JP6636133B2 - 心疾患の治療に対するcyp−エイコサノイドの代謝的にロバストな類縁体 - Google Patents
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Description
P-E-I(I)
(式中、
Pは一般式(II):
-(CH2)n-O-(CH2)k-X(II)
によって表される基であり、
ここで、
nは0又は3〜8の整数であり、
kは0、1又は2であるが、但し、好ましくはnが0である場合、kは1であり、最も好ましくは、kは1であるものとし、
Xは、CH2OH、CH2OAc、CH(O)、又は、
からなる群から選択される基を表し、好ましくは、Xは、
ここで、
R及びR'は各々独立して水素原子;又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基によって置換されてもよいC1〜C6アルキル基を表し、
R1はヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、-NHCN、-NH(C1〜C6アルキル)、-NH(C3〜C6シクロアルキル)、-NH(アリール)、又は-O(C1〜C6アルキルジイル)O(C=O)R11を表し、
R11は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC1〜C6アルキル基であるか、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R2は-NHR3;-NR20R21;-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C3〜C10ヘテロシクリル;-(Xaa)O;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表すか、又は、
からなる群から選択され、
ここで、
R3は(SO2R30);(OR31);-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32);-C1〜C6アルカンジイル(CO2H);アリール基、好ましくはフェニル;ヘテロアリール基、好ましくは1つの環と5個又は6個の環原子とを含有するヘテロアリール基;シクロアルキル基、好ましくはC3〜C6シクロアルキル;又はヘテロシクロアルキル基、好ましくは1個以上の二環系、より好ましくはC3〜C10ヘテロシクロアルキルを含有するヘテロシクロアルキル基を表し、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロアリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロシクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R30は、C1〜C6アルキル基又はアリール基であり、
前記C1〜C6アルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子又はヒドロキシル基で任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R31は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R32は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R20及びR21は各々独立して水素原子;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1〜C6アルキル基;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C6シクロアルキル基;又は-C1〜C6アルキルジイル(CO2H)を表すか、又は1個以上のC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、フッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C10ヘテロシクロアルキル、好ましくはC5〜C6ヘテロシクロアルキルを共に形成し、
R22は水素原子、C1〜C6アルキル基;又はC3〜C6シクロアルキル基であり、
ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、--N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシ、アラルキル基、ヘテロアルキル基、又はヘテロアルキルシクロアルキル基で任意に置換されるものであり、
R23は、-OH、-O(C1〜C3)アルキル又は-N(C1〜C3)ジアルキルであり、
iは1〜10の整数、すなわち1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、好ましくは2〜4であり、
R24、R25及びR26は各々独立して水素原子;-C(=O)C11〜C21アルキル;又は-C(=O)C11〜C21アルケニルを表し、
R27は-OH;-O(CH2)2NH2、-OCH2-[CH(NH2)(CO2H)]、-O(CH2)2N(CH3)3;又は、
Xaaは、Gly、従来のD,L-、D-若しくはL-アミノ酸、非従来の(non-conventional)D,L-、D-若しくはL-アミノ酸、又は2 mer〜10 merのペプチドを表し、アミド結合によって-C(=O)に結合され、
oは1〜10の整数、すなわち1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
R4は、
からなる群から選択され、
hは0、1、又は2であり、
R5は水素原子;フッ素原子又は塩素原子;-CF3;-C(=O)OR51;-NHC(=O)R52;-C(=O)NR53R54;又は-S(O2)OHを表し、
R51は水素原子;C1〜C6アルキル基;又はC3〜C6シクロアルキル基を表し、
ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるものであり、
R52、R53及びR54は、各々独立して1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC1〜C6アルキル基;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基;又はC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるアリール基を表し、
R6及びR7は、各々独立して、ヒドロキシル基;-O(C1〜C6)アルキル基、-O(C2〜C6)アルケニル基、-O(C1〜C6)アルキルジイルO(C=O)(C1〜C6)アルキル基、又は-O(C1〜C6)アルキルジイルO(C=O)(C2〜C6)アルケニル基を表し、
ここで、前記C1〜C6アルキル基及び前記C2〜C6アルケニル基は、NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、又は1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されてもよく、又は、
R6はヒドロキシル基を表し、R7は、
R9はC1〜C6アルキル、又はアリールを表し、
ここで、前記C1〜C6アルキルは-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルコキシで任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
gは1又は2であり、
X1は酸素原子;硫黄原子;又はNHを表し、
X2は酸素原子;硫黄原子;NH;又はN(CH3)を表し、
X3は酸素原子;硫黄原子;窒素原子;炭素原子;又はC-OHを表し、点線は炭素−炭素結合又は炭素−炭素二重結合を表し、
Eは一般式(III)又は一般式(IV):
ここで、
R12及びR13は好ましくはシス配置にあり、
式(III)において環Aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される、1個〜3個又は1個〜4個の置換基で置換されてもよい、芳香族の炭素環又は複素環を含む、少なくとも1つの二重結合を含む5員又は6員の炭素環又は複素環を表し、
L及びTは、各々独立して環原子を表し、ここで、LとTとは互いに隣接し、
R12及びR13は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、-NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルキル、又は-SO2(C1〜C6アルキル);又は-SO2アリールを表し、
ここで、先述のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換され、又は、
R12及びR13は共に5員環若しくは6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるものであり、
Iは、-(CH2)m-Yであり、
ここで、
mは3〜6の整数であるが、但し、Eが一般式(III)による基である場合、mは3〜5の整数であるものとし、
Yは-UV-W-(CH2)p-(CH3)qを表し、
ここで、
pは0〜6の整数であり、
qは0又は1であり、
Uは存在しないか、又はCH、CH2及びNR40からなる群から選択されるが、但し、UがV及びWと共にエポキシ基を形成する場合、UはCHのみであるものとし、
Vは、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-O-、及び-S-からなる群から選択され、
Wは、CH、CH2及びNR40からなる群から選択されるが、但し、WがU及びVと共にエポキシ基を形成する場合、WはCHのみであるものとし、
又は、
Yは、
からなる群から選択される基を表し、
ここで、
R40、R41、R43、R44、R46、R48及びR49は、各々独立して、水素原子、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-C(=O)アリール、又は-C(=O)C1〜C6アルキルを表し、
ここで、先述のC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、又は、
R40及びR41若しくはR43及びR44は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
R42、R45、R47及びR50は各々独立して-C1〜C3アルキルを表し、
ここで、
前記C1〜C3アルキルは、-NH2、-NH(C1〜C3)アルキル、-N(C1〜C3)ジアルキル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C3アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C3アルキルカルボニルチオ-、C1〜C3アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、又は、
R40及びR41;R43及びR44;R49及びR50は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
fは0〜2の整数であるが、
但し、Xが一般式(II)中の酸素原子に対してアルファ位又はベータ位のカルボニル炭素を有する-C(=O)Oモチーフを含まない場合、Yはオキサミド、カルバメート又はカルバミドであり、好ましくは、Yは上に定義されるオキサミドであるものとする)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の提供によって解決される。
Pが、
-(CH2)3-O-(CH2)-X81;-(CH2)5-O-(CH2)-X81
であり、
ここで、
X81が、
からなる群から選択される基を表し、
R1'が上記R1として定義され、
R2'が-NHR3';-OR22';-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表すか、又は、R2が、
からなる群から選択され、
ここで、
R3'が(SO2R30);(OR31);-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32);又は-C2〜C6アルカンジイル(CO2H)を表し、
R22'が水素、又は-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R23及びiが上に定義される通りであり、
R24、R25、R26及びR27が上に定義される通りであり、
R4'が上記のR4に定義される通りであり、hが上に定義される通りであり、
R6'及びR7'が上記R6及びR7に定義される通りであり、
R8''及びR8''が上記R8及びR8'に定義される通りであり、
R9'が上記R9に定義される通りであり、
R9''がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるアリールを表すが、
但し、nが3、5、6、7又は8である場合、kが1であり、Eが一般式(III)又は一般式(IV)による基であるものとする、上記の化合物である。
R2が-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、
R2が、
からなる群から選択され、
R23及びiが上に定義される通りであり、好ましいiは3であり、
R22及びR23〜R27が請求項1に定義される通りであり、好ましくはR22が水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子である化合物である。
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される、1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される。この実施の形態では、kは、好ましくは1又は2であり、より好ましくは、kは1である。この場合、nは0であることが好ましい。この実施の形態では、Yは上に定義されるオキサミドの1つであることが更に好ましい。
ここで、
R2が、-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、
R2が、
からなる群から選択され、
R22、R23〜R27及びiが上に定義される通りであり、好ましくは、R22は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、好ましくはiが2〜4、好ましくは3であり、
Yが好ましくは上に定義されるオキサミドの1つである化合物であることが更に好ましい。
ここで、
R2が、ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される、1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C3〜C10-ヘテロシクリルである化合物であることが更に好ましい。
(式中、
R55は-OH;-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表し、
R22、R23及びiが上に定義される通りであり、好ましくは、R22は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、
iは好ましくは2〜4、より好ましくは3であり、
Yは、
からなる群から選択される基を表し、
ここで、R40〜R50は上に定義される通りであり、好ましくは、R40は水素原子又はC1〜C6アルキル基、より好ましくは水素原子であり、
R57及びR58は水素であるか、又はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個〜3個若しくは1個〜4個の置換基で任意に置換される、5員環若しくは6員環、好ましくは芳香環を共に形成し、
sは0、1、又は2であるが、但し、R57及びR58が共に5員環又は6員環を形成する場合、sは0であるものとし、
式(V)中の二重結合は、R57及びR58が水素である場合シス配置の炭素−炭素二重結合を表すか、又は、
この二重結合がR57及びR58によって共に形成された5員環又は6員環の一部である)
を有する化合物である。
iが2〜4、好ましくはiが3であり、
R23が好ましくはOHであり、
Yがオキサミド、カルバミド又はカルバメート、好ましくはC1〜C6アルキルで置換されたオキサミド、カルバミド又はカルバメートであり、
R57及びR58がいずれもHであるか、又は置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を共に形成し、好ましくは置換若しくは非置換のベンジル環を形成し、
sが1であるか、又はR57及びR58が共に置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を形成する場合、sが0である化合物である。
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が最も好ましい。
(式中、
Raは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Rbは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Rcは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Rdは水素原子、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、又はC2〜C6アルキニルの基であり、
Yaは直接結合、C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、又はC2〜C6アルキニレンの基であり、
ヘテロアルキル基は、それぞれ少なくとも1個の炭素原子を含み、1個以上の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されてもよい)の基である。
以下に、選択した本発明の化合物の合成を説明する。
化合物1(Comp-01)の合成は、化合物3(Comp-03)の合成と類似するが、特許文献1(実施例13)に記載される合成経路に従って尿素基を導入した。
合成の概要
r.t.:室温
h:時間
2-methyl-2-butene:2-メチル-2-ブテン
toluene:トルエン
Comp:化合物
1H NMRに対してBrukerAvance 400 MHz、13C NMRに対して100 MHzでNMRスペクトルを記録した。ES(+)イオン化モードで作動するShimadzuLCMS 2010(カラム:sepax ODS 50×2.0mm、5 μm)又はAgilent 1200 HPLC,1956 MSD(カラム:Shim-pack XR-ODS 30×3.0 mm、2.2 μm)上の四重極質量分析計でLCMSを行った。クロマトグラフィー精製を、100メッシュ〜200メッシュのシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより行った。使用前に無水溶媒を3A MSカラムで予め処理した。別段の記載がない限り、全ての市販の試薬は手に入れた状態のまま使用した。
r.t.:室温
h:時間
r.t.:室温
h:時間
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
h:時間
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
2-methyl-2-butene:2-メチル-2-ブテン
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
toluene:トルエン
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
合成の概要
two steps:2段階
triethyleneglycol:トリエチレングリコール
2-(6-ヨードヘキサ-5(Z)-エン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(4)の合成:文献の先例4に従って、純粋な(neat)2-メチル-2-ブテン(4.2 mL、2.8当量)を、THF(3 mL)中のBH3・Me2S(THF中2.0 M、9.2 mL、1.3当量)の0℃の溶液に5分間に亘って添加した。1時間後、該反応混合物を室温に温め、90分間撹拌した。0℃に再度冷却した後、THF(30 mL)中のヨードアルキン3(5 g、1当量)の溶液を5分間に亘り徐々に添加した。添加が完了したら、冷浴を除き、該反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応物を再び0℃に冷却し、氷AcOH(8.5 mL)を5分間に亘って徐々に添加した(ガス発生に注意)。一晩(14時間)撹拌した後、反応混合物をH2O(20 mL)で希釈し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(40 mL)へ撹拌しながら注意深く注いだ。該2相性混合物をエーテル(40 mLで2回)で抽出し、合わせたエーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をTeledyneIsco Combiflash(商標) RFカラムクロマトグラフィックシステム(0%→20%のEtOAc/ヘキサン、8分間;20%のEtOAc/ヘキサン、6分間で溶出される40gのSiO2カラム)を使用して精製し、4とボラン副生成物との混合物(4.52 g)を得た。次の工程まで更なる精製を延期した。
6-ヨードヘキサ-5(Z)-エン-1-アミン(5)の合成:文献の先例5に従って、H2O(15 mL)中の40重量%のMeNH2を、無水EtOH(20 mL)中の粗製4(4.52 g)の室温の溶液に添加した。一晩(18時間)撹拌した後、該反応混合物を氷水(100 mL)に注ぎ、Et2O(30 mLで2回)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を冷たい1 NのHCl溶液(20 mLで2回)で洗浄した。合わせた水性洗浄物を希釈水性NaOHでpH 8に調整した。該溶液をEt2O(30 mLで2回)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、更に精製を行わずに次の工程で使用される褐色の油として粗製5(1.12 g)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 6.29 - 6.08 (m,2H), 2.71 (tt, J = 7.0, 1.8 Hz,2H), 2.16 (app q, J = 6.5 Hz,2H), 1.78 - 1.52 (m, 2H).
エチル2-((13-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)トリデカ-8(Z)-エン-1-イル)オキシ)アセテート(11)の合成:エチル2-(オクタ-7-エン-1-イルオキシ)アセテート(10)(220 mg、1.2当量)を含むオーブンで乾燥したフラスコに、9-BBN(THF中0.5 M、2.4当量、4.40 mL)の溶液を添加した。室温で3時間撹拌した後、Na2CO3の水溶液(アルゴンを散布したH2Oから作製した1.5 mLの2 M溶液)を添加した。5分後、Pd(PPh3)2Cl2(33 mg、5 mol%)に続いてTHF(4 mL)中に溶解した7(284 mg、0.92 mmol)を添加した。得られた赤色の溶液を光から保護しながら、更に水性Na2CO3(0.5 mLの2 M溶液)を添加した。該反応物を室温で一晩(14時間)、その後50℃で4時間続けた。室温まで冷却した後、該反応混合物を真空で濃縮し、残渣をTeledyne Isco Combiflash(商標) RFクロマトグラフィックシステム(0%→40% EtOAc/ヘキサン、6分;40%EtOAc/ヘキサン、8分;40%→100%EtOAc/ヘキサン、4分で溶出される24 gのSiO2カラム)を使用して精製し、灰白色の固体としてエーテル11(330 mg、90%)を得た。分析試料を分取TLCによって精製し、白色で低融点の固体として11を得た。
Comp-03の合成:EDCI(275 mg、1.3当量)とトリエチレングリコール(1.5 mL、10当量)との混合物を高真空下で90分間乾燥した。反応フラスコにアルゴンを流し、CH2Cl2(20 mL)に溶解したDMAP(175mg、1.3当量)、アセトニトリル(50 mL)及び酸12(395 mg、1.1 mmol)を添加した。3日後、該反応混合物を真空で濃縮し、粗製残渣をEtOAc(20 mL)に溶解し、1 NのHCl(20 mL)及びブライン(20 mL)で洗浄した。水性洗浄液をEtOAc(20 mLで2回)で再度抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をTeledyne Isco Combiflash(商標) RFクロマトグラフィックシステム(0%→80%のEtOAc/ヘキサン、8分;80%のEtOAc/ヘキサン、4分;80%→100%のEtOAc/ヘキサン、3分;100%のEtOAc、15分;10%のMeOH/CH2Cl2、5分で溶出される12 gのSiO2カラム)を使用して精製し、融点65.3℃〜65.8℃の白色の固体として類縁体13(174 mg、32%)を得た。
化合物4(Comp-04)の合成は化合物2(Comp-02)の合成と類似したが、特許文献1(実施例6)に記載される合成経路に従って尿素基を導入した。
合成の概要
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
toluene:トルエン
Reagent:試薬
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
Compound:化合物
Product:生成物
MW.:分子量
amount:量
ration:比率
Other info.:その他の情報
Yeild:収率
条件:0.05%HCl-ACN
開始B:30
終了B:60
グラジエント時間:12 min
100%B保持時間:4 min
流速:25 mL /min
注入:12
N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1:
PPh3(140 g)及びフタルイミド(82.5 g)を乾燥THF(500.0 mL)中に懸濁し、0℃に冷却した。その後、乾燥THF(100 mL)中の5-ヘキシン-1-オール(50.0 g)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(110 mL)の溶液を45分間に亘って滴加した。得られた混合物を0℃で1時間、その後室温で一晩撹拌した。
2-(ヘキサ-5-イン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(46.3 g)、AgNO3(8.65 g)及びNIS(68.8 g)を1 Lのフラスコに入れた。乾燥THF(500mL)を添加し、フラスコにアルゴンを流し、光から反応物を保護するためにアルミホイルで包んだ。その後、該混合物をAr雰囲気下、室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
2-メチル-2-ブテン(29.4 mL)をBH3・SMe2(THF中2.00 M、64.4 mL)の0℃の冷たい溶液に滴加し、0℃で1時間、その後室温で1時間撹拌した。その後、該混合物を、THF(200 mL)中の2-(6-ヨードヘキサ-5-イン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(17.5 g)の0℃の冷たい懸濁液に滴加した。添加後、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC/MSによる対照は、出発原料の十分な消費を示した。該反応混合物を0℃に冷却した後、HOAc(30.0mL)を滴加し、0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
2-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(17.6 g、粗製IK-0353/4)をMeOH(150 mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(6.00 mL)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
エチルクロロホルミルホルメート(ethylchloroformylformate)(10.0 g)をTHF(50 mL)に溶解させ、0℃に冷却した。ピリジン(7.70 mL)を滴加し(added dropwise)、該混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、メチルアミン(THF中2.0 M、47.6 mL)を滴加した。0℃で3時間撹拌し続けた。TLC(PE/EtOAc=1:3)による対照は生成物を示した。
(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-アミン(11.15 g)をEtOH(200 mL)に溶解した。エチル(メチルカルバモイル)ホルメート(6.50g)及びNEt3(8.26 mL)を添加し、得られた混合物を50℃で24時間撹拌した。LC/MSによる対照は不完全な転換を示した。追加の(メチルカルバモイル)ホルメート(1.00 g)及びNEt3(4.00 mL)を添加し、50℃で24時間撹拌し続けた。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:10.3 g(67%)の淡黄色の固体。
N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-Nメチルエタンジアミド
工程1:
PPh3(95.5 g)、フタルイミド(56.1 g)及び3-ブテン-1-オール(25.0 g)を乾燥THF(250 mL)に懸濁し、0℃に冷却した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(75.1 mL)を20分間に亘って滴加した。得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
2-(ブタ-3-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(22.1 g)をAr雰囲気下で(under and)1 Lのフラスコに入れた。その後、9-BBN(THF中0.5 M、273 mL)を0℃で滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。その後、水(250 mL)中のNa2CO3(48.4 g)の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、2-ヨード-フェニルアミン(20.0 g)及びPdCl2(PPh3)2(2.80 g)を添加し、該混合物を4時間に亘って50℃まで加熱した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
2-[4-(2-アミノフェニル)ブチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(22.0)をアセトン(acetone)(100 mL)に溶解した。その後、水(200 mL)及び濃H2SO4(13.9 mL)を添加し、得られた懸濁液を0℃に冷却した。水(50 mL)中のNaNO2(5.23 g)の溶液を滴加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、水(50mL)中のKI(37.2 g)の溶液を滴加し、反応混合物を室温に温め、20時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
2-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(21.2g)をMeOH(300 mL)に懸濁した。ヒドラジン水和物(5.10 mL)を添加し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
エチルクロロホルミルホルメート(10.0 g)をTHF(50 mL)に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(7.70 mL)を滴加し、該混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、メチルアミン(THF中2.0 M、47.6 mL)を滴加した。0℃で3時間撹拌し続けた。TLC(PE/EtOAc=1:3)による対照は生成物を示した。
4-(2-ヨードフェニル)ブタン-1-アミン(11.0 g、粗製IK-0355710)をEtOH(100 mL)に溶解した。エチル(メチルカルバモイル)ホルメート(5.76g)及びNEt3(6.67 mL)を添加し、得られた混合物を50℃で18時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:7.76 g(54%)のベージュの固体。
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸
工程1
NaH(鉱物油中60%、771 mg)を乾燥THF(20.0 mL)に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール(1.18 mL)を添加した。0℃で30分間撹拌し続けた後、THF(10.0 mL)中のブロモ酢酸(1.34g)の溶液を滴加した。添加が完了した後、氷浴を除き、15分間撹拌した後、該混合物を70℃で1.5時間加熱した。TLC(PE/EtOAc=1:1)による対照は生成物を示した。
1,1'-カルボニルジイミダゾール(15.6 g)をTHF(200 mL)に懸濁した。その後、THF(20 mL)中の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸(15.1 g)の溶液を滴加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH(200mL)を残渣に添加した。該混合物を室温で3日間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=9:1)による対照は生成物を示した。
メチル2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセテート(2.88 g)を100mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN(THF中0.5 M、38.7 mL)を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水(30.0 mL)中のNa2CO3(6.84 g)の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド(BB-1、4.00 g)及びPdCl2(PPh3)2(453 mg)を添加し、該混合物を1.5時間に亘って50℃まで加熱した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
メチル2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}アセテート(400 mg)をMeOH(20.0 mL)に懸濁した。NaOH(3 N、5.00 mL)を添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:869 mg(86%)のベージュの固体。
2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸
工程1:
NaH(鉱物油中60%、15.2 g)を乾燥THF(250 mL)に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、アリルアルコール(11.8 mL)を添加した。撹拌を0℃で30分間続けた後、THF(50.0 mL)中のブロモ酢酸(26.3 g)の溶液を滴加した。添加完了後、氷浴を除き、15分間撹拌し、その後、該混合物を70℃で3時間加熱し、室温で一晩撹拌した。
1,1'-カルボニルジイミダゾール(30.7 g)をTHF(200 mL)に懸濁した。その後、2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)酢酸(粗製IK-0352/9)を滴加し、得られた混合物を室温で7時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH(200 mL)を残渣に添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。TLC(PE/EtOAc=8:2)による対照は生成物を示した。
メチル2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)アセテート(1.30 g)を100mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN(THF中0.5 M、25.0 mL)を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水(25.0 mL)中のNa2CO3(4.41 g)の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド(BB-2、3.00 g)及びPdCl2(PPh3)2(292 mg)を添加し、該混合物を4時間に亘って50℃まで加熱した後、室温で一晩撹拌した。LC/MSによる対照は不完全な転換を示した。追加のメチル2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)アセテート(650 mg)をAr雰囲気下で別のフラスコに入れた。9-BBN(THF中0.5 M、12.5 mL)を室温で添加し、該混合物を室温で2時間撹拌した。Na2CO3(10 mL)の飽和溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、該混合物を上の反応混合物に添加した。新たなPdCl2(PPh3)2(200 mg)を添加した後、該混合物を50℃で2時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
メチル2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]アセテート(2.04 g)をTHF(30 mL)に溶解した。NaOH(3 N、30 mL)及びMeOH(20 mL)を添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:1.56 g(80%)のベージュの固体。
N'-[(5Z)-13-ヒドロキシトリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1:
6-ヘプテン-1-オール(3.00 g)及びイミダゾール(3.57 g)はDMF(20.0 mL)に溶解した。TIPSCl(6.18 mL)を添加し、得られた混合物を60℃で6時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=8:2)による対照はほぼ完全な転換を示した。
(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)トリス(プロパン-2-イル)シラン(1.57 g)を100 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN(THF中0.5 M、14.5 mL)を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水(15.00 mL)中のNa2CO3(2.56 g)の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続け、その後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド(BB-1、1.50 g)及びPdCl2(PPh3)2(170 mg)を添加し、該混合物を50℃で2時間加熱した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)トリス(プロパン-2-イル)シラン(2.20 g、粗製IK-0357/16)をTHF(50 mL)に溶解し、0℃に冷却した。TBAF・3H2O(2.29 g)を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で6時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1:1)及びLC/MSによる対照は、完全な転換を示した。
収率:1.11 g(77%)のベージュの固体
N'-{4-[2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]ブチル}-Nメチルエタンジアミド
工程1:
2-プロペン-1-オール(3.00 g)及びイミダゾール(7.03 g)をDMF(20.0 mL)に溶解した。TIPSCl(14.4 mL)を添加し、得られた混合物を60℃で6時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=8:2)による対照は、ほぼ完全な転換を示した。該反応混合物を水(100 mL)で希釈し、MTBE(40mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を1 NのHCl(50 mLで2回)及びブライン(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=95:5)によって精製した。
(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)トリス(プロパン-2-イル)シラン(1.33 g)を100 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN(THF中0.5 M、14.2 mL)を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。
N-メチル-N'-{4-[2-(3-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}プロピル)フェニル]ブチル}エタンジアミド(1.87 g、粗製IK-0357/17)をTHF(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。TBAF・3H2O(1.97 g)を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は完全な転換を示した。反応混合物を水(100 mL)に注ぎ、EtOAc(40 mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上の短いカラム(PE/EtOAc=1:1→EtOAc)に通した。
収率:911 mg(75%)のベージュ色の固体。
N'-[(5Z)-13-(2-アミノエトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1:
NaH(鉱物油中60%、7.71 g)を乾燥THF(200 mL)に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール(11.8 mL)を添加した。撹拌を0℃で30分間継続し、その後、THF(100 mL)中のブロモ酢酸(13.4g)の溶液を滴加した。添加の完了後、氷浴を除き、15分撹拌した後、該混合物を3時間に亘って70℃まで加熱した。TLC(PE/EtOAc=1:1)による対照は生成物を示した。
1,1'-カルボニルジイミダゾール(15.6 g)をTHF(200 mL)に懸濁した。その後、THF(20 mL)中の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸(15.1 g)の溶液を滴加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH(200mL)を残査に添加した。該混合物を室温で3日間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=9:1)による対照は生成物を示した。
メチル2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセテート(5.00 g)をCH2Cl2(100 mL)に溶解し、0℃に冷却した。DIBALH(CH2Cl2中1.00 M、61.7 mL)を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後、室温で一晩撹拌した。TLC(PE/EtOAc=8:2)による対照は完全な転換を示した。
PPh3(7.17 g)、フタルイミド(4.21 g)及び2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)エタン-1-オール(4.12 g)を乾燥THF(100 mL)に懸濁し、0℃に冷却した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(5.79 mL)を20分間に亘って滴加した。得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。
2-[2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(2.22 g)を100mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN(THF中0.5 M、19.3 mL)を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水(20.0 mL)中のNa2CO3(3.42 g)の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド(BB-1、2.00 g)及びPdCl2(PPh3)2(226 mg)を添加し、該混合物を1.5時間に亘って50℃まで加熱した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
N'-[(5Z)-13-[2-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)エトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド(2.36 g)をMeOH(100 mL)に懸濁した。ヒドラジン水和物(486 μL)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:41 mg(2%)の淡黄色固体(精製)。
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
工程1
NaH(鉱物油中60%、7.71 g)を乾燥THF(200 mL)に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール(11.8 mL)を添加した。0℃で30分間撹拌し続けた後、THF(100 mL)中のブロモ酢酸(13.4g)の溶液を滴加した。添加の完了後、氷浴を除き、15分間撹拌した後、該混合物を3時間に亘って70℃まで加熱した。TLC(PE/EtOAc=1:1)による対照は生成物を示した。上記反応混合物を1 NのNaOH(300 mL)に注ぎ、EtOAc(100 mLで2回)で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず、廃棄された。水層を濃HClで注意深く酸性化した後、EtOAc(100 mLで3回)で再度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮し、淡褐色の油として十分な純度の生成物を得た。
収率:14.1 g(93%)の淡褐色の油
2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸(3.00 g)とSOCl2(15.00 mL)との混合物を1時間に亘って70℃まで加熱した。その後、過剰なSOCl2を真空で除去し、残渣をジクロロエタン(15.0 ml)に取った。その後、アンモニアを5分間に亘って該溶液に通気させた。該反応混合物を水(50 mL)で希釈し、CH2Cl2(30 mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(30 mL)及びブライン(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、白色の固体として十分な純度の生成物を得た。m=2.16 g(y=62%)。TLCではIK-0367/1と類似。
2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセトアミド(2.61 g)をCH2Cl2(50 ml)に溶解した。NEt3(6.35 mL)を添加し、該混合物を0℃に冷却した。CH2Cl2(4 mL)中のPOCl3(1.54 mL)の溶液をゆっくりと添加した。その後、0℃で15分間撹拌し続けた。TLC(PE/EtOAc=8:2)による対照は生成物を示した。
2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセトニトリルを10 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN(THF中0.5 M、1.63 mL)を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、脱気(degazed)した水(1 mL)中のNa2CO3(288 mg)の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド(168 mg)及びPdCl2(PPh3)2(19 mg)を添加し、該混合物を50℃まで一晩加熱した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。混合物を分取TLC(DCM/MeOH 95/5)によって精製した。m=70 mg、y=38%。
N'-[(5Z)-13-(シアノメトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド、ナトリウムアジド及びトリエチルアミン塩酸塩をTHFに溶解し、該反応混合物を70℃で一晩撹拌した。
収率:白色粉末として8 mg(10%)。
N'-(4-{2-[3-(カルバモイルメトキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
250 mg(0.72 ol)の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸(BB-6)及び164.1 mg(0.86 mmol)のEDCIを20 mlのDCMに溶解した。36.5mg(2.14 mmol、5.35 ml)のアンモニア(THF中0.4 M)を添加し、該混合物を週末の間室温で撹拌した。
収率:50 mg(20%)、白色の固体。
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
工程1:
NaH(鉱物油中60%、7.71 g)を乾燥THF(200 mL)に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール(11.8 mL)を添加した。0℃で30分間撹拌し続けた後、THF(100 mL)中のブロモ酢酸(13.4g)の溶液を滴加した。添加の完了後、氷浴を除き、15分間撹拌した後、該混合物を3時間に亘って70℃まで加熱した。TLC(PE/EtOAc=1:1)による対照は生成物を示した。該反応混合物を1 NのNaOH(300 mL)に注ぎ、EtOAc(100 mLで2回)で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず、廃棄された。水(aqueous)層を濃HClで注意深く酸性化した後、EtAOc(100 mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、淡褐色の油として十分な純度の生成物を得た。
1,1'-カルボニルジイミダゾール(15.6 g)をTHF(200 mL)に懸濁した。その後、THF(20 mL)中の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸(15.1 g)の溶液を滴加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH(200mL)を残渣に添加した。該混合物を室温で3日間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=9:1)による対照は生成物を示した。MeOHを真空で除去した。PE(200mL)を残渣に添加し、5分間勢いよく撹拌した。その後、溶媒を濃い油性残渣からデカントにより取り出し、それをPE(100 mLで2回)で更に洗浄した後、廃棄した。合わせたPE画分を1 NのHCl(100 mL)及び1 NのNaOH(100 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、無色の液体として十分な純度の生成物を得た。
500 mg(2.68 mmol)及び1.34g(26.9 mmol、1.30 ml)のヒドラジン水和物を5 mlのEtOHに溶解し70℃で4.5時間撹拌した(→清澄溶液)。
→Lc/MS:GH-0513/1-1
→TLC(Ea/PE 1:1):出発原料の完全な消費。
混合物を蒸発乾固させた。
500 mg(2.68 mmol)の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセトヒドラジド(GH-0513/1)を3 mlのAcOHに溶解した。3 mlの水に溶解した653.3 mg(8.05mmol)のシアン酸カリウムを添加し、該混合物を室温で1.5時間撹拌した(黄色溶液)。該混合物を蒸発乾固させた。
油性残渣を10 mlの2 M NaOHに溶解し、加熱して2時間還流させた。→Lc/MS:GH-0515/1-2:中間体1の完全な消費。濃HClを使用して該混合物を酸性化し、EA(20 mlで3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗製固体をACNから再結晶化した。
アルゴン雰囲気下において、2 mlの無水THFに溶解した92.0mg(0.44 mmol)の3-[(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-オン(GH-0515/1)を88.5mg(0.73 mmol、1.45 ml)の9BBN(THF中0.5 M)の溶液に添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。水1 ml中153.8 mg(1.45mmol)のNa2CO3の溶液を添加し、室温で15分間撹拌し続けた。その後、2 mlのTHFに溶解した90.0 mg(0.29 mmol)のN'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-メチルエタンジアミド(IK-0356/2)及び10.2 mg(14.5μmol)のPdCl2(PPh3)2を添加し、該混合物を4時間に亘って50℃まで加熱した(黄色の二相性混合物)。
→Lc/MS:GH-0516/1-1:生成物を検出した。
CANからの再結晶。
収率:51 mg(0.13 mmol、45%)。
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸(BB-4、50.0 mg、140.3 μmol)、アニリン(26 μl、280.5 μmol)、HBTU(53.4 mg、140.3 μmol)及びDMAP(1.7 mg、14.0 μmol)をG16バイアルに入れた。DMF(2.00ml)及びNEt3(78.0 μl、561.1 μmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:52 mg(87%)、白色の固体。
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸(BB-4、50.0 mg、140.3 μmol)、4-アミノテトラヒドロピラン(29 μl、280.5 μmol)、HBTU(53.4 mg、140.3 μmol)及びDMAP(1.7 mg、14.0 μmol)をG16バイアルに入れた。DMF(2.00 ml)及びNEt3(78.0 μl、561.1 μmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を水(20 ml)で希釈し、Et2O(20 mlで3回)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(20 ml)及びブライン(10 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。生成物を凍結乾燥した。
収率:m=58 mg(94%)の白色の固体。
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(1,3-オキサゾール-2-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸(BB-4、50.0 mg、140.3 μmol)、1,3-オキサゾール-2-アミン(24mg、280.5 μmol)、HBTU(53.4 mg、140.3 μmol)、及びDMAP(1.7 mg、14.0 μmol)をG16バイアルに入れた。DMF(2.00 ml)及びNEt3(78.0 μl、561.1 μmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:11 mg(19%)、白色の固体。
N'-[(5Z)-13-{[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸(BB-4、50.0 mg、140.3 μmol)、p-アニシジン(35 mg、280.5 μmol)、HBTU(53.4 mg、140.3 μmol)及びDMAP(1.7 mg、14.0 μmol)をG16バイアルに入れた。DMF(2.00ml)及びNEt3(78.0 μl、561.1 μmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:18 mg(28%)、ベージュの固体。
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
40 mg(0.11 mmol)の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸(BB-6)、26.3 mg(0.14 mmol)のEDCI及び11.7 mg(0.13 mmol、11.5μl)のアニリンを3 mlのDCMに溶解し、週末の間室温で撹拌した(清澄溶液)。
収率:24 mg(51%)、白色の固体。
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
50 mg(0.14 mmol)の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸(BB-6)、32.8 mg(0.17 mmol)のEDCI及び20.3 mg(0.29 mmol、23.4μl)のピロリジンを3 mlのDCMに溶解し、室温で1.5時間撹拌した(清澄溶液)。
収率:20 mg(35%)、白色の固体。
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
50 mg(0.14 mmol)の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸(BB-6、IK-0358/6)、32.8 mg(0.17mmol)のEDCI及び24.9 mg(0.29 mmol、24.9 μl)のモルホリンを、3 mlのDCMに溶解し、室温で週末の間撹拌した(清澄溶液)。
収率:34 mg(58%)、白色の固体。
N'-[(5Z)-13-{[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸(BB-4、50.0 mg)をTHF(2.00 mL)に溶解した。1,1'-カルボニルジイミダゾール(29.6 mg)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後、DBU(52.9μL)及びベンゼンスルホンアミド(33.1 mg)を添加し、室温で25時間撹拌し続けた。LC/MSによる対照はOMT-121を示した。
収率:44 mg(63%)、白色の固体。
4-{2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]アセトアミド}安息香酸
工程1:
50 mg(0.14 mmol)の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸(BB-6、IK-0358/6)、32.8 mg(0.17mmol)のEDCI、及び43.1 mg(0.29 mmol)のメチル4-アミノベンゾエートを3 mlのDCMに溶解し、室温で1.5時間撹拌した(清澄溶液)。
2 mlのTHF中、48 mg(0.10 mmol)のN-メチル-N'-{4-[2-(3-{[(ピリジン-2-イル)カルバモイル]メトキシ}プロピル)フェニル]ブチル}エタンジアミド(GH-0498/1)の溶液に0.5 mlの水に溶解した16.7 mg(0.40 mmol)のLiOH一水和物を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した(二相性混合物)。
収率:10 mg(21%)、白色の固体。
N'-[(5Z)-13-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-オキソエトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸(BB-4、50 mg)、DCC(34.7 mg)、DMAP(22.3 mg)、2,4(3H,5H)-フランジオン(15.4 mg)をG16バイアルに入れた。CH2Cl2(3.00 mL)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:20 mg(33%)、ベージュの固体。
N'-[4-(2-(3-[2-(ヒドロキシメチル)フェノキシル]プロピル)フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
工程1:
サリチルアルデヒド(2.00 g)及びイミダゾール(2.79 g)をDMF(20.0 mL)に溶解した。TIPSCl(5.96 mL)を添加し、得られた混合物を60℃で2日間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=95:5)及びLC/MSによる対照は不完全な転換を示した。追加のTIPSCl(2.00 mL)を添加し、60℃で3日間撹拌し続けた。TLC(PE/EtOAc=95:5)及びLC/MSによる対照はほぼ完全な転換を示した。該反応混合物を水(100 mL)で希釈し、MTBE(40mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を1 NのNaOH(30 mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=95:5)によって精製した。
収率:3.54 g(78%)の淡黄色の液体
2-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}ベンズアルデヒド(3.54 g)をEtOH(30.0 mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaBH4(481 mg)を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で18時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=8:2)及びLC/MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を水(100 mL)で希釈し、EtOAc(40mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2上のカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=8:2)によって精製した。
収率:2.73 g(77%)の黄色の油
(2-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メタノール(400 mg)を乾燥THF(15 mL)に溶解した。NaH(鉱物油中60%、85.6 mg)を添加し、該混合物を室温で15分間撹拌した。その後、臭化アリル(309 μL)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を水(50 mL)で希釈し、CH2Cl2(30 mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。そのように得た粗生成物をそのまま更なる変換に使用した。
収率:480 mg(粗製)の黄色の油
{2-[(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)メチル]フェノキシ}トリス(プロパン-2-イル)シラン(178 mg)を10 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN(THF中0.5 M、1.38 mL)を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水(1.50 mL)中のNa2CO3(147 mg)の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド(BB-2、100 mg)及びPdCl2(PPh3)2(9.7 mg)を添加し、該混合物を50℃で3時間加熱した。LC/MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を室温に冷却し、水(20 mL)で希釈して層を分離した。水層をEtAOc(15 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO2の短いカラム(PE/EtOAc 1:1)に通した。その後、まだ粗製の生成物をそのまま更なる変換に使用した。
収率:235 mg(粗製)の黄色の油。
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(2-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド(154 mg、粗製IK-0357/19)をTHF(5.00 mL)に溶解した。TBAF・3H2O(87.0 mg)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LC/MSによる対照は完全な転換を示した。該反応混合物を水(20 mL)に注ぎ、EtOAc(10mLで3回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2/MeOH=95:5)によって精製した。
収率:75 mg(66%)の白色の固体。
N'-[(5Z)-13-(2-ベンゼンスルホンアミドエトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(2-アミノエトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド(BB-11、50.0 mg、粗製IK-0355/8)をCH2Cl2(3.00 mL)に懸濁した。ベンゼンスルホニルクロリド(37.5 μL)及びNEt3(61.1 μL)を添加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌(stirred)した。LC/MSによる対照は生成物を示した。LC/MSによる対照は生成物を示した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:42 mg(60%)、白色の固体。
N'-[(5Z)-13-(2-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1:
N'-[(5Z)-13-ヒドロキシトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド(BB-8、400 mg)をCH2Cl2(20 mL)に懸濁した。PPh3(598 mg)及びCBr4(756 mg)を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1:1)及びLC/MSによる対照は、完全な転換を示した。
N'-[(5Z)-13-ブロモトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド(50mg)、ピロカテコール(76.2 mg)及びK2CO3(57.4 mg)をG16バイアルに入れた。DMF(3.00 mL)を添加し、得られた混合物を60℃で2.5時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:43 mg(80%)、白色の固体。
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
50 mg(0.14 mmol)の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸(BB-8、IK-0358/6)、32.8 mg(0.17 mmol)のEDCI及び24.9 mg(0.29 mmol、24.9μl)のモルホリンを3 mlのDCMに溶解し、週末の間室温で撹拌した(清澄溶液)。
収率:34 mg(58%)、白色の固体。
N'-(4-{2-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-Nメチルエタンジアミド
工程1:
N'-{4-[2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド(BB-9、400 mg)をCH2Cl2(20 mL)に懸濁した。PPh3(610 mg)及びCBr4(771 mg)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1:1)及びLC/MSによる対照は、完全な転換を示した。該反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取TLC(PE/EtOAc=1:1)によって精製した。
N'-{4-[2-(3-ブロモプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド(50mg)、1,3-ベンゼンジオール(77.5 mg)及びK2CO3(58.4 mg)をG16バイアルに入れた。DMF(3.00 mL)を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:40 mg(74%)、白色の固体。
N'-[(5Z)-13-(4-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1:
N'-[(5Z)-13-ヒドロキシトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド(BB-8、400 mg)をCH2Cl2(20 mL)に懸濁した。PPh3(598 mg)及びCBr4(756 mg)を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1:1)及びLC/MSによる対照は、完全な転換を示した。
N'-[(5Z)-13-ブロモトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド(50mg)、ヒドロキノン(76.2 mg)及びK2CO3(57.4 mg)をG16バイアルに入れた。DMF(3.00 mL)を添加し、得られた混合物を60℃で2.5時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:43 mg(80%)、白色の固体
N'-(4-{2-[3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル)}ブチル-Nメチルエタンジアミド
工程1:
N'-{4-[2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド(BB-9、400 mg)をCH2Cl2(20 mL)に懸濁した。PPh3(610 mg)及びCBr4(771 mg)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=1:1)及びLC/MSによる対照は完全な転換を示した。
N'-{4-[2-(3-ブロモプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド(50mg)、ヒドロキノン(77.5 mg)及びK2CO3(58.4 mg)をG16バイアルに入れた。DMF(3.00 mL)を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。
収率:39 mg(72%)、白色の固体
N'-[4-(2-{3-[(4-ヒドロキシフェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
工程1
4-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.00 g)及びイミダゾール(2.79 g)をDMF(20.0 mL)に溶解した。TIPSCl(5.96 mL)を添加し、得られた混合物を60℃で2日間撹拌した。
収率:3.94 g(86%)の淡黄色の油
4-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}ベンズアルデヒド(3.94 g)をEtOH(30.0 mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaBH4(535 mg)を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で18時間撹拌した。
(4-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メタノール(300 mg)を乾燥THF(5.00 mL)に溶解した。NaH(鉱物油中60%、64.2 mg)を添加し、該混合物を室温で15分間撹拌した。その後、臭化アリル(231 μL)を添加し、得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。LC/MSによる対照は完全な転換を示した。
収率:372 mg(粗製)の黄色の油
{4-[(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)メチル]フェノキシ}トリス(プロパン-2-イル)シラン(356 mg)を10 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN(THF中0.5 M、3.33 mL)を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。
収率:248 mg(粗製)の黄色の油。
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(4-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド(154 mg、粗製IK-0357/20)をTHF(5.00 mL)に溶解した。TBAF・3H2O(131 mg)を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LC/MSによる対照は完全な転換を示した。
収率:76 mg(68%)、白色の固体。
N'-[(5Z)-13-[(メタンスルホニルカルバモイル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸(BB-4、50.0 mg)をTHF(2.00 mL)に溶解した。1,1'-カルボニルジイミダゾール(25.0 mg)を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。その後、DBU(50.0μL)及びメタンスルホンアミド(16.0 mg)を添加し、室温で18時間撹拌し続けた。LC/MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を水(30 mL)で希釈し、CH2Cl2(20 mLで3回)で抽出した。合わせた有機層を1 NのHCl(20 mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC(CH2Cl2/MeOH=95:5)によって精製した。
収率:27 mg(44%)白色の固体
分析LC/ESI-MS:Waters2700 Autosampler。Waters 1525 Multisolvent DeliverySystem。5 μLサンプルループ。カラム、ステンレス鋼の2 μmプリフィルターを備えたPhenomenexOnyx Monolythic C18 50×2 mm。溶出液A、H2O+0.1%HCOOH;溶出液B、MeCN。濃度勾配、3.80分以内に5% B→100% B、その後0.20分の無勾配、その後0.07分以内に5% Bに戻し、その後0.23分の無勾配;フロー、0.6 ml/分及び1.2 ml/分。
Caluculated exat mass:計算精密質量
以下順次化合物名
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N'-(4-{2-[3-(カルバモイルメトキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(1,3-オキサゾール-2-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N'-[(5Z)-13-{[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
N'-[(5Z)-13-{[(ベンゼンスルホニル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
4-{2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]アセトアミド}安息香酸
N'-[(5Z)-13-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-オキソエトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[4-(2-{3-[2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピル}フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(2-ベンゼンスルホンアミドエトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(2-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(3-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-(4-{2-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(4-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-(4-{2-[3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
N'-[4-(2-{3-[(4-ヒドロキシフェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-[(メタンスルホニルカルバモイル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
材料及び方法
試験した全ての化合物の構造を図1に示す。化合物は、実施例1に記載される通り合成された本発明の一部である類縁体(Comp-01〜Comp-05)、及び追加の関連化合物(Comp-06〜Comp-13)を含んでいる。試験化合物のエタノール中の1000倍ストック溶液を使用前に作製した。
結果を図1に提示する。17,18-EEQ類縁体の自発的な拍動数を減少させる能力は、明らかな構造的特徴に従って、-1.3+/-1.0デルタbpmから最大-38.0+/-3.3デルタbpmの範囲であった。遊離カルボン酸誘導体は、カルボキシ基がポリアルコキシアルキル又はアミノ酸にエステル化された類縁体よりも大きな減少を示した(Comp-10 vs. Comp-07及びComp-08、並びにComp-06 vs. Comp-09)。また、結果は、大きな活性の喪失を伴わずに11,12位の二重結合をフェニル環で置換することが可能であることを示した(Comp-06及びComp-05)。しかしながら、11,12-二重結合を14,15位にシフトさせることは、NRCMに対する負の変時作用を著しく減少した(Comp-06 vs. Comp-11)。さらに、3-オキサ基を含む類縁体は、拍動数を減らす同等の能力を示すか(Comp-06 vs.Comp-02及びComp-03、又はComp-10 vs.Comp-01)、又は負の変時作用を増加した(Comp-10 vs. Comp-04)。オキサミド基については、オキサミド基の2つの分解産物が不活性であったことから、それがin vitroでの有効性に必須であったことが示された(Comp-06 vs. Comp-12及びComp-13)。図1に示されるように、3-オキサ基及びオキサミド基の両方を持つ続く更なる化合物は、良好な活性を示した(Comp-14〜Comp-35)。
本実施例は、アゴニスト類縁体であるComp-02が心房細動を改善することを示す。
研究計画:合成17,18-EEQアゴニストのin-vivo効果に対する見識を得るため、Westphal, C. et al., PLoS ONE. 2013, 8(8): e73490に記載される通り雄性B16マウスにおいて心房細動研究を行った。簡潔には、2週間、40 mg/kg/日の速度で皮下に埋め込まれた浸透圧ミニポンプ(Alzet)を介するイソプロテレノールの持続注入によって、中程度の心臓肥大を誘導した。2週間の処理の後、ECG及び電気生理学的データを記録した。不応期及び不整脈誘導性を判定するため、デジタル電気生理学ラボ(digital electrophysiology lab)(EP Tracer;CardioTek)を使用して、プログラム化した電気刺激(PES)を右心房又は右心室において行った。心房性不整脈を、正常洞調律と異なるECG P波、及び後の速いが生理学的な心室の活性化(正常洞調律に類似するECG R波及び右心室の電位図)を伴う、右心房の電位図の速い(800 bpm超)電気活動として定義した。心房細動を、心室への不規則な伝導(R-R間隔の高い変動)を伴う、右心房の電位図における速い、不規則な活動として定義した。心室性不整脈は、心室の心筋から起こる速い(800 bpm超)活動によって定義される(正常洞調律と比較したECG R波及び局所の右心室の電位図の形態変化)。イソフルランによる吸入麻酔中(360 ml/分の空気フローで2%;Univentor400麻酔単位)、直腸温管理と共に、恒温ブランケット制御ユニット(Hugo Sachs Elektronik,Harvard Apparatus)を使用して動物の体温を37℃で一定に保持した。右頚静脈の準備の後、2本のフレンチ8極(octapolar)電気生理学カテーテル(CIB'ERマウスカテーテル;NuMed)を、心房及び心室を含む右心に留置した。一連の、5ミリ秒の段階的に減少する連結間隔で伝えられる10回の基本刺激(S1)に続く最大3回の追加の刺激(S2〜S4)を含む標準化されたプロトコルを使用して、心室又は心房が不応状態に達するまでPESを行った。刺激手順を、各動物で3つの異なる基本的なサイクル長(100ミリ秒、90ミリ秒、80ミリ秒)で繰り返した。誘導性不整脈の発生及び期間を立証した。心室において5回の持続的な拍動よりも長い再現可能な不整脈、及び心房において350ミリ秒より長いエピソードを含む刺激プロトコルのみを陽性とした。「不整脈誘導性」を、適用した全体のプロトコルから有効(陽性)のパーセンテージとして計算した。したがって、個々の動物の不整脈誘導性は、0%、33%、66%又は100%の値をとることができた。統計学的評価のため、所与の群の個々の動物について得られたデータを平均し、平均±SEMとして与える。誘導された不整脈の重症度の採点のため、持続性(少なくとも1つのプロトコルにおいて、10以上の連続する心室性期外収縮、VES又は心房細動のエピソード30秒以上)、非持続性(少なくとも1つのプロトコルにおいて10未満のVES又は心房細動エピソード30秒未満)、及び3つのプロトコル全てにおいて不整脈がないとする3つの応答カテゴリーを定義した。データは、これらのカテゴリーに割り当てられた所与の群の動物のパーセンテージとして与えられる。
結果を図2に提示する。合成17,18-EEQアゴニスト(Comp-02)のボーラス注射は、何らの明らかな負の副作用も誘導しなかった。プログラム化された電気刺激は、ビヒクル処理マウス(n=12)の大半において心房細動を誘導した。合成17,18-EEQアゴニストであるComp-02の単回のi.v.注射(2 mg/体重kg)は、誘導性心房細動エピソード(心房細動負荷)の総合計を著しく減少した(n=14);図2A。さらに、誘導性心房細動エピソードの重症度は著しく減少された。特に、持続性不整脈エピソードの誘導性は、62%と著しく減少した;図2B。
本実施例は、アゴニスト類縁体であるComp-03が心筋梗塞によって誘導される不整脈を改善することを示す。
研究計画:合成17,18-EEQアゴニストのin-vivo効果の見識を得るため、雄性Wisterラットにおいて心筋梗塞の研究を行った。簡潔には、体重220 g〜250 gのラットを、心筋梗塞の誘導の10分前に、Comp-03のi.v.ボーラス(300μlの0.9% NaCl中100 μg)、又はビヒクル対照として300μlの0.9% NaClのみを与えるように無作為化した。安全なボーラス適用のため、イソフルラン(isoflurane)を使用して動物を軽く麻酔にかけた。体表面心電図(surface-ECG)の継続モニタリング(オランダ国、EPTracer)を開始し、研究の終了まで維持した(心筋梗塞の誘導後45分)。基礎ECGの記録後、心筋梗塞を左前下行枝動脈(LAD)の結紮によって誘導した。心筋梗塞の45分後、動物を屠殺し、臓器を採取した。尿、血液、肝臓、腎臓、及び心臓からの試料を更なる分析のため保存した。
結果を図3に提示する。合成17,18-EEQアゴニスト(Comp-03)のボーラス注射は何らの明らかな負の副作用も誘導しなかった。心室性不整脈は冠状動脈結紮の後に起こり、単一の心室性期外収縮(PVC)、短時間の非持続性心室性頻脈(VT)及び心室性頻脈/心室細動として観察された。合成17,18-EEQアゴニストで処理したラット(n=10)は、対照(n=9)と比較して著しく減少した心室性頻脈の持続期間を示した;図3A。さらに、不整脈の重症度スコアは著しく減少した。図3B。
本実施例は、アゴニスト類縁体Comp-03が所定期間の虚血によって誘導される虚血後の回復を改善することを示す。
研究計画:合成17,18-EEQアゴニストの心臓保護効果に対する見識を得るため、単離したマウス心臓において虚血再灌流研究を行った。簡潔には、非特許文献12に記載されるランゲンドルフ様式で心臓を灌流した。心臓を10分間の安定化期間の間バッファーで灌流した後、アゴニスト類縁体Comp-03(1 μM)又はビヒクルのいずれかで10分間灌流し、その後、35分間のノーフロー(no-flow)全虚血に続く40分間の再灌流に供した。虚血及び再灌流の間、アゴニスト類縁体Comp-03又はビヒクルのいずれかの注入を一定に保持した。虚血前LVDPのパーセンテージとして表される再灌流の終わりの最大左心室圧(LVDP)として、収縮機能の回復を得た。
結果を図4に提示する。1 μMの合成17,18-EEQアゴニスト(Comp-03)の持続注入は、いかなる負の副作用も誘導しなかった。35分間の全虚血のエピソードの直後、最大左心室圧(LVdP)によって表される対照心臓(n=14)の収縮力は著しく減少され、その後、再灌流相において虚血前の値の約50%まで徐々に戻った。合成17,18-EEQアゴニストであるComp-03(n=14)で処理した心臓は、顕著な収縮力回復の改善を示した。
材料及び方法
化合物のセレクションをヒト可溶性エポキシド(epoxide)加水分解酵素(sEH)を阻害する能力について試験した。代謝的にロバストな17,18-EEQ類縁体自体は、sEHによって代謝されやすいものではないが、この酵素の阻害剤として作用する可能性がある。簡潔には、基質として50 μMの14,15-EETを含む最終容量100 μLのリン酸カリウムバッファー(0.1M、pH 7.2)中、37℃で20分間アッセイを行った。反応を酵素(1反応当たり107.5 ng、12.06 U/mlの活性、Cayman Chemicals)を添加することによって開始し、300 μlの酢酸エチルで終了した。残りの基質及びその生成物(14,15-DHET)を抽出し、逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)によって分析した(Muller, D.N. et al.,Biochem J 2007. 403(1): p. 109-118)。図5に示される代謝的にロバストな類縁体を、最終濃度10 μMにて、ビヒクル対照(1%DMSO)、n=2〜4と比較して、sEH阻害の有効性に関して試験した。
図5は、試験した17,18-EEQ類縁体の幾つかは、ヒトsEHを最大76.6%阻害したことを示す。これらの化合物は、尿素基を含む1つの構造的特徴を共有する(Comp-01、Comp-07、Comp-08及びComp-10)。対照的に、オキサミド基を含む試験したいずれの化合物もsEH阻害を示さなかった(Comp-02及びComp-03)。
材料及び方法
化合物のバイオアベイラビリティーに影響するパラメーターであるヒト腸管透過性を予測するため(van Breemen RB & Li Y., Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2005Aug;1(2):175-85.)、Caco-2細胞(ヒト結腸腺癌細胞株)のコンフルエント単層を通って浸透する能力について、代謝的にロバストな17,18-EEQ類縁体のセレクションを試験した。化合物のストック溶液をDMSO(1 mM)中に作製し、化合物を1 μMの最終濃度で試験した。試験化合物の溶液(2時間のインキュベーション時間)をCaco-2細胞単層の頂端側に置き、細胞の基底側に試験化合物が出現する速度を測定し、単層の透過性を評価し、また試験した化合物に対するcm/秒単位のAからBへの透過性として与えた(図6)。
図6に提示される結果は、尿素基を有する化合物(Comp-01及びComp-04)が、オキサミド基を含む化合物(Comp-02及びComp-03)よりも低い透過性を示したことを示す。カルボン酸基に対してエステル化された更なるポリアルコキシアルキルは、透過性を更に改善した(Comp-02 vs. Comp-03)。
材料及び方法
改変された構造(選択されたCYP-エイコサノイドの代謝的にロバストな類縁体、表1)がリン脂質膜に取り込まれることが可能かどうかを調べるため、心筋細胞株(H9c2、ラット)を最終濃度1 μMの試験化合物と共に4時間インキュベートした(n=2)。インキュベーション後、細胞脂質をクロロホルム/メタノール 1:2の混合物で抽出した。遊離している化合物と取り込まれた化合物とを区別するため、試料のアリコートをアルカリ加水分解に供した。いずれの抽出物もLC-MS/MSを使用して試験化合物について分析した。17,18-EEQ及び20-HETE(Kaduce TL et al., J Biol Chem. 2004(Jan 23);279(4):2648-56.)は膜取込みの陽性対照としての役割を果たした。
図7は、陽性対照(17,18-EEQ及び20-HETE)とは対照的に、本発明の化合物(Comp-02及びComp-04)が、オキサミド含有化合物(Comp-06)と同様に、リン脂質膜への取り込みを示さなかったことを示す。3-オキサ基の無い尿素Comp-10は弱い取り込みを示した。
材料及び方法
Comp-06及びComp-02の水溶解度を37℃の脱イオン水中で判定した。既知量の化合物を24時間の撹拌によって懸濁した。濾液を単離し、適切な化合物の含有量をHPLC分析によって特定した。
表1において、構造中への3-オキサ基の導入は溶解度を改善したことが示される。脱イオン水中で溶解度を比較すると、Comp-02の溶解度は、Comp-06よりもおよそ10倍大きかった。
Aqueous media:水性媒質0.1 M
Deionised water:脱イオン水
表題左から順次
37℃における最高及び最低OMT-02溶解度値、mg/ml
37℃における平均OMT-02溶解度、mg/ml
37℃における最高及び最低OMT-06溶解度値、mg/ml
37℃における平均OMT-06溶解度、mg/ml
材料及び方法
研究計画:合成17,18-EEQアゴニストの薬理学的特性に対する見識を得るため、2つの選択された化合物(Comp-02及びComp-06)を用いて薬物動態研究を行った。単回の静脈内投与又は経口投与の後、これらの化合物を薬物動態学的に評価した。そのため、雄性C57BL/6マウス(Janvier Labs(フランス)、1群当たりn=12)に、それぞれ2 mg/kg(i.v.)及び8mg/kg(p.o.)の用量の試験物品を与えた。Comp-02(等張塩溶液中のナトリウム塩)及びComp-06(DMSO/PEG400 20:80中の遊離酸)の静脈内適用を、尾静脈を介して行い、経口投与については強制投与によって行った。Comp-06がナトリウム塩として溶解度の低下を示したため、同等の溶解度を保証するためにComp-06をDMSO/PEG400 20:80中に製剤化した。100 μlの血液試料(bloodsampling of 100 μl)を各マウスについて異なる2つの時間点で得た(0.083/2時間、0.25/4時間、0.5/8時間及び1/24時間)。生物学的試料を抽出処置(40 μlのアセトニトリル+22.4 μlの試料、振盪、室温で6000×gで10分間の遠心分離、水による50 μlの上清の1:1の希釈)に供した。分析のため、LC-MSのAccela 1250 UHPLCシステム、Accela OpenAutosampler、Q-Exactive質量分析計(ThermoFisher Scientific)に20 μlの試料を注入した。ゼロ試料、検量基準、及びQC試料の適切な試料を対照として使用した。Kinetica 5.0ソフトウェア(米国、ウォルサムのThermo Scientific)を使用する非コンパートメントモデルを適用して薬物動態学的分析を行った。所与のパラメーターはいずれも、台形面積の計算によって得られた。
tmax (h) 観察される最高血漿濃度の時間
AUC0-∞(ng*h/ml) 無限大まで外挿される濃度時間曲線下面積
F (%) パーセンテージとして表される経口バイオアベイラビリティー
表2に提示される結果は、Comp-06と比較したComp-02の薬物動態学的パラメーターにおいて改善された特性を示す。本発明の化合物(Comp-02)は、Comp-06には無い追加の3-オキサ基の点でのみ異なるものである。この構造的特徴は、経口バイオアベイラビリティーを大幅に改善した(87% vs 5.3%)。さらに、観察された最高濃度はComp-06(24.4 ng/ml及び0.5時間)よりもComp-02(903.3 ng/ml及び0.3時間)の方がより一層高く、より速くに到達した。さらに、経時的な全化合物曝露に対する評価基準であるAUC0-∞は、Comp-06(31ng*h/ml)と比較してComp-02(1818 ng*h/ml)の方が高かった。
実施例5に加えて、本実施例は、本発明の別のアゴニスト類縁体、すなわちComp-02が、所定期間の虚血によって誘導される虚血後の回復を改善することを示す。
研究計画:合成17,18-EEQアゴニストの心臓保護効果に対する見識を得るため、虚血再灌流研究は、12週齢〜14週齢の雄性C57BL6/n動物の単離したマウス心臓において行った。簡潔には、マウスを腹腔内注射したペントバルビタール/ヘパリンで麻酔し、迅速に心臓を摘除し、ランゲンドルフ装置において灌流した。切除した心臓を氷冷Krebs-Henseleitバッファーに入れ、カニューレを大動脈に挿入した。逆行性灌流用の改変Krebs-Henseleitバッファーは、118 mM NaCl、3.5 mM KCl、1.3 mM MgSO4、2.5 mM CaCl2、24.7 mM NaHCO3、1.4 mM KH2PO4、及び11 mMグルコースを含み、95% O2−5%CO2で通気し、37℃の一定温度、pH 7.3で維持した。灌流圧を80 mmHgに調整し、圧力変換器に接続したラテックスバルーンを、左心房を通して左心室に挿入した。心臓を15分間の安定化期間の間バッファーで灌流し、その後、アゴニスト類縁体Comp-02(100 nM)又はビヒクル(水中0.9% NaCl)のいずれかで10分間灌流した。その後、35分間のノーフロー全虚血に続いて、40分間の再灌流に供した。再灌流時間の間、化合物又はビヒクルの灌流を一定に保持した。収縮機能の回復を分析するため、再灌流中の種々の時間点における最大左心室圧(LVdP)を測定し、虚血前のLVdPのパーセンテージとして表した。心臓に対する除外基準は以下の通りであった:(i)安定化相(ベースライン測定)の終わりの60 mmHg未満のLVdP、(ii)260 bpm未満の心拍数、(iii)1.5 ml/分未満又は4 ml/分超の冠血流量、また最後に、(iv)安定化相の間の重度の持続する不整脈。結果を図1に提示し、虚血前のLVdPの平均±SEMパーセンテージとして表す。データを両側独立2群スチューデントt検定によって分析し、p<0.05*である場合に有意とした。
図8は、100 nMのComp-02の持続注入が何らの明白な負の副作用も誘導しなかったことを示す。全虚血の後、対照心臓(n=5)の収縮力は著しく減少された。10分間の再灌流時間の後、虚血前LVdP値は1%であった(were)が、40分間の再灌流の後、約18%まで徐々に戻った。対照的に、Comp-02で処理した心臓(n=5)は、対照群と比較して虚血後の収縮機能の回復の著しい改善を示した。再灌流相の間の初期時間点(10分)及び後期時間点(40分)は、それぞれ虚血前LVdP値の18%及び59%の良好な機能回復を示した。
材料及び方法
5%CO2/95%空気の加湿インキュベーターにおいて、18時間の酸素−グルコース除去、及び24時間の再酸素負荷期間により、マウス新生児初代心筋細胞培養においてin vitroの虚血傷害を誘導した。酸素グルコース除去(OGD)誘導に先立って、4時間の間、試験化合物と共に心筋細胞をインキュベートした。試験化合物は、OGD損傷の間、及び24時間の再酸素負荷の間も存在した。再酸素負荷期間の後、細胞数をHoechst 33342染色によって評価し、アポトーシスをカスパーゼ3/7活性化を判定することによって測定し、細胞膜完全性又はネクローシスをLDH放出として測定した。
図9A及び図9Bは、Comp-02が初代心筋細胞においてOGD誘導性損傷を部分的に防いだことを示す。Comp-02は、細胞数の喪失を改善し(30 nMで35%、又は10 μMで44%)、OGD誘導性のアポトーシス及びネクローシスを減少する(それぞれ、43%及び29%)。本発明の化合物の天然の前駆体である17,18-EEQは、細胞数に明白な影響を及ぼさず(30 nM及び10 μM)、試験した低濃度(30 nM)ではなく高濃度(10 μM、43%)でのみアポトーシスを減少させたことから、より効果が小さいようであった。しかしながら、LDH放出によって試験されるOGD再酸素負荷によって誘導される細胞ネクローシスを阻止するためには、Comp-02及び17,18-EEQは同様に有効のようであった。Comp-02は、細胞ネクローシスを、それぞれ43%(30 nM)及び45%(10 μM)減少させた。17,18-EEQは同等に、LDH放出を、それぞれ41%(30 nM)及び37%(10 μM)減少させた。図9Cを参照されたい。
図1
Delta beats/min デルタビート/分
図2
AF burden AF負荷
Vehicle ビヒクル
AF severity AF重症度
no AF AFなし
non-sustained AF 非持続性AF
sustained AF(>30s) 持続性AF(30秒超)
図3
Total relativetime in ventricular tachycardia 心室性頻脈における合計相対時間
Arrhythmiaduration 不整脈の持続時間
MI+Vehicle MI+ビヒクル
Arrhythmiaseverity score 不整脈重症度スコア
Severity Score 重症度スコア
図4
% to baseline ベースラインに対する%
min 分
Vehicle ビヒクル
図5
sEH-inhibition sEH阻害
図6
Permeability ratefrom A to B AからBへの透過速度
図7
Compound 化合物
Structure 構造
Membraneincorporation 膜取り込み
図8
% to baseline ベースラインに対する%
Baseline ベースライン
Ischemia 虚血
min 分
Reperfusion 再灌流
Vehicle ビヒクル
図9A
% to baseline ベースラインに対する%
Baseline ベースライン
Ischemia 虚血
min 分
Reperfusion 再灌流
Vehicle ビヒクル
図9B
Caspase 3/7activation カスパーゼ3/7活性化
Number apoptoticcells/nuclei アポトーシス細胞数/核
Normoxia 酸素正常状態
Hypoxia 低酸素状態
図9C
LDH release LDH放出
% compared tocontrol cells 対照細胞と比較した%
Normoxia 酸素正常状態
Hypoxia 低酸素状態
Claims (16)
- 一般式(I):
P-E-I(I)
(式中、
Pは一般式(II):
-(CH2)n-O-(CH2)k-X(II)
によって表される基であり、
ここで、
nは3〜8の整数であり、
kは0、1又は2であり、
Xは、CH2OH、CH2OAc、CH(O)、又は、
ここで、
R2は-NHR3;-NR20R21;-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;ヒドロキシル基、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C3〜C10ヘテロシクリル;-(Xaa)O;
ここで、
R3は(SO2R30);(OR31);-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32);-C1〜C6アルカンジイル(CO2H);アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表し、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロアリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記シクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロシクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及び-C(=O)OR51からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R30は、C1〜C6アルキル基又はアリール基であり、
前記C1〜C6アルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子又はヒドロキシル基で任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R31は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R32は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC1〜C6アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R20及びR21は各々独立して水素原子;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC1〜C6アルキル基;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C6シクロアルキル基;-C1〜C6アルキルジイル(CO2H)を表すか、又は1個以上のC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、フッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC3〜C10ヘテロシクロアルキルを共に形成し、
R22は水素原子、C1〜C6アルキル基;又はC3〜C6シクロアルキル基であり、
ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、--N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシ、アラルキル基、ヘテロアルキル基、又はヘテロアルキルシクロアルキル基で任意に置換されるものであり、
R23は、-OH、-O(C1〜C3)アルキル又は-N(C1〜C3)ジアルキルであり、
iは1〜10の整数であり、
Xaaは、Gly、従来のD,L-、D-若しくはL-アミノ酸、非従来のD,L-、D-若しくはL-アミノ酸、又は2 mer〜10 merのペプチドを表し、アミド結合によって-C(=O)に結合され、
-(Xaa) O における O は1〜10の整数であり、
R5は水素原子;フッ素原子又は塩素原子;-CF3;-C(=O)OR51;-NHC(=O)R52;-C(=O)NR53R54;又は-S(O2)OHを表し、
R51は水素原子;C1〜C6アルキル基;又はC3〜C6シクロアルキル基を表し、ここで、前記C1〜C6アルキル基又は前記C3〜C6シクロアルキル基は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるものであり、
R52、R53及びR54は、各々独立して1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC1〜C6アルキル基;1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基;又はC1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるアリール基を表し、
R9はC1〜C6アルキル、又はアリールを表し、
ここで、前記C1〜C6アルキルは-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルコキシで任意に置換され、
前記アリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
gは1又は2であり、
X1は酸素原子;硫黄原子;又はNHを表し、
Eは一般式(III)又は一般式(IV):
ここで、
R12及びR13は好ましくはシス配置にあり、
式(III)において環Aは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、及び-N(C1〜C6)ジアルキルからなる群から独立して選択される、1個〜3個又は1個〜4個の置換基で置換されてもよい、芳香族の炭素環又は複素環を含む、少なくとも1つの二重結合を含む5員又は6員の炭素環又は複素環を表し、
L及びTは、各々独立して環原子を表し、ここで、LとTとは互いに隣接し、
R12及びR13は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、-NH2、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C1〜C6アルキル、又は-SO2(C1〜C6アルキル);又は-SO2アリールを表し、
ここで、先述のC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換され、又は、
R12及びR13は共に5員環若しくは6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノアルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるものであり、
Iは、-(CH2)m-Yであり、
ここで、
mは3〜6の整数であるが、但し、Eが一般式(III)による基である場合、mは3〜5の整数であるものとし、
Yは、
からなる群から選択される基を表し、
ここで、
R40、R41、R43、R44、R46、R48及びR49は、各々独立して、水素原子、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6アルコキシ、-C(=O)アリール、又は-C(=O)C1〜C6アルキルを表し、
ここで、先述のC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、又は、
R40及びR41若しくはR43及びR44は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
R42、R45、R47及びR50は各々独立して-C1〜C3アルキルを表し、
ここで、
前記C1〜C3アルキルは、-NH2、-NH(C1〜C3)アルキル、-N(C1〜C3)ジアルキル、C1〜C3アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C3アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C3アルキルカルボニルチオ-、C1〜C3アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C3)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、又は、
R40及びR41;R43及びR44;R49及びR50は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ-、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ-、C1〜C6アルキルカルボニルチオ-、C1〜C6アルキルアミノカルボニル-、ジ(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
fは0〜2の整数であるが、
但し、Xが一般式(II)中の酸素原子に対してアルファ位又はベータ位のカルボニル炭素を有する-C(=O)Oモチーフを含まない場合、Yはオキサミド、カルバメート又はカルバミドである)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - R12及びR13の各々が水素原子であり、
Pが、
-(CH2)3-O-(CH2)-X81;-(CH2)5-O-(CH2)-X81
であり、
ここで、
X81が、
からなる群から選択される基を表し、
R2'が-NHR3';-OR22';-(OCH2-CH2)i-R23;
ここで、
R3'が(SO2R30);(OR31);-C1〜C6アルカンジイル(SO2R32);又は-C2〜C6アルカンジイル(CO2H)を表し、
R22'が水素、又は-NH2、-NH(C1〜C6)アルキル、-N(C1〜C6)ジアルキル、-NH(C1〜C6)アルキルジイル-C1〜C6アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルコキシで任意に置換されるC3〜C6シクロアルキル基であり、
R23及びiが請求項1に定義される通りであり、
R9'が上記R9に定義される通りであり、
R9''がC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるアリールを表すが、
但し、nが3又は5である場合、kが1であり、Eが一般式(III)又は一般式(IV)による基であるものとする、請求項1に記載の化合物。 - Xが、
R2が-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;
R23及びiが請求項1に定義される通りであり、
R 22 が請求項1に定義される通りである、請求項1又は2に記載の化合物。 - Xが-C(=O)OH、又はカルボン酸の好適な塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、
R2が-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23;
R22、R23及びiが請求項1に定義される通りであり、
Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜3及び5のいずれか一項に記載の化合物。 - XがC(=O)OHであり、Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記式(V):
R55は-OH;-OR22;-(OCH2-CH2)i-R23を表し、
R22、R23及びiは請求項1に定義される通りであり、
Yは、
からなる群から選択される基を表し、
ここで、R40〜R50は請求項1に定義される通りであり、
R57及びR58は水素であるか、又はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C1〜C6アルキル)、-N(C1〜C6)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個〜3個若しくは1個〜4個の置換基で任意に置換される、5員環若しくは6員環を共に形成し、
sは0、1、又は2であるが、但し、R57及びR58が共に5員環又は6員環を形成する場合、sは0であるものとし、
式(V)中の二重結合は、R57及びR58が水素である場合シス配置の炭素−炭素二重結合を表すか、又は、
この二重結合がR57及びR58によって共に形成された5員環又は6員環の一部である)を有する、請求項1に記載の化合物。 - R55が-OH又は-(OCH2-CH2)i-R23を表し、
iが2〜4、
Yがオキサミド、カルバミド又はカルバメートであり、
R57及びR58がいずれもHであるか、又は置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を共に形成し、
sが1であるか、又はR57及びR58が共に置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を形成する場合、sが0である、請求項8に記載の化合物。 -
- 下記式(VI):
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - 生理学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 心血管疾患の治療における使用に対する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12に記載の医薬組成物。
- 心房細動、心室性不整脈、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、不適応性心臓肥大、並びに心室性期外収縮、心室性頻脈、悪性心室性頻脈、心房性頻脈、心房粗動及び心房細動を含む心臓不整脈、拡張型心筋症、並びに高血圧性心疾患からなる群から選択される、心血管疾患の治療における使用に対する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物又は請求項12に記載の医薬組成物。
- 経口、局所、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、鼻腔内で投与される、請求項12に記載の組成物又は請求項13に記載の使用に対
する化合物。 - スプレー、エアロゾル、フォーム、吸入剤、粉末、錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、茶、シロップ、顆粒、チュアブル錠、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、口内錠、リポソーム組成物、及び注射に適した溶液からなる群から選択される剤形である、請求項13〜15のいずれか一に記載の使用に対する組成物。
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