CN102786468A - Gk和ppar双重激动活性的烟酸类衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新的烟酸类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的烟酸类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与葡萄糖激酶和过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病如糖尿病、肥胖症等方面的用途。
Description
发明领域
本发明涉及通式I所示的烟酸类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与葡萄糖激酶和过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病如糖尿病、肥胖症等方面的用途。
发明背景
糖是有机体重要的能源和碳源。糖分解产生能量，可以供给有机体生命活动的需要，糖代谢的中间产物又可以转变成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。糖代谢可分为糖的分解与糖的合成两方面。糖的分解代谢包括糖酵解，即糖的共同分解途径；和三羧酸循环，即糖的最后氧化途径。酵解是酶将葡萄糖降解成丙酮酸并伴随着生成ATP的过程。它是动物、植物、微生物细胞中葡萄糖分解产生能量的共同代谢途径。在耗氧有机体中，酵解生成的丙酮酸进入线粒体，经三羧酸循环被彻底氧化成CO2和水；酵解生成的NADH经呼吸链氧化而产生ATP和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循环的前奏。葡萄糖激酶(GK)是在哺乳动物身上发现的四种己糖激酶之一[Cofowick，S.P.The Enzymes，Vol.9(P.Boyer’ed.)Academic Press，New York，N丫.1-48页，1973]，是糖酵解途径中的第一个关键酶，它可以在ATP存在的条件下，将葡萄糖磷酸化而成为6-磷酸葡萄糖，进入下游的代谢过程。因此，此步是整个糖代谢过程的第一个限速步骤，GK为糖代谢过程中的第一个限速酶，起到重要的生物学作用。
GK的细胞分布有限，主要见于胰β-细胞和肝组织细胞。另外，GK在控制血糖平衡和代谢中扮演着重要角色，一方面调节肝糖代谢，当空腹或血糖低时，GK活性低下，肝糖输出增加，以保证重要器官的能量供应；餐后或血糖高时，GK活性增强，从而促进肝糖原合成，抑制肝脏糖异生，以维持血糖稳态。另一方面作为葡萄糖的感受器调控胰岛素的分泌。当体内血糖浓度高于正常值时，血液中的葡萄糖由葡萄糖运载体2(GLUT2)转运进入胰岛β细胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代谢使ATP/ADP比值增大，K+离子通道关闭，膜去极化，电压感受性Ca2+通道开放，Ca2+内流，胰岛素存储囊泡与质膜融合，使胰岛素释放进入血液，并随血液循环进入肝脏、脂肪和肌肉细胞参与血糖的调节。肝脏中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化为-6磷酸葡萄糖，然后在胰岛素作用下合成肝糖原。在脂肪和肌肉细胞，胰岛素触发葡萄糖运载体4(GLUT4)从细胞内存储囊泡迁移至质膜促进葡萄糖的摄取和代谢。GK通过调节胰岛素释放和肝糖代谢双重作用机制降低血糖，在维持血糖稳态过程中发挥重要作用[Al-Hasani H；Tschopl M H.Mol Interv，2003，3(7)，367-370]。[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderrnam，N.B.见于Joslin’Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier编)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。
青年型早发糖尿病(MODY)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用Liang，Y，Kesavan，P.，Wang，L.等人，Biochem.J.309，167-173，1995)。除MODY外，一般糖尿病个体中也普遍存在GK活性下降。对2型糖尿病的发病机制进一步研究发现，肝脏GK活性降低可能参与胰岛素抵抗机制，导致血糖升高，胰岛功能受损和胰岛素抵抗加重。所以寻找能够增加GK活性的药物以阻止或延缓疾病的发展，有可能为早期预防和治疗糖尿病开辟一条新途径。
近年来了解到：胰脏β型葡糖激酶局限在大鼠的脑、其中特别是摄食中枢(下丘脑腹内侧核、VMH)中表达。VMH中的约两成的神经细胞被称作葡萄糖反应性神经元(glucose-responsive neutrons)，以往被认为在控制体重方面发挥重要作用。向大鼠的脑内给予葡萄糖，则摄食量降低，而如果脑内给予葡萄糖的类似物一葡糖胺来抑制葡萄糖代谢，则发生多食。电生理学实验表明：葡萄糖反应性神经元与生理性葡萄糖浓度变化(5-20mM)相对应地被活化，但通过葡糖胺等抑制葡萄糖代谢，则其活性受到抑制。可以推定VHM的葡萄糖浓度感知系统与胰脏β细胞的胰岛素分泌同样是经由葡糖激酶的机理。因此，除肝脏、胰脏β细胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物质不仅具有调节血糖的效果，还可能调节很多2型糖尿病患者苦恼的肥胖。由上述记载可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治疗药和/或预防药，或者视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防药，进一步可用作肥胖的治疗和/或预防药。
人们已经发现许多GK小分子活化剂，具有不同的结构特征：如取代的苯乙酰胺类(WO0058293 WO0185706 WO0208209 WO0185707 WO0183465 WO0246173WO2004072066 WO0246173)，取代的乙内酰脲类(WO0183478)，取代吡咯类(WO2006112549)，取代吲哚类(US0067939 WO031179)，异吲哚啉取代的丙酰胺类(WO0248106)，取代的邻氨基苯甲酰胺类(WO03080585)，取代的α苯基丙烯酰胺类(WO0214312)等，其中苯乙酰胺类是研究做多的一类。虽然上述GK活化剂研究对本领域作出了很大贡献，但为改进化合物结构及GK活化剂活性，本领域仍在继续研究。
过氧化物酶增殖体激活受体(PPARs)属核激素受体超家族，共有三种亚型(PPARα、PPARγ、PPARδ)。三种受体行使脂质传感器的功能，协同调控多种基因序列的表达，调节重要的机体代谢。PPARs具有多种生物效应，可促进脂肪细胞分化和脂肪生成，增强机体对胰岛素的敏感性，调解体内糖平衡，是有效治疗代谢性疾病(如II型糖尿病和动脉粥样硬化)的药物靶标。而且也抑制炎症因子生成及炎症反应，影响肿瘤生长，对心血管产生保护效应。近年来的研究表明，PPARs还具有神经保护作用，可以减轻阿尔采末病、帕金森病、脑缺血及多发性硬化等神经退行性疾病中神经细胞的损伤。
PPARγ与经典的核受体不同，它被特异配体结合激活后，尚不能直接识别结合特异的DNA调控序列，必须通过与维甲酸x受体(retinoid X receptor，RXR)形成异源二聚体，在许多辅助调节因子(cofactors)的作用下，调节特异的基因转录。早期研究把激活基因转录的PPARγ配体称为PPARγ激动剂，而抑制基因转录的称为抑制剂。最新研究进展表明，PPARγ与不同配体结合形成的特异构象，决定了PPARγ一RXR异源二聚体与特异辅助因子的选择性结合作用，进一步决定了对不同基因的选择性转录调节作用。正是由于这种结构与相互作用的选择性，使不同的PPARγ配体通过选择性基因转录调控，产生不同的生物学效应。就基因调控的复杂性而言，同一PPARγ配体对靶基因的转录有的激活，有的抑制，因此，越来越多的学者用“调节剂”代替“激动剂/抑制剂”的片面定义，进而把研究已知的选择性作用于特定基因转录调控的某些PPARγ配体称为“选择性PPARγ调节剂”(selective PPARγ modulator，SPPARM)。如有的小分子化合物激活PPARγ，继而与不同辅助因子的相互作用，可以在基因调控水平将脂肪分化过程与糖脂代谢过程分离开来，即某些促进糖脂代谢的PPARγ激动剂不诱导脂肪分化。
目前对PPARγ调节剂的研究主要集中在两个问题：一是我们需要PPARγ配体具有多大的激活活性，以达到适度激活PPARγ，调节靶基因转录的目的；二是是否能在基因调控水平使脂肪分化与胰岛素增敏作用分离？对正在研究中的化合物或物质应深入探讨其PPARγ调节的分子机制，筛选既有胰岛素增敏作用又不影响脂肪分化甚至促进脂肪代谢的PPARγ调节剂。
由于PPARα/δ参与调节脂类代谢，改善高脂血症，在一定程度上减轻PPARγ激活诱导的脂肪分化；在组织分布上PPARδ比PPARα还要广泛，近年来对PPARδ的研究也受到关注，许多研究者致力于开发PPARα/γ双激动剂或α/δ/γ三激动剂，期望此类药物可以达到降血糖同时发挥调节血脂的作用，针对性治疗肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合症。目前在动物和临床实验的研究结果提示，PPARα/γ双激动剂或α/δ/γ三激动剂确能改善胰岛素抵抗，改善血脂异常，但是由于尚缺少药物安全性和毒性实验依据，这类化合物的应用前景还有待观察。
糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病，其病理特征主要是高血糖。通常认为导致高血糖的主要病理变化包括胰岛素分泌的减少、作用的减弱和肝糖代谢的失调(也称为三大病理变化)。葡萄糖激酶(GK)的活化能同时促进胰岛素分泌和肝糖代谢；过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR)的活化能增加机体细胞对胰岛素的敏感性。因此，针对糖尿病高血糖的三大病理变化，基于已知的GK和PPAR小分子激动剂的结构和药理作用，构建和合成GK和PPAR双靶点配体化合物，研究开发一种能够同时改善胰岛素分泌、肝糖代谢及促进外周组织对胰岛素的敏感性的‘一药多靶点’药物，将成为寻找普遍有效的治疗糖尿病新药的新途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种既有葡萄糖激酶(GK)活化剂又可作为过氧化物酶增殖体(PPAR)激活受体激动剂双重激动活性的新型烟酸类衍生物，其可药用盐。
本发明的另一目的在于提供一种制备新型烟酸类衍生物的方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。
本发明的又一目的是基于GK和PPAR生物功能，提出多靶点药物组合治疗糖尿病的新概念。
本发明的再又一目的是提供GK和PPAR双配体化合物，和该类化合物在治疗与GK和PPAR有关疾病药物中的用途。
本发明是涉及具有下列通式I的烟酸类衍生物：
式中
R1可选为H，卤素，CN，NO2，OH，C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链烷氧基，CF3，NH2，C1-6烷氨基，二C2-6烷基氨基，SO2 C1-6烷基，COOH，COOR2，CONH2，CONH C1-6烷基。
优选的R1选为H，F，Cl，Br，CN，NO2.OH，C1-3直链或支链烷基，C1-3直链或支链烷氧基，CF3，NH2，C1-3烷氨基，二C2-3烷基氨基，SO2CH3，COOR2，CONH C1-3烷基。
更优选的R1选为H，F，Cl，Br，CN，OH，OCH3，CH3，CF3，N(CH3)2，SO2CH3，COOCH3，COOCH2CH3，CONHCH3。
最优选的R1选为H，F，Cl，Br，CN，OH，OCH3，CH3，CF3，N(CH3)2，COOCH3。R2可选为H，C1-8直链或支链烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基C1-6烷基，C2-8烯烷基，C2-8烷烯烷基，C1-8烷氧基C1-6烷基，C1-6烷酰基。
优选的R2可选为H，C1-6直链或支链烷基，C3-5环烷基，C3-5环烷基C1-4烷基，C2-6烯烷基，C2-6烷烯烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷酰基。
更优选的R2选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基；环丙基，环戊基；环丙甲基，环戊甲基；烯丙基；甲基烯丙基，二甲基烯丙基；
甲氧乙基，乙氧乙基，甲氧甲基；甲酰基，乙酰基。
最优选的R2选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，异戊基，烯丙基，甲基烯丙基，环丙甲基，环戊甲基，甲氧乙基，乙氧乙基，乙酰基。
R3可选为OH，NH2，C1-6烷氨基，二C2-10烷基氨基，C1-6直链或支链烷氧基。
优选的R3选自OH，NH2，C1-4烷氨基，二C2-4烷基氨基，C1-4直链或支链烷氧基。
更优选的R3选自OH，NH2，甲氨基，二甲氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基。
最优选的R3选自OH，NH2，甲氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基。
n＝0，1，2，3，4，5。
优选的n＝0，1，2，3，4。
更优选的n＝0，1，2，3。
最优选的n＝0，1，2。
为了制备本发明通式I所述的化合物，本发明提供了两种制备方法。
一条路线是；
a步：利用5-羟基水杨酸(即龙胆酸)为原料，先引入两个保护基保护两个酚羟基；
b步：然后将羧基变为酰氯，再与氨基烟酸衍生物反应得到b步的产物；
c步：脱去5位羟基保护基；
d步：引入取代的苄基；
e步：然后脱去2位羟基保护基；
f步：2位羟基引入R2基团，得到通式I所述的化合物；
g步：若f步所得产物为为烟酸酯可通过水解或氨解得到通式I所述的其它化合物。
另一条路线是
a步：先在龙胆酸的5位羟基引入取代的苄基；
b步：再与R2X反应引入R2基团；
c步：酯水解得到酸；
d步：然后将羧基变为酰氯，再与氨基烟酸衍生物反应得到通式I所述的化合物；
e步：若d步所得产物为烟酸酯可通过水解或氨解得到通式I所述的其它化合物
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明化合物是GK和PPAR双重活化剂或其前体，可通过调节胰岛素释放，组织对胰岛素的敏感性和肝糖代谢多重作用机制降低血糖，可用于预防和治疗1型或2型尤其是2型糖尿病及相关的并发症，或与GK和PPAR有关的其它疾病。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
核磁共振仪为Varian Mercury 300型，化学位移(δ)以百万分之一(ppm)给出。质谱仪为Agilent Technologies LC/MS TOF。柱层析分离用硅胶为青岛海洋化工厂生产的200-300目粗孔硅胶(zcx-II型)，薄层色谱层析硅胶为青岛海洋化工厂生产的硅胶GF254。实验所用试剂为化学纯或分析纯，购买后未作进一步处理，直接使用。所用溶剂均为分析纯，其中四氢呋喃和甲苯用金属钠回流至二苯甲酮变蓝，重蒸而得；吡啶、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺经分子筛干燥后直接使用；三乙胺经氢氧化钾干燥后直接使用。其它溶剂未特别指出则未经处理。
本文涉及到的缩写：
DMAP：4-Dimethylaminopyridine 4-二甲氨基吡啶
DMF：N，N-dimethylformamide N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：Dimethyl Sulfoxide二甲基亚砜
NBS：N-bromosuccinimide N-溴代琥珀酰亚胺
AIBN：azodiisobutyronitrile偶氮二异丁腈
TLC：Thin Layer Chromatography薄层色谱
TEA：Triethanolamine三乙胺
THF：Tetrahydrofuran四氢呋喃
实施例1：6-(2-乙酰氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸乙酯
2，5-二乙酰氧基苯甲酸的制备
将2，5-二羟基苯甲酸(1.54g，0.01mol)加于乙酸酐(6mL)中，室温搅拌下，滴加1滴浓硫酸，5分钟后，移至冰水浴降温至0℃，滴加无水乙醇(6mL)，除去过量乙酸酐；然后加入乙酸乙酯(150mL)，水洗，饱和NaCl(aq.)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得白色固体2.26g。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.84(d，1H，ArH)，7.37(m，1H，ArH)，7.14(d，1H，ArH)，2.33(s，3H，-CH3)，2.32(s，3H，-CH3).
6-(2，5-二乙酰氧基苯甲酰胺基)吡啶-3-甲酸乙酯的制备
将PCl5(437mg，2.1mmol)加至2，5-二乙酰氧基苯甲酸(477mg，2mmol)的甲苯混悬液(10mL)中，室温搅拌40min。浓缩反应液得酰氯粗品，将其溶于THF(15mL)中，滴至6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，DMAP(20mg)，三乙胺(3.0mL)的THF溶液(20mL)中，室温搅拌2小时后过滤，浓缩滤液，残存物用乙酸乙酯(150mL)溶解，饱和NaCl(aq.)洗涤(50mL×2)，柱分离得到白色固体412mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)11.24(s，1H，-CONH-)，8.88(d，1H，ArH)，8.37-8.31(m，1H，ArH)，8.24-8.21(d，1H，ArH)，7.55-7.52(m，1H，ArH)，7.39-7.23(m，2H，ArH)，4.33(q，2H，-OCH2-)，2.29(s，3H，-CH3)，2.20(s，3H，-CH3)，1.33(t，3H，-CH3).
6-(5-羟基-2-乙酰氧基苯甲酰胺基)吡啶-3-甲酸乙酯的制备
将6-(2，5-二乙酰氧基苯甲酰胺基)吡啶-3-甲酸乙酯(400mg，1.04mmol)加入到醋酸铵(300mg，4mmol)的甲醇-水(10mL，v/v＝4/1)中，室温反应8h。浓缩后析出大量白色固体，过滤，水洗滤饼，烘干，得到白色固体250mg。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)11.24(s，1H，-CONH-)，8.86(s，1H，ArH)，8.39-8.32(m，1H，ArH)，7.71(d，1H，ArH)，7.26-7.22(m，1H，ArH)，7.11-7.08(m，2H，ArH)，4.33(q，2H，-OCH2-)，2.26(s，3H，-CH3)，1.32(t，3H，-CH3).
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-乙酰氧基-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
将无水K2CO3(152mg，1.1mmol)加至6-(5-羟基-2-乙酰氧基苯甲酰胺)吡啶-3-甲酸乙酯(344mg，1mmol)的丙酮溶液(10mL)中，50℃下搅拌1h，降至室温，滴加间氟溴苄(297mg，1.1mmol)后回流6小时，冷至室温后过滤，用大量丙酮洗涤滤饼，浓缩滤液(～20mL)，析出大量白色固体，过滤，水洗滤饼，烘干，得到白色固体298mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)10.97(s，1H，-CONH-)，8.81(s，1H，ArH)，8.33(s，2H，ArH)，7.56(s，1H，ArH)，7.45-7.34(m，5H，ArH)，7.18-7.13(m，1H，ArH)，5.32(s，2H，CH2-O-)，4.33(q，2H，-OCH2-)，2.27(s，3H，-CH3)，1.32(t，3H，-CH3).MS(FAB)：453(M+1).
实施例2：6-(2-羟基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸乙酯
将6-[2-乙酰氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.22ml)加入到醋酸铵(77mg，1mmol)的甲醇(4ml)和水(1ml)溶液中，60℃下搅拌12小时，反应完全。浓缩溶剂，析出大量白色固体，过滤，水洗滤饼，烘干，得到白色固体85mg.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：11.24(s，1H，-CONH-)，8.88(s，1H，ArH)，8.36-8.33(m，2H，ArH)，8.42-8.31(m，4H，ArH)，7.19-7.12(m，2H，ArH)，6.98-6.95(m，1H，ArH)，5.25(s，2H，CH2)，4.22(q，2H，-OCH2-)，1.32(t，3H，-CH3).MS(FAB)：411(M+1).
实施例3：6-(2-羟基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
将6-[2-乙酰氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.22ml)加入到2.5N NaOH(10ml)和THF(5ml)溶液中，60℃搅拌2小时，降至室温，加入40ml乙醚，30ml蒸馏水萃取，水层用浓盐酸调节PH值至6，有白色固体析出，过滤得固体粗品，柱层析得到80mg目标产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：10.67(s，1H，-CONH-)，8.73(s，1H，ArH)，8.22-8.15(m，2H，ArH)，8.46-8.35(m，4H，ArH)，7.18-7.12(m，2H，ArH)，6.70-6.97(m，1H，ArH)，5.27(s，2H，CH2)。MS(FAB)：383(M+1)。
实施例4：6-(2-甲氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸的制备
室温下将2，5-二羟基苯甲酸(6.160g，0.04mol)的DMF溶液(20mL)滴加至NaH(60％，3.332g，0.088mol)的DMF悬浊液(14mL)中，搅拌2小时后，滴加间氟溴苄(7.562g，0.04mol)的DMF溶液(20mL)，继续搅拌4小时。将反应液倾入150mL蒸馏水中，浓盐酸调节其pH值至2，析出大量固体，过滤，滤饼用氯仿重结晶，得到白色晶体(6.294g)。1H NMR(Acetone-d6，300MHz)：δ(ppm)7.40-7.47(m，2H，ArH)，7.25-7.33(m，3H，ArH)，7.05-7.12(m，1H，ArH)，6.91(d，1H，ArH)，5.14(s，2H，CH2O).
5-(3-氟苄氧基)-2-甲氧基苯甲酸的制备
将无水K2CO3(4.14g，30mmol)和5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(2.62g，10mmol)的DMF溶液(40mL)于60℃搅拌1h。降至室温，将碘甲烷(3.23g，30mmol)的DMF溶液(20mL)滴加至反应液中，并升温至150℃搅拌8h。降至室温后过滤，浓缩滤液，得到粘稠液体，加入乙酸乙酯(300mL)溶解，蒸馏水洗涤(50mL×3)，浓缩有机层，得到粘稠物。向该粘稠物中加入KOH(1.12g，20mmol)的甲醇溶液(20mL)，于35℃下搅拌1小时，加入蒸馏水(50mL)稀释，乙醚萃取(20mL×3)，水层用浓盐酸调节pH值至2，有大量白色固体析出，过滤，干燥滤饼，柱层析得到白色晶体(1.982g)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)12.66(s，1H，-COOH)，7.46-7.40(m，1H，ArH)，7.28-7.24(m，3H，ArH)，7.17-7.11(m，2H，ArH)，7.06-7.03(m，1H，ArH)，5.10(s，2H，CH2O-)，3.75(s，3H，-OCH3).
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-甲氧基-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸的制备
将5-(3-氟苄氧基)-2-甲氧基-苯甲酸(609mg，2mmol)溶解于干燥THF(10mL)中，加入1滴DMF，冰水浴下滴加草酰氯(762mg，6mmol)的THF溶液(10mL)，15分钟后升至室温搅拌，2h后浓缩反应液，得到褐色油状物，加入THF(10mL)溶解，并滴至6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，DMAP(15mg)，TEA(1.5mL)的THF溶液(15mL)中。室温搅拌2h后过滤，浓缩滤液，用乙酸乙酯(200mL)溶解，饱和NaCl(aq.)洗涤(50mL×2)，浓缩有机层，加入2.5N NaOH(aq.，10mL)和THF(10mL)，于60℃搅拌2h后降至室温，加入蒸馏水(50mL)稀释，乙醚萃取(20mL×2)，水层用浓盐酸调节pH值至6，有白色固体析出，过滤，干燥滤饼，柱层析得到白色固体(153mg)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)10.48(s，1H，-CONH-)，8.70(s，1H，ArH)，8.13(s，2H，ArH)，7.56(s，1H，ArH)，7.47-7.40(m，1H，ArH)，7.31-7.12(m，5H，ArH)，5.15(s，2H，OCH2)，4.03(s，3H，OCH3).MS(FAB)：397(M+1).
实施例5：6-(2-烯丙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-氟苄氧基)-2-烯丙氧基苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为烯丙基氯(2.28g，30mmol)。得到白色晶体2.088mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：7.54-7.53(m，1H，ArH)，7.47-7.40(m，1H，ArH)，7.33-7.16(m，4H，ArH)，7.11-7.06(m，1H，ArH)，6.16-6.05(m，1H，＝CH-)，5.53-5.46(dd，1H，CH＝)，5.32-5.28(dd，1H，CH＝)，5.17(s，2H，CH2-O-)，4.76(d，2H，-CH2-O).
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-烯丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(3-氟苄氧基)-2-烯丙氧基-苯甲酸(198mg，0.65mmol)，草酰氯(254mg，2mmol)，6-氨基-烟酸乙酯(116mg，0.7mmol)，DMAP(5mg)，三乙胺(0.5ml)，2.5N NaOH(5ml)，得到白色固体30mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：13.16(s，1H，-COOH)，10.86(s，1H，-CONH-)，8.84(s，1H，ArH)，8.37-8.29(m，2H，ArH)，7.57(d，1H，ArH)，7.47-7.40(m，1H，ArH)，7.31-7.12(m，5H，ArH)，6.16-6.03(m，1H，＝CH-)，49(d，1H，CH＝)，5.30(d，1H，CH＝)，5.15(s，2H，CH2-O-)，4.75(d，2H，-CH2-O).MS(FAB)：423(M+1).
实施例6：6-(2-环丙甲氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-氟苄氧基)-2-环丙甲氧基苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为溴甲基环丙烷(4.02g，30mmol)，反应温度为70℃。得到白色晶体1.959克。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.06(s，1H，-COOH)，7.46-7.38(m，1H，ArH)，7.28-7.22(m，3H，ArH)，7.17-7.10(m，2H，ArH)，7.05-7.02(m，1H，ArH)，5.09(s，2H，CH2-O-)，3.82(d，2H，-O-CH2-)，1.19-1.15(m，1H，cyclopropane)，0.53-0.48(m，2H，cyclopropane)，0.33-0.28(m，2H，cyclopropane).
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-(环丙甲氧基)-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(3-氟苄氧基)-2-环丙甲氧基-苯甲酸(608mg，2mmol)，草酰氯(762mg，6mmol)，6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，2.5N NaOH(10ml)，得到白色固体174mg。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：13.16(s，1H，-COOH)，11.25(s，1H，-CONH-)，8.84(s，1H，ArH)，8.39-8.30(m，2H，ArH)，7.59(d，1H，ArH)，7.47-7.40(m，1H，ArH)，7.31-7.12(m，5H，ArH)，5.15(s，2H，CH2-O-)，4.06(d，2H，-O-CH2-)，1.32(m，1H，cyclopropane)，0.63-0.60(m，2H，cyclopropane)，0.41-0.39(m，2H，cyclopropane).MS(FAB)：437(M+1).
实施例7：6-(2-甲氧乙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-氟苄氧基)-2-(2-甲氧乙氧基)苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为2-溴乙基甲基醚(4.14g，30mmol)，得到白色晶体2.409克。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：7.46-7.39(m，1H，ArH)，7.30-7.23(m，3H，ArH)，7.16-7.06(m，3H，ArH)，5.10(s，2H，CH2-O-)，4.08(t，2H，-O-CH2-CH2-O-)，3.62(t，2H，-O-CH2-CH2-O-)，3.23(s，3H，-OCH3).
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-(2-甲氧乙氧基)-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(3-氟苄氧基)-2-(2-甲氧乙氧基)-苯甲酸(640mg，2mmol)，草酰氯(762mg，6mmol)，6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，2.5N NaOH(10ml)，得到白色固体210mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：13.05(s，1H，-COOH)，10.94(s，1H，-CONH-)，8.85(s，1H，ArH)，8.37-8.29(m，2H，ArH)，7.70(d，1H，ArH)，7.39-7.59(m，1H，ArH)，7.05-7.31(m，5H，ArH)，5.15(s，2H，CH2-O-)，4.33-4.30(t，2H，-OCH2)，3.76-3.74(t，2H，CH2O-)，3.30(s，3H，CH3-O).MS(FAB)：441(M+1).
实施例8：6-(2-乙氧乙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-氟苄氧基)-2-(2-乙氧乙氧基)苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为2-溴乙基乙基醚(4.56g，30mmol)，得到白色晶体2.405g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.57(s，1H，-COOH)，7.46-7.39(m，1H，ArH)，7.28-7.24(m，3H，ArH)，7.16-7.06(m，3H，ArH)，5.10(s，2H，CH2-O-)，4.08(t，2H，-OCH2)，3.66(t，2H，CH2O-)，3.50(q，2H，Me-CH2-O)，1.10(t，3H，-CH3).
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-(2-乙氧乙氧基)-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(3-氟苄氧基)-2-(乙氧乙氧基)基-苯甲酸(668mg，2mmol)，草酰氯(762mg，6mmol)，6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，2.5N NaOH(10ml)，得到白色固体236mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：10.93(s，1H，-CONH-)，8.82(s，1H，ArH)，8.37-8.30(m，2H，ArH)，7.59(s，1H，ArH)，7.47-7.40(m，1H，ArH)，7.31-7.24(m，4H，ArH)，7.21-7.06(m，1H，ArH)，5.15(s，2H，CH2-O-)，4.32(t，2H，-O-CH2)，3.74(t，2H，CH2-O-)，3.55(q，2H，Me-CH2-O)，1.03(t，3H，CH3-).MS(FAB)：455(M+1).
实施例9：6-(2-异丁氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-氟苄氧基)-2-异丁氧基苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为溴代异丁烷(4.08g，30mmol)，得到白色晶体2.086g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.61(s，1H，-COOH)，7.46-7.38(m，1H，ArH)，7.28-7.23(m，3H，ArH)，7.17-7.10(m，2H，ArH)，7.03-7.00(m，1H，ArH)，5.09(s，2H，CH2-O-)，3.72(d，2H，-CH2-O)，2.01-1.93(m，1H，Me2-CH-O)，1.41(d，6H，2CH3).
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-异丁氧基-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(3-氟苄氧基)-2-异丁氧基-苯甲酸(632mg，2mmol)，草酰氯(762mg，6mmol)，6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，2.5N NaOH(10ml)，得到白色固体255mg。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)13.14(s，1H，-COOH)，10.88(s，1H，-CONH-)，8.82(d，1H，ArH)，8.37-8.30(m，2H，ArH)，7.57(d，1H，ArH)，7.46-7.42(m，1H，ArH)，7.28-7.12(m，5H，ArH)，5.15(s，2H，OCH2)，3.72(d，2H，-CH2-O)，2.17-2.11(m，1H，Me2-CH-O)，1.04(d，6H，2CH3).MS(FAB)：439(M+1).
实施例10：6-(2-异戊氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-氟苄氧基)-2-异戊氧基苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为溴代异戊烷(4.50g，30mmol)，得到白色晶体1.992g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.36(s，1H，-COOH)，7.46-7.41(m，1H，ArH)，7.28-7.21(m，3H，ArH)，7.17-7.04(m，3H，ArH)，5.09(s，2H，CH2-O-)，3.97(t，2H，-CH2-O)，1.84-1.75(m，1H，Me2-CH-)，1.60-1.53(m，2H，-CH2-)，0.90(d，6H，2CH3).
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-异戊氧基-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(3-氟苄氧基)-2-异戊氧基-苯甲酸(664mg，2mmol)，草酰氯(762mg，6mmol)，6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，2.5N NaOH(10ml)，得到白色固体205mg。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：13.17(s，1H，-COOH)，10.95(s，1H，-CONH-)，8.82(s，1H，ArH)，8.36-8.32(m，2H，ArH)，7.58(s，1H，ArH)，7.47-7.40(m，1H，ArH)，7.30-7.23(m，1H，ArH)，7.17-7.06(m，5H，ArH)，5.15(s，2H，CH2-O-)，4.20(t，2H，-CH2-O)，1.97-1.84(m，1H，Me2-CH-)，1.77-1.70(m，2H，-CH2-)，0.93(d，6H，2CH3).MS(FAB)：453(M+1).
实施例11：6-(2-环戊甲氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-氟苄氧基)-2-(环戊甲氧基)苯甲酸的制备
冰浴搅拌下，将偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，5.22g，30mmol)滴至5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(2.62g，10mmol)，三苯基磷(7.86g，30mmol)，环戊基甲醇(3.00g，30mmol)的THF(50ml)溶液，滴毕，升温至50℃下搅拌12小时，停止加热，降至室温后，旋去大部分的溶剂，加入乙酸乙酯和蒸馏水溶解，振摇、萃取，干燥有机相，旋去溶剂得到粘稠物，向该粘稠物中加入甲醇(20ml)，KOH(1.12g，20mmol)，35℃下搅拌1小时，加入乙醚(40ml)，蒸馏水(40ml)萃取，水层用浓盐酸调节PH值至2，有白色固体析出，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到白色晶体894mg。
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-(环戊甲氧基)-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(3-氟苄氧基)-2-(环戊基甲氧基)-苯甲酸(688mg，2mmol)，草酰氯(762mg，6mmol)，6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，2.5N NaOH(10ml)，得到白色固体70mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.99(s，1H，-COOH)，10.87(s，1H，-CONH-)，8.82(s，1H，ArH)，8.36-8.30(s，2H，ArH)，7.60(s，1H，ArH)，7.47-7.40(m，1H，ArH)，7.31-7.02(m，5H，ArH)，5.15(s，2H，CH2)，4.08(d，2H，CH2)，2.44-2.39(m，1H，cyclopentane)，1.88(m，2H，cyclopentane)，1.59-1.56(m，4H，cyclopentane)，1.39(m，2H，cyclopentane).MS(FAB)：465(M+1).
实施例12：6-(2-异丙氧基-5-(2-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(2-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为2-氟溴苄(3.781g，0.02mol)。得到4.454g白色晶体。
5-(2-氟苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(2-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(2.62g，10mmol)。得到2.740g褐色液体。
6-[5-(2-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(2-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸(609mg，2mmol)。得到白色固体212mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：13.17(s，1H，-COOH)，11.09(s，1H，-CONH-)，8.85(s，1H，ArH)，8.38-8.29(m，2H，ArH)，7.62-7.53(m，2H，ArH)，7.45-7.38(m，1H，ArH)，7.28-7.21(m，4H，ArH)，5.16(s，2H，CH2)，4.77-4.85(m，1H，Me2-CH-O)，1.38(d，6H，2CH3).MS(FAB)：425(M+1).
实施例13：6-(2-异丙氧基-5-(4-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸乙酯
5-(4-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为4-氟溴苄(3.781g，0.02mol)。得到4.003g白色晶体。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ(ppm)：11.28(s，1H，-COOH)，7.55-7.54(m，1H，ArH)，7.47-7.39(m，1H，ArH)，7.33-7.24(m，3H，ArH)，7.20-7.17(m，1H，ArH)，7.11-7.06(m，1H，ArH)，5.08(s，2H，CH2).
5-(4-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(4-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(2.62g，10mmol)。得到2.557g褐色液体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：7.56-7.51(m，3H，ArH)，7.24-7.12(m，4H，ArH)，5.12(s，2H，CH2)，4.82(m，1H，Me2-CH-O)，1.40(d，6H，2CH3).
6-[5-(4-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
将5-(4-氟苄氧基)-2-甲氧基-苯甲酸(609mg，2mmol)溶解于干燥THF(10ml)中，加入1滴DMF，冰水浴下滴加草酰氯(762mg，6mmol)的THF(10ml)，15分钟后，改为室温搅拌，再2小时后，减压抽干溶剂，得到深黄色混合物，为酰氯的粗品褐色油状物，加入10mlTHF，搅拌5分钟，沉降5分钟，将上层清液滴至6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺的THF(15ml)溶液中，反应液立即变浑浊，并有少量白烟放出。室温下搅拌2小时，，TLC检测反应结束。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯溶解，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得316mg白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：11.13(s，1H，-CONH-)，8.87(s，1H，ArH)，8.39-8.31(m.1H，ArH)，7.60(s，1H，ArH)，7.53-7.48(m，2H，ArH)，7.25-7.19(m，4H，ArH)，5.10(s，2H，CH2-O-)，4.85-4.79(m，1H，Me2-CH-O)，4.20(q，2H，-OCH2-)，1.38(d，3H，(CH3)2-)，1.30(t，3H，-CH3).MS(FAB)：453(M+1).
实施例14：6-(2-异丙氧基-5-(4-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
将6-[5-(4-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，0.663mmol)加入2.5N NaOH(10ml)，THF(10ml)，60℃搅拌2小时，降至室温，加入40ml乙醚，30ml蒸馏水萃取，水层用浓盐酸调节PH值至6，有白色固体析出，过滤，干燥滤饼，得到293mg目标产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：13.15(s，1H，-COOH)，11.09(s，1H，-CONH-)，8.84(s，1H，ArH)，8.37-8.29(m.1H，ArH)，7.61(s，1H，ArH)，7.53-7.48(m，2H，ArH)，7.24-7.18(m，4H，ArH)，5.10(s，2H，CH2)，4.84-4.76(m，1H，Me2-CH-O)，1.38(d，6H，2CH3).MS(FAB)：425(M+1).
实施例15：6-(2-异丙氧基-5-(3-甲氧苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸乙酯
5-(3-甲氧苄氧基)-2-羟基-苯甲酸的制备：
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为3-甲氧基氯苄(3.12g，20mmol)，得到白色晶体4.548g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：7.34-7.19(m，3H，ArH)，7.00(m，2H，ArH)，6.90-6.86(m，2H，ArH)，5.02(s，2H，CH2)，3.74(s，1H，-OCH3).
5-(3-甲氧苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(3-(甲氧基)苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(2.74g，10mmol)，得到白色晶体2.335g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.60(s，1H，-COOH)，7.31-7.26(m，1H，ArH)，7.22-7.21(m，1H，ArH)，7.12-7.00(m，4H，ArH)，6.89-6.86(m，1H，ArH)，5.04(s，2H，CH2)，4.50-4.42(m，1H，Me2-CH-O)，3.73(s，1H，-OCH3)，1.46(d，6H，2CH3).
6-[5-(3-甲氧苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(3-甲氧苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸(548mg，2mmol)，草酰氯(762mg，6mmol)，6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，DMAP(15mg)，三乙胺(1.5ml)，2.5N NaOH(10ml)。得到白色固体418mg。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：11.12(s，1H，-CONH-)，8.87(s，1H，ArH)，8.38-8.31(m，2H，ArH)，7.60(s，1H，ArH)，7.33-7.27(m，3H，ArH)，7.02-7.01(m，2H，ArH)，6.90-7.87(m，1H，ArH)，5.10(s，2H，CH2)，4.85-4.76(m，1H，Me2CH-)，4.32(q，2H，Me-CH2-)，3.75(s，3H，-OCH3)，1.38(d，6H，2CH3)，1.30(t，3H，-CH3).MS(FAB)：465(M+1).
实施例16：6-(2-异丙氧基-5-(3-甲氧苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为6-[5-(3-(甲氧基)苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，0.65mmol)，得到白色固体132mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)13.17(s，1H，-COOH)，11.10(s，1H，-CONH-)，8.85(s，1H，ArH)，8.38-8.30(m，2H，ArH)，7.61(s，1H，ArH)，7.33-7.21(m，3H，ArH)，6.90-6.87(m，2H，ArH)，6.83-7.78(m，1H，ArH)，5.10(s，2H，OCH2)，4.85-4.77(m，1H，Me2CH-)，3.75(s，3H，-OCH3)，1.37(d，6H，J＝6.0Hz，2CH3).MS(FAB)：437(M+1).
实施例17：6-(2-异丙氧基-5-(4-氯苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(4-氯苄氧基)-2-羟基-苯甲酸的制备：
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为4-氯苄氯苄(3.20g，20mmol)，得到白色晶体4.172g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：7.50(s，1H，ArH)，7.42-7.40(m，3H，ArH)，7.34(d，2H，ArH)，7.23(dd，1H，ArH)，6.91(d，1H，ArH)，5.07(s，2H，CH2).
5-(4-氯苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(4-氯苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(2.74g，10mmol)，得到白色晶体1.835g。
6-[5-(4-氯苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(4-氯苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸(640mg，2mmol)，草酰氯(762mg，6mmol)，6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，2.5N NaOH(10ml)，得到白色固体246mg。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：13.19(s，1H，-COOH)，11.09(s，1H，-CONH-)，8.85(s，1H，ArH)，8.37-8.29(m，2H，ArH)，7.60(d，1H，ArH)，7.50-7.44(m，4H，ArH)，7.29-7.26(m，2H，ArH)，5.13(s，2H，CH2)，4.77-4.86(m，1H，Me2-CH-O)，1.38(d，6H，2CH3).MS(FAB)：441(M+1).
实施例18：6-(2-异丙氧基-5-(3-三氟甲基-苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-(三氟甲基)苄氧基)-2-羟基-苯甲酸的制备：
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为3-三氟甲基溴苄(4.76g，20mmol)，得到白色晶体4.431g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：10.97(s，1H，-COOH)，7.76-7.73(m，2H，ArH)，7.67-7.64(m，2H，ArH)，7.36-7.35(m，1H，ArH)，7.26-7.22(m，1H，ArH)，6.92-6.90(m，1H，ArH)，5.18(s，2H，CH2).
5-(3-(三氟甲基)苄氧基)-2-异丙基苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(3-(三氟甲基)苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(3.12g，10mmol)，得到白色晶体3.115g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.84(s，1H，-COOH)，7.94-7.54(m，4H，ArH)，7.20-7.08(m，3H，ArH)，5.18(s，2H，CH2)，4.06(m，1H，Me2-CH-O)，1.22(d，6H，2CH3).
6-[5-(3-(三氟甲基)苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(3-(三氟甲基)苄氧基)-2-异丙基苯甲酸(708mg，2mmol)，草酰氯(762mg，6mmol)，6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺，2.5N NaOH(10ml)，得到白色固体218mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：13.14(s，1H，-COOH)，11.09(s，1H，-CONH-)，8.84(s，1H，ArH)，8.37-8.29(m，2H，ArH)，7.77-7.62(m，5H，ArH)，7.23(s，2H，ArH)，5.25(s，2H，CH2)，4.77-4.85(m，1H，Me2-CH-O)，1.38(d，6H，2CH3).MS(FAB)：475(M+1).
实施例19：6-(2-异丙氧基-5-(2，3-二氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
2，3-二氟溴苄的制备
将2，3-二氟甲苯(12.8g，0.1mmol)，NBS(35.6g，0.2mmol)，AIBN(1.64g，0.01mol)加入到四氯化碳(150ml)中，氮气保护，回流12h，反应完全，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯(200ml)，水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到褐色粘稠状刺激性液体30.2g，为2，3-二氟溴苄粗品，直接投下一步反应。
5-(2，3-二氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸的制备
室温下将2，5-二羟基苯甲酸(15.4g，0.1mol)的DMF(50ml)溶液滴加至60％NaH(7.88g，0.22mol)的DMF(4ml)悬浊液中，放出气体，随着搅拌的进行，反应液由绿色浑浊态逐渐变为深褐色混浊态。搅拌2小时后，将上步所制得的2，3-二氟溴苄的DMF(50ml)溶液滴加至该褐色悬浮液中。4小时后，TLC检测反应结束。将反应液倾入500ml蒸馏水中，浓盐酸调节其PH值至2，析出大量固体，加入乙酸乙酯(200ml)，水洗，饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱分离得到白色晶体18.2g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.01(s，1H，-COOH)，7.47-7.33(m，3H，ArH)，7.26-7.21(m，2H，ArH)，6.92-6.89(m，1H，ArH)，5.14(s，2H，CH2).
5-(2，3-二氟苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸的制备
将无水K2CO3(20.7g，150mmol)和5-(2，3-二氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(13.9g，50mmol)的DMF(150ml)溶液，60℃下搅拌1小时，降回室温，将溴代异丙烷(18.3g，150mmol)的DMF(100ml)溶液滴加至反应液中，150℃搅拌8小时，停止加热，降至室温后抽滤，浓缩滤液，残存物加入乙酸乙酯(800mL)溶解，蒸馏水洗涤，浓缩有机层，得到粘稠物。为粗品的5-(3-氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酸异丙基酯。向该粘稠物中加入甲醇(100ml)，KOH(5.6g，100mmol)，35℃下搅拌1小时，加入乙醚(200ml)，蒸馏水(40ml)萃取，水层用浓盐酸调节PH值至2，有大量白色固体析出，过滤，干燥滤饼，柱层析得到白色晶体12.010g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.59(s，1H，-COOH)，7.47-7.34(m，2H，ArH)，7.27-7.20(m，2H，ArH)，7.15-7.01(m，2H，ArH)，5.15(s，2H，CH2)，4.48(m，1H，Me2-CH-O)，1.22(d，6H，2CH3).
6-[5-(2，3-二氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺]吡啶-3-甲酸的制备
将5-(2，3-二氟苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸(640mg，2mmol)溶解于干燥THF(10ml)中，加入1滴DMF，冰水浴下滴加草酰氯(762mg，6mmol)的THF(10ml)，15分钟后，改为室温搅拌，再2小时后，减压抽干溶剂，得到深黄色混合物，为酰氯的粗品褐色油状物，加入10mlTHF，搅拌5分钟，沉降5分钟，将上层清液滴至6-氨基-烟酸乙酯(332mg，2mmol)，15mgDMAP，1.5ml三乙胺的THF(15ml)溶液中，室温下搅拌2小时，，TLC检测反应结束。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯溶解，饱和NaCl洗涤，蒸干有机层，加入2.5N NaOH(10ml)，THF(5ml)，60℃搅拌2小时，降至室温，加入40ml乙醚，30ml蒸馏水萃取，水层用浓盐酸调节PH值至6，有白色固体析出，过滤，干燥滤饼，柱层析得到221mg目标产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)10.84(s，1H，-CONH-)，8.74(s，1H，ArH)，8.19-8.14(m，2H，ArH)，7.76(d，1H，ArH)，7.47-7.37(m，2H，ArH)，7.27-7.22(m，3H，ArH)，5.21(s，2H，OCH2)，4.84-4.79(m，1H，Me2-CH-O)，1.39(d，6H，2CH3).MS(FAB)：443(M+1).
实施例20：6-(2-异丙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酰胺
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为6-氨基吡啶-3-甲酰胺(274mg，2mmol)，得到白色固体220mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：11.04(s，1H，-CONH-)，8.83(s，1H，ArH)，8.32-8.25(m，2H，ArH)，8.03(s，1H，ArH)，7.62(s，1H，ArH)，7.48-7.40(m，2H，ArH，-CONH2)，7.31-7.13(m，5H，ArH，-CONH2)，5.16(s，2H，CH2)，4.82(m，1H，Me2-CH-O)，1.39(d，6H，2CH3).MS(FAB)：424(M+1).
实施例21：6-(2-异丙氧基-5-(2，3-二氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酰胺
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为6-氨基吡啶-3-甲酰胺(274mg，2mmol)，得到白色固体264mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：11.04(s，1H，-CONH-)，8.83(s，1H，ArH)，8.32-8.29(m，2H，ArH)，8.03(s，1H，ArH)，7.63(s，1H，ArH)，7.48-7.36(m，3H，ArH，-CONH2)，7.27-7.24(m，3H，ArH)，5.22(s，2H，CH2)，4.48(m，1H，Me2-CH-O)，1.22(d，6H，2CH3).MS(FAB)：442(M+1).
实施例22：6-(2-异丙氧基-5-(2，5-二氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
2，5-二氟溴苄的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为2，5-二氟甲苯(12.8g，0.1mmol)，NBS(35.6g，0.2mmol)，AIBN(1.64g，0.01mol)，得到褐色粘稠状刺激性液体28.9g，为2，5-二氟溴苄粗品，直接投下一步反应。
5-(2，5-二氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为2，5-二氟溴苄(上步制得)。柱分离得到白色晶体19.32g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.59(s，1H，-COOH)，7.41-7.36(m，2H，ArH)，7.31-7.22(m，3H，ArH)，6.92-6.89(m，1H，ArH)，5.08(s，2H，CH2).
5-(2，5-二氟苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(2，3-二氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(13.9g，50mmol)。将粗品用甲醇-丙酮重结晶，得到白色晶体12.72g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.58(s，1H，-COOH)，7.42-7.37(m，1H，ArH)，7.34-7.23(m，3H，ArH)，7.16-7.12(m，1H，ArH)，7.08-7.01(m，1H，ArH)，5.09(s，2H，CH2)，4.52-4.44(m，1H，Me2-CH-O)，1.18(d，6H，2CH3).
6-[5-(2，5-二氟苄氧基)-2-异丙氧基-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸的制备
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为5-(2，5-二氟苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸(640mg，2mmol)，得到白色固体168mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)13.16(s，1H，-COOH)，11.09(s，1H，-CONH-)，8.85(d，1H，ArH)，8.37-8.30(m，2H，ArH)，7.62(s，1H，ArH)，7.44-7.40(m，1H，ArH)，7.34-7.23(m，4H，ArH)，5.16(s，2H，OCH2)，4.85-4.79(m，1H，Me2-CH-O)，1.39(d，6H，2CH3).MS(FAB)：443(M+1).
实施例23：6-(2-异丙氧基-5-(2，5-二氟苄氧基)苯甲酰氨基)烟酰胺
操作方法同实施例4，不同在于原料相应替换为6-氨基吡啶-3-甲酰胺(274mg，2mmol)，5-(2，5-二氟苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸(640mg，2mmol)，得到白色固体246mg。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：11.04(s，1H，-CONH-)，8.83(s，1H，ArH)，8.32-8.29(m，2H，ArH)，8.03(s，1H，ArH)，7.63(s，1H，ArH)，7.48-7.36(m，2H，ArH，-CONH2)，7.33-7.26(m，4H，ArH，-CONH2)，5.16(s，2H，CH2)，4.83(m，1H，Me2-CH-O)，1.22(d，6H，2CH3).MS(FAB)：442(M+1).
实施例24：6-(2-乙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-氟苄氧基)-2-乙氧基苯甲酸
将无水K2CO3(41.4g，0.3mmol)和5-(3-氟苄氧基)-2-羟基-苯甲酸(26.2g，0.1mol)的DMF(200mL)溶液，60℃下搅拌1小时，降回室温，将碘乙烷(46.8g，300mmol)的DMF(100mL)溶液滴加至反应液中，150℃搅拌8小时，停止加热，降至室温后抽滤，旋去大部分的溶剂，得到粘稠液体，加入乙酸乙酯溶解，水洗，盐洗，干燥，过滤，浓缩得到粘稠物，为粗品的5-(3-氟苄氧基)-2-乙氧基-苯甲酸乙酯。向该粘稠物中加入甲醇(200mL)，KOH(11.2g，0.2mol)，35℃下搅拌1小时，减压旋去大部分甲醇，加入乙醚(500mL)，蒸馏水(500mL)萃取，水层用浓盐酸调节pH值至2，有大量白色固体析出，过滤，干燥滤饼，得到白色固体25.6g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：7.37-7.45(m，1H，ArH)，7.20-7.26(m，2H，ArH)，7.09-7.15(m，1H，ArH)，7.84(d，1H，ArH)，6.68-6.76(m，2H，ArH)，5.02(s，2H，CH2)，3.91(q，2H，-OCH2-)，1.21(t，3H，-CH3).
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-乙氧基-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸
将5-(3-氟苄氧基)-2-乙氧基苯甲酸(23.2，80mmol)，溶解于干燥THF(150mL)中，加入DMF(0.5mL)，冰水浴下滴加草酰氯(22.6mL，240mmol)的THF(50mL)，15分钟后，改为室温搅拌，再2小时后，减压抽干溶剂，得到深黄色混合物，为酰氯的粗品褐色油状物，加入THF(100mL)，滴至6-氨基-烟酸乙酯(13.28g，80mmol)，DMAP(600mg)，TEA(60mL)的THF(200mL)溶液中，室温下搅拌4小时，TLC检测反应结束。抽滤，滤液旋干，用乙酸乙酯(500mL)溶解，饱和NaCl洗涤，蒸干有机层，加入2.5N NaOH(300mL)，THF(100mL)，60℃搅拌2小时，降至室温，加入乙醚(200mL)，蒸馏水(800mL)萃取，水层用浓盐酸调节pH值至6，有白色固体析出，过滤，干燥滤饼，柱层析(DCM∶MeOH＝30∶1)得到白色固体产物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：11.71(s，1H，-COOH)，10.82(s，1H，-CONH-)，8.85(s，1H，ArH)，8.31-8.21(m，2H，ArH)，7.57(d，1H，ArH)，7.46-7.39(m，1H，ArH)，7.30-7.11(m，5H，ArH)，5.13(s，2H，CH2)，4.18-4.26(q，2H，Me-CH2-O)，1.44(t，3H，CH3).MS(FAB)：411(M+1).
实施例25：6-(2-正丙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-氟苄氧基)-2-丙氧基苯甲酸
操作方法同实施例24，不同在于原料相应替换为溴丙烷(36.6g，300mmol)，得到白色固体28.5g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：12.58(s，1H，-COOH)，7.43-7.39(m，1H，ArH)，7.28-7.22(m，3H，ArH)，7.17-7.10(m，2H，ArH)，7.05-7.02(m，1H，ArH)，5.09(s，2H，CH2)，3.91(t，2H，Et-CH2-O)，1.71-1.64(m，2H，-CH2-)，0.96(t，3H，-CH3).
6-[5-(3-氟苄氧基)-2-丙氧基-苯甲酰胺基]吡啶-3-甲酸
操作方法同实施例24，不同在于原料相应替换为5-(3-氟苄氧基)-2-丙氧基苯甲酸(24.32g，80mmol)，柱层析(DCM∶MeOH＝30∶1)，无水乙醇重结晶，得到白色晶体8.5g。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：13.18(s，1H，-COOH)，10.92(s，1H，-CONH-)，8.83(s，1H，ArH)，8.37-8.29(m，2H，ArH)，7.57(s，1H，ArH)，7.47-7.40(m，1H，ArH)，7.30-7.12(m，5H，ArH)，5.15(s，2H，CH2)，4.14(t，2H，Et-CH2-O)，1.81-1.88(m，2H，-CH2-)，1.04(t，3H，CH3).MS(FAB)：425(M+1).
实施例26：6-(2-异丙氧基-5-(3-氰基苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
5-(3-氰基苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸
操作方法同实施例24，不同在于原料相应替换为溴代异丙烷。
6-(2-异丙氧基-5-(3-氰基苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
操作方法同实施例24，不同在于原料相应替换为5-(3-氰基苄氧基)-2-异丙氧基苯甲酸。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)11.09(s，1H，-CONH-)，8.85(d，1H，ArH)，8.37-8.30(m，2H，ArH)，7.93(s，1H，ArH)，7.81(d，2H，ArH)，7.64-7.60(m，2H，ArH)，7.28(s，2H，ArH)，5.19(s，2H，OCH2)，4.85-4.79(m，1H，Me2-CH-O)，1.39(d，6H，2CH3).MS(FAB)：432(M+1).
(一)体外活性评价：
对葡萄糖激酶的活化作用
1.反应原理：
2.反应体系组成：
反应体系中包括5mmol/l ATP，0.2U/ml G6PDH，0.2mmol/l NADP，5mmol/lMgCl2，1mmol/l DTT，25mmol/l KCl，100mmol/l Tris-HCl，不同浓度葡萄糖，1％DMSO，不同浓度受试化合物和重组人源肝脏GK蛋白液。
3.操作过程：
配制反应混合液(ATP，G6PDH，NADP，MgCl2，DTT，KCl，glucose，Tris-HCl)→加入受试化合物→加入重组GK蛋白液→室温测定340nm吸光度值，并记为初始值(0min)→37℃温育，每隔10分钟340nm读数一次至60min为止→计算结果。
4.计算方法：
激活倍数＝(ODt-OD0)样品管/(ODt-OD0)反应管
注：样品管为体系中加入受试化合物，反应管为不加受试化合物的反应对照。激活倍数＞1.5视为阳性。
表1.部分实施例活性结果
对过氧化物酶增殖体激活受体的激活作用
1.原理：
PPARγ与其配体结合后激活，转位到细胞核内，与另一核受体RXR形成异源二聚体，可以特异识别DNA序列PPRE(PPAR responsive element)，后者调控一系列基因的表达。建立PPRE调控的荧光素酶报告基因，使报告基因的表达水平反应PPAR激活的水平。
2.方法：
1)建构表达PPARγ，RXR的质粒载体，以及PPARγ，RXR的应答元件PPRE调控的荧光素酶报告基因质粒载体。
2)用脂质体转染的方法(Lipofectamine2000，invitrogen)，共转染PPAR，RXR，PPRE-luciferase表达质粒进哺乳动物细胞系293E细胞。
3)293E细胞转染24小时后，用胰酶消化，计数细胞后均分成若干份，分别与加入样品的培养基混合，在合适的培养板中培养24小时，此步须设立阴性对照(加DMSO)，阳性对照(如Rosiglitazone)，每个样品设立平行组.根据需要样品浓度可以设置若干梯度，例如10-9～10-5M。
4)加药24-48小时后，用细胞裂解液充分裂解细胞，收集培养板中各孔细胞裂解液，加入荧光素酶反应底物(Luciferase Assay System，Promega)，用化学发光检测仪立即测量荧光读数。
3.化合物PPAR活性筛选：
用上述建立的荧光素酶报告基因方法，比较化合物的PPARγ激活活性。计算筛选化合物的相对活性：将化合物的荧光值读数与阳性对照罗格列酮的荧光值读数相比，设罗格列酮的活性为100％，其他化合物的活性表示为相对活性，即：
筛选化合物的相对活性＝样品读数/阳性对照读数×100％
表2.部分实施例活性结果
(二)体内活性评价：
正常ICR小鼠随机分为对照组(Nor组)和若干给药组，其中Nor组9只，给药组每组各8只。化合物的口服剂量为50mg/kg。动物禁食2小时后，灌胃给药(0.1ml/10g体重)，于给药前(作为0h)和给药后1h、2h、4h采血，用葡萄糖氧化酶法测定血糖水平。以0h各组血糖的平均值作为100％，计算各组在给药后不同时间点的血糖下降百分数(％)。(表3)
上述动物连续灌胃给药2天，每天一次。于第3天给药前，动物禁食2小时，给药后40min口服葡萄糖(2.0g/kg)，分别测给药前(作为0h)和给糖后30、60和120min的血糖，并计算血糖曲线下面积(AUC)和给药组相对于对照组的AUC下降百分数(％)。(表4)
表3.部分实施例对正常ICR小鼠正常血糖的影响
表4.部分实施例对正常ICR小鼠OGTT影响
Claims (13)
1.如通式I所示的烟酸类化合物及其可药用盐
式中：
R1选自H，卤素，CN，NO2，OH，C1-6直链或支链烷基，C1-6直链或支链烷氧基，CF3，NH2，C1-6烷氨基，二C2-6烷基氨基，SO2 C1-6烷基，COOH，COOR2，CONH2，CONHC1-6烷基；
R2选自H，C1-8直链或支链烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基C1-6烷基，C2-8烯烷基，C2-8烷烯烷基，C1-8烷氧基C1-6烷基，C1-6烷酰基；
R3选自OH，NH2，C1-6烷氨基，二C2-10烷基氨基，C1-6直链或支链烷氧基；n＝0，1，2，3，4，5。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自H，F，Cl，Br，CN，NO2.OH，C1-3直链或支链烷基，C1-3直链或支链烷氧基，CF3，NH2，C1-3烷氨基，二C2-3烷基氨基，SO2CH3，COOR2，CONH C1-3烷基。
R2选自H，C1-6直链或支链烷基，C3-5环烷基，C3-5环烷基C1-4烷基，C2-6烯烷基，C2-6烷烯烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷酰基；
R3选自OH，NH2，C1-4烷氨基，二C2-4烷基氨基，C1-4直链或支链烷氧基。n＝0，1，2，3，4。
3.根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自H，F，Cl，Br，CN，OH，OCH3，CH3，CF3，N(CH3)2，SO2CH3，COOCH3，COOCH2CH3，CONHCH3。
R2选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基；环丙基，环戊基；环丙甲基，环戊甲基；烯丙基；甲基烯丙基，二甲基烯丙基；甲氧乙基，乙氧乙基，甲氧甲基；甲酰基，乙酰基。
R3选自OH，NH2，甲氨基，二甲氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基。n＝0，1，2，3。
4.根据权利要求3的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自H，F，Cl，Br，CN，OH，OCH3，CH3，CF3，N(CH3)2，COOCH3。
R2选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，异戊基，烯丙基，甲基烯丙基，环丙甲基，环戊甲基，甲氧乙基，乙氧乙基，乙酰基。
R3选自OH，NH2，甲氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基。
n＝0，1，2。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物及其可药用盐，所述的化合物选自：
6-(2-乙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-异丙氧基-5-(3-甲氧苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸乙酯
6-(2-异丙氧基-5-(3-甲氧苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-乙酰氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸乙酯
6-(2-羟基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸乙酯
6-(2-羟基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-异丁氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-异丙氧基-5-(3-三氟甲基-苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-异丙氧基-5-(4-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸乙酯
6-(2-异丙氧基-5-(4-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-异丙氧基-5-(2-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-异丙氧基-5-(4-氯苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-乙氧乙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-甲氧乙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-环丙甲氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-烯丙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-正丙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-甲氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-异戊氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-环戊甲氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-异丙氧基-5-(2，5-二氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-异丙氧基-5-(2，3-二氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6-(2-异丙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酰胺
6-(2-异丙氧基-5-(2，3-二氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酰胺
6-(2-异丙氧基-5-(2，5-二氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酰胺
6-(2-异丙氧基-5-(3-氰基苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6.根据权利要求1-5任一项的化合物的可药用盐，其特征在于，所述的药用的盐是根据权利要求1-5任一项的化合物与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
7.根据权利要求6的可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子包括钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
8.权利要求1-7任一项所述化合物及其可药用盐的制备方法，包括如下步骤：
a步：利用5-羟基水杨酸(即龙胆酸)为原料，先引入两个保护基保护两个酚羟基；
b步：然后将羧基变为酰氯，再与氨基烟酸衍生物反应得到b步的产物；
c步：脱去5位羟基保护基；
d步：引入取代的苄基；
e步：然后脱去2位羟基保护基；
f步：2位羟基引入R2基团，得到通式I所述的化合物；
g步：若f步所得产物为为烟酸酯可通过水解或氨解得到通式I所述的其它化合物；
9.权利要求1-7任一项所述化合物及其可药用盐的制备方法，包括如下步骤：
a步：先在龙胆酸的5位羟基引入取代的苄基；
b步：再与R2X反应引入R2基团；
c步：酯水解得到酸；
d步：然后将羧基变为酰氯，再与氨基烟酸衍生物反应得到通式I所述的化合物；
e步：若d步所得产物为烟酸酯可通过水解或氨解得到通式I所述的其它化合物；
10.一种药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用的盐和制药学上常用的载体。
11.权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用酸或碱的盐在制备预防和\或治疗与葡萄糖激酶和过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11的应用，其特征在于所述的和葡萄糖激酶和过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病选自糖尿病、糖尿病的慢性并发症以及肥胖。
13.根据权利要求12的应用，其特征在于所述的糖尿病选自1型糖尿病或2型糖尿病；所述的糖尿病的慢性并发症选自视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病或动脉硬化。
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