CN113956213A - 一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用 - Google Patents
一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113956213A CN113956213A CN202111401767.1A CN202111401767A CN113956213A CN 113956213 A CN113956213 A CN 113956213A CN 202111401767 A CN202111401767 A CN 202111401767A CN 113956213 A CN113956213 A CN 113956213A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- ppar
- delta
- halogenated
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 2, 4-disubstituted thiazole structure Chemical group 0.000 title claims abstract description 27
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 claims 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 241000242739 Renilla Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- TYUWZKSJURGPRJ-UHFFFAOYSA-N (4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)methanol Chemical compound S1C(CO)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 TYUWZKSJURGPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010864 dual luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 2
- GWFISTWSEPVSDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenyl-1,3-thiazole-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GWFISTWSEPVSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VJNLGFXIBCGQLL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-chloro-1-phenylethanone Chemical group ClC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 VJNLGFXIBCGQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLKIGMEFVPQFJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methoxy-1-phenylethanone Chemical group COC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 AKLKIGMEFVPQFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010014935 Enzyme abnormality Diseases 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000254158 Lampyridae Species 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000013231 NASH rodent model Methods 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001593 brown adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 102000004233 multidrug resistance protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000743 multidrug resistance protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类2，4‑二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂，含有有效量的式(I)所示化合物或/和其药学上可接受的衍生物：
所述的衍生物包括盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药。本发明提供的PPARα/δ双重激动剂可用于治疗和/或预防与PPARα/δ活性有关的疾病，例如糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝等。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用。
背景技术
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，主要表现为不明原因的肝内脂肪蓄积，通常伴有炎症和细胞内损伤,好发于中老年特别是超重肥胖个体。NASH是一种以炎症和瘢痕组织为特征的脂肪肝疾病，进一步发展可导致肝硬化，并且在某些严重情况下可导致肝癌。在过去20年里，其前驱疾病—非酒精性脂肪性肝病的发病率已翻倍，成为导致患慢性肝病及肝酶异常的首要原因。
NASH的发病机制现在比较公认的是“二次打击”学说。“第一次打击”是肝脏脂肪堆积，即肝细胞内脂质内流增加、脂肪酸β氧化能力下降、甘油三酯外流减少、胰岛素抵抗等；“第二次打击”是肝脏炎症反应及纤维化，主要表现为氧化应激增强及各种炎症因子增多、肝细胞坏死等。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族包括三个亚型，分别是PPARα、PPARδ和PPARγ，三者均在代谢调控方面发挥重要作用。PPARα主要分别于肝细胞、心机细胞、棕色脂肪细胞上，调控脂质代谢和胆汁酸合成过程中所需基因蛋白的表达。激活PPARα会增加胆汁酸合成及转运基因例如CYP7A1、CYP27A1、UGT1A1、MDR3和ASBT等的转录翻译，结果是NF-κβ被抑制，进而导致白细胞因子IL-1β和IL-6的表达减少，炎症降低。PPARδ主要表达在肝细胞、Kupffer细胞、星形细胞上，激活PPARδ能够促进脂肪酸氧化、减少胆固醇吸收和合成、抵御炎症纤维化等作用。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的不足，提供一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用。
本发明的第一个目的在于，提供一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂，含有有效量的式(I)所示化合物或/和其药学上可接受的衍生物：
其中，R1和R2分别独立地选自氢原子、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤化的C1-C6烷基、羟基、-OCH2O-、-OR5、-NH2、-NHR5、-NR5R6、Ar环；
其中，Ar环是任选自被0～5个选自取代基组a的基团取代的C6-C10芳基；
取代基组a包括：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤化的C1-C6烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、-NHOH、-NH-O-(C1-C6烷基)、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)-(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2；
R3和R4分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤化的C1-C6烷基、羟基、-OR5、-NH2、-NHR5、-NR5R6、卤素，并且R3和R4分别独立地位于苯环的2、3、5或6位；
其中R5和R6分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤化的C1-C6烷基。
进一步，所述的衍生物包括盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药。
进一步，R1和R2分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤化的C1-C6烷基、卤素，并且R1和R2分别独立地位于苯环的2、3或4位；R3和R4分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤化的C1-C6烷基、卤素，并且R3和R4分别独立地位于苯环的2、3、5或6位。
进一步，所述的PPARα/δ双重激动剂结构式如下：
本发明的第二个目的在于，提供上述PPARα/δ双重激动剂在治疗和/或预防与PPARα/δ活性有关疾病的领域的应用，尤其是在糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝领域的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明提供的化合物或/和其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药可用于治疗和/或预防与PPARα/δ活性有关的疾病，例如糖尿病、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝等，对PPARα/δ具有良好的激动活性。
附图说明
图1体现了实施例6中化合物6对MCD饮食造成的NASH模型小鼠肝脏指标的影响。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
化合物1—2-(2,6-二甲基-4-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸的制备：
步骤1：
取100mL茄形瓶，将取代的溴代苯乙酮(5mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入硫代草氨酸乙酯(5mmol)，80℃下回流6小时。TLC检测反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂，用乙酸乙酯稀释后依次用1N碳酸氢钠水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，最后有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化得到白色固体产物4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯(产率73.8％)。
步骤2：
取100mL茄形瓶，将化合物4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯(3mmol)溶于冰水浴的无水四氢呋喃中，氢化铝锂(12mmol)分批次加入反应液中，维持0℃反应。TLC检测反应结束后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到无色油状产物(4-苯基噻唑-2-基)甲醇(产率82.1％)。
步骤3：
取50mL茄形瓶，将化合物(4-苯基噻唑-2-基)甲醇(2mmol)溶于DCM(10mL)中，加入三乙胺(3mmol)，滴加甲磺酰氯(3mmol)，室温反应。TLC检测反应结束后，加水淬灭反应，用DCM萃取反应液，合并有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到无色油状产物(4-苯基噻唑-2-基)甲基甲磺酸酯(产率85.3％)。
步骤4：
取25mL茄形瓶，将化合物(4-苯基噻唑-2-基)甲基甲磺酸酯(238mg,1mmol)和化合物2-(4-羟基-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(1mmol)溶于无水DMF(3mL)中，加入无水碳酸钾(276mg,2mmol)，氮气保护下80℃反应6小时。TLC检测反应结束后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化得到白色固体产物2-(2,6-二甲基-4-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(产率78.1％)。
步骤5：
取25mL茄形瓶，将化合物2-(2,6-二甲基-4-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯(0.5mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入2N NaOH水溶液(2mL)，室温反应过夜。TLC检测反应结束后，加1N稀盐酸水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到白色固体产物2-(2,6-二甲基-4-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(产率96.2％)。
实施例2
化合物2—2-(4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸的制备：
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中步骤(1)中的起始原料溴代苯乙酮换成化合物2-氯-溴代苯乙酮，最终得到化合物2-(4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。
实施例3
化合物3—2-(4-((4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸的制备：
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中步骤(1)中的起始原料溴代苯乙酮换成化合物3-氯-溴代苯乙酮，最终得到化合物2-(4-((4-(3-氯苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。
实施例4
化合物4—2-(4-((4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸的制备：
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中步骤(1)中的起始原料溴代苯乙酮换成化合物2，4-二氯-溴代苯乙酮，最终得到化合物2-(4-((4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。
实施例5
化合物5—2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸的制备：
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中步骤(1)中的起始原料溴代苯乙酮换成化合物4-三氟甲基溴代苯乙酮，最终得到化合物2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸。
实施例6
化合物6—2-(4-((4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸的制备：
该化合物的合成方法参考实施例1，将实施例1中步骤(1)中的起始原料溴代苯乙酮换成化合物2-甲氧基溴代苯乙酮，最终得到化合物2-(4-((4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。
实施例7
化合物7—2-(4-((4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸的制备：
该化合物的合成方法参考实施例1，最终得到化合物2-(4-((4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。
实施例8
化合物8—2-(4-((4-(3，4-二氧杂环戊烷苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸的制备：
该化合物的合成方法参考实施例1，最终得到化合物2-(4-((4-(3，4-二氧杂环戊烷苯基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。
实施例9
化合物9—2-(4-((4-([1,1'-联苯基]-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸的制备：
该化合物的合成方法参考实施例1，最终得到2-(4-((4-([1,1'-联苯基]-4-基)噻唑-2-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。
实施例10
化合物2—2-(2,6-二氟-4-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸的制备：
该化合物的合成方法参考实施例1，最终得到2-(2,6-二氟-4-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸。
实施例11
化合物12—2-(3,5-二甲基-4-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸的制备：
该化合物的合成方法参考实施例1，最终得到2-(3,5-二甲基-4-((4-苯基噻唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸。
测试结果
本发明实施例1-11所得化合物的1H-NMR、HRMS的测试结果见表1。
表1化合物的1H-NMR、HRMS的测试结果
生物学评价
试验1：双荧光素酶报告基因实验
试剂：
| 名称 | 供货商 | 货号 |
| MEM培养基 | Gibco | 31985070 |
| Lipofectamine 2000 | Invitrogen | 11668-019 |
| 胎牛血清 | Gibco | 10091148 |
| DMEM培养基 | Gibco | C11995500BT |
| 双荧光素酶报告基因检测试剂盒 | Promega | E2P20 |
试验方法：
取对数生长期293T细胞以1.6×105个/mL接种细胞于24孔培养板中，每孔500μL，24h待细胞贴壁后，参照转染试剂说明书操作，分别转染PPARα+PPRE+海肾对照质粒，PPARδ+PPRE+海肾对照质粒分别构建PPARα和PPARδ报告基因评价体系。12小时之后，将阳性对照化合物GFT-505和测试化合物用培养基分别稀释至测试浓度1μM，加入24孔培养板中。12小时之后，按照双荧光素酶报告基因检测试剂盒的说明书操作，检测Luciferase值。计算结果萤火虫荧光素酶表达强度＝萤火虫荧光强度/海肾荧光强度。
化合物筛选结果见表2。
表2
由表2中的试验数据可知，上述化合物对PPARα/δ具有良好的激动活性。
试验2：化合物6的体内抗NASH实验
实验方法：
用MCD饮食喂养db/db小鼠7周造NASH模型，造模的同时伴随给予化合物6和GFT-505，7周后处死小鼠取样检测。
结果如图1所示，与对照饮食组(Ctrl diet)相比，MCD饮食组(Vehicle)肝脏内总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平、血清中谷丙转氨酶(ALT)水平都显著上升，说明肝脏内脂质堆积伴随炎症纤维化反应。给药组化合物6和GFT-505均能明显下调血清ALT、肝脏内TC和TG水平。这表明化合物6具有明显的降脂和抗炎作用，能够发挥抗NASH作用。
药用片剂的制备：
将实施例6制备的化合物6(1g)与乳糖(23g)和微晶纤维素(5.7g)用混合机混合。用滚轴压紧机将所得混合物压制成型，值得薄片状压制物料。用锤式粉碎机将所述薄片状压制物料研磨成粉，使所得粉状物料通过20目筛过筛。将轻质二氧化硅(0.3g)和硬脂酸镁(0.3g)加入到已过筛的物料中，并混合。所得混合产物用制片机压片，制备片剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂，其特征在于，含有有效量的式(I)所示化合物或/和其药学上可接受的衍生物：
其中，R1和R2分别独立地选自氢原子、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤化的C1-C6烷基、羟基、-OCH2O-、-OR5、-NH2、-NHR5、-NR5R6、Ar环；
其中，Ar环是任选自被0～5个选自取代基组a的基团取代的C6-C10芳基；
取代基组a包括：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤化的C1-C6烷基、卤素、氰基、氨基、羟基、-NHOH、-NH-O-(C1-C6烷基)、-NH-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)-(C3-C8环烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)H、-N(C1-C6烷基)C(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)NH2；
R3和R4分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤化的C1-C6烷基、羟基、-OR5、-NH2、-NHR5、-NR5R6、卤素，并且R3和R4分别独立地位于苯环的2、3、5或6位；
其中R5和R6分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤化的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的PPARα/δ双重激动剂，其特征在于，所述的衍生物包括盐、酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药。
3.根据权利要求1或2所述的PPARα/δ双重激动剂，其特征在于，R1和R2分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤化的C1-C6烷基、卤素，并且R1和R2分别独立地位于苯环的2、3或4位；R3和R4分别独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤化的C1-C6烷基、卤素，并且R3和R4分别独立地位于苯环的2、3、5或6位。
4.根据权利要求1或2所述的PPARα/δ双重激动剂，其特征在于，其结构式如下：
5.一种如权利要求1～4任一项所述的PPARα/δ双重激动剂在治疗和/或预防与PPARα/δ活性有关疾病的领域的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111401767.1A CN113956213A (zh) | 2021-11-19 | 2021-11-19 | 一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111401767.1A CN113956213A (zh) | 2021-11-19 | 2021-11-19 | 一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113956213A true CN113956213A (zh) | 2022-01-21 |
Family
ID=79471823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111401767.1A Pending CN113956213A (zh) | 2021-11-19 | 2021-11-19 | 一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113956213A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030153579A1 (en) * | 1998-03-10 | 2003-08-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient |
| CN1780823A (zh) * | 2003-04-09 | 2006-05-31 | 日本烟草产业株式会社 | 杂芳族五环化合物及其医药应用 |
| CN1980906A (zh) * | 2004-05-24 | 2007-06-13 | Irm责任有限公司 | 作为ppar调节剂的化合物和组合物 |
| CN101304983A (zh) * | 2005-11-07 | 2008-11-12 | Irm责任有限公司 | 作为ppar调节剂的化合物和组合物 |
| CN101646660A (zh) * | 2007-02-22 | 2010-02-10 | Irm责任有限公司 | 调节g蛋白偶联受体的化合物和方法 |
-
2021
- 2021-11-19 CN CN202111401767.1A patent/CN113956213A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030153579A1 (en) * | 1998-03-10 | 2003-08-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient |
| CN1780823A (zh) * | 2003-04-09 | 2006-05-31 | 日本烟草产业株式会社 | 杂芳族五环化合物及其医药应用 |
| CN1980906A (zh) * | 2004-05-24 | 2007-06-13 | Irm责任有限公司 | 作为ppar调节剂的化合物和组合物 |
| CN101304983A (zh) * | 2005-11-07 | 2008-11-12 | Irm责任有限公司 | 作为ppar调节剂的化合物和组合物 |
| CN101646660A (zh) * | 2007-02-22 | 2010-02-10 | Irm责任有限公司 | 调节g蛋白偶联受体的化合物和方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101106631B1 (ko) | 대사 질환의 치료용 화합물 | |
| RU2420276C2 (ru) | Соединения для лечения метаболических нарушений | |
| CN111285829B (zh) | 一类PPARγ/δ双重激动剂、其制备方法及其作为药物的用途 | |
| EP2077846B1 (en) | Benzoxazepine compounds, their preparation and use | |
| JP5698682B2 (ja) | トライアシル−３−ヒドロキシフェニルアデノシン及びその血中脂肪の調節用途 | |
| JP2006505551A (ja) | ジフェニルエチレン化合物の新規複素環類似化合物 | |
| JP3373198B2 (ja) | アリールチアゾリジンジオン誘導体 | |
| EP1618086B1 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| EP1868595B1 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| EP1572180B1 (en) | Use of alpha-phenylthiocarboxylic acids with serum-glucose-lowering and serum-lipid-lowering activity | |
| JP4819800B2 (ja) | ペンテン酸誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途 | |
| CN113956213A (zh) | 一类2，4-二取代噻唑结构的PPARα/δ双重激动剂及其应用 | |
| AU2007257854B2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
| JP2022542613A (ja) | ヒトａｔｇｌの阻害剤 | |
| CN102786468A (zh) | Gk和ppar双重激动活性的烟酸类衍生物 | |
| CN115504925B (zh) | 一类ppar激动剂、其制备方法及其作为药物的用途 | |
| CN110240537B (zh) | 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途 | |
| US10647673B2 (en) | Acetophenone compound, preparation method thereof, and application thereof in fatty liver prevention and treatment | |
| CN112824394A (zh) | PPARs-FXR多靶点小分子激动剂及其制备方法和用途 | |
| JPH0247461B2 (zh) | ||
| WO2018166504A1 (zh) | 苯乙酮类化合物、其制备方法及其在调血脂方面的应用 | |
| JPS6351143B2 (zh) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220121 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |