoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [b] oxepina-4-carboxílico (63) . Se adicionó carbonato de cesio (139 mg, 0.43 mmol) a una mezcla de 61.3 (80 mg, 0.34 mmol) y E (112 mg, 0.36 mmol) en DMF (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La purificación por cromatografía instantánea proporcionó el éster correspondiente. El éster se disolvió en THF (1 mL) , y se adicionaron LiOH (21 mg) y H202 en agua (1 mL, 33 %) . La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla resultante se filtró y purificó por CLAR de fase inversa para dar 63 (56 mg) después de la liofilización . MS ESI (pos.) m/e: 443.1 (M+H) . RMl^H (500 MHz, CDC13) d ppm 7.68 (1H, s), 7.57-7.60 (1H, m) , 7.47-7.53 (2H, m) , 7.29 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.67-6.71 (2H, m) , 5.12 (2H, s), 4.33 (1H, td, J = 8.7, 3.9 Hz) , 3.89-3.87 (1H, m) , 3.08-3.12 (1H, m) , 3.05-3.02 (1H, m) , 2.28-2.24 (1H, m) .
Ejemplo 64 64 Ácido (S) -8- (3- (3-cloro-2-metilfenil) -fenil) - metoxi) -2, 3, 4 , 5-tetrahidrobenzo [b] oxepina-4 -carbooxílico (64) . Se adicionó carbonato de cesio (139 mg, 0.43 mmol) en una mezcla de 61.3 (80 mg, 0.34 mmol) y I (85 mg, 0.36 mmol) en DMF (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La purificación por cromatografía instantánea da el éster correspondiente. El éster se disolvió en THF (1 mL) , y se adicionaron LiOH (21 mg) y H202 en agua (1 mL, 33 %) . La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La reacción se filtró y purificó por CLAR de fase inversa para dar 64 (76 mg, ) después de la liofilización . S ESI (pos.) m/e: 423.1 (M+H) .
RMN H (500 MHz, CDC13) d ppm 7.43-7.48 (2H, m) , 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.25-7.27 (1H, m) , 7.15-7.21 (2H, m) , 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.65-6.69 (2H, m) , 5.09 (2H, s), 4.30-4.35 (1H, m) , 3.84-3.89 (1H, m) , 3.08-3.11 (1H, m) , 3.02- 3.04 (1H, m) , 2.29 (3H, s), 2.23-2.26 (1H, m) .
Ejemplo 65 65 Ácido (R) -8- (3- (3-cloro-2-metilfenil) -fenil) metoxi ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidrobenzo [b] oxepina-4 -carboxilico (64) . Se adicionó carbonato de cesio (139 mg, 0.43 mmol) en una mezcla de 61.4 (80 mg, 0.34 mmol) y I (85 mg, 0.36 mmol) en DMF (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La purificación por cromatografía instantánea dio el éster correspondiente. El éster se disolvió en THF (1 mL) , y se adicionaron LiOH (21 mg) y H2O2 en agua (1 mL, 33 %) . La mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La reacción se filtró y purificó por CLAR de fase inversa para dar 65 (84 mg) después de la liofilización . MS ESI (pos.) m/e: 423.1 (M+H) .
RMNXH (500 MHz, CDC13) d ppm 7.43-7.48 (2H, m) , 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.25-7.27 (1H, m) , 7.15-7.21 (2H, m) , 7.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.65-6.69 (2H, m) , 5.09 (2H, s), 4.30-4.35 (1H, m) , 3.84-3.89 (1H, m) , 3.08-3.11 (1H, m) , 3.02-3.04 (1H, m) , 2.29 (3H, s), 2.23-2.26 (1H, m) .
Ejemplo 66 66.1 66.2 2- ( 5-Hidroxi-3-oxoisoindolin-l-il ) acetato de (R/S)-metilo (66.2). Se adicionó clorotrimetilsilano (270 mg, 2.5 mmol) a una suspensión de 66.1 (515 mg, 2.5 mmol, comercialmente disponible de Matrix Scientific) en MeOH (10 rtiL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de la concentración bajo presión reducida, el éster metílico crudo se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. 66.3 (5- ( ( (4' -cloro-2' -metí 1-1, 1' -bifenil-3-il ) metil) oxi ) -3-OXO-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-il ) acetato de (R/S)- metilo (66.3). Se convirtieron el Compuesto 66.2 (224 mg, 1.01 mmol) y el compuesto F (225 mg, 1.01 mmol) al compuesto del titulo de acuerdo al método dado en el Ejemplo 1. 66.3 . 66 Ácido (R/S)-(5-(((4'-cloro-2'-metil-l,l'-bifenil-3- il)metil) oxi) -3-???-2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-il (acético (66) . El compuesto 66.3 (224 mg, 1.01 mmol) se hidrolizó de acuerdo al método dado en el Ejemplo 1. RM ^H (400 MHz) (DMSO-d6) d 8.59 (s, 1H) , 7.52- 7.48 (m, 4H), 7.41 (d, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.26-7.22 (m, 4H) , 5.43 (s, 2H), 4.79 (t, 1H), 2.75 (dd, (1H) , 2.20 (s, 3H) .
Ejemplo 67 (5- ( ( (4' -cloro-2' -metil-1, 1 ' -bifenil-3-il ) metil ) oxi ) -2-metil-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-il) acetato de (R/S) metilo (67.1). Se disolvieron el compuesto 66.3 (44 mg, 0.1 mmol) y Mel (28 mg, 0.2 mmol) en DMF (1 mL) y se trató con CS2CO3 (65 mg, 0.2 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 14 horas, la mezcla de reacción se trató y el residuo se trituró con EtOAc : hexanos (1:3) para obtener el compuesto 67.1 N-metilado. Ácido (R/S) - (5- ( ( (4' -cloro-2' -metil-1, 1 ' -bifenil-3-il)metil)oxi) -2-metil-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-il)acético (67). El compuesto 67.1 se hidrolizó por el método dado en el Ejemplo 1 para producir el compuesto 67 del titulo (23 mg) . LC-MS ESI (pos.) m/e: 436.1 (M+H) . RMN-1H (400 MHz) DMSO-d6) d 7.55 (m, 3H) , 7.42 (d, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.21 (m, 3H), 5.25 (s, 2H) , 4.76 (t, 1H) , 3.0 (s, 3H) , 2.9 (d, 1H) ; 2.64 (dd, 1H) , 2.21 (s, 3H) .
Ejemplo 68 68.1 (5- ( ( (3' -cloro-2' -metil-1, 1' -bifenil-3- il ) metil ) oxi ) -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-il ) acetato de (R/S)-metilo (68.1). El compuesto 66.2 se alquiló con el Compuesto I de acuerdo al método dado en el Ejemplo 1. Ácido (R/S) -5- ( ( (3' -cloro-2' -metil-1, 1 ' -bifenil-3- il ) metil ) oxi ) -3-???-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-il ) acético (68) . Se hidrolizó el compuesto 68.1 de acuerdo al método dado en el Ejemplo 1. LC-MS ESI (neg.) 420.1 (M-H) , RMN-XH (400MHz (CDC13) d 8.45 (s, 1H) , 7.45 (m, 3H) , 7.37 (m, 3H) , 7.18 (m 2H), 5.16 (s, 2H), 4.97 (d, 1H) , 3.19 (d, 1H) , 2.41 (d, 1H) 2.30 (s, 3H) .
Ejemplo 69 68.1 69.1 (5- ( ( (3' -cloro-2' -metil-1, 1' -bifenil-3-il)metil) oxi) -2-metil-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-il) acetato de (R/S ) -metilo (69.1). El compuesto 68.1 se N metilo de acuerdo al método dado en el Ejemplo 67. 69.1 69 Ácido (R/S) - ( ( (5- (3' -cloro-2' -metil-1, 1' -bifenil 1 ) metil ) oxi ) -2-metil-3-oxi-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l- il) acético (69). El compuesto 69.1 se hidrolizó por el método dado en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del titulo 69 (25 mg) . LC-MS ESI (neg.) m/e: 434.0 (M-H) . RMN-1H (400 MHz, (CDCI3) d 7.48-7.35 (m, 6H) , 7.21-7.18 (m, 3H) , 5.19 (s, 2H) , 4.91 (t, 1H), 3.18 (s, 3H) , 2.97 (d, 1H) , 2.74 (dd, 1H) , 2.30 (s, 3H) .
Ejemplo 70 70.1 (3-???-5- ( ( (4' - (trifluorometil) -1 , 1 ' -bifenil-3- il) metil) oxi) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-il) acetato de (R/S)- metilo (70.1). El compuesto 66.2 se alquiló con el Compuesto E de acuerdo al método dado en Ejemplo 1. (2-metil-3-oxo-5- ( ( (4' - ( trifluorometil ) -1, 1' - bifenil-3-il ) metil ) oxi) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-il ) acetato de (R/S) -metilo (70.2). El Compuesto 70.1 se N-metiló de acuerdo al método dado en el Ejemplo 67. Ácido (R/S) - (2-metil-3-oxo-5- ( ( (4' - (trifluorometil ) - 1, 1' -bifenil-3-il ) metil ) oxi) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l- il) acético (70). El compuesto 70.2 se hidrolizó por el método dado en el Ejemplo 1 para producir el compuesto 70 del titulo (36 mg) . LC-MS ESI (pos.) m/e: 456.1 (M+H) . R N-1H (400 MHz , ) (DMSO-d6) d 7.91 (m, 2H) , 7.84 (m, 3H) , 7.71 (br s, 1H) , 7.52 (m, 3H), 7.27 (m, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 4.76 (t, 1H) , 3.0 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H) , 2.65 (dd, 1H) .
Ejemplo 71 71.2 7- (3- (4- (Trifluorometil ) fenil)benciloxi) -2H-cromen-2-ona (71.2). Se disolvieron 7-hidroxicumarina 71.1 (3.24 g, 20 mmol) y el bromuro E (6.3 g, 20 mmol) en DMF (30 mL) . Se adicionó en porciones CS2CO3 (14.3 g, 44 mmol) en la solución a temperatura ambiente. La mezcla entonces se agitó a 45°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se trató con agua (100 mL) y se acidificó a pH a aproximadamente 6 con HC1 3N (aproximadamente 30 mL) . El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 71.2 (7.5 g, 95 % de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 397.1 (M+H) . RMN-XH (400 MHz) (DMSO-d6) d 8.01 (d, 1H) ; 7.92 (d, 2H) , 7.85 (m, 3H) , 7.73 (m, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 7.13 (d, 1 H) , 7.07 (dd, 1H) , 5.33 (s, 2H) . 71.3 71.2 3- (4 - (3- (4- (Trifluorometil) fenil ) benciloxi ) -2-hidroxifenil ) acrilato de (E) -metilo (71.3). Se adicionó sodio (1 g, 43 mmol) en pequeñas piezas en MeOH (60 mL) a temperatura ambiente. Entonces se adicionó el compuesto 71.2 (4 g, 10 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a 65°C durante 12 horas. Después del enfriamiento a 0°C, la mezcla se neutralizó usando HC1 3N (14.3 mL) , y se diluyó con agua (200 mL) . El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto 71.3 (4.1 g, 98 % de rendimiento). LC-MS ESI (pos.) m/e: 429.1 ( +H) . RMN^H (400 MHz) (DMSO-d6) d 9.40 (bs, 1H) , 7.92 (m, 2H) , 7.82 (m, 4H) , 7.72 (m, 1H) , 7.55 (m, 3H) , 6.57 (m, 2H) , 6.48 (d, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) . 71.3 71.4 3-(4-(3-(4- (Trifluorometil ) fenil) benciloxi) -2- (prop- 2-iniloxi) fenil) acrilato de (E) -metilo (71.4). Se disolvieron el compuesto 71.3 (430 mg, 1 mmol) y bromuro de propargilo (0.11 mL, 1 mmol) en DMF (2 mL) . Se adicionó K2C03 (152 mg, 1.1 mmol) a la solución a temperatura ambiente. La mezcla entonces se agitó a 25°C durante 12 horas. La mezcla se trató con agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea para dar el compuesto 71.4 (440 mg, 95 % de rendimiento). MS ESI (pos.) m/e: 467.1 (M+H) . 71.5 3-(4-(3-(4- (Trifluorometil) fenil) benciloxi) -2- (prop- 2-iniloxi) fenil) -4-nitrobutanoato de (R/S) -metilo (71.5). Una mezcla del compuesto 71.4 (80 mg, 0.17 mmol) y DBU (4.3 mg, 0.028 mmol) en nitrometano (0.2 mL) se calentó a 160°C en un reactor de microondas durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se trató con agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró bajo vacio. EL producto crudo se purificó con columna instantánea para dar el compuesto 71.5 (15 mg, 17 % de rendimiento). LC-MS ESI (pos.) m/e: 528.1 (M+H) . RMN-2H (400 MHz, (CDC13) d 7.81 (d, 2H) ; 7.26 (d, 2H) ; 7.05 (d, 1H) ; 6.58 (dd, 1H) ; 6.48 (d, 1H) ; 6.20 (bs, 1H) ; 5.20 (s, 1H) ; 5.16 (s, 1H) ; 5.14 (s, 2H) ; 4.64 (d, 1H); 4.50 (d, 1H) ; 3.91 (dd, 1H) ; 3.71 (s, 3H) ; 2.80 (dd, 1H) ; 2.68 (dd, 1H) ; 2.52 (s, 3H) ; 2.41 (s, 3H) . 71.5 71.6 (7 - ( ( (4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil-3-il ) metil ) oxi)-4H,10H-[l] benzoxepino [ 4 , 3-c] isoxazol-10- il) acetato de (R/S) -metilo (71.6). Una mezcla del compuesto 71.5 (12 mg, 0.022 mmol), PhNCO (26 mg, 0.22 mmol) y trietilamina (4 µ?,) en benceno (5 mL) se agitó a 80°C durante 36 horas. Después del enfriamiento, el sólido se removió de la mezcla por filtración, y el filtrado se concentró y purificó por cromatografía instantánea para dar 71.6 (8 mg) . LC-MS ESI (pos.) m/e: 510.1 (M+H) . RMN-^ (400 MHz) (CDC13) d 8.12 (s, 1H) , 7.72 (s, 4H), 7.67 (s, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.24 (d, 2H) , 6.82 (d, 1H) , 6.87 (dd, 1H) , 5.29 (d, 1H) , 5.13 (s, 2H), 4.91 (d, 1H) , 4.75 (dd, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.18 (dd, 1H) , 3.10 (dd, 1H) . 71.6 71 Ácido (R/S) - (7- ( ( (4' - (trifluorometil) -1, 1' -bifenil- -il)metil)oxi)-4H,10H- [ 1 ] benzoxepino [4, 3-c] isoxazol-10- 1) acético (71). El compuesto 71.6 (8 mg, 0.13 mmol) se disolvió en THF (1 mL) , MeOH (1 mL) y agua (0.5 mL) . Se adicionó NaOH (0.2 mL, 2N) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente orgánico se removió bajo una corriente de aire. La capa acuosa se acidificó al adicionar HC1 3 N, y luego se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó con MgS04 y se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó con cromatografía instantánea para dar el ejemplo 71 (7 mg) . LC-MS ESI (pos.) m/e: 496.1 (M+H) . RMN-1H (400 MHz, (CDC13) d 8.12 (s, 1H) 7.71 (s, 4H), 7.66 (s, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.49 (m, 2H) , 7.25 (d, 2H), 6.84 (d, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 5.28 (d, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.92 (d, 1H), 4.75 (dd, 1H) , 3.23 (dd, 1H) , 3.16 (dd, 1H) .
Ejemplo 72 El Ejemplo 72 se preparó a partir del compuesto 29.1 y el compuesto H de acuerdo a los métodos descritos en el Ejemplo 29.
(R/S) -6- ( (5' - (etoxi) -2 ' -fluoro-1 , 1-bifenil-4-il ) -metil) oxi) -1, 2, 3, -tetrahidro-2-naftalenocarboxílico (72) LC-MS ESI (neg.) m/e: 419.0 (M+H).
Ensayo de Aecuarina Basado en Células Se puede emplear un ensayo de aecuarina basado en células para caracterizar la actividad moduladora en los compuestos en la ruta de señalización de GPR40. En un ensayo de ejemplo, se transíectaron células CHO en una placa de 15 cm que contiene 14 millones de células con 5 µ? de vector de expresión de GPR40 y 5 µ? de vector de expresión de Aecuarina (Euroscreen) usando Lipofectamina 2000 (Invitrogen) . Después de una post-transfección de 17-24 horas, las células se lavaron con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y se desprendieron de la caja de cultivo de tejido con 2 mL de tripsina (0.25 % (p/v) ) . La tripsinización se detuvo con 28 mL de Solución Salina Amortiguada de Hanks que contiene Hepes 20 mM (H/HBSS) y albúmina de suero bovino libre de ácidos grasos al 0.01 % (BSA) , o albúmina de suero humano libre de ácidos grasos al 0.625 % (HSA) . La coelantrazina se adiciona a 1 \xq/mL y las células se incuban durante 2 horas a temperatura ambiente. Las células se mezclan suavemente cada 15 minutos. Los compuestos se disuelven en sulfóxido de dimetilo para la preparación en soluciones concentradas de 10 mM. Los compuestos se diluyen en H/HBSS que contiene ya sea 0.01 % de BSA o 0.625 % de HSA. Se preparan diluciones en serie de los compuestos de prueba para deslindar la respuesta a la dosis. Se hacen mediciones de luminiscencia de Aecuarina usando un luminómetro EG&G Berthold de 96 concavidades y la respuesta se mide durante un intervalo de 20 segundos después de que las células y los compuestos se mezclan. El área bajo la curva de 2-20 segundos se gráfica para determinar la respuesta a la dosis. La EC50 (concentración efectiva para alcanzar 50 % de respuesta máxima) se determina de la gráfica de respuesta a la dosis. La Tabla 1 incluye datos representativos (valores de EC50) obtenidos para compuestos de ejemplo de la invención para la activación relativa de GPR40 humano. Cada uno de los compuestos listados en la Tabla 1 tiene un valor de EC50 de menos de 10 µ?. Por lo tanto, en algunas modalidades, la invención proporciona cualquiera de los compuestos listados en la Tabla 1 de manera individual o como miembros de un grupo y sales, esteres, solvatos, tautómeros, estereoisómeros y/o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los estereoisómeros en la Tabla 1 son como se especifican, es decir, S-enantiómeros o R-enantiómeros , y si no se especifica, o si se muestra con enlaces ondulados, son mezclas de S-enantiómeros y R-enantiómeros . Además, la presente invención proporciona los S-enantiómeros, los R-enantiómeros , y mezclas tanto de S-enantiómeros como de R-enantiómeros incluyendo racematos de cada compuesto preparado de acuerdo a los métodos de síntesis descritos en la presente o adaptados con las modificaciones menores necesarias de estos métodos .
Ensayo de Secreción de Insulina Se les practicó la eutanasia a ratones C57/B16 con gas de dióxido de carbono. El conducto biliar pancreático se sujetó próximo al duodeno y luego se proveo con cánula. Entonces se dio por infusión H/HBSS que contiene 0.75 mg/mL de colagenasa XI (Sigma) en el páncreas a través de la cánula. El páncreas se extirpó y luego se incubó a 37°C durante 13 minutos para terminar la digestión enzimática. La digestión con colagenasa se extinguió en H/HBSS que contiene 1 % de BSA y se lavó una vez en el mismo amortiguador. Se pueden purificar islotes usando centrifugación de gradiente de densidad usando Histopaque (Sigma) y se recogió a mano bajo un microscopio estereoscópico. Se cultivaron los islotes durante la noche en medio del Roswell Park Memorial Institute (RMPI) que contiene suero bovino fetal al 10 % y beta-mercaptoetanol 50 µ?. Después del cultivo durante la noche, los islotes se incubaron en medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene glucosa 2.8 mM durante una hora. Para determinación de secreción de insulina, los islotes se incubaron en DMEM que contiene glucosa al 12.5 mM y compuestos de prueba durante una hora. La insulina liberada en el medio de cultivo de los islotes se mide usando un ELISA de insulina .
Tabla 1 Ensayo de Aecuorina Usando GPR40 Humano No. Estructura3 EC50b Relativa 72 + a Cuando está presente, el enlace "GG" indicó una mezcla de estereoisómeros que están presentes en el compuesto de e emplo . b EC50 Varia: + 1 µ? < EC50 < 10 µ? ++ 0.1 µ? < EC50 < 1 µ? +++ EC50 < 0.1 µ? En algunas modalidades, la invención proporciona cualquiera o más de los compuestos expuestos en la tabla anterior ya sea de manera individual o como un miembro de un grupo. En algunas modalidades, el compuesto puede ser una sal del compuesto. En otras modalidades, el compuesto puede ser una mezcla racémica o puede existir como uno de los enantiómeros de los enantiómeros del compuesto. Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan de este modo como referencia en sus totalidades y para todos los propósitos como que cada publicación individual o solicitud de patente individual se indicara de manera especifica e individual como que se incorpora como referencia y como si cada referencia se expusiera completamente en su totalidad. Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad y de entendimiento, será fácilmente evidente para aquellos expertos en la técnica en vista de las enseñanzas de esta invención que se pueden hacer ciertos cambios y modificaciones a las mismas sin apartarse del espíritu o alcance de las reivindicaciones anexas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto que tiene la fórmula I: o una sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, A se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo; B es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros ; R1 se selecciona de halo, ciano, Ci-C6alquilo, -OH, Ci-C6alcoxi ; R2 se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -OH ó Ci~ C6alcoxi ; n se selecciona de 0, 1 ó 2 ; p se selecciona de 0, 1 ó 2 ; q se selecciona de 0, 1 ó 2; cada R1 se selecciona independientemente si p es 2 ; cada R2 se selecciona independientemente si q es 2; y Rb y Rb' se seleccionan independientemente de -H, o halo; en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, y heterociclilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos están opcional e independientemente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de, amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6alcoxi , Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, CiC6hidroxialquilo, ó -NHS (O) 2- (Ci-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6hidroxialquilo , Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquilamino, C2-C6alquenilo, ó C2-C6alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -O-arilo. en donde el anillo B puede estar además sustituido con un grupo oxo o puede incluir un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H ó grupos Ci~ C4alquilo ; con la condición que B no incluya un átomo de O si B es un anillo de 5 miembros que comprende cuatro átomos de C. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado porque p es 0. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque q es 0. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque A es un grupo arilo opcionalmente sustituido. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque A es un grupo fenilo insustituido o es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo ciano, -CF3, Ci-C6alquilo, -OH ó Cj.-C6alcoxi. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque A es un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo metilo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo butoxi o grupo pentoxi. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque B es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 ó 6 miembros. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque B es un anillo carbociclico de 5 ó 6 miembros. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el compuesto tiene una fórmula seleccionada de: ID 15 25 1F 20 25 242 ?43 ?? ?? en donde el anillo B se puede sustituir además con un halo, un grupo Ci-C6alquilo, un oxo, un grupo C2-C6alquenilo, o un grupo de la Fórmula =CRaRa' en donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o grupos Ci-C4alquilo; y en donde además un enlace ondulado indica los enantiómeros R y S individualmente o como una mezcla de los enantiómeros R y S, y cuando, el enlace ondulado está unido a un carbono que esta doblemente unido a otro carbono, indica los isómeros cis y trans de manera individual o como una mezcla de los isómeros cis y trans. 11. Compuesto que tiene la fórmula II: profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, C es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 a 7 miembros ; D es un fragmento del compuesto como se muestra anteriormente ; R3 se selecciona de -H, halo, ó Ci-C6alquilo; R4 es un grupo arilo; R5 se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -OH, ó Cx- C6alcoxi ; s se selecciona de 0, 1 ó 2; r se selecciona de 0, 1 ó 2 ; cada R5 se selecciona independientemente si r es 2; y Rc y Rc' se seleccionan independientemente de -H y halo, en donde cada uno de los grupos alquilo y arilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos está opcional e independiente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6alcoxi , Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, Ci-C6hidroxialquilo; ó -NHS (0) 2- (C:-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci-C6haloalquilo, Ci-Cehidroxialquilo, Ci-C6alcoxilo, Ci-Cgalquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -O-arilo, y en donde además el anillo C puede estar además sustituido con un grupo oxo o puede incluir un grupo de la Fórmula =CRaRa' en donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o Ci-C4alquilo . 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque s es 1. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizado porque r es 0. 14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, caracterizado porque R4 es un grupo fenilo insustituido o es un grupo fenilo que está sustituido por al menos un grupo ciano, halo, -CF3, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci-C6alcoxi . 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 es un grupo fenilo sustituido con un grupo metilo. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R4 es grupo fenilo sustituido en la posición para con un grupo metilo. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-16, caracterizado porque R3 es un grupo Ci-C6 alquilo. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R3 es un grupo metilo, etilo propilo . Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R3 es un grupo metilo Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-19, caracterizado porque C es un anillo carboxilico o heterociclico de 5 ó 6 miembros. 21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-19, caracterizado porque C es un anillo carbociclico de 5 ó 6 miembros. 22. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-19, caracterizado porque el fragmento D tiene una fórmula seleccionada de: 251 ?? IIQ 25 ?? 25 en donde el anillo C puede estar además sustituido con un halo, un grupo Ci-C6alquilo, un grupo oxo, un grupo C2-C6 alquenilo, o un grupo de la fórmula =CRaRa' en donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o grupo Ci-C4alquilo ; y en donde además un enlace ondulado indica un punto de unión cuando se traza a través de un enlace, indica los enantiómeros R y S de manera individual o como una mezcla de los enantiómeros R y S, y cuando el enlace ondulado se une a un carbono que está doblemente unido a otro átomo de carbono, indica los isómeros cis y trans de manera individual o como una mezcla de los isómeros cis y trans. 23. Compuesto que tiene la fórmula III: III o una sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque E se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo; F se selecciona de -H, un grupo arilo, o un grupo heterociclilo; Li se selecciona de un enlace, -O-, -NH-, -S-, -CH2-, -C(=0)-, -SO-, o -SO2-; L2 se selecciona de -(CH2)m-, o -0-(CH2)m- donde m se selecciona de 1 ó 2; L3 es -O-, -NH-, -S-, o L2 y L3, cuando se toman conjuntamente, representan un grupo de la fórmula -CH=CH-, o - C(=CH2); y G se selecciona de IHC ?? ??? 25 ?? HIT IIIV en donde R6 se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci-C6 alcoxi ; t se selecciona de 0, 1 ó 2; cada R6 se selecciona independientemente si t es 2; Z se selecciona de H y Ci-C6alquilo ; y W es un anillo heterociclico; en donde además el anillo H puede estar además sustituido con un halo, un grupo Ci-C6alquilo, un grupo oxo, un grupo C2-C6alquenilo, o un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o grupo Ci-C4alquilo, y un enlace ondulado indica un punto de unión cuando se traza a través de un enlace, indica los enantiómeros R y S de manera individual o como una mezcla de los enantiómeros R y S, y cuando el enlace ondulado se une a un carbono que está doblemente unido a otro átomo de carbono, indica los isómeros cis y trans de manera individual o una mezcla de los isómeros cis y trans; en donde si G es HIT, L3 es -O-, L2 es -(CH2), L1 es un enlace, E es un anillo de benceno insustituido, y F y L2 están orientados en el patrón de sustitución meta en E, entonces F no está sustituido con dos grupos metilos, en donde G es HIT, L3 es -O-, L2 es -(CH2), L1 es -O-, E es una anillo de benceno insustituido, y L1 y L2 están orientados en un patrón de sustitución meta en E, entonces F no es un anillo de benceno insustituido, y en donde además cada uno de los grupos alquilo, arilo y heterociclilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carboxilicos está opcionalmente e independientemente sustituido por 1 ó 3 sustituyentes seleccionados de amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo , o heterociclilo, opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6alcoxi , Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, Ci-Cehidroxialquilo, o -NHS (O) 2- (Ci-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci-Cehaloalquilo, Ci-Cehidroxialquilo, Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquilamino, C2-C6alquenilo, o C2-C6alquinilo, en donde cada uno de los cuáles puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -0-arilo. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque Li es un enlace o -O- . 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 23 o 24, caracterizado porque L3 es -O- . 26. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-25, caracterizado porque L2 es -(CH2)m~ y ni es 1. 27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-26, caracterizado porque E es un grupo tiazol opcionalmente sustituido. 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la fórmula IV IV en donde R7 se selecciona de -H, halo, o Ci-C6alquilo . 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R7 es un grupo metilo. 30. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-26, caracterizado porque E es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. 31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto de la fórmula III es un compuesto de la Fórmula VA o VB VA VB en donde, R8 se seleccionada de halo, ciano, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci-C6alcoxi ; u se selecciona de 0, 1, ó 2; y cada R8 se selecciona independientemente si u es 2. 32. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-31, caracterizado porque F es un grupo fenilo insustituido o es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo ciano, -CF3, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci~ Cealcoxi . 33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque F es un grupo fenilo sustituido con al menos un grupo metilo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo butoxi, o grupo pentoxi. 34. Compuesto que tiene la fórmula VI: VI o una sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque J se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo; K se selecciona de -H, -CF3, halo, ciano, Ci~ Cealquilo, -OH, Ci-C6alcoxi, -O-arilo, un grupo arilo, o un grupo heterociclilo; M es un anillo carbociclico o heterociclico de 5 ó 7 miembros ; L4 se selecciona de -CH2CH2-, -CH=CH, o -C(=CH2)-; R9 se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, -OH, o Ci~ Cgalcoxi ; v se selecciona de 0, 1, ó 2 ; w se selecciona de 0, 1, ó 2 ; cada R9 se selecciona independientemente si v es 2 ; y Rd y Rd' se seleccionan independientemente de -H y halo, y en donde además cada uno de los grupos alquilo, arilo, y heterociclilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carboxilicos están opcional e independientemente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, Ci-Cghidroxialquilo, o -NHS (0) 2- (Ci-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci-C6haloalquilo, Ci-C6hidroxialquilo, Ci-C6alcoxi, Ci-C6alquilamino, C2-C6alquenilo, o C2-C6 alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos, ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -0-arilo, y en donde además el anillo M puede estar adicionalmente sustituido con un grupo oxo o un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o grupos Ci-C6alquilo . 35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque w es 1. 36. Compuesto de conformidad con la reivindicación 34 o 35, caracterizado porque v es 0. 37. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-36, caracterizado porque J es un grupo arilo opcionalmente sustituido. 38. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-36, caracterizado porque J es un grupo tiazol opcionalmente sustituido. 39. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 34-38, caracterizado porque es un anillo carbociclico o heterociclico de 6 miembros. 40. Compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque M es un anillo carbociclico de 6 miembros. 41. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 11, 23 ó 34, caracterizado porque el anillo B, el anillo C, el anillo H o el anillo M está sustituido con un grupo =CRaRa' donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H y grupos Ci-C4alquilo . 42. Compuesto que tiene la fórmula VII: VII o una sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque, A' se selecciona de un grupo arilo o un grupo heterociclilo; R1' se selecciona de halo, ciano, Ci-C6alquilo , -OH, o Ci-C6alcoxi ; p' se selecciona de 0, 1 ó 2; cada R1' se selecciona independientemente si p es 2 ; y G' se selecciona de VIID en donde, R6' se selecciona de halo, Ci-C6alquilo, o ??-C6alcoxi; t1 se selecciona de 0, 1 ó 2; cada R6' se selecciona independientemente si t' es 2; Rb y Rb' se seleccionan independientemente de -H y halo; y ?' se selecciona de 1 ó 2 y en donde además el anillo H' puede estar adicionalmente sustituido con un halo, un grupo Ci-C6alquilo, un grupo oxo, un grupo C2-C6alquenilo, o un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o grupos Ci-C4alquilo, y un enlace ondulado indica un punto de unión cuando se traza a través de un enlace, o indica los enantiómeros R y S de manera individual o como una mezcla de los enantiómeros R y S; y en donde además cada uno de los grupos alquilo, arilo y heterociclilo anteriores, y los anillos heterociclicos y carbociclicos está opcional e independientemente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionado de amino, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados de Ci-C6alcoxi , Ci-C6alquilo opcionalmente sustituido por halo, arilo, halo, hidroxilo, heteroarilo, Ci-C6hidroxialquilo, o -NHS (0) 2- (Ci-C6alquilo) ; Ci-C6alquilo, Ci-Cehaloalquilo, Ci-C6hidroxialquilo, Ci-Cgalcoxi, Ci-C6alquilamino, C2-Cgalquenilo, o C2-C6alquinilo, en donde cada uno de los cuales puede estar interrumpido por uno o más heteroátomos , ciano, halo, hidroxilo, nitro, o -O-arilo, y en donde además, A' no tiene la siguiente fórmula 43. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque A' es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo ciano, -CF3, Ci-C6alquilo, - OH, o Ci-C6alcoxi. 44. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque A' es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo butoxi, grupo pentoxi . 45. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado por p' es 0. 46. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque t' es 0. 47. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque G' es VIIA. 48. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque G' es VIIB. 49. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque G' es VIIC. 50. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque G' es VIID. 51. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque H' no está adicionalmente sustituido. 52. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque H' está sustituido con un grupo Ci-C4alquilo . 53. Compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque H' está sustituido con un grupo de la fórmula =CRaRa' donde Ra y Ra' se seleccionan independientemente de H o grupos de Ci-C4alquilo . 54. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende: un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-53. 55. Método caracterizado porque es para tratar una enfermedad o condición seleccionada de diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia, intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia , hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglicemia, cáncer o edema, que comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-53 o la composición farmacéutica de la reivindicación 54. 56. Método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la enfermedad o condición es diabetes tipo II. 57. Método para tratar una enfermedad o condición sensible a la modulación de GPR40, caracterizado porque comprende: administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectivo del compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero, o profármaco farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-53 o la composición farmacéutica de la reivindicación 54. 58. Método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la enfermedad o condición se selecciona de diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia , intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia , hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia , dislipidemia, síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía , dispepsia, hipoglicemia, cáncer o edema. 59. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55-58, caracterizado porque el compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica se administra de manera oral, de manera parenteral o de forma tópica . 60. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55-59, caracterizado porque el compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica se administra en combinación con un segundo agente terapéutico. 61. Método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el segundo agente terapéutico es metformina o una tiazolidinadiona . 62. Método para modular la función de GPR40 en una célula, caracterizado porque comprende: poner en contacto la célula con el compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-53 o la composición farmacéutica de la reivindicación 54. 63. Método para modular la función de GPR40, caracterizado porque comprende: poner en contacto GPR40 con el compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-53 o la composición farmacéutica de la reivindicación 54. 6 . Método para modular la concentración en circulación de insulina en un sujeto, caracterizado porque comprende: administrar el compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-53 o la composición farmacéutica de la reivindicación 54 al sujeto. 65. Método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque se incrementa la concentración de insulina. 66. Método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque se disminuye la concentración de insulina . 67. Uso del compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-53 en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o condición seleccionada de diabetes tipo II, obesidad, hiperglicemia , intolerancia a glucosa, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, dislipidemia , síndrome metabólico, síndrome X, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis , enfermedad renal, cetoacidosis , trastornos metabólicos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglicemia , cáncer o edema. 68. Uso del compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-53 en la elaboración de un medicamento para tratar una condición o enfermedad sensible a la modulación de GPR40. 69. Uso del compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-53 en la elaboración de un medicamento para modular la función de GPR40 en una célula. 70. Uso del compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-53 en la elaboración de un medicamento para modular la función de GPR40. 71. Uso del compuesto, sal, éster, solvato, tautómero, estereoisómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1-53 en la elaboración de un medicamento para modular la concentración y circulación de insulina en un sujeto.
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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1849465A4 (en) * 2005-02-18 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical AGENT FOR CONTROLLING THE FUNCTION OF THE GPR34 RECEPTOR
CA2662305C (en) * 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
AU2007292816B2 (en) * 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
US7572934B2 (en) * 2007-04-16 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted biphenyl GPR40 modulators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2205548A1 (en) 2007-10-10 2010-07-14 Amgen, Inc Substituted biphenyl gpr40 modulators
CA2703217A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US8450522B2 (en) * 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
KR20190004843A (ko) * 2008-07-23 2019-01-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
US8586607B2 (en) * 2008-07-28 2013-11-19 Syddansk Universitet Compounds for the treatment of metabolic diseases
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP2358656B1 (en) * 2008-10-15 2014-01-01 Amgen, Inc Spirocyclic gpr40 modulators
CN102186825A (zh) * 2008-10-21 2011-09-14 麦它波莱克斯股份有限公司 芳基gpr120受体激动剂和其用途
AR074760A1 (es) * 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
EP2389226B1 (en) * 2009-01-23 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds
WO2010123016A1 (ja) * 2009-04-22 2010-10-28 アステラス製薬株式会社 カルボン酸化合物
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CA2789480A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
ES2526124T3 (es) * 2010-06-16 2015-01-07 Cymabay Therapeutics, Inc. Agonistas del receptor GPR120 y sus usos
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2511273B8 (en) * 2011-04-15 2019-06-26 Hivih Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN103429581B (zh) * 2012-01-12 2015-08-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2013251683A1 (en) 2012-04-26 2014-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
SI3243826T1 (sl) 2012-04-26 2020-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Derivati imidazotiadiazola in imidazopirazina kot proteazno aktivirani receptor 4 (PAR4) inhibitorji za zdravljenje agregacije trombocitov
AU2013251680A1 (en) 2012-04-26 2014-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
HUE032401T2 (en) 2012-11-16 2017-09-28 Bristol Myers Squibb Co Dihydropyrazole GPR40 modulators
JP6314335B2 (ja) * 2013-02-06 2018-04-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新しいインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
CN105209448B (zh) * 2013-02-28 2018-09-14 株式会社蒂奥姆生物 三环化合物及其用途
CN104109115B (zh) * 2013-04-16 2016-11-23 中国科学院上海药物研究所 一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
WO2015032328A1 (zh) * 2013-09-03 2015-03-12 四川海思科制药有限公司 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10519115B2 (en) 2013-11-15 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9957219B2 (en) 2013-12-04 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
EP3102198B1 (en) 2014-02-06 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
US10662171B2 (en) 2014-08-08 2020-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
WO2016151018A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
MD3344248T2 (ro) 2015-09-02 2022-10-31 Trevena Inc Aza-heterociclic cu 6 elemente conținând compuși de modulare a receptorului delta-opioid, metode de utilizare și fabricare a acestora
EP3436003B1 (en) 2016-03-29 2023-08-23 Merck Sharp & Dohme LLC Antidiabetic bicyclic compounds
JP6905053B2 (ja) 2016-05-23 2021-07-21 中国医学科学院薬物研究所Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ， Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ベンジルフェニルエーテル誘導体、その調製方法、並びにその医薬組成物及び使用
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
CN110545848A (zh) 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
BR112019016827A2 (pt) 2017-02-17 2020-04-07 Trevena Inc compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 5 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
US11225487B2 (en) 2017-02-17 2022-01-18 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing δ-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
AR111199A1 (es) * 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
CN109320483A (zh) * 2017-08-01 2019-02-12 南京大学 香豆素衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
CA3080677A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
US11225471B2 (en) 2017-11-16 2022-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
CN112105610B (zh) 2018-03-13 2024-01-26 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
JP7105359B2 (ja) 2018-07-13 2022-07-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020114475A1 (zh) * 2018-12-06 2020-06-11 上海济煜医药科技有限公司 作为免疫调节的芳环衍生物及其制备方法和应用
CN110156761B (zh) * 2019-06-18 2022-08-09 郑州大学 含香豆素-联苯骨架化合物、制备方法及其应用
CN113880747B (zh) * 2020-07-03 2023-05-26 上海美迪西生物医药股份有限公司 一种吲哚衍生物及其应用
CN114163426B (zh) 2020-09-10 2024-03-19 上海爱博医药科技有限公司 苯并含氧杂环类化合物及其医药应用
CN115340484A (zh) * 2021-05-13 2022-11-15 上海美迪西生物医药股份有限公司 苄氧基吲哚类支链酸类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE305216B (es) * 1965-09-17 1968-10-21 Astra Apotekarnes Kem Fab
US4760089A (en) * 1985-09-09 1988-07-26 Smithkline Beckman Corporation Irreversible dopamine-β-hydroxylase inhibitors
EP0827495A4 (en) * 1995-07-14 1998-11-04 Smithkline Beecham Corp SUBSTITUTED PENT-4-IN ACIDS
US6645939B1 (en) * 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
ATE451346T1 (de) * 1998-03-10 2009-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1357115B1 (en) * 2000-12-28 2009-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
AU2003208105C1 (en) * 2002-02-07 2009-08-13 J-Pharma Co., Ltd. Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
AU2003211952A1 (en) * 2002-02-14 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel screening method
US6875780B2 (en) * 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2004106276A1 (ja) * 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
WO2005086661A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-22 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US20060003344A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Pfizer Inc. Methods related to a single nucleotide polymorphism of the G protein coupled receptor, GPR40
US7465804B2 (en) * 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
CA2621949A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
JP5271895B2 (ja) * 2006-05-15 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 抗糖尿病性の二環式化合物

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Publication number Publication date
JP2009530281A (ja) 2009-08-27
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