JP2009514964A - Ｐｐａｒモジュレーターとしての化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は化合物、かかる化合物を含む医薬組成物およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの活性に関連する疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物を使用する方法を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は２００５年１１月７日出願の米国仮特許出願番号第６０／７３４６８３号に対する優先権益を請求する。本出願の全開示をその全てにおいておよび全ての目的のために出典明示により本明細書の一部とする。
発明の分野
本発明はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの活性に関連する疾患または障害を処置または予防するための化合物、かかる化合物を含む医薬組成物およびかかる化合物を使用する方法を提供する。
背景
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。特定のＰＰＡＲは異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多くの疾患状態に関連する。したがってＰＰＡＲの活性を調整する分子はかかる疾患の処置における治療薬として有用である。
一つの局面では、本発明は式Ｉ：
Figure 2009514964
 （式中、
ｎは０、１、２および３から選択され；
ｐは０、１、２および３から選択され；
ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ７ａおよびＣＲ７ａＲ７ｂから選択され；ここでＲ７ａおよびＲ７ｂは水素およびＣ１-６アルキルから別個に選択され；
ＺはＣＲ８ａＲ８ｂおよびＳから選択され；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは水素およびＣ１-６アルキルから別個に選択され；
ＷはＯおよびＳから選択され；
Ｒ１は−Ｘ１ＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１、−Ｘ１ＳＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１および−Ｘ１ＯＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１から選択され；ここでＸ１およびＸ２は単結合およびＣ１-４アルキレンから別個に選択され；そしてＲ９およびＲ１０は水素、Ｃ１-４アルキルおよびＣ１-４アルコキシから別個に選択されるか；またはＲ９およびＲ１０はＲ９およびＲ１０が結合する炭素原子と一緒にＣ３-１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１１は水素およびＣ１-６アルキルから選択され；各
Ｒ２はハロ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルキルチオ、Ｃ３-１２シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリールおよびＣ５-１０ヘテロアリールから別個に選択され；ここでＲ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-６アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１-６アルキル、ハロ置換Ｃ１-６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａおよびＮＲ１４ａＲ１４ｂから別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換され；ここでＲ１４ａおよびＲ１４ｂは水素およびＣ１−６アルキルから別個に選択され；
Ｒ３およびＲ４は水素およびＣ１−６アルキルから別個に選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから別個に選択され；
ここでＲ５およびＲ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ１２、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＲ１３、−ＸＮＲ１２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＸＮＲ１２ＸＲ１３および−ＸＯＸＲ１３から別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換され；ここで任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらにハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換され；ここでＸは単結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１２は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１３はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここでＲ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから別個に選択された１から３個のラジカルで場合によっては置換され；ただしＲ５またはＲ６の双方ではないがＲ５またはＲ６のいずれかは水素またはメチルでなければならない）
の化合物；およびＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物；ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）を提供する。
第２の局面では、本発明は一つまたはそれより多い適当な賦形剤と混合された式Ｉの化合物もしくはＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。
第３の局面では、本発明はＰＰＡＲ活性の調整が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または寛解させることができる動物の疾患の処置の方法を提供し、その方法は動物に治療上有効量の式Ｉの化合物もしくはＮ−オキシド誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
第４の局面では、本発明はＰＰＡＲ活性が疾患の病状および／または総体症状に寄与する動物の疾患を処置するための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
第５の局面では、本発明は式Ｉの化合物およびＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体およびその異性体の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供する。
（発明の詳細な説明）
定義
基としておよびその他の基の構造エレメントとしての「アルキル」、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシは直鎖状または分岐していてよい。Ｃ１−６アルコキシにはメトキシ、エトキシ等が含まれる。ハロ置換アルキルにはトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が含まれる。
「アリール」とは６から１０個の環炭素原子を含有する単環式または融合二環式芳香族環集合体を意味する。例えばアリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルでよい。「アリーレン」とはアリール基から誘導される２価のラジカルを意味する。「ヘテロアリール」は一つまたはそれより多い環員がヘテロ原子であるアリールに関して定義されるとおりである。例えばヘテロアリールにはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１,３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル等が含まれる。「Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル」とはアルキレン系を介して連結された前記されたようなアリールを意味する。例えばＣ６−１０アリールＣ０−４アルキルにはフェネチル、ベンジル等が含まれる。
「シクロアルキル」とは指示された環原子数を含有する飽和または部分的不飽和、単環式、融合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えばＣ３−１０シクロアルキルにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。「ヘテロシクロアルキル」とは本出願で定義されるようなシクロアルキルを意味するが、ただし一つまたはそれより多い指示された環炭素は−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−（ここでＲは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である）から選択される部分により置き換えられる。例えば本発明の化合物を記載するために本出願において使用される際には、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルはモルホリノ、ピロリジニル、ペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４.５］デカ−８−イル等が含まれる。
「ハロゲン」（またはハロ）は好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードでもよい。
「処置する」、「処置し」および「処置」とは疾患および／またはその付随する症候を緩和または軽減させる方法を指す。
（好ましい実施態様の説明）
本発明はＰＰＡＲ活性の調整が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または寛解させることができる疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供し、その方法は動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。一つの実施態様では式Ｉの化合物に関して、ｎは０、１、２および３から選択され；
ｐは０、１および２から選択され；
ＹはＯおよびＳから選択され；
ＺはＣＲ８ａＲ８ｂおよびＳから選択され；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは水素およびＣ１−６アルキルから別個に選択され；
ＷはＯおよびＳから選択され；
Ｒ１は−Ｘ１ＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１、−Ｘ１ＳＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１および−Ｘ１ＯＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１から選択され；ここでＸ１およびＸ２は単結合およびＣ１−４アルキレンから別個に選択され；そしてＲ９およびＲ１０は水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから別個に選択されるか；またはＲ９およびＲ１０はＲ９およびＲ１０に結合する炭素原子と一緒にＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１１は水素およびＣ１−６アルキルからそれぞれ選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから別個に選択され；ここでＲ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａおよびＮＲ１４ａＲ１４ｂから別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換され；ここでＲ１４ａおよびＲ１４ｂは水素およびＣ１−６アルキルから別個に選択され；
Ｒ３およびＲ４は水素およびＣ１−６アルキルから別個に選択され；
Ｒ５はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリールおよび−ＸＮＲ１２Ｒ１２から別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換されたＣ６−１０アリールであり；ここでＲ１２は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ６は水素およびメチルから選択される。
別の実施態様では、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＳＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＣＲ５Ｒ６ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈから選択され；ここでＲ５およびＲ６が水素、メチル、メトキシおよびエトキシから別個に選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合する炭素原子と一緒にシクロペンチルを形成する。
別の実施態様では、各Ｒ２がメチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、フラニル、フェニル、ピリジニル、チエニル、ピロリジニルおよびベンゾ［１,３］ジオキソリルから別個に選択され；ここでＲ２の該ピリジニルまたはフェニルがハロ、メチル−カルボニル、ジメチル−アミノ、メトキシ、ハロ置換メトキシ、メチル−チオ、エテニル、ヘキセニルおよびプロピルオキシから別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換される。
好ましい式Ｉの化合物は：（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；２−メチル−２−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；（２−シクロプロピル−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（±）−２−エトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；（±）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；（３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；２−メチル−２−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；（２−シクロプロピル−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（３−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（２−シクロプロピル−３−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（２−シクロプロピル−３−｛２−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛２−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；３−（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；３−（２−シクロプロピル−５−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；３−（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；３−（４−シクロプロピル−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；２−メチル−２−（３−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（±）−２−メチル−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；（±）−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酪酸；２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；２−（２,３−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；（±）−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；２−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸；２−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；（３−メトキシ−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−メトキシ−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（±）−３−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；３−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−２,２−ジメチル−プロピオン酸；２−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸；（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；｛２−メチル−４−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；｛２−メチル−４−［３−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−酢酸；（２−メチル−４−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛４−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（４−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；｛２−メチル−４−［４−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ブトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；｛５−シクロプロピル−２−メチル−４−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；｛３−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸；（３−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（２−シクロプロピル−３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；｛２−シクロプロピル−３−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸；（２−シクロプロピル−３−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；｛４−シクロプロピル−３−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；２−メチル−２−（４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；２−メチル−２−｛４−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
｛４’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛４−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛４−メチル−４’−メチルスルファニル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−５−ビニル−フェノキシ｝−酢酸；｛５−ヘキシ−１−エニル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛５−フラン−３−イル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−メチル−４’−プロポキシ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛３’−クロロ−４’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛５−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４’−アセチル−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛４’−ジメチルアミノ−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛２−メチル−５−チオフェン−２−イル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−メチル−４’−メチルスルファニル−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛３’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；
（±）−（４’−メトキシ−４−メチル−６−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−ビフェニル−３−イルオキシ）−酢酸；（４’−メトキシ−４−メチル−６−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−ビフェニル−３−イルオキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−５−ビニル−フェノキシ）−酢酸；｛４’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛４’−メトキシ−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；［４’−メトキシ−４−メチル−６−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸；｛６−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−４’−メトキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛６−［４−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−４’−メトキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛６−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−４’−メトキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；［６−（４−ビフェニル−４−イル−チアゾール−２−イルメトキシ）−４’−メトキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸；［４’−メトキシ−４−メチル−６−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸；｛４’−メトキシ−６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛５−シクロプロピル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛５−エチル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；［４−（４−ビフェニル−４−イル−チアゾール−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェノキシ］−酢酸；２−（２,５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；および２−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸から選択される。
さらに好ましい式Ｉの化合物は以下の実施例に詳記する。
薬理学および有用性
本発明の化合物はＰＰＡＲの活性を調整し、そしてそのためにＰＰＡＲが疾患の病状および／または総体症状に寄与する疾患または障害の処置に有用である。本発明はさらにＰＰＡＲが疾患の病状および／または総体症状に寄与する疾患または障害の処置のための医薬品の調製に使用するための本発明の化合物を提供する。
したがってかかる化合物を、異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、高コレステロール血症、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、悪液質、ＨＩＶ消耗症候群、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、食欲不振、神経性食欲不振症、過食症、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防に用いることができる。好ましくは、異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心血管病、高血圧、肥満、炎症、癌、皮膚疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置または予防のためである。
本発明の化合物を長期間の重症疾病の処置、筋肉量および／または筋肉強度の上昇、除脂肪体重の上昇、高齢者における筋肉強度および機能の維持、筋持久性および筋肉機能の増強、ならびに高齢者における脆弱性の逆転または予防に用いることもできる。
さらに本発明の化合物を、１型および２型糖尿病、グルコース代謝障害（ＩＧＭ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時高血糖（ＩＦＧ）ならびにシンドロームＸのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する症状の処置および予防のための血糖降下剤として哺乳動物において用いることができる。好ましくは、１型および２型糖尿病、グルコース代謝障害（ＩＧＭ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）および空腹時高血糖（ＩＦＧ）である。
前記にしたがって、本発明はさらにかかる処置を必要とする対象において前記したいずれかの疾患または障害を予防または処置するための方法を提供し、その方法は該対象に治療上有効量（以下の「投与および医薬組成物」を参照のこと）の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。いずれかの前記の使用のために要求される投薬量は投与の様式、処置される特定の症状および望まれる効果に依存して変化する。本発明はまた：ｉ）医薬品として使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；およびｉｉ）前記したいずれかの疾患または障害を予防または処置するための医薬品の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用にも関する。
投与および医薬組成物
一般的に本発明の化合物を治療上有効な量で当分野において公知のいずれかの通常のおよび許容される様式を介して、単独または一つもしくはそれより多い治療薬との組み合わせで投与する。治療上有効な量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、用いる化合物の効力ならびにその他の因子に依存して広範囲に変化し得る。一般的に約０.０３から２.５ｍｇ／ｋｇ体重の一日投薬量で全身的に満足される結果が得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトで指示される一日投薬量は約０.５ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり、便利には例えば一日４回までの分割用量で、または遅延形態で投与される。経口投与用に適当な単位投薬形態は活性成分約１から５０ｍｇを含む。
本発明の化合物を医薬組成物として任意の従来の経路により、とりわけ経腸的、例えば経口的に、例えば錠剤もしくはカプセルの形態で、または非経口的に、例えば注射溶液もしくは懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または鼻腔内もしくは坐剤形態で投与することができる。少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と共に遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物を従来の様式で混合、造粒またはコーティング方法により製造することができる。例えば経口組成物はａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／もしくはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用にはまたｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／もしくはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または発泡混合物；ならびに／またはｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルでよい。注射用組成物は水性等張溶液または懸濁液でよく、そして坐剤を脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製することができる。組成物は滅菌され、そして／または保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーのような佐剤を含有することができる。加えてそれらはその他の治療上価値のある物質を含有することもできる。経皮適用に適当な製剤は担体を伴って有効量の本発明の化合物を含む。担体には宿主の皮膚を通過するのを補助するための吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれ得る。例えば経皮デバイスは裏打ち材、場合によっては担体を伴って化合物を含有するリザーバー、場合によっては制御されそして予め決定された速度で長時間にわたって宿主の皮膚に化合物を分配するための速度制御バリヤ、および装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。マトリックス経皮製剤を用いることもできる。例えば皮膚および眼への局所適用に適当な製剤は、好ましくは当分野において周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。かかるものは可溶化剤、安定剤、張度増強剤（tonicity enhancing agents）、バッファーおよび保存剤を含有できる。
本発明はまた一つまたはそれより多い薬学的に許容される担体と組み合わせて治療上有効量の本明細書にて前記されるような化合物を含む医薬組成物にも関する。
治療上有効量の本発明の化合物を一つまたはそれより多い治療薬と組み合わせて（医薬用組み合わせ）投与することができる。
したがって本発明はまた：１）前記で定義されるような本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；ならびに２）：
ａ）インスリン、インスリン誘導体および擬似物質；スルホニル尿素、例えばグリピザイド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド系、例えばナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアニド系；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１擬似物質；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン、第ＷＯ００／３４２４１号の実施例１）、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたは特許出願第ＷＯ０３／０４３９８５号にて実施例４の化合物１９として記載される（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体（グリタゾン）のような抗糖尿病薬；
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート系；ニコチン酸およびアスピリンのような脂質低下薬；
ｃ）フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンもしくはエコピパム、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満薬または食用調節薬；
ｄ）エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿薬；チアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えばチオルファン、テルテオチオルファン（terteo-thiorphan）、ＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、とりわけバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン、ジテキレン、ＲＯ６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβアドレナリン作動性受容体遮断薬；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧薬；
ｅ）ＨＤＬ上昇化合物；
ｆ）Zetia（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ）Ａｐｏ−Ａ１類似体および擬似物質；
ｈ）キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ）アナストラゾール、ファドラゾール、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ）アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ）エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ）フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは欧州特許出願第０５６４４０９（Ａ）号にて実施例２１として記載されるイマチニブ（｛Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン｝）または特許出願第ＷＯ０４／００５２８１号にて実施例９２として記載される４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；ならびに
ｍ）米国特許第５５１０３５３号にて実施例１３として記載されるテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロンのような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬物および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬物；
から選択される少なくとも一つの活性成分；
または各々の場合でその薬学的に許容される塩；および場合によっては薬学的に許容される担体；
を含む組み合わされた調製物または医薬組成物（固定された組み合わせ）のような医薬用組み合わせにも関する。
最も好ましい組み合わせパートナーはテガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、チアゾリドン誘導体（グリタゾン）例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾンもしくは（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、スルホニル尿素受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オルリスタットまたはピタバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチンもしくはプラバスタチンのようなスタチンである。
好ましくは、医薬用組み合わせは治療上有効量の前記で定義されるような本発明の化合物を治療上有効量の前記で記載されるような別の治療薬との組み合わせで、例えば各々当分野において報告されているような治療上有効な用量で含有する。組み合わせパートナー（１）および（２）を一緒に、順次、または別個に一つの組み合わされた単位投薬形態で、または二つの別個の単位投薬形態で投与することができる。
一般名または商標により同定される活性薬剤の構造を標準的な事典「The Merck Index」の最新版もしくはPhysician’s Desk Referenceから、またはデータベース、例えばPatents International（例えば IMS World Publications）もしくはCurrent Drugsから得ることができる。その対応する内容は出典明示により本明細書の一部とする。当業者はだれもが活性薬剤を同定することができ、そしてこれらの参照文献に基づいて同様に製造し、ならびに標準的な試験モデルでインビトロおよびインビボの双方で医薬適応および特性を試験することができる。
別の好ましい態様では、本発明は治療上有効量の、前記で記載された群a）からｍ）から選択される少なくとも一つの活性成分との組み合わせで治療上有効量の本明細書にて記載されるような化合物または各々の場合のその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物（固定された組み合わせ）に関する。
異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性大腸炎、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、耐糖能障害、１型および２型糖尿病、グルコース代謝障害（ＩＧＭ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時高血糖（ＩＦＧ）およびシンドローム−Ｘのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する症状の処置のための医薬品の製造のための本明細書にて記載されるような医薬組成物または組み合わせ。
かかる治療薬にはエストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および擬似物質；スルホニル尿素、例えばグリピザイドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド系、例えばナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤のようなインスリン増感剤、ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤またはＲＸＲリガンド；メトホルミンのようなビグアニド系；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１擬似物質；ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチンおよびリバスタチン、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ（肝臓Ｘ受容体）およびＬＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブラート系、ニコチン酸ならびにアスピリンが含まれる。本発明の化合物をその他の活性成分と同時に、前または後のいずれかに、同一もしくは異なる投与経路により別個にか、または同一の医薬処方でのいずれかで投与することができる。
本発明はまた：ａ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本明細書に開示されるような本発明の化合物である第１の薬剤およびｂ）少なくとも一つの併用薬を含む医薬用組み合わせ、例えばキットを提供する。キットはその投与のための説明書を含み得る。
「同時投与」もしくは「組み合わせ投与」なる用語または本明細書で用いられるような同様な用語は単一の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、そして必ずしも薬剤が同一の投与経路によるまたは同時の投与を必要としない処置計画を含むことが意図される。本明細書で使用される際には「医薬用組み合わせ」なる用語は一つより多い活性成分の混合または組み合わせの結果である製品を意味し、そして活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの双方を含む。「固定された組み合わせ」なる用語は活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が双方共に単一の実体または投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」なる用語は活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用薬が双方共に別個の実体として具体的な時間制限なしに同時、併用的または逐次的のいずれかで患者に投与されることを意味し、この場合かかる投与により患者の体内で二つの化合物の治療上有効なレベルが提供される。後者はまたカクテル治療、例えば三つまたはそれより多い成分の投与にも適用される。
本発明の化合物を作成するための方法
本発明はまた本発明の化合物を調製するための方法も含む。記載された反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護することが必要であり得て、これは最終生成物においてそれの望ましくない反応への関与を回避するために望ましい。標準的な技法にしたがって従来の保護基を使用することができ、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in 「Protective Groups in Organic Chemistry」, John Wiley and Sons（１９９１）を参照のこと。
式Ｉ（式中、Ｒ４は環式（例えばシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール）である）の化合物を反応スキームＩａおよびＩｂのような手順により調製することができる：
反応スキームＩａ：
Figure 2009514964
 （ここで、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ＺおよびＷは発明の要旨において式Ｉに関して定義されたとおりであり；そしてＱはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである。）２の化合物は適当な酸性条件（例えば酢酸等）、適当な溶媒（例えばジクロロメタン等）下で式１の化合物をハロゲン（Ｑ）（例えばＢｒ２等）と反応させることにより形成される。約１０から約５０℃の温度範囲で反応を実施し、そして完了まで約１２時間かかる。
反応スキームＩｂ：
Figure 2009514964
 （ここで、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ＺおよびＷは発明の要旨において式Ｉに関して定義されたとおりであり、そしてＲ２’はＣ２−６アルケニル、シクロプロピル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択される。Ｑはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒであり；そしてＲ３０は水素、Ｃ１−６アルキルから別個に選択されるか、またはＲ３０ラジカルを環化することができる。）式Ｉの化合物は適当な触媒（例えばＰｄ（Ｐｈ３）４等）、適当な塩基（例えばＮａ２ＣＯ３等）および適当な溶媒（例えば水、エタノール、ＤＭＥ等およびその混合物）の存在下で式２の化合物を式３の化合物と反応させることにより調製される。約１２０から約２００℃の温度範囲で反応を実施し（マイクロ波）、そして完了まで約２０分かかるか、または従来の加熱に関する対応する時間および温度で実施する。
式Ｉの化合物（式中Ｒ１は−Ｘ１ＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１（以下に示す）、−Ｘ１ＳＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１および−Ｘ１ＯＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１により定義され、ここで例えばＲ７は式４の化合物に関するアルキル基、メチルまたはエチルであり、式Ｉでは水素に変換される）をスキーム２のような手順により調製することができる：
反応スキーム２：
Figure 2009514964
 （ここで、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＺおよびＷは式Ｉに関して定義されたとおりである。）式Ｉの化合物は適当な塩基（例えば水酸化リチウム等）および適当な溶媒（例えばＴＨＦ、水等）の存在下で式４の化合物を反応させることにより調製される。約０から約５０℃の温度範囲で反応を実施し、そして完了まで約３０時間かかる。
式Ｉの化合物を反応スキーム３のような手順により調製することができる：
反応スキーム３：
Figure 2009514964
 （ここで、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ＺおよびＷは発明の要旨において式Ｉに関して定義されたとおりであり；そしてＱはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである。）Ｉの化合物は式５の化合物を式６または式７の化合物と反応させることにより形成される（ここでＯＭｓは当業者に公知のメシル化条件を用いて対応するアルコールから形成される）。反応は適当な溶媒（例えばアセトニトリル、アセトン等）、適当な無機塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３等）の存在下で進行する。約１０から約８０℃の温度範囲で反応を実施し、そして完了まで約１２時間かかる。
反応スキーム４のような手順により式Ｉの化合物を調製することができる；
反応スキーム４：
Figure 2009514964
 （ここで、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ＺおよびＷは発明の要旨において式Ｉに関して定義されたとおりである。）式Ｉの化合物は式５の化合物を式８の化合物と反応させることにより形成される。反応は適当な溶媒（例えばＤＣＭ、ＴＨＦ等）、適当な活性化試薬（例えばトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシラート等）の存在下で進行する。約０から約３０℃の温度範囲で反応を実施し、そして完了まで約１２時間かかる。
式Ｉの化合物を反応スキーム５のような手順により調製することができる：
反応スキーム５：
Figure 2009514964
 （ここで、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＺは発明の要旨において式Ｉに関して定義されたとおりであり；そしてＱはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである。）式１１および１２の化合物は式５の化合物を各々式９または１０の化合物と反応させることにより形成される。反応は適当な溶媒（例えばアセトニトリル、アセトン等）、適当な無機塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等）の存在下で進行する。約１０から約１００℃の温度範囲で反応を実施し、そして完了まで約２４時間かかる。
式Ｉの化合物を反応スキーム６のような手順により調製することができる：
反応スキーム６：
Figure 2009514964
 （ここで、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＺは発明の要旨において式Ｉに関して定義されたとおりであり；そしてＱはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである。）式１２の化合物は式１１の化合物を適当な溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エタノール、水等）中、適当な反応物（例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等）と反応させることにより形成される。約０から約１００℃の温度範囲で反応を実施し、そして完了まで約１２時間かかる。
式Ｉの化合物を反応スキーム７ａおよび７ｂのような手順により調製することができる：
反応スキーム７ａ
Figure 2009514964
 反応スキーム７ｂ
Figure 2009514964
 （ここで、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＺは発明の要旨において式Ｉに関して定義されたとおりである。）式１３の化合物は式１２の化合物を適当な酸性条件（例えばＨＣｌ等）下、適当な溶媒（例えばＤＭＦ等）および適当な試薬（例えばチオアセトアミド等）と反応させることにより形成される。約０から約１２０℃の温度範囲で反応を実施し、そして完了まで約６時間かかる。
これに代えて、式１３の化合物は式１２の化合物を適当な塩基性条件（例えばトリエチルアミン等）下、適当な溶媒（例えばピリジン等）および適当な試薬（例えばＨ２Ｓ等）と反応させることにより形成される。約０から約５０℃の温度範囲で反応を実施し、そして完了まで約６時間かかる。
式１４の化合物は式１２の化合物を適当な溶媒（例えばメタノール、エタノール等）および適当な試薬（例えばＨ２ＳＯ４／水等）と反応させることにより形成される。約０から約５０℃の温度範囲で反応を実施し、そして完了まで約２４時間かかる。
式Ｉの化合物を反応スキーム８のような手順により調製することができる：
反応スキーム８：
Figure 2009514964
 （ここで、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ＺおよびＷは発明の要旨において式Ｉに関して定義されたとおりであり；そしてＱはハロゲン、好ましくはＣｌ、ＩまたはＢｒである）。式Ｉの化合物は式１３または１４の化合物を場合によっては適当な溶媒（例えばエタノール等）の存在下で式１５の化合物と反応させることにより形成される。約５０から約１２０℃の温度範囲で反応を実施し、そして完了まで約２４時間かかる。
詳細な反応条件は以下の実施例にて記載する。
本発明の化合物を作成するためのさらなる方法
本発明の化合物を、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。これに代えて化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることにより本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製することができる。これに代えて出発材料または中間物質の塩を用いて本発明の化合物の塩の形態を調製することができる。
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態を各々対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から調製することができる。例えば酸付加塩形態の本発明の化合物を適当な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）と処理することにより対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物を適当な酸（例えば塩酸等）と処理することにより対応する遊離酸に変換することができる。
非酸化形態の本発明の化合物を本発明の化合物のＮ−オキシドから適当な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液等）中０から８０℃で還元剤（例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、ホウ化水素リチウム、ホウ化水素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等）と処理することにより調製することができる。
当業者に公知の方法（例えばさらに詳細にはSaulnier et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, ４：１９８５（１９９４）を参照のこと）により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を調製することができる。例えば本発明の非誘導体化化合物を適当なカルバミル化試薬（例えば１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリダート、炭酸パラニトロフェニル等）と反応させることにより適切なプロドラッグを調製することができる。
当業者に公知の手段により本発明の化合物の保護誘導体を作成することができる。保護基の創成および除去に適用可能な技術の詳細な説明をT. W. Greene, 「Protecting Groups in Organic Chemistry」, ３rd edition, John Wiley and Sons, Inc.（１９９９）に見出すことができる。
本発明の化合物を本発明の方法の過程で溶媒和物（例えば水和物）として都合よく調製または形成することができる。本発明の化合物の水和物を、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて水溶液／有機溶媒混合物からの再結晶により都合よく調製することができる。
化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋な鏡像体を回収することにより本発明の化合物をその個々の立体異性体として調製することができる。本発明の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて鏡像体の分割を実施することができるが、分割可能な複合体が好ましい（例えば結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理学的特性（例えば融点、沸点、溶解性、反応性等）を有し、そしてこれらの相違点を利用して容易に分離され得る。クロマトグラフィーまたは好ましくは溶解性の差異に基づく分離／分割技術によりジアステレオマーを分離することができる。次いで分割剤と一緒に、ラセミ化に至らない任意の実践的な手段により光学的に純粋な鏡像体を回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用できる技術についてのさらに詳細な説明をJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc.（１９８１）に見出すことができる。
要約すると：
（ａ)反応スキーム１から８のもの；ならびに
（ｂ）場合によっては本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；
（ｃ）場合によっては本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること；
（ｄ）場合によっては本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること；
（ｅ）場合によっては本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換すること；
（ｆ）場合によっては異性体の混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分割すること；
（ｇ）場合によっては本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
（ｈ）場合によっては本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換すること；
を伴う方法により式Ｉの化合物を作成することができる。
出発材料の生成が特記されなければ、化合物は公知であるかまたは、当分野において公知の方法に類似して、もしくは本明細書後記の実施例にて開示されるように調製され得る。
前記の転換は本発明の化合物の調製のための代表的な方法に過ぎず、そしてその他の周知の方法を同様に用いることができることは当業者には理解されよう。
実施例
本発明をさらに例示するが、本発明による式Ｉの化合物の製造法を説明する以下の中間物質および実施例により限定されるものではない。
Figure 2009514964
中間物質５：（２−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
工程Ａ：（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（１０ｇ、６５.７ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解する。触媒量の塩化チオニル（〜０.５ｍｌ）を加え、そして溶液を室温で６時間攪拌する。溶媒を真空下除去して（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル１（１１.８ｇ、定量）が得られる：Ｃ１０Ｈ１３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値１８１.１、実測値１８１.０。
工程Ｂ：（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル１（５.９３ｇ、３２.９ミリモル）およびイミダゾール（６.７２ｇ、９８.７ミリモル）をＤＭＦ（１６ｍｌ）に溶解し、そして室温で１０分間攪拌する。次いでＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解したＴＢＤＭＳＣｌ（７.４４ｇ、４９.４ミリモル）をゆっくりと添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌する。次いで水（５０ｍｌ）を加え、そして混合物をエーテルで２回抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル２が油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.９７（ｔ, Ｊ＝７.８Ｈz,１Ｈ）, ６.６７（ｄ, Ｊ＝７.６Ｈz, １Ｈ）, ６.５９（ｓ, １Ｈ）, ６.５４（ｄ, Ｊ＝８.１Ｈz, １Ｈ）, ３.９５（ｑ, Ｊ＝７.１Ｈz, ２Ｈ）, ３.３５（ｓ, ２Ｈ）, １.０５（ｔ, Ｊ＝７.１Ｈz, ３Ｈ）, ０.７９（ｓ, ９Ｈ）, ０.００（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１６Ｈ２７Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２９５.２、実測値２９５.１。
工程Ｃ：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル２（９.２０ｇ、３１.２ミリモル）および酢酸カリウム（３.１０ｇ、３１.２ミリモル）を酢酸（１２０ｍｌ）に溶解し、そして１５℃まで冷却する。ＨＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解した臭素（１.６０ｍｌ、３１.２ミリモル）をおよそ１５℃の温度を維持する速度で添加し、次いで混合物をこの温度で２時間攪拌する。不溶性塩をろ過し、そして溶液を濃縮する。残留物をエーテルに取り、そして飽和重炭酸塩、水およびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過しそして濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル３が無色油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.１９（ｄ, Ｊ＝８.６Ｈz, １Ｈ）, ６.６１（ｄ, Ｊ＝２.９Ｈz, １Ｈ）, ６.４４（ｄｄ, Ｊ＝８.６Ｈz, Ｊ＝２.９Ｈz, １Ｈ）, ３.９９（ｑ, Ｊ＝７.１Ｈz, ２Ｈ）, ３.５１（ｓ, ２Ｈ）, １.０７（ｔ, Ｊ＝７.１Ｈz, ３Ｈ）, ０.７８（ｓ, ９Ｈ）, ０.００（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１６Ｈ２６Ｏ３ＢｒＳｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３７３.１、実測値３７３.０。
工程Ｄ：［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル３（１.００ｇ、２.６８ミリモル）、リン酸カリウム（１.９９ｇ、９.３８ミリモル）およびシクロプロピルボロン酸（０.３５ｇ、４.０２ミリモル）をトルエン（１２ｍｌ）に溶解する。トリシクロヘキシルホスフィン（０.２３ｇ、０.８０ミリモル）、酢酸パラジウム（０.０９ｇ、０.４０ミリモル）および水（０.６ｍｌ）を添加し、そして混合物を１００℃まで一晩加熱する。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍｌ）で希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して粗製［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−酢酸エチルエステル４が無色油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.９１（ｄ, Ｊ＝８.３Ｈz, １Ｈ）, ６.７２（ｄ, Ｊ＝２.６Ｈz, １Ｈ）, ６.６５（ｄｄ, Ｊ＝８.３Ｈz, Ｊ＝２.６Ｈz, １Ｈ）, ４.１５（ｑ, Ｊ＝７.１Ｈz, ２Ｈ）, ３.７６（ｓ, ２Ｈ）, １.８４（ｍ, １Ｈ）, １.２４（ｔ, Ｊ＝７.１Ｈz, ３Ｈ）, ０.９７（ｓ, ９Ｈ）, ０.８７（ｍ, ２Ｈ）, ０.５７（ｍ, ２Ｈ）, ０.００（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ３１Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３３５.２、実測値３３５.１。
工程Ｅ：粗製［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−酢酸エチルエステル４をＴＨＦ（５ｍｌ）およびＴＢＡＦ（５ｍｌ）の混合物に溶解し、そして室温で９０分間攪拌する。水（７５ｍｌ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で２回抽出する。有機層を合わせ、０.１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）により精製して（２−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル５が油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.９２（ｄ, Ｊ＝８.３Ｈz, １Ｈ）, ６.７１（ｄ, Ｊ＝２.６Ｈz, １Ｈ）, ６.６４（ｄｄ, Ｊ＝８.３Ｈz, Ｊ＝２.６Ｈz, １Ｈ）, ４.１６（ｑ, Ｊ＝７.１Ｈz, ２Ｈ）, ３.７６（ｓ, ２Ｈ）, １.８０（ｍ, １Ｈ）, １.２５（ｔ, Ｊ＝７.１Ｈz, ３Ｈ）, ０.８５（ｍ, ２Ｈ）, ０.５５（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２２１.１、実測値２２１.０。
Figure 2009514964
中間物質１０：（３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：（３,５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸（５ｇ、２９.７ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解する。触媒量の塩化チオニル（〜０.２５ｍｌ）を添加し、そして溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下除去して（３,５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル６（５.４４ｇ、定量）が得られる：Ｃ９Ｈ１１Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値１８３.１ＭＳ計算値１８３.０。
工程Ｂ：（３,５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル６（２.５０ｇ、１３.９ミリモル）およびイミダゾール（３.７８ｇ、５５.５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そして室温で１０分間攪拌する。次いでＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解したＴＢＤＭＳＣｌ（１.６７ｇ、１１.１ミリモル）をゆっくりと添加し、そして混合物を室温で８時間攪拌する。次いで水（５０ｍｌ）を添加し、そして混合物をエーテルで２回抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。粗製生成物をＤＣＭ／ヘキサン１：９に溶解し、そしてろ過してビシリル化副産物および［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル７の混合物が無色油状物として得られる：Ｃ１５Ｈ２５Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２９７.１、実測値２９７.１。
工程Ｃ：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル７（１.８１ｇ、６.１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.８５ｍｌ、６.１ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した無水トリフルオロメタンスルホン酸（１.０３ｍｌ、６.１ミリモル）を滴加し、次いで混合物を０℃で３時間攪拌する。溶液を飽和重炭酸塩、水およびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル８が無色油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.６１（ｓ, １Ｈ）, ６.５８（ｓ, １Ｈ）, ６.４４（ｓ, １Ｈ）, ３.４９（ｓ, ３Ｈ）, ３.３７（ｓ, ２Ｈ）, ０.７６（ｓ, ９Ｈ）, ０.００（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１６Ｈ２４Ｆ３Ｏ６ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値４２９.１、実測値４２９.１。
工程Ｄ：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル８（０.５ｇ、１.１３ミリモル）、リン酸カリウム（０.８４ｇ、３.９６ミリモル）およびシクロプロピルボロン酸（０.１３ｇ、１.４７２ミリモル）をトルエン（６ｍｌ）に溶解する。トリシクロヘキシルホスフィン（３２ｍｇ、０.１１ミリモル）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０.０６ミリモル）および水（０.３ｍｌ）を添加し、そして混合物を１００℃まで一晩加熱する。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して粗製［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−フェニル］−酢酸メチルエステル９が無色油状物として得られる：Ｃ１８Ｈ２９Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３２１.２、実測値３２１.１。
工程Ｅ：粗製［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−フェニル］−酢酸メチルエステル９（０.２２ｇ、０.６９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）およびＴＢＡＦ（５ｍｌ）の混合物に溶解し、そして室温で９０分間攪拌する。水（７５ｍｌ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で２回抽出する。有機層を合わせ、０.１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）により精製して（３−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１０が油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.５６（ｓ, １Ｈ）, ６.５５（ｓ, １Ｈ）, ６.４３（ｓ, １Ｈ）, ３.６９（ｓ, ３Ｈ）, ３.５３（ｓ, ２Ｈ）, １.８１（ｍ, １Ｈ）, ０.９２（ｍ, ２Ｈ）, ０.６６（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２０７.１、実測値２０７.１。
Figure 2009514964
中間物質１２および１３：（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルおよび（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（３.０ｇ、１９.７ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解する。触媒量の塩化チオニル（〜０.１ｍｌ）を添加し、そして溶液を６時間室温で攪拌する。溶媒を真空下除去して（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１１（３.２ｇ、定量）が得られる：Ｃ９Ｈ１１Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値１６７.１、実測値１６７.０。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５ｍｌ、４８ミリモル）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解し、そして−３０℃まで冷却し、次いで臭素（１.２ｍｌ、２４ミリモル）を滴加し、そして−３０℃で０.５時間攪拌する。混合物を−７８℃まで冷却し、そしてＤＣＭ（２０ｍｌ）中（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１１（４ｇ、２４ミリモル）の溶液を滴加し、そして室温で１６時間攪拌する。１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加し、そして混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。位置異性体を分離し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）により精製して１２（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルが得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３９（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, １Ｈ）, ６.９５（ｄ, Ｊ＝２.０Ｈz, １Ｈ）, ６.７３（ｄｄ, Ｊ＝２.０, ８.４ Ｈz, １Ｈ）, ３.７０（ｓ, ３Ｈ）, ３.５５（ｓ, ２Ｈ）；Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２４４.９、実測値２４５.０および１３（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.１７（ｔ, Ｊ＝８.０Ｈz, １Ｈ）, ６.９４（ｄｄ, Ｊ＝１.２, ８.０Ｈz, １Ｈ）, ６.８６（ｄｄ, Ｊ＝１.２, ８.０Ｈz, １Ｈ）, ３.７９（ｓ, ２Ｈ）, ３.７２（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ９Ｈ１０ＢｒＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２４４.９、実測値２４５.０；が得られる。
Figure 2009514964
中間物質１６：（４−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１２（７５１ｍｇ、２.０９ミリモル）およびＴＢＤＭＳＣｌ（３４６ｍｇ、２.３０ミリモル）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（０.４４ｍｌ、３.１３ミリモル）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０.２１ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌する。水（１０ｍｌ）を添加し、そして混合物をＤＣＭで抽出する。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して［４−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル１４が油状物として得られる：Ｃ１５Ｈ２４ＢｒＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３５９.１、実測値３５９.０。
工程Ｂ：［４−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル１４（６６３ｍｇ、１.８５ミリモル）、リン酸カリウム（１.３７ｇ、６.４７ミリモル）およびシクロプロピルボロン酸（０.１９ｇ、２.２２ミリモル）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解する。トリシクロヘキシルホスフィン（４２ｍｇ、０.１８ミリモル）、酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０.０９ミリモル）および水（２ｍｌ）を添加し、そして混合物を１００℃まで一晩加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍｌ）で希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロプロピル−フェニル］−酢酸メチルエステル１５が無色油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.７７（ｄ, Ｊ＝２.４Ｈz, １Ｈ）, ６.７３（ｍ, ２Ｈ）, ３.６７（ｓ, ３Ｈ）, ３.５３（ｓ, ２Ｈ）, ２.１０（ｍ, １Ｈ）, １.０３（ｓ, ９Ｈ）, ０.８９（ｍ, ２Ｈ）, ０.６１（ｍ, ２Ｈ）, ０.２３（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２９Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３２１.２、実測値３２１.１。
工程Ｃ：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−シクロプロピル−フェニル］−酢酸メチルエステル１５（４７９ｍｇ、１.４９ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＴＢＡＦ（１.８ｍｌ、１.７９ミリモル）の混合物に溶解し、そして室温で９０分間攪拌する。１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出する。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して（４−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１６（０.４２ｇ、定量）が油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.００（ｄ, Ｊ＝７.６Ｈz, １Ｈ）, ６.７９（ｄ, Ｊ＝１.６Ｈz, １Ｈ）, ６.７５（ｄｄ, Ｊ＝１.６, ７.６Ｈz, １Ｈ）, ３.６９（ｓ, ３Ｈ）, ３.５５（ｓ, ２Ｈ）, １.７９（ｍ, １Ｈ）, ０.９５（ｍ, ２Ｈ）, ０.６３（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２０７.１、実測値２０７.０。
Figure 2009514964
 中間物質１７：（２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
臭化物１２を臭化物１３で置き換えることを除いて中間物質１６に関する手順の後、標題化合物が透明液体として調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.１２（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, １Ｈ）, ６.８２（ｄｄ, Ｊ＝１.２, ８.４Ｈz, １Ｈ）, ６.７８（ｄｄ, Ｊ＝１.２, ７.６Ｈz, １Ｈ）, ３.８６（ｓ, ２Ｈ）, ３.７０（ｓ, ３Ｈ）, １.６２（ｍ, １Ｈ）, １.１０（ｍ, ２Ｈ）, ０.６３（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２０７.１、実測値２０７.０。
Figure 2009514964
中間物質２０：（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：（２−メチルフェノキシ）酢酸エチルエステル（６６.０３ｇ、３４０ミリモル）をジクロロエタン（４００ｍｌ）に溶解する。塩化アルミニウム（１００.０２ｇ、７５０ミリモル）を添加し、そして淡褐色混合物を室温で１０分間攪拌する。添加漏斗を用いて塩化アセチル（３５ｍｌ、４９３ミリモル）を滴加する。添加速度を調整して塩化水素ガスの比較的ゆっくりとした発生を維持する。得られた暗褐色溶液を室温まで冷まし、次いで砕いた氷３００ｇに注ぐ。混合物をＤＣＭ（３００ｍｌ）で希釈し、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで連続的に洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して結晶性塊として固化した褐色油状物として１８が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣｌ３）δ＝７.７９（ｄ, Ｊ＝２.０Ｈz, １Ｈ）, ７.７７（ｄｄ, Ｊ＝２.０, ８.４Ｈz, １Ｈ）, ６.６９（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, １Ｈ）, ４.７１（ｓ, ２Ｈ）, ４.２６（ｑ, Ｊ＝７.２Ｈz, ２Ｈ）, ２.５４（ｓ, ３Ｈ）, ２.３２（ｓ, ２Ｈ）, １.２９（ｔ, Ｊ＝７.２Ｈz, ３Ｈ）。
工程Ｂ：ジクロロエタン（４５０ｍｌ）中（４−アセチル−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル１８（７６.５ｇ、３２４ミリモル）、７７％ｍＣＰＢＡ（１００.３ｇ、４０７ミリモル）およびｐ−ＴｓＯＨ（１３ｇ、６８ミリモル）を５０℃まで３０時間加熱する。次いで反応混合物を１Ｍ ＫＩ（２×５００ｍｌ）およびＮａＨＳＯ３（２×５００ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して１９が褐色シロップとして得られる。
工程Ｃ：無水ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中（４−アセトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル１９（前記の工程Ｂより）の溶液をＭｅＯＨ（６５０ｍｌ、３２５ミリモル）中ＮａＯＭｅ０.５Ｍ溶液と合わせ、そして室温で２時間攪拌する。溶液を１Ｍ ＨＣｌで中和し、そしてＨ２Ｏ（２×５００ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して淡褐色固体として２０が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣｌ３）δ＝６.５８（ｄ, Ｊ＝２.８Ｈz, １Ｈ）, ６.５４（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz）, ６.５０（ｄｄ, Ｊ＝２.８, ８.４Ｈz, １Ｈ）, ４.７（ｂｒ. s, １Ｈ）, ４.５４（ｓ, ２Ｈ）, ３.７３（ｓ, ３Ｈ）, ２.１７（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値１９７.１、実測値１９７.４。
Figure 2009514964
中間物質２４：（５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：中間物質２０（５ｇ、２６ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解する。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中臭素（１.４４ｍｌ、２８ミリモル）を滴加し、そして室温で２時間攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して２１（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルが得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.０１（ｓ, １Ｈ）, ６.９８（ｓ, １Ｈ）, ５.３１（ｓ, １Ｈ）, ４.７４（ｓ, ２Ｈ）, ３.９７（ｓ, ３Ｈ）, ２.３９（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２７５.０、実測値２９７.０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
工程Ｂ：（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２１（２５.５ミリモル）およびＴＢＤＭＳＣｌ（４.２３ｇ、２８.０ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（５.４ｍｌ、３８.２ミリモル）およびＤＭＡＰ（３１１ｍｇ、２.５ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して［５−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル２２が油状物として得られる：Ｃ１６Ｈ２６ＢｒＯ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３８９.１、実測値３８９.０。
工程Ｃ：［５−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル２２（２.７５ｇ、７.０ミリモル）、リン酸カリウム（５.２ｇ、２４.５ミリモル）およびシクロプロピルボロン酸（０.７２ｇ、８.４ミリモル）をトルエン（８０ｍｌ）に溶解する。トリシクロヘキシルホスフィン（１５７ｍｇ、０.７ミリモル）、酢酸パラジウム（９８ｍｇ、０.３５ミリモル）および水（４ｍｌ）を添加し、そして混合物を１００℃まで一晩加熱する。混合物をＥｔＯＡｃ（１４０ｍｌ）で希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して粗製［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル２３が得られ、それを次の工程で直接使用する：Ｃ１９Ｈ３１Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３５１.２、実測値３５１.２。
工程Ｄ：［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル２３（１.０ｇ、３.１ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＴＢＡＦ（３.７ｍｌ、３.７ミリモル）の混合物に溶解し、そして室温で９０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出する。有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。残留物をヘキサンで粉砕して（５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２４が灰白色粉末として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.６７（ｓ, １Ｈ）, ６.５０（ｓ, １Ｈ）, ４.５６（ｓ, ２Ｈ）, ３.８０（ｓ, ３Ｈ）, ２.２２（ｓ, ３Ｈ）, １.７６（ｍ, １Ｈ）, ０.９４（ｍ, ２Ｈ）, ０.５９（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２３７.１、実測値２３７.０。
Figure 2009514964
 中間物質２５：（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸（１０.９８ｇ、６５.３ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解する。触媒として濃硫酸（０.２ｍｌ）を添加し、そして混合物を一晩加熱還流する。冷却し、固体ＮａＨＣＯ３および活性炭で処理し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して白色固体を生じる（１２.８６ｇ、定量）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.８０（ｄ, Ｊ＝９.２Ｈz, ２Ｈ）, ６.７５（ｄ, Ｊ＝９.２Ｈz, ２Ｈ）, ４.５８（ｓ, ２Ｈ）, ３.８０（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ９Ｈ１１Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値１８３.１、実測値１８３.０。
Figure 2009514964
 中間物質２６：（３−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
工程Ａの中間物質２０を中間物質２５で置き換えることを除いて中間物質２４に関する手順の後、標題化合物が透明固体として調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.７７（ｄｄ, Ｊ＝１.２, ７.６Ｈz, １Ｈ）, ６.６８（ｍ, ２Ｈ）, ４.５６（ｓ, ２Ｈ）, ３.８０（ｓ, ３Ｈ）, １.８１（ｍ, １Ｈ）, ０.９６（ｍ, ２Ｈ）, ０.６４（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２２３.１、実測値２２３.０。
Figure 2009514964
中間物質２８：２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−（ベンジルオキシ）フェノール（５.０ｇ、２５ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解する。その溶液にＮａＨ（６０％分散物、１.１ｇ、２７.５ミリモル）を数回に分けて添加し、その間それを室温に保つ。懸濁液を室温で３０分間攪拌した後、α−ブロモイソ酪酸メチル（９.０５ｇ、５０ミリモル）を滴加する。混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで濃縮する。残留物を水（２００ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮する。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃグラジエント）により精製して２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル２７が透明油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.４４−７.３３（ｍ, ５Ｈ）, ６.８５（ｍ, ４Ｈ）, ５.０１（ｓ, ２Ｈ）, ３.７８（ｓ, ３Ｈ）, １.５５（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２１Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３０１.１、実測値３０１.４。
工程Ｂ：２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル２７（０.５ｇ、１.７ミリモル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解する。触媒量のパラジウム炭素（０）の添加の後、混合物を水素１気圧に供し、そして室温で５時間攪拌する。次いで混合物をCelite ５４５を通してろ過し、溶媒を除去し、そして残留物を高真空で乾燥させて２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル２８を褐色油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.７６（ｄ, Ｊ＝９.０Ｈz, ２Ｈ）, ６.６９（ｄ, Ｊ＝９.０Ｈz, ２Ｈ）, ３.７８（ｓ, ３Ｈ）, １.５３（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２１１.１、実測値２１１.３。
Figure 2009514964
中間物質３１：［２−メチル−４−（２−チオカルバモイル−エトキシ）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
工程Ａ：（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２０（３.０ｇ、１５.３ミリモル）および１,２−ジブロモエタン（１３.２ｍｌ、１５３ミリモル）を無水アセトン（１００ｍｌ）に溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｇ、７６.５ミリモル）を添加し、そして混合物を１６時間加熱還流する。混合物を冷却し、ろ過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル２９が白色粉末として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.７０（ｓ, １Ｈ）, ６.５９（ｍ, ２Ｈ）, ４.５３（ｓ, ２Ｈ）, ４.１５（ｔ, Ｊ＝６.４Ｈz, ２Ｈ）, ３.７３（ｓ, ３Ｈ）, ３.５３（ｔ, Ｊ＝６.４Ｈz, ２Ｈ）, ２.２０（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３０３.０、実測値３０３.０。
工程Ｂ：［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル２９（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）およびＮａＣＮ（１６ｍｇ、０.３３ミリモル）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解し、そして室温で６時間攪拌する。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮して粗製［４−（２−シアノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル３０が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.８９（ｓ, １Ｈ）, ６.５８（ｓ, ２Ｈ）, ４.５３（ｓ, ２Ｈ）, ４.０６（ｔ, Ｊ＝６.４Ｈz, ２Ｈ）, ３,７２（ｓ, ３Ｈ）, ２.７１（ｔ, Ｊ＝６.４Ｈz, ２Ｈ）, ２.２０（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２５０.１、実測値２５０.１。
工程Ｃ：［４−（２−シアノ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル３０（２３６ｍｇ、０.９５ミリモル）およびチオアセトアミド（１７８ｍｇ、２.３７ミリモル）をジメチルホルムアミド（０.８ｍｌ）に溶解する。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ０.９ｍｌ、３.６１ミリモル）を添加し、そして混合物を１００℃で２時間加熱する。混合物を冷却し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出する。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発させて［２−メチル−４−（２−チオカルバモイル−エトキシ）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル３１が赤色油状物として得られる；Ｃ１３Ｈ１８ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２８４.１、実測値２８４.１。
Figure 2009514964
 中間物質３２：［２−メチル−４−（３−チオカルバモイル−プロポキシ）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
１,２−ジブロモエタンを１,３ジブロモプロパンで置き換えることを除いて中間物質３１に関する手順の後、赤色油状物の標題化合物が調製される：Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２９８.１、実測値２９８.１。
Figure 2009514964
 中間物質３３：［２−メチル−４−（３−チオカルバモイル−プロポキシ）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
１,２−ジブロモエタンを１,４ジブロモブタンで置き換えることを除いて中間物質３１に関する手順の後、赤色油状物の標題化合物が調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.６５（ｓ, １Ｈ）, ６.５６（ｍ, ２Ｈ）, ４.５２（ｓ, ２Ｈ）, ３.８６（ｔ, Ｊ＝６.４Ｈz, ２Ｈ）, ３.７２（ｓ, ３Ｈ）, ２.６７（ｔ, Ｊ＝７.２Ｈz, １Ｈ）, ２.１９（ｓ, ３Ｈ）, １.８８（ｍ, ２Ｈ）, １.７５（ｍ, ３Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３１２.１、実測値３１２.１。
Figure 2009514964
 中間物質３４：［５−シクロプロピル−２−メチル−４−（２−チオカルバモイル−エトキシ）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２０を（５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２４で置き換えることを除いて中間物質３１に関する手順の後、赤色油状物の標題化合物が調製される：Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３２４.１、実測値３２４.１。
Figure 2009514964
 中間物質３５：［３−（２−チオカルバモイル−エトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２０を（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１１で置き換えることを除いて中間物質３１に関する手順の後、赤色油状物の標題化合物０が調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.１２（ｔ, Ｊ＝８.８Ｈz, １Ｈ）, ６.７６（ｍ, ３Ｈ）, ４.１３（ｔ, Ｊ＝６.４Ｈz, ２Ｈ）, ３.６３（ｓ, ３Ｈ）, ３.５３（ｍ, ３Ｈ）, ２.７６（ｔ, Ｊ＝６.４Ｈz, １Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２５４.１、実測値２５４.１。
Figure 2009514964
 中間物質３６：［４−シクロプロピル−３−（２−チオカルバモイル−エトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２０を（４−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１６で置き換えることを除いて中間物質３１に関する手順の後、赤色油状物の標題化合物が調製される：Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２９４.１、実測値２９４.１。
Figure 2009514964
 中間物質３７：［２−シクロプロピル−３−（２−チオカルバモイル−エトキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２０を（２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１７で置き換えることを除いて中間物質３１に関する手順の後、赤色油状物の標題化合物が調製される：Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２９４.１、実測値２９４.１。
Figure 2009514964
 中間物質３８：２−メチル−２−［４−（２−チオカルバモイル−エトキシ）−フェノキシ］−プロピオン酸メチルエステル
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２０を２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル２８で置き換えることを除いて中間物質３１に関する手順の後、赤色油状物の標題化合物が調製される：Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２９８.１、実測値２９８.１。
Figure 2009514964
中間物質４０（２−メチル−４−チオカルバモイルメトキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２０（５００ｍｇ、２.５５ミリモル）およびクロロアセトニトリル（０.１６ｍｌ、２.５５ミリモル）を無水アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解する。炭酸セシウム（１.６ｇ、５.１ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で１６時間攪拌する。混合物をろ過し、そして濃縮して（４−シアノメトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル３９が無色ガラス状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）６.７６（ｓ, １Ｈ）, ６.６７（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, １Ｈ）, ６.６０（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, １Ｈ）, ４.６２（ｓ, ２Ｈ）, ４.５４（ｓ, ２Ｈ）, ３.７２（ｓ, ３Ｈ）, ２.２１（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２３６.１、実測値２３６.１。
工程Ｂ：（４−シアノメトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル３９（５.８５ｇ、２４.８ミリモル）およびチオアセトアミド（４.７６ｇ、６３.３ミリモル）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解する。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ２４ｍｌ、９５ミリモル）を添加し、そして混合物を１００℃で２時間加熱する。混合物を冷却し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出する。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。残留物をジクロロメタンで粉砕し、そしてろ過して（２−メチル−４−チオカルバモイルメトキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル４０がベージュ色粉末として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）６.８４（ｄ, Ｊ＝２.８Ｈz, １Ｈ）, ６.７８（ｄ, Ｊ＝８.８Ｈz, １Ｈ）, ６.７１（ｄｄ, Ｊ＝８.８, ２.８Ｈz, １Ｈ）, ４.７３（ｓ, ２Ｈ）, ４.６７（ｓ, ２Ｈ）, ３.７０（ｓ, ３Ｈ）, ２.１８（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２７０.１、実測値２７０.３。
Figure 2009514964
中間物質４３（５−ブロモ−２−メチル−４−チオカルバモイルメトキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
工程Ａ：（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２０（５ｇ、２５.５ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解する。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中臭素（１.４４ｍｌ、２８.０ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で３時間攪拌する。次いで混合物を水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル４１が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.０１（ｓ, １Ｈ）, ６.９８（ｓ, １Ｈ）, ５.３２（ｂｒ. s, １Ｈ）, ４.７４（ｓ, ２Ｈ）, ３.９８（ｓ, ３Ｈ）, ２.３９（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２７５.０、実測値２９７.０（＋Ｎａ＋）。
工程Ｂ：（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル４１（３.０ｇ、９.３１ミリモル）およびクロロアセトニトリル（０.６２ｍｌ、９.７８ミリモル）を無水アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解する。炭酸セシウム（６.０７ｇ、１８.６２ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌する。混合物をろ過し、そして濃縮して粗製（５−ブロモ−４−シアノメトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル４２が得られ、それをさらに精製することなく次の工程で使用する：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３１４.０、実測値３１３.９。
工程Ｃ：（５−ブロモ−４−シアノメトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル４２（９.３ミリモル）およびチオアセトアミド（１.７５ｇ、２３.２ミリモル）をジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に溶解する。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ９ｍｌ、３５.３ミリモル）を添加し、そして混合物を１００℃で２時間加熱する。混合物を冷却し、そしてＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。残留物をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して（５−ブロモ−２−メチル−４−チオカルバモイルメトキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル４３がベージュ色粉末として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８.２７（ｓ, １Ｈ）, ７.６８（ｓ, １Ｈ）, ６.９１（ｓ, １Ｈ）, ６.７６（ｓ, １Ｈ）, ４.８５（ｓ, ２Ｈ）, ４.６１（ｓ, ２Ｈ）, ３.８１（ｓ, ３Ｈ）, ２.２５（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３４８.０、実測値３４７.９。
Figure 2009514964
中間物質４６：（±）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
工程Ａ：４−ヒドロキシベンズアルデヒド（７.０３ｇ、５７.６ミリモル）をアセトニトリル（６０ｍｌ）に溶解する。炭酸カリウム粉末（１１.９８ｇ、８６.７ミリモル）を攪拌しながら添加し、続いてベンジルブロミド（７ｍｌ、５９ミリモル）を滴加する。混合物を窒素下で３時間激しく攪拌する。ろ過および濃縮して４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド４４（１２.４ｇ、定量）を白色固体として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９.８９（ｓ, １Ｈ）, ７.８４（ｄ, Ｊ＝８.８Ｈz, ２Ｈ）, ７.４０（ｍ, ５Ｈ）, ７.０８（ｄ, Ｊ＝８.８Ｈz, ２Ｈ）, ５.１６（ｓ, ２Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２１３.１、実測値２１３.２。
工程Ｂ：４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド４４（１.２４ｇ、５.８４ミリモル）およびエトキシ酢酸エチル（１.２ｍｌ、８.８ミリモル）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解する。固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１.４５ｇ、１２.９ミリモル）を添加し、そして混合物を窒素下で一晩攪拌する。得られた懸濁液をCelite ５４５を通してろ過する。固体をＴＨＦで十分に洗浄する。合わせた有機溶液を濃縮して３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル４５を油状物として生じる。粗製材料をそのまま次の工程で使用する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.７５（ｄ, Ｊ＝８.８Ｈz, ２Ｈ）, ７.３７（ｍ, ５Ｈ）, ６.９６（ｄ, Ｊ＝８.８Ｈz, ２Ｈ）, ６.９５（ｓ, １Ｈ）, ５.０９（ｓ, ２Ｈ）, ４.２９（ｑ, Ｊ＝７.２Ｈz, ２Ｈ）, ３.９８（ｑ, Ｊ＝７.１Ｈz, ２Ｈ）, １.３５（ｍ, ６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３２７.２、実測値３２７.２。
工程Ｃ：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル４５（０.８０ｇ、２.４５ミリモル）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解する。溶液を窒素で脱気し、次いで触媒量の５％パラジウム炭素ブラック（０.２８ｇ、０.１３ミリモル）で処理する。溶液を水素６０ｐｓｉ下で５時間振盪する。ろ過および濃縮して（±）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル４６を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.１０（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ６.７４（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ４.１８（ｑ, Ｊ＝７.２Ｈz, ２Ｈ）, ３.９７（ｔ, Ｊ＝６.９Ｈz, １Ｈ）, ３.６０（ｍ, １Ｈ）, ３.３６（ｍ, １Ｈ）, ２.９４（ｄ, Ｊ＝６.６Ｈz, ２Ｈ）, １.２３（ｔ, Ｊ＝７.２Ｈz, ３Ｈ）, １.１７（ｔ, Ｊ＝７.０Ｈz, ３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２３９.１、実測値２３９.１。
Figure 2009514964
 中間物質４７：（±）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
４−ヒドロキシベンズアルデヒドを（４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒドで置き換えることを除いて中間物質４６に関する手順の後、標題化合物が透明油状物として調製される：Ｃ１４Ｈ２０ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値２７５.１、実測値２７５.１。
Figure 2009514964
 中間物質４８：（±）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
４−ヒドロキシベンズアルデヒドを４−ヒドロキシ−２,５−ジメチルベンズアルデヒドで置き換えることを除いて中間物質４６に関する手順の後、標題化合物が透明油状物として調製される：Ｃ１４Ｈ２０ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値２７５.１、実測値２７５.２。
Figure 2009514964
中間物質５１：３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−ブロモ−３−メチル−フェノール（２５.１１ｇ、１３４ミリモル）をアセトニトリル（１２５ｍｌ）に溶解する。炭酸カリウム粉末（２５.６９ｇ、１８６ミリモル）を攪拌しながら添加し、続いてベンジルブロミド（１７ｍｌ、１４３ミリモル）を滴加する。混合物を窒素下で６時間激しく攪拌する。Celite ５４５のプラグを通してろ過し、そして濃縮して４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メチル−ベンゼン４９を灰白色固体として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３５（ｍ, ６Ｈ）, ６.８７（ｄ, Ｊ＝２.８Ｈz, １Ｈ）, ６.６８（ｄｄ, Ｊ＝８.８, ２.８Ｈz, １Ｈ）, ５.０２（ｓ, ２Ｈ）, ２.３６（ｓ, ３Ｈ）。
工程Ｂ：４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メチル−ベンゼン４９（２４.０ｇ、８６.６ミリモル）、トリ−ｏ−トリル−ホスファン（１５.００ｇ、４９.３ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン（３５ｍｌ、２１２ミリモル）およびアクリル酸メチル（３５ｍｌ、３８８ミリモル）をプロピオニトリル（２００ｍｌ）に溶解する。混合物をアルゴンで脱気する。固体酢酸パラジウム（ＩＩ）（４.００ｇ、１７.８ミリモル）を添加し、そして混合物を１００℃まで１８時間加熱する。混合物を冷却し、そしてCelite ５４５のプラグを通してろ過する。濃縮およびシリカゲル精製（ヘキサン中酢酸エチル０−４０％グラジエント）して３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル５０を油状物として生じる（３０.８ｇ、定量）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.９２（ｄ, Ｊ＝１５.８Ｈz, １Ｈ）, ７.５２（ｄ, Ｊ＝９.４Ｈz, １Ｈ）, ７.３９（ｍ, ５Ｈ）, ６.８２（ｍ, ２Ｈ）, ６.２６（ｄ, Ｊ＝１５.８Ｈz, １Ｈ）, ５.０８（ｓ, ２Ｈ）, ３.８０（ｓ, ３Ｈ）, ２.４２（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２８３.２、実測値２８３.２。
工程Ｃ：前記の工程Ｂからの３−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステル５０を酢酸エチル（２００ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）に溶解する。溶液を窒素で脱気し、次いで５％パラジウム炭素ブラック（１.１５ｇ、１.０８ミリモル、１モル％）で処理する。溶液を水素４０ｐｓｉ下１５時間振盪する。ろ過および濃縮して３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル５１を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.９８（ｄ, Ｊ＝８.１Ｈz, １Ｈ）, ６.６４（ｄ, Ｊ＝２.６Ｈz, １Ｈ）, ６.６０（ｄｄ, Ｊ＝８.１, ２.６Ｈz, １Ｈ）, ４.９３（ｓ, １Ｈ）,, ３.６８（ｓ, １Ｈ）, ２.８６（ｔ, Ｊ＝８.８Ｈz, ２Ｈ）, ２.５５（ｄ, Ｊ＝８.８Ｈz, ２Ｈ）, ２.２６（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１４ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値２１７.１、実測値２１７.１。
Figure 2009514964
中間物質５４：（±）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−ブロモフェノール（３.５５ｇ、２０.５ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解する。炭酸カリウム粉末（３.８６ｇ、２７.９ミリモル）を攪拌しながら添加し、続いてベンジルブロミド（２.４ｍｌ、２０.２ミリモル）を滴加する。混合物を窒素下で６時間激しく攪拌する。ろ過および濃縮して４−ベンジルオキシ−ブロモベンゼン５２（５.５２ｇ、定量）を、ゆっくりと固化する油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３７,（ｍ, ７Ｈ）, ６.８７（ｍ, ２Ｈ）, ５.０７（ｓ, ２Ｈ）。
工程Ｂ：４−ベンジルオキシ−ブロモベンゼン５２（１.３０ｇ、５.２ミリモル）、トリ−ｏ−トリル−ホスファン（０.９８ｇ、３.２ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン（２ｍｌ、１２.１ミリモル）およびメタクリル酸メチル（２.２０ｍｌ、２０.７ミリモル）をプロピオニトリル（１００ｍｌ）に溶解する。混合物をアルゴンで脱気する。固体酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.２６ｇ、１.２ミリモル）を添加し、そして混合物を１００℃まで１８時間加熱する。混合物を冷却し、そしてCelite ５４５のプラグを通してろ過する。濃縮およびシリカゲル精製（ヘキサン中酢酸エチル１０−６０％グラジエント）してオレフィン異性体の１：１混合物５３を油状物として生じる。混合物を次の工程でそのまま使用する：Ｃ１８Ｈ１９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２８３.１、実測値２８３.１。
工程Ｃ：前記の工程Ｂからの１：１オレフィン混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）に溶解する。溶液を窒素で脱気し、次いで触媒量の５％パラジウム炭素ブラック（０.５０ｇ、７モル％）で処理する。溶液を水素６０ｐｓｉ下１５時間振盪する。ろ過および濃縮して（±）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル５４を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.０１（ｄ, Ｊ＝８.６Ｈz, ２Ｈ）, ６.７４（ｄ, Ｊ＝８.６Ｈz, ２Ｈ）, ３.６３（ｓ, ３Ｈ）, ２.９４（ｄｄ, Ｊ＝１３.１, ６.７Ｈz, １Ｈ）, ２.６９（ｄｑｄ, Ｊ＝７.４, ６.８, ６.７Ｈz, １Ｈ）, ２.６０（ｄｄ, Ｊ＝１３.１, ７.４Ｈz, １Ｈ）, １.１４（ｄ, Ｊ＝６.８Ｈz, ３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１４ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値２１７.１、実測値２１７.１。
Figure 2009514964
 中間物質５５：（±）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル
工程Ｂのメタクリル酸メチルをクロトン酸メチルで置き換えることを除いて中間物質５４に関する手順の後、標題化合物が透明液体として調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.０８（ｄ, Ｊ＝８.９Ｈz, ２Ｈ）, ６.７５（ｄ, Ｊ＝８.６Ｈz, ２Ｈ）, ４.９１（ｓ, １Ｈ）, ３.６２（ｓ, ３Ｈ）, ３.２２（ｍ, １Ｈ）, ２.５５（ｍ, ２Ｈ）, １.２７（ｄ, Ｊ＝７.０Ｈz, ３Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１４ＮａＯ３（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値２１７.１、実測値２１７.１。
Figure 2009514964
中間物質６０：３−（２−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（２４.８８ｇ、１４９.７ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解する。塩化チオニル（５ｍｌ、６８.７ミリモル）を激しく攪拌しながら滴加する。混合物を６０℃で３時間攪拌する。冷却および濃縮して３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル５６（２９.２６ｇ、定量）を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.１５（ｄｄ, Ｊ＝８.４, ７.６Ｈz, １Ｈ）, ６.７５（ｄ, Ｊ＝７.６Ｈz, １Ｈ）, ６.６９（ｍ, ２Ｈ）, ３.６８（ｓ, ３Ｈ）, ２.９０（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）, ２.６３（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）。
工程Ｂ：３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル５６（３.１６ｇ、１７.５ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解する。炭酸カルシウム粉末（２.２７ｇ、２２.７ミリモル）を添加する。懸濁液を激しく攪拌しながらＤＣＭ（３０ｍｌ）中臭素（０.９０ｍｌ、１７.６ミリモル）の溶液を滴加する。添加を完了した後、懸濁液を水（５ｍｌ）中重亜硫酸ナトリウム０.２ｇで処理する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して３−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル５７を無色油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３６（ｄ, Ｊ＝８.６Ｈz, １Ｈ）, ６.７６（ｄ, Ｊ＝３.０Ｈz, １Ｈ）, ６.６０（ｄｄ, Ｊ＝８.６, ３.０Ｈz, １Ｈ）, ５.４６（ｓ, １Ｈ）, ３.６９（ｓ, ３Ｈ）, ３.００（ｔ, Ｊ＝７.９Ｈz, ２Ｈ）, ２.６５（ｔ, Ｊ＝７.９Ｈz, ２Ｈ）。
工程Ｃ：３−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル５７（４.４５ｇ、１７.２ミリモル）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に溶解する。イミダゾール（１.４５ｇ、２１.３ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で均質になるまで攪拌する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２.６６ｇ、１７.７ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で１８時間攪拌する。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して３−［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル５８を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（二つの主要な回転異性体が存在する；最も豊富な異性体に関するデータが得られる）δ＝７.３５（ｄ, Ｊ＝８.６Ｈz, １Ｈ）, ６.７４（ｄ, Ｊ＝２.９Ｈz, １Ｈ）, ６.５８（ｄｄ, Ｊ＝８.６, ２.９Ｈz, １Ｈ）, ３.６９（ｓ, ３Ｈ）, ２.９９（ｔ, Ｊ＝８.２Ｈz, ２Ｈ）, ２.６３（ｔ, Ｊ＝８.２Ｈz, ２Ｈ）, ０.９７（ｓ, ９Ｈ）, ０.１８（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１６Ｈ２６ＢｒＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３７３.１、実測値３７３.１。
工程Ｄ：３−［２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル５８（５.７４ｇ、１５.４ミリモル）をトルエン（１６５ｍｌ）に溶解する。シクロプロピルボロン酸（２.２２ｇ、２５.８ミリモル）、リン酸カリウム（１１.７１ｇ、５５.２ミリモル）およびトリシクロヘキシル−ホスファン（１.８１ｇ、６.５ミリモル）、続いて水（１０ｍｌ）を添加する。混合物をアルゴンで脱気する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.７０ｇ、３.１ミリモル）を添加する。混合物を９５℃まで３.５時間加熱する。冷却し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル０−２５％グラジエント）により３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル５９を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.８４（ｄ, Ｊ＝８.３Ｈz, １Ｈ）, ６.６３（ｄ, Ｊ＝２.５Ｈz, １Ｈ）, ６.５９（ｄｄ, Ｊ＝８.３, ２.５Ｈz, １Ｈ）, ３.７０（ｓ, ３Ｈ）, ３.０８（ｔ, Ｊ＝７.８Ｈz, ２Ｈ）, ２.６４（ｔ, Ｊ＝７.８Ｈz, ２Ｈ）, １.８３（ｍ, １Ｈ）, ０.９７（ｓ, ９Ｈ）, ０.８８（ｍ, ２Ｈ）, ０.５８（ｍ, ２Ｈ）, ０.１６（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ３１Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３３５.２、実測値３３５.２。
工程Ｅ：３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル５９（２.８７ｇ、８.６ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解する。ＴＨＦ（１０ｍｌ、１０ミリモル）中フッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム１Ｍ溶液を添加する。混合物を室温で４時間攪拌する。濃縮乾固およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル１０−６０％グラジエント）による精製で３−（２−シクロプロピル−５−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル６０を生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.８７（ｄ, Ｊ＝８.３Ｈz, １Ｈ）, ６.６５（ｄ, Ｊ＝２.７Ｈz, １Ｈ）, ６.６０（ｄｄ, Ｊ＝８.３, ２.７Ｈz, １Ｈ）, ４.９６（ｓ, １Ｈ）, ３.７０（ｓ, ３Ｈ）, ３.０９（ｔ, Ｊ＝７.８Ｈz, ２Ｈ）, ２.６５（ｔ, Ｊ＝７.８Ｈz, ２Ｈ）, １.８２（ｍ, １Ｈ）, ０.８８（ｍ, ２Ｈ）, ０.５８（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２２１.１、実測値２２１.１。
Figure 2009514964
中間物質６４：３−（５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル５１（２.５０ｇ、１２.９ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。炭酸カルシウム粉末（２.２７ｇ、２２.７ミリモル）を添加する。懸濁液を激しく攪拌しながら、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中臭素（０.９０ｍｌ、１７.６ミリモル）の溶液を滴加する。添加を完了した後、懸濁液を室温まで加温し、そして重亜硫酸ナトリウム０.２ｇおよび水５ｍｌで処理し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮して３−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル６１（３.６７ｇ、定量）を、ゆっくりと固化する無色油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.２１（ｓ, １Ｈ）, ６.８２（ｓ, １Ｈ）, ５.３０（ｓ, １Ｈ）, ３.６９（ｓ, ３Ｈ）, ２.８５（ｔ, Ｊ＝７.５Ｈz, ２Ｈ）, ２.５４（ｔ, Ｊ＝７.５Ｈz, ２Ｈ）, ２.２４（ｓ, ３Ｈ）。
工程Ｂ：３−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル６１（前記の工程Ａから）をＤＣＭ（４５ｍｌ）に溶解する。イミダゾール（１.１２ｇ、１６.５ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で均質になるまで攪拌する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２.１０ｇ、１３.９ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で１８時間攪拌する。水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して３−［５−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル６２を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.２５（ｓ, １Ｈ）, ６.６５（ｓ, １Ｈ）, ３.６８（ｓ, ３Ｈ）, ２.８３（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）, ２.５４（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）, ２.２１（ｓ, ３Ｈ）, １.０３（ｓ, ９Ｈ）, ０.２３（ｓ, ６Ｈ）。
工程Ｃ：３−［５−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル６２（４.６７ｇ、１２.１ミリモル）をトルエン（７０ｍｌ）に溶解する。シクロプロピルボロン酸（１.９５ｇ、２２.７ミリモル）、リン酸カリウム（９.１５ｇ、４３.１ミリモル）およびトリシクロヘキシル−ホスファン（１.４４ｇ、５.１３ミリモル）、続いて水（１０ｍｌ）を添加する。混合物をアルゴンで脱気する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.５５ｇ、２.４５ミリモル）を添加する。混合物を９５℃まで３.５時間加熱する。冷却し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル０−２０％グラジエント）により３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル６３を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.５６（ｓ, １Ｈ）, ６.５４（ｓ, １Ｈ）, ３.６７（ｓ, ３Ｈ）, ２.８１（ｔ, Ｊ＝７.７Ｈz, ２Ｈ）, ２.５１（ｔ, Ｊ＝７.７Ｈz, ２Ｈ）, ２.２１（ｓ, ３Ｈ）, １.７６（ｍ, １Ｈ）, １.０１（ｓ, ９Ｈ）, ０.８５（ｍ, ２Ｈ）, ０.５７（ｍ, ２Ｈ）, ０.２２（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ３３Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３４９.２、実測値３４９.２。
工程Ｄ：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル６３（４.２３ｇ、１２.１ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解する。ＴＨＦ（１８ｍｌ、１８ミリモル）中フッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム１Ｍ溶液を添加する。混合物を室温で４時間攪拌する。濃縮乾固およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル１０−３０％グラジエント）による精製で３−（５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル６４を生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.８４（ｓ, １Ｈ）, ６.６７（ｓ, １Ｈ）, ５.３０（ｓ, １Ｈ）, ３.６８（ｓ, ３Ｈ）, ２.８４（ｔ, Ｊ＝７.７Ｈz, ２Ｈ）, ２.５３（ｔ, Ｊ＝７.７Ｈz, ２Ｈ）, ２.２４（ｓ, ３Ｈ）, １.７４（ｍ, １Ｈ）, ０.９３（ｍ, ２Ｈ）, ０.６０（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２３５.１、実測値２３５.１。
Figure 2009514964
中間物質６９：３−（２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：Ｎ−ブロモスクシンイミド（７.５６ｇ、４２.５ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に懸濁する。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５ｍｌ、４７.５ミリモル）を一度に添加する。４５分後、白色沈殿をろ去し、そして透明のろ液をそのまま使用する。
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（７.５６ｇ、４２ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却する。前記で調製した透明のろ液を攪拌しながら滴加する。３０分後、混合物を加温し、そして濃縮して６５および６６の混合物を生じる。ＤＣＭでの粉砕の結果、二臭化物の副産物の沈殿に至り、そしてろ去する。ろ液のシリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン中１０−１００％酢酸エチル）で３−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル６５および３−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル６６を生じる：６５：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.１４（ｔ, Ｊ＝７.８Ｈz, １Ｈ）, ６.９０（ｄｄ, Ｊ＝８.２, １.４Ｈz, １Ｈ）, ６.８２（ｄｄ, Ｊ＝７.４, １.４Ｈz, １Ｈ）, ５.６８（ｓ, １Ｈ）, ３.６９（ｓ, ３Ｈ）, ３.０７（ｔ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ２.６５（ｔ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）. ６６：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３５（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, １Ｈ）, ６.８７（ｄ, Ｊ＝２.０Ｈz, １Ｈ）, ６.６６（ｄｄ, Ｊ＝８.４, ２.０Ｈz, １Ｈ）, ５.４５（ｓ, １Ｈ）, ３.６７（ｓ, ３Ｈ）, ２.８８（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）, ２.６１（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）。
工程Ｂ：３−（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル６５（０.８６ｇ、３.３２ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解する。イミダゾール（０.３６ｇ、５.３ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で均質になるまで攪拌する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０.５５ｇ、３.６ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で１８時間攪拌する。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して３−［２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル６７を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.０７（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, １Ｈ）, ６.８３（ｄｄ, Ｊ＝７.６, １.２Ｈz, １Ｈ）, ６.２８（ｄｄ, Ｊ＝８.０, １.６Ｈz, １Ｈ）, ３.６７（ｓ, ３Ｈ）, ３.０６（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）, ２.６３（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）, １.０３（ｓ, ９Ｈ）, ０.３４（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１６Ｈ２６ＢｒＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３７３.１、実測値３７２.６。
工程Ｃ：３−［２−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル６７（１.１８ｇ、３.１６ミリモル）をトルエン（２５ｍｌ）に溶解する。シクロプロピルボロン酸（０.５５ｇ、６.４ミリモル）、リン酸カリウム（２.６０ｇ、１２.２ミリモル）、およびトリシクロヘキシル−ホスファン（０.３８ｇ、１.３６ミリモル）、続いて水（５ｍｌ）を添加する。混合物をアルゴンで脱気する。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.１６ｇ、０.７１ミリモル）を添加し、そして混合物を９５℃まで４時間加熱する。冷却し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル０−３０％グラジエント）による精製で３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル６８を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.０１（ｔ, Ｊ＝７.８Ｈz, １Ｈ）, ６.７５（ｄ, Ｊ＝７.６Ｈz, １Ｈ）, ６.６４（ｄ, Ｊ＝８.０,Ｈz, １Ｈ）, ３.６８（ｓ, ３Ｈ）, ３.１７（ｔ, Ｊ＝７.９Ｈz, ２Ｈ）, ２.６３（ｔ, Ｊ＝７.９Ｈz, ２Ｈ）, １.５４（ｍ, １Ｈ）, １.０３（ｓ, ９Ｈ）, ０.９６（ｍ, ２Ｈ）, ０.６２（ｍ, ２Ｈ）, ０.３４（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ３１Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３３５.２、実測値３３５.２。
工程Ｄ：３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−シクロプロピル−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル６８（０.７２ｇ、２.２ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解する。ＴＨＦ（４ｍｌ、４ミリモル）中フッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム１Ｍ溶液を添加し、そして混合物を室温で１８時間攪拌する。濃縮乾固およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル５−５０％グラジエント）による精製で３−（２−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル６９を生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.０９（ｔ, Ｊ＝７.９Ｈz, １Ｈ）, ６.７６（ｄｄ, Ｊ＝８.１, ０.９Ｈz, １Ｈ）, ６.７２（ｄ, Ｊ＝７.６Ｈz, １Ｈ）, ５.９３（ｓ, １Ｈ）, ３.６９（ｓ, ３Ｈ）, ３.１５（ｔ, Ｊ＝７.８Ｈz, ２Ｈ）, ２.６３（ｔ, Ｊ＝７.８Ｈz, ２Ｈ）, １.５９（ｍ, １Ｈ）, １.１４（ｍ, ２Ｈ）, ０.６５（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２２１.１、実測値２２１.１。
Figure 2009514964
 中間物質７０：３−（４−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
工程Ｂの中間物質６５を中間物質６６で置き換えることを除いて中間物質６９に関する手順の後、標題化合物が透明油状物として調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.９９（ｄ, Ｊ＝７.７Ｈz, １Ｈ）, ６.７１（ｄ, Ｊ＝１.５Ｈz, １Ｈ）, ６.６９（ｄｄ, Ｊ＝７.７, １.５Ｈz, １Ｈ）, ５.４７（ｓ, １Ｈ）, ３.６７（ｓ, ３Ｈ）, ２.８８（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）, ２.６１（ｔ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）, １.７６（ｍ, １Ｈ）, ０.９４（ｍ, ２Ｈ）, ０.６２（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２２１.１、実測値２２１.１。
Figure 2009514964
中間物質７６：２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−ベンジルオキシ−フェノール（３２.０４ｇ、１６０ミリモル）をＤＣＭ（５５０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）に溶解する。炭酸カルシウム粉末（２１.８３ｇ、２１８ミリモル）を溶液に懸濁する。激しく攪拌しながらＤＣＭ（５０ｍｌ）中臭素（８.３０ｍｌ、１６２ミリモル）の溶液を滴加する。添加を完了した後、懸濁液を室温で３０分間攪拌し、次いで固体をろ去する。ろ液を固体ＮａＨＣＯ３およびＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いでろ過し、そして濃縮して油状物を生じる。−２０℃でジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶して４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノール７１を、ゆっくりと固化する無色油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３８（ｍ, ５Ｈ）, ７.１０（ｄ, Ｊ＝２.８Ｈz, １Ｈ）, ６.９４（ｄ, Ｊ＝８.９Ｈz, １Ｈ）, ６.８７（ｄｄ, Ｊ＝８.９, ２.８Ｈz, １Ｈ）, ４.９９（ｓ, ２Ｈ）。
工程Ｂ：４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノール７１（４３.６ｇ、１５６ミリモル）をＤＣＭ（４００ｍｌ）に溶解する。イミダゾール（１４.９ｇ、２１９ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で均質になるまで攪拌する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２３.６ｇ、１５６.６ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で１８時間攪拌する。水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン７２を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.４０（ｍ, ５Ｈ）, ７.１０（ｓ, １Ｈ）, ６.７９（ｓ, ２Ｈ）, ４.９８（ｓ, ２Ｈ）, １.０３（ｓ, ９Ｈ）, ０.２２（ｓ, ６Ｈ）。
工程Ｃ：（４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン７２（１０.０５ｇ、２５.６ミリモル）をジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）に溶解する。混合物をアルゴンで脱気する。ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（３.４９ｇ、４.９７ミリモル）、続いてテトラメチルスズ（５.０ｍｌ、３６.３ミリモル）を添加する。混合物を１００℃まで３時間加熱し、その後均質になった。冷却し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン中酢酸エチル０−５０％グラジエント）して（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン７３を白色固体として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.４２（ｍ, ２Ｈ）, ７.３７（ｍ, ２Ｈ）, ７.３１（ｍ, １Ｈ）, ６.７９（ｄ, Ｊ＝２.２Ｈz, １Ｈ）, ６.６７（ｍ, ２Ｈ）, ４.９９（ｓ, ２Ｈ）, ２.１８（ｓ, ３Ｈ）, １.０１（ｓ, ９Ｈ）, ０.１８（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２９Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３２９.２、実測値３２９.２。
工程Ｄ：（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン７３（５.０３ｇ、１５.３ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解する。ＴＨＦ（１８ｍｌ、１８ミリモル）中フッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム１Ｍ溶液を添加する。次いで混合物を室温で４時間攪拌する、。濃縮乾固およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル１０−３０％グラジエント）による精製で４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノール７４を生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.４２（ｍ, ４Ｈ）, ７.３１（ｍ, １Ｈ）, ６.７８（ｓ, １Ｈ）, ６.６９（ｓ, ２Ｈ）, ４.９９（ｓ, ２Ｈ）, ２.２７（ｓ, ３Ｈ）。
工程Ｅ：４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノール７４（３.０６ｇ、１４.３ミリモル）をアセトニトリル（６０ｍｌ）に溶解する。炭酸セシウム粉末（８.７１ｇ、２６.７ミリモル）を激しく攪拌された溶液に添加する。２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２.２０ｍｌ、１７.０ミリモル）を添加し、そして混合物を６０℃で６時間攪拌する。ろ過および濃縮して２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７５（５.１１ｇ、定量）を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３７（ｍ, ５Ｈ）, ６.８０（ｄ, Ｊ＝２.４Ｈz, １Ｈ）, ６.６５（ｄ, Ｊ＝２.８Ｈz, １Ｈ）, ６.６４（ｓ, １Ｈ）, ４.９８（ｓ, ２Ｈ）, ３.８０（ｓ, ３Ｈ）, ２.２１（ｓ, ３Ｈ）, １.５４（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１９Ｈ２２ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値３３７.２、実測値３３７.２。
工程Ｆ：２−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７５（５.１１ｇ、１４.３ミリモル）をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解する。溶液を窒素で脱気し、次いで触媒量の５％パラジウム炭素ブラック（１.５０ｇ、４モル％）で処理する。溶液を水素６０ｐｓｉ下で１５時間振盪する。ろ過および濃縮して油状物を生じる。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチル）により２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７６（３.４２ｇ、定量）が油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.６４（ｄ, Ｊ＝３.０Ｈz, １Ｈ）, ６.５９（ｄ, Ｊ＝８.７Ｈz, １Ｈ）, ６.５１（ｄｄ, Ｊ＝８.７, ３.１Ｈz, １Ｈ）, ４.６２（ｓ, １Ｈ）, ３.８０（ｓ, ３Ｈ）, ２.１９（ｓ, ３Ｈ）, １.５３（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１６ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値２４７.１、実測値２４７.１。
Figure 2009514964
中間物質７７：２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−ヒドロキノン（１.０１ｇ、８.１３ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解する。炭酸セシウム粉末（２.８６ｇ、８.７８ミリモル）を激しく攪拌された溶液に添加する。アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１.１０ｍｌ、８.５０ミリモル）を滴加する。混合物を室温で６時間攪拌する。ろ過および濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル１０−７０％グラジエント）による精製で２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７７を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.６１（ｍ, ３Ｈ）, ４.５３（ｓ, １Ｈ）, ３.７３（ｓ, ３Ｈ）, ２.１９（ｓ, ３Ｈ）, １.５３（ｓ, ６Ｈ）。ＮＯＥＳＹ実験により構造を確認する（１.５３ｐｐｍでの共鳴は６.６１ｐｐｍ周辺の芳香族シグナルを伴って中程度の強度の陽性ｎＯｅを有し、２.１９ｐｐｍのメチル基ではｎＯｅは観察されない）。Ｃ１３Ｈ１７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２２５.１、実測値２２５.１。
Figure 2009514964
中間物質７８：２−（４−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
適切なヒドロキノンを置き換えることを除いて中間物質７７に関する手順の後、標題化合物が透明液体として調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.５０（ｓ, ２Ｈ）, ４.５５（ｓ, １Ｈ）, ２.０５（ｓ, ３Ｈ）, ２.０４（ｓ, ３Ｈ）, １.５２（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１８ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値２６１.１、実測値２６１.１。
Figure 2009514964
中間物質８０：２−（４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：２,５−ジメチルキノン（５.４１ｇ、３９.７ミリモル）をジエチルエーテル（７０ｍｌ）に懸濁する。水（１００ｍｌ）、続いて固体亜ジチオン酸ナトリウム（２０.３０ｇ、１１６.６ミリモル）を添加する。得られた混合物を激しく振盪する。最初は黄色の混合物が深紅色に変わり、次いで無色になる。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して２,５−ジメチルヒドロキノン７９を白色固体として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８.３２（ｓ, ２Ｈ）, ６.４５（ｓ, ２Ｈ）, １.９９（ｓ, ６Ｈ）。
工程Ｂ：２,５−ジメチルヒドロキノン７９（３.７３ｇ、２７ミリモル）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）およびアセトニトリル（６０ｍｌ）に溶解する。炭酸セシウム粉末（９.１６ｇ、２８.１ｇ）、続いて２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３.５０ｍｌ、２７.０ミリモル）を激しく攪拌された溶液に添加する。混合物を７５℃で１８時間攪拌する。ろ過および濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル５−３０％グラジエント）により精製して２−（４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル８０を油状物として生じる。クロマトグラフィーによりヒドロキノン７９もまた回収される。８０：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.５７（ｓ, １Ｈ）, ６.５０（ｓ, １Ｈ）, ４.４４（ｓ, １Ｈ）, ２.１５（ｓ, ３Ｈ）, ２.１４（ｓ, ３Ｈ）, １.５２（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１８ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値２６１.１、実測値２６１.１。
Figure 2009514964
 中間物質８１：（４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
適切なブロモアセタートを置き換えることを除いて中間物質８０に関する手順の後、標題化合物が透明ガラス状物として調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.６０（ｓ, １Ｈ）, ６.５３（ｓ, １Ｈ）, ４.５８（ｓ, ２Ｈ）, ３.８０（ｓ, ３Ｈ）, ２.２２（ｓ, ３Ｈ）, ２.１９（ｓ, ３Ｈ）。
Figure 2009514964
中間物質８４：２−（４−メルカプト−２,５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：２,５−ジメチルフェノール（１０.０４ｇ、８２.２ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解する。チオシアン酸ナトリウム（１５.８７ｇ、１９５.８ミリモル）および臭化ナトリウム（７.３７ｇ、７１.６ミリモル）を添加し、そして混合物を０℃攪拌する。激しく攪拌しながらメタノール（４０ｍｌ）に溶解した臭素（４.５０ｍｌ、８７.６ミリモル）を滴加する。添加の完了時に混合物を５０℃で１時間攪拌する。混合物を冷却し、そして濃縮する。残留物を酢酸エチルに取り、そしてろ過する。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して２,５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール８２が、高真空下で乾燥時に固化する油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３８（ｓ, １Ｈ）, ６.７３（ｓ, １Ｈ）, ５.２２（ｓ, １Ｈ）, ２.４５（ｓ, ３Ｈ）, ２.２１（ｓ, ３Ｈ）。
工程Ｂ：２,５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール８２（５.７５ｇ、３２.１ミリモル）をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解する、炭酸セシウム粉末（１５.３２ｇ、４７.０ミリモル）を添加する。次いで２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４.５０ｍｌ、３４.８ミリモル）を添加し、そして混合物を６０℃で１８時間攪拌する。ろ過および濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％酢酸エチル）により２−（２,５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル８３を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（回転異性体が存在する；最も豊富な異性体に関するデータが得られる）δ＝７.３９（ｓ, １Ｈ）, ６.５０（ｓ, １Ｈ）, ３.７８（ｓ, ３Ｈ）, ２.４２（ｓ, ３Ｈ）, ２.２０（ｓ, ３Ｈ）, １.６２（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１７ＮＮａＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値３０２.１、実測値３０２.１。
工程Ｃ：２−（２,５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル８３（３.８８ｇ、１３.９ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解する。リン酸二水素カリウム（０.２３ｇ、１.６９ミリモル）、水（６ｍｌ）およびジチオスレイトール（２.８０ｇ、１８.２ミリモル）を添加し、そして混合物を３時間還流攪拌する。冷却および濃縮の後、残留物を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して油状物を生じる。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン中０−６５％酢酸エチル）して２−（４−メルカプト−２,５−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル８４が無色油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.０９（ｓ, １Ｈ）, ６.４７（ｓ, １Ｈ）, ３.７９（ｓ, １Ｈ）, ３.１０（ｓ, １Ｈ）, ２.２４（ｓ, ３Ｈ）, ２.１５（ｓ, ３Ｈ）, １.５６（ｓ, ６Ｈ）。
Figure 2009514964
 中間物質８５：（４−メルカプト−２,５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
適切なブロモアセタートを置き換えることを除いて中間物質８４に関する手順の後、標題化合物が透明液体として調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.１１（ｓ, １Ｈ）, ６.５３（ｓ, １Ｈ）, ４.６１（ｓ, ２Ｈ）, ３.８０（ｓ, ３Ｈ）, ３.１１（ｓ, １Ｈ）, ２.３０（ｓ, ３Ｈ）, ２.２１（ｓ, ３Ｈ）。
Figure 2009514964
中間物質８６：（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（４−アセトキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸（２.０ｇ、８.９ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解する。激しく攪拌しながら塩化チオニル（１.５ｍｌ、２０.６ミリモル）を滴加する。混合物を５０℃で一晩攪拌する。冷却および濃縮して、（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル８６（１.８ｇ、定量）を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.８６（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, １Ｈ）, ６.８０（ｄ, Ｊ＝１.７Ｈz, １Ｈ）, ６.７６（ｄｄ, Ｊ＝８.０, １.８Ｈz, １Ｈ）, ５.１０（ｂｒ. s, １Ｈ）, ３.８８（ｓ, ３Ｈ）, ３.６９（ｓ, ３Ｈ）, ３.５５（ｓ, ２Ｈ）。
Figure 2009514964
中間物質８７：（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（５.０ｇ、２７.４ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解する。激しく攪拌しながら塩化チオニル（２.０ｍｌ、２７.５ミリモル）を滴加する。混合物を５０℃で一晩攪拌する。冷却および濃縮して（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル８７を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.８６（ｄ, Ｊ＝２.０Ｈz, １Ｈ）, ６.８０（ｄ, Ｊ＝８.２Ｈz, １Ｈ）, ６.７５（ｄｄ, Ｊ＝８.２, ２.０Ｈz, １Ｈ）, ３.８７（ｓ, ３Ｈ）, ３.６８（ｓ, ３Ｈ）, ３.５３（ｓ, ２Ｈ）。
Figure 2009514964
中間物質８９：２−（４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：２,５−ジメチル−４−チオシアナト−フェノール８２（１.５０ｇ、８.４ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解する。リン酸二水素カリウム（０.３２ｇ、２.３５ミリモル）、水（４ｍｌ）およびジチオスレイトール（２.１７ｇ、１４.１ミリモル）を添加し、そして混合物を３時間還流攪拌する。冷却および濃縮の後、残留物を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して油状物を生じる。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン中０−６５％酢酸エチル）により４−メルカプト−２,５−ジメチル−フェノール８８が無色ろう状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.１０（ｓ, １Ｈ）, ６.６３（ｓ, １Ｈ）, ４.８１（ｓ, １Ｈ）, ３.０８（ｓ, １Ｈ）, ２.２８（ｓ, ３Ｈ）, ２.１７（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ８Ｈ１１Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値１５５.１、実測値１５５.０。
工程Ｂ：４−メルカプト−２,５−ジメチル−フェノール８８（０.４４ｇ、２.８５ミリモル）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解する。炭酸セシウム粉末（１.５５ｇ、４.８ミリモル）を添加する。次いで２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０.３５０ｍｌ、２.７ミリモル）を添加し、そして混合物を２５℃で３時間攪拌する。ろ過および濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％酢酸エチル）により２−（４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル８９をろう状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.１７（ｓ, １Ｈ）, ６.６６（ｓ, １Ｈ）, ４.９４（ｓ, １Ｈ）, ３.６７（ｓ, ３Ｈ）, ２.３６（ｓ, ３Ｈ）, ２.１８（ｓ, ３Ｈ）, １.４６（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１９Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値２５５.１、実測値２５５.１。
Figure 2009514964
中間物質９５：３−（４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ａ：４−メトキシ−２,５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１.２４ｇ、７.５５ミリモル）を無水ジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解する。無溶媒三臭化ホウ素（１.７５ｇ、１８.５ミリモル）を攪拌しながら滴加する。黄褐色に着色した沈殿が形成され始めた。懸濁液を室温で５日間攪拌する。均質な混合物を氷１５０ｇに注ぐ。氷が溶けた後、ろ過により固体フェノール９０が単離され、そして乾燥させる（１.２８ｇ、定量）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ６）δ＝１０.４０（s １Ｈ）, ９.９８（ｓ, １Ｈ）, ７.５４（ｓ, １Ｈ）, ６.６８（ｓ, １Ｈ）, ３.３６（ｓ, １Ｈ）, ２.４９（ｓ, ３Ｈ）, ２.１３（ｓ, ３Ｈ）。
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−ベンズアルデヒド９０（３０.５６ｇ、０.２モル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解する。ベンジルブロミド（２４ｍｌ、０.２モル）、続いて炭酸カリウム粉末（３６.９２ｇ、０.２７モル）を添加する。混合物を６０℃で１８時間攪拌する。冷却および濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％酢酸エチル）により４−ベンジルオキシ−２,５−ジメチル−ベンズアルデヒド９１を無色油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１０.１３（ｓ, １Ｈ）, ７.６１（ｓ, １Ｈ）, ７.４３（ｍ, ５Ｈ）, ６.７２（ｓ, １Ｈ）, ５.１５（ｓ, ２Ｈ）, ２.６３（ｓ, ３Ｈ）, ２.２８（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２４１.１、実測値２４１.１。
工程Ｃ：４−ベンジルオキシ−２,５−ジメチル−ベンズアルデヒド９１（４.７７ｇ、２０ミリモル）をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶解する。ホウ化水素ナトリウム（１.０ｇ、２７ミリモル）を一度に、続いて無水エタノール５ｍｌを添加する。混合物を室温で３時間激しく攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注意深く注ぐ。酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮して（４−ベンジルオキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−メタノール９２を軟質の固体として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３９（ｍ, ５Ｈ）, ７.１１（ｓ, １Ｈ）, ６.７３（ｓ, １Ｈ）, ５.０７（ｓ, ２Ｈ）, ４.６１（ｓ, ２Ｈ）, ２.３５（ｓ, ３Ｈ）, ２.２５（ｓ, ３Ｈ）。
工程Ｄ：（４−ベンジルオキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−メタノール９２（４.７９ｇ、１９.７ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（６.０ｍｌ、３４.４ミリモル）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解する。無水酢酸（２.５ｍｌ、２６.４ミリモル）を一度に添加し、そして混合物を室温１８時間攪拌する。１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して酢酸４−ベンジルオキシ−２,５−ジメチル−ベンジルエステル９３を油状物として生じる（４.９３ｇ、定量）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３９（ｍ, ５Ｈ）, ７.１１（ｓ, １Ｈ）, ６.７３（ｓ, １Ｈ）, ５.０７（ｓ, ２Ｈ）, ５.０４（ｓ, ２Ｈ）, ２.３２（ｓ, ３Ｈ）, ２.２４（ｓ, ３Ｈ）, ２.０７（ｓ, ３Ｈ）。
工程Ｅ：酢酸４−ベンジルオキシ−２,５−ジメチル−ベンジルエステル９３（０.５６ｇ、２ミリモル）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解する。（１−メトキシ−２−メチル−プロペニルオキシ）−トリメチルシラン（１ｍｌ、５ミリモル）および過塩素酸マグネシウム（０.０９ｇ、０.４ミリモル）を添加し、そして懸濁液を一晩攪拌する。ろ過およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％酢酸エチル）により３−（４−ベンジルオキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル９４を油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.３７（ｍ, ５Ｈ）, ６.８１（ｓ, １Ｈ）, ６.６７（ｓ, １Ｈ）, ５.０２（ｓ, ２Ｈ）, ２.８２（ｓ, ３Ｈ）, ２.２５（ｓ, ３Ｈ）, ２.２０（ｓ, ３Ｈ）, １.１８（ｓ, ６Ｈ）。
工程Ｆ：３−（４−ベンジルオキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル９４（０.４５ｇ、１.４ミリモル）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解する。パラジウム炭素ブラック（５％；０.１６ｇ、５モル％）を添加し、そして混合物を水素１気圧下で１８時間激しく攪拌する。ろ過および濃縮して３−（４−ヒドロキシ−２,５−ジメチル−フェニル）−２,２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル９５を油状物として生じる（０.１１ｇ、３４％）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.７５（ｓ, １Ｈ）, ６.５６（ｓ, １Ｈ）, ３.６７（ｓ, ３Ｈ）, ２.８０（ｓ, ２Ｈ）, ２.２０（ｓ, ３Ｈ）, ２.１６（ｓ, ３Ｈ）, １.１７（ｓ, ６Ｈ）。
Figure 2009514964
 中間物質９６：（±）−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
適切なメトキシアセタートを置き換えることを除いて中間物質４６に関する手順の後、標題化合物が透明油状物として調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.０４（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ６.７３（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ５.３５（ｓ, １Ｈ）, ３.９６（ｄｄ, Ｊ＝５.４, ７.３Ｈz, １Ｈ）, ３.７２（ｓ, ３Ｈ）, ３.３５（ｓ, ３Ｈ）, ２.９６（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１１Ｈ１４ＮａＯ４（Ｍ＋Ｎａ＋）ＭＳ計算値２３３.１、実測値２３３.１。
Figure 2009514964
中間物質９７：２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２,５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
工程Ｃ：中間物質８０（０.２５ｇ、１.０５ミリモル）、１,２−ジブロモエタン（０.９０ｍｌ、１０.５ミリモル）およびＣs２ＣＯ３（１.７ｇ、５.２５ミリモル）を無水アセトニトリル（７ｍｌ）に懸濁する。混合物を８０℃まで一晩加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、そして溶媒を真空下除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエント）により精製して２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−２−メチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル９７（０.２４ｇ、６６％）が無色油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.５９（ｓ, １Ｈ）, ６.５２（ｓ, １Ｈ）, ４.２２（ｔ, Ｊ＝６.２Ｈz, ２Ｈ）, ３.８０（ｓ, ３Ｈ）, ３.６２（ｔ, Ｊ＝６.２Ｈz, ２Ｈ）, ２.１８（ｓ, ３Ｈ）, ２.１５（ｓ, ３Ｈ）, １.５３（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３４５.１、実測値３４５.０。
Figure 2009514964
 中間物質９８：２−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２,５−ジメチル−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
１,２−ジブロモエタンを１,３−ジブロモプロパンで置き換えることを除いて中間物質９７に関する手順の後、標題化合物が透明油状物として調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝６.４９（ｓ, １Ｈ）, ６.４０（ｓ, １Ｈ）, ３.９０（ｔ, Ｊ＝５.７Ｈz, ２Ｈ）, ３.６８（ｓ, ３Ｈ）, ３.４９（ｔ, Ｊ＝６.５Ｈz, ２Ｈ）, ２.１８（ｍ, ２Ｈ）, ２.０７（ｓ, ３Ｈ）, １.９９（ｓ, ３Ｈ）, １.４０（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＯ４（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３５９.１、実測値３５９.０。
Figure 2009514964
中間物質１０２：４−ビフェニル−４−イル−２−クロロメチル−チアゾール
工程Ａ：ベンゾイルオキシアセトニトリル（１０ｇ、６２ミリモル）およびチオアセトアミド（１１.６ｇ、１５５ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解する。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ６０ｍｌ、２３５ミリモル）を添加し、そして混合物を１００℃で２時間加熱する。混合物を冷却し、そして水（１００ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出する。有機層を水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発させて粗製安息香酸チオカルバモイルメチルエステル１００が得られ、それをさらに精製することなく工程Ｂで使用する：Ｃ９Ｈ１０ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値１９６.０,、実測値１９６.０。
工程Ｂ：安息香酸チオカルバモイルメチルエステル１００（２.８ｇ、１４.３ミリモル）および１−ビフェニル−４−イル−２−ブロモ−エタノン（３.９ｇ、１４.３ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、そして１６時間加熱還流する。濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）を添加し、そして２４時間還流を続ける。混合物を冷却し、そして水（１００ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、そして水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して（４−ビフェニル−４−イル−チアゾール−２−イル）−メタノール１０１（０.８６ｇ、２３％）が得られる：Ｃ１６Ｈ１４ＮＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２６８.１、実測値２６８.１。
工程Ｃ：（４−ビフェニル−４−イル−チアゾール−２−イル）−メタノール１０１（８６０ｍｇ、３.２２ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、次いで塩化チオニル（０.４７ｍｌ、６.４３ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌する。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発させて４−ビフェニル−４−イル−２−クロロメチル−チアゾール１０２（０.５０ｇ、５５％）がベージュ色粉末として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.９６（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ７.６６（ｍ, ４Ｈ）, ７.５５（ｓ, １Ｈ）, ７.４６（ｔ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.３７（ｔ, Ｊ＝８.８Ｈz, １Ｈ）, ４.９４（ｓ, ２Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２８６.０、実測値２８６.０。
Figure 2009514964
中間物質１０６：メタンスルホン酸３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロピルエステル
工程Ａ：シアン化カリウム（２５.４ｇ、０.３９モル）をエタノール（１２０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）の混合物に懸濁する。３−クロロプロパノール（２６.８ｍｌ、０.３２モル）を添加し、そして混合物を９０分間加熱還流する。不溶性材料をろ過した後、残留油状物を蒸溜（１００ミリトール、７５℃）して４−ヒドロキシ−ブチロニトリル１０３（１０ｇ、３７％）が無色油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３.６９（ｔ, Ｊ＝５.８Ｈz, ２Ｈ）, ２.４６（ｔ, Ｊ＝７.１Ｈz, ２Ｈ）, １.８４（quint, Ｊ＝６.５Ｈz, ２Ｈ）。
工程Ｂ：４−ヒドロキシ−ブチロニトリル１０３（７.５ｇ、９０ミリモル）をピリジン（６０ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（２５ｍｌ）を添加し、そして溶液を窒素でフラッシュする。次いで硫化水素ガスを溶液に間断なく３.５時間バブリングする。濃縮して４−ヒドロキシ−チオブチルアミド１０４を黄色油状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３.７８（ｔ, Ｊ＝５.８Ｈz, ２Ｈ）, ２.５１（ｔ, Ｊ＝７.１Ｈz, ２Ｈ）, １.９１（quint, Ｊ＝６.５Ｈz, ２Ｈ）。
工程Ｃ：４−ヒドロキシ−チオブチルアミド１０４（７.０ｇ、５９ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（１５.７ｇ、５９ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、そして８０℃まで５時間加熱する。混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロパン−１−オール１０５が無色固体として得られる：Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３ＮＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２８８.１、実測値２８８.１。
工程Ｄ：３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロパン−１−オール１０５（２.５ｇ、８.７ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（３.５ｍｌ、２１.２ミリモル）をジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解する。塩化メシル（０.８５ｍｌ、１１.０ミリモル）を滴加し、そして混合物を室温で一晩攪拌する。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮してメシラート１０６が淡褐色油状物として得られる：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３ＮＯ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３６６.０、実測値３６６.１。
Figure 2009514964
中間物質１０９：３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロパン−１−オール
工程Ａ：３−シアノ−プロピオン酸メチルエステル（３.０ｇ、２.７ミリモル）をメタノール（６ｍｌ）に溶解し、そして氷浴中で攪拌する。濃硫酸（１２ｍｌ）をゆっくりと添加し、次いで氷浴を外し、そして混合物を室温で一晩攪拌する。固体ＮａＨＣＯ３および水の添加により酸をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして乾燥させてスクシンアミド酸メチルエステル１０７が白色固体として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５.６４（ｓ, ｂｒ, ＮＨ２）, ３.５１（ｓ, ３Ｈ）, ２.４９（ｔ, Ｊ＝６.７Ｈz, ２Ｈ）, ２.３９（ｔ, Ｊ＝６.７Ｈz, ２Ｈ）。
工程Ｂ：スクシンアミド酸メチルエステル１０７（０.７ｇ、５.３ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（０.７１ｇ、２.７ミリモル）を無溶媒で８０℃で４時間攪拌する。次いで混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させる（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル１０８が無色油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.８４（ｓ, １Ｈ）, ７.７６（ｄ, Ｊ＝８.２Ｈz, ２Ｈ）, ７.５８（ｄ, Ｊ＝８.２Ｈz, ２Ｈ）, ３.６７（ｓ, ３Ｈ）, ３.１０（ｔ, Ｊ＝７.５Ｈz, ２Ｈ）, ２.８３（ｔ, Ｊ＝７.５Ｈz, ２Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３００.１、実測値３００.０。
工程Ｃ：３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル１０８（０.２６ｇ、０.８７ミリモル）を火炎乾燥した（flame-dried）フラスコに入れ、ＴＨＦ／ＤＣＭ１：１（５ｍｌ）に溶解し、そしてアルゴンでフラッシュする。０℃まで冷却した後、四水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ ０.８７ｍｌ、０.８７ミリモル）を４５分間かけて滴加する。硫酸ナトリウム十水和物（０.２８ｇ、０.８７ミリモル）をゆっくりと数回に分けて添加し、氷浴を外し、そして混合物を室温で２０分間攪拌する。次いで混合物をセライトに通してろ過し、そしてＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄する。溶媒を真空下で除去して３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロパン−１−オール１０９（０.２４ｇ、定量）を無色ガラス状物として生じる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.８４（ｓ, １Ｈ）, ７.７４（ｄ, Ｊ＝８.２Ｈz, ２Ｈ）, ７.５７（ｄ, Ｊ＝８.２Ｈz, ２Ｈ）, ３.７３（ｔ, Ｊ＝５.６Ｈz, ２Ｈ）, ２.９１（ｔ, Ｊ＝７.１Ｈz, ２Ｈ）, ２.０２（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２７２.１、実測値２７２.０。
Figure 2009514964
中間物質１１１：２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−エタノール
工程Ａ：マロンアミド酸メチルエステル（２２.０ｇ、１８７ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（１０ｇ、３７.４ミリモル）を攪拌しながら１３０℃で２時間加熱する。水（３０ｍｌ）を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−酢酸メチルエステル１１０が無色油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.９８（ｓ, １Ｈ）, ７.８３（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.６５（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ３.９４（ｓ, ２Ｈ）, ３.７８（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２８６.１、実測値２８６.１。
工程Ｂ：［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−酢酸メチルエステル１１０（１.８ｇ、６.３１ミリモル）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解する。ホウ化水素ナトリウム（３７７ｍｇ、１０.１ミリモル）を添加し、そして混合物を１６時間加熱還流する。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、そして１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発させて標題化合物１１１が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.９４（ｓ, １Ｈ）, ７.８２（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.６５（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ４.１０（ｍ,３Ｈ）, ３.７７（ｓ, １Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２５８.１、実測値２５８.１。
Figure 2009514964
 中間物質１１２：２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−エタノール
２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノンで置き換えることを除いて中間物質１１１に関する手順の後、赤色油状物の標題化合物が調製される：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.７８（ｓ, １Ｈ）, ７.６６（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.１７（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ４.０１（ｔ, Ｊ＝５.６Ｈz, ２Ｈ）, ２.９８（ｔ, Ｊ＝５.６Ｈz, ２Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２７４.１、実測値２７４.１。
Figure 2009514964
中間物質１１５：２−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロパン−１−オール
工程Ａ：シアノ−ジメチル−酢酸エチルエステル（３ｇ、２１.２ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、次いで濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍｌ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間攪拌する。反応物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３を少しずつ添加してｐＨを中性にする。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発させて２,２−ジメチル−マロンアミド酸エチルエステル１１３が透明油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４.１１（ｑ, Ｊ＝７.２Ｈz, ２Ｈ）, １.３８（ｓ, ６Ｈ）, １.２０（ｔ, Ｊ＝７.２Ｈz, ３Ｈ）。
工程Ｂ：２,２−ジメチル−マロンアミド酸エチルエステル１１３（３.０ｇ、１１.４ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（２.７ｇ、１７.１ミリモル）を激しく攪拌しながら１３０℃まで２時間加熱する。次いで水（３０ｍｌ）を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して２−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル１１４が無色油状物として得られる：Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３２８.１、実測値３２８.１。
工程Ｃ：２−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル１１４（２.６ｇ、７.９４ミリモル）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解する。ホウ化水素ナトリウム（１.５ｇ、４０.２ミリモル）を添加し、そして混合物を６４時間加熱還流する。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、そして１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発させて標題化合物１１５が得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.８５（ｓ, １Ｈ）, ７.７４（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.５７（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ３.６９（ｓ, ２Ｈ）, １.３２（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２８６.１、実測値２８６.１。
Figure 2009514964
中間物質１１８：２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エタノール
工程Ａ：シアノ−酢酸ベンジルエステル（２ｇ、１１.４ミリモル）およびチオアセトアミド（２.１４ｇ、２８.５ミリモルをＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解する。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ１０.８ｍｌ、４３.３ミリモル）を添加し、そして混合物を１００℃で２時間加熱する。混合物を冷却し、水（３０ｍｌ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出する。有機層を水（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、次いでブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発させて粗製チオカルバモイル−酢酸ベンジルエステル１１６が得られ、それをさらに精製することなく工程Ｂで使用する：Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２１０.１、実測値２１０.０。
工程Ｂ：チオカルバモイル−酢酸ベンジルエステル１１６（０.８ｇ、３.８ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（１.０ｇ、３.８１ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、そして２時間加熱還流する。混合物を冷却し、そしてろ過して［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル１１７が得られる：Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値３１６.１、実測値３１６.０。
工程Ｃ：［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル１１７（３９７ｍｇ、１.２６ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、次いでＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ１.２６ｍｌ、１.２６ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌する。水（５ｍｌ）をゆっくりと添加することにより反応をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）により精製して２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エタノール１１８が白色粉末として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.９７（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.６６（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.４８（ｓ, １Ｈ）, ５.４７（ｍ, １Ｈ）, ４.０９（ｔ, Ｊ＝５.６Ｈz, ２Ｈ）, ３.２８（ｔ, Ｊ＝６.０Ｈz, ２Ｈ）；Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３ＮＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２７４.０、実測値２７４.０。
中間物質１１９：４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−チオール
Figure 2009514964
 ２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（１０ｇ、３７.４ミリモル）およびジチオカルバミン酸アンモニウム（４.２ｇ、３７.４ミリモル）を無水アセトン（１００ｍｌ）に溶解し、そして２時間加熱還流する。溶液を冷却し、そして室温で２時間攪拌し、次いでろ過し、そしてアセトンで洗浄して４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−チオール１１９が白色固体として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７.９９（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ７.７９（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ７.４７（ｓ, １Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値２６２.１、実測値２６２.０。
Figure 2009514964
実施例Ａ１：（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸
工程Ａ：中間物質１０５（２５ｍｇ、０.０９ミリモル）、中間物質２４（２６ｍｇ、０.１１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３５ｍｇ、０.１４ミリモル）を無水ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。アゾジカルボン酸ジエチル（２９μｌ、０.１８ミリモル）をゆっくりと添加した後、溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を除去して粗製（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルが得られ、それをさらに精製することなく工程Ｂで使用する。
工程Ｂ：粗製（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルをＴＨＦ（１.８ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（０.６ｍｌ）中１Ｍ ＬｉＯＨを添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（０.７ｍｌ）で酸性にし、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加し、そして有機層をＨ２Ｏ（３×５ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）で精製して標題化合物Ａ１が無色ガラス状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７.７７（ｄ, Ｊ＝７.９Ｈz, ２Ｈ）, ７.４４（ｄ, Ｊ＝７.９Ｈz, ２Ｈ）, ７.２４（ｓ, １Ｈ）, ６.４５（ｓ, １Ｈ）, ６.０９（ｓ, １Ｈ）, ４.３６（ｓ, ２Ｈ）, ３.８６（ｔ, Ｊ＝６.０Ｈz, ２Ｈ）, ３.１１（ｔ, Ｊ＝７.７Ｈz, ２Ｈ）, ２.１６（ｍ, ２Ｈ）, ２.０１（ｓ, ３Ｈ）, １.９１（ｍ, １Ｈ）, ０.６９（ｍ, ２Ｈ）, ０.３７（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値４９２.１、実測値４９２.２。
前記の実施例に記載された手順を繰り返すことにより、適切な出発材料を用いて表１で同定されるような以下の式Ｉの化合物が得られる。
表１
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
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Figure 2009514964
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Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
実施例Ｂ１： ２−（２,３−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
工程Ａ：メタンスルホン酸３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロピルエステル１０６（３７ｍｇ、０.１０ミリモル）および２−（４−ヒドロキシ−２,３−ジメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル７８（２３.８ｍｇ、０.１０ミリモル）を無水アセトニトリル（２ｍｌ）に溶解する。炭酸セシウム粉末（５０ｍｇ、０.１６ミリモル）を添加し、そして溶液を５５℃で６時間激しく攪拌する。ろ過および濃縮して粗製２−（２,３−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを生じ、それをさらに精製することなく工程Ｂで使用する。
工程Ｂ：粗製２−（２,３−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルをジオキサン（１.５ｍｌ）に溶解する。水酸化リチウム一水和物（０.１０ｇ、過剰）および水（０.５ｍｌ）を添加する。混合物を６０℃で２時間攪拌する。室温まで冷却し、濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）で精製して標題化合物Ｂ１が、無色油状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.９９（ｄ, Ｊ＝８.１Ｈz, ２Ｈ）, ７.６７（ｄ, Ｊ＝８.１Ｈz, ２Ｈ）, ７.４６（ｓ, １Ｈ）, ６.７２（ｄ, Ｊ＝８.８Ｈz, １Ｈ）, ６.６１（ｄ, Ｊ＝８.７Ｈz, １Ｈ）, ４.０５（ｔ, Ｊ＝６.０Ｈz, ２Ｈ）, ３.３０（ｔ, Ｊ＝７.４Ｈz, ２Ｈ）, ２.３７（ｍ, ２Ｈ）, ２.１８（ｓ, ６Ｈ）, １.５４（ｓ, ６Ｈ）. １９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝−６２.４９；Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値４９４.２、実測値４９４.２。
前記の実施例に記載された手順を繰り返すことにより、適切な出発材料を用いて表２で同定されるような以下の式Ｉの化合物が得られる。
表２
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
実施例Ｃ１：（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸
工程Ａ：［２−メチル−４−（２−チオカルバモイル−エトキシ）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル３１（２２ｍｇ、０.０８ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（２０ｍｇ、０.０７５ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして密閉管中１０分間マイクロ波照射を供することにより１６０℃で加熱して粗製（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルが得られ、それをさらに精製することなく工程Ｂで使用する。
工程Ｂ：ＭｅＯＨ中粗製（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステルにＴＨＦ（２ｍｌ）および１Ｎ ＬｉＯＨ（１ｍｌ）を添加する。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）で精製して標題化合物Ｃ１が、無色ガラス状物として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８.２１（ｄ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）, ７.８８（ｄ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）, ７.７１（ｓ, １Ｈ）, ７.０３（ｓ, １Ｈ）, ６.９３（ｓ, ２Ｈ）, ４.８４（ｓ, ２Ｈ）, ４.５５（ｔ, Ｊ＝６.４Ｈz, ２Ｈ）, ３.７４（ｔ, Ｊ＝６.４Ｈz, ２Ｈ）, ２.３９（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値４３８.１、実測値４３８.１。
前記の実施例に記載された手順を繰り返すことにより、適切な出発材料を用いて表３で同定されるような以下の式Ｉの化合物が得られる。
表３
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
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Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
実施例Ｄ１：｛４’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸
工程Ａ：（２−メチル−４−チオカルバモイルメトキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル４０（３１５ｍｇ、１.１７ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（２９８ｍｇ、１.１１ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして２時間加熱還流する。混合物を冷却し、そして得られた沈殿をろ過により収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして真空下乾燥させて｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルが得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８.０１（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.６８（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.６１（ｓ, １Ｈ）, ６.８９（ｄ, Ｊ＝２.４Ｈz, １Ｈ）, ６.７６（ｄｄ, Ｊ＝２.８, ８.４Ｈz, １Ｈ）, ６.６７（ｄ, Ｊ＝８.８Ｈz, １Ｈ）, ５.３７（ｓ, ２Ｈ）, ４.５９（ｓ, ２Ｈ）, ４.２５（ｑ, Ｊ＝７.２Ｈz, ２Ｈ）, ２.２９（ｓ, ３Ｈ）, １.２９（ｔ, Ｊ＝７.２Ｈz, ３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値４５２.１、実測値４５２.４。
工程Ｂ：｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（２２０ｍｇ、０.４８ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解する。臭素（６２μｌ、１.２ミリモル）を予めＡｃＯＨ（０.２ｍｌ）に溶解し、次いで溶液に添加する。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで水（１０ｍｌ）に注ぎ、そしてジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出する。有機層をＮａＨＣＯ３飽和 溶液および重亜硫酸ナトリウムで連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。残留物をヘキサンで粉砕し、そしてろ過して｛５−ブロモ−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルが得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.９５（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.６２（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.５８（ｓ, １Ｈ）, ６.８８（ｓ, １Ｈ）, ６.８３（ｓ, １Ｈ）, ５.３７（ｓ, ２Ｈ）, ４.５３（ｓ, ２Ｈ）, ４.２０（ｑ, Ｊ＝７.２Ｈz, ２Ｈ）, ２.１９（ｓ, ３Ｈ）, １.２４（ｔ, Ｊ＝７.２Ｈz, ３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＦ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値５３０.０、実測値５３０.２。
工程Ｃ：｛５−ブロモ−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（２０ｍｇ、０.０４ミリモル）、４−メトキシフェニルボロン酸（７.２ｍｇ、０.０５ミリモル）および炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０.１２ミリモル）を水（１２０μｌ）、エタノール（９０μｌ）および１,２−ジメトキシエタン（３６０μｌ）の混合物に溶解する。混合物をアルゴンで２分間脱気する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０モル％）を添加し、そして混合物を密閉管中５分間マイクロ波照射（１８０℃）に供して粗製｛４’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルが得られ、それをさらに精製することなく工程Ｂで使用する：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３ＮＯ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値５５８.２、実測値５５８.３。
工程Ｄ：工程Ｃからの｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルの溶液にＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０.２ｍｌ）中１Ｍ ＬｉＯＨの溶液を添加する。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでそれを１Ｍ ＨＣｌ（０.３ｍｌ）で酸性にする。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、そして有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）で精製して標題化合物Ｄ１が白色固体として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.９７（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.６７（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.５５（ｓ, １Ｈ）, ７.４９（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ６.９８（ｓ, １Ｈ）, ６.９４（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ６.７８（ｓ, １Ｈ）, ５.２９（ｓ, ２Ｈ）, ４.６９（ｓ, ２Ｈ）, ３.８５（ｓ, ３Ｈ）, ２.３３（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３ＮＯ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値５３０.１、実測値５３０.３。
前記の実施例に記載された手順を繰り返すことにより、適切な出発材料を用いて表４で同定されるような以下の式Ｉの化合物が得られる。
表４
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
実施例Ｅ１：｛４’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸
工程Ａ：（５−ブロモ−２−メチル−４−チオカルバモイルメトキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル４３（５０ｍｇ、０.１４ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（４０ｍｇ、０.１７ミリモル）をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして２時間加熱還流する。混合物を冷却し、得られた沈殿をろ過し、そして洗浄して｛５−ブロモ−２−メチル−４−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルが白色粉末として得られ、それをさらに精製することなく工程Ｂで使用する：Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値５０７.１、実測値５０６.９。
工程Ｂ：｛５−ブロモ−２−メチル−４−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（２６ｍｇ、０.０５３ミリモル）、４−メトキシフェニルボロン酸（８ｍｇ、０.０５３ミリモル）および炭酸ナトリウム（１７ｍｇ、０.１６ミリモル）を水（１２０μｌ）、エタノール（９０μｌ）および１,２−ジメトキシエタン（３６０μｌ）の混合物に溶解する。混合物をアルゴンで２分間脱気する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０モル％）を添加し、そして混合物を密閉管中５分間マイクロ波照射（１８０℃）に供して粗製｛４’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルが得られ、それを工程Ｃで直接使用する：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ２Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値５３５.２、実測値５３５.１。
工程Ｃ：工程Ａからの｛４’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸エチルエステルの溶液にＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０.２ｍｌ）中１Ｍ ＬｉＯＨの溶液を添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。次いでそれを１Ｍ ＨＣｌ（０.２５ｍｌ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加し、そして有機層をブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）で精製して標題化合物Ｅ１が白色固体として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８.２１（ｓ, １Ｈ）, ８.０７（ｄ, Ｊ＝８.８Ｈz, ２Ｈ）, ７.９７（ｄ, Ｊ＝８.８Ｈz, ２Ｈ）, ７.２６（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ６.９１（ｓ, １Ｈ）, ６.７５（ｄ, Ｊ＝８.８Ｈz, ２Ｈ）, ６.５５（ｓ, １Ｈ）, ５.１８（ｓ, ２Ｈ）, ４.４８（ｓ, ２Ｈ）, ３.５５（ｓ, ３Ｈ）, １.９９（ｓ, ３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２３Ｎ２Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値５０７.１、実測値５０７.１。
前記の実施例に記載された手順を繰り返すことにより、適切な出発材料を用いて表５で同定されるような以下の式Ｉの化合物が得られる。
表５
Figure 2009514964
Figure 2009514964
Figure 2009514964
実施例Ｆ１：｛５−シクロプロピル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸
工程Ａ：銅粉末（１９ｍｇ、０.２９ミリモル）をトルエン（４ｍｌ）中でスラリー状にする。ヨウ素（０.８ｍｇ、０.００３２ミリモル）を添加し、そして褐色が消失するまで室温で攪拌する（〜１０分間）。ジヨードメタン（１０.４μｌ、０.１２９ミリモル）および｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−５−ビニル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（３０ｍｇ、０.０６ミリモル、実施例Ｄ４参照）を添加し、そして混合物を３時間加熱還流する。次いでそれを冷却し、ろ過し、そして濃縮して｛５−シクロプロピル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルが得られ、それをさらに精製することなく工程Ｂで使用する：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値４７８.１、実測値４７８.１。
工程Ｂ：｛５−シクロプロピル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルをＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、そしてＨ２Ｏ（０.２ｍｌ）中１Ｍ ＬｉＯＨの溶液を添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。次いでそれを１Ｍ ＨＣｌ（０.２５ｍｌ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加し、そして有機層をブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）で精製して標題化合物Ｆ１が白色固体として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８.３９（ｓ, １Ｈ）, ８.１９（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.８３（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ６.９８（ｓ, １Ｈ）, ６.３５（ｓ, １Ｈ）, ５.４６（ｓ, ２Ｈ）, ４.６３（ｓ, ２Ｈ）, ２.１５（ｓ, ３Ｈ）, ０.９１（ｍ, ２Ｈ）, ０.６４（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値４６４.１、実測値４６４.０。
Figure 2009514964
実施例Ｇ１：｛５−エチル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸
工程Ａ：｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−５−ビニル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（４０ｍｇ、０.０９ミリモル）および１,４−シクロヘキサジエン（４０μｌ、０.４３ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解する。パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温で１６時間攪拌する。混合物をろ過し、そして濃縮して｛５−エチル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルが得られ、それをさらに精製することなく工程Ｂで使用する：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値４６６.１、実測値４６６.１。
工程Ｂ：｛５−エチル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルをＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、そしてＨ２Ｏ（０.２ｍｌ）中１Ｍ ＬｉＯＨの溶液を添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。次いで１Ｍ ＨＣｌ（０.２５ｍｌ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加し、そして有機層をブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）で精製して標題化合物Ｇ１が白色固体として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８.３８（ｓ, １Ｈ）, ８.１９（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.８２（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ６.９８（ｓ, １Ｈ）, ６.７２（ｓ, １Ｈ）, ５.４４（ｓ, ２Ｈ）, ４.６３（ｓ, ２Ｈ）, ２.６０（ｑ, Ｊ＝７.２Ｈz, ２Ｈ）, ２.１７（ｓ, ３Ｈ）, １.１６（ｔ, Ｊ＝７.２Ｈz, ３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値４５２.１、実測値４５２.１。
Figure 2009514964
実施例Ｈ１：［４−（４−ビフェニル−４−イル−チアゾール−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェノキシ］−酢酸
工程Ａ：（５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル２４（４０ｍｇ、０.１７ミリモル）および４−ビフェニル−４−イル−２−クロロメチル−チアゾール１０２（４８ｍｇ、０.１７ミリモル）を無水アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０.３４ミリモル）を添加し、そして混合物を１時間加熱還流して［４−（４−ビフェニル−４−イル−チアゾール−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステルが得られ、それをさらに精製することなく工程Ｂで使用する：Ｃ２９Ｈ２８ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値４８６.２、実測値４８６.１。
工程Ｂ：工程Ａからの［４−（４−ビフェニル−４−イル−チアゾール−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステルの溶液にＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０.２ｍｌ）中１Ｍ ＬｉＯＨの溶液を添加する。混合物を室温で１時間攪拌する。次いでそれを１Ｍ ＨＣｌ（０.２５ｍｌ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を添加し、そして有機層をブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）で精製して標題化合物Ｈ１が白色固体として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.９８（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ７.６７（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ７.６５（ｄ, Ｊ＝７.６Ｈz, ２Ｈ）, ７.５４（ｓ, １Ｈ）, ７.４６（ｔ, Ｊ＝７.２Ｈz, ２Ｈ）, ７.３６（ｔ, Ｊ＝７.２Ｈz, １Ｈ）, ６.８１（ｓ, １Ｈ）, ６.３８（ｓ, １Ｈ）, ５.４３（ｓ, ２Ｈ）, ４.６１（ｓ, ２Ｈ）, ２.２６（ｓ, ３Ｈ）, ２.２１（ｍ, １Ｈ）, ０.９７（ｍ, ２Ｈ）, ０.６４（ｍ, ２Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２６ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値４７２.２、実測値４７２.１。
Figure 2009514964
実施例Ｉ１：２−（２,５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
工程Ａ：密閉管中メルカプトチアゾール１１９（０.６５ｇ、２.４９ミリモル）、臭化物９７（０.５５ｇ、１.６６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.２８ｇ、１.９９ミリモル）を無水アセトニトリル（１５ｍｌ）に懸濁する。混合物を激しく攪拌し、そして一晩加熱還流する。次いで反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、そして溶媒を真空下除去する。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で２回洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨグラジエント）により精製して２−（２,５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルが無色油状物として得られる。
工程Ｂ：ＴＨＦ（３ｍｌ）および１Ｎ ＬｉＯＨ（１ｍｌ）を工程Ａから誘導された溶液に添加する。混合物を５０℃で５時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（〜１.５ｍｌ）で酸性にする。反応混合物をＤＣＭ（３ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、そして真空下濃縮する。残留物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に取り、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮグラジエント）で精製して標題化合物Ｉ１が白色固体として得られる：１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７.９６（ｄ, Ｊ＝８.０Ｈz, ２Ｈ）, ７.６６（ｄ, Ｊ＝８.４Ｈz, ２Ｈ）, ７.４７（ｓ, １Ｈ）, ６.６８（ｓ, １Ｈ）, ６.６４（ｓ, １Ｈ）, ４.３２（ｔ, Ｊ＝６.４Ｈz, ２Ｈ）, ３.７１（ｔ, Ｊ＝６.４Ｈz, ２Ｈ）, ２.１６（ｓ, ３Ｈ）, ２.１４（ｓ, ３Ｈ）, １.５４（ｓ, ６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３ＮＯ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）ＭＳ計算値５１２.１、実測値５１２.０。
前記の実施例に記載された手順を繰り返すことにより、適切な出発材料を用いて表６で同定されるような以下の式Ｉの化合物が得られる。
表６
Figure 2009514964
転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを用いて、本発明の化合物がＰＰＡＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単には、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合された酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含有するキメラタンパク質のための発現ベクターを、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にあるレポータープラスミドと一緒に一過性トランスフェクションにより哺乳動物細胞に導入する。ＰＰＡＲモジュレーターへの暴露時に、ＰＰＡＲ転写活性が変化し、そしてルシフェラーゼレベルの変化によりこれをモニタリングすることができる。トランスフェクトされた細胞がＰＰＡＲアゴニストに暴露された場合、ＰＰＡＲ依存性の転写活性が上昇し、そしてルシフェラーゼレベルが高くなる。
２９３Ｔヒト胚性腎細胞（８×１０６）を１７５ｃｍ２フラスコに播種し、１日後に１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／ファンギゾーム（Fungisome）、ＤＭＥＭ培地中で実験を開始する。細胞をＰＢＳ（３０ｍｌ）での洗浄により回収し、そして次にトリプシン（０.０５％；３ｍｌ）を用いて解離させる。アッセイ培地（ＤＭＥＭ、ＣＡ−デキストランウシ胎仔血清（５％））の添加によりトリプシンを不活化する。細胞を沈降させ、そして１７００００細胞／ｍｌに再懸濁する。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ ＬＢＤ発現プラスミド（１μｇ）、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド（１μｇ）、Fugene（３：１比率；６μｌ）および血清不含培地（２００μｌ）のトランスフェクション混合物を調製し、そして室温で１５−４０分間インキュベートした。トランスフェクション混合物を細胞に添加して０.１６Ｍ細胞／ｍｌが得られ、そして次に細胞（５０μｌ／ウェル）を３８４白色、固体底、ＴＣ処理ブレートに蒔く。細胞をさらに３７℃、５.０％ＣＯ２で５−７時間インキュベートする。ＤＭＳＯ中各被験化合物に関して、化合物濃度１０μＭで出発して、１２段階の希釈（３倍連続希釈）を調製する。アッセイプレートの各ウェルの細胞に被験化合物（５００ｎｌ）を添加し、そして細胞を３７℃、５.０％ＣＯ２で１８−２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイバッファー、Bright−Glo（登録商標）（２５％；２５μｌ；Promega）を各ウェルに添加する。さらに室温で５分間インキュベートした後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
発光の未処理の値を、各プレートに存在するＤＭＳＯ対照の値で割ることにより正規化する。正規化されたデータを分析し、そしてPrizmグラフフィッティングプログラムを用いて用量応答曲線を適合させる。ＥＣ５０は、化合物が最大値と最小値の半分の応答を引き出す濃度として定義される。化合物により引き出された応答と参照ＰＰＡＲモジュレーターについて得られた最大値との比較により相対効果（または効果パーセント）を計算する。
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は例えば本出願に記載されるインビトロ試験により示されるような価値ある薬理学的特性を呈する。本発明の化合物は好ましくはＰＰＡＲδおよび／またはＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγについて５μＭ未満、さらに好ましくは１μＭ未満、さらに好ましくは５００ｎｍ未満、さらに好ましくは１００ｎｍ未満のＥＣ５０を有する。本発明の化合物は好ましくはＰＰＡＲδに対して、すなわちＰＰＡＲα以下であるＥＣ５０を有し、それは言い換えるとＰＰＡＲγより１０倍少ないＥＣ５０を有する。
本明細書に記載される実施例および実施態様は説明目的のためだけのものであり、そして種々の修飾または変更はそれに鑑みて当業者に示唆され、そして本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。本明細書に引用された全ての出版物、特許および特許出願は全目的に関して出典明示により本明細書の一部とする。

Claims (18)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009514964
     （式中、
    ｎは０、１、２および３から選択され；
    ｐは０、１、２および３から選択され；
    ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ７ａおよびＣＲ７ａＲ７ｂから選択され；ここでＲ７ａおよびＲ７ｂは水素およびＣ１-６アルキルから別個に選択され；
    ＺはＣＲ８ａＲ８ｂおよびＳから選択され；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂは水素およびＣ１-６アルキルから別個に選択され；
    ＷはＯおよびＳから選択され；
    Ｒ１は−Ｘ１ＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１、−Ｘ１ＳＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１および−Ｘ１ＯＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１から選択され；ここでＸ１およびＸ２は単結合およびＣ１-４アルキレンから別個に選択され；そしてＲ９およびＲ１０は水素、Ｃ１-４アルキルおよびＣ１-４アルコキシから別個に選択されるか；またはＲ９およびＲ１０はＲ９およびＲ１０が結合する炭素原子と一緒にＣ３-１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１１は水素およびＣ１-６アルキルからそれぞれ選択され；
    Ｒ２はハロ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-４アルコキシ、Ｃ１-４アルキルチオ、Ｃ３-１２シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリールおよびＣ５-１０ヘテロアリールから別個に選択され；ここでＲ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはハロ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-６アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１-６アルキル、ハロ置換Ｃ１-６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａおよびＮＲ１４ａＲ１４ｂから別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換され；ここでＲ１４ａおよびＲ１４ｂは水素およびＣ１−６アルキルから別個に選択され；
    Ｒ３およびＲ４は水素およびＣ１−６アルキルから別個に選択され；
    Ｒ５およびＲ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから別個に選択され；
    ここでＲ５およびＲ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ１２、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＲ１３、−ＸＮＲ１２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＸＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＸＮＲ１２ＸＲ１３および−ＸＯＸＲ１３から別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換され；ここで任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基はさらにハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換され；ここでＸは単結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１２は水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１３はＣ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここでＲ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換され；ただしＲ５またはＲ６の双方ではないがＲ５またはＲ６のいずれかは水素またはメチルでなければならない）
    で示される化合物；ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
  2. ｎが０、１、２および３から選択され；
    ｐが０、１および２から選択され；
    ＹがＯおよびＳから選択され；
    ＺがＣＲ８ａＲ８ｂおよびＳから選択され；ここでＲ８ａおよびＲ８ｂが水素およびＣ１−６アルキルから別個に選択され；
    ＷがＯおよびＳから選択され；
    Ｒ１が−Ｘ１ＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１、−Ｘ１ＳＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１および−Ｘ１ＯＣＲ９Ｒ１０Ｘ２ＣＯ２Ｒ１１から選択され；ここでＸ１およびＸ２が単結合およびＣ１−４アルキレンから別個に選択され；そしてＲ９およびＲ１０が水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから別個に選択されるか；またはＲ９およびＲ１０がＲ９およびＲ１０に結合する炭素原子と一緒にＣ３−１２シクロアルキルを形成し；そしてＲ１１が水素およびＣ１−６アルキルからそれぞれ選択され；
    Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから別個に選択され；ここでＲ２の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルがハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａおよびＮＲ１４ａＲ１４ｂから別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換され；ここでＲ１４ａおよびＲ１４ｂが水素およびＣ１−６アルキルから別個に選択され；
    Ｒ３およびＲ４が水素およびＣ１−６アルキルから別個に選択され；
    Ｒ５がハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリールおよび−ＸＮＲ１２Ｒ１２から別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換されたＣ６−１０アリールであり；ここでＲ１２が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして
    Ｒ６が水素およびメチルから選択される；請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＳＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈ、−ＣＲ５Ｒ６ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＣＲ５Ｒ６ＣＯ２Ｈから選択され；ここでＲ５およびＲ６が水素、メチル、メトキシおよびエトキシから別個に選択されるか；またはＲ５およびＲ６がＲ５およびＲ６が結合する炭素原子と一緒にシクロペンチルを形成する、請求項２に記載の化合物。
  4. 各Ｒ２がメチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、フラニル、フェニル、ピリジニル、チエニル、ピロリジニルおよびベンゾ［１,３］ジオキソリルから別個に選択され；ここでＲ２の該ピリジニルまたはフェニルがハロ、メチル−カルボニル、ジメチル−アミノ、メトキシ、ハロ置換メトキシ、メチル−チオ、エテニル、ヘキセニルおよびプロピルオキシから別個に選択される１から３個のラジカルで場合によっては置換される、請求項３に記載の化合物。
  5. （５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；２−メチル−２−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；（２−シクロプロピル−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（±）−２−エトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；（±）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；（３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；２−メチル−２−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；（２−シクロプロピル−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（３−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（２−シクロプロピル−３−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（２−シクロプロピル−３−｛２−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛２−メチル−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；３−（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；３−（２−シクロプロピル−５−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；３−（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；３−（４−シクロプロピル−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；２−メチル−２−（３−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；（±）−２−メチル−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；（±）−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酪酸；２−メチル−２−（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；２−（２,３−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；（±）−２−エトキシ−３−（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；２−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸；２−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；（３−メトキシ−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−メトキシ−３−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−酢酸；（±）−３−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸；３−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−２,２−ジメチル−プロピオン酸；２−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸；（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（４−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；｛２−メチル−４−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛３−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−プロポキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；｛２−メチル−４−［３−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−酢酸；（２−メチル−４−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛４−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ブトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（４−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ブトキシ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸；｛２−メチル−４−［４−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−ブトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；｛５−シクロプロピル−２−メチル−４−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；（５−シクロプロピル−２−メチル−４−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；（３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；｛３−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸；（３−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（２−シクロプロピル−３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；｛２−シクロプロピル−３−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸；（２−シクロプロピル−３−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；｛４−シクロプロピル−３−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−酢酸；（４−シクロプロピル−３−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；２−メチル−２−（４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；２−メチル−２−｛４−［２−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イル）−エトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；２−メチル−２−（４−｛２−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；｛４’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛４−メチル−４’−トリフルオロメトキシ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛４−メチル−４’−メチルスルファニル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−５−ビニル−フェノキシ｝−酢酸；｛５−ヘキシ−１−エニル−２−メチル−４−［４−（４−トリフル
    オロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛５−フラン−３−イル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−メチル−４’−プロポキシ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛３’−クロロ−４’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛５−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４’−アセチル−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛４’−ジメチルアミノ−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛２−メチル−５−チオフェン−２−イル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−メチル−４’−メチルスルファニル−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛３’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛２−メチル−５−ピロリジン−１−イル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；（±）−（４’−メトキシ−４−メチル−６−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−ビフェニル−３−イルオキシ）−酢酸；（４’−メトキシ−４−メチル−６−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−ビフェニル−３−イルオキシ）−酢酸；（２−メチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−エトキシ｝−５−ビニル−フェノキシ）−酢酸；｛４’−メトキシ−４−メチル−６−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛４’−メトキシ−６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；［４’−メトキシ−４−メチル−６−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸；｛６−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−４’−メトキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛６−［４−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−４’−メトキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛６−［４−（４−シアノ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−４’−メトキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；［６−（４−ビフェニル−４−イル−チアゾール−２−イルメトキシ）−４’−メトキシ−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸；［４’−メトキシ−４−メチル−６−（４−ナフタレン−２−イル−チアゾール−２−イルメトキシ）−ビフェニル−３−イルオキシ］−酢酸；｛４’−メトキシ−６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−４−メチル−ビフェニル−３−イルオキシ｝−酢酸；｛５−シクロプロピル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛５−エチル−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；［４−（４−ビフェニル−４−イル−チアゾール−２−イルメトキシ）−５−シクロプロピル−２−メチル−フェノキシ］−酢酸；２−（２,５−ジメチル−４−｛２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；および２−（２,５−ジメチル−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−プロポキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. 動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、ＰＰＡＲ活性の調整が疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または寛解させることができる動物における疾患または障害を処置する方法。
  7. ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも一つのＰＰＡＲである請求項６に記載の方法。
  8. ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの双方である請求項７に記載の方法。
  9. 疾患または障害が予防の処置、異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、悪液質、炎症、関節炎、癌、食欲不振症、神経性食欲不振症、過食症、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病、およびシンドローム−Ｘから選択される請求項６に記載の方法。
  10. 疾患または障害がＨＩＶ消耗症候群、長期間の重症疾病、筋肉量および／または筋肉強度の減少、除脂肪体重の減少、高齢者における筋肉強度および機能の維持、筋持久性および筋肉機能の低下、ならびに高齢者における脆弱性から選択される請求項６に記載の方法。
  11. ＰＰＡＲ活性が疾患の病状および／または総体症状に寄与する動物における疾患を処置するための医薬品の製造における請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
  12. ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも一つのＰＰＡＲである請求項１１に記載の使用。
  13. ＰＰＡＲ活性がＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの双方である請求項１２に記載の使用。
  14. 一つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた治療上有効量の請求項１から５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  15. １）請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；ならびに２）：
    ａ）インスリン、インスリン誘導体および擬似物質；スルホニル尿素、例えばグリピザイド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド系、例えばナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤のようなインスリン増感剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアニド系；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１擬似物質；ＤＰＰ７２８、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；ＡＧＥ破壊剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたは（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０のようなチアゾリドン誘導体（グリタゾン）のような抗糖尿病薬；
    ｂ）ロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート系；ニコチン酸およびアスピリンのような脂質低下薬；
    ｃ）フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンもしくはエコピパム、エフェドリン、シュードエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満薬または食用調節薬；
    ｄ）エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿薬；チアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えばチオルファン、テルテオチオルファン（terteo-thiorphan）、ＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、とりわけバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アリスキレン、テルラキレン、ジテキレン、ＲＯ６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβアドレナリン作動性受容体遮断薬；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤のような抗高血圧薬；
    ｅ）ＨＤＬ上昇化合物；
    ｆ）Zetia（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
    ｇ）Ａｐｏ−Ａ１類似体および擬似物質；
    ｈ）キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
    ｉ）アナストラゾール、ファドラゾール、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
    ｊ）アスピリン、硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
    ｋ）エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
    ｌ）フェマラのようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤、プラチン化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物のような化学療法剤；ならびに
    ｍ）テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロンのような５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬物および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬物；
    から選択される少なくとも一つの活性成分；
    または各々の場合でその薬学的に許容される塩；および場合によっては薬学的に許容される担体；
    を含む医薬用組み合わせ、特に医薬組成物。
  16. 異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性大腸炎、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型および２型糖尿病、グルコース代謝障害（ＩＧＭ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時高血糖（ＩＦＧ）およびシンドローム−Ｘのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する症状の処置または予防のための請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の組み合わせ。
  17. 医薬品として使用するための請求項１から５のいずれかに記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物または請求項１１に記載の組み合わせ。
  18. 異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管病、心血管病、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性大腸炎、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、耐糖能障害、１型および２型糖尿病、グルコース代謝障害（ＩＧＭ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時高血糖（ＩＦＧ）およびシンドローム−Ｘのような耐糖能障害、高血糖およびインスリン抵抗性が関与する症状の処置または予防のための医薬品の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の化合物または請求項１４に記載の医薬組成物または請求項１５に記載の組み合わせの使用。
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