CN108349880A - 用于治疗心脏疾病的cyp类花生酸代谢稳健类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据通式(I)的化合物，其是从ω‑3多不饱和脂肪酸(n‑3PUFA)衍生的生物活性脂质介质的代谢稳健类似物。本发明还涉及含有一种或更多种这些化合物的组合物和这些化合物或组合物用于治疗或预防心血管疾病的用途。

Description

用于治疗心脏疾病的CYP类花生酸代谢稳健类似物
本发明涉及根据通式(I)的化合物，其是衍生自ω-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFA)的生物活性脂质介质的代谢稳健类似物。本发明还涉及含有这些化合物中的一种或更多种的组合物，以及涉及这些化合物或组合物用于治疗或预防心血管疾病的用途。
发明背景
ω-6多不饱和脂肪酸和ω-3多不饱和脂肪酸(n-6 PUFA和n-3 PUFA)是哺乳动物饮食的必需成分。生物学上最重要的n-3 PUFA是二十碳五烯酸(EPA，20:5n-3)和二十二碳六烯酸(DHA，22:6n-3)。饮食的n-3 PUFA对影响正常健康和慢性疾病的各种生理过程有影响，例如调节血脂水平、心血管和免疫功能、炎症、胰岛素作用、神经元发育和视功能。
摄入n-3 PUFA会使其分布到体内几乎每个细胞，并影响膜组成和功能、类花生酸合成、信号传送以及调节基因表达。
流行病学、临床和实验研究表明鱼油n-3 PUFA(EPA和DHA)预防心血管疾病。n-3PUFA降低冠心病的死亡率和心脏性猝死的发生率。
预防室性心律失常可能是心肌梗死后和心力衰竭患者通过n-3 PUFA预防心脏性猝死的主要原因。在心房颤动的人体研究中也观察到n-3 PUFA的显著抗心律失常作用。n-3PUFA的潜在心脏益处进一步延伸到预防和治疗充血性心力衰竭和动脉粥样硬化以及降低一般风险因素例如甘油三酯和促炎性细胞因子的高血浆水平。
此外，流行病学和实验研究表明，n-3 PUFA的消耗与黄斑变性风险降低以及结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和其他癌症的较低发病率相联系。预防黄斑变性和癌症的主要共同机制在于n-3 PUFA抑制病理性血管生成的能力。EPA和DHA抑制血管通透性和炎症。血管生成是肿瘤生长和转移中的必需步骤，其被n-6PUFA和n-6PUFA衍生的代谢物促进，但被n-3PUFA和n-3 PUFA衍生的代谢物抑制。
此外，PUFA最重要的生物学作用之一是提供用于产生可以调节许多功能的生物活性脂肪酸代谢物的前体。例如，花生四烯酸(AA；20:4，n-6)被细胞色素P450(CYP)酶代谢成具有强效生物活性的几类氧化代谢物。主要代谢物包括20-羟基二十碳四烯酸(20-HETE)和一系列区域异构和立体异构的环氧二十碳三烯酸(EET)。CYP4A和CYP4F同种型产生20-HETE，以及CYP2C和CYP2J同种型产生EET。
已知的是EPA(20:5，n-3)和DHA(22:6，n-3)可以用作代谢AA的CYP同种型的替代底物(Arnold C.等人，J Biol Chem.2010年10月22日，285(43)：32720-33；Fischer R.等人，JLipid Res.2014年3月16日，55(6)：1150-1164)。将AA环氧化成EET的CYP2C和CYP2J亚家族成员将EPA代谢成环氧二十碳四烯酸(EEQ)，并将DHA代谢成环氧二十二碳五烯酸(EDP)。区分EPA和DHA与AA的ω-3双键是大多数环氧化酶攻击的优选位点，这使得形成作为主要代谢物的17,18-EEQ和19,20-EDP。将AA羟基化成20-HETE的CYP4A和CYP4F同种型将EPA代谢成20-羟基二十碳五烯酸(20-HEPE)，并将DHA代谢成22-羟基二十二碳六烯酸(22-HDHA)。将AA主要转化成19-HETE的CYP1A1、CYP2E1和其他同种型显示对EPA和DHA的显著ω-3环氧化酶活性。人CYP1A1变异体导致差异化的二十碳五烯酸代谢物模式。细胞色素P450依赖型二十碳五烯酸代谢物是新的BK通道活化剂。CYP依赖型n-3PUFA代谢的显著特征是n-3双键的优选环氧化，其区分了EPA和DHA与AA。产生的代谢物——由EPA产生的17,18-EEQ和由DHA产生的19,20-EDP的独特之处在于：在一系列AA产物中没有同系物。与CYP同种型的底物特异性一致，饮食的EPA/DHA补充剂在大鼠的、推测也在人的所有主要器官和组织中导致AA-到EPA和DHA衍生的环氧-和ω-羟基代谢物的显著转化。
EET和20-HETE在调节各种心血管功能方面发挥重要作用(Roman RJ.,PhysiolRev.2002；82:131-85)。已经证明了在Ang II诱发的高血压和终器损伤的双转基因大鼠(dTGR)模型中(Luft等人,Hypertension.1999；33:212-8)，Ang II诱发的高血压与CYP依赖型AA代谢的下调相关(Kaergel等人,Hypertension.2002；40:273-9)。转基因大鼠携带人肾素和血管紧张肽原基因，局部地产生Ang II，并进展成显著的高血压、心肌梗死和蛋白尿。在8周龄之前，这些动物死于心肌衰弱和肾衰竭。该模型显示了Ang II诱发的炎症的严重特征。活性氧物质被生成，转录因子NF-κB和AP-1被活化，并且带有这些转录因子结合位点的基因被活化。
最近，已经证明了二十碳五烯酸(EPA)补充剂显著降低dTGR的死亡率(Theuer等人,Kidney Int.2005；67:248-58)。此外，已经证明了dTGR基于AngII诱发的电重构发展室性心律失常(Fischer等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol.2007；293:H1242-1253)。用PPAR-α活化剂处理dTGR大鼠强烈地诱发CYP2C23依赖型EET产生并预防高血压和终器损伤(Muller等人,Am J Pathol.2004；164:521-32)。
用纯EPA-乙酯和DHA-乙酯的混合物(来自德国汉诺威Solvay Arzneimittel的Omacor)长期喂养dTGR(从4周龄至7周龄)在该血管紧张素II诱发的高血压模型中改善了心脏的电重构。特别地，EPA和DHA降低了死亡率，抑制了心律失常的诱发性并且预防间隙连接蛋白43连接重构(Fischer等人，Hypertension.2008Feb；51(2):540-6)。一般来说，CYP依赖型类花生酸必须被认为是第二信使：EET和20-HETE在从膜磷脂细胞外信号诱发释放AA后(通过磷脂酶A2)由CYP酶产生，并且在调节离子转运、细胞增殖和炎症的信号通路的情况下发挥作用。根据饮食，n-3 PUFA部分取代磷脂sn2位的AA，从而可以在随后的信号传送途径中成为替代分子。
关于心脏中CYP依赖型类花生酸的生物活性的少量研究表明EET和20-HETE在调节L型Ca2+和肌膜和线粒体ATP敏感型钾(KATP)通道中的重要作用。在心肌细胞中，当抑制EET产生时L型Ca2+电流和细胞短路减少，并且这些作用可以通过加入11,12-EET逆转(Xiao等人,JPhysiol.1998；508(Pt3):777-92)。EET还显示活化心脏KATP通道。这种作用是高度立体选择性的：只有11,12-EET的S,R-对映体而不是R,S-对映体是有效的(Lu等人,MolPharmacol.2002；62:1076-83)。产生EET的人CYP2J2的超表达通过活化KATP通道导致转基因小鼠心脏的改进的缺血后功能恢复(Seubert等人,Circ Res.2004；95:506-14)。20-HETE似乎通过作为内源性KATP通道阻断剂发挥相反作用(Gross等人,J Mol Cell Cardiol.2004；37:1245-9；Nithipatikom等人,Circ Res.2004；95:e65-71)。
目前已知的EPA和DHA衍生的CYP代谢物的生物活性部分地类似于其AA衍生的配对物的那些，出现部分独特的效果，或甚至可能产生相反的效果(Westphal等人，Prostaglandins Other Lipid Mediat.2011；96：99-108)。所有三种PUFA的环氧代谢物都具有血管舒张性质，由此在一些血管床中EEQ和EDP的效力可能超过EET的效力(Lauterbach等人，Hypertension，2002；39：609-13)。首先呈现了11,12-EET和14,15-EET的抗炎效果，但该抗炎效果也由EPA环氧化物以17,18-EEQ为例发挥(Morin等人,Am J Respir Cell MolBiol.2010；43：564-575)。17,18-EEQ和19,20-EDP抑制Ca2+-和异丙肾上腺素诱发的新生心肌细胞的收缩性增加，表明这些代谢物可以作为上述EPA和DHA的抗心律失常作用的内源性介质(Arnold等人,J Biol Chem.2010Oct22；285(43)：32720-33)。最近描述了化学合成的化合物，其在新生心肌细胞中具有17,18-EEQ的抗心律失常特性并在心肌梗死的大鼠模型中减少室性快速性心律失常(Falck等人,J Med Chem.2011Jun 23；54(12):4109-18；WO2010/081683A1，还公布为美国专利公布2012/0122972)。17,18-EEQ和19,20-EDP的形成还可能有助于n-3 PUFA的抗血栓形成作用(Jung等人,Clin Hemorheol Microcirc.2012；52(2-4):403-16)。此外，有证据表明CYP依赖型环氧代谢物在上述病理性血管生成过程中调节n-6PUFA和n-3 PUFA的相反作用中发挥重要作用，因此AA衍生的EET促进肿瘤血管生成和转移(Panigrahy等人，J Clin Invest.2012；122：178-191)。相反，19,20-EDP和其他区域异构DHA-环氧化物抑制癌变发生中的这些关键事件(Zhang等人，Proc Natl Acad Sci U SA.2013；110：6530-6535)。
尽管n-3 PUFA衍生的CYP代谢物例如17,18-EEQ和19,20-EDP在调节哺乳动物体内的n-3 PUFA的有益作用中起到重要作用，但因为它们有限的生物利用度以及化学和代谢不稳定性，所以它们不被用作治疗剂。这些n-3PUFA的环氧代谢物易于自氧化、被可溶性环氧化物水解酶而快速失活、以及被β-氧化降解。最终，用于治疗或预防与增殖、病理性血管生成、高血压、凝血、免疫功能、心力衰竭和心律失常相关的病症和疾病的新试剂取得了相当大的关注，因为这些病症导致患者的大量死亡，许多目前使用的药物的施用与复杂的药物相互作用和许多不良副作用有关。
因此，本发明的根本问题在于提供新的化合物，优选新的和改进的n-3 PUFA代谢物的类似物。本发明的一个问题是提供改进的化合物，其对由环氧化物水解酶导致的失活是稳定的，其较不易被自氧化，并且优选是抗心房纤颤、抗室性心律失常或抗心力衰竭的。
在第一个方面中，通过提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐来解决以上问题：
P-E-I (I)
其中
P是由通式(II)表示的基团：
-(CH2)n-O-(CH2)k-X (II)
其中
n是0或3至8的整数；
k是0、1或2；优选的条件是当n是0时，k是1，最优选k是1；
X表示CH2OH、CH2OAc、CH(O)或选自以下基团的基团：
优选X是
其中
R和R’各自独立地表示氢原子；或可以被一个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代的C1-C6烷基基团；
R1表示羟基基团、C1-C6烷氧基、-NHCN、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C6环烷基)、-NH(芳基)、或-O(C1-C6烷二基)O(C＝O)R11；R11是任选地被一个或更多个氟原子或氯原子取代的C1-C6烷基基团；或任选地被一个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代的C3-C6环烷基基团；
R2表示-NHR3；-NR20R21；-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；-C3-C10-杂环基，其任选地被独立地选自羟基基团、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、以及氧代-(Xaa)o的1个、2个或3个取代基取代；经由糖的1-O-位、3-O-位、或6-O-位通过酯键与-C(O)连接的单糖、或二糖、或其衍生物；
或选自以下基团：
其中
R3表示(SO2R30)；(OR31)；-C1-C6烷二基(SO2R32)；-C1-C6烷二基(CO2H))；芳基基团，其优选苯基、杂芳基基团、优选包含1个环和5个或6个环原子的杂芳基基团；环烷基基团，其优选C3至C10环烷基、或杂环烷基基团优选包含1个或2个环体系的杂环烷基基团、更优选C3至C10杂环烷基；其中芳基基团任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和-C(＝O)OR51的1个、2个或3个取代基取代；其中杂芳基基团任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和-C(＝O)OR51的1个、2个或3个取代基取代；其中环烷基基团任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和-C(＝O)OR51的1个、2个或3个取代基取代；并且其中杂环烷基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和-C(＝O)OR51的取代基取代；
R30是C1-C6烷基或芳基基团，其中C1-C6烷基基团任选地被-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰氧基-、C1-C6烷氧基羰氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、1个、2个或3个氟原子或氯原子、或羟基基团取代；其中芳基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6)二烷基的取代基取代；
R31是C1-C6烷基基团，其任选地被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；或C3-C6环烷基基团，其任选地被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；
R32是C1-C6烷基基团，其任选地被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；或C3-C6环烷基基团，其任选地被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；
R20和R21各自独立地表示氢原子；C1-C6烷基基团，其可以任选地被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；C3-C6环烷基基团，其可以任选地被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；或-C1-C6烷二基(CO2H)；或一起形成C3-C10-杂环烷基，优选C5-C6-杂环烷基，其中所述C3-C10-杂环烷基可以被1个或更多个C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、氟原子或氯原子或羟基基团取代；
R22是氢原子、C1-C6烷基基团；或C3-C6环烷基基团；其中C1-C6烷基基团或C3-C6环烷基基团任选地被-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、-NH(C1-C6)烷二基-C1-C6烷氧基、1个、2个或3个氟原子或氯原子、羟基、或C1-C6烷氧基、芳烷基基团、杂烷基基团、或杂烷基环烷基基团取代；
R23是-OH、-O(C1-C3)烷基或-N(C1-C3)二烷基；
i是1至10的整数，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选2至4；
R24、R25和R26各自独立地表示氢原子；-C(＝O)C11-C21烷基；或-C(＝O)C11-C21烯基；
R27表示-OH；-O(CH2)2NH2、-OCH2-[CH(NH2)(CO2H)]、-O(CH2)2N(CH3)3；或
Xaa表示Gly，常见的D,L-、D-或L-氨基酸，非常见的D,L-、D-或L-氨基酸，或2-至10-聚肽；并且通过酰胺键与-C(＝O)连接；
o是1至10的整数，即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R4选自以下基团：
h是0、1或2；
R5表示氢原子；氟原子或氯原子；-CF3；-C(＝O)OR51；
-NHC(＝O)R52；-C(＝O)NR53R54；或-S(O2)OH；
R51表示氢原子；C1-C6烷基基团；或C3-C6环烷基基团；其中C1-C6烷基基团或C3-C6环烷基基团任选地被-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、-NH(C1-C6)烷二基-C1-C6烷氧基、1个、2个或3个氟原子或氯原子、羟基、或C1-C6烷氧基取代；
R52、R53和R54各自独立地表示C1-C6烷基基团，其任选地被一个或更多个氟原子或氯原子取代；C3-C6环烷基基团，其任选地被一个或更多个氟原子或氯原子取代；或芳基基团，其任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基、以及氧取代基的1个、2个或3个取代基取代；
R6和R7各自独立地表示羟基基团；-O(C1-C6)烷基基团、-O(C2-C6)烯基基团、-O(C1-C6)烷二基O(C＝O)(C1-C6)烷基基团、或-O(C1-C6)烷二基O(C＝O)(C2-C6)烯基基团；其中C1-C6烷基基团和C2-C6烯基基团可以被NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰氧基-、C1-C6烷氧基羰氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、或1个、2个或3个氟原子或氯原子取代；或
R6表示羟基基团，R7表示以下基团：
R9表示C1-C6烷基或芳基；其中C1-C6烷基任选地被-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、-NH(C1-C6)烷二基-C1-C6烷氧基、1个、2个或3个氟原子或氯原子、羟基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-C6烷氧基取代；其中芳基基团任选地被1个、2个或3个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和氧取代基的取代基取代；
g是1或2；
X1表示氧原子；硫原子；或NH；
X2表示氧原子；硫原子；NH；或N(CH3)；
X3表示氧原子；硫原子；氮原子；碳原子；或C-OH；虚线表示碳-碳键或碳-碳双键；
E是由通式(III)或(IV)表示的基团：
其中R12和R13优选为顺式构型，并且其中
式(III)中的环A表示包含至少一个双键的5元或6元碳环或杂环，其包括芳香族碳环或杂环，其可以被1个至3个或1个至4个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6)二烷基的取代基取代；并且L和T各自独立地表示环原子，其中L和T彼此相邻；
R12和R13各自独立地表示氢原子、氟原子、羟基、-NH2、C1-C6-烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-C6烷基、或-SO2(C1-C6烷基)-；或-SO2芳基；其中前述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或芳基中的任一个任选地被1个、2个或3个独立地选自-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰氧基-、C1-C6烷氧基羰氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、以及羟基的取代基取代；或R12和R13一起形成5元环或6元环，所述环任选地被1个、2个或3个独立地选自-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰氧基-、C1-C6烷氧基羰氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子和羟基的取代基取代：
I是-(CH2)m-Y，其中
m是3至6的整数，条件是当E是根据通式(III)的基团时，m是3至5的整数；
Y表示-U-V-W-(CH2)p-(CH3)q，其中p是0至6的整数；q是0或1；U不存在或选自CH、CH2和NR40，条件是如果U与V和W一起形成环氧基基团，则U仅是CH；V选自-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-O-和-S-；W选自CH、CH2和NR40，条件是如果W与U和V一起形成环氧基基团，则W仅是CH；
或者Y表示选自以下基团的基团：
其中
R40、R41、R43、R44、R46、R48和R49各自独立地表示氢原子、-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C(＝O)芳基、或-C(＝O)C1-C6烷基，其中前述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或芳基中的任一个任选地被独立地选自-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰氧基-、C1-C6烷氧基羰氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、以及羟基的1个、2个或3个取代基取代；或R40和R41、或R43和R44一起形成5元环或6元环，所述环可以被独立地选自-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰氧基-、C1-C6烷氧基羰氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、以及羟基的1个、2个或3个取代基取代；
R42、R45、R47和R50各自独立地表示-C1-C3烷基，其中C1-C3烷基可以被独立地选自-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-N(C1-C3)二烷基、C1-C3烷基羰氧基-、C1-C3烷氧基羰氧基-、C1-C3烷基羰基硫基-、C1-C3烷基氨基羰基-、二(C1-C3)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、以及羟基的1个、2个或3个取代基取代；或R40和R41；R43和R44、R49和R50一起形成5元环或6元环，所述环可以被独立地选自-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰氧基-、C1-C6烷氧基羰氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、以及羟基的1个、2个或3个取代基取代；
f是0至2的整数；
条件是
当X不包含羰基碳在通式(II)的氧原子的α或β位上的-C(＝O)O-基时，Y是草酰胺、氨基甲酸酯或脲，优选Y是如上文定义的草酰胺。
在优选的实施方案中，本发明的化合物是如上文描述的化合物，其条件还是
当n是3、5、6、7或8时，k是1，且E是根据通式(III)或通式(IV)的基团，其中R12和R13中的每一个均是氢原子；
P表示以下基团：
-(CH2)3-O-(CH2)-X81；-(CH2)5-O-(CH2)-X81；
其中
X81表示选自以下的基团：
R1’如上文R1所定义；
R2’表示-NHR3’；-OR22’；-(OCH2-CH2)i-R23；经由糖的1-O-位、3-O-位或6-O-位通过酯键与-C(＝O)连接的单糖、或二糖、或其衍生物；
或其中R2选自以下基团：
其中
R3’表示(SO2R30)；(OR31)；-C1-C6烷二基(SO2R32)；或-C2-C6烷二基(CO2H)；
R22’是氢或C3-C6环烷基基团，其任选地被-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、-NH(C1-C6)烷二基-C1-C6烷氧基、1个、2个或3个氟原子或氯原子、羟基、或C1-C6烷氧基取代；
R23和i如上文所定义；
R24、R25、R26和R27如上文所定义；
R4’如上文R4所定义；h如上文所定义；
R6’和R7’如上文R6和R7所定义；
R8”和R8”如上文R8和R8’所定义；
R9’如上文R9所定义；R9”表示芳基，其任选地被1个、2个或3个独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和氧取代基的取代基取代。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物是一种化合物，其中X是
其中R2是-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；经由糖的1-O-位、3-O-位、或6-O-位通过酯键与-C(＝O)连接的单糖、或二糖、或其衍生物；
或其中R2选自以下基团：
其中R23和i如上文所定义，优选地i是3；
其中R22、R23至R27如权利要求1中所定义，优选地R22是氢原子或C1-C6烷基基团，更优选是氢原子。
在一个实施方案中，R3不是芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团、或杂环烷基基团。
在一个实施方案中，R20和R21不一起形成C3-C10-杂环烷基。
在一个实施方案中，X不是
在一个实施方案中，R2不是-C3-C10-杂环基。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物是一种化合物，其中X是更优选是在该实施方案中，更优选的是Y是上文所定义的草酰胺中的一种。
在还更优选的实施方案中，本发明的化合物是一种化合物，其中X是C(＝O)OH或羧酸的合适盐，优选是游离羧酸。
在还更优选的实施方案中，本发明的化合物是一种化合物，其中X是在该实施方案中，特别优选的是g是2。该优选实施方案的另一个优选实施方案是其中R9表示C1-C6烷基，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，优选甲基，或芳基，优选苯基的一种化合物；其中所述C1-C6烷基任选地被-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、-NH(C1-C6)烷基二基-C1-C6烷氧基、1个、2个或3个氟原子或氯原子、羟基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-C6烷氧基取代；其中所述芳基任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和氧取代基的1个、2个或3个取代基取代。在该实施方案中，k优选是1或2；更优选k是1。在这种情况下，优选的是n是0。在该实施方案中，更优选的是Y是上文定义的草酰胺中的一种。
在还更优选的实施方案中，本发明的化合物是一种化合物，其中X是在该实施方案中，羟基基团可以在对位、间位或邻位，优选在对位。在该实施方案中，还优选的是R5是氢。在该实施方案中，更优选的是Y是上文定义的草酰胺中的一种。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的化合物是一种化合物，其中Y是上文定义的草酰胺中的一种。
进一步优选的是，本发明的化合物是一种化合物，其中X是其中R2是-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；经由糖的1-O-位、3-O-位或6-O-位通过酯键与-C(＝O)连接的单糖、或二糖、或其衍生物；或其中R2选自以下基团：
其中R22、R23至R27和i如上文所定义，优选地R22是氢原子或C1-C6烷基基团，更优选是氢原子，优选i是2至4，更优选3，其中Y优选是上文所定义的草酰胺中的一种。
更优选的是，本发明的化合物是一种化合物，其中X是
其中R2是-C3-C10-杂环基，其任选地独立被地选自羟基基团、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和含氧取代基的1个、2个或3个取代基取代。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物是一种化合物，其中X是C(＝O)OH，优选是游离羧酸，Y优选是上文所定义的草酰胺中的一种。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的化合物是下式(V)的一种：
其中
R55表示-OH；-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；经由糖的1-O-位、3-O-位、或6-O-位通过酯键与-C(＝O)连接的单糖、或二糖、或其衍生物；
R22、R23和i所上文所定义，优选地R22是氢原子或C1-C6烷基基团，更优选是氢原子，i优选是2至4，更优选3；
Y表示选自以下基团的基团：
其中R40至R50如上文所定义，优选R40是氢原子或C1-C6烷基基团，更优选是氢原子；
R57和R58是氢；或一起形成5元环或6元环，优选芳香族环，其任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和氧取代基的1至3个或1至4个取代基取代；
s是0、1或2，条件是如果R57和R58一起形成五元环或六元环，则s是0；
如果R57和R58是氢，则式(V)中的双键表示顺式构型的碳-碳双键，或者该双键是由R57和R58一起形成的五元环或六元环的一部分。
在进一步的最优选实施方案中，式(V)的化合物是其中具有以下结构的那些
R55表示-OH或-(OCH2-CH2)i-R23；i是2至4，优选i是3；R23优选是OH；
Y是草酰胺、脲或氨基甲酸酯，优选C1-C6烷基取代的草酰胺、脲或氨基甲酸酯；
R57和R58均是H，或一起形成经取代或未经取代的五元或六元芳香族环，优选形成经取代或未经取代的苄基环；和
如果R57和R58一起形成经取代或未经取代的五元或六元芳香族环，则s是1或s是0。
本发明最优选的具体化合物是选自以下的那些化合物或其药学上可接受的盐：
在上述化合物中，最优选的是下式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐
本发明的化合物具有下文在实验部分证明的优点，即它们对于治疗心脏疾病是有效的。它们对于药物制剂和施用于需要其的对象同时是代谢稳健的。
使用标准命名法一般地描述本文所描述的化合物。对于具有不对称中心的化合物，应当理解的是，除非另有说明，涵盖所有光学异构体及其混合物。具有两种或更多种不对称元素的化合物也可以作为非对映体的混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z-和E-形式出现，除非另有说明，化合物的所有异构形式包括在本发明中。当化合物以各种互变异构形式存在时，所列举的化合物不限于任何一种特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。所列举的化合物还旨在涵盖其中一个或更多个原子被同位素替代的化合物，所述同位素即具有相同原子序数但不同质量数的原子。举通常的实例来说，但不限于此，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
根据本文提供的化学式的具有一个或更多个立体异构中心的化合物具有至少50％的对映体过量。例如，这种化合物可以具有至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少98％的对映体过量。化合物的一些实施方案具有至少99％的对映体过量。明显的是，单一对映体(光学活性形式)可以通过不对称合成，由光学纯前体合成，生物合成例如使用经修饰的CYP102(CYP BM-3)，或通过拆分外消旋体例如酶拆分、或通过常规方法拆分、例如在拆分剂的存在下结晶、或使用例如手性HPLC柱进行层析得到。
本文使用包括例如P、E、I、R1至R50、X至X81和Y的变量的通式描述某些化合物。除非另外指明，这种式中的各变量独立于任何其他变量而定义，并且在式中出现超过一次的任何变量在每次出现均是独立定义的。因此，例如，如果基团显示为被0至2个R*取代，则该基团可以是未经取代的或被至多两个R*基团取代，每次出现的R*独立地选自R*的定义。而且，取代基和/或变量的组合只有当这种组合产生稳定的化合物即可以被分离、表征和测试生物活性的化合物时才是允许的。
本文公开的化合物的“药学上可接受的盐”是在本领域中通常认为适合用于与人或动物的组织接触而没有过多毒性或致癌性、优选没有刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的酸盐或碱盐。这种盐包括碱性残基例如胺的无机酸盐和有机酸盐，以及酸性残基例如羧酸的碱盐或有机盐。
合适的药学上的盐包括但不限于，酸的盐，所述酸例如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、氨基磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、帕莫酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙酸、链烷酸例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH等，在HOOC-(CH2)n-COOH中n是0至6的任何整数即0、1、2、3、4、5或6。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。本领域技术人员将进一步领会本文提供的化合物的药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的酸盐或碱盐可以通过任何常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。简单地说，可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备这种盐。通常，优选使用非水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
明显的是，式(I)的每个化合物可以但并非必须以水合物、溶剂合物或非共价复合物的形式存在。另外，各种晶体形式和多晶型在本发明的范围内，如本文提供的式(I)化合物的前药。
“前药”是可以不完全满足本文提供的化合物的结构要求的化合物，但是在施用于对象或患者后在体内被修饰以产生本文提供的式(I)的化合物。例如，前药可以是本文提供的化合物的酰化衍生物。前药包括这种化合物：其中羟基、羧基、氨基或巯基基团与在施用于哺乳动物对象时裂解以分别形成游离羟基、羧基、氨基或巯基基团的任何基团键合。前药的实例包括但不限于本文提供的化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯和苯甲酸酯衍生物。本文提供的化合物的前药可以通过使得修饰基在体内裂解以产生母体化合物的方式修饰化合物中存在的官能团来制备。
本文使用的“取代基”指与感兴趣的分子内的原子共价键合的分子部分。例如，“环取代基”可以是例如卤素、烷基基团、卤代烷基基团或本文描述的其他取代基的部分，其共价键合至作为环成员的原子，优选碳原子或氮原子。本文使用的术语“经取代的”是指指定原子上的任何一个或更多个氢被选自指定的取代基取代，条件是不超过指定原子的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物，即可以被分离、表征和测试生物活性的化合物。当取代基是氧、即＝O时，原子上的2个氢原子被取代。作为芳香族碳原子的取代基的氧基团导致-CH-转化为-C(＝O)-并丧失芳香性。例如，被氧取代的吡啶基基团是吡啶酮。
表述“任选地被取代的”指其中一个、两个、三个或更多个氢原子可以被各自的取代基彼此独立地取代的基团。
如本文所用的，术语“氨基酸”指含有一个或更多个氨基取代基例如α-、β-或γ-氨基的任何有机酸，脂肪族羧酸的衍生物。在本文使用的多肽符号中，例如Xaa5、即Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5，其中根据标准用法和惯例，Xaa1至Xaa5各自独立地选自所定义的氨基酸，左手方向是氨基末端方向，右手方向是羧基末端方向。
术语“常见氨基酸”指二十种天然存在的氨基酸，并且包括其所有立体异构体，即其D,L-、D-和L-氨基酸。这些常见氨基酸在本文中也可以通过其常规的三个字母或单字母缩写来表示，并且其缩写遵循常规用法(参见例如Immunology—A Synthesis,第2版,E.S.Golub和D.R.Gren编著,Sinauer Associates,Sunderland Mass(1991))。
术语“非常见氨基酸”是指非天然氨基酸或化学氨基酸类似物，例如α,α-二取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、高氨基酸、脱氢氨基酸、芳香族氨基酸(除苯丙氨酸，酪氨酸和色氨酸以外)以及邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸或对氨基苯甲酸。非常见氨基酸还包括具有以1,3或更大取代模式分离的氨基和羧基官能团的化合物，例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、Freidinger内酰胺、双环二肽(BTD)、氨基甲基苯甲酸和本领域众所周知的其他化合物。还可以使用Statine样电子等排体、羟基亚乙基电子等排体、经还原的酰胺键电子等排体、硫代酰胺电子等排体、尿素电子等排体、氨基甲酸酯电子等排体、硫醚电子等排体、乙烯基电子等排体和本领域已知的酰胺键电子等排体。类似物或非常见氨基酸的使用可以提高所添加的肽的稳定性和生物半衰期，因为它们在生理条件下更耐受分解。本领域技术人员会知道可以进行的相似类型的取代。可以用作肽的合适构造子的非常见氨基酸的非限制性列表及其标准缩写(括号中)如下：α-氨基丁酸(Abu)、L-N-甲基丙氨酸(Nmala)、α-氨基-α-丁酸甲酯(Mgabu)、L-N-甲基精氨酸(Nmarg)、氨基环丙烷(Cpro)、L-N-甲基天冬酰胺(Nmasn)、L-N-甲基天冬氨酸羧酸盐(Nmasp)、氨基异丁酸(Aib)、L-N-甲基半胱氨酸(Nmcys)、氨基降莰基(Norb)、L-N-甲基谷氨酰胺(Nmgln)、L-N-甲基谷氨酸羧酸盐(Nmglu)、环己基丙氨酸(Chexa)、L-N-甲基组氨酸(Nmhis)、环戊基丙氨酸(Cpen)、L-N-甲基异亮氨酸(Nmile)、L-N-甲基亮氨酸(Nmleu)、L-N-甲基赖氨酸(Nmlys)、L-N-甲基蛋氨酸(Nmmet)、L-N-甲基正亮氨酸(Nmnle)、L-N-甲基正缬氨酸(Nmnva)、L-N-甲基鸟氨酸(Nmorn)、L-N-甲基苯丙氨酸(Nmphe)、L-N-甲基脯氨酸(Nmpro)、L-N-甲基丝氨酸(Nmser)、L-N-甲基苏氨酸(Nmthr)、L-N-甲基色氨酸(Nmtrp)、D-鸟氨酸(Dorn)、L-N-甲基酪氨酸(Nmtyr)、L-N-甲基缬氨酸(Nmval)、L-N-甲基乙基甘氨酸(Nmetg)、L-N-甲基-叔丁基甘氨酸(Nmtbug)、L-正亮氨酸(Nle)、L-正缬氨酸(Nva)、α-甲基-氨基异丁酸酯(Maib)、α-甲基-γ-氨基丁酸酯(Mgabu)、D-a-甲基丙氨酸(Dmala)、α-甲基环己基丙氨酸(Mchexa)、D-α-甲基精氨酸(Dmarg)、α-甲基环戊基丙氨酸(Mcpen)、D-α-甲基天冬酰胺(Dmasn)、α-甲基-α-萘基丙氨酸(Manap)、D-α-甲基天冬氨酸酯(Dmasp)、α-甲基青霉胺(Mpen)、D-α-甲基半胱氨酸(Dmcys)、N-(4-氨基丁基)甘氨酸(Nglu)、D-α-甲基谷氨酰胺(Dmgln)、N-(2-氨基乙基)甘氨酸(Naeg)、D-α-甲基组氨酸(Dmhis)、N-(3-氨基丙基)甘氨酸(Norn)、D-α-甲基异亮氨酸(Dmile)、N-氨基-α-丁酸甲酯(Nmaabu)、D-α-甲基亮氨酸(Dmleu)、α-萘基丙氨酸(Anap)、D-α-甲基赖氨酸(Dmlys)、N-苄基甘氨酸(Nphe)、D-α-甲基蛋氨酸(Dmmet)、N-(2-氨基甲酰乙基)甘氨酸(Ngln)、D-α-甲基鸟氨酸(Dmorn)、N-(氨基甲酰甲基)甘氨酸(Nasn)、D-a-甲基苯丙氨酸(Dmphe)、N-(2-羧乙基)甘氨酸(Nglu)、D-α-甲基脯氨酸(Dmpro)、N-(羧甲基)甘氨酸(Nasp)、D-α-甲基丝氨酸(Dmser)、N-环丁基甘氨酸(Ncbut)、D-α-甲基苏氨酸(Dmthr)、N-环庚基甘氨酸(Nchep)、D-α-甲基色氨酸(Dmtrp)、N-环己基甘氨酸(Nchex)、D-α-甲基酪氨酸(Dmty)、N-环癸基甘氨酸(Ncdec)、D-α-甲基缬氨酸(Dmval)、N-环十二烷基甘氨酸(Ncdod)、D-N-甲基丙氨酸(Dnmala)、N-环辛基甘氨酸(Ncoct)、D-N-甲基精氨酸(Dnmarg)、N-环丙基甘氨酸(Ncpro)、D-N-甲基天冬酰胺(Dnmasn)、N-环十一烷基甘氨酸(Ncund)、D-N-甲基天冬氨酸酯(Dnmasp)、N-(2,2-二苯基乙基)甘氨酸(Nbhm)、D-N-甲基半胱氨酸(Dnmcys)、N-(3,3-二苯基丙基)甘氨酸(Nbhe)、D-N-甲基谷氨酰胺(Dnmgln)、N-(3-胍基丙基)甘氨酸(Narg)、D-N-谷氨酸甲酯(Dnmglu)、N-(1-羟乙基)甘氨酸(Ntbx)、D-N-甲基组氨酸(Dnmhis)、N-(羟乙基))甘氨酸(Nser)、D-N-甲基异亮氨酸(Dnmile)、N-(咪唑基乙基))甘氨酸(Nhis)、D-N-甲基亮氨酸(Dnmleu)、N-(3-吲哚基乙基)甘氨酸(Nhtrp)、D-N-甲基赖氨酸(Dnnilys)、N-甲基-γ-氨基丁酸酯(Nmgabu)、N-甲基环己基丙氨酸(Nmchexa)、D-N-甲基蛋氨酸(Dnmmet)、D-N-甲基鸟氨酸(Dnmorn)、N-甲基环戊基丙氨酸(Nmcpen)、N-甲基甘氨酸(Nala)、D-N-甲基苯基丙氨酸(Dnmphe)、N-甲基氨基异丁酸酯(Nmaib)、D-N-甲基脯氨酸(Dnmpro)、N-(1-甲基丙基)甘氨酸(Nile)、D-N-甲基丝氨酸(Dnmser)、N-(2-甲基丙基)甘氨酸(Nleu)、D-N-甲基苏氨酸(Dnmthr)、D-N-甲基色氨酸(Dnmtrp)、N-(1-甲基乙基)甘氨酸(Nval)、D-N-甲基酪氨酸(Dnmtyr)、N-甲基-萘基丙氨酸(Nmanap)、D-N-甲基缬氨酸(Dnmval)、N-甲基青霉胺(Nmpen)、γ-氨基丁酸(Gabu)、N-(对羟基苯基)甘氨酸(Nhtyr)、L-/-丁基甘氨酸(TBug)、N-(硫代甲基)甘氨酸(Ncys)、L-乙基甘氨酸(Etg)、青霉胺(Pen)、L-高苯丙氨酸(Hphe)、L-α-甲基丙氨酸(Mala)、L-α-甲基精氨酸(Marg)、L-α-甲基天冬酰胺(Masn)、L-α-甲基天冬氨酸酯(Masp)、L-α-甲基叔丁基甘氨酸(Mtbug)、L-α-甲基半胱氨酸(Mcys)、L-甲基乙基甘氨酸(Metg)、L-α-甲基谷氨酰胺(MgIn)、L-α-甲基谷氨酸酯(Mglu)、L-α-甲基组氨酸(Mhis)、L-α-甲基高苯丙氨酸(Mhphe)、L-α-甲基异亮氨酸(Mile)、N-(2-甲硫基乙基)甘氨酸(Nmet)、L-α-甲基亮氨酸(Mleu)、L-α-甲基赖氨酸(Mlys)、L-α-甲基蛋氨酸(Mmet)、L-α-甲基正亮氨酸(Mnle)、L-α-甲基正缬氨酸(Mnva)、L-α-甲基鸟氨酸(Morn)、L-α-甲基苯丙氨酸(Mphe)、L-α-甲基脯氨酸(Mpro)、L-α-甲基丝氨酸(Mser)、L-α-甲基苏氨酸(Mthr)、L-α-甲基色氨酸(Mtrp)、L-α-甲基酪氨酸(Mtyr)、L-α-甲基缬氨酸(Mval)、L-N-甲基高苯丙氨酸(Nmhphe)、N-(N-(2,2-二苯基乙基)氨基甲酰甲基)甘氨酸(Nnbhm)、N-(N-(3,3-二苯基丙基)氨基甲酰甲基)甘氨酸(Nnbhe)、1-羧基-1-(2,2-二苯基-乙基氨基)环丙烷(Nmbc)、L-O-甲基丝氨酸(Omser)、L-O-甲基高丝氨酸(Omhser)。
表述烷基指含有1至20个碳原子的饱和直链或支化烃基，优选含有1至10个碳原子，例如正辛基，特别是含有1至6个碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或2,2-二甲基丁基。
表述烯基指含有2至21个碳原子的至少部分不饱和的直链或支化烃基，优选含有2至6个碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子，例如乙烯基(乙烯基)、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、异戊二烯基或己-2-烯基基团，或含有11至21个碳原子，即11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个碳原子，例如，包含被一个双键间隔的亚甲基链的烃基，如在单不饱和脂肪酸中发现的，或包含亚甲基间隔的多烯的烃基；例如，包含两个或更多个以下结构单元-[CH＝CH-CH2]-的烃基，如在多不饱和脂肪酸中发现的。烯基基团具有一个或更多个双键，优选1、2、3、4、5或6个双键。
表述炔基指含有2至20个碳原子、优选2至10个碳原子、特别是2至6个即2、3、4、5或6个碳原子的至少部分不饱和的直链或支化烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、乙炔基或炔丙基。优选地，炔基具有一个或两个(特别优选一个)三键。
此外，术语烷基、烯基和炔基是指其中一个或更多个氢原子已经被取代的基团，例如被卤素原子优选F或Cl取代，例如被2,2,2-三氯乙基或三氟甲基基团取代。
表述杂烷基指其中一个或更多个、优选1、2或3个碳原子已经被相互独立地氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子取代的烷基、烯基或炔基基团，优选被氧、硫或氮原子取代。表述杂烷基还可以指羧酸或衍生自羧酸的基团，例如酰基、酰基烷基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氧基烷基、羧基烷基酰胺或烷氧基羰氧基。
优选地，杂烷基基团含有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫(特别是氧和氮)的杂原子。特别优选地，杂烷基基团含有1至6个即1、2、3、4、5或6个碳原子和1、2或3个、特别是1或2个选自氧、氮和硫、特别是氧和氮的杂原子。
杂烷基基团的实例是下式的基团：Ra-O-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-O-CO-Ya-、Ra-CO-O-Ya-、Ra-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CO-O-Ya-、Ra-N(Rb)-C(＝NRd)-N(Rc)-Ya-、Ra-CS-Ya-、Ra-O-CS-Ya-、Ra-CS-O-Ya-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-Ya-、Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-、Ra-O-CS-O-Ya-、Ra-S-CO-Ya-、Ra-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-O-Ya-、Ra-O-CO-S-Ya-、Ra-S-CO-S-Ya-、Ra-S-CS-Ya-、Ra-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-、Ra-S-CS-O-Ya-、Ra-O-CS-S-Ya-，其中Ra是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团；Rb是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团；Rc是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团；Rd是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基基团；Ya是直接键合、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基基团，其中每个杂烷基基团含有至少一个碳原子和可以被氟或氯原子取代的一个或更多个氢原子。
杂烷基基团的具体实例是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、-CH2CH2OH、-CH2OH、甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二异丙基氨基乙基、甲基硫代、乙基硫代、异丙基硫代、烯醇醚、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙酰氧基、乙酰基氨基或丙酰基氨基、羧甲基、羧乙基或羧丙基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基或N-甲基氨基甲酰基。杂烷基的其他实例是腈、异腈、氰酸酯、硫代氰酸酯、异氰酸酯、异硫代氰酸酯和烷基腈基团。
表述烷氧基指与氧单键键合的烷基基团。
表述烷硫基指与硫单键键合的烷基基团。
表述环烷基和碳环指含有一个或更多个环、优选1或2个环的烃的饱和环状基团，并且含有3至14个环碳原子，优选3至10个，特别是3、4、5、6或7个环碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、螺[4,5]癸基、降莰基、环己基、十氢化萘基、二环[4.3.0]壬基、四氢化萘或环戊基环己基基团。表述环烷基还指其中一个或更多个氢原子已经被氟、氯、溴或碘原子或被OH、＝O、SH、NH2、＝NH、N3或NO2基团取代的基团，因此例如环酮，如环己酮、2-环己酮、或环戊酮。环烷基的进一步具体实例是环丙基、环丁基、环戊基、螺[4,5]癸基、降莰基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、十氢化萘基、二环[4.3.0]壬基、四氢化萘、环戊基环己基、氟代环己基或环己-2-烯基基团。
表述芳基指含有一个或更多个含有6至14个环碳原子、优选6至10个、特别是6个环碳原子的环的芳香族基团。
表述杂芳基指含有一个或更多个含有5至14个环原子、优选5至10个、特别是5或6个环原子的环并且含有一个或更多个、优选1、2、3或4个氧、氮、磷或硫环原子、优选O、S或N的芳香族基团。实例是吡啶基(例如4-吡啶基)、咪唑基(例如2-咪唑基)、苯基吡咯基(例如3-苯基吡咯基)、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、异唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2,3’-二呋喃基、吡唑基(例如3-吡唑基)和异喹啉基基团。表述杂环烷基指如上定义的环烷基基团，其中一个或更多个(优选1、2或3个)环碳原子各自独立地已经被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选被氧、硫或氮原子)取代。杂环烷基基团优选具有含有3至10(特别是3、4、5、6或7)个环原子(优选选自C、O、N和S)的1或2个环。表述杂环烷基还指其中一个或更多个氢原子已经被氟、氯、溴或碘原子或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、N3或NO2基团取代的基团。实例是哌啶基、脯氨酰基、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基、乌洛托品基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或2-吡唑啉基、以及内酰胺、内酯、环状酰亚胺和环状酸酐。
表述烷基环烷基指含有根据上述定义的环烷基以及烷基、烯基或炔基基团的基团，例如烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基基团。烷基环烷基基团优选含有环烷基基团，其含有一个或两个具有3至10(特别是3、4、5、6或7)个环碳原子的环体系和1或2个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基或炔基基团。表述芳烷基指含有根据上述定义的芳基以及烷基、烯基、炔基和/或环烷基基团的基团，例如芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环烷基和烷基芳基环烯基基团。芳烷基的具体实例是甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯乙烯、苄基氯、邻氟甲苯、1H-茚、四氢化萘、二氢萘、茚酮、苯基环戊基、异丙基苯、环己基苯基、芴和茚满。芳烷基基团优选含有一个或两个芳香族环体系(1个或2个环)，其含有6至10个碳原子并含有1个或2至6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基基团和/或含有5或6个环碳原子的一个或两个环烷基基团。
表述杂烷基环烷基指如上文所定义的烷基环烷基基团，其中一个或更多个、优选1、2或3个碳原子已经彼此独立地被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选氧、硫或氮原子)取代。杂烷基环烷基基团优选含有1个或2个具有3至10(特别是3、4、5、6或7)个环原子的环体系，以及一个或两个具有1个或2至6个碳原子的烷基、烯基、炔基或杂烷基基团。这种基团的实例是烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基杂环烷基和杂烷基杂环烯基，所述环状基团是饱和的、或单不饱和的、二不饱和的、或三不饱和的。
表述杂环指如上文定义的杂芳基基团以及如上文定义的环烷基基团或碳环，其中一个或更多个(优选1、2或3个)环碳原子彼此独立地已经被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子取代，优选被氧、硫或氮原子取代。杂环优选具有1或2个环，其含有3至10个、特别是3、4、5、6或7个环原子，所述环原子优选选自C、O、N和S。实例是吖丙啶基、环氧亚乙基、环硫亚乙基、氧杂吖丙啶基、二环氧亚乙基、氮杂环亚丁基、氧杂环亚丁基、噻丁环基、二氮杂环亚丁基、二氧杂环亚丁基、二噻丁环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、磷杂环亚戊基、硅氧烷基、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、异唑烷基、四氢噻唑基、异四氢噻唑基、二四氢呋喃基、二四氢噻吩基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基(thiopmorpholinyl)、三环氧亚乙基、氮杂环亚庚基、氧杂环亚庚基、硫杂环亚庚基、高哌嗪基或乌洛托品基基团。
表述杂芳烷基指如上文定义的芳烷基基团，其中一个或更多个(优选1、2、3或4个)碳原子已经各自独立地被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(优选氧、硫或氮)取代，也就是说分别含有芳基或杂芳基以及根据上文定义的烷基、烯基、炔基、和/或杂烷基、和/或环烷基、和/或杂环烷基基团的基团。杂芳烷基基团优选含有一个或两个芳香族环体系(1或2个环)，其含有5个或6至10个环碳原子和含有1个或2至6个碳原子的一个或两个烷基、烯基和/或炔基基团和/或含有5或6个环碳原子的环烷基基团，其中这些碳原子中的1、2、3或4个已经被氧、硫或氮原子取代。
实例是芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基和杂芳基杂烷基杂环烷基基团，所述环状基团是饱和的或单不饱和的、二不饱和的或三不饱和的。具体实例是四氢异喹啉基、苯甲酰基，2-乙基吲哚基或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶并、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-羧基苯基烷基基团、3-羧基苯基烷基基团或4-羧基苯基烷基基团。
如上文已经陈述的，表述环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基也指其中这些基团的一个或更多个氢原子已经彼此独立地被氟、氯、溴或碘原子或被OH、＝O、SH、＝S、NH2、＝NH、N3或NO2OH基团取代的基团。
除非另有定义，本文所使用的通用术语环包括环烷基基团或碳环、杂环、芳基基团和杂芳基基团。
如本文所用的表述“卤素”或“卤素原子”指氟、氯、溴或碘，优选氟和/或氯。
如本文所用的表达单糖或二糖及其衍生物指属于或衍生自单糖或二糖的组的碳水化合物或糖。
单糖、二糖和衍生物的实例包括葡萄糖、3-O-甲基葡萄糖、1-脱氧葡萄糖、6-脱氧葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖、木糖、核糖、纤维二糖、麦芽糖、乳糖、龙胆二糖、蔗糖、海藻糖和甘露糖醇、山梨糖醇和核糖醇。优选地，糖是D-型糖，例如D-葡萄糖、3-O-甲基-D-葡萄糖、1-脱氧-D-葡萄糖或6-脱氧-D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖。
如本文所用的，定义长度范围的界限的词语例如“1至5”指1至5的任何整数，即1、2、3、4和5。换句话说，由明确提及的两个整数定义的任何范围指包括并公开限定所述界限的任何整数和包含在所述范围内的任何整数。
本文使用表述“-C(＝O)O-基(motif)”以明确地定义包含(i)连接至任何碳或杂原子和(ii)连接至氧的sp2-杂化的羰基碳的基团，其反过来可以连接至氢或任何其他化学原子。避免使用术语“羧基基团”描述“-C(＝O)O-基”，因为它可以被误认为仅仅描述了羧酸。
术语“在α位”用于描述直接相邻的位置，而术语“在β位”表示原子或基团A与原子或基团B的邻近位置，其特征在于另一个原子或基团位于A和B之间。
如本文所用的，术语草酰胺指包含2个羰基碳和两个氮的任意经取代的有机化合物，所述化合物是衍生自任何草酸的任意经取代的二酰胺。
本领域技术人员将容易地认识到，本发明的通式(I)的n-3 PUFA类似物中的一些表示由来自ω-3(n-3)多不饱和脂肪酸(PUFA)的细胞色素P450(CYP)酶产生的天然存在的环氧代谢物的“生物电子等排体”。生物电子等排体是由原子或原子组与另外大体相似的原子或原子组的交换而产生的化合物，由此产生与母体化合物具有相似生物学性质的新化合物。例如，生物电子等排已经被药物化学家用于改善化合物的期望生物或物理性质，例如，减弱毒性、改变活性、改变化合物的药代动力学和/或代谢。例如，在化合物的氧化代谢位点用氟取代氢原子可以预防发生这种代谢。由于氟在大小上与氢原子相似，所以分子的整体拓扑结构没有受到显著影响，使所期望的生物活性不受影响。然而，由于代谢途径受阻，所述化合物可以具有更长的半衰期。另一个实例是羧酸基团的生物电子等排置换，其产生的类似物显示改善的生物利用度、增强的血脑屏障穿透性、增加的活性、更好的化学稳定性和/或对目标的选择性(参见例如教科书“The practice of medicinal chemistry”,Camille Georges Wermuth编著,第3版,Academic Press,2008,例如303-310页；BallatoreC等人“Carboxylic Acid(Bio)Isosteres in Drug Design”,ChemMedChem 8,385-395(2013))。此外，还可以使用生物电子等排提供化合物的“前药”，即最初以无活性(或较低活性)形式施用于对象或患者的化合物，然后通过体内正常代谢过程在体内修饰为其活性形式。例如，与母体化合物相比，化合物与脂质和/或糖单元的结合得到的类似物(前药)显示增加的药物递送(参见例如，Wong A.和Toth I.“Lipid,Sugar and Liposaccharide BasedDelivery Systems”,Current Medicinal Chemistry 8,1123-1136(2001))。
本发明的通式(I)的n-3 PUFA类似物可以以有机合成领域技术人员众所周知的许多方式制备。例如，使用合成有机化学领域已知的合成方法或者如本领域技术人员所理解的与此相关的变化方式，根据下文所示的一般反应方案可以合成本发明的化合物。除非另有说明，所有变量例如n、k、R2(也称为R2)、R6、R7、R8、R41、R42、R44和R45具有上文所定义的含义。对于原料，标准商品级的试剂可以不经进一步纯化而使用，或者可以通过常规方法由这些材料容易地制备。有机合成领域的技术人员将认识到，可以改变原料和反应条件，包括用于制备本发明所涵盖的化合物的附加步骤。
在第二方面中，本发明旨在药物组合物，其包含根据式(I)的化合物和生理上可接受的赋形剂。
特别优选以任何可能的方式组合式(I)的各个通用基团的优选实施方案。
在另一方面，本发明旨在用于治疗心血管疾病的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物，所述心血管疾病优选地选自心房纤颤、室性心律失常和心力衰竭。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物，其用于治疗心房纤颤、室性心律失常、心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌梗死、适应不良的心肌肥大和心律失常包括室性期外收缩、室性心动过速、恶性室性心动过速、房性心动过速、心房扑动和心房纤颤、扩张型心肌病和高血压性心脏病，优选地选自心房纤颤、房性心动过速、室性心律失常、心力衰竭，优选地选自心房纤颤、房性心动过速、室性心律失常和心力衰竭。
在优选的实施方案中,用于本发明的化合物或组合物是口服地、局部地、皮下地、肌内地、腹腔内地、静脉内地或鼻内地施用,优选是口服地或静脉内地施用，更优选口服地施用。
更优选的是，用于本发明的化合物或组合物是选自以下的剂型：喷雾剂、气雾剂、泡沫剂、吸入剂、粉剂、片剂、胶囊、软明胶胶囊、茶剂、糖浆、颗粒剂、咀嚼片、药膏、霜剂、凝胶剂、栓剂、锭剂、脂质体组合物和适用于注射的溶液。
根据本发明的药物组合物包含至少一种式(I)化合物和任选的一种或更多种载体物质、赋形剂和/或佐剂，所述载体物质例如环糊精如羟丙基β-环糊精、胶束或脂质体。药物组合物可以另外包含例如水、缓冲液例如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水、乙醇、矿物油、植物油、二甲基亚砜、碳水化合物例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂，螯合剂如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂中的一种或更多种。此外，一种或更多种其他活性成分可以但不必需包括在本文提供的药物组合物中。例如，本发明的化合物可以有利地与以下药剂联用：抗生素、抗真菌剂、或抗病毒剂、抗组胺剂、非甾体抗炎药、疾病缓解型抗风湿药、治疗自身免疫性疾病的抗炎药、细胞抑制药、具有平滑肌活性调节活性的药、抗高血压药、β阻断剂、抗心律不齐的药物、治疗心力衰竭的药物、抗血栓形成的药物、抗血小板药物、或前述药剂的混合物。
优选地，本发明涉及组合制剂或分药剂盒，其包含至少一种根据本发明的化合物和至少一种选自以下的药物：抗高血压药物、β-阻断剂、抗心律不齐药物、治疗心力衰竭的药物、抗血栓形成的药物、抗血小板药物、抗风湿药物和/或治疗自身免疫性疾病的抗炎药。
药物组合物可以被配制为用于任何适当的施用途径，包括例如局部施用例如透皮或眼部、口服、口腔、鼻腔、阴道、直肠或肠胃外施用。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、真皮内、血管内如静脉内、肌内、脊柱、颅内、鞘内、眼内、眼周、眼眶内、滑膜内和腹膜内注射以及任何类似的注射或输注技术。在某些实施方案中，适用于口服使用形式的组合物是优选的。这些形式包括例如片剂、锭剂(troches)、糖锭(lozenges)、含水或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。在其他实施方案中，本文提供的组合物可以配制成冻干物。用于局部施用的制剂对某些病症可以是优选的，例如用于治疗皮肤病如烧伤或发痒。
旨在用于口服使用的组合物可以还包含一种或更多种组分，例如甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂，以提供吸引人且可口的制剂。片剂含有与适用于制备片剂的生理上可接受的赋形剂混合的活性成分。这种赋形剂包括例如惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠，制粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸，黏合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的分解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。制备这种组合物的方法是已知的(参见例如H.C.Ansel和N.G.Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,第5版，Lea and Febiger(1990))。
用于口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水悬浮液含有与适用于制备含水悬浮液的赋形剂混合的活性成分。这种赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂例如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧亚乙基硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七烷亚乙氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯(partial ester)的缩合产物例如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚亚乙基脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以包含一种或更多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或更多种着色剂，一种或更多种调味剂，以及一种或更多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮于矿物油例如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上文提到那些的甜味剂和/或调味剂以提供可口的口服制剂。这种悬浮液可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适用于通过加水制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂以上文已经提到的那些为例。也可以存在另外的赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，矿物油例如液体石蜡，或其混合物。合适的乳化剂包括天然存在的胶例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯，酸酐例如脱水山梨糖醇酐单油酸酯，以及由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧亚乙基脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含一种或更多种甜味剂和/或调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这种制剂还可以包含一种或更多种缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
可以配制化合物用于局部或外部使用，例如外部涂覆于皮肤或粘膜，例如眼中。用于局部施用的制剂典型地包含与活性剂组合的外部载体，具有或不具有另外的任选组分。合适的外部载体和附加组分是本领域众所周知的，明显的是载体的选择将取决于具体的物理形式和递送方式。外部载体包括水；有机溶剂，例如醇，如乙醇或异丙醇或甘油；二醇，如丁二醇、异戊二醇或丙二醇；脂肪醇，例如羊毛脂；水和有机溶剂的混合物以及有机溶剂的混合物，例如醇和甘油；基于脂质的材料，例如脂肪酸、酰基甘油，其包括油例如矿物油和天然或合成来源的脂肪、磷酸甘油酯、鞘脂和蜡；基于蛋白质的材料如胶原蛋白和明胶；基于硅的材料，不挥发和挥发性；以及基于烃的材料，例如微海绵和聚合物基体。组合物还可以包含一种或更多种适于改善所施用制剂的稳定性或有效性的组分，例如稳定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调节剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透促进剂、保湿剂和持续释放材料。这些组分的实例描述在Martindale--The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press,London 1993)和Martin(编辑)的Remington’s Pharmaceutical Sciences中。制剂可以包含微胶囊，例如羟甲基纤维素或明胶微胶囊、脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米颗粒或纳米胶囊。
局部用制剂可以以各种物理形式制备，包括例如固体、糊剂、霜剂、泡沫、洗剂、凝胶、粉剂、含水液体、乳剂、喷雾剂、滴眼剂和皮肤贴剂。这种形式的物理外观和黏度可以由制剂中存在的乳化剂和黏度调节剂的存在和量来控制。固体通常是牢固的和不可倾倒的，并且通常被配制成条或棒，或者颗粒形式；固体可以是不透明或透明的，并且任选地可以包含增加或增强最终产品效力的溶剂、乳化剂、湿润剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和其他活性成分。霜剂和洗剂往往彼此相似，主要区别在于其黏度；洗剂和乳膏均可以是不透明的、半透明的或透明的，并且通常含有增加或增强最终产品效力的乳化剂、溶剂、和黏度调节剂、以及湿润剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和其他活性成分。凝胶可以制备为具有一系列黏度，从厚或高黏度到薄或低黏度。这些制剂如洗剂和霜剂的那些也可以含有增加或增强最终产品效力的溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和其他活性成分。液体比霜剂、洗剂或凝胶更稀，通常不含乳化剂。液体局部用产品通常含有增加或增强最终产品效力的溶剂、乳化剂、湿润剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和其他活性成分。
用于局部用制剂的合适乳化剂包括但不限于离子乳化剂、鲸蜡硬脂醇、非离子乳化剂如聚氧亚乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇聚醚醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯和甘油硬脂酸酯。合适的黏度调节剂包括但不限于保护性胶体或非离子胶，例如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸镁铝、二氧化硅、微晶蜡、蜂蜡、石蜡和十六烷基棕榈酸酯。可以通过加入胶凝剂例如壳聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、或氨化甘草酸盐来形成凝胶组合物。合适的表面活性剂包括但不限于非离子、两性、离子和阴离子表面活性剂。例如，二甲硅氧烷共聚醇、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA和椰油酰胺MEA、油基甜菜碱、椰油酰胺磷脂酰PG二甲基氯化铵和月桂醇聚醚硫酸铵中的一种或更多种可以用于局部用制剂中。
合适的防腐剂包括但不限于抗微生物剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸和甲醛，以及物理稳定剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸和没食子酸丙酯。合适的润湿剂包括但不限于乳酸和其他羟基酸及其盐、甘油、丙二醇和丁二醇。合适的润肤剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、异硬脂醇新戊酸酯和矿物油。合适的香料和着色剂包括但不限于FD&C红色40号和FD&C黄色5号。可以包含在局部用制剂中的其他合适的附加成分包括但不限于研磨剂、吸收剂、防结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂例如金缕梅、醇和植物提取物如甘菊提取物、粘合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、成膜剂、调理剂、推进剂、遮光剂、pH调节剂和保护剂。
用于配制凝胶剂的合适外部载体的实例是：羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；聚山梨酯80(1.9％)。用于配制泡沫剂的合适外部载体的实例是：十六醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；Quaternium 52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分数均以重量计。
局部用组合物的典型递送方式包括使用手指涂覆；使用物理涂覆物，例如布、纸巾、棉签、棒或刷子涂覆；喷涂，包括雾、气雾或泡沫喷涂；滴管涂覆；喷洒；浸泡；和漂洗。还可以使用控释载剂，可以将组合物配制成用于透皮施用的透皮贴剂。
药物组合物可以配制成吸入制剂，包括喷雾剂、雾剂或气雾剂。这种制剂对于治疗哮喘或其他呼吸病症是特别有用的。对于吸入制剂，本文所提供的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何吸入方法递送。这种吸入方法和装置包括但不限于具有推进剂如CFC或HFA或生理上和环境上可接受的推进剂的定量吸入器。其他合适的装置是呼吸操作型吸入器、多剂量干粉吸入器和气雾剂喷雾器。用于本方法的气雾剂制剂通常包含推进剂、表面活性剂和共溶剂，并且可以填充到通过合适的计量阀关闭的常规气雾剂容器中。
吸入剂组合物可以包含含有适于雾化和支气管内使用的活性成分的液体或粉末组合物，或通过分配计量剂量的气雾剂单元施用的气雾剂组合物。合适的液体组合物包含水溶液中的活性成分、药学上可接受的吸入溶剂例如等渗盐水或抑菌水。通过泵或挤压驱动的雾化喷雾分配器或通过导致或使得所需剂量的液体组合物吸入患者的肺中的任何其他常规手段来施用溶液。其中载体为液体的用于施用的合适制剂例如鼻喷雾剂或鼻滴剂包含活性成分的含水或油性溶液。
其中载体是固体的适用于鼻施用的制剂或组合物包含具有例如20至500微米的粒度的粗粉，其以鼻烟施用的方式施用，即从靠近鼻子的粉末容器通过鼻腔通道迅速吸入。举例来说，合适的粉末组合物包含活性成分的粉末制剂，所述活性成分与乳糖或其他支气管内施用可接受的惰性粉末充分混合。粉末组合物可以通过气溶胶分配器施用，或者装入易破胶囊中，所述胶囊可以由患者插入到刺穿胶囊并以适于吸入的稳定流吹出粉末的装置中。
药物组合物也可以以栓剂的形式制备，例如用于直肠施用。这种组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠中融化以释放药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
药物组合物可以被配制成持续释放制剂，例如，即如在施用后产生缓慢释放的调节剂的胶囊制剂。通常可以使用众所周知的技术制备这种制剂，并通过例如口服、直肠、或皮下植入、或通过植入期望的靶部位进行施用。在这种制剂中使用的载体是生物相容的，也可以是可生物降解的；优选所述制剂提供相对恒定水平的调节剂释放。包含在缓释制剂中的调节剂的量取决于例如植入部位、速率和预期的释放持续时间以及待治疗或预防的病症的性质。
为了治疗心脏损伤，特别是心律失常，根据本发明的生物活性化合物的剂量可以在宽范围内变化，并且可以根据个体需要进行调整。根据本发明的活性化合物通常以有效量施用，例如以治疗有效量施用。优选的剂量范围为约0.1mg/千克体重/天至约140mg/千克体重/天，约0.5mg/患者/天至约7g/患者/天。日剂量可以作为单剂量或多剂量施用。根据所治疗的宿主和特定的施用模式，可以变化与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量。单位剂量形式通常含有约1mg至约500mg的活性成分。
然而，可以理解的是，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合即用于治疗患者的其他药物、以及正在进行治疗的特定疾病的严重程度。
本发明的优选化合物将具有某些药理学性质。这种性质包括但不限于口服生物利用度，使得上文所讨论的优选口服剂型可以在体内提供治疗有效水平的化合物。
与心血管疾病相关的并可以使用本发明的用途的化合物来治疗的病症和疾病的实例包括心房纤颤、室性心律失常、心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌梗死、适应不良的心脏肥大、以及心律失常，所述心律失常包括室性期外收缩、室性心动过速、恶性室性心动过速、房性心动过速、心房扑动和心房纤颤、扩张性心肌病和高血压性心脏病，优选选自心房纤颤、房性心动过速、室性心律失常、心力衰竭。
本文提供的n-3 PUFA衍生物优选地以口服或肠道外地施用于患者例如人，并且存在于患者的至少一种体液或组织中。
在另一方面，本发明涉及治疗心血管疾病的方法，所述心血管疾病优选地是上述心血管疾病，包括向需要其的对象施用有效量的本发明的化合物或组合物的步骤，所述对象优选是哺乳动物，更优选是人。
如本文所使用的，术语“治疗”包括任何类型的疾病修饰治疗并包括对症治疗，所述对症治疗即在症状出现后的治疗，其中任一种可以是预防性的，即疾病，然而，疾病修饰治疗可以涉及症状出现前的施用，以预防、至少延迟或减少症状出现后的严重程度。或者，疾病修饰治疗也可以是治疗性的，即在症状出现后，以减少症状的严重程度和/或持续时间。症状出现后的治疗也可以只涉及阻止疾病的进展(病情稳定)。在某些实施方案中，本文所提供的n-3 PUFA衍生物是预防性地施用的，即在疾病和/或症状出现之前，理想地但不一定地，可以实际预防疾病和/或症状。可以理解的是，在本发明的情况下，术语预防和预防性的仅描述了本发明的化合物在症状出现前施用。预防性施用可以是症状出现前的施用，其明显地与本文所讨论的疾病相关：本文所提供的n-3 PUFA衍生物可以例如预防性地施用于对象，当他或她表现出一定的病症，所述病症可以表明发展为可以用本发明的n-3 PUFA衍生物中的一种治疗的病症或疾病中的一种的倾向。这种指示性病症是例如高血压或糖尿病。这种预防性治疗被称为原发性预防。在另一个实施方案中，本文所提供的n-3 PUFA衍生物可以预防性地施用于对象，当他或她先前患有可以用本发明的n-3 PUFA衍生物治疗的病症或疾病，但目前没有显示任何症状。这种预防性治疗被称为继发性预防。出于原发性或继发性预防的目的接受n-3 PUFA衍生物的患者被认为需要这种治疗。患者可以包括但不限于哺乳动物，特别是人，宠物如狗、猫、马，和家畜如牛、猪、羊，用本文所描述的剂量。
如本领域技术人员会理解的，各种病症和疾病将从本发明的n-3 PUFA衍生物的施用获益，其中最突出的是心血管疾病。
例如，根据本发明的n-3 PUFA类似物的活性可以在合适的体外和/或体内检测中确定。例如，根据本发明的n-3 PUFA类似物的生物活性可以使用本领域技术人员已知的Kang和Leaf(Proc Natl Acad Sci U S A,1994.91(21):p.9886-90)建立的细胞模型确定。
以下附图和实施例用于举例说明本发明，其不旨在限制如在附加权利要求中所描述的本发明的范围。
附图说明
图1是显示作为本发明实例的化合物1至化合物5(化合物-01至化合物-05)和有潜力减少NRCM自发性搏动的其他相关结构(化合物-06至化合物-13)的柱状图(更多细节参见下文实施例2)。
图2是显示用化合物2(化合物-02)治疗的柱状图，化合物2是17,18-EEQ的合成激动剂，其在中度心脏肥大的小鼠模型中改善心房纤颤的AF负荷(A)和严重程度(B)。
图3是显示用化合物3(化合物-03)治疗的柱状图，化合物3是17,18-EEQ的合成激动剂，其在心肌梗死的大鼠模型中改善心律失常的持续时间(A)和严重程度(B)。
图4是显示用化合物3(化合物-03)治疗的柱状图，化合物3是17,18-EEQ的合成激动剂，其改善分离的经灌注的小鼠心脏的缺血后功能恢复。
图5是显示与相关类似物(化合物-07、化合物-08和化合物-10)相比，本发明的化合物(化合物-01至化合物-03)抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的柱状图。
图6是显示在Caco-2细胞中测试的本发明的CYP类花生酸所有部分(化合物-01至化合物-04)的代谢稳健类似物的渗透性潜力的柱状图。
图7是总结关于将本发明的化合物(化合物-02和化合物-04)和其他相关化合物并入到膜磷脂中的数据的表格。
图8显示100nM的化合物-02的连续灌注不引起任何明显的不良副作用。在全心缺血后，对照心脏(n＝5)的收缩力大大降低。
图9A至9B显示，化合物-02部分地预防原代心肌细胞中的OGD诱发性损伤。
图9C显示化合物-02和17,18-EEQ的LDH释放。
实施例1化合物的合成
以下举例说明本发明所选择的化合物的合成。
化合物1(化合物-01)
化合物1(化合物-01)的合成类似于化合物3(化合物-03)的合成，同时按照专利申请WO2010/081683所描述的合成路线(实施例13)引入脲基团。
化合物2(化合物-02)
合成概述
一般方法
在Bruker Avance上，在400MHz下记录1HNMR的NMR图谱，在100MHz下记录13CNMR的NMR图谱。在Shimadzu LCMS 2010(柱：sepax ODS 50×2.0mm，5um)或Agilent 1200HPLC,1956MSD(柱：Shim-pack XR-ODS 30×3.0mm，2.2μm)上的四极质谱仪上以ES(+)电离模式进行LCMS。通过使用100至200目硅胶的快速色谱进行色谱纯化。无水溶剂在使用之前用3A MS柱进行预处理。除非另有说明，所有商购的试剂按收到时使用。
制备化合物2的一般流程
向甲胺(64.29g，952.17毫摩尔，1.30当量)的500mL THF中加入Et3N(75g，732.44毫摩尔)，在-10℃下向溶液中加入化合物1(100.00g，732.44毫摩尔，1.00当量)、含Et3N(111g，1.1摩尔)的THF(1.5L)中。然后将该混合物在25℃下搅拌16小时。然后将混合物过滤，将滤液用2N HCl(500mL)洗涤，用EA(300mL×4)萃取，浓缩并通过硅胶(PE：EA＝3:1至1:1)纯化，得到黄色油状物的化合物2(70.00g，533.82毫摩尔，收率72.88％)。
TLC信息(PE：EtOAc＝2:1)；Rf(化合物-02)＝0.39；LCMS：ET2662-1-P1A(M+H+)：131.7；1H NMR(CDCl3,400MHz)4.36～4.24(q,J＝8Hz,2H),2.93～2.85(d,J＝4Hz,3H),1.38～1.30(t,J＝8Hz,3H)。
化合物4的制备的一般流程
试剂 分子量 量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物3 98.14 47.5g 484 1
化合物4 147.13- 78.33g 532.4 1.1
PPh3 262.29 133.3g 508.2 1.05
DIAD 202.21 107.66g 532.4 1.1
THF 1.8L
产物(化合物5) 227.26 42.5g 374.02 收率77.3％
通过套管将含化合物3(47.50g，484.00毫摩尔，1.00当量)和DIAD(107.66g，532.40毫摩尔，1.10当量)的无水THF(50mL)缓慢加入到化合物4(78.33g，532.40毫摩尔，1.10当量)和PPh3(133.30g，508.20毫摩尔，1.05当量)的0℃无水THF(100mL)溶液中。将烧瓶和套管用另外部分的无水THF(30mL)洗涤以确保完全加入。使反应逐渐温热至25℃并搅拌18小时。然后加入H2O(1000mL)，用EA(500mL×2)萃取，浓缩并通过硅胶(PE∶EA＝0-10∶1)纯化，得到白色固体的化合物5(42.5g，374.02毫摩尔，收率77.28％)。
TLC信息(PE∶EtOAc＝5∶1)；Rf(化合物-03)＝0.2；Rf(化合物-05)＝0.5；1H NMR(CDCl3，400MHz)7.86～7.79(m，2H)，7.72～7.67(m，2H)，3.73～3.66(t，J＝8Hz，2H)，2.27～2.20(m，2H)，1.95～1.91(t，J＝4Hz，1H)，1.85～1.75(m，2H)，1.61～1.52(m，2H)。
化合物6的制备的一般流程
试剂 分子量 量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物5 227.26 88g 387.22 1
NIS 224.98 130.68g 580.83 1.5
AgNO3 169.87 16.44g 96.81 0.25
THF 1.6L
产物(化合物6) 353.15 118.6g 335.8 收率：86％
将NIS(130.68g，580.83毫摩尔，1.50当量)一次加入到含化合物5(88.00g，387.22毫摩尔，1.00当量)和AgNO3(16.44g，96.81毫摩尔，0.25当量)的25℃无水THF溶液(1600mL)中。反应顶部空间用N2吹扫，用铝箔包裹反应混合物避光，搅拌16小时。将混合物倒入水(1000mL)中，用EA(600mL×3)萃取，浓缩并通过硅胶(PE∶EA＝10∶1至2∶1)纯化，得到白色固体的化合物6(118.6g，1.01摩尔，收率86.78％)。
TLC信息(PE：EtOAc＝20：1)；Rf(化合物-05)＝0.22；Rf(化合物6)＝0.21；1H NMR(CDCl3，400MHz)7.87～7.82(m，2H)，7.74～7.69(m，2H)，3.74～3.67(t，J＝8Hz，2H)，2.45～2.39(t，J＝8Hz，2H)，1.84～1.74(m，2H)，1.61～1.52(m，2H)。
化合物7的制备的一般流程
试剂 分子量 量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物6 353.15 157g 444.57 1
BH3.DMS 58mL 577.94 1.3
2-methyl-2-butene 70.13 87.3g 1240 2.8
AcOH 260mL
THF 1.2L
产物(化合物5) 355.17 135g 380.1 收率：85％
在30分钟内将2-甲基丁-2-烯(87.30g，1.24摩尔，2.80当量)加入到BH3·Me2S(43.91g，577.94毫摩尔，1.30当量)的0℃THF(300mL)溶液中。1小时后，将反应混合物温热至25℃并搅拌90分钟。再冷却至0℃后，在1小时内缓慢加入化合物6(157.00g，444.57毫摩尔，1.00当量)的THF(900mL)溶液。加入完成后，除去冷却浴并将反应混合物在25℃下搅拌。2小时后，将反应再次冷却至0℃，在30分钟内缓慢加入冰AcOH(260mL)(小心：气体逸出)，在25℃下搅拌16小时。TLC(PE∶EA＝10∶1)显示反应完成，将混合物倒入水(1L)中，用EA(300毫升×2)萃取，浓缩并通过硅胶(PE∶EA＝0-10∶1)纯化得到黄色油状物的化合物7(135g，380.1毫摩尔，收率85.50％)。
TLC信息(PE∶EtOAc＝10∶1)；Rf(化合物6)＝0.5；Rf(化合物7)＝0.55；1H NMR：(CDCl3，400MHz)7.88～7.80(m，2H)，7.75～7.67(m，2H)，6.24～6.11(m，2H)，3.74～3.66(t，J＝8Hz，2H)，2.24～2.15(q，J＝8Hz，2H)，1.78～1.67(m，2H)，1.55～1.44(m，2H)。
化合物8的制备的一般流程
试剂 分子量 量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物7 355.17 138g 388.55 1
N2H4.H2O 50.06 97.25g 1940 5
MeOH 2L
产物(化合物8) 225.07 81g 683.79 收率：92％
在0℃下，将N2H4·H2O(97.25g，1.94摩尔，5.00当量)加入到化合物7(138.00g，388.55毫摩尔，1.00当量)的无水MeOH(2.00L)溶液中，并在25℃下搅拌18小时，TLC(PE：EA＝10：1)显示反应完成，将反应混合物浓缩，将残余物倒入DCM(5000mL)中并搅拌30分钟。过滤并用DCM(1L×2)洗涤滤饼，将滤液浓缩，得到黄色油状物的化合物8(162.00克，粗产物)。
TLC信息(PE∶EtOAc＝10∶1)；Rf(化合物7)＝0.5；Rf(化合物8)＝0；TLC信息(DCM∶MeOH＝10∶1)；Rf(化合物7)＝1；Rf(化合物8)＝0.2；1H NMR：(CDCl3，400MHz)6.19～6.07(m，2H)，2.73～2.59(m，2H)，2.20～2.05(m，2H)，1.75～1.55(m，2H)，1.51～1.36(m，4H)。
化合物9的制备的一般流程
试剂 分子量 量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物8 225.07 92g 408.76 1
化合物2 131.13 53.6g 408.76 1
Et3N 101.19 49.64g 590.51 1.2
EtOH 1.5L
产物(化合物9) 310.13 90g 232.16 收率：57％
将化合物8(92.00g，408.76毫摩尔，1.00当量)、化合物2(53.60g，408.76毫摩尔，1.00当量)和Et3N(49.64g，490.51毫摩尔，1.20当量)的无水乙醇(1.5L)溶液在60℃下加热20小时。TLC(DCM∶MeOH＝10：1)显示反应完成，将混合物浓缩至约300mL。过滤和浓缩以得到白色固体的化合物9(90g，232.16毫摩尔，收率57％)。
TLC信息(DCM∶MeOH＝10∶1)；Rf(化合物8)＝0.2；Rf(化合物9)＝0.5；1H NMR：(CDCl3，400MHz)7.57～7.37(s，2H)，6.25～6.20(d，J＝8Hz，1H)，6.18～6.11(q，J＝8Hz，1H)，3.37-3.30(q，J＝8Hz，2H)，2.93～2.88(d，J＝4Hz，3H)，2.21～2.13(m，2H)，1.66～1.56(m，2H)，1.53～1.43(m，2H)。
化合物12的制备的一般流程
试剂 分子量 量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物10 114.1 25g 197.2 1 90％
化合物11 114.18 27.02g 236.63 1.2
In(OTf)3 560 22.09g 39.44 0.2
甲苯 350mL
化合物12 200.27 35g 139.81 收率：71％
将含化合物10(25.00g，197.20毫摩尔，1.00当量)的甲苯(75mL)添加到化合物11(27.02g，236.63毫摩尔，1.20当量)和In(OTf)3(22.09g，39.44毫摩尔，0.20当量)的甲苯溶液(275mL)中20分钟。然后将混合物在25℃下搅拌48小时。将混合物通过硅胶(PE∶EA＝20∶1)浓缩和纯化以得到黄色油状物的乙基化合物12(35.00g，139.81毫摩尔，收率70.90％，纯度80％)。
TLC信息(PE∶EtOAc＝10∶1)；Rf(化合物11)＝0.21；Rf(化合物12)＝0.55；1H NMR：(CDCl3，400MHz)5.86～5.72(m，1H)，5.03～5.86(m，2H)，4.24～4.17(q，J＝8Hz，2H)，4.07～4.01(s，2H)，3.54～3.47(t，J＝8Hz，2H)，2.09～1.98(m，2H)，1.68～1.55(m，2H)，1.45～1.32(m，4H)，1.30～1.25(t，J＝8Hz，3H)。
化合物13的制备的一般流程
试剂 分子量 量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物12 200.27 10.07g 50.3 1.2 90％
化合物9 310.13 13g 41.92 1
9-BBN 100.6mL 100.6 2.4
Na2CO3 200mL 2M
Pd(PPh3)Cl2 701.9 1.47g 2.1 0.05
THF 800mL
化合物13 384.51 6.5g 16.06 收率：38％
在0℃下，向含有9-BBN(17.53g，100.60毫摩尔，2.40当量)的THF(540mL)的烘干烧瓶中添加化合物12(10.07g，50.30毫摩尔，1.20当量)的THF溶液(60mL)。在25℃下搅拌16小时后，加入Na2CO3水溶液(由通入氩气的H2O制备的200mL的2M溶液)。2小时后，加入Pd(PPh3)2Cl2(1.47g，2.10毫摩尔，0.05当量)，然后加入溶解在THF(200mL)中的化合物9(13.00g，41.92毫摩尔，1.00当量)。使得到的红色溶液避光。反应物在50℃下搅拌5小时。LCMS显示反应完成。在冷却至25℃后，反应混合物在真空中浓缩，残留物通过硅胶(PE∶EA＝10∶1至3∶1)纯化以得到黄色固体的化合物13(6.5g，16.06毫摩尔，收率38.31％，纯度95％)。
TLC信息(PE∶EtOAc＝2∶1)；Rf(化合物12)＝0.3；Rf(化合物13)＝0.3；LCMS：ET2662-38-P1D(M+H+)：385.1；1H NMR：(CDCl3，400MHz)7.57～7.38(s，1H)，5.41～5.25(m，2H)，4.25～4.17(q，J＝8Hz，2H)，4.07～4.02(s，2H)，3.54～3.47(t，J＝8Hz，2H)，3.34～3.26(q，J＝8Hz，2H)，2.92～2.87(d，J＝8Hz，3H)，2.08～1.94(m，4H)，1.65～1.51(m，4H)，1.43～1.23(m，13H)。
化合物-02的制备的一般流程
试剂 分子量 量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物13 384.51 7.5g 19.51 1 90％
LiOH 23.95 0.9341g 39.02 2
H2O 40mL
THF 70mL
化合物13 356.46 4g 10.72 收率：55％
在0℃下，向化合物13(7.50g，19.51毫摩尔，1.00当量)的THF溶液(70.00mL)中添加H2O(40.00mL)中的LiOH(934.31mg，39.02毫摩尔，2.00当量)，将反应混合物在0℃至25℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。然后将H2O(60mL)添加至反应混合物，用3N HCl(10mL)处理至pH＝3至4，用EA(100mL×3)萃取水相，干燥，浓缩有机相以得到粗产物。残留物在凝胶(PE∶EA＝5∶1至EA)上层析纯化以得到化合物-02(4.00g，10.72毫摩尔，收率54.95％，纯度95.51％)。
TLC信息(DCM:MeOH＝10:1)；Rf(化合物13)＝0.9；Rf(化合物-02)＝0.4；MS:ET2662-43-P1C(M+Na+):379.2；1H NMR(CDCl3,400MHz)7.84(s,1H),7.74(s,1H),5.40～5.32(m,2H),4.11(s,2H),3.59～3.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.35～3.32(t,J＝6.8Hz,2H),2.92～2.91(d,J＝5.2Hz,3H),2.07～2.00(m,4H),1.64-1.59(m,4H),1.42～1.32(m,10H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ173.7,160.7,159.8,130.5,129.0,72.0,67.8,39.7,29.4,29.3,29.0,29.0,28.6,27.1,26.8,26.7,25.8。
化合物3(化合物-03)
合成概述
2-(己-5-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2)的合成：按照文献先例，1经由套管，将5-己-1-醇溶液(1)(5g，1当量)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD，10.5g，1.02当量)的无水THF溶液(30mL)缓慢添加至邻苯二甲酰亚胺(7.5g,51毫摩尔)和三苯基膦(TPP，13.4g,1当量)的0℃无水THF溶液(50毫升)。将烧瓶和套管用另外部分的无水THF(20mL)洗涤以确保完全加入。使反应物逐渐温热至室温过夜。在总共18小时后，蒸发所有挥发物，对残留物使用Teledyne IscoRF色谱系统(80g的SiO2柱，按以下洗脱：己烷，2分钟；0至20％的EtOAc/己烷，12分钟；20％EtOAc/己烷，6分钟)纯化以得到白色固体的2(8.3g，72％)，其光谱值与报道的那些相同。2
2-(6-碘代己-5-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(3)的合成：按照文献先例，3将N-碘代琥珀酰亚胺(NIS，7.4g，1.5当量)一部分添加到炔2(5.0g，22毫摩尔)和AgNO3(0.93mg，0.25当量)的无水THF室温溶液(120mL)中。反应顶空用氩气吹扫，反应混合物用铝箔包裹避光。在4小时后，将反应混合物倒入H2O(200mL)中，用Et2O(2×50mL)萃取。将乙醚萃取物用盐水(3×60mL)洗涤(注意：两相混合物变成褐色)。将合并的水相用Et2O(2×50mL)再萃取。将合并的乙醚萃取物用Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。对残留物使用Teledyne IscoRF色谱系统(80g SiO2柱，按以下洗脱：己烷，2分钟；0至40％EtOAc/己烷，8分钟；40％EtOAc/己烷，10分钟；40％至100％EtOAc/己烷，5分钟；100％，EtOAc，3分钟)纯化以得到白色固体的3(97％)，熔点132.5℃至132.7℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(ddd,J＝5.4,3.0,1.0Hz,2H),7.72(ddd,J＝5.5,3.0,1.0Hz,2H),3.71(t,J＝7.1Hz,2H),2.42(t,J＝7.0Hz,2H),1.83–1.73(m,2H),1.61–1.51(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.62,134.14,132.30,123.44,94.04,37.60,27.91,25.89,20.60,-6.27。
2-(6-碘代己-5(Z)-烯-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(4)的合成：按照文献先例，4在5分钟内将纯2-甲基-2-丁烯(4.2mL，2.8当量)添加至BH3·Me2S(THF中的2.0M，9.2mL，1.3当量)的0℃THF溶液(3mL)。在1小时后，将反应混合物温热至室温，搅拌90分钟。在重新冷却至0℃后，缓慢添加碘代炔3(5g，1当量)的THF溶液(30mL)5分钟。一旦完成添加，移除冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌。在2小时后，将反应物再次冷却至0℃，缓慢添加冰AcOH(8.5mL)5分钟(注意：气体溢出)。在搅拌过夜(14h)后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释，然后小心地倒入搅拌的饱和碳酸氢钠溶液(40mL)。将两相混合物用乙醚(2×40mL)萃取，将合并的乙醚萃取物用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。对残留物使用Teledyne IscoRF色谱系统(40g SiO2柱，按以下洗脱：0至20％EtOAc/己烷，8分钟；20％EtOAc/己烷，6分钟)纯化以得到4和硼烷副产物的混合物(4.52g)。进一步的纯化延至下一个步骤。
6-碘代己-5(Z)-烯-1-胺(5)的合成：按照文献先例，5将40重量％的MeNH2的H2O(15mL)添加到粗4(4.52g)的无水EtOH室温溶液(20mL)中。在搅拌过夜(18h)后，将反应混合物倒入冰水(100mL)中，用Et2O(30mL×2)萃取。将合并的乙醚萃取物用冰1N HCl溶液(20mL×2)洗涤。将合并的水洗液用稀释的NaOH水溶液调节至pH 8。溶液用Et2O(30mL×2)萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到褐色油状物的粗5(1.12g)，其不经进一步纯化用于下一个步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.29–6.08(m,2H),2.71(tt,J＝7.0,1.8Hz,2H),2.16(app q,J＝6.5Hz,2H),1.78–1.52(m,2H)。
N1-(6-碘代己-5(Z)-烯-1-基)-N2-甲基草酰胺(7)的合成：按照文献先例，6将碘代炔5(1.12g，4.98毫摩尔)、2-(甲基氨基)-2-乙醛酸乙酯(6)(0.62g，1.2当量)和三乙胺(0.83mL，1.2当量)的无水乙醇溶液(10mL)在60℃下加热。在20小时后，将褐色溶液冷却至室温，在真空中浓缩。将残留物使用Teledyne IscoRF色谱系统(25g SiO2柱，按以下洗脱：0至50％EtOAc/己烷，10分钟；50％EtOAc/己烷，10分钟)纯化以得到白色固体的7(0.93g，60％)，99.7-99.8℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(br s,2H),6.32–6.02(m,2H),3.34(app q,J＝6.9Hz,2H),2.91(d,J＝5.3Hz,3H),2.18(dt,J＝7.5,7.0 Hz,2H),1.68–1.59(m,2H),1.54–1.42(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.47,159.70,140.43,83.07,39.40,34.11,28.61,26.15,25.11。
2-(辛-7-烯-1-基氧基)乙酸乙酯(10)的合成：按照文献先例，7将纯8(1.92g，1.2当量)添加至In(OTf)3(1.57g，20摩尔％)的无水甲苯室温悬浮液(20mL)中。在氩气气氛下，缓慢添加(注意：放热)重氮乙酸乙酯(9)(1.60g，14毫摩尔)5分钟以得到黄色溶液。在2天后，将反应混合物在真空下浓缩，将残留物使用Teledyne IscoRF色谱系统(25g SiO2柱，按以下洗脱：0至10％EtOAc/己烷，5分钟；10％EtOAc/己烷，8分钟)纯化以得到无色油状物的10(2.72g，97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.80(ddt,J＝16.9,10.2,6.6Hz,1H),5.08–4.84(m,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),4.06(s,2H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),2.13–1.96(m,2H),1.72–1.52(m,2H),1.48–1.33(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.70,138.99,114.48,71.97,68.48,60.86,33.84,29.55,28.84,25.63,14.34。
2-((13-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙酰氨基)三癸-8(Z)-烯-1-基)氧基)乙酸乙酯 (11)的合成：向含有2-(辛-7-烯-1-基氧基)乙酸乙酯(10)(220mg，1.2当量)的烘干烧瓶添加9-BBN溶液(THF中的0.5M，2.4当量，4.40mL)。在室温下搅拌3小时后，添加Na2CO3水溶液(由通入氩气的H2O制备的1.5mL的2M溶液)。在5分钟后，添加Pd(PPh3)2Cl2(33mg,5摩尔％)，然后添加溶于THF(4mL)的7(284mg，0.92毫摩尔)。使得到的红色溶液避光，同时添加另一部分的Na2CO3水溶液(0.5mL的2M溶液)。反应在室温下持续过夜(14小时)，然后在50℃下保持4小时。冷却至室温后，反应混合物在真空中浓缩，对残留物使用Teledyne IscoRF色谱系统(24g SiO2柱，按以下洗脱：0至40％EtOAc/己烷，6分钟；40％EtOAc/己烷，8分钟；40-100％EtOAc/己烷，4分钟)纯化以得到灰白色固体的醚11(330mg，90％)。分析样品通过制备型TLC纯化以得到白色低熔点固体的11。
TLC:50％EtOAc/己烷，Rf～0.49。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(br s,2H),5.42–5.26(m,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.06(s,2H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),3.31(dt,J＝7.0,6.5Hz,2H),2.91(d,J＝5.1Hz,3H),2.15–1.91(m,4H),1.70–1.50(m,2H),1.44–1.31(m,12H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.62,160.55,159.66,130.58,128.86,71.96,68.64,39.55,29.61,29.51,29.30,29.19,27.20,26.83,26.67,26.15,25.93,14.21。
2-((13-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙酰氨基)三癸-8(Z)-烯-1-基)氧基)乙酸(12)的 合成：向11(720mg，1.87毫摩尔)的THF室温溶液(44mL)添加LiOH(9mL的1.0M水溶液)。在48小时后，将反应物冷却至4℃，使用2N HCl水溶液酸化为pH 4。使用H2O(10mL)稀释混合物，用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，通过烧结漏斗过滤，在真空中浓缩。将粗材料使用Teledyne IscoRF色谱系统(12g SiO2柱，按以下洗脱：0至80％EtOAc/己烷，15分钟；80％EtOAc/己烷，5分钟)纯化以得到白色固体的12(232mg，33％)，熔点94.6℃至94.7℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.66(s,1H),5.48–5.22(m,2H),4.10(s,2H),3.58(t,J＝6.5Hz,2H),3.32(dt,J＝7.0,6.5Hz,2H),2.91(d,J＝5.2Hz,3H),2.16–1.90(m,4H),1.71–1.48(m,4H),1.45–1.18(m,10H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ176.96,160.32,160.12,130.65,129.99,72.51,69.84,39.45,29.82,29.58,29.15,27.71,27.38,27.24,27.08,26.83,25.84,25.03。
化合物-03的合成：EDCI(275mg，1.3当量)和三乙二醇(1.5mL，10当量)的混合物在高真空下干燥90分钟。反应烧瓶用氩气吹扫，添加溶解在CH2Cl2(20mL)中的DMAP(175mg，1.3当量)、乙腈(50mL)和酸12(395mg，1.1毫摩尔。在3天后，将反应混合物在真空中浓缩，将粗残留物溶解在EtOAc(20mL)中并用1N HCl(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将水洗涤液用EtOAc(20mL×2)重新萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。对残留物使用Teledyne IscoRF色谱系统(12g SiO2柱，按以下洗脱：0-80％EtOAc/己烷，8分钟；80％EtOAc/己烷，4分钟；80-100％EtOAc/己烷，3分钟；100％EtOAc，15分钟；10％MeOH/CH2Cl2，5分钟)纯化以得到白色固体的类似物13(174mg，32％)，熔点65.3℃至65.8℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,2H),5.41–5.27(m,2H),4.33(t,J＝4.7Hz,2H),4.11(s,2H),3.77–3.70(m,4H),3.70–3.64(m,4H),3.61(app t,J＝4.5Hz,2H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),3.42(t,J＝6.1Hz,OH),3.31(dt,J＝7.0,6.5Hz,2H),2.91(d,J＝5.2Hz,3H),2.44(s,1H),2.05(dt,J＝7.5,7.0Hz,2H),2.00(dt,J＝7.0,6.5Hz,2H),1.62–1.50(m,4H),1.45–1.21(m,10H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.86,160.83,159.95,130.76,129.12,72.76,72.21,70.77,70.52,69.19,68.34,63.84,61.92,39.78,29.84,29.73,29.54,29.42,29.02,27.44,27.09,26.92,26.42,26.15。
化合物4(化合物-04)
化合物4(化合物-04)的合成类似于化合物2(化合物-02)的合成，同时按照专利申请WO2010/081683描述的合成途径(实施例6)引入脲基团。
化合物5(化合物-05)
合成概述
化合物4-2的制备的一般流程
试剂 分子量 量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-1 219.02 30.0g 137毫摩尔 1.0eq.
化合物1 98.14 13.4g 137毫摩尔 1.0eq.
Cul 190.45 522mg 2.74毫摩尔 0.02eq.
Pd(PPh3)4 1155.56 1.58g 1.37毫摩尔 0.01ea.
TEA 480mL
产物：(化合物4-2) 189.25 21.0g 99.9毫摩尔 收率：73％
在N2中，25℃下，向化合物(Cpd.)4-1(30.0g，137毫摩尔，1.0当量)在TEA(480mL)中的混合物中添加化合物1(13.4g，137毫摩尔，1.0当量)、CuI(522mg，2.74毫摩尔，0.02当量)、Pd(PPh3)4(1.58g，1.37毫摩尔，0.01当量)，在25℃下搅拌16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.5)显示反应完全。将溶液倒入NH4Cl水溶液(1.0L)，用DCM(200mL×5)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物在硅胶上通过柱层析纯化，按以下洗脱：石油醚∶EtOAc(10∶1，1∶1)以得到黄色油状物的化合物4-2(21.0g，收率73％)。
1H NMR：ET5008-6-P1b1 400MHz CDCl3；7.30-7.24(m，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.73-6.65(m，2H)，4.19(br，2H)，3.74(m，2H)，2.54(t，J＝6.0Hz，2H)，1.87-1.68(m，4H)，1.50-1.45(m，1H)。
化合物4-3的制备的一般流程
试剂 分子量 量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-2 189.25 21.0g 111毫摩尔 1.0当量
Pd/C 500mg
MeOH 500mL
产物：(化合物4-3) 193.28 17.0g 83.6毫摩尔 收率：75％
向MeOH(500mL)中的化合物4-2(21.0g，111毫摩尔，1.0当量)的混合物加入Pd/C(500mg)并在25℃下、在50psi的H2下搅拌16小时。LC-MS(ET5008-10-P1A5，产物：RT＝1.10分钟)显示反应完全。然后将溶液过滤和浓缩以得到黄色油状物的化合物4-3(17.0g，收率75％)。
1H NMR：ET5008-10-P1b1 400MHz CDCl3；7.08-7.03(m，2H)，6.78-6.69(m，2H)，3.69-3.62(m，4H)，2.52(t，J＝8.0Hz，2H)，1.68-1.59(m，4H)，1.47-1.42(m，4H)，1.31-1.27(m，1H)。
化合物4-4的制备的一般流程
试剂 分子量 量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-3 193.28 17.0g 88.0毫摩尔 1.0eq.
NaNO2 69.00 6.07g 88.0毫摩尔 1.0eq.
KI 166.00 43.8g 264毫摩尔 3.0eq.
浓H2SO4 98.08 30.2g 308毫摩尔 3.5eq.
H2O 560mL
产物：(化合物4-4) 304.17 17.0g 50.3毫摩尔 收率：57％
在0℃下，N2中，将浓H2SO4(30.2g，308毫摩尔，3.5当量)添加到化合物4-3(17.0g，88.0毫摩尔，1.0当量)的H2O(500mL)中。在0℃下将NaNO2(6.07g，88.0毫摩尔，1.0当量)的H2O溶液(30.0mL)添加到溶液中，并在0℃下搅拌15分钟。在0℃下添加KI(43.8g，264毫摩尔，3.0当量)的H2O溶液(30.0mL)，将得到的悬浮液温热至25℃并搅拌45分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.9)显示反应完全。加入H2O(400mL)，用EtOAc(350mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物在硅胶上通过柱层析纯化，按以下洗脱：石油醚∶EtOAc(100∶1，10∶1)以得到褐色油状物的化合物4-4(17.0g，收率57％)。
1H NMR：ET5008-22-P1b1400MHz CDCl3；7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，6.89-6.85(m，1H)，3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，2.71(t，J＝8.0Hz，2H)，1.61-1.50(m，4H)，1.45-1.40(m，4H)，1.31-1.28(m，1H)。
化合物4-5’的制备的一般流程
试剂 分子量 量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-4 304.17 10.0g 32.9毫摩尔 1.0当量
BrCH2CO2tBu 195.05 7.70g 39.5毫摩尔 1.2当量
KOH 56.11 33.0g 588毫摩尔 18当量
Bu4NHSO4 339.53 5.58g 16.4毫摩尔 0.50当量
甲苯 50.0mL
H2O 50.0mL
产物：(化合物4-5’) 418.31 5.40g 12.3毫摩尔 收率：37％
在0℃下，向甲苯(50.0mL)中的BrCH2CO2tBu(7.70g，39.5毫摩尔，1.2当量)和化合物4-4(10.0g，32.9毫摩尔，1.0当量)的混合物添加含Bu4NHSO4(5.58g，16.4毫摩尔，0.50当量)、KOH(33.0g，588毫摩尔，17.9当量)的H2O(50.0mL)，然后将混合物在25℃下搅拌16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，Rf＝0.62)显示剩余40％的SM。添加H2O(200mL)，用DCM(200mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物在硅胶上通过柱层析纯化，按以下洗脱：石油醚∶EtOAc(40∶1)以得到黄色油状物的化合物4-5’(5.40g，收率37％)。
1H NMR：ET5008-26-P1b1 400MHz CDCl3；7.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，6.91-6.88(m，1H)，3.97(s，2H)，3.53(t，J＝6.8Hz，2H)，2.72(t，J＝8.0Hz，2H)，1.69-1.59(m，4H)，1.58-1.43(m，13H)。
化合物4-6的制备的一般流程
试剂 分子量 量 毫摩尔 比例 其他信息
化合物4-5’ 418.31 5.40g 12.9毫摩尔 1.0当量
化合物2 169.22 2.18g 12.9毫摩尔 1.0当量
Cul 190.45 49.2mg 258微摩尔 0.02当量
PdCl2(PPh3)2 701.90 181mg 258微摩尔 0.02当量
Et3N 110mL
产物：(化合物4-6) 459.62 3.00g 6.20毫摩尔 收率：48％
在25℃下，N2中，向化合物4-5’(5.40g，12.9毫摩尔，1.0当量)和化合物2(2.18g，12.9毫摩尔，1.0当量)的Et3N(110mL)的混合物中添加CuI(49.2mg，258微摩尔，0.02当量)、PdCl2(PPh3)2(181mg，258微摩尔，0.02当量)，在25℃下搅拌16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.3)显示反应完全。然后添加NH4Cl水溶液(200mL)，用EtOAc(200mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物在硅胶上通过柱层析纯化，按以下洗脱：石油醚∶EtOAc(10∶1，1∶1)以得到黄色油状物的化合物4-6(3.00g，收率48％)。
1H NMR：ET5008-32-P1b1 400MHz CDCl3；7.41-7.34(m，1H)，7.23-7.06(m，3H)，4.97-4.87(m，1H)，3.97(s，2H)，3.53(t，J＝6.8Hz，2H)，3.43-3.33(m，2H)，2.72(t，J＝8.0Hz，2H)，2.64(J＝8.0 Hz，2H)，1.69-1.59(m，4H)，1.55-1.43(m，22H)。
化合物4-7的制备的一般流程
试剂 分子量 量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-6 459.62 3.00g 6.53毫摩尔 1.0当量
Pd/C 200mg
MeOH 20.0mL
产物：(化合物4-7) 463.65 2.50g 4.91毫摩尔 收率：75％
向化合物4-6(3.00g，6.53毫摩尔，1.0当量)的MeOH(20.0mL)混合物添加Pd/C(200mg)，并在25℃下、在50psi的H2下搅拌5小时。LC-MS(ET5008-33-P1A4，产物：RT＝1.04分钟)显示反应完全。然后将溶液过滤和浓缩以得到黄色油状物的化合物4-7(2.50g，收率75％)。
1H NMR：ET5008-33-P1b1 400MHz CDCl3；7.13(s，4H)，4.54(s，1H)，3.96(s，2H)，3.52(t，J＝6.8Hz，2H)，3.18-3.14(m，2H)，2.65-2.57(m，4H)，1.75-1.54(m，10H)，1.53-1.37(m，20H)。
化合物4-10的制备的一般流程
试剂 分子量 量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-7 463.65 1.00g 2.16毫摩尔 1.0当量
HCl/EtOAc 30.0mL 4N
产物：(化合物4-10) 343.89 800mg 2.33毫摩尔 粗产物
在50℃下，将化合物4-7(1.00g，2.16毫摩尔，1.0当量)的HCl/EtOAc(30.0mL)混合物在50℃下搅拌0.5小时。LC-MS(ET5008-34-P1A4，产物：RT＝0.698分钟)显示反应完全。将混合物浓缩以得到黄色固体的粗化合物4-10(800mg)。
化合物-05的制备的一般流程
试剂 分子量 量 摩尔 比例 其他信息
化合物4-10 343.89 800mg 2.33毫摩尔 1.0当量
化合物R1 131.13 611mg 4.66毫摩尔 2.0当量
Et3N 101.19 2.36g 23.3毫摩尔 10当量
EtOH 40.0mL
产物：化合物-05 392.49 370mg 933微摩尔 收率：40％
在25℃下，向化合物4-10(800mg，2.33毫摩尔，1.0当量)的EtOH(40.0mL)混合物加入Et3N(2.36g，23.3毫摩尔，10.0当量)和化合物R1(611mg，4.66毫摩尔，2.0当量)。然后将溶液在60℃下搅拌20小时。LC-MS(ET5008-35-P1A1，产物：RT＝0.81分钟)显示反应完全。将溶液浓缩。将残留物通过制备型HPLC(TFA条件)纯化以得到白色固体的化合物-05(370mg，收率40％)。
HPLC分离法：
1H NMR：ET5008-35-P1b1400MHz CDCl3；10.46(br,1H),8.35(s,1H),7.74(s,1H),7.12(s,4H),4.12(s,2H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H 2H),3.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.92(d,J＝5.2Hz,3H),2.65-2.57(m,4H),1.68-1.44(m,14H)。
为了合成化合物-14至化合物-34，已经预先合成一般结构单元(buildingblock)：
结构单元1(BB-1)
N’-[(5Z)-6-碘代己-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺
步骤1：
将PPh3(140g)和邻苯二甲酰亚胺(82.5g)悬浮在无水THF(500.0mL)中，冷却至0℃。然后在45分钟内滴加5-己炔-1-醇(50.0g)和偶氮二羧酸二异丙酯(110mL)的无水THF溶液(100mL)。将产生的混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。
在真空下尽可能去除THF。将残留物悬浮在PE/EtOAc＝9:1(700mL)中，剧烈搅拌。将溶剂从沉淀的OPPh3中倒出。在该过程中，在倒出的溶剂中形成白色针状物(产物)，将其滤出并放在一边(F1)。
然后将OPPh3沉淀物进一步用PE/EtOAc＝9:1洗涤几次。然后将所有滤液合并并在真空下蒸发(F2)。将F1得到的针状物溶解在EtOAc(200mL)中并用1N NaOH(2×75mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过一片SiO2过滤(洗脱液CH2Cl2)。将溶剂在真空下去除，将油状残留物在冰箱中静置过周末，在这之后形成白色针状物。将混合物用PE稀释，然后将产物滤出，用PE洗涤，在真空下干燥以得到白色针状物F1。将母液与F2合并。
将F2的黄色油状物溶解在EtOAc(400mL)中，用1N NaOH(3×150mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物在SiO2上通过柱层析纯化(洗脱液CH2Cl2)。将含有馏分的产物合并，并蒸发，将PE添加至黄色油状残留物，在这之后形成沉淀物。将混合物冷却至0℃，然后将固体滤出，用PE洗涤以得到白色固体F2。将母液蒸发。将PE添加至油状残留物，在这之后形成沉淀物。将混合物在冰箱中静置2小时，然后将沉淀物滤出，用PE洗涤，在真空下干燥以得到淡黄色固体F3。
步骤2：
将2-(己-5-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(46.3g)、AgNO3(8.65g)和NIS(68.8g)置于1L烧瓶中。添加无水THF(500mL)，用氩气吹扫烧瓶，用铝箔包裹以避光。然后在Ar气氛下、在室温下搅拌混合物16小时。通过LC/MS控制显示产物。
将反应混合物从形成的沉淀中倒出，用水(400mL)稀释，用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、饱和Na2SO3(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物从EtOH中重结晶以得到白色固体F1。蒸发母液，并在EtOH中再次重结晶以得到黄色固体F2。
步骤3：
将2-甲基-2-丁烯(29.4mL)滴加到0℃的BH3*SMe2(THF中，2.00M，64.4mL)冷溶液中，在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。然后将混合物滴加到2-(6-碘代己-5-炔-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(17.5g)的0℃THF冷悬浮液(200mL)中。在添加后，将得到的混合物在室温下搅拌1小时。LC/MS的控制显示原料的完全消耗。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加HOAc(30.0mL)，在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。LC/MS控制显示产物。
在真空下尽可能去除THF。然后将残留物缓慢倒入NaOH(15.0g)的H2O溶液(200mL)，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物原样用于进一步转化。
步骤4：
将2-[(5Z)-6-碘代己-5-炔-1-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(17.6g，粗IK-0353/4)溶解在MeOH(150mL)中。添加水合肼(6.00mL)，将得到的混合物在室温下搅拌16小时。LC/MS控制显示产物。
在真空下去除MeOH。将残留物悬浮在CH2Cl2(300mL)中。将固体滤出，用CH2Cl2(2×100mL)洗涤。然后将合并的滤液用水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩以得到橙色油状物的粗产物，其原样用于进一步转化。
步骤5：
将氯甲酰基甲酸乙酯(10.0g)溶解在THF(50mL)中，冷却至0℃。滴加吡啶(7.70mL)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将甲胺(THF中的2.0M，47.6mL)滴加。在0℃下继续搅拌3小时。TLC(PE/EtOAc＝1:3)控制显示产物。
将沉淀的盐滤出，将滤液蒸发。残留物被EtOAc(200mL)吸收，用1N HCl(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩以得到褐色油状物的具有足够纯度的产物。
步骤6：
将(5Z)-6-碘代己-5-烯-1-胺(11.15g)溶解在EtOH(200mL)中。添加(甲基氨基甲酰基)甲酸乙酯(6.50g)和NEt3(8.26mL)，将得到的混合物在50℃下搅拌24小时。LC/MS控制显示不完全的转化。添加额外的(甲基氨基甲酰基)甲酸酯(1.00g)和NEt3(4.00mL)，在50℃下继续搅拌24小时。LC/MS控制显示产物。
在真空下去除EtOH。将残留物在SiO2上通过柱层析(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝50:1→CH2Cl2/MeOH＝20:1)纯化。将含有馏分的产物合并和蒸发。将EtOAc(30mL)添加至部分固体的残留物，用超声处理，在冰箱中静置过周末。然后将沉淀物滤出，用稍微冷却的EtOAc洗涤，在真空下干燥。
收率：10.3g(67％)，淡黄色固体。
结构单元2(BB-2)
N’-[4-(2-碘代苯基)丁基]-N甲基乙二酰胺
步骤1：
将PPh3(95.5g)、邻苯二甲酰亚胺(56.1g)和3-丁烯-1-醇(25.0g)悬浮在无水THF(250mL)中，冷却至0℃。然后在20分钟内滴加偶氮二羧酸二异丙酯(75.1mL)。将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。LC/MS控制显示产物。
在真空下尽可能去除THF。将油状残留物用PE/EtOAc＝9:1(400mL)稀释，剧烈搅拌，直到出现沉淀物。将沉淀的OPPh3滤出，用PE/EtOAc＝9:1广泛地洗涤。将合并的滤液通过一片SiO2过滤，然后蒸发。将残留物用PE(200mL)稀释，剧烈混合，置于冰浴中。然后将沉淀的产物滤出，用PE洗涤以得到淡黄色固体的具有足够纯度的产物。
步骤2：
在Ar-气氛下，将2-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(22.1g)置于1L烧瓶中。然后在0℃下滴加9-BBN(THF中的0.5M，273mL)，将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。然后添加Na2CO3(48.4g)的水溶液(250mL)，在室温下继续搅拌30分钟。然后添加2-碘代-苯胺(20.0g)和PdCl2(PPh3)2(2.80g)，将混合物加热至50℃4小时。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，分层。将水层用EtOAc(300mL)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥。将残留物在SiO2上通过柱层析(PE/EtOAc＝6:4)纯化。
步骤3：
将2-[4-(2-氨基苯基)丁基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(22.0)溶解在丙酮(100mL)中。然后添加水(200mL)和浓H2SO4(13.9mL)，将得到的悬浮液冷却至0℃。滴加NaNO2(5.23g)的水溶液(50mL)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后滴加KI(37.2g)的水溶液(50mL)，将反应混合物温热至室温，搅拌20小时。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物用饱和Na2SO3(200mL)稀释，用EtOAc(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物在SiO2上通过柱层析(PE/EtOAc＝8:2)纯化。
步骤4：
将2-[4-(2-碘代苯基)丁基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(21.2g)悬浮在MeOH(300mL)中。添加水合肼(5.10mL)，将得到的混合物在室温下搅拌3天。LC/MS控制显示产物。
在真空下去除MeOH。将残留物悬浮在CH2Cl2(200mL)中。将固体滤出，用CH2Cl2(100mL)洗涤。然后将合并的滤液用水(2×100mL)洗涤。将合并的水层用CH2Cl2(50mL)重新萃取，然后用Na2SO4干燥合并的有机层，在真空下浓缩以得到黄色油状物的具有足够纯度的产物。
步骤5：
将氯甲酰基甲酸乙酯(10.0g)溶解在THF(50mL)中，冷却至0℃。滴加吡啶(7.70mL)，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后滴加甲胺(THF中的2.0M，47.6mL)。在0℃下继续搅拌3小时。TLC(PE/EtOAc＝1:3)控制显示产物。
将沉淀的盐滤出，将滤液蒸发。将残留物吸收在EtOAc(200mL)中，用1N HCl(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩以得到褐色油状物的具有足够纯度的产物。
步骤6：
将4-(2-碘代苯基)丁-1-胺(11.0g，粗IK-0355710)溶解在EtOH(100mL)中。添加(甲基氨基甲酰基)甲酸乙酯(5.76g)和NEt3(6.67mL)，将得到的混合物在50℃下搅拌18小时。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物冷却至室温，在真空下去除EtOH。将残留物通过一片SiO2(CH2Cl2/MeOH＝98:2)过滤。通过从EtOAc中重结晶进一步纯化。
收率：7.76g(54％)，米黄色固体。
结构单元4(BB-4)
2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]三癸-8-烯-1-基]氧基}乙酸
步骤1
使NaH(矿物油的60％，771mg)悬浮在无水THF(20.0mL)中，将混合物冷却至0℃，然后添加6-庚烯-1-醇(1.18mL)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后滴加溴乙酸(1.34g)的THF溶液(10.0mL)。在完全添加后，去除冰浴，搅拌15分钟，然后将混合物加热至70℃1.5小时。TLC(PE/EtOAc＝1:1)控制显示产物。
将反应混合物倒入1N NaOH(50mL)，用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机层不包含产物，丢弃。将水层小心地用浓HCl酸化，然后再次用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，在真空下浓缩以得到无色油状物的具有足够纯度的产物。
步骤2
使1,1’-羰基二咪唑(15.6g)悬浮在THF(200mL)中。然后滴加2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸(15.1g)的THF溶液(20mL)，将得到的混合物在室温下搅拌6小时。然后在真空下去除THF，将MeOH(200mL)添加到残留物中。将混合物在室温下搅拌3天。TLC(PE/EtOAc＝9:1)控制显示产物。
在真空下去除MeOH。将PE(200mL)添加到残留物中，剧烈搅拌5分钟。然后将溶剂从浓的油状残留物中倒出，其进一步用PE(2×100mL)洗涤，然后丢弃。用1N HCl(100mL)和1NNaOH(100mL)洗涤合并的PE馏分，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩以得到无色液体的具有足够纯度的产物。
步骤3
将2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸甲酯(2.88g)置于100mL烧瓶中，在Ar气氛下冷却至0℃。然后滴加9-BBN(THF中的0.5M，38.7mL)，将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。然后添加Na2CO3(6.84g)的水溶液(30.0mL)，在室温下继续搅拌30分钟。然后添加N’-[(5Z)-6-碘代己-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(BB-1，4.00g)和PdCl2(PPh3)2(453mg)，将混合物加热至50℃1.5小时。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物冷却至室温，分层，将水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物在SiO2上通过柱层析(PE/EtOAc1:1)纯化。
步骤4
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]三癸-8-烯-1-基]氧基}乙酸甲酯(400mg)悬浮在MeOH(20.0mL)中。添加NaOH(3N，5.00mL)，将得到的混合物在室温下搅拌15分钟。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物倒入1N HCl(30mL)。将沉淀的产物滤出，用水洗涤，在真空下干燥。
收率：869mg(86％)，米黄色固体。
结构单元6(BB-6)
2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸
步骤1：
将NaH(矿物油中的60％，15.2g)悬浮在无水THF(250mL)中。将混合物冷却至0℃，然后添加烯丙醇(11.8mL)，在0℃下继续搅拌30分钟，然后滴加溴乙酸(26.3g)的THF溶液(50.0mL)。在完全添加后，去除冰浴，搅拌15分钟，然后将混合物加热至70℃3小时，在室温下搅拌过夜。
将反应混合物倒入水(250mL)中，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层不包含产物，丢弃。将水层小心地用浓HCl酸化，然后再次用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，在真空下浓缩以得到淡褐色液体的具有足够纯度的产物。
步骤2：
将1,1’-羰基二咪唑(30.7g)悬浮在THF(200mL)中。然后滴加2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙酸(粗IK-0352/9)，将得到的混合物在室温下搅拌7小时。然后在真空下去除THF，向残留物添加MeOH(200mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。TLC(PE/EtOAc＝8:2)控制显示产物。
在真空下去除MeOH。将PE(200mL)添加到残留物中，剧烈搅拌5分钟。然后将溶剂从浓的油状残留物中倒出，其进一步被PE(2×100mL)洗涤。TLC控制显示大部分产物残留在油状残留物中，因此用MTBE(4×100mL)洗涤油状残留物。将PE和MTBE层合并，用1N HCl(3×100mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩以得到淡黄色液体的具有足够纯度的产物。
步骤3：
将2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙酸甲酯(1.30g)置于100mL烧瓶中，在Ar气氛下冷却至0℃。然后滴加9-BBN(THF中的0.5M，25.0mL)，将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。然后添加Na2CO3(4.41g)的水溶液(25.0mL)，在室温下继续搅拌30分钟。然后添加N’-[4-(2-碘代苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺(BB-2,3.00g)和PdCl2(PPh3)2(292mg)，将混合物加热至50℃4小时，然后在室温下搅拌过夜。LC/MS控制显示未完全转化。在Ar气氛下将额外的2-(丙-2-烯-1-基氧基)乙酸甲酯(650mg)置于单独的烧瓶中。在室温下添加9-BBN(THF中的0.5M，12.5mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。添加饱和Na2CO3溶液(10mL)，在室温下继续搅拌30分钟。然后将混合物添加至以上反应混合物中。在添加新鲜PdCl2(PPh3)2(200mg)后，将混合物在50℃下搅拌2小时。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物冷却至室温，分层。将水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残留物在SiO2上通过柱层析(PE/EtOAc3:7)纯化。
步骤4：
将2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸甲酯(2.04g)溶解在THF(30mL)中。添加NaOH(3N，30mL)和MeOH(20mL)，将得到的混合物在室温下搅拌5分钟。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物用6N HCl酸化，用EOtAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残留物在SiO2上通过短柱(CH2Cl2/MeOH＝9:1)纯化。
收率：1.56g(80％)米黄色固体。
结构单元8(BB-8)
N’-[(5Z)-13-羟基三癸-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺
步骤1：
将6-庚烯-1-醇(3.00g)和咪唑(3.57g)溶解在DMF(20.0mL)中。添加TIPSCl(6.18mL)，将得到的混合物在60℃下搅拌6小时。TLC(PE/EtOAc＝8:2)控制显示几乎完全转化。
将反应混合物用水(100mL)稀释，用MTBE(3×40mL)萃取。将合并的有机层用1NHCl(2×50mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残留物在SiO2上通过柱层析(PE/EtOAc＝95:5)纯化。
步骤2：
将(庚-6-烯-1-基氧基)三(丙-2-基)硅烷(1.57g)置于100mL烧瓶，在Ar气氛下冷却至0℃。然后滴加9-BBN(THF中的0.5M，14.5mL)，将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。然后添加Na2CO3(2.56g)的水溶液(15.00mL)，在室温下继续搅拌30分钟。然后添加N’-[(5Z)-6-碘代己-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(BB-1，1.50g)和PdCl2(PPh3)2(170mg)，将混合物加热至50℃2小时。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物冷却至室温，分层。水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残留物通过一片SiO2(PE/EtOAc＝4:6)过滤。由此得到的粗产物原样用于进一步转化。
步骤3：
将(庚-6-烯-1-基氧基)三(丙-2-基)硅烷(2.20g，粗IK-0357/16)溶解在THF(50mL)中，冷却至0℃。添加TBAF*3H2O(2.29g)，将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌6小时。TLC(PE/EtOAc＝1:1)和LC/MS控制显示完全转化。
将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残留物在SiO2上通过短柱(PE/EtOAc＝1:1→EtOAc)。
收率：1.11g(77％)米黄色固体。
结构因子9(BB-9)
N’-{4-[2-(3-羟丙基)苯基]丁基}-N甲基乙二酰胺
步骤1：
将2-丙烯-1-醇(3.00g)和咪唑(7.03g)溶解在DMF(20.0mL)中。添加TIPSCl(14.4mL)，得到的混合物在60℃下搅拌6小时。TLC(PE/EtOAc＝8:2)控制显示几乎完全转化。反应混合物用水(100mL)稀释，用MTBE(3×40mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(2×50mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残留物在SiO2上通过柱层析(PE/EtOAc＝95:5)纯化。
步骤2：
在Ar气氛下，将(丙-2-烯-1-基氧基)三(丙-2-基)硅烷(1.33g)置于100mL烧瓶中，冷却至0℃。然后滴加9-BBN(THF中的0.5M，14.2mL)，将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。
然后添加Na2CO3(2.21g)的水溶液(15.0mL)，在室温下继续搅拌30分钟。然后添加N’-[4-(2-碘代苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺(1.50g)和PdCl2(PPh3)2(146mg)，将混合物加热至50℃3小时。LC/MS控制显示产物。将反应混合物冷却至室温，分层。水层用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残留物通过SiO2的短柱(PE/EtOAc 1:1)。然后将粗产物原样用于进一步转化。
步骤3：
将N-甲基-N’-{4-[2-(3-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}丙基)苯基]丁基}乙二酰胺(1.87g，粗IK-0357/17)溶解在THF(50mL)中，冷却至0℃。添加TBAF*3H2O(1.97g)，将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。LC/MS控制显示完全转化。将反应混合物倒入水(100mL)中，用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残留物通过SiO2的短柱(PE/EtOAc＝1:1→EtOAc)。
收率：911mg(75％)米黄色固体。
结构单元11(BB-11)
N’-[(5Z)-13-(2-氨基乙氧基)三癸-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺
步骤1：
将NaH(矿物油中60％，7.71g)悬浮在无水THF(200mL)中。将混合物冷却至0℃，然后添加6-庚烯-1-醇(11.8mL)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后滴加溴乙酸(13.4g)的THF溶液(100mL)。在完全添加后，去除冰浴，搅拌15分钟，然后将混合物加热至70℃3小时。TLC(PE/EtOAc＝1:1)控制显示产物。
将反应混合物倒入1N NaOH(300mL)，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层不包含产物，丢弃。水层小心地用浓HCl酸化，然后再次用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，以得到淡褐色油状物的具有足够纯度的产物。
步骤2：
使1,1’-羰基二咪唑(15.6g)悬浮在THF(200mL)中。然后滴加2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸(15.1g)的THF溶液(20mL)，得到的混合物在室温下搅拌6小时。然后在真空下去除THF，将MeOH(200mL)添加到残留物中。混合物在室温下搅拌3天。TLC(PE/EtOAc＝9:1)控制显示产物。
在真空下去除MeOH。将PE(200mL)添加至残留物中，剧烈搅拌5分钟。然后从浓的油状残留物中倒出溶剂，进一步用PE(2×100mL)洗涤油状残留物，然后丢弃。合并的PE馏分用1N HCl(100mL)和1N NaOH(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，以得到无色液体的具有足够纯度的产物。
步骤3：
将2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸甲酯(5.00g)溶解在CH2Cl2(100mL)中，冷却至0℃。滴加DIBALH(CH2Cl2中1.00M，61.7mL)，将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。TLC(PE/EtOAc＝8:2)控制显示完全转化。
将反应混合物冷却至0℃，小心地用饱和Na2SO4水溶液淬灭。然后将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，剧烈搅拌20分钟，然后经由硅藻土过滤。用CH2Cl2洗涤滤饼几次。在真空下浓缩合并的滤液以得到无色液体的具有足够纯度的产物。
步骤4：
使PPh3(7.17g)、邻苯二甲酰亚胺(4.21g)和2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙-1-醇(4.12g)悬浮在无水THF(100mL)中，冷却至0℃。然后滴加偶氮二羧酸二异丙酯(5.79mL)20分钟。将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。
在真空下尽可能去除THF。油状残留物用PE/EtOAc＝9:1(200mL)稀释，剧烈搅拌，直到出现沉淀物。滤出沉淀的OPPh3，用PE/EtOAc＝9:1充分洗涤。将合并的滤液通过一片SiO2(洗脱液PE/EtOAc＝9:1)过滤，蒸发。将残留物在SiO2上通过柱层析(PE/EtOAc＝8:2)纯化。
步骤5：
将2-[2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(2.22g)置于100mL烧瓶，在Ar气氛下冷却至0℃。然后滴加9-BBN(THF中0.5M，19.3mL)，得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。然后添加Na2CO3(3.42g)的水溶液(20.0mL)，在室温下继续搅拌30分钟。随后添加N’-[(5Z)-6-碘代己-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(BB-1，2.00g)和PdCl2(PPh3)2(226mg)，将混合物加热至50℃1.5小时。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物冷却至室温，分层。将水层用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残留物在SiO2上通过柱层析(PE/EtOAc＝4:6)纯化。
步骤6：
使N’-[(5Z)-13-[2-(1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙氧基]三癸-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(2.36g)悬浮在MeOH(100mL)中。添加水合肼(486μL)，得到的混合物在室温下搅拌16小时。LC/MS控制显示产物。
在真空下去除MeOH。使残留物悬浮在MeOH中的CH2Cl2/7N NH3＝9:1(100mL)，通过一片SiO2过滤，进一步用MeOH中的CH2Cl2/7N NH3＝9:1(300mL)洗脱。将滤液在真空下浓缩以得到1.68g的粗产物。将60mg通过制备型TLC(MeOH中的CH2Cl2/7N NH3＝9:1)纯化。粗材料的其他部分原样用于进一步转化。
收率：41mg(2％)淡黄色固体(经纯化的)。
化合物14(化合物-14)
N-甲基-N’-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲氧基]三癸-5-烯-1-基]乙二酰胺
步骤1
使NaH(矿物油中60％，7.71g)悬浮于无水THF(200mL)。将混合物冷却至0℃，然后添加6-庚烯-1-醇(11.8mL)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后滴加溴乙酸(13.4g)的THF溶液(100mL)。在完全添加后，去除冰浴，搅拌15分钟，然后将混合物加热至70℃3小时。TLC(PE/EtOAc＝1:1)控制显示产物。将反应混合物倒入1N NaOH(300mL)，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层不包含产物，丢弃。水层小心地用浓HCl酸化，然后再次用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，以得到淡褐色油状物的具有足够纯度的产物。
收率：14.1g(93％)浅褐色油。
步骤2
将2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸(3.00g)和SOCl2(15.00mL)的混合物加热至70℃1小时。然后在真空下去除过量的SOCl2，将残留物吸收在二氯乙烷(15.0ml)中。然后将氨缓慢鼓泡通过该溶液5分钟。将反应混合物用水(50mL)稀释，用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩以得到白色固体的具有足够纯度的产物，m＝2.16g(y＝62％)。TLC类似于IK-0367/1。
步骤3
将2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酰胺(2.61g)溶解在CH2Cl2(50mL)中。添加NEt3(6.35mL)，将混合物冷却至0℃。缓慢添加POCl3(1.54mL)的CH2Cl2溶液(4mL)。然后在0℃下继续搅拌15分钟。TLC(PE/EtOAc＝8:2)控制显示产物。
在0℃下添加饱和NaHCO3(5.00mL)，在此温度下搅拌30分钟。使混合物达到室温，用水(15.0mL)稀释，用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(10.0mL)和盐水(10.0mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后通过一片SiO2(洗脱液CH2Cl2)过滤。在蒸发后得到无色油状物的产物，其具有足够的纯度，m＝2.08g，y＝89％。
步骤4
将2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙腈置于10mL烧瓶中，在Ar气氛下冷却至0℃。然后滴加9-BBN(THF中0.5M，1.63mL)，得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。然后添加Na2CO3(288mg)的排气水溶液(1mL)，在室温下继续搅拌30分钟。随后添加N’-[(5Z)-6-碘代己-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(168mg)和PdCl2(PPh3)2(19mg)，将混合物加热至50℃过夜。添加水，混合物用DCM萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂。混合物通过制备型TLC(DCM/MeOH 95/5)纯化，m＝70mg，y＝38％。
步骤5
将N’-[(5Z)-13-(氰基甲氧基)三癸-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺、叠氮化钠和三乙胺盐酸盐溶解在THF中，使反应混合物在70℃下搅拌过夜。
添加水和乙酸乙酯。将混合物用HCl3N酸化。然后用乙酸乙酯(×3)萃取水相，将合并的有机层用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，在真空下去除溶剂，m＝82mg。通过制备型TLC(DCM/MeOH 95/5)纯化产物。
收率：8mg(10％)，白色粉末。
化合物15(化合物-15)
N’-(4-{2-[3-(氨基甲酰基甲氧基)丙基]苯基}丁基)-N-甲基乙二酰胺
250mg(0.72摩尔)2-[3-(2-4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-6)和164.1mg(0.86摩尔)EDCI溶解在20mL的DCM中。添加36.5mg(2.14毫摩尔，5.35ml)氨(THF中0.4M)，在室温下搅拌混合物过周末。
将混合物倒入50ml水中，用DCM(3×50ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩。
收率：50mg(20％)，白色固体。
化合物16(化合物-16)
N-甲基-N’-[(5Z)-13-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]三癸-5-烯-1-基]乙二酰胺
步骤1：
将NaH(矿物油中60％，7.71g)悬浮在无水THF(200mL)中。将混合物冷却至0℃，然后添加6-庚烯-1-醇(11.8mL)。在0℃下继续搅拌30分钟，然后滴加溴乙酸(13.4g)的THF溶液(100mL)。在完全添加后，去除冰浴，搅拌15分钟，然后将混合物加热至70℃3小时。TLC(PE/EtOAc＝1:1)控制显示产物。将反应混合物倒入1N NaOH(300mL)，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机层不包含产物，丢弃。水层小心地用浓HCl酸化，然后再次用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，在真空下浓缩以得到具有足够纯度的淡褐色油状物的产物。
步骤2：
使1,1’-羰基二咪唑(15.6g)悬浮在THF(200mL)中。然后滴加2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酸(15.1g)的THF溶液(20mL)，将得到的混合物在室温下搅拌6小时。然后在真空下去除THF，添加MeOH(200mL)至残留物中。将混合物在室温下搅拌3天。TLC(PE/EtOAc＝9:1)控制显示产物。在真空下去除MeOH。将PE(200mL)添加至残留物，剧烈搅拌5分钟。然后，从浓的油状残留物中倒出溶剂，油状残留物进一步用PE(2×100mL)洗涤，然后丢弃。合并的PE馏分用1N HCl(100mL)和1N NaOH(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩以得到无水液体的具有足够纯度的产物。
步骤3：
将500mg(2.68毫摩尔)和1.34g(26.9毫摩尔，1.30ml)的水合肼溶解在5ml EtOH中，在70℃下搅拌4.5小时(→清澈溶液)。
→LC/MS：GH-0513/1-1
→TLC(EA/PE 1:1)：原料完全被消耗
混合物蒸发至干燥。
步骤4：
将500mg(2.68毫摩尔)的2-(庚-6-烯-1-基氧基)乙酰肼(GH-0513/1)溶解在3mlAcOH。添加溶解在3ml水中的653.3mg(8.05毫摩尔)氰酸钾，混合物在室温下搅拌1.5小时(黄色溶液)。将混合物蒸发至干燥。
步骤5：
将油状残留物溶解在10ml的2M NaOH，加热至回流2小时。→LC/MS：GH-0515/1-2：中间体1的完全消耗。混合物使用浓HCl酸化，用EA(3×20ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩至干燥。使粗固体在ACN中重结晶。
步骤6：
在氩气气氛下，将溶解在2ml无水THF中的92.0mg(0.44毫摩尔)的3-[(庚-6-烯-1-基氧基)甲基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-5-酮(GH-0515/1)添加至88.5mg(0.73毫摩尔，1.45ml)的9BBN(THF中0.5M)溶液，混合物在室温下搅拌过夜。添加153.8mg(1.45毫摩尔)Na2CO3的1ml水溶液，在室温下继续搅拌15分钟。然后添加溶解在2ml THF中的90.0mg(0.29毫摩尔)N’-[(5Z)-6-碘代己-5-烯-1-基]-甲基乙二酰胺溶液(IK-0356/2)和10.2mg(14.5微摩尔)PdCl2(PPh3)2，将混合物加热至50℃4小时(黄色两相混合物)。
→LC/MS:GH-0516/1-1：检测产物
将有机层通过移液管分离，蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶上的快速柱层析(DCM/MeOH 20:1至9:1，可能的产物的Rf：0.62)纯化。从CAN重结晶。
收率：51mg(0.13毫摩尔，45％).
化合物17(化合物-17)
N-甲基-N’-[(5Z)-13-[(苯基氨基甲酰基)甲氧基]三癸-5-烯-1-基]乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]三癸-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50.0mg，140.3微摩尔)、苯胺(26μl，280.5微摩尔)、HBTU(53.4mg，140.3微摩尔)和DMAP(1.7mg，14.0微摩尔)置于G16小瓶中。添加DMF(2.00ml)和NEt3(78.0μl，561.1微摩尔)，将得到的混合物在室温下搅拌16小时。LC/MS控制显示产物。
用水(20ml)稀释反应混合物，用Et2O(3×20ml)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将产物冷冻干燥。
收率：52mg(87％)，白色固体。
化合物18(化合物-18)
N-甲基-N’-[(5Z)-13-{[(四氢吡喃-4-基)氨基甲酰基]甲氧基}三癸-5-烯-1-基]乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]三癸-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50.0mg，140.3微摩尔)、4-氨基四氢吡喃(29μl，280.5微摩尔)、HBTU(53.4mg，140.3微摩尔)和DMAP(1.7mg，14.0微摩尔)置于G16小瓶中。添加DMF(2.00ml)和NEt3(78.0μl，561.1微摩尔)，将得到的混合物在室温下搅拌16小时。LC/MS控制显示产物。将反应混合物用水(20ml)稀释，用Et2O(3×20ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将产物冷冻干燥。
收率：m＝58mg(94％)白色固体。
化合物19(化合物-19)
N-甲基-N’-[(5Z)-13-{[(1,3-唑-2-基)氨基甲酰基]甲氧基}三癸-5-烯-1-基]乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]三癸-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50.0mg，140.3微摩尔)、1,3-唑-2-胺(24mg，280.5微摩尔)、HBTU(53.4mg，140.3微摩尔)和DMAP(1.7mg，14.0微摩尔)置于G16小瓶中。添加DMF(2.00ml)和NEt3(78.0μl，561.1微摩尔)，将得到的混合物在室温下搅拌16小时。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物用水(20ml)稀释，用Et2O(3×20ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝95:5)纯化。
收率：11mg(19％)，白色固体。
化合物20(化合物-20)
N’-[(5Z)-13-{[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]甲氧基}三癸-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]三癸-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50.0mg，140.3微摩尔)、对甲氧基苯胺(35mg，280.5微摩尔)、HBTU(53.4mg，140.3微摩尔)和DMAP(1.7mg，14.0微摩尔)置于G16小瓶。添加DMF(2.00ml)和NEt3(78.0μl，561.1微摩尔)，得到的混合物在室温下搅拌16小时。LC/MS控制显示产物。
反应混合物用水(20ml)稀释，用Et2O(3×20ml)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(20ml)和盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝98:2)纯化。
收率：18mg(28％)米黄色固体。
化合物21(化合物-21)
N-甲基-N’-[4-(2-{3-[(苯基氨基甲酰基)甲氧基]丙基}苯基)丁基]乙二酰胺
将40mg(0.11毫摩尔)2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-6)、26.3mg(0.14毫摩尔)EDCI和11.7mg(0.13毫摩尔，11.5μl)苯胺溶解在3mlDCM中，在室温下搅拌过周末(清澈溶液)。
将混合物蒸发至干燥，通过pTLC(1mm，DCM/MeOH 20:1，可能的产物的Rf：0.54)纯化。
收率：24mg(51％)，白色固体。
化合物22(化合物-22)
N-甲基-N’-[4-(2-{3-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]丙基}苯基)丁基]乙二酰胺
将50mg(0.14毫摩尔)2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-6)、32.8mg(0.17毫摩尔)EDCI和20.3mg(0.29毫摩尔，23.4μl)吡咯烷溶解在3ml DCM中，在室温下搅拌1.5小时(清澈溶液)。
将混合物蒸发至干燥，通过pTLC(1mm，DCM/MeOH 10:1，可能的产物的Rf：0.46)纯化。
收率：20mg(35％)，白色固体。
化合物23(化合物-23)
N-甲基-N’-[4-(2-{3-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基}苯基)丁基]乙二酰胺
将50mg(0.14毫摩尔)2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-6，IK-0358/6)、32.8mg(0.17毫摩尔)EDCI和24.9mg(0.29毫摩尔，24.9μl)吗啉溶解在3ml DCM中，在室温下搅拌过周末(清澈溶液)。
将混合物蒸发至干燥，通过pTLC(1mm，DCM/MeOH 10:1，可能的产物的Rf：0.48)纯化。
收率：34mg(58％)，白色固体。
化合物24(化合物-24)
N’-[(5Z)-13-{[(苯磺酰基)氨基甲酰基]甲氧基}三癸-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]三癸-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50.0mg)溶解在THF(2.00mL)中。添加1,1’-羰基二咪唑(29.6mg)，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。然后添加DBU(52.9μL)和苯磺酰胺(33.1mg)，在室温下继续搅拌25小时。LC/MS控制显示OMT-121。
将反应混合物用水(30mL)稀释，用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用1NHCl(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化。
收率：44mg(63％)，白色固体。
化合物25(化合物-25)
4-{2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酰胺基}苯甲酸
步骤1：
将50mg(0.14毫摩尔)2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-6，IK-0358/6)、32.8mg(0.17毫摩尔)EDCI和43.1mg(0.29毫摩尔)4-氨基苯甲酸甲酯溶解在3ml DCM中，在室温下搅拌1.5小时(清澈溶液)。
将混合物蒸发至干燥，通过pTLC(1mm，EA/PE 4:1，可能的产物的Rf：0.31)纯化。
步骤2：
向48mg(0.10毫摩尔)N-甲基-N’-{4-[2-(3-{[(吡啶-2-基)氨基甲酰基]甲氧基}丙基)苯基]丁基}乙二酰胺(GH-0498/1)的2ml THF溶液中添加溶于0.5ml水中的16.7mg(0.40毫摩尔)LiOH一水合物，混合物在室温下搅拌过夜(两相混合物)。
将混合物倒入1N HCl溶液(10ml)，用DCM(3×20ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩至干燥。将粗产物通过pTLC(DCM/MeOH/FA 100:10:1，可能的产物Rf：0.43)纯化。
收率：10mg(21％)，白色固体。
化合物26(化合物-26)
N’-[(5Z)-13-[2-(4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2-氧代乙氧基]三癸-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]三癸-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50mg)、DCC(34.7mg)、DMAP(22.3mg)和2,4(3H,5H)-呋喃二酮(15.4mg)置于G16小瓶中。添加CH2Cl2(3.00mL)，得到的混合物在室温下搅拌18小时。LC/MS控制显示产物。
反应混合物用水(30mL)稀释，用CH2Cl2(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝9:1)纯化。
收率：20mg(33％)，米黄色固体。
化合物27(化合物-27)
N’-[4-(2-(3-[2-(羟甲基)苯氧基]丙基)苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺
步骤1：
将水杨醛(2.00g)和咪唑(2.79g)溶解在DMF(20.0mL)中。添加TIPSCl(5.96mL)，得到的混合物在60℃下搅拌2天。TLC(PE/EtOAc＝95:5)和LC/MS控制显示未完全转化。添加额外的TIPSCl(2.00mL)，在60℃下继续搅拌3天。TLC(PE/EtOAc＝95:5)和LC/MS控制显示几乎完全转化。反应混合物用水(100mL)稀释，用MTBE(3×40mL)萃取。合并的有机层用1N NaOH(30mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残留物通过在SiO2上柱层析(PE/EtOAc＝95:5)纯化。
收率：3.54g(78％)浅黄色液体。
步骤2：
将2-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛(3.54g)溶解在乙醇(30.0mL)中，冷却至0℃。添加NaBH4(481mg)，得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18小时。TLC(PE/EtOAc＝8:2)和LC/MS控制显示产物。反应混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残留物通过在SiO2上柱层析(PE/EtOAc＝8:2)纯化。
收率：2.73g(77％)，黄色油状物。
步骤3：
将(2-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲醇(400mg)溶解在无水THF(15mL)中。加入NaH(在矿物油中的60％，85.6mg)，在室温下搅拌混合物15分钟。然后加入烯丙基溴(309μL)，在室温下搅拌得到的混合物过夜。LC/MS控制显示产物。将反应混合物用水(50mL)稀释，用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。由此得到的粗产物原样用于进一步转化。
收率：480mg(粗)，黄色油状物。
步骤4：
将{2-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]苯氧基}三(丙-2-基)硅烷(178mg)置于10mL烧瓶中，在Ar气氛下冷却至0℃。然后滴加9-BBN(THF中0.5M，1.38mL)，得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。然后添加Na2CO3(147mg)的水溶液(1.50mL)，在室温下继续搅拌30分钟。随后添加N’-[4-(2-碘代苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺(BB-2，100mg)和PdCl2(PPh3)2(9.7mg)，将混合物加热至50℃，3小时。LC/MS控制显示产物。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，分层。水层用EtOAc(15mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。使残留物通过SiO2的短柱(PE/EtOAc 1:1)。然后将粗产物原样用于进一步转化。
收率：235mg(粗)黄色油状物。
步骤5：
将N-甲基-N’-[4-(2-{3-[(2-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲氧基]丙基}苯基)丁基]乙二酰胺(154mg，粗IK-0357/19)溶解在THF(5.00mL)中。添加TBAF*3H2O(87.0mg)，得到的混合物在室温下搅拌30分钟。LC/MS控制显示完全转化。将反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化。
收率：75mg(66％)白色固体。
化合物28(化合物-28)
N’-[(5Z)-13-(2-苯磺酰胺基乙氧基)三癸-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺
将N’-[(5Z)-13-(2-氨基乙氧基)三癸-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺(BB-11，50.0mg，粗IK-0355/8)悬浮在CH2Cl2(3.00mL)中。添加苯磺酰氯(37.5μL)和NEt3(61.1μL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。LC/MS控制显示产物。
反应混合物用水(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)稀释，然后用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机层用1N HCl(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化。
收率：42mg(60％)，白色固体。
化合物29(化合物-29)
N’-[(5Z)-13-(2-羟基苯氧基)三癸-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺
步骤1：
使N’-[(5Z)-13-羟基三癸-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(BB-8，400mg)悬浮在CH2Cl2(20mL)中。添加PPh3(598mg)和CBr4(756mg)，将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。TLC(PE/EtOAc＝1:1)和LC/MS控制显示完全转化。
将反应混合物在真空下浓缩，将残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化。
步骤2：
将N’-[(5Z)-13-溴代三癸-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(50mg)、邻苯二酚(76.2mg)和K2CO3(57.4mg)置于G16小瓶。添加DMF(3.00mL)，得到的混合物在60℃下搅拌2.5小时。LC/MS控制显示产物。
反应混合物用水(40mL)稀释，用MTBE(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化。
收率：43mg(80％)，白色固体。
化合物30(化合物-30)
N-甲基-N’-[4-(2-{3-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]丙基}苯基)丁基]乙二酰胺
将50mg(0.14毫摩尔)2-[3-(2-{4-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]丁基}苯基)丙氧基]乙酸(BB-8，IK-0358/6)、32.8mg(0.17毫摩尔)EDCI和24.9mg(0.29毫摩尔，24.9μl)吗啉溶解在3ml DCM中，在室温下搅拌过周末(清澈溶液)。
将混合物蒸发以干燥，通过pTLC(1mm，DCM/MeOH 10:1，可能的产物的Rf：0.48)纯化。
收率：34mg(58％)，白色固体。
化合物31(化合物-31)
N’-(4-{2-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]苯基}丁基)-N甲基乙二酰胺
步骤1：
将N’-{4-[2-(3-羟基丙基)苯基]丁基}-N-甲基乙二酰胺(BB-9，400mg)悬浮在CH2Cl2(20mL)中。加入PPh3(610mg)和CBr4(771mg)，在室温下搅拌得到的混合物30分钟。TLC(PE/EtOAc＝1:1)和LC/MS控制显示完全转化。将反应混合物在真空下浓缩，将残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化。
步骤2：
将N’-{4-[2-(3-溴丙基)苯基]丁基}-N-甲基乙二酰胺(50mg)、1,3-苯二酚(77.5mg)和K2CO3(58.4mg)置于G16小瓶。添加DMF(3.00mL)，将得到的混合物在60℃下搅拌1小时。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物用水(40mL)稀释，用MTBE(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化。
收率：40mg(74％)，白色固体。
化合物32(化合物-32)
N’-[(5Z)-13-(4-羟基苯氧基)三癸-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺
步骤1：
将N’-[(5Z)-13-羟基三癸-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(BB-8，400mg)悬浮在CH2Cl2(20mL)中。加入PPh3(598mg)和CBr4(756mg)，在室温下搅拌得到的混合物1.5小时。通过TLC(PE/EtOAc＝1:1)和LC/MS控制显示完全转化。
将反应混合物在真空下浓缩，将残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化。
步骤2：
将N’-[(5Z)-13-溴三癸-5-烯-1-基]-N-甲基乙二酰胺(50mg)、氢醌(76.2mg)和K2CO3(57.4mg)置于G16小瓶。添加DMF(3.00mL)，得到的混合物在60℃下搅拌2.5小时。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物用水(40mL)稀释，用MTBE(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化。
收率：43mg(80％)，白色固体
化合物33(化合物-33)
N’-(4-{2-[3-(4-羟基苯氧基)丙基]苯基}丁基)-N甲基乙二酰胺
步骤1：
使N’-{4-[2-(3-羟基丙基)苯基]丁基}-N-甲基乙二酰胺(BB-9，400mg)悬浮在CH2Cl2(20mL)中。加入PPh3(610mg)和CBr4(771mg)，在室温下搅拌得到的混合物30分钟。通过TLC(PE/EtOAc＝1:1)和LC/MS控制显示完全转化。
将反应混合物在真空下浓缩，将残留物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:1)纯化。
步骤2：
将N’-{4-[2-(3-溴丙基)苯基]丁基}-N-甲基乙二酰胺(50mg)、氢醌(77.5mg)和K2CO3(58.4mg)置于G16小瓶。添加DMF(3.00mL)，得到的混合物在60℃下搅拌1小时。LC/MS控制显示产物。
将反应混合物用水(40mL)稀释，用MTBE(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化。
收率：39mg(72％)，白色固体
化合物34(化合物-34)
N’-[4-(2-{3-[(4-羟苯基)甲氧基]丙基}苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺
步骤1
使4-羟基苯甲醛(2.00g)和咪唑(2.79g)溶解在DMF(20.0mL)中。添加TIPSCl(5.96mL)，将得到的混合物在60℃下搅拌2天。
通过TLC(PE/EtOAc＝95:5)和LC/MS控制显示完全转化。
将反应混合物用水(100mL)稀释，用MTBE(3×40mL)萃取。将合并的有机层用1NNaOH(30mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过在SiO2上的柱层析(PE/EtOAc＝95:5)纯化。
收率：3.94g(86％)，淡黄色油状物
步骤2
将4-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}苯甲醛(3.94g)溶解在EtOH(30.0mL)中，冷却至0℃。添加NaBH4(535mg)，得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18小时。
TLC(PE/EtOAc＝8:2)和LC/MS控制显示产物。
反应混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过在SiO2上的柱层析(PE/EtOAc＝8:2)纯化。
步骤3
将(4-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲醇(300mg)溶于无水THF(5.00mL)中。添加NaH(矿物油中的60％，64.2mg)，将混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加烯丙基溴(231μL)，将得到的混合物在室温下搅拌2.5小时。LC/MS控制显示完全转化。
将反应混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物原样用于进一步转化。
收率：372mg(粗)，黄色油状物。
步骤4
将{4-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]苯氧基}三(丙-2-基)硅烷(356mg)置于10mL烧瓶，在Ar气氛下冷却至0℃。然后滴加9-BBN(THF中0.5M，3.33mL)，得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。
然后添加Na2CO3(147mg)的水溶液(3.00mL)，在室温下继续搅拌30分钟。然后添加N’-[4-(2-碘代苯基)丁基]-N-甲基乙二酰胺(BB-2，100mg)和PdCl2(PPh3)2(9.7mg)，将混合物加热至50℃，2小时。LC/MS控制显示产物。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，分层。水层用EtOAc(15mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过SiO2的短柱(PE/EtOAc 1:1)。然后将粗产物原样用于进一步转化。
收率：248mg(粗)黄色油状物。
步骤5
将N-甲基-N’-[4-(2-{3-[(4-{[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基}苯基)甲氧基]丙基}苯基)丁基]乙二酰胺(154mg，粗IK-0357/20)溶解在THF(5.00mL)中。添加TBAF*3H2O(131mg)，得到的混合物在室温下搅拌30分钟。LC/MS控制显示完全转化。
将反应混合物倒入水(40mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化。
收率：76mg(68％)，白色固体。
化合物35(化合物-35)
N’-[(5Z)-13-[(甲磺酰基氨基甲酰基)甲氧基]三癸-5-烯-1-基]-N甲基乙二酰胺
将2-{[(8Z)-13-[(甲基氨基甲酰基)甲酰胺基]三癸-8-烯-1-基]氧基}乙酸(BB-4，50.0mg)溶解在THF(2.00mL)中。添加1,1’-羰基二咪唑(25.0mg)，将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。然后添加DBU(50.0μL)和甲磺胺(16.0mg)，在室温下继续搅拌18小时。LC/MS控制显示产物。反应混合物用水(30mL)稀释，用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机层用1NHCl(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将残留物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝95:5)纯化。
收率：27mg(44％)白色固体
用于分析化合物-14至化合物-34的分析仪器
分析LC/ESI-MS：Waters 2700自动进样器。Waters 1525多溶剂递送系统。5μL样品环。柱，Phenomenex Onyx Monolythic C18 50×2mm，配有2μm不锈钢预滤器。洗脱液A，H2O+0.1％HCOOH；洗脱液B，MeCN。梯度，在3.80分钟内5％B至100％B，然后等度洗脱0.20分钟，然后在0.07分钟内回到5％，然后等度洗脱0.23分钟；流速，0.6ml/分钟和1.2ml/分钟。
配有电喷射源的Waters Micromass ZQ 4000单四极质谱仪。MS法，MS4_15分钟PM-80-800-35V；正/负离子模式扫描，0.5秒内m/z 80-800；毛细管电压，3.50kV；锥电压，50V；倍增电压，650V；源块和去溶剂化气体温度，分别为120℃和300℃。Waters 2487Dual的λ吸光度检测器设置为254nm。软件，Waters Masslynx V 4.0。
配有电喷射源的Waters Micromass LCZ Platform 4000单四极质谱仪。MS法，MS4_15分钟PM-80-800-35V；正/负离子模式扫描，1秒内m/z 80-800；毛细管电压，4.0kV；锥电压，30V；倍增电压，900V；源块和去溶剂化气体温度，分别120℃和300℃。Waters 996光电二极管阵列检测器，设置为200nm至400nm。软件，Waters Masslynx V4.0。
实施例中给出的[M+H]+值是在各自化合物的相应LC/MS色谱图中发现的那些。与化合物质子化后的计算精确质量相比，这些值均发现在可接受的+/-0.3个单位范围内。
制备型薄层层析(制备型TLC)：Merck PLC板，硅胶60F254，0.5mm，1.0mm或2.0mm。
柱层析：Acros硅胶60A，0.035mm至0.070mm。
制备型HPLC-MS：Waters 2767自动进样器，配有分析泵头(100μL)的Waters 600多溶剂递送系统；Waters 600控制器；配有制备泵头(500μL)的Waters 2525二元梯度模块。在线稀释：溶剂1，MeCN:H2O为70:30(体积/体积)，溶剂2，MeCN:MeOH:DMF 80:15:5(体积/体积/体积)；流速，5mL/分钟。配有10mL注射器和10mL样品环的自动进样器2767。配有WatersX-Terra RP18的柱6-位阀Flom 401，5μm，19×150mm，配有X-Terra RP18保护柱套5μm，19×10mm，以流速20mL/分钟使用；Waters SunFire Prep OBD 5μm，30×50mm，配有SunFireRP18保护柱套5μm，19×10mm，以流速25mL/分钟使用；Waters Atlantis Prep T3OBD 5μm，30×50mm，配有Atlantis保护柱套，以流速50mL/分钟使用；Waters X-Bridge Prep OBD 5μm，19×150mm，配有X-Bridge RP18保护柱套5μm，19×10mm，以流速20mL/分钟使用；WatersAtlantis Prep T3OBD 5μm，19×50mm，配有Atlantis保护柱套，以流速25mL/分钟使用，YMC-Actus Hydrosphere C18 5μm，20×50mm，配有Actus保护柱套，以流速20mL/分钟使用。洗脱液A，含有0.1体积％HCO2H的H2O或含有0.1体积％NEt3的H2O；洗脱液B，MeCN。不同线性梯度分别被调节为适应样品。注射体积，9mL，取决于样品。补充溶剂，MeOH-MeCN-H2O-HCO2H为80:15:4.95:0.05(体积/体积/体积/体积)。补充泵，Waters试剂管理器，流速0.5mL/分钟。配有电喷射源的Waters ZQ单四极质谱仪。正或负离子模式扫描，1秒内m/z 105-950；毛细管，3.6kV；锥电压，45V；倍增电压，700V；探针和去溶剂化气体温度，分别120℃和250℃。配有质量或UV触发的级分收集器的Waters馏分收集器2767。Waters 2487Dual的λ吸光度检测器设置为254nm。软件，Waters Masslynx V 4.0SP4。
在Bruker Supraleitendes傅立叶NMR光谱仪，AvanceTM 300MHz上，在室温下，记录1H NMR光谱。以ppm报告化学位移δ。某些信号的多重性(单峰、双峰、三峰、四峰、多峰)通过分别的缩写(分别s、d、t、q、m)表示。“br s”表示宽的单峰，“mC”表示集中的多峰。溶剂残留信号用作内标物：δ(CDCl3)＝7.26,δ(d6-DMSO)＝2.50,δ(CD3OD)＝3.31,δ(d6-丙酮)＝2.05。
表30：化合物-14至化合物-34经计算的精确质量
实施例2：17,18-EEQ的代谢稳健类似物对NRCM的抗心律失常作用
材料和方法
在图1中给出所有测试化合物的结构。化合物包括作为本发明一部分的类似物(化合物-01至化合物-05)，其如实施例1所述的合成，以及其他相关化合物(化合物-06至化合物-13)。使用前制备测试化合物在乙醇中的1000倍储备溶液。
为了测量CYP类花生酸的代谢稳健类似物的生物活性，使用建立的细胞模型(Kang,J.X.等人,Proc Natl Acad Sci U S A,1994.91(21):第9886-90页)。自发跳动的新生大鼠心肌细胞(NRCM)是研究测试化合物的抗心律失常作用的模型系统。通过表示其抗心律失常电势，测试化合物减少了这些细胞的自发跳动速率并预防其应答心律失常物质的不规则和异步收缩。
如前所述进行NRCM的分离和培养(Wallukat,G等人,J Clin Invest.1999；103：945–952；Falck,JR等人,J Med Chem.2011Jun 23；54(12)：4109-18)。在用湿润的空气平衡的2.5ml的Halle SM 20-I培养基中，将分离的细胞在Falcon烧瓶的底部培养为单层(12.5cm2)。培养基含有10％热灭活的FCS和2微摩尔/升的氟脱氧尿苷(Serva，海德堡，德国)，后者预防非肌肉细胞的增殖。在37℃下，在培养箱中培养NRCM(2.4×106个细胞/烧瓶)。在5至7天后，NRCM形成自发跳动的细胞簇。每个簇中的细胞显示同步收缩，跳动速率为120次跳动/分钟至140次跳动/分钟。在实验当天，将培养基替换为2.0ml含血清的新鲜培养基。在培养4小时后，将细胞调节至31℃，10分钟，使用配有CCD照相机并与IonOptix连接的倒置显微镜(Leica DM IRB)(软件：IonWizard6，IonOptix)记录跳动。为了确定基础率，选择6至8个单独的簇，计数收缩的次数15秒。之后，将待测试的化合物加入到培养物中，并在5分钟后再次监测相同簇的跳动速率。基于基础和化合物诱发的各个簇的跳动速率之间的差异，计算变时效应(Δ次跳动/分钟)并且以平均值+/-SE值给出。N指通常由至少3个独立的NRCM培养物产生的所监测的簇的数量。化合物的储备溶液在乙醇中制备并施用在NRCM上以给出20nM或30nM的最终浓度(每种化合物n＝6)。载体对照(0.1％)显示对基础搏动速率没有影响。
结果
结果在图1中给出。根据不同的结构特征，17,18-EEQ类似物降低自发跳动速率的电势为-1.3+/-1.0δbpm至-38.0+/-3.3δbpm。游离羧酸衍生物比其中羧基基团被酯化成聚烷氧基烷基或氨基酸的类似物(化合物-10vs.化合物-07和化合物-08，化合物-06vs.化合物-09)显示出更大的还原性。结果也显示可以用苯环代替11,12-位的双键而没有大的活性损失(化合物-06和化合物-05)。然而，将11,12-双键移到14,15-位强烈地降低了对NRCM的负面变时效应(化合物-06vs.化合物-11)。此外，含有3-氧杂基团的类似物表现出相同的效力以降低跳动速率(化合物-06vs.化合物-02和化合物-03，或化合物-10vs.化合物-01)或增加负面的变时效应(化合物-10vs.化合物-04)。对于草酰胺基团，显示它对于体外效力是必要的，因为草酰胺基团的两种降解产物是无活性的(化合物-06vs.化合物-12和化合物-13)。如图1续所示，带有3-氧杂和草酰胺基团的其他化合物显示出良好的活性(化合物-14至化合物-35)。
实施例3：17,18-EEQ类似物化合物-02对心房颤动的抗心律失常作用
本实施例显示了激动剂类似物化合物-02改善心房颤动。
材料和方法
研究设计：为了深入了解合成的17,18-EEQ激动剂的体内作用，如Westphal,C.等人,PLoS ONE.2013,8(8):e73490中所述，在雄性Bl6小鼠中进行心房颤动研究。简单地说，通过皮下植入的渗透泵(Alzet)以40mg/kg/天的速率连续输注异丙肾上腺素两周，诱发中度心脏过度增生。经过两周的治疗，记录ECG和电生理学数据。使用数字电生理学实验室(EPTracer；CardioTek)在右心房或右心室进行程序化电刺激(PES)以确定不应期和心律失常诱发性。在右心房电图中，心房心律失常被定义为快速(>800bpm)的电活动，ECG P波不同于正常窦性心律，随后心室的快速、但生理学活动(ECG R波和右心室电记录图类似于正常窦性心律)。心房颤动定义为右心房电图中的快速、不规则活动，不规则传导到心室(R-R间期的高度变化性)。室性心律失常定义为源自心室肌的快速(>800bpm)活性(与正常窦性心律相比，ECG R波的形态和局部右心室电记录图的改变)。在使用异氟烷(2％，360ml/分钟气流；Univentor 400麻醉单位)的吸入麻醉中，使用具有直肠温度控制的恒温全面控制单元(Hugo Sachs Elektronik，Harvard Apparatus)将动物的体温保持恒定在37℃。在准备好右颈静脉后，将2French八极电生理学导管(CIB'ER小鼠导管；NuMed)置于右心，包括心房和心室。使用包括一连串的10个基础刺激(S1)和随后多达3个额外刺激(S2-S4)的标准方案来进行PES，以5ms的步骤的递减偶联间隔递送，直到达到心室或心房不应性。刺激过程在每个动物中重复三个不同基础周期长度(100ms，90ms，80ms)。记录了可诱发性心律失常的发生和持续时间。只有在心室中超过5次连续跳动和在心房中超过350ms的发作的可重复心律失常的刺激方案才认为是阳性的。“心律失常诱发性”计算为所使用的所有方案中有效(阳性)的百分比。因此，个体动物的心律失常诱发性可以取值为0％、33％、66％或100％。对于统计评估，对给定组中的个体动物获得的数据进行平均并且以平均±SEM给出。为了对诱发性心律失常的严重程度评分，定义了三种应答类别：持续的(在至少一种方案中≥10个连续的心室外收缩期，VES或心房颤动发作≥30秒)，非持续的(在至少一种方案中<10VES或心房颤动发作<30秒)以及在所有三种方案中没有心律失常。数据以在给定组中分配给这些类别的动物的百分比给出。
结果
结果显示在图2中。合成的17,18-EEQ激动剂(化合物02)的快速注射不引起任何明显的负面副作用。在大多数介质处理的小鼠中，程序化电刺激诱发心房纤颤(n＝12)。单次静脉内注射合成的17,18-EEQ-激动剂化合物-02(2mg/kg体重)显著降低了完全诱发的心房颤动发作(心房颤动负担)(n＝14)的总数；图2A。此外，诱发性心房颤动发作的严重程度明显减轻。特别是持续性心律失常发作的诱发率显著降低了62％；图2B。
实施例4：17,18-EEQ激动剂对急性心肌梗死的自发性室性心动过速的抗心律失常作用
本实施例表明，激动剂类似物化合物-03改善由心肌梗死引起的心律失常。
材料和方法
研究设计：为了深入了解合成的17,18-EEQ激动剂的体内作用，在雄性Wistar大鼠中进行心肌梗死研究。简单地说，在诱发心肌梗死前10分钟，将重量为220g至250g的大鼠随机化以接受静脉内快速注射化合物-03(在300μl0.9％NaCl中100μg)或仅静脉内快速注射300μl的0.9％NaCl作为载体对照。为了安全快速注射应用，使用异氟烷轻度麻醉动物。开始表面-ECG的连续监测(EPTracer，荷兰)，并保持到研究结束(诱发心肌梗死45分钟后)。在记录基础ECG后，通过结扎左前降支(LAD)诱发心肌梗死。心肌梗死45分钟后，处死动物并获得器官。将来自尿液、血液、肝脏、肾脏和心脏的样品储存用于进一步分析。
心律失常分析方法：室性心动过速负荷计算为诱发心肌梗死后第一小时内观察到的所有源自心室肌的心律失常事件的总数。为了量化室性心律失常的频率和严重程度，计算心律失常-严重程度评分。该评分计算为不同心律失常事件(PVC，两次，三次，VT<1.5秒，VT>＝1.5秒)的数量总和，每个类别按照1-5的增加的严重程度指数进行因式分解(例如PVC×1，两次×2，三次1.5秒×3，VT>＝1.5秒×5)。
结果
结果显示在图3中。合成的17,18-EEQ激动剂(化合物-03)的快速注射不引起任何明显的负面副作用。冠状动脉结扎后发生室性心律失常并且观察到单次心室早期收缩(PVC)、短期的非持续性室性心动过速(VT)和室性心动过速/颤动。用合成的17,18-EEQ-激动剂处理的大鼠(n＝10)与对照相比显示显著减少的室性心动过速持续时间(n＝9)；图3A。此外，心律失常严重程度评分显著降低。图3B。
实施例5：17,18-EEQ在心脏缺血/再灌注损伤中的心脏保护作用
本实施例表明，激动剂类似物化合物-03改善由给定时期的缺血引起的缺血后恢复。
材料和方法：
研究设计：为了深入了解合成的17,18-EEQ激动剂的心脏保护作用，在分离的小鼠心脏中进行缺血再灌注研究。简单地说，按照Seubert等人,Circ Res.2004；95：506–514描述的Langendorff模式灌注心脏。用缓冲液灌注心脏10分钟的稳定期，然后用激动剂类似物化合物-03(1μM)或载体灌注10分钟，然后进行35分钟全身无流动缺血，然后再灌注40分钟。在缺血和再灌注过程中，使用激动剂类似物化合物-03或载体的输注保持恒定。收缩功能的恢复被认为是再灌注结束时表示为缺血前LVDP的百分比的左心室舒张压(LVDP)。
结果
结果在图4中显示。连续输注1μM的合成17,18-EEQ激动剂(化合物-03)不引起任何明显的负面副作用。紧接着在35分钟发作后，由左心室舒张压(LVdP)表示的对照心脏(n＝14)的全身缺血收缩性被强烈降低并且在再灌注阶段逐渐返回到缺血前的值的约50％。用合成的17,18-EEQ-激动剂化合物-03(n＝14)处理的心脏显示显著改善的收缩性恢复。
实施例6：重组人可溶性环氧化物水解酶的体外抑制
材料和方法
测试了选择的化合物抑制人可溶性环氧化物水解酶(sEH)的能力。代谢稳健的17,18-EEQ类似物本身不易于被sEH代谢，但可以作为该酶的抑制剂。简单地说，测定在最终体积为100μL的磷酸钾缓冲液(0.1M，pH7.2)中、在37℃下进行20分钟，所述缓冲液含有50μM的14,15-EET作为底物。通过加入酶(每次反应107.5ng，活性12.06U/ml，Cayman Chemicals)开始反应并用300μl乙酸乙酯终止。将剩余的底物及其产物(14,15-DHET)萃取并通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)分析(Muller,D.N.等人,Biochem J 2007.403(1)：第109-118页)。图5中显示的代谢稳健类似物以10μM的终浓度测试与载体对照(1％的DMSO)相比的sEH抑制效力，n＝2至4。
结果
图5显示测试的17,18-EEQ类似物中的一些抑制人sEH高达76.6％。这些化合物具有一个结构特征，包含脲基团(化合物-01，化合物-07，化合物-08和化合物-10)。相反，包含草酰胺基团的两种化合物均未显示出sEH抑制(化合物-02和化合物-03)。
实施例7：在Caco-2细胞中测试的CYP-类花生酸类代谢稳健类似物的渗透性潜力。
材料和方法
为了预测人肠通透性和研究药物流出，影响化合物生物利用度的参数(vanBreemen RB&Li Y.,Expert Opin Drug Metab Toxicol.2005年八月；(2)：175-85)，测试了选择的代谢稳健的17,18-EEQ类似物，以测试其渗透通过Caco-2细胞(人结肠腺癌细胞系)融合单层的潜力。在DMSO(1mM)中产生化合物的储备溶液，并以1μM的终浓度测试化合物。将测试化合物溶液置于Caco-2细胞单层的顶面(2小时温育时间)，测量细胞基底外侧上的测试化合物的出现速率以评估单层的渗透性，并且测试化合物从A至B的渗透性以cm/s给出(图6)。
结果
图6中显示的结果表明，与含有草酰胺基团的化合物(化合物-02和化合物-03)相比，具有脲基团的化合物表现出较低的渗透性(化合物-01和化合物-04)。对羧酸基团的另外的聚烷氧基烷基酯化进一步改善了渗透性(化合物-02对比化合物-03)。
实施例8：CYP-类花生酸代谢稳健类似物并入磷脂膜的能力
材料和方法
为了观察修饰的结构(CYP类花生酸类的选择的代谢稳健类似物，表1)是否能够并入磷脂膜中，将心肌细胞系(H9c2，大鼠)与终浓度为1μM的测试化合物温育4小时(n＝2)。在温育后，用氯仿/甲醇1:2混合物萃取细胞脂质。为了区分游离化合物和并入的化合物，将一部分样品进行碱性水解。使用LC-MS/MS分析测试化合物的两种提取物(Kaduce TL等人,JBiol Chem.2004 Jan 23；279(4):2648-56.)，17,18-EEQ和20-HETE用作阳性对照用于膜并入。
结果
图7显示，与阳性对照(17,18-EEQ和20-HETE)相比，本发明的化合物(化合物-02和化合物-04)以及含草酰胺的化合物(化合物-06)显示没有并入磷脂膜。缺乏3-氧杂基团的脲化合物-10显示弱并入。
实施例9：17,18-EEQ的代谢稳健类似物的溶解度评估
材料和方法
已知量的化合物通过搅拌悬浮24小时。分离滤液并通过HPLC分析确定合适化合物的含量。
结果
在表1中显示，向结构中引入3-氧杂基团改善了溶解性。与去离子水中的溶解度相比，化合物-02的溶解度比化合物-06的溶解度高约10倍。
表1
实施例10：17,18-EEQ的代谢稳健类似物的药代动力学性质
材料和方法
研究设计：为了深入了解合成的17,18-EEQ激动剂的药理学性质，用两种选择的化合物(化合物-02和化合物-06)进行药代动力学研究。在单次静脉内和口服施用这些化合物后，在血浆中进行药理学评价。因此，雄性C57BL/6小鼠(Janvier实验室(法国)，每组n＝12)以2mg/kg(静脉内)和8mg/kg(口服)的剂量分别施用测试物品。静脉内施用化合物-02(等渗盐溶液中的钠盐)和化合物-06(DMSO/PEG40020:80中的游离酸)通过尾静脉进行，并通过管饲法口服施用。为了确保相等的溶解度，将化合物-06配制在DMSO/PEG40020:80中，因为化合物-06作为钠盐表现出溶解性受损。在每个小鼠的两个不同时间点(0.083/2小时，0.25/4小时，0.5/8小时和1/24小时)获得100μl血液样品。将生物学样品进行提取程序(40μl乙腈+22.4μl样品，摇动，在室温下以6000xg离心10分钟，用水稀释50μl上清液1:1)。为了分析，将20μl样品注射到LC-MS，Accela 1250UHPLC系统，Accela Open自动进样器，Q-Exactive质谱仪(Thermo Fisher Scientific)。使用适当的样品作为对照：零样品，校准标样和QC样品。使用Kinetica 5.0软件(Thermo Scientific，沃尔瑟姆，美国)应用非隔室模型进行药物动力学分析。所有给定的参数是通过梯形面积计算得到的。
C最大(ng/ml) 观察到的最大血浆浓度
T最大(h) 观察到最大血浆浓度的时间
AUC0-∞(ng·h/ml) 浓度-时间曲线下的面积推断为无穷大
F(％) 以百分比表示的口服生物利用度
结果
表2中呈现的结果显示与化合物-06相比化合物-02的药代动力学参数的改善性质。本发明的化合物(化合物-02)的不同之处仅在于额外的3-氧杂基团，其在化合物-06中缺少。该结构特征极大地改善了口服生物利用度(87％对比5.3％)。并且，化合物-02(903.3ng/ml和0.3h)比化合物-06(24.4ng/ml和0.5h)的最大观察浓度高得多，且达到更快。此外，与化合物-06(31ng·h/ml)相比，化合物-02(1818ng·h/ml)的随时间的总化合物暴露量的测量值的AUC0-∞更高。
表2
实施例11：17,18-EEQ激动剂在心脏缺血/再灌注中的心脏保护作用
进一步针对实施例5，本实施例显示本发明的另一种激动类似物即化合物-02改善由限定时期的缺血诱发的缺血后恢复。
材料和方法
研究设计：为了深入了解合成的17,18-EEQ激动剂的心脏保护作用，在12至14周龄雄性C57BL6/n动物的分离的小鼠心脏中进行缺血再灌注研究。简单地说，小鼠用腹膜内注射戊巴比妥/肝素麻醉，迅速取出心脏并在Langendorff设备中灌注。将切好的心脏置于冰冷的Krebs-Henseleit缓冲液中，并将主动脉插管。用于逆行灌注的改进的Krebs-Henseleit缓冲液含有118mM NaCl、3.5mM KCl、1.3mM MgSO4、2.5mM CaCl2、24.7mM NaHCO3、1.4mM KH2PO4和11mM葡萄糖，用95％O2-5％CO2充气并保持在37℃的恒温和pH7.3下。将灌注压力调节至80mmHg，通过左心房将连接至压力传感器的乳胶球插入左心室。心脏用缓冲液灌注15分钟的稳定期，然后用激动剂类似物化合物-02(100nM)或载体(0.9％氯化钠水溶液)灌注10分钟。然后心脏经历35分钟全心无流动缺血，然后再灌注40分钟。在再灌注期间内，化合物或载体灌注保持恒定。为了分析收缩功能的恢复，对心脏再灌注期间不同时间点的左心室舒张压(LVdP)进行测量并表示为缺血前LVdP的百分比。心脏的排除标准是：(i)在稳定期(基线测量)结束时LVdP低于60mmHg，(ii)心率低于260bpm，(iii)冠脉流量低于1.5ml/分钟或超过4ml/分钟，最后(iv)稳定期间出现严重持续性心律失常。结果显示在图1中，并表示为缺血前LVdP的平均值±SEM百分比。通过双尾不成对学生t检验分析数据，如果p<0.05*则认为是显著的。
结果
图8显示连续输注100nM化合物-02并未引起任何明显的负面副作用。在全心缺血后，对照心脏(n＝5)的收缩力大大降低。再灌注10分钟后，缺血前LVdP值为1％，但在再灌注40分钟后逐渐恢复至约18％。相比之下，与对照组相比，用化合物-02(n＝5)处理的心脏显示收缩功能缺血后恢复显著改善。在再灌注阶段的早期时间点(10分钟)以及晚期(40分钟)时间点分别显示更好的功能恢复，分别为缺血前LVdP值的18％和59％。
实施例12：17,18-EEQ的稳健类似物对分离的原代心肌细胞的心脏保护作用
材料和方法
在含有5％CO2/95％空气的潮湿培养箱中，通过氧葡萄糖剥夺18小时和24小时复氧期诱发小鼠新生原代心肌细胞培养物中的体外缺血损伤。在氧葡萄糖剥夺(OGD)诱发之前4小时期间将心肌细胞与测试化合物一起温育。在OGD损伤和24小时复氧期间也存在测试化合物。在复氧期后，通过Hoechst33342染色评估细胞数，通过测定半胱天冬酶3/7活化测量细胞凋亡，并且测量细胞膜完整性或坏死作为LDH释放。
数据表示为三个独立孔的平均值±SD，并且用Student的t-检验(SigmaPlot 9.0程序)进行单独比较。将结果归一化至常氧处理的细胞。与常氧/DMSO处理的细胞和(§)缺氧/DMSO处理的细胞相比，统计学显著性(*)p<0.05。
结果
图9A至9B显示，化合物-02部分保护免受OGD诱导的原代心肌细胞损伤。其改善细胞数量损失(30nM改善了35％或10μM改善了44％)和减少OGD诱导的细胞凋亡和坏死(分别减少了43％和29％)。本发明化合物17,18-EEQ的天然前体看起来效果较差，因为它不显著影响细胞数量(在30nM和10μM)，并且仅在测试的高浓度(10μM，43％)下而不是在测试的低浓度(30nM)下减少凋亡。但是，为了预防OGD-再氧化诱导的细胞坏死，如通过LDH释放所测试的，化合物-02和17,18-EEQ似乎同样有效。化合物-02分别使细胞坏死减少43％(30nM)和45％(10μM)。相比之下，17,18-EEQ使LDH释放分别减少41％(30nM)和37％(10μM)，参见图9C。

Claims (16)

1.一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
P-E-I (I)
其中
P是由通式(II)表示的基团：
-(CH2)n-O-(CH2)k-X (II)
其中
n是0或3至8的整数；
k是0、1或2；优选地条件是当n是0时，k是1，最优选k是1；
X表示CH2OH、CH2OAc、CH(O)或选自以下基团的基团：
优选地X是
其中
R和R’各自独立地表示氢原子；或可以被一个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代的C1-C6烷基基团；
R1表示羟基基团、C1-C6烷氧基、-NHCN、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C3-C6环烷基)、-NH(芳基)、或-O(C1-C6烷二基)O(C＝O)R11；R11是任选地被一个或更多个氟原子或氯原子取代的C1-C6烷基基团；或任选地被一个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代的C3-C6环烷基基团；
R2表示-NHR3；-NR20R21；-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；-C3-C10-杂环基，其任选地被独立地选自羟基基团、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和氧的1个、2个或3个取代基取代；-(Xaa)o；单糖、二糖或其衍生物，其经由糖的1-O-位、3-O-位、或6-O-位通过酯键连接至-C(O)；
或选自以下基团：
其中
R3表示(SO2R30)；(OR31)；-C1-C6烷二基(SO2R32)；-C1-C6烷二基(CO2H)、芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或杂环烷基基团，其中芳基基团任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基、以及-C(＝O)OR51的1个、2个、或3个取代基取代；其中杂芳基基团任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和-C(＝O)OR51的1个、2个、或3个取代基取代；其中环烷基基团任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和-C(＝O)OR51的1个、2个、或3个取代基取代；并且其中杂环烷基基团任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和-C(＝O)OR51的1个、2个、或3个取代基取代；
R30是C1-C6烷基、或芳基基团，其中C1-C6烷基基团任选地被-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰基氧基-、C1-C6烷氧基羰基氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、1个、2个或3个氟原子或氯原子、或羟基基团取代；其中芳基基团任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6)二烷基的1个、2个、或3个取代基取代；
R31是C1-C6烷基基团，其任选地被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；或C3-C6环烷基基团，其任选地被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；
R32是C1-C6烷基基团，其任选地被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；或C3-C6环烷基基团，其任选地被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；
R20和R21各自独立地表示氢原子；C1-C6烷基基团，其可以被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；C3-C6环烷基基团，其可以被1个或更多个氟原子或氯原子或羟基基团取代；-C1-C6烷二基(CO2H)；或一起形成C3-C10-杂环烷基，其可以被1个或更多个C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、氟原子或氯原子或羟基基团取代；
R22是氢原子、C1-C6烷基基团；或C3-C6环烷基基团；其中C1-C6烷基基团或C3-C6环烷基基团任选地被-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、-NH(C1-C6)烷二基-C1-C6烷氧基、1个、2个或3个氟原子或氯原子、羟基、或C1-C6烷氧基、芳烷基基团、杂烷基基团、或杂烷基环烷基基团取代；
R23是-OH、-O(C1-C3)烷基或-N(C1-C3)二烷基；
i是1至10的整数；
R24、R25和R26各自独立地表示氢原子；-C(＝O)C11-C21烷基；或-C(＝O)C11-C21烯基；
R27表示-OH；-O(CH2)2NH2、-OCH2-[CH(NH2)(CO2H)]、-O(CH2)2N(CH3)3；或
Xaa表示Gly，常见的D,L-、D-或L-氨基酸，非常见的D,L-、D-或L-氨基酸，或2-至10-聚肽；并且通过酰胺键与-C(＝O)连接；
o是1至10的整数；
R4选自以下基团：
h是0、1或2；
R5表示氢原子；氟原子或氯原子；-CF3；-C(＝O)OR51；-NHC(＝O)R52；-C(＝O)NR53R54；或-S(O2)OH；
R51表示氢原子；C1-C6烷基基团；或C3-C6环烷基基团；其中C1-C6烷基基团或C3-C6环烷基基团任选地被-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、-NH(C1-C6)烷二基-C1-C6烷氧基、1个、2个或3个氟原子或氯原子、羟基、或C1-C6烷氧基取代；
R52、R53和R54各自独立地表示C1-C6烷基基团，其任选地被1个或更多个氟原子或氯原子取代；C3-C6环烷基基团，其任选地被1个或更多个氟原子或氯原子取代；或芳基基团，其任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和氧取代基的1个、2个或3个取代基取代；
R6和R7各自独立地表示羟基基团；-O(C1-C6)烷基基团、-O(C2-C6)烯基基团、-O(C1-C6)烷二基O(C＝O)(C1-C6)烷基基团、或-O(C1-C6)烷二基O(C＝O)(C2-C6)烯基基团；其中C1-C6烷基基团和C2-C6烯基基团可以被NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰基氧基-、C1-C6烷氧基羰基氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、或1个、2个或3个氟原子或氯原子取代；或
R6表示羟基基团，R7表示以下基团：
R9表示C1-C6烷基、或芳基；其中C1-C6烷基任选地被-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、-NH(C1-C6)烷二基-C1-C6烷氧基、1个、2个或3个氟原子或氯原子、羟基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-C6烷氧基取代；其中芳基基团任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和氧取代基的1个、2个或3个取代基取代；
g是1或2；
X1表示氧原子；硫原子；或NH；
X2表示氧原子；硫原子；NH；或N(CH3)；
X3表示氧原子；硫原子；氮原子；碳原子；或C-OH；虚线表示碳-碳键或碳-碳双键；
E是由通式(III)或(IV)表示的基团：
其中R12和R13优选是顺式构型，其中
式(III)中的环A表示含有至少一个双键的5元或6元碳环或杂环，包括芳香族碳环或杂环，其可以被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6)二烷基的1至3个或1至4个取代基取代；L和T各自独立地表示环原子，其中L和T彼此相邻；
R12和R13各自独立地表示氢原子、氟原子、羟基、-NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)C1-C6烷基、或-SO2(C1-C6烷基)；或-SO2芳基；其中前述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或芳基中的任一个任选地被独立地选自-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰基氧基-、C1-C6烷氧基羰基氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、以及羟基的1个、2个或3个取代基取代；或R12和R13一起形成5元或6元环，所述环任选地被独立地选自-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰基氧基-、C1-C6烷氧基羰基氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子和羟基的1个、2个或3个取代基取代；
I是-(CH2)m-Y，其中
m是3至6的整数，条件是当E是根据通式(III)的基团时，m是3至5的整数；
Y表示-U-V-W-(CH2)p-(CH3)q，其中p是0至6的整数；q是0或1；U不存在或选自CH、CH2和NR40，条件是如果U与V和W一起形成环氧基基团，则U仅是CH；V选自-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-O-和-S-；W选自CH、CH2和NR40，条件是如果W与U和V一起形成环氧基基团，则W仅是CH；
或者Y表示选自以下基团的基团：
其中
R40、R41、R43、R44、R46、R48和R49各自独立地表示氢原子、-C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-C1-C6烷氧基、-C(＝O)芳基、或-C(＝O)C1-C6烷基，其中前述C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基或芳基中的任一个任选地被独立地选自-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰基氧基-、C1-C6烷氧基羰基氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子和羟基的1个、2个或3个取代基取代；或R40和R41、或R43和R44一起形成5元环或6元环，所述环可以被独立地选自-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰基氧基-、C1-C6烷氧基羰基氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、以及羟基的1个、2个或3个取代基取代；
R42、R45、R47和R50各自独立地表示-C1-C3烷基，其中C1-C3烷基可以被独立地选自-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-N(C1-C3)二烷基、C1-C3烷基羰基氧基-、C1-C3烷氧基羰基氧基-、C1-C3烷基羰基硫基-、C1-C3烷基氨基羰基-、二(C1-C3)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、以及羟基的1个、2个或3个取代基取代；或R40和R41；R43和R44；R49和R50一起形成5元环或6元环，所述环可以被独立地选自-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、C1-C6烷基羰基氧基-、C1-C6烷氧基羰基氧基-、C1-C6烷基羰基硫基-、C1-C6烷基氨基羰基-、二(C1-C6)烷基氨基羰基-、氟原子或氯原子、以及羟基的1个、2个或3个取代基取代；
f是0至2的整数；
条件是
当X不包含羰基碳在通式(II)的氧原子的α或β位上的-C(＝O)O-基时，Y是草酰胺、氨基甲酸酯或脲，优选Y是如上文定义的草酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其条件还是：当n是3、5、6、7或8时，k是1，且E是根据通式(III)或通式(IV)的基团，其中R12和R13中的每一个均是氢原子；
P表示以下基团：
-(CH2)3-O-(CH2)-X81；-(CH2)5-O-(CH2)-X81；
其中
X81表示选自以下的基团：
R1’如上文R1所定义；
R2’表示-NHR3’；-OR22’；-(OCH2-CH2)i-R23；经由糖的1-O-位、3-O-位或6-O-位通过酯键与-C(＝O)连接的单糖、或二糖或其衍生物；
或其中R2选自以下基团：
其中
R3’表示(SO2R30)；(OR31)；-C1-C6烷二基(SO2R32)；或-C2-C6烷二基(CO2H)；
R22’是氢或C3-C6环烷基基团，其任选地被-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6)二烷基、-NH(C1-C6)烷二基-C1-C6烷氧基、1个、2个或3个氟原子或氯原子、羟基、或C1-C6烷氧基取代；
R23和i如上文所定义；
R24、R25、R26和R27如上文所定义；
R4’如上文R4所定义；h如上文所定义；
R6’和R7’如上文R6和R7所定义；
R8”和R8”如上文R8和R8’所定义；
R9’如上文R9所定义；R9”表示芳基，其任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基、以及氧取代基的1个、2个或3个取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是
其中R2是-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；经由糖的1-O-位、3-O-位、或6-O-位通过酯键与-C(＝O)连接的单糖、或二糖或其衍生物；
或其中R2选自以下基团：
其中R23和i如上文所定义；
其中R22、R23至R27如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X是-C(＝O)OH或该羧酸的合适的盐，优选是游离羧酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Y是根据权利要求1所定义的草酰胺中的一种。
6.根据权利要求1至3和5中任一项所述的化合物，其中X是
其中R2是-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；经由糖的1-O-位、3-O-位或6-O-位通过酯键与-C(＝O)连接的单糖、或二糖、或其衍生物；
或其中R2选自以下基团：
其中R22、R23至R27和i如权利要求1所定义，其中Y是根据权利要求1所定义的草酰胺中的一种。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中X是C(＝O)OH，优选游离羧酸，Y是根据权利要求1所定义的草酰胺中的一种。
8.根据权利要求1所述的化合物，其是式(V):式(V):
其中
R55表示-OH；-OR22；-(OCH2-CH2)i-R23；经由糖的1-O-位、3-O-位或6-O-位通过酯键与C(＝O)连接的单糖、或二糖或其衍生物；
R22、R23和i如权利要求1所定义，优选地R22是氢原子或C1-C6烷基基团，更优选是氢原子，i优选是2至4，更优选3；
Y表示选自以下基团的基团：
其中R40至R50如权利要求1所定义，优选地R40是氢原子或C1-C6烷基基团，更优选是氢原子
R57和R58是氢；或一起形成5元环或6元环，优选芳香族环，其任选地被独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氟原子或氯原子、羟基基团、氨基基团、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6)二烷基和氧取代基的1至3个或1至4个取代基取代；
s是0、1或2，条件是如果R57和R58一起形成五元环或六元环，则s是0；
如果R57和R58是氢，则式(V)中的双键表示顺式构型的碳-碳双键，或者该双键是由R57和R58一起形成的五元环或六元环的一部分。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中
R55表示-OH或-(OCH2-CH2)i-R23；i是2至4，优选i是3；R23优选是OH；
Y是草酰胺、脲、或氨基甲酸酯，优选经C1-C6烷基取代的草酰胺、脲、或氨基甲酸酯；
R57和R58均是H，或一起形成经取代或未经取代的五元或六元芳香族环，优选形成经取代或未经取代的苄基环；和
如果R57和R58一起形成经取代或未经取代的五元或六元芳香族环，则s是1或s是0。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其是式(VI)或其药学上可接受的盐
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物和生理学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或根据权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗心血管疾病，所述心血管疾病优选选自心房颤动、室性心律失常、心力衰竭、冠心病、心肌梗死、适应不良的心肌肥大、以及心律失常，所述心律失常包括室性期前收缩、室性心动过速、恶性室性心动过速、房性心动过速、心房扑动和心房颤动，扩张性心肌病、高血压性心脏病，优选选自心房颤动、房性心动过速、室性心律失常、心力衰竭。
14.根据权利要求12的组合物或根据权利要求13的用途的化合物，其中所述化合物或组合物是口服地、局部地、皮下地、肌内地、腹腔内地、静脉内地、鼻内地施用的，优选是口服地或静脉内地施用的，更优选是口服地施用的。
15.根据权利要求13至14中任一项的用途的化合物或组合物，其中所述化合物或组合物的剂型选自喷雾剂、气雾剂、泡沫剂、吸入剂、粉剂、片剂、胶囊、软明胶胶囊、茶剂、糖浆剂、颗粒剂、咀嚼片、药膏、霜剂、凝胶、栓剂、锭剂、脂质体组合物和适用于注射的溶液。
16.一种用于治疗心血管疾病的方法，其包括将有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其组合物施用给需要其的对象的步骤，所述对象优选是哺乳动物，更优选是人。
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