JP6944465B2 - 血管新生及び／又は炎症と関連する障害の治療又は予防における使用に対するｃｙｐ−エイコサノイドの類縁体 - Google Patents

Description

本発明は、（i）血管新生及び／又は（ii）炎症性障害、特に血管新生及び／又は炎症と関連する眼科的障害の治療、又はそれを発症するリスクの軽減、又はその予防における使用に対する、オメガ-3多価不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）に由来する生物学的活性脂質メディエーターの代謝的にロバストな類縁体である、一般式（I）による化合物に関する。

オメガ-6及びオメガ-3の多価不飽和脂肪酸（n-6及びn-3 PUFA）は、哺乳動物の食餌の必須構成要素である。生物学上最も重要なn-3PUFAは、エイコサペンタエン酸（EPA、20:5 n-3）及びドコサヘキサエン酸（DHA、22:6 n-3）である。食餌由来のn-3 PUFAは、血漿脂質レベルの調節、心血管機能及び免疫機能、炎症、インスリン作用、並びにニューロン発生及び視覚機能等の常な健康状態及び慢性疾患に影響を与える多様な生理学的プロセスに対して効果を有する。

n-3 PUFAの摂取は、遺伝子発現調節と共に、膜組成及び機能、エイコサノイド合成、並びにシグナル伝達に対する効果を伴って、体内で実質的に全ての細胞へのそれらの分布をもたらす。

疫学的研究及び実験研究は、n-3 PUFA摂取が黄斑変性のリスクの減少と関連することを示した。黄斑変性及び癌の防止における主な共通機構は、病的血管形成を阻害するn-3 PUFAの能力で構成される。EPA及びDHAは、異常な網膜血管新生、血管透過性及び炎症を阻害する。血管形成は、n-6 PUFA及びn-6 PUFA由来の代謝産物によって促進されるが、n-3 PUFA及びn-3 PUFA由来の代謝産物によって阻害される、腫瘍の成長及び転移において必須の段階である。

Simopoulos及び同僚らは、n-3-PUFAが抗炎症特性を有するため、炎症性及び自己免疫性の疾患の管理に有用かもしれないことを示す動物実験及び臨床介入研究を総括した（非特許文献1）。n-3-PUFAのうち、EPA及びDHAは抗炎症効果に関して重要で強力な役割を果たす（非特許文献2）。

Koto及び同僚らは、EPAが脈絡膜血管新生（CNV：choroidal neovascularization）に対するマウスモデルにおいて抗炎症活性を有することを示した（非特許文献3）。Kotoらは、EPAに富む食餌が、内皮細胞におけるICAM-1及びMCP-1、並びにマクロファージにおけるVEGF及びIL-6等のin vivo及びin vitroでのCNV関連炎症性分子の顕著な抑制をもたらすことを実証した。Yanai及び同僚らは、食餌によるn-3 PUFAの富化が加齢性黄斑変性（AMD：age-related macular degeneration）のマウスモデルにおける脈絡膜血管新生を抑制することを実証した（非特許文献4）。さらに、Yanaiらは、n-3PUFAがこのモデルにおいて抗炎症特性を有していることを示した。これは、顕著に減少された全身性の免疫細胞の動員、並びに内皮細胞上でのIcam-1及びE-セレクチンの発現、また循環白血球表面上のICAM-1リガンドであるCD11b-CD18の下方制御によって示された。また、n-3 PUFAは、CNV病変へのマクロファージ侵入の抑制をもたらす。Yanaiらは、この効果がω-3 LCPUFAに由来するCYPによって生成された生物学的活性脂質メディエーターによって、具体的にはEPAに由来する主なCYPエポキシゲナーゼ代謝産物（17,18-EEQ）及びDHAに由来する主なCYPエポキシゲナーゼ代謝産物（19,20-EDP）によって媒介されることを更に示した（非特許文献4及び特許文献1）。

マウスにおけるレーザー誘導性CNVモデルは、血管新生及び／又は炎症と関連する眼科的障害、特にAMDの治療において可能性のある薬物の有効性について試験するため広く受け入れられているモデルである。さらに、AMD等の眼内血管新生性疾患もまた、重要な炎症性成分を有することが疑われる（非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7、非特許文献8、非特許文献9）。Grossniklaus及び同僚らは、AMD患者に由来する脈絡膜の膜試験片において、CNVの進行が血管形成のみならず、強い炎症性成分、特にマクロファージを伴う動的プロセスを表すことを示した。AMDの病因と補体系及びマクロファージとを結びつけるAmbati及び同僚らによる研究（非特許文献10）に基づいて、AMDの炎症性成分が更に解読され、AMDの病因についての理解を劇的に変えた。後に、多くの研究グループがAMD及びCNVの病因における炎症プロセスの役割を更に調査し、例えば最近の研究は、実験的及び臨床的な脈絡膜血管新生におけるマクロファージ極性化を分析した（非特許文献11）。CNV研究の草分けであるDavidHintonのグループによる最近の総説、及びCampa et al.（非特許文献12）は、AMDの病因及び結果として生じる線維症における炎症の影響をうまく概説しており（非特許文献13）、CNVが後眼部を冒す不均質な疾患を引き起こし、血管形成と炎症の両方が関与する内皮細胞及び炎症細胞の異常な組織侵入としてより適切に定義することができると結論付けている。

脈絡膜血管形成の病理生物学を解明し、新規な治療適用を特定するため広く使用されるレーザー誘導性CNVモデル（非特許文献14）は、ブルッフ膜のレーザー熱傷後の傷害に起因して、強い炎症性刺激を有することが明らかとなった。したがって、抗血管形成化合物の他に、多くの抗炎症性化合物が幅広い活性を示し、上記モデルもまた眼の炎症及び治療反応に対するモデルとみなすことができ、眼炎症のモデルは、当業者によって、炎症自体の治療における化合物の適合性を示すものであるとみなされ得る。

炎症の間、循環している単球は、次第に循環を去って、組織へと遊走して、そこで局部的な増殖因子（local growth factors）、炎症誘発性サイトカイン及び微生物の生成物による順化の後にマクロファージ又は樹状細胞集団へと分化する。実施例5に示されるラットモデルでは、この事象は、各（：respective）抗体で心臓及び腎臓のスライス中の浸潤したED1-陽性単球／マクロファージを染色することによって見ることができる。一般に、単球の動員は、ウイルス、細菌、真菌及び原虫による感染症の効果的な制御及びクリアランスに不可欠であるが、動員された単球は炎症性疾患及び変性疾患の病因にも寄与する（非特許文献15）。アテローム性動脈硬化（：atherosclerosis）の促進の他、動員された単球／マクロファージは心臓及び腎臓の急性及び慢性の炎症性疾患の一因となることが知られている（非特許文献16、非特許文献17、非特許文献18、非特許文献19、非特許文献20）。

TNF-アルファの産生は、慢性の炎症状態、中間（：intermediary）代謝、及び心血管リスクにおいて重要な役割を果たす（非特許文献21）。異常なTNF-アルファの産生及びTNF受容体のシグナル伝達は、幾つかの慢性炎症性疾患の病因と関連している（非特許文献22）。TNF-アルファには、心臓の機能と病理の両方において多様で潜在的に相反する役割がある（非特許文献23）。実施例4にも示されるように、TNF-アルファは心筋細胞自体によって炎症誘発性の刺激に応答して産生され得る。周囲の組織への放出の後、広範囲の更なるメディエーターと共に、TNF-アルファは白血球の活性化及び動員を惹起する（非特許文献24）。

PUFAの最も重要な生物学的役割のうちの1つは、多くの機能を調節することができる生物学的活性脂肪酸代謝産物の産生のための前駆物質を供給することである。例えば、アラキドン酸（AA;20:4、n-6）は、シトクロムP450（CYP）酵素によって強力な生物学的活性を有する幾つかのクラスの酸化された代謝産物へと代謝される。主な代謝産物として、20-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（20-HETE）、並びに一連の位置異性体及び立体異性体のエポキシエイコサトリエン酸（EET）が挙げられる。CYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、20-HETE、並びにCYP2C及びCYP2JのアイソフォームであるEETを生じる。

EPA（20:5、n-3）及びDHA（22:6、n-3）は、AAを代謝するCYPアイソフォームに対する代替基質としてはたらく場合があることが知られている（非特許文献25、非特許文献26）。AAをEETへとエポキシ化する（epoxidize）CYP2C及びCYP2Jのサブファミリーのメンバーは、EPAをエポキシエイコサテトラエン酸（EEQ）へ、またDHAをエポキシドコサペンタエン酸（EDP）へと代謝する。EPA及びDHAをAAと区別するω-3二重結合は、ほとんどのエポキシゲナーゼによる好ましい攻撃部位であり、主な代謝産物として17,18-EEQ及び19,20-EDPの形成をもたらす。AAを20-HETEへとヒドロキシル化するCYP4A及びCYP4Fのアイソフォームは、EPAを20-ヒドロキシエイコサペンタエン酸（20-HEPE）へ、またDHAを22-ヒドロキシドコサヘキサエン酸（22-HDHA）へと代謝する。AAを優占的に19-HETEへと転換するCYP1A1、CYP2E1及び他のアイソフォームは、EPA及びDHAとの明らかなω-3のエポキシゲナーゼ活性を示す。ヒトCYP1A1変異体は、差次的なエイコサペンタエン酸代謝産物パターンをもたらす。シトクロムP450依存性エイコサペンタエン酸代謝産物は、新規なBKチャネル活性因子である。CYP依存性n-3PUFA代謝の注目すべき特徴は、EPA及びDHAをAAと区別する、n-3二重結合の好ましいエポキシ化（epoxidation）である。得られた代謝産物、すなわちEPAに由来する17,18-EEQ及びDHAに由来する19,20-EDPは、一連のAA産物にホモログを有しない点で独特である。CYPアイソフォームの基質特異性と一致して、食餌によるEPA/DHAの補充は、ラット、またおそらくはヒトにおける全ての主要な臓器及び組織におけるAAからEPA由来及びDHA由来のエポキシ代謝産物、及びω-ヒドロキシ代謝産物への重大なシフトを引き起こす。

EET及び20-HETEは、様々な心血管機能の調節において重要な役割を果たす（非特許文献27）。Ang II誘導性高血圧症は、AngII誘導性高血圧症及び終末器官損傷の二重トランスジェニックラット（dTGR）モデルにおいて（非特許文献28）CYP依存性AA代謝の下方制御と関係することが示された（非特許文献29）。トランスジェニックラットは、ヒトのレニン及びアンジオテンシノーゲンの遺伝子を持ち、Ang IIを局部的に産生して、顕著な高血圧症、心筋梗塞及びタンパク尿を発症する。動物は、8週齢を前に心筋不全及び腎不全で死亡する。該モデルは、Ang II誘導性炎症の重篤な特徴を示す。活性酸素種が生成され、転写因子であるNF-κB及びAP-1が活性化されて、これらの転写因子に対する結合部位を持つ遺伝子が活性化される。

最近、エイコサペンタエン酸（EPA）の補充がdTGRの死亡率を著しく引き下げたことが示された（非特許文献30）。さらに、dTGRはAng II誘導性の電気的リモデリングに基づく心室性不整脈を発症することが示された（非特許文献31）。PPAR-α活性因子によるdTGRラットの治療は、CYP2C23依存性EET産生を強力に誘導し、高血圧症及び終末器官の損傷を防いだ（非特許文献32）。

純粋なEPAエチルエステルとDHAエチルエステルの混合物（ドイツ国ハノーバーのSolvay Arzneimittel製Omacor）によるdTGR（4週齢〜7週齢）の長期的な給餌は、アンジオテンシンII誘導性高血圧症のこのモデルにおける心臓の電気的リモデリングを改善した。特に、EPA及びDHAは、死亡率を引き下げ、心臓不整脈の誘導性を抑え、コネキシン43-ギャップジャンクションのリモデリングを防いだ（非特許文献33）。一般に、CYP依存性エイコサノイドは、二次メッセンジャーとして考慮する必要があり、細胞外シグナルが膜リン脂質からのAAの放出を（ホスホリパーゼA2によって）誘導した後に、EET及び20-HETEはCYP酵素によって産生され、イオン輸送、細胞増殖及び炎症を調節するシグナル伝達経路に関してそれらの機能をはたらかせる。食餌によっては、n-3 PUFAが、リン脂質のsn2位で部分的にAAを置換し、したがって後のシグナル伝達経路における代替分子として関与するようになり得る。

心臓におけるCYP依存性エイコサノイドの生物学的活性に関する数少ない研究は、L型Ca²⁺並びに筋鞘及びミトコンドリアのATP感受性カリウム（K_ATP）チャネルの調節においてEET及び20-HETEに対する重要な役割を示す。心筋細胞では、L型Ca²⁺電流及び細胞短絡（cell shorting）はEET発生の阻害によって減少され、これらの効果を11,12-EETを添加することによって逆転することができる（非特許文献34）。また、EETは、心臓のK_ATPチャネルを活性化すると示された。この作用は高度に立体選択性であり、11,12-EETのS,R-エナンチオマーのみが有効であり、R,S-エナンチオマーは有効ではなかった（非特許文献35）。EETを生成するヒトCYP2J2の過剰発現は、K_ATPチャネルの活性化によってトランスジェニックマウス心臓の改善された虚血後の機能回復をもたらした（非特許文献36）。20-HETEは、内因性K_ATPチャネル遮断薬としてはたらくことにより反対の役割を果たすように見える（非特許文献37、非特許文献38）。

17,18-EEQ及び19,20-EDP等のn-3 PUFA由来CYP代謝産物は、哺乳動物体内でn-3 PUFAの有益な効果を媒介する際に重要な役割を果たすが、化学的及び代謝的な不安定性と並んで、制限されたバイオアベイラビリティーのため、治療薬として使用されていない。n-3 PUFAのこれらのエポキシ代謝産物（epoxymetabolites）は、自己酸化しやすく、可溶性エポキシド加水分解酵素によって急速に不活性化されやすく、またβ酸化によって分解しやすい。

国際公開第2014/110261号

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したがって、本発明の根本的な課題は、血管新生及び／又は炎症と関連する障害、特に血管新生及び／又は炎症と関連する眼科的障害を治療する、又はそれを発症するリスクを減少する、又はそれを予防するためのn-3 PUFA代謝産物の改善された類縁体を提供することである。

第1の態様では、上記課題は、血管新生及び／又は炎症と関連する障害の治療、それを発症するリスクの減少、又はその予防における使用に対する、一般式（I）：
P-E-I（I）
（式中、
Pは一般式（II）：
-(CH₂)_n-O-(CH₂)_k-X（II）
によって表される基であり、
ここで、
nは0又は3〜8の整数、すなわち3、4、5、6、7又は8、好ましくは3であり、
kは0、1又は2であるが、但し、好ましくはnが0である場合、kは1であり、最も好ましくは、kは1であるものとし、
Xは、CH₂OH、CH₂OAc、CH(O)、又は、

からなる群から選択される基を表し、好ましくは、Xは、

であり、
ここで、
R及びR'は各々独立して水素原子；又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基によって置換されてもよいC₁〜C₆アルキル基を表し、
R¹はヒドロキシル基、C₁〜C₆アルコキシ、-NHCN、-NH(C₁〜C₆アルキル)、-NH(C₃〜C₆シクロアルキル)、-NH(アリール)、又は-O(C₁〜C₆アルキルジイル)O(C=O)R¹¹を表し、
R¹¹は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC₁〜C₆アルキル基であるか、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC₃〜C₆シクロアルキル基であり、
R²は-NHR³；-NR²⁰R²¹；-OR²²；-(OCH₂-CH₂)_i-R²³；ヒドロキシル基、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C₃〜C₁₀ヘテロシクリル；-(Xaa)_O；サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(O)に結合される、単糖若しくは二糖又はそれらの誘導体を表すか、又は、

からなる群から選択され、
ここで、
R³は(SO₂R³⁰)；(OR³¹)；-C₁〜C₆アルカンジイル(SO₂R³²)；-C₁〜C₆アルカンジイル(CO₂H)、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を表し、
アリール基は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C₁〜C₆アルキル)、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、及び-C(=O)OR⁵¹からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C₁〜C₆アルキル)、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、及び-C(=O)OR⁵¹からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
シクロアルキル基は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C₁〜C₆アルキル)、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、及び-C(=O)OR⁵¹からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、
ヘテロシクロアルキル基は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C₁〜C₆アルキル)、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、及び-C(=O)OR⁵¹からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R³⁰は、C₁〜C₆アルキル基又はアリール基であり、
C₁〜C₆アルキル基は、-NH₂、-NH(C₁〜C₆)アルキル、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルコキシカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルキルカルボニルチオ-、C₁〜C₆アルキルアミノカルボニル-、ジ(C₁〜C₆)アルキルアミノカルボニル-、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子又はヒドロキシル基で任意に置換され、
アリール基は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C₁〜C₆アルキル)、及び-N(C₁〜C₆)ジアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
R³¹は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC₁〜C₆アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC₃〜C₆シクロアルキル基であり、
R³²は、1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC₁〜C₆アルキル基、又は1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で任意に置換されるC₃〜C₆シクロアルキル基であり、
R²⁰及びR²¹は各々独立して水素原子；1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC₁〜C₆アルキル基；1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC₃〜C₆シクロアルキル基；-C₁〜C₆アルキルジイル(CO₂H)を表すか、又は1個以上のC₁〜C₆アルキル基、C₁〜C₆アルコキシ基、フッ素原子若しくは塩素原子若しくはヒドロキシル基で置換されてもよいC₃〜C₁₀ヘテロシクロアルキルを共に形成し、
R²²は水素原子、C₁〜C₆アルキル基；又はC₃〜C₆シクロアルキル基であり、
ここで、C₁〜C₆アルキル基又はC₃〜C₆シクロアルキル基は、-NH₂、-NH(C₁〜C₆)アルキル、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、-NH(C₁〜C₆)アルキルジイル-C₁〜C₆アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC₁〜C₆アルコキシ、アラルキル基、ヘテロアルキル基、又はヘテロアルキルシクロアルキル基で任意に置換されるものであり、
R²³は、-OH、-O(C₁〜C₃)アルキル又は-N(C₁〜C₃)ジアルキルであり、
iは1〜10の整数であり、
R²⁴、R²⁵及びR²⁶は各々独立して水素原子；-C(=O)C₁₁〜C₂₁アルキル；又は-C(=O)C₁₁〜C₂₁アルケニルを表し、
R²⁷は-OH；-O(CH₂)₂NH₂、-OCH₂-[CH(NH₂)(CO₂H)]、-O(CH₂)₂N(CH₃)₃；又は、

を表し、
Xaaは、Gly、従来のD,L-、D-若しくはL-アミノ酸、非従来のD,L-、D-若しくはL-アミノ酸、又は2 mer〜10 merのペプチドを表し、アミド結合によって-C(=O)に結合され、
oは1〜10の整数であり、
R⁴は、

からなる群から選択され、
hは0、1、又は2であり、
R⁵は水素原子；フッ素原子又は塩素原子；-CF₃；-C(=O)OR⁵¹；-NHC(=O)R⁵²；-C(=O)NR⁵³R⁵⁴；又は-S(O₂)OHを表し、
R⁵¹は水素原子；C₁〜C₆アルキル基；又はC₃〜C₆シクロアルキル基を表し、
ここで、C₁〜C₆アルキル基又はC₃〜C₆シクロアルキル基は、-NH₂、-NH(C₁〜C₆)アルキル、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、-NH(C₁〜C₆)アルキルジイル-C₁〜C₆アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル、又はC₁〜C₆アルコキシで任意に置換されるものであり、
R⁵²、R⁵³及びR⁵⁴は、各々独立して1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC₁〜C₆アルキル基；1個以上のフッ素原子若しくは塩素原子で任意に置換されるC₃〜C₆シクロアルキル基；又はC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C₁〜C₆アルキル)、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるアリール基を表し、
R⁶及びR⁷は、各々独立して、ヒドロキシル基；-O(C₁〜C₆)アルキル基、-O(C₂〜C₆)アルケニル基、-O(C₁〜C₆)アルキルジイルO(C=O)(C₁〜C₆)アルキル基、又は-O(C₁〜C₆)アルキルジイルO(C=O)(C₂〜C₆)アルケニル基を表し、
ここで、C₁〜C₆アルキル基及びC₂〜C₆アルケニル基は、NH₂、-NH(C₁〜C₆)アルキル、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルコキシカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルキルカルボニルチオ-、C₁〜C₆アルキルアミノカルボニル-、ジ(C₁〜C₆)アルキルアミノカルボニル-、又は1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されてもよく、又は、
R⁶はヒドロキシル基を表し、R⁷は、

の基を表し、
R⁹はC₁〜C₆アルキル、又はアリールを表し、
ここで、C₁〜C₆アルキルは-NH₂、-NH(C₁〜C₆)アルキル、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、-NH(C₁〜C₆)アルキルジイル-C₁〜C₆アルコキシ、1個、2個又は3個のフッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシ、C₁〜C₆アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C₁〜C₆アルコキシで任意に置換され、
アリール基は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C₁〜C₆アルキル)、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
gは1又は2、好ましくは2であり、
X¹は酸素原子；硫黄原子；又はNHを表し、
X²は酸素原子；硫黄原子；NH；又はN(CH₃)を表し、
X³は酸素原子；硫黄原子；窒素原子；炭素原子；又はC-OHを表し、点線は炭素−炭素結合又は炭素−炭素二重結合を表し、
Eは一般式(III)又は一般式(IV)：

によって表わされる基であり、
ここで、
R12及びR13は好ましくはシス配置にあり、
式(III)において環Aは、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C₁〜C₆アルキル)、及び-N(C₁〜C₆)ジアルキルからなる群から独立して選択される、1個〜3個又は1個〜4個の置換基で置換されてもよい、芳香族の炭素環又は複素環を含む、少なくとも1つの二重結合を含む5員又は6員の炭素環又は複素環を表し、
L及びTは、各々独立して環原子を表し、ここで、LとTとは互いに隣接し、
R¹²及びR¹³は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル、-NH₂、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、-C(=O)-アリール、-C(=O)C₁〜C₆アルキル、又は-SO₂(C₁〜C₆アルキル)；又は-SO₂アリールを表し、
ここで、先述のC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH₂、-NH(C₁〜C₆)アルキル、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルコキシカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルキルカルボニルチオ-、C₁〜C₆アルキルアミノカルボニル-、ジ(C₁〜C₆)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換され、又は、
R¹²及びR¹³は共に5員環若しくは6員環を形成し、
その環は、-NH₂、-NH(C₁〜C₆)アルキル、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルコキシカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルキルカルボニルチオ-、C₁〜C₆アルキルアミノカルボニル-、ジ(C₁〜C₆)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個若しくは3個の置換基で任意に置換されるものであり、
Iは、-(CH₂)_m-Yであり、
ここで、
mは3〜6の整数、すなわち3、4、5又は6であるが、但し、Eが一般式(III)による基である場合、mは3〜5の整数であるものとし、
Yは-U-V-W-(CH₂)_p-(CH₃)_qを表し、
ここで、
pは0〜6の整数であり、
qは0又は1であり、
Uは存在しないか、又はCH、CH₂及びNR⁴⁰からなる群から選択されるが、但し、UがV及びWと共にエポキシ基を形成する場合、UはCHのみであるものとし、
Vは、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-O-、及び-S-からなる群から選択され、
Wは、CH、CH₂及びNR⁴⁰からなる群から選択されるが、但し、WがU及びVと共にエポキシ基を形成する場合、WはCHのみであるものとし、又は、
Yは、

（オキサミド）

からなる群から選択される基を表し、
ここで、
R⁴⁰、R⁴¹、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁶、R⁴⁸及びR⁴⁹は、各々独立して、水素原子、-C₁〜C₆アルキル、-C₃〜C₆シクロアルキル、-C₁〜C₆アルコキシ、-C(=O)アリール、又は-C(=O)C₁〜C₆アルキルを表し、
ここで、先述のC₁〜C₆アルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、C₁〜C₆アルコキシ又はアリールのいずれかは、-NH₂、-NH(C₁〜C₆)アルキル、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルコキシカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルキルカルボニルチオ-、C₁〜C₆アルキルアミノカルボニル-、ジ(C₁〜C₆)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換され、又は、
R⁴⁰及びR⁴¹若しくはR⁴³及びR⁴⁴は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH₂、-NH(C₁〜C₆)アルキル、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルコキシカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルキルカルボニルチオ-、C₁〜C₆アルキルアミノカルボニル-、ジ(C₁〜C₆)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
R⁴²、R⁴⁵、R⁴⁷及びR⁵⁰は各々独立して-C₁〜C₃アルキルを表し、
ここで、
C₁〜C₃アルキルは、-NH₂、-NH(C₁〜C₃)アルキル、-N(C₁〜C₃)ジアルキル、C₁〜C₃アルキルカルボニルオキシ-、C₁〜C₃アルコキシカルボニルオキシ-、C₁〜C₃アルキルカルボニルチオ-、C₁〜C₃アルキルアミノカルボニル-、ジ(C₁〜C₃)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、又は、
R⁴⁰及びR⁴¹；R⁴³及びR⁴⁴；R⁴⁹及びR⁵⁰は共に5員環又は6員環を形成し、
その環は、-NH₂、-NH(C₁〜C₆)アルキル、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、C₁〜C₆アルキルカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルコキシカルボニルオキシ-、C₁〜C₆アルキルカルボニルチオ-、C₁〜C₆アルキルアミノカルボニル-、ジ(C₁〜C₆)アルキルアミノカルボニル-、フッ素原子又は塩素原子、及びヒドロキシルからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で置換されてもよく、
fは0〜2の整数であるが、
但し、Xが一般式（II）中の酸素原子に対してアルファ位又はベータ位のカルボニル炭素を有する-C(=O)O-モチーフを含まない場合、Yはオキサミド、カルバメート又はカルバミドであり、好ましくは、Yは上に定義されるオキサミドであるものとする）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の提供によって解決される。

好ましい実施の形態では、本発明の化合物は上に記載される式（I）の化合物であるが、但し、Xが一般式（II）の酸素原子に対してアルファ位又はベータ位のカルボニル炭素を有する-C(=O)O-モチーフを含まない場合、Yはオキサミド、カルバメート、又はカルバミドであり、好ましくは、Yは上に定義されるオキサミドである。

好ましい実施の形態では、式（I）の化合物は、上に記載される化合物であるが、但し、nが3、5、6、7又は8、好ましくは3である場合、kは1であり、Eは一般式(III)又は一般式(IV)による基であり、
ここで、
R¹²及びR¹³が各々水素原子であり、
Pが、
-(CH₂)₃-O-(CH₂)-X⁸¹；-(CH₂)₅-O-(CH₂)-X⁸¹の基を表し、
ここで、
X⁸¹が、

からなる群から選択される基を表し、
R^1'が、上記R¹として定義され、
R^2'が-NHR^3’；-OR^22'；-(OCH₂-CH₂)_i-R²³；サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表すか、又は、R²が、

からなる群から選択され、
ここで、
R^3'が(SO₂R³⁰)；(OR³¹)；-C₁〜C₆アルカンジイル(SO₂R³²)；又は-C₂〜C₆アルカンジイル(CO₂H)を表し、
R^22'が水素、又は-NH₂、-NH(C₁〜C₆)アルキル、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、-NH(C₁〜C₆)アルキルジイル-C₁〜C₆アルコキシ、1個、2個若しくは3個のフッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシ、又はC₁〜C₆アルコキシで任意に置換されるC₃〜C₆シクロアルキル基であり、
R²³及びiが上に定義される通りであり、
R²⁴、R²⁵、R²⁶及びR²⁷が上に定義される通りであり、
R^4'が上記のR⁴に定義される通りであり、hが上に定義される通りであり、
R^6'及びR^7'が上記R⁶及びR⁷に定義される通りであり、
R^8''及びR^8''が上記R⁸及びR^8'に定義される通りであり、
R^9'が上記R⁹に定義される通りであり、
R^9''がC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、フッ素原子又は塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C₁〜C₆アルキル)、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるアリールを表す。

より好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、
Xが、

であり、
R²が-OR²²；-(OCH₂-CH₂)_i-R²³；サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、
R²が、

からなる群から選択され、
R²³及びiが上に定義される通りであり、好ましくは（：preferably）iは3であり、
R²²及びR²³〜R²⁷が請求項1に定義される通りであり、好ましくはR²²が水素原子又はC₁〜C₆アルキル基、より好ましくは水素原子である化合物である。

更により好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Xが-C(=O)OH、又はカルボン酸の好適な塩、好ましくは遊離カルボン酸である化合物である。

別のより好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、Yが上に定義されるオキサミドの1つである化合物である。

本発明の化合物は、Xが、

であり、
ここで、
R²が、-OR²²；-(OCH₂-CH₂)_i-R²³；サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体であるか、又は、
R²が、

からなる群から選択され、
R²²、R²³〜R²⁷及びiが上に定義される通りであり、好ましくは、R²²は水素原子又はC₁〜C₆アルキル基、より好ましくは水素原子であり、好ましくはiが2〜4、より好ましくは3であり、
Yが好ましくは上に定義されるオキサミドの1つである化合物であることが更に好ましい。

より好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、XがC(=O)OH、好ましくは遊離カルボン酸であり、Yが好ましくは上に定義されるオキサミドの1つである化合物である。

別のより好ましい実施の形態では、本発明の化合物は、下記式（V）：

（式中、
R⁵⁵は-OH；-OR²²；-(OCH₂-CH₂)_i-R²³；サッカリドの1-O位、3-O位又は6-0位を介するエステル結合によって-C(=O)に結合される、単糖若しくは二糖、又はそれらの誘導体を表し、
R²²、R²³及びiが上に定義される通りであり、好ましくは、R²²は水素原子又はC₁〜C₆アルキル基、より好ましくは水素原子であり、
iは好ましくは2〜4、より好ましくは3であり、
Yは、

（oxamide:オキサミド）
からなる群から選択される基を表し、

（oxamide:オキサミド）
が好ましく、

（oxamide:オキサミド）
が特に好ましく、
ここで、R⁴⁰〜R⁵⁰は上に定義される通りであり、好ましくは、R⁴⁰は水素原子又はC₁〜C₆アルキル基、より好ましくは水素原子であり、
R⁵⁷及びR⁵⁸は水素であるか、又はC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、フッ素原子若しくは塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、-NH(C₁〜C₆アルキル)、-N(C₁〜C₆)ジアルキル、及びオキソ置換基からなる群から独立して選択される1個〜3個若しくは1個〜4個の置換基で任意に置換される、5員環若しくは6員環、好ましくは芳香環を共に形成し、
sは0、1、又は2であるが、但し、R⁵⁷及びR⁵⁸が共に5員環又は6員環を形成する場合、sは0であるものとし、
式（V）中の二重結合は、R⁵⁷及びR⁵⁸が水素である場合シス配置の炭素−炭素二重結合を表すか、又は、
この二重結合がR⁵⁷及びR⁵⁸によって共に形成された5員環又は6員環の一部である）を有する化合物である。

更に最も好ましい実施の形態では、式（V）の化合物は、R⁵⁵が-OH又は-(OCH₂-CH₂)_i-R²³を表し、
iが2〜4、好ましくはiが3であり、
R²³が好ましくはOHであり、
Yがオキサミド、カルバミド又はカルバメート、好ましくはC₁〜C₆アルキルで置換されたオキサミド、カルバミド又はカルバメートであり、
R⁵⁷及びR⁵⁸がいずれもHであるか、又は置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を共に形成し、好ましくは置換若しくは非置換のベンジル環を形成し、
sが1であるか、又はR⁵⁷及びR⁵⁸が共に置換若しくは非置換の5員若しくは6員の芳香環を形成する場合、sが0である化合物である。

本発明の最も好ましい具体的な化合物は、

からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。

これらの内、下記式（VI）：

を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が最も好ましい。

本発明の化合物は、実験セクションにおいて以下に実証されるように、血管新生及び／又は炎症と関連する障害、特に血管新生及び／又は炎症と関連する眼科的障害の治療、それを発症するリスクの減少、又はその予防に有効であるという利点を有する。本発明の化合物は、同時に、医薬製剤及びそれを必要とする被験体への投与に対して代謝的にロバストである。

添付の図及び実施例は、本発明を説明する役割を果たし、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

蛍光血管造影を使用して血管漏出を測定することにより評価したラットのレーザー誘導性脈絡膜血管新生モデルにおける、「化合物1」と称される式（VI）による構造を有する化合物の効能の図である。 脈絡膜血管新生（レーザー熱傷）の誘導後14日目及び21日目の蛍光血管造影のグレード評価データ（平均±SD）、グレーディングスケール：0〜3の任意単位。研究群を知らせていない2名の独立した試験官によって、フルオレセインの漏出を蛍光血管造影図において評価し、以下の通り採点した：スコア0：漏出なし；スコア1：わずかに染色；スコア2：中程度に染色；スコア3：強く染色、nは1群当たり10匹の動物であり、動物1匹当たり6個の病変を有する。統計：クラスカル−ウォリス検定及びダンの多重比較検定、^*p<0.05、po：経口投与、ip：腹腔内投与、IVT：静脈内投与、FA：蛍光血管造影。 17,18-EEQの代謝的にロバストな類縁体（Comp-02）のHL-1心筋細胞に対する抗炎症効果を示す図である。心筋細胞の細胞株を使用した（マウス由来不死化心筋細胞、HL-1細胞）。細胞をビヒクル（0.01%エタノール）又は種々の濃度の試験化合物（Comp-02:cE=10 nM、100 nM又は1 μM）のいずれかで処理した。同時に、細胞を1 μg/mLのリポポリサッカリド（LPS）でチャレンジした。24時間のインキュベーションの後、細胞を処理して生存率を測定した。 17,18-EEQの代謝的にロバストな類縁体（Comp-02）のHL-1心筋細胞に対する抗炎症効果を示す図である。心筋細胞の細胞株を使用した（マウス由来不死化心筋細胞、HL-1細胞）。細胞をビヒクル（0.01%エタノール）又は種々の濃度の試験化合物（Comp-02:cE=10 nM、100 nM又は1 μM）のいずれかで処理した。同時に、細胞を1 μg/mLのリポポリサッカリド（LPS）でチャレンジした。24時間のインキュベーションの後、細胞を処理して炎症誘発性サイトカインであるTNFアルファの放出を測定した。 重症高血圧症及び終末器官損傷のラットモデルにおける心臓の炎症に対する17,18-EEQの代謝的にロバストな類縁体（Comp-02）の阻害作用を示す図である。炎症に対するマーカーとしてのED1染色によるマクロファージ浸潤を用いて炎症の調節を測定した。値は、四分位範囲による中央値として表される。カウント値を20視野のビン（bins）でプールする。結果は、処理してないSD動物と比較して、dTGR動物が心臓組織において有意に高い量の浸潤したマクロファージを有することを示す。しかしながら、Comp-02による治療は、ビヒクルで治療されたdTGR動物と比較して、dTGR動物においてマクロファージ浸潤（ED1陽性細胞）の有意な減少をもたらした。 重症高血圧症及び終末器官損傷のラットモデルにおける腎臓の炎症に対する17,18-EEQの代謝的にロバストな類縁体（Comp-02）の阻害効果を示す図である。炎症に対するマーカーとしてのED1染色によるマクロファージ浸潤を用いて炎症の調節を測定した。図示の値は、四分位範囲による中央値として表される。カウント値を20視野のビンでプールする。結果は、処理してないSD動物と比較して、dTGR動物が腎組織において有意に高い量の浸潤したマクロファージを有することを示す。しかしながら、Comp-02による治療は、ビヒクルで治療されたdTGR動物と比較して、dTGR動物においてマクロファージ浸潤（ED1陽性細胞）の有意な減少をもたらした。

本明細書に記載される化合物は、通常、標準名称法を使用して記載される。不斉中心を有する化合物について、別段の定めがない限り、全ての光学異性体及びそれらの混合物が包含されることが理解される。また、2個以上の非対称の元素を有する化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在し得る。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Z型及びE型で生じてもよく、別段の定めがない限り、本発明には、全ての異性体型の化合物が含まれる。化合物が様々な互変異性型で存在する場合、列挙される化合物は、任意の1つの具体的な互変異性体に限定されず、全ての互変異性型を包含することが意図される。列挙される化合物は、1個以上の原子が同位体、すなわち、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子で置換される化合物を包含することを更に意図する。一般例として、また限定を伴わずに、水素の同位体として、トリチウム及び重水素が挙げられ、また炭素の同位体として¹¹C、¹³C及び¹⁴Cが挙げられる。

1個以上の立体中心を有する本明細書で提供される式による化合物は、少なくとも50%の鏡像体過剰率を有する。例えば、かかる化合物は、少なくとも60%、70%、80%、85%、90%、95%又は98%の鏡像体過剰率を有する場合がある。化合物の幾つかの実施形態は、少なくとも99%の鏡像体過剰率を有する。不斉合成、光学的に純粋な前駆物質からの合成、例えば改変CYP102（CYP BM-3）を使用する生合成によって、又はラセミ化合物の分割、例えば酵素による分割、又は分割剤の存在下での結晶化、若しくは例えば、キラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィー等の従来の方法による分割によって、単一の鏡像異性体（光学活性型）を得ることができることは明らかであろう。

例えば、P、E、I、R¹〜R⁵⁰、X〜X⁸¹及びY等の変項を含む一般式を使用して、特定の化合物が本明細書に記載される。別段の定めがない限り、かかる式中の変項は、各々任意の他の変項から独立して定義され、式中に2回以上生じるいかなる変項はいずれもそれぞれ独立して定義される。したがって、例えば、或る基が0個〜2個のR^*で置換されることが示される場合、その基は非置換であってもよく、又は最大2個のR^*基で置換されてもよく、R^*はそれぞれ独立して、R^*の定義から独立して選択される。また、置換基及び／又は変項の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物、すなわち、単離可能であって特性評価が可能であり、生物学的活性に関して試験可能な化合物をもたらす場合のみ許容される。

本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、当該技術分野において一般的に、過剰な毒性又は発癌性を伴わない、好ましくは刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト又は動物の組織との接触における使用に適しているとされる酸性又は塩基性の塩である。かかる塩は、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩と共に、アミン等の塩基性残基の鉱物塩及び有機酸塩を含む。

好適な薬学的塩として、限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸、HOOC(CH₂)_n-COOH（式中、nは、0〜6の任意の整数、すなわち0、1、2、3、4、5又は6である）等のアルカノン酸といった酸の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容可能な陽イオンとして、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが挙げられる。当業者は、本明細書に提供される化合物について、更に薬学的に許容可能な塩を認識するであろう。一般に、薬学的に許容可能な酸又は塩基の塩を、任意の従来の化学的方法によって塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成することができる。簡潔には、かかる塩を、水中若しくは有機溶媒中、又は両方の混合物中において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物と、化学量の適切な塩基又は酸とを反応させることにより作製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性媒体の使用が好ましい。

式（I）の各化合物は、水和物、溶媒和物又は非共有結合型錯体として存在してもよいが、必ずしもそうでなくてもよいことが明らかであろう。さらに、本明細書で提供される式（I）の化合物のプロドラッグとして、様々な結晶形態及び多形体が本発明の範囲に含まれる。

「プロドラッグ」は、本明細書に提供される化合物の構造上の要件を完全に満たさない場合があるが、被験体又は患者への投与の後にin vivoで改変されて本明細書で提供される式（I）の化合物を産生する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書で提供される化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグは、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミン基又はスルフヒドリル基が、哺乳動物の被験体に投与された場合に、遊離のヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基又はスルフヒドリル基へとそれぞれ切断する任意の基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例として、限定されないが、アルコール、及び本明細書で提供される化合物内のアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、及び安息香酸エステル誘導体が挙げられる。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、修飾がin vivoで切断されて親化合物を生成するような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することによって作製され得る。

本明細書で使用される「置換基」は、目的の分子内の原子に共有結合される分子の部分を指す。例えば、「環置換基」は、環の成員である原子、好ましくは炭素原子又は窒素原子に共有結合される、本明細書に記載されるハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、又は他の置換基等の部分であってもよい。本明細書で使用される「置換される」の用語は、指定の原子の常な原子価を超過しなければ、また、その置換が安定な化合物、すなわち、単離可能で特性評価が可能であり、生物学的活性について試験可能な化合物をもたらすのであれば、指定の原子上の任意の1個以上の水素が指示される置換基からの選択されるものによって置換されることを意味する。置換基がオキソ、すなわち、＝Oであれば、原子上の2個の水素が置換される。芳香族の炭素原子の置換基であるオキソ基は、-CH-から-C(=O)-への転換及び芳香性の喪失をもたらす。例えば、オキソによって置換されたピリジル基はピリドンである。

「任意に置換された」の表現は、1個、2個、3個又はそれより多い水素原子が各置換基によって互いに独立して置換されていてもよい基を指す。

本明細書で使用される「アミノ酸」の用語は、1個以上のアミノ置換基を含む任意の有機酸、例えば、脂肪族カルボン酸のα-、β-又はγ-アミノ誘導体を指す。本明細書で使用されるポリペプチド表記、例えばXaa₅、すなわち、Xaa₁Xaa₂Xaa₃Xaa₄Xaa₅では、Xaa₁〜Xaa₅は、各々独立して、定義されるアミノ酸から選択され、標準的用法及び慣例に従って、左手方向はアミノ末端方向であり、右手方向はカルボキシ末端方向である。

「従来のアミノ酸」の用語は、20個の天然起源のアミノ酸を指し、全てのステレオメトリックな（：stereometric）アイソフォーム、すなわち、それらのD,L-、D-及びL-アミノ酸を包含する。また、本明細書では、これらの従来のアミノ酸を、従来の3文字又は1文字の略語で呼んでもよく、それらの略語は、従来の用法に従う（例えば、Immunology-A Synthesis, 2^nd Edition, E.S. Golub and D.R.Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland Mass. (1991)を参照されたい）。

「非従来のアミノ酸」の用語は、非天然アミノ酸又は化学アミノ酸類縁体、例えばα,α-二置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、ホモ−アミノ酸、デヒドロアミノ酸、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン以外）及びオルト−、メタ−、又はパラ−アミノ安息香酸を指す。また、非従来のアミノ酸は、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、Freidingerラクタム、二環式ジペプチド（BTD）、アミノメチル安息香酸、及び当該技術分野でよく知られているその他のもの等の1,3又はより大きな置換パターンで分離されたアミン及びカルボキシル官能基を有する化合物を含む。また、スタチン様等価体、ヒドロキシエチレン等価体、還元アミド結合等価体、チオアミド等価体、尿素等価体、カルバメート等価体、チオエーテル等価体、ビニル等価体、及び当該技術分野において知られている他のアミド結合等価体を使用してもよい。類縁体又は非従来のアミノ酸の使用は、それらが生理学的条件下での崩壊に対してより耐性であることから、付加されたペプチドの安定性及び生物学的半減期を改善し得る。当業者は、行われ得る類似する種類の置換に気づくであろう。ペプチド及びそれらの標準的な略語（括弧内）に対する好適な基本単位（building blocks）として使用され得る非従来のアミノ酸の非限定的な一覧は次の通りである：α-アミノ酪酸（Abu）、L-N-メチルアラニン（Nmala）、α-アミノ-α-メチルブチレート（Mgabu）、L-N-メチルアルギニン（Nmarg）、アミノシクロプロパン（Cpro）、L-N-メチルアスパラギン（Nmasn）、カルボキシレートL-N-メチルアスパラギン酸（Nmasp）、アミノイソ酪酸（：aminoisobutyricacid）（Aib）、L-N-メチルシステイン（Nmcys）、アミノノルボルニル（Norb）、L-N-メチルグルタミン（Nmgln）、カルボキシレートL-N-メチルグルタミン酸（Nmglu）、シクロヘキシルアラニン（Chexa）、L-N-メチルヒスチジン（Nmhis）、シクロペンチルアラニン（Cpen）、L-N-メチルイソロイシン（Nmile）、L-N-メチルロイシン（Nmleu）、L-N-メチルリシン（Nmlys）、L-N-メチルメチオニン（Nmmet）、L-N-メチルノルロイシン（Nmnle）、L-N-メチルノルバリン（Nmnva）、L-N-メチルオルニチン（Nmorn）、L-N-メチルフェニルアラニン（Nmphe）、L-N-メチルプロリン（Nmpro）、L-N-メチルセリン（Nmser）、L-N-メチルトレオニン（Nmthr）、L-N-メチルトリプトファン（Nmtrp）、D-オルニチン（Dorn）、L-N-メチルチロシン（Nmtyr）、L-N-メチルバリン（Nmval）、L-N-メチルエチルグリシン（Nmetg）、L-N-メチル-t-ブチルグリシン（Nmtbug）、L-ノルロイシン（Nle）、L-ノルバリン（Nva）、α-メチル-アミノイソブチレート（Maib）、α-メチル-γ-アミノブチレート（Mgabu）、D-α-メチルアラニン（Dmala）、α-メチルシクロヘキシルアラニン（Mchexa）、D-α-メチルアルギニン（Dmarg）、α-メチルシクロペンチルアラニン（Mcpen）、D-α-メチルアスパラギン（Dmasn）、α-メチル-α-ナフチルアラニン（Manap）、D-α-メチルアスパルテート（Dmasp）、α-メチルペニシラミン（Mpen）、D-α-メチルシステイン（Dmcys）、N-(4-アミノブチル)グリシン（Nglu）、D-α-メチルグルタミン（Dmgln）、N-(2-アミノエチル)グリシン（Naeg）、D-α-メチルヒスチジン（Dmhis）、N-(3-アミノプロピル)グリシン（Norn）、D-α-メチルイソロイシン（Dmile）、N-アミノ-α-メチルブチレート（Nmaabu）、D-α-メチルロイシン（Dmleu）、α-ナフチルアラニン（Anap）、D-α-メチルリシン（Dmlys）、N-ベンジルグリシン（Nphe）、D-α-メチルメチオニン（Dmmet）、N-(2-カルバミルエチル)グリシン（Ngln）、D-α-メチルオルニチン（Dmorn）、N-(カルバミルメチル)グリシン（Nasn）、D-α-メチルフェニルアラニン（Dmphe）、N-(2-カルボキシエチル)グリシン（Nglu）、D-α-メチルプロリン（Dmpro）、N-(カルボキシメチル)グリシン（Nasp）、D-α-メチルセリン（Dmser）、N-シクロブチルグリシン（Ncbut）、D-α-メチルトレオニン（Dmthr）、N-シクロヘプチルグリシン（Nchep）、D-α-メチルトリプトファン（Dmtrp）、N-シクロヘキシルグリシン（Nchex）、D-α-メチルチロシン（Dmty）、N-シクロデシルグリシン（Ncdec）、D-α-メチルバリン（Dmval）、N-シクロドデシルグリシン（Ncdod）、D-N-メチルアラニン（Dnmala）、N-シクロオクチルグリシン（Ncoct）、D-N-メチルアルギニン（Dnmarg）、N-シクロプロピルグリシン（Ncpro）、D-N-メチルアスパラギン（Dnmasn）、N-シクロウンデシルグリシン（Ncund）、D-N-メチルアスパラギン酸（Dnmasp）、N-(2,2-ジフェニルエチル)グリシン（Nbhm）、D-N-メチルシステイン（Dnmcys）、N-(3,3-ジフェニルプロピル)グリシン（Nbhe）、D-N-メチルグルタミン（Dnmgln）、N-(3-グアニジノプロピル)グリシン（Narg）、D-N-メチルグルタメート（Dnmglu）、N-(1-ヒドロキシエチル)グリシン（Ntbx）、D-N-メチルヒスチジン（Dnmhis）、N-(ヒドロキシエチル))グリシン（Nser）、D-N-メチルイソロイシン（Dnmile）、N-(イミダゾリルエチル))グリシン（Nhis）、D-N-メチルロイシン（Dnmleu）、N-(3-インドリルエチル)グリシン（：N-(3-indolylethyl)glycine）（Nhtrp）、D-N-メチルリシン（Dnnilys）、N-メチル-γ-アミノブチレート（Nmgabu）、N-メチルシクロヘキシルアラニン（Nmchexa）、D-N-メチルメチオニン（Dnmmet）、D-N-メチルオルニチン（Dnmorn）、N-メチルシクロペンチルアラニン（Nmcpen）、N-メチルグリシン（Nala）、D-N-メチルフェニルアラニン（Dnmphe）、N-メチルアミノイソブチレート（Nmaib）、D-N-メチルプロリン（Dnmpro）、N-(1-メチルプロピル)グリシン（Nile）、D-N-メチルセリン（Dnmser）、N-(2-メチルプロピル)グリシン（Nleu）、D-N-メチルトレオニン（Dnmthr）、D-N-メチルトリプトファン（Dnmtrp）、N-(1-メチルエチル)グリシン（Nval）、D-N-メチルチロシン（Dnmtyr）、N-メチル（：methyl）-ナフチルアラニン（Nmanap）、D-N-メチルバリン（Dnmval）、N-メチルペニシラミン（Nmpen）、γ-アミノ酪酸（Gabu）、N-(p-ヒドロキシフェニル)グリシン（Nhtyr）、L-/-ブチルグリシン（Tbug）、N-(チオメチル)グリシン（Ncys）、L-エチルグリシン（Etg）、ペニシラミン（Pen）、L-ホモフェニルアラニン（Hphe）、L-α-メチルアラニン（Mala）、L-α-メチルアルギニン（Marg）、L-α-メチルアスパラギン（Masn）、L-α-メチルアスパルテート（Masp）、L-α-メチル-t-ブチルグリシン（Mtbug）、L-α-メチルシステイン（Mcys）、L-メチルエチルグリシン（Metg）、L-α-メチルグルタミン（Mgln）、L-α-メチルグルタメート（Mglu）、L-α-メチルヒスチジン（Mhis）、L-α-メチルホモフェニルアラニン（Mhphe）、L-α-メチルイソロイシン（Mile）、N-(2-メチルチオエチル)グリシン（Nmet）、L-α-メチルロイシン（Mleu）、L-α-メチルリシン（Mlys）、L-α-メチルメチオニン（Mmet）、L-α-メチルノルロイシン（Mnle）、L-α-メチルノルバリン（Mnva）、L-α-メチルオルニチン（Morn）、L-α-メチルフェニルアラニン（Mphe）、L-α-メチルプロリン（Mpro）、L-α-メチルセリン（Mser）、L-α-メチルトレオニン（Mthr）、L-α-メチルトリプトファン（Mtrp）、L-α-メチルチロシン（Mtyr）、L-α-メチルバリン（Mval）、L-N-メチルホモフェニルアラニン（Nmhphe）、N-(N-(2,2-ジフェニルエチル)カルバミルメチル)グリシン（Nnbhm）、N-(N-(3,3-ジフェニルプロピル)-カルバミルメチル)グリシン（Nnbhe）、1-カルボキシ-1-(2,2-ジフェニル-エチルアミノ)シクロプロパン（Nmbc）、L-O-メチルセリン（Omser）、L-O-メチルホモセリン（Omhser）。

アルキルの表現は、飽和、直鎖又は分岐鎖の1個〜20個の炭素原子、好ましくは1個〜10個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばn-オクチル基、特に1個〜6個、すなわち1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル又は2,2-ジメチルブチルを指す。

アルケニルの表現は、少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分岐鎖の2個〜21個の炭素原子、好ましくは2個〜6個の炭素原子、すなわち2個、3個、4個、5個若しくは6個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、イソプレニル、又はヘキサ-2-エニル基、又は11個〜21個の炭素原子、すなわち11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個若しくは21個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばモノ不飽和脂肪酸に見られるような、1つの二重結合が挿入されたメチレン鎖を含む炭化水素基、又はメチレンが挿入された（methylene-interrupted）ポリエンを含む炭化水素基、例えば、多価不飽和脂肪酸に見られるような、2個以上の次の構造単位-[CH=CH-CH₂]-を含む炭化水素基を指す。アルケニル基は、1個以上、好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の二重結合を有する。

アルキニルの表現は、2個〜20個の炭素原子、好ましくは2個〜10個の炭素原子、特に2個〜6個、すなわち、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子を含む、少なくとも部分的に不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、アセチレニル、又はプロパルギル基を指す。アルキニル基は、1個又は2個（特に好ましくは1個）の三重結合を有することが好ましい。

さらに、アルキル、アルケニル及びアルキニルの用語は、1個以上の水素原子が、例えば、ハロゲン原子、好ましくはF又はClによって置換された基、例えば2,2,2-トリクロロエチル基又はトリフルオロメチル基を指す。

ヘテロアルキルの表現は、1個以上、好ましくは1個、2個又は3個の炭素原子が互いに独立して、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素又は硫黄の原子によって、好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルの基を指す。また、ヘテロアルキルの表現は、カルボン酸を指すか、又は例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド若しくはアルコキシカルボニルオキシ等のカルボン酸に由来する基を指し得る。

ヘテロアルキル基は、1個〜10個の炭素原子と、酸素、窒素及び硫黄（特に酸素及び窒素）から選択される1個〜4個のヘテロ原子とを含むことが好ましい。ヘテロアルキル基は、1個〜6個、すなわち1個、2個、3個、4個、5個、又は6個の炭素原子と、1個、2個又は3個、特に1個又は2個の酸素、窒素及び硫黄、特に酸素及び窒素から選択されたヘテロ原子とを含むことが特に好ましい。

ヘテロアルキル基の例は、下記式：R^a-O-Y^a-、R^a-S-Y^a-、R^a-N(R^b)-Y^a-、R^a-CO-Y^a-、R^a-O-CO-Y^a-、R^a-CO-O-Y^a-、R^a-CO-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-Y^a-、R^a-O-CO-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-O-Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-N(R^c)-Y^a-、R^a-O-CO-O-Y^a-、R^a-N(R^b)-C(=NR^d)-N(R^c)-Y^a-、R^a-CS-Y^a-、R^a-O-CS-Y^a-、R^a-CS-O-Y^a-、R^a-CS-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-Y^a-、R^a-O-CS-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-O-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-N(R^c)-Y^a-、R^a-O-CS-O-Y^a-、R^a-S-CO-Y^a-、R^a-CO-S-Y^a-、R^a-S-CO-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-S-Y^a-、R^a-S-CO-O-Y^a-、R^a-O-CO-S-Y^a-、R^a-S-CO-S-Y^a-、R^a-S-CS-Y^a-、R^a-CS-S-Y^a-、R^a-S-CS-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-S-Y^a-、R^a-S-CS-O-Y^a-、R^a-O-CS-S-Y^a-
（式中、
R^aは水素原子、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、又はC₂〜C₆アルキニルの基であり、
R^bは水素原子、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、又はC₂〜C₆アルキニルの基であり、
R^cは水素原子、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、又はC₂〜C₆アルキニルの基であり、
R^dは水素原子、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、又はC₂〜C₆アルキニルの基であり、
Y^aは直接結合、C₁〜C₆アルキレン、C₂〜C₆アルケニレン、又はC₂〜C₆アルキニレンの基であり、
ヘテロアルキル基は、それぞれ少なくとも1個の炭素原子を含み、1個以上の水素原子がフッ素原子又は塩素原子で置換されてもよい）の基である。

ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、tert-ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、-CH₂CH₂OH、-CH₂OH、メトキシエチル、1-メトキシエチル、1-エトキシエチル、2-メトキシエチル又は2-エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチル又はカルボキシプロピル、N-エチル-N-メチルカルバモイル又はN-メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基の更なる例は、ニトリル基、イソニトリル基、シアネート基、チオシアネート基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、及びアルキルニトリル基である。

アルコキシの表現は、酸素に単結合（singular bonded）したアルキル基を指す。

アルキルチオの表現は、硫黄に単結合したアルキル基を指す。

シクロアルキル及び炭素環の表現は、1個以上、好ましくは1個又は2個）の環を含み、3個〜14個の環炭素原子、好ましくは3個〜10個、特に3個、4個、5個、6個、又は7個の環炭素原子を含む、炭化水素の飽和環状基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、デカリニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、テトラリン、又はシクロペンチルシクロヘキシルの基を指す。さらに、シクロアルキルの表現は、1個以上の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子、又はOH基、=O基、SH基、NH₂基、=NH基、N₃基若しくはNO₂基で置換された基、したがって、例えばシクロヘキサノン、2-シクロヘキセノン、又はシクロペンタノン等の環状ケトンを指す。シクロアルキル基の更なる具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ[4.3.0]ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、又はシクロヘキサ-2-エニルの基である。

アリールの表現は、6個〜14個の環炭素原子、好ましくは6個〜10個、特に6個の環炭素原子を含む、1個以上の環を含む芳香族基を指す。

ヘテロアリールの表現は、5個〜14個の環原子、好ましくは5個〜10個、特に5個又は6個の環原子を含む1個以上の環を含み、1個以上、好ましくは1個、2個、3個又は4個の酸素、窒素、リン又は硫黄の環原子、好ましくはO、S又はNを含む、芳香族基を指す。例は、ピリジル基（例えば4-ピリジル基）、イミダゾリル基（例えば2-イミダゾリル基）、フェニルピロリル基（例えば3-フェニルピロリル基）、チアゾリル基、イソチアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、プリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピリミジル基、2,3'-ビフリル基、ピラゾリル基（例えば3-ピラゾリル基）、及びイソキノリニル基である。ヘテロシクロアルキルの表現は、1個以上（好ましくは1個、2個又は3個）の環炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄の原子（好ましくは、酸素、硫黄、又は窒素の原子によって）置換された、上に定義されるシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、3個〜10個（特に3個、4個、5個、6個又は7個）の環原子（好ましくはC、O、N及びSから選択される）を含む1個又は2個の環を有することが好ましい。さらに、ヘテロシクロアルキルの表現は、1個以上の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子によって、又はOH基、=O基、SH基、=S基、NH₂基、=NH基、N₃基若しくはNO₂基によって置換された基を指す。例は、ピペリジル、プロリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、又は2-ピラゾリニルの基、またラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状無水物である。

アルキルシクロアルキルの表現は、シクロアルキルと、上の定義によるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基との両方を含む基、例えば、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基、及びアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、3個〜10個（特に3個、4個、5個、6個又は7個）の環炭素原子を有する1個又は2個の環構造と、1個又は2個〜6個の炭素原子を有する1個又は2個のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基とを含む、シクロアルキル基とを含むことが好ましい。アラルキルの表現は、アリールと、また上の定義によるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び／又はシクロアルキル基との両方を含む基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキル、及びアルキルアリールシクロアルケニル等の基を指す。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、o-フルオロトルエン、1H-インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン、及びインダンである。アラルキル基は、6個〜10個の炭素原子を含む1個又は2個の芳香族環構造（1個又は2個の環）と、1個若しくは2個〜6個の炭素原子を含む1個若しくは2個のアルキル基、アルケニル基、及び／又はアルキニル基、及び／又は5個若しくは6個の環炭素原子を含むシクロアルキル基とを含むことが好ましい。

ヘテロアルキルシクロアルキルの表現は、1個以上、好ましくは1個、2個又は3個の炭素原子が互いに独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン又は硫黄の原子によって（好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって）置換された上に定義されるアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、3個〜10個（特に3個、4個、5個、6個又は7個）の環原子を有する1個又は2個の環構造と、1個又は2個〜6個の炭素原子を有する1個又は2個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はヘテロアルキル基とを含むことが好ましい。かかる基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、及びヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環状基は、飽和、又はモノ−、ジ−若しくはトリ−不飽和である。

複素環の表現は、上に定義されるヘテロアリール基に加えて、1個以上（好ましくは1個、2個又は3個）の環炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、又は硫黄の原子によって、好ましくは酸素、硫黄又は窒素の原子によって置換された上に定義されるシクロアルキル基又は炭素環を指す。複素環は、3個〜10個、特に3個、4個、5個、6個、又は7個の好ましくは、C、O、N及びSから選択される環原子を含む、1個又は2個の環を有することが好ましい。例は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ホスホラニル、シロラニル、アゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル（：thiomorpholinyl）、チオキサニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ホモピペラジニル、又はウロトロピニルの基である。

ヘテロアラルキルの表現は、1個以上（好ましくは1個、2個、3個又は4個）の炭素原子が、各々独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素、又は硫黄の原子（好ましくは酸素、硫黄又は窒素）で置換された上に定義されるアラルキル基を指し、すなわち、それぞれアリール又はヘテロアリールと、また、上の定義によるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及び／又はヘテロアルキル基、及び／又はシクロアルキル基、及び／又はヘテロシクロアルキル基との両方を含む基を指す。ヘテロアラルキル基は、5個又は6個〜10個の環炭素原子を含む1個又は2個の芳香族環構造（単環又は二環）と、1個若しくは2個〜6個の炭素原子を含む1個若しくは2個のアルキル基、アルケニル基、及び／又はアルキニル基、及び／又は5個若しくは6個の環炭素原子を含み、これらの炭素原子の1個、2個、3個若しくは4個が酸素原子、硫黄原子、若しくは窒素原子によって置換されているシクロアルキル基とを含むことが好ましい。

例は、アリールヘテロアルキル基、アリールヘテロシクロアルキル基、アリールヘテロシクロアルケニル基、アリールアルキルヘテロシクロアルキル基、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリールヘテロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル基、及びヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環状基は、飽和、又はモノ−、ジ−、若しくはトリ−不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイル基、2-又は3-エチルインドリル基、4-メチルピリジノ基、2-、3-又は4-メトキシフェニル基、4-エトキシフェニル基、2-、3-又は4-カルボキシフェニルアルキル基である。

既に上に述べたように、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルの表現は、かかる基の1個以上の水素原子が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、若しくはヨウ素原子によって、又はOH基、=O基、SH基、=S基、NH₂基、=NH基、N₃基、若しくはNO₂基によって互いに独立して置換された基も指す。

本明細書で使用される総称である環は、別段の定義がない限り、シクロアルキル基又は炭素環、複素環、アリール基、及びヘテロアリール基を含む。

本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン」、又は「ハロゲン原子」の表現は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素及び／又は塩素を意味する。

本明細書で使用される単糖又は二糖、及びそれらの誘導体の表現は、炭水化物、又は単糖又は二糖の群に属する若しくはそれらに由来する糖を意味する。

単糖、二糖及び誘導体の例として、グルコース、3-O-メチル-グルコース、1-デオキシ-グルコース、6-デオキシ-グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、キシロース、リボース、セロビオース、マルトース、ラクトース、ゲンチオビオース、サッカロース、トレハロース及びマンニトール、ソルビトール及びリビトールが挙げられる。サッカリドは、D型サッカリド、例えばD-グルコース、3-O-メチル-D-グルコース、1-デオキシ-D-グルコース、又は6-デオキシ-D-グルコース、D-ガラクトース、D-マンノースが好ましい。

本明細書で使用される、例えば、「1〜5」等の長さの範囲の限定を規定する言い回しは、1〜5の任意の整数、すなわち1、2、3、4、及び5を意味する。言いかえれば、明示的に言及される2つの整数によって規定される任意の範囲は、該限定を規定する任意の整数、及び該範囲に含まれる任意の整数を含み、開示することを意味する。

「-C(=O)O-モチーフ」の表現は、（i）任意の炭素原子又はヘテロ原子、及び（ii）さらには水素又は任意の他の化学原子に付着し得る酸素に付着した、sp²混成されたカルボニル炭素を含む基を明確に定義するために本明細書で使用される。「カルボキシル基」の用語は、カルボン酸のみの記載として誤解される可能性があるため、「-C(=O)O-モチーフ」の記載に関しては避けている。

「アルファ位」の用語は、直接隣接する位置を記載するために使用されるのに対し、「ベータ位」の用語は、1個の更なる原子又は基がAとBとの間に位置することを特徴とする、原子又は基Aと原子又は基Bの付近の位置を示す。

本明細書で使用される、オキサミドの用語は、2個のカルボニル炭素と2個の窒素とを含む任意に置換された有機化合物を指し、該化合物は、任意のシュウ酸に由来する任意に置換されたジアミドである。

当業者は、本発明の一般式（I）のn-3 PUFA類縁体のうちの幾つかが、オメガ-3（n-3）多価不飽和脂肪酸（PUFA）からシトクロムP450（CYP）酵素によって産生された天然起原のエポキシ代謝産物の「生物学的等価体（bioisosteres）」を表すことを容易に認識するであろう。生物学的等価体は、原子又は原子団の代替的な大まかに類似する原子又は原子団による交換により得られる化合物であるため、親化合物と同様の生物学的特性を有する新たな化合物を作り出す。生物学的等価性（Bioisosterism）は、例えば、毒性を減ずる、活性を改変する、化合物の薬物動態及び／又は代謝を変更するため、化合物の所望の生物学的又は物理的な特性の改善のため、医薬品化学者によって使用されてきた。例えば、化合物中の代謝性酸化の部位における水素原子のフッ素への置換は、かかる代謝が起こることを阻止する場合がある。フッ素は水素原子とサイズが類似することから、分子の全体的なトポロジーは、著しく影響を受けることはなく、所望の生物学的活性に影響を及ぼさない。しかしながら、代謝に対する経路が遮断されることにより、上記化合物は、より長い半減期を有する場合がある。別の例は、カルボン酸基の生物学的等価置換であり、それはバイオアベイラビリティーの改善、血液脳関門浸透の増強、活性亢進、より良好な化学的安定性及び／又は標的に対する選択性を示す類縁体をもたらした（例えば、Camille Georges Wermuthによって編集されたテキストブック"Thepractice of medicinal chemistry", 3^rd edition, Academic Press,2008, 例えばp. 303-310；BallatoreC. et al. "Carboxylic Acid (Bio)Isosteres in Drug Design",ChemMedChem 8, 385-395 (2013)を参照されたい）。また、さらに生物学的等価性を使用して、化合物の「プロドラッグ」、すなわち、最初に不活性（又はより活性の低い）形態で被験体又は患者に投与された後、in vivoで変性されて身体の常な代謝プロセスを通してその活性な形態となる化合物を提供することができる。例えば、化合物と脂質及び／又は糖の単位との複合化は、親化合物と比較して薬物送達の増大を示す類縁体（プロドラッグ）をもたらした（例えば、Wong A. and Toth I. "Lipid, Sugar and Liposaccharide BasedDelivery Systems", Current Medicinal Chemistry 8, 1123-1136 (2001)を参照されたい）。

本発明の一般式（I）のn-3 PUFA類縁体は、有機合成の分野の当業者によく知られている多くの方法で作製することがきる。例えば、本発明の化合物を、有機合成化学の分野で知られている合成方法を使用する、以下に示される一般的な反応スキーム、又は該分野の当業者によって理解されるそれに対する変形形態に従って合成することができる。別段の定めがない限り、全ての変項、例えばn、k、R²（R₂とも呼ばれる）、R⁶、R⁷、R⁸、R⁴¹、R⁴²、R⁴⁴及びR⁴⁵は、上に定義される意味を有する。出発材料として、標準的な市販グレードの試薬を更なる精製をせずに使用することができ、又は定型の方法によってかかる材料から容易に作製することができる。有機合成の分野の当業者は、出発材料及び反応条件は、本発明によって包含される、使用に対する化合物を産生するために使用される追加の工程を含めて、変更し得ることを認識するであろう。

本発明の化合物は、血管新生及び／又は炎症と関連する障害の治療、それを発症するリスクの減少、又はその予防に有効である。一実施形態では、上記障害は血管新生と関連する障害である。別の実施形態では、上記障害は炎症と関連する障害である。

炎症と関連する障害の例として、炎症性障害、あらゆる種類の他の疾患、病因学又は病因によって引き起こされる炎症、以下に例示される炎症性疾患によって引き起こされる炎症、及び免疫学的障害が挙げられる。

一実施形態では、炎症と関連する障害は炎症性障害である。炎症性障害の例は、急性期反応、局部及び全身の炎症である。

一実施形態では、炎症と関連する障害は免疫学的障害である。免疫学的障害の例は、知覚過敏、自己免疫障害、移植における移植片拒絶、移植毒性、肉芽腫性炎症／組織リモデリング、重症筋無力症、免疫抑制、免疫複合体病、抗体の過剰産生及び過少産生、並びに血管炎である。

一実施形態では、炎症と関連する障害は、あらゆる種類の他の疾患、病因学若しくは病因によって引き起こされる炎症、又は炎症性疾患によって引き起こされる炎症である。かかる病状及び疾患の例として、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、小腸結腸炎（enterocolitis）、肝疾患、膵炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、中耳炎、歯周炎、炎症性皮膚障害（乾癬、湿疹、アトピー性疾患、皮膚炎等）、若年発症型又は成人発症型の関節リウマチ及び痛風性関節炎、強直性脊椎炎、成人発症型又は小児（全身型若年性特発性関節炎）スティル病、乾癬性関節炎、骨関節炎及び熱傷、捻挫又は骨折と関連する浮腫、脳浮腫、血管性浮腫、脈管炎、糖尿病性脈管障害、I型糖尿病、糖尿病腎症、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、膵島炎と関連する毛細血管後抵抗又は糖尿病性症候群（post capillary resistance or diabetic syndromes associated withinsulitis）（例えば高血糖、多尿、タンパク尿、並びに亜硝酸塩及びカリクレインの尿中排泄の増加）、胆嚢疾患、多発性硬化症、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、全身性炎症反応症候群（SIRS）、虚血再潅流傷害及びアテローム性動脈硬化、敗血症性ショック、抗循環血液量減少剤及び／又は抗降圧剤によって引き起こされる炎症、片頭痛、歯肉炎、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、過活動性膀胱、線維症疾患（肺線維症、腎線維症、進行性硬化症、及びクローン病における再発性狭窄形成等）、喘息における呼吸経路の障害、アトピー又は非アトピー性の喘息、職業性喘息、動作誘発気管支収縮、気管支炎、塵肺（アルミニウム症、炭粉沈着症（anhracosis）、石綿肺症、石灰肺、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコーシス（tabaccosis）及び綿肺症を含む）、慢性閉塞性肺疾患（肺気腫、成人型呼吸窮迫症候群、肺炎、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎及び肋膜炎を含む）、自己炎症性疾患（家族性地中海熱（FMF）、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（TRAPS）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（NOMID）、家族性寒冷蕁麻疹（FCU）を含む家族性感冒自己炎症性症候群（FCAS）、化膿性関節炎壊疽性膿皮症アクネ（PAPA）症候群及びマックル−ウェルズ症候群等）が挙げられる。

好ましい実施形態では、血管新生及び／又は炎症と関連する障害は、血管新生と関連する、例えば、角膜、網膜、脈絡膜、ブドウ膜又は虹彩の血管新生と関連する眼科的障害、及び／又は炎症と関連する眼科的障害である。血管新生と関連する好ましい眼科的障害は、加齢性黄斑変性、例えば新生血管を伴う（ウェット型）AMD又は萎縮性（ドライ型）AMDである。この実施形態では、上記治療は血管の退縮をもたらす。幾つかの実施形態では、血管新生と関連する眼科的障害は、網膜症、好ましくは未熟児網膜症（ROP）；糖尿病性網膜症；糖尿病性増殖性網膜症、網膜静脈閉塞；例えば網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症；鎌状赤血球網膜症；及び放射線網膜症；ベスト病；又はシュタルガルト病である。炎症と関連する好ましい眼科的障害は、加齢性黄斑変性である。

一実施形態では、血管新生及び／又は炎症と関連する障害は、心血管疾患ではない。

好ましい実施形態では、本発明による使用に対する化合物又は組成物は、経口、局所、皮下、硝子体内、筋肉内、腹腔内、静脈内、又は鼻腔内、好ましくは経口又は静脈内（：intravenously）、より好ましくは経口又は腹腔内に投与される。眼科的障害の治療に対する眼への眼科用医薬の好ましい送達経路は、局所、眼局部（例えば、結膜下、硝子体内、眼球後部、前房内）、及び全身である。後者は、好ましくは経口、筋肉内、又は静脈内の投与によって達成される。

本発明による使用に対する化合物又は組成物が、スプレー、エアロゾル、フォーム、吸入剤、粉末、錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、茶、シロップ、顆粒、チュアブル錠、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、口内錠、リポソーム組成物、及び注射に適した溶液からなる群から選択される剤形であることが更に好ましい。

本発明による使用に対する化合物又は組成物は、少なくとも1つの式（I）の化合物と、任意に1以上の担体物質、例えばヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン等のシクロデキストリン、ミセル若しくはリポソーム、賦形剤及び／又はアジュバントを更に含み得る。さらに、上記化合物又は組成物は、例えば、1以上の水、例えば中性緩衝食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水等のバッファー、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、例えばグルコース、マンノース、スクロース、若しくはデキストラン等の炭水化物、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシン等のアミノ酸、抗酸化剤、EDTA若しくはグルタチオン等のキレート剤、及び／又は防腐剤を含み得る。さらに、必ずしも必要ではないが、1以上の他の有効成分が本明細書に提供される使用に対する組成物に含まれ得る。例えば、本発明の化合物は、有利には、抗生物質、抗真菌剤、又は抗ウイルス薬、抗ヒスタミン、非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、自己免疫性疾患を治療する抗炎症薬、細胞分裂阻害薬、抗血管形成薬、又は前述のものの混合物との組み合わせで用いられ得る。上記薬物は、抗血管形成薬、より好ましくは血管内皮細胞増殖因子（VEGF）又は血管内皮細胞増殖因子受容体（VEGFR）の阻害剤であることが好ましい。

使用に対する組成物は、例えば、局所投与、例えば経皮的若しくは眼、経口、頬、鼻、腟、直腸等、又は非経口投与を含む任意の適した投与経路に対して製剤化され得る。本明細書で使用される非経口の用語は、皮下、皮内、例えば静脈内等の血管内、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑液嚢内、腹腔内、及び眼局部（例えば、結膜下、硝子体内、眼球後部、前眼房内）の注射、また同様に、任意の類似する注射又は点滴の技術を含む。特定の実施形態では、経口用途に適した形態の組成物が好ましい。かかる形態として、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠、水性若しくは油性の懸濁液、分散性の粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤が挙げられる。更に他の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、凍結乾燥体として製剤化されてもよい。

経口用途が意図される組成物は、好みに合った及び味の良い調剤を提供するために甘味料、香料、着色剤、及び／又は防腐剤等の1以上の成分を更に含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、生理学的に許容可能な賦形剤との混和剤中に有効成分を含む。かかる賦形剤として、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム等；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸等；結着剤、例えばデンプン、ゼラチン、又はアカシア等；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク等が挙げられる。錠剤は、被覆されてなくてもよく、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延するための既知の技術によって被覆されることによって長期に亘り持続した作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質（time delay material）を使用してもよい。かかる組成物を作製する方法は知られている（例えば、H. C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照されたい）。

また、経口用途に対する製剤を、有効成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリン等の不活性な固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセルとして提示してもよく、又は有効成分が水、若しくは例えばピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油等の油の媒質と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示してもよい。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混和剤中に有効成分（複数の場合がある）を含む。かかる賦形剤として、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（：hydroxypropylmethylcellulose）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアガム等（：such as）の懸濁剤；並びに例えば、天然起源のリン脂質、例えばレシチン；アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール；エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート；又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート等の分散剤又は湿潤剤が挙げられる。また、水性懸濁液は、1以上の防腐剤、例えばエチル又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1以上の着色剤、1以上の香料、及び1以上の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含んでもよい。

油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナツ油等；又は鉱物油、例えば流動パラフィンに有効成分を懸濁することによって製剤化されてもよい。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでもよい。上に述べられるもの等の甘味料、及び／又は香料を味の良い経口調剤を提供するために添加してもよい。かかる懸濁液は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。

水の添加による水性懸濁液の作製に適した分散性の粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1以上の防腐剤との混和剤中に有効成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、上に既に言及されるものにより例示される。また、甘味料、香料及び着色剤等の追加の賦形剤が存在してもよい。

また、使用に対する組成物は水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油等の植物油、例えば流動パラフィン等の鉱物油、又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤として、天然起源のガム、例えばアラビアガム又はトラガカントガム等；天然起源のリン脂質、例えばダイズレシチン等；並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート等；並びに脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等が挙げられる。また、エマルジョンは、1以上の甘味料及び／又は香料を含んでもよい。

シロップ剤及びエリキシル剤を、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース等の甘味料と共に製剤化してもよい。また、かかる製剤は、1以上の粘滑剤、防腐剤、香料、及び／又は着色剤を含んでもよい。

本発明による使用に対する化合物は、皮膚、又は眼等の粘膜への局所塗布等の、局部（local）又は局所（topical）の投与に対して製剤化されてもよい。局所投与用製剤は、典型的には、追加の任意の成分と共に又はそれを含まずに、有効成分（複数の場合がある）と組み合わせた局所ビヒクルを含む。好適な局所ビヒクル及び追加の成分は、当該技術分野においてよく知られており、ビヒクルの選択は、特定の物理的形態及び送達様式に依存することが明らかであろう。局所ビヒクルとして、水；有機溶媒、例えばエタノール若しくはイソプロピルアルコール等のアルコール、又はグリセリン等；グリコール、例えばブチレン、イソプレン、又はプロピレングリコール等；脂肪族アルコール、例えばラノリン等；水と有機溶媒との混合物、及びアルコールとグリセリン等の有機溶媒との混合物；脂質系材料、例えば脂肪酸；例えば鉱物油等の油を含むアシルグリセロール、並びに天然起源及び合成起源の脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質、及びワックス等；タンパク質系材料、例えばコラーゲン及びゼラチン；不揮発性及び揮発性の両方のシリコーン系材料；並びに炭化水素系材料、例えばマイクロスポンジ及びポリマーマトリクスが挙げられる。組成物は、安定剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透促進剤、保湿剤及び徐放性材料等の適用される製剤の安定性又は有効性を改善するように適合された1以上の成分を更に含んでもよい。かかる成分の例は、Martindale--The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press, London 1993)及びMartin (ed.),Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載される。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンのマイクロカプセル等のマイクロカプセル、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、又はナノカプセルを含んでもよい。

使用に対する局所製剤は、例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性液体、エマルジョン、スプレー、点眼薬、及び皮膚パッチを含む様々な物理的形態で作製され得る。かかる形態の物理的な外観及び粘性を、製剤の中に存在する乳化剤（複数の場合がある）及び粘度調節剤（複数の場合がある）の存在及び量によって管理することができる。固体は、一般的には固く、非流動性であり、一般にバー若しくはスティックとして、又は特定の形状に製剤化され、固体は不透明又は透明であってもよく、任意に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤、及び最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分を含んでもよい。クリーム及びローションは、互いに類似することが多く、主にそれらの粘度において異なり、ローション及びクリームは、いずれも、不透明、半透明、又は透明であり、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤、及び最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分と共に、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を含むことが多い。ゲルは、濃い又は高粘度から薄い又は低粘度の粘度範囲で作製することができる。また、ローション及びクリームのようなこれらの製剤は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、芳香剤、染料／着色剤、防腐剤、及び最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分を含んでもよい。液体は、クリーム、ローション又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液体局所製品は、しばしば、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤、及び最終製品の効能を増大する又は増強する他の有効成分を含む。

局所製剤における使用に適した乳化剤として、限定されないが、イオン乳化剤であるセテアリルアルコール、非イオン乳化剤、例えばポリオキシエチレンオレイルエーテル、PEG-40ステアレート、セテアレス-12、セテアレス-20、セテアレス-30、セテアレスアルコール、PEG-100ステアレート及びグリセリルステアレートが挙げられる。好適な粘度調節剤として、限定されないが、保護コロイド又は非イオンガム、例えばヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、シリカ、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、パラフィン、及びパルミチン酸セチル等が挙げられる。ゲル組成物は、ゲル化剤、例えばキトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、又はアンモニウム化グリチルリチン酸の添加によって形成され得る。好適な界面活性剤として、限定されないが、非イオン、両性、イオン及び陰イオンの界面活性剤が挙げられる。例えば、ジメチコーンコポリオール、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA、コカミドDEA及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG-ジモニウムクロリド及びアンモニウムラウレスサルフェートの1以上を局所製剤内で使用してもよい。

好適な防腐剤として、限定されないが、抗菌剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒド、また同様に、身体的安定剤及び抗酸化剤、例えばビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルが挙げられる。好適な保湿剤として、限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、並びにブチレングリコールが挙げられる。好適な皮膚軟化剤として、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、イソステアリルネオペンタノエート、及び鉱物油が挙げられる。好適な芳香剤及び着色剤として、限定されないが、FD&C 赤40番、及びFD&C黄色5番が挙げられる。局所製剤に含まれ得る他の好適な追加の成分として、限定されないが、研磨剤、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、静電防止剤、収斂剤（例えばアメリカマンサク（witch hazel）、アルコール、カモミール抽出物等のハーブエキス等）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、皮膜剤、調湿剤、噴射剤、乳白剤、pH調節物質及び保護剤が挙げられる。

ゲルの製剤に適した局所ビヒクルの例は次の通りである：ヒドロキシプロピルセルロース（2.1%）；70/30 イソプロピルアルコール／水（90.9%）；プロピレングリコール（5.1%）；及びポリソルベート80（1.9%）。フォームとしての製剤に適した局所ビヒクルの例は次の通りである：セチルアルコール（1.1%）；ステアリルアルコール（0.5%）；クオタニウム52（1.0%）；プロピレングリコール（2.0%）；エタノール95 PGF3（61.05%）；脱イオン水（30.05%）；P75炭化水素噴射剤（4.30%）。いずれも重量パーセントである。

局所組成物に対して典型的な送達様式として、指を使った塗布；布、ティッシュ、綿球、スティック又はブラシ等の物理的アプリケータを使用する塗布；ミスト、エアロゾル、又はフォームの噴霧を含む噴霧；点滴アプリケーション；散布；浸漬；及びリンス（rinsing）が挙げられる。また、制御放出ビヒクルを使用することができ、組成物を経皮パッチとして経皮投与に対して製剤化してもよい。

使用に対する組成物を、スプレー、ミスト又はエアロゾルを含む、吸入製剤として製剤化してもよい。かかる製剤は、喘息又は他の呼吸器系の状態の治療に対して特に有用である。吸入製剤について、本明細書で提供される化合物を、当業者に知られている任意の吸入法によって送達してもよい。かかる吸入法及びデバイスとして、限定されないが、CFC若しくはHFA等の噴射剤、又は生理学的に及び環境上許容可能な噴射剤による定量噴霧式吸入器が挙げられる。他の好適なデバイスは、吸気駆動性吸入器、複数回投与用（multidose）ドライパウダー吸入器及びエアロゾルネブライザーである。主題の方法で使用されるエアロゾル製剤は、典型的には噴射剤、界面活性剤及び共溶媒を含み、好適な調量弁によって閉じられる従来のエアロゾル容器に充填されてもよい。

吸入組成物は、噴霧化及び気管支内の使用に適した有効成分を含む液体の若しくは粉末化された組成物を含んでもよく、又は計量された投薬量を投薬するエアロゾル単位によって投与されるエアロゾル組成物を含んでもよい。好適な液体組成物は、水性の薬学的に許容可能な吸入溶媒、例えば等張の生理食塩水又は静菌水中に有効成分を含む。ポンプ若しくは圧搾作動式（squeeze-actuated）噴霧スプレーディスペンサーを用いて、又は患者の肺へと吸入されるのに必要な投薬量の液体組成物をもたらす若しくはそれを可能とする任意の他の従来手段によって、溶液を投与する。例えば、鼻腔スプレー又は点鼻薬としての投与に適した、担体が液体である製剤は、有効成分の水性又は油性の溶液を含む。

担体が固体である、経鼻投与に適した製剤又は組成物は、例えば20ミクロン〜500ミクロンの範囲の粒子径を有する粗粉末を含み、嗅剤が投与される方法で、すなわち、鼻の近くで保持される粉末の容器から鼻腔を通る急速な吸入によって、投与される。好適な粉末組成物は、実例として、ラクトース又は気管支内投与に許容可能な他の不活性な粉末と完全に混合された有効成分の粉末調剤を含む。粉末組成物は、エアロゾルディスペンサーによって投与され得るか、又はカプセル剤に穴を開けて吸入に適した一定の流れで粉末を噴出するデバイスに患者によって挿入され得る脆いカプセル剤に入れられてもよい。

また、使用に対する組成物は、例えば、直腸投与等に対する坐剤の形態で作製されてもよい。かかる組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と共に薬物を混合することによって作製され得る。好適な添加剤として、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。

使用に対する組成物は、徐放性製剤、すなわち、投与後にモジュレーターの遅い放出を作り出すカプセル等の製剤等として製剤化されてもよい。かかる製剤は、一般的には、よく知られている技術を使用して作製され、例えば経口、直腸若しくは皮下の埋め込みによって、又は所望の標的部位における埋め込みによって投与され得る。かかる製剤に使用される担体は生体適合性であり、また生分解性であってもよく、該製剤は、比較的一定レベルのモジュレーターの放出を提供することが好ましい。徐放性製剤に含まれるモジュレーターの量は、例えば、埋め込みの部位、放出速度及び放出の所要時間、並びに治療又は予防される状態の性質に依存する。

しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な投薬量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、及び排泄速度、複合薬、すなわち患者を治療するために使用される他の薬物、並びに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存するであろうことが理解される。

本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有する。かかる特性として、限定されないが、上で考察される好ましい経口剤形が治療的有効レベルの化合物をin vivoで提供することができるような、経口バイオアベイラビリティーが挙げられる。

本明細書で提供されるn-3 PUFA誘導体は、好ましくは、例えばヒト等の患者に経口的に又は非経口的に投与され、患者の少なくとも1つの体液又は組織内に存在する。

本明細書で使用される、「治療」の用語は、任意のタイプの疾患修飾治療（disease-modifying treatment）を含み、また対症療法、すなわち、症状の発症後の治療も包含する。いずれの治療も予防的であってもよい。しかしながら、疾患修飾治療は、発症後に症状を予防する、少なくとも症状を遅延する、又はその重症度を軽減するため、症状の発症前に投与することを含んでもよい。また、疾患修飾治療は、治療的であってもよく、すなわち、症状の重症度及び／又は持続期間を減少するため、症状の発症後であってもよい。また、症状の発症後の治療は、単に疾患の進行を停止すること（安定している疾患）を含んでもよい。特定の実施形態では、本明細書で提供されるn-3 PUFA誘導体は、疾患及び／又は症状を実際に予防するため、予防的に、すなわち、疾患及び／又は症状の発症前に投与されるのが理想的であるが、必ずしもそうでなくてもよい。本発明の文脈において予防（prophylaxis）及び予防的（prophylactic）の用語は、単に、本発明の化合物（複数の場合がある）が症状の発症の前に投与されることを説明することが理解される。予防的投与は、本明細書で検討される疾患と明らかに関連する症状の発症前に投与されてもよく、本明細で提供されるn-3 PUFA誘導体は、例えば、被験体が、本発明のn-3 PUFA誘導体の1つで治療することが可能な状態又は疾患の1つを発症する傾向を示し得る特定の状態を呈する場合に、被験体に予防的に投与されてもよい。かかる示唆的な状態は、例えば高血圧又は糖尿病である。かかる予防療法は一次予防と呼ばれる。別の実施形態では、被験体が、以前に本発明のn-3 PUFA誘導体で治療することが可能な状態又は疾患を経験しているが、現在は何らの症状も示していない場合も、本明細書で提供されるn-3 PUFA誘導体を被験体に予防的に投与してもよい。かかる予防的治療は、二次予防と呼ばれる。一次予防又は二次予防の目的でn-3 PUFA誘導体を受ける患者は、かかる治療を必要としているとされる。患者として、限定されないが、本明細書に記載される投薬量で、哺乳動物、特にヒト、飼いならされたコンパニオンアニマル、例えばイヌ、ネコ、ウマ等、及び家畜、例えばウシ、ブタ、ヒツジ等が挙げられる。

本発明によるn-3 PUFA類縁体の活性を、例えば、適切なin vitro及び／又はin vivoでのアッセイにおいて特定することができる。例えば、本発明によるn-3PUFA類縁体の生物学的活性は、当業者に知られているKang and Leaf（Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(21): p. 9886-90.）の樹立された細胞モデルを使用して特定されてもよい。

実施例1 化合物の合成
以下に、選択した本発明の化合物の合成を説明する。

化合物1（Comp-01）
化合物1（Comp-01）の合成は、化合物3（Comp-03）の合成と類似するが、国際公開第2010/081683号（実施例13）に記載される合成経路に従って尿素基を導入した。

化合物2（Comp-02）
合成の概要

基本方法
¹H NMRに対してBrukerAvance 400 MHz、¹³CNMRに対して100 MHzでNMRスペクトルを記録した。ES（+）イオン化モードで作動するShimadzuLCMS 2010（カラム：sepax ODS 50×2.0mm、5 μm）又はAgilent 1200 HPLC,1956 MSD（カラム：Shim-pack XR-ODS 30×3.0 mm、2.2 μm）上の四重極質量分析計でLCMSを行った。クロマトグラフィー精製を、100メッシュ〜200メッシュのシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより行った。使用前に無水溶媒を3A MSカラムで予め処理した。別段の記載がない限り、全ての市販の試薬は手に入れた状態のまま使用した。

化合物2の作製に対する基本手順

500 mLのTHF中のメタンアミン（64.29g、952.17 mmol、1.30当量）をEt₃N（75 g、732.44 mmol）に添加し、該溶液を-10℃のTHF（1.5 L）中の化合物1（100.00g、732.44 mmol、1.00当量）、Et₃N（111 g、1.1 mol）に添加した。さらに該混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、該混合物を濾過し、濾液を2 NのHCl（500 mL）で洗浄し、EA（300 mLで4回）で抽出し、濃縮し、シリカゲル（PE:EA＝3:1→1:1）によって精製して黄色の油として、化合物2（70.00 g、533.82mmol、収率72.88%）を得た。

TLC情報 (PE: EtOAc=2:1); R_f (Comp-02) = 0.39; LCMS: ET2662-1-P1A (M+H⁺):131.7; ¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) 4.36~4.24 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.93~2.85 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.38~1.30 (t, J= 8 Hz, 3H)

化合物4の作製に対する基本手順

無水THF（50 mL）中の化合物3（47.50 g、484.00 mmol、1.00当量）及びDIAD（107.66 g、532.40mmol、1.10当量）の溶液を、無水THF（100 mL）中の化合物4（78.33g、532.40 mmol、1.10当量）及びPPh₃（133.30 g、508.20 mmol、1.05当量）の0℃の溶液にカニューレによってゆっくりと添加した。十分な添加を保証するため、フラスコ及びカニューレを追加分の乾燥THF（30 mL）で洗浄した。該反応物（reaction）を徐々に25℃まで温め、18時間撹拌した。その後、H₂O（1000 mL）を添加し、EA（500 mLで2回）で抽出し、濃縮してシリカゲル（PE:EA=0→10:1）によって精製し、白色の固体として化合物5（42.5 g、374.02 mmol、収率77.28%）を得た。

TLC情報 (PE: EtOAc =5:1); R_f(Comp-03) = 0.2; R_f (Comp-05) = 0.5; ¹H NMR (CDCl_3,400 MHz) 7.86~7.79 (m, 2H), 7.72~7.67 (m, 2H), 3.73~3.66 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.27~2.20 (m, 2H), 1.95~1.91 (t, J = 4 Hz, 1H), 1.85~1.75 (m, 2H),1.61~1.52 (m, 2H)

化合物6の作製に対する基本手順

25℃の無水THF（1600 mL）中の化合物5（88.00 g、387.22mmol、1.00当量）及びAgNO₃（16.44 g、96.81 mmol、0.25当量）の溶液に、NIS（130.68 g、580.83mmol、1.50当量）を一度に添加した。反応ヘッドスペースにN₂を流し、該反応混合物をアルミホイルで包んで光から保護し、16時間撹拌した。該混合物を水（1000 mL）に注ぎ、EA（600 mLで3回）で抽出し、濃縮してシリカ（PE:EA＝10:1→2:1）によって精製し、白色の固体として化合物6（118.6 g、1.01 mol、収率86.78%）を得た。

TLC情報 (PE: EtOAc =20:1); R_f (Comp-05) = 0.22; R_f (Cpd6) = 0.21; ¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) 7.87~7.82 (m, 2H),7.74~7.69 (m, 2H), 3.74~3.67(t, J = 8 Hz, 2H),2.45~2.39 (t, J = 8Hz, 2H), 1.84~1.74 (m, 2H), 1.61~1.52 (m, 2H)

化合物7の作製に対する基本手順

THF（300 mL）中のBH₃・Me₂S（43.91 g、577.94 mmol、1.30当量）の0℃の溶液に2-メチルブタ-2-エン（87.30 g、1.24 mol、2.80当量）を30分間に亘って添加した。1時間後、該反応混合物を25℃まで温め、90分間撹拌した。0℃に再度冷却した後、THF（900 mL）中の化合物6（157.00 g、444.57 mmol、1.00当量）の溶液を1時間に亘りゆっくりと添加した。添加が完了したら、冷浴を除き、反応混合物を25℃で撹拌した。2時間後、氷AcOH（260 mL）を30分間に亘りゆっくりと添加しながら（ガス発生に注意）反応物を再び0℃に冷却し、25℃で16時間撹拌した。TLC（PE:EA＝10:1）は反応が完了したことを示し、該混合物を水（1 L）に注ぎ、EA（300 mLで2回）で抽出し、濃縮し、シリカゲル（PE:EA＝0→10:1）で精製して黄色の油として化合物7（135 g、380.1 mmol、収率85.50%）を得た。

TLC情報 (PE: EtOAc =10:1); R_f (Cpd 6) = 0.5; R_f (Cpd7) = 0.55; ¹H NMR: (CDCl_3, 400 MHz)7.88~7.80 (m, 2H), 7.75~7.67 (m, 2H),6.24~6.11 (m, 2H), 3.74~3.66 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.24~2.15 (q, J= 8 Hz, 2H), 1.78~1.67 (m, 2H), 1.55~1.44 (m, 2H)

化合物8の作製に対する基本手順

N₂H₄・H₂O（97.25 g、1.94 mol、5.00当量）を、0℃の無水MeOH（2.00 L）中の化合物7（138.00 g、388.55mmol、1.00当量）の溶液に添加し、25℃で18時間撹拌したところ、TLC（PE:EA＝10:1）は反応が完了したことを示し、該反応混合物を濃縮し、残渣をDCM（5000 mL）に注ぎ、30分間撹拌した。濾過し、濾過ケーキをDCM（1 Lで2回）で洗浄し、濾液を濃縮して黄色の油として化合物8（162.00 g、粗製）を得た。

TLC情報 (PE: EtOAc =10:1); R_f (Cpd 7) = 0.5; R_f (Cpd8) = 0; TLC情報 (DCM: MeOH =10:1); R_f (Cpd 7)= 1; R_f (Cpd 8) = 0.2; ¹H NMR: (CDCl_3, 400 MHz)6.19~6.07 (m, 2H), 2.73~2.59 (m, 2H),2.20~2.05 (m, 2H), 1.75~1.55 (m, 2H), 1.51~1.36 (m, 4H)

化合物9の作製に対する基本手順

無水エタノール（1.5 L）中の化合物8（92.00 g、408.76 mmol、1.00当量）、化合物2（53.60 g、408.76 mmol、1.00当量）及びEt₃N（49.64 g、490.51 mmol、1.20当量）を60℃で20時間加熱した。TLC（DCM:MeOH＝10:1）は反応が完了したことを示し、該混合物を約300 mLまで濃縮した。濾過し、濃縮して白色の固体として化合物9（90 g、232.16 mmol、収率57%）を得た。

TLC情報 (DCM: MeOH =10:1); R_f (Cpd 8) = 0.2; R_f (Cpd9) = 0.5; ¹H NMR: (CDCl_3, 400 MHz)7.57~7.37 (s, 2H), 6.25~6.20 (d, J= 8 Hz, 1H),6.18~6.11 (q, J = 8Hz, 1H), 3.37-3.30 (q, J =8 Hz , 2H), 2.93~2.88 (d, J =4 Hz, 3H), 2.21~2.13 (m, 2H), 1.66~1.56 (m, 2H), 1.53~1.43 (m, 2H)

化合物12の作製に対する基本手順

トルエン（75 mL）中の化合物10（25.00g、197.20 mmol、1.00当量）を、トルエン（275 mL）中の化合物11（27.02g、236.63 mmol、1.20当量）、In(OTf)₃（22.09 g、39.44 mmol、0.20当量）の溶液に20分間に亘って添加した。その後、該混合物を25℃で48時間撹拌した。該混合物を濃縮し、シリカゲル（PE:EA＝20:1）によって精製して黄色の油としてエチル化合物12（35.00 g、139.81 mmol、収率70.90%、純度80%）を得た。

TLC情報 (PE: EtOAc =10:1); R_f(Cpd 11) = 0.21; R_f (Cpd 12) = 0.55; ¹H NMR: (CDCl_3,400 MHz) 5.86~5.72 (m, 1H), 5.03~5.86 (m,2H), 4.24~4.17 (q, J =8 Hz, 2H), 4.07~4.01 (s, 2H), 3.54~3.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.09~1.98 (m, 2H), 1.68~1.55 (m, 2H),1.45~1.32 (m, 4H), 1.30~1.25 (t, J= 8 Hz, 3H)

化合物13の作製に対する基本手順

THF（540 mL）中の9-BBN（17.53 g、100.60 mmol、2.40当量）を含むオーブンで乾燥したフラスコにTHF（60 mL）中の化合物12（10.07 g、50.30 mmol、1.20当量）の0℃の溶液を添加した。25℃で16時間の撹拌の後、Na₂CO₃の水溶液（アルゴン散布したH₂Oから作製した200 mLの2 M溶液）を添加した。2時間後、Pd(PPh₃)₂Cl₂（1.47 g、2.10 mmol、0.05当量）を添加し、その後、THF（200 mL）に溶解した化合物9（13.00 g、41.92 mmol、1.00当量）を添加した。得られた赤色溶液を光から保護した。該反応物を50℃で5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示す。25℃まで冷却した後、該反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲル（PE:EA＝10:1→3:1）によって精製して黄色の固体として化合物13（6.5 g、16.06 mmol、収率38.31%、純度95%）を得た。

TLC情報 (PE: EtOAc =2:1); R_f (Cpd 12) = 0.3; R_f (Cpd13) = 0.3; LCMS: ET2662-38-P1D (M+H⁺): 385.1; ¹H NMR: (CDCl_3, 400 MHz) δ 7.57~7.38 (s, 1H),5.41~5.25 (m, 2H), 4.25~4.17(q, J = 8 Hz, 2H),4.07~4.02 (s, 2H), 3.54~3.47 (t, J= 8 Hz, 2H), 3.34~3.26 (q, J= 8 Hz, 2H), 2.92~2.87 (d, J= 8 Hz, 3H), 2.08~1.94 (m, 4H), 1.65~1.51 (m, 4H), 1.43~1.23 (m, 13H)

Comp-02の作製に対する基本手順

THF（70.00 mL）中の化合物13（7.50 g、19.51 mmol、1.00当量）の溶液に0℃のH₂O（40.00mL）中のLiOH（934.31 mg、39.02 mmol、2.00当量）を添加し、その後、該反応混合物を0℃〜25℃で1時間撹拌した。LCMSは該反応が完了したことを示す。その後、該反応混合物にH₂O（60 mL）を添加し、水相を3 NのHCl（10 mL）でpH＝3〜4まで処理し、EA（100 mLで3回）で抽出し、乾燥し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。残渣をゲル上のカラム（PE:EA＝5:1→EA）によって精製し、Comp-02（4.00g、10.72 mmol、収率54.95%、純度95.51%）を得た。

TLC情報 (DCM: MeOH=10:1); R_f (Cpd 13) = 0.9; R_f (Comp-02) = 0.4; MS: ET2662-43-P1C (M+Na⁺): 379.2; ¹H NMR (CDCl_3,400 MHz) 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H),5.40~5.32 (m, 2H), 4.11 (s,2H), 3.59~3.55 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.35~3.32 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.92~2.91 (d, J =5.2 Hz, 3H), 2.07~2.00 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.42~1.32 (m, 10H); ¹³C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 173.7, 160.7, 159.8,130.5, 129.0, 72.0, 67.8, 39.7, 29.4, 29.3, 29.0, 29.0, 28.6, 27.1, 26.8, 26.7,25.8

化合物3（Comp-03）
合成の概要

2-(ヘキサ-5-イン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（2）の合成：文献の先例¹に従って、無水THF（30mL）中の5-ヘキシン-1-オール（1）（5 g、1当量）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD、10.5 g、1.02当量）の溶液を、無水THF（50 mL）中のフタルイミド（7.5g、51 mmol）及びトリフェニルホスフィン（TPP、13.4 g、1当量）の0℃の溶液にカニューレによってゆっくりと添加した。十分な添加を保証するため、フラスコ及びカニューレを追加分の乾燥THF（20 mL）で洗浄した。該反応物を室温まで一晩徐々に温めた。合計18時間後、全ての揮発物が蒸発し、残渣をTeledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（ヘキサン、2分間；0%→20%のEtOAc／ヘキサン、12分間；20%のEtOAc／ヘキサン、6分間で溶出される80 gのSiO₂カラム）を使用して精製し、スペクトル値が報告されるもの²と同一の白色の固体として2（8.3 g、72%）を得た。

2-(6-ヨードヘキサ-5-イン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（3）の合成：文献の先例³に従って、N-ヨードスクシンイミド（NIS、7.4 g、1.5当量）を、無水THF（120 mL）中のアルキン2（5.0 g、22 mmol）及びAgNO₃（0.93 mg、0.25当量）の室温の溶液に一度に添加した。反応ヘッドスペースにアルゴンを流し、該反応混合物をアルミホイルで包んで光から保護した。4時間後、該反応混合物をH₂O（200 mL）に注ぎ、Et₂O（50 mLで2回）で抽出した。エーテル抽出物をブライン（60 mLで3回）で洗浄した（注：2相性の混合物が褐色になった）。合わせた水相をEt₂O（50 mLで2回）で再抽出した。合わせたエーテル抽出物をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をTeledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（ヘキサン、2分間；0%→40%のEtOAc／ヘキサン、8分間；40%のEtOAc／ヘキサン、10分間；40%→100%のEtOAc／ヘキサン、5分間；100%、EtOAc、3分間で溶出される80 gのSiO₂カラム）を使用して精製し、融点132.5℃〜132.7℃の白色の固体として3（97%）を得た。¹H NMR (500 MHz,CDCl₃) δ 7.85 (ddd, J = 5.4, 3.0, 1.0 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 5.5, 3.0, 1.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H); ¹³C NMR (100MHz, CDCl₃) δ 168.62, 134.14,132.30, 123.44, 94.04, 37.60, 27.91, 25.89, 20.60, -6.27.

2-(6-ヨードヘキサ-5(Z)-エン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（4）の合成：文献の先例⁴に従って、純粋な（neat）2-メチル-2-ブテン（4.2 mL、2.8当量）を、THF（3 mL）中のBH₃・Me₂S（THF中2.0 M、9.2 mL、1.3当量）の0℃の溶液に5分間に亘って添加した。1時間後、該反応混合物を室温に温め、90分間撹拌した。0℃に再度冷却した後、THF（30 mL）中のヨードアルキン3（5 g、1当量）の溶液を5分間に亘り徐々に添加した。添加が完了したら、冷浴を除き、該反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、反応物を再び0℃に冷却し、氷AcOH（8.5 mL）を5分間に亘って徐々に添加した（ガス発生に注意）。一晩（14時間）撹拌した後、反応混合物をH₂O（20 mL）で希釈し、その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（40 mL）へ撹拌しながら注意深く注いだ。該2相性混合物をエーテル（40 mLで2回）で抽出し、合わせたエーテル抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をTeledyneIsco Combiflash（商標） RFカラムクロマトグラフィックシステム（0%→20%のEtOAc／ヘキサン、8分間；20%のEtOAc／ヘキサン、6分間で溶出される40gのSiO₂カラム）を使用して精製し、4とボラン副生成物との混合物（4.52 g）を得た。次の工程まで更なる精製を延期した。

6-ヨードヘキサ-5(Z)-エン-1-アミン（5）の合成：文献の先例⁵に従って、H₂O（15 mL）中の40重量%のMeNH₂を、無水EtOH（20 mL）中の粗製4（4.52 g）の室温の溶液に添加した。一晩（18時間）撹拌した後、該反応混合物を氷水（100 mL）に注ぎ、Et₂O（30 mLで2回）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を冷たい1 NのHCl溶液（20 mLで2回）で洗浄した。合わせた水性洗浄物を希釈水性NaOHでpH 8に調整した。該溶液をEt₂O（30 mLで2回）で抽出し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、更に精製を行わずに次の工程で使用される褐色の油として粗製5（1.12 g）を得た。¹H NMR (500 MHz,CDCl₃) δ 6.29 - 6.08 (m, 2H), 2.71 (tt, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 2.16 (app q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.52 (m, 2H).

N¹-(6-ヨードヘキサ-5(Z)-エン-1-イル)-N²-メチルオキサルアミド（7）の合成：文献の先例⁶に従って、無水エタノール（10 mL）中のヨードアルケン5（1.12g、4.98 mmol）、エチル2-(メチルアミノ)-2-オキソアセテート（6）（0.62g、1.2当量）及びトリエチルアミン（0.83 mL、1.2当量）の溶液を60℃で加熱した。20時間後、褐色の溶液を室温に冷却し、真空で濃縮した。Teledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（0%→50%のEtOAc／ヘキサン、10分間；50%のEtOAc／ヘキサン、10分間で溶出される25 gのSiO₂カラム）を使用する残渣の精製は、99.7℃〜99.8℃で白色の固体として7（0.93 g、60%）を得た。¹H NMR (500 MHz,CDCl₃) δ 7.46 (br s, 2H), 6.32 - 6.02 (m, 2H),3.34 (app q, J = 6.9 Hz, 2H),2.91 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.18(dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 1.68- 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ 160.47, 159.70, 140.43, 83.07, 39.40, 34.11, 28.61,26.15, 25.11.

エチル2-(オクタ-7-エン-1-イルオキシ)アセテート（10）の合成：文献の先例⁷に従って、純粋な8（1.92g、1.2当量）を無水トルエン（20 mL）中のIn(OTf)₃（1.57 g、20 mol%）の室温の懸濁液に添加した。ジアゾ酢酸エチル（9）（1.60 g、14 mmol）をアルゴン雰囲気下で5分間に亘ってゆっくりと添加し（発熱に注意）、黄色の溶液を得た。2日後、該反応混合物を真空で濃縮し、残渣をTeledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（0%→10%のEtOAc／ヘキサン、5分間；10%のEtOAc／ヘキサン、8分間で溶出される25 gのSiO₂カラム）を使用して精製し、無色の油として10（2.72 g、97%）を得た。¹H NMR (500 MHz,CDCl₃) δ 5.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.84 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.52(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 -1.96 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 170.70, 138.99,114.48, 71.97, 68.48, 60.86, 33.84, 29.55, 28.84, 25.63, 14.34.

エチル2-((13-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)トリデカ-8(Z)-エン-1-イル)オキシ)アセテート（11）の合成：エチル2-(オクタ-7-エン-1-イルオキシ)アセテート（10）（220 mg、1.2当量）を含むオーブンで乾燥したフラスコに、9-BBN（THF中0.5 M、2.4当量、4.40 mL）の溶液を添加した。室温で3時間撹拌した後、Na₂CO₃の水溶液（アルゴンを散布したH₂Oから作製した1.5 mLの2 M溶液）を添加した。5分後、Pd(PPh₃)₂Cl₂（33 mg、5 mol%）に続いてTHF（4 mL）中に溶解した7（284 mg、0.92 mmol）を添加した。得られた赤色の溶液を光から保護しながら、更に水性Na₂CO₃（0.5 mLの2 M溶液）を添加した。該反応を室温で一晩（14時間）、その後50℃で4時間続けた。室温まで冷却した後、該反応混合物を真空で濃縮し、残渣をTeledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（0%→40% EtOAc／ヘキサン、6分；40%EtOAc／ヘキサン、8分；40%→100%EtOAc／ヘキサン、4分で溶出される24 gのSiO₂カラム）を使用して精製し、灰白色の固体としてエーテル11（330 mg、90%）を得た。分析試料を分取TLCによって精製し、白色で低融点の固体として11を得た。

TLC: 50% EtOAc/ヘキサン, R_f ~ 0.49. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 7.45 (br s, 2H), 5.42 - 5.26 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.52(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.15 - 1.91 (m, 4H),1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 12H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.62, 160.55, 159.66, 130.58, 128.86, 71.96, 68.64, 39.55, 29.61,29.51, 29.30, 29.19, 27.20, 26.83, 26.67, 26.15, 25.93, 14.21.

2-((13-(2-(メチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)トリデカ-8(Z)-エン-1-イル)オキシ)酢酸（12）の合成：THF（44 mL）中の11（720 mg、1.87 mmol）の室温の溶液にLiOH（9 mLの1.0 M水溶液）を添加した。48時間後、該反応物を4℃まで冷却し、2 Nの水性HClを使用してpH 4に酸性化した。該混合物をH₂O（10 mL）で希釈し、EtOAc（15mLで3回）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥し、フリット漏斗（fritted funnel）を通して濾過し、真空で濃縮した。粗材料をTeledyneIsco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（0%→80%のEtOAc／ヘキサン、15分；80%のEtOAc／ヘキサン、5分で溶出する12gのSiO₂カラム）を使用して精製し、融点94.6℃〜94.7℃の白色の固体として12（232 mg、33%）を得た。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (s, 1H), 7.66(s, 1H), 5.48 - 5.22 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (dt,J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 4H),1.71- 1.48 (m, 4H), 1.45 - 1.18 (m, 10H); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD)δ 176.96, 160.32, 160.12, 130.65, 129.99, 72.51, 69.84,39.45, 29.82, 29.58, 29.15, 27.71, 27.38, 27.24, 27.08, 26.83, 25.84, 25.03.

Comp-03の合成：EDCI（275 mg、1.3当量）とトリエチレングリコール（1.5 mL、10当量）との混合物を高真空下で90分間乾燥した。反応フラスコにアルゴンを流し、CH₂Cl₂（20 mL）に溶解したDMAP（175mg、1.3当量）、アセトニトリル（50 mL）及び酸12（395 mg、1.1 mmol）を添加した。3日後、該反応混合物を真空で濃縮し、粗製残渣をEtOAc（20 mL）に溶解し、1 NのHCl（20 mL）及びブライン（20 mL）で洗浄した。水性洗浄液をEtOAc（20 mLで2回）で再度抽出した。合わせた有機抽出物をNa₂SO₄上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をTeledyne Isco Combiflash（商標） RFクロマトグラフィックシステム（0%→80%のEtOAc／ヘキサン、8分；80%のEtOAc／ヘキサン、4分；80%→100%のEtOAc／ヘキサン、3分；100%のEtOAc、15分；10%のMeOH/CH₂Cl₂、5分で溶出される12 gのSiO₂カラム）を使用して精製し、融点65.3℃〜65.8℃の白色の固体として類縁体13（174 mg、32%）を得た。

¹H NMR (500 MHz,CDCl₃) δ 7.46 (s, 2H), 5.41 - 5.27 (m, 2H), 4.33(t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.11 (s,2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 3.61 (app t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, OH), 3.31 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.05(dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.00(dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 1.62- 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.21 (m, 10H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃)δ 170.86, 160.83, 159.95, 130.76, 129.12, 72.76, 72.21,70.77, 70.52, 69.19, 68.34, 63.84, 61.92, 39.78, 29.84, 29.73, 29.54, 29.42,29.02, 27.44, 27.09, 26.92, 26.42, 26.15.

化合物4（Comp-04）
化合物4（Comp-04）の合成は化合物2（Comp-02）の合成と類似したが、国際公開第2010/081683号（実施例6）に記載される合成経路に従って尿素基を導入した。

化合物5（Comp-05）
合成の概要

化合物4-2の作製に対する基本手順

TEA（480 mL）中のCpd.4-1（30.0 g、137 mmol、1.0当量）の混合物に、25℃、N₂下でCpd.1（13.4 g、137 mmol、1.0当量）、CuI（522 mg、2.74 mmol、0.02当量）、Pd(PPh₃)₄（1.58 g、1.37 mmol、0.01当量）を添加し、25℃で16時間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1、R_f＝0.5）は、反応が完了したことを示した。該溶液を水性NH₄Cl（1.0 L）に注ぎ、DCM（200 mLで5回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル：EtOAc（10:1、1:1）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色の油としてCpd.4-2（21.0 g、収率73%）を得た。

¹H NMR: ET5008-6-P1b1 400 MHz CDCl_3; 7.30-7.24 (m, 1H),7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 4.19 (br, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.54(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 1H).

Cpd.4-3の作製に対する基本手順

MeOH（500 mL）中のCpd.4-2（21.0 g、111 mmol、1.0当量）の混合物にPd/C（500 mg）を添加し、50 psiのH₂のもと25℃で16時間撹拌した。LC-MS（ET5008-10-P1A5、生成物：RT＝1.10分）は反応が完了したことを示す。その後、溶液を濾過し、濃縮して黄色の油としてCpd.4-3（17.0 g、収率75%）を得た。

¹H NMR: ET5008-10-P1b1 400 MHz CDCl_3; 7.08-7.03 (m, 2H), 6.78-6.69 (m, 2H),3.69-3.62 (m, 4H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.47-1.42 (m,4H), 1.31-1.27 (m, 1H).

化合物4-4の作製に対する基本手順

濃H₂SO₄（30.2 g、308 mmol、3.5当量）を、0℃、N₂のもとでH₂O（500 mL）中のCpd.4-3（17.0g、88.0 mmol、1.0当量）に添加した。H₂O（30.0 mL）中のNaNO₂（6.07 g、88.0 mmol、1.0当量）の溶液を0℃の上記溶液に添加し、0℃で15分間撹拌した。H₂O（30.0 mL）中のKI（43.8 g、264 mmol、3.0当量）の溶液を0℃で添加し、得られた懸濁液を25℃まで温め、45分間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1、R_f＝0.9）は、該反応が完了したことを示した。H₂O（400 mL）を添加し、EtOAc（350 mLで3回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル：EtOAc（100:1、10:1）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、褐色の油としてCpd.4-4（17.0 g、収率57%）を得た。

¹H NMR: ET5008-22-P1b1 400 MHz CDCl_3; 7.80 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 4H),1.31-1.28 (m, 1H).

化合物4-5'の作製に対する基本手順

トルエン（50.0 mL）中のBrCH₂CO₂tBu（7.70 g、39.5 mmol、1.2当量）とCpd.4-4（10.0 g、32.9mmol、1.0当量）との混合物に0℃のH₂O（50.0 mL）中のBu₄NHSO₄（5.58 g、16.4 mmol、0.50当量）、KOH（33.0 g、588 mmol、17.9当量）を添加した後、該混合物を25℃で16時間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1、R_f＝0.62）は40%のSMが残ったことを示した。H₂O（200 mL）を添加し、DCM（200mLで2回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル：EtOAc（40:1）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色の油としてCpd.4-5'（5.40 g、収率37%）を得た。

¹H NMR: ET5008-26-P1b1 400 MHz CDCl_3; δ7.82 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.97 (s, 2H),3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 4H),1.58-1.43 (m, 13H).

Cpd.4-6の作製に対する基本手順

Et₃N（110 mL）中のCpd.4-5'（5.40 g、12.9mmol、1.0当量）とCpd.2（2.18 g、12.9 mmol、1.0当量）との混合物に、N₂のもと25℃でCuI（49.2 mg、258 μmol、0.02当量）、PdCl₂(PPh₃)₂（181 mg、258 μmol、0.02当量）を添加し、25℃で16時間撹拌した。TLC（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1、R_f＝0.3）は反応が完了したことを示す。次いで、水性NH₄Cl（200 mL）を添加し、EtOAc（200 mLで3回）で抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。石油エーテル：EtOAc（10:1、1:1）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、黄色の油としてCpd.4-6（3.00 g、収率48%）を得た。

¹H NMR: ET5008-32-P1b1 400 MHz CDCl_3; δ7.41-7.34(m, 1H), 7.23-7.06 (m, 3H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (J = 8.0 Hz, 2H),1.69-1.59 (m, 4H), 1.55-1.43 (m, 22H).

Cpd.4-7の作製に対する基本手順

MeOH（20.0 mL）中のCpd.4-6（3.00 g、6.53 mmol、1.0当量）の混合物にPd/C（200 mg）を添加し、50 psiのH₂のもと25℃で5時間に亘って撹拌した。LC-MS（ET5008-33-P1A4、生成物：RT＝1.04分）は反応が完了したことを示す。その後、該溶液を濾過し、濃縮して黄色の油としてCpd.4-7（2.50 g、収率75%）を得た。

¹H NMR:ET5008-33-P1b1 400 MHz CDCl_3; δ7.13 (s, 4H), 4.54 (s, 1H), 3.96 (s,2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 4H), 1.75-1.54(m, 10H), 1.53-1.37 (m, 20H).

Cpd.4-10の作製に対する基本手順

50℃のHCL/EtOAc（30.0mL）中のCpd.4-7（1.00 g、2.16 mmol、1.0当量）の混合物を（：was）50℃で0.5時間撹拌した。LC-MS（ET5008-34-P1A4、生成物：RT＝0.698分）は、反応が完了したことを示す。該混合物を濃縮して、黄色の固体として粗製Cpd.4-10（800 mg）を得た。

Comp-05の作製に対する基本手順

EtOH（40.0 mL）中のCpd.4-10（800 mg、2.33 mmol、1.0当量）の混合物に、25℃のEt₃N（2.36 g、23.3 mmol、10.0当量）及びCpd.R1（611 mg、4.66 mmol、2.0当量）を添加した。その後、該溶液を60℃で20時間撹拌した。LC-MS（ET5008-35-P1A1、生成物：RT＝0.81分）は、反応が完了したことを示す。該溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC（TFA条件）によって精製し、白色の固体としてComp-05（370 mg、収率40%）を得た。

HPLC分離法：

¹H NMR: ET5008-35-P1b1 400 MHz CDCl_3; 10.46 (br, 1H), 8.35 (s,1H), 7.74 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H 2H),3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.65-2.57 (m, 4H),1.68-1.44 (m, 14H).

Comp-14〜Comp-32の化合物の合成のため、一般的な基本単位を予め合成した。

基本単位1（BB-1）
N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
工程1：
PPh₃（140 g）及びフタルイミド（82.5 g）を乾燥THF（500.0 mL）中に懸濁し、0℃に冷却した。その後、乾燥THF（100 mL）中の5-ヘキシン-1-オール（50.0 g）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（110 mL）の溶液を45分間に亘って滴加した。得られた混合物を0℃で1時間、その後室温で一晩撹拌した。

THFを可能な限り真空で除去した。残渣をPE/EtOAc＝9:1（700 mL）に懸濁し、勢いよく（：vigorously）撹拌した。沈澱したOPPh₃から溶媒をデカントにより除去した。このプロセスの間、デカントした溶媒中に形成された白い針状体（生成物）を濾過により取り出し、取り置いた（F1）。

その後、OPPh₃沈澱物（：precipitate）をPE/EtOAc＝9:1で更に数回洗浄した。その後、全ての濾液を合わせ、真空で蒸発させた（F2）。F1に由来する針状体をEtOAc（200 mL）に溶解し、1 NのNaOH（75 mLで2回）及びブライン（50mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂のパッチ（溶出液CH₂Cl₂）を通して濾過した。溶媒を真空で除去し、油性残渣を週末の間冷蔵庫に置き、その後、白色の針状体が形成された。該混合物をPEで希釈し、その後、生成物を濾過により取り出し、PEで洗浄して真空で乾燥させて白色の針状体としてF1を得た。母液をF2と合わせた。

F2の黄色の油をEtOAc（400 mL）に溶解し、1 NのNaOH（150 mLで3回）及びブライン（50 mL）で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（溶出液CH₂Cl₂）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させた。PEを黄色の油性残渣に添加し、その後、沈澱物が形成された。該混合物を0℃に冷却した後、固体を濾過により取り出し、PEで洗浄して、白色の固体としてF2を得た。母液を蒸発させた。PEを油性残渣に添加し、その後、沈澱物が形成された。該混合物を2時間冷蔵庫に置き、その後、沈澱物を濾過により取り出し、PEで洗浄し、真空で乾燥させて淡黄色の固体としてF3を得た。

工程2：
2-(ヘキサ-5-イン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（46.3 g）、AgNO₃（8.65 g）及びNIS（68.8 g）を1 Lのフラスコに入れた。乾燥THF（500mL）を添加し、フラスコにアルゴンを流し、光から反応物を保護するためにアルミホイルで包んだ。その後、該混合物をAr雰囲気下、室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を形成された沈澱物からデカントによって取り出し、水（400 mL）で希釈し、EtOAc（200mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を水（100 mL）、飽和Na₂SO₃（100 mLで3回）、及びブライン（100 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をEtOHから再結晶化させて白色の固体としてF1を得た。母液を蒸発させ、EtOHから再度、再結晶化させて黄色の固体としてF2を得た。

工程3：
2-メチル-2-ブテン（29.4 mL）をBH₃・SMe₂（THF中2.00 M、64.4 mL）の0℃の冷たい溶液に滴加し、0℃で1時間、その後室温で1時間撹拌した。その後、該混合物を、THF（200 mL）中の2-(6-ヨードヘキサ-5-イン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（17.5 g）の0℃の冷たい懸濁液に滴加した。添加後、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LC／MSによる対照は、出発原料の十分な消費を示した。該反応混合物を0℃に冷却した後、HOAc（30.0mL）を滴加し、0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

THFを真空で可能な限り除去した。その後、残渣（：residue）をH₂O（200 mL）中のNaOH（15.0 g）の溶液にゆっくりと注ぎ、CH₂Cl₂（100 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。該残渣を更なる変換のためそのまま使用した。

工程4：
2-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（17.6 g、粗製IK-0353/4）をMeOH（150 mL）に溶解した。ヒドラジン水和物（6.00 mL）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

MeOHを真空で除去した。残渣をCH₂Cl₂（300 mL）に懸濁した。固体を濾過により取り出し、CH₂Cl₂（100 mLで2回）で洗浄した。その後、合わせた濾液を水（100 mLで2回）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮し、橙色の油として粗生成物を得て、それを更なる変換のためそのまま使用した。

工程5：
エチルクロロホルミルホルメート（：ethylchloroformylformate）（10.0 g）をTHF（50 mL）に溶解させ、0℃に冷却した。ピリジン（7.70 mL）を滴加し（：added dropwise）、該混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、メチルアミン（THF中2.0 M、47.6 mL）を滴加した。0℃で3時間撹拌し続けた。TLC（PE/EtOAc＝1:3）による対照は生成物を示した。

沈澱した塩を濾過により取り出し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc（200 mL）に取り、1 NのHCl（50 mLで2回）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮して、褐色の油として十分な純度の生成物を得た。

工程6：
(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-アミン（11.15 g）をEtOH（200 mL）に溶解した。エチル(メチルカルバモイル)ホルメート（6.50g）及びNEt₃（8.26 mL）を添加し、得られた混合物を50℃で24時間撹拌した。LC／MSによる対照は不完全な転換を示した。追加の(メチルカルバモイル)ホルメート（1.00 g）及びNEt₃（4.00 mL）を添加し、50℃で24時間撹拌し続けた。LC／MSによる対照は生成物を示した。

EtOHを真空で除去した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（CH₂Cl₂→CH₂Cl₂/MeOH＝50:1→CH₂Cl₂/MeOH＝20:1）によって精製した。生成物を含む画分を合わせて、蒸発させた。EtOAc（30 mL）を一部固体の残渣に添加し、超音波で処理し、週末の間冷蔵庫に置いた。その後、沈澱物を濾過により取り出し、少量の氷冷EtOAcで洗浄し、真空で乾燥させた。
収率：10.3 g（67%）の淡黄色の固体。

基本単位2（BB-2）
N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
工程1：
PPh₃（95.5 g）、フタルイミド（56.1 g）及び3-ブテン-1-オール（25.0 g）を乾燥THF（250 mL）に懸濁し、0℃に冷却した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（75.1 mL）を20分間に亘って滴加した。得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

THFを真空で可能な限り除去した。油性残渣をPE/EtOAc＝9:1（400 mL）で希釈し、沈澱物が生じるまで勢いよく撹拌した。沈澱したOPPh₃を濾過により取り出し、PE/EtOAc＝9:1で十分に洗浄した。合わせた濾液をSiO₂のパッチを通して濾過した後、蒸発させた。残渣をPE（200 mL）で希釈し、勢いよく混合し、氷浴に置いた。その後、沈澱した生成物を濾過により取り出し、PEで洗浄して淡黄色の固体として十分な（：sufficient）純度の生成物を得た。

工程2：
2-(ブタ-3-エン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（22.1 g）をAr雰囲気下で（under and）1 Lのフラスコに入れた。その後、9-BBN（THF中0.5 M、273 mL）を0℃で滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。その後、水（250 mL）中のNa₂CO₃（48.4 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、2-ヨード-フェニルアミン（20.0 g）及びPdCl₂(PPh₃)₂（2.80 g）を添加し、該混合物を4時間に亘って50℃まで加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物をEtOAc（200 mL）で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc（300 mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（200 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝6:4）によって精製した。

工程3：
2-[4-(2-アミノフェニル)ブチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（22.0）をアセトン（：acetone）（100 mL）に溶解した。その後、水（200 mL）及び濃H₂SO₄（13.9 mL）を添加し、得られた懸濁液を0℃に冷却した。水（50 mL）中のNaNO₂（5.23 g）の溶液を滴加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、水（50 mL）中のKI（37.2 g）の溶液を滴加し、反応混合物を室温に温め、20時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を飽和Na₂SO₃（200 mL）で希釈し、EtOAc（200 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（150 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝8:2）によって精製した。

工程4：
2-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（21.2g）をMeOH（300 mL）に懸濁した。ヒドラジン水和物（5.10 mL）を添加し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

MeOHを真空で除去した。残渣をCH₂Cl₂（200 mL）に懸濁した。固体を濾過により取り出し、CH₂Cl₂（100 mL）で洗浄した。その後、合わせた濾液を水（100 mLで2回）で洗浄した。合わせた水層をCH₂Cl₂（50 mL）で再度抽出し、その後、合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮し、黄色の油として十分な純度の生成物を得た。

工程5：
エチルクロロホルミルホルメート（10.0 g）をTHF（50 mL）に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン（7.70 mL）を滴加し、該混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、メチルアミン（THF中2.0 M、47.6 mL）を滴加した。0℃で3時間撹拌し続けた。TLC（PE/EtOAc＝1:3）による対照は生成物を示した。

沈澱した塩を濾過により取り出し、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAc（200 mL）に取り、1 NのHCl（50 mLで2回）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮して、褐色の油として十分な純度の生成物を得た。

工程6：
4-(2-ヨードフェニル)ブタン-1-アミン（11.0 g、粗製IK-0355710）をEtOH（100 mL）に溶解した。エチル(メチルカルバモイル)ホルメート（5.76g）及びNEt₃（6.67 mL）を添加し、得られた混合物を50℃で18時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を室温に冷却し、EtOHを真空で除去した。残渣をSiO₂のパッチ（CH₂Cl₂/MeOH＝98:2）を通して濾過した。EtOAcからの再結晶による更なる精製。
収率：7.76 g（54%）のベージュの固体。

基本単位4（BB-4）
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸
工程1
NaH（鉱物油中60%、771 mg）を乾燥THF（20.0 mL）に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール（1.18 mL）を添加した。0℃で30分間撹拌し続けた後、THF（10.0 mL）中のブロモ酢酸（1.34g）の溶液を滴加した。添加が完了した後、氷浴を除き、15分間撹拌した後、該混合物を70℃で1.5時間加熱した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）による対照は生成物を示した。

反応混合物を1 NのNaOH（50 mL）に注ぎ、EtOAc（30 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず（：contained）、廃棄された。水層を濃HClで注意深く酸性化した後、EtOAc（30 mLで3回）で再度抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮して、無色の油として十分な純度の生成物を得た。

工程2
1,1'-カルボニルジイミダゾール（15.6 g）をTHF（200 mL）に懸濁した。その後、THF（20 mL）中の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸（15.1 g）の溶液を滴加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH（200mL）を残渣に添加した。該混合物を室温で3日間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝9:1）による対照は生成物を示した。

MeOHを真空で除去した。PE（200mL）を残渣に添加し、5分間勢いよく撹拌した。その後、濃い油性残渣から溶媒をデカントにより取り出し、それをPE（100 mLで2回）で更に洗浄した後、廃棄した。合わせたPE画分を1 NのHCl（100 mL）及び1 NのNaOH（100 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮して、無色の液体として十分な純度の生成物を得た。

工程3
メチル2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセテート（2.88 g）を100mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、38.7 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水（30.0 mL）中のNa₂CO₃（6.84 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（BB-1、4.00 g）及びPdCl₂(PPh₃)₂（453 mg）を添加し、該混合物を1.5時間に亘って50℃まで加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水層をEtOAc（100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc 1:1）によって精製した。

工程4
メチル2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}アセテート（400 mg）をMeOH（20.0 mL）に懸濁した。NaOH（3 N、5.00 mL）を添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を1 NのHCl（30 mL）に注いだ。沈澱した生成物を濾過により取り出し、水で洗浄し、真空で乾燥した。
収率：869 mg（86%）のベージュの固体。

基本単位6（BB-6）
2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸
工程1：
NaH（鉱物油中60%、15.2 g）を乾燥THF（250 mL）に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、アリルアルコール（11.8 mL）を添加した。撹拌を0℃で30分間続けた後、THF（50.0 mL）中のブロモ酢酸（26.3 g）の溶液を滴加した。添加完了後、氷浴を除き、15分間撹拌し、その後、該混合物を70℃で3時間加熱し、室温で一晩撹拌した。

反応混合物を水（250 mL）に注ぎ、EtOAc（100mLで2回）で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず、廃棄された。水層を濃HClで注意深く酸性化した後、EtOAc（100 mLで3回）で再度抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮して、淡褐色の液体として十分な純度の生成物を得た。

工程2：
1,1'-カルボニルジイミダゾール（30.7 g）をTHF（200 mL）に懸濁した。その後、2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)酢酸（粗製IK-0352/9）を滴加し、得られた混合物を室温で7時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH（200 mL）を残渣に添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝8:2）による対照は生成物を示した。

MeOHを真空で除去した。PE（200mL）を上記残渣に添加し、5分間勢いよく撹拌した。その後、溶媒を濃い油性の残渣からデカントにより取り出し、それをPE（100 mLで2回）で更に洗浄した。TLCによる対照は、油性残渣中に残った大半の生成物を示し、それをMTBE（100 mLで4回）で洗浄した。PE及びMTBEの層を合わせ、1 NのHCl（100 mLで3回）及びブライン（50mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮して淡黄色の液体として十分な純度の生成物を得た。

工程3：
メチル2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)アセテート（1.30 g）を100mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、25.0 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水（25.0 mL）中のNa₂CO₃（4.41 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド（BB-2、3.00 g）及びPdCl₂(PPh₃)₂（292 mg）を添加し、該混合物を4時間に亘って50℃まで加熱した後、室温で一晩撹拌した。LC／MSによる対照は不完全な転換を示した。追加のメチル2-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)アセテート（650 mg）をAr雰囲気下で別のフラスコに入れた。9-BBN（THF中0.5 M、12.5 mL）を室温で添加し、該混合物を室温で2時間撹拌した。Na₂CO₃（10 mL）の飽和溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、該混合物を上の反応混合物に添加した。新たなPdCl₂(PPh₃)₂（200 mg）を添加した後、該混合物を50℃で2時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水層をEtOAc（100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc 3:7）によって精製した。

工程4：
メチル2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]アセテート（2.04 g）をTHF（30 mL）に溶解した。NaOH（3 N、30 mL）及びMeOH（20 mL）を添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を6 NのHClで酸性化し、EtOAc（40 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上の短いカラム（CH₂Cl₂/MeOH＝9:1）によって精製した。
収率：1.56 g（80%）のベージュの固体。

基本単位8（BB-8）
N'-[(5Z)-13-ヒドロキシトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
工程1：
6-ヘプテン-1-オール（3.00 g）及びイミダゾール（3.57 g）はDMF（20.0 mL）に溶解した。TIPSCl（6.18 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で6時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝8:2）による対照はほぼ完全な転換を示した。

反応混合物を水（100 mL）で希釈し、MTBE（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を1 NのHCl（50 mLで2回）及びブライン（20 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝95:5）によって精製した。

工程2：
(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)トリス(プロパン-2-イル)シラン（1.57 g）を100 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、14.5 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水（15.00 mL）中のNa₂CO₃（2.56 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続け、その後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（BB-1、1.50 g）及びPdCl₂(PPh₃)₂（170 mg）を添加し、該混合物を50℃で2時間加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水層をEtOAc（50 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂のパッチ（PE／EtOAc＝4:6）を通して濾過した。そのようにして得た粗生成物を更なる変換にそのまま使用した。

工程3：
(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)トリス(プロパン-2-イル)シラン（2.20 g、粗製IK-0357/16）をTHF（50 mL）に溶解し、0℃に冷却した。TBAF・3H₂O（2.29 g）を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で6時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）及びLC／MSによる対照は、完全な転換を示した。

反応混合物を水（100 mL）に注ぎ、EtOAc（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上の短いカラム（PE/EtOAc＝1:1→EtOAc）に通した。
収率：1.11 g（77%）のベージュの固体。

基本単位9（BB-9）
N'-{4-[2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]ブチル}-Nメチルエタンジアミド
工程1：
2-プロペン-1-オール（3.00 g）及びイミダゾール（7.03 g）をDMF（20.0 mL）に溶解した。TIPSCl（14.4 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で6時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝8:2）による対照は、ほぼ完全な転換を示した。該反応混合物を水（100 mL）で希釈し、MTBE（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を1 NのHCl（50 mLで2回）及びブライン（20 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝95:5）によって精製した。

工程2：
(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)トリス(プロパン-2-イル)シラン（1.33 g）を100 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、14.2 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。

その後、水（15.0 mL）中のNa₂CO₃（2.21 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド（1.50g）及びPdCl₂(PPh₃)₂（146 mg）を添加し、該混合物を3時間に亘って50℃に加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水層をEtOAc（100 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂の短いカラム（PE/EtOAc 1:1）に通した。その後、まだ粗製の生成物を更なる変換にそのまま使用した。

工程3：
N-メチル-N'-{4-[2-(3-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}プロピル)フェニル]ブチル}エタンジアミド（1.87 g、粗製IK-0357/17）をTHF（50mL）に溶解し、0℃に冷却した。TBAF・3H₂O（1.97 g）を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は完全な転換を示した。反応混合物を水（100 mL）に注ぎ、EtOAc（40 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上の短いカラム（PE/EtOAc＝1:1→EtOAc）に通した。
収率：911 mg（75%）のベージュ色の固体。

基本単位11（BB-11）
N'-[(5Z)-13-(2-アミノエトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1：
NaH（鉱物油中60%、7.71 g）を乾燥THF（200 mL）に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール（11.8 mL）を添加した。撹拌を0℃で30分間継続し、その後、THF（100 mL）中のブロモ酢酸（13.4g）の溶液を滴加した。添加の完了後、氷浴を除き、15分撹拌した後、該混合物を3時間に亘って70℃まで加熱した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）による対照は生成物を示した。

反応混合物を1 NのNaOH（300 mL）に注ぎ、EtOAc（100 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず、廃棄された。水層を濃HClで注意深く酸化した後、EtOAc（100mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮し、淡褐色の油として十分な純度で生成物を得た。

工程2：
1,1'-カルボニルジイミダゾール（15.6 g）をTHF（200 mL）に懸濁した。その後、THF（20 mL）中の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸（15.1 g）の溶液を滴加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH（200mL）を残査に添加した。該混合物を室温で3日間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝9:1）による対照は生成物を示した。

MeOHを真空で除去した。PE（200mL）を上記残渣に添加し、5分間勢いよく撹拌した。その後、溶媒を濃い油性の残渣からデカントにより取り出し、それをPE（100 mLで2回）で更に洗浄した後、廃棄した。合わせたPE画分を1 NのHCl（100 mL）及び1 NのNaOH（100 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮して、無色の液体として十分な純度の生成物を得た。

工程3：
メチル2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセテート（5.00 g）をCH₂Cl₂（100 mL）に溶解し、0℃に冷却した。DIBALH（CH₂Cl₂中1.00 M、61.7 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後、室温で一晩撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝8:2）による対照は完全な転換を示した。

反応混合物を0℃に冷却し、飽和水性Na₂SO₄で注意深くクエンチした。その後、該混合物をCH₂Cl₂（100 mL）で希釈し、20分間勢いよく撹拌した後、セライトにより濾過した。濾過ケーキをCH₂Cl₂で数回洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮して、無色の液体として十分な純度の生成物を得た。

工程4：
PPh₃（7.17 g）、フタルイミド（4.21 g）及び2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)エタン-1-オール（4.12 g）を乾燥THF（100 mL）に懸濁し、0℃に冷却した。その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（5.79 mL）を20分間に亘って滴加した。得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で一晩撹拌した。

THFを真空で可能な限り除去した。油性残渣をPE/EtOAc＝9:1（200 mL）で希釈し、沈澱物が生じるまで勢いよく撹拌した。沈澱したOPPh₃を濾過により取り出し、PE/EtOAc＝9:1で十分に（：extensively）洗浄した。合わせた濾液をSiO₂のパッチ（溶出液PE/EtOAc＝9:1）を通して濾過し、蒸発させた。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝8:2）によって精製した。

工程5：
2-[2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（2.22 g）を100mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、19.3 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水（20.0 mL）中のNa₂CO₃（3.42 g）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（BB-1、2.00 g）及びPdCl₂(PPh₃)₂（226 mg）を添加し、該混合物を1.5時間に亘って50℃まで加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。水層をEtOAc（30 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝4:6）によって精製した。

工程6：
N'-[(5Z)-13-[2-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)エトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（2.36 g）をMeOH（100 mL）に懸濁した。ヒドラジン水和物（486 μL）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC/MSによる対照は生成物を示した。

MeOHを真空で除去した。残渣をMeOH中のCH₂Cl₂/7 NのNH₃＝9:1（100 mL）に懸濁し、SiO₂のパッチを通して濾過し、MeOH中のCH₂Cl₂/7 NのNH₃＝9:1（300mL）で更に溶出した。濾液を真空で濃縮し、1.68 gの粗生成物を得た。60 mgを分取TLC（MeOH中、CH₂Cl₂/7 NのNH₃＝9:1）による精製に供した。粗材料の残りをそのまま更なる変換に使用した。
収率：41 mg（2%）の淡黄色固体（精製）。

化合物14（Comp-14）
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
工程1
NaH（鉱物油中60%、7.71 g）を乾燥THF（200 mL）に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール（11.8 mL）を添加した。0℃で30分間撹拌し続けた後、THF（100 mL）中のブロモ酢酸（13.4g）の溶液を滴加した。添加の完了後、氷浴を除き、15分間撹拌した後、該混合物を3時間に亘って70℃まで加熱した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）による対照は生成物を示した。上記反応混合物を1 NのNaOH（300 mL）に注ぎ、EtOAc（100 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず、廃棄された。水層を濃HClで注意深く酸性化した後、EtOAc（100 mLで3回）で再度抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮し、淡褐色の油として十分な純度の生成物を得た。
収率：14.1 g（93%）の淡褐色の油

工程2
2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸（3.00 g）とSOCl₂（15.00 mL）との混合物を1時間に亘って70℃まで加熱した。その後、過剰なSOCl₂を真空で除去し、残渣をジクロロエタン（15.0 ml）に取った。その後、アンモニアを5分間に亘って該溶液に通気させた。該反応混合物を水（50 mL）で希釈し、CH₂Cl₂（30 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃（30 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮して、白色の固体として十分な純度の生成物を得た。m＝2.16 g（y＝62%）。TLCではIK-0367/1と類似。

工程3
2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセトアミド（2.61 g）をCH₂Cl₂（50 ml）に溶解した。NEt₃（6.35 mL）を添加し、該混合物を0℃に冷却した。CH₂Cl₂（4 mL）中のPOCl₃（1.54 mL）の溶液をゆっくりと添加した。その後、0℃で15分間撹拌し続けた。TLC（PE/EtOAc＝8:2）による対照は生成物を示した。

飽和NaHCO₃（5.00 mL）を0℃で添加し、その温度で30分間撹拌した。該混合物を室温にして、水（15.0 mL）で希釈し、CH₂Cl₂（20 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃（10.0 mL）及びブライン（10.0 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥した後、SiO₂のパッド（溶出液CH₂Cl₂）を通して濾過した。蒸発後、無色の油として十分な純度の生成物を得た。m＝2.08 g、y＝89%。

工程4
2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセトニトリルを10 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、1.63 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、脱気（degazed）した水（1 mL）中のNa₂CO₃（288 mg）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（168mg）及びPdCl₂(PPh₃)₂（19 mg）を添加し、該混合物を50℃まで一晩加熱した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。混合物を分取TLC（DCM/MeOH 95／5）によって精製した。m＝70 mg、y＝38%。

工程5
N'-[(5Z)-13-(シアノメトキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド、ナトリウムアジド及びトリエチルアミン塩酸塩をTHFに溶解し、該反応混合物を70℃で一晩撹拌した。

水及び酢酸エチルを添加した。該混合物をHCl₃Nで酸性化した。その後、水層（酸性pH）を酢酸エチルで抽出し（3回）、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空で溶媒を除去した。m＝82 mg。生成物を分取TLC（DCM/MeOH95／5）によって精製した。
収率：白色粉末として8 mg（10%）。

化合物15（Comp-15）
N'-(4-{2-[3-(カルバモイルメトキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
250 mg（0.72 ol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸（BB-6）及び164.1 mg（0.86 mmol）のEDCIを20 mlのDCMに溶解した。36.5mg（2.14 mmol、5.35 ml）のアンモニア（THF中0.4 M）を添加し、該混合物を週末の間室温で撹拌した。

混合物を50 mlの水に注ぎ、DCM（50 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、濃縮した。
収率：50 mg（20%）、白色の固体。

化合物16（Comp-16）
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
工程1：
NaH（鉱物油中60%、7.71 g）を乾燥THF（200 mL）に懸濁した。該混合物を0℃に冷却した後、6-ヘプテン-1-オール（11.8 mL）を添加した。0℃で30分間撹拌し続けた後、THF（100 mL）中のブロモ酢酸（13.4g）の溶液を滴加した。添加の完了後、氷浴を除き、15分間撹拌した後、該混合物を3時間に亘って70℃まで加熱した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）による対照は生成物を示した。該反応混合物を1 NのNaOH（300 mL）に注ぎ、EtOAc（100 mLで2回）で抽出した。合わせた有機層は生成物を含まず、廃棄された。水（：aqueous）層を濃HClで注意深く酸性化した後、EtAOc（100 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮して、淡褐色の油として十分な純度の生成物を得た。

工程2：
1,1'-カルボニルジイミダゾール（15.6 g）をTHF（200 mL）に懸濁した。その後、THF（20 mL）中の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)酢酸（15.1 g）の溶液を滴加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。その後、THFを真空で除去し、MeOH（200mL）を残渣に添加した。該混合物を室温で3日間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝9:1）による対照は生成物を示した。MeOHを真空で除去した。PE（200mL）を残渣に添加し、5分間勢いよく撹拌した。その後、溶媒を濃い油性残渣からデカントにより取り出し、それをPE（100 mLで2回）で更に洗浄した後、廃棄した。合わせたPE画分を1 NのHCl（100 mL）及び1 NのNaOH（100 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮して、無色の液体として十分な純度の生成物を得た。

工程3：
500 mg（2.68 mmol）及び1.34g（26.9 mmol、1.30 ml）のヒドラジン水和物を5 mlのEtOHに溶解し70℃で4.5時間撹拌した（→清澄溶液）。
→Lc／MS：GH-0513／1-1
→TLC（Ea/PE 1:1）：出発原料の完全な消費。
混合物を蒸発乾固させた。

工程4：
500 mg（2.68 mmol）の2-(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)アセトヒドラジド（GH-0513/1）を3 mlのAcOHに溶解した。3 mlの水に溶解した653.3 mg（8.05mmol）のシアン酸カリウムを添加し、該混合物を室温で1.5時間撹拌した（黄色溶液）。該混合物を蒸発乾固させた。

工程5：
油性残渣を10 mlの2 M NaOHに溶解し、加熱して2時間還流させた。→Lc/MS：GH-0515/1-2：中間体1の完全な消費。濃HClを使用して該混合物を酸性化し、EA（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗製固体をACNから再結晶化した。

工程6：
アルゴン雰囲気下において、2 mlの無水THFに溶解した92.0mg（0.44 mmol）の3-[(ヘプタ-6-エン-1-イルオキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-5-オン（GH-0515/1）を88.5mg（0.73 mmol、1.45 ml）の9BBN（THF中0.5 M）の溶液に添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。水1 ml中153.8 mg（1.45mmol）のNa₂CO₃の溶液を添加し、室温で15分間撹拌し続けた。その後、2 mlのTHFに溶解した90.0 mg（0.29 mmol）のN'-[(5Z)-6-ヨードヘキサ-5-エン-1-イル]-メチルエタンジアミド（IK-0356/2）及び10.2 mg（14.5μmol）のPdCl₂(PPh₃)₂を添加し、該混合物を4時間に亘って50℃まで加熱した（黄色の二相性混合物）。
→LC／MS：GH-0516/1-1：生成物を検出した。

有機層をピペットによって分離し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH 20:1→9:1、可能性のある生成物のR_f:0.62）によって精製した。CANからの再結晶。
収率：51 mg（0.13 mmol、45%）。

化合物17（Comp-17）
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50.0 mg、140.3 μmol）、アニリン（26 μl、280.5 μmol）、HBTU（53.4 mg、140.3 μmol）及びDMAP（1.7 mg、14.0 μmol）をG16バイアルに入れた。DMF（2.00ml）及びNEt₃（78.0 μl、561.1 μmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を水（20 ml）で希釈し、Et₂O（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃（20 ml）及びブライン（10 ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。生成物を凍結乾燥した。
収率：52 mg（87%）、白色の固体。

化合物18（Comp-18）
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50.0 mg、140.3 μmol）、4-アミノテトラヒドロピラン（29 μl、280.5 μmol）、HBTU（53.4 mg、140.3 μmol）及びDMAP（1.7 mg、14.0 μmol）をG16バイアルに入れた。DMF（2.00 ml）及びNEt₃（78.0 μl、561.1 μmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を水（20 ml）で希釈し、Et₂O（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃（20 ml）及びブライン（10 ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。生成物を凍結乾燥した。
収率：m＝58 mg（94%）の白色の固体。

化合物19（Comp-19）
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(1,3-オキサゾール-2-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50.0 mg、140.3 μmol）、1,3-オキサゾール-2-アミン（24mg、280.5 μmol）、HBTU（53.4 mg、140.3 μmol）、及びDMAP（1.7 mg、14.0 μmol）をG16バイアルに入れた。DMF（2.00 ml）及びNEt₃（78.0 μl、561.1 μmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を水（20 ml）で希釈し、Et₂O（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃（20 ml）及びブライン（10 ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（DCM/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：11 mg（19%）、白色の固体。

化合物20（Comp-20）
N'-[(5Z)-13-{[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50.0 mg、140.3 μmol）、p-アニシジン（35 mg、280.5 μmol）、HBTU（53.4 mg、140.3 μmol）及びDMAP（1.7 mg、14.0 μmol）をG16バイアルに入れた。DMF（2.00ml）及びNEt₃（78.0 μl、561.1 μmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を水（20 ml）で希釈し、Et₂O（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃（20 ml）及びブライン（10 ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（DCM/MeOH＝98:2）によって精製した。
収率：18 mg（28%）、ベージュの固体。

化合物21（Comp-21）
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
40 mg（0.11 mmol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸（BB-6）、26.3 mg（0.14 mmol）のEDCI及び11.7 mg（0.13 mmol、11.5μl）のアニリンを3 mlのDCMに溶解し、週末の間室温で撹拌した（清澄溶液）。

混合物を蒸発乾固し、pTLC（1 mm、DCM/MeOH20:1、可能性のある生成物のR_f:0.54）によって精製した。
収率：24 mg（51%）、白色の固体。

化合物22（Comp-22）
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
50 mg（0.14 mmol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸（BB-6）、32.8 mg（0.17 mmol）のEDCI及び20.3 mg（0.29 mmol、23.4μl）のピロリジンを3 mlのDCMに溶解し、室温で1.5時間撹拌した（清澄溶液）。

混合物を蒸発乾固し、pTLC（1 mm、DCM/MeOH10:1、可能性のある生成物のR_f:0.46）によって精製した。
収率：20 mg（35%）、白色の固体。

化合物23（Comp-23）
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
50 mg（0.14 mmol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸（BB-6、IK-0358/6）、32.8 mg（0.17mmol）のEDCI及び24.9 mg（0.29 mmol、24.9 μl）のモルホリンを、3 mlのDCMに溶解し、室温で週末の間撹拌した（清澄溶液）。

混合物を蒸発乾固し、pTLC（1 mm、DCM/MeOH10:1、可能性のある生成物のR_f:0.48）によって精製した。
収率：34 mg（58%）、白色の固体。

化合物24（Comp-24）
4-{2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]アセトアミド}安息香酸
工程1：
50 mg（0.14 mmol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]酢酸（BB-6、IK-0358/6）、32.8 mg（0.17mmol）のEDCI、及び43.1 mg（0.29 mmol）のメチル4-アミノベンゾエートを3 mlのDCMに溶解し、室温で1.5時間撹拌した（清澄溶液）。

混合物を蒸発乾固し、pTLC（1 mm、EA/PE 4:1、可能性のある生成物のR_f:0.31）によって精製した。

工程2：
2 mlのTHF中、48 mg（0.10 mmol）のN-メチル-N'-{4-[2-(3-{[(ピリジン-2-イル)カルバモイル]メトキシ}プロピル)フェニル]ブチル}エタンジアミド（GH-0498/1）の溶液に0.5 mlの水に溶解した16.7 mg（0.40 mmol）のLiOH一水和物を添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した（二相性混合物）。

混合物を1 NのHCl溶液（10 ml）に注ぎ、DCM（20 mlで3回）で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をpTLC（DCM/MeOH/FA 100:10:1、可能性のある生成物のR_f:0.43）によって精製した。
収率：10 mg（21%）、白色の固体。

化合物25（Comp-25）
N'-[(5Z)-13-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-オキソエトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
2-{[(8Z)-13-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]トリデカ-8-エン-1-イル]オキシ}酢酸（BB-4、50 mg）、DCC（34.7 mg）、DMAP（22.3 mg）、2,4(3H,5H)-フランジオン（15.4 mg）をG16バイアルに入れた。CH₂Cl₂（3.00 mL）を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を水（30 mL）で希釈し、CH₂Cl₂（20 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH₂Cl₂/MeOH＝9:1）によって精製した。
収率：20 mg（33%）、ベージュの固体。

化合物26（Comp-26）
N'-[4-(2-(3-[2-(ヒドロキシメチル)フェノキシル]プロピル)フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
工程1：
サリチルアルデヒド（2.00 g）及びイミダゾール（2.79 g）をDMF（20.0 mL）に溶解した。TIPSCl（5.96 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で2日間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝95:5）及びLC／MSによる対照は不完全な転換を示した。追加のTIPSCl（2.00 mL）を添加し、60℃で3日間撹拌し続けた。TLC（PE/EtOAc＝95:5）及びLC/MSによる対照はほぼ完全な転換を示した。該反応混合物を水（100 mL）で希釈し、MTBE（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を1 NのNaOH（30 mL）及びブライン（20mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝95:5）によって精製した。
収率：3.54 g（78%）の淡黄色の液体

工程2：
2-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}ベンズアルデヒド（3.54 g）をEtOH（30.0 mL）に溶解し、0℃に冷却した。NaBH₄（481 mg）を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で18時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝8:2）及びLC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を水（100 mL）で希釈し、EtOAc（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝8:2）によって精製した。
収率：2.73 g（77%）の黄色の油

工程3：
(2-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メタノール（400 mg）を乾燥THF（15 mL）に溶解した。NaH（鉱物油中60%、85.6 mg）を添加し、該混合物を室温で15分間撹拌した。その後、臭化アリル（309 μL）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を水（50 mL）で希釈し、CH₂Cl₂（30 mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。そのように得た粗生成物をそのまま更なる変換に使用した。
収率：480 mg（粗製）の黄色の油

工程4：
{2-[(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)メチル]フェノキシ}トリス(プロパン-2-イル)シラン（178 mg）を10 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、1.38 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。その後、水（1.50 mL）中のNa₂CO₃（147 mg）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド（BB-2、100 mg）及びPdCl₂(PPh₃)₂（9.7 mg）を添加し、該混合物を50℃で3時間加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を室温に冷却し、水（20 mL）で希釈して層を分離した。水層をEtAOc（15 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂の短いカラム（PE／EtOAc 1:1）に通した。その後、まだ粗製の生成物をそのまま更なる変換に使用した。
収率：235 mg（粗製）の黄色の油。

工程5：
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(2-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド（154 mg、粗製IK-0357/19）をTHF（5.00 mL）に溶解した。TBAF・3H₂O（87.0 mg）を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LC／MSによる対照は完全な転換を示した。該反応混合物を水（20 mL）に注ぎ、EtOAc（10mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH₂Cl₂/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：75 mg（66%）の白色の固体。

化合物27（Comp-27）
N'-[(5Z)-13-(2-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1：
N'-[(5Z)-13-ヒドロキシトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（BB-8、400 mg）をCH₂Cl₂（20 mL）に懸濁した。PPh₃（598 mg）及びCBr₄（756 mg）を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）及びLC／MSによる対照は、完全な転換を示した。

反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取TLC（PE/EtOAc＝1:1）によって精製した。

工程2：
N'-[(5Z)-13-ブロモトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（50mg）、ピロカテコール（76.2 mg）及びK₂CO₃（57.4 mg）をG16バイアルに入れた。DMF（3.00 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で2.5時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を水（40 mL）で希釈し、MTBE（20mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH₂Cl₂/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：43 mg（80%）、白色の固体。

化合物28（Comp-28）
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
50 mg（0.14 mmol）の2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ］酢酸（BB-8、IK-0358/6）、32.8 mg（0.17 mmol）のEDCI及び24.9 mg（0.29 mmol、24.9μl）のモルホリンを3 mlのDCMに溶解し、週末の間室温で撹拌した（清澄溶液）。

混合物を蒸発乾固させ、pTLC（1 mm、DCM/MeOH10:1、可能性のある生成物のR_f:0.48）によって精製された。
収率：34 mg（58%）、白色の固体。

化合物29（Comp-29）
N'-(4-{2-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-Nメチルエタンジアミド
工程1：
N'-{4-[2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド（BB-9、400 mg）をCH₂Cl₂（20 mL）に懸濁した。PPh₃（610 mg）及びCBr₄（771 mg）を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）及びLC／MSによる対照は、完全な転換を示した。該反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取TLC（PE/EtOAc＝1:1）によって精製した。

工程2：
N'-{4-[2-(3-ブロモプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド（50mg）、1,3-ベンゼンジオール（77.5 mg）及びK₂CO₃（58.4 mg）をG16バイアルに入れた。DMF（3.00mL）を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を水（40 mL）で希釈し、MTBE（20mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH₂Cl₂/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：40 mg（74%）、白色の固体。

化合物30（Comp-30）
N'-[(5Z)-13-(4-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-Nメチルエタンジアミド
工程1：
N'-[(5Z)-13-ヒドロキシトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（BB-8、400 mg）をCH₂Cl₂（20 mL）に懸濁した。PPh₃（598 mg）及びCBr₄（756 mg）を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）及びLC／MSによる対照は、完全な転換を示した。

反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取TLC（PE/EtOAc＝1:1）によって精製した。

工程2：
N'-[(5Z)-13-ブロモトリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド（50mg）、ヒドロキノン（76.2 mg）及びK₂CO₃（57.4 mg）をG16バイアルに入れた。DMF（3.00 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で2.5時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を水（40 mL）で希釈し、MTBE（20mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH₂Cl₂/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：43 mg（80%）、白色の固体

化合物31（Comp-31）
N'-(4-{2-[3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-Nメチルエタンジアミド
工程1：
N'-{4-[2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド（BB-9、400 mg）をCH₂Cl₂（20 mL）に懸濁した。PPh₃（610 mg）及びCBr₄（771 mg）を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLC（PE/EtOAc＝1:1）及びLC／MSによる対照は完全な転換を示した。

反応混合物を真空で濃縮し、残渣を分取TLC（PE/EtOAc＝1:1）によって精製した。

工程2：
N'-{4-[2-(3-ブロモプロピル)フェニル]ブチル}-N-メチルエタンジアミド（50mg）、ヒドロキノン（77.5 mg）及びK₂CO₃（58.4 mg）をG16バイアルに入れた。DMF（3.00 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。LC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を水（40 mL）で希釈し、MTBE（20mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を水（20 mL）及びブライン（10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH₂Cl₂/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：39 mg（72%）、白色の固体

化合物3''（Comp-3''）
N'-[4-(2-{3-[(4-ヒドロキシフェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
工程1
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（2.00 g）及びイミダゾール（2.79 g）をDMF（20.0 mL）に溶解した。TIPSCl（5.96 mL）を添加し、得られた混合物を60℃で2日間撹拌した。

TLC（PE/EtOAc＝95:5）及びLC／MSによる対照は完全な転換を示した。

反応混合物を水（100 mL）で希釈し、MTBE（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層を1 NのNaOH（30 mL）及びブライン（20mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝95:5）によって精製した。
収率：3.94 g（86%）の淡黄色の油

工程2
4-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}ベンズアルデヒド（3.94 g）をEtOH（30.0 mL）に溶解し、0℃に冷却した。NaBH₄（535 mg）を添加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で18時間撹拌した。

TLC（PE/EtOAc＝8:2）及びLC／MSによる対照は生成物を示した。

反応混合物を水（100 mL）で希釈し、EtOAc（40mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂上のカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc＝8:2）によって精製した。

工程3
(4-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メタノール（300 mg）を乾燥THF（5.00 mL）に溶解した。NaH（鉱物油中60%、64.2 mg）を添加し、該混合物を室温で15分間撹拌した。その後、臭化アリル（231 μL）を添加し、得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。LC／MSによる対照は完全な転換を示した。

反応混合物を水（30 mL）に注ぎ、EtOAc（10mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を更なる変換にそのまま使用した。
収率：372 mg（粗製）の黄色の油

工程4
{4-[(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)メチル]フェノキシ}トリス(プロパン-2-イル)シラン（356 mg）を10 mLのフラスコに入れ、Ar雰囲気下で0℃に冷却した。その後、9-BBN（THF中0.5 M、3.33 mL）を滴加し、得られた混合物を0℃で30分間、その後室温で2時間撹拌した。

その後、水（3.00 mL）中のNa₂CO₃（147 mg）の溶液を添加し、室温で30分間撹拌し続けた。その後、N'-[4-(2-ヨードフェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド（BB-2、100 mg）及びPdCl₂(PPh₃)₂（9.7 mg）を添加し、該混合物を50℃で2時間加熱した。LC／MSによる対照は生成物を示した。該反応混合物を室温に冷却し、水（20 mL）で希釈して、層を分離した。水層をEtOAc（15 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をSiO₂の短いカラム（PE／EtOAc 1:1）に通した。その後、まだ粗製の生成物を更なる変換にそのまま使用した。
収率：248 mg（粗製）の黄色の油。

工程5
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(4-{[トリス(プロパン-2-イル)シリル]オキシ}フェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド（154 mg、粗製IK-0357/20）をTHF（5.00 mL）に溶解した。TBAF・3H₂O（131 mg）を添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LC／MSによる対照は完全な転換を示した。

反応混合物を水（40 mL）に注ぎ、EtOAc（20mLで3回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を分取TLC（CH₂Cl₂/MeOH＝95:5）によって精製した。
収率：76 mg（68%）、白色の固体。

表1：Comp-14〜Comp-32の計算精密質量

化合物IUPAC名
計算精密質量
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N'-(4-{2-[3-(カルバモイルメトキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(オキサン-4-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[(5Z)-13-{[(1,3-オキサゾール-2-イル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]エタンジアミド
N'-[(5Z)-13-{[(4-メトキシフェニル)カルバモイル]メトキシ}トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[(フェニルカルバモイル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
N-メチル-N'-[4-(2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]エタンジアミド
4-{2-[3-(2-{4-[(メチルカルバモイル)ホルムアミド]ブチル}フェニル)プロポキシ]アセトアミド}安息香酸
N'-[(5Z)-13-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)-2-オキソエトキシ]トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[4-(2-{3-[2-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピル}フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(2-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(3-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-(4-{2-[3-(3-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
N'-[(5Z)-13-(4-ヒドロキシフェノキシ)トリデカ-5-エン-1-イル]-N-メチルエタンジアミド
N'-(4-{2-[3-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピル]フェニル}ブチル)-N-メチルエタンジアミド
N'-[4-(2-{3-[(4-ヒドロキシフェニル)メトキシ]プロピル}フェニル)ブチル]-N-メチルエタンジアミド

実施例2：蛍光血管造影を使用して血管漏出を測定することによって評価されるラットでのレーザー誘導性脈絡膜血管新生モデルにおける化合物1の効能
ラットでのレーザー誘導性CNVモデルは、ウェット型加齢性黄斑変性（AMD）等の眼における血管形成及び炎症を特徴とする幾つかの眼疾患の治療に対する薬物の治療有効性を証明するため広く使用されるモデルである。このモデルでは、ブルッフ膜の層における集束レーザー熱傷が、この膜の破壊、局部的な傷害に続いて炎症及び新たな血管の成長を引き起こす。これらの新しく形成された血管は概して漏出性である。この漏出は、眼の後ろの蛍光染料（フルオレセイン）の血管外漏出によって測定され、新たに成長した血管の量に比例する血管漏出に対する十分容認されたマーカーである。また、この方法は、ヒトの診察における技術水準の手順である。

この研究計画に記載される全ての標準的な操作手順及びプロトコルは、倫理委員会によって審査された。全ての動物を、実験及び他の科学的目的に使用される脊椎動物の保護に関する欧州協定の指令2010/63UE（Directive 2010/63/UE EuropeanConvention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental andOther Scientific Purposes）、並びに眼科学及び視覚の研究における動物の使用に関する視覚と眼科学研究協会会議（ARVO：Association for Research in Vision andOphthalmology）の声明に従って取り扱った。

動物：誘導の日に8週齢〜10週齢のBrown Norwayラット。

血管新生の誘導：キシラジンとケタミンのミックスの筋肉内注射によって動物を麻酔した。取り扱いの前に一滴の0.5%トロピカミドの点眼によって右眼瞳孔を散大させた。細隙灯及びコンタクトレンズを通して0.1秒間に亘り、主な網膜血管枝間の視神経周辺75 μmのスポットに対して532 nmのレーザー光（フランス、Quantel社製のViridisレーザー）を170 mW〜180 mW適用することにより、麻酔した動物の右眼に6箇所の熱傷を作った。レーザー適用時の泡の産生によりブルッフ膜の破裂を確認した。

治療：0日目のビヒクル対照群については、血管新生の誘導直後、100 μLのハミルトンシリンジに取り付けた30 G針を使用して手術用顕微鏡下で右眼にビヒクルを硝子体内注射した（5 μL）。麻酔した動物（血管新生誘導と同じ麻酔）に対して投与を行った。第1の治療群では、式（VI）に示される構造を有する化合物1を0日目（誘導の前、3時間±15分）〜23日目に亘り、毎日1回、腹腔内投与した（100 μL/100 g）。別の治療群では、化合物1を0日目（誘導の前、3時間±15分）〜22日目（q7時間±30分）に亘って、毎日2回、強制経口投与（1 mL/100 g）によって経口投与した。

蛍光眼底血管造影：ハイデルベルグレチナアンギオグラフ（HRA：Heidelberg Retinal Angiograph）を使用して、14日目及び21日目にレーザー照射した（lasered）右眼で蛍光眼底血管造影を行った。麻酔（上記参照）の後、10%フルオレセインナトリウムを250 μL/体重100 gで皮下注射し、蛍光写真を染料注射の10分後に記録する。蛍光眼底血管造影による評価のため、研究群について知らされていない2名の独立した試験官によって血管造影図中のフルオレセインの漏出を評価し、以下の通り採点する：スコア0：漏出なし；スコア1：わずかに染色；スコア2：中程度に染色；スコア3：強く染色。

生前フェーズの終了：23日目の研究の終了時に全ての動物に麻酔をし（上記を参照されたい）、その後、過剰量のペントバルビタールの心臓内注射を使用して安楽死させる。この方法は、欧州政府当局によって推奨される方法に含まれる。

統計学的分析：ソフトウェアPrismを使用して統計学的分析を行った。クラスカル−ウォリス分析を行い、多重比較に対するダネットの検定を使用して薬効を評価し、各時間点におけるビヒクルの薬効と各治療群を比較した。0.05未満のp値を有意とする。

結果を図1に示す。

実施例3：経口、局所、又は硝子体内の投与後のウサギの眼の種々のコンパートメントにおけるComp-02の分布
この実施例は、硝子体内注射の後、Comp-02の最も高い眼曝露が後眼において到達されることを示す。

材料及び方法
研究計画：合成17,18-EEQアゴニストの分布挙動に対する見識を得るため、有色HY79bウサギで眼の薬物動態研究を行った。簡潔には、表2〜表4に示されるサンプリングの時間点においてキシラジンとケタミンの混合溶液の筋肉内注射によって、1つの投与経路当たり15羽の雄性ウサギに麻酔をかけた。心臓穿刺によってK₃EDTAチューブ中にて血液収集を行い、4℃にて10分間、2000 gで遠心分離を行った。およそ3 mLの血漿を採取し、プラスチック製チューブに入れ、液体窒素中で急速凍結し、アッセイまで-80℃で保管した。その後、過剰投与のペントバルビタールの心臓内注射によって動物を安楽死させた。この方法は、欧州政府当局により安楽死に対して推奨される方法の1つである（French decree No. 2013-118, datedFebruary 01, 2013 publishing the European directive 2010/63/UE. J.Offic.Rp.Fr.2013; Text 24 out of 130）。安楽死の直後、両眼からの試料を迅速かつ注意深く採取し、プラスチック製チューブに入れ、計量し、液体窒素で急速凍結し、アッセイまで-80℃で保管した。確立されたRRLCMS/MS法に従って、眼試料及び血漿においてComp-02の含有量を特定した。結果は表5〜表7に提示され、種々の薬物動態学的パラメーターに対する平均値として表される。MassHunterソフトウェアを使用してクロマトグラムの統合を行った。見かけ上のCmax及びTmax、T1/2、AUC_1-48時間をExcel（商標）ソフトウェアによって計算した。濃度は、組織/眼コンパートメントのng/g又はng/mLで表される。

結果
経口投与後、Comp-02は、眼房水（15匹の動物のうちの1匹の動物を除く）と網膜（15匹の動物のうちの2匹の動物を除く）の試料の両方で検出下限（0.1 ng/注入10 μl）未満であった。しかしながら、Comp-02の経口投与は、投与から1時間後に脈絡膜組織において2 mg/kg（0.2 mg/mL）の有効用量レベル（246 ng/g）、また同様に相当な血漿レベル（1213 ng/mL、投与から1時間後）に達した。最大レベルに対応して、相当な曝露が脈絡膜及び血漿（AUC_1-48時間（ng^*h/mL）:1387及び6331）でのみ見られた。

局所投与について、眼底検査によって確認されるように、Comp-02製剤は巨視的に非常によく許容されたことがわかった。表6は、一般的に非常に低いレベル以外に、最も高い用量レベルが眼房水（投与から1時間後に88 ng/mL）、続いて脈絡膜（投与から1時間後に79 ng/g）に見られた。網膜と血漿の両方では、低レベルに達したに過ぎなかった（それぞれ、投与から1時間後に24 ng/g及び投与から0.5時間後に31 ng/mL）。AUC_1-48時間の値は、局所投与の後、血漿（262 ng^*h/mL）と同様に、試験した全ての眼組織において低かった（AUC_1-48時間（ng^*h/mL）：眼房水に対して324、脈絡膜に対して117、及び網膜に対して21）。

また、硝子体内注射について、細隙灯による眼検査によって確認されるように、Comp-02製剤は巨視的に非常によく許容されたことがわかった。表6は、相当なComp-02レベルが眼の全ての組織及び血漿で見られたことを示す。最も高いレベルが脈絡膜（注射から1時間後に14957 ng/g）、続いて網膜及び硝子体（注射から1時間後に10052 ng/g及び6647ng/mL）で見られた。曝露は、血漿（287 ng^*h/mL）を除いて、55000超であった（AUC_1-48時間（ng^*h/mL）：硝子体に対して55401、脈絡膜に対して63283及び網膜に対して79866）。

要約すると、後眼におけるComp-02の最も高い眼曝露は、経口及び局所の投与と比較して、硝子体内の注射の後に到達された。

表2：経口投与に対する研究計画

表3：局所投与に対する研究計画

表4：硝子体内投与に対する研究計画

表5：経口投与後の眼組織及び血漿中の薬物動態学的パラメーター

AUC_1-48時間
Cmax=測定された最も高い平均値（ng/組織g又はmL）
Tmax=最も高い平均値が測定される場合の時間点（時間）
AUC時間1〜時間2＝ng/組織g又はmLの曲線下面積
t1/2=ln（2）/（-a）、a=ln（濃度）の傾き=f(t)
t1/2=Tmax値から計算
NA=該当せず、十分なデータを入手不可

表6：局所投与後の眼組織及び血漿中の薬物動態学的パラメーター

AUC_1-48時間
Cmax=測定された最も高い平均値（ng/組織g又はmL）
Tmax=最も高い平均値が測定される場合の時間点（時間）
AUC時間1〜時間2＝ng/組織g又はmLの曲線下面積
t1/2=ln（2）/（-a）、a=ln（濃度）の傾き=f(t)
t1/2=Tmax値から計算
NA=該当せず、十分なデータを入手不可

表7：硝子体内注射後の眼組織及び血漿中の薬物動態学的パラメーター

AUC_1-48時間
Cmax=測定された最も高い平均値（ng/組織g又はmL）
Tmax=最も高い平均値が測定される場合の時間点（時間）
AUC時間1〜時間2＝ng/組織g又はmLの曲線下面積
t1/2=ln（2）/（-a）、a=ln（濃度）の傾き=f(t)
t1/2=Tmax値から計算
NA=該当せず、十分なデータを入手不可

実施例4：HL-1心筋細胞に対する17,18-EEQの代謝的にロバスト類縁体（Comp-02）の抗炎症効果
材料及び方法
in vitroで本発明の一部である化合物の抗炎症能を調査するため、心筋細胞の細胞株（マウス由来不死化心筋細胞、HL-1細胞）を使用した。細胞をビヒクル（0.01%エタノール）又は種々の濃度の試験化合物（Comp-02：c_E=10 nM、100 nM又は1 μM）のいずれかで処理した。同時に、細胞を1 μg/mLのリポポリサッカリド（LPS）でチャレンジした。24時間のインキュベーションの後、生存率（図2）及び炎症誘発性サイトカインであるTNFアルファの放出（図3）を測定するため細胞を処理した。

結果
結果を図2及び図3に提示する。炎症性刺激であるLPSは、細胞生存率の有意な減少をもたらした。この細胞傷害性効果は、Comp-02によって用量依存的に逆転された（図2）。さらに、LPSインキュベーションは、炎症誘発性サイトカインであるTNFアルファの産生を有意に誘導した（図3）。Comp-02単独ではTNFアルファ産生に影響がなかった。HL-1細胞からのLPS誘導性TNFアルファ放出は、Comp-02によって有意に、また用量依存的に減少された（図3）。

実施例5：重症高血圧症及び終末器官損傷のラットモデルにおける腎臓及び心臓の炎症に対する17,18-EEQの代謝的にロバスト類縁体（Comp-02）の阻害効果
材料及び方法
この研究の目的は、雄性ダブルトランスジェニックラット（dTGR）における生理学的パラメーター、臨床化学及び終末器官損傷に対する17,18-EEQの代謝的にロバストな類縁体（Comp-02）又はビヒクル（等張塩溶液）の継続的な経口治療の効果を判断し、比較することであった。同じ遺伝的背景の治療されていないSprague-Dawleyラット（SD）を対照として使用した。ヒトのレニン及びアンジオテンシノーゲンの遺伝子を過剰発現するダブルトランスジェニックラットは、重症高血圧症を発症し、心肥大及び腎不全を伴うAng-II誘導性終末器官損傷に対するモデルである。さらに、dTGRモデルは、重症心房高血圧、心肥大、並びに著明な線維症及び炎症を伴う腎硬化症を特徴とする。

実験の開始前、動物を化合物治療又はビヒクル治療のいずれかに無作為に割り当てた。SD対照動物と同様に全ての治療群に対して、実験前に固形飼料をオメガ-6に富む固形飼料に変更した。dTGR化合物治療動物に強制経口投与によって21日間に亘り1日2回、1.33 mg/kgで投薬した。61.6 ppmのNa₂CO₃及び適用のため使用の準備ができている0.9%NaClの溶液中にComp-02を調製し、一方、ビヒクル対照に使用する準備ができている0.9%NaClの溶液を用いて毎日2回、dTGR動物に投薬した。適用の容量は5.0 mL/体重kgであった。21日間の治療後、7週齢において、ペントバルビタール麻酔（20 mg/体重kg、ヘパリン500 I.E./mL）下での心臓の摘除により動物を屠殺し、血液及び臓器を採取した。心臓及び腎臓を摘除し、計量した。心臓及び腎臓を分けて、分子生物学分析用に液体窒素中で急速凍結し、凍結切片用に-40℃のイソペンタン中で凍結させ、-80℃で保存した。TissueTek中に包埋した凍結した腎臓及び心臓を5 μm厚の凍結切片とした。凍結切片を氷冷アセトンで固定し、PBSで洗浄し、室温にて常ロバ血清でブロックした。その後、切片を一次モノクローナル抗体のマウス抗ED1（cD68）（AbDserotec）と共に4℃で一晩、暗い加湿チャンバーでインキュベートした。PSBで洗浄した後、室温にて暗い加湿チャンバーで90分間、二次抗体のロバ抗マウス（Cy3）と共にスライドをインキュベートし、続いてvectashieldでマウントした。デジタル画像処理プログラムAxioVision4.8を備えるZeiss Axioplan-2画像化顕微鏡を使用して試料を分析した。全ての評価を一重盲検の研究者によって行った。心臓（心室）及び腎臓（外髄質及び腎皮質）の組織の切片におけるED1陽性細胞を数えることによりマクロファージ浸潤の分析を行った。データを、1つの切片当たり重複していない20個の無作為に選択した視野の合計として表した。

統計学的分析を免疫組織化学用ソフトウェアRにより行った。データがノンパラメトリック（カウント）であることから、全体的な群の差についてクラスカル−ウォリス検定を適用し、一方、個々の群間の差を分析するためFDR補を伴う対U検定を使用した。0.05未満のP値を有意とした。

結果
図4及び図5は、dTGR動物において17,18-EEQのロバストな類縁体（Comp-02）の炎症を調節する可能性を示す。これは、ED1染色による炎症に対するマーカーとしてのマクロファージ浸潤によって心臓（図4）と腎臓（図5）の両方で測定された。図示の値は、四分位範囲によるメジアンとして表される。計数値を20個の視野のビンでプールする。結果は、治療されていないSD動物と比較して、dTGR動物が心臓又は腎臓の組織で有意に高い量の浸潤したマクロファージを有することを示す（図4及び図5）。しかしながら、Comp-02治療は、ビヒクルで治療したdTGRと比較して、dTGR動物においてマクロファージ浸潤（ED1陽性細胞）の有意な減少をもたらした。

図1
Day 14 14日目
FA grading FAグレーディング
Compound 化合物
Vehicle IVT ビヒクルIVT
Day 21 21日目
図2
Viability (%cells) 生存率（%細胞）
CONTROL 対照
図3
CONTROL 対照
図4
Macrophagescount, Heart マクロファージ数、心臓
Vehicle ビヒクル
図5
Macrophagescount, Kidney マクロファージ数、腎臓
vehicle ビヒクル

Claims (18)

1. 血管新生及び／又は炎症と関連する障害の治療、それを発症するリスクの減少、又はその予防のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、一般式（I）：
   P-E-I （I）
   （式中、
   Pは一般式（II）：
   -(CH₂)_n-O-(CH₂)_k-X （II）
   によって表される基であり、
   ここで、
   nは0又は3〜8の整数であり、
   kは0、又は1であり、
   Xは、CH₂OH、CH₂OAc、CH(O)を表し、又は、
   

   

   からなる群から選択される基を表し、
   ここで、
   R²は-NHR³；-NR²⁰R²¹；-OR²²；-(OCH₂-CH₂)_i-R²³；ヒドロキシル基、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキル、及びオキソからなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換される-C₃〜C₁₀ヘテロシクリルを表し、
   ここで、
   R³はフェニル基；窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール基；又は窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル基を表し、
   前記フェニル基は、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、及び-C(=O)OR⁵¹からなる群から独立して選択される1個、2個又は3個の置換基で任意に置換されるものであり、
   R²⁰及びR²¹は各々独立して水素原子；1個以上のヒドロキシル基で置換されてもよいC₁〜C₆アルキル基； C₃〜C₆シクロアルキル基を表し、又はC₃〜C₁₀ヘテロシクロアルキルを共に形成し、
   R²²は水素原子、C₁〜C₆アルキル基であり、
   R²³は、-OHであり、
   iは1〜10の整数であり、
   R⁵は水素原子；フッ素原子又は塩素原子；-CF₃；-C(=O)OR⁵¹；-NHC(=O)R⁵²；-C(=O)NR⁵³R⁵⁴；又は-S(O₂)OHを表し、
   R⁵¹は水素原子；C₁〜C₆アルキル基を表し、
   R⁵²、R⁵³及びR⁵⁴は、各々独立してC₁〜C₆アルキル基を表し、
   X¹は酸素原子；硫黄原子；又はNHを表し、
   Eは一般式（III）又は一般式（IV）：
   

   

   によって表わされる基であり、
   ここで、
   R¹²及びR¹³はシス配置にあり、
   式（III）において環Aは、芳香族の炭素環を含む、少なくとも1つの二重結合を含む5員又は6員の炭素環を表し、
   L及びTは、各々独立して環原子を表し、ここで、LとTとは互いに隣接し、
   R¹²及びR¹³は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシルを表し、
   Iは、-(CH₂)_m-Yであり、
   ここで、
   mは3〜6の整数であるが、但し、Eが一般式（III）による基である場合、mは3〜5の整数であるものとし、
   Yは-U-V-W-(CH₂)_p-(CH₃)_qを表し、
   ここで、
   pは0〜6の整数であり、
   qは0又は1であり、
   Uは存在しないか、又はCH、CH₂及びNR⁴⁰からなる群から選択されるが、但し、UがV及びWと共にエポキシ基を形成する場合、UはCHのみであるものとし、
   Vは、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-O-、及び-S-からなる群から選択され、
   Wは、CH、CH₂及びNR⁴⁰からなる群から選択されるが、但し、WがU及びVと共にエポキシ基を形成する場合、WはCHのみであるものとし、又は、
   Yは、
   

   

   （oxamide:オキサミド）
   からなる群から選択される基を表し、
   ここで、
   R⁴⁰、R⁴¹、R⁴³、R⁴⁴は、各々独立して、水素原子、-C₁〜C₆アルキルを表し、
   R⁴²、R⁴⁵は各々独立して-C₁〜C₃アルキルを表し、
   但し、Xが一般式（II）中の酸素原子に対してアルファ位又はベータ位のカルボニル炭素を有する-C(=O)O-モチーフを含まない場合、Yは上に定義されるオキサミド、カルバメート又はカルバミドである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
2. nが3、又は5である場合、kが1であり、Eが一般式（III）又は一般式（IV）による基であることを条件とし、
   ここで、
   R¹²及びR¹³の各々が水素原子であり、
   Pが、
   -(CH₂)₃-O-(CH₂)-X⁸¹；-(CH₂)₅-O-(CH₂)-X⁸¹の基を表し、
   ここで、
   X⁸¹が、
   

   

   からなる群から選択される基を表し、
   R²が-NHR^3'；-OR^22'；-(OCH₂-CH₂)_i-R²³を表し、
   ここで、
   R^3'がC₆アリールを表し、
   R^22'が水素であり、
   R²³及びiが上に定義される通りである、
   、請求項1に記載の医薬組成物。
3. Xが、
   

   

   であり、
   R²が-OR²²；又は-(OCH₂-CH₂)_i-R²³であり、
   R²³及びiが上に定義される通りであり、
   R²²及びR²³が請求項1に定義される通りである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
4. Xが-C(=O)OH、又はカルボン酸の好適な塩である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. Xが、
   

   

   であり、
   R²が-OR²²；又は-(OCH₂-CH₂)_i-R²³であり、
   R²²、R²³及びiが請求項1に定義される通りであり、
   Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜3及び5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. XがC(=O)OHであり、Yが請求項1によって定義されるオキサミドの1つである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 下記式（V）：
   

   

   （式中、
   R⁵⁵は-OH；-OR²²；又は-(OCH₂-CH₂)_i-R²³を表し、
   R²²、R²³及びiは請求項1に定義される通りであり、
   Yは、
   

   

   （oxamide:オキサミド）
   からなる群から選択される基を表し、
   ここで、R⁴⁰〜R ⁴⁵ は請求項1に定義される通りであり、
   R ⁴⁶ 、R ⁴⁸ 、R ⁴⁹ は、各々独立して、水素原子、-C ₁ 〜C ₆ アルキルを表し、
   R ⁴⁷ 、R ⁵⁰ は各々独立して-C ₁ 〜C ₃ アルキルを表し、
   R⁵⁷及びR⁵⁸は水素であり
   sは0、1、又は2であり
   式（V）中の二重結合は、シス配置の炭素−炭素二重結合を表す、請求項1に記載の医薬組成物。
9. R⁵⁵が-OH又は-(OCH₂-CH₂)_i-R²³を表し、
   iが2〜4であり、
   Yがオキサミド、カルバミド又はカルバメートであり、
   R⁵⁷及びR⁵⁸がいずれもHである、請求項8に記載の医薬組成物。
10. 化合物が、
    

    

    

    からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 化合物が、
    下記式（VI）：
    

    

    で表される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 前記障害が炎症と関連している、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 前記障害が炎症性障害、あらゆる種類の他の疾患、病因学又は病因によって引き起こされる炎症、炎症性疾患によって引き起こされる炎症、及び免疫学的障害から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
14. 血管新生及び／又は炎症と関連する障害が、眼科的障害である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. 前記障害が、血管新生に関連しており、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症；糖尿病性増殖性網膜症；網膜静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症；鎌状赤血球網膜症；及び放射線網膜症；ベスト病又はシュタルガルト病からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
16. 加齢性黄斑変性が血管新生を伴う（ウェット型）AMD若しくは萎縮性（ドライ型）AMDである、及び／又は、網膜症が未熟児網膜症（ROP）である、請求項15に記載の医薬組成物。
17. 前記医薬組成物が、経口、局所、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、眼内で投与される、請求項12〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
18. スプレー、エアロゾル、フォーム、吸入剤、粉末、錠剤、カプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、茶、シロップ、顆粒、チュアブル錠、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、口内錠、リポソーム組成物、及び注射に適した溶液からなる群から選択される剤形である、請求項12〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。

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