KR20180066028A - 심장 질환 치료용 cyp-에이코사노이드의 대사적으로 강력한 유사체 - Google Patents

심장 질환 치료용 cyp-에이코사노이드의 대사적으로 강력한 유사체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오메가-3 다중불포화 지방산(n-3 PUFA)으로부터 유도된 생활성 지질 매개체의 대사적으로 강력한 유사체인 화학식 I에 따르는 화학물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

심장 질환 치료용 CYP-에이코사노이드의 대사적으로 강력한 유사체
본 발명은 오메가-3 다중불포화 지방산(n-3 PUFA)으로부터 유도된 생활성 지질 매개체의 대사적으로 강력한 유사체인 화학식 I에 따르는 화학물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
오메가-6 및 오메가-3 다중불포화 지방산(n-6 및 n-3 PUFA)은 포유류 식단의 필수 성분이다. 생물학적으로 가장 중요한 n-3 PUFA는 에이코사펜타엔산(EPA, 20:5 n-3) 및 도코사헥사엔산(DHA, 22:6 n-3)이다. 식이성 n-3 PUFA는 혈장 지질 수준, 심혈관 및 면역 기능, 염증, 인슐린 작용, 및 뉴런 발달 및 시각 기능의 조절과 같은 만성 질환과 정상적인 건강에 영향을 미치는 다양한 생리학적 과정에 효과를 갖는다.
n-3 PUFA의 섭취는 막 조성 및 기능, 에이코사노이드 합성, 및 신호전달 뿐만 아니라 유전자 발현의 조절에 대한 영향과 함께 신체의 거의 모든 세포에의 이들의 분포를 야기할 수 있다.
역학적, 임상적 및 실험적 연구들은 어유 n-3 PUFA(EPA 및 DHA)가 심혈관 질환을 방지할 수 있음을 입증하였다. N-3 PUFA는 관상 심장 질환으로부터의 사망률 및 심장 돌연사의 비율을 줄여준다.
심실 부정맥에 대한 보호는 아마도 심근 경색 후 및 심부전 환자에서 n-3 PUFA에 의한 심장 돌연사의 방지를 책임지는 주요 인자이다. n-3 PUFA의 유의적인 부정맥 효과는 심방 세동에 대한 인간 연구에서도 관찰되었다. n-3 PUFA로부터의 잠재적인 심장 이점은 울혈성 심부전 및 죽상경화증의 예방 및 치료 뿐만 아니라 트리글리세라이드 및 전염증성 사이토킨의 높은 혈장 수준과 같은 일반적인 위험 인자의 감소로 더욱 확장된다.
추가로, 역학적 및 실험적 연구들은 n-3 PUFA 소모가 황반 변성의 위험 감소 및 결장, 유방, 전립선 및 기타 암의 낮은 발병률과 관련됨을 보여 주었다. 황반 변성 및 암으로부터의 보호에 있어서의 주요 공통 메카니즘은 병리학적 혈관형성을 억제하는 n-3 PUFA의 역량에 있다. EPA 및 DHA는 혈관 투과성, 및 염증을 억제한다. 혈관형성은 n-6 PUFA 및 n-6 PUFA-유도된 대사산물에 의해 촉진되지만 n-3 PUFA 및 n-3 PUFA-유도된 대사산물에 의해서는 억제되는 종양 성장 및 전이의 필수 단계이다.
나아가, PUFA의 가장 중요한 생물학적 역할 중의 하나는 여러 기능을 조절할 수 있는 생활성 지방산 대사산물의 생산을 위한 전구물질을 제공하는 것이다. 예를 들면, 아라키돈산(AA; 20:4, n-6)은 시토크롬 P450(CYP) 효소에 의해 강력한 생물학적 활성을 갖는 몇 가지 종류의 산화 대사산물로 대사된다. 주요 대사산물은 20-하이드록시에이코사테트라엔산(20-HETE) 및 일련의 위치-입체이성체성 에폭시에이코사트리엔산(EET)을 포함한다. CYP4A 및 CYP4F 동종체는 20-HETE을 생산하고 CYP2C 및 CYP2J 동종체는 EET를 생산한다.
EPA(20:5, n-3) 및 DHA(22:6, n-3)가 CYP 동종체를 AA-대사하기 위한 대안적인 기질로서 작용할 수 있음은 알려져 있다(Arnold C. et al., J Biol Chem . 2010 Oct 22;285(43):32720-33.; Fischer R. et al., J　Lipid Res. 2014 Mar 16;55(6):1150-1164.). AA를 EET로 에폭시화하는 CYP2C 및 CYP2J 서브패밀리 멤버는 EPA를 에폭시에이코사테트라엔산(EEQ)으로 및 DHA를 에폭시도코사펜타엔산(EDP)으로 대사시킨다. EPA 및 DHA를 AA로부터 구분짓는 ω-3 이중 결합이 주요 대사산물로서 17,18-EEQ 및 19,20-EDP의 형성을 야기하는 대부분의 에폭시게나제에 의한 바람직한 공격 부위이다. AA를 20-HETE로 하이드록실화하는 CYP4A 및 CYP4F 동종체는 EPA를 20-하이드록시에이코사펜타엔산(20-HEPE)으로 및 DHA를 22-하이드록시도코사헥사엔산(22-HDHA)으로 대사시킨다. AA를 대개 19-HETE로 전환시키는 CYP1A1, CYP2E1 및 기타의 동종체는 EPA 및 DHA와 현저한 ω-3 에폭시게나제 활성을 보인다. 인간 CYP1A1 변이체는 상이한 에이코사펜타엔산 대사산물 패턴을 야기한다. 시토크롬 P450-의존적 에이코사펜타엔산 대사산물은 신규한 BK 채널 활성인자이다. CYP-의존적 n-3 PUFA 대사의 주목할 만한 특징은 EPA 및 DHA를 AA로부터 구분짓는 n-3 이중 결합의 바람직한 에폭시화이다. 생성된 대사산물-EPA로부터의 17,18-EEQ 및 DHA로부터의 19,20-EDP-는 AA 생성물 계열 내에 동족체가 없다는 점에서 독특하다. CYP 동종체의 기질 특이성에 따라, 식이 EPA/DHA 보충은 랫트의 모든 주요 장기 및 조직에서 및 아마도 또한 인간에서 AA-에서 EPA- 및 DHA-유도된 에폭시- 및 ω-하이드록시-대사산물로의 현저한 변화를 야기한다.
EET 및 20-HETE는 다양한 심혈관 기능의 조절에 중요한 역할을 한다(Roman RJ., Physiol Rev. 2002;82:131-85). Ang II-유도된 고혈압 및 말단-장기 손상의 이중-유전자도입 랫트(dTGR) 모델(Luft et al., Hypertension. 1999;33:212-8)에서 Ang II-유도된 고혈압은 CYP-의존적 AA 대사의 하향-조절과 관련되는 것으로 나타났다(Kaergel et l., Hypertension. 2002;40:273-9). 유전자도입 랫트는 인간 레닌 및 안지오텐시노겐 유전자를 잠복하여, Ang II를 국소적으로 생산하고 상당한 고혈압, 심근 경색 및 단백뇨증을 발병한다. 동물은 8주령 이전에 심근부전 및 신부전으로 죽는다. 모델은 Ang II-유도된 염증의 몇 가지 특징을 보여준다. 반응성 산소 종이 생성되고, 전사 인자 NF-kB 및 AP-1이 활성화되며, 이러한 전사 인자에 대한 결합 부위를 잠복하는 유전자가 활성화된다.
최근에, 에이코사펜타엔산(EPA) 보충이 dTGR의 사망률을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다(Theuer et al., Kidney Int. 2005;67:248-58). 또한, dTGR이 Ang II-유도된 전기적 리모델링에 기초한 심실 부정맥을 발병하는 것으로 나타났다(Fischer et sl. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293:H1242-1253). PPAR-알파 활성인자로의 dTGR 랫트의 치료는 CYP2C23-의존적 EET 생산을 강하게 유도하고 고혈압 및 말단-장기 손상으로부터 보호한다 (Muller et al., Am J Pathol. 2004;164:521-32).
순수 EPA- 및 DHA-에틸 에스테르(Omacor from Solvay Arzneimittel, Hannover, Germany)의 혼합물로의 dTGR의 장기간 공급(4주령 내지 7주령)은 II-유도 고혈압의 이러한 모델에서 심장의 전기적 리모델링을 개선시켰다. 특히, EPA 및 DHA는 사망률을 감소시키고, 심장 부정맥의 유도를 억제시키며, 코넥신 43-갭 접합 리모델링으로부터 보호하였다(Fischer et al., Hypertension. 2008 Feb; 51(2):540-6). 일반적으로, CYP-의존적 에이코사노이드는 2차 메신저로 간주되어야 하며: EET 및 20-HETE는 (포스포리파제 A2에 의한) 막 인지질로부터의 AA의 세포외 신호 유도된 방출 후 CYP 효소에 의해 생산되고 이온 전달, 세포 증식 및 염증을 조절하는 신호전달 경로의 맥락에서 이들의 기능을 발휘한다. 식이에 따라, n-3 PUFA는 인지질의 sn2-위치에서 부분적으로 AA를 대체하며, 따라서, 후속 신호전달 경로에서 대안적인 분자로서 관여하게 될 수 있다.
심장에서의 CYP-의존적 에이코사노이드의 생물학적 활성에 대한 몇몇 연구들은 L-타입 Ca2 + 및 근형질막 및 미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨(KATP) 채널의 조절에서 EET 및 20-HETE에 대한 중요한 역할을 나타낸다. 심장 근육세포에서, L-타입 Ca2+ 전류 및 세포 단락은 EET 생성의 억제시 감소되며 이러한 효과는 11,12-EET를 첨가함으로써 역전될 수 있다(Xiao et al., J Physiol. 1998;508 (Pt 3):777-92). EET는 또한 심장 KATP 채널을 활성화시키는 것으로 나타났다. 이러한 효과는 매우 입체선택적이다: 11,12-EET의 R,S-에난티오머가 아닌 오직 S,R 만이 유효하였다(Lu et al., Mol Pharmacol. 2002;62:1076-83). EET-생성 인간 CYP2J2의 과발현은 KATP 채널의 활성화를 통해 유전자도입 마우스 심장의 개선된 허혈후 기능적 회복을 초래하였다(Seubert et al., Circ Res. 2004;95:506-14). 20-HETE는 내인성 KATP 채널 차단제로서 작용함으로써 반대 역할을 하는 것으로 보인다(Gross et al., J Mol Cell Cardiol. 2004;37:1245-9; Nithipatikom et al., Circ Res. 2004;95:e65-71).
EPA- 및 DHA-유도된 CYP 대사산물의 최근 알려진 생물학적 활성은 이들의 AA-유래 대응물의 그것과 부분적으로 유사하거나, 부분적으로 고유하거나 심지어 반대 효과를 초래할 수 있다(Westphal et al.,Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2011;96:99-108). 모든 세 가지 PUFA의 에폭시-대사산물은 혈관확장 특성을 공유하며, 이에 의해 EEQ 및 EDP의 효능이 일부 혈관 상에서 EET의 효능을 초과할 수 있다(Lauterbach et al. Hyper-tension. 2002;39:609-13). 항염증 효과는 11,12- 및 14,15-EET에 대해 처음 드러났지만 17,18-EEQ에 의해 예시된 바와 같이 또한 EPA 에폭사이드에 의해 발휘된다(Morin et al., Am J Respir Cell Mol Biol. 2010;43:564-575). 17,18-EEQ and 19,20-EDP 신생아 심장근육세포의 Ca2 +- 및 이소프로테레놀-유도된 수축력 증가를 억제시키며, 이것은 이러한 대사산물이 상기한 EPA 및 DHA의 항부정맥 효과의 내인성 매개체로서 작용할 수 있음을 나타낸다(Arnold et al., J Biol Chem. 2010 Oct 22;285(43):32720-33). 신생아 심장근육세포에서 17,18-EEQ의 항부정맥 특성을 공유하고 심근 경색의 랫트 모델에서 심실 부정맥을 감소시키는 화학적으로 합성된 화합물이 최근에 기재되었다(Falck et al., J Med Chem. 2011 Jun 23;54(12):4109-18; 제WO 2010/081683 A1호, 또한 US Pat. Pub. 제2012/0122972호로서 공개됨). 17,18-EEQ 및 19,20-EDP의 형성은 또한 n-3 PUFA의 항혈전 효과에 기여할 수 있다(Jung et al., Clin Hemorheol Microcirc. 2012;52(2-4):403-16). 게다가, 상기한 병리학적 혈관형성의 과정에서 n-6 및 n-3 PUFA의 반대 효과를 매개하는데 있어서의 CYP-의존적 에폭시대사산물의 중요한 역할에 대한 증거가 있으며, 따라서, AA 유도된 EET는 종양 혈관형성 및 대사를 촉진시킨다(Panigrahy et al., J Clin Invest. 2012;122:178-191). 이와 달리, 19,20-EDP 및 기타의 위치이성체성 DHA-에폭사이드는 발암에 있어서 이러한 중대한 사건들을 억제한다(Zhang et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:6530-6535).
17,18-EEQ 및 19,20-EDP와 같은 n-3 PUFA-유도된 CYP 대사산물이 포유동물의 신체에서 n-3 PUFA의 유리한 효과를 매개하는데 중요한 역할을 하지만, 이들의 제한된 생체이용효율 뿐만 아니라 화학적 및 대사적 불안정성으로 인해 치료제로서는 사용되지 못한다. n-3 PUFA의 이러한 에폭시대사산물은 자동산화하는 경향이 있고, 가용성 에폭사이드 가수분해효소에 의해 빠르게 불활성화되며, β-산화에 의해 분해된다. 마지막으로, 증식, 병리학적 혈관형성, 고혈압, 응집, 면역 기능, 심부전 및 심장 부정맥과 관련된 병태 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 신규한 제제는 상당한 관심사가 되고 있는데, 그 이유는 상기 병태들이 환자 사망의 상당수를 차지하고 현재 사용되는 대부분의 약물의 투여가 복잡한 약물 상호작용 및 여러 유해한 부작용과 연관되기 때문이다.
따라서, 본 발명의 근본적인 문제는 신규 화합물, 바람직하게는 n-3 PUFA 대사산물의 신규하면서도 개선된 유사체를 제공하는 것이다. 본 발명의 근본적인 한 가지 문제는 에폭사이드 가수분해효소에 의한 불활성에 대해 안정하고 자동산화하는 경향이 덜하며 바람직하게는 항-심방 세동, 및 항-심실 부정맥, 또는 항-심부전을 갖는 개선된 화합물의 제공이다.
제1 측면에서 상기 문제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제공에 의해 해결된다:
[화학식 I]
P-E-I
위의 화학식 I에서,
P는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고:
[화학식 II]
-(CH2)n-O-(CH2)k-X
위의 화학식 II에서,
n은 0 또는 3 내지 8의 정수이고;
k는 0, 1 또는 2이고; 바람직하게는 단 n이 0인 경우 k는 1이고, 가장 바람직하게는 k는 1이며;
X는 CH2OH, CH2OAc, CH(O) 또는
Figure pct00001
및
Figure pct00002
Figure pct00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고;
바람직하게는 X는
Figure pct00004
이며,
여기서,
R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 원자; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 치환될 수 있는 C1-C6알킬 그룹을 나타내고;
R1은 하이드록실 그룹, C1-C6알콕시, ―NHCN, ―NH(C1-C6알킬), ―NH(C3-C6사이클로알킬), ―NH(아릴), 또는 ―O(C1-C6알킬디일)O(C=O)R11을 나타내고; R11은 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹이고;
R2는 -NHR3; -NR20R21; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 하이드록실 그룹, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C3-C10-헤테로사이클릴; -(Xaa)o; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(O)에 결합된 단당류, 또는 이당류, 또는 이의 유도체를 나타내거나;
Figure pct00005
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서,
R3은 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); -C1-C6알칸디일(CO2H)), 아릴 그룹, 바람직하게는 페닐, 헤테로아릴 그룹, 바람직하게는 하나의 환 및 5 또는 6개의 환 원자를 함유하는 그룹, 사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 C3 내지 C10-사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 1 또는 2개의 환 시스템을 함유하는 그룹, 보다 바람직하게는 C3 내지 C10-헤테로사이클로알킬을 나타내고; 여기서, 아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 -C(=O)OR51로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며; 여기서, 헤테로아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬 및 -C(=O)OR51로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 사이클로알킬 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬),―N(C1-C6)디알킬, 및 -C(=O)OR51로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며; 여기서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬),―N(C1-C6)디알킬 및 -C(=O)OR51로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R30은 C1-C6알킬, 또는 아릴 그룹이고, 여기서, C1-C6알킬 그룹은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), 및 ―N(C1-C6)디알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R31은 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹이고;
R32는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 치환될 수 있는 C1-C6알킬 그룹; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 치환될 수 있는 C3-C6사이클로알킬 그룹; 또는 -C1-C6알킬디일(CO2H)을 나타내거나, 함께 C3-C10-헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 C5-C6-헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서, C3-C10-헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 C1-C6알킬 그룹(들), C1-C6알콕시 그룹(들), 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 치환될 수 있으며;
R22는 수소 원자, C1-C6알킬 그룹; 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹이고; 여기서, C1-C6알킬 그룹 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일- C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록실, 또는 C1-C6알콕시, 아르알킬 그룹, 헤테로알킬 그룹 또는 헤테로알킬사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환되며;
R23은 -OH, -O(C1-C3)알킬, 또는 -N(C1-C3)디알킬이고;
i는 1 내지 10의 정수, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10, 바람직하게는 2 내지 4이고;
R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 수소 원자; ―C(=O)C11-C21알킬; 또는 ―C(=O)C11-C21알케닐을 나타내고;
R27은 ―OH; ―O(CH2)2NH2, ―OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], ―O(CH2)2N(CH3)3; 또는
Figure pct00008
를 나타내고;
Xaa는 Gly, 통상의 D,L-, D- 또는 L-아미노산, 비-통상의 D,L-, D- 또는 L-아미노산, 또는 2- 내지 10-mer 펩타이드를 나타내고; 아미드 결합에 의해 -C(=O)에 결합되며;
o는 1 내지 10의 정수, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
R4는
Figure pct00009
Figure pct00010
및
Figure pct00011
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
h는 0, 1, 또는 2이고;
R5는 수소 원자; 불소 또는 염소 원자; -CF3; -C(=O)OR51; -NHC(=O)R52; -C(=O)NR53R54; 또는 -S(O2)OH를 나타내고;
R51은 수소 원자; C1-C6알킬 그룹; 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹을 나타내고; 여기서, C1-C6알킬 그룹 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록실, 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환되며;
R52, R53 및 R54는 각각 독립적으로 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹; 또는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 그룹을 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 하이드록실 그룹; -O(C1-C6)알킬 그룹, -O(C2-C6)알케닐 그룹, -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C1-C6)알킬 그룹, 또는 -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C2-C6)알케닐 그룹을 나타내고; 여기서, C1-C6알킬 그룹 및 C2-C6알케닐 그룹은 NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6 알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들)로 치환될 수 있거나;
R6은 하이드록실 그룹을 나타내고 R7은 그룹:
Figure pct00012
를 나타내며;
R9는 C1-C6알킬, 또는 아릴을 나타내고; 여기서, C1-C6알킬은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록시, C1-C6알콕시, 아릴, 아릴옥시, ―C(=O)-아릴, ―C(=O)C1-C6알콕시로 임의로 치환되며; 여기서, 아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
g는 1 또는 2이고;
X1은 산소 원자; 황 원자; 또는 NH를 나타내고;
X2는 산소 원자; 황 원자; NH; 또는 N(CH3)을 나타내고;
X3은 산소 원자; 황 원자; 질소 원자; 탄소 원자; 또는 C-OH를 나타내고; 점선은 탄소-탄소 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타내며;
E는 화학식 III 또는 IV로 나타내어지는 그룹이고:
[화학식 III]
Figure pct00013
[화학식 IV]
Figure pct00014
위의 화학식에서,
R12 및 R13은 바람직하게는 cis 배위이고, 여기서,
화학식 III에서 환 A는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 포함하는, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 나타내고, 이것은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), 및 ―N(C1-C6)디알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있으며; L 및 T는 각각 독립적으로 환 원자를 나타내고, 여기서, L 및 T는 서로 인접하며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 하이드록실, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, ―C(=O)-아릴, ―C(=O)C1-C6알킬, 또는 -SO2(C1-C6알킬); 또는 -SO2아릴을 나타내고; 여기서, 상기한 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 아릴 중의 임의의 것은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐-티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나; R12 및 R13은 함께 5원 또는 6원 환을 형성하고, 여기서 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
I는 -(CH2)m-Y이고, 여기서
m은 3 내지 6의 정수이고, 단 E가 화학식 III에 따르는 그룹인 경우 m은 3 내지 5의 정수이며;
Y는 -U-V-W-(CH2)p-(CH3)q를 나타내고, 여기서, p는 0 내지 6의 정수이고; q는 0 또는 1이며; U는 부재하거나 CH, CH2 및 NR40으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 U가 V 및 W와 함께 에폭시 그룹을 형성하는 경우 U는 오직 CH이며; V는 -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; W는 CH, CH2 및 NR40으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 W가 U 및 V와 함께 에폭시 그룹을 형성하는 경우 W는 오직 CH이거나;
Y는
Figure pct00015
(옥스아미드)
Figure pct00016
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고;
여기서,
R40, R41, R43, R44, R46, R48 및 R49는 각각 독립적으로 수소 원자, -C1-C6알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알콕시, ―C(=O)아릴, 또는 ―C(=O)C1-C6알킬을 나타내고, 여기서, 상기 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 , C1-C6알콕시, 또는 아릴 중의 임의의 것은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나; R40과 R41, 또는 R43과 R44는 함께 5원 또는 6원 환을 형성하며, 상기 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
R42, R45, R47 및 R50은 각각 독립적으로 -C1-C3알킬을 나타내고, 여기서, C1-C3알킬은 -NH2, ―NH(C1-C3)알킬, ―N(C1-C3)디알킬, C1-C3알킬카보닐옥시-, C1-C3알콕시카보닐옥시-, C1-C3알킬카보닐티오-, C1-C3알킬아미노카보닐-, 디(C1-C3)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나; R40과 R41, R43과 R44, R49와 R50은 함께 5원 또는 6원 환을 형성하고, 상기 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
f는 0 내지 2의 정수이고;
단,
X가 화학식 II의 산소 원자에 대해 알파 또는 베타 위치에 카보닐 탄소를 갖는 -C(=O)O-모티프를 포함하지 않는 경우, Y는 옥스아미드, 카바메이트 또는 카바미드이고, 바람직하게는 Y는 상기 정의된 바와 같은 옥스아미드이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 화합물이되, 단
n이 3, 5, 6, 7 또는 8인 경우, k는 1이고, E는 화학식 III 또는 화학식 IV에 따르는 그룹이며, 여기서, R12 및 R13 각각은 수소 원자이고;
P는 그룹: -(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81을 나타내며;
여기서,
X81은
Figure pct00017
및
Figure pct00018
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고;
R1'는 상기 R1으로서 정의된 바와 같고;
R2'는 -NHR3 '; -OR22'; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된 단당류, 또는 이당류, 또는 이의 유도체를 나타내거나;
R2는
Figure pct00019
Figure pct00020
및
Figure pct00021
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서,
R3'는 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); 또는 -C2-C6알칸디일(CO2H)를 나타내고;
R22'는 수소 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹이고, 이것은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일- C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록시, 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환되며;
R23 및 i는 상기 정의된 바와 같고;
R24, R25, R26, 및 R27은 상기 정의된 바와 같고;
R4'는 상기 R4로서 정의된 바와 같고; h는 상기 정의된 바와 같으며;
R6' 및 R7'는 상기 R6 및 R7로서 정의된 바와 같고;
R8'' 및 R8''는 상기 R8 및 R8'로서 정의된 바와 같고;
R9'는 상기 R9로서 정의된 바와 같고; R9''는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴을 나타낸다.
보다 바람직한 양태에서 본 발명의 화합물은
X가
Figure pct00022
이고;
여기서, R2가 -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된 단당류, 또는 이당류, 또는 이의 유도체를 나타내거나;
R2가
Figure pct00023
Figure pct00024
및
Figure pct00025
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, R23 및 i가 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 i가 3이며;
R22, 및 R23 내지 R27이 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R22가 수소 원자 또는 C1-C6알킬 그룹, 보다 바람직하게는 수소 원자인 것이다.
하나의 양태에서 R3은 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹, 또는 헤테로사이클로알킬 그룹이 아니다.
하나의 양태에서 R20 및 R21은 함께 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 형성하지 않는다.
하나의 양태에서 X는
Figure pct00026
가 아니다.
하나의 양태에서 R2는 -C3-C10-헤테로사이클릴이 아니다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 X가
Figure pct00027
, 보다 바람직하게는,
Figure pct00028
인 것이다. 이러한 양태에서 Y가 상기 정의된 옥스아미드 중의 하나인 것이 추가로 바람직하다.
추가의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 X가 -C(=O)OH 또는 카복실산의 적합한 염, 바람직하게는 유리 카복실산인 것이다.
추가의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 X가
Figure pct00029
인 것이다. 이러한 양태에서 g가 2인 것이 특히 바람직하다. 이러한 바람직한 양태의 또 다른 바람직한 양태는 R9가 C1-C6알킬, 즉, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 바람직하게는 메틸, 또는 아릴, 바람직하게는 페닐을 나타내고; 여기서, C1-C6알킬은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록시, C1-C6알콕시, 아릴, 아릴oxy, ―C(=O)-아릴, ―C(=O)C1-C6알콕시로 임의로 치환되며; 여기서, 아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 것이다. 이러한 양태에서 k는 바람직하게는 1 또는 2이고; 보다 바람직하게는 k는 1이다. 이 경우에 n이 0인 것이 바람직하다. 이러한 양태에서 Y가 상기 정의된 옥스아미드 중의 하나인 것이 추가로 바람직하다.
추가의 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 X가
Figure pct00030
인 것이다. 이러한 양태에서 하이드록시 그룹은 파라, 메타 또는 오르토 위치, 바람직하게는 파라 위치에 있을 수 있다. 이러한 양태에서 R5가 수소인 것이 또한 바람직하다. 이러한 양태에서 Y가 상기 정의된 옥스아미드 중의 하나인 것이 추가로 바람직하다.
또 다른 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 Y가 상기 정의된 옥스아미드 중의 하나인 것이다.
본 발명의 화합물은 X가
Figure pct00031
이고, 여기서 R2가 -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된 단당류, 또는 이당류, 또는 이의 유도체이거나; R2가
Figure pct00032
Figure pct00033
및
Figure pct00034
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, R22, R23 내지 R27 및 i가 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R22가 수소 원자 또는 C1-C6알킬 그룹, 보다 바람직하게는 수소 원자이고, 바람직하게는 i가 2 내지 4, 보다 바람직하게는 3이고, Y가 바람직하게는 상기 정의된 옥스아미드 중의 하나인 것이 추가로 바람직하다.
본 발명의 화합물은 X가
Figure pct00035
이고, 여기서, R2가 하이드록실 그룹, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C3-C10-헤테로사이클릴인 것이 추가로 바람직하다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 X가 C(=O)OH, 바람직하게는 유리 카복실산이고, Y가 바람직하게는 상기 정의된 옥스아미드 중의 하나인 것이다.
또 다른 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 다음의 화학식 V를 갖는 것이다:
[화학식 V]
Figure pct00036
위의 화학식 V에서,
R55는 -OH; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된 단당류, 또는 이당류, 또는 이의 유도체를 나타내고;
R22, R23 및 i는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R22는 수소 원자 또는 C1-C6알킬 그룹, 보다 바람직하게는 수소 원자이고 i는 바람직하게는 2 내지 4, 보다 바람직하게는 3이고;
Y는
Figure pct00037
(옥시아미드)
Figure pct00038
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고;
여기서, R40 내지 R50은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R40은 수소 원자 또는 C1-C6알킬 그룹, 보다 바람직하게는 수소 원자이고;
R57 및 R58은 수소이거나; 함께 5원 또는 6원 환, 바람직하게는 방향족 환을 형성하고, 이것은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
s는 0, 1 또는 2이고, 단, R57 및 R58이 함께 5원 또는 6원 환을 형성하는 경우 s는 0이며;
화학식 V에서 이중 결합은, R57 및 R58이 수소인 경우, 시스-배위의 이중 탄소-탄소 결합을 나타내거나, 이러한 이중 결합은 R57 및 R58에 의해 함께 형성된 5원 또는 6원 환의 일부이다.
추가의 가장 바람직한 양태에서 화학식 V의 화합물은
R55가 -OH 또는 -(OCH2-CH2)i-R23을 나타내고; i가 2 내지 4이고, 바람직하게는 i가 3이고; R23이 바람직하게는 OH이고;
Y가 옥스아미드, 카바미드 또는 카바메이트, 바람직하게는 C1-C6알킬 치환된 옥스아미드, 카바미드 또는 카바메이트이고;
R57 및 R58가 둘 다 H이거나, 함께 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 방향족 환을 형성하고, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 벤질 환을 형성하며;
s가 1이거나, R57 및 R58이 함께 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 방향족 환을 형성하는 경우 s가 0인 것이다.
본 발명의 가장 바람직한 특정 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이다:
Figure pct00039
Figure pct00040
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
상기 중에서, 다음 화학식 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다:
[화학식 VI]
Figure pct00041
본 발명의 화합물은 아래 실험 부분에서 입증된 바와 같이 심장 질환을 치료하는데 효과적이라는 이점을 갖는다. 이들은 동시에 약제학적 제형 및 이를 필요로 하는 대상체에의 투여를 위해 대사적으로 강력하다.
본원에 기재된 화합물은 표준 명명법을 사용하여 일반적으로 기재된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, 달리 명시되지 않는 한, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 모두가 포함되는 것으로 이해된다. 둘 이상의 비대칭 원소를 갖는 화합물은 또한 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 Z- 및 E- 형태로 발생할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한 화합물의 모든 이성체 형태가 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성체 형태로 존재하는 경우, 언급된 화합물은 어느 하나의 특정한 호변이성체에 제한되는것이 아니라, 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 언급된 화합물은 하나 이상의 원자가 동위원소, 즉, 동일한 원자 번호를 갖지만 질량 수가 상이한 원자로 대체된 화합물을 포함하는 것으로 추가로 의도된다. 일반적인 예를 들자면, 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다.
하나 이상의 입체 중심(들)을 갖는 본원에 제공된 화학식에 따르는 화합물은 적어도 50%의 에난티오머 과잉률을 갖는다. 예를 들면, 이러한 화합물은 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98%의 에난티오머 과잉률을 가질 수 있다. 화합물의 몇몇 양태는 적어도 99%의 에난티오머 과잉률을 갖는다. 단일 에난티오머(광학 활성 형태)는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 생합성, e.g. 변형된 CYP102(CYP BM-3)를 사용하여 또는 라세미체의 분할, e.g. 효소적 분할 또는 분할제의 존재하에서의 결정화, 또는, 예를 들면, 키랄 HPLC 컬럼을 사용한 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의한 분할에 의해 수득될 수 있음이 자명할 것이다.
특정 화합물은, 예를 들면, P, E, I, R1-R50, X-X81, 및 Y와 같은 변수를 포함하는 화학식을 사용하여 본원에 기재되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 화학식 내의 각각의 변수는 임의의 다른 변수와는 독립적으로 정의되며, 화학식에서 1번 이상 발생하는 임의의 변수는 각각의 발생시 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들면, 그룹이 0-2개의 R*로 치환된 것으로 나타내어진 경우, 그룹은 치환되지 않거나 2개 이하의 R* 그룹으로 치환될 수 있으며, R*는 각각의 발생시 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물, 즉, 생물학적 활성을 위해 분리되고, 특성화되며, 시험될 수 있는 화합물을 야기하는 경우에만 허용 가능하다.
본원에 개시된 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 과도한 독성 또는 발암성 없이, 바람직하게는 자극, 알레르기 반응, 또는 기타의 문제나 합병증 없이, 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 것으로 당업계에서 일반적으로 간주되는 산 또는 염기 염이다. 이러한 염은 아민과 같은 염기성 잔기의 광물 및 유기 산 염, 뿐만 아니라 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함한다.
적합한 약제학적 염은 염산, 인산, 브롬화수소산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 설팜산, 설파닐산, 포름산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 에탄 디설폰산, 2-하이드록시에틸-설폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코브산, 파모산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 하이드록시말레산, 요오드화수소산, 페닐아세트산, 알칸산, 예를 들면, 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH(여기서, n은 0 내지 6의 임의의 정수, 즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다) 등과 같은 산의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유사하게, 약제학적으로 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 당업계의 통상의 숙련가들은 본원에 제공된 화합물에 대한 추가의 약제학적으로 허용되는 염을 인지할 것이다. 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 염은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 간략하게, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 화학양론양의 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 배지의 사용이 바람직하다.
각각의 화학식 I의 화합물은 수화물, 용매화물 또는 비공유 착물로서 존재할 수 있지만 그렇지 않아도 된다는 것은 자명할 것이다. 또한, 다양한 결정형 및 다형체가 본원에 제공된 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 본 발명의 범위내에 든다.
"전구약물"은 본원에 제공된 화합물의 구조적 요건을 충분히 만족시키지 않을 수 있지만 대상체 또는 환자에게 투여 후 생체내에서 변형되어 본원에 제공된 화학식 I의 화합물을 생성하는 화합물이다. 예를 들면, 전구약물은 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 아실화 유도체일 수 있다. 전구약물은 하이드록시, 카복시, 아민 또는 설프하이드릴 그룹이, 포유동물 대상체에 투여되는 경우, 절단되어 각각 유리 하이드록시, 카복시, 아미노, 또는 설프하이드릴 그룹을 형성하는 임의의 그룹에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본원에 제공된 화합물 내의 알콜 및 아민 관능 그룹의 아세테이트, 포르메이트, 포스페이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 화합물의 전구약물은 개질물이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 생성하도록 하는 방식으로 화합물에 존재하는 관능 그룹을 개질시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 "치환체"는 관심 분자 내의 원자에 공유 결합된 분자 모이어티를 나타낸다. 예를 들면, "환 치환체"는 환 구성원인 원자, 바람직하게는 탄소 또는 질소 원자에 공유 결합되는 할로겐, 알킬 그룹, 할로알킬 그룹 또는 본원에 기재된 기타의 치환체와 같은 모이어티일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 치환체로부터의 선택으로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물, 즉, 분리되고, 특성화되며, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물을 초래함을 의미한다. 치환체가 옥소, 즉, =O인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 탄소 원자의 치환체인 옥소 그룹은 -CH-에서 -C(=O)-로의 전환 및 방향족성의 상실을 초래한다. 예를 들면 옥소로 치환된 피리딜 그룹은 치리돈이다.
표현 "임의로 선택된"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 각각의 치환체에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있는 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노산"은 하나 이상의 아미노 치환체, e.g. α-, β- 또는 γ-아미노, 지방족 카복실산의 유도체를 함유하는 임의의 유기 산을 나타낸다. 본원에서 사용되는 폴리펩타이드 표기, e.g. Xaa5, 즉, Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5(여기서, Xaa1 내지 Xaa5는 각각 독립적으로 정의된 바와 같은 아미노산으로부터 선택된다)에서, 표준 사용 및 협악에 따라 좌측 방향은 아미노 말단 방향이고 우측 방향은 카복시 말단 방향이다.
용어 "통상의 아미노산"은 20개의 자연 발생적 아미노산을 나타내며, 모든 입체이성체 동종체, 즉, 이의 D,L-, D- 및 L-아미노산을 포함한다. 이러한 통상의 아미노산은 본원에서 또한 이들의 통상의 3문자 또는 1문자 약어로 나타내어질 수 있으며 이들 약어는 통상의 용법에 따른다(참조; 예를 들면, Immunology―A Synthesis, 2nd Edition, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland Mass. (1991)).
용어 "비-통상의 아미노산"은 비자연적 아미노산 또는 화학적 아미노산 유사체, e.g. α,α-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 호모-아미노산, 데하이드로아미노산, 방향족 아미노산(페닐알라닌, 티로신 및 트립토판 이외), 및 오르토-, 메타- 또는 파라-아미노벤조산을 나타낸다. 비-통상의 아미노산은 또한 β-알라닌, γ-아미노 부티르산, 프레딩거 락탐(Freidinger lactam), 바이사이클릭 디펩타이드(BTD), 아미노-메틸 벤조산 및 그외의 당업계에 널리 알려진 것들과 같은 1,3 또는 더 큰 치환 패턴으로 분리된 아민 및 카복실 관능 그룹을 갖는 화합물을 포함한다. 스타틴-유사 동배체, 하이드록시에틸렌 동배체, 환원된 아미드 결합 동배체, 티오아미드 동배체, 우레아 동배체, 카바메이트 동배체, 티오에테르 동배체, 비닐 동배체 및 당업계에 공지된 기타의 아미드 결합 동배체가 또한 사용될 수 있다. 유사체 또는 비-통상의 아미노산의 사용은, 이들이 생리학적 조건하에서 분해에 대해 더욱 저항성이 있기 때문에, 첨가된 펩타이드의 안정성 및 생물학적 반감기를 향상시킬 수 있다. 당업계의 숙련가는 만들어질 수 있는 유사한 타입의 치환에 대해 알고 있을 것이다. 펩타이드에 대한 적합한 구성 블록으로서 사용될 수 있는 비-통상의 아미노산 및 이들의 표준 약어(괄호안에)의 비제한적인 목록은 다음과 같다: α-아미노부티르산 (Abu), L-N-메틸알라닌 (Nmala), α-아미노-α-메틸부티레이트 (Mgabu), L-N-메틸아르기닌 (Nmarg), 아미노사이클로프로판 (Cpro), L-N-메틸아스파라긴 (Nmasn), 카복실레이트 L-N-메틸아스파르트산 (Nmasp), 아니이노이소부티르산 (Aib), L-N-메틸시스테인 (Nmcys), 아미노노보닐 (Norb), L-N-메틸글루타민 (Nmgln), 카복실레이트 L-N-메틸글루탐산 (Nmglu), 사이클로헥실알라닌 (Chexa), L-N-메틸히스티딘 (Nmhis), 사이클로펜틸알라닌 (Cpen), L-N-메틸이소류신 (Nmile), L-N-메틸류신 (Nmleu), L-N-메틸리신 (Nmlys), L-N-메틸메티오닌 (Nmmet), L-N-메틸노르류신 (Nmnle), L-N-메틸노르발린 (Nmnva), L-N-메틸오르니틴 (Nmorn), L-N-메틸페닐알라닌 (Nmphe), L-N-메틸프롤린 (Nmpro), L-N-메틸세린 (Nmser), L-N-메틸트레오닌 (Nmthr), L-N-메틸트립토판 (Nmtrp), D-오르니틴 (Dorn), L-N-메틸티로신 (Nmtyr), L-N-메틸발린 (Nmval), L-N-메틸에틸글리신 (Nmetg), L-N-메틸-t-부틸글리신 (Nmtbug), L-노르류신 (NIe), L-노르발린 (Nva), α-메틸-아미노이소부티레이트 (Maib), α-메틸-γ-아미노부티레이트 (Mgabu), D-α-메틸알라닌 (Dmala), α-메틸사이클로헥실알라닌 (Mchexa), D-α-메틸아르기닌 (Dmarg), α-메틸사이클로펜틸알라닌 (Mcpen), D-α-메틸아스파라긴 (Dmasn), α-메틸-α-나프틸알라닌 (Manap), D-α-메틸아스파테이트 (Dmasp), α-메틸페니실라민 (Mpen), D-α-메틸시스테인 (Dmcys), N-(4-아미노부틸)글리신 (NgIu), D-α-메틸글루타민 (Dmgln), N-(2-아미노에틸)글리신 (Naeg), D-α-메틸히스티딘 (Dmhis), N-(3 -아미노프로필)글리신 (Norn), D-α-메틸이소류신 (Dmile), N-아미노-α-메틸부티레이트 (Nmaabu), D-α-메틸류신 (Dmleu), α-나프틸알라닌 (Anap), D-α-메틸리신 (Dmlys), N-벤질글리신 (Nphe), D-α-메틸메티오닌 (Dmmet), N-(2-카바밀에틸)글리신 (NgIn), D-α-메틸오르니틴 (Dmorn), N-(카바밀-메틸)글리신 (Nasn), D-α-메틸페닐알라닌 (Dmphe), N-(2-카복시에틸)글리신 (NgIu), D-α-메틸프롤린 (Dmpro), N-(카복시메틸)글리신 (Nasp), D-α-메틸세린 (Dmser), N-사이클로부틸글리신 (Ncbut), D-α-메틸트레오닌 (Dmthr), N-사이클로heptyl글리신 (Nchep), D-α-메틸트립토판 (Dmtrp), N-사이클로헥실글리신 (Nchex), D-α-메틸티로신 (Dmty), N-사이클로-데실글리신 (Ncdec), D-α-메틸발린 (Dmval), N-사이클로도데실글리신 (Ncdod), D-N-메틸알라닌 (Dnmala), N-사이클로옥틸글리신 (Ncoct), D-N-메틸아르기닌 (Dnmarg), N-사이클로프로필글리신 (Ncpro), D-N-메틸아스파라긴 (Dnmasn), N-사이클로운데실글리신 (Ncund), D-N-메틸아스파테이트 (Dnmasp), N-(2,2-디페닐에틸)글리신 (Nbhm), D-N-메틸시스테인 (Dnmcys), N-(3,3-디페닐프로필)글리신 (Nbhe), D-N-메틸글루타민 (Dnmgln), N-(3-구아니디노프로필)글리신 (Narg), D-N-메틸글루타메이트 (Dnmglu), N-(1-하이드록시에틸)글리신 (Ntbx), D-N-메틸히스티딘 (Dnmhis), N-(하이드록시에틸))글리신 (Nser), D-N-메틸이소류신 (Dnmile), N-(이미다졸릴-에틸))글리신 (Nhis), D-N-메틸류신 (Dnmleu), N-(3-인돌릴리에틸)글리신 (Nhtrp), D-N-메틸리신 (Dnnilys), N-메틸-γ-아미노부티레이트 (Nmgabu), N-메틸사이클로헥실알라닌 (Nmchexa), D-N-메틸메티오닌 (Dnmmet), D-N-메틸오르니틴 (Dnmorn), N-메틸사이클로펜틸알라닌 (Nmcpen), N-메틸글리신 (NaIa), D-N-메틸페닐알라닌 (Dnmphe), N-메틸아미노이소부티레이트 (Nmaib), D-N-메틸프롤린 (Dnmpro), N-(1-메틸프로필)글리신 (Nile), D-N-메틸세린 (Dnmser), N-(2-메틸프로필)글리신 (Nleu), D-N-메틸트레오닌 (Dnmthr), D-N-메틸트립토판 (Dnmtrp), N-(1-메틸에틸)글리신 (Nval), D-N-메틸티로신 (Dnmtyr), N-메틸라-나프틸알라닌 (Nmanap), D-N-메틸발린 (Dnmval), N-메틸페니실라민 (Nmpen), γ-아미노부티르산 (Gabu), N-(p-하이드록시페닐)글리신 (Nhtyr), L-/-부틸글리신 (Tbug), N-(티오메틸)글리신 (Ncys), L-에틸글리신 (Etg), 페니실라민 (Pen), L-호모페닐알라닌 (Hphe), L-α-메틸알라닌 (Mala), L-α-메틸아르기닌 (Marg), L-α-메틸아스파라긴 (Masn), L-α-메틸아스파테이트 (Masp), L-α-메틸-t-부틸글리신 (Mtbug), L-α-메틸시스테인 (Mcys), L-메틸에틸글리신 (Metg), L-α-메틸글루타민 (MgIn), L-α-메틸글루타메이트 (MgIu), L-α-메틸히스티딘 (Mhis), L-α-메틸호모페닐알라닌 (Mhphe), L-α-메틸이소류신 (Mile), N-(2-메틸티오에틸)글리신 (Nmet), L-α-메틸류신 (Mleu), L-α-메틸리신 (Mlys), L-α-메틸메티오닌 (Mmet), L-α-메틸노르류신 (MnIe), L-α-메틸노르발린 (Mnva), L-α-메틸오르니틴 (Morn), L-α-메틸페닐알라닌 (Mphe), L-α-메틸프롤린 (Mpro), L-α-메틸세린 (Mser), L-α-메틸트레오닌 (Mthr), L-α-메틸트립토판 (Mtrp), L-α-메틸티로신 (Mtyr), L-α-메틸발린 (Mval), L-N-메틸호모페닐알라닌 (Nmhphe), N-(N-(2,2-디페닐에틸)카바밀메틸)글리신 (Nnbhm), N-(N-(3,3-디페닐-프로필)-카바밀메틸)글리신 (Nnbhe), 1-카복시-1-(2,2-디페닐-에틸아미노)사이클로-프로판 (Nmbc), L-O-메틸 세린 (Omser), L-O-메틸 호모세린 (Omhser).
알킬이라는 표현은 1 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개 탄소 원자, e.g. n-옥틸 그룹, 특히 1 내지 6개, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 탄소 원자, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 또는 2,2-디메틸부틸을 함유하는 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다.
알케닐이라는 표현은 2 내지 21개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 즉, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 예를 들면 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 부테닐, 이소프레닐 또는 헥스-2-에닐 그룹, 또는 11 내지 21개 탄소 원자, 즉, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개 탄소 원자, 예를 들면, 단일불포화 지방산에서 발견되는 바와 같은 하나의 이중 결합에 의해 차단된 메틸렌 쇄를 포함하는 탄화수소 그룹 또는 메틸렌-차단된 폴리엔을 포함하는 탄화수소 그룹, e.g. 예를 들면, 다중불포화 지방산에서 발견되는 바와 같은 둘 이상의 구조 단위 -[CH=CH-CH2]-를 포함하는 탄화수소 그룹을 함유하는 적어도 부분 불포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 알케닐 그룹은 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 이중 결합(들)을 갖는다.
알키닐이라는 표현은 2 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개 탄소 원자, 특히 2 내지 6개, 즉, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 함유하는 적어도 부분 분포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 아세틸레닐, 또는 프로파르길 그룹을 나타낸다. 바람직하게는, 알키닐 그룹은 하나 또는 두 개의(특히 바람직하게는 하나의) 삼중 결합(들)을 갖는다.
게다가, 용어 알킬, 알케닐 및 알키닐은 하나 이상의 수소 원자(들)가, e.g. 할로겐 원자, 바람직하게는 F 또는 Cl로 대체된 그룹, 예를 들면, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타낸다.
헤테로알킬이라는 표현은 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 산소, 질소, 인, 붕소, 셀로늄, 규소 또는 황 원자로, 바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자로 대체된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 나타낸다. 헤테로알킬이라는 표현은 또한 카복실산 또는, 예를 들면, 아실, 아실-알킬, 알콕시-카보닐, 아실옥시, 아실옥시알킬, 카복시알킬아미드 또는 알콕시카보닐옥시와 같은 카복실산으로부터 유도된 그룹을 나타낼 수 있다.
바람직하게는, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황(특히 산소 및 질소)로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한다. 특히 바람직하게는, 헤테로알킬 그룹은 1 내지 6개, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황, 특히 산소 및 질소로부터 선택되는 1, 2 또는 3개, 특히 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유한다.
헤테로알킬 그룹의 예는 다음 화학식의 그룹이다: Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, 여기서, Ra는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 그룹이고; Rb는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 그룹이고; Rc는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 그룹이고; Rd는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 그룹이고, Ya는 직접 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌 그룹이고, 여기서, 각각의 헤테로알킬 그룹은 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하며 하나 이상의 수소 원자는 불소 또는 염소 원자로 대체될 수 있다.
헤테로알킬 그룹의 구체적인 예는 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 부톡시, 3급-부틸-옥시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, -CH2CH2OH, -CH2OH, 메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸, 메틸-아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸-아미노, 디에틸아미노, 이소-프로필-에틸아미노, 메틸아미노 메틸, 에틸-아미노 메틸, 디이소-프로필-아미노 에틸, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 에놀 에테르, 디메틸-아미노 메틸, 디메틸-아미노 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴옥시, 아세틸옥시, 메톡시카보닐, 에톡시-카보닐, 프로피오닐옥시, 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노, 카복시메틸, 카복시에틸 또는 카복시프로필, N-에틸-N-메틸-카바모일 또는 N-메틸-카바모일이다. 헤테로알킬 그룹의 추가의 예는 니트릴, 이소니트릴, 시아네이트, 티오-시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 및 알킬-니트릴 그룹이다.
알콕시라는 표현은 산소에 단일 결합된 알킬 그룹을 나타낸다.
알킬티오라는 표현은 황에 단일 결합된 알킬 그룹을 나타낸다.
사이클로알킬 및 카보사이클릭 환이라는 표현은 하나 이상의 환, 바람직하게는 1 또는 2개의 환을 함유하고, 3 내지 14개의 환 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개, 특히 3, 4, 5, 6 또는 7개의 환 탄소 원자를 함유하는 탄화수소의 포화 사이클릭 그룹, e.g. 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 스피로[4,5]데카닐, 노보닐, 사이클로헥실, 데칼리닐, 바이사이클로-[4.3.0]노닐, 테트랄린, 또는 사이클로펜틸사이클로헥실 그룹을 나타낸다. 사이클로알킬이라는 표현은 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 OH, =O, SH, NH2, =NH, N3 또는 NO2 그룹에 의해 대체된 그룹, 따라서, 예를 들면, 예를 들면, 사이클로헥사논, 2-사이클로헥세논 또는 사이클로펜타논과 같은 사이클릭 케톤을 추가로 나타낸다. 사이클로알킬 그룹의 추가의 구체적인 예는 사이클로-프로필, 사이클로-부틸, 사이클로펜틸, 스피로[4,5]데카닐, 노보닐, 사이클로-헥실, 사이클로-펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 데칼리닐, 바이사이클로-[4.3.0]노닐, 테트랄린, 사이클로펜틸사이클로헥실, 플루오로사이클로헥실 또는 사이클로헥스-2-에닐 그룹이다.
아릴이라는 표현은 6 내지 14개 환 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개, 특히 6개 환 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 환을 함유하는 방향족 그룹을 나타낸다.
헤테로아릴이라는 표현은 5 내지 14개 환 원자, 바람직하게는 5 내지 10개, 특히 5 또는 6개 환 원자를 함유하고 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 산소, 질소, 인 또는 황 원자, 바람직하게는 O, S 또는 N을 함유하는 하나 이상의 환을 함유하는 방향족 그룹을 나타낸다. 예는 피리딜 (e.g. 4-피리딜), 이미다졸릴 (e.g. 2-이미다졸릴), 페닐피롤릴 (e.g. 3-페닐피롤릴), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 푸라닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 피리미딜, 2,3'-비푸릴, 피라졸릴 (e.g. 3-피라졸릴) 및 이소퀴놀리닐 그룹이다. 헤테로사이클로알킬이라는 표현은 하나 이상의 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의) 환 탄소 원자가, 각각 독립적으로, 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자로(바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자로) 대체된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 헤테로-사이클로-알킬 그룹은 3 내지 10개(특히 3, 4, 5, 6 또는 7개의) 환 원자(바람직하게는 C, O, N 및 S으로부터 선택)를 함유하는 바람직하게는 1 또는 2개의 환(들)을 갖는다. 헤테로-사이클로-알킬이라는 표현은 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2 그룹에 의해 대체된 그룹을 추가로 나타낸다. 예는 피페리딜, 프롤리닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 우로트로피닐, 피롤리디닐, 테트라-하이드로-티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴 또는 2-피라졸리닐 그룹 및 또한 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드 및 사이클릭 무수물이다.
알킬사이클로알킬이라는 표현은 상기 정의에 따르는 사이클로알킬 및 또한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹 둘 다를 함유하는 그룹, 예를 들면 알킬-사이클로-알킬, 사이클로-알킬-알킬, 알킬사이클로알케닐, 알케닐사이클로알킬 및 알키닐-사이클로-알킬 그룹을 나타낸다. 알킬사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 3 내지 10개(특히 3, 4, 5, 6 또는 7개의) 환 탄소 원자, 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 갖는 1개 또는 2개의 환 시스템을 함유하는 사이클로-알킬 그룹을 함유한다. 아르알킬이라는 표현은 상기 정의에 따르는 아릴 및 또한 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및/또는 사이클로알킬 그룹 둘 다를 함유하는 그룹, 예를 들면, 아릴-알킬, 아릴알케닐, 아릴-알키닐, 아릴사이클로알킬, 아릴-사이클로-알케닐, 알킬아릴-사이클로알킬 및 알킬아릴사이클로알케닐 그룹을 나타낸다. 아르알킬의 구체적인 예는 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 스티렌, 벤질 클로라이드, o-플루오로톨루엔, 1H-인덴, 테트랄린, 디하이드로-나프탈렌, 인다논, 페닐사이클로펜틸, 쿠멘, 사이클로헥실페닐, 플루오렌 및 인단이다. 아르알킬 그룹은 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 1개 또는 2개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹 및/또는 5 또는 6개의 환 탄소 원자를 함유하는 사이클로-알킬 그룹을 함유하는 1개 또는 2개의 방향족 환 시스템(1 또는 2개의 환)을 함유한다.
헤테로알킬사이클로알킬이라는 표현은 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자로(바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자로) 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬사이클로-알킬 그룹을 나타낸다. 헤테로-알킬사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 3 내지 10개(특히 3, 4, 5, 6 또는 7개의) 환 원자, 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 그룹을 갖는 1 또는 2개의 환 시스템을 함유한다. 이러한 그룹의 예는 알킬-헤테로-사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알케닐, 알케닐-헤테로-사이클로-알킬, 알키닐헤테로사이클로알킬, 헤테로-알킬사이클로알킬, 헤테로-알킬-헤테로-사이클로알킬 및 헤테로-알킬헤테로사이클로알케닐이고, 사이클릭 그룹은 포화되거나 일-, 이- 또는 삼-불포화된다.
헤테로사이클릭 환이라는 표현은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹 뿐만 아니라 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹 또는 카보사이클릭 환을 나타내며, 여기서 하나 이상의 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의) 환 탄소 원자는, 각각 독립적으로, 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자, 바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자로 대체된다. 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 C, O, N 및 S로부터 선택되는 3 내지 10개, 특히 3, 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 함유하는 바람직하게는 1 또는 2개의 환(들)을 갖는다. 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티올라닐, 포스폴라닐, 실롤라닐, 아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 트리옥사닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 호모피페라지닐, 또는 우로트로피닐 그룹이다.
헤테로아르알킬이라는 표현은 하나 이상의 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의) 탄소 원자가, 각각 독립적으로, 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인, 붕소 또는 황 원자(바람직하게는 산소, 황 또는 질소)로 대체된 상기 정의된 바와 같은 아르알킬 그룹, 즉 상기 정의에 따르는 아릴 또는 헤테로아릴 각각, 및 또한 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 헤테로알킬 및/또는 사이클로알킬 및/또는 헤테로-사이클로-알킬 그룹 둘 다를 함유하는 그룹을 나타낸다. 헤테로-아르알킬 그룹은 바람직하게는 5 또는 6 내지 10개의 환 탄소 원자 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 하나 또는 두 개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 그룹 및/또는 5 또는 6개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 그룹(여기서, 이들 탄소 원자 중의 1, 2, 3 또는 4개는 산소, 황 또는 질소 원자로 대체된다)을 함유하는 하나 또는 두 개의 방향족 환 시스템(1 또는 2개의 환)을 함유한다.
예는 아릴헤테로알킬, 아릴-헤테로사이클로알킬, 아릴-헤테로-사이클로-알케닐, 아릴알킬-헤테로사이클로알킬, 아릴알케닐-헤테로-사이클로-알킬, 아릴알키닐헤테로사이클로알킬, 아릴알킬-헤테로-사이클로-알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로-아릴-알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로-아릴-헤테로-알킬, 헤테로-아릴-사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로-아릴-헤테로-사이클로알킬, 헤테로-아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로-아릴-알킬-사이클로알킬, 헤테로아릴알킬헤테로사이클로-알케닐, 헤테로-아릴-헤테로-알킬사이클로알킬, 헤테로아릴-헤테로-알킬-사이클로-알케닐 및 헤테로-아릴헤테로알킬헤테로-사이클로알킬 그룹이고, 사이클릭 그룹은 포화되거나 일-, 이- 또는 삼-치환된다. 구체적인 예는 테트라하이드로-이소-퀴놀리닐, 벤조일, 2- 또는 3-에틸-인돌릴, 4-메틸-피리디노, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 4-에톡시-페닐, 2-, 3- 또는 4-카복시-페닐알킬 그룹이다.
앞서 이미 명시한 바와 같이, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로-알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로-아르알킬이라는 표현은 또한 이러한 그룹들의 하나 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2 그룹으로 대체된 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 관용어 환은, 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬 그룹 또는 카보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환, 아릴 그룹, 및 헤테로아릴 그룹을 포함한다.
본원에서 사용되는 표현 "할로", "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 바람직하게는 불소 및/또는 염소를 의미한다.
본원에서 사용되는 표현 단- 또는 이당류, 및 이의 유도체는 단당류 또는 이당류의 그룹에 속하거나 이로부터 유도된 탄수화물 또는 당을 의미한다.
단당류, 이당류, 및 유도체의 예는 글루코스, 3-O-메틸-글루코스, 1-데옥시-글루코스, 6-데옥시-글루코스, 갈락토스, 만노스, 프럭토스, 크실로스, 리보스, 셀로비오스, 말토스, 락토스, 겐티오비오스, 사카로스, 트레할로스 및 만니톨, 소르비톨 및 리비톨을 포함한다. 바람직하게는, 당류는 D-형태 당류, e.g. D-글루코스, 3-O-메틸-D-글루코스, 1-데옥시-D-글루코스, 또는 6-데옥시-D-글루코스, D-갈락토스, D-만노스이다.
본원에 사용되는 바와 같이 길이 범위의 한계를 정의하는 문구, 예를 들면, e. g., "1 내지 5"는 1 내지 5의 임의의 정수, 즉, 1, 2, 3, 4 및 5를 의미한다. 즉, 명백히 언급된 두 개의 정수에 의해 정의되는 임의의 범위는 상기 한계를 정의하는 임의의 정수 및 상기 범위에 포함되는 임의의 정수를 포함하고 기술하는 것이다.
표현 "-C(=O)O-모티프"는 (i) 임의의 탄소 또는 헤테로 원자에 및 (ii) 수소 또는 임의의 다른 화학 원자에 부착될 수 있는 산소에 부착된 sp2-혼성화 카보닐 탄소를 포함하는 그룹을 명백히 정의하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 "카복실 그룹"은 "-C(=O)O-모티프"의 설명에서 회피되는데, 그 이유는 이것이 카복실산만을 기술하는 것으로 오인될 수 있기 때문이다.
용어 "알파 위치에(in alpha position)"는 직접 인접한 위치를 기술하기 위해 사용되는 반면 용어 "베타 위치에(in beta position)"는 하나의 추가의 원자 또는 그룹이 A와 B 사이에 편재되어 있음을 특징으로 하는 원자 또는 그룹 A 및 원자 또는 그룹 B의 이웃하는 위치를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 옥스아미드는 2개의 카보닐 탄소 및 두 개의 질소를 ㅍ포함하는 임의로 치환된 유기 화합물을 나타내며, 당해 화합물은 옥살산으로부터 유도된 임의로 치환된 디아미드이다.
당업계의 숙련가들은 본 발명의 화학식 I의 n-3 PUFA 유사체의 일부가 오메가-3(n-3) 다중불포화 지방산(PUFA)으로부터 시토크롬 P450 (CYP) 효소에 의해 생산되는 자연 발생적 에폭시 대사산물의 "생체동배체(bioisoster)"를 나타낸다는 것을 쉽게 인지할 것이다. 생체동배체는 원자 또는 원자의 그룹을 대안적인, 넓게 보면 유사한, 원자 또는 원자의 그룹으로 교체함으로써 모 화합물에 유사한 생물학적 특성을 갖는 신규한 화합물을 생성하는 화합물이다. 생체동배체화(bioisosterism)는, 예를 들면, 화합물의 목적하는 생물학적 또는 물리적 특성을 개선시키기 위해, e.g. 독성을 약독화시키고, 활성을 변경하고, 화합물의 약동학 및/또는 대사를 변화시키기 위해 약사에 의해 사용되어 왔다. 예를 들면, 화합물의 대사적 산화 부위에서 수소 원자를 불소로 대체하면 이러한 대사가 일어나는 것을 방지할 수 있다. 불소는 수소 원자와 크기가 유사하기 때문에 분자의 전반적인 토폴로지에 상당한 영향을 미치지 않아서, 목적하는 생물학적 활성은 영향을 받지 않는다. 그러나, 대사의 차단된 경로로, 상기 화합물은 더 긴 반감기를 가질 수 있다. 또 다른 예는 개선된 생체이용효율, 증진된 혈액-뇌 장벽 침투, 증가된 활성, 보다 양호한 화학적 안정성 및/또는 표적에 대한 선택성을 보여주는 유사체를 야기하는 카복실산 그룹의 생체동배체 대체이다(참조; e.g. the textbook "The practice of medicinal chemistry", edited by Camille Georges Wermuth, 3rd edition, Aca-demic Press, 2008, e.g. p. 303-310; Ballatore C. et al. "Carboxylic Acid (Bio)Isosteres in Drug Design", ChemMedChem 8, 385-395 (2013)). 또한, 생체동배체화는 또한 화합물의 "전구약물", 즉, 불활성(또는 덜 활성)인 형태로 대상체 또는 환자에게 초기에 투여된 다음 신체의 정상적인 대사 과정을 통해 이의 활성 형태로 생체내에서 변형되는 화합물을 제공하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 화합물과 지질 및/또는 당 단위의 접합은 모 화합물에 비해 증가된 약물 전달을 보여주는 유사체(전구약물)를 야기한다(참조; e.g. Wong A. and Toth I. "Lipid, Sugar and Liposaccharide Based Delivery Systems", Current Medicinal Chemistry 8, 1123-1136 (2001)).
본 발명의 화학식 I의 n-3 PUFA 유사체는 유기 합성 분야의 숙련가에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 알려져 있는 합성 방법, 또는 당업계의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같은 이의 변형을 사용하여 아래에 나타낸 일반적인 반응식에 따라 합성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 변수, e.g. n, k, R2(R2라고도 함), R6, R7, R8, R41, R42, R44 및 R45는 상기 정의된 의미를 갖는다. 출발 물질로서, 표준 상업적 등급의 출발 물질 시약이 추가의 정제 없이 사용될 수 있거나, 통상의 방법으로 이러한 물질로부터 쉽게 제조될 수 있다. 유기 합성 분야의 숙련가들은 출발 물질들 및 반응 조건들이 본 발명에 의해 포함되는 화합물을 제조하는데 사용되는 추가의 단계들을 포함하여 변화될 수 있음을 인지할 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I에 따르는 화합물을 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 개별적인 포괄 그룹의 바람직한 양태들을 임의의 가능한 방식으로 조합하는 것이 특히 바람직하다.
추가의 측면에서, 본 발명은 바람직하게는 심방 세동, 심실 부정맥, 및 심부전으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 심방 세동, 심실 부정맥, 심부전, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 부적응적 심장 비대, 및 심실 기외수축, 심실 빈맥, 악성 심실 빈맥, 심방 빈맥, 심방 조동 및 심방 세동을 포함한 심장 부정맥, 팽창성 심근증, 및 고혈압성 심장 질환, 바람직하게는 심방 세동, 심방 빈맥, 심실 부정맥, 심부전으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 바람직하게는 심방 세동, 심방 빈맥, 심실 부정맥 및 심부전으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 조성물은 경구, 국소, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 또는 비내, 바람직하게는 경구 또는 정맥내, 보다 바람직하게는 경구 투여된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 조성물이 스프레이, 에어로졸, 발포체, 흡입제, 분말, 정제, 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 차(tea), 시럽, 과립, 저작성 정제, 연고, 크림, 젤, 좌약, 로젠지, 리포솜 조성물 및 주사에 적합한 용액으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여형인 것이 추가로 바람직하다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및, 임의로, 하나 이상의 담체 성분, e.g. 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린, 미셀 또는 리포솜, 부형제 및/또는 보조제를 포함한다. 약제학적 조성물은, 예를 들면, 물, 완충액, 예를 들면, e.g., 중성 완충 염수 또는 인산염 완충 염수, 에탄올, 광유, 식물유, 디메틸설폭사이드, 탄수화물, 예를 들면, e.g., 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨, 단백질, 아주반트, 폴리펩타이드 또는 아미노산, 예를 들면, 글리신, 항산화제, 킬레이트화제, 예를 들면, EDTA 또는 글루타티온 및/또는 방부제 중의 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 게다가, 하나 이상의 다른 활성 성분이 본원에 제공된 약제학적 조성물에 포함될 수 있지만 필요한 것은 아니다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 유리하게는 항생제, 항진균제, 또는 항바이러스제, 항-히스타민, 비-스테로이드성 항염증 약물, 질환 변경 항-류마티스 약물, 자가면역 질환을 치료하기 위한 항염증 약물, 세포정지성 약물, 평활근 활성 조절 활성을 갖는 약물, 항고혈압 약물, 베타차단제, 항부정맥 약물, 심부전을 치료하는 약물, 항혈전 약물, 항혈소판 약물, 또는 상기의 혼합물과 조합하여 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물 및 항고혈압 약물, 베타차단제, 항부정맥 약물, 심부전을 치료하는 약물, 항혈전 약물, 항혈소판 약물, 항류마티스 약물, 및/또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 항염증 약물을 포함하는 그룹으로부터의 적어도 하나의 약물을 포함하는 병용 제제 또는 부분 키트(kit-of-parts)에 관한 것이다.
약제학적 조성물은, 예를 들면, 국소, e.g., 경피 또는 안구, 경구, 구강, 비강, 질, 직장 또는 비경구 투여를 포함한 임의의 적합한 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 비경구는 피하, 피내, 혈관내, 예를 들면, e.g., 정맥내, 근육내, 척수, 두개내, 척수강내, 안구내, 눈 주위, 안와내, 활액내 및 복강내 주사, 뿐만 아니라 임의의 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 특정 양태에서, 경구 사용에 적합한 형태의 조성물이 바람직하다. 이러한 형태는, 예를 들면, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시립 또는 엘릭시르를 포함한다. 다른 양태들 내에서, 본원에 제공된 조성물은 동결건조물로서 제형화될 수 있다. 국소 투여용 제형이, e.g., 화상 또는 가려움증과 같은 피부 병태의 치료에 있어서와 같은 특정 병태에 바람직할 수 있다.
경구 사용을 위해 의도된 조성물은 보기좋고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 방향제, 착색제 및/또는 방부제와 같은 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조를 위해 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 이들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 긴 시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이러한 조성물을 제조하는 방법은 알려져 있다(참조; 예를 들면, H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)).
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일 매질과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 함유한다. 이러한 부형제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검과 같은 현탁제; 및 자연-발생 인지질, 예를 들면, 레시틴, 알킬렌 산화물과 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 분산제 또는 습윤제를 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들면 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들면, 수크로스 도는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 낙화생유, 올리브유, 호마유 또는 코코넛유와 같은 식물유에, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 위에 기재된 것과 같은 감미제, 및/또는 방향제가 첨가될 수 있다. 이러한 현탁액은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 위에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 감미제, 방향제 및 착색제와 같은 추가의 부형제가 또한 존재할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 올리브유 또는 낙화생유와 같은 식물유, 액체 파라핀과 같은 광유, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 자연-발생 검, 대두 레시틴과 같은 자연-발생 인지질, 및 지방산과 헥시톨, 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트, 및 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 하나 이상의 감미제 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 하나 이상의 완화제, 보존제, 방향제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
화합물은 눈에서와 같이 피부 또는 점막에의 국소 적용과 같은 국부 또는 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 국소 투여용 제형은 전형적으로 추가의 임의 성분의 존재 또는 부재하에 활성제(들)와 조합된 국소 비히클을 포함한다. 적합한 국소 비히클 및 추가 성분들은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 비히클의 선택은 특정의 물리적 형태 및 전달 모드에 따라 좌우된다는 것은 자명할 것이다. 국소 비히클은 물; 유기 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 이소프로필 알콜과 같은 알콜 또는 글리세린; 부틸렌, 이소프렌 또는 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 라놀린과 같은 지방족 알콜; 물과 유기 용매의 혼합물 및 알콜 및 글리세린과 같은 유기 용매의 혼합물; 지방산, 광유와 같은 오일을 포함한 아실글리세롤, 및 천연 또는 합성 기원의 지방, 포스포글리세라이드, 스핑고리피드 및 왁스와 같은 지질계 물질; 콜라겐 및 젤라틴과 같은 단백질계 물질; 실리콘계 물질, 비휘발성 및 휘발성 둘 다; 및 마이크로스폰지 및 중합체 매트릭스와 같은 탄화수소계 물질을 포함한다. 조성물은 안정화제, 현탁제, 유화제, 점도 조절제, 겔화제, 방부제, 항산화제, 피부 침투 증강제, 보습제 및 서방출 물질과 같은 적용된 제형의 안정성 또는 효능을 개선시키는데 적용되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분의 예는 문헌[참조; Martindale--The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) and Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다. 제형은 마이크로캡슐, 예를 들면, 하이드록시-메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐, 리포솜, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
국소 제형은, 예를 들면, 고체, 페이스트, 크림, 발포체, 로션, 겔, 분말, 수성 액체, 에멀젼, 스프레이, 점안액 및 피부 패치를 포함한 다양한 물리적 형태로 제조될 수 있다. 이러한 형태의 물리적 외관 및 점도는 제형에 존재하는 유화제(들) 및 점도 조절제(들)의 존재 및 양에 의해 좌우될 수 있다. 고체는 일반적으로 단단하고 부을 수 없으며 흔히 바 또는 스틱으로, 또는 미립자 형태로 제형화되고; 고체는 불투명하거나 투명할 수 있으며, 임의로 용매, 유화제, 보습제, 피부 연화제, 향, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 증진시키는 기타의 활성 성분을 함유할 수 있다. 크림 및 로션은 종종 서로 유사하며, 주로 이의 점도에 있어서 상이하며; 로션과 크림 둘 다는 불투명, 반투명 또는 투명할 수 있고 종종 유화제, 용매, 및 점도 조절제, 뿐만 아니라 보습제, 피부 연화제, 향, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 증진시키는 기타의 활성 성분을 함유한다. 겔은 질거나 높은 점도에서 묽거나 낮은 점도에 이르는 광범위한 점도로 제조될 수 있다. 이러한 제형은, 로션 및 크림과 같이, 용매, 유화제, 보습제, 피부 연화제, 향, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 증진시키는 기타의 활성 성분을 또한 함유할 수 있다. 액체는 크림, 로션, 또는 겔보다 묽고, 종종 유화제를 함유하지 않는다. 액체 국소 제품은 종종 용매, 유화제, 보습제, 피부 연화제, 향, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 증진시키는 기타의 활성 성분을 함유한다.
국소 제형에서 사용하기 위한 적합한 유화제는 이온성 유화제, 세테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르와 같은 비이온성 유화제, PEG-40 스테아레이트, 세테아레트-12, 세테아레트-20, 세테아레트-30, 세테아레트 알콜, PEG-100 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 점도 조절제는 보호성 콜로이드 또는 비이온성 검, 예를 들면, 하이드록시에틸셀룰로스, 크산탄 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 미세결정성 왁스, 밀납, 파라핀, 및 세틸 팔미테이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 겔 조성물은 겔화제, 예를 들면, 키토산, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리쿼터늄, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카보머 또는 암모니아화 글리시르히지네이트의 첨가에 의해 형성될 수 있다. 적합한 계면활성제는 비이온성, 양쪽성, 이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우르아미드 DEA, 코카미드 DEA, 및 코카미드 MEA, 올레일 베타인, 코카미도프로필 포스파티딜 PG-디모늄 클로라이드, 및 암모늄 라우레트 설페이트 중의 하나 이상이 국소 제형 내에 사용될 수 있다.
적합한 방부제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 벤조산, 및 포름알데히드와 같은 항미생물제, 뿐만 아니라 비타민 E, 나트륨 아스코르베이트/아스코르브산 및 프로필 갈레이트와 같은 물리적 안정제 및 항산화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 보습제는 락트산 및 기타의 하이드록시 산 및 이의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 부틸렌 글리콜을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 피부 연화제는 라놀린 알콜, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 석유, 이소스테아릴 네오펜타노에이트 및 광유를 포함한다. 적합한 향 및 색은 FD&C 레드 No. 40 및 FD&C 옐로우 No. 5를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 국소 제형에 포함될 수 있는 기타의 적합한 추가 성분은 연마제, 흡수제, 고결-방지제, 소포제, 대전-방지제, 수렴제, 예를 들면, 하마 메리스(witch hazel), 알콜 및 허브 추출물, 예를 들면, 카모밀 추출물, 결합제/부형제, 완충제, 킬레이트화제, 필름 형성제, 컨디셔닝제, 추진제, 불투명화제, pH 조절제 및 보호제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
겔의 제형화를 위한 적합한 국소 비히클의 예는 하이드록시프로필셀룰로스 (2.1%); 70/30 이소프로필 알콜/water (90.9%); 프로필렌 글리콜 (5.1%); 및 폴리소르베이트 80 (1.9%)이다. 발포체로서의 제형화를 위한 적합한 국소 비히클의 예는 세틸 알콜 (1.1%); 스테아릴 알콜 (0.5%); 쿼터늄 52 (1.0%); 프로필렌 글리콜 (2.0%); 에탄올 95 PGF3 (61.05%); 탈이온수 (30.05%); P75 탄화수소 추진제 (4.30%)이다. 모든 퍼센트는 중량 기준이다.
국소 조성물에 대한 전형적인 전달 모드는 손가락을 사용한 도포; 천, 티슈, 면봉, 스틱 또는 브러쉬와 같은 물리적 도포기를 사용한 도포; 미스트, 에어로졸 또는 발포체 분무와 같은 분무; 적하 도포; 살포; 침지; 및 헹굼을 포함한다. 제어 방출 비히클이 또한 사용될 수 있으며, 조성물은 경피 패치로서 경피 투여를 위해 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸을 포함한 흡입 제형으로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 천식 또는 기타 호흡기 병태의 치료에 특히 유용하다. 흡입 제형의 경우, 본원에 제공된 화합물은 당업계의 숙련가들에게 공지된 임의의 흡입 방법을 통해 전달될 수 있다. 이러한 흡입 방법 및 장치는 CFC 또는 HFA와 같은 추진제 또는 생리학적으로 및 환경적으로 허용되는 추진제를 갖는 계량 흡입기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 기타의 적합한 장치는 호흡 작동 흡입기, 다용량 건조 분말 흡입기 및 에어로졸 분무기이다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 에어로졸 제형은 전형적으로 추진제, 계면활성제 및 공-용매를 포함하고 적합한 계량 밸브에 의해 밀폐되는 통상의 에어로졸 용기에 채워질 수 있다.
흡입 조성물은 분무 및 기관지내 사용에 적합한 활성 성분을 함유하는 액체 또는 분말상 조성물, 또는 계량 용량을 분배하는 에어로졸 단위를 통해 투여된 에어로졸 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 액체 조성물은 수성, 약제학적으로 허용되는 흡입 용매, e.g., 등장성 염수 또는 세균 발육 저지수(bacteriostatic water) 중의 활성 성분을 포함한다. 용액은 펌프 또는 스퀴즈-작동 분무 스프레이 분배기에 의해, 또는 필요한 투여량의 액체 조성물이 환자의 폐로 흡입되게 하거나 흡입될 수 있게 만드는 임의의 다른 통상의 수단에 의해 투여된다. 예를 들면, 비강 스프레이로서 또는 점비액으로서 투여하기에 적합한 담체가 액체인 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합한 제형 또는 조성물은 코로 들이쉬어 투여되는 방식으로, 즉, 코에 아주 가까이 배치된 분말의 용기로부터 비강을 통한 신속한 흡입에 의해 투여되는, 예를 들면, 20 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 조악한 분말을 포함한다. 적합한 분말 조성물은, 예시하자면, 락토스 또는 기관지내 투여를 위해 허용되는 기타의 불활성 분말과 완전히 서로 혼합된 활성 성분의 분말상 제제를 포함한다. 분말 조성물은 캡슐을 천공시켜 분말을 흡입에 적합한 일정한 스트림으로 분출시키는 장치로 환자에 의해 삽입될 수 있는 붕괴 가능한 캡슐에 매립되거나 에어로졸 분배기를 통해 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한, 예를 들면, 직장 투여를 위해 좌약 형태로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 이에 따라 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약제학적 조성물은 서방출 제형, 즉, 투여 후 모듈레이터(modulator)의 서방출을 초래하는 캡슐과 같은 제형으로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 일반적으로 널리 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있으며, 예를 들면, 경구, 직장 또는 피하 이식에 의해, 또는 목적하는 표적 부위에의 이식에 의해 투여된다. 이러한 제형 내에 사용하기 위한 담체는 생체적합성이며, 또한 생분해성일 수 있고; 바람직하게는 제형은 비교적 일정한 수준의 모듈레이터 방출을 제공한다. 서방출 제형 내에 함유된 모듈레이터의 양은, 예를 들면, 이식 부위, 방출의 속도 및 예상되는 지속시간 및 치료 또는 예방하고자 하는 병태의 성질에 따라 좌우된다.
심장 손상, 특히 심장 부정맥의 치료를 위해, 본 발명에 따르는 생물학적 활성 화합물의 용량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며 개별 요건에 따라 조절될 수 있다. 본 발명에 따르는 활성 화합물은 일반적으로 유효량으로, e.g., 치료학적 유효량으로 투여된다. 바람직한 용량은 1일당 체중 킬로그램당 약 0.1 mg 내지 약 140 mg, 1일당 환자당 약 0.5　mg 내지 약 7　g에 이른다. 1일 용량은 단일 용량으로서 또는 다중 용량으로서 투여될 수 있다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 모드에 따라 변할 것이다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도. 약물 조합, 즉, 환자를 치료하는데 사용되는 기타 약물, 및 치료를 겪는 특정 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 좌우된다는 것을 이해할 것이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 특정한 약리학적 특성을 가질 것이다. 이러한 특성은 위에 논의된 바람직한 경구 투여 형태가 생체내에서 치료학적 유효 수준의 화합물을 제공할 수 있도록 하는 경구 생체이용효율을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
심혈관 질환과 관련되고 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물로 치료될 수 있는 병태 및 질환의 예는 심방 세동, 심실 부정맥, 심부전, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 부적응 심장 비대, 및 심실 기외수축, 심실 빈맥, 악성 심실 빈맥, 심방 빈맥, 심방 조동 및 심방 세동을 포함한 심장 부정맥, 팽창성 심근증, 및 고혈압성 심장 질환을 포함하고, 바람직하게는 심방 세동, 심방 빈맥, 심실 부정맥, 심부전으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에 제공된 n-3 PUFA 유도체는 바람직하게는 환자, 예를 들면, 인간에게 경구 또는 비경구 투여되며, 환자의 적어도 하나의 체액 또는 조직 내에 존재한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 유효량으로 투여하는 단계를 포함하여, 심혈관 질환, 바람직하게는 위에 열거된 바와 같은 심혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 임의의 타입의 질병-변경 치료 및 대증 치료, 즉, 증상의 개시 후의 치료 둘 다를 포함하며, 이들 중 어느 하나는 예방을 위한 것일 수 있다. 그러나, 질병-변경 치료는 개시 후 증상의 중증도를 예방, 적어도 지연 또는 감소시키기 위해 증상의 개시 전의 투여를 포함할 수 있다. 또는, 질병-변경 치료는 또한 증상의 중증도 및/또는 지속기간을 감소시키기 위해 치료적일 수 있으며, 즉 증상의 개시 후의 치료일 수 있다. 증상의 개시 후의 치료는 또한 단순히 질환의 진행 중지(안정적 질환)을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 n-3 PUFA 유도체는 질환 및/또는 증상을 실제로 예방하기 위해 예방적으로, 즉, 질환 및/또는 증상의 개시 전에 투여되는 것이 이상적이지만 필수적인 것은 아니다. 본 발명의 맥락에서 용어 예방(prophylaxis) 및 예방적(prophylactic)은 단순히 본 발명의 화합물(들)이 증상의 개시 전에 투여됨을 기술하는 것으로 이해되어야 한다. 예방적 투여는 본원에 논의된 질환과 명백히 관련된 증상의 개시 전의 투여일 수 있다: 본원에 제공된 n-3 PUFA 유도체는, e.g., 남성 또는 여성이 본 발명의 n-3 PUFA 유도체 중의 하나로 치료될 수 있는 병태 또는 질환 중의 하나를 발병하는 경향을 나타낼 수 있는 특정 병태를 나타내는 경우 대상체에게 예방적으로 투여될 수 있다. 이러한 지시적 병태(indicative condition)는, e.g. 고혈압 또는 당뇨병이다. 이러한 예방적 치료를 1차 예방이라고 부른다. 또 다른 양태에서, 본원에 제공된 n-3 PUFA 유도체는 남성 또는 여성이 이전에 본 발명의 n-3 PUFA 유도체로 치료될 수 있는 병태 또는 질환을 앓았지만 지금은 어떠한 증상도 나타내지 않는 경우에 대상체에게 예방적으로 투여될 수 있다. 이러한 예방적 치료를 2차 예방이라고 부른다. 1차 또는 2차 예방의 목적으로 n-3 PUFA 유도체를 제공받은 환자는 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 간주된다. 환자는 본원에 기재된 바와 같은 투여량으로, 포유동물, 특히 인간, 길들여진 반려 동물, 예를 들면, 개, 고양이, 말, 및 가축, 예를 들면, 소, 돼지, 양을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
당업계의 숙련가들이 인지하는 바와 같이, 광범위하게 다양한 병태 및 질환이 본 발명의 n-3PUFA 유도체의 투여로부터 혜택을 받을 것이며, 이들 중에서 가장 눈에 띄는 것은 심혈관 질환이다.
본 발명에 따르는 n-3 PUFA 유사체의 활성은, 예를 들면, 적합한 시험관내 및/또는 생체내 검정으로 구할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 n-3 PUFA 유사체의 생물학적 활성은 당업계의 숙련가들에게 알려진 Kang 및 Leaf의 확립된 세포 모델(Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(21): p. 9886-90.)을 사용하여 구할 수 있다.
하기 도면 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 첨부된 청구항에 기재된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 실시예인 화합물 1 내지 5 (Comp-01 내지 Comp-05), 및 NRCM의 자발 박동을 감소시킬 가능성이 있는 다른 관련 구조 (Comp-06 내지 Comp-13)를 보여주는 컬럼 차트이다(추가의 상세에 대해서는 아래 실시예 2 참조).
도 2는 중간 정도의 심장 비대의 마우스 모델에서 심방 세동의 AF 부담 (A) 및 중증도 (B)를 개선시키는 화합물 2 (Comp-02), 17,18-EEQ의 합성 효능제로의 치료를 보여주는 컬럼 차트이다.
도 3은 심근 경색의 랫트 모델에서 심장 부정맥의 지속기간 (A) 및 중증도 (B)를 개선시키는 화합물 3 (Comp-03), 17,18-EEQ의 합성 효능제로의 치료를 보여주는 컬럼 차트이다.
도 4는 단리된 관류된 마우스 심장의 허혈후 기능 회복을 개선시키는 화합물 3 (Comp-03), 17,18-EEQ의 합성 효능제로의 치료를 보여주는 컬럼 차트이다.
도 5는 관련 유사체 (Comp-07, Comp-08 및 Comp-10)와 비교하여 본 발명의 화합물 (Comp-01 내지 Comp-03)에 의한 가용성 에폭사이드 가수분해효소(sEH)의 억제를 보여주는 컬럼 차트이다.
도 6은 Caco-2 세포에서 시험된 본 발명의 CYP-에이코사노이드 모든 부분의 대사적으로 강력한 유사체(Comp-01 내지 Comp-04)의 투과 가능성을 보여주는 컬럼 차트이다.
도 7은 막 인지질로의 본 발명의 화합물 (Comp-02 및 Comp-04) 및 다른 관련 화합물의 삽입에 대한 데이터를 요약한 표이다.
도 8은 100nM의 Comp-02의 연속 주입이 어떠한 뚜렷한 부작용을 유도하지 않았음을 보여준다. 전뇌허혈 후, 대조군 심장(n=5)의 수축성은 강하게 감소되었다.
도 9A 내지 9B는 Comp-02가 주요 심근세포에서 OGD-유도된 손상을 부분적으로 보호하였음을 보여준다. 도 9C는 Comp-02 및 17,18-EEQ에 의한 LDH-방출을 보여준다.
실시예 1 화합물의 합성
하기에서 본 발명의 선택된 화합물의 합성이 예시된다.
화합물 1(Comp-01)
화합물 1(Comp-01)의 합성은 화합물 3(Comp-03)의 합성과 유사하지만, 우레아-그룹이 특허 출원 제WO2010/081683호(실시예 13)에 기재된 합성 경로에 따라 도입되었다.
화합물 2(Comp-02)
합성의 요약
Figure pct00042
(2-메틸-2-부텐, 톨루엔, 화합물 9)
일반적인 방법
NMR 스펙트럼은 1HNMR의 경우 Bruker Avance 400 MHz 및 13CNMR의 경우 100 MHz에서 기록하였다. LCMS는 Shimadzu LCMS 2010 (컬럼: sepax ODS 50×2.0mm, 5um) 또는 ES (+) 이온화 모드로 작동하는 Agilent 1200 HPLC, 1956 MSD (컬럼: Shim-pack XR-ODS 30×3.0mm, 2.2um) 상에서 사중극 질량 분석계에서 취하였다. 크로마토그래피 정제는 100~200 메쉬 실리카겔을 사용한 섬광 크로마토그래피에 의해 이루어졌다. 무수 용매를 사용 전에 3A MS 컬럼으로 전처리하였다. 모든 상업적으로 이용 가능한 시약들은 달리 명시되지 않는 한 받은 대로 사용하였다.
화합물 2의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00043
Figure pct00044
500 mL THF 중의 메탄아민 (64.29 g, 952.17 mmol, 1.30 Eq)에 Et3N (75 g, 732.44 mmol)을 가하고, 용액을 -10℃에서 THF (1.5 L) 중의 화합물 1 (100.00 g, 732.44 mmol, 1.00 eq), Et3N (111 g, 1.1mol)에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 여과하고, 여액을 2N HCl (500 mL)로 세척하고, EA (300mL*4)로 추출하고, 농축시키고 실리카겔(PE:EA=3:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 2 (70.00 g, 533.82 mmol, 72.88% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
TLC 정보(PE:EtOAc = 2:1); Rf(Comp-02) = 0.39; LCMS: ET2662-1-P1A (M+H+): 131.7; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) 4.36~4.24 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.93~2.85 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.38~1.30 (t, J= 8 Hz, 3H)
화합물 4의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00045
Figure pct00046
무수 THF (50 mL) 중의 화합물 3 (47.50 g, 484.00 mmol, 1.00 eq.) 및 DIAD(107.66 g, 532.40 mmol, 1.10 eq.)의 용액을 무수 THF (100 mL) 중의 화합물 4 (78.33 g, 532.40 mmol, 1.10 eq.) 및 PPh3 (133.30 g, 508.20 mmol, 1.05 eq.)의 0℃ 용액에 캐뉼라를 통해 서서히 가하였다. 플라스크 및 캐뉼라를 추가분의 건조 THF (30 mL)로 세척하여 완전한 첨가를 보장하였다. 반응물을 25℃로 서서히 가온되도록 하고 18 시간 동안 교반하였다. 그후 H2O (1000 mL)를 가하고, EA (500 mL*2)로 추출하고, 농축시키고 실리카겔(PE:EA=0-10:1)로 정제하여 화합물 5 (42.5 g, 374.02 mmol, 77.28% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =5:1); Rf(Comp-03) = 0.2; Rf (Comp-05) = 0.5; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.86~7.79 (m, 2H), 7.72~7.67 (m, 2H), 3.73~3.66 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.27~2.20 (m, 2H), 1.95~1.91 (t, J = 4 Hz, 1H), 1.85~1.75 (m, 2H), 1.61~1.52 (m, 2H)
화합물 6의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00047
Figure pct00048
NIS (130.68 g, 580.83 mmol, 1.50 eq.)을 25℃에서 무수 THF (1600 mL) 중의 화합물 5 (88.00 g, 387.22 mmol, 1.00 eq.) 및 AgNO3 (16.44 g, 96.81 mmol, 0.25 eq.)의 용액에 한번에 가하였다. 반응 헤드 공간을 N2로 수세하고 반응 혼합물을 알루미늄 호일 랩으로 빛을 차단하고 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1000 mL)에 붓고, EA (600 mL*3)로 추출하고, 농축시키고 실리카(PE: EA=10:1 내지 2:1)로 정제하여 화합물 6 (118.6 g, 1.01 mol, 86.78% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =20:1); Rf(Comp-05) = 0.22; Rf (Cpd 6) = 0.21; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) 7.87~7.82 (m, 2H), 7.74~7.69 (m, 2H), 3.74~3.67 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.45~2.39 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.84~1.74 (m, 2H), 1.61~1.52 (m, 2H)
화합물 7의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00049
Figure pct00050
2-메틸부트-2-엔 (87.30 g, 1.24 mol, 2.80 eq.)을 THF (300 mL) 중의 BH3.Me2S (43.91 g, 577.94 mmol, 1.30 eq.)의 0℃ 용액에 30 분에 걸쳐 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 90 분 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, THF (900 mL) 중의 화합물 6 (157.00 g, 444.57 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 1 시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 첨가 완료시, 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 2 시간 후, 반응물을 0℃로 다시 냉각시켰으며, 빙 AcOH (260 mL)를 30 분에 걸쳐 서서히 가하고(주의: 가스 방출) 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (PE: EA=10:1)가 반응이 완료되었음을 나타내며, 혼합물을 물 (1 L)에 붓고, EA (300 mL*2)로 추출하고, 농축시키고 실리카겔(PE:EA= 0-10:1)로 정제하여 화합물 7 (135 g, 380.1 mmol, 85.50% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =10:1); Rf (Cpd 6) = 0.5; Rf (Cpd 7) = 0.55; 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) 7.88~7.80 (m, 2H), 7.75~7.67 (m, 2H), 6.24~6.11 (m, 2H), 3.74~3.66 (t, J = 8 Hz, 2H ), 2.24~2.15 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.78~1.67 (m, 2H), 1.55~1.44 (m, 2H)
화합물 8의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00051
Figure pct00052
N2H4.H2O (97.25 g, 1.94 mol, 5.00 eq.)를 0℃에서 무수 MeOH (2.00 L) 중의 화합물 7 (138.00 g, 388.55 mmol, 1.00 eq)의 용액에 가하고 25℃에서 18 시간 동안 교반하였으며, TLC (PE: EA=10:1)가 반응이 완료되었음을 나타내며, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (5000 mL)에 붓고 30 분 동안 교반하였다. 여과하고, 여과 케이크를 DCM (1 L*2)로 세척하고, 여액을 농축시켜 화합물 8 (162.00 g, 조악함)을 황색 오일로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =10:1); Rf (Cpd 7) = 0.5; Rf (Cpd 8) = 0; TLC 정보 (DCM: MeOH =10:1); Rf (Cpd 7) = 1; Rf (Cpd 8) = 0.2; 1H NMR: (CDCl3 , 400 MHz) 6.19~6.07 (m, 2H), 2.73~2.59 (m, 2H), 2.20~2.05 (m, 2H), 1.75~1.55 (m, 2H ), 1.51~1.36 (m, 4H)
화합물 9의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00053
Figure pct00054
무수 에탄올 (1.5 L) 중의 화합물 8 (92.00 g, 408.76 mmol, 1.00 eq), 화합물 2 (53.60 g, 408.76 mmol, 1.00 eq) 및 Et3N (49.64 g, 490.51 mmol, 1.20 eq)을 20 시간 동안 60℃에서 가열하였다. TLC (DCM:MeOH=10:1)가 반응이 완료되었음을 나타내며, 혼합물을 약 300 mL로 되도록 농축시켰다. 여과하고 농축시켜 화합물 9 (90 g, 232.16 mmol, 57% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
TLC 정보 (DCM: MeOH =10:1); Rf (Cpd 8) = 0.2; Rf (Cpd 9) = 0.5; 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) 7.57~7.37 (s, 2H), 6.25~6.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.18~6.11 (q, J = 8 Hz, 1H), 3.37-3.30 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.93~2.88 (d, J = 4 Hz, 3H), 2.21~2.13 (m, 2H), 1.66~1.56 (m, 2H ), 1.53~1.43 (m, 2H)
화합물 12의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00055
Figure pct00056
톨루엔 (75 mL) 중의 화합물 10 (25.00 g, 197.20 mmol, 1.00 eq.)을 톨루엔 (275mL) 중의 화합물 11 (27.02 g, 236.63 mmol, 1.20 eq.), In(OTf)3 (22.09 g, 39.44 mmol, 0.20 eq)의 용액에 20 분에 걸쳐 가하였다. 그후, 혼합물을 25℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카겔(PE: EA=20:1)로 정제하여 에틸 화합물 12 (35.00 g, 139.81 mmol, 70.90% 수율, 80% 순도)를 황색 오일로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =10:1); Rf (Cpd 11) = 0.21; Rf (Cpd 12) = 0.55; 1H NMR: (CDCl3 , 400 MHz) 5.86~5.72 (m, 1H), 5.03~5.86 (m, 2H), 4.24~4.17 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.07~4.01 (s, 2H), 3.54~3.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.09~1.98 (m, 2H), 1.68~1.55 (m, 2H ), 1.45~1.32 (m, 4H), 1.30~1.25 (t, J = 8 Hz, 3H)
화합물 13의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00057
Figure pct00058
THF (540 mL) 중의 9-BBN (17.53 g, 100.60 mmol, 2.40 eq)을 함유하는 오븐-건조된 플라스크에 0℃에서 THF (60 mL) 중의 화합물 12 (10.07 g, 50.30 mmol, 1.20 eq)의 용액을 가하였다. 25℃에서 16 시간 동안 교반한 후, Na2CO3의 수용액(아르곤 살포된 H2O로부터 제조된 200 mL의 2 M soln)을 가하였다. 2 시간 후, Pd(PPh3)2Cl2 (1.47 g, 2.10 mmol, 0.05 eq)를 가한 다음 THF (200 mL)에 용해된 화합물 9 (13.00 g, 41.92 mmol, 1.00 eq)를 가하였다. 생성된 적색 용액을 빛으로부터 차단하였다. 반응물을 50℃에서 5 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여준다. 25℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카겔(PE:EA= 10:1 내지 3:1)로 정제하여 화합물 13 (6.5 g, 16.06 mmol, 38.31% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =2:1); Rf (Cpd 12) = 0.3; Rf (Cpd 13) = 0.3; LCMS: ET2662-38-P1D (M+H+): 385.1; 1H NMR: (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.57~7.38 (s, 1H), 5.41~5.25 (m, 2H), 4.25~4.17 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.07~4.02 (s, 2H), 3.54~3.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.34~3.26 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.92~2.87 (d, J = 8 Hz, 3H), 2.08~1.94 (m, 4H ), 1.65~1.51 (m, 4H), 1.43~1.23 (m, 13H)
Comp-02 의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00059
Figure pct00060
THF (70.00 mL) 중의 화합물 13 (7.50 g, 19.51 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 0℃에서 H2O (40.00 mL) 중의 LiOH (934.31 mg, 39.02 mmol, 2.00 eq.)를 가한 다음 반응 혼합물을 0-25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여준다. 그후, H2O (60 mL)를 반응 혼합물에 가하고, 수성 상은 3 N HCl (10 mL)로 pH=3-4로 되도록 처리하고, EA (100 mL*3)로 추출하고, 건조시키고, 유기 상은 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 겔 상에서 컬럼에 의해 정제하여(PE: EA=5:1 내지 EA) Comp-02 (4.00 g, 10.72 mmol, 54.95% 수율, 95.51% 순도)를 제공하였다.
TLC 정보 (DCM: MeOH =10:1); Rf (Cpd 13) = 0.9; Rf(Comp-02) = 0.4; MS: ET2662-43-P1C (M+Na+): 379.2; 1H NMR (CDCl3 , 400 MHz) 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.40~5.32 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.59~3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35~3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92~2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.07~2.00 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.42~1.32 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.7, 160.7, 159.8, 130.5, 129.0, 72.0, 67.8, 39.7, 29.4, 29.3, 29.0, 29.0, 28.6, 27.1, 26.8, 26.7, 25.8
화합물 3(Comp-03)
합성의 요약
Figure pct00061
Figure pct00062
2-( 헥스 -5-인-1-일) 이소인돌린 -1,3- 디온(2)의 합성: 문헌 선례에 따라,1 무수 THF (30 mL) 중의 5-헥신-1-올 (1) (5 g, 1 equiv) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD, 10.5 g, 1.02 equiv)의 용액을 무수 THF (50 mL) 중의 프탈이미드 (7.5 g, 51 mmol) 및 트리페닐포스핀 (TPP, 13.4 g, 1 equiv)의 0℃ 용액에 캐뉼라를 통해 서서히 가하였다. 플라스크 및 캐뉼라를 추가분의 건조 THF (20 mL)로 세척하여 완전한 첨가를 보장하였다. 반응물을 밤새 실온으로 서서히 가온되도록 하였다. 총 18 시간 후, 모든 휘발물을 증발시키고 잔류물을 Teledyne Isco Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템(헥산, 2 분; 0-20% EtOAc/헥산, 12 분; 20% EtOAc/헥산, 6 분으로 용출된 80 g SiO2 컬럼)을 사용하여 정제하여 2 (8.3 g, 72%)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이의 스펙트럼 값은 보고된 바와 동일하였다.2
Figure pct00063
2-(6- 요오도헥스 -5-인-1-일) 이소인돌린 -1,3- 디온(3)의 합성: 문헌 선례에 따라,3 N-요오도석신이미드 (NIS, 7.4 g, 1.5 equiv)를 무수 THF (120 mL) 중의 알킨 2 (5.0 g, 22 mmol) 및 AgNO3 (0.93 mg, 0.25 equiv)의 rt 용액에 한번에 가하였다. 반응 헤드 공간을 아르곤으로 수세하고 반응 혼합물을 알루미늄 호일 랩으로 빛을 차단하였다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 H2O (200 mL)에 붓고 Et2O로 추출하였다 (2×50 mL). 에테르계 추출물을 염수(3×60 mL)로 세척하였다(주의: 2상 혼합물이 갈색으로 됨). 합한 수성 상을 Et2O (2×250 mL)로 재추출하였다. 합한 에테르계 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne Isco Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템 (헥산, 2 분; 0-40% EtOAc/헥산, 8 분; 40% EtOAc/헥산, 10 분; 40-100% EtOAc/헥산, 5 분; 100%, EtOAc, 3 분으로 용출된 80 g SiO2 컬럼)을 사용하여 정제하여 3 (97%)을 백색 고체로서 제공하였다, mp 132.5-132.7℃. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (ddd, J = 5.4, 3.0, 1.0 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 5.5, 3.0, 1.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.62, 134.14, 132.30, 123.44, 94.04, 37.60, 27.91, 25.89, 20.60, -6.27.
Figure pct00064
2-(6- 요오도헥스 -5( Z )-엔-1-일) 이소인돌린 -1,3- 디온(4)의 합성: 문헌 선례에 따라,4 순수 2-메틸-2-부텐 (4.2 mL, 2.8 equiv)을 THF (3 mL) 중의 BH3·Me2S (THF 중의 2.0 M, 9.2 mL, 1.3 equiv) 0℃ 용액에 5 분에 걸쳐 가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 90 분 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각시킨 후, THF (30 mL) 중의 요오도알킨 3 (5 g, 1 equiv)의 용액을 5 분에 걸쳐 서서히 가하였다. 첨가 완료시, 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 rt에서 교반하였다. 2 시간 후, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 빙 AcOH (8.5 mL)를 5 분에 걸쳐 서서히 가하였다(주의: 가스 방출). 밤새 (14 시간) 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석시킨 다음, 교반시킨 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL)에 주의해서 부었다. 2상 혼합물을 에테르 (2 × 40 mL)로 추출하고 합한 에테르계 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne Isco Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템 (0-20% EtOAc/헥산, 8 분; 20% EtOAc/헥산, 6 분으로 용출된 40 g SiO2 컬럼)을 사용하여 정제하여 4 및 보란 부산물의 혼합물(4.52 g)을 제공하였다. 후속 단계까지 추가의 정제를 연기하였다.
Figure pct00065
6- 요오도헥스 -5( Z )-엔-1- 아민(5)의 합성: 문헌 선례에 따라,5 H2O (15 mL) 중의 40% wt MeNH2를 무수 EtOH (20 mL) 중의 조악한 4 (4.52 g)의 rt 용액에 가하였다. 밤새 (18 시간) 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 Et2O (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 에테르계 추출물을 냉각 1N HCl 용액 (20 mL × 2)으로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 묽은 aq. NaOH를 사용하여 pH 8로 조절하였다. 용액을 Et2O (30 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조악한 5 (1.12 g)를 갈색 오일로서 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.29 - 6.08 (m, 2H), 2.71 (tt, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 2.16 (app q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.52 (m, 2H).
Figure pct00066
N 1 -(6- 요오도헥스 -5( Z )-엔-1-일)-N 2 - 메틸옥살아미드(7)의 합성: 문헌 선례에 따라,6 무수 에탄올 (10 mL) 중의 요오도알켄 5 (1.12 g, 4.98 mmol), 에틸 2-(메틸아미노)-2-옥소아세테이트 (6) (0.62 g, 1.2 equiv) 및 트리에틸아민 (0.83 mL, 1.2 equiv)의 용액을 60℃에서 가열하였다. 20 시간 후, 갈색 용액을 rt으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. Teledyne Isco Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템 (0-50% EtOAc/헥산, 10 분; 50% EtOAc/헥산, 10 분으로 용출된 25 g SiO2 컬럼)을 사용하여 잔류물을 정제하여 7 (0.93 g, 60%)을 백색 고체로서 제공하였다, 99.7-99.8℃. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (br s, 2H), 6.32 - 6.02 (m, 2H), 3.34 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.18 (dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.47, 159.70, 140.43, 83.07, 39.40, 34.11, 28.61, 26.15, 25.11.
Figure pct00067
에틸 2-( 옥트 -7-엔-1- 일옥시 )아세테이트(10)의 합성: 문헌 선례에 따라,7 순수 8 (1.92 g, 1.2 equiv)을 무수 톨루엔 (20 mL) 중의 In(OTf)3 (1.57 g, 20 mol%)의 rt 현탁액에 가하였다. 에틸 디아조아세테이트 (9) (1.60 g, 14 mmol)를 아르곤 대기하에 5 분에 걸쳐 서서히 가하여(주의: 발열성) 황색 용액을 제공하였다. 2일 후, 반응 혼합물 진공에서 농축시키고 잔류물을 Teledyne Isco Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템 (0-10% EtOAc/헥산, 5 분; 10% EtOAc/헥산, 8 분으로 용출된 25 g SiO2 컬럼)을 사용하여 정제하여 10 (2.72 g, 97%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.84 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.70, 138.99, 114.48, 71.97, 68.48, 60.86, 33.84, 29.55, 28.84, 25.63, 14.34.
Figure pct00068
에틸 2-((13-(2-( 메틸아미노 )-2- 옥소아세트아미도 ) 트리덱 -8( Z )-엔-1-일) 옥시 )아세테이트(11)의 합성: 에틸 2-(옥트-7-엔-1-일옥시)아세테이트 (10) (220 mg, 1.2 equiv)를 함유하는 오븐-건조된 플라스크에 9-BBN의 용액 (THF 중의 0.5 M, 2.4 equiv, 4.40 mL)을 가하였다. rt에서 3 시간 동안 교반한 후, Na2CO3의 수용액 (아르곤 살포된 H2O로부터 제조된 1.5 mL의 2 M soln)을 가하였다. 5 분 후, Pd(PPh3)2Cl2 (33 mg, 5 mol%)를 가한 다음 THF (4 mL)에 용해된 7 (284 mg, 0.92 mmol)을 가하였다. 생성된 적색 용액을 빛으로부터 차단하면서 또 다른 분획의 aq. Na2CO3 (0.5 mL의 2 M soln)를 가하였다. 반응을 rt에서 밤새 (14 시간) 지속한 다음 50℃에서 4 시간 동안 지속하였다. rt으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 Teledyne Isco Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템 (0-40% EtOAc/헥산, 6 분; 40% EtOAc/헥산, 8 분; 40-100% EtOAc/헥산, 4 분으로 용출된 24 g SiO2 컬럼)을 사용하여 정제하여 에테르 11 (330 mg, 90%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 분석 샘플을 분취용 TLC로 정제하여 11을 백색 저융점 고체로서 제공하였다.
TLC: 50% EtOAc/헥산, Rf ~ 0.49. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (br s, 2H), 5.42 - 5.26 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.15 - 1.91 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 12H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.62, 160.55, 159.66, 130.58, 128.86, 71.96, 68.64, 39.55, 29.61, 29.51, 29.30, 29.19, 27.20, 26.83, 26.67, 26.15, 25.93, 14.21.
Figure pct00069
2-((13-(2-( 메틸아미노 )-2- 옥소아세트아미도 ) 트리덱 -8( Z )-엔-1-일) 옥시 )아세트산(12)의 합성: THF (44 mL) 중의 11 (720 mg, 1.87 mmol)의 rt 용액에 LiOH (9 mL의 1.0 M aq. 용액)를 가하였다. 48 시간 후, 반응물을 4℃로 냉각시키고 aq. 2 N HCl을 사용하여 pH 4로 되도록 산성화시켰다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석시키고 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 프릿화 펀넬을 통해 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 Teledyne Isco Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템 (0-80% EtOAc/헥산, 15 분; 80% EtOAc/헥산, 5 분로 용출된 12 g SiO2 컬럼)을 사용하여 정제하여 12 (232 mg, 33%)를 백색 고체로서 제공하였다, mp 94.6-94.7℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.48 - 5.22 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 4H), 1.71- 1.48 (m, 4H), 1.45 - 1.18 (m, 10H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 176.96, 160.32, 160.12, 130.65, 129.99, 72.51, 69.84, 39.45, 29.82, 29.58, 29.15, 27.71, 27.38, 27.24, 27.08, 26.83, 25.84, 25.03.
Figure pct00070
Comp-03 의 합성: EDCI (275 mg, 1.3 equiv) 및 트리에틸렌글리콜 (1.5 mL, 10 equiv)의 혼합물을 고진공하에 90 분 동안 건조시켰다. 반응 플라스크를 아르곤으로 수세하고 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시킨 DMAP (175 mg, 1.3 equiv), 아세토니트릴 (50 mL), 및 산 12 (395 mg, 1.1 mmol)를 가하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고 1N HCl (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 수성 세척물을 EtOAc (20 mL × 2)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Teledyne Isco Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템 (0-80% EtOAc/헥산, 8 분; 80% EtOAc/헥산, 4 분; 80-100% EtOAc/헥산, 3 분; 100% EtOAc, 15 분; 10% MeOH/CH2Cl2, 5 분으로 용출된 12 g SiO2 컬럼)을 사용하여 정제하여 유사체 13 (174 mg, 32%)을 백색 고체로서 제공하였다, mp 65.3-65.8℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 2H), 5.41 - 5.27 (m, 2H), 4.33 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 3.61 (app t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, OH), 3.31 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.05 (dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.00 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.21 (m, 10H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.86, 160.83, 159.95, 130.76, 129.12, 72.76, 72.21, 70.77, 70.52, 69.19, 68.34, 63.84, 61.92, 39.78, 29.84, 29.73, 29.54, 29.42, 29.02, 27.44, 27.09, 26.92, 26.42, 26.15.
화합물 4(Comp-04)
화합물 4(Comp-04)의 합성은 화합물 2(Comp-02)의 합성과 유사하지만, 우레아-그룹이 특허 출원 제WO2010/081683호(실시예 6)에 기재된 합성 경로에 따라 도입되었다.
화합물 5(Comp-05)
합성의 요약
Figure pct00071
화합물 4-2의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00072
Figure pct00073
TEA (480 mL) 중의 Cpd.4-1 (30.0 g, 137 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 N2 하에 25℃에서 Cpd.1 (13.4 g, 137 mmol, 1.0 eq), CuI (522 mg, 2.74 mmol, 0.02 eq), Pd(PPh3)4 (1.58 g, 1.37 mmol, 0.01 eq)에 가하고 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.5)가 반응이 완료되었음을 나타낸다. 용액을 aq.NH4Cl (1.0 L)에 붓고, DCM (200 mL*5)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르: EtOAc (10:1, 1:1)로 용출되는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Cpd.4- 2 (21.0 g, 73% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-6-P1b1 400 MHz CDCl3 ; 7.30-7.24 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 4.19 (br, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 1H).
Cpd.4-3의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00074
Figure pct00075
MeOH (500 mL) 중의 Cpd.4-2 (21.0 g, 111 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 Pd/C (500 mg)에 가하고 25℃에서 50 psi의 H2 하에 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS (ET5008-10-P1A5, 생성물: RT = 1.10 분)가 반응이 완료되었음을 보여준다. 그후, 용액을 여과하고 농축시켜 Cpd.4-3 (17.0 g, 75% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-10-P1b1 400 MHz CDCl3; 7.08-7.03 (m, 2H), 6.78-6.69 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 4H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 1H).
Cpd.4-4의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00076
Figure pct00077
Con.H2SO4 (30.2 g, 308 mmol, 3.5 eq)를 0℃에서 N2 하에 H2O (500 mL) 중의 Cpd.4-3 (17.0 g, 88.0 mmol, 1.0 eq)에 가하였다. H2O (30.0 mL) 중의 NaNO2 (6.07 g, 88.0 mmol, 1.0 eq)의 용액을 0℃에서 상기 용액에 가하고 0℃에서 15 분s 동안 교반하였다. H2O (30.0 mL) 중의 KI (43.8 g, 264 mmol, 3.0 eq)의 용액을 0℃에서 가하고 생성된 현탁액을 25℃로 가온시키고 45 분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.9)가 반응이 완료되었음을 나타내었다. H2O (400 mL)를 가하고, EtOAc (350 mL*3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르: EtOAc (100:1, 10:1)로 용출되는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Cpd.4-4 (17.0 g, 57% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-22-P1b1 400 MHz CDCl3 ; 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 4H), 1.31-1.28 (m, 1H).
화합물 4-5'의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00078
Figure pct00079
톨루엔 (50.0 mL) 중의 BrCH2CO2tBu (7.70 g, 39.5 mmol, 1.2 eq) 및 Cpd.4-4 (10.0 g, 32.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 0℃에서 H2O (50.0 mL) 중의 Bu4NHSO4 (5.58 g, 16.4 mmol, 0.50 eq), KOH (33.0 g, 588 mmol, 17.9 eq)에 가한 다음 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1, Rf = 0.62)가 40% SM이 남아있음을 보여준다. H2O (200 mL)를 가하고, DCM (200 mL*2)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르: EtOAc (40:1)로 용출되는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Cpd.4- 5' (5.40 g, 37% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-26-P1b1 400 MHz CDCl3 ; 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 13H).
Cpd.4-6의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00080
Figure pct00081
Et3N (110 mL) 중의 Cpd.4-5' (5.40 g, 12.9 mmol, 1.0 eq) 및 Cpd.2 (2.18 g, 12.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 25℃에서 N2 하에 CuI (49.2 mg, 258 umol, 0.02 eq), PdCl2(PPh3)2 (181 mg, 258 umol, 0.02 eq)에 가하고, 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.3)가 반응이 완료되었음을 나타낸다. 그후, aq.NH4Cl (200 mL)을 가하고, EtOAc (200 mL*3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르: EtOAc (10:1, 1:1)로 용출되는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Cpd.4-6 (3.00 g, 48% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-32-P1b1 400 MHz CDCl3 ; 7.41-7.34 (m, 1H), 7.23-7.06 (m, 3H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (J = 8.0 Hz, 2H ), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.55-1.43 (m, 22H).
Cpd.4-7의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00082
Figure pct00083
MeOH (20.0 mL) 중의 Cpd.4-6 (3.00 g, 6.53 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 Pd/C(200 mg)에 가하고 H2의 50 psi 하에서 25℃에서 5 시간 동안 교반하였다. LC-MS (ET5008-33-P1A4, 생성물: RT = 1.04 분)가 반응이 완료되었음을 나타낸다. 그후, 용액을 여과하고 농축시켜 Cpd.4-7 (2.50 g, 75% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-33-P1b1 400 MHz CDCl3 ; 7.13 (s, 4H), 4.54 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 4H), 1.75-1.54 (m, 10H), 1.53-1.37 (m, 20H).
Cpd.4-10의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00084
Figure pct00085
50℃에서 Cpd.4-7 (1.00 g, 2.16 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 50℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS (ET5008-34-P1A4, 생성물: RT = 0.698 분)가 반응이 완료되었음을 보여준다. 혼합물을 농축시켜 조악한 Cpd.4-10 (800 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
Comp-05의 제조를 위한 일반적인 과정
Figure pct00086
Figure pct00087
EtOH (40.0 mL) 중의 Cpd.4-10 (800 mg, 2.33 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 25℃에서 Et3N (2.36 g, 23.3 mmol, 10.0 eq) 및 Cpd.R1 (611 mg, 4.66 mmol, 2.0 eq)에 가하였다. 그후 용액을 60℃에서 20 시간 동안 교반하였다. LC-MS (ET5008-35-P1A1, 생성물t: RT = 0.81 분)가 반응이 완료되었음을 보여준다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC (TFA 조건)로 정제하여 Comp- 05 (370 mg, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
HPLC 분리 방법:
Figure pct00088
1H NMR: ET5008-35-P1b1 400 MHz CDCl3 ; 10.46 (br, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H 2H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 3H ), 2.65-2.57 (m, 4H), 1.68-1.44 (m, 14H).
Comp-14 내지 Comp-34 화합물의 합성을 위해, 일반적인 구성 블럭을 사전에 합성하였다:
구성 블럭 1 (BB-1)
N'-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-N메틸에탄디아미드
단계 1:
PPh3 (140 g) 및 프탈이미드 (82.5 g)를 건조 THF (500.0 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 그후 건조 THF (100 mL) 중의 5-헥신-1-올 (50.0 g) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (110 mL)의 용액을 45 분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 r.t.에서 밤새 교반하였다.
THF를 가능한 한 진공에서 제거하였다. 잔류물을 PE/EtOAc = 9:1 (700 mL)에 현탁시키고 격렬하게 교반하였다. 용매를 침전된 OPPh3으로부터 경사 여과하였다. 이 공정 동안, 백색 니들(생성물)이 경사 여과된 용매 중에 형성되었으며, 이를 여과 제거하여 챙겨 두었다 (F1).
그후 OPPh3 침전물을 PE/EtOAc = 9:1로 수 회 추가로 세척하였다. 그후 모든 여액을 합하여 진공에서 증발시컸다 (F2). F1로부터의 니들을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고 1N NaOH (2 x 75 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO 2의 패치 (용출제 CH2Cl2)를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 유성 잔류물을 주말에 걸쳐 냉장고에서 정치시켰으며, 그후 백색 니들이 형성되었다. 혼합물을 PE로 희석시킨 다음 생성물을 여과 제거하고, PE로 세척하고 진공에서 건조시켜 F1을 백색 니들로서 수득하였다. 모액을 F2와 합하였다.
F2의 황색 오일을 EtOAc (400 mL)에 용해시키고 1N NaOH (3 x 150 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO 2 (용출제 CH2Cl2) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하여 증발시켰다. PE를 황색 유성 잔류물에 가하였으며, 그후 침전물이 형성되었다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 고체를 여과 제거하고 PE로 세척하여 F2를 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 증발시켰다. PE를 유성 잔류물에 가하였으며, 그후 침전물이 형성되었다. 혼합물을 2 시간 동안 냉장고에서 정치시킨 다음 침전물을 여과 제거하고, PE로 세척하고 진공에서 건조시켜 F3을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
2-(헥스-5-인-1-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (46.3 g), AgNO 3 (8.65 g) 및 NIS (68.8 g)를 1 L 플라스크에 배치하였다. 건조 THF (500 mL)를 가하고, 플라스크를 아르곤으로 수세하고, 알루미늄 호일로 감아서 반응물을 빛으로부터 차단하였다. 그후, 혼합물을 r.t.에서 16 시간 동안 Ar-대기 하에 교반하였다. LC/MS에 의한 조절이 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 형성된 침전물로부터 경사 여과하고, 물 (400 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (100 mL), sat. Na 2SO3 (3 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여 F1을 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 증발시키고 다시 EtOH로부터 재결정화하여 F2를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
2-메틸-2-부텐 (29.4 mL)을 BH 3*SMe2의 0℃ 냉각 용액 (THF 중의 2.00 M, 64.4 mL)에 적가하고 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 r.t.에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 THF (200 mL) 중의 2-(6-요오도헥스-5-인-1-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (17.5 g)의 0℃ 냉각 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 r.t.에서 1 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 출발 물질의 완전 소모를 보여 주었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 HOAc (30.0 mL)를 적가하고, 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
THF를 가능한 한 진공에서 제거하였다. 그후, 잔류물을 H2O (200 mL) 중의 NaOH (15.0 g)의 용액에 서서히 붓고 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 그대로 추가의 전환을 위해 사용하였다.
단계 4:
2-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (17.6 g, 조 IK-0353/4)을 MeOH (150 mL)에 용해시켰다. 하이드라진 수화물 (6.00 mL)을 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 16 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
MeOH를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (300 mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과 제거하고 CH2Cl2 (2x100 mL)로 세척하였다. 그후 합한 여액을 물(2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 그대로 추가의 전환을 위해 사용하였다.
단계 5:
에틸클로르포밀포메이트 (10.0 g)를 THF (50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (7.70 mL)을 적가하고 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그후, 메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 47.6 mL)을 적가하였다. 교반을 0℃에서 3 시간 동안 지속하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:3)에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
침전된 염을 여과 제거하고 여액을 증발시켰다. 그후, 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 흡수시키고, 1N HCl (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 갈색 오일로서 충분한 순도로 제공하였다.
단계 6:
(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-아민 (11.15 g)을 EtOH (200 mL)에 용해시켰다. 에틸 (메틸카바모일)포르메이트 (6.50 g) 및 NEt3 (8.26 mL)을 가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 불완전한 전환을 나타내었다. 추가의 (메틸카바모일)포르메이트 (1.00 g) 및 NEt3 (4.00 mL)을 가하고 교반을 50℃에서 24 시간 동안 지속하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
EtOH를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 -->CH2Cl2/MeOH = 50:1 --> CH2Cl2/MeOH = 20:1)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하여 증발시켰다. EtOAc (30 mL)를 부분 고체인 잔류물에 가하고, 초음파 처리하고, 주말에 걸쳐 냉장고에서 정치시켰다. 그후 침전물을 여과 제거하고, 약간 빙냉시킨 EtOAc로 세척하고 진공에서 건조시켰다.
수율: 10.3 g (67%) 담황색 고체.
구성 블럭 2 (BB-2)
N'-[4-(2-요오도페닐)부틸]-N메틸에탄디아미드
단계 1:
PPh3 (95.5 g), 프탈이미드 (56.1 g) 및 3-부텐-1-올 (25.0 g)을 건조 THF (250 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 그후 디이소프로필 아조디카복실레이트 (75.1 mL)를 20 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
THF를 가능한 한 진공에서 제거하였다. 유성 잔류물을 PE/EtOAc = 9:1 (400 mL)로 희석시키고 침전물이 발생할 때까지 격렬하게 교반하였다. 침전된 OPPh3을 여과 제거하고 PE/EtOAc = 9:1로 광범위하게 세척하였다. 합한 여액을 SiO 2의 패치를 통해 여과한 다음 증발시켰다. 잔류물을 PE (200 mL)로 희석시키고, 격렬하게 혼합하고 빙욕에 두었다. 그후, 침전된 생성물을 여과 제거하고 PE로 세척하여 생성물을 담황색 고체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 2:
2-(부트-3-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (22.1 g)을 Ar-대기 하에 1 L 플라스크에 배치하였다. 그후 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 273 mL)을 0℃에서 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 밤새 교반하였다. 그후, 물 (250 mL) 중의 Na2CO3 (48.4 g)의 용액을 가하고 교반을 r.t.에서 30 분 동안 지속하였다. 그후 2-요오도-페닐아민 (20.0 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (2.80 g)를 가하고 혼합물을 4 시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (300 mL)로 추출하고 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 6:4)로 정제하였다.
단계 3:
2-[4-(2-아미노페닐)부틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (22.0)을 아세톤 (100 mL)에 용해시켰다. 그후 물 (200 mL) 및 conc. H2SO4 (13.9 mL)을 가하고 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 물 (50 mL) 중의 NaNO2 (5.23 g)의 용액을 적가하고 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그후 물 (50 mL) 중의 KI (37.2 g)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 r.t.으로 가온시키고 20 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 sat. Na2SO3 (200 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:2)로 정제하였다.
단계 4:
2-[4-(2-요오도페닐)부틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (21.2 g)을 MeOH (300 mL)에 현탁시켰다. 하이드라진 수화물 (5.10 mL)을 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 3d 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
MeOH를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과 제거하고 CH2Cl2 (100 mL)로 세척하였다. 그후 합한 여액을 물 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL)로 재추출한 다음 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 황색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 5:
에틸클로르포밀포르메이트 (10.0 g)를 THF (50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (7.70 mL)을 적가하고 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그후, 메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 47.6 mL)을 적가하였다. 교반을 0℃에서 3 시간 동안 지속하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:3)에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
침전된 염을 여과 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 흡수시키고, 1N HCl (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 갈색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 6:
4-(2-요오도페닐)부탄-1-아민 (11.0 g, 조 IK-0355710)을 EtOH (100 mL)에 용해시켰다. 에틸 (메틸카바모일) 포르메이트 (5.76 g) 및 NEt3 (6.67 mL)을 가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 EtOH를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 SiO2 (CH2Cl2/MeOH = 98:2)의 패드를 통해 여과하였다. EtOAc로부터 재결정화에 의해 추가로 정제하였다.
수율: 7.76 g (54%) 베이지색 고체.
구성 블럭 4 (BB-4)
2-{[(8Z)-13-[(메틸카바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산
단계 1
NaH (광유 중의 60%, 771 mg)를 건조 THF (20.0 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 6-헵텐-1-올 (1.18 mL)을 가하였다. 교반을 0℃에서 30 분 동안 지속한 다음 THF (10.0 mL) 중의 브로모아세트산 (1.34 g)의 용액을 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 빙욕을 제거하고 15 분 동안 교반한 다음 혼합물을 1.5 시간 동안 70℃로 가열하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 1N NaOH (50 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층은 어떠한 생성물도 함유하지 않았으며 폐기하였다. 수성 층을 conc. HCl를 사용하여 주의해서 산성화시킨 다음 EtOAc (3 x 30 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 무색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 2
1,1'-카보닐디이미다졸 (15.6 g)을 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 그후, THF (20 mL) 중의 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세트산 (15.1 g)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 6 시간 동안 교반하였다. 그후, THF를 진공에서 제거하고 MeOH (200 mL)를 잔류물에 가하였다. 혼합물을 r.t.에서 3d 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 9:1)에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
MeOH를 진공에서 제거하였다. PE (200 mL)를 잔류물에 가하고 5 분 동안 격렬하게 교반하였다. 그후 용매를 증점성의 유성 잔류물로부터 경사 여과하고, 이를 PE (2 x 100 mL)로 추가로 세척한 다음 폐기하였다. 합한 PE 분획을 1N HCl (100 mL) 및 1N NaOH (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 무색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 3
메틸 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세테이트 (2.88 g)를 100 mL 플라스크에 배치하고 Ar 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 그후, 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 38.7 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 물 (30.0 mL) 중의 Na 2CO3 (6.84 g)의 용액을 가하고 교반을 r.t.에서 30 분 동안 지속하였다. 그후 N'-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (BB-1, 4.00 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (453 mg)를 가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 r.t.으로 냉각시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc 1:1)로 정제하였다.
단계 4
메틸 2-{[(8Z)-13-[(메틸카바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세테이트 (400 mg)를 MeOH (20.0 mL)에 현탁시켰다. NaOH (3N, 5.00 mL)를 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 15 분 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 1N HCl (30 mL)에 부었다. 침전된 생성물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켰다.
수율: 869 mg (86%) 베이지색 고체.
구성 블럭 6 (BB-6)
2-[3-(2-{4-[(메틸카바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산
단계 1:
NaH (광유 중의 60%, 15.2 g)를 건조 THF (250 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 알릴알콜 (11.8 mL)을 가하였다. 교반을 0℃에서 30 분 동안 지속한 다음 THF (50.0 mL) 중의 브로모아세트산 (26.3 g)의 용액을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 빙욕을 제거하고 15 분 동안 교반한 다음 혼합물을 3 시간 동안 70℃로 가열하고 r.t.에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 물 (250 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층은 어떠한 생성물도 함유하지 않았으며 폐기하였다. 수성 층을 conc. HCl를 사용하여 주의해서 산성화시킨 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 담갈색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 2:
1,1'-카보닐디이미다졸 (30.7 g)을 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 그후, 2-(프로프-2-엔-1-일옥시)아세트산 (조 IK-0352/9)을 적가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 7 시간 동안 교반하였다. 그후, THF를 진공에서 제거하고 MeOH (200 mL)를 잔류물에 가하였다. 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2)에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
MeOH를 진공에서 제거하였다. PE (200 mL)를 잔류물에 가하고 5 분 동안 격렬하게 교반하였다. 그후, 용매를 증점성의 유성 잔류물로부터 경사 여과하였으며, 이를 PE (2 x 100 mL)로 추가로 세척하였다. TLC에 의한 조절은 생성물의 대부분이 유성 잔류물에 남아 있음을 나타내었으며, 따라서 이를 MTBE (4 x 100 mL)로 세척하였다. PE 및 MTBE 층을 합하고 1N HCl (3 x 100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 담황색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 3:
메틸 2-(프로프-2-엔-1-일옥시)아세테이트 (1.30 g)를 100 mL 플라스크에 배치하고 Ar 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 그후, 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 25.0 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 물 (25.0 mL) 중의 Na 2CO3 (4.41 g)의 용액을 가하고 교반을 r.t.에서 30 분 동안 지속하였다. 그후, N'-[4-(2-요오도페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드 (BB-2, 3.00 g) 및 PdCl 2(PPh3)2 (292 mg)를 가하고 혼합물을 4 시간 동안 50℃로 가열한 다음 r.t.에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 불완전한 전환을 나타내었다. 추가의 메틸 2 -(프로프-2-엔-1-일옥시)아세테이트 (650 mg)를 Ar-대기하에 별도의 플라스크에 배치하였다. 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 12.5 mL)을 r.t.에서 가하고 혼합물을 r.t.에서 2 시간 동안 교반하였다. Na 2CO3의 sat. 용액 (10 mL)을 가하고 교반을 r.t.에서 30 분 동안 지속하였다. 그후, 혼합물을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 신선한 PdCl2(PPh3)2 (200 mg)를 가한 후, 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc 3:7)로 정제하였다.
단계 4:
메틸 2-[3-(2-{4-[(메틸카바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세테이트 (2.04 g)를 THF (30 mL)에 용해시켰다. NaOH (3N, 30 mL) 및 MeOH (20 mL)를 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 5 분 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 6N HCl로 산성화시키고 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상의 짧은 컬럼 (CH2Cl2/MeOH = 9:1)으로 정제하였다.
수율: 1.56 g (80%) 베이지색 고체.
구성 블럭 8 (BB-8)
N'-[(5Z)-13-하이드록시트리덱-5-엔-1-일]-N메틸에탄디아미드
단계 1:
6-헵텐-1-올 (3.00 g) 및 이미다졸 (3.57 g)을 DMF (20.0 mL)에 용해시켰다. TIPSCl (6.18 mL)를 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2)에 의한 조절은 거의 완전한 전환을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고 MTBE (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl (2 x 50 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 95:5)로 정제하였다.
단계 2:
(헵트-6-엔-1-일옥시)트리스(프로판-2-일)실란 (1.57 g)을 100 mL 플라스크에 배치하고 Ar 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 그후, 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 14.5 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 물 (15.00 mL) 중의 Na 2CO3 (2.56 g)의 용액을 가하고 교반을 r.t.에서 30 분 동안 지속하였다. 그후 N'-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (BB-1, 1.50 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (170 mg)를 가하고 혼합물을 2 시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 (PE/EtOAc = 4:6)의 패치를 통해 여과하였다. 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 그대로 추가의 전환을 위해 사용하였다.
단계 3:
(헵트-6-엔-1-일옥시)트리스(프로판-2-일)실란 (2.20 g, 조 IK -0357/16)을 THF (50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. TBAF*3H2O (2.29 g)를 가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1) 및 LC/MS에 의한 조절은 완전한 전환을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상의 짧은 컬럼(PE/EtOAc = 1:1 --> EtOAc)을 통해 통과시켰다.
수율: 1.11 g (77%) 베이지색 고체.
구성 블럭 9 (BB-9)
N'-{4-[2-(3-하이드록시프로필)페닐]부틸}-N메틸에탄디아미드
단계 1:
2-프로펜-1-올 (3.00 g) 및 이미다졸 (7.03 g)을 DMF (20.0 mL)에 용해시켰다. TIPSCl (14.4 mL)를 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2)에 의한 조절은 거의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고 MTBE (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl (2 x 50 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 95:5)로 정제하였다.
단계 2:
(프로프-2-엔-1-일옥시)트리스(프로판-2-일)실란 (1.33 g)을 100 mL 플라스크에 배치하고 Ar-대기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 그후, 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 14.2 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다.
그후, 물 (15.0 mL) 중의 Na 2CO3 (2.21 g)의 용액을 가하고 교반을 r.t.에서 30 분 동안 지속하였다. 그후, N'-[4-(2-요오도페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드 (1.50 g) 및 PdCl 2(PPh3)2 (146 mg)를 가하고 혼합물을 3 시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2의 짧은 컬럼 (PE/EtOAc 1:1)을 통해 통과시켰다. 그후 여전히 조악한 생성물을 그대로 추가의 전환을 위해 사용하였다.
단계 3:
N-메틸-N'-{4-[2-(3-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}프로필)페닐]부틸}에탄디아미드 (1.87 g, 조 IK-0357/17)를 THF (50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. TBAF*3H2O (1.97 g)를 가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 16 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상의 짧은 컬럼 (PE/EtOAc = 1:1 --> EtOAc)을 통해 통과시켰다.
수율: 911 mg (75%) 베이지색 고체.
구성 블럭 11 (BB-11)
N'-[(5Z)-13-(2-아미노에톡시)트리덱-5-엔-1-일]-N메틸에탄디아미드
단계 1:
NaH (광유 중의 60%, 7.71 g)를 건조 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 6-헵텐-1-올 (11.8 mL)을 가하였다. 교반을 0℃에서 30 분 동안 지속한 다음 THF (100 mL) 중의 브로모아세트산 (13.4 g)의 용액을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 빙욕을 제거하고 15 분 동안 교반한 다음 혼합물을 3 시간 동안 70℃로 가열하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 1N NaOH (300 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층은 어떠한 생성물도 함유하지 않았으며 폐기하였다. 수성 층을 conc. HCl을 사용하여 주의해서 산성화시킨 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na 2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 담갈색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 2:
1,1'-카보닐디이미다졸 (15.6 g)을 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 그후, THF (20 mL) 중의 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세트산 (15.1 g)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 6 시간 동안 교반하였다. 그후, THF를 진공에서 제거하고 MeOH (200 mL)를 잔류물에 가하였다. 혼합물을 r.t.에서 3d 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 9:1)에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
MeOH를 진공에서 제거하였다. PE (200 mL)를 잔류물에 가하고 5 분 동안 격렬하게 교반하였다. 그후, 용매를 증점성의 유성 잔류물로부터 경사 여과하였으며, 이를 PE (2 x 100 mL)로 추가로 세척한 다음 폐기하였다. 합한 PE 분획을 1N HCl (100 mL) 및 1N NaOH (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 무색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 3:
메틸 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세테이트 (5.00 g)를 CH 2Cl2 (100 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. DIBALH (CH2Cl2 중의 1.00 M, 61.7 mL)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 밤새 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2)에 의한 조절은 완전한 전환을 나타내었다.
반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 sat. 수성 Na 2SO4로 주의해서 켄칭시켰다. 그후, 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석시키고, 20 분 동안 격렬하게 교반한 다음 셀리트를 통해 여과하였다. 필터케이트를 CH2Cl2로 수회 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 농축시켜 생성물을 무색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 4:
PPh3 (7.17 g), 프탈이미드 (4.21 g) 및 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)에탄-1-올 (4.12 g)을 건조 THF (100 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 그후, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (5.79 mL)를 20 분의 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 밤새 교반하였다.
THF를 가능한 한 진공에서 제거하였다. 유성 잔류물을 PE/EtOAc = 9:1 (200 mL)로 희석시키고 침전물이 발생할 때까지 격렬하게 교반하였다. 침전된 OPPh3을 여과 제거하고 PE/EtOAc = 9:1로 광범위하게 세척하였다. 합한 여액을 SiO2의 패드 (용출제 PE/EtOAc = 9:1)를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:2)로 정제하였다.
단계 5:
2-[2-(헵트-6-엔-1-일옥시)에틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (2.22 g)을 100 mL 플라스크에 배치하고 Ar-대기 하에 0℃로 냉각시켰다. 그후, 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 19.3 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 물 (20.0 mL) 중의 Na2CO3 (3.42 g)의 용액을 가하고 교반을 r.t.에서 30 분 동안 지속하였다. 그후, N' -[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (BB-1, 2.00 g) 및 PdCl 2(PPh3)2 (226 mg)를 가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na 2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 4:6)로 정제하였다.
단계 6:
N'-[(5Z)-13-[2-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에톡시]트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (2.36 g)를 MeOH (100 mL)에 현탁시켰다. 하이드라진 수화물 (486 μL)을 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 16 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
MeOH를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 CH 2Cl2/MeOH 중의 7N NH3 = 9:1 (100 mL)에 현탁시키고 SiO2의 패치를 통해 여과하고 CH2Cl2/MeOH 중의 7N NH3 = 9:1 (300 mL)로 추가로 용출시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 조 생성물 1.68 g을 수득하였다. 60 mg을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH 중의 7N NH3 = 9:1)에 의해 정제하였다. 조 물질의 나머지는 그대로 추가의 전환을 위해 사용하였다.
수율: 41 mg (2%) 담황색 고체 (정제됨).
화합물 14(Comp-14)
N-메틸-N'-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메톡시]트리덱-5-엔-1-일] 에탄디아미드
단계 1
NaH (광유 중의 60%, 7.71 g)를 건조 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 6-헵텐-1-올 (11.8 mL)을 가하였다. 교반을 0℃에서 30 분 동안 지속한 다음 THF (100 mL) 중의 브로모아세트산 (13.4 g)의 용액을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 빙욕을 제거하고 15 분 동안 교반한 다음 혼합물을 3 시간 동안 70℃로 가열하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 1N NaOH (300 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층은 어떠한 생성물도 함유하지 않았으며 폐기하였다. 수성 층을 conc. HCl로 주의해서 산성화한 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na 2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 담갈색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
수율: 14.1 g (93%) 담갈색 오일
단계 2
2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세트산 (3.00 g) 및 SOCl 2 (15.00 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 70℃로 가열하였다. 그후, 과량의 SOCl2를 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로에탄 (15.0 ml)에 흡수시켰다. 그후, 암모니아를 5 분 동안 용액을 통해 서서히 버블링시켰다. 반응 혼합물 물 (50 mL)로 희석시키고 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 sat. NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 충분한 순도로 수득하였다. m = 2,16 g (y = 62%). TLC에서 IK-0367/1과 유사함
단계 3
2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세트아미드 (2,61 g)를 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시켰다. NEt3 (6,35 mL)을 가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (4 mL) 주의 POCl3 (1,54 mL)의 용액을 서서히 가하였다. 그후, 교반을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2)에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
sat. NaHCO3 (5.00 mL)을 0℃에서 가하고 그 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 r.t.으로 되도록 하고, 물 (15.0 mL)로 희석시키고 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 sat. NaHCO3 (10.0 mL) 및 염수 (10.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 SiO2의 패드 (용출제 CH2Cl2)를 통해 여과하였다. 증발 후 생성물을 무색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다. m = 2,08 g, y = 89 %.
단계 4
2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세토니트릴을 10 mL 플라스크에 배치하고 Ar-대기 하에 0℃로 냉각시켰다. 그후, 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 1,63 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 탈염수(degazed water) (1 mL) 중의 Na2CO3 (288 mg)의 용액을 가하고 교반을 r.t.에서 30 분 동안 지속하였다. 그후, N'-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (168 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (19 mg)를 가하고 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 물을 가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 혼합물을 분취용 TLC (DCM/MeOH 95/5)로 정제하였다. m = 70 mg, y = 38 %.
단계 5
N'-[(5Z)-13-(시아노메톡시)트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드, 나트륨 아지드 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 THF에 용해시키고 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다.
물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 혼합물을 HCl3N으로 산성화시켰다. 그후, 수성 층(산 pH)을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. m = 82 mg. 생성물을 분취용 TLC (DCM/MeOH 95/5)로 정제하였다.
수율: 8 mg (10 %), 백색 분말로서.
화합물 15(Comp-15)
N'-(4-{2-[3-(카바모일메톡시)프로필]페닐}부틸)-N-메틸에탄디아미드
250 mg (0.72 ol) 2-[3-(2-{4-[(메틸카바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-6) 및 164.1 mg (0.86 mmol) EDCI을 20 ml DCM에 용해시켰다. 36.5 mg (2.14 mmol, 5.35 ml) 암모니아 (THF 중의 0.4 M)를 가하고 혼합물을 주말에 걸쳐 rt에서 교반하였다.
혼합물을 50 ml 물에 붓고 DCM (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다.
수율: 50 mg (20%), 백색 고체.
화합물 16(Comp-16)
N-메틸-N'-[(5Z)-13-[(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시]트리덱-5-엔-1-일]에탄디아미드
단계 1:
NaH (광유 중의 60%, 7.71 g)를 건조 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 6-헵텐-1-올 (11.8 mL)을 가하였다. 교반을 0℃에서 30 분 동안 지속한 다음 THF (100 mL) 중의 브로모아세트산 (13.4 g)의 용액을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 빙욕을 제거하고 15 분 동안 교반한 다음 혼합물을 3 시간 동안 70℃로 가열하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 1N NaOH (300 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층은 어떠한 생성물도 함유하지 않았으며 폐기하였다. 수성 층을 conc. HCl로 주의해서 산성화시킨 다음 EtOAc (3 x 100 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na 2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 담갈색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 2:
1,1'-카보닐디이미다졸 (15.6 g)을 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 그후, THF (20 mL) 중의 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세트산 (15.1 g)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 6 시간 동안 교반하였다. 그후, THF를 진공에서 제거하고 MeOH (200 mL)를 잔류물에 가하였다. 혼합물을 r.t.에서 3d 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 9:1)에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. MeOH를 진공에서 제거하였다. PE (200 mL)를 잔류물에 가하고 5 분 동안 격렬하게 교반하였다. 그후, 용매를 증점성의 유성 잔류물로부터 경사 여과하였으며, 이를 PE (2 x 100 mL)로 추가로 세척한 다음 폐기하였다. 합한 PE 분획을 1N HCl (100 mL) 및 1N NaOH (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물을 무색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 3:
500 mg (2.68 mmol) 및 1.34 g (26.9 mmol, 1.30 ml) 하이드라진 수화물을 5 ml EtOH에 용해시키고 70℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다(-> 투명 용액).
-> LC/MS: GH-0513/1-1
-> TLC (EA/PE 1:1): 출발 물질의 완전 소모
혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다.
단계 4:
500 mg (2.68 mmol) 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세토하이드라지드 (GH-0513/1)를 3 ml AcOH에 용해시켰다. 3 ml 물에 용해된 653.3 mg (8.05 mmol) 칼륨 시아네이트를 가하고 혼합물을 rt에서 1.5 시간 동안 교반하였다(황색 용액). 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다.
단계 5:
유성 잔류물을 10 ml 2M NaOH에 용해시키고 2 시간 동안 환류되도록 가열하였다. -> LC/MS: GH-0515/1-2: 중간체 1의 완전 소모. 혼합물을 conc. HCl를 사용하여 산성화시키고 EA (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 건조될 때까지 농축시켰다. 조악한 고체를 ACN으로부터 재결정화하였다.
단계 6:
아르곤 대기 하에 2 ml 무수 THF에 용해된 92.0 mg (0.44 mmol) 3-[(헵트-6-엔-1-일옥시)메틸]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-5-온 (GH-0515/1)을 88.5 mg (0.73 mmol, 1.45 ml) 9BBN의 용액 (THF 중의 0.5M)에 가하고 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 1 ml 물 중의 153.8 mg (1.45 mmol) Na2CO3의 용액을 가하고 rt에서 15 분 동안 교반을 지속하였다. 그후, 2 ml THF 및 10.2 mg (14.5 μmol) PdCl 2(PPh3)2에 용해된 90.0 mg (0.29 mmol) N'-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-메틸에탄디아미드 (IK-0356/2)를 가하고 혼합물을 4 시간 동안 50℃로 가열하였다(황색 2상 혼합물).
-> LC/MS: GH-0516/1-1: 생성물이 검출되었다
유기 층을 피펫을 통해 분리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 섬광 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 20:1 → 9:1, 가능한 생성물의 Rf : 0.62)를 통해 정제하였다. CAN으로부터 재결정화하였다.
수율: 51 mg (0.13 mmol, 45 %).
화합물 17(Comp-17)
N-메틸-N'-[(5Z)-13-[(페닐카바모일)메톡시]트리덱-5-엔-1-일]에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50.0 mg, 140.3 μmol), 아닐린 (26 μl, 280.5 μmol), HBTU (53.4 mg, 140.3 μmol) 및 DMAP (1.7 mg, 14.0 μmol)를 G16 바이알에 배치하였다. DMF (2.00 ml) 및 NEt3 (78.0 μl, 561.1 μmol)을 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 16 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석시키고 Et 2O (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 sat. NaHCO3 (20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 동결건조시켰다.
수율: 52 mg (87%), 백색 고체.
화합물 18(Comp-18)
N-메틸-N'-[(5Z)-13-{[(옥산-4-일)카바모일]메톡시}트리덱-5-엔-1-일] 에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50.0 mg, 140.3 μmol), 4-아미노테트라하이드로피란 (29 μl, 280.5 μmol), HBTU (53.4 mg, 140.3 μmol) 및 DMAP (1.7 mg, 14.0 μmol)를 G16 바이알에 배치하였다. DMF (2.00 ml) 및 NEt3 (78.0 μl, 561.1 μmol)을 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 16 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석시키고 Et2O (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 sat. NaHCO3 (20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 동결건조시켰다.
수율 : m = 58 mg (94%) 백색 고체.
화합물 19(Comp-19)
N-메틸-N'-[(5Z)-13-{[(1,3-옥사졸-2-일)카바모일]메톡시}트리덱-5-엔-1-일]에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50.0 mg, 140.3 μmol), 1,3-옥사졸-2-아민 (24 mg, 280.5 μmol), HBTU (53.4 mg, 140.3 μmol) 및 DMAP (1.7 mg, 14.0 μmol)를 G16 바이알에 배치하였다. DMF (2.00 ml) 및 NEt 3 (78.0 μl, 561.1 μmol)을 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 16 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석시키고 Et 2O (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 sat. NaHCO3 (20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH =95:5)로 정제하였다.
수율: 11 mg (19%), 백색 고체.
화합물 20(Comp-20)
N'-[(5Z)-13-{[(4-메톡시페닐)카바모일]메톡시}트리덱-5-엔-1-일]-N메틸에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50.0 mg, 140.3 μmol), p-아니시딘 (35 mg, 280.5 μmol), HBTU (53.4 mg, 140.3 μmol) 및 DMAP (1.7 mg, 14.0 μmol)를 G16 바이알에 배치하였다. DMF (2.00 ml) 및 NEt3 (78.0 μl, 561.1 μmol)을 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 16 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석시키고 Et 2O (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 sat. NaHCO3 (20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH =98:2)로 정제하였다.
수율: 18 mg (28%), 베이지색 고체.
화합물 21(Comp-21)
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[(페닐카바모일)메톡시]프로필}페닐)부틸] 에탄디아미드
40 mg (0.11 mmol) 2-[3-(2-{4-[(메틸카바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-6), 26.3 mg (0.14 mmol) EDCI 및 11.7 mg (0.13 mmol, 11.5 μl) 아닐린을 3 ml DCM에 용해시키고 주말에 rt에서 교반하였다(투명 용액).
혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 pTLC (1 mm, DCM/MeOH 20:1, 가능한 생성물의 Rf : 0.54)를 통해 정제하였다.
수율: 24 mg (51%), 백색 고체.
화합물 22(Comp-22)
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]프로필}페닐)부틸] 에탄디아미드
50 mg (0.14 mmol) 2 -[3-(2-{4-[(메틸카바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-6), 32.8 mg (0.17 mmol) EDCI 및 20.3 mg (0.29 mmol, 23.4 μl) 피롤리딘을 3 ml DCM에 용해시키고 rt에서 1.5 시간 동안 교반하였다(투명 용액).
혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 pTLC (1 mm, DCM/MeOH 10:1, 가능한 생성물의 Rf : 0.46)를 통해 정제하였다.
수율: 20 mg (35%), 백색 고체.
화합물 23(Comp-23)
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]프로필}페닐)부틸] 에탄디아미드
50 mg (0.14 mmol) 2 -[3-(2-{4-[(메틸카바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-6, IK-0358/6), 32.8 mg (0.17 mmol) EDCI 및 24.9 mg (0.29 mmol, 24.9 μl) 모르폴린을 3 ml DCM에 용해시키고 rt에서 주말에 걸쳐 교반하였다(투명 용액).
혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 pTLC (1 mm, DCM/MeOH 10:1, 가능한 생성물의 Rf : 0.48)를 통해 정제하였다.
수율: 34 mg (58%), 백색 고체.
화합물 24(Comp-24)
N'-[(5Z)-13-{[(벤젠설포닐)카바모일]메톡시}트리덱-5-엔-1-일]-N메틸에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50.0 mg)을 THF (2.00 mL)에 용해시켰다. 1,1'-카보닐디이미다졸 (29.6 mg)을 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후 DBU (52.9 μl) 및 밴젠설폰아미드 (33.1 mg)를 가하고 교반을 r.t.에서 25 시간 동안 지속하였다. LC/MS에 의한 조절은 OMT-121을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고 CH 2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH =95:5)로 정제하였다.
수율: 44 mg (63%), 백색 고체.
화합물 25(Comp-25)
4-{2-[3-(2-{4-[(메틸카바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트아미도}벤조산
단계 1:
50 mg (0.14 mmol) 2 -[3-(2-{4-[(메틸카바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-6, IK-0358/6), 32.8 mg (0.17 mmol) EDCI 및 43.1 mg (0.29 mmol) 메틸 4-아미노벤조에이트를 3 ml DCM에 용해시키고 rt에서 1.5 시간 동안 교반하였다(투명 용액).
혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 pTLC (1 mm, EA/PE 4:1, 가능한 생성물의 Rf : 0.31)를 통해 정제하였다.
단계 2:
2 ml THF 중의 48 mg (0.10 mmol) N-메틸-N'-{4-[2-(3-{[(피리딘-2-일)카바모일]메톡시} 프로필)페닐]부틸}에탄디아미드 (GH-0498/1)의 용액에 0.5 ml 물에 용해된 16.7 mg (0.40 mmol) LiOH 일수화물을 가하고 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다(2상 혼합물).
혼합물을 1 N HCl 용액 (10 ml)에 붓고 DCM (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 건조될 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 pTLC (DCM/MeOH/FA 100:10:1, 가능한 생성물의 Rf : 0.43)를 통해 정제하였다.
수율: 10 mg (21%), 백색 고체.
화합물 26(Comp-26)
N'-[(5Z)-13-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)-2-옥소에톡시]트리덱-5-엔-1-일]-N메틸에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50 mg), DCC (34.7 mg), DMAP (22.3 mg) 및 2,4(3H,5H)-푸란디온 (15.4 mg)을 G16 바이알에 배치하였다. CH2Cl2 (3.00 mL)를 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 18 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고 CH 2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na 2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 9:1)로 정제하였다.
수율: 20 mg (33%), 베이지색 고체.
화합물 27(Comp-27)
N'-[4-(2-(3-[2-(하이드록시메틸) 페녹실]프로필)페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드
단계 1:
살리실알데히드 (2.00 g) 및 이미다졸 (2.79 g)을 DMF (20.0 mL)에 용해시켰다. TIPSCl (5.96 mL)를 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2d 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 95:5) 및 LC/MS에 의한 조절은 불완전 전환을 나타내었다. 추가의 TIPSCl (2.00 mL)를 가하고 교반을 60℃에서 3d 동안 지속하였다. TLC (PE/EtOAc = 95:5) 및 LC/MS에 의한 조절은 거의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고 MTBE (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N NaOH (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 95:5)로 정제하였다.
수율: 3.54 g (78%) 담황색 액체
단계 2:
2-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}벤즈알데히드 (3.54 g)를 EtOH (30.0 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (481 mg)를 가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 18 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2) 및 LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:2)로 정제하였다.
수율: 2.73g (77%) 황색 오일
단계 3:
(2-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}페닐)메탄올 (400 mg)을 무수 THF (15 mL)에 용해시켰다. NaH (광유 중의 60%, 85.6 mg)를 가하고 혼합물을 r.t.에서 15m분 동안 교반하였다. 그후, 알릴브로마이드 (309 μl)를 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 그대로 추가의 전환을 위해 사용하였다.
수율: 480 mg (조악한) 황색 오일
단계 4:
{2-[(프로프-2-엔-1-일옥시)메틸]페녹시}트리스(프로판-2-일)실란 (178 mg)을 10 mL 플라스크에 배치하고 Ar-대기 하에 0℃로 냉각시켰다. 그후, 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 1.38 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후, 물 (1.50 mL) 중의 Na2CO3 (147 mg)의 용액을 가하고 교반을 r.t.에서 30 분 동안 지속하였다. 그후 N'-[4-(2-요오도페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드 (BB-2, 100 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (9.7 mg)를 가하고 혼합물을 3 시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2의 짧은 컬럼 (PE/EtOAc 1:1)을 통해 통과시켰다. 그후, 여전히 조악한 생성물을 그대로 추가의 전환을 위해 사용하였다.
수율: 235 mg (조악한) 황색 오일.
단계 5:
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[(2-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}페닐)메톡시]프로필}페닐)부틸]에탄디아미드 (154 mg, 조 IK-0357/19)를 THF (5.00 mL)에 용해시켰다. TBAF*3H2O (87.0 mg)를 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 30 분 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)로 정제하였다.
수율: 75 mg (66%) 백색 고체.
화합물 28(Comp-28)
N'-[(5Z)-13-(2-벤젠설폰아미도에톡시)트리덱-5-엔-1-일]-N메틸에탄디아미드
N'-[(5Z)-13-(2-아미노에톡시)트리덱-5-엔-1-일]-N메틸에탄디아미드 (BB-11, 50.0 mg, 조 IK-0355/8)를 CH2Cl2 (3.00 mL)에 현탁시켰다. 벤젠설포닐 클로라이드 (37.5 μl) 및 NEt 3 (61.1 μl)을 가하고 반응 혼합물 r.t.에서 2 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 sat. NaHCO3 (20 mL)로 희석시킨 다음 CH 2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)로 정제하였다.
수율: 42 mg (60%), 백색 고체.
화합물 29(Comp-29)
N'-[(5Z)-13-(2-하이드록시페녹시)트리덱-5-엔-1-일]-N메틸에탄디아미드
단계 1:
N'-[(5Z)-13-하이드록시트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (BB-8, 400 mg)를 CH 2Cl2 (20 mL)에 현탁시켰다. PPh 3 (598 mg) 및 CBr4 (756 mg)를 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 1.5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1) 및 LC/MS에 의한 조절은 완전한 전환을 나타내었다.
반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)로 정제하였다.
단계 2:
N'-[(5Z)-13-브로모트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (50 mg), 피로카테콜 (76.2 mg) 및 K2CO3 (57.4 mg)을 G16 바이알에 배치하였다. DMF (3.00 mL)를 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석시키고 MTBE (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)로 정제하였다.
수율: 43 mg (80%), 백색 고체.
화합물 30(Comp-30)
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]프로필}페닐)부틸] 에탄디아미드
50 mg (0.14 mmol) 2 -[3-(2-{4-[(메틸카바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-8, IK-0358/6), 32.8 mg (0.17 mmol) EDCI 및 24.9 mg (0.29 mmol, 24.9 μl) 모르폴린을 3 ml DCM에 용해시키고 rt에서 주말에 걸쳐 교반하였다 (투명 용액).
혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 pTLC (1 mm, DCM/MeOH 10:1, 가능한 생성물의 Rf : 0.48)를 통해 정제하였다.
수율: 34 mg (58%), 백색 고체.
화합물 31(Comp-31)
N'-(4-{2-[3-(3-하이드록시페녹시)프로필]페닐}부틸)-N메틸에탄디아미드
단계 1:
N'-{4-[2-(3-하이드록시프로필)페닐]부틸}-N-메틸에탄디아미드 (BB-9, 400 mg)를 CH2Cl2 (20 mL)에 현탁시켰다. PPh3 (610 mg) 및 CBr4 (771 mg)를 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 30 분 동안 교반하였다. Control by TLC (PE/EtOAc = 1:1) 및 LC/MS에 의한 조절은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)로 정제하였다.
단계 2:
N'-{4-[2-(3-브로모프로필)페닐]부틸}-N-메틸에탄디아미드 (50 mg), 1,3-벤젠diol (77.5 mg) 및 K2CO3 (58.4 mg)을 G16 바이알에 배치하였다. DMF (3.00 mL)을 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석시키고 MTBE (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)로 정제하였다.
수율: 40 mg (74%), 백색 고체.
화합물 32(Comp-32)
N'-[(5Z)-13-(4-하이드록시페녹시)트리덱-5-엔-1-일]-N메틸에탄디아미드
단계 1:
N'-[(5Z)-13-하이드록시트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (BB-8, 400 mg)를 CH 2Cl2 (20 mL)에 현탁시켰다. PPh 3 (598 mg) 및 CBr4 (756 mg)를 가하고생성된 혼합물을 r.t.에서 1.5 시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1) 및 LC/MS에 의한 조절은 완전한 전환을 나타내었다.
반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)로 정제하였다.
단계 2:
N'-[(5Z)-13-브로모트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (50 mg), 하이드로퀴논 (76.2 mg) 및 K2CO3 (57.4 mg)을 G16 바이알에 배치하였다. DMF (3.00 mL)를 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석시키고 MTBE (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)로 정제하였다.
수율: 43 mg (80%), 백색 고체
화합물 33(Comp-33)
N'-(4-{2-[3-(4-하이드록시페녹시)프로필]페닐}부틸)-N메틸에탄디아미드
단계 1:
N'-{4-[2-(3-하이드록시프로필)페닐]부틸}-N-메틸에탄디아미드 (BB-9, 400 mg)를 CH2Cl2 (20 mL)에 현탁시켰다. PPh3 (610 mg) 및 CBr4 (771 mg)를 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 30 분 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1) 및 LC/MS에 의한 조절은 완전한 전환을 나타내었다.
반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)로 정제하였다.
단계 2:
N'-{4-[2-(3-브로모프로필)페닐]부틸}-N-메틸에탄디아미드 (50 mg), 하이드로퀴논 (77.5 mg) 및 K2CO3 (58.4 mg)을 G16 바이알에 배치하였다. DMF (3.00 mL)을 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석시키고 MTBE (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)로 정제하였다.
수율: 39 mg (72%), 백색 고체
화합물 34(Comp-34)
N'-[4-(2-{3-[(4-하이드록시페닐)메톡시]프로필}페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드
단계 1
4-하이드록시벤즈알데히드 (2.00 g) 및 이미다졸 (2.79 g)을 DMF (20.0 mL)에 용해시켰다. TIPSCl (5.96 mL)을 가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2d 동안 교반하였다.
TLC (PE/EtOAc = 95:5) 및 LC/MS에 의한 조절은 완전한 전환을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고 MTBE (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합하 유기 층을 1N NaOH (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 95:5)로 정제하였다.
수율: 3.94 g (86%) 담황색 오일
단계 2
4-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}벤즈알데히드 (3.94 g)를 EtOH (30.0 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (535mg)를 가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 18 시간 동안 교반하였다.
TLC (PE/EtOAc = 8:2) 및 LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:2)로 정제하였다.
단계 3
(4-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}페닐)메탄올 (300 mg)을 건조 THF (5.00 mL)에 용해시켰다. NaH (광유 중의 60%, 64.2 mg)를 가하고 혼합물을 r.t.에서 15 분 동안 교반하였다. 그후, 알릴브로마이드 (231 μl)를 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 2.5 시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 완전한 전환을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 그대로 추가의 전환을 위해 사용하였다.
수율: 372 mg (조악한) 황색 오일
단계 4
{4-[(프로프-2-엔-1-일옥시)메틸]페녹시}트리스(프로판-2-일)실란 (356 mg)을 10 mL 플라스크에 배치하고 Ar-대기 하에 0℃로 냉각시켰다. 그후, 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 3.33 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음 r.t.에서 2 시간 동안 교반하였다.
그후, 물 (3.00 mL) 중의 Na2CO3 (147 mg)의 용액을 가하고 교반을 r.t.에서 30 분 동안 지속하였다. 그후, N'-[4-(2-요오도페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드 (BB-2, 100 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (9.7 mg)를 가하고 혼합물을 2 시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석시키고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2의 짧은 컬럼 (PE/EtOAc 1:1)을 통해 통과시켰다. 그후, 여전히 조악한 생성물을 그대로 추가의 전환을 위해 사용하였다.
수율: 248 mg (조악한) 황색 오일.
단계 5
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[(4-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}페닐)메톡시]프로필}페닐)부틸]에탄-디아미드 (154 mg, 조 IK-0357/20)를 THF (5.00 mL)에 용해시켰다. TBAF*3H 2O (131 mg)를 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 30 분 교반하였다. LC/MS에 의한 조절은 완전한 전환을 나타내었다.
반응 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)로 정제하였다.
수율: 76 mg (68%), 백색 고체.
화합물 35(Comp-35)
N'-[(5Z)-13-[(메탄설포닐카바모일)메톡시]트리덱-5-엔-1-일]-N메틸에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50.0 mg)을 THF (2.00 mL)에 용해시켰다. 1,1'-카보닐디이미다졸 (25.0 mg)를 가하고 생성된 혼합물을 r.t.에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그후 DBU (50.0 μl) 및 메탄설폰아미드 (16.0 mg)를 가하고 교반을 r.t.에서 18 시간 동안 지속하였다. LC/MS에 의한 조절은 생성물을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고 CH 2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH =95:5)로 정제하였다.
수율: 27 mg (44%) 백색 고체
Comp-14 내지 Comp-34를 분석하는데 사용되는 분석 장치
분석용 LC/ESI-MS: Waters 2700 오토샘플러. Waters 1525 다중용매 전달 시스템. 5 μl 샘플 루프. 컬럼, Phenomenex Onyx Monolythic C18 50x2 mm, 스테인리스 강 2 ㎛ 프리필터. 용출제 A, H2O + 0.1% HCOOH; 용출제 B, MeCN. 구배, 3.80 분 내에 5% B 내지 100% B, 그후 0.20 분 동안 등용매, 그후 0.07 분 내에 다시 5% B로, 그후 0.23 분 동안 등용매; 유속, 0.6 ml/분 및 1.2 ml/분.
전기분무 소스를 갖는 Waters Micromass ZQ 4000 단일 사중극 질량 분석계. MS 방법, MS4_15minPM-80-800-35V; 양성/음성 이온 모드 스캐닝, 0.5 s에 m/z 80-800; 모세관 전압, 3.50 kV; 원뿔 전압, 50 V; 증배기 전압, 650 V; 소스 차단 및 탈용매화 가스 온도, 각각 120℃ 및 300℃. Waters 2487 Dual λ 흡광도 검출기, 254 nm로 설정됨. 소프트웨어, Waters Masslynx V 4.0.
전기분무 소스를 갖는 Waters Micromass LCZ Platform 4000 단일 사중극 질량 분석계. MS 방법, MS4_15minPM-80-800-35V; 양성/음성 이온 모드 스캐닝, 1 s에 m/z 80-800; 모세관 전압, 4.0 kV; 원뿔 전압, 30 V; 증배기 전압, 900 V; 소스 차단 및 탈용매화 가스 온도, 각각 120℃ 및 300℃. Waters 996 광다이오드 어레이 검출기, 200 내지 400 nm로 설정됨. 소프트웨어, Waters Masslynx V4.0.
실시예에 제공된 [M+H]+에 대한 값은 각각의 화합물에 대한 상응하는 LC/MS 크로마토그램 내에서 관찰된 값이다. 이러한 값은 모두 화합물의 양성자화시 계산된 정확한 질량에 비해 +/- 0.3 단위의 허용 차(tolerable margins) 내에서 관찰된다.
분취용 박층 크로마토그래피 (분취용 TLC): Merck PLC 플레이트, 실리카 겔 60 F254, 0.5 mm, 1.0 mm 또는 2.0 mm.
컬럼 크로마토그래피: Acros 실리카 겔 60A, 0.035-0.070 mm.
분취용 HPLC-MS: Waters 2767 오토샘플러, 분석용 펌프 헤드(100 μl)를 갖는 Waters 600 다중용매 전달 시스템; Waters 600 제어기; 분석용 펌프 헤드(500 μl)를 갖는 Waters 2525 이원 구배 모듈. 컬럼-희석시: 용매1, MeCN:H2O 70:30 (v/v), 용매2, MeCN:MeOH:DMF 80:15:5 (v/v/v); 유량, 5 mL/분. 10 mL 시린지 및 10 mL 샘플 루프를 갖는 오토샘플러 2767. 20 mL/분의 유량으로 사용되는 X-Terra RP18 가드 카트리지 5 ㎛, 19x10 mm를 갖는 Waters X-Terra RP18, 5 ㎛, 19x150 mm를 갖는 컬럼 6-위치 밸브 Flom 401; 25 mL/분의 유량으로 사용되는 SunFire RP18 가드 카트리지 5 ㎛, 19x10 mm를 갖는 Waters SunFire Prep OBD 5 ㎛, 30x50 mm; 50 mL/분의 유량으로 사용되는 Atlantis 가드 카트리지를 갖는 Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 ㎛, 30x50 mm; 20 mL/분의 유량으로 사용되는 X-Bridge RP18 가드 카트리지 5 ㎛, 19x10mm를 갖는 Waters X-Bridge Prep OBD 5 ㎛, 19x50 mm; 25 mL/분의 유량으로 사용되는 Atlantis 가드 카트리지를 갖는 Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 ㎛, 19x50 mm 및 20 mL/분의 유량으로 사용되는 Actus 가드 카트리지를 갖는 YMC-Actus Hydrosphere C18 5 ㎛, 20x50 mm. 용출제 A, 0.1% (v/v) HCO2H를 함유하는 H2O 또는 0.1% (v/v) NEt3을 함유하는 H2O; 용출제 B, MeCN. 샘플에 개별적으로 맞춘 상이한 선형 구배. 샘플에 따라 주입 용적, 9 mL. 구성 용매, MeOH-MeCN-H2O-HCO2H 80:15:4.95:0.05 (v/v/v/v). 구성 펌프, Waters 시약 매니저, 유량 0.5 mL/분. 전기분무 소스를 갖는 Waters ZQ 단일 사중극 질량 분석계. 양성 또는 음성 이온 모드 스캐닝, 1 s에 m/z 105-950; 모세관, 3.6 kV; 원뿔 전압, 45 V; 증배기 전압, 700 V; 프로브 및 탈용매화 가스 온도, 각각 120℃ 및 250℃. 질량 또는 UV-개시된 분획 수집을 갖는 Waters 분획 수집기 2767. Waters 2487 이중 λ 흡광도 검출기, 254 nm로 설정됨. 소프트웨어, Waters Masslynx V 4.0 SP4.
1H NMR 스펙트럼은 실온에서 Bruker Supraleitendes Fourier NMR 분광계, AvanceTM 300 MHz 상에 기록되었다. 화학적 이동 δ은 ppm로 보고된다. 특정 신호의 다중도 (일중선, 이중선, 삼중선, 사중선, 다중선)는 각각의 약어(각각, s, d, t, q, m)로 나타낸다. "br s"는 광역 일중선을 나타내고, "mC"는 중심 다중선을 나타낸다. 용매 잔류 신호가 표준으로서 사용되었다: δ(CDCl3) = 7.26, δ(d6-DMSO) = 2.50, δ(CD3OD) = 3.31, δ(d6-아세톤) = 2.05.
표 xxx: Comp-14 내지 Comp-34의 계산된 정확한 질량
Figure pct00089
실시예 2: NRCM에 대한 17,18- EEQ의 대사적으로 강력한 유사체의 항-부정맥 효과
재료 및 방법
시험된 모든 화합물의 구조가 도 1에 제공되어 있다. 화합물은 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성된 본 발명의 일부인 유사체(Comp-01 내지 Comp-05), 및 추가의 관련 화합물(Comp-06 내지 Comp-13)을 포함한다. 시험 화합물의 에탄올 중의 1000배 스톡 용액을 사용 전에 제조하였다.
CYP-에이코사노이드의 대사적으로 강력한 유사체의 생물학적 활성을 측정하기 위해 확립된 세포 모델을 사용하였다(Kang, J.X. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(21): p. 9886-90). 자발 박동 신생 랫트 심근세포(NRCM)가 시험-화합물의 항-부정맥 효과를 조사하기 위한 모델 시스템이다. 이들의 항-부정맥 가능성을 나타냄으로써, 시험 화합물은 이들 세포의 자발 박동률을 감소시키고 부정맥 물질에 반응하여 이들의 불규칙적 및 비동기적 수축을 방지한다.
NRCM의 분리 및 배양은 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다(Wallukat, G et al., J Clin Invest. 1999;103: 945-952; Falck, JR et al., J Med Chem . 2011 Jun 23;54(12):4109-18). 분리된 세포를 가습된 공기로 평형화된 2.5 ml의 Halle SM 20-I 배지 중에서 Falcon 플라스크의 바닥(12.5 cm2)에 단일층으로 배양하였다. 배지는 10% 열-불활성화된 FCS 및 2 μmol/l 플루오로-데옥시우리딘 (Serva, Heidelberg, Germany)을 함유하였으며, 후자는 비-근육 세포의 증식을 방지하기 위한 것이다. NRCM (2.4 x 106개 세포/플라스크)를 인큐베이터 중에서 37℃에서 배양하였다. 5 내지 7일 후, NRCM이 자발 박동 세포 클러스터를 형성하였다. 각 클러스터의 세포는 분당 120 내지 140 비트의 박동률과 동기성 수축을 나타내었다. 실험 당일에, 배양 배지를 2.0 ml의 신선한 혈청-함유 배지로 교체하였다. 네 시간의 배양 후 세포는 10 분 동안 31℃로 되었으며 박동을 CCD 카메라가 장착되고 IonOptix (소프트웨어: IonWizard6, IonOptix)에 결합된 도립 현미경 (Leica DM IRB)을 사용하여 기록하였다. 기저 속도를 결정하기 위해, 6 내지 8개의 개별 클러스터를 선택하고 수축의 횟수를 15 sec 동안 계수하였다. 그후, 시험하고자 하는 화합물을 배양물에 가하고 동일 클러스터의 박동률을 5 분 후 다시 모니터링하였다. 개별 클러스터의 기저 박동률과 화합물-유도된 박동률 간의 차이에 기초하여, 심장박동수 변동 효과(△박동 / 분)를 계산하고 평균+/-SE 값으로서 나타낸다. N은 적어도 세 개의 독립적인 NRCM 클러스터로부터, 일반적으로, 유래된 모니터링된 클러스터의 수를 나타낸다. 화합물의 스톡 용액을 에탄올 중에서 제조하고 NRCM에 20 nM 또는 30 nM의 최종 농도를 제공하도록 적용하였다 (화합물당 n=6). 비히클 대조군 (0.1%)은 기저 박동률에 대해 어떠한 효과도 나타내지 않았다.
결과
결과는 도 1에 나타내어져 있다. 자발 박동률을 감소시키는 17,18-EEQ 유사체의 포텐셜은 명백한 구조적 특징에 따라 -1.3 +/- 1.0 델타 bpm 내지 -38.0 +/-3.3 델타 bpm에 이르었다. 유리 카복실산 유도체는 카복시 그룹이 폴리알콕시알킬 또는 아미노산으로 에스테르화된 유사체보다 더 큰 감소를 나타내었다(Comp-10 vs. Comp-07 및 Comp-08 및 Comp-06 vs. Comp-09). 결과는 또한 활성의 상당한 손실 없이 11,12-위치의 이중 결합을 페닐 환으로 대체할 수 있음을 보여주었다(Comp-06 및 Comp-05). 그러나, 11,12-이중 결합을 14,15-위치로 이동시키는 것은 NRCM에 대한 부정적 심장박동수 변동 효과를 강하게 감소시켰다(Comp-06 vs. Comp-11). 게다가, 3-옥사 그룹을 함유하는 유사체는 박동률을 감소시키는 동등한 효능(Comp-06 vs. Comp-02 및 Comp-03 또는 Comp-10 vs. Comp-01) 또는 증가된 부정적 심장박동수 변동 효과(Comp-10 vs. Comp-04)를 나타내었다. 옥스아미드 그룹의 경우 시험관내 효능을 위해 필수적인 것으로 나타났는데, 그 이유는 옥스아미드 그룹의 두 개의 분해산물이 불활성이었기 때문이다(Comp-06 vs. Comp-12 및 Comp-13). 도 1에 계속해서 나타낸 바와 같이 3-옥사 및 옥스아미드 그룹 둘 다를 지닌 추가의 화합물은 우수한 활성을 나타내었다(Comp-14 내지 Comp-35).
실시예 3: 심방 세동에 대한 17,18- EEQ 효능제 Comp-02의 항-부정맥 효과
당해 실시예는 효능제 유도체 Comp-02가 심방 세동을 개선시킴을 보여준다.
재료 및 방법
연구 설계: 합성 17,18-EEQ-효능제의 생체내 효과에 대한 통찰을 위해, 심방 세동 연구를 문헌[참조; Westphal, C. et al., PLoS ONE. 2013, 8(8): e73490]에 기재된 바와 같이 수컷 Bl6 마우스에서 실시하였다. 간략하게는, 2주간 40 mg/kg/d의 비율로 피하 이식된 삼투성 미니펌프 (Alzet)를 통해 이소프로테레놀을 연속 주입함으로써 중간 정도의 심장 비대를 유도하였다. 2주의 치료 후, ECG 및 전기생리학적 데이터를 기록하였다. 프로그램화된 전기적 자극 (PES)을 디지털 전기생리학 랩 (EP Tracer; CardioTek)을 사용하여 우심방 또는 우심실에서 수행하여 불응기 및 부정맥 유도성(inducibility)을 결정하였다. 심방성 부정맥은 우심방 전기곡선도(electrogram)에서의 빠른 (>800 bpm) 전기적 활성, 정상적인 동박절(sinus rhythm)과는 다른 ECG P 파 및 심실의 후속적인 빠르지만 생리학적 활성화(정상적인 동박절과 유사한 ECG R 파 및 우심실 전기곡선도)로 정의되었다. 심방 세동은 우심방 전기곡선도에서의 빠르고 불규칙한 활성과 심실로의 불규칙한 전도 (R-R 간격의 높은 변동성)로서 정의되었다. 심실 부정맥은 심실 심근에서 비롯된 빠른 (>800 bpm) 활성(정상적인 동박절에 비해 ECG R 파의 형태 및 국소 우심실 전기곡선도에 있어서의 변화)으로 정의되었다. 이소플루란(2%, 360 ml/분 기류; Univentor 400 anesthesia unit)으로의 흡입 마취 동안, 동물의 체온을 항온성 블랭킷 제어 유닛(Hugo Sachs Elektronik, Harvard Apparatus)과 직장 온도 제어를 사용하여 37℃에서 일정하게 유지시켰다. 우측 경정맥의 준비 후, 2 French octapolar 전기-생리학 카테터 (CIB'ER mouse cath; NuMed)를 심방과 심실을 포함한 우측 심장에 배치하였다. PES를 심실 또는 심방 무반응(refractoriness)에 도달할 때까지 5 ms의 스텝으로 감소하는 연결 간격으로 전달되는 10 기저 자극 (S1)에 이은 3회 이하의 기외 자극 (S2-S4)의 트레인을 포함하는 표준화된 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 자극 과정은 각 동물에서 3가지 다른 기저 사이클 길이 (100 ms, 90 ms, 80 ms)에서 반복하였다. 유도성 부정맥의 발생 및 지속시간을 기록하였다. 심실에서 5회 연속 박동보다 긴 재현 가능한 부정맥 및 심방에서 350 ms보다 긴 에피소드를 갖는 자극 프로토콜 만을 양성(positive)으로 간주하였다. ''부정맥 유도성''은 적용된 전체 프로토콜 중의 유효(양성) 프로토콜의 백분율로서 계산하였다. 따라서, 개별 동물의 부정맥 유도성은 0, 33, 66 또는 100%의 값을 취할 수 있다. 통계적 평가를 위해, 주어진 그룹에서 개별 동물에 대해 수득된 데이터를 평균화하고 평균±SEM으로 나타낸다. 유도된 부정맥의 중증도를 스코어링하기 위해, 세 가지 반응 카테고리를 정의하였다: 지속적 (적어도 하나의 프로토콜에서 ≥10 연속 심실 기외수축, VES 또는 심방 세동 에피소드 ≥30 sec), 비-지속적 (적어도 하나의 프로토콜에서 <10 VES 또는 심방 세동 에피소드 <30 sec) 및 세 가지 프로토콜 모두에서 부정맥 없음. 데이터는 이러한 카테고리에 할당된 주어진 그룹에서의 동물의 백분율로서 제공된다.
결과
결과가 도 2에 나타내어져 있다. 합성 17,18-EEQ 효능제 (Comp. 02)의 농축괴 주사는 어떠한 명백한 부정적인 부작용을 유도하지 않았다. 프로그램화된 전기적 자극은 비히클-처리된 마우스의 대다수(n=12)에서 심방 세동을 유도하였다. 합성 17,18-EEQ-효능제 Comp-02 (2 mg/kg 체중)의 단일 i.v. 주사는 전체적으로 유도된 심방 세동 에피소드(심방 세동 부담)(n=14)의 총합을 상당히 감소시켰다; 도 2 A. 게다가, 유도된 심방 세동 에피소드의 중증도가 상당히 감소되었다. 특히, 지속적인 부정맥 에피소드의 유도성이 62%까지 상당히 감소되었다; 도 2 B.
실시예 4: 급성 심근 경색에서 자발적 심실 빈맥에 대한 17,18- EEQ 효능제의 항-부정맥 효과
당해 실시예는 효능제성 유사체 Comp-03이 심근 경색에 의해 유도되는 바와 같은 부정맥을 개선시킴을 보여준다.
재료 및 방법
연구 설계 : 합성 17,18-EEQ-효능제의 생체내 효과에 대한 통찰을 위해, 심근 경색 연구를 수컷 Wistar 랫트에서 실시하였다. 간략하게, 체중이 220-250 g인 랫트를 무작위화하여 심근 경색을 유도하기 10분 전에 Comp-03 (300 μl 0.9% NaCl 중의 100 ㎍)의 i.v. 농축괴 또는 비히클 대조군으로서 단지 300 μl 0.9% NaCl를 제공하였다. 안전한 농축된 적용을 위해, 동물을 이소플로란을 사용하여 가볍게 마취시켰다. 표면-ECG의 연속 모니터링을 시작하고(EPTracer, Netherlands) 연구 말기(심근 경색을 유도한지 45분 후)까지 유지하였다. 기저 ECG의 기록 후, 좌전하행 동맥(LAD)의 결찰에 의해 심근 경색을 유도하였다. 45분 후 심근 경색 동물을 희생시키고 장기를 적출하였다. 뇨, 혈액, 간, 신장 및 심장으로부터의 샘플을 추가의 분석을 위해 저장하였다.
부정맥 분석의 방법: 심실 빈맥 부담은 심실 심근에서 비롯된 모든 부정맥 사례의 총합으로서 계산되었으며, 심근 경색을 유도한지 첫 한 시간 내에 관찰되었다. 심실 부정맥의 빈도 뿐만 아니라 중증도를 정량하기 위해, 부정맥-중증도-스코어를 계산하였다. 이 스코어는 상이한 부정맥 사례의 수의 총합으로서 계산하였으며(PVC, 2행, 3행, VT < 1.5 sec, VT >= 1.5 sec), 각 클래스는 1-5의 증가하는 중증도 지수로 인수분해된다(e.g. PVC x 1, 2행 x 2, 3행 1.5 sec x3, VT>=1.5 sec x 5).
결과
결과는 도 3에 나타내어져 있다. 합성 17,18-EEQ 효능제(Comp-03)의 농축괴 주사는 어떠한 명백한 부정적인 부작용을 유도하지 않았다. 심실 부정맥은 관상 동맥 결찰 후 발생하였으며 단일 조기 심실 수축(PVC), 단기의 비지속적 심실 빈맥 (VT) 및 심실 빈맥/세동으로서 관찰되었다. 합성 17,18-EEQ-효능제로 처리된 랫트(n=10)는 대조군(n=9)에 비해 상당히 감소된 심실 빈맥 지속시간을 나타내었다; 도 3 a. 게다가, 부정맥 중증도 스코어가 상당히 감소되었다. 도 3 b.
실시예 5: 심장의 허혈/ 재관류 손상에서 17,18- EEQ의 심장보호 효과
당해 실시예는 효능제성 유사체 Comp-03이 정의된 기간의 허혈에 의해 유도되는 바와 같이 허혈후 회복을 개선시킴을 보여준다.
재료 및 방법:
연구 설계: 합성 17,18-EEQ-효능제의 심장보호 효과에 대한 통찰을 위해, 허혈-재관류 연구를 단리된 마우스 심장에서 실시하였다. 간략하게, 심장을 문헌[참조; Seubert et al., Circ Res. 2004;95:506-514]에 기재된 바와 같이 랑겐도르프(Langendorff) 모드로 관류시켰다. 심장을 10분간의 안정화 기간 동안 완충액으로 관류시킨 다음 효능제성 유사체 Comp-03 (1 μM) 또는 비히클로 10분 동안 관류시키고, 이어서 35분간 전뇌 비유동성 허혈에 적용한 다음 40분간 재관류시켰다. 허혈 및 재관류 동안 효능제성 유사체 Comp-03 또는 비히클의 주입을 일정하게 유지시켰다. 수축 기능의 회복을 허혈전 LVDP의 백분율로서 표현된 재관류 말기의 좌심실 발생 압력(LVDP)으로서 취하였다.
결과
결과는 도 4에 나타내어져 있다. 1 μM의 합성 17,18-EEQ 효능제(Comp-03)의 연속 주입은 어떠한 명백한 부작용을 유도하지 않았다. 35분 직후 좌심실 발생 압력(LVdP)으로서 표현된 대조군 심장(n=14)의 전뇌 허혈 수축성의 에피소드가 강하게 감소되었다가 재관류 단계에서 서서히 허혈전 값의 약 50%로 되었다. 합성 17,18-EEQ-효능제 Comp-03로 처리된 심장 (n=14)은 상당히 개선된 수축성 회복을 나타내었다.
실시예 6: 재조합 인간 가용성 에폭사이드 가수분해효소의 시험관내 억제
재료 및 방법
엄선된 화합물을 인간 가용성 에폭사이드 가수분해효소(sEH)를 억제시키는 능력에 대해 시험하였다. 대사적으로 강력한 17,18-EEQ 유사체 자체는 sEH에 의해 잘 대사되지 않지만 이 효소의 억제제로서 작용할 수 있다. 간략하게, 검정은 기질로서 50 μM 14,15-EET를 함유하는 최종 100 μl 용적의 인산칼륨 완충액 (0.1 M, pH 7.2) 중에서 37℃에서 20 분 동안 수행하였다. 효소 (반응당 107.5 ng, 12.06 U/ml 활성, Cayman Chemicals)를 가하여 반응을 개시하였으며 300 μl 에틸 아세테이트로 종료시켰다. 남은 기질 및 이의 산물 (14,15-DHET)을 추출하고 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)로 분석하였다 (Muller, D.N. et al., Biochem J 2007. 403(1): p. 109-118). 도 5에 나타낸 대사적으로 강력한 유사체를 비히클 대조군 (1% DMSO)과 비교한 sEH-억제의 효능에 대해 10 μM의 최종 농도에서 시험하였다, n=2-4.
결과
도 5는 시험된 17,18-EEQ 유사체의 일부가 인간 sEH를 76.6 %까지 억제시켰음을 보여준다. 이들 화합물은 우레아 그룹을 함유하는 하나의 구조적 특징을 공유한다(Comp-01, -07, -08 및 Comp-10). 이와 달리, 옥스아미드 그룹을 함유하는 시험된 화합물 둘 다는 sEH-억제를 나타내지 않았다(Comp-02 및 Comp-03).
실시예 7: Caco -2 세포에서 시험된 CYP - 에이코사노이드의 대사적으로 강력한 유사체의 투과성 가능성.
재료 및 방법
인간 창자 투과성을 예측하기 위해 및 약물 유출, 화합물의 생체이용효율에 영향을 미치는 파라미터을 조사하기 위해(van Breemen RB & Li Y., Expert Opin Drug Metab Toxicol . 2005 Aug;1(2):175-85.), 엄선된 대사적으로 강력한 17,18-EEQ 유사체를 Caco-2 세포 (인간 결장 선암 세포주)의 융합(confluent) 단일층을 통해 투과하는 이들의 가능성에 대해 시험하였다. 화합물의 스톡 용액을 DMSO (1mM)에서 생성하고 화합물을 1 μM의 최종 농도에서 시험하였다. 시험 화합물의 용액을 Caco-2 세포의 단일층의 꼭대기 쪽에 배치하고(2 시간 항온처리 시간), 세포의 기저측면 상의 시험 화합물의 출현 비율(appearance rate)을 측정하여 단일층의 투과성을 평가하고 시험 화합물에 대해 cm/s의 A 내지 B로의 투과성으로 제공하였다 (도 6).
결과
도 6에 나타낸 결과는 우레아 그룹을 갖는 화합물(Comp-01 및 Comp-04)이 옥스아미드 그룹을 갖는 화합물(Comp-02 및 Comp-03)보다 더 적은 투과성을 나타내었음을 보여준다. 카복실산 그룹으로 에스테르화된 추가의 폴리알콕시알킬은 포과성을 더욱 개선시켰다(Comp-02 vs. Comp-03).
실시예 8: 인지질 막 내로 삽입할 수 있는 CYP - 에이코사노이드의 대사적으로 강력한 유사체의 능력
재료 및 방법
변형된 구조 (CYP-에이코사노이드의 선택적 대사적으로 강력한 유사체, 표 1)가 인지질 막 내로 삽입할 수 있는지를 알아보기 위해, 심근세포 세포주(H9c2, rat)를 시험 화합물과 1 μM의 최종 농도에서 4 시간 동안 배양하였다 (n=2). 배양 후 세포 지질을 클로로포름/메탄올 1:2 혼합물로 추출하였다. 유리 화합물과 삽입된 화합물을 구별하기 위해 분취량의 샘플을 알칼리 가수분해에 적용하였다. 추출물 둘 다를 LC-MS/MS를 사용하여 시험 화합물에 대해 분석하였다. 17,18-EEQ 및 20-HETE (Kaduce TL et al., J Biol Chem. 2004 Jan 23;279(4):2648-56.)가 막 삽입을 위해 양성 대조군으로서 작용하였다.
결과
도 7은 양성 대조군(17,18-EEQ 및 20-HETE)에 비해 본 발명의 화합물(Comp-02 및 Comp-04) 뿐만 아니라 옥스아미드 함유 화합물(Comp-06)은 인지질 막으로의 삽입을 나타내지 않았음을 보여준다. 3-옥사 그룹이 결핍된 우레아 Comp-10은 약한 삽입을 나타내었다.
실시예 9: 17 ,18- EEQ의 대사적으로 강력한 유사체의 용해도 평가
재료 및 방법
Comp-06 및 Comp-02의 수성 용해도를 탈이온수 중에서 37℃에서 측정하였다. 공지된 양의 화합물을 24 시간 동안 교반(agitation)에 의해 현탁시켰다. 여액을 분리하고 적합한 화합물의 함량을 HPLC 분석으로 측정하였다.
결과
표 1에서, 구조로의 3-옥사 그룹의 도입이 용해도를 개선시킨 것으로 보인다. 탈이온수에서의 용해도와 비교하여, Comp-02의 용해도는 Comp-06보다 대략 x10 더 컸다.
OMT -02 OMT -06
수성 매질, 0.1M 37℃에서의
최고 및 최저 OMT-02 용해도 값, mg/ml		 37℃에서의 평균 OMT-02 용해도, mg/ml 37℃에서의
최고 및 최저OMT-06 용해도 값, mg/ml		 37℃에서의 평균 OMT-06 용해도, mg/ml
탈이온수, pH 5.90 0.075 0.068 0.0070 0.0068
0.059 0.0066
실시예 10: 17 ,18- EEQ의 대사적으로 강력한 유사체의 약동학적 특성
재료 및 방법
연구 설계: 합성 17,18-EEQ 효능제의 약리학적 특성에 대한 통찰을 위해 약동학적 연구를 두 개의 선택된 화합물(Comp-02 및 Comp-06)로 수행하였다. 이들 화합물을 단일 정맥내 및 경구 투여 후 혈장에서 약리학적으로 평가하였다. 따라서, 수컷 C57BL/6 마우스(Janvier Labs (France), 그룹당 n=12)에게 각각 2 mg/kg (i.v.) 및 8 mg/kg (p.o.)의 용량으로 시험 항목을 투여하였다. Comp-02 (등장성 염 용액 중의 나트륨 염) 및 Comp-06 (DMSO/PEG400 20:80 중의 유리 산)의 정맥내 적용은 꼬리 정맥을 통해 수행하고, 경구 투여를 위해서는 위관영양법을 통해 수행하였다. 동일한 용해도를 보장하기 위해 Comp-06을 DMSO/PEG400 20:80 중에서 제조하였는데, 그 이유는 Comp-06이 나트륨 염으로서 손상된 용해도를 나타내었기 때문이다. 혈액 샘플은 100 μl이었으며 각 마우스에 대해 두 개의 상이한 시점에서 입수하였다(0.083/2 시간, 0.25/4 시간, 0.5/8 시간 및 1/24 시간). 생물학적 샘플을 추출 과정에 적용하였다(40 μl 아세토니트릴 + 22.4 μl 샘플, 진탕, 실온에서 6000x g에서 10 분 원심분리, 물로 1:1 50 μl 상청액 희석). 분석을 위해 20 μl의 샘플을 LC-MS, Accela 1250 UHPLC system, Accela Open 오토샘플러, Q-Exactive 질량 분광계(Thermo Fisher Scientific)에 주입하였다. 적당한 샘플을 대조군으로서 사용하였다: 제로 샘플, 검량 표준 및 QC 샘플. 약동학적 분석은 Kinetica 5.0 소프트웨어 (Thermo Scientific, Waltham, USA)를 사용하는 비구획 모델을 이용하여 수행하였다. 모든 주어진 파라미터는 사다리꼴 넓이 계산(trapezoid area calculation)에 의해 수득하였다.
Cmax (ng/ml) 관찰된 최대 혈장 농도
tmax (시간) 관찰된 최대 혈장 농도의 시간
AUC0-∞(ng*시간/ml) 무한대로 추정된 농도-시간 곡선하 면적
F (%) 백븐율로 표현된 경구 생체이용효율
결과
표 2에 나타낸 결과는 Comp-06에 비해 Comp-02의 약동학적 파라미터에 있어서 개선된 특성을 보여준다. 본 발명의 화합물(Comp-02)은 추가의 3-옥사 그룹에 있어서만 상이하며, 이것은 Comp-06에는 없다. 이러한 구조적 특징이 경구 생체이용효율을 크게 개선시켰다(87 % vs 5.3 %). 더욱이, 관찰된 최대 농도가 Comp-06 (24.4 ng/ml 및 0.5 시간)보다 Comp-02(903.3 ng/ml 및 0.3 시간)에서 훨씬 더 높고 더 신속하게 도달되었다. 또한, 시간에 따른 총 화합물 노출에 대한 척도로서의 AUC0-∞은 Comp-06(31 ng*시간/ml)에 비해 Comp-02(1818 ng*시간/ml)에서 더 높았다.
Comp-02 Comp-06
Iv po iv po
2 mg/kg 8 mg/kg 2 mg/kg 8 mg/kg
C max (ng/ml) - 903.8 - 24.4
t max (시간) - 0.3 - 0.5
AUC0-8(ng*시간/ml) 524 1818 146 31
F (%) 100 87 100 5.3
실시예 11: 심장의 허혈/ 재관류에서 합성 17,18- EEQ -효능제의 심장보호 효과
실시예 5에 덧붙여, 당해 실시예는 본 발명의 또 다른 효능제성 유사체, 즉, Comp-02이 정의된 기간의 허혈에 의해 유도되는 바와 같이 허혈후 회복을 개선시킴을 보여준다.
재료 및 방법
연구 설계: 합성 17,18-EEQ-효능제의 심장보호 효과에 대한 통찰을 위해, 허혈-재관류 연구를 12-14주령 수컷 C57BL6/n 동물의 분리된 마우스 심장에서 수행하였다. 간략하게, 마우스를 i.p. 주사된 펜토바르비탈/헤파린으로 마취시키고, 심장을 신속하게 떼내어 랑겐도르프 장치에서 관류시켰다. 적출한 심장을 빙냉 크렙스 헨셀레이트(Krebs-Henseleit) 완충액에 넣고 대동맥에 캐뉼라를 삽입하였다. 118mM NaCl, 3.5mM KCl, 1.3mM MgSO4, 2.5mM CaCl2, 24.7mM NaHCO3, 1.4mM KH2PO4 및 11 mM 글루코스를 함유하는 역행성 관류(retrograde perfusion)를 위한 변형된 크렙스 헨셀레이트 완충액을 95% O2-5%CO2로 통기시키고 37℃의 일정한 온도 및 pH 7.3에서 유지시켰다. 관류압을 80 mmHg로 조절하고 압력 변환기에 연결된 라텍스 벌룬을 좌심방을 통해 좌심실에 삽입하였다. 심장을 15분의 안정화 기간 동안 완충액으로 관류시킨 다음 효능제성 유사체 Comp-02 (100 nM) 또는 비히클 (물 중의 0.9% NaCl)로 10분간 관류시켰다. 그후 심장을 35분간 전뇌 비유동성 허혈에 적용한 다음 40분간 재관류시켰다. 화합물 또는 비히클 관류를 재관류 시간 동안 일정하게 유지시켰다. 수축 기능의 회복을 분석하기 위해 재관류 동안 상이한 시점에서 좌심실 발생 압력(LVdP)을 측정하고 허혈전 LVdP의 백분율로서 표현하였다. 심장에 대한 배제 기준은: (i) 안정화 단계(베이스라인 측정) 말기에 60 mmHg보다 낮은 LVdP, (ii) 260 bpm보다 낮은 심박수, (iii) 1.5보다 낮은 또는 4 ml/분보다 높은 관상 혈류 및 마지막으로 (iv) 안정화 단계 동안 심각한 지속적인 부정맥이었다. 결과가 도 1에 나타내어져 있으며 허혈전 LVdP의 평균±SEM 퍼센트로서 표현된다. 데이터는 양측 비쌍체 Student's t 검정으로 분석하고 p<0.05*라면 유의적인 것으로 간주하였다.
결과
도 8은 100nM의 Comp-02의 연속 주입이 어떠한 명백한 부정적인 부작용을 유도하지 않았음을 보여준다. 전외 허혈 후, 대조군 심장(n=5)의 수축성은 크게 감소되었다. 10 분의 재관류 시간 후, 허혈전 LVdP 값은 1%이었으나 40분 재관류 후 약 18%로 서서히 되돌아왔다. 이와 달리, Comp-02로 처리한 심장(n=5)은 대조 그룹에 비해 상당히 개선된 수축성 기능의 허혈후 회복을 나타내었다. 재관류 단계 동안의 초기 (10분) 뿐만 아니라 후기 (40분) 시점은 허혈전 LVdP 값의 18% 및 59%로 보다 양호한 기능적 회복을 나타내었다.
실시예 12: 단리된 일차 심근세포에 대한 17,18- EEQ의 강력한 유사체의 심장보호 효과
재료 및 방법
시험관내 허혈 손상을 마우스 신생 일차 심근세포 배양액에서 5% CO2/ 95% 공기로 가습된 항온처리기에서 18 시간 및 24 시간 재산소화 기간 동안 산소-글루코스 고갈에 의해 유도하였다. 심근세포를 산소 글루코스 고갈 (OGD) 유도 이전에 4 시간 동안 시험 화합물과 항온처리하였다. 시험 화합물은 또한 OGD 인서트(insult) 동안 및 24 시간-재산소화 기간 동안 존재하였다. 재산소화 기간 후, Hoechst 33342 염색에 의해 세포 수를 평가하였으며, 아폽토시스는 카스파제 3/7 활성화를 구함으로써 측정하였고, 세포 막 보전 또는 괴사는 LDH 방출로서 측정하였다.
데이터는 세 개의 별도의 웰의 평균±SD로서 표현하였으며 개별 비교는 Student's t-검정으로 수행하였다(SigmaPlot 9.0 프로그램). 결과를 정상산소증(normoxia)-처리된 세포에 대해 정규화하였다. 정상산소증/DMSO-처리된 세포 및 (§) 저산소증/DMSO 처리된 세포에 비해 통계적 유의도 (*) p<0.05.
결과
도 9a 내지 9b는, Comp-02가 일차 심근세포에서 OGD-유도된 손상을 부분적으로 보호하였음을 보여준다. 이것은 세포 수의 손실을 (30 nM에서 35%까지 또는 10 μM에서 44%까지) 개선시키고 OGD-유도된 아폽토시스 및 괴사를 (각각 43% 및 29%까지) 감소시켰다. 본 발명의 화합물의 자연적 전구물질 17,18-EEQ은, (30 nM 및 10 μM에서) 세포 수에 유의적인 영향을 미치지 않았으며 시험된 높은 농도(10μM, 43%)에서만 아폽토시스를 감소시켰고 시험된 낮은 농도(30 nM)에서는 그렇지 않았기 때문에, 덜 효과적인 것 같았다. 그러나, LDH-방출에 의해 시험되는 바와 같이 OGD-재산소화 유도된 세포 괴사를 방지하므로, Comp-02 및 17,18-EEQ는 유사하게 효과적인 것으로 보였다. Comp-02는 세포 괴사를 각각 43% (30 nM)까지 및 45% (10 μM)까지 감소시켰다. 필적하게, 17,18-EEQ는 LDH-방출을 각각 41% (30 nM)까지 및 37% (10 μM)까지 감소시켰다. 도 9c 참조.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    P-E-I
    위의 화학식 I에서,
    P는 화학식 II로 나타내어지는 그룹이고:
    화학식 II
    -(CH2)n-O-(CH2)k-X
    위의 화학식 II에서,
    n은 0 또는 3 내지 8의 정수이고;
    k는 0, 1 또는 2이고; 바람직하게는 단 n이 0인 경우 k는 1이고, 가장 바람직하게는 k는 1이며;
    X는 CH2OH, CH2OAc, CH(O) 또는
    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092
    및
    Figure pct00093
    및
    Figure pct00094
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고;
    바람직하게는 X는
    Figure pct00095
    이며,
    여기서,
    R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 원자; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 치환될 수 있는 C1-C6알킬 그룹을 나타내고;
    R1은 하이드록실 그룹, C1-C6알콕시, ―NHCN, ―NH(C1-C6알킬), ―NH(C3-C6사이클로알킬), ―NH(아릴), 또는 ―O(C1-C6알킬디일)O(C=O)R11을 나타내고; R11은 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹이고;
    R2는 -NHR3; -NR20R21; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 하이드록실 그룹, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 -C3-C10-헤테로사이클릴; -(Xaa)o; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(O)에 결합된 단당류, 또는 이당류, 또는 이의 유도체를 나타내거나;
    Figure pct00096

    Figure pct00097
    및
    Figure pct00098

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서,
    R3은 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); -C1-C6알칸디일(CO2H)), 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 나타내고, 여기서, 아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 -C(=O)OR51로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며; 여기서, 헤테로아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬 및 -C(=O)OR51로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 사이클로알킬 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬),―N(C1-C6)디알킬, 및 -C(=O)OR51로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며; 여기서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬),―N(C1-C6)디알킬 및 -C(=O)OR51로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R30은 C1-C6알킬, 또는 아릴 그룹이고, 여기서, C1-C6알킬 그룹은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되며; 여기서, 아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), 및 ―N(C1-C6)디알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R31은 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹이고;
    R32는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 치환될 수 있는 C1-C6알킬 그룹; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 치환될 수 있는 C3-C6사이클로알킬 그룹; 또는 -C1-C6알킬디일(CO2H)을 나타내거나, 함께 하나 이상의 C1-C6알킬 그룹(들), C1-C6알콕시 그룹(들), 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 그룹(들)으로 치환될 수 있는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R22는 수소 원자, C1-C6알킬 그룹; 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹이고; 여기서, C1-C6알킬 그룹 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일- C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록실, 또는 C1-C6알콕시, 아르알킬 그룹, 헤테로알킬 그룹 또는 헤테로알킬사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환되며;
    R23은 -OH, -O(C1-C3)알킬, 또는 -N(C1-C3)디알킬이고;
    i는 1 내지 10의 정수이고;
    R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 수소 원자; ―C(=O)C11-C21알킬; 또는 ―C(=O)C11-C21알케닐을 나타내고;
    R27은 ―OH; ―O(CH2)2NH2, ―OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], ―O(CH2)2N(CH3)3; 또는
    Figure pct00099
    를 나타내고;
    Xaa는 Gly, 통상의 D,L-, D- 또는 L-아미노산, 비-통상의 D,L-, D- 또는 L-아미노산, 또는 2- 내지 10-mer 펩타이드를 나타내고; 아미드 결합에 의해 -C(=O)에 결합되며;
    o는 1 내지 10의 정수이고;
    R4는
    Figure pct00100

    Figure pct00101
    및
    Figure pct00102

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    h는 0, 1, 또는 2이고;
    R5는 수소 원자; 불소 또는 염소 원자; -CF3; -C(=O)OR51; -NHC(=O)R52; -C(=O)NR53R54; 또는 -S(O2)OH를 나타내고;
    R51은 수소 원자; C1-C6알킬 그룹; 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹을 나타내고; 여기서, C1-C6알킬 그룹 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록실, 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환되며;
    R52, R53 및 R54는 각각 독립적으로 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 그룹; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 그룹; 또는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 그룹을 나타내고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 하이드록실 그룹; -O(C1-C6)알킬 그룹, -O(C2-C6)알케닐 그룹, -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C1-C6)알킬 그룹, 또는 -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C2-C6)알케닐 그룹을 나타내고; 여기서, C1-C6알킬 그룹 및 C2-C6알케닐 그룹은 NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6 알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들)로 치환될 수 있거나;
    R6은 하이드록실 그룹을 나타내고 R7은 그룹:
    Figure pct00103
    를 나타내며;
    R9는 C1-C6알킬, 또는 아릴을 나타내고; 여기서, C1-C6알킬은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록시, C1-C6알콕시, 아릴, 아릴옥시, ―C(=O)-아릴, ―C(=O)C1-C6알콕시로 임의로 치환되며; 여기서, 아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    g는 1 또는 2이고;
    X1은 산소 원자; 황 원자; 또는 NH를 나타내고;
    X2는 산소 원자; 황 원자; NH; 또는 N(CH3)을 나타내고;
    X3은 산소 원자; 황 원자; 질소 원자; 탄소 원자; 또는 C-OH를 나타내고; 점선은 탄소-탄소 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타내며;
    E는 화학식 III 또는 IV로 나타내어지는 그룹이고:
    화학식 III
    Figure pct00104

    화학식 IV
    Figure pct00105

    위의 화학식에서,
    R12 및 R13은 바람직하게는 cis 배위이고, 여기서,
    화학식 III에서 환 A는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 포함하는, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 나타내고, 이것은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), 및 ―N(C1-C6)디알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있으며; L 및 T는 각각 독립적으로 환 원자를 나타내고, 여기서, L 및 T는 서로 인접하며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 하이드록실, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, ―C(=O)-아릴, ―C(=O)C1-C6알킬, 또는 -SO2(C1-C6알킬); 또는 -SO2아릴을 나타내고; 여기서, 상기한 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 아릴 중의 임의의 것은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐-티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나; R12 및 R13은 함께 5원 또는 6원 환을 형성하고, 여기서 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
    I는 -(CH2)m-Y이고, 여기서
    m은 3 내지 6의 정수이고, 단 E가 화학식 III에 따르는 그룹인 경우 m은 3 내지 5의 정수이며;
    Y는 -U-V-W-(CH2)p-(CH3)q를 나타내고, 여기서, p는 0 내지 6의 정수이고; q는 0 또는 1이며; U는 부재하거나 CH, CH2 및 NR40으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 U가 V 및 W와 함께 에폭시 그룹을 형성하는 경우 U는 오직 CH이며; V는 -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; W는 CH, CH2 및 NR40으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 단 W가 U 및 V와 함께 에폭시 그룹을 형성하는 경우 W는 오직 CH이거나;
    Y는
    Figure pct00106

    (옥스아미드)
    Figure pct00107

    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고;
    여기서,
    R40, R41, R43, R44, R46, R48 및 R49는 각각 독립적으로 수소 원자, -C1-C6알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알콕시, ―C(=O)아릴, 또는 ―C(=O)C1-C6알킬을 나타내고, 여기서, 상기 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 , C1-C6알콕시, 또는 아릴 중의 임의의 것은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되거나; R40과 R41, 또는 R43과 R44는 함께 5원 또는 6원 환을 형성하며, 상기 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R42, R45, R47 및 R50은 각각 독립적으로 -C1-C3알킬을 나타내고, 여기서, C1-C3알킬은 -NH2, ―NH(C1-C3)알킬, ―N(C1-C3)디알킬, C1-C3알킬카보닐옥시-, C1-C3알콕시카보닐옥시-, C1-C3알킬카보닐티오-, C1-C3알킬아미노카보닐-, 디(C1-C3)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있거나; R40과 R41, R43과 R44, R49와 R50은 함께 5원 또는 6원 환을 형성하고, 상기 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐티오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며;
    f는 0 내지 2의 정수이고;
    단,
    X가 화학식 II의 산소 원자에 대해 알파 또는 베타 위치에 카보닐 탄소를 갖는 -C(=O)O-모티프를 포함하지 않는 경우, Y는 옥스아미드, 카바메이트 또는 카바미드이고, 바람직하게는 Y는 상기 정의된 바와 같은 옥스아미드이다.
  2. 제1항에 있어서,
    단,
    n이 3, 5, 6, 7 또는 8인 경우, k는 1이고, E는 화학식 III 또는 화학식 IV에 따르는 그룹이며, 여기서, R12 및 R13 각각은 수소 원자이고;
    P는 그룹: -(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81을 나타내며;
    여기서,
    X81은
    Figure pct00108

    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고;
    R1'는 R1으로서 상기 정의된 바와 같고;
    R2'는 -NHR3 '; -OR22'; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된 단당류, 또는 이당류, 또는 이의 유도체를 나타내거나;
    R2는
    Figure pct00109

    Figure pct00110
    및
    Figure pct00111

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서,
    R3'는 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); 또는 -C2-C6알칸디일(CO2H)를 나타내고;
    R22'는 수소 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹이고, 이것은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일- C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록시, 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환되며;
    R23 및 i는 상기 정의된 바와 같고;
    R24, R25, R26, 및 R27은 상기 정의된 바와 같고;
    R4'는 R4로서 상기 정의된 바와 같고; h는 상기 정의된 바와 같으며;
    R6' 및 R7'는 R6 및 R7로서 상기 정의된 바와 같고;
    R8'' 및 R8''는 R8 및 R8'로서 상기 정의된 바와 같고;
    R9'는 R9로서 상기 정의된 바와 같고; R9''는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가
    Figure pct00112
    이고;
    여기서, R2가 -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된 단당류, 또는 이당류, 또는 이의 유도체를 나타내거나;
    R2가
    Figure pct00113

    Figure pct00114
    및
    Figure pct00115

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, R23 및 i가 상기 정의된 바와 같고;
    R22, 및 R23 내지 R27이 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 -C(=O)OH 또는 카복실산의 적합한 염, 바람직하게는 유리 카복실산인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 제1항에 따라 정의된 옥스아미드 중의 하나인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X가
    Figure pct00116
    이고, 여기서 R2가 -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된 단당류, 또는 이당류, 또는 이의 유도체이거나;
    R2가
    Figure pct00117

    Figure pct00118
    및
    Figure pct00119

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, R22, R23 내지 R27 및 i가 제1항에 정의된 바와 같고, Y가 제1항에 따라 정의된 옥스아미드 중의 하나인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 C(=O)OH, 바람직하게는 유리 카복실산이고, Y가 제1항에 따라 정의된 옥스아미드 중의 하나인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    Figure pct00120

    위의 화학식 V에서,
    R55는 -OH; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된 단당류, 또는 이당류, 또는 이의 유도체를 나타내고;
    R22, R23 및 i는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R22는 수소 원자 또는 C1-C6알킬 그룹, 보다 바람직하게는 수소 원자이고 i는 바람직하게는 2 내지 4, 보다 바람직하게는 3이고;
    Y는
    Figure pct00121
    ;
    (옥시아미드)
    Figure pct00122

    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 나타내고;
    여기서, R40 내지 R50은 제1항에 정의되어 있고, 바람직하게는 R40은 수소 원자 또는 C1-C6알킬 그룹, 보다 바람직하게는 수소 원자이고;
    R57 및 R58은 수소이거나; 함께 5원 또는 6원 환, 바람직하게는 방향족 환을 형성하고, 이것은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되며;
    s는 0, 1 또는 2이고, 단, R57 및 R58이 함께 5원 또는 6원 환을 형성하는 경우 s는 0이며;
    화학식 V에서 이중 결합은, R57 및 R58이 수소인 경우, 시스-배위의 이중 탄소-탄소 결합을 나타내거나, 이러한 이중 결합은 R57 및 R58에 의해 함께 형성된 5원 또는 6원 환의 일부이다.
  9. 제8항에 있어서,
    R55가 -OH 또는 -(OCH2-CH2)i-R23을 나타내고; i가 2 내지 4이고, 바람직하게는 i가 3이고; R23이 바람직하게는 OH이고;
    Y가 옥스아미드, 카바미드 또는 카바메이트, 바람직하게는 C1-C6알킬 치환된 옥스아미드, 카바미드 또는 카바메이트이고;
    R57 및 R58가 둘 다 H이거나, 함께 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 방향족 환을 형성하고, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 벤질 환을 형성하며;
    s가 1이거나, R57 및 R58이 함께 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 방향족 환을 형성하는 경우 s가 0인 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00123

    Figure pct00124

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 VI
    Figure pct00125
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 생리학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질환, 바람직하게는 심방 세동, 심실 부정맥, 심부전, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 부적응 심장 비대, 및 심실 기외수축, 심실 빈맥, 악성 심실 빈맥, 심방 빈맥, 심방 조동 및 심방 세동을 포함한 심장 부정맥, 팽창성 심근증, 및 고혈압성 심장 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심혈관 질환, 바람직하게는 심방 세동, 심방 빈맥, 심실 부정맥, 심부전으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물 또는 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 화합물 또는 조성물이 경구, 국소, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 비내, 바람직하게는 경구 또는 정맥내, 보다 바람직하게는 경구 투여되는 것인 화합물 또는 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 화합물 또는 조성물이 스프레이, 에어로졸, 발포체, 흡입제, 분말, 정제, 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 차(tea), 시럽, 과립, 저작성 정제, 연고, 크림, 젤, 좌약, 로젠지, 리포솜 조성물 및 주사에 적합한 용액으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여형인 것인 화합물 또는 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 조성물을 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에게 유효량으로 투여하는 단계를 포함하여, 심혈관 질환을 치료하는 방법.
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