ES2952726T3 - Análogos metabólicamente fuertes de CYP-eicosanoides para el tratamiento de enfermedad cardíaca - Google Patents

Análogos metabólicamente fuertes de CYP-eicosanoides para el tratamiento de enfermedad cardíaca Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I) que son análogos metabólicamente robustos de mediadores lipídicos bioactivos derivados de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (PUFA n-3). La presente invención se refiere además a composiciones que contienen uno o más de estos compuestos y al uso de estos compuestos o composiciones para el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Análogos metabólicamente fuertes de CYP-eicosanoides para el tratamiento de enfermedad cardíaca
La presente invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I) que son análogos metabólicamente fuertes de mediadores lipídicos bioactivos derivados de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (PUFA n-3). La presente invención se refiere además a composiciones que contienen uno o más de estos compuestos y al uso de estos compuestos o composiciones para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Antecedentes de la invención
Los ácidos grasos poliinsaturados omega-6 y omega-3 (PUFA n-6 y n-3) son componentes esenciales de la dieta de los mamíferos. Los PUFA n-3 biológicamente más importantes son el ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5 n-3) y el ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n-3). Los PUFA n-3 dietéticos tienen efectos sobre diversos procesos fisiológicos que afectan a la salud normal y a la enfermedad crónica, tales como la regulación de los niveles de lípidos en plasma, la función cardiovascular e inmunitaria, la inflamación, la acción de la insulina, y el desarrollo neuronal y la función visual.
La ingestión de PUFA n-3 conducirá a su distribución a prácticamente cada célula en el cuerpo con efectos sobre la composición y función de las membranas, la síntesis y señalización de eicosanoides, así como la regulación de la expresión génica.
Estudios epidemiológicos, clínicos y experimentales demostraron que los PUFA n-3 de aceite de pescado (EPA y DHA) protegen contra la enfermedad cardiovascular. Los PUFA n-3 reducen la mortalidad de enfermedad cardíaca coronaria y la tasa de muerte súbita de origen cardíaco.
La protección contra la arritmia ventricular es probablemente el principal factor responsable de la prevención de la muerte súbita de origen cardíaco por PUFA n-3 después del infarto de miocardio y en pacientes con insuficiencia cardíaca. También se observaron efectos antiarrítmicos significativos de PUFA n-3 en estudios humanos en fibrilación auricular. Los posibles beneficios cardíacos de PUFA n-3 se extienden además a la prevención y al tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva y aterosclerosis, así como a la reducción de factores de riesgo generales, tales como altos niveles en plasma de triglicéridos y citocinas proinflamatorias.
Además, estudios epidemiológicos y experimentales mostraron que el consumo de PUFA n-3 está asociado con un riesgo reducido de degeneración macular y una menor incidencia de cáncer de colon, mama, próstata y otros cánceres. Un mecanismo común importante en la protección contra la degeneración macular y el cáncer consiste en la capacidad de los PUFA n-3 para inhibir la angiogénesis patológica. EPA y DHA inhiben la permeabilidad vascular y la inflamación. La angiogénesis es una etapa esencial en el crecimiento tumoral y la metástasis que es promovida por PUFA n-6 y metabolitos derivados de PUFA n-6, pero inhibidos por PUFA n-3 y metabolitos derivados de PUFA n-3.
Además, una de las funciones biológicas más importantes de los PUFA es suministrar precursores para la producción de metabolitos bioactivos de ácidos grasos que pueden modular muchas funciones. Por ejemplo, el ácido araquidónico (AA; 20:4, n-6) es metabolizado por las enzimas de citocromo P450 (CYP) dando varias clases de metabolitos oxigenados con potentes actividades biológicas. Los principales metabolitos incluyen ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) y una serie de ácidos epoxieicosatrienoicos regio- y estereoisoméricos (EET). Las isoformas CYP4A y CYP4F producen 20-HETE y las isoformas CYP2C y CYP2J EET.
Se sabe que EPA (20:5, n-3) y DHA (22:6, n-3) pueden servir de sustratos alternativos para las isoformas de CYP metabolizadoras de AA (Arnold C. et al., J Biol Chem. 2010 Oct 22;285(43):32720-33.; Fischer R. et al., J Lipid Res.
2014 Mar 16;55(6):1150-1164). Los miembros de las subfamilias de Cy P2C y CYP2J que epoxidan AA en EET metabolizan EPA en ácidos epoxieicosatetraenoicos (EEQ) y DHA en ácidos epoxidocosapentaenoicos (EDP). El doble enlace w-3 que distingue EPA y DHA de AA es el sitio de ataque preferido por la mayoría de las epoxigenasas, dando como resultado la formación de 17,18-EEQ y 19,20-EDP como metabolitos principales. Las isoformas CYP4A y CYP4F, que hidroxilan AA en 20-HETE, metabolizan EPA en ácido 20-hidroxieicosapentaenoico (20-HEPE) y DHA en ácido 22-hidroxidocosahexaenoico (22-HDHA). CYP1A1, CYP2E1 y otras isoformas que convierten AA predominantemente en 19-HETE muestran marcadas actividades de w-3 epoxigenasa con EPA y DHA. Las variantes humanas de CYP1A1 conducen a patrones diferenciales de metabolitos de ácido eicosapentaenoico. Los metabolitos del ácido eicosapentaenoico dependientes de citocromo P450 son novedosos activadores de los canales de BK. Una característica sorprendente del metabolismo de PUFA n-3 dependientes de CYP es la epoxidación preferida del doble enlace n-3, que distingue EPA y DHA de AA. Los metabolitos resultantes -17,18-EEQ de EPA y 19,20-EDP de DHA-son únicos en que no tienen homólogo dentro de la serie de productos de AA. En línea con la especificidad por sustrato de las isoformas de CYP, la suplementación dietética de EPNDHA provoca un profundo desplazamiento de metabolitos de epoxi- y w-hidroxi derivados de AA a EPA y DHA en todos los órganos y tejidos importantes de la rata y supuestamente también en el ser humano.
Los EET y 20-HETE desempeñan funciones importantes en la regulación de diversas funciones cardiovasculares (Roman RJ., Physiol Rev. 2002;82:131-85). Se evaluaron análogos de EET para el tratamiento de hipertensión y nefrotoxicidad (documento de patente WO201238706). Se evaluaron además sustitutos de EET para la vasorelajación (John R. Falck et al., J. Med. Chem 2014; 54: 6965-72).
Se ha mostrado que la hipertensión inducida con Ang II está asociada con una regulación por disminución del metabolismo de Aa dependiente de CYP (Kaergel et I., Hypertension. 2002;40:273-9) en un modelo de rata transgénica doble (dTGR) de hipertensión inducida por Ang II y daño orgánico específico (Luft et al., Hypertension.
1999;33:212-8). Las ratas transgénicas albergan los genes humanos renina y angiotensinógeno, producen Ang II localmente y desarrollan una significativa hipertensión, infarto de miocardio y albuminuria. Los animales mueren de insuficiencia miocárdica y renal antes de la octava semana de edad. El modelo muestra intensas características de inflamación inducida por Ang II. Se generan especies reactivas de oxígeno, se activan los factores de transcripción NF- k B y AP-1, y se activan genes que albergan sitios de unión para estos factores de transcripción.
Recientemente, se ha mostrado que la suplementación de ácido eicosapentaenoico (EPA) redujo significativamente la mortalidad de dTGR (Theuer et al., Kidney Int. 2005;67:248-58). Además, se ha mostrado que dTGR desarrollan arritmias ventriculares basadas en la remodelación eléctrica inducida por Ang II (Fischer et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293:H1242-1253). El tratamiento de las ratas dTGR con un activador de PPAR-alfa indujo fuertemente la producción de EET dependiente de CYP2C23 y protegió contra la hipertensión y el daño orgánico específico (Muller et al., Am J Pathol. 2004;164:521-32).
La alimentación a largo plazo de dTGR (desde la semana 4 a 7 de edad) con una mezcla de ésteres etílicos puros de EPA y DHA (Omacor de Solvay Arzneimittel, Hannover, Alemania) mejoró la remodelación eléctrica del corazón en este modelo de hipertensión inducida por angiotensina II. En particular, EPA y DHA redujeron la mortalidad, suprimieron la inducibilidad de arritmias cardíacas y protegieron contra la remodelación de la unión comunicante de conexina 43 (Fischer et al., Hypertension. 2008 Feb; 51 (2):540-6). En general, los eicosanoides dependientes de CYP tienen que ser considerados segundos mensajeros: EET y 20-HETE son producidos por enzimas CYP después de la liberación de AA inducida por señales extracelular de fosfolípidos de la membrana (por fosfolipasa A2) y ejercen su función en el contexto de vías de señalización que modulan el transporte de iones, la proliferación celular y la inflamación. Dependiendo de la dieta, los PUFA n-3 sustituyeron parcialmente al AA en la posición sn2 de fosfolípidos y pueden así participar como moléculas alternativas en las vías de señalización posteriores.
Los pocos estudios sobre las actividades biológicas de eicosanoides dependientes de CYP en el corazón indican funciones importantes para EET y 20-HETE en la regulación de canales de Ca2+ de tipo L y de potasio (Katp) sensibles a ATP sarcolemales y mitocondriales. En miocitos cardíacos, las corrientes de Ca2+ de tipo L y el acortamiento celular se reducen tras la inhibición de la generación de EET y estos efectos pueden ser invertidos añadiendo 11,12-EET (Xiao et al., J Physiol. 1998;508 (Pt 3):777-92). También se mostró que los EET activaban canales de Katp cardíacos. Este efecto es altamente estereoselectivo: solo el enantiómero S,R, pero no R,S, de 11,12-EET fue eficaz (Lu et al., Mol Pharmacol. 2002;62:1076-83). La expresión en exceso de CYP2J2 humano generador de EET produjo una recuperación funcional posisquémica mejorada del corazón transgénico de ratón por activación de canales de Katp (Seubert et al., Circ Res. 2004;95:506-14). 20-HETE parece desempeñar una función opuesta, actuando de canal bloqueante de Katp endógeno (Gross et al., J Mol Cell Cardiol. 2004;37:1245-9; Nithipatikom et al., Circ Res.
2004;95:e65-71).
Las actividades biológicas actualmente conocidas de metabolitos de CYP derivados de EPA y DHA se asemejan parcialmente a las de sus homólogos derivados de AA, parecen en parte únicas o incluso pueden producir efectos opuestos (Westphal et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2011 ;96:99-108). Los epoximetabolitos de los tres PUFA comparten propiedades vasodiladoras, por lo que las potencias de EEQ y EDP pueden superar las de los EET en algunos lechos vasculares (Lauterbach et al. Hypertension. 2002;39:609-13). Efectos antiinflamatorios fueron revelados por primera vez para 11,12- y 14,15-EEt , pero también son ejercidos por epóxidos de EPA como se ejemplifica por 17,18-EEQ (Morin et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2010;43:564-575). 17,18-EEQ y 19,20-EDP inhiben la elevada contractilidad de cardiomiocitos neonatales inducida por Ca2+ e isoproterenol, que indica que estos metabolitos pueden actuar de mediadores endógenos de los efectos antiarrítmicos de EPA y DHA descritos anteriormente (Arnold et al., J Biol Chem. 2010 Oct 22;285(43):32720-33). Se describió recientemente que los compuestos químicamente sintetizados compartían las propiedades antiarrítmicas de 17,18-EEQ en cardiomiocitos neonatales y redujeron la taquiarritmia ventricular en un modelo de rata de infarto de miocardio (Falck et al., J Med Chem. 2011 Jun 23;54(12):4109-18; documento de patente WO 2010/081683 A1, también publicado como la publicación de patente de e E. UU. 2012/0122972). La formación de 17,18-EEQ y 19,20-EDP puede contribuir además a los efectos antitrombóticos de PUFA n-3 (Jung et al., Clin Hemorheol Microcirc. 2012;52(2-4):403-16). Además, existe evidencia de una función importante de epoximetabolitos dependientes de CYP en la mediación de efectos opuestos de PUFA n-6 y n-3 en los procesos de angiogénesis patológica descritos anteriormente y, por lo tanto, los EET derivados de AA promueven la angiogénesis tumoral y metástasis (Panigrahy et al., J Clin Invest. 2012;122:178-191). A diferencia, 19,20-EDP y otros epóxidos regioisoméricos de DHA inhiben estos acontecimientos cruciales en la cancerogénesis (Zhang et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:6530-6535).
Aunque los metabolitos de CYP derivados de PUFA n-3, tales como 17,18-EEQ y 19,20-EDP, desempeñan funciones importantes en mediar en los efectos beneficiosos de PUFA n-3 en el cuerpo del mamífero, no se usan como terapéuticos debido a su biodisponibilidad limitada, así como inestabilidad química y metabólica. Estos epoximetabolitos de PUFA n-3 tienen tendencia a la autoxidación, rápida inactivación por la epóxido hidrolasa soluble y degradación por p-oxidación. Finalmente, nuevos agentes para el tratamiento o la prevención de afecciones y enfermedades asociadas a la proliferación, angiogénesis patológica, hipertensión, coagulación, función inmunitaria, insuficiencia cardíaca y arritmias cardíacas son de un interés considerable, ya que estas afecciones son responsables de un número significativo de fallecimientos en pacientes y la administración de muchos de los fármacos actualmente empleados está asociada con complejas interacciones de fármacos y muchos efectos secundarios adversos.
Por lo tanto, el problema que subyace a la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, preferentemente nuevos análogos y mejorados de metabolitos de PUFA n-3. Un problema subyacente a la presente invención es proporcionar compuestos mejorados que sean estables contra la desactivación por epóxido hidrolasas, que sean menos propensos a la autoxidación, y que preferentemente tengan anti-fibrilación auricular, anti-arritmia ventricular o anti-insuficiencia cardíaca.
En un primer aspecto, el problema anterior se resuelve por la provisión de compuestos de la fórmula general (I):
P-E-I (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde
P es un grupo representado por la fórmula general (II):
-(CH2)n-O-(CH2)k-X (II)
en donde
n es un número entero de 3 a 8; y
k es 0, 1 o 2; preferentemente k es 1;
X representa CH2OH, CH2OAc, CH(O) o un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
en donde
R y R' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-C6 que se puede sustituir con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo;
R1 representa un grupo hidroxilo, alcoxi C1-C6, -NHCN, -NH(alquilo C1-C6), -NH(cicloalquilo C3-C6), -NH(arilo) o -O(alquil C1-C6-diil)O(C=O)R11; R11 es un grupo alquilo C1-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro; o un grupo cicloalquilo C3-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo;
R2 representa -NHR3; -NR20R21; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; -heterocicliclo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 y oxo -(Xaa)o; un mono-, o disacárido, o un derivado del mismo, que se une a -C(O) por un enlace éster por la posición 1-O, 3-O o 6-O del sacárido;
o se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0002
en donde
R3 representa (SO2R30); (OR31); -alcano C1-C6-diil(SO2R32); -alcano C1-C6-diil(CO2H), un grupo arilo, preferentemente fenilo, un grupo heteroarilo, preferentemente que contiene un anillo y 5 o 6 átomos de anillo, un grupo cicloalquilo, preferentemente un cicloalquilo C3 a C10, o un grupo heterocicloalquilo, preferentemente que contiene uno o dos sistemas de anillos, más preferentemente heterocicloalquilo C3 a C10; en donde el grupo arilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y -C(=O)OR51; en donde el grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y -C(=O)OR51; donde el grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y -C(=O)OR51; y en donde el grupo heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y -C(=O)OR51;
R30 es un alquilo C1-C6, o un grupo arilo, en donde el grupo alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, uno, dos o tres átomo de flúor o cloro, o un grupo hidroxilo; y en donde el grupo arilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6) y -N-dialquilo (C1-C6);
R31 es un grupo alquilo C1-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo; o un grupo cicloalquilo C3-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo;
R32 es un grupo alquilo C1-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo; o un grupo cicloalquilo C3-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro, 0 grupos hidroxilo;
R20 y R21 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C1-C6 que se puede sustituir con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilo C3-C6 que se puede sustituir con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo; o -alquil C1-C6-diil(CO2H) o juntos forman un heterocicloalquilo C3-C10, preferentemente un heterocicloalquilo C5-C6, en donde el heterocicloalquilo C3-C10 se puede sustituir con uno o más grupos alquilo C1-C6, grupo alcoxi C1-C6, átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo;
R22 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6; o un grupo cicloalquilo C3-C6; en donde el grupo alquilo C1-C6 o el grupo cicloalquilo C3-C6 se sustituye opcionalmente con -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), -NH-alquil (C1 -C6)diilalcoxi C1-C6, uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, hidroxilo o alcoxi C1-C6, un grupo aralquilo, un grupo heteroalquilo o un grupo heteroalquilcicloalquilo;
R23 es -OH, -O-alquilo (C1-C3) o -N-dialquilo (C1-C3);
1 es un número entero de 1 a 10, es decir, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, preferentemente 2 a 4;
R24, R25 y R26 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; -C(=O)-alquilo C11-C21; o -C(=O)-alquenilo C11-C21;
R27 representa -OH; -O(CH2)2NH2, -OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], -O(CH2)2N(CH3)3; o
Figure imgf000006_0001
Xaa representa Gly, un D,L-, D- o L-aminoácido convencional, un D,L-, D- o L-aminoácido no convencional, o un péptido 2- a 10-mero; y se une a -C(=O) por un enlace amida;
o es un número entero de 1 a 10, es decir, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10;
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0001
h es 0, 1 o 2;
R5 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de flúor o cloro; -CF3; -C(=O)OR51; -NHC(=O)R52; -C(=O)NR53R54; o -S(O2)OH;
R51 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C1-C6; o un grupo cicloalquilo C3-C6; en donde el grupo alquilo C1-C6 o el grupo cicloalquilo C3-C6 se sustituye opcionalmente con -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), -NH-alquil (C1 -C6)diil-alcoxi C1-C6, uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, hidroxilo, o alcoxi C1-C6;
R52, R53 y R54 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro; un grupo cicloalquilo C3-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro; o un grupo arilo que se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y un sustituyente oxo;
R6 y R7 representan cada uno independientemente un grupo hidroxilo; un grupo -O-alquilo (C1-C6), un grupo -O-alquenilo (C2-C6), un grupo -O-alquil (C1-C6)diilO(C=O)alquilo (C1-C6) o un grupo -O-alquil (C1-C6)diilO(C=O)alquenilo (C2-C6); en donde el grupo alquilo C1-C6 y el grupo alquenilo C2-C6 se pueden sustituir con NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, o uno, dos o tres átomos de flúor o cloro; o
R6 representa un grupo hidroxilo y R7 representa un grupo:
Figure imgf000007_0002
R9 representa alquilo C1-C6 o arilo; en donde el alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), -NH-alquil (C1-C6)diil-alcoxi C1-C6, uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, hidroxi, alcoxi C1-C6, arilo, ariloxi, -C(=O)-arilo, -C(=O)alcoxi C1-C6; y en donde el grupo arilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6),
-N-dialquilo (C1-C6) y un sustituyente oxo;
g es 1 o 2;
X1 representa un átomo de oxígeno; átomo de azufre; o NH;
X2 representa un átomo de oxígeno; átomo de azufre; NH; o N(CH3);
X3 representa un átomo de oxígeno; átomo de azufre; átomo de nitrógeno; átomo de carbono; o C-OH; y la línea discontinua representa un enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono;
E es un grupo representado por la fórmula general (III) o (IV):
Figure imgf000008_0001
en donde R12 y R13 están preferentemente en la configuración cis, y en donde
el anillo A en la fórmula (III) representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 miembros o de 6 miembros que contiene al menos un doble enlace, que incluye un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático, que se puede sustituir con de uno a tres o uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6) y -N-dialquilo (C1-C6); y L y T representan cada uno independientemente un átomo de anillo, en donde L y T son adyacentes entre sí;
R12 y R13 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, hidroxilo, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -C(=O)-arilo, -C(=O)alquilo C1-C6 o -SO2(alquilo C1-C6); o -SO2-arilo; en donde cualquiera del alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o arilo anterior se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxilo; o R12 y R13 se toman conjuntamente para formar un anillo de 5 miembros o de 6 miembros, cuyo anillo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxilo;
I es -(CH2)m-Y, en donde
m es un número entero de 3 a 6, a condición de que m sea un número entero de 3 a 5 cuando E es un grupo según la fórmula general (III);
Y representa el grupo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0002
en donde
R40, R41, R43, R44, R46, R48 y R49 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -alcoxi C1-C6, -C(=O)arilo o -C(=O)alquilo C1-C6, en donde cualquiera del alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6 o arilo anterior se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxi; o R40 y R41, o R43 y R44 se toman conjuntamente para formar un anillo de 5 miembros o de 6 miembros, cuyo anillo se puede sustituir con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxilo;
R42, R45, R47 y R50 representan cada uno independientemente un -alquilo C1-C3, en donde el alquilo C1-C3se puede sustituir con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C3), -N-dialquilo (C1-C3), alquil C1-C3-carboniloxi-, alcoxi C1-C3-carboniloxi-, alquil C1-C3-carboniltio-, alquil C1-C3-aminocarbonil-, dialquil (C1-C3)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxilo; o R40 y R41; R43 y R44, R49 y R50 se toman conjuntamente para formar un anillo de 5 miembros o de 6 miembros, cuyo anillo se puede sustituir con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxilo;
f es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que
cuando X no comprende un motivo -C(=O)O con el carbono del carbonilo en posición alfa o beta con el átomo de oxígeno de la fórmula general (II), Y es una oxamida, un carbamato o una carbamida, preferentemente Y es una oxamida como se ha definido anteriormente.
En una realización preferida, los compuestos de la presente invención son compuestos como se ha descrito anteriormente con la condición adicional de que
cuando n es 3, 5, 6, 7 u 8, k es 1 y E es un grupo según la fórmula general (III) o fórmula general (IV), en donde cada uno de R12 y R13 es un átomo de hidrógeno;
P representa un grupo:
-(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81;
en donde
X81 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0001
R2' representa -NHR3'; -OR22'; -(OCH2-CH2)i-R23; un mono- o disacárido, o un derivado del mismo, que se une a -C(=O) por un enlace éster por la posición 1-O, 3-O o 6-O del sacárido; o en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0002
en donde
R3' representa (SO2R30); (OR31); -alcano C1-C6-diil(SO2R32); o -alcano C1-C6-diil(CO2H);
R22' es un hidrógeno o un grupo cicloalquilo C3-C6, que se sustituye opcionalmente con -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), -NH-alquil (C1 -C6)diil-alcoxi C1-C6, uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, hidroxi o alcoxi C1-C6;
R23 y i son como se han definido anteriormente;
R24, R25 , R26 y R27 son como se han definido anteriormente;
R4' se define como R4 anteriormente; y h se define como antes;
R6' y R 7 ' se definen como R6 y R 7 anteriormente;
R9' se define como R9 anteriormente; R9" representa arilo que se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y un sustituyente oxo.
En una realización más preferida, el compuesto de la presente invención es uno en donde X es
Figure imgf000010_0001
en donde R2 es -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; un mono- o disacárido, o un derivado del mismo, que se une a -C(=O) por un enlace éster por la posición 1-O, 3-O o 6-O del sacárido;
o en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0002
en donde R23 y i son como se han definido anteriormente, preferiblemente i es 3;
y en donde R22, y R23 a R27 son como se definen en la reivindicación 1, preferentemente R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, más preferentemente un átomo de hidrógeno.
En una realización, R3 no es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo. En una realización R20 y R21 no forman juntos un heterocicloalquilo C3-C10.
En una realización, X no es
Figure imgf000010_0003
En una realización, R2 no es -heterociclil C3-C10-.
En una realización preferida adicional, el compuesto de la presente invención es uno, en donde X es
Figure imgf000010_0004
más preferentemente,
Figure imgf000010_0005
En esta realización se prefiere además que Y sea una de las oxamidas definidas anteriormente.
En una realización más preferida adicional, el compuesto de la presente invención es uno, en donde X es -C(=O)OH o una sal adecuada del ácido carboxílico, preferentemente un ácido carboxílico libre.
En una realización más preferida adicional, el compuesto de la presente invención es uno, en donde X es
Figure imgf000011_0001
En esta realización se prefiere particularmente que g sea 2. Otra realización preferida de esta realización preferida es una en la que R9 representa alquilo C1-C6, es decir, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, preferentemente metilo, o arilo, preferentemente fenilo; en donde el alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), -NH-alquil (C1-C6)diil-alcoxi C1-C6, uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, hidroxi, alcoxi C1-C6, arilo, ariloxi, -C(=O)-arilo, -C(=O)alcoxi C1-C6; y en donde el grupo arilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y un sustituyente oxo. En esta realización, k es preferentemente 1 o 2; más preferentemente k es 1. En este caso, se prefiere que n sea 0. En esta realización se prefiere además que Y sea una de las oxamidas definidas anteriormente.
En una realización más preferida adicional, el compuesto de la presente invención es uno, en donde X es
Figure imgf000011_0002
En esta realización, el grupo hidroxi puede estar en la posición para, meta u orto, preferentemente en la posición para. En esta realización, también se prefiere que R5 sea hidrógeno. En esta realización se prefiere además que Y sea una de las oxamidas definidas anteriormente.
En otra realización más preferida, el compuesto de la presente invención es uno, en donde Y es una de las oxamidas que se han definido anteriormente.
Se prefiere además que el compuesto de la presente invención sea uno, en donde X es
Figure imgf000011_0003
en donde R2 es -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; un mono- o disacárido, o un derivado del mismo, que se une a -C(=O) por un enlace éster por la posición 1-O, 3-O o 6-O del sacárido; o en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0004
en donde y R22, R23 a R27 e i son como se han definido anteriormente, preferentemente R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, más preferentemente un átomo de hidrógeno, preferentemente i es 2 a 4, más preferentemente 3, y en donde Y preferentemente es una de las oxamidas definidas anteriormente.
Se prefiere además que el compuesto de la presente invención sea uno, en donde X es
Figure imgf000012_0001
y en donde R2 es -heterocicliclo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 y oxo.
En una realización más preferida, el compuesto de la presente invención es uno, en donde X es C(=O)OH, preferentemente el ácido carboxílico libre, e Y es preferentemente una de las oxamidas definidas anteriormente. En otra realización más preferida, el compuesto de la presente invención es uno con la siguiente fórmula (V):
Figure imgf000012_0002
en donde
R55 representa -OH; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; un mono- o disacárido, o un derivado del mismo, que se une a -C(=O) por un enlace éster por la posición 1-O, 3-O o 6-O del sacárido;
R22, R23 e i son como se han definido anteriormente, preferentemente R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, más preferentemente un átomo de hidrógeno e i es preferentemente 2 a 4, más preferentemente 3;
Y representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0003
en donde R40 a R50 se definen anteriormente, preferentemente R40 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, más preferentemente un átomo de hidrógeno
R57 y R58 son hidrógeno; o forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, preferentemente un anillo aromático, opcionalmente sustituido con de uno a tres o uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y un sustituyente oxo;
s es 1 o 2, con la condición de que s es 0 si R57 y R58 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros; el doble enlace en la fórmula (V) representa un doble enlace carbono-carbono en configuración cis, si R57 y R58 son hidrógeno, o este doble enlace es parte de un anillo de cinco o seis miembros formado junto por R57 y R58.
En una realización más preferida adicional, los compuestos de la fórmula (V) son aquellos en donde R55 representa -OH o -(OCH2-CH2)i-R23; i es 2 a 4, preferentemente i es 3; R23 preferentemente es OH; Y es una oxamida, una carbamida o un carbamato, preferentemente una oxamida, carbamida o carbamato sustituido con alquilo C1-C6;
R57 y R58 son ambos H, o juntos forman un anillo aromático de cinco o seis miembros sustituido o no sustituido, preferentemente forman un anillo de bencilo sustituido o no sustituido; y s es 1 o s es 0 si R57 y R58 forman juntos un anillo aromático de cinco o seis miembros sustituido o no sustituido.
Los compuestos específicos más preferidos de la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Entre los anteriores, el compuesto con la siguiente fórmula (VI)
Figure imgf000014_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el más preferido.
Los compuestos de la presente invención tienen la ventaja que se demuestra a continuación en la sección experimental que son eficaces para tratar enfermedades cardíacas. Son al mismo tiempo metabólicamente fuertes para la formulación farmacéutica y administración a sujetos en necesidad de los mismos.
Los compuestos descritos en el presente documento se describen, en general, usando nomenclatura convencional. Para compuestos que tienen centros asimétricos, se entiende que, a menos que se especifique de otro modo, están englobados todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos. Compuestos con dos o más elementos asimétricos también pueden estar presentes como mezclas de diaestereómeros. Además, los compuestos con dobles enlaces carbono-carbono pueden ocurrir en formas Z y E, estando incluidas todas las formas isoméricas de los compuestos en la presente invención a menos que se especifique lo contrario. Donde un compuesto exista en diversas formas tautómeras, un compuesto citado no se limita a un tautómero específico cualquiera, sino que pretende englobar todas las formas tautómeras. Los compuestos citados están previstos además para englobar compuestos en los que uno o más átomos se sustituyen por un isótopo, es decir, un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número másico diferente. A modo de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C.
Los compuestos según las fórmulas proporcionadas en el presente documento, que tienen uno o más centros estereogénicos, tienen un exceso enantiomérico de al menos el 50 %. Por ejemplo, dichos compuestos pueden tener un exceso enantiomérico de al menos el 60 %, 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 98 %. Algunas realizaciones de los compuestos tienen un exceso enantiomérico de al menos el 99 %. Será evidente que los enantiómeros individuales (formas ópticamente activas) se pueden obtener por síntesis asimétrica, síntesis de precursores ópticamente puros, biosíntesis, por ejemplo, usando CYP102 modificado (CYP BM-3) o por resolución de los racematos, por ejemplo, resolución enzimática o resolución por métodos convencionales, tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de HPLC quiral.
Ciertos compuestos se describen en el presente documento usando una fórmula general que incluye variables tales como, por ejemplo, P, E, I, R1-R50, X-X81 e Y. A menos que se especifique de otro modo, cada variable dentro de dicha fórmula se define independientemente de cualquier otra variable, y cualquier variable que ocurra más de una vez en una fórmula se define independientemente en cada aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo se sustituye con 0-2 R*, el grupo puede estar sin sustituir o sustituido con hasta dos grupos R*, y R* en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R*. Por tanto, combinaciones de sustituyentes y/o variables solo son permisibles si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables, es decir, compuestos que se pueden aislar, caracterizar y probar para su actividad biológica.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto desvelado en el presente documento es una sal de ácido o base que, en general, se considera en la técnica que es adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin excesiva toxicidad o carcinogenicidad, y preferentemente sin irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación. Dichas sales incluyen sales de ácidos minerales y orgánicos de residuos básicos, tales como aminas, así como sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos.
Sales farmacéuticas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos, tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, málico, glicólico, fumárico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, bencenosulfónico, etano disulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutámico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiónico, hidroximaleico, yodhídrico, fenilacético, alcanoico, tal como acético, HOOC-(CH2)n-COOH donde n es cualquier número entero desde 0 hasta 6, es decir, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y similares. Similarmente, cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Los expertos habituales en la técnica reconocerán sales farmacéuticamente aceptables adicionales para los compuestos proporcionados en el presente documento. En general, una sal de ácido o base farmacéuticamente aceptable se puede sintetizar a partir de un compuesto parental que contiene un resto básico o ácido por cualquier método químico convencional. Brevemente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefiere el uso de medios no acuosos, tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Será evidente que cada compuesto de la fórmula (I) puede estar presente, pero no necesita, como un hidrato, solvato o complejo no covalente. Además, las diversas formas cristalinas y polimorfos están dentro del alcance de la presente invención.
Un "sustituyente", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto molecular que está unido covalentemente a un átomo dentro de una molécula de interés. Por ejemplo, un "sustituyente del anillo" puede ser un resto, tal como un halógeno, grupo alquilo, grupo haloalquilo u otro sustituyente descrito en el presente documento, que está unido covalentemente a un átomo, preferentemente un átomo de carbono o nitrógeno, que es un miembro de anillo. El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo diseñado se sustituye por una selección de los sustituyentes indicados, a condición de que no se supere la valencia normal del átomo diseñado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable, es decir, un compuesto que se puede aislar, caracterizar y probar para su actividad biológica. Cuando un sustituyente es oxo, es decir, =O, entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo. Un grupo oxo que es un sustituyente de un átomo de carbono aromático da como resultado una conversión de -CH- en -C(=O)- y una pérdida de aromaticidad. Por ejemplo, un grupo piridilo sustituido con oxo es una piridona.
La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo en el que uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno pueden haber sido sustituidos independientemente entre sí por los sustituyentes respectivos.
Como se usa en el presente documento, el término "aminoácido" se refiere a cualquier ácido orgánico que contenga uno o más sustituyentes amino, por ejemplo, a-, p- o Y-amino, derivados de ácidos carboxílicos alifáticos. En la notación de polipéptidos usada en el presente documento, por ejemplo, Xaa5, es decir, Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5, en donde Xaa1 a Xaa5 se seleccionan cada uno e independientemente de aminoácidos como se define, la dirección izquierda es la dirección del extremo amino y la dirección derecha es la dirección del extremo carboxi, según el uso y acuerdo convencionales.
El término "aminoácido convencional" se refiere a los veinte aminoácidos naturales, y engloba todas las formas estereoméricas, es decir, D,L-, D- y L-aminoácidos del mismo. A estos aminoácidos convencionales también se puede hacer referencia en el presente documento por sus abreviaturas trilíteras o unilíteras convencionales y sus abreviaturas siguen el uso convencional (véase, por ejemplo, Immunology-A Synthesis, 2.a edición, E. S. Golub y D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland Mass. (1991)).
El término "aminoácido no convencional" se refiere a aminoácidos no naturales o análogos de aminoácidos químicos, por ejemplo, aminoácidos a ,a-disustituidos, aminoácidos de N-alquilo, homo-aminoácidos, deshidroaminoácidos, aminoácidos aromáticos (distintos de fenilalanina, tirosina y triptófano) y ácido orto-, meta- o para-aminobenzoico. Los aminoácidos no convencionales también incluyen compuestos que tienen un grupo funcional amina y carboxilo separado en un patrón de sustituciones 1,3 o superior, tal como p-alanina, ácido Y-aminobutírico, lactama de Freidinger, el dipéptido bicíclico (BTD), ácido amino-metilbenzoico y otros bien conocidos en la técnica. También se puede usar isósteros de tipo estatina, isósteros de hidroxietileno, isósteros de enlace amida reducido, isósteros de tioamida, isósteros de urea, isósteros de carbamato, isósteros de tioéter, isósteros vinílicos y otros isósteros de enlace amida conocidos en la técnica. El uso de análogos o aminoácidos no convencionales puede mejorar la estabilidad y semivida biológica del péptido añadido, puesto que son más resistentes a la degradación en condiciones fisiológicas. El experto en la técnica conocerá tipos similares de sustituciones que se pueden hacer. Una lista no limitante de aminoácidos no convencionales que se pueden usar como elementos estructurales adecuados para un péptido y sus abreviaturas convencionales (entre paréntesis) es del siguiente modo: ácido a-aminobutírico (Abu), L-N-metilalanina (Nmala), aamino-a-metilbutirato (Mgabu), L-N-metilarginina (Nmarg), aminociclopropano (Cpro), L-N-metilasparagina (Nmasn), carboxilato ácido L-N-metilaspártico (Nmasp), ácido aminoisobutírico (Aib), L-N-metilcisteína (Nmcys), aminonorbornilo (Norb), L-N-metilglutamina (Nmgln), carboxilato ácido L-N-metilglutámico (Nmglu), ciclohexilalanina (Chexa), L-N-metilhistidina (Nmhis), ciclopentilalanina (Cpen), L-N-metilisoleucina (Nmile), L-N-metil-leucina (Nmleu), L-N-metil-lisina (Nmlys), L-N-metilmetionina (Nmmet), L-N-metilnorleucina (Nmnle), L-N-metilnorvalina (Nmnva), L-N-metilornitina (Nmorn), L-N-metilfenilalanina (Nmphe), L-N-metilprolina (Nmpro), L-N-metilserina (Nmser), L-N-metiltreonina (Nmthr), L-N-metiltriptófano (Nmtrp), D-ornitina (Dorn), L-N-metiltirosina (Nmtyr), L-N-metilvalina (Nmval), L-N-metiletilglicina (Nmetg), L-N-metil-t-butilglicina (Nmtbug), L-norleucina (Nle), L-norvalina (Nva), a-metilaminoisobutirato (Maib), a-metil-Y-aminobutirato (Mgabu), D-a-metilalanina (Dmala), a-metilciclohexilalanina (Mchexa), D-a-metilarginina (Dmarg), a-metilcilcopentilalanina (Mcpen), D-a-metilasparagina (Dmasn), a-metil-a-naftilalanina (Manap), D-a-metilaspartato (Dmasp), a-metilpenicil-lamina (Mpen), D-a-metilcisteína (Dmcys), N-(4-aminobutil)glicina (Nglu), D-a-metilglutamina (Dmgln), N-(2-aminoetil)glicina (Naeg), D-a-metilhistidina (Dmhis), N-(3 -aminopropil)glicina (Norn), D-a-metilisoleucina (Dmile), N-amino-a-metilbutirato (Nmaabu), D-a-metilleucina (Dmleu), a-naftilalanina (Anap), D-a-metil-lisina (Dmlys), N-bencilglicina (Nphe), D-a-metilmetionina (Dmmet), N-(2-carbamiletil)glicina (Ngln), D-a-metilornitina (Dmorn), N-(carbamilmetil)glicina (Nasn), D-a-metilfenilalanina (Dmphe), N-(2-carboxietil)glicina (Nglu), D-a-metilprolina (Dmpro), N-(carboximetil)glicina (Nasp), D-a-metilserina (Dmser), N-ciclobutilglicina (Ncbut), D-a-metiltreonina (Dmthr), N-cicloheptilglicina (Nchep), D-a-metiltriptófano (Dmtrp), N-ciclohexilglicina (Nchex), D-ametiltirosina (Dmty), N-ciclo-decilglicina (Ncdec), D-a-metilvalina (Dmval), N-cilcododecilglicina (Ncdod), D-N-metilalanina (Dnmala), N-ciclooctilglicina (Ncoct), D-N-metilarginina (Dnmarg), N-ciclopropilglicina (Ncpro), D-N-metilasparagina (Dnmasn), N-cicloundecilglicina (Ncund), D-N-metilaspartato (Dnmasp), N-(2,2-difeniletil)glicina (Nbhm), D-N-metilcisteína (Dnmcys), N-(3,3-difenilpropil)glicina (Nbhe), D-N-metilglutamina (Dnmgln), N-(3-guanidinopropil)glicina (Narg), D-N-metilglutamato (Dnmglu), N-(1-hidroxietil)glicina (Ntbx), D-N-metilhistidina (Dnmhis), N-(hidroxietil))glicina (Nser), D-N-metilisoleucina (Dnmile), N-(imidazoliletil))glicina (Nhis), D-N-metilleucina (Dnmleu), N-(3-indoliletil)glicina (Nhtrp), D-N-metillisina (Dnnilys), N-metil-Y-aminobutirato (Nmgabu), N-metilciclohexilalanina (Nmchexa), D-N-metilmetionina (Dnmmet), D-N-metilornitina (Dnmorn), N-metilciclopentilalanina (Nmcpen), N-metilglicina (Nala), D-N-metilfenilalanina (Dnmphe), N-metilaminoisobutirato (Nmaib), D-N-metilprolina (Dnmpro), N-(1-metilpropil)glicina (Nile), D-N-metilserina (Dnmser), N-(2-metilpropil)glicina (Nleu), D-N-metiltreonina (Dnmthr), D-N-metiltriptófano (Dnmtrp), N-(1-metiletil)glicina (Nval), D-N-metiltirosina (Dnmtyr), N-metila-naftilalanina (Nmanap), D-N-metilvalina (Dnmval), N-metilpenicillamina (Nmpen), ácido Y-aminobutírico (Gabu), N-(phidroxifenil)glicina (Nhtyr), L-/butilglicina (Tbug), N-(tiometil)glicina (Ncys), L-etilglicina (Etg), penicilamina (Pen), L-homofenilalanina (Hphe), L-a-metilalanina (Mala), L-a-metilarginina (Marg), L-a-metilasparagina (Masn), L-ametilaspartato (Masp), L-a-metil-t-butilglicina (Mtbug), L-a-metilcisteína (Mcys), L-metiletilglicina (Metg), L-ametilglutamina (Mgln), L-a-metilglutamato (Mglu), L-a-metilhistidina (Mhis), L-a-metilhomofenilalanina (Mhphe), L-ametilisoleucina (Mile), N-(2-metiltioetil)glicina (Nmet), L-a-metilleucina (Mleu), L-a-metil-lisina (Mlys), L-ametilmetionina (Mmet), L-a-metilnorleucina (Mnle), L-a-metilnorvalina (Mnva), L-a-metilornitina (Morn), L-ametilfenilalanina (Mphe), L-a-metilprolina (Mpro), L-a-metilserina (Mser), L-a-metiltreonina (Mthr), L-a-metiltriptófano (Mtrp), L-a-metiltirosina (Mtyr), L-a-metilvalina (Mval), L-N-metilhomofenilalanina (Nmhphe), N-(N-(2,2-difeniletil)carbamilmetil)glicina (Nnbhm), N-(N-(3 ,3 -difenilpropil)-carbamilmetil)glicina (Nnbhe), 1-carboxi-1-(2,2-difenil-etilamino)ciclopropano (Nmbc), L-O-metil-serina (Omser), L-O-metil-homoserina (Omhser).
La expresión alquilo se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, preferentemente desde 1 hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo n-octilo, especialmente desde 1 hasta 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, átomos de carbono, por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo o 2,2-dimetilbutilo.
La expresión alquenilo se refiere a un grupo de hidrocarburo al menos parcialmente insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene desde 2 hasta 21 átomos de carbono, preferentemente desde 2 hasta 6 átomos de carbono, es decir, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo etenilo (vinilo), propenilo (alilo), iso-propenilo, butenilo, isoprenilo o hex-2-enilo, o desde 11 hasta 21 átomos de carbono, es decir, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 21 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo de hidrocarburo que comprende una cadena de metileno interrumpida por un doble enlace como se encuentra, por ejemplo, en ácidos grasos monoinsaturados o un grupo de hidrocarburo que comprende polienos interrumpidos con metileno, por ejemplo, grupos de hidrocarburo que comprenden dos o más de la siguiente unidad estructural -[CH=CH-CH2]-, como se encuentra, por ejemplo, en ácidos grasos poliinsaturados. Los grupos alquenilo tienen uno o más, preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 doble(s) enlace(s).
La expresión alquinilo se refieren a grupos de hidrocarburo al menos parcialmente insaturados, de cadena lineal o ramificada, que contienen desde 2 hasta 20 átomos de carbono, preferentemente desde 2 hasta 10 átomos de carbono, especialmente desde 2 hasta 6, es decir, 2, 3, 4, 5 o 6, átomos de carbono, por ejemplo, un grupo etinilo, propinilo, butinilo, acetilenilo o propargilo. Preferentemente, los grupos alquinilo tienen uno o dos (especialmente preferentemente uno) triple(s) enlace(s).
Además, los términos alquilo, alquenilo y alquinilo se refieren a grupos en los que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido, por ejemplo, con un átomo de halógeno, preferentemente F o Cl, tal como, por ejemplo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo o trifluorometilo.
La expresión heteroalquilo se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo en el que uno o más, preferentemente 1, 2 o 3, átomos de carbono, se han sustituido independientemente entre sí con un átomo de oxígeno, nitrógeno, fósforo, boro, selenio, silicio o azufre, preferentemente con un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno. La expresión heteroalquilo también puede referirse a un ácido carboxílico o a un grupo derivado de un ácido carboxílico, tal como, por ejemplo, acilo, acilalquilo, alcoxicarbonilo, aciloxi, aciloxialquilo, carboxialquilamida o alcoxicarboniloxi.
Preferentemente, un grupo heteroalquilo contiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono y desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (especialmente oxígeno y nitrógeno). Especialmente preferentemente, un grupo heteroalquilo contiene desde 1 hasta 6, es decir, 1,2, 3, 4, 5, o 6, átomos de carbono y 1, 2 o 3, especialmente 1 o 2, heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, especialmente oxígeno y nitrógeno.
Ejemplos de grupos heteroalquilo son grupos de las fórmulas: Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, en donde Ra es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6 o un alquinilo C2-C6; Rb es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6 o un alquinilo C2-C6; Rc es un átomo de hidrógeno, un agrupo alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6 o un alquinilo C2-C6; Rd es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6 o un alquinilo C2-C6 y Ya es un enlace directo, un grupo alquileno C1-C6, un alquenileno C2-C6 o un alquinileno C2-C6, en donde cada grupo heteroalquilo contiene al menos un átomo de carbono y uno o más átomos de hidrógeno se pueden sustituir con un átomo de flúor o cloro.
Ejemplos específicos de grupos heteroalquilo son metoxi, trifluorometoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, butoxi, terc- butiloxi, metoximetilo, etoximetilo, -CH2CH2OH, -CH2OH, metoxietilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, isopropiletilamino, metilamino metilo, etilamino metilo, diisopropilamino etilo, metiltio, etiltio, isopropiltio, éter de enol, dimetilamino metilo, dimetilamino etilo, acetilo, propionilo, butiriloxi, acetiloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propioniloxi, acetilamino o propionilamino, carboximetilo, carboxietilo o carboxipropilo, N-etil-N-metilcarbamαlo o N-metilcarbamoílo. Los ejemplos adicionales de grupos heteroalquilo son grupos nitrilo, isonitrilo, cianato, tiocianato, isocianato, isotiocianato y alquilnitrilo.
La expresión alcoxi se refiere a un único grupo alquilo unido a oxígeno.
La expresión alquiltio se refiere a un único grupo alquilo unido a azufre.
Las expresiones cicloalquilo y anillo carbocíclico se refieren a un grupo cíclico saturado de hidrocarburos que contiene uno o más anillos, preferentemente 1 o 2, y contiene desde 3 hasta 14 átomos de carbono del anillo, preferentemente desde 3 hasta 10, especialmente 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono del anillo, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, espiro[4,5]decanilo, norbornilo, ciclohexilo, decalinilo, biciclo[4.3.0]nonilo, tetralina o ciclopentilciclohexilo. La expresión cicloalquilo se refiere además a grupos en los que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con grupos OH, =O, SH, NH2, =NH, N3 o NO2, por lo tanto, por ejemplo, cetonas cíclicas, tales como, por ejemplo, ciclohexanona, 2 -ciclohexenona o ciclopentanona. Ejemplos específicos adicionales de grupos cicloalquilo son un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, espiro[4,5]decanilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, decalinilo, biciclo[4.3.0]nonilo, tetralina, ciclopentilciclohexilo, fluorociclohexilo o ciclohex-2-enilo.
La expresión arilo se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más anillos que contienen desde 6 hasta 14 átomos de carbono del anillo, preferentemente desde 6 hasta 10 , especialmente 6 , átomos de carbono del anillo.
La expresión heteroarilo se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más anillos que contiene desde 5 hasta 14 átomos de anillo, preferentemente desde 5 hasta 10, especialmente 5 o 6 , átomos de anillo, y contiene uno o más, preferentemente 1, 2, 3 o 4, átomos de anillo de oxígeno, nitrógeno, fósforo o azufre, preferentemente O, S o N. Los ejemplos son grupos piridilo (por ejemplo, 4-piridilo), imidazolilo (por ejemplo, 2-imidazolilo), fenilpirrolilo (por ejemplo, 3-fenilpirrolilo), tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, indazolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benztiazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, purinilo, carbazolilo, acridinilo, pirimidilo, 2,3'-bifurilo, pirazolilo (por ejemplo, 3-pirazolilo) e isoquinolinilo. La expresión heterocicloalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente en el que uno o más (preferentemente 1, 2 o 3) átomos de carbono del anillo, cada uno independientemente, se han sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo o azufre (preferentemente con un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno). Un grupo heterocicloalquilo tiene preferentemente 1 o 2 anillo(s) que contienen desde 3 hasta 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) átomos de anillo (seleccionados preferentemente de C, O, N y S). La expresión heterocicloalquilo se refiere además a grupos en los que uno o más átomos de hidrógeno se han sustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o con grupos OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 o NO2. Los ejemplos son un grupo piperidilo, prolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, urotropinilo, pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo o 2 -pirazolinilo y también lactamas, lactonas, imidas cíclicas y anhídridos cíclicos.
La expresión alquilcicloalquilo se refiere a un grupo que contiene tanto grupos cicloalquilo como también alquilo, alquenilo o alquinilo, según las definiciones anteriores, por ejemplo, grupos alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo y alquinilcicloalquilo. Un grupo alquilcicloalquilo contiene preferentemente un grupo cicloalquilo que contiene uno o dos sistemas de anillos que tienen desde 3 hasta 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) átomos de carbono del anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen 1 o 2 a 6 átomos de carbono. La expresión aralquilo se refiere a un grupo que contiene tanto grupos arilo como también alquilo, alquenilo, alquinilo y/o cicloalquilo según las definiciones anteriores, tales como, por ejemplo, un grupo arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilcicloalquilo, arilcicloalquenilo, alquilarilcicloalquilo y alquilarilcicloalquenilo. Los ejemplos específicos de aralquilos son tolueno, xileno, mesitileno, estireno, cloruro de bencilo, o-fluorotolueno, 1H-indeno, tetralina, dihidronaftaleno, indanona, fenilciclopentilo, cumeno, ciclohexilfenilo, fluoreno e indano. Un grupo aralquilo contiene preferentemente uno o dos sistemas de anillos aromáticos (1 o 2 anillos) que contienen desde 6 hasta 10 átomos de carbono y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen de 1 o 2 a 6 átomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 o 6 átomos de carbono del anillo.
La expresión heteroalquilcicloalquilo se refiere a grupos alquilcicloalquilo como se han definido anteriormente en los que uno o más, preferentemente 1, 2 o 3, átomos de carbono se han sustituido independientemente entre sí con un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo o azufre (preferentemente con un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno). Un grupo heteroalquilcicloalquilo contiene preferentemente 1 o 2 sistemas de anillos que tienen desde 3 hasta 10 (especialmente 3, 4, 5, 6 o 7) átomos de anillo, y uno o dos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o heteroalquilo que tienen desde 1 o 2 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos son alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquenilo, alquenilheterocicloalquilo, alquinilheterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroalquilheterocicloalquilo y heteroalquilheterocicloalquenilo, estando los grupos cíclicos saturados o mono-, di- o triinsaturados.
La expresión anillo heterocíclico se refiere a grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente, así como a un grupo cicloalquilo o anillo carbocíclico como se ha definido anteriormente en el que uno o más (preferentemente 1, 2 o 3) átomos de carbono del anillo, cada uno independientemente, se ha sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo o azufre, preferentemente con un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno. Un anillo heterocíclico tiene preferentemente 1 o 2 anillo(s) que contienen desde 3 hasta 10, especialmente 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de anillo, seleccionados preferentemente de C, O, N y S. Los ejemplos son un grupo aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, diazetidinilo, dioxetanilo, ditietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, fosfolanilo, silolanilo, azolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, trioxanilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, homopiperazinilo o urotropinilo.
La expresión heteroaralquilo se refiere a un grupo aralquilo como se ha definido anteriormente en el que uno o más (preferentemente 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono, cada uno independientemente, se ha sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno, silicio, selenio, fósforo, boro o azufre (preferentemente oxígeno, azufre o nitrógeno), es decir, a un grupo que contiene tanto grupos arilo o heteroarilo, respectivamente, como también alquilo, alquenilo, alquinilo y/o heteroalquilo y/o cicloalquilo y/o heterocicloalquilo según las definiciones anteriores. Un grupo heteroaralquilo contiene preferentemente uno o dos sistemas de anillos aromáticos (1 o 2 anillos) que contienen de 5 o 6 a 10 átomos de carbono del anillo y uno o dos grupos alquilo, alquenilo y/o alquinilo que contienen 1 o 2 a 6 átomos de carbono y/o un grupo cicloalquilo que contiene 5 o 6 átomos de carbono del anillo, en donde 1,2, 3 o 4 de estos átomos de carbono se han sustituido con átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
Ejemplos son grupos arilheteroalquilo, arilheterocicloalquilo, arilheterocicloalquenilo, arilalquilheterocicloalquilo, arilalquenilheterocicloalquilo, arilalquinilheterocicloalquilo, arilalquilheterocicloalquenilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heteroarilheteroalquilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilcicloalquenilo, heteroarilheterocicloalquilo, heteroarilheterocicloalquenilo, heteroarilalquilcicloalquilo, heteroarilalquilheterocicloalquenilo, heteroarilheteroalquilcicloalquilo, heteroarilheteroalquilcicloalquenilo y heteroarilheteroalquilheterocicloalquilo, estando los grupos cíclicos saturados o mono-, di- o triinsaturados. Los ejemplos específicos son un grupo tetrahidroisoquinolinilo, benzαlo, 2- o 3-etilindolilo, 4-metilpiridino, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-, 3- o 4-carboxifenilalquilo.
Como ya se ha establecido anteriormente, las expresiones cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo también se refieren a grupos en los que uno o más átomos de hidrógeno de dichos grupos se han sustituido independientemente entre sí con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por grupos OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 o NO2.
El término general anillo, como se usa en el presente documento, a menos que se defina de otro modo, incluye grupos cicloalquilo o anillos carbocíclicos, anillos heterocíclicos, grupos arilo y grupos heteroarilo.
Las expresiones "halo", "halógeno" o "átomo de halógeno", como se usan en el presente documento, significan flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor y/o cloro.
La expresión mono- o disacárido, y derivados del mismo, como se usa en el presente documento, significa un hidrato de carbono o azúcar que pertenece a o derivado del grupo de monosacáridos o disacáridos.
Ejemplos de mono-, disacáridos, y derivados, incluyen glucosa, 3-O-metil-glucosa, 1 -desoxi-glucosa, 6-desoxi-glucosa, galactosa, manosa, fructosa, xilosa, ribosa, celobiosa, maltosa, lactosa, gentiobiosa, sacarosa, trehalosa y manitol, sorbitol y ribitol. Preferentemente, los sacáridos son sacáridos de la forma D, por ejemplo, D-glucosa, 3-O-metil-D-glucosa, 1-desoxi-D-glucosa, o 6-desoxi-D-glucosa, D-galactosa, D-manosa.
Como se usa en el presente documento, una redacción que define los límites de un intervalo de longitud, tal como, por ejemplo, "desde 1 hasta 5" significa cualquier número entero desde 1 hasta 5, es decir, 1, 2, 3, 4 y 5. En otras palabras, cualquier intervalo definido por dos números enteros mencionados explícitamente significa que comprende y desvela cualquier número entero que define dichos límites y cualquier número entero comprendido en dicho intervalo.
La expresión "motivo -C(=O)O" se usa en el presente documento para definir claramente un grupo que comprende un carbono de carbonilo de hibridación sp2 unido a (i) cualquier carbono o heteroátomo y (ii) un oxígeno que a su vez se puede unir a un hidrógeno o cualquier otro átomo químico. El término "grupo carboxilo" se evita para la descripción de un "motivo -C(=O)O" debido a que podría confundirse con la descripción del ácido carboxílico únicamente.
El término "en posición alfa" se usa para describir una posición directamente adyacente, mientras que el término "en posición beta" indica una posición vecina de un átomo o grupo A y un átomo o grupo B, caracterizado por que un átomo o grupo adicional está localizado entre A y B.
Como se usa en el presente documento, el término oxamida se refiere al compuesto orgánico arbitrariamente sustituido que comprende 2 carbonos de carbonilo y dos nitrógenos, compuesto que es una diamida arbitrariamente sustituida derivada de cualquier ácido oxálico.
Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que algunos de los análogos de PUFA n-3 de la fórmula general (I) de la presente invención representan "bioisósteros" de los epoximetabolitos naturales producidos por enzimas de citocromo P450 (CYP) a partir de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) omega-3 (n-3). Un bioisóstero es un compuesto resultante del intercambio de un átomo o de un grupo de átomos con un átomo o grupo de átomos alternativo, ampliamente similar, creando así un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares a las del compuesto parental. El bioisosterismo ha sido usado, por ejemplo, por químicos medicinales para mejorar propiedades biológicas o físicas deseadas de un compuesto, por ejemplo, para atenuar la toxicidad, modificar la actividad, alterar la farmacocinética y/o el metabolismo de un compuesto. Por ejemplo, la sustitución de un átomo de hidrógeno con flúor en un sitio de oxidación metabólica en un compuesto puede prevenir que tenga lugar dicho metabolismo. Debido a que el flúor es similar en tamaño al átomo de hidrógeno, la topología global de la molécula no se afecta significativamente, dejando sin afectar la actividad biológica deseada. Sin embargo, con una vía bloqueada para el metabolismo, dicho compuesto puede tener una semivida más larga. Otro ejemplo es la sustitución bioisostérica de grupos ácido carboxílico que ha producido análogos que muestran biodisponibilidad mejorada, penetración de la barrera hematoencefálica potenciada, elevada actividad, mejor estabilidad química y/o selectividad hacia la diana (véase, por ejemplo, el libro de texto "The practice of medicinal chemistry", editado por Camille Georges Wermuth, 3.a edición, Academic Press, 2008, por ejemplo, p. 303-310; Ballatore C. et al. "Carboxylic Acid (Bio)Isosteres in Drug Design", ChemMedChem 8, 385-395 (2013)). Además, también se puede usar bioisosterismo para proporcionar un "profármaco" de un compuesto, es decir, un compuesto que es inicialmente administrado a un sujeto o paciente en una forma inactiva (o menos activa), y entonces se modifica in vivo a su forma activa a través de procesos metabólicos normales del cuerpo. Por ejemplo, la conjugación de un compuesto con lípido y/o unidades de azúcar ha producido análogos (profármacos) que muestran elevada administración del fármaco en comparación con el compuesto parental (véase, por ejemplo, Wong A. y Toth I. "Lipid, Sugar and Liposaccharide Based Delivery Systems", Current Medicinal Chemistry 8, 1123-1136 (2001)).
Los análogos de PUFA n-3 de la fórmula general (I) de la presente invención se pueden preparar de varias formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar según los esquemas de reacción generales mostrados a continuación usando métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones en ellos, como se aprecia por los expertos en la técnica. A menos que se indique lo contrario, todas las variables, por ejemplo, n, k, R2 (también referido como R2), R6, R7, R8, R41, R42, R44 y R45 tienen el significado anteriormente definido. Como materiales de partida se pueden usar reactivos de calidad comercial habituales sin más purificación, o se pueden preparar fácilmente a partir de dichos materiales por métodos rutinarios. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica reconocerán que los materiales de partida y las condiciones de reacción se pueden variar, incluyendo etapas adicionales empleadas para producir compuestos englobados por la presente invención.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula (I) en combinación con un excipiente fisiológicamente aceptable.
Es especialmente preferido combinar las realizaciones preferidas de los grupos genéricos individuales de la fórmula (I) en cualquier modo posible.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, seleccionadas preferentemente del grupo que consiste en fibrilación auricular, arritmia ventricular e insuficiencia cardíaca.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) para su uso en el tratamiento de fibrilación auricular, arritmia ventricular, insuficiencia cardíaca, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca de inadaptación y arritmias cardíacas que incluyen extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, taquicardia ventricular maligna, taquicardia auricular, aleteo auricular y fibrilación auricular, cardiomiopatía dilatada y enfermedad cardíaca hipertensiva, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en fibrilación auricular, taquicardia auricular, arritmia ventricular, insuficiencia cardíaca, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en fibrilación auricular, taquicardia auricular, arritmia ventricular e insuficiencia cardíaca.
En una realización preferida, el compuesto o composición para su uso según la invención se administra por vía oral, por vía tópica, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intraperitoneal, por vía intravenosa o por vía intranasal, preferentemente por vía oral o por vía intravenosa, más preferentemente por vía oral.
Se prefiere además que el compuesto o composición para su uso según la invención sea una forma farmacéutica seleccionada del grupo que consiste en un espray, un aerosol, una espuma, un inhalante, un polvo, un comprimido, una cápsula, una cápsula de gelatina blanda, un té, un jarabe, un gránulo, un comprimido masticable, un bálsamo, una crema, un gel, un supositorio, una pastilla para chupar, una composición liposómica y una disolución adecuada para inyección.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención comprenden al menos un compuesto de la fórmula (I) y, opcionalmente, una o más sustancias de vehículo, por ejemplo, ciclodextrinas, tales como hidroxipropil-pciclodextrina, micelas o liposomas, excipientes y/o adyuvantes. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender además, por ejemplo, uno o más de agua, tampones, tales como, por ejemplo, solución salina tamponada neutra o solución salina tamponada con fosfato, etanol, aceite mineral, aceite vegetal, sulfóxido de dimetilo, hidratos de carbono, tales como, por ejemplo, glucosa, manosa, sacarosa o dextranos, manitol, proteínas, adyuvantes, polipéptidos o aminoácidos, tales como glicina, antioxidantes, agentes quelantes, tales como EDTA o glutatión, y/o conservantes. Además, se pueden incluir, pero no es necesario, uno o varios de otros principios activos en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden emplear ventajosamente en combinación con un antibiótico, antifúngico o antivírico, un antihistamínico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, un fármaco antiinflamatorio para tratar una enfermedad autoinmunitaria, un fármaco citostático, un fármaco con actividad moduladora de la actividad de músculo liso, un fármaco antihipertensor, un betabloqueante, un fármaco antiarrítmico, un fármaco para tratar insuficiencia cardíaca, un fármaco antitrombótico, un fármaco antiplaquetario, o mezclas de los mencionados anteriormente.
Preferentemente, la invención se refiere a una preparación de combinación o kit de partes que comprende al menos un compuesto según la invención y al menos un fármaco del grupo que comprende un fármaco antihipertensor, un betabloqueante, un fármaco antiarrítmico, un fármaco para tratar insuficiencia cardíaca, un fármaco antitrombótico, un fármaco antiplaquetario, un fármaco antirreumático y/o un fármaco antiinflamatorio para tratar una enfermedad autoinmunitaria.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para cualquier vía de administración apropiada, que incluye, por ejemplo, tópica, tal como, por ejemplo, administración transdérmica u ocular, oral, yugal, nasal, vaginal, rectal o parenteral. El término parenteral como se usa en el presente documento incluye inyección subcutánea, intradérmica, intravascular, tal como, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, espinal, intracraneal, intratecal, intraocular, periocular, intraorbital, intrasinovial e intraperitoneal, así como cualquier inyección o técnica de infusión similar. En ciertas realizaciones, se prefieren composiciones en una forma adecuada para uso oral. Dichas formas incluyen, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Dentro de aún otras realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento se pueden formular como un liofilizado. Se puede preferir la formulación para administración tópica para ciertas afecciones, tales como, por ejemplo, en el tratamiento de afecciones de la piel, tales como quemaduras o picor.
Las composiciones previstas para uso oral pueden comprender además uno o más componentes, tales como edulcorantes, aromatizantes, colorantes y/o conservantes para proporcionar preparados atrayentes y apetecibles. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Dichos excipientes incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes de granulación y disgregantes, tales como, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes, tales como, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga, y lubricantes, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir por técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tubo gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso del tiempo, tal como monoesterato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Se conocen los métodos de preparación de dichas composiciones (véase, por ejemplo, H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5.a ed., Lea y Febiger (1990)).
Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, tal como, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el principio activo se mezcla con agua o un aceite medio, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el (los) principio(s) activo(s) en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen agentes de suspensión, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; y dispersantes o humectantes, tales como, por ejemplo, fosfatidas naturales, tales como lecitina, productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, tales como estearato de polioxietileno, productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, tales como heptadecaetilenoxicetanol, productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como monooleato de polietilensorbitano. Suspensiones acuosas también pueden comprender uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más colorantes, uno o más aromatizantes, y uno o más edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Se pueden formular suspensiones aceitosas suspendiendo los principios activos en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y/o aromatizantes, para proporcionar preparados orales apetecibles. Dichas suspensiones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También puede estar presentes excipientes adicionales, tales como edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como, por ejemplo, parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Emulsionantes adecuados incluyen gomas naturales, tales como, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfatidas naturales, tales como, por ejemplo, lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, tales como, por ejemplo, monooleato de sorbitano, y productos de condensación de ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol con óxido de etileno, tales como, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano. Una emulsión también puede comprender uno o más edulcorantes y/o aromatizantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con edulcorantes, tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden comprender uno o más emolientes, conservantes, aromatizantes y/o colorantes.
Los compuestos se pueden formular para administración local o tópica, tal como para administración tópica a la piel o a las membranas mucosas, tales como en el ojo. Las formulaciones para administración tópica comprenden normalmente un vehículo tópico combinado con agente(s) activo(s), con o sin componentes opcionales adicionales. Se conocen bien en la técnica vehículos tópicos adecuados y componentes adicionales, y será evidente que la elección de un vehículo dependerá de la forma física particular y el modo de administración. Los vehículos tópicos incluyen agua; disolventes orgánicos, tales como alcoholes, tales como, por ejemplo, etanol o alcohol isopropílico o glicerina; glicoles, tales como, por ejemplo, butileno, isopreno o propilenglicol; alcoholes alifáticos, tales como, por ejemplo, lanolina; mezclas de agua y disolventes orgánicos y mezclas de disolventes orgánicos, tales como alcohol y glicerina; materiales basados en lípidos, tales como ácidos grasos, acilgliceroles que incluyen aceites, tales como, por ejemplo, aceite mineral, y grasas de origen natural o sintético, fosfoglicéridos, esfingolípidos y ceras; materiales basados en proteínas, tales como colágeno y gelatina; materiales basados en silicona, tanto no volátiles como volátiles; y materiales basados en hidrocarburo, tales como microesponjas y matrices poliméricas. Una composición puede incluir además uno o más componentes adaptados para mejorar la estabilidad o eficacia de la formulación aplicada, tal como estabilizantes, agentes de suspensión, emulsionantes, agentes de ajuste de la viscosidad, gelificantes, conservantes, antioxidantes, potenciadores de la penetración en la piel, hidratantes y materiales de liberación sostenida. Los ejemplos de dichos componentes se describen en Martindale--The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, Londres 1993) y Martin (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences. Las formulaciones pueden comprender microcápsulas, tales como hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas o nanocápsulas.
Se puede preparar una formulación tópica en una variedad de formas físicas que incluyen, por ejemplo, sólidos, pastas, cremas, espumas, lociones, geles, polvos, líquidos acuosos, emulsiones, esprays, colirios y parches para la piel. El aspecto físico y la viscosidad de dichas formas puede estar gobernado por la presencia y cantidad de emulsionante(s) y agente(s) de ajuste de la viscosidad presentes en la formulación. Los sólidos son, en general, firmes y no vertibles y comúnmente se formulan como barras o varitas, o en forma de partícula; los sólidos pueden ser opacos o transparentes, y opcionalmente pueden contener disolventes, emulsionantes, hidratantes, emolientes, fragancias, tintes/colorantes, conservantes y otros principios activos que aumentan o potencian la eficacia del producto final. Las cremas y lociones son frecuentemente similares entre sí, diferenciándose principalmente en su viscosidad; tanto las lociones como las cremas pueden ser opacas, translúcidas o claras y contienen frecuentemente emulsionantes, disolventes y agentes de ajuste de la viscosidad, así como hidratantes, emolientes, fragancias, tintes/colorantes, conservantes y otros principios activos que aumentan o potencian la eficacia del producto final. Los geles se pueden preparar con un intervalo de viscosidades, de viscosidad espesa o alta a viscosidad fluida o baja. Estas formulaciones, al igual que las de lociones y cremas, también pueden contener disolventes, emulsionantes, hidratantes, emolientes, fragancias, tintes/colorantes, conservantes y otros principios activos que aumentan o potencian la eficacia del producto final. Los líquidos son más fluidos que las cremas, lociones o geles y frecuentemente no contienen emulsionantes. Los productos tópicos líquidos contienen frecuentemente disolventes, emulsionantes, hidratantes, emolientes, fragancias, tintes/colorantes, conservantes y otros principios activos que aumentan o potencian la eficacia del producto final.
Emulsionantes adecuados para su uso en formulaciones tópicas incluyen, pero no se limitan a, emulsionantes iónicos, alcohol cetearílico, emulsionantes no iónicos como oleil éter de polioxietileno, estearato de PEG-40, ceteareth-12, ceteareth-20, ceteareth-30, alcohol de ceteareth, estearato de PEG-100 y estearato de glicerilo. Agentes de ajuste adecuados incluyen, pero no se limitan a, coloides protectores o gomas no iónicas, tales como hidroxietilcelulosa, goma xantana, silicato de magnesio y aluminio, sílice, cera microcristalina, cera de abeja, parafina y palmitato de cetilo. Se puede formar una composición de gel mediante la adición de un gelificante, tal como quitosano, metilcelulosa, etilcelulosa, poli(alcohol vinílico), polyquaternium, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero o glicirricinato de amoniaco. Los tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos no iónicos, anfóteros iónicos y aniónicos. Por ejemplo, se pueden usar dentro de las formulaciones tópicas uno o más de copoliol de dimeticona, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, lauramida DEA, cocamida DEA y cocamida MEA, oleil betaína, cloruro de cocamidopropil fosfatidil PG-dimonio y laureth sulfato de amonio.
Conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, antimicrobianos, tales como metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, ácido benzoico y formaldehído, así como estabilizadores y antioxidantes físicos, tales como vitamina E, ascorbato de sodio/ácido ascórbico y galato de propilo. Hidratantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido láctico y otros hidroxiácidos y sus sales, glicerina, propilenglicol y butilenglicol. Emolientes adecuados incluyen alcohol de lanolina, lanolina, derivados de lanolina, colesterol, vaselina, neopentanoato de isoestearilo y aceites minerales. Fragancias y colores adecuados incluyen, pero no se limitan a, FD&C Red No. 40 y FD&C Yellow No. 5. Otros componentes adicionales adecuados que se pueden incluir en una formulación tópica incluyen, pero no se limitan a, abrasivos, absorbentes, antiapelmazantes, antiespumantes, antiestáticos, astringentes, tales como, por ejemplo, hamamelis, alcohol y extractos herbales, tales como extracto de camomila, aglutinantes/excipientes, agentes de tamponamiento, agentes quelantes, agentes formadores de película, acondicionadores, propulsores, opacificantes, agentes de ajuste del pH y protectores.
Un ejemplo de un vehículo tópico adecuado para la formulación de un gel es: hidroxipropilcelulosa (2,1 %); 70/30 de alcohol isopropílico/agua (90,9 %); propilenglicol (5,1 %); y polisorbato 80 (1,9 %). Un ejemplo de un vehículo tópico adecuado para la formulación como una espuma es: alcohol cetílico (1,1 %); alcohol estearílico (0,5 %); quaternium 52 (1,0 %); propilenglicol (2,0 %); etanol 95 PGF3 (61,05 %); agua desionizada (30,05 %); propulsor de hidrocarburo P75 (4,30 %). Todos los porcentajes son en peso.
Modos de administración típicos para composiciones tópicas incluyen la aplicación usando los dedos; la aplicación usando un aplicador físico, tal como una tela, tejido, hisopo, barra o cepillo; pulverización que incluye pulverización de niebla, aerosol o espuma; aplicación con gotero; rociado; impregnación; y enjuague. También se pueden usar vehículos de liberación controlada, y se pueden formular composiciones para administración transdérmica como un parche transdérmico.
Una composición farmacéutica se puede formular como formulaciones inhaladas, que incluyen esprays, nieblas o aerosoles. Dichas formulaciones son particularmente útiles para el tratamiento de asma u otras afecciones respiratorias. Para formulaciones de inhalación, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden administrar por cualquier método de inhalación conocido por los expertos en la técnica. Dichos métodos y dispositivos de inhalación incluyen, pero no se limitan a, inhaladores de dosis medidas con propulsores, tales como CFC o HFA, o propulsores que son fisiológica y medioambientalmente aceptables. Otros dispositivos adecuados son inhaladores que funcionan con la respiración, inhaladores de polvo seco multidosis y nebulizadores de aerosol. Las formulaciones en aerosol para su uso en el método objeto incluyen normalmente propulsores, tensioactivos y codisolventes y se pueden llenar en envases de aerosol convencionales que están cerrados por una válvula dosificadora adecuada.
Las composiciones de inhalante pueden comprender composiciones líquidas o en polvo que contienen el principio activo que son adecuadas para nebulización y uso intrabronquial, o composiciones en aerosol administradas por una unidad de aerosol dispensadora de dosis medidas. Composiciones líquidas adecuadas comprenden el principio activo en un disolvente inhalante acuoso, farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, solución salina isotónica o agua bacteriostática. Las disoluciones se administran por medio de una bomba o dosificador de espray nebulizado accionado por presión, o por cualquier otro medio convencional para causar o permitir que la cantidad de administración requerida de la composición líquida sea inhalada en los pulmones del paciente. Las formulaciones adecuadas, en donde el vehículo es un líquido, para administración, como, por ejemplo, un espray nasal o como gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas o aceitosas del principio activo.
Las formulaciones o composiciones adecuadas para administración nasal, en donde el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administra en el modo en el que se administra el rapé, es decir, por inhalación rápida a través de la fosa nasal de un envase del polvo mantenido próximo a la nariz. Composiciones en polvo adecuadas incluyen, a modo de ilustración, preparados en polvo del principio activo entremezclado completamente con lactosa u otros polvos inertes aceptables para administración intrabronquial. Las composiciones en polvo se pueden administrar por un dosificador de aerosol o encerradas en una cápsula rompible que puede ser insertada por el paciente en un dispositivo que perfora la cápsula y sopla el polvo en una corriente constante adecuada para la inhalación.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden preparar en forma de supositorios, tales como, por ejemplo, para administración rectal. Dichas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular como formulaciones de liberación sostenida, tales como, por ejemplo, una formulación, tal como una cápsula, que crea una liberación lenta de modulador tras la administración. Dichas formulaciones se pueden preparar, en general, usando tecnología bien conocida y administrarse por, por ejemplo, implantación oral, rectal o subcutánea, o por implantación en el sitio diana deseado. Vehículos para su uso dentro de dichas formulaciones son biocompatibles, y también pueden ser biodegradables; preferentemente, la formulación proporciona un nivel relativamente constante de liberación de modulador. La cantidad de modulador contenida dentro de una formulación de liberación sostenida depende de, por ejemplo, el sitio de implantación, la tasa y duración esperada de la liberación y la naturaleza de la afección que se va a tratar o prevenir.
Para el tratamiento de daño cardíaco, especialmente arritmias cardíacas, la dosis del compuesto biológicamente activo según la invención puede variar dentro de amplios límites y se puede ajustar a los requisitos individuales. Los compuestos activos según la presente invención se administran, en general, en una cantidad eficaz, por ejemplo, en una cantidad terapéuticamente eficaz. Dosis preferidas varían desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día, aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día. La dosis diaria se puede administrar como una dosis única o en una pluralidad de dosis. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del hospedador tratado y el modo particular de administración. Formas unitarias de dosificación contendrán, en general, entre desde aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un principio activo.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de eliminación, la combinación de fármacos, es decir, otros fármacos que se usan para tratar el paciente, y la gravedad de la enfermedad particular que está recibiendo terapia.
Los compuestos preferidos de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Dichas propiedades incluyen, pero no se limitan a, biodisponibilidad oral, de forma que las formas farmacéuticas orales preferidas tratadas anteriormente puedan proporcionar niveles terapéuticamente eficaces del compuesto in vivo.
Ejemplos de afecciones y enfermedades asociadas a enfermedades cardiovasculares y que se pueden tratar con los compuestos para su uso según la presente invención incluyen fibrilación auricular, arritmia ventricular, insuficiencia cardíaca, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca de inadaptación y arritmias cardíacas que incluyen extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, taquicardia ventricular maligna, taquicardia auricular, aleteo auricular y fibrilación auricular, cardiomiopatía dilatada y enfermedad cardíaca hipertensiva, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en fibrilación auricular, taquicardia auricular, arritmia ventricular, insuficiencia cardíaca.
Los derivados de PUFA n-3 proporcionados en el presente documento se administran preferentemente a un paciente, tal como, por ejemplo, un humano, por vía oral o por vía parenteral, y están presentes dentro de al menos un líquido corporal o tejido del paciente.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) o composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la fórmula (I) para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, preferentemente una enfermedad cardiovascular que se ha enumerado anteriormente, que comprende la etapa de administrar un compuesto o composición de la invención a un sujeto en necesidad del mismo, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano, en una cantidad eficaz.
Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" tanto engloba cualquier tipo de tratamiento modificador de la enfermedad como incluye tratamiento sintomático, es decir, un tratamiento después de la aparición de los síntomas, cualquiera de los cuales puede ser profiláctico, es decir, enfermedad Sin embargo, el tratamiento modificador de la enfermedad puede implicar la administración antes de la aparición de los síntomas, para prevenir, al menos retrasar o reducir la intensidad de los síntomas después de la aparición, o. Un tratamiento modificador de la enfermedad también puede ser terapéutico, es decir, después de la aparición de los síntomas, para reducir la intensidad y/o duración de los síntomas. Un tratamiento después de la aparición de los síntomas también puede implicar simplemente detener el avance de la enfermedad (enfermedad estable). En cierta realización, los derivados de PUFA n-3 proporcionados en el presente documento se administran profilácticamente, es decir, antes de la aparición de la enfermedad y/o síntomas, idealmente, pero no necesariamente, para prevenir en realidad las enfermedades y/o síntomas. Se debe entender que el término profilaxis y profiláctico en el contexto de la presente invención describe simplemente que el (los) compuesto(s) de la presente invención se administran antes de la aparición de los síntomas. Una administración profiláctica puede ser una administración antes de la aparición de los síntomas que están claramente asociados a una enfermedad tratada en el presente documento: los derivados de PUFA n-3 proporcionados en el presente documento se pueden administrar, por ejemplo, a un sujeto profilácticamente cuando muestra ciertas afecciones que pueden indicar una tendencia a desarrollar una de las afecciones o enfermedades que se pueden tratar con uno de los derivados de PUFA n-3 de la presente invención. Dichas afecciones indicativas son, por ejemplo, hipertensión arterial o diabetes. Dicho tratamiento profiláctico se denomina profilaxis primaria. En otra realización, los derivados de PUFA n-3 proporcionados en el presente documento se pueden administrar a un sujeto profilácticamente cuando ha padecido previamente una afección o enfermedad que se puede tratar con los derivados de PUFA n-3 de la presente invención, pero actualmente no muestra ningún síntoma. Dicho tratamiento profiláctico se denomina profilaxis secundaria. Los pacientes que recibieron los derivados de PUFA n-3 con el fin de profilaxis primaria o secundaria se consideran en necesidad de dicho tratamiento. Los pacientes pueden incluir, pero no se limitan a, mamíferos, especialmente seres humanos, animales de compañía domesticados, tales como perros, gatos, caballos y ganado, tal como ganado vacuno, cerdos, ovejas, con dosis como se describen en el presente documento.
Como apreciará el experto en la técnica, una amplia variedad de afecciones y enfermedades se beneficiará de la administración de los derivados de PUFA n-3 de la presente invención, entre las que destacan las enfermedades cardiovasculares.
La actividad de los análogos de PUFA n-3 según la invención se puede determinar, por ejemplo, en ensayos in vitro y/o in vivo apropiados. Por ejemplo, la actividad biológica de los análogos de PUFA n-3 según la presente invención se puede determinar usando el modelo de células establecido de Kang y Leaf (Proc Natl Acad Sci USA, 1994. 91 (21): p. 9886-90) conocido por los expertos en la técnica.
Las siguientes figuras y ejemplos sirven para ilustrar la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención como se describe en las reivindicaciones adjuntas.
Figuras
La Fig. 1 es un diagrama de columnas que muestra los compuestos 1 a 5 (Comp-01 a Comp-05), que son ejemplos de la invención, y otras estructuras relacionadas (Comp-06 a Comp-13) con su potencial para reducir el latido espontáneo de NRCM (para más detalles véase el Ejemplo 2 más adelante).
La Fig. 2 es un diagrama de columnas que muestra un tratamiento con el compuesto 2 (Comp-02), un agonista sintético de 17,18-EEQ, que mejora la carga de AF (A) e intensidad (B) de la fibrilación auricular en un modelo de ratón de hipertrofia cardíaca moderada.
La Fig. 3 es un diagrama de columnas que muestran un tratamiento con el compuesto 3 (Comp-03), un agonista sintético de 17,18-EEQ, que mejora la duración (A) e intensidad (B) de arritmias cardíacas en un modelo de rata de infarto de miocardio.
La Fig.4 es un diagrama de columnas que muestran un tratamiento con compuesto 3 (Comp-03), un agonista sintético de 17,18-EEQ, que mejora la recuperación funcional posisquémica de corazones de ratones perfundidos aislados.
La Fig. 5 es un diagrama de columnas que muestra la inhibición de epóxido hidrolasa soluble (sEH) por compuestos de la invención (Comp-01 a Comp-03) en comparación con análogos relacionados (Comp-07, Comp-08 y Comp-10).
La Fig. 6 es un diagrama de columnas que muestra el potencial de permeabilidad de análogos metabólicamente fuertes de CYP-eicosanoides de todas las partes de la invención (Comp-01 a Comp-04) probados en células Caco-2.
La Fig. 7 es una tabla que resume los datos de la incorporación del Compuestos de la invención (Comp-02 y Comp-04) y otros compuestos relacionados en fosfolípidos de la membrana.
La Fig. 8 muestra que la infusión continua de 100 nM de Comp-02 no indujo efectos secundarios negativos obvios. Después de la isquemia global, se redujo fuertemente la contractilidad de los corazones de control (n=5).
La Fig. 9A a 9B muestran que el Comp-02 protegió parcialmente contra el daño inducido en OGD en cardiomiocitos primarios. La Fig. 9C muestra la liberación de LDH por el Comp-02 y 17,18-EEQ.
Ejemplo 1 Síntesis de compuestos
A continuación, se ilustra la síntesis del Compuestos seleccionados de la invención.
Compuesto 1 (Comp-01)
La síntesis del compuesto 1 (Comp-01) fue análoga a la síntesis del compuesto 3 (Comp-03), mientras que el grupo de urea se introdujo siguiendo la ruta de síntesis descrita en la solicitud de patente WO2010/081683 (Ejemplo 13). Compuesto 2 (Comp-02)
Resumen de la síntesis
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Método general
Se registraron espectros de RMN en Bruker Avance 400 MHz para 1H RMN y 100 MHz para 13C RMN. Se hicieron LCMS en un espectrómetro de masas de cuadrupolo en Shimadzu LCMS 2010 (columna: sepax ODS 50 x 2,0 mm, 5 um) o Agilent 1200 HPLC, 1956 MSD (columna: Shim-pack XR-ODS 30 x 3,0 mm, 2,2 um) funcionando en modo de ionización ES (+). Las purificaciones cromatográficas fueron por cromatografía ultrarrápida usando gel de sílice de 100~200 de malla. Los disolventes anhidros se pretrataron con columna MS de 3A antes de uso. Todos los reactivos comercialmente disponibles se usaron como se recibieron, a menos que se indique lo contrario.
Procedimiento general para la preparación del compuesto 2
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Se añadió metanamina (64,29 g, 952,17 mmoles, 1,30 eq.) en 500 ml de THF a Et3N (75 g, 732,44 mmoles), la disolución se añadió al compuesto 1 (100,00 g, 732,44 mmoles, 1,00 eq.), Et3N (111 g, 1,1 moles) en THF (1,5 L) a -10 °C. Y la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. Entonces la mezcla se filtró, el filtrado se lavó con HCl 2 N (500 ml), se extrajo con AE (300 ml*4), se concentró y se purificó por gel de sílice (EP: AE=3:1 a 1:1) proporcionando el compuesto 2 (70,00 g, 533,82 mmoles, 72,88 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Información de TLC (EP: EtOAc =2:1); Rf(Comp-02) = 0,39; LCMS: ET2662-1-P1A (M+H+): 131,7; 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 4,36~4,24 (c, J = 8 Hz, 2H), 2,93~2,85 (d, J = 4 Hz, 3H), 1,38~1,30 (t, J= 8 Hz, 3H)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 4
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Una disolución del compuesto 3 (47,50 g, 484,00 mmoles, 1,00 eq.) y DIAD (107,66 g, 532,40 mmoles, 1,10 eq.) en THF anhidro (50 ml) se añadió lentamente mediante cánula a una disolución a 0 °C del compuesto 4 (78,33 g, 532,40 mmoles, 1,10 eq.) y PPh3 (133,30 g, 508,20 mmoles, 1,05 eq.) en THF anhidro (100 ml). El matraz y la cánula se lavaron con una porción adicional de THF seco (30 ml) para garantizar la adición completa. Se dejó que la reacción se calentara gradualmente hasta 25 °C y se agitó durante 18 h. Entonces se añadió H2O (1000 ml), se extrajo con AE (500 ml*2), se concentró y se purificó por gel de sílice (EP:AE=0-10:1) dando el compuesto 5 (42,5 g, 374,02 mmoles, 77,28 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Información de TLC (EP: EtOAc =5:1); Rf(Comp-03) = 0,2; Rf(Comp-05) = 0,5; 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 7,86~7,79 (m, 2H), 7,72~7,67 (m, 2H), 3,73~3,66 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,27~2,20 (m, 2H), 5~1,91 (t, J = 4 Hz, 1H), 1,85~1,75 (m, 2H), 1,61 ~1,52 (m, 2H)
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Se añadió NIS (130,68 g, 580,83 mmoles, 1,50 eq.) en una porción a una disolución del compuesto 5 (88,00 g, 387,22 mmoles, 1,00 eq.) y AgNO3 (16,44 g, 96,81 mmoles, 0,25 eq.) en THF anhidro (1600 ml) a 25 °C. Se lavó el espacio de cabeza de la reacción con N2 y la mezcla de reacción se protegió de la luz con una envoltura de papel de aluminio y se agitó durante 16 h. La mezcla se vertió en agua (1000 ml), se extrajo con AE (600 ml*3), se concentró y se purificó por sílice (EP: AE=10:1 a 2:1) dando el compuesto 6 (118,6 g, 1,01 moles, 86,78 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Información de TLC (EP: EtOAc =20:1); Rf(Comp-05) = 0,22; Rf(Comp. 6) = 0,21; 1H RMN (CDCla, 400 MHz) 7,87~7,82 (m, 2H), 7,74~7,69 (m, 2H), 3,74~3,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,45~2,39 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,84~1,74 (m, 2H), 1,61 ~1,52 (m, 2H)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 7
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Se añadió 2-metilbut-2-eno (87,30 g, 1,24 moles, 2,80 eq.) durante 30 min a una disolución a 0 °C de BH3.Me2S (43,91 g, 577,94 mmoles, 1,30 eq.) en THF (300 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 90 min. Después de volver a enfriar hasta 0 °C, se añadió lentamente una disolución del compuesto 6 (157,00 g, 444,57 mmoles, 1,00 eq.) en THF (900 ml) durante 1 h. Tras la adición completa, se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C. Después de 2 h, la reacción se enfrió nuevamente hasta 0 °C añadiendo lentamente AcOH glacial (260 ml) durante 30 min (cuidado: desprendimiento de gas) y se agitó a 25 °C durante 16 h. La TLC (EP: AE=10:1) mostró que la reacción había terminado, la mezcla se vertió en agua (1 l), se extrajo con AE (300 ml*2), se concentró y se purificó por gel de sílice (EP:AE= 0-10:1) dando el compuesto 7 (135 g, 380,1 mmoles, 85,50 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
Información de TLC (EP: EtOAc =10:1); Rf(Comp. 6) = 0,5; Rf(Comp. 7) = 0,55; 1H RMN: (CDCls, 400 MHz) 7,88-7,80 (m, 2H), 7,75~7,67 (m, 2H), 6,24~6,11 (m, 2H), 3,74~3,66 (t, J = 8 Hz, 2H ), 2,24~2,15 (c, J = 8 Hz, 2H), 1,78~1,67 (m, 2H), 1,55~1,44 (m, 2H)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 8
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7 8
Figure imgf000028_0003
Se añadió N2H4.H2O (97,25 g, 1,94 moles, 5,00 eq.) a una disolución del compuesto 7 (138,00 g, 388,55 mmoles, 1,00 eq.) en MeOH anhidro (2,00 l) a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 18 h, TLC (EP: AE=10:1) mostró que la reacción había terminado, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se vertió en DCM (5000 ml) y se agitó durante 30 min. Se filtró y la torta de filtración se lavó con DCM (1 l*2), el filtrado se concentró dando el compuesto 8 (162,00 g, en bruto) como un aceite amarillo.
Información de TLC (EP: EtOAc =10:1); Rf(Comp. 7) = 0,5; Rf(Comp. 8) = 0; Información de TLC (DCM: MeOH =10:1); Rf(Comp. 7) = 1; Rf(Comp. 8) = 0,2; 1H RMN: (CDCla, 400 MHz) 6,19~6,07 (m, 2H), 2,73~2,59 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,75~1,55 (m, 2H ), 1,51~1,36 (m, 4H)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 9
Figure imgf000029_0001
Se calentaron el compuesto 8 (92,00 g, 408,76 mmoles, 1,00 eq.), el compuesto 2 (53,60 g, 408,76 mmoles, 1,00 eq.) y Et3N (49,64 g, 490,51 mmoles, 1,20 eq.) en etanol anhidro (1,5 l) a 60 °C durante 20 h. La TLC (DCM:MeOH=10:1) mostró que la reacción había terminado, la mezcla se concentró a aproximadamente 300 ml. Se filtró y se concentró dando el compuesto 9 (90 g, 232,16 mmoles, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Información de TLC (DCM: MeOH =10:1); Rf(Comp. 8) = 0.2; Rf(Comp. 9) = 0,5; 1H RMN: (CDCh, 400 MHz) 7,57~7,37 (s, 2H), 6,25~6,20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,18~6,11 (c, J = 8 Hz, 1 H), 3,37-3,30 (c, J = 8 Hz , 2H), 2,93~2,88 (d, J = 4 Hz, 3H), 2,21 ~2,13 (m, 2H), 1,66~1,56 (m, 2H ), 1,53~1,43 (m, 2H)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 12
Figure imgf000029_0002
Se añadió el compuesto 10 (25,00 g, 197,20 mmoles, 1,00 eq.) en tolueno (75 ml) a una disolución del compuesto 11 (27,02 g, 236,63 mmoles, 1,20 eq.) en In(OTf)3 (22,09 g, 39,44 mmoles, 0,20 eq.) en tolueno (275 ml) durante 20 min. Entonces la mezcla se agitó a 25 °C durante 48 h. La mezcla se concentró y se purificó por gel de sílice (EP: AE=20:1) dando el compuesto 12 de etilo (35,00 g, 139,81 mmoles, 70,90 % de rendimiento, 80 % de pureza) como un aceite amarillo.
Información de TLC (EP: EtOAc =10:1); Rf(Comp. 11) = 0,21; Rf(Comp. 12) = 0,55; 1H RMN: (CDCh , 400 MHz) 5,86~5,72 (m, 1H), 5,03~5,86 (m, 2H), 4,24~4,17 (c, J = 8 Hz, 2H), 4,07~4,01 (s, 2H), 3,54~3,47 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,09~1,98 (m, 2H), 1,68~1,55 (m, 2H ), 1,45~1,32 (m, 4H), 1,30~1,25 (t, J = 8 Hz, 3H)
Procedimiento general para la preparación del compuesto 13
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000030_0002
A un matraz secado en estufa que contenía 9-BBN (17,53 g, 100,60 mmoles, 2,40 eq.) en THF (540 ml) se añadió una disolución del compuesto 12 (10,07 g, 50,30 mmoles, 1,20 eq.) en THF (60 ml) a 0 °C. Después de agitar a 25 °C durante 16 h, se añadió una disolución acuosa de Na2CO3 (200 ml de disolución 2 M preparada a partir de H2O burbujeada con argón). Después de 2 h, se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (1,47 g, 2,10 mmoles, 0,05 eq.) seguido por el compuesto 9 (13,00 g, 41,92 mmoles, 1,00 eq.) disuelto en THF (200 ml). La disolución roja resultante se protegió de la luz. La reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. La LCMS mostró que la reacción había terminado. Después del enfriamiento hasta 25 °C, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por gel de sílice (EP:AE= 10:1 a 3:1) dando el compuesto 13 (6,5 g, 16,06 mmoles, 38,31 % de rendimiento, 95 % de pureza) como un sólido amarillo.
Información de TLC (EP: EtOAc =2:1); Rf(Comp.12) = 0,3; Rf(Comp.13) = 0,3; LCMS: ET2662-38-P1D (M+H+): 385,1; 1H RMN: (CDCls, 400 MHz) c 7,57~7,38 (s, 1H), 5,41~5,25 (m, 2H), 4,25~4,17 (c, J = 8 Hz, 2H), 4,07~4,02 (s, 2H), 3,54~3,47 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,34~3,26 (c, J = 8 Hz, 2H), 2,92~2,87 (d, J = 8 Hz, 3H), 2,08-1,94 (m, 4H ), 1,65~1,51 (m, 4H), 1,43~1,23 (m, 13H)
Procedimiento general para la preparación de Comp-02
Figure imgf000030_0001
A una disolución del compuesto 13 (7,50 g, 19,51 mmoles, 1,00 eq.) en THF (70,00 ml) se añadió LiOH (934,31 mg, 39,02 mmoles, 2,00 eq.) en H2O (40,00 ml) a 0 °C y entonces la mezcla de reacción se agitó a 0-25 °C durante 1 h. La LCMS mostró que la reacción había terminado. Entonces se añadió H2O (60 ml) a la mezcla de reacción, la fase acuosa se trató con HCl 3 N (10 ml) hasta pH=3-4, se extrajo con AE (100 ml*3), se secó, la fase orgánica se concentró dando el producto en bruto. El residuo se purificó por columna en gel (EP: AE=5:1 a AE) dando el Comp-02 (4,00 g, 10,72 mmoles, 54,95 % de rendimiento, 95,51 % de pureza)
Información de TLC (DCM: MeOH =10:1); Rf(Comp. 13) = 0,9; Rf(Comp-02) = 0,4; MS: ET2662-43-P1C (M+Na+): 379,2; 1H RMN (CDCls, 400 MHz) 7,84 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,40~5,32 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,59~3,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,35~3,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,92~2,91 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,07~2,00 (m, 4H), 1,64-1,59 (m, 4H), 1,42~1,32 (m, 10H); 13C RMN (CDCh, 100 MHz) ó 173,7, 160,7, 159,8, 130,5, 129,0, 72,0, 67,8, 39,7, 29,4, 29,3, 29,0, 29,0, 28,6, 27,1,26,8, 26,7, 25,8
Compuesto 3 (Comp-03)
Resumen de la síntesis
Figure imgf000031_0004
s
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
Síntesis de 2-(hex-5-in-1-il)isoindolin-1,3-diona (2): Siguiendo la bibliografía precedente,1 se añadió lentamente mediante cánula una disolución de 5-hexin-1-ol (1) (5 g, 1 equiv.) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 10,5 g, 1,02 equiv.) en THF anhidro (30 ml) a una disolución a 0 °C de ftalimida (7,5 g, 51 mmoles) y trifenilfosfina (TPP, 13,4 g, 1 equiv.) en THF anhidro (50 ml). El matraz y la cánula se lavaron con una porción adicional de THF seco (20 ml) para garantizar la adición completa. Se dejó que la reacción se calentara gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. Después de un total de 18 h, todos los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó usando un sistema cromatográfico Teledyne Isco Combiflash® RF (columna de 80 g de SiO2 eluida con hexanos, 2 min; 0-20 % de EtOAc/hexanos, 12 min; 20 % de EtOAc/hexanos, 6 min) dando 2 (8,3 g, 72 %) como un sólido blanco cuyos valores espectrales fueron idénticos a los informados.2
Figure imgf000031_0003
Síntesis de 2-(6-yodohex-5-in-1-il)isoindolin-1,3-diona (3): Siguiendo la bibliografía precedente,3 se añadió N-yodosuccinimida (NIS, 7,4 g, 1,5 equiv.) en una porción a una disolución a TA del alquino 2 (5,0 g, 22 mmoles) y AgNO3 (0,93 mg, 0,25 equiv.) en THF anhidro (120 ml). Se lavó el espacio de cabeza de la reacción con argón y la mezcla de reacción se protegió de la luz con una envoltura de papel de aluminio. Después de 4 h, la mezcla de reacción se vertió en H2O (200 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 50 ml). Los extractos etéreos se lavaron con salmuera (3 x 60 ml) (Nota: la mezcla bifásica viró a marrón). Las fases acuosas combinadas se reextrajeron con Et2O (2 x 50 ml). Los extractos etéreos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó usando un sistema cromatográfico Teledyne Isco Combiflash® RF (columna de 80 g de SiO2 eluida con hexanos, 2 min; 0-40 % de EtOAc/hexanos, 8 min; 40 % de EtOAc/hexanos, 10 min; 40-100 % de EtOAc/hexanos, 5 min; 100 %, EtOAc, 3 min) dando 3 (97%) como un sólido blanco, p.f. 132,5-132,7 °C. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ó 7,85 (ddd, J = 5,4, 3,0, 1,0 Hz, 2H), 7,72 (ddd, J = 5,5, 3,0, 1,0 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,61 -1,51 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCh) ó 168,62, 134,14, 132,30, 123,44, 94,04, 37,60, 27,91,25,89, 20,60, -6,27.
Figure imgf000032_0001
Síntesis de 2-(6-yodohex-5(Z)-en-1 -il)isoindolin-1,3-diona (4): Siguiendo la bibliografía precedente,4 se añadió 2-metil-2-buteno puro (4,2 ml, 2,8 equiv.) durante 5 min a una disolución a 0 °C de BH3-Me2S (2,0 M en THF, 9,2 ml, 1,3 equiv.) en THF (3 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 90 min. Después de volver a enfriar hasta 0 °C, se añadió lentamente una disolución de yodoalquino 3 (5 g, 1 equiv.) en THF (30 ml) durante 5 min. Tras la adición completa, se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se agitó a TA. Después de 2 h, la reacción se enfrió nuevamente hasta 0 °C añadiendo lentamente AcOH glacial (8,5 ml) durante 5 min (cuidado: desprendimiento de gas). Después de agitar durante la noche (14 h), la mezcla de reacción se diluyó con H2O (20 ml), luego se vertió cuidadosamente en una disolución con agitación saturada de bicarbonato sódico (40 ml). La mezcla bifásica se extrajo con éter (2 x 40 ml) y los extractos etéreos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó usando un sistema cromatográfico Teledyne Isco Combiflash® RF (columna de 40 g de SiO2 eluida con 0-20 % de EtOAc/hexanos, 8 min; 20 % de EtOAc/hexanos, 6 min) dando una mezcla (4,52 g) de 4 y producto secundario de borano. Se pospuso la purificación adicional hasta la siguiente etapa.
Figure imgf000032_0002
Síntesis de 6-yodohex-5(Z)-en-1-amina (5): Siguiendo la bibliografía precedente,5 se añadió 40 % en peso de MeNH2 en H2O (15 ml) a una disolución a TA de 4 en bruto (4,52 g) en EtOH anhidro (20 ml). Después de agitar durante la noche (18 h), la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (100 ml) y se extrajo con Et2O (30 ml x 2). Los extractos etéreos combinados se lavaron con disolución fría 1 N de HCl (20 ml x 2). Los lavados acuosos combinados se ajustaron a pH 8 con NaOH ac. diluido. La disolución se extrajo con Et2O (30 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a vacío dando 5 en bruto (1,12 g) como un aceite marrón que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 56,29 - 6,08 (m, 2H), 2,71 (tt, J = 7,0, 1,8 Hz, 2H), 2,16 (app c, J = 6,5 Hz, 2H), 1,78 - 1,52 (m, 2H).
Figure imgf000032_0003
Síntesis de N1-(6-vodohex-5(Z)-en-1-il)-N2-metiloxalamida (7): Siguiendo la bibliografía precedente,6 se calentó una disolución de yodoalqueno 5 (1,12 g, 4,98 mmoles), 2-(metilamino)-2-oxoacetato de etilo (6) (0,62 g, 1,2 equiv.) y trietilamina (0,83 ml, 1,2 equiv.) en etanol anhidro (10 ml) a 60 °C. Después de 20 h, la disolución marrón se enfrió hasta TA y se concentró a vacío. La purificación del residuo usando un sistema cromatográfico Teledyne Isco Combiflash® RF (columna de 25 g de SiO2 eluida con 0-50 % de EtOAc/hexanos, 10 min; 50 % de EtOAc/hexanos, 10 min) dio 7 (0,93 g, 60 %) como un sólido blanco, 99,7-99,8 °C. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,46 (s a, 2H), 6,32 -6,02 (m, 2H), 3,34 (ap c, J = 6,9 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 2,18 (dt, J = 7,5, 7,0 Hz, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCh) 5160,47, 159,70, 140,43, 83,07, 39,40, 34,11,28,61,26,15, 25,11.
Figure imgf000032_0004
Síntesis de 2-(oct-7-en-1-iloxi)acetato de etilo (10): Siguiendo la bibliografía precedente,7 se añadió 8 puro (1,92 g, 1,2 equiv.) a una suspensión a TA de In(OTf)3 (1,57 g, 20 % en moles) en tolueno anhidro (20 ml). Se añadió lentamente diazoacetato de etilo (9) (1,60 g, 14 mmoles) bajo una atmósfera de argón durante 5 min (cuidado: exotérmico) dando una disolución amarilla. Después de 2 días, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó usando un sistema cromatográfico Teledyne Isco Combiflash® RF (columna de 25 g de SiO2 eluida con 0­ 10 % de EtOAc/hexanos, 5 min; 10 % de EtOAc/hexanos, 8 min) dando 10 (2,72 g, 97 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 55,80 (ddt, J = 16,9, 10,2, 6,6 Hz, 1H), 5,08 - 4,84 (m, 2H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,13 - 1,96 (m, 2H), 1,72 - 1,52 (m, 2H), 1,48 - 1,33 (m, 4H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCl3) 5170,70, 138,99, 114,48, 71,97, 68,48, 60,86, 33,84, 29,55, 28,84, 25,63, 14,34.
Figure imgf000033_0003
Síntesis de 2-((13-(2-(metilamino)-2-oxoacetamido)tridec-8(Z)-en-1-il)oxi)acetato de etilo (11): A un matraz secado en estufa que contenía 2-(oct-7-en-1-iloxi)acetato de etilo (10) (220 mg, 1,2 equiv.) se añadió una disolución de 9-BBN (0,5 M en THF, 2,4 equiv, 4,40 ml). Después de agitar a TA durante 3 h, se añadió una disolución acuosa de Na2CO3 (1,5 ml de disolución 2 M preparada a partir de H2O burbujeada con argón). Después de 5 min, se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (33 mg, 5 % en moles) seguido por 7 (284 mg, 0,92 mmoles) disuelto en THF (4 ml). La disolución roja resultante se protegió de la luz mientras se añadió otra porción de Na2CO3 ac. (0,5 ml de disolución 2 M). La reacción continuó durante la noche (14 h) a TA, luego a 50 °C durante 4 h. Después del enfriamiento hasta ta, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó usando un sistema cromatográfico Teledyne Isco Combiflash® RF (columna de 24 g de SiO2 eluida con 0-40 % de EtOAc/hexanos, 6 min; 40 % de EtOAc/hexanos, 8 min; 40-100 % de EtOAc/hexanos, 4 min) dando el éter 11 (330 mg, 90 %) como un sólido blanquecino. Se purificó una muestra analítica por TLC preparativa dando 11 como un sólido blanco de baja fusión.
TLC: 50 % de EtOAc/hexanos, Rf ~ 0,49. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,45 (s a, 2H), 5,42 - 5,26 (m, 2H), 4,22 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,31 (dt, J = 7,0, 6,5 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,15 - 1,91 (m, 4H), 1,70 - 1,50 (m, 2H), 1,44 - 1,31 (m, 12H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C RMN (100 MHz, CDCb) 5 170,62, 160,55, 159,66, 130,58, 128,86, 71,96, 68,64, 39,55, 29,61,29,51, 29,30, 29,19, 27,20, 26,83, 26,67, 26,15, 25,93, 14,21.
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Síntesis de ácido 2-((13-(2-(metilamino)-2-oxoacetamido)tridec-8(Z)-en-1-il)oxi)acético (12): A una disolución a TA de 11 (720 mg, 1,87 mmoles) en THF (44 ml) se añadió LiOH (9 ml de ac. 1,0 M). Después de 48 h, la reacción se enfrió hasta 4 °C y se acidificó a pH 4 usando HCl ac. 2 N. La mezcla se diluyó con H2O (10 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de un embudo fritado y se concentraron a vacío. El material en bruto se purificó usando un sistema cromatográfico Teledyne Isco Combiflash® RF (columna de 12 g de SiO2 eluida con 0-80 % de EtOAc/hexanos, 15 min; 80 % de EtOAc/hexanos, 5 min) dando 12 (232 mg, 33 %) como un sólido blanco, p.f. 94,6-94,7 °C.
1H RMN (500 MHz, CDCb) 57,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1 H), 5,48 - 5,22 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,32 (dt, J = 7,0, 6,5 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,16 - 1,90 (m, 4H), 1,71- 1,48 (m, 4H), 1,45 - 1,18 (m, 10H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 5 176,96, 160,32, 160,12, 130,65, 129,99, 72,51, 69,84, 39,45, 29,82, 29,58, 29,15, 27,71, 27,38, 27,24, 27,08, 26,83, 25,84, 25,03.
Figure imgf000033_0002
Síntesis del Comp-03: Se secó una mezcla de EDCI (275 mg, 1,3 equiv.) y trietilenglicol (1,5 ml, 10 equiv.) a alto vacío durante 90 min. El matraz de reacción se lavó con argón y DMAP (175 mg, 1,3 equiv.), se añadieron acetonitrilo (50 ml) y ácido 12 (395 mg, 1,1 mmoles) disuelto en CH2G 2 (20 ml). Después de 3 días, la mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo en bruto se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con HCl 1 N (20 ml) y salmuera (20 ml). Los lavados acuosos se reextrajeron con EtOAc (20 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó usando un sistema cromatográfico Teledyne Isco Combiflash® RF (columna de 12 g de SiO2 eluida con 0-80 % de EtOAc/hexanos, 8 min; 80 % de EtOAc/hexanos, 4 min; 80-100 % de EtOAc/hexanos, 3 min; 100 % de EtOAc, 15 min; 10 % MeOH/CH2Cl2, 5 min) dando el análogo 13 (174 mg, 32 %) como un sólido blanco, p.f. 65,3-65,8 °C.
1H RMN (500 MHz, CDCb) 57,46 (s, 2H), 5,41 - 5,27 (m, 2H), 4,33 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 4H), 3,70 - 3,64 (m, 4H), 3,61 (ap t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,1 Hz, OH), 3,31 (dt, J = 7,0, 6,5 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,44 (s, 1 H), 2,05 (dt, J = 7,5, 7,0 Hz, 2H), 2,00 (dt, J = 7,0, 6,5 Hz, 2H), 1,62 -1,50 (m, 4H), 1,45 - 1,21 (m, 10H); 13C RMN (125 MHz, CDCb) 5170,86, 160,83, 159,95, 130,76, 129,12, 72,76, 72,21, 70,77, 70,52, 69,19, 68,34, 63,84, 61,92, 39,78, 29,84, 29,73, 29,54, 29,42, 29,02, 27,44, 27,09, 26,92, 26,42, 26,15.
Compuesto 4 (Comp-04)
La síntesis del compuesto 4 (Comp-04) fue análoga a la síntesis del compuesto 2 (Comp-02), mientras que el grupo urea se introdujo siguiendo la ruta de síntesis descrita en la solicitud de patente WO2010/081683 (Ejemplo 6).
Compuesto 5 (Comp-05)
Resumen de la síntesis
Figure imgf000034_0001
A una mezcla del Comp.4-1 (30,0 g, 137 mmoles, 1,0 eq.) en TEA (480 ml) se añadió Comp.1 (13,4 g, 137 mmoles, 1,0 eq.), Cul (522 mg, 2,74 mmoles, 0,02 eq.), Pd(PPh3)4 (1 ,58 g, 1,37 mmoles, 0,01 eq.) bajo N2 a 25 °C y se agitó a 25 °C durante 16 h. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1, Rf = 0,5) mostró que la reacción había terminado. La disolución se vertió en NH4Cl ac. (1,0 l), se extrajo con DCM (200 ml*5), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con éter de petróleo: EtOAc (10:1, 1:1) dando el Comp.4-2 (21,0 g, 73 % de rendimiento) como un aceite amarillo.1
1H RMN: ET5008-6-P1b1 400 MHz CDCb 7,30-7,24 (m, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73-6,65 (m, 2H), 4,19 (a, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,87-1,68 (m, 4H), 1,50-1,45 (m, 1H).
Procedimiento general para la preparación del Comp.4-3
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0004
A una mezcla del Comp.4-2 (21,0 g, 111 mmoles, 1,0 eq.) en MeOH (500 ml) se añadió Pd/C (500 mg) y se agitó a 25 °C bajo 345 kPa (50 psi) de H2 durante 16 h. La LC-m S (ET5008-10-P1A5, producto: RT = 1,10 min) mostró que la reacción había terminado. Entonces la disolución se filtró y se concentró dando el Comp.4-3 (17,0 g, 75 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
1H RMN: ET5008-10-P1b1 400 MHz CDCh; 7,08-7,03 (m, 2H), 6,78-6,69 (m, 2H), 3,69-3,62 (m, 4H), 2,52 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,68-1,59 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,31 -1,27 (m, 1H).
Procedimiento general para la preparación del Comp.4-4
Figure imgf000035_0002
Se añadió H2SO4 conc. (30,2 g, 308 mmoles, 3,5 eq.) al Comp.4-3 (17,0 g, 88,0 mmoles, 1,0 eq.) en H2O (500 ml) a 0 °C bajo N2. Se añadió una disolución de NaNO2 (6,07 g, 88,0 mmoles, 1,0 eq.) en H2O (30,0 ml) a la disolución a 0 °C y se agitó a 0 °C durante 15 min. Se añadió una disolución de KI (43,8 g, 264 mmoles, 3,0 eq.) en H2O (30,0 ml) a 0 °C y la suspensión resultante se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 45 min. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1, Rf = 0,9) mostró que la reacción había terminado. Se añadió H2O (400 ml), se extrajo con EtOAc (350 ml*3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con éter de petróleo: EtOAc (100:1, 10:1) dando el Comp.4-4 (17,0 g, 57 % de rendimiento) como un aceite marrón.
1H RMN: ET5008-22-P1 b1400 MHz CDCta; 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 1 H), 3,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,61 -1,50 (m, 4H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,31 -1,28 (m, 1H).
Procedimiento general para la preparación del compuesto 4-5'
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000036_0003
A una mezcla de BrCH2CO2tBu (7,70 g, 39,5 mmoles, 1,2 eq.) y Comp.4-4 (10,0 g, 32,9 mmoles, 1,0 eq.) en tolueno (50,0 ml) se añadió Bu4NHSO4 (5,58 g, 16,4 mmoles, 0,50 eq.), KOH (33,0 g, 588 mmoles, 17,9 eq.) en H2O (50,0 ml) a 0 °C, entonces la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1, Rf = 0,62) mostró que quedó 40 % de SM. Se añadió H2O (200 ml), se extrajo con DCM (200 ml*2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con éter de petróleo: EtOAc (40:1) dando el Comp.4-5' (5,40 g, 37 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
1H RMN: ET5008-26-P1b1 400 MHz CDCta; □ 7,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 1 H), 3,97 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,69-1,59 (m, 4H), 1,58-1,43 (m, 13H).
Procedimiento general para la preparación del Comp.4-6
Figure imgf000036_0001
A una mezcla del Comp.4-5' (5,40 g, 12,9 mmoles, 1,0 eq.) y Comp.2 (2,18 g, 12,9 mmoles, 1,0 eq.) en Et3N (110 ml) se añadió Cul (49,2 mg, 258 umoles, 0,02 eq.), PdCl2(PPh3)2 (181 mg, 258 umoles, 0,02 eq.) a 25 °C bajo N2 y se agitó a 25 °C durante 16 h. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1, Rf = 0,3) mostró que la reacción había terminado. Entonces se añadió NH4Cl ac. (200 ml), se extrajo con EtOAc (200 ml*3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluida con éter de petróleo: EtOAc (10:1, 1:1) dando el Comp.4-6 (3,00 g, 48 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
1H RMN: ET5008-32-P1b1 400 MHz CDCta; □ 7,41-7,34 (m, 1H), 7,23-7,06 (m, 3H), 4,97-4,87 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,43-3,33 (m, 2H), 2,72 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,64 (J = 8,0 Hz, 2H ), 1,69-1,59 (m, 4H), 1,55-1,43 (m, 22H).
Procedimiento general para la preparación del Comp.4-7
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0003
A una mezcla del Comp.4-6 (3,00 g, 6,53 mmoles, 1,0 eq.) en MeOH (20,0 ml) se añadió Pd/C (200 mg) y se agitó a 25 °C bajo 345 kPa (50 psi) de H2 durante 5 h. La LC-MS (ET5008-33-P1A4, producto: RT = 1,04 min) mostró que la reacción había terminado. Entonces la disolución se filtró y se concentró dando el Comp.4-7 (2,50 g, 75 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
1H RMN: ET5008-33-P1b1 400 MHz CDCta; □ 7,13 (s, 4H), 4,54 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,18­ 3,14 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 4H), 1,75-1,54 (m, 10H), 1,53-1,37 (m, 20H).
Procedimiento general para la preparación del Comp.4-10
Figure imgf000037_0001
Una mezcla del Comp.4-7 (1,00 g, 2,16 mmoles, 1,0 eq.) en HCl/EtOAc (30,0 ml) a 50 °C y se agitó a 50 °C durante 0,5 h. La LC-MS (ET5008-34-P1A4, producto: RT = 0,698 min) mostró que la reacción había terminado. La mezcla se concentró dando el Comp.4-10 en bruto (800 mg) como un sólido amarillo.
Procedimiento general para la preparación de Comp-05
Figure imgf000037_0002
4-10
Comp-05
Figure imgf000037_0004
A una mezcla del Comp.4-10 (800 mg, 2,33 mmoles, 1,0 eq.) en EtOH (40,0 ml) se añadió Et3N (2,36 g, 23,3 mmoles, 10,0 eq.) y Comp.RI (611 mg, 4,66 mmoles, 2,0 eq.) a 25 °C. Entonces la disolución se agitó a 60 °C durante 20 h. La LC-MS (ET5008-35-P1A1, producto: RT = 0,81 min) mostró que la reacción había terminado. La disolución se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (condición de TFA) dando el Comp-05 (370 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Método de separación por HPLC:
Figure imgf000038_0001
1H RMN: ET5008-35-P1 b1 400 MHz CDCÍ3; 10,46 (a, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,12 (s, 4H), 4,12 (s, 2H), 3,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H 2H), 3,35 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 5,2 Hz, 3H ), 2,65-2,57 (m, 4H), 1,68-1,44 (m, 14H).
Para Ía síntesis de Íos compuestos Comp-14 a Comp-34, se han sintetizado de antemano Íos elementos estructurales generales:
Elemento estructural 1 (BB-1)
N'-[(5Z)-6-Yodohex-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida
Etapa 1:
Se suspendieron PPh3 (140 g) y ftaÍimida (82,5 g) en THF seco (500,0 mí) y se enfriaron hasta 0 °C. Entonces se añadió gota a gota durante un periodo de 45 min una disoÍución de 5-hexin-1-oÍ (50,0 g) y azodicarboxiÍato de diisopropiÍo (110 mÍ) en THF seco (100 mÍ). La mezcÍa resuÍtante se agitó a 0 °C durante 1 h y Íuego a TA durante Ía noche.
Se retiró eÍ THF a vacío en Ía medida de Ío posibÍe. EÍ residuo se suspendió en EP/EtOAc = 9:1 (700 mÍ) y se agitó vigorosamente. EÍ disoÍvente se separó por decantación deÍ OPPh3 precipitado. Durante este proceso, se formaron agujas bÍancas (producto) en eÍ disoÍvente decantado, que se separaron por fiÍtración y se apartaron (F1).
Entonces se Íavó adicionaÍmente eÍ precipitado de OPPh3 con EP/EtOAc = 9:1 varias veces. Entonces se combinaron todos Íos fiÍtrados y se evaporaron a vacío (F2). Las agujas de F1 se disoÍvieron en EtOAc (200 mÍ) y se Íavaron con NaOH 1 N (2 x 75 mÍ) y saÍmuera (50 mÍ), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. EÍ residuo se fiÍtró a través de un parche de SiO2 (eÍuyente CH2CÍ2). EÍ disoÍvente se retiró a vacío y eÍ residuo aceitoso se dejó reposar en eÍ frigorífico durante eÍ fin de semana, después de Ío cuaÍ se formaron agujas bÍancas. La mezcÍa se diÍuyó con EP, eÍ producto se separó entonces por fiÍtración, se Íavó con EP y se secó a vacío proporcionando F1 como agujas bÍancas. Las aguas madres se combinaron con F2.
EÍ aceite amariÍÍo de F2 se disoÍvió en EtOAc (400 mÍ) y se Íavó con NaOH 1 N (3 x 150 mÍ) y saÍmuera (50 mÍ). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. EÍ residuo se purificó por cromatografía en coÍumna sobre SiO2 (eÍuyente CH2CÍ2). Se combinaron Ías fracciones que contenían eÍ producto y se evaporaron. Se añadió EP aÍ residuo aceitoso amariÍÍo, después de Ío cuaÍ se formó un precipitado. La mezcÍa se enfrió hasta 0 °C, entonces se separó eÍ sóÍido por fiÍtración y se Íavó con EP proporcionando F2 como un sóÍido bÍanco. Se evaporaron Ías aguas madres. Se añadió EP aÍ residuo aceitoso, después de Ío cuaÍ se formó un precipitado. La mezcÍa se dejó reposar en eÍ frigorífico durante 2 h, entonces se separó por fiÍtración eÍ precipitado, se Íavó con EP y se secó a vacío proporcionando F3 como un sóÍido amariÍÍo páÍido.
Etapa 2:
Se dispusieron 2-(hex-5-in-1 -iÍ)-2,3-dihidro-1 H-isoindoÍ-1,3-diona (46,3 g), AgNO3 (8,65 g) y NIS (68,8 g) en un matraz de 1 Í. Se añadió THF seco (500 mÍ), eÍ matraz se Íavó con argón y se envoÍvió con papeÍ de aÍuminio para proteger Ía reacción de Ía Íuz. Entonces se agitó Ía mezcÍa bajo una atmósfera de Ar a TA durante 16 h. EÍ controÍ por LC/MS mostró eÍ producto.
Se decantó Ía mezcÍa de reacción deÍ precipitado formado, se diÍuyó con agua (400 mÍ) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mÍ). Las fases orgánicas combinadas se Íavaron con agua (100 mÍ), Na2SO3 sat. (3 x 100 mÍ) y saÍmuera (100 mÍ), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. EÍ residuo se recristaÍizó en EtOH proporcionando F1 como un sóÍido bÍanco. Se evaporaron Ías aguas madres y recristaÍizaron nuevamente en EtOH proporcionando F2 como un sóÍido amariÍÍo.
Etapa 3:
Se añadió 2-metil-2-buteno (29,4 ml) gota a gota a una disolución fría a 0 °C de BH3*SMe2 (2,00 M en THF, 64,4 ml) y se agitó a 0 °C durante 1 h y luego a TA durante 1 h. Entonces se añadió gota a gota la mezcla a una suspensión fría a 0 °C de 2-(6-yodohex-5-in-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1,3-diona (17,5 g) en THF (200 ml). Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. El control por LC/MS mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, luego se añadió HOAc (30,0 ml) gota a gota, se agitó durante 30 min a 0 °C y luego a TA durante la noche. El control por LC/MS mostró el producto.
Se retiró el THF a vacío en la medida de lo posible. Entonces se vertió lentamente el producto en una disolución de NaOH (15,0 g) en H2O (200 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se usó para transformación posterior como tal.
Etapa 4:
Se disolvió 2-[(5Z)-6-yodohex-5-en-1-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (17,6 g, IK-0353/4 en bruto) en MeOH (150 ml). Se añadió hidracina hidratada (6,00 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. El control por Lc /MS mostró el producto.
Se retiró el MeOH a vacío. El residuo se suspendió en CH2Cl2 (300 ml). El sólido se separó por filtración y se lavó con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Entonces se lavaron los filtrados combinados con agua (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en bruto como un aceite naranja que se usó para transformación adicional tal cual.
Etapa 5:
Se disolvió etilcloroformilformiato (10,0 g) en THF (50 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota piridina (7,70 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Entonces se añadió gota a gota metilamina (2,0 M en THF, 47,6 ml). La agitación continuó a 0 °C durante 3 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 1:3) mostró el producto.
Se separó por filtración la sal precipitada y el filtrado se evaporó. El residuo se recogió en EtOAc (200 ml), se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío dando el producto en pureza suficiente como un aceite marrón.
Etapa 6:
Se disolvió (5Z)-6-yodohex-5-en-1-amina (11,15 g) en EtOH (200 ml). Se añadieron (metilcarbamoil)formiato de etilo (6,50 g) y NEt3 (8,26 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 24 h. El control por LC/MS mostró conversión incompleta. Se añadieron (metilcarbamoil)formiato (1,00 g) y NEt3 (4,00 ml) adicionales y la agitación continuó a 50 °C durante 24 h. El control por LC/MS mostró el producto.
Se retiró el EtOH a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (CH2Cl2 -->CH2Cl2/MeOH = 50:1 --> CH2Cl2/MeOH = 20:1). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron. Se añadió EtOAc (30 ml) al residuo parcialmente sólido, se trató con sonicación y se dejó reposar en el frigorífico durante el fin de semana. El precipitado se separó por filtración entonces, se lavó con poco EtOAc helado y se secó a vacío.
Rendimiento: 10,3 g (67 %) de sólido amarillo pálido.
Elemento estructural 2 (BB-2)
N'-[4-(2-Yodofen¡l)but¡l]-N-metiletanod¡am¡da
Etapa 1:
Se suspendieron PPh3 (95,5 g), ftalimida (56,1 g) y 3-buten-1-ol (25,0 g) en THF seco (250 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. Entonces se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (75,1 ml) durante un periodo de 20 min. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante la noche. El control por LC/MS mostró el producto.
Se retiró el THF a vacío en la medida de lo posible. El residuo aceitoso se diluyó con EP/EtOAc = 9:1 (400 ml) y se agitó vigorosamente hasta que se formó un precipitado. Se separó por filtración el OPPh3 precipitado y se lavó ampliamente con EP/EtOAc = 9:1. Los filtrados combinados se filtraron a través de un parche de SiO2 y luego se evaporaron. El residuo se diluyó con EP (200 ml), se mezcló vigorosamente y se dispuso en un baño de hielo. Entonces se separó por filtración el producto precipitado y se lavó con EP proporcionando el producto en pureza suficiente como un sólido amarillo pálido.
Etapa 2:
Se dispuso 2-(but-3-en-1-il)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (22,1 g) en un matraz de 1 l bajo una atmósfera de Ar. Entonces se añadió gota a gota a 0 °C 9-BBN (0,5 M en THF, 273 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante la noche. Entonces se añadió una disolución de Na2CO3 (48,4 g) en agua (250 ml) y la agitación continuó a TA durante 30 min. Entonces se añadió 2-yodo-fenilamina (20,0 g) y PdCl2(PPh3)2 (2,80 g) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 4 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml) y se secaron sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc = 6:4).
Etapa 3:
Se disolvió 2-[4-(2-aminofenil)butil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1,3-diona (22,0) en acetona (100 ml). Entonces se añadieron agua (200 ml) y H2SO4 conc. (13,9 ml) y la suspensión resultante se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota una disolución de NaNO2 (5,23 g) en agua (50 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Entonces se añadió gota a gota una disolución de KI (37,2 g) en agua (50 ml), la mezcla de reacción se calentó hasta y se agitó durante 20 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con Na2SO3 sat. (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc = 8:2).
Etapa 4:
Se suspendió 2-[4-(2-yodofenil)butil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1,3-diona (21,2 g) en MeOH (300 ml). Se añadió hidracina hidratada (5,10 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 3 d. El control por LC/MS mostró el producto.
Se retiró el MeOH a vacío. El residuo se suspendió en CH2Cl2 (200 ml). El sólido se separó por filtración y se lavó con CH2Cl2 (100 ml). Entonces se lavaron los filtrados combinados con agua (2 x 100 ml). Las fases acuosas combinadas se reextrajeron con CH2Cl2 (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron entonces sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un aceite amarillo.
Etapa 5:
Se disolvió etilcloroformilformiato (10,0 g) en THF (50 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota piridina (7,70 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. Entonces se añadió gota a gota metilamina (2,0 M en THF, 47,6 ml). La agitación continuó a 0 °C durante 3 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 1:3) mostró el producto.
Se separó por filtración la sal precipitada y el filtrado se evaporó. El residuo se recogió en EtOAc (200 ml), se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío dando el producto en pureza suficiente como un aceite marrón.
Etapa 6:
Se disolvió 4-(2-yodofenil)butan-1-amina (11,0 g, IK-0355710 en bruto) en EtOH (100 ml). Se añadieron (metilcarbamoil)formiato de etilo (5,76 g) y NEt3 (6,67 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 18 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y el EtOH se retiró a vacío. El residuo se filtró a través de un parche de SiO2 (CH2Cl2/MeOH = 98:2). Posterior purificación por recristalización en EtOAc.
Rendimiento: 7,76 g (54 %) de sólido beis.
Elemento estructural 4 (BB-4)
Ácido 2-{[(8Z)-13-[(met¡lcarbamo¡l)formam¡do]tridec-8-en-1-¡l]ox¡}acét¡co
Etapa 1
Se suspendió NaH (60 % en aceite mineral, 771 mg) en THF seco (20,0 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 °C, entonces se añadió 6-hepten-1-ol (1,18 ml). La agitación continuó a 0 °C durante 30 min, entonces se añadió gota a gota una disolución de ácido bromoacético (1,34 g) en THF (10,0 ml). Después de la adición completa, se retiró el baño de hielo y se agitó durante 15 min, entonces la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 1,5 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 1:1) mostró el producto.
La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas no contuvieron producto y se desecharon. La fase acuosa se acidificó cuidadosamente con HCl conc. y entonces se extrajo nuevamente con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un aceite incoloro.
Etapa 2
Se suspendió 1, 1 '-carbonildiimidazol (15,6 g) en THF (200 ml). Entonces se añadió gota a gota una disolución de ácido 2-(hept-6-en-1-iloxi)acético (15,1 g) en THF (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 6 h. Entonces se retiró el THF a vacío y se añadió MeOH (200 ml) al residuo. La mezcla se agitó a TA durante 3 d. El control por TLC (EP/EtOAc = 9:1) mostró el producto.
Se retiró el MeOH a vacío. Se añadió EP (200 ml) al residuo y se agitó vigorosamente durante 5 min. Entonces se separó por decantación el disolvente de un residuo aceitoso denso, que se lavó adicionalmente con EP (2 x 100 ml) y luego se desechó. Las fracciones de EP combinadas se lavaron con HCl 1 N (100 ml) y NaOH 1 N (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un líquido incoloro.
Etapa 3
Se dispuso 2-(hept-6-en-1-iloxi)acetato de metilo (2,88 g) en un matraz de 100 ml y se enfrió hasta 0 °C bajo una atmósfera de Ar. Entonces se añadió gota a gota 9-BBN (0,5 M en THF, 38,7 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 2 h. Entonces se añadió una disolución de Na2CO3 (6,84 g) en agua (30,0 ml) y la agitación continuó a TA durante 30 min. Entonces se añadieron N'-[(5Z)-6-yodohex-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida (BB-1,4,00 g) y PdCl2(PPh3)2 (453 mg) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 1,5 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc 1:1).
Etapa 4
Se suspendió 2-{[(8Z)-13-[(metilcarbamoil)formamido]tridec-8-en-1-il]oxi}acetato de metilo (400 mg) en MeOH (20,0 ml). Se añadió NaOH (3 N, 5,00 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 15 min. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N (30 ml). El producto precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío.
Rendimiento: 869 mg (86 %) de sólido beis.
Elemento estructural 6 (BB-6)
Ácido 2-[3-(2-{4-[(metilcarbamoil)formamido]butil}fenil)propoxi]acético
Etapa 1:
Se suspendió NaH (60 % en aceite mineral, 15,2 g) en THF seco (250 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 °C, entonces se añadió alcohol alílico (11,8 ml). La agitación continuó a 0 °C durante 30 min, entonces se añadió gota a gota una disolución de ácido bromoacético (26,3 g) en THF (50,0 ml). Después de la adición completa, se retiró el baño de hielo y se agitó durante 15 min, entonces se calentó la mezcla hasta 70 °C durante 3 h y se agitó a TA durante la noche.
La mezcla de reacción se vertió en agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas no contuvieron producto y se desecharon. La fase acuosa se acidificó cuidadosamente con HCl conc. y luego se extrajo nuevamente con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un líquido marrón pálido.
Etapa 2:
Se suspendió 1,1'-carbonildiimidazol (30,7 g) en THF (200 ml). Entonces se añadió gota a gota ácido 2-(prop-2-en-1-iloxi)acético (IK-0352/9 en bruto) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 7 h. Entonces se retiró el THF a vacío y se añadió MeOH (200 ml) al residuo. La mezcla se agitó a TA durante la noche. El control por TLC (EP/EtOAc = 8:2) mostró el producto.
Se retiró el MeOH a vacío. Se añadió EP (200 ml) al residuo y se agitó vigorosamente durante 5 min. Entonces se separó por decantación el disolvente de un residuo aceitoso denso, que se lavó adicionalmente con EP (2 x 100 ml).
El control por TLC mostró que quedó la mayoría del producto en el residuo aceitoso, que entonces se lavó con MTBE (4 x 100 ml). Se combinaron las fases de Ep y MTBe y se lavaron con HCl 1 N (3 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un líquido amarillo pálido.
Etapa 3:
Se dispuso 2-(prop-2-en-1-iloxi)acetato de metilo (1,30 g) en un matraz de 100 ml y se enfrió hasta 0 °C bajo una atmósfera de Ar. Entonces se añadió gota a gota 9-BBN (0,5 M en THF, 25,0 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 2 h. Entonces se añadió una disolución de Na2CO3 (4,41 g) en agua (25,0 ml) y la agitación continuó a TA durante 30 min. Entonces se añadieron N'-[4-(2-yodofenil)butil]-N-metiletanodiamida (BB-2, 3,00 g) y PdCl2(PPh3)2 (292 mg) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 4 h y luego se agitó a TA durante la noche. El control por LC/MS mostró conversión incompleta. Se dispuso 2-(prop-2-en-1 -iloxi)acetato de metilo (650 mg) adicional en un matraz separado bajo una atmósfera de Ar. Se añadió 9-BBN (0,5 M en THF, 12,5 ml) a TA y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadió una disolución sat. de Na2CO3 (10 ml) y la agitación continuó a TA durante 30 min. Entonces se añadió la mezcla a la mezcla de reacción anterior. Después de añadir PdCl2(PPh3)2 fresco (200 mg), la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc 3:7).
Etapa 4:
Se disolvió 2-[3-(2-{4-[(metilcarbamoil)formamido]butil}fenil)propoxi]acetato de metilo (2,04 g) en THF (30 ml). Se añadieron NaOH (3 N, 30 ml) y MeOH (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 5 min. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se acidificó con HCl 6 N y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por una columna corta sobre SiO2 (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
Rendimiento: 1,56 g (80 %) de sólido beis.
Elemento estructural 8 (BB-8)
N'-[(5Z)-13-h¡drox¡tr¡dec-5-en-1-¡l]-N-metiletanod¡am¡da
Etapa 1:
Se disolvieron 6-hepten-1-ol (3,00 g) e imidazol (3,57 g) en DMF (20,0 ml). Se añadió TIPSCI (6,18 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 6 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 8:2) mostró conversión casi completa.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (2 x 50 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc = 95:5).
Etapa 2:
Se dispuso (hept-6-en-1-iloxi)tris(propan-2-il)silano (1,57 g) en un matraz de 100 ml y se enfrió hasta 0 °C bajo una atmósfera de Ar. Entonces se añadió gota a gota 9-BBN (0,5 M en THF, 14,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 2 h. Entonces se añadió una disolución de Na2CO3 (2,56 g) en agua (15,00 ml) y la agitación continuó a TA durante 30 min. Entonces se añadieron N'-[(5Z)-6-yodohex-5-en-1 -il]-N-metiletanodiamida (BB-1, 1,50 g) y PdCl2(PPh3)2 (170 mg) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 2 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se filtró a través de un parche de SiO2 (EP/EtOAc = 4:6). El producto en bruto así obtenido se usó para transformación adicional tal cual.
Etapa 3:
Se disolvió (hept-6-en-1 -iloxi)tris(propan-2-il)silano (2,20 g, IK-0357/16 en bruto) en THF (50 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió TBAf*3H2O (2,29 g) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 6 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 1:1) y LC/MS mostró conversión completa.
La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se pasó a través de una columna corta sobre SiO2 (EP/EtOAc = 1:1 --> EtOAc).
Rendimiento: 1,11 g (77 %) de sólido beis.
Elemento estructural 9 (BB-9)
N'-{4-[2-(3-Hidroxipropil)fenil]butil}-N-metiletanodiamida
Etapa 1:
Se disolvieron 2-propen-1-ol (3,00 g) e imidazol (7,03 g) en DMF (20,0 ml). Se añadió TIPSCI (14,4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 6 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 8:2) mostró conversión casi completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (2 x 50 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc = 95:5).
Etapa 2:
Se dispuso (prop-2-en-1-iloxi)tris(propan-2-il)silano (1,33 g) en un matraz de 100 ml y se enfrió hasta 0 °C bajo una atmósfera de Ar. Entonces se añadió gota a gota 9-BBN (0,5 M en THF, 14,2 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 2 h.
Entonces se añadió una disolución de Na2CO3 (2,21 g) en agua (15,0 ml) y la agitación continuó a TA durante 30 min. Entonces se añadieron N'-[4-(2-yodofenil)butil]-N-metiletanodiamida (1,50 g) y PdCl2(PPh3)2 (146 mg) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 3 h. El control por LC/MS mostró el producto. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se pasó a través de una columna corta de SiO2 (EP/EtOAc 1:1). El producto aún en bruto se usó entonces para transformación posterior tal cual.
Etapa 3:
Se disolvió N-metil-N'-{4-[2-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}propil)fenil]butil}etanodiamida (1,87 g, IK-0357/17 en bruto) en THF (50 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió TBAF*3H2O (1,97 g) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 16 h. El control por LC/MS mostró conversión completa. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se pasó a través de una columna corta sobre SiO2 (EP/EtOAc = 1:1 --> EtOAc).
Rendimiento: 911 mg (75 %) de sólido beis.
Elemento estructural 11 (BB-11)
N'-[(5Z)-13-(2-Aminoetoxi)tridec-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida
Etapa 1:
Se suspendió NaH (60 % en aceite mineral, 7,71 g) en THF seco (200 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 °C, entonces se añadió 6-hepten-1-ol (11,8 ml). La agitación continuó a 0 °C durante 30 min, entonces se añadió gota a gota una disolución de ácido bromoacético (13,4 g) en THF (100 ml). Después de la adición completa, se retiró el baño de hielo y se agitó durante 15 min, entonces la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 3 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 1:1) mostró el producto.
La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas no contuvieron producto y se desecharon. La fase acuosa se acidificó cuidadosamente con HCl conc. y luego se extrajo nuevamente con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un aceite marrón pálido.
Etapa 2:
Se suspendió 1,1'-carbonildiimidazol (15,6 g) en THF (200 ml). Entonces se añadió gota a gota una disolución de ácido 2-(hept-6-en-1-iloxi)acético (15,1 g) en THF (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 6 h. Entonces se retiró el THF a vacío y se añadió MeOH (200 ml) al residuo. La mezcla se agitó a TA durante 3 d. El control por TLC (EP/EtOAc = 9:1) mostró el producto.
Se retiró el MeOH a vacío. Se añadió EP (200 ml) al residuo y se agitó vigorosamente durante 5 min. Entonces se separó por decantación el disolvente de un residuo aceitoso denso, que se lavó adicionalmente con EP (2 x 100 ml) y luego se desechó. Las fracciones de EP combinadas se lavaron con HCl 1 N (100 ml) y NaOH 1 N (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un líquido incoloro. Etapa 3:
Se disolvió 2-(hept-6-en-1-iloxi)acetato de metilo (5,00 g) en CH2Cl2 (100 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota DIBAl H (1,00 M en CH2Cl2, 61,7 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante la noche. El control por TLC (EP/EtOAc = 8:2) mostró conversión completa.
La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se desactivó cuidadosamente con Na2SO4 acuosa sat. Entonces, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 (100 ml), se agitó vigorosamente durante 20 min y luego se filtró a través de Celite. La torta de filtración se lavó varias veces con CH2Cl2. Los filtrados combinados se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un líquido incoloro.
Etapa 4:
Se suspendieron PPh3 (7,17 g), ftalimida (4,21 g) y 2-(hept-6-en-1-iloxi)etan-1-ol (4,12 g) en THF seco (100 ml) y se enfriaron hasta 0 °C. Entonces se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (5,79 ml) durante un periodo de 20 min. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante la noche.
Se retiró el THF a vacío en la medida de lo posible. El residuo aceitoso se diluyó con EP/EtOAc = 9:1 (200 ml) y se agitó vigorosamente hasta que se formó un precipitado. El OPPh3 precipitado se separó por filtración y se lavó ampliamente con EP/EtOAc = 9:1. Los filtrados combinados se filtraron a través de un parche de SiO2 (eluyente EP/EtOAc = 9:1) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc = 8:2). Etapa 5:
Se dispuso 2-[2-(hept-6-en-1 -iloxi)etil]-2,3-dihidro-1 H-isoindol-1,3-diona (2,22 g) en un matraz de 100 ml y se enfrió hasta 0 °C bajo una atmósfera de Ar. Entonces se añadió gota a gota 9-BBN (0,5 M en THF, 19,3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 2 h. Entonces se añadió una disolución de Na2CO3 (3,42 g) en agua (20,0 ml) y la agitación continuó a TA durante 30 min. Entonces se añadieron N'-[(5Z)-6-yodohex-5-en-1 -il]-N-metiletanodiamida (BB-1,2,00 g) y PdCl2(PPh3)2 (226 mg) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 1,5 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc = 4:6).
Etapa 6:
Se suspendió N'-[(5Z)-13-[2-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-2-il)etoxi]tridec-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida (2,36 g) en MeOH (100 ml). Se añadió hidracina hidratada (486 gl) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. El control por LC/MS mostró el producto.
Se retiró el MeOH a vacío. El residuo se suspendió en CH2Cl2/NH3 7 N en MeOH = 9:1 (100 ml) y se filtró a través de un parche de SiO2 y se eluyó adicionalmente con CH2Cl2/NH37 N en MeOH = 9:1 (300 ml). El filtrado se concentró a vacío proporcionando 1,68 g del producto en bruto. Se sometieron 60 mg a purificación por TLC preparativa (CH2Cl2/NH37 N en MeOH = 9:1). El resto del material en bruto se usó para transformaciones adicionales como tal. Rendimiento: 41 mg (2 %) de sólido amarillo pálido (purificado).
Compuesto 14 (Comp-14)
N-met¡l-N'-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-¡l)metox¡]tridec-5-en-1-¡l]etanod¡am¡da
Etapa 1
Se suspendió NaH (60 % en aceite mineral, 7,71 g) en THF seco (200 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 °C, entonces se añadió 6-hepten-1-ol (11,8 ml). La agitación continuó a 0 °C durante 30 min, entonces se añadió gota a gota una disolución de ácido bromoacético (13,4 g) en THF (100 ml). Después de la adición completa, se retiró el baño de hielo y se agitó durante 15 min, entonces la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 3 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 1:1) mostró el producto. La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas no contuvieron producto y se desecharon. La fase acuosa se acidificó cuidadosamente con HCl conc. y luego se extrajo nuevamente con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un aceite marrón pálido.
Rendimiento: 14,1 g (93 %) de aceite marrón pálido
Etapa 2
Se calentó una mezcla de ácido 2-(hept-6-en-1-iloxi)acético (3,00 g) y SOCl2 (15,00 ml) hasta 70 °C durante 1 h. Entonces se retiró el exceso de SOCl2 a vacío y el residuo se recogió en dicloroetano (15,0 ml). Entonces se burbujeó lentamente amoniaco a través de la disolución durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (30 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un sólido blanco. m = 2,16 g (rendimiento = 62 %). Análogo en TLC a IK-0367/1
Etapa 3
Se disolvió 2-(hept-6-en-1-iloxi)acetamida (2,61 g) en CH2Cl2 (50 ml). Se añadió NEt3 (6,35 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió lentamente una disolución de POCl3 (1,54 ml) en CH2Cl2 (4 ml). La agitación continuó entonces a 0 °C durante 15 min. El control por TLC (EP/EtOAc = 8:2) mostró el producto.
Se añadió NaHCO3 sat. (5,00 ml) a 0 °C y se agitó durante 30 min a esa temperatura. Se dejó que la mezcla alcanzara TA, se diluyó con agua (15,0 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (10,0 ml) y salmuera (10,0 ml), se secaron sobre Na2SO4 y entonces se filtraron a través de una almohadilla de SiO2 (eluyente CH2Cl2). El producto se obtuvo después de la evaporación en pureza suficiente como un aceite incoloro. m = 2,08 g, rendimiento = 89 %.
Etapa 4
Se dispuso 2-(hept-6-en-1-iloxi)acetonitrilo en un matraz de 10 ml y se enfrió hasta 0 °C bajo una atmósfera de Ar. Entonces se añadió gota a gota 9-BBN (0,5 M en THF, 1,63 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 2 h. Entonces se añadió una disolución de Na2CO3 (288 mg) en agua desgasificada (1 ml) y la agitación continuó a TA durante 30 min. Entonces se añadieron N'-[(5Z)-6-yodohex-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida (168 mg) y PdCl2(PPh3)2 (19 mg) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. La mezcla se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH 95/5). m = 70 mg, rendimiento = 38 %.
Etapa 5
Se disolvieron N'-[(5Z)-13-(cianometoxi)tridec-5-en-1 -il]-N-metiletanodiamida, azida sódica y clorhidrato de trietilamina en THF y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante la noche.
Se añadieron agua y acetato de etilo. La mezcla se acidificó con HCl 3 N. Entonces se extrajo la fase acuosa (pH ácido) con acetato de etilo (x3) y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se retiró a vacío. m = 82 mg. El producto se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH 95/5)
Rendimiento: 8 mg (10 %), como un polvo blanco.
Compuesto 15 (Comp-15)
N'-(4-{2-[3-(carbamoilmetoxi)propil]fenil}butil)-N-metiletanodiamida
Se disolvieron 250 mg (0,72 moles) de ácido 2-[3-(2-{4-[(metilcarbamoil)formamido]butil}fenil)propoxi]acético (BB-6) y 164,1 mg (0,86 mmoles) de EDCI en 20 ml de Dc M. Se añadieron 36,5 mg (2,14 mmoles,
5,35 ml) de amoniaco (0,4 M en THF) y la mezcla se agitó a TA durante el fin de semana.
La mezcla se vertió en 50 ml de agua y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron.
Rendimiento: 50 mg (20 %), sólido blanco.
Compuesto 16 (Comp-16)
N-Met¡l-N'-[(5Z)-13-[(5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)metox¡]tr¡dec-5-en-1-¡l]etanod¡am¡da Etapa 1:
Se suspendió NaH (60 % en aceite mineral, 7,71 g) en THF seco (200 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 °C, entonces se añadió 6-hepten-1-ol (11,8 ml). La agitación continuó a 0 °C durante 30 min, entonces se añadió gota a gota una disolución de ácido bromoacético (13,4 g) en THF (100 ml). Después de la adición completa, se retiró el baño de hielo y se agitó durante 15 min, entonces la mezcla se calentó hasta 70 °C durante 3 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 1:1) mostró el producto. La mezcla de reacción se vertió en NaOH 1 N (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas no contuvieron producto y se desecharon. La fase acuosa se acidificó cuidadosamente con HCl conc. y luego se extrajo nuevamente con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un aceite marrón pálido.
Etapa 2:
Se suspendió 1, 1 '-carbonildiimidazol (15,6 g) en THF (200 ml). Entonces se añadió gota a gota una disolución de ácido 2-(hept-6-en-1-iloxi)acético (15,1 g) en THF (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 6 h. Entonces se retiró el THF a vacío y se añadió MeOH (200 ml) al residuo. La mezcla se agitó a TA durante 3 d. El control por TLC (EP/EtOAc = 9:1) mostró el producto. Se retiró el MeOH a vacío. Se añadió EP (200 ml) al residuo y se agitó vigorosamente durante 5 min. Entonces se separó por decantación el disolvente de un residuo aceitoso denso, que se lavó adicionalmente con EP (2 x 100 ml) y luego se desechó. Las fracciones de EP combinadas se lavaron con HCl 1 N (100 ml) y NaOH 1 N (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío proporcionando el producto en pureza suficiente como un líquido incoloro.
Etapa 3:
Se disolvieron 500 mg (2,68 mmoles) y 1,34 g (26,9 mmoles, 1,30 ml) de hidracina hidratada en 5 ml de EtOH y se agitó a 70 °C durante 4,5 h (-> disolución transparente).
-> LC/MS: GH-0513/1 -1
-> TLC (AE/EP 1:1): Consumo completo del material de partida
La mezcla se evaporó a sequedad
Etapa 4:
Se disolvieron 500 mg (2,68 mmoles) de 2-(hept-6-en-1-iloxi)acetohidrazida (GH-0513/1) en 3 ml de AcOH. Se añadieron 653,3 mg (8,05 mmoles) de cianato de potasio disuelto en 3 ml de agua y la mezcla se agitó a TA durante 1,5 h (una disolución amarilla). La mezcla se evaporó a sequedad.
Etapa 5:
El residuo aceitoso se disolvió en 10 ml de NaOH 2 M y se calentó a reflujo durante 2 h. -> LC/MS: GH-0515/1-2: Consumo completo del producto intermedio 1. La mezcla se acidificó usando HCl conc. y se extrajo con AE (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El sólido en bruto se recristalizó en ACN.
Etapa 6:
Bajo una atmósfera de argón, se añadieron 92,0 mg (0,44 mmoles) de 3-[(hept-6-en-1 -iloxi)metil]-4,5-dihidro-1 H-1,2,4-triazol-5-ona (GH-0515/1) disuelta en 2 ml de THF anhidro a una disolución de 88,5 mg (0,73 mmoles, 1,45 ml) de 9-BBN (0,5 M en THF) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Se añadió una disolución de 153,8 mg (1,45 mmoles) de Na2CO3 en 1 ml de agua y la agitación a TA continuó durante 15 min. Entonces se añadieron 90,0 mg (0,29 mmoles) de N'-[(5Z)-6-yodohex-5-en-1-il]-metiletanodiamida (IK-0356/2) disuelta en 2 ml de THF y 10,2 mg (14,5 gmoles) de PdCl2(PPh3)2 y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 4 h (una mezcla bifásica amarilla).
-> LC/MS: GH-0516/1 -1: Se detectó
La fase orgánica se separó por pipeta y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH 20:1 a 9:1, Rf del posible producto: 0,62). Recristalización en CAN.
R e nd im ie n to : 51 mg (0 ,13 m m o les , 45 % ).
Compuesto 17 (Comp-17)
N-Met¡l-N'-[(5Z)-13-[(fen¡lcarbamo¡l)metox¡]tr¡dec-5-en-1-¡l]etanod¡am¡da
Se dispusieron ácido 2-{[(8Z)-13-[(metilcarbamoil)formamido]tridec-8-en-1-il]oxi}acético (BB-4, 50,0 mg, 140,3 gmoles), anilina (26 gl, 280,5 gmoles), HBTU (53,4 mg, 140,3 gmoles) y DMAP (1,7 mg, 14,0 gmoles) en un vial G16. Se añadieron d Mf (2,00 ml) y NEt3 (78,0 gl, 561,1 gmoles) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (20 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto se liofilizó.
Rendimiento: 52 mg (87 %), sólido blanco.
Compuesto 18 (Comp-18)
N-Met¡l-N'-[(5Z)-13-{[(oxan-4-¡l)carbamo¡l]metox¡}tr¡dec-5-en-1-¡l]etanod¡am¡da
Se dispusieron ácido 2-{[(8Z)-13-[(metilcarbamoil)formamido]tridec-8-en-1-il]oxi}acético (BB-4, 50,0 mg, 140,3 gmoles), 4-aminotetrahidropirano (29 gl, 280,5 gmoles), HBTU (53,4 mg, 140,3 gmoles) y DMAP (1,7 mg, 14,0 gmoles) en un vial G16. Se añadieron d Mf (2,00 ml) y NEt3 (78,0 gl, 561,1 gmoles) y la mezcla resultante se agitó a t A durante 16 h. El control por LC/MS mostró el producto. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (20 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto se liofilizó.
Rendimiento: m = 58 mg (94 %) de sólido blanco.
Compuesto 19 (Comp-19)
N-Met¡l-N'-[(5Z)-13-{[(1,3-oxazol-2-¡l)carbamo¡l]metox¡}tr¡dec-5-en-1-¡l]etanod¡am¡da
Se dispusieron ácido 2-{[(8Z)-13-[(metilcarbamoil)formamido]tridec-8-en-1-il]oxi}acético (BB-4, 50,0 mg, 140,3 gmoles), 1,3-oxazol-2-amina (24 mg, 280,5 gmoles), HBTU (53,4 mg, 140,3 gmoles) y DMAP (1,7 mg, 14,0 gmoles) en un vial G16. Se añadieron DMF (2,00 ml) y NEt3 (78,0 gl, 561,1 gmoles) y la mezcla resultante se agitó a t A durante 16 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (20 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH =95:5).
Rendimiento: 11 mg (19 %), sólido blanco.
Compuesto 20 (Comp-20)
N'-[(5Z)-13-{[(4-Metox¡fen¡l)carbamo¡l]metox¡}tr¡dec-5-en-1-¡l]-N-met¡letanod¡am¡da
Se dispusieron ácido 2-{[(8Z)-13-[(metilcarbamoil)formamido]tridec-8-en-1-il]oxi}acético (BB-4, 50,0 mg, 140,3 gmoles), p-anisidina (35 mg, 280,5 gmoles), HBTU (53,4 mg, 140,3 gmoles) y DMAP (1,7 mg, 14,0 gmoles) en un vial G16. Se añadieron DMF (2,00 ml) y NEt3 (78,0 gl, 561,1 gmoles) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (20 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM/MeOH =98:2).
Rendimiento: 18 mg (28 %), sólido beis.
Compuesto 21 (Comp-21)
N-Met¡l-N'-[4-(2-{3-[(fen¡lcarbamo¡l)metox¡]prop¡l}fen¡l)but¡l]etanod¡am¡da
Se disolvieron 40 mg (0,11 mmoles) de ácido 2-[3-(2-{4-[(Metilcarbamoil)formamido]butil}fenil)propoxi]acético (BB-6), 26,3 mg (0,14 mmoles) de EDCI y 11,7 mg (0,13 mmoles, 11,5 gl) de anilina en 3 ml de DCM y se agitó a TA durante el fin de semana (disolución transparente).
La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por pTLC (1 mm, DCM/MeOH 20:1, Rf del posible producto: 0,54). Rendimiento: 24 mg (51 %), sólido blanco.
Compuesto 22 (Comp-22)
N-Metil-N '-[4-(2-{3-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi]propil}fenil)butil]etanodiamida
Se disolvieron 50 mg (0,14 mmoles) de ácido 2-[3-(2-{4-[(metilcarbamoil)formamido]butil}fenil)propoxi]acético (BB-6), 32,8 mg (0,17 mmoles) de EDCI y 20,3 mg (0,29 mmoles, 23,4 μl) de pirrolidina en 3 ml de Dc M y se agitaron a TA durante 1,5 h (disolución transparente).
La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por pTLC (1 mm, DCM/MeOH 10:1, Rf del posible producto: 0,46). Rendimiento: 20 mg (35 %), sólido blanco.
Compuesto 23 (Comp-23)
N-Metil-N '-[4-(2-{3-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]propil}fenil)butil]etanodiamida
Se disolvieron 50 mg (0,14 mmoles) de ácido 2-[3-(2-{4-[(metilcarbamoil)formamido]butil}fenil)propoxi]acético (BB-6, IK-0358/6), 32,8 mg (0,17 mmoles) de EDCI y 24,9 mg (0,29 mmoles, 24,9 μl) de morfolina en 3 ml de Dc M y se agitaron a TA durante el fin de semana (disolución transparente).
La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por pTLC (1 mm, DCM/MeOH 10:1, Rf del posible producto: 0,48). Rendimiento: 34 mg (58 %), sólido blanco.
Compuesto 24 (Comp-24)
N'-[(5Z)-13-{[(Bencenosulfonil)carbamoil]metoxi}tridec-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida
Se disolvió ácido 2-{[(8Z)-13-[(metilcarbamoil)formamido]tridec-8-en-1-il]oxi}acético (BB-4, 50,0 mg) en THF (2,00 ml). Se añadió 1,1 '-carbonildiimidazol (29,6 mg) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. Entonces se añadieron DBU (52,9 μl) y bencenosulfonamida (33,1 mg) y la agitación continuó a TA durante 25 h. El control por LC/MS mostró OMT-121.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (20 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH =95:5).
Rendimiento: 44 mg (63 %), sólido blanco.
Compuesto 25 (Comp-25)
Ácido 4-{2-[3-(2-{4-[(metilcarbamoil)formamido]butil}fenil)propoxi]acetamido}benzoico
ETAPA 1:
Se disolvieron 50 mg (0,14 mmoles) de ácido 2-[3-(2-{4de-[(metilcarbamoil)formamido]butil}fenil)propoxi]acético (BB-6, IK- 0358/6), 32,8 mg (0,17 mmoles) de EDCI y 43,1 mg (0,29 mmoles) de 4-aminobenzoato de metilo en 3 ml de DCM y se agitaron a TA durante 1,5 h (disolución transparente).
La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por pTLC (1 mm, AE/EP 4:1, Rf del posible producto: 0,31) ETAPA 2:
A una disolución de 48 mg (0,10 mmoles) de N-metil-N'-{4-[2-(3-{[(piridin-2-il)carbamoil]metoxi}propil)fenil]butil}etanodiamida (GH-0498/1) en 2 ml de THF se añadió 16,7 mg (0,40 mmoles) de LiOH monohidratado disuelto en 0,5 ml de agua y la mezcla se agitó a ta durante la noche (una mezcla bifásica). La mezcla se vertió en disolución de HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por pTLC (DCM/MeOH/FA 100:10:1, Rf del posible producto: 0,43).
Rendimiento: 10 mg (21 %), sólido blanco.
Compuesto 26 (Comp-26)
N'-[(5Z)-13-[2-(4-Hidroxi-2-oxo-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-oxoetoxi]tridec-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida
Se dispusieron ácido 2-{[(8Z)-13-[(metilcarbamoil)formamido]tridec-8-en-1-il]oxi}acético (BB-4, 50 mg), DCC (34,7 mg), DMAP (22,3 mg) y 2,4(3H,5H)-furanodiona (15,4 mg) en un vial G16. Se añadió CH2Cl2 (3,00 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 9:1).
Rendimiento: 20 mg (33 %), sólido beis.
Compuesto 27 (Comp-27)
N'-[4-(2-(3-[2-(Hidroximetil)fenoxil]propil)fenil)butil]-N-metiletanodiamida
Etapa 1:
Se disolvieron salicilaldehído (2,00 g) e imidazol (2,79 g) en DMF (20,0 ml). Se añadió TIPSCI (5,96 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 d. El control por TLC (EP/EtOAc = 95:5) y LC/MS mostró conversión incompleta. Se añadió TIPSCI adicional (2,00 ml) y la agitación continuó a 60 °C durante 3 d. El control por TLC (EP/EtOAc = 95:5) y LC/MS mostró conversión casi completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (30 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc = 95:5).
Rendimiento: 3,54 g (78 %) de líquido amarillo pálido
Etapa 2:
Se disolvió 2-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}benzaldehído (3,54 g) en EtOH (30,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió NaBH4 (481 mg) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a Ta durante 18 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 8:2) y LC/MS mostró el producto. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc = 8:2).
Rendimiento: 2,73 g (77 %) de aceite amarillo
Etapa 3:
Se disolvió (2-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}fenil)metanol (400 mg) en THF seco (15 ml). Se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 85,6 mg) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Entonces se añadió bromuro de alilo (309 gl) y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. El control por LC/MS mostró el producto. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El producto en bruto así obtenido se usó para transformación adicional tal cual.
Rendimiento: 480 mg de aceite amarillo (en bruto)
Etapa 4:
Se dispuso {2-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]fenoxi}tris(propan-2-il)silano (178 mg) en un matraz de 10 ml y se enfrió hasta 0 °C bajo una atmósfera de Ar. Entonces se añadió gota a gota 9-BBN (0,5 M en THF, 1,38 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 2 h. Entonces se añadió una disolución de Na2CO3 (147 mg) en agua (1,50 ml) y la agitación continuó a TA durante 30 min. Entonces se añadieron N'-[4-(2-yodofenil)butil]-N-metiletanodiamida (BB-2, 100 mg) y PdCl2(PPh3)2 (9,7 mg) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 3 h. El control por LC/MS mostró el producto. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con agua (20 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se pasó a través de una columna corta de SiO2 (EP/EtOAc 1:1). El producto aún en bruto se usó entonces para transformación posterior tal cual.
R e nd im ie n to : 235 mg de ace ite a m a rillo (en bru to ).
Etapa 5:
Se disolvió N-metil-N'-[4-(2-{3-[(2-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}fenil)metoxi]propil}fenil)butil]etanodiamida (154 mg, IK-0357/19 en bruto) en THF (5,00 ml). Se añadió TBAF*3H2O (87,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. El control por LC/MS mostró conversión completa. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
Rendimiento: 75 mg (66 %) de sólido blanco.
Compuesto 28 (Comp-28)
N'-[(5Z)-13-(2-Bencenosulfonamidoetoxi)tridec-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida
Se suspendió N'-[(5Z)-13-(2-aminoetoxi)tridec-5-en-1 -il]-N-metiletanodiamida (BB-11,50,0 mg, IK-0355/8 en bruto) en CH2Cl2 (3,00 ml). Se añadieron cloruro de bencenosulfonilo (37,5 gl) y NEt3 (61,1 gl) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. El control por LC/MS mostró el producto. El control por LC/MS mostró el producto. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y NaHCO3 sat. (20 ml) y entonces se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
Rendimiento: 42 mg (60 %), sólido blanco.
Compuesto 29 (Comp-29)
N'-[(5Z)-13-(2-Hidroxifenoxi)tridec-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida
Etapa 1:
Se suspendió N'-[(5Z)-13-hidroxitridec-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida (BB-8, 400 mg) en CH2Cl2 (20 ml). Se añadieron PPh3 (598 mg) y CBr4 (756 mg) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1,5 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 1:1) y LC/m S mostró conversión completa.
La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (EP/EtOAc = 1:1).
Etapa 2:
Se dispusieron N'-[(5Z)-13-bromotridec-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida (50 mg), pirocatecol (76,2 mg) y K2CO3 (57,4 mg) en un vial G16. Se añadió DMF (3,00 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2,5 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
Rendimiento: 43 mg (80 %), sólido blanco.
Compuesto 30 (Comp-30)
N-Metil-N '-[4-(2-{3-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetoxi]propil}fenil)butil]etanodiamida
Se disolvieron 50 mg (0,14 mmoles) de ácido 2-[3-(2-{4-[(Metilcarbamoil)formamido]butil}fenil)propoxi]acético (BB-8, IK-0358/6), 32,8 mg (0,17 mmoles) de EDCI y 24,9 mg (0,29 mmoles, 24,9 gl) de morfolina en 3 ml de DCM y se agitó a TA durante el fin de semana (disolución transparente).
La mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por pTLC (1 mm, DCM/MeOH 10:1, Rf del posible producto: 0,48). Rendimiento: 34 mg (58 %), sólido blanco.
Compuesto 31 (Comp-31)
N'-(4-{2-[3-(3-Hidroxifenoxi)propil]fenil}butil)-N-metiletanodiamida
Etapa 1:
Se suspendió N'-{4-[2-(3-hidroxipropil)fenil]butil}-N-metiletanodiamida (BB-9, 400 mg) en CH2Cl2 (20 ml). Se añadieron PPh3 (610 mg) y CBr4 (771 mg) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. El control por TLC (EP/EtOAc = 1:1) y LC/MS mostró conversión completa. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (EP/EtOAc = 1:1).
Etapa 2:
Se dispusieron N'-{4-[2-(3-bromopropil)fenil]butil}-N-metiletanodiamida (50 mg), 1,3-bencenodiol (77,5 mg) y K2CO3 (58,4 mg) en un vial G16. Se añadió DMF (3,00 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 h. El control por Lc /MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
Rendimiento: 40 mg (74 %), sólido blanco.
Compuesto 32 (Comp-32)
N'-[(5Z)-13-(4-Hidroxifenoxi)tridec-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida
Etapa 1:
Se suspendió N'-[(5Z)-13-hidroxitridec-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida (BB-8, 400 mg) en CH2Cl2 (20 ml). Se añadieron PPh3 (598 mg) y CBr4 (756 mg) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1,5 h. El control por TLC (EP/EtOAc = 1:1) y LC/m S mostró conversión completa.
La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (EP/EtOAc = 1:1).
Etapa 2:
Se dispusieron N'-[(5Z)-13-bromotridec-5-en-1 -il]-N-metiletanodiamida (50 mg), hidroquinona (76,2 mg) y K2CO3 (57,4 mg) en un vial G16. Se añadió DMF (3,00 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2,5 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
Rendimiento: 43 mg (80 %), sólido blanco
Compuesto 33 (Comp-33)
N'-(4-{2-[3-(4-Hidroxifenoxi)propil]fenil}butil)-N-metiletanodiamida
Etapa 1:
Se suspendió N'-{4-[2-(3-hidroxipropil)fenil]butil}-N-metiletanodiamida (BB-9, 400 mg) en CH2Cl2 (20 ml). Se añadieron PPh3 (610 mg) y CBr4 (771 mg) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. El control por TLC (EP/EtOAc = 1:1) y LC/m S mostró conversión completa.
La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por TLC preparativa (EP/EtOAc = 1:1).
Etapa 2:
Se dispusieron N'-{4-[2-(3-bromopropil)fenil]butil}-N-metiletanodiamida (50 mg), hidroquinona (77,5 mg) y K2CO3 (58,4 mg) en un vial G16. Se añadió DMF (3,00 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 h. El control por LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
R e nd im ie n to : 39 mg (72 % ), só lido b lan co
Compuesto 34 (Comp-34)
N'-[4-(2-{3-[(4-Hidroxifenil)metoxi]propil}fenil)butil]-N-metiletanodiamida
Etapa 1
Se disolvieron 4-hidroxibenzaldehído (2,00 g) e imidazol (2,79 g) en DMF (20,0 ml). Se añadió TIPSCI (5,96 ml) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 d.
El control por TLC (EP/EtOAc = 95:5) y LC/MS mostró conversión completa.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con MTBE (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (30 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc = 95:5).
Rendimiento: 3,94 g (86 %) aceite amarillo pálido
Etapa 2
Se disolvió 4-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}benzaldehído (3,94 g) en EtOH (30,0 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió NaBH 4 (535 mg) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 18 h.
El control por TLC (EP/EtOAc = 8:2) y LC/MS mostró el producto.
La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre SiO2 (EP/EtOAc = 8:2).
Etapa 3
Se disolvió (4-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}fenil)metanol (300 mg) en THF seco (5,00 ml). Se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 64,2 mg) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Entonces se añadió bromuro de alilo (231 gl) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2,5 h. El control por LC/MS mostró conversión completa.
La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se usó para transformación adicional como tal.
Rendimiento: 372 mg de aceite amarillo (en bruto)
Etapa 4
Se dispuso {4-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]fenoxi}tris(propan-2-il)silano (356 mg) en un matraz de 10 ml y se enfrió hasta 0 °C bajo una atmósfera de Ar. Entonces se añadió gota a gota 9-BBN (0,5 M en THF, 3,33 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego a TA durante 2 h.
Entonces se añadió una disolución de Na2CO3 (147 mg) en agua (3,00 ml) y la agitación continuó a TA durante 30 min. Entonces se añadieron N'-[4-(2-yodofenil)butil]-N-metiletanodiamida (BB-2, 100 mg) y PdCl2(PPh3)2 (9,7 mg) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 2 h. El control por LC/MS mostró el producto. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con agua (20 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se pasó a través de una columna corta de SiO2 (EP/EtOAc 1:1). El producto aún en bruto se usó entonces para transformación posterior tal cual.
Rendimiento: 248 mg de aceite amarillo (en bruto).
Etapa 5
Se disolvió N-metil-N'-[4-(2-{3-[(4-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}fenil)metoxi]propil}fenil)butil]etanodiamida (154 mg, IK-0357/20 en bruto) en THF (5,00 ml). Se añadió TbAf*3H2O (131 mg) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. El control por LC/MS mostró conversión completa.
La mezcla de reacción se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 95:5).
Rendimiento: 76 mg (68 %), sólido blanco.
Compuesto 35 (Comp-35)
N'-[(5Z)-13-[(Metanosulonilcarbamoil)metoxi]tridec-5-en-1-il]-N-metiletanodiamida
Se disolvió ácido 2-{[(8Z)-13-[(metilcarbamoil)formamido]tridec-8-en-1-il]oxi}acético (BB-4, 50,0 mg) en THF (2,00 ml). Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (25,0 mg) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1,5 h. Entonces se añadieron DBU (50,0 gl) y metanosulfonamida (16,0 mg) y la agitación continuó a TA durante 18 h. El control por LC/MS mostró el producto. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (20 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH =95:5).
Rendimiento: 27 mg (44 %) de sólido blanco
Dispositivos analíticos usados para analizar Comp-14 a Comp-34
LC/ESI-MS analítica: Inyector automático Waters 2700. Sistema de suministro multidisolvente Waters 1525. Bucle de muestra de 5 gl. Columna, Phenomenex Onyx Monolythic C1850 x 2 mm, con prefiltro de acero inoxidable de 2 gm. Eluyente A, H2O 0,1 % de HCOOH; eluyente B, MeCN. Gradiente, 5 % de B a 100 % de B en 3,80 min, luego isocrático durante 0,20 min, luego de nuevo al 5 % de B en 0,07 min, luego isocrático durante 0,23 min; flujo, 0,6 ml/min y 1,2 ml/min.
Espectrómetro de masas de cuadrupolo único Waters Micromass ZQ 4000 con fuente de electropulverización. Método de MS, MS4_15 minPM-80-800-35V; barrido en modo de ion positivo/negativo, m/z 80-800 en 0,5 s; voltaje capilar, 3,50 kV; tensión del cono, 50 V; tensión del multiplicador, 650 V; temperatura del bloque de fuente y del gas de desolvatación, 120 °C y 300 °C, respectivamente. Detector de absorbancia A doble Waters 2487, establecido a 254 nm. Software, Waters Masslynx V 4.0.
Espectrómetro de masas de cuadrupolo único Waters Micromass LCZ Platform 4000 con fuente de electropulverización. Método de MS, MS4_15 minPM-80-800-35V; barrido en modo de ion positivo/negativo, m/z 80­ 800 en 1 s; voltaje capilar, 4,0 kV; tensión del cono, 30 V; tensión del multiplicador, 900 V; temperatura del bloque de fuente y del gas de desolvatación, 120 °C y 300 °C, respectivamente. Detector de matriz de fotodiodos Waters 996, establecido a 200 a 400 nm. Software, Waters Masslynx V4.0.
Los valores para [M+H]+ facilitados en los ejemplos son los encontrados dentro del cromatograma de LC/MS correspondiente para el compuesto respectivo. Todos estos valores se encontraron dentro de márgenes tolerables de /- 0,3 unidades en comparación con la masa exacta calculada tras la protonación del compuesto.
Cromatografía de capa fina preparativa (TLC preparativa): placas Merck PLC, gel de sílice 60 F254, 0,5 mm, 1,0 mm o 2,0 mm.
Cromatografía en columna: Gel de sílice Acros 60A, 0,035-0,070 mm.
HPLC preparativa-MS: Inyector automático Waters 2767, sistema de suministro multidisolvente Waters 600 con cabezales de bomba analítica (100 gl); controlador Waters 600; módulo de gradiente binario Waters 2525 con cabezales de bomba preparativa (500 gl). Dilución en la columna: disolvente1, MeCN:H2O 70:30 (v/v), disolvente2, MeCN:MeOH:DMF 80:15:5 (v/v/v); caudal, 5 ml/min. Inyector automático 2767 con jeringa de 10 ml y bucle de muestra de 10 ml. Válvula de 6 posiciones de la columna Flom 401 con Waters X-Terra RP18, 5 gm, 19x150 mm con precolumna X-Terra RP185 gm, 19x10 mm, usado al caudal 20 ml/min; Waters SunFire Prep OBD 5 gm, 30x50 mm con precolumna SunFire RP18 5 gm, 19x10 mm, usado al caudal 25 ml/min; Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 gm, 30x50 mm con precolumna Atlantis, usado al caudal 50 ml/min; Waters X-Bridge Prep OBD 5 gm, 19x150 mm con precolumna X-Bridge RP18 5 gm, 19x10 mm usado al caudal 20 ml/min; Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 gm, 19x50 mm con precolumna Atlantis, usado al caudal 25 ml/min y YMC-Actus Hydrosphere C18 5 gm, 20x50 mm con precolumna Actus, usado al caudal 20 ml/min. Eluyente A, H2O que contiene 0,1 % (v/v) de HCO2H o H2O que contiene 0,1 % (v/v) de NEt3; eluyente B, MeCN. Diferentes gradientes lineales, adaptados individualmente a la muestra. Volumen de inyección, 9 ml, dependiendo de la muestra. Constitución de disolvente, MeOH-MeCN-H2O-HCO2H 80:15:4,95:0,05 (v/v/v/v). Constitución de bomba, Waters Reactivo Manager, caudal 0,5 ml/min. Espectrómetro de masas de cuadrupolo único Waters ZQ con fuente de electropulverización. Barrido en modo de ion positivo o negativo m/z 105-950 en 1 s; capilar, 3,6 kV; tensión del cono, 45 V; tensión del multiplicador, 700 V; temperatura de la sonda y del gas de desolvatación, 120 °C y 250 °C, respectivamente. Dispositivo de recogida de fracciones Waters 2767 con recogida de fracciones accionada por masa o UV. Detector de absorbancia A doble Waters 2487, establecido a 254 nm. Software, Waters Masslynx V 4.0 SP4.
Los espectros de 1H RMN se registraron a temperatura ambiente en un espectrómetro de RMN Bruker Supraleitendes Fourier, AvanceTM 300 MHz. Los desplazamientos químicos 5 se informan en ppm. La multiplicidad de una cierta señal (singlete, doblete, triplete, cuartete, multiplete) se indica por la abreviatura respectiva (s, d, t, q, m respectivamente). "s a" indica un singlete ancho, "mC" un multiplete centrado. Se usaron señales de disolvente residual como patrones internos: 5(CDCl3) = 7,26, 5(d6-DMSO) = 2,50, 5(CD3OD) = 3,31,5(d6-acetona) = 2,05.
Tabla xxx: Masa exacta calculada de Comp-14 a Comp-34
Figure imgf000054_0001
Ejemplo 2: Efecto antiarrítm ico de análogos metabólicamente fuertes de 17,18-EEQ en NRCM
Materiales y métodos
Las estructuras de todos los compuestos probados se facilitan en la Fig. 1. Los compuestos incluyen análogos que son parte de la invención (Comp-01 a Comp-05), que fueron sintetizados como se describe en el Ejemplo 1, y compuestos relacionados adicionales (Comp-06 a Comp-13). Antes de uso se prepararon disoluciones madre 1000 veces concentradas en etanol de los compuestos de prueba.
Para medir las actividades biológicas de análogos metabólicamente fuertes de CYP-eicosanoides se usó un modelo celular establecido (Kang, J.X. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1994. 91(21): p. 9886-90). Los cardiomiocitos de rata neonatal que laten espontáneamente (NRCM) son un sistema modelo para investigar efectos antiarrítmicos de los compuestos de prueba. Indicando su potencial antiarrítmico, los compuestos de prueba reducen la tasa de latidos espontáneos de estas células y previenen su contracción irregular y asíncrona en respuesta a sustancias arrítmicas.
Se realizó el aislamiento y cultivo de NRCM como se ha descrito previamente (Paredukat, G et al., J Clin Invest.
1999;103: 945-952; Falck, JR et al., J Med Chem. 2011 Jun 23;54(12):4109-18). Las células aisladas se cultivaron como monocapas en el fondo (12,5 cm2) de matraces Falcon en 2,5 ml de medio Halle SM 20-I equilibrado con aire humidificado. El medio contuvo 10 % de FCS inactivado por calor y 2 μmol/l de fluoro-desoxiuridina (Serva, Heidelberg, Alemania), siendo el último para prevenir la proliferación de células no musculares. Los NRCM (2,4 x 106 células/matraz) se cultivaron a 37 °C en una estufa de incubación. Después de 5 a 7 días, los NRCM formaron agrupaciones de células que laten espontáneamente. Las células en cada agrupación mostraron contracción sincronizada con una tasa de latidos de 120 a 140 latidos por minuto. El día del experimento, el medio de cultivo se sustituyó por 2,0 ml de medio que contenía suero recién preparado. Después de cuatro horas de incubación, las células se adaptaron durante 10 min a 31 °C y se registró el latido usando un microscopio invertido (Leica DM IRB) equipado con una cámara CCD y acoplado a un lonOptix (software: lonWizard6, lonOptix). Para determinar la tasa basal, se seleccionaron 6 a 8 agrupaciones individuales y se contó el número de contracciones durante 15 s. Después de eso, el compuesto a probar se añadió al cultivo y la tasa de latidos de las mismas agrupaciones se monitorizó nuevamente 5 min después. Basándose en la diferencia entre la tasa de latidos basal e inducida por compuestos de las agrupaciones individuales, se calcularon los efectos cronotrópicos (A latidos / min) y se facilitaron como valores de media /- EE. N se refiere al número de agrupaciones monitorizadas que se originaron, en general, a partir de al menos tres cultivos independientes de NRCM. Las disoluciones madre de los compuestos se prepararon en etanol y se aplicaron dando una concentración final de o 20 nM o 30 nM de NRCM (n=6 por compuesto). El control de vehículo (0,1 %) no mostró efecto sobre la tasa de latidos basal.
Resultados
Los resultados se presentan en la Fig. 1. El potencial de los análogos de 17,18-EEQ para reducir la tasa de latidos espontáneos osciló entre -1,3 /- 1,0 delta lpm hasta -38,0 /-3,3 delta lpm según las distintas características estructurales. Los derivados de ácido carboxílico libre mostraron una mayor reducción que los análogos donde el grupo carboxi se esterificó dando un polialcoxialquilo o un aminoácido (Comp-10 frente a Comp-07 y Comp-08 y Comp-06 frente a Comp-09). Los resultados también mostraron que es posible sustituir el doble enlace en la posición 11,12 con un anillo de fenilo sin gran pérdida de actividad (Comp-06 y Comp-05). Sin embargo, el desplazamiento del doble enlace en 11,12 a la posición 14,15 redujo fuertemente el efecto cronotrópico negativo sobre NRCM (Comp-06 frente a Comp-11). Además, análogos que contienen un grupo 3-oxo mostraron una potencia igual para reducir la tasa de latidos (Comp-06 frente a Comp-02 y Comp-03 o Comp-10 frente a Comp-01) o aumentaron el efecto cronotrópico negativo (Comp-10 frente a Comp-04). Para el grupo oxamida se mostró que era esencial para la eficacia in vitro, puesto que dos productos de degradación del grupo oxamida eran inactivos (Comp-06 frente a Comp-12 y Comp-13). Como se muestra en la continuación de la Fig. 1, los compuestos adicionales que llevan tanto un grupo 3-oxa como uno oxamida mostraron buena actividad (Comp-14 a Comp-35).
Ejemplo 3: Efecto antiarrítm ico de agonistas de 17,18-EEQ Comp-02 sobre la fibrilación auricular
Este ejemplo muestra que el Comp-02 análogo agonista mejora la fibrilación auricular
Materiales y métodos
Diseño del estudio: Para comprender mejor el efecto in vivo de los agonistas de 17,18-EEQ sintéticos, se realizaron estudios de fibrilación auricular en ratones macho BI6 como se describe en Westphal, C. et al., PLoS ONE. 2013, 8(8): e73490. Brevemente, se indujo hipertrofia cardíaca moderada por infusión continua de isoproterenol por minibombas osmóticas implantadas por vía subcutánea (Alzet) a una tasa de 40 mg/kg/d durante dos semanas. Después de dos semanas de tratamiento, se registraron los datos de ECG y electrofisiológicos. Se realizó estimulación eléctrica programada (PES) en la aurícula o ventrículo derecho usando un laboratorio de electrofisiología digital (EP Tracer; CardioTek) para determinar periodos refractarios e inducibilidad de arritmias. Las arritmias auriculares se definieron como actividad eléctrica rápida (>800 lpm) en los electrogramas auriculares derechos, con ondas P del ECG diferentes al ritmo sinusal normal y posterior activación rápida, pero fisiológica, de los ventrículos (onda R del ECG y electrogramas ventriculares derechos similares al ritmo de senos normales). La fibrilación auricular se definió como actividad rápida e irregular en los electrogramas auriculares derechos con conducción irregular a los ventrículos (elevada variabilidad de los intervalos R-R). Las arritmias ventriculares se definieron por actividad rápida (>800 Iμm) que se origina a partir del miocardio ventricular (cambio en la morfología de las ondas R del ECG y electrogramas ventriculares derechos locales en comparación con el ritmo sinusal normal). Durante la anestesia por inhalación con isoflurano (2 % con flujo de aire de 360 ml/min; unidad de anestesia Univentor 400), la temperatura corporal de los animales se mantuvo constante a 37 °C usando una unidad de control de manta homeotérmica (Hugo Sachs Elektronik, Harvard Apparatus) con control de temperatura rectal. Después de la preparación de la vena yugular derecha, se dispuso un catéter de electrofisiología octapolar de calibre 2F (catéter CIB'ER mouse; NuMed) en la cavidad derecha del corazón, que incluye aurícula y ventrículo. Se realizó PES usando un protocolo normalizado que incluía trenes de 10 estímulos basales (S1) seguidos por hasta 3 estímulos adicionales (S2-S4), suministrados con un intervalo de acoplamiento que disminuye en etapas de 5 ms hasta que se alcanza la capacidad de refracción ventricular o auricular. Los procedimientos de estimulación se repitieron a tres longitudes de ciclo basal diferentes (100 ms, 90 ms, 80 ms) con cada animal. Se documentó la aparición y duración de arritmias inducibles. Solo protocolos de estimulación con arritmias reproducibles más largas de cinco latidos consecutivos en el ventrículo y episodios más largos de 350 ms en las aurículas se consideraron positivos. Se calculó la ''inducibilidad de arritmias" como el porcentaje de protocolos eficaces (positivos) de los totales aplicados. Por consiguiente, la inducibilidad de arritmias de animales individuales podría adoptar un valor de 0, 33, 66 o 100 %. Para una evaluación estadística, los datos obtenidos para los animales individuales en un grupo dado se promediaron y se facilitan como media ± EEM. Para puntuar la intensidad de arritmias inducidas, se definieron tres categorías de respuesta: sostenida (>10 extrasístoles ventriculares consecutivas, VES o episodios de fibrilación auricular >30 s en al menos un protocolo), no sostenida (≤10 VES o episodios de fibrilación auricular ≤30 s en al menos un protocolo) y ninguna arritmia en los tres protocolos. Los datos se facilitan como el porcentaje de animales en un grupo dado asignado a estas categorías.
Resultados
Los resultados se presentan en la Fig. 2. La inyección en embolada del agonista de 17,18-EEQ sintético (Comp. 02) no indujo efectos secundarios negativos obvios. La estimulación eléctrica programada indujo fibrilación auricular en la mayoría de los ratones tratados con vehículo (n=12). Una inyección i.v. única del agonista de 17,18-EEQ sintético Comp-02 (2 mg/kg de peso corporal) redujo significativamente la suma de episodios de fibrilación auricular totalmente inducida (carga de fibrilación auricular) (n=14); Fig. 2A. Además, la intensidad de los episodios de fibrilación auricular inducida se redujo significativamente. En particular, la inducibilidad de episodios de arritmia sostenidos se redujo significativamente en el 62 %; Fig. 2B.
Ejemplo 4: Efecto antiarrítm ico de agonistas de 17,18-EEQ sobre las taquicardias ventriculares espontánea en infarto agudo de m iocardio
Este ejemplo muestra que el Comp-03 análogo agonista mejora las arritmias que se indujeron por infarto de miocardio.
Materiales y métodos
Diseño del estudio: Para comprender mejor los efectos in vivo de los agonistas de 17,18-EEQ sintéticos, se realizaron estudios de infarto de miocardio en ratas macho Wistar. Brevemente, ratas que pesaban 220-250 g se aleatorizaron para recibir un bolo i.v. de Comp-03 (100 μg en 300 μl de 0,9 % de NaCl) o solo 300 μl de 0,9 % de NaCl como control de vehículo diez minutos antes de la inducción de un infarto de miocardio. Para la segura aplicación en embolada, los animales fueron suavemente anestesiados usando isoflurano. Se inició la monitorización continua del ECG de superficie (EPTracer, Países Bajos) y se mantuvo hasta el final del estudio (45 minutos después de la inducción del infarto de miocardio). Después de registrar el ECG basal, se indujo un infarto de miocardio por ligadura de la arteria descendente anterior izquierda (LAD). 45 minutos después del infarto de miocardio, los animales se sacrificaron y se recogieron los órganos. Se almacenaron muestras de orina, sangre, hígado, riñón y corazón para análisis posterior.
Método de análisis de arritmias: Se calculó la carga de taquicardia ventricular como la suma de todos los eventos arrítmicos que se originan del miocardio ventricular, que se observaron en la primera hora después de la inducción de infarto de miocardio. Para cuantificar no solo la frecuencia, sino también la intensidad de las arritmias ventriculares, se calculó una puntuación de intensidad de la arritmia. Esta puntuación se calculó como la suma del número de diferentes eventos de arritmia (PVC, doblete, triplete, VT ≤ 1,5 s, VT >= 1,5 s), cada clase factorizada por un índice de intensidad creciente de 1 -5 (por ejemplo, PVC x 1, dobletes x 2, tripletes 1,5 s x3, VT>=1,5 s x 5).
Resultados
Los resultados se presentan en la Fig. 3. La inyección en bolo del agonista de 17,18-EEQ sintético (Comp-03) no indujo efectos secundarios negativos obvios. Las arritmias ventriculares ocurrieron después de la ligadura de la arteria coronaria y se observaron como contracciones ventriculares prematuras (PVC) individuales, series cortas de taquicardia ventricular (VT) no sostenida y taquicardia/fibrilación ventricular. Las ratas tratadas con el agonista de 17,18-EEQ sintético (n=10) mostraron una duración de la taquicardia ventricular significativamente reducida en comparación con los controles (n=9); Fig. 3A. Además, la puntuación de intensidad de la arritmia se redujo significativamente. Fig. 3B.
Ejemplo 5: Efecto cardioprotector de 17,18-EEQ en el daño por isquemia/reperfusión del corazón
Este ejemplo muestra que el Comp-03 análogo agonista mejora la recuperación posisquémica que se indujo por un periodo de isquemia definido.
Materiales y métodos:
Diseño del estudio: Para comprender mejor los efectos cardioprotectores de los agonistas de 17,18-EEQ sintéticos, se realizaron estudios de isquemia-reperfusión en corazones aislados de ratón. Brevemente, se perfundieron corazones en el modo de Langendorff como se describe en Seubert et al., Circ Res. 2004;95:506 -514. Los corazones se perfundieron con tampón durante un periodo de estabilización de 10 minutos, luego se perfundieron o con el Comp-03 análogo agonista (1 μM) o con vehículo durante 10 minutos, luego se sometieron a 35 minutos de isquemia sin flujo global, seguido de 40 minutos de reperfusión. Durante la isquemia y la reperfusión, la infusión con o el análogo de agonista Comp-03 o el vehículo se mantuvo constante. La recuperación de la función contráctil se tomó como la presión desarrollada por el ventrículo izquierdo (LVDP) al final de la reperfusión expresada como un porcentaje de LVDP preisquémica.
Resultados
Los resultados se presentan en la Fig. 4. La infusión continua de 1 μM del agonista de 17,18-EEQ sintético (Comp-03) no indujo efectos secundarios negativos obvios. Inmediatamente después del episodio de 35 minutos de isquemia global, la contractilidad de los corazones de control (n=14), expresada por la presión desarrollada por el ventrículo izquierdo (LVdP), se redujo fuertemente y volvió entonces gradualmente en la fase de reperfusión a aproximadamente el 50 % de los valores preisquémicos. Los corazones tratados con el agonista de 17,18-EEQ sintético Comp-03 (n=14) mostraron recuperación significativamente mejorada de la contractilidad.
Ejemplo 6: Inhibición in vitro de la epóxido hidrolasa soluble humana recombinante
Materiales y métodos
Se probó una selección de compuestos para la capacidad para inhibir la epóxido hidrolasa soluble (sEH) humana. Los propios análogos de 17,18-EEQ metabólicamente fuertes no son propensos a metabolización por la sEH, pero podrían actuar de inhibidores de esta enzima. Brevemente, el ensayo se realizó a 37 °C durante 20 min en un volumen final de 100 μl de tampón fosfato de potasio (0,1 M, pH 7,2) que contenía 14,15-EET 50 μM como sustrato. Las reacciones empezaron añadiendo enzima (107,5 ng por reacción, 12,06 U/ml de actividad, Cayman Chemicals) y terminaron con 300 μl de acetato de etilo. El sustrato restante y su producto (14,15-DHET) se extrajeron y se analizaron por cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) (Muller, D.N. et al., Biochem J 2007. 403(1): p.
109-118). Los análogos metabólicamente fuertes mostrados en la Fig. 5 se probaron a una concentración final de 10 μM para la potencia de inhibición de sEH en comparación con control de vehículo (1 % de DMSO), n=2-4.
Resultados
La Fig. 5 muestra que algunos de los análogos de 17,18-EEQ probados inhibieron sEH humana hasta el 76,6 %. Estos compuestos comparten una característica estructural, que contienen un grupo urea (Comp-01, -07, -08 y Comp-10). A diferencia, ambos compuestos probados que contenían un grupo oxamida no mostraron inhibición de sEH (Comp-02 y Comp-03).
Ejemplo 7: Potencial de permeabilidad de análogos metabólicamente fuertes de CYP-eicosanoides probados en células Caco-2.
Materiales y métodos
Para predecir la permeabilidad intestinal humana y para investigar parámetros de entrada de fármaco que afectan la biodisponibilidad de un compuesto (van Breemen RB & Li Y., Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2005 Aug;1(2):175-85.), se probó una selección de análogos de 17,18-EEQ metabólicamente fuertes para su potencial para atravesar una monocapa confluente de células Caco-2 (una estirpe celular de adenocarcinoma de colon humano). Se generaron disoluciones madre de los compuestos en DMSO (1 mM) y los compuestos se probaron a una concentración final de 1 μM. Se puso una disolución de un compuesto de prueba en el lado apical de una monocapa de células Caco-2 (tiempo de incubación de 2 h) y se midieron las tasas de aparición de los compuestos de prueba sobre el lado basolateral de las células para evaluar la permeabilidad de la monocapa y se facilitan como la permeabilidad de A a B en cm/s para los compuestos probados (Fig. 6).
Resultados
Los resultados presentados en la Fig. 6 muestran que los compuestos con un grupo urea mostraron menos permeabilidad (Comp-01 y Comp-04) que los compuestos que contenían un grupo oxamida (Comp-02 y Comp-03).
Un polialcoxialquilo adicional esterificado con el grupo ácido carboxílico adicional mejoró la permeabilidad (Comp-02 frente a Comp-03).
Ejemplo 8: Capacidad de análogos metabólicamente fuertes de CYP-eicosanoides para incorporarse en membranas de fosfolípido
Material y métodos
Para ver si las estructuras modificadas (análogos metabólicamente fuertes seleccionados de CYP-eicosanoides, Tabla 1) son capaces de incorporarse en membranas de fosfolípido, se incubó una estirpe celular de cardiomiocitos (H9c2, rata) con compuestos de prueba durante cuatro horas a una concentración final de 1 μM (n=2). Después de la incubación, los lípidos celulares se extrajeron con una mezcla 1:2 de cloroformo/metanol. Para diferenciar entre compuestos libres e incorporados, una alícuota de las muestras se sometió a hidrólisis alcalina. Ambos extractos se analizaron para los compuestos de prueba usando LC-MS/MS. 17,18-EEQ y 20-HETE (Kaduce TL et al., J Biol Chem.
2004 Jan 23;279(4):2648-56.) sirvieron de control positivo para la incorporación en membrana.
Resultados
La Fig. 7 muestra que, a diferencia de los controles positivos (17,18-EEQ y 20-HETE), los compuestos de la invención (Comp-02 y Comp-04), así como el compuesto que contenía oxamida (Comp-06), no mostró incorporación en membranas de fosfolípido. El Comp-10 de urea que carece del grupo 3-oxo mostró una incorporación débil.
Ejemplo 9: Evaluación de la solubilidad de análogos metabólicamente fuertes de 17,18-EEQ
Materiales y métodos
Se determinó la solubilidad acuosa del Comp-06 y Comp-02 en agua desionizada a 37 °C. Cantidades conocidas de los compuestos se suspendieron por agitación durante 24 horas. Los filtrados se aislaron y el contenido de los compuestos apropiados se determinó por análisis de HPLC.
Resultados
En la Tabla 1 se muestra que la introducción de un grupo 3-oxa en la estructura mejoró la solubilidad. Comparando la solubilidad en agua desionizada, la solubilidad de Comp-02 fue aproximadamente 10 veces superior a la del Comp-06.
Tabla 1
Figure imgf000058_0001
Ejemplo 10: Propiedades farmacocinéticas de análogos metabólicamente fuertes de 17,18-EEQ Material y métodos
Diseño del estudio: Para comprender mejor las propiedades farmacológicas de agonistas de 17,18-EEQ sintéticos, se realizaron estudios farmacocinéticos con dos compuestos seleccionados (Comp-02 y Comp-06). Estos compuestos se evaluaron farmacológicamente en plasma después de una única administración intravenosa y por vía oral. Por lo tanto, el artículo de prueba se administró a ratones C57BL/6 macho (Janvier Labs (Francia), n=12 por grupo) en dosis de 2 mg/kg (i.v.) y 8 mg/kg (p.o.), respectivamente. La administración intravenosa del Comp-02 (sal de sodio en solución salina isotónica) y del Comp-06 (ácido libre en DMSO/PEG40020:80) se realizó por la vena de la cola, y para administración por vía oral por sonda nasogástrica. Para asegurar una solubilidad igual, el Comp-06 se formuló en DMSO/PEG40020:80, puesto que el Comp-06 mostró solubilidad alterada como sal de sodio. La extracción de sangre fue de 100 μl, se obtuvo en dos momentos de tiempo diferentes para cada ratón (0,083/2h, 0,25/4h, 0,5/8h y 1/24h). Las muestras biológicas se sometieron a un procedimiento de extracción (40 μl de acetonitrilo 22,4 μl de muestra, agitación, 10 min de centrifugación a 6000x g a temperatura ambiente, dilución de 50 μl de sobrenadante 1:1 con agua). Para el análisis, se inyectaron 20 μl de muestra en el sistema de LC-MS, Accela 1250 UHPLC, inyector automático Accela Open, espectrómetro de masas Q-Exactive (Thermo Fisher Scientific). Se usaron muestras apropiadas como controles: muestra cero, patrón de calibración y muestra QC. El análisis farmacocinético se realizó aplicando un modelo no compartimental usando el software Kinetica 5.0 (Thermo Scientific, Waltham, EE. UU.). Todos los parámetros dados se obtuvieron por cálculo del área trapezoidal.
Figure imgf000059_0001
Resultados
Los resultados presentados en la Tabla 2 muestran propiedades mejoradas en los parámetros farmacocinéticos del Comp-02 en comparación con el Comp-06. El compuesto de la invención (Comp-02) se diferencia solo en un grupo 3-oxa adicional, que falta en el Comp-06. Esta característica estructural mejoró enormemente la biodisponibilidad oral (87 % frente al 5,3 %). Además, la concentración máxima observada fue mucho mayor y se alcanzó más rápido con el Comp-02 (903,3 ng/ml y 0,3 h) que con el Comp-06 (24,4 ng/ml y 0,5 h). Además, el ABC0-m, como se mide para la exposición al compuesto total con el tiempo, fue más alta con el Comp-02 (1818 ng*h/ml) en comparación con el Comp-06 (31 ng*h/ml).
Tabla 2
Figure imgf000059_0002
Ejemplo 11: Efecto cardioprotector del agonista de 17,18-EEQ sintético en isquemia/reperfusión del corazón
Además del Ejemplo 5, este ejemplo muestra que otro análogo agonista de la invención, concretamente el Comp-02, mejora la recuperación posisquémica que se indujo por un periodo definido de isquemia.
Materiales y métodos
Diseño del estudio: Para comprender mejor los efectos cardioprotectores de los agonistas de 17,18-EEQ sintéticos, se realizaron estudios de isquemia-reperfusión en corazones aislados de ratón de animales macho C57BL6/n de 12­ 14 semana de edad. Brevemente, se anestesió a los ratones con pentobarbital/heparina inyectada i.p., los corazones se extrajeron rápidamente y se perfundieron en un aparato de Langendorff. Los corazones extirpados se pusieron en tampón de Krebs-Henseleit frío en hielo y se canularon las aortas. El tampón de Krebs-Henseleit modificado para la perfusión retrógrada contuvo NaCl 118 mM, KCI 3,5 mM, MgSO41,3 mM, CaCl22,5 mM, NaHCO324,7 mM, KH2PO4 1,4 mM y glucosa 11 mM, se aireó con 95 % de O2-5 % de CO2 y se mantuvo a temperatura constante de 37 °C y pH 7,3. La presión de perfusión se ajustó a 80 mmHg y un balón de látex conectado a un transductor de presión se insertó en el ventrículo izquierdo a través de la aurícula izquierda. Los corazones se perfundieron con tampón durante un periodo de estabilización de 15 minutos, seguido por 10 minutos de perfusión con o el Comp-02 análogo agonista (100 nM) o vehículo (0,9 % de NaCl en agua). Después los corazones se sometieron a 35 minutos de isquemia sin flujo global, seguido por 40 minutos de reperfusión. La perfusión del compuesto o vehículo se mantuvo constante durante el tiempo de la reperfusión. Para analizar la recuperación de la función contráctil, se midió la presión desarrollada por el ventrículo izquierdo (LVdP) en diferentes momentos de tiempo durante la reperfusión y se expresó como el porcentaje de LVdP preisquémica. Los criterios de exclusión para los corazones fueron: (i) una LVdP inferior a 60 mmHg al final de la fase de estabilización (medición basal), (ii) una frecuencia cardíaca inferior a 260 lμm, (iii) flujo coronario inferior a 1,5 o superior a 4 ml/min y finalmente (iv) arritmias sostenidas intensas durante la fase de estabilización. Los resultados se presentan en la Fig. 1 y se expresaron como el porcentaje de la media ± EEM de LVdP preisquémica. Los datos se analizaron por la prueba de la t de Student bilateral para datos independientes y se consideraron significativos si p≤0,05*.
Resultados
La Fig. 8 muestra que la infusión continua de 100 nM del Comp-02 no indujo efectos secundarios negativos obvios. Después de la isquemia global, se redujo fuertemente la contractilidad de los corazones de control (n=5). Después de 10 min de tiempo de reperfusión, los valores de LVdP preisquémica fueron del 1 % pero volvieron gradualmente a aproximadamente el 18 % después de 40 minutos de reperfusión. A diferencia, los corazones tratados con el Comp-02 (n=5) mostraron recuperación posisquémica significativamente mejorada de la función de contractilidad en comparación con el grupo de control. Momentos de tiempo tempranos (10 minutos) así como tardíos (40 minutos) durante la fase de reperfusión mostraron una mejor recuperación funcional con 18 % y 59 % de los valores de LVdP preisquémica, respectivamente.
Ejemplo 12: Efecto cardioprotector de análogos de 17,18-EEQ fuertes sobre cardiom iocitos primarios aislados
Materiales y métodos
Se indujo lesión isquémica in vitro en un cultivo de cardiomiocitos primarios neonatales de ratón por privación de oxígeno-glucosa durante 18 horas y un periodo de reoxigenación de 24 horas en una estufa de incubación humidificada con 5 % de CO2/ 95 % de aire. Los cardiomiocitos se incubaron con los compuestos de prueba durante 4 horas antes de la inducción de la privación de oxígeno-glucosa (OGD). Los compuestos de prueba también estuvieron presentes durante el ataque por OGD y durante el periodo de reoxigenación de 24 h. Después del periodo de reoxigenación, el número de células se evaluó por tinción de Hoechst 33342, la apoptosis se midió determinando la activación de caspasa 3/7 y la integridad de la membrana celular o necrosis se midió como la liberación de LDH.
Los datos se expresaron como media ± DE de tres pocillos separados y se hicieron comparaciones individuales con la prueba de la t de Student (programa SigmaPlot 9.0). Los resultados se normalizaron a las células tratadas con normoxia. Significación estadística (*) p≤0,05 en comparación con las células tratadas con normoxia/DMSO y (§) células tratadas con hipoxia/DMSO.
Resultados
Las Fig. 9A a 9B muestran que el Comp-02 protegió parcialmente contra el daño inducido por OGD en cardiomiocitos primarios. Mejoró la pérdida del número de células (en un 35 % con 30 nM o en un 44 % con 10 μM) y redujo la apoptosis y necrosis inducida por OGD (en un 43 % y 29 %, respectivamente). El precursor natural del compuesto de la invención 17,18-EEQ pareció menos eficaz, ya que no afectó significativamente el número de células (a 30 nM y 10 μM) y redujo la apoptosis solo a alta concentración (10 μM, 43 %), pero no a la baja concentración probada (30 nM). Sin embargo, para prevenir la necrosis celular inducida por OGD-reoxigenación, como se probó por la liberación de LDH, pareció que el Comp-02 y 17,18-EEQ tenían eficacia similar. El Comp-02 redujo la necrosis celular en un 43 % (30 nM) y en un 45 % (10 μM), respectivamente. Comparablemente, 17,18-EEQ redujo la liberación de LDH en un 41 % (30 nM) y en un 37 % (10 μM), respectivamente, véase la Fig. 9C.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula general (I):
P-E-I (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
P es un grupo representado por la fórmula general (II):
-(CH2)n-O-(CH2)k-X (II)
en donde
n es un número entero de 3 a 8; y
k es 0, 1 o 2; lo más preferentemente k es 1;
X repres
Figure imgf000061_0001
en:
Figure imgf000061_0002
en donde
R y R' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-C6 que se puede sustituir con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo;
R1 representa un grupo hidroxilo, alcoxi C1-C6, -NHCN, -NH(alquilo C1-C6), -NH(cicloalquilo C3-C6), -NH(arilo) o -O(alquil C1-C6-diil)O(C=O)11; R11 es un grupo alquilo C1-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro; o un grupo cicloalquilo C3-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo;
R2 representa -NHR3; -NR20R21; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; -heterocicliclo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en grupo hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 y oxo; -(Xaa)o; un mono- o disacárido, o un derivado del mismo, que se une a -C(O) por un enlace éster por la posición 1-O, 3-O o 6-O del sacárido;
o se selecciona del rupo que consiste en:
Figure imgf000062_0001
en donde
R3 representa (SO2R30); (OR31); -alcano C1-C6-diil(SO2R32); -alcano C1-C6-diil(CO2H), un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo, en donde el grupo arilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y -C(=O)Or 51; en donde el grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y -C(=O)OR51; donde el grupo cicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y -C(=O)OR51; y en donde el grupo heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y -C(=O)OR51;
R30 es un alquilo C1-C6 o un grupo arilo, en donde el grupo alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, uno, dos o tres átomo de flúor o cloro, o un grupo hidroxilo; y en donde el grupo arilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6) y -N-dialquilo (C1-C6);
R31 es un grupo alquilo C1-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo; o un grupo cicloalquilo C3-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo; R32 es un grupo alquilo C1-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo; o un grupo cicloalquilo C3-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo; R20 y R21 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C1-C6 que se puede sustituir con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo; un grupo cicloalquilo C3-C6 que se puede sustituir con uno o más átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo; -alquil C1-C6-diil(CO2H) o juntos forman un heterocicloalquilo C3-C10 que se puede sustituir con uno o más grupos alquilo C1-C6, grupos alcoxi C1-C6, átomos de flúor o cloro, o grupos hidroxilo;
R22 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6; o un grupo cicloalquilo C3-C6; en donde el grupo alquilo C1-C6 0 el grupo cicloalquilo C3-C6 se sustituye opcionalmente con -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), -NH-alquil (C1-C6)diil-alcoxi C1-C6, uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, hidroxilo o alcoxi C1-C6, un grupo aralquilo, un grupo heteroalquilo o un grupo heteroalquilcicloalquilo;
R23 es -OH, -O-alquilo (C1-C3) o -N-dialquilo (C1-C3);
1 es un número entero de 1 a 10;
R24, R25 y R26 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; -C(=O)alquilo C11-C21; o -
Figure imgf000062_0002
Xaa representa Gly, un D,L-, D- o L-aminoácido convencional, un D,L-, D- o L-aminoácido no convencional, o un péptido 2- a 10-mero; y se une a -C(=O) por un enlace amida;
o es un número entero de 1 a 10;
R4 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000063_0001
R5 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de flúor o cloro; -CF3; -C(=O)OR51; -NHC(=O)R52; -C(=O)NR53R54; o -S(O2)OH;
R51 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C1-C6; o un grupo cicloalquilo C3-C6; en donde el grupo alquilo C1-C6 o el grupo cicloalquilo C3-C6 se sustituye opcionalmente con -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), -NH-alquil (C1-C6)diil-alcoxi C1-C6, uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, hidroxilo, o alcoxi C1-C6;
R52 , R53 y R54 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro; un grupo cicloalquilo C3-C6 que se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de flúor o cloro; o un grupo arilo que se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y un sustituyente oxo;
R6 y R7 representan cada uno independientemente un grupo hidroxilo; un grupo -O-alquilo (C1-C6), un grupo -O-alquenilo (C2-C6), un grupo -O-alquil (C1-C6)diilO(C=O)alquilo (C1-C6) o un grupo -O-alquil (C1-C6)diilO(C=O)alquenilo (C2-C6); en donde el grupo alquilo C1-C6 y el grupo alquenilo C2-C6 se pueden sustituir con NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, o uno, dos o tres átomos de flúor o cloro; o
R6 representa un grupo hidroxilo y R7 representa un grupo:
----O— R24
----O— R25
--- ° 1_ /
R9 representa alquilo C1-C6 o arilo; en donde el alquilo C1-C6 se sustituye opcionalmente con -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), -NH-alquil (C1-C6)diil-alcoxi C1-C6, uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, hidroxi, alcoxi C1-C6, arilo, ariloxi, -C(=O)-arilo, -C(=O)alcoxi C1-C6; y en donde el grupo arilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y un sustituyente oxo;
g es 1 o 2;
X1 representa un átomo de oxígeno; átomo de azufre; o NH;
X2 representa un átomo de oxígeno; átomo de azufre; NH; o N(CH3);
X3 representa un átomo de oxígeno; átomo de azufre; átomo de nitrógeno; átomo de carbono; o C-OH; y la línea discontinua representa un enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono;
Figure imgf000063_0002
en donde R12 y R13 están preferentemente en la configuración cis, y en donde
el anillo A en la fórmula (III) representa un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 miembros o de 6 miembros que contiene al menos un doble enlace, que incluye un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático, que se puede sustituir con de uno a tres o uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6) y -N-dialquilo (C1-C6); y L y T representan cada uno independientemente un átomo de anillo, en donde L y T son adyacentes entre sí;
R12 y R13 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, hidroxilo, -NH2, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -C(=O)-arilo, -C(=O)alquilo C1-C6 o -SO2(alquilo C1-C6); o -SO2-arilo;
en donde cualquiera del alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o arilo anterior se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxilo; o R12 y R13 se toman conjuntamente para formar un anillo de 5 miembros o de 6 miembros, cuyo anillo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil Ci-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxilo;
I es -(CH2)m-Y, en donde
m es un número entero de 3 a 6, a condición de que m sea un número entero de 3 a 5 cuando E es un grupo según la
Figure imgf000064_0001
R40, R41, R43, R44, R46, R48 y R49 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -alcoxi C1-C6, -C(=O)arilo o -C(=O)alquilo C1-C6, en donde cualquiera del alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6 o arilo anterior se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxi; o R40 y R41, o R43 y R44, se toman conjuntamente para formar un anillo de 5 miembros o de 6 miembros, cuyo anillo se puede sustituir con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxilo;
R42, R45, R47 y R50 representan cada uno independientemente un -alquilo C1-C3, en donde el alquilo C1-C3 se puede sustituir con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C3), -N-dialquilo (C1-C3), alquil C1-C3-carboniloxi-, alcoxi C1-C3-carboniloxi-, alquil C1-C3-carboniltio-, alquil C1-C3-aminocarbonil-, dialquil (C1-C3)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxilo; o R40 y R41; R43 y R44; R49 y R50 se toman conjuntamente para formar un anillo de 5 miembros o de 6 miembros, cuyo anillo se puede sustituir con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), alquil C1-C6-carboniloxi-, alcoxi C1-C6-carboniloxi-, alquil C1-C6-carboniltio-, alquil C1-C6-aminocarbonil-, dialquil (C1-C6)aminocarbonil-, átomo de flúor o cloro, e hidroxilo;
f es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que
cuando X no comprende un motivo -C(=O)O con el carbono del carbonilo en posición alfa o beta con el átomo de oxígeno de la fórmula general (II), Y es una oxamida, un carbamato o una carbamida, preferentemente Y es una oxamida como se ha definido anteriormente.
2. El compuesto según la reivindicación 1,
con la condición adicional de que
cuando n es 3, 5, 6, 7 u 8, k es 1 y E es un grupo según la fórmula general (III) o fórmula general (IV), en donde cada uno de R12 y R13 es un átomo de hidrógeno;
P representa un grupo:
-(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81;
en donde
X81 representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000064_0002
R1' se define como R1 anteriormente;
R2' representa -NHR3'; -OR22'; -(OCH2-CH2)i-R23; un mono- o disacárido, o un derivado del mismo, que se une a -C(=O) por un enlace éster por la posición 1 -O, 3-O o 6-O del sacárido;
o en donde R2 se selecciona del rupo que consiste en:
Figure imgf000064_0003
Figure imgf000065_0001
en donde
R3' representa (SO2R30); (OR31); -alcano Ci-C6-diil(SO2R32); o -alcano Ci-C6-diil(CO2H);
R22' es un hidrógeno o un grupo cicloalquilo C3-C6, que se sustituye opcionalmente con -NH2, -NH-alquilo (C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6), -NH-alquil (C1 -C6)diil-alcoxi C1-C6, uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, hidroxi o alcoxi C1-C6; R23 y i son como se han definido anteriormente;
R24, R25 , R25 y R27 son como se han definido anteriormente;
R4' se define como R4 anteriormente; y h se define como antes;
R6' y R7' se definen como R6 y R7 *anteriormente;
R9' se define como R9 anteriormente; R9" representa arilo que se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y un sustituyente oxo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde X es
Figure imgf000065_0002
en donde R2 es -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; un mono- o disacárido, o un derivado del mismo, que se une a -C(=O) por un enlace éster por la posición 1 -O, 3-O o 6-O del sacárido;
o en donde R2 se selecciona del rupo que consiste en:
Figure imgf000065_0003
en donde R23 y i son como se han definido anteriormente;
y en donde R22, y R23 a R27, son como se definen en la reivindicación 1.
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X es -C(=O)OH o una sal adecuada del ácido carboxílico, preferentemente un ácido carboxílico libre.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Y es una de las oxamidas definidas según la reivindicación 1.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 5, en donde X es
Figure imgf000065_0004
en donde R2 es -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; un mono- o disacárido, o un derivado del mismo, que se une a -C(=O) por un enlace éster por la posición 1 -O, 3-O o 6-O del sacárido;
o en donde R2 se selecciona del rupo que consiste en:
Figure imgf000065_0005
en donde
Figure imgf000065_0006
i son como se definen en la reivindicación 1, y en donde Y es una de las oxamidas definidas según la reivindicación 1.
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X es C(=O)OH, preferentemente el ácido carboxílico libre, e Y es una de las oxamidas definidas según la reivindicación 1.
8. El compuesto según la reivindicación 1, con la fórmula (V):
Figure imgf000066_0001
R55 representa -OH; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; un mono- o disacárido, o un derivado del mismo, que se une a -C(=O) por un enlace éster por la posición 1-O, 3-O o 6-O del sacárido;
R22, R23 y i son como se definen en la reivindicación 1, preferentemente R22 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, más preferentemente un átomo de hidrógeno e i es preferentemente 2 a 4, más preferentemente 3;
Figure imgf000066_0002
en donde R40 a R50 se definen en la reivindicación 1, preferentemente R40 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, más preferentemente un átomo de hidrógeno
R57 y R58 son hidrógeno; o forman juntos un anillo de cinco o seis miembros, preferentemente un anillo aromático, opcionalmente sustituido con de uno a tres o uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, átomo de flúor o cloro, grupo hidroxilo, grupo amino, -NH(alquilo C1-C6), -N-dialquilo (C1-C6) y un sustituyente oxo;
s es 1 o 2, con la condición de que s es 0 si R57 y R58 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros;
el doble enlace en la fórmula (V) representa un doble enlace carbono-carbono en configuración cís, si R57 y R58 son hidrógeno, o este doble enlace es parte de un anillo de cinco o seis miembros formados juntos por R57 y R58.9*
9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde
R55 representa -OH o -(OCH2-CH2)i-R23; i es 2 a 4, preferentemente i es 3; R23 preferentemente es OH;
Y es una oxamida, una carbamida o un carbamato, preferentemente una oxamida, carbamida o carbamato sustituido con alquilo C1-C6;
R57 y R58 son ambos H, o juntos forman un anillo aromático de cinco o seis miembros sustituido o no sustituido, preferentemente forman un anillo de bencilo sustituido o no sustituido; y s es 1 o s es 0 si R57 y R58 forman juntos un anillo aromático de cinco o seis miembros sustituido o no sustituido.
10. Los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000066_0003
Figure imgf000067_0001

Figure imgf000068_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, con la fórmula (VI)
Figure imgf000068_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con un excipiente fisiológicamente aceptable.
13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o la composición farmacéutica según la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, seleccionadas preferentemente del grupo que consiste en fibrilación auricular, arritmia ventricular, insuficiencia cardíaca, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca de inadaptación y arritmias cardíacas que incluyen extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular, taquicardia ventricular maligna, taquicardia auricular, aleteo auricular y fibrilación auricular, cardiomiopatía dilatada y enfermedad cardíaca hipertensiva, seleccionadas preferentemente del grupo que consiste en fibrilación auricular, taquicardia auricular, arritmia ventricular, insuficiencia cardíaca.
14. La composición según la reivindicación 12 o el compuesto para su uso según las reivindicaciones 13, en donde el compuesto o composición se administra por vía oral, por vía tópica, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intraperitoneal, por vía intravenosa, por vía intranasal, preferentemente por vía oral o por vía intravenosa, más preferentemente por vía oral.
15. El compuesto o composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, en donde el compuesto o composición es una forma farmacéutica seleccionada del grupo que consiste en un espray, un aerosol, una espuma, un inhalante, un polvo, un comprimido, una cápsula, una cápsula de gelatina blanda, un té, un jarabe, un gránulo, un comprimido masticable, un bálsamo, una crema, un gel, un supositorio, una pastilla para chupar, una composición liposómica y una disolución adecuada para inyección.
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