KR20160111988A - 신규한 cyp-아이코사노이드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 오메가-3(n-3) 고도불포화 지방산(PUFAs)으로부터 사이토크롬 P450 (CYP) 효소에 의해 생성되는 에폭시대사물의 유사체인 일반식 1에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 중 하나 이상을 함유하는 조성물과 염증, 증식, 고혈압, 응집, 면역 기능, 병적 혈관생성, 심장 부전 및 심장 부정맥과 관련된 상태 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물 또는 상기 조성물의 용도에 관한것이다.

Description

신규한 CYP-아이코사노이드 유도체{Novel CYP-Eicosanoid Derivatives}
본 발명은 오메가-3(n-3) 고도 불포화 지방산(PUFAs)으로부터 시토크롬 P450 (CYP)에 의해 제조되는 에폭시대사물의 유사체인 일반식 1에 따른 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 1종 이상 함유하는 조성물에 관한 것이고, 염증, 증식, 고혈압, 응집, 면역 기능, 병리학적 혈관생성, 심부전 및 심부정맥과 관련된 증상 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물 또는 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
오메가-6 및 오메가-3 고도 불포화 지방산 (n-6 및 n-3 PUFAs)은 포유류 식단의 필수 요소이다. 생물학적으로 가장 중요한 n-3 PUFAs는 에이코사펜타엔산(EPA, 20:5 n-3) 및 도코사헥사엔산(DHA, 22:6 n-3)이다. 음식물의 n-3 PUFAs는 혈장 지질 수치(Rambjor, G. S., Walen, A. I., Windsor, S. L., and Harris, W. S. (1996) Lipid 31, 45-49; Harris, W. S. (1997) Am. J. Clin. Nutr. 65, 1645-1654; Harris, W. S., Hustvedt, B-E., Hagen, E., Green, M. H., Lu, G., and Drevon, C. A. (1997) J. Lipid Res. 38, 503-515; Mori, T. A., Burke, V., Puddey, I. B., Watts, G. F., O'Neal, D. N., Best, J. D., and Beilen, L. J. (2000) Am. J. Clin. Nutr. 71, 1085-1094), 심혈관(Nordoy, A. (1999) Lipids 34, 19-22; Sellmayer, A., Hrboticky, N., and Weber, P. C. (1999) Lipids 34, 13-18; Leaf, A. (2001) J. Nutr. Health Aging 5, 173-178) 및 면역 기능(Hwang, D. (2000) Annu. Rev. Nutr. 20, 431-456), 염증(Calder, P.C. (2012) Mol. Nutr. Food Res. 56, 1073-1080), 인슐린 작용(Storlien, L., Hulbert, A. J., and Else, P. L. (1998) Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 1, 559-563; Storlien, L. H., Kriketos, A. D., Calvert, G. D., Baur, L. A., and Jenkins, A. B. (1997) Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 57, 379-385 ; Oh, D.Y., Talukadar, S., Bae, E.J., Imamura, T., Morinaga, H., Fan, W., Li, P., Lu, W.J., Watkins, S.M., Olefsky, J.M. (2010) Cell 142 (5), 687-98), 뉴런의 발달 및 시각 기능(Salem, N., Jr., Litman, B., Kim, H-Y., and Gawrisch, K. (2001) Lipids 36, 945-959)의 조절과 같은 일반적인 건강과 만성 질환(for a review, see, for example, Jump, D. B. (2002) J. Biol. Chem. 277, 8755-8758)에 영향을 주는 다양한 생리학적 과정에 효과를 나타낸다.
n-3 PUFA의 섭취는 막 조성 및 기능, 아이코사노이드 합성 및 신호전달뿐 아니라 유전자 발현의 조절에 영향과 함께 신체 거의 모든 세포로의 분포를 야기할 것이다(Salem, N., Jr., Litman, B., Kim, H-Y., and Gawrisch, K. (2001) Lipids 36, 945-959; Jump, D. B., and Clarke, S. D. (1999) Annu. Rev. Nutr. 19, 63-90; Duplus, E., Glorian, M., and Forest, C. (2000) 275, 30749-30752; Dubois, R. N., Abramson, S. B., Crofford, L., Gupta, R. A., Simon, L. S., Van De Putte, L. B. A., and Lipsky, P. E. (1998) FASEB J. 12, 1063-1073).
역학적(Epidemiolohical), 임상학적 및 실험적 연구는 어유 n-3 PUFAs (EPA 및 DHA)가 심혈관 질환을 방지할 수 있다는 것을 보여주었다(Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002;106(21):2747-57). n-3 PUFAs는 관상 동맥 심장 질환로부터 사망률 및 심장 돌연사의 비율을 줄일 수 있다(Mozaffarian D. Fish and n-3 fatty acids for the prevention of fatal coronary heart disease and sudden cardiac death. Am J Clin Nutr 2008;87(6):1991S-6S). 심실 부정맥에 대한 보호는 심근 경색 후 및 심부전 환자에 있어서, n-3 PUFAs에 의한 심장 돌연사의 방지의 주요 원인일 것이다(Leaf A, Kang JX, Xiao YF, Billman GE. Clinical prevention of sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mechanism of prevention of arrhythmias by n-3 fish oils. Circulation 2003;107(21):2646-52 and Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002;105(16):1897-903). 또한, n-3 PUFAs의 상당한 항부정맥 효과는 인간 심방 세동에 대한 연구에서도 관찰되었다(Calo L, Bianconi L, Colivicchi F, et al. N-3 fatty acids for the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery: a randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol 2005; 45(10):1723-8). 또한, n-3 PUFAs로부터 잠재적인 심장의 이점은 전 염증성 시토카인 및 트리글리세라이드의 높은 혈장 수치와 같은 일반적인 위험 인자의 감소뿐 아니라 울혈성 심부전 및 동맥 경화증의 예방 및 치료로 확장된다(Lavie CJ, Milani RV, Mehra MR, Ventura HO. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular diseases. J Am Coll Cardiol 2009;54(7):585-94).
또한, 역학 및 실험 연구는 n-3 PUFA 소모가 황반 변성증의 위험 감소와 결장, 유방, 전립선 및 여타 암의 낮은 발명률과 관련되어 있음을 보였다(Serini S, Piccioni E, Calviello G. Dietary n-3 PUFA vascular targeting and the prevention of tumor growth and age-related macular degeneration. Curr Med Chem. 2009; 16(34):4511-26). 황반 변성과 암으로부터 예방의 주요 공통 메카니즘은 병리학적 혈관생성을 억제하는 n-3 PUFAs의 역량에 있다. EPA 및 DHA는 비정상적인 망막의 신혈관 형성, 혈관 투과성, 및 염증을 억제한다(Connor KM, SanGiovanni JP, Lofqvist C, Aderman CM, Chen J, Higuchi A, Hong S, Pravda EA, Majchrzak S, Carper D, Hellstrom A, Kang JX, Chew EY, Salem N Jr, Serhan CN, Smith LE. Increased dietary intake of omega-3-polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal angiogenesis. Nat Med. 2007 Jul;13(7):868-73). 혈관 신생은 n-6 PUFAs 및 n-6 PUFA-유래 대사물에 의해 촉진되나, n-3 PUFA-유래 대사물 및 n-3 PUFAs에 의해 저해되는 종양의 증식과 전이에 필수적인 단계이다(Kang JX, Liu A. The role of the tissue omega-6/omega-3 fatty acid ratio in regulating tumor angiogenesis. Cancer Metastasis Rev. 2013 Jun;32(1-2):201-10).
나아가, PUFAs의 가장 중요한 생물학적 역할 중 하나는 다양한 기능을 조절할 수 있는 생리 활성 지방산 대사물의 생산을 위한 전구체를 제공하는 것이다(Arm, J. P., and Lee, T. H. (1993) Clin. Sci. 84: 501-510). 예를 들어, 아라키돈 산(AA; 20:4, n-6)은 시토크롬 P450(CYP) 효소에 의해 잠재적인 생리 활성을 가지는 여러 종류의 산화 대사물로 대사화 된다(Roman RJ. P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function. Physiol Rev. 2002;82:131-85). 주요 대사물은 20-히드록시에이코사테트라엔 산(20-HETE) 및 에폭시에이코사트리엔 산(EETs) 구조 및 입체 이정질체을 포함한다. CYP4A 및 CYP4F 동종체(isoform)는 20-HETE을 생산하고 CYP2C 및 CYP2J 동종체(isoform)는 EETs를 생산한다.
EPA(20:5,n n-3) 및 DHA(22:6, n-3)는 AA-대사 CYP 동종체(isoform)에 대한 대안적인 기질 역할을 수행할 수 있다. AA에서 EETs로 에폭시화 하는 CYP2C 및 CYP2J 하위 동종체(isoform)는 EPA를 에폭시에이코사테트라엔 산(EEQs)으로, DHA를 에폭시도코사펜타엔 산(EDPs)으로 대사화 한다. AA로부터 EPA 및 DHA를 구분짓는 ω-3 이중 결합이 대부분의 에폭시게나제(epoxygenase)에 의해 주요 대사물로 17, 18-EEQ 및 19, 20-EDP의 형성을 야기하는 바람직한 공격 부위이다. AA를 20--HETE로 수산화 하는, CYP4A 및 CYP4F 동종체(isoform)는 EPA를 20-히드록시에이코사펜타엔 산(20-HEPE)으로, DHA를 22-히드록시도코사헥사엔 산(22-HDHA)으로 대사화 한다. AA를 주로 19-HETE로 변환하는 CYP1A1, CYP2E1 및 여타 동종체는 EPA 및 DHA와 뚜렷한 에폭시게나제 활성을 보여준다(Theuer J, Shagdarsuren E, Muller DN, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Fiebeler A, Dechend R, Haller H, Luft FC, Schunck WH. Inducible NOS inhibition, eicosapentaenoic acid supplementation, and angiotensin II-induced renal damage. Kidney Int. 2005;67:248-58; Schwarz D, Kisselev P, Ericksen SS, Szklarz GD, Chernogolov A, Honeck H, Schunck WH, Roots I. Arachidonic and eicosapentaenoic acid metabolism by human CYP1A1: highly stereoselective formation of 17(R),18(S)-epoxyeicosatetraenoic acid. Biochem Pharmacol. 2004;67:1445-57; Schwarz D, Kisselev P, Chernogolov A, Schunck WH, Roots I. Human CYP1A1 variants lead to differential eicosapentaenoic acid metabolite patterns. Biochem Biophys Res Commun. 2005;336:779-83; Lauterbach B, Barbosa-Sicard E, Wang MH, Honeck H, Kargel E, Theuer J, Schwartzman ML, Haller H, Luft FC, Gollasch M, Schunck WH. Cytochrome P450-dependent eicosapentaenoic acid metabolites are novel BK channel activators. Hypertension. 2002;39:609-13; Barbosa-Sicard E, Markovic M, Honeck H, Christ B, Muller DN, Schunck WH. Eicosapentaenoic acid metabolism by cytochrome P450 enzymes of the CYP2C subfamily. Biochem Biophys Res Commun. 2005;329:1275-81). CYP-의존 n-3 PUFA 대사의 주목할 만한 특징은 EPA와 DHA를 AA로부터 구분짓는, n-3 이중결합의 우선되는 에폭시화 반응이다. 결과 대사물- EPA로부터 17, 18-EEQ 및 DHA로부터 19, 20-EDP-은 AA 생산물 계열에 동족체가 없는 점에서 고유하다. CYP 동종체의 기질 특이성에 따라, 식이 EPA/DHA 보충은 랫트 및 사람의 모든 주요 기관 및 조직에서 AA- 로부터 EPA- 및 DHA-유래 에폭시- 및 ω-히드록시-대사물로 완전한 변화를 야기한다(Arnold C, Markovic M, Blossey K, Wallukat G, Fischer R, Dechend R, Konkel A, von Schacky C, Luft FC, Muller DN, Rothe M, Schunck WH. Arachidonic acid-metabolizing cytochrome P450 enzymes are targets of {omega}-3 fatty acids. J Biol Chem. 2010 Oct 22;285(43):32720-33 and Keenan AH, Pedersen TL, Fillaus K, Larson MK, Shearer GC, Newman JW. Basal omega-3 fatty acid status affects fatty acid and oxylipin responses to high-dose n3-HUFA in healthy volunteers. J Lipid Res. 2012 Aug;53(8):1662-9).
EETS 및 20-HETE는 다양한 심혈관 기능의 조절에서 중요한 역할을 한다(Roman RJ. P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function. Physiol Rev. 2002;82:131-85). Ang II- 유도 고혈압 및 말단 기관 손상의 이중-형질전환 랫트(dTGR) 모델에서(Luft FC, Mervaala E, Muller DN, Gross V, Schmidt F, Park JK, Schmitz C, Lippoldt A, Breu V, Dechend R, Dragun D, Schneider W, Ganten D, Haller H. Hypertension-induced end-organ damage : A new transgenic approach to an old problem. Hypertension. 1999;33:212-8) Ang II- 유도 고혈압은 CYP-의존 AA 대사의 하위-조절(Kaergel E, Muller DN, Honeck H, Theuer J, Shagdarsuren E, Mullally A, Luft FC, Schunck WH. P450-dependent arachidonic acid metabolism and angiotensin II-induced renal damage. Hypertension. 2002;40:273-9)과 관련되어 있음이 나타났다. 상기 형질전환 랫트는 사람의 레닌 및 안지오텐시노겐 유전자를 포함하고, 국소적으로 Ang II를 생산하고, 중요한 고혈압, 심근 경색 및 단백뇨증을 발병시킨다. 상기 동물은 8주생이 되기 전에 심근 및 신부전으로 사망한다. 상기 모델은 Ang II 유도 염증의 심각한 특징들을 보여준다. 활성 산소 종이 생성되고, 전사 인자인 NF-kB 및 AP-1이 활성화 되고, 상기 전사 인자에 대한 결합 부위를 포함하는 유전자가 활성화 된다.
최근, 에이코사펜타엔 산(EPA) 보충은 dTGR의 사망률을 크게 감소시키는 것으로 나타났다(Theuer J, Shagdarsuren E, Muller DN, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Fiebeler A, Dechend R, Haller H, Luft FC, Schunck WH. Inducible NOS inhibition, eicosapentaenoic acid supplementation, and angiotensin II-induced renal damage. Kidney Int. 2005;67:248-58). 또한, dTGR은 Abg II 유도 전기적 리모델링에 기초한 심실 부정맥을 발병 시키는 것으로 나타났다(Fischer R, Dechend R, Gapelyuk A, Shagdarsuren E, Gruner K, Gruner A, Gratze P, Qadri F, Wellner M, Fiebeler A, Dietz R, Luft FC, Muller DN, Schirdewan A. Angiotensin II-induced sudden arrhythmic death and electrical remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293:H1242-1253). PPAR-알파 활성물로 dTGR의 치료는 CYP2C23-의존 EET 생산을 강하게 유도하고 고혈압 및 말단 장기 손상으로부터 보호한다(Muller DN, Theuer J, Shagdarsuren E, Kaergel E, Honeck H, Park JK, Markovic M, Barbosa-Sicard E, Dechend R, Wellner M, Kirsch T, Fiebeler A, Rothe M, Haller H, Luft FC, Schunck WH. A peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activator induces renal CYP2C23 activity and protects from angiotensin II-induced renal injury. Am J Pathol. 2004;164:521-32).
순수 EPA- 및 DHA- 에틸 에스테르 혼합물(Omacor from Solvay Arzneimittel, Hannover, Germany)로 dTGR의 장기간 공급(4주차부터 7주까지)은 안지오텐신 II 유도 고혈압의 모델에서 심장의 전기적 리모델링을 향상시켰다. 특히, EPA 및 DHA는 사망률을 감소시키고, 심장 부정맥의 유발을 억제하고 코넥신 43-갭 접합 리모델링으로부터 보호한다(Fischer R, Dechend R, Qadri F, Markovic M, Feldt S, Herse F, Park JK, Gapelyuk A, Schwarz I, Zacharzowsky UB, Plehm R, Safak E, Heuser A, Schirdewan A, Luft FC, Schunck WH, Muller DN. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids and direct renin inhibition improve electrical remodeling in a model of high human renin hypertension. Hypertension. 2008 Feb;51(2):540-6). 일반적으로, CYP-의존 에이코사노이드는 제2 메신저로 간주되어야 한다: EETs 및 20-HETE는 세포외부 신호가 막 인지질로부터 AA의 방출을 유도한 후, CYP 효소에 의해 생산되고, 이온 전달, 세포 증식 및 염증을 조절하는 신호 절달 경로의 맥락에서 그 기능을 발휘한다. 식단에 따라, n-3 PUFAs는 부분적으로 지질의 sn2-위치에서 AA를 대체하고, 이에 후속 신호 경로에서 대체적인 분자로 관여하게 될 것이다.
심장에서 CYP-의존 에이코사노이드의 생리학적 활성에 대한 몇몇 연구는 L-타입 Ca2 + 및 근형질막 및 미토콘드리아 ATP-민감 칼륨(KATP) 채널의 조절에서 EETs 및 20-HETE에 대한 중요한 역할을 보여준다. 심장 근육 세포에서, L-타입 Ca2 + 전류 및 세포 단락은 EET 발생의 억제에 따라 감소되고 상기와 같은 효과는 11, 12-EET를 첨가함으로써 역전될 수 있다(Xiao YF, Huang L, Morgan JP. Cytochrome P450: a novel system modulating Ca2+ channels and contraction in mammalian heart cells. J Physiol. 1998;508 (Pt 3):777-92). 또한, EETs는 심장 KATP 채널을 활성화 시키는 것으로 나타났다. 이러한 효과는 대단히 입체 선택적이다: 11, 12-EET의 R, S-거울상 이성질체가 아닌 오직 S, R만이 유효하다(Lu T, VanRollins M, Lee HC. Stereospecific activation of cardiac ATP-sensitive K(+) channels by epoxyeicosatrienoic acids: a structural determinant study. Mol Pharmacol. 2002;62:1076-83). EET-생성 사람 CYP2J2의 과발현은 KATP 채널의 활성화를 통해 형질전환 마우스 심장의 허혈 후 기능적 회복의 향상을 야기한다(Seubert J, Yang B, Bradbury JA, Graves J, Degraff LM, Gabel S, Gooch R, Foley J, Newman J, Mao L, Rockman HA, Hammock BD, Murphy E, Zeldin DC. Enhanced postischemic functional recovery in CYP2J2 transgenic hearts involves mitochondrial ATP-sensitive K+ channels and p42/p44 MAPK pathway. Circ Res. 2004;95:506-14). 20-HETE는 내인성 KATP 채널 차단제로 작용함으로써 반대의 역할을 수행하는 것으로 나타났다(Gross ER, Nithipatikom K, Hsu AK, Peart JN, Falck JR, Campbell WB, Gross GJ. Cytochrome P450 omega-hydroxylase inhibition reduces infarct size during reperfusion via the sarcolemmal KATP channel. J Mol Cell Cardiol. 2004;37:1245-9; Nithipatikom K, Gross ER, Endsley MP, Moore JM, Isbell MA, Falck JR, Campbell WB, Gross GJ. Inhibition of cytochrome P450omega-hydroxylase: a novel endogenous cardioprotective pathway. Circ Res. 2004;95:e65-71).
EPA- 및 DHA-유래 CYP 대사물의 현재까지 알려진 생리학적 활성은 이의 AA-유래 대응물의 대사물과 부분적으로 유사하거나, 일부 고유하거나 또는 심지어 반대적인 효과를 나타낸다(Westphal C, Konkel A, Schunck WH. Cyp-eicosanoids--a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease? Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2011;96:99-108). 모든 세 종류의 PUFAs의 에폭시 대사물은 혈관 확장 특성을 공유하고 있고, 이에 EEQs 및 EDPs의 효능이 일부 혈관상에서 EETs의 효능을 초과할 수 있다(Lauterbach B, Barbosa-Sicard E, Wang MH, Honeck H, Kargel E, Theuer J, Schwartzman ML, Haller H, Luft FC, Gollasch M, Schunck WH. Cytochrome P450-dependent eicosapentaenoic acid metabolites are novel BK channel activators. Hypertension. 2002;39:609-13). 항염증 효과는 처음 11, 12- 및 14, 15-EET에 대하여 나타났지만, 17, 18-EEQ에 의해 예시된 바와 같이 EPA 에폭사이드에 의해 발휘된다(Morin C, Sirois M, Echave V, Albadine R, Rousseau E. 17,18-epoxyeicosatetraenoic acid targets ppargamma and p38 mitogen-activated protein kinase to mediate its anti-inflammatory effects in the lung: Role of soluble epoxide hydrolase. Am J Respir Cell Mol Biol. 2010;43:564-575). 17, 18-EEQ 및 19, 20-EDP는 신생아 심장 근육 세포의 Ca2 +- 및 이소프로테렌올-유도 증가된 수축력을 억제하는데, 이것은 상기 대사물이 상술된 DHA 및 EPA의 항부정맥 효과의 내인성 매개체로 작용할 수 있다는 것을 암시한다(Arnold C, Markovic M, Blossey K, Wallukat G, Fischer R, Dechend R, Konkel A, von Schacky C, Luft FC, Muller DN, Rothe M, Schunck WH. Arachidonic acid-metabolizing cytochrome P450 enzymes are targets of {omega}-3 fatty acids. J Biol Chem. 2010 Oct 22;285(43):32720-33). 화학적으로 합성된 화합물은 신생아의 심장 근육 세포에서 17, 18-EEQ의 항부정맥 특성을 공유하고 심근 경색의 랫트 모델에서 실실 부정맥을 감소시키는 것으로 개시되었다(Falck JR, Wallukat G, Puli N, Goli M, Arnold C, Konkel A, Rothe M, Fischer R, Muller DN, Schunck WH, 17(R),18(S)-epoxyeicosatetraenoic acid, a potent eicosapentaenoic acid (EPA) derived regulator of cardiomyocyte contraction: structure-activity relationships and stable analogues. J Med Chem. 2011 Jun 23;54(12):4109-18; WO 2010/081683 A1, also published as US Pat. Pub. 2012/0122972, which is incorporated herein by reference in its entirety as are all other patent and non-patent publications referenced herein). 또한, 17, 18-EEQ 및 19, 20-EDP의 형성은 n-3 PUFAs의 항혈전 효과에 기여한다(Jung F, Schulz C, Blaschke F, Muller DN, Mrowietz C, Franke RP, Lendlein A, Schunck WH. Effect of cytochrome P450-dependent epoxyeicosanoids on Ristocetin-induced thrombocyte aggregation. Clin Hemorheol Microcirc. 2012;52(2-4):403-16). 또한, 상술한 병리학적 혈관 형성의 과정 중에 n-6 및 n-3 PUFAs의 반대 효과를 중개하는 CYP-의존 에폭시대사물의 중요한 역할에 대한 증거이다. 이에, AA 유래 EETs는 종양 혈관생성 및 전이를 촉진시킨다(Panigrahy D, Edin ML, Lee CR, Huang S, Bielenberg DR, Butterfield CE, Barnes CM, Mammoto A, Mammoto T, Luria A, Benny O, Chaponis DM, Dudley AC, Greene ER, Vergilio JA, Pietramaggiori G, Scherer-Pietramaggiori SS, Short SM, Seth M, Lih FB, Tomer KB, Yang J, Schwendener RA, Hammock BD, Falck JR, Manthati VL, Ingber DE, Kaipainen A, D'Amore PA, Kieran MW, Zeldin DC. Epoxyeicosanoids stimulate multiorgan metastasis and tumor dormancy escape in mice. J Clin Invest. 2012;122:178-191). 반대로, 19, 20-EDP 및 여타 구조 이성질 DHA-에폭사이드는 발암에 있어서 상기의 중요한 점들을 억제한다(Zhang G, Panigrahy D, Mahakian LM, Yang J, Liu JY, Stephen Lee KS, Wettersten HI, Ulu A, Hu X, Tam S, Hwang SH, Ingham ES, Kieran MW, Weiss RH, Ferrara KW, Hammock BD. Epoxy metabolites of docosahexaenoic acid (dha) inhibit angiogenesis, tumor growth, and metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:6530-6535).
17, 18-EEQ 및 19, 20-EDP와 같은, n-3 PUFA-유래 CYP 대사물이 포유류의 신체에서 n-3 PUFAs의 유익한 효과를 매개하는 중요한 역할을 할지라도, 이들의 제한된 생리활성뿐 아니라 화학적 및 대사적 불안정성으로 인해 치료제로 사용되지 않는다. 상기 n-3 PUFAs의 에폭시대사물은 자동 산화하는 경향이 있고, 가용성의 에폭사이드 가수분해 효소에 의해 빠르게 비활성화, 및 β-산화 반응에 의해 분해되는 경향이 있다. 최종적으로, 염증, 증식, 병리적 혈관생성, 고혈압, 응집, 면역 기능, 심부전 및 심부정맥과 관련된 증상 및 질병의 예방 또는 치료에 대한 신규 물질은 상기 증상이 환자 사망의 상당수를 차지하고 현재 사용되는 대다수의 약물의 투여는 복잡한 약물 상호작용 및 많은 부작용과 연관되기 때문에, 상당한 관심사로 여겨진다.
따라서, 본 발명의 근본적인 과제는 n-3 PUFA 대사물의 새로운 유사체를 제공하는 것이고, 이는 가용성의 에폭사이드 가수분해 효소에 의한 비활성화에 대해 보다 안정하고 및/또는 덜 자동 산화되는 경향이 있고, 이것은 항염증, 항증식, 항고혈압, 항응고, 항혈관생성 또는 면역-조절 활성, 특히 심실 부정맥과 심방 세동에 대한 보호를 포함하는 심장보호 활성을 가진다.
따라서, 본 발명의 근본적인 과제는 n-3 PUFA 대사물의 새로운 유사체를 제공하는 것이고, 이는 가용성의 에폭사이드 가수분해 효소에 의한 비활성화에 대해 보다 안정하고 및/또는 덜 자동 산화되는 경향이 있고, 이것은 항염증, 항증식, 항고혈압, 항응고, 항혈관생성 또는 면역-조절 활성, 특히 심실 부정맥과 심방 세동에 대한 보호를 포함하는 심장보호 활성을 가진다.
본 발명은 하기 일반식 1의 화합물에 관한 것이다:
[일반식 1]
P-E-I
여기서, 상기 P는 하기 일반식 2로 표시되는 군이고;
[일반식 2]
-(CH2)n-B-(CH2)k-X
여기서,
상기 B는 C-C 결합; -O-; 또는 -S-이고;
상기 n은 0 또는 3 내지 8의 정수이고; 및
상기 k는 0 또는 1이고; n이 0일 경우 k는 1이고;
상기 X는 하기 작용기로 표시된다:
Figure pct00001
;
Figure pct00002
;
Figure pct00003
;
Figure pct00004
;
Figure pct00005
;
Figure pct00006
;
Figure pct00007
;
Figure pct00008
;
Figure pct00009
;
Figure pct00010
;
Figure pct00011
;
Figure pct00012
;
Figure pct00013
;
Figure pct00014
;
Figure pct00015
;
Figure pct00016
;
Figure pct00017
; 또는
Figure pct00018
이다.
여기서,
R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 원자; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 C1-C6의 알킬기이고;
R1은 히드록시기, C1-C6의 알콕시, -NHCN, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C3-C6 사이클로알킬), -NH(아릴), 또는 -O(C1-C6알킬디일)O(C=O)R11; R11은 하나 이상의 불소 또는 염소 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬기이고; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬기이고;
R2는 -NHR3; -NR20R21; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; -Xaao; 모노, 또는 디사카라이드, 또는 이의 유도체, 상기 사카라이드의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O- 위치를 통해 에스테르 본드에 의한 -C(O)에 결합되고; 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00019
;
Figure pct00020
;
Figure pct00021
;
Figure pct00022
;
Figure pct00023
;
Figure pct00024
; 및
Figure pct00025
여기서,
R3는 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); 또는 -C1-C6알칸디일(CO2H);
R30은 C1-C6알킬, 또는 아릴기이고, 여기서 상기 C1-C6알킬기는 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 또는 히드록시기로 치환되고; 및
여기서, 상기 아릴기는 선택적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬싸이오, 불소 또는 염소 원자, 히드록시기, 아미노기, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6)디알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기가 치환되고;
R31은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환된 C1-C6알킬기이고; 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환된 C3-C6사이클로알킬기이고;
R32는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환된 C1-C6알킬기이고; 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환된 C3-C6사이클로알킬기이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자; 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기; 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 C3-C6사이클로알킬기; 또는 -C1-C6알킬디일(CO2H)이고;
R22는 수소 원자, C1-C6알킬기; 또는 C3-C6사이클로알킬기이고; 여기서, 상기 C1-C6알킬기 또는 상기 C3-C6사이클로알킬기는 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, -NH(C1-C6)알킬디일- C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시로 치환되고;
R23은 -OH, -O(C1-C3)알킬, 또는 -N(C1-C3)디알킬이고; i는 1 내지 10의 정수이고;
R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 수소 원자; -C(=O)C11-C21알킬; 또는 -C(=O)C11-C21알케닐이고;
R27은 -OH; -O(CH2)2NH2, -OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], -O(CO2)2N(CH3)3; 또는
Figure pct00026
이고;
Xaa는 Gly, 또는 통상적인 D,L-, D- 또는 L-아미노산, 비-통상적인 D,L-, D- 또는 L-아미노산이고; 및 아마이드 결합으로 -C(O)에 결합되고;
o는 1 내지 10의 정수이고;
R4는
Figure pct00027
;
Figure pct00028
;
Figure pct00029
;
Figure pct00030
;
Figure pct00031
;
Figure pct00032
;
Figure pct00033
;
Figure pct00034
; 또는
Figure pct00035
이고;
h는 0, 1, 또는 2이고;
R5는 수소 원자; 불소 또는 염소 원자; -CF3; -C(=O)OR51; -NHC(=O)R52; -C(=O)NR53R54; 또는 -S(O2)OH이고;
R51은 수소 원자; C1-C6알킬기; 또는 C3-C6사이클로알킬기이고;
여기서, 상기 C1-C6알킬기 또는 상기 C3-C6사이클로알킬기는 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, -NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시로 치환되고;
R52, R53 및 R54는 각각 독립적으로 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬기; 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬기; 또는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬싸이오, 불소 또는 염소 원자, 히드록시기, 아미노기, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 히드록시기; -O(C1-C6)알킬기, -O(C2-C6)알케닐기, -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C1-C6)알킬기, 또는 -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C2-C6)알케닐기이고; 여기서 상기 C1-C6알킬기 및 C2-C6알케닐기는 NH2, -NH(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 또는 1, 2 또는 세개의 불소 또는 염소로 치환될 수 있고; 또는
R6는 히드록시기 및 R7은 하기 작용기이고:
Figure pct00036
;
R8 및 R8'은 각각 독립적으로 수소 원자; C1-C6알킬기; -C(=O)C1-C6알킬; -C(=O)C3-C6사이클로알킬; -C(=O)아릴; 또는 -C(=O)헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-C6알킬, 상기 C3-C6사이클로알킬, 상기 아릴, 또는 상기 헤테로아릴기는 불소 또는 염소 원자, 히드록시, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, -NH(C1-C6)알칸디일-C1-C6알콕시, 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
R9는 C1-C6알킬, 또는 아릴이고; 여기서 상기 C1-C6알킬은 선택적으로 NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, -NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 히드록시, C1-C6알콕시, 아릴, 아릴옥시, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)C1-C6알콕시로 치환될 수 있고; 및 여기서 상기 아릴기는 선택적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬싸이오, 불소 또는 염소 원자, 히드록시기, 아미노기, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 세개의 치환체로 치환되고;
g는 1 또는 2이고;
X1은 산소 원자; 황 원자; 또는 NH이고;
X2는 산소 원자; 황 원자; NH; 또는 N(CH3)이고;
X3는 산소 원자; 황 원자; 질소 원자; 탄소 원자; 또는 C-OH이고; 및
상기 파선은 탄소-탄소 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합이고;
E는 하기 일반식 3 또는 일반식 4로 표시되는 작용기이고:
[일반식 3]
Figure pct00037
;
[일반식 4]
Figure pct00038
;
여기서,
고리 A는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 5원자 또는 6원자 탄소사이클 또는 헤테로사이클 고리이고; 및 L 및 T는 각각 독립적으로 고리 원자이고, 여기서 L 및 T는 상호 인접하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 히드록시, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(=O)-아릴, -C(=O)C1-C6알킬, 또는 -SO2(C1-C6알킬); 또는 -SO2아릴이고; 여기서 상기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 아릴중 어느 하나는 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
I는 -(CH2)m-Y이고, 여기서
m은 3 내지 6의 정수이고, E가 상기 일반식 3에 따른 작용기일 때 m은 3 내지 5의 정수이고;
Y는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
Figure pct00039
;
Figure pct00040
;
Figure pct00041
; 및
Figure pct00042
;
여기서,
R40, R41, R43, R44, R46, 및 R48은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시, -NH2, -C1-C6알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알콕시, 또는 아릴은 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; 또는 R40, 및 R41, 또는 R43 및 R44는 함께 5원자 또는 6원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
R42, R45, 및 R47은 각각 독립적으로 -C1-C6알킬이고, 여기서 상기 C1-C6알킬은 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고; 또는 R41 및 R42; R44 및 R45; 또는 R46 및 R47은 함께 5원자 또는 6원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
f는 0 내지 6의 정수이고;
단,
(i) n이 3일 때, B가 O 또는 S, k가 1, E는 일반식 4에 따른 작용기이고, 및 각각의 R12 및 R13이 수소 원자이고; 또는 n은 5, 6, 7, 또는 8일 때, B 및 k는 위에 정의된 바와 같고, E는 일반식 4에 따른 작용기이고, 및 각각의 R12 및 R13은 수소원자이고;
P는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
-(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81; -(CH2)3-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-X82; -(CH2)7-O-X82; -S-X82; -O-X82; -(CH2)5-X83 또는 -(CH2)7-X83;
여기서,
X81은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
Figure pct00043
;
Figure pct00044
;
Figure pct00045
;
Figure pct00046
;
Figure pct00047
; 또는
Figure pct00048
;
X82는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
Figure pct00049
;
Figure pct00050
;
Figure pct00051
;
Figure pct00052
;
Figure pct00053
;
Figure pct00054
;
Figure pct00055
;
Figure pct00056
;
Figure pct00057
;
Figure pct00058
;
Figure pct00059
;
Figure pct00060
;
Figure pct00061
;
Figure pct00062
;
Figure pct00063
;
Figure pct00064
;
Figure pct00065
;
Figure pct00066
;
Figure pct00067
;
Figure pct00068
;
Figure pct00069
;
Figure pct00070
; 또는
Figure pct00071
;
X83은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
Figure pct00072
;
Figure pct00073
;
Figure pct00074
;
Figure pct00075
;
Figure pct00076
;
Figure pct00077
;
Figure pct00078
;
Figure pct00079
;
Figure pct00080
;
Figure pct00081
;
Figure pct00082
;
Figure pct00083
;
Figure pct00084
;
Figure pct00085
;
Figure pct00086
;
Figure pct00087
;
Figure pct00088
;
Figure pct00089
;
Figure pct00090
;
Figure pct00091
;
Figure pct00092
;
Figure pct00093
;
Figure pct00094
;
Figure pct00095
;
Figure pct00096
;
Figure pct00097
;
Figure pct00098
;
Figure pct00099
; 또는
Figure pct00100
;
R 및 R'는 위에서 정의한 바와 같고;
R1'은 위에서 정의한 R1과 같고;
R2'는 -NHR3; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 모노, 또는 디사카라이드, 또는 이의 유도체이되, 상기 사카라이드의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O- 위치를 통해 에스테르 결합으로 -C(O)에 결합되고; 또는
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
Figure pct00101
;
Figure pct00102
;
Figure pct00103
;
Figure pct00104
;
Figure pct00105
;
Figure pct00106
; 및
Figure pct00107
;
여기서,
R3'는 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); 또는 -C2-C6알칸디일(CO2H);
R22'는 C3-C6사이클로알킬기이되, 이는 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, -NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시로 치환되고;
R23 및 i는 위에서 정의한 바와 같고, i = 3일 때 R23은 -OH가 아니고;
R24, R25, R26, 및 R27은 위에서 정의한 바와 같고;
R4'는 위에서 정의한 R4와 같고; 및 h는 위에서 정의한 바와 같고;
R6' 및 R7'은 위에서 정의한 R6 및 R7과 같고;
R8'' 및 R8'''은 위에서 정의한 R8 및 R8'과 같고;
R9'는 위에서 정의한 R9과 같고; R9''은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬싸이오, 불소 또는 염소 원자, 히드록시기, 아미노기, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴이고; 및
(ii) 하기 화합물 (A) 및 (B)
Figure pct00108
및
Figure pct00109
는 제외된다.
화합물은 본 명세서에서 표준 명명법을 사용하여 일반적으로 설명한다. 비대칭 중심을 갖는 화합물에 대하여, 별도로 특정하지 않으나, 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 둘 또는 그 이상의 비대칭 요소를 가지는 화합물은 부분 입체 이성질체(diastereomer)의 혼합물로도 존재할 수 있다. 또한, 탄소-탄소 이중결합을 가지는 화합물은 Z- 및 E- 형태를 만들 수 있고, 특별히 한정하지 않는 한 본 발명에 상기 화합물의 모든 이성의(isomeric) 형태가 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성(tautomeric) 형태로 존재하는 경우, 언급된 화합물은 임의의 하나의 특정 호변체(tautomer)로 한정되지 않고, 모든 호변이성 형태를 포함하는 것이다. 언급된 화합물은 또한 하나 또는 그 이상의 원자가 동위 원소 즉, 동일한 원자 번호를 가지나 다른 질량 수를 가지는 원소로 대체된 화합물을 포함하는 것이다. 이에 제한되지 않고, 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함하고 탄소의 동위원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다.
하나 또는 그 이상의 입체 중심을 가지는, 본 명세서에서 제공되는 식에 따른 화합물은 적오도 50%의 거울상체 과잉률(enantiomeric excess )을 가진다. 예를 들어, 상기 화합물은 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98%의 거울상체 과잉률을 가질 수 있다. 상기 화합물의 몇몇 실시예는 적어도 99%의 거울상체 과잉률을 가진다. 단일 거울상 이성체(광학 활성 형태)는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있고, 광학적으로 순수한 전구 물질로부터 합성, 생합성, 예를 들어, 변형된 CYP102(CYP BM-3) 또는 라세메이트의 분할(resolution), 예를 들어 효소 분할 또는 분할제 존재하에 결정화, 또는 키랄 HPLC 컬럼을 사용한 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의한 분할로 수득될 수 있다.
예를 들어 P, E, I, B, R1-R54, X-X83, 및 Y와 같은 변수를 포함하는 일반식을 사용하여 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 특별히 제한되지 않는 한, 식에서 하나 이상으로 발생하는 임의의 변수는 독립적으로 각각의 경우에 따라 정의된다. 이에, 예를 들어, 하나의 작용기가 0-2개의 R*로 치환되는 경우, 상기 작용기는 비치환 또는 최대 2개의 R8 작용기로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 R*는 독립적으로 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체의 조합 및/또는 변수는 오로지 상기 조합이 안정한 화합물, 즉, 분리될 수 있고, 특정될 수 있고 및 생리학적 활성 실험될 수 있는 화합물로 나타나는 경우에만 허용된다.
본 명세서에서 사용된, "포함(comprising)", "포함(including)", "함유(containing)", "특정(characterized)", 및 이의 문법적 등가 표현은 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는 포괄적이거나 또는 개방형-용어이다. "포함하는(comprising)", 등은 보다 제한적인 용어 "구성되는(consisting of)"을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "구성되는(consisting of)"은 청구항에 제한되지 않는 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다.
상품명이 본 명세서에 사용되는 경우, 상기 상품명 제품 제형, 제네릭 약, 및 상기 상품명 제품의 활성 약학 성분을 독립적으로 포함하는 것이다.
일반적으로, 다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술의 통상적인 기술자에게 일반적으로 이해되는 뜻과 동일한 것으로 해석되고, 일반적인 교과서 및 사전의 것과 일치되는 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 사람 또는 동물의 조직과 접촉하여 과량의 독성 또는 발암성 없이, 및 바람직하게 자극, 알레지 반응, 또는 여타 문제 또는 합병증 없이 사용에 적합한 것으로 해당 기술분야에서 일반적으로 고려되어지는 산 또는 염기 염이다. 상기와 같은 염은 카르복실산과 같은 산성 잔기 또는 염기, 알칼리 같은 염기성 잔기의 유기산염 및 미네랄을 포함한다.
적합한 약학적 염은, 이에 제한되지 않으나, 염산, 인산, 브롬산, 말릭산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 설팜산, 설파닐산, 포름산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 에탄 디설폰산, 2-히드록시에틸설폰산, 질산, 벤조산, 2-아세트옥시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르빈산, 파모산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시말레산, 요오드화 수소산, 페닐아세트산, 아세트산과 같은 알칸산, HOOC-(CH2)n-COOH, 여기서 상기 n은 0 내지 6의 정수이고, 즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 등과 같은 산의 염이다. 유사하게, 약학적으로 허용 가능한 양이온은 이에 제한되지 않으나, 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다. 해당 분야의 통상의 기술자들은 본 명세서에서 제공하는 화합물에 대한 추가의 약학적으로 허용 가능한 염을 인식할 것이다. 일반적으로, 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 염은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 염기 또는 산 모이어티를 함유하는 모 화합물(parent compound)로부터 합성될 수 있다. 요약하면, 상기 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물에서 적합한 염기 또는 산의 화학양론적 양으로 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토나이트릴과 같은 비수성 매질의 사용이 바람직하다.
식 1의 각각의 화합물은 이에 제한되지 않으나, 수화물, 용매화물 또는 비-공유 복합체로 존재할 수 있다. 또한, 다양한 결정 형태 및 다형체는 본 발명의 범주에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 "치환체"는 목적하는 분자내 원자에 공유 결합된 분자 모이어티를 말한다. 예를 들어, "고리 치환체"는 상기 고리를 구성하고 있는 원자, 바람직하게 탄소 또는 질소 원자에 공유 결합된 할로젠, 알킬기, 할로알킬기 또는 본 명세서에서 제시하고 있는 여타 치환체와 같은 모이어티일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치환(substituted)"은 지정된 원자상의 임의의 하나 또는 그 이상의 수소가 제시된 치환체로부터 선택으로 대체되는 것이고, 상기 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않도록 제공되며, 치환은 안정한 화합물, 즉, 분리될 수 있고, 특정될 수 있고 및 생리학적 활성 실험될 수 있는 화합물을 야기한다. 치환체가 옥소, 즉, =O인 경우, 지정된 원자의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 탄소 원자의 치환체인 옥소기는 -CH-에서 -C(=O)-로의 변환 및 방향족 성질의 상실을 야기한다. 예를 들어, 옥소로 치환된 피리딜기는 피리돈이다.
"선택적으로 치환(optionally substituted)"은 1, 2, 3 또는 그 이상의 수소 원자가 각각의 치환체로 서로 독립적으로 대체될 수 있는 작용기를 말한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 하나 또는 그 이상의 아미노 치환체, 예를 들어, α-, β- 또는 γ-아미노, 지방족 카르복실산의 유도체를 함유하는 임의의 유기산을 말한다. 본 명세서에서 사용된 폴리펩티드 표기에서, 예를 들어, Xaa5, 즉. Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5, 여기서 Xaa1 내지 Xaa5는 각각 및 독립적으로 정의된 바와 같은 아미노산으로부터 선택되고, 표준 사용 및 협약에 따라 왼손 방향은 상기 아미노 말단 방향이고 오른손 방향은 카르복시 말단 방향이다.
용어 "통상적인(종래의) 아미노산"은 글리신, 류신, 이소류신, 발린, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 시스테인, 메티오닌, 아르기닌, 라이신, 프롤린, 세린, 쓰레오닌 및 히스티딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 20개의 자연 발생 아미노산 및 모든 입체 이성질체, 즉, 상기 아미노산의 D,L-, D- 및 L-아미노산을 말한다. 상기 통상적인 아미노산은 또한, 본 명세서에서 통상 3-문자 또는 1 문자 약어 및 통상적인 방법에 따른 이의 약어에 의해 표시될 수 있다(예를 들어, see, for example, Immunology?A Synthesis, 2nd Edition, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland Mass. (1991) 참조).
용어 "비-통상적인 아미노산"은 비자연적 아미노산 또는 화학적 아미노산 유도체, 예를 들어 α,α-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 호모아미노산, 디하이드로아미노산, 방향족 아미노산(페닐알라닌, 티로신 및 트립토판 이외의), 및 오쏘-, 메타- 또는 파라-아미노벤조산을 말한다. 비-통상적인 아미노산은 또한, β-알라닌, γ-아미노 부티르산, 프레딩거 락탐, 바이사이클릭 디펩티드(BTD), 아미노-메틸 벤조산 및 당 분야에서 여타 잘 알려진 것들과 같은 1, 3 또는 더 큰 치환 패턴으로 분리되는 카르복실 작용기 및 아민 작용기를 가지는 화합물을 포함한다. 스타틴과 같은 입체이성체(isosteres), 히드록시 에틸렌 입체이성체, 환원된 아미드 결합 입체이성체, 싸이오아미드 입체이성체, 우레아 입체이성체, 카바메이트 입체이성체, 싸이오에테르 입체이성체, 비닐 입체이성체 및 당분야에 잘알려진 여타 아미드 결합 입체이성체도 역시 사용될 수 있다. 비-통상적인 아미노산 또는 유도체의 사용은 생리학적 조건 하에서 분해에 대한 보다 강한 저항력을 가지기 때문에, 첨가된 펩티드의 생물학적 반감기 및 안정성을 향상시킬 수 있다. 당분야의 통상의 기술자는 만들어질 수 있는 유사한 종류의 치환체에 대하여 알 수 있다. 펩타이드 형성 블록에 적합하게 사용될 수 있는 비-통상적인 아미노산의 비제한적인 목록 및 이의 표준 약어(괄호 안에 나타냄)는 다음과 같다: α-아미부티르산(Abu), L-N-메틸알라닌(Nmala), α-아미노-α-메틸부티레이트(Mgabu), L-N-메틸아르기닌(Nmarg), 아미노사이클로프로판(Cpro), L-N-메틸아스파라긴(Nmasn), 카르복실레이트 L-N-메틸아스라긴산(Nmasp), 아니이노이소부티르산(aniinoisobutyric acid)(Aib), L-N-메틸시스테인(Nmcys), 아미노노르보닐(Norb), L-N-메틸글루타민(Nmgln), 카르복실레이트 L-N-메틸글루탐산(Nmglu), 사이클로헥실알라닌(Chexa), L-N-메틸히스티딘(Nmhis), 사이클로펜틸알라닌(Cpen), L-N-메틸이소루신(Nmile), L-N-메틸루신(Nmleu), L-N-메틸리신(Nmlys), L-N-메틸메티오닌(Nmmet), L-N-메틸노르루신(Nmnle), L-N-메틸노르발린(Nmnva), L-N-메틸오르니틴(Nmorn), L-N-메틸페닐알라닌(Nmphe), L-N-메틸프롤린(Nmpro), L-N-메틸세린(Nmser), L-N-메틸쓰레오닌(Nmthr), L-N-메틸트립토판(Nmtrp), D-오르니틴(Dorn), L-N-메틸티로신(Nmtyr), L-N-메틸발린(Nmval), L-N-메틸에틸글리신(Nmetg), L-N-메틸-t-부틸글리신(Nmtbug), L-노르루신(NIe), L-노르발린(Nva), α-메틸-아미노이소부티레이트(Maib), α-메틸-γ-아미노부티레이트(Mgabu), D-α-메틸알라닌(Dmala), α-메틸사이클로헥실알라닌(Mchexa), D-α-메틸아르기닌(Dmarg), α-메틸사이클로펜틸알라닌(Mcpen), D-α-메틸아스파라긴(Dmasn), α-메틸-α-나프틸알라닌(Manap), D-α-메틸아스파르테이트(Dmasp), α-메틸페니실라민(Mpen), D-α-메틸시스테인(Dmcys), N-(4-아미노부틸)글리신(NgIu), D-α-메틸글루타민(Dmgln), N-(2-아미노에틸)글리신(Naeg), D-α-메틸히스티딘(Dmhis), N-(3 -아미노프로필)글리신(Norn), D-α-메틸이소루신(Dmile), N-아미노-α-메틸부티레이트(Nmaabu), D-α-메틸루신(Dmleu), α-나프틸알라닌(Anap), D-α-메틸리신(Dmlys), N-벤질글리신(Nphe), D-α-메틸메티오닌(Dmmet), N-(2-카르바밀에틸)글리신(NgIn), D-α-메틸오르니틴(Dmorn), N-(카르바밀메틸)글리신(Nasn), D-α-메틸페닐알라닌(Dmphe), N-(2-카르복시에틸)글리신(NgIu), D-α-메틸프롤린(Dmpro), N-(카르복시메틸)글리신(Nasp), D-α-메틸세린(Dmser), N-사이클로부틸글리신(Ncbut), D-α-메틸쓰레오닌(Dmthr), N-사이클로헵틸글리신(Nchep), D-α-메틸트립토판(Dmtrp), N-사이클로헥실글리신(Nchex), D-α-메틸티로신(Dmty), N-사이클로데실글리신(Ncdec), D-α-메틸발린(Dmval), N-사이클로도데실글리신(Ncdod), D-N-메틸알라닌(Dnmala), N-사이클로옥틸글리신(Ncoct), D-N-메틸아르기닌(Dnmarg), N-사이클로프로필글리신(Ncpro), D-N-메틸아스파라긴(Dnmasn), N-사이클로운데실글리신(Ncund), D-N-메틸아스파라테이트(Dnmasp), N-(2,2-디페닐에틸)글리신(Nbhm), D-N-메틸시스테인(Dnmcys), N-(3,3-디페닐프로필)글리신(Nbhe), D-N-메틸글루타민(Dnmgln), N-(3 -구아니디노프로필)글리신(Narg), D-N-메틸글루타메이트(Dnmglu), N-( 1 -히드록시에틸)글리신(Ntbx), D-N-메틸히스티딘(Dnmhis), N-(히드록시에틸))글리신(Nser), D-N-메틸이소루신(Dnmile), N-(이미다졸일에틸))글리신(Nhis), D-N-메틸루신(Dnmleu), N-(3 -인돌일에틸)글리신(Nhtrp), D-N-메틸리신(Dnnilys), N-메틸-γ-아미노부티레이트(Nmgabu), N-메틸사이클로헥실알라닌(Nmchexa), D-N-메틸메티오닌(Dnmmet), D-N-메틸오르니틴(Dnmorn), N-메틸사이클로펜틸알라닌(Nmcpen), N-메틸글리신(NaIa), D-N-메틸페닐알라닌(Dnmphe), N-메틸아미노이소부티레이트(Nmaib), D-N-메틸프롤린(Dnmpro), N-( 1 -메틸프로필)글리신(Nile), D-N-메틸세린(Dnmser), N-(2-메틸프로필)글리신(Nleu), D-N-메틸쓰레오닌(Dnmthr), D-N-메틸트립토판(Dnmtrp), N-(1-메틸에틸)글리신(Nval), D-N-메틸티로신(Dnmtyr), N-메틸-나프틸알라닌(Nmanap), D-N-메틸발린(Dnmval), N-메틸페니실라민(Nmpen), γ-아미노부티르산(Gabu), N-(p-히드록시페닐)글리신(Nhtyr), L-/-부틸글리신(Tbug), N-(싸이오메틸)글리신(Ncys), L-에틸글리신(Etg), 페니실라민(Pen), L-호모페닐알라닌(Hphe), L-α-메틸알라닌(Mala), L-α-메틸아르기닌(Marg), L-α-메틸아스파라긴(Masn), L-α-메틸아스파르테이트(Masp), L-α-메틸-t-부틸글리신(Mtbug), L-α-메틸시스테인(Mcys), L-메틸에틸글리신(Metg), L-α-메틸글루타민(MgIn), L-α-메틸글루타메이트(MgIu), L-α-메틸히스티딘(Mhis), L-α-메틸호모페닐알라닌(Mhphe), L-α-메틸이소루신(Mile), N-(2-메틸싸이오에틸)글리신(Nmet), L-α-메틸루신(Mleu), L-α-메틸리신(Mlys), L-α-메틸메티오닌(Mmet), L-α-메틸노르루신(MnIe), L-α-메틸노르발린(Mnva), L-α-메틸오르니틴(Morn), L-α-메틸페닐알라닌(Mphe), L-α-메틸프롤린(Mpro), L-α-메틸세린(Mser), L-α-메틸쓰레오닌(Mthr), L-α-메틸트립토판(Mtrp), L-α-메틸티로신(Mtyr), L-α-메틸발린(Mval), L-N-메틸호모페닐알라닌(Nmhphe), N-(N-(2,2-디페닐에틸)카르바밀메틸)글리신(Nnbhm), N-(N-(3 ,3 -디페닐프로필)카르바밀메틸)글리신(Nmbc), L-O-메틸 세린(Omser), L-O-메틸 호모세린(Omhser).
알킬이라는 표현은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어, n-옥틸기, 특히, 1 내지 6, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 또는 2,2-디메틸부틸을 포함하는 포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기를 말한다.
알케닐이라는 표현은 2 내지 21개의 탄소 원자, 바람직하게 2 내지 6개의 탄소 원자, 즉, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자, 예를 들어, 에테닐(비닐), 프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 아세티레닐, 프로파질, 이소프레닐 또는 헥사-2-에닐기, 또는 11 내지 21 탄소수, 즉, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개의 탄소 원자, 예를 들어, 단일불포화 지방산에서와 같이 하나의 이중결합에 의해 차단되는, 메틸렌 쇄를 포함하는 탄화수소기, 또는 메틸렌-차단 폴리엔, 예를 들어, 두개 또는 그 이상의 구조 단위 -[CH=CH-CH2]-를 포함하는 예를 들어 다중불포화 지방산에서와 같은 탄화수소와 같이, 적어도 부분적으로 불포화된, 직쇄 또는 측쇄의, 탄화수소기를 말한다. 알케닐기는 하나 또는 그 이상, 바람직하게 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 이중결합을 갖는다.
알콕시라는 표현은 산소와 단일 결합된 알킬기를 말한다.
알킬싸이오라는 표현은 황과 단일 결합된 알킬기를 말한다.
사이클로알킬 및 카르보사이클릭 고리(탄소 고리)는 하나 또는 그 이상의 고리, 바람직하게 1 또는 2개의 고리를 포함하는 포화 고리 작용기를 말하고, 3 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게 3 내지 10개, 특히 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 스피로[4,5]데카닐, 노르보닐, 사이클로헥실, 데카리닐, 바이사이클로[4.3.0]노닐, 테트랄린, EH는 사이클로펜틸사이클로헥실기를 포함한다.
아릴이라는 표현은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자, 바람직하게 6 내지 10개, 특히 6개의 고리 탄소 원자를 포함하는 하나 또는 그 이상의 고리를 포함하는 방향족 작용기를 말한다.
헤테로 아릴이라는 표현은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게 5 내지 10개, 특히 5 내지 6개 고리원자를 포함하는 하나 또는 그 이상의 고리를 포함하고, 하나 또는 그 이상, 바람직하게 1, 2, 3 또는 4개의, 산소, 질소, 인 또는 황 고리 원자, 바람직하게 O, S 또는 N을 포함하는 방향족 작용기를 말한다. 예로서, 피리딜(예를 들어, 4-피리딜), 이미다졸일(예, 2-이미다졸일), 페닐피롤일(예, 3-페닐피롤일), 싸이아졸일, 이소싸이아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 옥사디아졸일, 싸이아디아졸일, 인돌일, 인다졸일, 테트라졸일, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 이소옥사졸일, 인다졸일, 인돌일, 벤지미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 벤즈싸이아졸일, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤일, 퓨리닐, 카바졸일, 아크리디닐, 피리미딜, 2,3'-바이퓨릴, 피라졸일(예, 3-피라졸일) 및 이소퀴놀리닐기를 포함한다.
헤테로사이클릭 고리라는 표현은 전술한 바와 같은 헤테로아릴기 뿐 아니라 전술한 바와 같은 사이클로알킬기 또는 카르보사이클릭 고리(탄소 고리)를 말하며, 이는 하나 또는 그 이상(바람직하게 1, 2 또는 3)개의 고리 탄소 원자가, 각각 독립적으로, 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자, 바람직하게 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 대체된다. 헤테로사이클릭 고리는 바람직하게 3 내지 10, 특히, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 원자, 바람직하게 C, O, N 및 S에서 선택되는 고리 원자를 포함하는 1 또는 2개의 고리를 가진다. 예로서 아지리디닐, 옥시라닐, 티라닐(thiranyl), 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐(thietanyl), 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 싸이오라닐, 포스포라닐, 실오라닐, 아졸일, 싸이아졸일, 이소싸이아졸일, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 싸이아졸리디닐, 이소싸이아졸리디닐, 디옥소라닐, 디티오라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 싸이오모르폴리닐, 트리옥사닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 호모피페라지닐 또는 우로트로피닐 작용기를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 일반적인 용어 고리는, 특별히 한정하지 않는 한, 사이클로알킬기 또는 카르보사이클릭 고리(탄소 고리), 헤테로사이클릭 고리, 아릴기, 및 헤테로아릴기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "할로", "할로젠" 또는 "할로젠 원소"라는 표현은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드(아이오딘, I), 바람직하게 불소 및/또는 염소를 뜻한다.
본 명세서에서 사용되는 모노-(단일-) 또는 디사카라이드(이당류), 및 이의 유도체는 탄수화물이나 설탕에 속하는 또는 모노사카라이드(단당류) 또는 디사카라이드(이당류)의 군으로부터 유래된 것을 뜻한다.
모노-(단일-) 또는 디사카라이드(이당류), 및 이의 유도체의 예로는 글루코즈, 3-O-메틸-글루코즈, 1-디옥시-글루코즈, 6-디옥시-글루코즈, 갈락토오즈, 만노즈, 프럭토오즈, 자일로즈, 리보오즈, 셀로비오즈, 말토오즈, 락토오즈, 겐티오비오즈, 사카로오즈, 트레할로오즈 및 만니톨, 소르비톨 및 리비톨을 포함한다.
바람직하게, 상기 사카라이드는 D-형의 사카라이드, 예를 들어, D-글루코즈, 3-O-메틸-D-글루코즈, 1-디옥시-D-글루코즈, 또는 6-디옥시-D-글루코즈, D-갈락토오즈, D-만노오즈이다.
본 명세서에서 사용한 범위 한정 문구는, 예를 들어, "1 내지 5"는 1부터 5의 임의의 정수, 즉, 1, 2, 3, 4 및 5를 뜻한다. 다른 표현으로, 명시적으로 언급되는 두개의 정수에 의해 정의된 임의의 범위는 상기 제한을 정의하는 임의의 정수 및 상기 범위에 포함되는 임의의 정수를 나타내고 포함하는 것이다.
본 발명에 따른, 일반식 1의 화합물은 E가 일반식 4로 표시되는 작용기이고; R12 및 R13 중 하나가 수소 원자를 나타내고 다른 하나는 불소 원자, 히드록시, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(=O)-아릴, -C(=O)C1-C6알킬, 또는 -SO2(C1-C6알킬)이고; 또는 -SO2아릴이고; 여기서 상기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 아릴은 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; 또는 R12 및 R13은 함께 5원자 또는 6원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; 및 P 및 I는 상기에서 정의한 바와 같은 화합물이다.
또한, 본 발명에 따른, 일반식 1의 화합물은 E가 일반식 4로 표시되는 작용기이고; R12 및 R13가 각각 독립적으로 불소 원자, 히드록시, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(=O)-아릴, -C(=O)C1-C6알킬, 또는 -SO2(C1-C6알킬); 또는 -SO2아릴이고; 여기서 상기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 아릴은 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; 또는 R12 및 R13은 함께 5원자 또는 6원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; 및 P 및 I는 상기에서 정의한 바와 같은 화합물일 수 있다.
바람직하게, 상기 일반식 1의 화합물은 E가 일반식 4로 표시되는 작용기이고; I는 상기에서 정의한 바와 같고; P는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이다: -(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81; -(CH2)3-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-X82; -(CH2)7-O-X82; -S-X82; -O-X82; -(CH2)5-X83 또는 -(CH2)7 X83; 여기서 상기 X81, X82 및 X83은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서,
P는 -(CH2)5-X83 또는 -(CH2)7-X83로 표시되는 작용기일 수 있고; 여기서 X83은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 본 발명에 따른 화합물은 X83이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물일 수 있다:
Figure pct00110
;
Figure pct00111
;
Figure pct00112
;
Figure pct00113
; 또는
Figure pct00114
;
여기서, R1', R2', R6', R7', R8'', 및 R8'''은 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직하게, 상기 본 발명의 화합물은,
R1'은 히드록시기이고; 및
R2'는 -NHR3' 또는
Figure pct00115
이고;
여기서
R3'는 (SO2R30)이고, R30은 -C1-C6알킬 또는 페닐이고; R26은 상기에서 정의한 바와 같고; R27은 -OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], -O(CH2)2N(CH3)3; 또는
Figure pct00116
이고;
R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 히드록시기; -O(C1-C6)일킬기; 또는 -O(CH2)O(C=O)(C1-C6)알킬기이고;
R8''은 수소 원자; 및
R8'''은 -C(=O)C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물일 수 있다.
상기 일반식 1의 화합물은 또한,
E는 상기 일반식 3으로 표시되는 작용기이고; 및 P, 및 I는 상기에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물일 수 있다.
상기 일반식 1의 화합물은,
E는 상기 일반식 3으로 표시되는 작용기이고; L 및 T는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 또는 황 원자이고; L 및 T의 적어도 하나는 탄소 원자이고; P, 및 I는 상기에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물일 수 있다.
바람직하게, L 및 T는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소 원자로 표시될 수 있고, L 및 T 중 적어도 하나는 탄소이다. L 및 T는 둘 모두 탄소 원자로 표시될 수 있다.
바람직하게, 상기 일반식 1의 화합물은,
E가
Figure pct00117
이고; 및
P 및 I는 상기에서 정의한 바와 같고; 바람직하게 P는 -(CH2)6-X, -(CH2)7-X, -(CH2)8-X, 또는 -(CH2)9-X이고; 보다 바람직하게 P는 -(CH2)6-X, 또는 -(CH2)9-X이고; 및 가장 바람직하게 P는 -(CH2)9-X이고; 여기서 X는
Figure pct00118
이되, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같고; 보다 바람직하게 R6 및 R7은 각각 독립적으로 -O(CH2)O(C=O)(C1-C6)알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, I는 -(CH2)m-Y이되, m이 3일 수 있고; 및 Y는 하기에서 선택되는 작용기이다:
Figure pct00119
; 또는
Figure pct00120
;
여기서,
R40, R41, R43, 및 R44는 각각 독립적으로 수소 원자이고; 및 R42 및 R45는 각각 독립적으로 -C1-C6알킬기이다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, E는 일반식 3으로 표시되는 작용기이고; I는 바람직하게 -(CH2)m-Y이고; m이 4이고; 및 Y는 하기에서 선택되는 작용기이다:
Figure pct00121
; 또는
Figure pct00122
;
여기서,
R40, R41, R43, 및 R44는 각각 독립적으로 수소 원자이고; 및 R42 및 R45는 각각 독립적으로 -C1-C6알킬기이다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, R42는 바람직하게 메틸기일 수 있고; 및 R45는 바람직하게 에틸기일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 수소 원자; -C(=O)(CH2)10CH3, -C(=O)(CH2)12CH3, -C(=O)(CH2)14CH3, -C(=O)(CH2)16CH3, -C(=O)(CH2)18CH3, -C(=O)(CH2)20CH3; -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)5CH3, -C(=O)(CH2)4CH=CH(CH2)8CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -C(=O)(CH2)9CH=CH(CH2)5CH3, -C(=O)(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, -C(=O)(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3, -C(=O)(CH2)7(CH=CHCH2)3CH3, -C(=O)(CH2)3(CH=CHCH2)4(CH2)3CH3, -C(=O)(CH2)3(CH=CHCH2)5CH3, 또는 -C(=O)(CH2)2(CH=CHCH2)6CH3이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물일 수 있다:
Figure pct00123
;
Figure pct00124
;
Figure pct00125
;
Figure pct00126
;
Figure pct00127
;
Figure pct00128
;
Figure pct00129
;
Figure pct00130
; 및
Figure pct00131
.
임의의 가능한 방법으로 일반식 1의 각각의 일반적인 작용기의 바람직한 실시예를 결합하는 것이 특히 바람직하다.
당 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 일반식 1의 n-3 PUFA 유사체의 일부는 오메가-3(n-3) 고도불포화(polyunsaturated) 지방산(PUFAs)으로부터 시토크롬 P450(CYP) 효소에 의해 생산되는 자연 발생 에폭시대사물의 "생체등배전자체(bioisosteres)"로 나타낼 수 있는 것을 쉽게 인식할 수 있다. 생체등배전자체는 원자 또는 원자의 작용기를 대안적인, 넓게보면 유사한, 원자 또는 원자의 작용기로의 대체로부터 야기된 화합물을 말하고, 이에 모 화합물(parent compound)과 생물학적 특성이 유사한 신규 화합물이 제조된다. 예를 들어, 생체이성질화(Bioisosterism)는 화합물의 목적하는 생물학적 또는 물리학적 특성을 향상시키기 위해 의약 화학자들에 의해 사용되어 왔는데, 예를 들어, 독성을 약화시키기 위해, 활성을 변경시키기 위해, 화합물의 대사 및/또는 약동역학을 변경시키기 위해 의약 화학자들에 의해 사용되어 왔다. 예를 들어, 화합물에서 대사 산화반응의 위치에 수소 원자를 불소로의 대체는 상기와 같은 대사가 일어나는 것을 방지할 수 있다. 불소는 수소 원자와 그 크기는 유사하여, 분자 전체적인 기하구조(topology)는 크게 영향을 주지 않기 때문에, 요구되는 생리학적 활성은 영향을 받지 않는다. 그러나, 대사 경로를 차단함으로써, 상기 화합물은 보다 긴 반감기를 가질 것이다. 또 다른 예는 향상된 생리활성, 강화된 혈액-뇌관문 침투력, 증가된 활성, 보다 우수한 화학적 안정성 및/또는 표적에 대한 선택성을 나타내는 유사체를 야기하는 카르복실산 작용기의 생체이성의 대체이다(예, 교과서 "The practice of medicinal chemistry“, edited by Camille Georges Wermuth, 3rd edition, Academic Press, 2008, e.g. p. 303-310; Ballatore C. et al. Carboxylic Acid (Bio)Isosteres in Drug Design“, ChemMedChem 8, 385-395 (2013) 참조). 또한, 생체이성질화는 화합물의 "약물 전구체(prodrug)", 즉, 대상 또는 환자에 비활성(또는 활성이 적은) 형태로 초기에 투여되는 화합물이며, 이후, 생체 내에서 신체의 일반적인 대사 과장을 통해 활성화된 형태로 변형되는 화합물을 제공하기 위해 사용된다. 예를 들어, 지질 및/또는 당 단위체와 화합물을 결합하여 모 화합물과 비교하여 증가된 약물 전달을 나타내는 유사체(약물 전구체)를 제조할 수 있다(Wong A. and Toth I. "Lipid, Sugar and Liposaccharide Based Delivery Systems", Current Medicinal Chemistry 8, 1123-1136 (2001) 참조).
상기 본 발명의 일반식 1의 n-3 PUFA 유사체는 유기 합성 분야의 기술자에게 잘 알려진 수 많은 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 알려진 합성 방법을 사용하여 하기 반응식 1 내지 4에 따라 합성될 수 있고, 또는 이로부터 당 분야의 기술자에 의해 이해될 수 있는 변경으로 합성될 수 있다. 달리 명시하지 않으면, 모든 변경은, 예를 들어 n, k, R2(또한 R2), R6, R7, R8, R41, R42, R44 및 R45,는 상기에서 정의한 바를 뜻한다. 표준 사용 등급의 시작 물질 시약을 추가적인 정제 없이 사용할 수 있고, 또는 통상의 방법에 의해 상기 물질로부터 쉽게 제조될 수 있다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 시작 물질 및 반응 조건은 본 발명에 포함되는 화합물을 제조하기 위해 추가적인 단계를 포함하는 등 변경할 수 있음을 쉽게 이해할 수 있다.
[반응식 1]
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[반응식 3]
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[반응식 4]
Figure pct00135
[반응식 5]
Figure pct00136
상기 중간체 A1 내지 A5는, 예를 들어, 합성 유기 화학 분야에 알려진 합성 방법을 사용하여 하기 반응식 6 내지 10에 따라 합성될 수 있고, 또는 이로부터 당 분야의 기술자에 의해 이해될 수 있는 변경으로 합성될 수 있다.
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Figure pct00141
상기 본 발명에 따른 일반식 1의 화합물은 바람직하게 이의 특성을 향상시켰는데, 특히, 낮은 독성, 낮은 약물 상호작용, 향상된 생체이용률 특히, 경구 투여에 대하여, 향상된 대사 안정성, 및 향상된 용해도와 같은 특성을 향상시켰다. 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 Ang II-유발 고혈압 및 말단-장기 손상의 이중 형질 전환 랫트 모델에서 높은 심장보호 활성을 가진다.
상기 일반식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 치료 용도, 제형 및 약학적 조성물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명은 또한 약물의 제조에 있어서 유효성분으로서 상기 일반식 1의 화합물의 사용에 관한 것이고, 또한, 염증, 증식, 고혈압, 응혈, 면역 기능, 병리학적 혈관생성, 또는 심장 질환과 관련된 증상 및/또는 질환의 예방 또는 치료에서 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용 및 상기 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 심장 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 심장 질환은 심부전, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 급성 및 만성 염증, 심장 손상, 심장 비대 부적응 및 부정맥으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 심실 빈맥 및 심실 부정맥을 포함하는 심장 부정맥의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 보다 바람직하게, 본 발명의 상기 화합물 또는 약학적 조성물은 상심실 부정맥의 예방 또는 치료에, 특히 심방 세동의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 일반식 1의 화합물을 포함하고, 선택적으로, 하나 또는 그 이상의 담체물, 예를 들어 히드록시프로필 β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린, 미셀 또는 리포좀, 부형제 및/또는 보조제를 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 추가적으로, 예를 들어, 물, 예를 들어, 중성 완충 식염수 또는 인산염 완충 식염수와 같은 버퍼(완충액), 에탄올, 미네랄 오일, 식물성 오일, 디메틸설폭사이드, 예를 들어 글루코즈, 만노즈, 수크로즈 또는 텍스트란, 만니톨과 같은 탄수화물, 단백질, 보조제, 폴리펩티드 또는 글리신과 같은 아미노산, 항산화제, EDTA와 같은 킬레이팅제 또는 글루타티온 및/또는 방부제의 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 또한, 하나 또는 그 이상의 여타 유효 성분을, 필수적인 것은 아니이지만, 본 발명에서 제공하는 약학적 조성물에 포함시킬수 있다. 예를 들어, 본 발명의 상기 화합물은 항생체, 항진균제 또는 항 바이러스제, 항히스타민, 비-스테로이드계 소영 약물, 개질 질환 항류마티스 약물, 자가면역 질환용 항염증성 약물, 세포증식 억제 약물, 평활근 활동 조절성 활성을 갖는 약물, 항고혈압 약물, 베타차단제, 부정맥 약물, 심장 마비 치료용 약물, 항혈전 약물, 항혈소판 약물 또는 전술한 바의 혼합물과 조합하여 바람직하게 사용될 수 있다. 바람직하게, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 약물 및 항고혈압 약물, 베타차단제, 항부정맥 약물, 자가 면역 질환 치료용 약물, 심장 마비 치료 약물, 항혈전 약물, 항혈소판 약물, 항류마티스 약물 및/또는 자가 면역 질환 치료용 항염증성 약물을 포함하는 군으로부터 적어도 하나의 약물을 포함하는 부분의 전부 또는 조합 제조에 관한 것이다.
약학적 조성물은, 예를 들어, 경피 또는 안구와 같은 국소, 경구, 구강, 비강, 질, 직장 또는 비경구 투여를 포함하는 투여의 임의의 적절 경로용으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 비경구는 피하, 피내(intradermal), 예를 들어 정맥내와 같은 혈관내, 근육내, 척수, 두개내, 척수강내, 안구내, 눈 주위, 안와내, 활액내 및 복상내 주사뿐 아니라, 유사한 주사 또는 주입법을 포함한다. 특정 실시예에서, 경구용에 적합한 형태의 조성물이 바람직하다. 상기와 같은 형태는 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 파우더 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭실제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물은 동결건조물로서 제형화 될 수 있다. 국소 투여용 제제는 예를 들어 화상이나 가려움과 같은 피부 증상의 치료와 같은 특정 증상에 바람직할 것이다.
또한, 경구용으로 사용하기 위한 조성물은 심미와 맛을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및/또는 보존제와 같은 하나 또는 그 이상의 성분을 더 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 유효 성분을 함유한다. 상기와 같은 부형제는, 예를 들어, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토오즈, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제 및 과립, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수 있고 또는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고, 더 긴 기간동안 지속적인 활성을 제공하기 위해 알려진 기술로 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 슬리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
경구용 제제는 또한, 경질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있고, 여기서 유효 성분(활성 성분)은 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합되거나, 또는 연질 젤라틴 캡슐로 제공되어, 여기서 상기 유효 성분은 물 또는 낙화생유, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 매질과 혼합된다.
수용성 현탁액은 수용성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 유효 성분을 함유한다. 상기 부형제는 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가간트 검 및 아카시아 검과 같은 현탁제; 및 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수물 및 지방산 유래 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물 또는, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨 및 지방산 유래 부분 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 산화물의 축합 생성물, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 지방산과 알킬렌 산화물의 축합 생성물, 렉틴과 같은 자연 발생 인지질과 같은 분산제 또는 습윤제를 포함한다. 수용성 현탁액은 또한 하나 또는 그 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 향미제, 및 수크로오즈 또는 사카린과 같은 하나 또는 그 이상의 감미제를 포함할 수 있다.
오일(유성) 현탁액은 상기 유효 성분(활성 성분)을 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨유, 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시킴으로써 제형화 될 수 있다. 상기 오일 현탁액은 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 위세서 제시된 것과 같은 감미제, 및/또는 향미제는 감미가 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 상기와 같은 현탁액은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수용성 현탁액의 제조에 적합한 과립 및 분산성 파우더는 상기 유효 성분(활성 성분)을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 그 이상의 보존제의 혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 위에서 이미 언급한 것들로 실시될 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가적인 부형제도 존재할 수 있다.
약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어, 아카이아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 자연 발생 검, 예를 들어 소이빈 렉틴과 같은 자연 발생 인지질, 및 소르비탄 모노레이트와 같은 헥시톨 무수물 및 지방산 유래 부분 에스테르 또는 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노레이트와 같은 에틸렌 산화물과 헥시톨 및 지방산 유래 부분 에스테르의 축합 생성물을 포함한다. 에멀젼은 또한, 하나 또는 그 이상의 감미제 및/또는 향미제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭실제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오즈와 같은 감미제로 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 또는 그 이상의 진통제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
화합물은 예를 들어 피부에 국부 또는 국소 도포 또는 안구와 같은 점막에 국부 또는 국소 투여용으로 제형화 될 수 있다. 국소 투여용 제형은 전형적으로 추가적인 선택 구성 요소와 또는 이 없이, 활성제와 결합된 국소 수단을 포함한다. 적합한 국소 수단 및 추가적인 구성 요소는 당 분야에 잘 알려져있고, 수단(vehicles)의 선택은 특정 물리적 형태 및 운반 모드에 따라 다르다는 것을 명백히 알 수 있다. 국소 수탄은 물, 에탄올 또는 이소프로필 알코올과 같은 알코올 또는 글리세린과 같은 유기 용매; 부틸렌, 이소프렌 또는 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 라놀린과 같은 지방족 알코올; 물 및 유기 용매의 혼합물 및 알코올과 글리세린과 같은 유기 용매의 혼합물; 밀랍, 스핑고리피드, 포스포글리세라이드, 자연 또는 합성 지방 및 미네랄 오일과 같은 오일 함유 아실글리세롤, 지방산과 같은 지질계 재료; 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질 기반 재료; 휘발성 및 비-휘발성 모두, 실리콘계 물질; 및 고분자 매트릭스 및 마이크로스펀지와 같은 탄화수소계 물질을 포함한다. 조성물은 또한, 안정화제, 현탁제, 유화제, 점도 조절제, 겔제, 보존제, 항산화제, 피부 침투 증강제, 보습제 및 서방형 재료와 같은 적용되는 제형의 안정성 또는 효율을 항상시키기 위해 적용되는 하나 또는 그 이상의 구성 요소를 더 포함할 수 있다. 상기 구성 요소의 예로는 Martindale The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press, London 1993) 및 Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences에 개시되어 있다. 제형은 히드록시메틸셀룰로오즈 또는 젤라틴-마이크로캡슐과 같은 마이크로 캡슐, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
국소 제형은 예를 들어, 고형, 페이스트, 크림, 폼, 로션, 젤, 파우더, 수용성 액체, 에멀젼, 스프레이, 아이-드롭 및 스킨 패치를 포함하는 다양한 물리적 형태로 제조될 수 있다. 상기 형태의 물리적 외형 및 점도는 상기 제형에 존재하는 유화제 및 점도 조절제의 양 및 존재에 의해 지배될 수 있다. 고형은 일반적으로 굳어있고 비-흐름형이고 일반적으로 바 또는 스틱으로 제형화되고, 또는 특정 형태로 제형화 되며; 고형은 불투명 또는 투명할 수 있고, 선택적으로 용매, 유화제, 보습제, 피부 연화제, 향류, 염료/착색제, 보존제 및 최종 생성물의 효율을 강화시키거나 또는 증가시키는 여타 유효 성분(활성 성분)을 함유할 수 있다. 크림 및 로션은 거의 서로 유사하나, 주로 이의 점도로 구별되고; 로션 및 크림 둘 모두 불투명, 반투명 또는 투명할 수 있고, 종종 유화제, 용매 및 점도 조절제, 외에도 보습제, 에몰리언트, 향료, 염료/착색제, 보존제 및 최종 생성물의 효율을 강화시키거나 증가시키는 여타 유효 성분을 함유할 수 있다.
겔은 질거나 높은 점도부터 묽고 낮은 점도까지, 점도의 범위로 제조될 수 있다. 상기 제형은, 로션과 크림의 제형 같은, 또한, 용매, 유화제, 보습제, 피부 연화제, 향료, 염료/착색재, 보존제 및 최종 생성물의 효율을 강화 또는 증가시키는 여타 유효 성분(활성 성분)을 함유할 수 있다. 액상은 크림, 로션, 또는 겔보다 묽고, 거의 유화제를 함유하지 않고 있다. 액상 국소 제품(생산물)은 종종 용매, 유화제, 보습제, 피부 연화제, 향료, 염료/착색제, 보존제 및 최종 생산물(제품)의 효율을 강화시키거나 증가시키는 유효 성분(활성 성분)을 함유할 수 있다.
국소 제형에 사용에 적합한 유화제는, 이에 제한되지 않으나, 이온성 유화제, 세테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르와 같은 비-이온성 유화제, PEG-40 스테아레이트, 세테아레스-12, 세테아레스-20, 세테아레스-30, 세테아레스 알코올, PEG-100 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트를 포함한다. 적합한 점도 조절제는, 이에 제한되지 않으나, 보호 콜로이드 또는 히드록시에틸셀룰로오즈와 같은 비-이온성 검, 산탄 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 미세결정질 왁스, 밀랍, 파라핀, 및 세틸 팔미테이트를 포함한다. 겔 조성물은 키토산, 메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 알코올, 폴리쿼터늄, 히드록시에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카보머 또는 암모니아화 글리시리지네이트와 같은 겔화제의 첨가에 의해 제형화 될 수 있다. 적합한 계면활성제는, 이에 제한되지 않으나, 비이온성, 양쪽성(amphoteric), 이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다. 예를 들어, 디메티콘 공중합체, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우라미드 DEA, 코카미드 DEA, 및 코카미드 MEA, 올레일 베테인, 코카이도프로필 포스파티딜 PG-이모늄 클로라이드, 및 암모늄 라우레스 설페이트 중 하나 또는 그 이상이 국소 제형에 사용될 수 있다.
적합한 보존제는, 이에 제한되지 않으나, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르빈산, 벤조산, 및 포름알데히드와 같은 항균제뿐 아니라 물리적 안정제 및 비타민 E, 소듐 아스코르베이트/아스코르빈산 및 프로필 갈레이트와 같은 항산화제를 포함한다. 적합한 보습제는, 이에 제한되지 않으나, 락트산, 및 여타 히드록시산 및 이의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 부틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 피부 연화제(emolients)는 라놀린 알코올, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 페트롤라텀, 이소스테아릴 네오펜타노에이트 및 미네랄 오일을 포함한다. 적합한 향료 및 착색제는, 이에 제한되지 않으나, FD&C Red NO. 40 및 FD&C Yellow NO. 5를 포함한다. 국소 제형에 포함될 수 있는 여타 적합한 추가 성분으로는, 이에 제한되지 않으나, 연마제, 흡수제, 고결 방지제, 소포제, 정전기 방지제, 예를 들어 위치하젤(witch hazel), 알코올과 같은 수렴제(astringents) 및 카모밀 추출물과 같은 약초 추출물; 결합제/부형제, 완충제, 킬레이팅제, 피막제, 컨디셔닝제, 분사제, 불투명화제, pH 조절제 및 보호제를 포함한다.
겔의 제형화에 적합한 국소 수단(비히클, vehicle)의 예는: 히드록시프로필셀룰로오즈(2.1%); 70/30 이소프로필 알코올/물(90.9%); 프로필렌 글리콜(5.1%); 및 폴리소르베이트 80(1.9%)이다. 폼으로서 제형화에 적합한 국소 수단의 예는: 세틸 알코올(2.0%); 스테아릴 알코올(0.5%); 쿼터늄 52(1.0%); 프로필렌 글리콜(2.0%); 에탄올 95 PGF3(61.05%); 탈이온수(30.5%); P75 탄화수소 분사제(4.30%)이다. 모든 퍼센트(%)는 중량기준이다.
국소 조성물의 운반에 전형적인 모드는 손가락을 사용한 도포; 천, 티슈, 면봉, 스틱 또는 브로시와 같은 물리적 도포기를 사용한 도포; 미스트, 에어로졸 또는 폼 스프레잉을 포함하는 스프레잉; 적하 도포; 살포(sprinkling); 침지(soaking); 및 헹굼(rinsing)을 포함한다. 조절 방출 수단(vehicle)도 사용될 수 있고, 조성물은 경피 패치와 같은 경피 투여로 제형화 될 수 있다.
약학적 조성물은 스프레이, 미시트, 또는 에어로졸을 포함하는 흡입 제형으로 제형화 될 수 있다. 상기와 같은 제형은 특히 천식 또는 기타 호흡기 증상의 치료에 유용하다. 흡입 제형으로, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 당 분야의 통상의 기술자에게 알려진 임의의 흡입 방법을 통해 전달될 수 있다. 상기와 같은 흡입 방법 및 장치는, 이에 제한되지 않으나, CFC 또는 HFA와 같은 분사제 또는 생리학적 및 환경적으로 허용 가능한 분사제와 계측-투여량 흡입기를 포함한다. 여타 적합한 장치로는 흡입기 장착 호흡 작동 흡입기, 다중투여 건조 분말 흡입기 및 에어로졸 네뷸라이저이다. 대상 방법에서 사용하기 위한 에어로졸 제형은 전형적으로 분사제, 계면활성제 및 보조용매를 포함하고, 적합한 계량 벨브로 동봉된 통상의 에어로졸 용기에 채워질 것이다.
흡입 조성물은 네뷸라이저 및 기관지내 사용에 적합한 유효 성분(활성 성분)을 함유하는 액상 또는 분말형 조성물을 포함할 수 있고, 또는 계측 투여량을 분산시키는 에어로졸 장치를 통해 투여되는 에어로졸 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 액상 조성물은 수용성의 유효 성분(활성 성분), 약학적으로 허용 가능한 흡입 용매, 예를 들어 이소토닉(등장성) 식염수 또는 세균발육 저지수를 포함한다. 상기 용액은 펌프 또는 스퀴즈-작동 분무 스프레이 분산제의 수단으로 투여되거나, 또는 환자의 폐에 흡입되기 위한 액상 조성물의 필요 투여량을 유발 또는 가능하게 하는 임의의 여타 통상적인 수단에 의해 투여된다. 투여에 적합한 제형, 여기서 담체는 액체이고, 예를 들어, 비강 스프레이 또는 점비액은 상기 유효 성분(활성 성분)의 수용성 또는 유성 용액을 포함한다.
비강 투여에 적합한 제형 또는 조성물은, 여기서 담체는 고체이고, 즉, 코에 근접하게 분말(파우더)의 용기로부터 비강 통로를 통해 빠른 흡입에 의한, 스너프가 투여되는 방법으로 투여되는 20 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 가지는 예를 들어 조분말을 포함한다. 적합한 분말(파우더) 조성물은, 실례의 방법으로, 기관지내 투여에 허용 가능한 여타 불활성 분말(파우더) 또는 락토즈와 완전히 혼합된 유효 성분(활성 성분)의 분말 제조를 포함한다. 상기 분말(파우더) 조성물은 흡입에 적합한 일정한 흐름으로 상기 분말을 분출하고 캡슐을 천공하는 장치로 환자에 의해 주입될 수 있는 붕괴가능한 캡슐에 캡슐화되거나 또는 에어로졸 분사기를 통해 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 또한, 예를 들어 직장 투여와 같은 좌약의 형태로 제조될 수 있다. 상기와 같은 조성물은 직장 온도에서 액체이나, 상온에서는 고체이어서, 이에 직장에 녹아 약물이 확산되는 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
약학적 조성물은 즉, 투여에 따른 모듈레이터의 서방형 분출을 만들어 내는 캡슐과 같은 제형과 같은 서방형 제형으로 제혀화 될 수 있다. 상기 제형은 일반적으로 잘 알려진 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 경구, 직장 또는 목적하는 표적 부위에 피하 주입 또는 심음으로써 투여될 수 있다. 상기와 같은 제형에 사용되는 담체는 생체적합성이고, 또한 생분해성일 수 있고; 바람직하게 상기 제형은 상대적으로 일정한 수준의 조절 분출(확산)을 제공한다. 서방형 제형에 함유되는 조절물(모듈레이터)의 양은, 예를 들어, 임플란트(주입 또는 심기)의 부위, 속도 및 분출(확산)의 기대 지속기간에 따라 다르고 치료 또는 예방되는 증상의 성질에 따라 다른다.
심장 손상의 치료의 경우, 특히 심장 부정맥, 본 발명에 따른 생물학적으로 유효한(활성) 화합물의 투여량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있고 각각의 요구에 따라 조절될 수 있다. 본 발명에 따른 활성(유효) 화합물은 일반적으로 유효량; 예를 들어, 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 하루에 체중의 1kg당 약 0.1 mg 내지 약 140 mg, 하루에 환자당 약 0.5 mg 내지 7g의 투여 범위가 바람직하다. 하루 투여량은 단일 투여 또는 복수의 투여로서 투여될 수 있다. 단일 투여 형태로 제조하기 위한 담체 물질과 결합되는 유효 성분의 양은 투여의 특정 모드 및 치료 대상에 따라 다양화 된다. 복용 단위 형태는 일반적으로 유효 성분의 1 mg 내지 500 mg 사이로 함유할 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준은 치료되는 특정 질환의 심각도 및, 환자의 치료에 사용되는 여타 약물 즉, 약물 조합, 배출 속도, 투여의 경로, 투여 시간, 식단, 성별, 건강, 체중, 나이, 사용되는 특정 화합물의 활성을 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라진다.
본 발명의 바람직한 화합물은 특정한 약학적 특성을 가질 것이다. 상기 특성은, 이에 제한되지 않으나, 생체 내 상기 화합물의 치료 유효량을 제공할 수 있는 상기에서 논의된 바람직한 경구 복용 형태와 같은, 경구 생체이용률을 포함한다.
본 명세서에서 제공하는 n-3 PUFA 유도체는 바람직하게 예를 들어 인간과 같은 환자에게 경구적으로 혹은 비경구적으로 투여되고, 최소한 환자의 하나의 체액 혹은 조직에 존재한다. 따라서, 본 발명은 염증, 증식, 고혈압, 혈액 응고, 심장 부정맥을 포함한 면역 기능, 병적인 혈관 신생, 또는, 심장 질환과 같은 질환과 질병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 더 나아가 제시한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 즉, 증상의 발현 후 치료 같은 대증요법을 포함하는 모든 유형의 질병 변경 처리를 포함한다. 그러나, 질병 변경 처리는 발현 후 최소한의 증상의 심각도를 줄이거나 지연시키기 위하여 증상 발현 전에 투여를 포함한다. 또한 질병 변경 처리는 즉, 발현 후 증상의 심각성 및/또는 지속 기간을 감소시키기 위하여 치료 될 수있다. 증상의 발현 후 치료는 또한 단순히 질병(무변 질병)의 진행 중지를 포함한다. 특정 실시 예에서, 본 발명에서 제공된 n-3 PUFA 유도체는 실제로 질병 및/또는 증상을 예방하기 위하여 이상적이지만 필수적이지 않게, 즉, 질병 및/또는 증상의 발현 전에 예방적으로 투여된다. 본 발명의 본문에서 용어 예방과 예방약은 본 발명의 화합물은 증상의 발현 전에 투여된다고 간단히 설명하고 있음을 이해된다. 예방 관리는 본 발명에서 논의된 질병과 명백히 관련된 증상의 발현 전에 하는 투여이다: 본 발명에서 제공된 n-3 PUFA 유도체들은 예를 들어 환자인 남성 혹은 여성이 본 발명의 n-3 PUFA 유도체 중 하나로 치료되는 질환이나 질병 중 하나를 발전시키려는 경향을 띄는 특정 상태를 나타날 때 환자에게 예방적으로 투여된다. 상기와 같이 나타나는 증상은 예를 들어 고혈압 또는 당뇨병이다. 상기와 같은 예방적 치료는 1차 예방이라고 부른다. 또 다른 실시예에서, 본 명세서에서 제공되는 n-3 PUFA 유도체는 현재 어떠한 증상을 나타내지 않지만, 본 발명의 n-3 PUFA 유도체로 치료될 수 있는 증상 또는 질환으로부터 과거에 고통받았던 남성 또는 여성의 경우, 예방적으로 대상에 투여될 수 있다. 상기와 같은 예방적 치료는 이차적 예방이라고 부른다. 1차 또는 2차 예방의 목적으로 n-3 PUFA 유도체를 받은 환자는 상기와 같은 치료의 필요성이 있는 것으로 고려된다. 환자들은 본 명세서에 개시된 것과 같은 복용으로, 이에 제한되지 않으나, 양, 돼지, 소와 같은 가축 및, 말, 고양이, 개와 같은 길들여진 반려 동물, 특히 사람, 영장류가 포함된다.
당 분야에 통상의 기술자가 이해할 수 있는 바와 같이, 넓고 다양한 증상 및 질환은 심장 질환인 가장 눈에 띄는, 본 발명의 n-3 PUFA 유도체의 투여로부터 이로울 것이다.
하나의 실시예에서, 심장 부정맥으로 고통받는 환자는 본 명세서에 개시된 n-3 PUFA 유도체의 10 mg의 경구로 하루에 두번 투여를 받는다. 6개월 치료 기간 동안 환자의 질환이 진행되지 않는다.
또 다른 실시예에서, 심장 부정맥으로 과거에 고통받았던 환자는 본 명세서에서 개시된 n-3 PUFA 유도체의 5 mg 경구로 하루에 단일 투여를 받는다. 6개월 치료 기간 동안 환자는 질환에 걸리지 않았다.
증식(proliferation)과 관련된 질환 및 증상의 예로는 세포의 증식이 조절되지 않고 경과되는, 종양 또는 신생물(neoplasms)을 포한한다. 몇몇 상기와 같은 조절되지 않는 증식성 세포는 양성이고, 이 외의 것은 "악성"이고 유기체의 죽음을 야기할 수 있다. 악성 신생물 또는 "암"은 공격적인 세포 증식이 존재할 뿐 아니라, 조직 주변에 침입하여 전이하는 방법으로 양성 성장과는 구별된다. 또한, 악성 신생물은 분화의 더 큰 손실을 보이고(더 큰 "퇴행분화"), 이들이 둘러싼 조직 및 또다른 하나에 상대적으로 더 큰 악성 신생물의 조직 손실을 보이는 특징을 갖는다. 이러한 특성은 또한 "퇴생(anaplasia)"으로 불린다. 본 발명의 치료 가능한 신생물은 또한 고체 상의 종양/악성 종양, 즉, 암종, 국소 진행성 종양 및 인간의 연조직 육종을 포함한다. 암종은 조직 주변으로 침투(침입)하고, 림프 전이를 포함하는 전이성 암을 야기하는 상피 세포 유래 악성 신생물을 포함한다. 선암종(adenocarcinomas)은 인식 가능한 선상 구조를 형성하거나, 선상 조직 유래 암종이다. 또 다른 넓은 범주 또는 암은 배아 결합 조직 같은 미소 섬유 또는 균질 물질에 심어진 종양의 세포인 육종(sarcomas)을 포함한다. 본 발명은 또한, 전형적으로 종양 덩어리로 존재하지 않으나, 혈관계 또는 림프 세망계에 확충되는 백혈병, 림프종 및 여타 암을 포함하는, 골수계 또는 림프계의 암 치료가 가능하다. 본 발명에 따라 치료 가능한 암 또는 종양 세포의 종류는, 예를 들어 유방, 결장, 폐, 및 전립선 암, 식도암, 위암, 대장암을 포함하는 위장관계 암, 결장 신생물, 췌장암 및 담낭암과 연관된 용종, 부신 피질 암, ACTH-생성 종양, 방광암, 고유 뇌 종양, 신경모세포종, 성상 뇌종양, 신경 교종 및 중추 신경계의 전이성 암세포의 침투를 포함하는 뇌암(뇌종양), Ewing's 육종, 구강암 및 후두암을 포함하는 머리 및 목에서의 암, 신장 세포 암종을 포함하는 신장 암, 간암, 소형 또는 비-소형 세포 폐암을 포함하는 폐암, 악성 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 악성 흑색종, 인간 피부의 각질 형성 세포의 종양 진행, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종 및 혈관 주위 세포종과 같은 피부 암, 중피종, Kaposi의 육종, 섬유 육종 및 골육종과 같은 골종 및 육종을 포함하는 골암, 자궁암, 자궁 내막암, 난소암, 난소(배아세포) 암, 난소 여포의 고형 종양, 질암, 외음부암, 자궁 경부암을 포함하는 여성 생식 기관의 암; 유방암(소세포 및 유관), 음경암, 망막 모세포종, 고환암, 갑상선암, 융모성 종양 및 윌름스 종양을 포함한다.
염증 및 면역 기능과 연관된 증상 및 질환의 예로는 급성 반응, 국소 및 전신 염증 및 모든 유형, 병인 또는 발병 기전에 기인하는 및 하기 예시된 염증성 질환에 의해 야기되는 염증 질환과 같은 염증성 장애 및 지각과민, 자가 면역 질환, 이식 수술의 거부 반응, 이식 독성, 육아종성 염증/조직 재모형화, 중증 근무력증, 면역 억제, 면역 복합 질환, 항체의 과잉 및 결핍 및 혈관염과 같은 면역 장애를 포함한다. 특히, 상기와 같은 증상 및 질환의 예로는 크론병 및 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 장 질환(Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2005, 289(2), G361-6; Devani et al., Am. J. Gastroenerol 2002, 97(8), 2026-32; Devani et al., Dig. Liv. Disease 2005, 37(9), 665-73), 과민성 대장 증후군, 결장염, 간질환, 췌장염, 신염, 방광염(간질성 방광염), 포도막염, 망막염, 녹내장, 중이염, 녹내낭, 중이염, 치주염, 건선, 습진, 아토피성 질환, 피부염, 가려움, 청소년 또는 성인 발병 통풍성 관절염 및 류마티스 관절염과 같은 염증성 피부 장애(Cassim et al., Pharmacol. Ther. 2002, 94, 1-34; Sharma et al., Exp. Toxic Pathol. 1994, 46, 421-433; Brechter et al., Arthr. Rheum. 2007, 56(3), 910-923), 강직성 척추염, 성인 발명 또는 소아(전신 발병 소아 특발성 관절염) 스틸 질환, 화상, 염좌 또는 골절과 연관된 건선 관절염, 골관절염 및 부종, 인슐린과 관련된 대뇌 부종, 폐두부 손상, 혈관 부종, 혈관염, 당뇨병성 혈관 병증, I형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 후모세관 저항 또는 당뇨병 증후군(예를 들어, 고혈당, 이뇨, 단백뇨 및 증가된 아질산염 및 칼리크레인뇨 배설과 연과), 담낭 질환, 위장관 또는 자궁 연축의 치료용 평활근 이완제, 다발성 경화증, 간질, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 병, 뇌졸증, 파킨슨 질환, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS), 허혈-재관류 손상 및 중상 동맥 경화증(Raidoo et al., Immunopharmacol 1997, 36(2-3), 153-60; McLean et al., Cardiovasc. Res. 2000, 48, 194-210), 패혈성 쇼크, 항 저혈량성 및/또는 항-혈압강하제, 군발성 두통을 포함한 두통, 예방 및 급성 사용을 포함하는 편두통, 폐쇄 두부 외상, 암, 패혈증, 치은염, 양성 전립선 비대증, 과민성 방광, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 진행성 경화증 및 크론병의 재발 협착 형성과 같은 섬유성 질환(Goldstein et al., J. Biol. Chem. 1984, 259(14), 9263-8; Ricupero et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(17), 12475-80; Romero et al., J. Biol. Chem. 2005, 15, 14378-14384), 천식, 아토피성 또는 비 아토피성 천식, 직업성 천식, 운동 유발성 기관지 수축, 기관지염, 알루미늄 진패증, 분증, 석면, 석폐증, 첩모 탈락증, 철분 진폐증, 실리콘 진폐증, 연초폐증 및 면폐증을 포함하는 진폐증, 폐기종, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 알레지성 비염, 혈관 운동성 비염 및 흉막염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환에서 호흡 경로의 장애, 가족성 지중해열(FMF), 종양 괴사 인자 수용체 연관 주기성 증후군(TRAPS), 신생아 발병 다중계 염증성 질환(NOMID), 가족성 한냉 드드러기를 포함하는 가족성 한냉 자가 염증 증후군(FCAS), 화농성 관절염 농피증 괴저성 여드름(PAPA) 증후군 및 Muckle-Wells 질환과 같은 자가 염증성 질환을 포함한다.
병리학적 혈관생성과 연관된 증상 및 질환의 예로는 위에서 설명한 종양 증식 및 전이, 연령 관련 황반변성, 및 당뇨 망막병증을 포함한다.
심장 질환과 연관된 증상 및 질환의 예로는 심정지, 관상동맥 질환, 심근 경색, 급성 및 만성 염증, 심장 손상, 심장 비대 부적응 및 심실 빈맥, 악성 심실 빈맥 및 심방 세동을 포함하는 심장 부정맥, 확장성 심근증, 심근염, 고혈압성 심장 질환, 염증성 심근증을 포함한다.
바람직하게, 상기 증상 또는 질환 중 임의의 하나를 치료 및/또는 예방의 방법은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 또는 본 발명의 n-3 PUFA 유사체의 적어도 유효량으로 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 증상 또는 질환의 예방 또는 치료 방법은, 또한, 상기 투여 경로, 바람직하게 경구 또는 주사로 유효한 본 발명의 n-3 PUFA 유사체 또는 조성물이 투여되는 것으로 특정될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 n-3 PUFA 유사체는, 또한, 연구 도구로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 뮤테인 접합체는 진단제 또는 치료 진단제로 사용될 수 있고 이에, 상기 진단제는 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료 목적용 본 발명의 n-3 PUFA 유사체에 의해 해결될 수 있는 증상 및 질환의 진단용으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 연구 도구로 사용하는 경우, 본 발명의 상기 n-3 PUFA 유사체는 동위 원소, 형광 또는 발광 마커 또는 여타 친화성 라벨로 표시될 수 있다. 상기 본 발명의 표시된 화합물은, 예를 들어, 생체 내, 시험관 내 및 특정 상황 내(예, 방사능 사진 촬영을 통한 조직 부분에서) 수용체의 위치 맵핑에 유용하고, 방사성 트레이서로서 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상, 단일 광자 방출 전산화 단층 촬영(SPECT), 등에서 상기 수용체를 살아있는 대상 또는 여타 물질, 예를 들어 조직 샘플에서 특정하는데 유용하다. 상기와 같은 용도 및 이의 각각의 조건은 당 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 n-3 PUFA 유사체의 활성은, 예를 들어, 적절한 시험관 내 및/또는 생체 내 분석을 통해 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 상기 n-3 PUFA 유사체의 생물학적 활성은 당 분야에 통상의 기술자에게 알려진 Kang and Leaf의 설정 셀 모델(Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(21): p. 9886-90.)을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 신규한 n-3 PUFA 대사물 유사체는 가용성의 에폭사이드 가수분해 효소에 의한 비활성화에 대해 보다 안정하고 및/또는 덜 자동 산화되는 경향이 있고, 이것은 항염증, 항증식, 항고혈압, 항응고, 항혈관생성 또는 면역-조절 활성, 특히 심실 부정맥과 심방 세동에 대한 보호를 포함하는 심장보호 활성을 가진다.
도 1: 본 발명에 따른 n-3 PUFA 유사체의 실시예 및 에이코사펜타엔산(EPA) 및 17, 18-에폭시에이코사테트라엔산(17, 18-EEQ)과 비교한 자발 박동 신생 랫트 심장세포(NRCMs)를 사용한 시험관 내 심장 부정맥 모델에서 평가한 이의 효과. 입증된 바와 같이, 기저 증상하에서 세포의 자율 박동은 실시예 유사체의 적용에 의해 감소되었다.
하기 실시예는 상기에서 개시된 본 발명 사용의 방법을 보다 완전하게 제공할 뿐 아니라, 본 발명의 다양한 양상을 수행하기 위해 고려되는 최상의 모드를 명시한다. 하기의 실시예는 본 발명의 진정한 범위를 어떠한 형태로도 제한하지 않고, 단순히 설명을 목적으로 제공되는 것이다.
실시예
화학식 (I)의 화합물의 제조에 대한 구체적인 예는 하기 실시 예에 제공된다. 특별히 제한하지 않으면 모든 출발 물질 및 시약은 표준 상용 등급이며, 추가의 정제 없이 사용되거나 용이 일상의 방법으로 상기 물질로부터 쉽게 제조된다. 유기 합성의 당업자는 출발 물질을 인식하고 반응 조건은 본 발명에 포함되는 화합물을 제조하기 위해 사용하는 추가 단계를 포함하여 변경될 수 있다는 것을 알 수 있다. 바람직한 방법은 이에 제한되지 않으나, 하기의 방법을 포함한다. 설명하는 합성 경로와 관련하여 각각의 인용 된 참고 문헌은 본원에 참고로 인용된다.
실시예 1
중간체 10의 제조
단계 A. tert-부틸디페닐((15-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜타데-5-킨-1-일)옥시)실레인 (3)의 합성:
Figure pct00142
n-BuLi(헥산에 2.5 M, 1당량)을 한 방울씩 무수 THF 및 갓 증류한 HMPA(3:1)의 1(1당량)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 상기 반응을 -78℃에서 30분 동안 및 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 -78℃로 재냉각하고 건조 THF의 2(1.2당량)를 천천히 첨가하였다. -78℃에서 40분 후 그리고 실온에서 밤샌(14 시간) 후, 상기 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 퀀칭하고, 물을 첨가하고 반응을 EtOAc로 두번 추출하였다. 함하여진 유기 추출물을 물로 2회 씻어주고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 2% EtOAc/헥산을 사용한 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(89%)을 무색 오일로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 ? 7.63 (m, 4H), 7.47 ? 7.30 (m, 6H), 4.61? 4.54 (m, 1H), 3.92 ? 3.82 (m, 1H), 3.78 ? 3.70 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.56 ? 3.45 (m, 1H), 3.44 ? 3.33 (m, 1H), 2.22 ? 2.07 (m, 2H), 1.90 ? 1.39 (m, 10H), 1.39 ? 1.23 (m, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.92 ? 0.81 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 135.80 (4), 134.26 (2), 129.76 (2), 127.84 (4), 99.08, 80.67, 80.22, 67.90, 63.73, 62.57, 31.99, 31.05, 30.01, 29.75, 29.73, 29.41, 29.39, 29.13, 27.12 (3), 26.48, 25.82, 25.77, 19.97, 19.47, 19.02, 18.81.
단계 B: 15-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜타데-5-킨-1-올 (4)의 합성:
Figure pct00143
건조 THF에 3의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF에 1.0 M, 1.3 당량)을 첨가하였다. 39시간 후, 상기 THF를 증발시켜주고, 잔여물을 물에 현탁하고, Et2O로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔여물을 Teledyne Isco Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템을 사용한 정제를 통하여 알코올 4(61%)를 무색의 오일로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.57 (dd, J = 4.5, 2.8 Hz, 1H), 3.91 ? 3.83 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 ? 3.44 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 9.5, 6.7 Hz, 1H), 2.19 (tt, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 2.13 (tt, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 1.89?1.77 (m, 1H), 1.77 ? 1.40 (m, 13H), 1.40 ? 1.24 (m, 10H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 98.98, 80.75, 79.96, 67.86, 62.50 (2), 32.03, 30.93, 29.90, 29.61, 29.26 (2), 29.01, 26.39, 25.67, 25.60 (2), 19.83, 18.90, 18.73.
단계 C: 15-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜타데-5(Z)-켄-1-올 (5)의 합성:
Figure pct00144
H2(1 atm) 하에 이목 플라스크 무수 에탄올의 Ni(OAc)2(0.6 당량)의 현탁액 한 부분에 NaBH4(0.8 당량)를 첨가하였다. 25분 후, 증류된 에텔렌디아민(EDA, 3당량)을 니트하게 첨가하고 뒤이어, 무수 EtOH의 4의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 패드를 통하여 여과하였다. 상기 패드를 EtOAc로 씻어주었다. 합하여진 유기 여과액을 농축하여 올레핀 5(98%)를 무색의 오일로 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/hexanes, Rf ~ 0.35. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.41 ? 5.31 (m, 2H), 4.59 ? 4.56 (m, 1H), 3.89 ? 3.85 (m, 1H), 3.73 (dt, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.53 ? 3.47 (m, 1H), 3.38 (dt, J = 9.7, 6.9 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.01 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 1.87 ? 1.79 (m, 1H), 1.75 ? 1.68 (m, 1H), 1.64 ? 1.48 (m, 9H), 1.46 ? 1.38 (m, 2H), 1.38 ? 1.24 (m, 11H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 130.5, 129.6, 99.0, 67.9, 62.8 (2), 62.5, 32.6, 30.9, 29.9, 29.8(2), 29.7, 29.5, 27.4, 27.2, 26.4, 26.1, 25.6, 19.8.
단계 D: 2-(15-아지도펜타데-10(Z)-켄일옥시)테토라하이드로-2H-피란 (6)의 합성:
Figure pct00145
건조 THF에 트리페닐포스핀(TPP, 1.2 당량)의 -25℃ 용액에 한 방울씩 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD, 1.2 당량)을 첨가하였다. 10분 후, 건조 THF에 알코올 5의 용액을 한 방울씩 동일 온도에서 첨가하여 황색의 현탁액을 형성하였다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 0℃로 온화해주고 이어서 디페닐포스포릴 아자이드(DPPA, 1.2 당량)을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 온화해주고 교반하였다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 Et2O로 3회 추출하였다. 합하여진 에테르 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 2% EtOAc/헥산을 사용하여 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6(>97%)을 밝은 황색 오일로 수득하였다. 분석 샘플을 예비 TLC를 사용하여 더 정제하여 6을 무색 오일로 수득하였다.
TLC: 20% EtOAc/hexanes, Rf ~ 0.8. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43 ? 5.28 (m, 2H), 4.59 ? 4.56 (m, 1H), 3.91 ? 3.84 (m, 1H), 3.77 ? 3.69 (m, 1H), 3.54 ? 3.46 (m, 1H), 3.41 ? 3.35 (m, 1H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 ? 1.95 (m, 4H), 1.88 ? 1.78 (m, 1H), 1.76 ? 1.68 (m, 1H), 1.65 ? 1.48 (m, 6H), 1.46 ? 1.38 (m, 2H), 1.38 ? 1.24 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 130.9, 129.0, 99.0, 67.8, 62.4, 51.5, 31.0, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6 (2), 29.5, 28.6, 27.4, 26.9, 26.8, 26.4, 25.7, 19.9.
단계 E: 15-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜타데-5(Z)-켄-1-아민 (7)의 합성:
Figure pct00146
THF에 상기 아자이드 6 미정제 생성물의 실온 용액 한 부분에 트리페닐포스핀(TPP, 1.3 당량)을 첨가하였다. 2시간 후, 물을 첨가하고 상기 반응을 실온에서 교반하였다. 12시간 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 뒤이어 브린 희석하고 이상 혼ㄴ합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합하여진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 조 생성물을 Et2O에서 적정하고, 프리트 펀넬로 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 미정제 생성물 7을 별도의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2, Rf ~ 0.1.
단계 F: N1-메틸-N2-(15-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜타데-5(Z)-엔일)옥살아미드 (9)의 합성:
Figure pct00147
문헌의 선례1에 따라, 무수 에탄올에 상기 미정제 생성물인 아민 7 및 8(1.2 당량)을 동봉된 튜브에서 85℃로 가열하였다. 15시간 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 조 생성물을 25% EtOAc/헥산으로 SiO2 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9(70%)를 흰색 고체로 수득하였다(mp 69.9-70.2℃).
TLC: 50% EtOAc/hexanes, Rf ~ 0.65. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 ? 7.46 (br s, 2H), 5.42 ? 5.28 (m, 2H), 4.59 ? 4.56 (m, 1H), 3.91 ? 3.84 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.54 ? 3.46 (m, 1H), 3.37 (dt, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 3.30 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.04 (dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 1.98 (app q, J = 7.0, 2H), 1.88 ? 1.78 (m, 1H), 1.76 ? 1.68 (m, 1H), 1.64 ? 1.47 (m, 7H), 1.44 ? 1.22 (m, 15H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.9, 129.1, 99.1, 67.9, 62.6, 39.8, 31.0, 29.9(2), 29.8, 29.7(2), 29.5, 29.0, 27.5, 27.1, 26.9, 26.5, 26.4, 25.7, 19.9.
단계 G: N1-(15-히드록시펜타데-5(Z)-켄일)-N2-메톡시옥살아미드 (10)의 합성:
Figure pct00148
메탄올에 9의 용액에 p-톨루엔황산(PTSA, 0.07 당량)을 첨가하였다. 2시간 후, 상기 용액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 용리제로 EtOAc에 다시 용해시켰다. 조 생성물을 EtOAc를 사용하여 짧은 실리카 겔 패드 통과시켜 10(>95%)을 흰색 고체, mp 115.4-115.7℃를 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/hexanes, Rf ~ 0.25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (br s, 2H), 5.42 ? 5.28 (m, 2H), 3.71 ? 3.55 (m, 2H), 3.31 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.12 ? 1.91 (m, 4H), 1.61 ? 1.52 (m, 6H), 1.44 ? 1.23 (m, 12H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.9, 129.1, 63.3, 39.8, 33.0, 29.8, 29.7, 29.6(2), 29.4, 29.0, 27.4, 27.1, 26.9, 26.4, 25.9.
실시예 2
실시예 화합물 C41의 제조
단계 A: N1-(15-브로모펜타데-5(Z)-켄일)-N2-메틸옥살아미드 (11)의 합성:
Figure pct00149
아르곤 대기 하에서 CH2Cl2 (80 ml)에 TPP(745 ㎎, 1.2 당량)의 용액에 공통 중간체 10(740 ㎎, 2.37 밀리몰, 1 당량)을 첨가하고 뒤이어 한 부분에 카본 테트라브로마이드(CBr4, 1.2 당량, 942 mg)를 첨가하였다. 24시간 후, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔여물을 20-25%의 EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 mp 77.5-77.6℃, 흰색 고체로서 11(597 ㎎, 67 %)을 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/hexanes, Rf ~ 0.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (br s, 2H), 5.42 ? 5.27 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.09 ? 1.96 (m, 4H), 1.85 (app quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.62 ? 1.52 (m, 2H), 1.47 ? 1.37 (m, 4H), 1.37 ? 1.23 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.9, 129.1, 39.8, 34.3, 33.0, 29.9, 29.6(2), 29.5, 29.0, 28.9, 28.4, 27.4, 27.1, 26.9, 26.4.
단계 B: 15-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)펜타데-10(Z)-켄일포스포네이트 (12)의 합성:
Figure pct00150
11(375 mg, 1.1 mmol)의 용액 및 건조 THF(16 ml)에 트리메틸 포스파이트[P(OMe)3](16 ml)을 동봉된 튜브에서 120℃로 가열하였다. 3일 후, 상기 THF를 진공 증발시켜주고 상기 P(OMe)3를 감압하에 증류제거하였다. 조 생생물 12(240 mg, 54%)을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 분석 샘플은 예비 TLC로 정제하였다.
TLC: 50% EtOAc/hexanes, Rf ~ 0.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br s, 2H), 5.39 ? 5.26 (m, 2H), 3.72 (d, JP,H = 10.5 Hz, 6H), 3.30 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.04 (app q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98 (app q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.81 ? 1.67 (m, 2H), 1.63 ? 1.51 (m, 4H), 1.43 ? 1.21 (m, 14H); 31P NMR (202 MHz, CD3OD; rel 85% H3PO4) δ 36.48 (s).
단계 C: 디소듐 15-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)펜타데-10(Z)-켄일포스포네이트 (C41)의 합성:
Figure pct00151
문헌의 선례2에 따라, TMSBr(10 당량, 0.5 ml)를 한 방울씩 0℃ 무수 CH2Cl2(10 ml)에 12(150 mg, 0.371 mmol) 용액에 첨가하였다. 75분 후, 상기 반응을 메탄올(5 ml)로 퀀칭하고, 진공에서 농축하고, 상기 잔여물을 CH2Cl2(2×10ml)로 적정하였다. 상기 잔여물, mp 130.6-130.7℃,을 수용성 Na2CO3 용액(0.01 M, pH 10)에 녹여주었다. Bio-RadTM SM-2 Bio-Beads (20-50 메쉬, 5g)을 상기 용액에 첨가하였다. 30분 동안 조심스럽게 교반한 후, 상기 비드를 프리트 펀넬에 모으고 물(20 ml)로 씻어주었다. 이후, 메탄올을 사용하여 C41을 상기 바이오 비드로부터 분리하였다. 메탄올을 증발시켜 C41(48 mg, 30%)를 흰색 파우더로 수득하였다, mp 240℃(dec)
Free acid of C41: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.58 (br s, 3H), 5.44 ? 5.24 (m, 2H), 3.26 (app q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.12 ? 1.98 (m, 4H), 1.88 ? 1.72 (m, 2H), 1.71 ? 1.50 (m, 4H), 1.47 ? 1.24 (m, 14H); 31P NMR (202 MHz, CD3OD; rel 85% H3PO4) δ 31.37 (s).
C41: 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 5.43 ? 5.28 (m, 2H), 3.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.14 ? 1.95 (m, 4H), 1.88 ? 1.71 (m, 2H), 1.69 ? 1.42 (m, 4H), 1.42 ? 1.24 (m, 14H).
실시예 2A
실시예 화합물 C52 및 C53의 제조
Figure pct00152
아르곤 기체하 건조 CH2Cl2(2 ml) 및 CH3CN(10 ml)에 디메틸 포스포네이트 12(1.0 mmol, 0.418g)의 잘 저어진 실온 용액에 피발로일옥시메틸아이오다이드(POM-I; purchased from Enamine LLC, Princeton Corporate Plaza, 7 Deer Park Drive, Ste. M?3, Monmouth Jct., NJ 08852 USA) (5.0 mmol, 0.76 mL)를 첨가하였다. 2일 후, 대부분의 출발 포스포네이트가 소비되었다(TLC 분석: 5% MeOH/CH2Cl2). 진공에서 휘발물을 날려주고 조 생성물을 CH2Cl2에 1-2% 메탄올의 구배를 사용하여 SiO2 플레쉬 컬럼 크로마토그래피 하여 순수한 모노-POM 에스테르 C53(20 mg, 4%)를 오일로 수득하고 디-POM 에스테르 C52를 악간의 불순물과 수득하였다. 예비 TLC(5% MeOH/CH2Cl2) 2차 정제하여 순수한 디-POM 에스테르 C52(21 mg, 3%)를 오일로 수득하였다.
C52. TLC: Rf ~ 0.5, 5% MeOH/CH2Cl2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (br s, 2H), 5.64 (d, JH?P = 13.1 Hz, 4H), 5.40?5.23 (m, 2H), 3.28 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.02 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.97 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.84?1.74 (m, 2H), 1.64?1.49 (m, 4H), 1.40?1.17 (m, 14H), 1.21 (s, 18H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.86, 160.53, 159.64, 130.57, 128.83, 81.24 (d, 2JC?O?P = 6.2 Hz), 39.52, 38.70, 30.40 (d, 2JC?C?P = 18.0 Hz), 29.64, 29.40, 29.27, 29.21, 29.02 (4JC?P = 1.4 Hz), 28.78, 27.20, 26.84, 26.82, 26.65, 26.23 (d, 1JC?P = 84.0 Hz), 26.12, 21.91 (d, 3JC?P = 5.4 Hz).
C53. TLC: Rf ~ 0.4, 5% MeOH/CH2Cl2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (br s, 2H), 5.68 (d, JH?P = 13.2 Hz, 2H), 5.43?5.27 (m, 2H), 3.74 (d, JH?P = 11.2 Hz, 3H), 3.32 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.06 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.00 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.83?1.76 (m, 2H), 1.64?1.51 (m, 4H), 1.44?1.20 (m, 14H), 1.21 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.00, 160.55, 159.67, 130.59, 128.84, 81.66 (d, 2JC?O?P = 6.0 Hz), 51.81 (d, , 2JC?O?P = 7.2 Hz), 39.53, 38.72, 30.49 (d, 2JC?C?P = 17.5 Hz), 29.66, 29.42, 29.28, 29.22, 29.04 (d, 4JC?P = 1.3 Hz), 28.79, 27.20, 26.90, 26.83, 26.66, 25.83 (d, 1JC?P = 139.4 Hz), 26.14, 22.10 (d, 3JC?P = 5.4 Hz).
실시예 3
실시예 화합물 C38의 제조
단계 A. N1-(15-사이아노펜타데-5(Z)-켄일)-N2-메틸옥살아미드 (13)의 합성:
Figure pct00153
DMSO의 브로마이드 11 (550 ㎎, 1.47 mmol)의 용액(30 ㎖)에 한번에 KCN (500 ㎎, 5 당량)을 첨가 하였다. 실온에서 24 시간 후, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 희석시키고 EtOAc(20 ㎖ × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (25 ㎖ × 2)로, 이어 염수(30 mL)로 세정하였다. 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 20-25%의 EtOAc/헥산을 사용 SiO2 칼럼 크로마토그래피를 통해 백색 분말로서 13(490 ㎎, 99 %), 88.8-88.9℃,을 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/hexanes, Rf ~ 0.55. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (br s, 2H), 5.44?5.23 (m, 2H), 3.31 (app q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 ? 1.96 (m, 4H), 1.71 ? 1.61 (m, 2H), 1.61 ? 1.49 (m, 4H), 1.49 ? 1.36 (m, 4H), 1.36 ? 1.22 (m, 8H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.8, 159.9, 130.8, 129.1, 120.1, 39.8, 29.8, 29.6, 29.5, 29.4, 29.0, 28.9, 28.8, 27.4, 27.1, 26.9, 26.4, 25.6, 17.3.
단계 B. N1-16-아미노-16-(히드록시이미노)헥사데-5(Z)-켄일-N2-메틸옥살아미드 (14)의 합성:
Figure pct00154
문헌 선례3을 따라, 무수 메탄올(2ml)에 니트릴 13(100 ㎎, 0.311 밀리몰), NH2OH·HCl, 및 Na2CO3(181 ㎎, 5.5 당량)의 용액을 밀봉 튜브에서 84℃로 가열시켰다. 2일 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(60 mL를 × 3) 및 물(70 mL)로 적정하였다. 백색 고체 잔류물(76 ㎎, 69 %)을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 분석 샘플을 예비 TLC(5% MeOH / CH2Cl2, Rf ~ 0.35)로 정제하였다, mp 118.1-118.5℃.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.35 (td, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.12 ? 1.98 (m, 6H), 1.90 (s, 1H), 1.56 (app quintet, J = 7.3 Hz, 4H), 1.44 ? 1.26 (m, 16H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 161.2, 160.4, 156.5, 130.1, 129.1, 39.19, 30.61, 29.63, 29.43, 29.38, 29.25, 29.12, 28.97, 28.67, 27.14, 26.94, 26.85, 26.58, 25.08.
단계 C. N1-메틸-N2-(15-(2-옥시도-3H-1,2,3,5-옥사싸이디아졸-4-일)펜타데-5(Z)-켄일)옥살아미드 (C38)의 합성:
Figure pct00155
문헌 선례3에 따라, 피리딘(43.6 μL, 2.6 당량)에 이어 CH2Cl2에 SOCl2(20 μL, 1.3 당량)의 용액(1 mL)을 THF (4 mL)에 14(0.21 밀리몰, 74 ㎎)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 1시간 40분 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(15 mL×5)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 예비 TLC (10 % 메탄올 / CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로 C38(55 ㎎, 63 %)을 수득하였다, mp 92.7-92.9℃.
TLC: 5% MeOH/CH2Cl2, Rf ~ 0.6. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 5.41 ? 5.28 (m, 2H), 3.41 ? 3.21 (m, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.06 (app q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.01 (app q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.69 (app quintet, J = 7.7 Hz, 2H), 1.63 ? 1.55 (m, 3H), 1.46 ? 1.13 (m, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.72, 159.91, 152.89, 130.89, 129.19, 39.95, 29.43, 29.32, 29.21, 29.12, 29.04, 28.97, 28.88, 27.08 (2), 26.88, 26.58, 26.53, 23.95.
실시예 4
실시예 화합물 C42의 제조
단계 A. N1-(15-아이오도펜타데-5(Z)-켄-1-일)-N2-메틸옥살아미드 (15)의 합성:
Figure pct00156
0℃ 건조 THF(180 mL)에 10(1.80 g, 5.76 mmol), TPP(1.66 g, 1.1 당량) 및 이미다졸(784 ㎎, 2 당량)의 용액에 I2(1.75 g, 1.2 당량 )를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 교반하였다. 15시간 후, 반응을 포화 NaHSO3로 퀀칭시키고 물로 2회 세척하였다. 수성상을 EtOAc(20 ml×2)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 20~25%의 EtOAc / 헥산을 사용하여 SiO2 칼럼 크로마토그래피를 통해 백색 고체로서 15(1.77 g, 70 %)를 수득하였다, mp 81.7℃.
TLC: 50 % EtOAc/hexanes, Rf ~ 0.65. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.43 (br s, 2H), 5.42 ? 5.27 (m, 2H), 3.31 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.05 (dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.00 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (app quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 ? 1.48 (m, 2H), 1.44 ? 1.22 (m, 14H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.81, 159.94, 130.87, 129.12, 39.82, 33.80, 30.75, 29.93, 29.67, 29.63, 29.50, 29.06, 28.78, 27.48, 27.11, 26.94, 26.44, 7.68.
단계 B. 15-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)펜타데-10(Z)-켄-1-설포네이트 (C42)의 합성:
Figure pct00157
아이오다이드 15(200 ㎎, 0.46 밀리몰), Na2SO3(231 ㎎, 4 당량), 에탄올(95 %, 3ml), 시클로헥센(0.93 ㎖, 20 당량) 및 물(1.5 mL)을 동봉된 튜브에서 85 ℃로 가열하였다. 4일 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하고, 물에 녹여주고, C41을 C42(51 mg, 27%)로 수득으로 설명된 바와 같이 Bio-Rad SM-2 Bio-Beads에 흡수시킴으로써 분리시켜 회백색 고체로서 수득하였다, mp 202-210℃(dec).
1H NMR (500 MHz, DMSO?d6) δ 8.86 ? 8.55 (m, 2H), 5.45 ? 5.18 (m, 2H), 3.18 ? 2.99 (m, 2H), 2.65 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 ? 1.87 (m, 4H), 1.60 ? 1.35 (m, 4H), 1.35 ? 1.10 (m, 14H); 13C NMR (100 MHz, DMSO?d6) δ 161.26, 160.51, 130.34, 129.85, 52.20 (2), 39.23, 29.81, 29.70, 29.58, 29.59, 29.32, 29.10, 28.98, 27.28, 27.07, 26.94, 25.78.
실시예 5
실시예 화합물 C43의 제조
N1-(15-((2-아세트아미도벤조[d]싸이아졸-7-일)옥시)펜타데-5(Z)-켄-1-일)-N2-메틸옥살아미드 (C43)의 합성:
Figure pct00158
아이오다이드 15(200 mg의, 0.458 밀리몰), N-(4-하이드록시벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드4(122 ㎎, 1 당량) 및 K2CO3(95 ㎎, 1.5 당량)이 포함된 밀봉 튜브를 85℃ 가열하였다. 6시간 후, 반응을 실온으로 냉각하고, EtOAc(15 mL) 및 물(15 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 Teledyne Isco Combiflash® RF 크라마토그래피 시스템(1.2 g SiO2 column eluted with 50?60% EtOAc/hexane)으로 정제하여 C43(68 ㎎, 29 %)을 갈색 고체로서 수득하였다. 상기 갈색 고체를 EtOH(1 mL)에 용해시키고, 5분 동안 실온에서 초음파 처리하였다. 아날로그 C43은 진공 하에서 건조시 백색 고체로서 침전하였다.
TLC: 50% EtOAc/hexanes, Rf ~ 0.2. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 11.33 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.24 (app t, J = 8.0 Hz,1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 ? 5.26 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.04 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (app q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.88 ? 1.79 (m, 2H), 1.62 ? 1.51 (m, 2H), 1.49 ? 1.34 (m, 4H), 1.34 ? 1.17 (m, 10H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.20, 160.87, 160.15, 158.24, 151.58, 138.33, 133.73, 130.96, 129.07, 125.00, 113.63, 108.24, 69.00, 39.85, 29.83, 29.80, 29.70, 29.65, 29.50, 29.48, 29.02, 27.44, 27.07, 26.90, 26.53, 26.35, 23.59.
실시예 6
실시예 화합물 C48의 제조
단계 A.
Figure pct00159
무수 EtOH(100 ml)에 16(12 mmol) 및 17(10 mmol)의 용액을 환류하에 가열하였다. 12시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 18이 회백색 고체로서 침전하기 시작할 때, 진공에서 농축하여 본 부피의 대략 20%를 얻었다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
TLC: EtOAc/hexanes (2:1), Rf ~ 0.5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (s, 1H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 4.06 ? 4.13 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H).
단계 B.
Figure pct00160
아르곤 분위기에서의 Et3N(40 ml)에 Pd(PPh3)4(3 몰%, 350 ㎎) 및 CuI(5 몰%, 100 mg)의 용액에 Et3N(10 ml)의 1,2-디아이오도벤젠(10 mmol, 3.3g) 및 5-헥신-1-올(10 mmol, 980mg)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응을 12시간 동안 60℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 텔레다인 이스코 Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템[40 g SiO2 컬럼, 용리제 EtOAc/헥산 (1:2)]을 사용하여 정제하여, 엷은 황색 오일로서 19(1.5 g, 50 %)을 수득하였다.
TLC: EtOAc/hexanes (1:2), Rf ~ 0.2. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.73 ? 1.81 (m, 2H), 1.82 ? 1.88 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 C.
Figure pct00161
Et3N(16.6 밀리몰, 2.3 mL) 및 알코올 19(1.66 밀리몰, 500 ㎎)을 순차적으로 아르곤 분위기하에서 건조 CH3CN(15 mL)에 18(1.66 밀리몰, 232 ㎎), PD(PPh3)2Cl2(3 몰 %, 35 ㎎) 및 CuI(5 몰%, 16 mg)의 용액에 첨가하였다. 12시간 동안 50℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 텔레다인 이스코 Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템[40 g SiO2 컬럼, 용리제 EtOAc/헥산 (2:1)]을 사용하여 정제하여, 엷은 황색 오일로 20(362 ㎎, 70 %)을 수득하였다.
TLC: EtOAc/hexanes (2:1), Rf ~ 0.15. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 1.68 ? 1.78 (m, 2H) 1.80 ? 1.88 (m, 2H), 2.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.18 ? 7.28 (m, 2H), 7.36 ? 7.44 (m, 2H), 7.62 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H).
단계 D.
Figure pct00162
건조 MeOH(10 ml)에 다이인 20(100 mg) 및 PtO2(10 mg)의 혼합물을 H2 대기(50 psi) 하에서 파르 수소화 장치에서 진탕 하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 조 생성물 21을 수득하고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E.
Figure pct00163
PPh3(0.38 밀리몰, 100 ㎎)을 0℃에서 CH2Cl2(5 ml)에 21(0.32 밀리몰, 100 mg) 및 CBr4(0.48 밀리몰, 160 ㎎)의 용액을 한 부분에 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 텔레다인 이스코 Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템[24 g SiO2 컬럼, 용리제 EtOAc/헥산 (2:1)]을 이용하여 정제하여 브로마이드 22(98 ㎎, 80 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: EtOAc/hexanes (4:1), Rf ~ 0.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 ? 1.50 (m, 4H), 1.54 ? 1.62 (m, 2H), 1.80 ? 1.90 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.38 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 3.40 (J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.10 ? 7.16 (m, 4H), 7.42 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.4, 28.3, 29.0, 30.0, 30.8, 31.2, 32.7, 32.9, 34.2, 39.7, 126.3, 126.5, 129.3, 129.5, 138.8, 140.4, 160.0, 160.7.
단계 F.
Figure pct00164
브로마이드 22(0.54 밀리몰, 200 ㎎), P(OME)3(16.2 밀리몰, 1.9 mL)의 혼합물을 48시간 동안 밀봉 튜브에서 가열 환류하고, 이후 실온으로 냉각하고 과량의 P(OME)3를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산/MeOH(2:1:0.3)을 사용하여 PTLC로 정제하여 디메틸 포스포네이트 23(195 ㎎, 88 %)을 흰색 고체로 수득하였다.
TLC: EtOAc/hexanes/MeOH (2:1:0.3), Rf ~ 0.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 ? 1.42 (m, 4H), 1.50 ? 1.76 (m, 6H), 1.78 ? 1.88 (m, 2H), 2.53 ? 2.58 (m, 2H), 2.60 ? 2.65 (m, 2H), 2.89 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.36 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 3.71 (d, JP?H = 10.4 Hz, 6H), 7.08 ? 7.12 (m, 4H), 7.56 (br s, 2H).
단계 G.
Figure pct00165
아르곤 대기 하에서 건조 CH2Cl2(3 ml)에 조 생성물 디에스테르 23(0.19 mmol, 80 mg)의 용액에 TMSBr(2 밀리몰, 260 uL)을 한 방울씩 첨가하였다. 3시간 후, 반응을 MeOH(2 mL)로 퀀칭시켰다. 또 다른 1시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 수성의 Na2CO3 용액(0.5 M)를 첨가하여 pH~10에 도달 시켰다. Bio-Rad™ SM-2 Bio-Beads(20-50 메쉬, 5 g)을 상기 용액에 첨가하였다. 조심스럽게 30분 동안 교반 한 후, 비드를 프리트 펀넬 상에 수집하고, 물(20 mL)로 세척하였다. 이어서 메탄올 및 EtOAc를 사용하여 Bio-Beads로부터 화합물을 분리하였다. 유기 세척액을 증발시켜 회백색 고체로, mp >300℃(dec), C48(37 ㎎, 45 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.34 ? 1.66 (m, 10H), 1.74 ? 1.84 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.26 ? 3.34 (m, 2H), 7.02 ? 7.12 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 24.4 (d, JC?P = 4.0 Hz), 24.9, 29.3, 29.5, 30.5, 30.6, 31.3, 31.6 (d, JC?P = 17.4 Hz), 32.4, 39.1, 125.4, 125.6, 128.7, 129.0, 138.9, 140.3, 160.3, 161.0; 31P NMR (162 MHz, CD3OD; ref 85% H3PO4) δ 24.4.
실시예 7
실시예 화합물 C49의 제조
단계 A.
Figure pct00166
조 생성물 24는 밀접동체(homolog) 18를 생성하기 위해 상기 사용된 절차에 따라 제조하고, 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B.
Figure pct00167
NaH(미네랄 오일의 60 중량%, 714 밀리몰, 2.85 g)을 아르곤 대기 하에서 0℃에서 에틸렌디아민(35 ml) 한 부분에 첨가하였다. 상기 반응을 1시간 동안 실온에서, 이어 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 뒤, 알코올 25(17.85 밀리몰, 2.84 ml)을 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 60℃로 재가열 하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl로 퀀칭시켰다. 유기층을 에테르(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 텔레다인 이스코 Combiflash® RF 크로마토그래피 시스템[40 g SiO2 컬럼, 용리제 EtOAc/헥산 (1:5)]를 사용하여 정제 하여, 26(1.4 g, 56 %)을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
단계 C.
Figure pct00168
19의 합성에 대해 기술된 바와 같이 27을 생성하는 가교 결합을 수행하였다.
단계 D.
Figure pct00169
20을 제조하는데 사용되는 절차에 따라, 아이오다이드 27 및 아세틸렌 24를 28로 변화시켰고, 담황색 고체로서 수득 하였다.
TLC: EtOAc/hexanes (2:1), Rf ~ 0.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 ? 1.42 (m, 4H), 1.46 ? 1.66 (m, 6H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 3.58 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 2 H), 3.64 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 7.15 ? 7.22 (m, 2H), 7.34 ? 7.40 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.90 (br s , 1H).
단계 E.
Figure pct00170
21을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 다이인 28을 29로 변환시켜 백색 고체로서 수득하였다.
TLC: EtOAc/hexanes (2:1), Rf ~ 0.15. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 ? 1.40 (m, 10H), 1.50 ? 1.65 (m, 8H), 2.54 ? 2.59 (m, 2H), 2.60 ? 2.65 (m, 2H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 3 H), 3.30 ? 3.38 (m, 2H), 3.60 ? 3.68 (m, 2H), 7.08 ? 7.14 (m, 4H), 7.45 (br s, 2H).
단계 F.
Figure pct00171
22를 제조하는데 사용된 절차에 따라 알코올 29를 30으로 변환시켜 백색 고체로서 수득 하였다.
TLC: EtOAc/hexanes (2:1), Rf ~ 0.75. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 ? 1.48 (m, 12 H), 1.50 ? 1.70 (m, 6H), 1.80 ? 1.90 (m, 2H), 2.52 ? 2.68 (m, 4H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.26 ? 3.46 (m, 4H), 7.08 ? 7.16 (m, 4H), 7.53 (br s, 2 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 26.4, 28.4, 28.6, 29.0, 29.5, 29.6, 29.7, 29.9, 31.5, 32.3, 32.9, 33.0, 34.3, 39.8, 126.0, 126.2, 129.3, 129.4, 139.7, 140.7, 159.9, 160.8.
G. 단계
Figure pct00172
23을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 브로마이드 30을 31로 변환시켜 백색 고체로서 수득 하였다.
TLC: EtOAc/hexanes/MeOH (1:1:0.2), Rf ~ 0.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 ? 1.80 (m, 20H), 2.56 ? 2.70 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.30 ? 3.42 (m, 2H), 3.76 (d, JP?H = 10.0 Hz, 6H), 7.08 ? 7.18 (m, 4H), 7.52 (br s, 2H).
단계 H.
Figure pct00173
C48을 제조하는데 사용된 절차에 따라, 디메틸 포스포네이트 31을 디소듐 염 C49로 전환시켜 백색 고체, mp > 300℃(dec)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.25 ? 1.40 (m, 10H), 1.45 ? 1.65 (m, 10H), 2.56 ? 2.66 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 3.25 ? 3.30 (m, 2H), 7.02 ? 7.12 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 24.1 (d, JC?P = 4.2 Hz), 24.8, 28.4, 28.7, 28.8, 29.2, 29.3, 29.4, 30.1, 31.3, 31.4 (d, JC?P = 17.4 Hz), 31.8, 32.2, 38.9, 125.4, 125.5, 128.8, 128.9, 139.5, 140.1, 160.2, 161.0; 31P NMR (162 MHz, CD3OD) d 24.6.
실시예 8
실시예 화합물 C50의 제조
N1-(16-페닐설폰아미도-16-옥소헥사데-5(Z)-켄-1-일)-N2-메틸옥살아미드 C50의 합성 :
Figure pct00174
16-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)헥사데-11(Z)-켄산 32는 문헌 선례5에 따라 제조되었다. (Z)-16-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)헥사데-11-켄산 32(30 ㎎, 0.091 밀리몰) 및 벤젠설폰아미드 33(13 ㎎, 0.091 밀리몰)를 아르곤 대기하에 5 ml의 무수 DMF에 건조된 둥근 바닥 플라스크에 취하였다. 디메틸아미노피리딘(DMAP, 13 ㎎, 0.12, 1.2 당량) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(16 ㎎, 0.12 밀리몰;. EDCI 염산)을 고체로서 첨가 하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 합한 수성 층을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하고, 유기층을 물(2 X 10 mL) 및 염수(10 ㎖)로 씻어주었다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하고, 잔류물을 용리액으로 100% EtOAc를 사용하여 PTLC로 정제하여 백색 고체로서 아미드(35 ㎎, 84 %)를 수득하였다.
TLC: 100% EtOAc, Rf: 0.30. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.05 (d, J=7.5 Hz , 2H), 7.85 (bs, 1H, NH), 7.65 (bs, 1H, NH), 7.60 (t, J=7.5 Hz , 1H), 7.55 (t, J=7.5 Hz , 2H), 5.26?5.42 (m, 2H), 3.28_3.35 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.36 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.97?2.08 (m, 4H), 1.51?1.64 (m, 4H), 1.22?1.42 (m, 14H). mp: 72 °C?73 °C.
실시예 9
실시예 화합물 C44의 제조
(Z)-N1-(15-((2-히드록시페닐)싸이오)펜타데-5-켄-1-일)-N2-메틸옥살아미드 C44의 합성:
Figure pct00175
무수 DMF (3.5 mL)에 (Z)-N1-(15-아이오도펜타데-5-켄-1-일)-N2-메틸옥살아미드 15(400 ㎎, 0.92 mmol) 및 KHCO3(1.2 당량, 1.10 밀리몰, 111 mg)의 현탁액에 2-메르캅토페놀(1 당량, 116 mg)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반 하였다. 참고: 반응은 다음날 흰색 현탁액에서 맑은 용액으로 갔다. 반응을 TLC 분석에 의해 완료되었다고 판단한 후, 반응을 물로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 텔레다인 이스코 Combiflash® RF 크로마토 그래피 시스템(용리제 15~20% EtOAc / 헥산, 12g SiO2 컬럼)을 사용하여 정제하여 담황색 고체로서 표제 페늘을 수득하였다.
TLC: 50% EtOAc/hexanes, Rf ? 0.65. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.46 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, @2H ), 7.45?7.39 (brs, 1H), 7.29?7.22 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.42?5.26 (m, 2H), 3.31 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.72?2.65 (m, 2H), 2.10?1.91 (m, 5H), 1.62?1.49 (m, 5H), 1.44?1.23 (m, 12H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.69, 159.81, 156.99, 135.93, 130.95, 130.72, 128.96, 120.74, 119.37, 114.78, 39.68, 36.85, 29.77, 29.73, 29.52, 29.51, 29.34, 29.19, 28.91, 28.67, 27.32, 26.96, 26.79, 26.28. mp: 62.4?62.7 oC.
참조문헌
1. Meddad?Belhabich, N.; Aoun, D.; Djimde, A.; Redeuilh, C.; Dive, G.; Massicot, F.; Chau, F.; Heymans, F.; Lamouri, A. Design of new potent and selective secretory phospholipase A2 inhibitors. 6?Synthesis, structure?activity relationships and molecular modeling of 1?substituted?4?[4,5?dihydro?1,2,4?(4H)?oxadiazol?5?one?3?yl(methyl)]?functionalized aryl piperazin/one/dione derivatives. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3588?3600.
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4. Thiel, O. R.; Bernard, C.; King, T.; Dilmeghani?Seran, M.; Bostick, T.; Larsen, R. D.; Margaret M. Faul, M. M. J. Org. Chem. 2008, 73, 3508?3515.
5. Falck, J.R.; Wallukat, G.; Puli, N.; Goli, M.; Arnold, C.; Konkel, A.; Rothe, M.; Fischer, R.; Muller, D.N.; Schunck, W.H. 17(R),18(S)?epoxyeicosatetraenoic acid, a potent eicosapentaenoic acid (EPA) derived regulator of cardiomyocyte contraction: structure?activity relationships and stable analogues. J. Med. Chem. 2011, 54, 4109?4118.
6. Y. Hamada et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 18: 1649?1653, 2008.
실시예 10
본 발명의 선택된 실시예 화합물의 생물학적 활성의 결정
대상 및 방법 :
모든 시험 화합물의 구조는 도 1에 주어져 있다. 상기 화합물은 실시예 2-9에 설명된 대로 합성된 유사체를 포함한다. EPA 및 17, 18-EEQ(케이만 케미칼로부터 구입)는 대조군으로 사용하였다. 사용되는 화합물은 테스트 하기 전, 에탄올 1000배 스톡 용액으로으로 제조하였다.
신규 화합물의 생물학적 활성을 측정하기 위해서 소정의 셀 모델을 사용하였다(Kang, J.X. and A. Leaf, Effects of long?chain polyunsaturated fatty acids on the contraction of neonatal rat cardiac myocytes. Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(21): p. 9886?90.). 자발 박동 신생 랫트 심근세포(NRCMs)는 실험 화합물의 항부정맥 효과를 조사하기 위한 모델 시스템이다. 부정맥 물질에 대한 반응의 상기 세포의 불규칙 및 비동기 박동은 합성 17, 18-EEQ 유사체/실험 화합물에 의해 반전될 수 잇는, 생체 내 심장 세동과 동등한 시험관내 실험으로 제공된다.
NRCMs의 분리 및 배양은 이전에 설명된 바(Wallukat, G; Wollenberger, A. Biomed Biochim Acta. 1987;78:634?639; Wallukat G, Homuth V, Fischer T, Lindschau C, Horstkamp B, Jupner A, Baur E, Nissen E, Vetter K, Neichel D, Dudenhausen JW, Haller H, Luft FC.. J Clin Invest. 1999;103: 945?952)와 같이수행될 수 있다. 요약하면, (1-2 일 생) 신생아 위스타 랫트는 베를린시의 보건 서비스의 지역 사회의 권고에 부합하여 사망시키고 심근세포는 원유 트립신의 0.2 % 용액으로 다진 심실에서 해리하였다. 이후, 분리된 세포는 가습 공기와 평형된 2.5 ml의 할리 SM 20-I 매질에서 팔콘 플라스크의 바닥 (12.5 cm2)에 단일 층으로 배양하였다. 배지는 10 % 열-불 활성화 FCS 및 2 μmol/l 플루오로-디옥시우리딘을 함유시키고(Serva, Heidelberg, Germany), 비 근육 세포의 증식을 방지하기 위해 포함시켰다. NRCMs(2.4 × 106 세포 / 플라스크)는 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 5-7 일 후, 형성된 NRCMs 자발적 셀 클러스터를 상회. 각 클러스터의 세포는 분당 120~140 비트의 박동 속도와 수축을 보였다. 실험 당일에 상기 배지를 2.0 ml의 신선한 혈청 - 함유 배지로 대체 하였다. 2시간 후에, 매질의 비율은 가열 단계를 구비 한 도립 현미경을 이용하여 37℃에서 모니터하였다. 기저 속도를 결정하기 위해, 6~8 개별 클러스터를 선택하고, 수축의 수는 15초 동안 계수하였다. 그 후, 시험할 화합물을 배양물에 첨가하고, 동일한 클러스터의 박동 속도가 나중에 다시 5분 동안 조사하였다. 기저 및 각 클러스터의 화합물 - 유도 박동 속도의 차이에 기초하여, 심장박동수 변동의 효과(Δ / 분 박동)를 계산하고, mean±SE 값으로 나타냈다. N은 적어도 3개의 독립적 NRCM 배양에서 일반적으로 기인한 모니터링 클러스터의 개수를 의미한다.
결과 :
이 실험의 결과를 도 1에 나타내었다. 모든 시험 화합물은 30 nM의 최종 농도로 NRCMs에 첨가하고, 측정은 5분 인큐베이션 후에 수행하였다; EPA 제외 즉 3.3 μM의 최종 농도로 사용되었고, 그 효과는 배양 30분 후 모니터링 하였다. 동일한 조건 하에서, 비히클 제어(무처리군)(0.1 % 에탄올)는 자율 박동 속도에 아무런 영향을 나타내지 않았다.
도 1에 요약된 바와 같이, 실험된 합성 유사체는 EPA 및 17,18-EEQ의 값과 유사한 음성 심장박동수 변동 효과를 나타냈다. 따라서, 카르복시기는 상기의 합성 유사체의 음성 심장박동수 변동 효과의 변화없이 다양한 카복실산 생체동질체(bioisoters) (C38, C41, C42, C43, C44, C49, C50, C52)로 대체될 수 있다. C44이 가장 낮은 활성(-7.5 ± 4.5, N = 12)을 보이기 때문에, 가장 최소의 효과적인 카르복실 산 생체동질체를 포함하는 것으로 보인다.
C38, C41, C42, C43, C44, C50 및 C52는 청구항 1에 일반식 4에 따른 화합물에 대한 실시예를 제공한다. 이들 화합물의 이중 결합의 위치는 11, 12 - 이중 결합이 17, 18-EEQ 및 이의 아고니스트의 생물학적 활성에 필수적인 것임을 보이는 SAR(구조-활성 관계) 연구와 일치한다(Falck JR, Wallukat G, Puli N, Goli M, Arnold C, Konkel A, Rothe M, Fischer R, Muller DN, Schunck WH. 17(R),18(S)?epoxyeicosatetraenoic acid, a potent eicosapentaenoic acid (EPA) derived regulator of cardiomyocyte contraction: structure?activity relationships and stable analogues. J Med Chem. 2011 Jun 23;54(12):4109?18). C48 및 C49는 11, 12-이중 결합을 포함하지 않는 분자의 부분에 방향족 고리 구조를 포함하고 있다. C48 및 C49의 음성 심장박동수 변동 효과는 청구항 1에 일반식 3에 따른 화합물도 있음을 생리활성이 있음을 보여준다.

Claims (20)

  1. 하기 일반식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [일반식 1]
    P-E-I
    여기서, 상기 P는 하기 일반식 2로 표시되는 군이고;
    [일반식 2]
    -(CH2)n-B-(CH2)k-X
    여기서,
    상기 B는 C-C 결합; -O-; 또는 -S-이고;
    상기 n은 0 또는 3 내지 8의 정수이고; 및
    상기 k는 0 또는 1이고; n이 0일 경우 k는 1이고;
    상기 X는 하기 작용기로 표시된다:
    Figure pct00176
    ;
    Figure pct00177
    ;
    Figure pct00178
    ;
    Figure pct00179
    ;
    Figure pct00180
    ;
    Figure pct00181
    ;
    Figure pct00182
    ;
    Figure pct00183
    ;
    Figure pct00184
    ;
    Figure pct00185
    ;
    Figure pct00186
    ;
    Figure pct00187
    ;
    Figure pct00188
    ;
    Figure pct00189
    ;
    Figure pct00190
    ;
    Figure pct00191
    ;
    Figure pct00192
    ; 또는
    Figure pct00193
    이다.
    여기서,
    R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 원자; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 C1-C6의 알킬기이고;
    R1은 히드록시기, C1-C6의 알콕시, -NHCN, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C3-C6 사이클로알킬), -NH(아릴), 또는 -O(C1-C6알킬디일)O(C=O)R11; R11은 하나 이상의 불소 또는 염소 원자로 선택적으로 치환되는 C1-C6알킬기이고; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 선택적으로 치환되는 C3-C6 사이클로알킬기이고;
    R2는 -NHR3; -NR20R21; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; -Xaao; 모노, 또는 디사카라이드, 또는 이의 유도체, 상기 사카라이드의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O- 위치를 통해 에스테르 본드에 의한 -C(O)에 결합되고; 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
    Figure pct00194
    ;
    Figure pct00195
    ;
    Figure pct00196
    ;
    Figure pct00197
    ;
    Figure pct00198
    ;
    Figure pct00199
    ; 및
    Figure pct00200

    여기서,
    R3는 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); 또는 -C1-C6알칸디일(CO2H);
    R30은 C1-C6알킬, 또는 아릴기이고, 여기서 상기 C1-C6알킬기는 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 또는 히드록시기로 치환되고; 및
    여기서, 상기 아릴기는 선택적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬싸이오, 불소 또는 염소 원자, 히드록시기, 아미노기, -NH(C1-C6알킬), 및 -N(C1-C6)디알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기가 치환되고;
    R31은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환된 C1-C6알킬기이고; 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환된 C3-C6사이클로알킬기이고;
    R32는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환된 C1-C6알킬기이고; 또는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환된 C3-C6사이클로알킬기이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자; 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 C1-C6알킬기; 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자 또는 히드록시기로 치환될 수 있는 C3-C6사이클로알킬기; 또는 -C1-C6알킬디일(CO2H)이고;
    R22는 수소 원자, C1-C6알킬기; 또는 C3-C6사이클로알킬기이고; 여기서, 상기 C1-C6알킬기 또는 상기 C3-C6사이클로알킬기는 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, -NH(C1-C6)알킬디일- C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시로 치환되고;
    R23은 -OH, -O(C1-C3)알킬, 또는 -N(C1-C3)디알킬이고; i는 1 내지 10의 정수이고;
    R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 수소 원자; -C(=O)C11-C21알킬; 또는 -C(=O)C11-C21알케닐이고;
    R27은 -OH; -O(CH2)2NH2, -OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], -O(CO2)2N(CH3)3; 또는
    Figure pct00201
    이고;
    Xaa는 Gly, 또는 통상적인 D,L-, D- 또는 L-아미노산, 비-통상적인 D,L-, D- 또는 L-아미노산이고; 및 아마이드 결합으로 -C(O)에 결합되고;
    o는 1 내지 10의 정수이고;
    R4는
    Figure pct00202
    ;
    Figure pct00203
    ;
    Figure pct00204
    ;
    Figure pct00205
    ;
    Figure pct00206
    ;
    Figure pct00207
    ;
    Figure pct00208
    ;
    Figure pct00209
    ; 또는
    Figure pct00210
    이고;
    h는 0, 1, 또는 2이고;
    R5는 수소 원자; 불소 또는 염소 원자; -CF3; -C(=O)OR51; -NHC(=O)R52; -C(=O)NR53R54; 또는 -S(O2)OH이고;
    R51은 수소 원자; C1-C6알킬기; 또는 C3-C6사이클로알킬기이고;
    여기서, 상기 C1-C6알킬기 또는 상기 C3-C6사이클로알킬기는 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, -NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시로 치환되고;
    R52, R53 및 R54는 각각 독립적으로 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬기; 하나 또는 그 이상의 불소 또는 염소 원자로 선택적으로 치환된 C3-C6사이클로알킬기; 또는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬싸이오, 불소 또는 염소 원자, 히드록시기, 아미노기, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴기이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 히드록시기; -O(C1-C6)알킬기, -O(C2-C6)알케닐기, -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C1-C6)알킬기, 또는 -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C2-C6)알케닐기이고; 여기서 상기 C1-C6알킬기 및 C2-C6알케닐기는 NH2, -NH(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 또는 1, 2 또는 세개의 불소 또는 염소로 치환될 수 있고; 또는
    R6는 히드록시기 및 R7은 하기 작용기이고:
    Figure pct00211
    ;
    R8 및 R8'은 각각 독립적으로 수소 원자; C1-C6알킬기; -C(=O)C1-C6알킬; -C(=O)C3-C6사이클로알킬; -C(=O)아릴; 또는 -C(=O)헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1-C6알킬, 상기 C3-C6사이클로알킬, 상기 아릴, 또는 상기 헤테로아릴기는 불소 또는 염소 원자, 히드록시, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, -NH(C1-C6)알칸디일-C1-C6알콕시, 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R9는 C1-C6알킬, 또는 아릴이고; 여기서 상기 C1-C6알킬은 선택적으로 NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, -NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 히드록시, C1-C6알콕시, 아릴, 아릴옥시, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)C1-C6알콕시로 치환될 수 있고; 및 여기서 상기 아릴기는 선택적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬싸이오, 불소 또는 염소 원자, 히드록시기, 아미노기, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 세개의 치환체로 치환되고;
    g는 1 또는 2이고;
    X1은 산소 원자; 황 원자; 또는 NH이고;
    X2는 산소 원자; 황 원자; NH; 또는 N(CH3)이고;
    X3는 산소 원자; 황 원자; 질소 원자; 탄소 원자; 또는 C-OH이고; 및
    상기 파선은 탄소-탄소 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합이고;
    E는 하기 일반식 3 또는 일반식 4로 표시되는 작용기이고:
    [일반식 3]
    Figure pct00212
    ;
    [일반식 4]
    Figure pct00213
    ;
    여기서,
    고리 A는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 5원자 또는 6원자 탄소사이클 또는 헤테로사이클 고리이고; 및 L 및 T는 각각 독립적으로 고리 원자이고, 여기서 L 및 T는 상호 인접하고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 히드록시, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(=O)-아릴, -C(=O)C1-C6알킬, 또는 -SO2(C1-C6알킬); 또는 -SO2아릴이고; 여기서 상기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 아릴중 어느 하나는 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    I는 -(CH2)m-Y이고, 여기서
    m은 3 내지 6의 정수이고, E가 상기 일반식 3에 따른 작용기일 때 m은 3 내지 5의 정수이고;
    Y는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
    Figure pct00214
    ;
    Figure pct00215
    ;
    Figure pct00216
    ; 및
    Figure pct00217
    ;
    여기서,
    R40, R41, R43, R44, R46, 및 R48은 각각 독립적으로 수소 원자, 히드록시, -NH2, -C1-C6알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알콕시, 또는 아릴은 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; 또는 R40, 및 R41, 또는 R43 및 R44는 함께 5원자 또는 6원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
    R42, R45, 및 R47은 각각 독립적으로 -C1-C6알킬이고, 여기서 상기 C1-C6알킬은 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고; 또는 R41 및 R42; R44 및 R45; 또는 R46 및 R47은 함께 5원자 또는 6원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고;
    f는 0 내지 6의 정수이고;
    단,
    (i) n이 3일 때, B가 O 또는 S, k가 1, E는 일반식 4에 따른 작용기이고, 및 각각의 R12 및 R13이 수소 원자이고; 또는 n은 5, 6, 7, 또는 8일 때, B 및 k는 위에 정의된 바와 같고, E는 일반식 4에 따른 작용기이고, 및 각각의 R12 및 R13은 수소원자이고;
    P는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
    -(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81; -(CH2)3-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-X82; -(CH2)7-O-X82; -S-X82; -O-X82; -(CH2)5-X83 또는 -(CH2)7-X83;
    여기서,
    X81은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
    Figure pct00218
    ;
    Figure pct00219
    ;
    Figure pct00220
    ;
    Figure pct00221
    ;
    Figure pct00222
    ; 또는
    Figure pct00223
    ;
    X82는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
    Figure pct00224
    ;
    Figure pct00225
    ;
    Figure pct00226
    ;
    Figure pct00227
    ;
    Figure pct00228
    ;
    Figure pct00229
    ;
    Figure pct00230
    ;
    Figure pct00231
    ;
    Figure pct00232
    ;
    Figure pct00233
    ;
    Figure pct00234
    ;
    Figure pct00235
    ;
    Figure pct00236
    ;
    Figure pct00237
    ;
    Figure pct00238
    ;
    Figure pct00239
    ;
    Figure pct00240
    ;
    Figure pct00241
    ;
    Figure pct00242
    ;
    Figure pct00243
    ;
    Figure pct00244
    ;
    Figure pct00245
    ; 또는
    Figure pct00246
    ;

    X83은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
    Figure pct00247
    ;
    Figure pct00248
    ;
    Figure pct00249
    ;
    Figure pct00250
    ;
    Figure pct00251
    ;
    Figure pct00252
    ;
    Figure pct00253
    ;
    Figure pct00254
    ;
    Figure pct00255
    ;
    Figure pct00256
    ;
    Figure pct00257
    ;
    Figure pct00258
    ;
    Figure pct00259
    ;
    Figure pct00260
    ;
    Figure pct00261
    ;
    Figure pct00262
    ;
    Figure pct00263
    ;
    Figure pct00264
    ;
    Figure pct00265
    ;
    Figure pct00266
    ;
    Figure pct00267
    ;
    Figure pct00268
    ;
    Figure pct00269
    ;
    Figure pct00270
    ;
    Figure pct00271
    ;
    Figure pct00272
    ;
    Figure pct00273
    ;
    Figure pct00274
    ; 또는
    Figure pct00275
    ;

    R 및 R'는 위에서 정의한 바와 같고;
    R1'은 위에서 정의한 R1과 같고;
    R2'는 -NHR3; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 모노, 또는 디사카라이드, 또는 이의 유도체이되, 상기 사카라이드의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O- 위치를 통해 에스테르 결합으로 -C(O)에 결합되고; 또는
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
    Figure pct00276
    ;
    Figure pct00277
    ;
    Figure pct00278
    ;
    Figure pct00279
    ;
    Figure pct00280
    ;
    Figure pct00281
    ; 및
    Figure pct00282
    ;
    여기서,
    R3'는 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); 또는 -C2-C6알칸디일(CO2H);
    R22'는 C3-C6사이클로알킬기이되, 이는 선택적으로 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, -NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 히드록시, 또는 C1-C6알콕시로 치환되고;
    R23 및 i는 위에서 정의한 바와 같고, i = 3일 때 R23은 -OH가 아니고;
    R24, R25, R26, 및 R27은 위에서 정의한 바와 같고;
    R4'는 위에서 정의한 R4와 같고; 및 h는 위에서 정의한 바와 같고;
    R6' 및 R7'은 위에서 정의한 R6 및 R7과 같고;
    R8'' 및 R8'''은 위에서 정의한 R8 및 R8'과 같고;
    R9'는 위에서 정의한 R9과 같고; R9''은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬싸이오, 불소 또는 염소 원자, 히드록시기, 아미노기, -NH(C1-C6알킬), -N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환체로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴이고; 및
    (ii) 하기 화합물 (A) 및 (B)
    Figure pct00283
    및
    Figure pct00284
    는 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 E는 상기 일반식 3으로 표시되는 작용기이고; 및 P, 및 I는 제1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 E는
    Figure pct00285
    이고; 및
    P 및 I는 제1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 P는 -(CH2)6-X, -(CH2)7-X, -(CH2)8-X, 또는 -(CH2)9-X이고; 여기서 X는 제1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제2 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는
    Figure pct00286
    이고; 및 R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제2 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 I는 -(CH2)m-Y; m은 4이고; 및 Y는 하기에서 선택되는 작용기이고;
    Figure pct00287
    ; 또는
    Figure pct00288
    ;
    여기서,
    R40, R41, R43, 및 R44는 각각 독립적으로 수소 원자이고; 및 R42 및 R45는 각각 독립적으로 -C1-C6알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 E는 상기 일반식 4로 표시되는 작용기이고; R12 및 R13 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 불소 원자, 히드록시, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -C(=O)-아릴, -C(=O)C1-C6알킬, 또는 -SO2(C1-C6알킬); 또는 -SO2아릴이고; 여기서 상기 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 아릴은 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 뜨는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 또는 R12 및 R13은 함께 5원자 또는 6원자 고리를 형성하고, 상기 고리는 -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카보닐옥시-, C1-C6알콕시카보닐옥시-, C1-C6알킬카보닐싸이오-, C1-C6알킬아미노카보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고; 및 P 및 I는 제1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 E는 상기 일반식 4로 표시되고; I는 제1항에서 정의된 바와 같고; 및 P는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고: -(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81; -(CH2)3-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-S-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-X82; -(CH2)7-O-X82; -S-X82; -O-X82; -(CH2)5-X83 또는 -(CH2)7-X83이고; 상기 X81, X82 및 X83은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 P는 -(CH2)5-X83 또는 -(CH2)7-X83이고; 여기서 X83은 제1항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항, 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X83은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용기이고:
    Figure pct00289
    ;
    Figure pct00290
    ;
    Figure pct00291
    ;
    Figure pct00292
    ; 또는
    Figure pct00293
    ;
    여기서 R1', R2', R6', R7', R8'', 및 R8'''은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항, 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1'은 히드록시기이고; 및
    R2'는 -NHR3 ' 또는
    Figure pct00294
    이고;
    여기서
    R3'는 (SO2R30)이고, R30은 -C1-C6알킬 또는 페닐이고; R26은 제1항에서 정의한 바와 같고; R27은 -OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], -O(CH2)2N(CH3)3; 또는
    Figure pct00295
    이고;
    R6' 및 R7'은 각각 독립적으로 히드록시기; -O(C1-C6)일킬기; 또는 -O(CH2)O(C=O)(C1-C6)알킬기이고;
    R8''은 수소 원자; 및
    R8'''은 -C(=O)C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제2항 내지 제5항, 및 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 I는 -(CH2)m-Y이고; m은 3이고; 및
    Y는
    Figure pct00296
    ; 또는
    Figure pct00297
    이고
    여기서,
    R40, R41, R43 및 R44는 각각 수소 원자이고; 및 R42 및 R45는 각각 독립적으로 -C1-C6알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00298
    ;
    Figure pct00299
    ;
    Figure pct00300
    ;
    Figure pct00301
    ;
    Figure pct00302
    ;
    Figure pct00303
    ;
    Figure pct00304
    ;
    Figure pct00305
    ; 및
    Figure pct00306
    .

  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 및, 선택적으로, 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 약제(medicament)로 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제14항에 따른 약학적 조성물.
  16. 염증, 증식, 고혈압, 응고, 면역 기능, 병리학적 혈관생성, 또는 심장 질환과 관련된 증상 또는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제14항에 따른 약학적 조성물.
  17. 하기를 포함하는 오메가-3(n-3) 고도 불포화 지방산(PUFA) 유도체의 투여로부터 개선되는 증상 또는 질환의 치료 방법:
    상기 치료 방법이 필요한 사람에게 n-3 PUFA 유도체의 투여로부터 개선되는 증상 또는 질환을 치료하는데 유효한 양으로 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 중 적어도 하나를 투여하는 단계.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 치료 방법이 필요한 사람은 심혈관 질환을 앓거나 또는 과거에 심혈관 질환을 앓았던 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 심실 부정맥 또는 심방 세동인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    하루에 상기 적어도 하나의 화합물의 적어도 0.5 mg을 상기 치료 방법이 필요한 사람에게 투여하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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