BRPI0717883A2 - Compostos lipídicos, composição contendo os mesmos e uso dos referidos compostos - Google Patents

Compostos lipídicos, composição contendo os mesmos e uso dos referidos compostos Download PDF

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BRPI0717883-2A
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Anne Kristin Holmeide
Jenny Rosman
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Pronova Biopharma Norge As
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS LIPÍDICOS, COMPOSIÇÃO CONTENDO OS MESMOS E USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS".
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos lipídeo ômega-3 da
fórmula geral (I):
em que R1, R2, P e Y são conforme aqui definido.
A invenção refere-se também a composições farmacêuticas e composições de lipídeo compreendendo tais compostos e a tais compostos para uso como medicamentos, em particular para o tratamento de doenças cardiovasculares e metabólicas. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Ácidos graxos poli-insaturados de dieta (PUFAs) têm efeitos so- bre processos fisiológicos diversos impactando saúde normal e doenças crônicas, tal como regulagem dos níveis de lipídeo no plasma, funções car- diovasculares e imunes, ação de insulina e desenvolvimento neuronal e fun- ção visual. Ingestão de PUFAs (geralmente em forma de éster, por exemplo, glicerídeos e fosfolipídeos) vai levar à sua distribuição para virtualmente toda célula no corpo com efeitos sobre a composição e função da membrana, síntese de eicosanoide, sinalização celular e regulagem de expressão de gene. Variações na distribuição de ácidos graxos/lipídeos diferentes para tecidos diferentes em adição a metabolismo de lipídeo específico de célula, bem como a expressão de fatores de transcrição regulados por ácido graxo, são prováveis de desempenhar um papel importante na determinação de como células respondem a mudanças na composição de PUFA. (Benatti, P. e outros, J. Am. Coll. Nutr., 2004, 23, 281). PUFAs ou seus metabólitos mos- traram modular transcrição de gene através da interação com vários recepto- res nucleares. Esses são receptores ativados por proliferadores de peroxi- soma (PPARs), o receptor nuclear hepático (HNF-4), receptor do fígado X (LXR) e o receptor de ácido 9-cis retinoico (receptor do retinoico X, RXR). Tratamento com PUFAs pode também regular a abundância de muitos fato- res transcripcionais no núcleo, incluindo SREBP, NFkB, c/ΕΒΡβ e HIF-1a. Esses efeitos não são devido à ligação direta do ácido graxo ao fator de transcrição, mas ao contrário envolvem mecanismos que afetam o teor nu- clear dos fatores de transcrição. A regulagem de transcrição de gene por PUFAs tem efeitos profundos sobre metabolismo de célula e tecido e ofere- ce uma explicação acreditável para o envolvimento de interações nutriente- gene no início e prevenção ou melhora de doenças tal como obesidade, dia- betes, distúrbios cardiovasculares, doenças imunes-inflamatórias e cânceres (Wahle, J. e outros, Proceedings of the Nutrition Society, 2003, 349). Óleos de peixe ricos nos ácidos graxos ω-3 poli-insaturados ácido eicosapentae- noico (EPA) e ácido docosaexaenoico (DHA) foram mostrados reduzir o ris- co de doenças cardiovasculares parcialmente através da redução de con- centração de triglicerídeo no sangue. Este efeito favorável resulta principal- mente dos efeitos combinados de inibição de lipogênese pela diminuição de SPEBP-1 e estimulação de oxidação de ácido graxo através da ativação de PPAR-α no fígado.
Devido à sua estabilidade limitada in vivo e sua falta de especifi- cidade biológica, PUFAs não atingiram uso comum como agentes terapêuti- cos. Modificações químicas dos ácidos graxos poli-insaturados n-3 foram realizadas por vários grupos de pesquisa a fim de mudar ou aumentar seus efeitos metabólicos.
Por exemplo, os efeitos hipolipidêmicos de EPA foram potenci- alizados pela introdução de metila ou etila na posição α de etil éster de EPA (EE). (Vaagenes e outros, Biochemical Pharmacology, 1999, 58, 1133). Esses compostos também reduziram os ácidos graxos livres no plasma, enquanto o composto EE EPA não teve nenhum efeito.
Em um trabalho recente publicado por L. Larsen (Larsen, L. e outros, Lipids, 2005, 40, 49), os autores mostraram que os derivados a- metila de EPA e DHA aumentaram a ativação do receptor nuclear PPARa e então a expressão de L-FABP quando comparado com EPA/DHA. Os auto- res sugerem que catabolismo retardado desses PUFAs α-metila contribui para seus efeitos acentuados. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é prover compostos lipídeo ômega-3 tendo atividade farmacêutica.
Este objetivo é atingido por um composto lipídeo ômega-3 de
fórmula (I):
de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carboxila, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um grupo alquilamino;
P representa um átomo de hidrogênio,
em que P-i, P2 e P3 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo C14-C22 alquenila, onde os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos com um grupo hidróxi,
em que
Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um átomo
o
Pi
P2
O O
í· 11 I! -f~\
-I-S-OH vSf°
o OMe
■ OU
O
Y é um grupo C14-C22 alquenila com pelo menos uma ligação dupla, tendo configuração E e/ou Z; ou qualquer complexo, solvato, sal ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, contanto que R1 e R2 não sejam simultanea- mente um átomo de hidrogênio.
Em particular, a presente invenção refere-se a compostos lipídeo ômega-3 de fórmula (I) onde:
• Y é uma Ci6-C22 alquenila com 2-6 ligações duplas;
• Y é uma Ci6-C2o alquenila com 2-6 ligações dupla interrompi- das por metileno em configuração Z;
• Y é uma C2o alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z;
• Y é uma C20 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z;
• Y é uma Ci6-C20 alquenila com 3-5 ligações duplas;
• Y é uma Ci6-C2o alquenila com 3-5 ligações duplas interrompi- das por metileno em configuração Z;
• Y é uma C-ia alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z;
• Y é uma C16 alquenila com 3 ligações duplas em configuração
Z; ou
· Y é uma C16 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por
metileno em configuração Z.
Mais precisamente, a presente invenção refere-se a um compos- to lipídeo ômega-3 selecionado do grupo consistindo em
• (ali Z)-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol, · (ali Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol,
• (ali Z)-9,12,15-octadecatrien-1 -ol,
• (ali Z)-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol,
• (ali Z)-11,14,17-eicosatrien-1-ol,
• (4E, 8 Ζ, 11Z, 14Z, 17Z)-eicosapentaen-1-ol, · (5Ε, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-eicosapentaen-1-ol, e
• (4E, 7Ζ, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosaexaen-1-ol,
ou qualquer complexo, solvato, sal ou pró-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo,
onde o dito composto lipídeo ômega-3 é substituído no carbono 2, contado a partir do grupo funcional hidroxila, com pelo menos um substitu- inte escolhido:
um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um
átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um grupo alquilamino;
contanto que:
• Ri e R2 não sejam simultaneamente um átomo de hidrogênio. Em modalidades exemplares da invenção, um composto lipídeo ômega-3 é escolhido de:
_ 1 Jf/
nI 9
/^V ° 1 OH
V^=/ .. o
\
»\/ ^A0Y0N
/ V=V=VVoV0h
^ Λ . P-OMe
S ρ. ρ
S-OH O : ο
ο γ ^ ^
J L
ο
( γ ν ν- γ V "ο" γ ν- ^
W\«*/\ J L
Em um composto de acordo com a invenção, o dito grupo alquila pode ser escolhido de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila e n-hexila; o dito átomo de halogênio pode ser flúor; o dito grupo alcóxi pode ser escolhido de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, sec-butóxi, fenóxi, benzilóxi, OCH2CF3 e OCH2CH2OCH3; o dito grupo alquenila pode ser escolhido de alila, 2-butenila e 3-hexenila; o dito grupo alquinila pode ser escolhido de propargila, 2-butinila e 3-hexinila; o dito grupo arila pode ser escolhido de um grupo benzila e um grupo benzila substituído; o dito grupo alquiltio pode ser escolhido de metiltio, etiltio, isopropiltio e feniltio; o dito grupo alcoxicarbonila pode ser escolhido de metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila e butoxicarbonila; e o dito grupo alquilsulfinila pode ser es- colhido de metanossulfinila, etanossulfinila e isopropanossulfinila; o dito gru- po alquilsulfonila pode ser escolhido de metanossulfonila, etanossulfonila e isopropanossulfonila; e o dito grupo alquilamino pode ser escolhido de meti- lamino, dimetilamino, etilamino e dietilamino.
Em particular, Ri e R2 podem ser escolhidos de um átomo de hidrogênio; um grupo alquila, por exemplo, um grupo C-I-C7 alquila; um grupo alcóxi, por exemplo, um grupo CrC7 alcóxi; um grupo alquiltio, por exemplo, um grupo C1-C7 alquiltio; um grupo amino, um grupo alquilamino, por exem- pio, um Ci-C7 alquilamino, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo, um grupo C1-C7 alcoxicarbonila e um grupo carbóxi.
Por exemplo, o dito grupo CrC7 alquila pode ser metila, etila ou propila; o dito grupo C1-C7 alcóxi pode ser metóxi, etóxi ou propóxi; o dito grupo C1-C7 alquiltio pode ser metiltio, etiltio ou propiltio; o dito grupo C1-C7 alquilamino pode ser etilamino ou dietilamino.
De acordo com a presente invenção, P representa um átomo de hidrogênio ou P representa:
o
vA. Pj
' - 'N1
í p,
onde Pi, P2 e P3 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alqui- Ia e um grupo C14-C22 alquenila, onde os grupos alquila e alquenila são op- cionalmente substituídos com um grupo hidróxi, ou P representa:
9 9
JS-OH
•V
IS 0
OU >,ou
P representa:
o ft
'Jj-P-OH ν-? ÓH "A
P representa:
ou * ou
o
ι
** ; o -
Exemplos de compostos de acordo com a invenção são aqueles onde P é um hidrogênio e Y é uma C20 alquenila com 6 ligações duplas inter- rompidas por metileno, localizadas em configuração Z, onde:
um de R1 e R2 é metila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de Ri e R2 é etila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é propila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é metóxi e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é etóxi e o outro é um átomo de hidrogênio;
um de R1 e R2 é propóxi e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é tiometila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é tioetila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é tiopropila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de Ri e R2 é etilamino e o outro é um átomo de hidrogênio;
um de R1 e R2 é benzila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é dietilamino e o outro é um átomo de hidrogênio;
ou um de Ri e R2 é amino e o outro é um átomo de hidrogênio. Outros exemplos de compostos de acordo com a invenção são aqueles onde P é um hidrogênio e Y é uma C20 alquenila com 5 ligações du- plas interrompidas por metileno localizadas em configuração Z, onde: um de Ri e R2 é metila e o outro é um átomo de hidrogênio;
um de Ri e R2 é etila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é propila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de Ri e R2 é metóxi e o outro é um átomo de hidrogênio; um de Ri e R2 é etóxi e o outro é um átomo de hidrogênio;
um de Ri e R2 é propóxi e o outro é um átomo de hidrogênio;
um de Ri e R2 é benzila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de Ri e R2 é tiometila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de Ri e R2 é tioetila e o outro é um átomo de hidrogênio; ou um de Ri e R2 é tiopropila e o outro é um átomo de hidrogênio.
Exemplos adicionais de compostos de acordo com a invenção
são aqueles onde P é um hidrogênio e Y é uma Ci8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno, localizadas em configuração Z, onde: um de Ri e R2 é metila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de Ri e R2 é etila e o outro é um átomo de hidrogênio;
um de R1 e R2 é propila e o outro é um átomo de hidrogênio;
um de R1 e R2 é metóxi e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é etóxi e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é propóxi e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é tiometila e o outro é um átomo de hidrogênio;
um de R1 e R2 é tioetila e o outro é um átomo de hidrogênio;
um de R1 e R2 é tiopropila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é etilamino e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é benzila e o outro é um átomo de hidrogênio; um de R1 e R2 é dietilamino e o outro é um átomo de hidrogênio;
ou
um de R1 e R2 é amino e o outro é um átomo de hidrogênio. Exemplos adicionais de compostos de acordo com a invenção 10
15
20
25
30
são aqueles onde P é um hidrogênio e Y é uma Ci6 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por metileno, localizadas em configuração Z, onde:
um de R e R2 é um de R e R2 é um de R e R2 é um de R e R2 é um de R e R2 é um de R e R2 é um de R e R2 é um de R e R2 é um de R e R2 é um de R e R2 é um de R e R2 é um de R e R2 é
ou
um de Ri e R2 é amino e o outro é um átomo de hidrogênio.
No composto Iipideo ômega-3 de acordo com a fórmula (I) da presente invenção, Ri e R2 podem ser iguais ou diferentes. Quando eles são diferentes, os compostos da fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Será compreendido que a invenção compreende todos os isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I) ou misturas dos mesmos, incluindo racematos. Deste modo, a presente invenção inclui, onde Ri é dife- rente de R2, compostos de fórmula (I) que são racêmicos ou enantiomerica- mente puros, ou como o enantiômero (R) ou o enantiômeros (S).
A presente invenção refere-se também a um composto ômega-3 de acordo com a fórmula (I) para uso como um medicamento ou para propó- sitos de diagnóstico, por exemplo, para uso em tomografia de emissão de pósitron (PET). Ainda os compostos e composições de acordo com a pre- sente invenção podem ser usados como produtos cosméticos, em particular como uma preparação tópica para a pele. Essa preparação pode ser usada para vários propósitos, incluindo o tratamento de psoríase.
Ainda, a presente invenção refere-se a uma composição farma- cêutica compreendendo um composto lipídeo ômega-3 de acordo com a fórmula (I). A composição farmacêutica pode compreender um veículo, exci- piente ou diluente farmaceuticamente aceitável, ou qualquer combinação dos mesmos, e é adequadamente formulada para administração oral, por exemplo, na forma de uma cápsula ou sachê. Uma dosagem diária adequa- da do composto de acordo com a fórmula (I) são 5 mg a 10 g do dito com- posto; 50 mg a 1 g do dito composto ou 50 mg a 200 mg do dito composto.
A presente invenção refere-se também a composições de lipídeo compreendendo um composto lipídeo ômega-3 de acordo com a fórmula (I).
Adequadamente, o dito composto lipídeo ômega-3 está presente em uma concentração de pelo menos 60% em peso ou pelo menos 80% em peso da composição de lipídeo. A composição de lipídeo pode compreender ainda álcoois graxos ômega-3 ou pró-fármacos dos mesmos, escolhidos de (all-Z)- 5,8,11,14,17)-eicosapentaen-1-ol (EPA), ácido (all-Z)-4,7,10,13,16,19-
docosaexaen-1-ol (DHA), ácido (all-Z)-6,9,12,15,18-heneicosapentaen-1-ol (HPA) e/ou (all-Z)-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol (DPA), ou derivados dos mesmos, isto é, apresentados em sua forma 2-substituída, e/ou um anti- oxidante farmaceuticamente aceitável, por exemplo, tocoferol.
Ainda, a invenção refere-se ao uso de um composto lipídeo ô-
mega-3 de acordo com a fórmula (I) para a produção de um medicamento para o que segue:
• ativação ou modulação de pelo menos uma das isoformas de receptor ativado por proliferador de peroxisoma (PPAR) humano, onde o dito receptor ativado por proliferador de peroxisoma (PPAR) é receptor ativado
por proliferador de peroxisoma (PPAR) α e/ou γ.
• o tratamento e/ou a prevenção de resistência à insulina perifé- rica e/ou uma condição diabética.
• redução de insulina no plasma, glicose no sangue e/ou triglice- rídeos no soro.
· o tratamento e/ou prevenção de diabetes tipo 2.
• a prevenção e/ou tratamento de níveis de triglicerídeo, níveis de colesterol LDL e/ou níveis de colesterol VLDL elevados. • a prevenção e/ou tratamento de uma condição hiperlipidêmica, por exemplo, hipertrigliceridemia (HTG).
• aumento de níveis de HDL no soro em seres humanos.
• o tratamento e/ou a prevenção de obesidade ou uma condição de sobrepeso.
• redução de peso corporal e/ou para prevenção de ganho de peso corporal.
• o tratamento e/ou a prevenção de uma doença do fígado gra- xo, por exemplo, doença do fígado graxo não-alcoólico (NAFLD).
· tratamento de resistência à insulina, hiperlipidemia e/ou obesi-
dade ou uma condição de sobrepeso.
• a produção de um medicamento para o tratamento e/ou a pre- venção de uma doença ou condição inflamatória.
A invenção refere-se também a métodos para o tratamento e/ou prevenção das condições listadas acima compreendendo administrar a um mamífero com necessidade dos mesmos uma quantidade farmaceuticamen- te ativa de um composto de acordo com a fórmula (I).
Ainda, a presente invenção compreende métodos para fabrica- ção de compostos lipídeo ômega-3 de acordo com a fórmula (I). DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Pesquisa mostra que a introdução de um substituinte na posição α de ácidos graxos poli-insaturados aumenta suas afinidades para recepto- res nucleares e, em particular, para os PPARs. Devido ao fato dos PPARs serem reguladores-chave de homeostase de energia e inflamação, muita pesquisa tem sido direcionada ao desenvolvimento de Iigantes de PPAR sin- téticos.
O grupo funcional de ácido carboxílico dos PUFAs é importante para direcionar ligação nos PPARs, mas este grupo ionizável pode impedir o fármaco de cruzar as membranas celulares da parede do intestino. Deste modo, grupos funcionais de ácidos carboxílicos em fármacos são freqüen- temente protegidos como um éster. O grupo éster menos polar pode cruzar as membranas celulares graxas, e uma vez na corrente sangüínea ele pode ser hidrolisado de volta para o ácido graxo pela esterase no sangue.
É também possível que enzimas no plasma não hidrolisem es- ses ésteres rápido o suficiente e que a conversão de éster em ácido livre predominantemente aconteça a jusante no fígado. O mesmo acontece para ésteres de etila de ácidos graxos poli-insaturados que são hidrolisados para um ácido livre in vivo.
Devido ao fato dos derivados de ácido graxo poli-insaturados 2- substituídos terem o potencial de serem usados para propósitos terapêuti- cos, compostos de acordo com a presente invenção são pró-fármacos novos de ácidos graxos α-substituídos. Esses pró-fármacos podem ter atividade terapeuticamente aperfeiçoada, biodisponibilidade maior e habilidade em cruzar a membrana celular.
Cada subtipo de receptor de PPAR exibe um padrão distinto de expressão e atividades biológicos sobrepostas mas distintas. Enquanto PPAR-α e PPAR-γ estão predominantemente presentes no fígado e tecido adiposo, respectivamente, PPAR-δ é ubiquamente expresso. Devido à distri- buição diferente de subtipos de receptor de PPAR, fármacos se direcionando a esses receptores devem se direcionar a tecidos onde o receptor desejado é expresso. Variação do grupo funcional em adição à variação em compri- mento de cadeia e número de ligações duplas poderia dar um tipo de especi- ficidade de tecidos aos compostos da presente invenção.
Modalidades exemplares incluem álcoois poli-insaturados ôme- ga-3, ou pró-fármacos dos mesmos, que são substituídos na posição 2. A- lém disso, uma composição de lipídeo, compreendendo compostos ômega-3 de acordo com a invenção, pode reduzir os níveis de triglicerídeo e coleste- rol e ao mesmo tempo aumentar os níveis de HDL. O produto farmacêutico de acordo com a invenção pode também causar um efeito grande sobre do- enças inflamatórias, desenvolvimento neural e funções visuais. Nomenclatura e terminologia Ácidos graxos são hidrocarbonos de cadeia reta possuindo um
grupo carboxila (COOH) em uma extremidade (a) e (geralmente) um grupo metila na outra extremidade (ω). Ácidos graxos são nomeados pela posição da primeira ligação dupla a partir da extremidade ω. O termo ω-3 (ômega-3) significa que a primeira ligação dupla existe como a terceira ligação carbono- carbono a partir do terminal CH3 e (ω) da cadeia carbono. No entanto, de acordo com a convenção de nomenclatura química, a numeração dos áto- mos de carbono começa a partir da extremidade a.
De acordo com a presente invenção, o grupo carboxílico foi substituído por um grupo funcional novo na forma de um álcool ou um pró- fármaco do mesmo.
Conforme aqui usado, a expressão "ligações duplas interrompi- das por metileno" refere-se ao caso quando um grupo metileno está locali- zado entre duas ligações duplas separadas em uma cadeia carbono de um composto lipídeo ômega-3.
Em todo o relatório, os termos "2-substituído", substituído na po- sição 2 e "substituído no carbono 2, contado a partir do grupo funcional do composto lipídeo ômega-3" referem-se a uma substituição no átomo de car- bono chamado 2 de acordo com a numeração acima da cadeia carbono. Al- ternativamente, tal substituição pode ser chamada uma "2-substituição".
Em todo o relatório, o termo "composto lipídeo ômega-3" (cor- respondendo a ω-3 ou n-3) refere-se a um composto lipídeo tendo a primeira ligação dupla na terceira ligação carbono-carbono a partir da extremidade ω da cadeia carbono, conforme acima definido.
A idéia básica da presente invenção é um composto lipídeo ô- mega-3 de fórmula (I):
R1 R2
,OP
d) em que
R1 e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um átomo
de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um gru- po amino e um grupo alquilamino;
P representa um átomo de hidrogênio, ou P representa:
o
Í"*P2 »3
J--V- .. P i
OU ' ou
em que Pi, P2 e P3 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo C14-C22 alquenila, onde os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos com um grupo hidróxi ou
P representa:
O o
j· íj í í -í-s-oh vs?°
o 'Λ OMB
υ ou - OU
P representa:
o 9
^hoh xSa*·
P representa:
'-O-
; e
Y é um grupo C14-C22 alquenila com pelo menos uma ligação dupla, tendo configuração E e/ou Z;
ou qualquer complexo, solvato, sal ou pró-fármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo, contanto que Ri e R2 não sejam simultanea- mente um átomo de hidrogênio.
O composto resultante é um composto lipídeo ômega-3 2- substituído, isto é, um composto lipídeo ômega-3 substituído na posição 2 do átomo de carbono, contado a partir da extremidade carbonila. Mais particu- larmente, o composto resultante é um álcool ômega-3 poli-insaturado 2- substituído ou um pró-fármaco do mesmo. Pró-fármacos exemplares rela- cionados a compostos lipídeo ômega-3 de fórmula (II): R1 F^
O
em que:
(li)
- R3 é uma CrC6 alquila;
Outros pró-fármacos exemplares incluem:
\
-·\ Λ O.
V V S
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A O, ,-·, Â
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o ·
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e
N/
O η
Λ Λ Y "θ' Ό'
Outras modalidades exemplares incluem os derivados de ôme- ga-3 substituídos na posição 2 que seguem:
• (all-Z)-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1 -ol,
• (all-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol,
• (all-Z)-9,12,15-octadecatrien-1 -ol,
· (aIl-Z)-6,9,12,15-octadecatetraen-1 -ol,
• (all-Z)-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol,
• (all-Z)-11,14,17-eicosatrien-1 -ol,
• (all-Z)-6,9,12,15,18,21 -tetracosaexaen-1 -ol,
• (4E, 8Z, 11Z1 14Z, 17Z)-eicosapentaen-1-ol, · (5Ε, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-eicosapentaen-1 -ol,
• (all-Z)-8,11,14,17-eicosatetraen-1-ol, e
• (4E, 7Ζ, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosaexaen-1-ol.
Dentre os substituintes possíveis listados acima para Ri e R2, grupos alquila inferior, em particular grupos metila e etila, são modalidades preferidas. Outros substituintes exemplares tal como grupos alcóxi inferior ou alquiltio inferior, por exemplo, tendo 1-3 átomos de carbono. A substituição de qualquer um de Ri ou R2 com qualquer um desses substituintes, enquan- to o outro é hidrogênio, é acreditada prover o resultado mais eficiente.
Lipídeos poli-insaturados ômega-3 exemplares que podem ser substituídos na posição incluem (all-Z)-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol, (all-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol, (all-Z)-7,10,13,16,19-
docosapentaen-1-ol e (all-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ol. Substituintes ade- quados incluem um átomo de hidrogênio e grupos alquila inferior, de prefe- rência tendo 1-3 átomos de carbono, e com mais preferência 2-3 átomos de carbono.
Compostos lipídeo ômega-3, isto é, álcoois ômega-3 substituí- dos e pró-fármacos potenciais dos mesmos, de acordo com a invenção são divididos nas categorias A-H que seguem: Categoria A
(al!-Z)-4,7,10,13,16,19-docosaexan-1 -ol, ou um pró-fármaco do mesmo, substituído na posição 2 contado a partir do grupo funcional:
JOP
Y = é C2O alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z. Categoria B
(all-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, substituído na posição 2 contado a partir do grupo funcional:
Y = Ci8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas com metileno em con- figuração Z Categoria C
(all-Z)-9,12,15-octadecatrien-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, substituído na posição 2 contado a partir do grupo funcional:
Y = Cie alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por metileno em con- figuração. Categoria D
(all-Z)-7,10,13,16,19-docosapentaen-1-ol, um pró-fármaco do mesmo, subs- tituído na posição 2 contado a partir do grupo funcional:
Y = C2O alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno em con- figuração Z. Categoria E
(4E, QZ, 11 Ζ, 14Z, 17Z)-eicosapentaen-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, substituído na posição 2 contado a partir do grupo funcional:
OP
Y = C18 alquila com 5 ligações duplas. Categoria F
(all-Z)-11,14,17-eicosatrien-1-ol, ou um pró-fármaco do mesmo, substituído na posição 2 contado a partir do grupo funcional:
Y = Cie alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por metileno em con- figuração Z. Categoria G
(4Ε, 1Z, 10Ζ, 13Z, 16Z, 19Z)-docosaexaen-1-ol, ou pró-farmacos do mesmo, substituído na posição 2 contado a partir do grupo funcional:
Y = C2OaIqueniIa com 6 ligações duplas. Categoria H
(5E, 8Ζ, 11Z, 14Z, 17Z)-eicosapentaen-1-ol, ou pró-fármacos do mesmo, substituído na posição 2 contado a partir do grupo funcional:
Y = Cie alquenila com 5 ligações duplas, onde P é -CH2COOH. Categoria I
Compostos lipídeo ômega-3 α-substituídos, onde P representa:
o
P3 ^
em que Pi, P2 e P3 são, cada um, um átomo de hidrogênio e onde Ri, R2 e Y são acima definidos. Categoria J
Compostos lipídeo ômega-3 α-substituídos, onde P representa: ο
Il
P Α
em que P1, P2 e P3 são, cada um, um grupo metila, e onde R-ι, R2 e Y são acima definidos. Categoria K
Compostos lipídeo ômega-3 α-substituídos, onde P representa:
o
vX ,P.
-η, ·γ.._
P3 p?
em que Pi é um grupo etila substituído com um grupo hidróxi, P2 e P3 são, cada um, um átomo de hidrogênio e onde R-ι, R2 e Y são acima definido. Categoria L
Compostos lipídeo ômega-3 α-substituídos, onde P representa:
u OU
em que Ri, R2 e Y são acima definido. Categoria M
Compostos lipídeo ômega-3 α-substituídos, onde P representa:
Q O
V -o
OH ^Va
0 ou
em que Ri, R2 e Y são acima definido. Categoria N
Compostos lipídeo ômega-3 α-substituídos, onde P representa:
o
jlV
V -·-.. -pI
J3
em que Pi, P2 e P3são, cada um, metila. Categoria O
Compostos lipídeo ômega-3 α-substituídos, onde P representa:
O P,
j! I
A ^Ar--.. rs * 0 ' P2 P3
em que Pi é um grupo alquenila e P2 e P3 são, cada um, um átomo de hi- drogênio e onde R1, R2 e Y são acima definidos. Categoria A - exemplos (1 )-(8):
Para todos os exemplos (1 )-(8): P é um hidrogênio.
Y é uma C2o alquenila com 6 ligações duplas interrompidas com
metileno.
(all-Z)-2-metil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol (1) Ri = metila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metila e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-etil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1 -ol (2)
R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou
15
(all-Z)-2-propil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1 -ol (3) R1 = propila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propila e R1 = um átomo de hidrogênio
JQH
(all-Z)-2-metoxi-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1 -ol (4) R1 = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metóxi e R1 = um átomo de hidrogênio
J
OH (all-Z)-2-etoxi-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1 -ol (5) Ri = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-propoxi-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol (6) Ri = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-tiometil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1 -ol (7) R1 = tiometila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = tiometila e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-tioetil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1 -ol (8) R1 = tioetila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = tioetila e R1 = um átomo de hidrogênio Categoria B - exemplo (9W17V.
Para todos os exemplos (9)-(17):
Y = C18 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por meti- Ieno em configuração Z
(all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol (9) R1 = metila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 =metila e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol (10) Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-propil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol (11) Ri = propila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propila e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-metoxi-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol (12) Ri = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
OOx Xi
(all-Z)-2-etoxi-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol (13) Ri = etóxie R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
k
(all-Z)-2-propoxi-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol (14) Ri = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-tiometil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol (15) R1 = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metiltio e R1 = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-tioetil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol (16) Ri =etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-tiopropil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol (17)
Ri = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propiltio e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria C - exemplos (18H26):
Para todos os exemplos (18)-(26): P = Átomo de hidrogênio
Y = C16 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por meti- Ieno em configuração Z
(all-Z)-2-metil-9,12,15,-octadecatrien-1 -ol (18) Ri = metila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metila e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-etil-9,12,15-octadecatrien-1 -ol (19) R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e R1 = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-propil-9,12,15-octadecatrien-1-ol (20) R1 = propila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propila e R1 = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-metoxi-9,12,15-octadecatrien-1 -ol (21) R1 = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metóxi e R1 = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-etoxi-9,12,15-octadecatrien-1 -ol (22) R1 = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etóxi e R1 = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-propoxi-9,12,15-octadecatrien-1 -ol (23) R1 = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propóxi e R1 = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-tiometil-9,12,15-octadecatrien-1 -ol (24) R1 = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metiltio e R1 = um átomo de hidrogênio
L
(all-Z)-2-tioetil-9,12,15-octadecatrien-1-ol (25) R1 = etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etiltio e R1 = um átomo de hidrogênio (all-Z)-2-tiopropil-9,12,15-octadecatrien-1-ol (26) Ri = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propiltio e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria D - exemplo (27M35):
Para todos os exemplos (27)-(35):
Y = C20 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por meti- Ieno em configuração Z
(all-Z)-2-metil-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol (27) Ri = metila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metila e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-etil-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol (28) Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-propil-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol (29) Ri = propila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propila e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-metoxi-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol (30) R1 = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metóxi e R1 = um átomo de hidrogênio 10
15
OH
(all-Z)-2-etoxi-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol (31) Ri = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
CH
\
(all-Z)-2-propoxi-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol (32) Ri = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-tiometil-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol (33) Ri = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metiltio e R1 = um átomo de hidrogênio
OH
(all-Z)-2-tioetil-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol (34) Ri = etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
OH
(all-Z)-tiopropil-7,10,13,16,19-docosapentaen-1 -ol (35) R1 = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propiltio e R1 = um átomo de hidrogênio Categoria E - exemplos (36H44):
Para todos os exemplos (36)-(44): Y = Cie alquenila com 5 ligações duplas P = átomo de hidrogênio
(4E.8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-metil-eicosapentaen-1 -ol (36) Ri = metila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metila e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-etil-eicosapentaen-1-ol (37) R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E,8Z, 11Z114Z, 17Z)-2-propil-eicosapentaen-1 -ol (38) Ri = propila e R2 = um átomo de hidrogênio ou
R2 = propila e Ri = um átomo de hidrogênio
o''
(4E,8Z,11Z, 14Z, 17Z)-2-metoxi-eicosapentaen-1 -ol (39) R1 = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metóxi e R1 = um átomo de hidrogênio
15
(4E,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-etoxi-eicosapentaen-1 -ol (40) R1 = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etóxi e Ri = um átomo de hidrogênio /=iN
ν
ο-
CJH
(4£,8Ζ, 11 Ζ, 14Ζ, 17Z)-2-propoxi-eicosapentaen-1 -ol (41) Ri = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-tiometil-eicosapentaen-1-ol (42) Ri = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E.8Z, 11Z1142,17Z)-2-tioetil-eicosapentaen-1 -ol (43) Ri = etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E.8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-2-tiopropil-eicosapentaen-1 -ol (44)
Ri = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propiltio e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria F - exemplos (45M54): Para todos os exemplos Y = C18 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por meti-
Ieno em configuração Z
P = átomo de hidrogênio 10
15
OH
(all-Z)-2-etil-2-hidroximetil-11,14,17-eicosatrien-1-ol (45) Ri = etila e R2 = hidróxi ou R2 = hidróxi e Ri = etila
GH
(all-Z)-2-metil-11,14,17-eicosatrien-1-ol (46) Ri = metila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metila e Ri = um átomo de hidrogênio
OH
(all-Z)-2-etil-11,14,17-eicosatrien-1-ol (47) Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
OH
(all-Z)-2-propil-11,14,17-eicosatrien-1 -ol (48) Ri = propila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propila e Ri = um átomo de hidrogênio
WWX Jv
(all-Z)-2-metoxi-11,14,17-eicosatrien-1 -ol (49) Ri = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
OH
(all-Z)-2-etoxi-11,14,17-eicosatrien-1 -ol (50) 10
Ri = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
OH
(all-Z)-2-propoxi-11,14,17-eicosatrien-1 -ol (51) Ri = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propóxi e R1 = um átomo de hidrogênio
QH
V»
(all-Z)-2-tiometil-11,14,17-eicosatrien-1-ol (52) Ri = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
OH
(all-Z)-2-tioetil-11,14,17-eicosatrien-1-ol (53) Ri = etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
15
(all-Z)-2-tiopropil-11,14,17-eicosatrien-1-ol (54) Ri = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propiltio e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria G - exemplos (55H63):
Para todos os exemplos (55)-(63): Y = C2O alceno com 6 ligações duplas P = átomo de hidrogênio
4E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z-2-metil-docosaexaen-1 -ol (55) 10
15
Ri = metila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metila e Ri = um átomo de hidrogênio
=WN
(4E.7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-etil-docosaexaen-1 -ol (56) Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
'OH
(4E.7Z, 10Z113Z, 16Zj 19Z)-2-propil-docosaexaen-1 -ol (57) Ri = propila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propila e Ri = um átomo de hidrogênio
CH
(4E, 7Z, 10Z113Z, 16Z, 19Z)-2-metoxi-docosaexaen-1 -ol (58) Ri = metóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
CM
(4E.7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-etoxi-docosaexaen-1 -ol (59) Ri = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
(4E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-propoxi-docosaexaen-1 -ol (60) R1 = propóxi e R2 = um átomo de hidrogênio R2 = propóxi e Ri = um átomo de hidrogênio
ou (4Ε,7Ζ, 10Z113Ζ, 16Ζ, 19Z)-2-tiometil-docosaexaen-1 -ol (61) Ri = metiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
Ί
(4Ε, 1Z, 10Z113Z, 16Z, 19Z)-2-tioetil-docosaexaen-1 -ol (62) Ri = etiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etiltio e Ri = um átomo de hidrogênio
* OH
10
(4E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-tiopropil-docosaexaen-1 -ol (63) Ri = propiltio e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = propiltio e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria H - exemplos (64M66):
Para todos os exemplos (64)-(66): Y = Cie alquileno com 5 ligações duplas P = átomo de hidrogênio
15
5E,8Z,11Z,14Z,17Z-2-metil-eicosapentaen-1-ol (64) Ri = metila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = metila e Ri = e um átomo de hidrogênio
,QH
5E,8Z, 1Z114Z, 17Z-2-etil-eicosapentaen-1 -ol (65) R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
5E,8Z,1 Z,1 AZ, 17Z-2-etil-eicosapentaen-1 -ol (66) Ri = etóxi e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etóxi e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria I - exemplos (67H69):
Para todos os exemplos (67)-(69):
O
P=XA
metileno
10
acetato de (all-Z)-2-etil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol (67) Y é uma C20 alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por
Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou
R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
o
15
acetato de (all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol (68) Y é uma C18 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z
Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
20
acetato de (all-Z)-2-etil-9,12,15-octadecatrien-1-ol (69) Y = C16 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por meti- leno em configuração Z
R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria J - exemplos (70H72):
Para todos os exemplos (70)-(72):
P =
metileno
pivaloato de (all-Z)-2-etil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol (70) Y é uma C2o alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por
Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
o
10
pivaloato de (all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol (71) Y = C-I8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por meti- leno em configuração Z
Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou
R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
o
15
pivaloato (all-Z)-2-etil-9,12,15-octadecatrien-1-ol (72) Y = C16 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por meti- leno em configuração Z
R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria K - exemplos (73H75):
Para todos os exemplos (73)-(75):
V
P =
r
o
.OH OH
(73)
metileno
χ ο
hemissuccinato de (all-Z)-2-etil-47J0,13J6,19-docosaexaen-ol
Y é uma C20 alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por
Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
hemissuccinato de (all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol
(74)
Y = Cie alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por meti- Ieno em configuração Z
Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou
R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
o
õ
hemissuccinato de (all-Z)-2-etil-9,12,15-octadecatrien-1-ol (75)
Y = C16 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por meti- Ieno em configuração Z
Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria L - exemplos (76H78):
Para todos os exemplos (76)-(78):
P =
P-OH
OH fosfonato de (all-Z)-2-etil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol (76) Y é uma C20 alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por
metileno
Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e R1 = um átomo de hidrogênio
%
.OH
0/ XOM
fosfonato de (all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol (77)
Y = Cie alquileno com 5 ligações duplas interrompidas por meti- leno em configuração Z
Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
L-OH OH
fosfonato de (all-Z)-2-etil-9,12,15-octadecatrien-1-ol (78)
Y = C-I6 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por meti- leno em configuração Z
R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
Categoria M = exemplos (79M81):
Para todos os exemplos (79)-(81):
, 9
-I-S-OH P= Ô
metileno
sulfonato de (all-Z)-2-etil^7J0J3J6J9^ocosaexaen-1-ol (79) Y é uma C20 alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por
R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio ΛΗ
10
15
γ ο ο
k
sulfonato de (all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol (80) Y = Ci8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por meti- Ieno em configuração Z
R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
sulfonato de (all-Z)-2-etil-9,12,15-octadecatrien-1-ol (81) Y = Ci6 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por meti- Ieno em configuração Z
R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e R1 = um átomo de hidrogênio Categoria N - exemplos (82H84):
Para todos os exemplos (82)-(84):
J >
P= -W^
r
ol (82)
metileno
f-butil carbonato de (all-Z)-2-etil-4,7,10-13,16,19-docosaexaen-1-
Y é uma C2o alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por
R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e R1 = um átomo de hidrogênio
f-butil carbonato de (all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1-ol (83)
Y = C-I8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por meti- Ieno em configuração Z
Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
O |
rA/X
10
f-butil carbonato de (all-Z)-2-etil-9,12,15-octadecatrien-1-ol (84) Y = Ci6 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas com meti- Ieno em configuração Z
Ri = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio Categoria O - exemplos (85H86):
o
A /s
γ Ό Y
X1.....
(all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol (all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentanoato (85)
15
Y = Ci8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por meti- Ieno em configuração Z
R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e Ri = um átomo de hidrogênio
(all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaenil
(all-Z)-2-etil-5,8,11,14,17-eicosapentaen-1 -ol carbonato (86)
o Y = C18 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por meti- Ieno em configuração Z
R1 = etila e R2 = um átomo de hidrogênio ou R2 = etila e R1 = um átomo de hidrogênio Métodos para preparação de compostos de acordo com a invenção Método (geral)
Todos os álcoois de acordo com a invenção podem ser prepara- dos a partir de seus ácidos carboxílicos ou ésteres correspondentes sob condições de redução. Ésteres ou ácidos carboxílicos poli-insaturados ômega-3 2-
substituídos podem ser reduzidos em seus álcoois correspondentes usando um reagente que transfere um hidreto para o composto carbonila. Exemplos de tais agentes de redução são: Hidretos de alumínio lítio tal como LiAIH4, LiAIH2 (OCH2CH2OCH3), LiAIH[OC(CH3)3]3 ou hidretos de boro tal como: Li- BH4, Ca(BH4)2. Solventes adequados incluem dietiléter ou THF e são geral- mente usados nesta reação de redução sob condições anidras.
Ri ,Rf Ri Ri
,QAlKyl V^OM
Esquema (!)
Além disso, as sínteses de etil (all-Z)-4,7,10,13,16,19- docosaexanoato 2-substituído são descritas no pedido de patente IB2006/001155.
Método II: Preparação de ésteres de álcoois poli-insaturados ômeqa-3
Os métodos mais gerais de síntese de ésteres são através da reação de álcoois com um cloreto ácido ou outros derivados de ácido carbo- xílico ativado. Geralmente, procedimentos preparativos usam com frequên- cia piridina como um catalisador quando reagindo o álcool com um cloreto ácido. 4-Dimetil-aminopiridina (DMAP) é também uma alternativa atraente como catalisador nesta reação. É também possível usar um procedimento de esterificação Fisher onde o álcool é reagido com um ácido carboxílico na presença de um catalisador ácido. 10
15
20
O esquema (II) ilustra um exemplo para preparação de pró-
fármacos de álcoois poli-insaturados ômega-3.
o
A
n/N/NA
Esquema (II)
Método III: Preparação de fosfonatos de álcoois poli-insaturados ômega-3
Os fosfonatos protegidos por f-butila podem ser preparados a- través da reação dos álcoois com di-te/r-butil diisopropilfosforamidita e peró- xido de hidrogênio na presença de tetrazol. Desproteção por ácido trifluora- cético dá os fosfonatos (Esquema III).
O
1. I N
ΛΑ
Tfftraiatfc „
HjOj OK
Legenda: tetrazol Esquema (III)
Método IV: Preparação de sulfonatos de álcoois poli-insaturados ômega-3
Os sulfonatos podem ser preparados através de reação dos ál- coois com piridina χ SO3 conforme mostrado no Esquema (IV).
\/γν
Pyr><Un» * SOj
/=V=
\ xX
O
Legenda: Piridina χ SO3 Esguema (IV)
Método V: Preparação de éster poli-insaturado ômega-3 de álcoois poli- insaturados ômega-3
Um método geral envolve reação de um equivalente do ácido graxo poli-insaturado com um equivalente do álcool poli-insaturado na pre- sença de EDC cioridrato de (1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida), ou outro ativador para ácidos carboxílicos, e uma base (tal como trietilamina ou diisopropiletilamina) em um solvente apropriado. Um exemplo é mostrado no Esquema (V).
/"rrxX'κ ~ ~~ VVnOH
\ J £DC „
Et3N Jj
o " / 'V-— ■ ν VxcTy "'·---'"" r "" r.
Esquema (V)
Os carbonatos podem ser preparados através de reação do ál- cool com di-f-butil-dicarbonato (Boc-O-Boc) na presença de uma base (tal como DMAP) conforme mostrado no Esquema (VI).
[po,
JiTA l V
Z==S1 /«»\ X==S1 /\ y-v ^ o' NJ"" "»'
Wwv j * -........-^r- COx-vJv^y" -W =
Esquema (VI) Protocolos de síntese
Preparação de 2-etil-4.7,10.13.16,19-docosaexaen-1-ol (Composto lipídeo 2):
2-etil-4.7,10,13.16.19-docosaexanoato de etila
/
(PRB-2, 0,81 g, 2,11 mmols) em 5 ml_ de THF foi adicionado a uma suspensão agitada de LAH (0,084 g, 2,21 mmols) em 15 ml_ de THF seco mantido a O0 C. A solução resultante foi agitada a O0 C sob atmosfera inerte por 30 minutos, adicionado NH4CI 10% (20 mL) e filtrada em uma al- mofada curta de celite. A almofada foi lavada com água (20 mL) e heptano (20 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com heptano (20 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) e seca (MgSO4). Purificação através de cromatografia instantânea (heptano:EtOAc 9:1) deu 0,33 g (46%) do composto título como um óleo in- color: 1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,86-0,98 (m, 6H), 1,26-1,54 (m, 3H), 1,98-2,17 (m, 4H), 2,76-2,90 (m, 1H), 3,51 (d, 2H), 5,27-5,48 (m, 12H); 13C- RMN (50 MHz, CDCI3): δ 11,29, 14,18, 20,47, 23,33, 25,46, 25,54, 25,57, 25,58, 25,60, 28,41, 42,50, 65,05, 126,94, 127,78, 128,0,1, 128,02, 128,07, 128,11, 128,17, 128,20, 128,48, 128,99, 131,93; MS (eletropulverização): 365,3 [M+Na],
Acetato de (all-Z)-2-etil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol
Cloreto de acetila (5,64 ml, 65,6 mmols) foi adicionado em gotas a uma mistura agitada de (all-Z)-2-etil-4,7,10,13,16,19-docosaexano-1-ol (20,4 g, 59,6 mmols) e piridina (46 μΙ_, 0,6 mmol) em THF seco (200 ml) a O0 C. A mistura foi deixada lentamente atingir temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. A reação foi extinta com NaHCO3 saturado (120 mL) e a mistura resultante foi extraída com heptano (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (120 mL) e seca (Na2SO4). Purificação através de croma- tografia instantânea em sílical-gel eluindo com heptano/EtOAc 100:2,5 - 95:3 - 95:5 deu 18 g (79%) do composto título como um óleo amarelo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 0,90 (t, 3H, J=7,4Hz), 0,95 (t, 3H, J
= 7,5 Hz), 1,35 (quint., 2H, J=7,2Hz), 1,64 (quint., 1H, J=6,4Hz), 2,02 (s, 3H), 2,05-2,11 (m, 4H), 2,74-2,84 (m, 10H), 3,96 (d, 2H, J=5,9Hz), 5,26-5,42 (m, 12H); 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): δ 11,2, 14,2, 20,5, 20,9, 23,6, 25,5, 25,6, 28,4, 39,3, 66,4, 127,0, 127,4, 127,8, 128,0, 128,1, 128,17, 128,19, 128,2, 128,5, 129,4, 132,0, 171,2 (4 sinais ocultos); MS (eletropulverização): 407,3 [M+Na]+.
Pivaloato de (all-Z)-2-etil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol
J-
OH
O
CH?C1?. ít
/ss
V
.Λ
25
Cloreto de pivaloíla (71 μΙ, 0,58 mmol) foi adicionado a uma mis- tura de (all-Z)-2-etil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1 -ol (200 mg, 0,59 mmol) e piridina (0,05 ml, 0,62 mmol) em CH2CI2 seco (2 ml) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de N2 por 42 horas. A mistura de reação foi diluída com éter de dietila (50 ml), lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml), seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo. Cromato- grafia instantânea em sílical-gel eluindo com heptano - heptano:EtOAc (100:1) deu 195 mg (79%) do composto título como um líquido incolor.
1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,87-0,95 (m, 6H), 1,18 (s, 9H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1,58-1,73 (m, 1H), 1,99-2,13 (m, 4H), 2,78-2,83 (m, 10H), 3,96 (d, J = 5,6Hz, 2H), 5,23-5,48 (m, 12H); MS (eletropulverização: 449 [M+Na]+.
Hemissuccinatode (all-ZV2-etil-4,7.10,13,16.19-docosaexaen-1-ol
9
>— CH
Uma mistura de (ali-Z)-2-etil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol (200 mg, 0,59 mmol), anidrido de ácido succínico (65,9 mg, 0,66 mmol) e DMAP (71,6 mg, 0,59 mmol) em DMS seco (2 ml) foi agitada em temperatu- ra ambiente sob atmosfera de N2 por 18 horas. A mistura de reação foi diluí- da com éter de etila (50 ml), lavada com HCI 1M (20 ml) e salmoura (20 ml), seca (Na2SO4) e evaporada in vácuo. Cromatografia instantânea sem sílical- gel eluindo com heptano:EtOAc (95:5)-(4:1)-(1:1) deu 89 mg (34%) do com- posto título como um líquido amarelo.
1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,86-0,99 (m, 6H), 1,24-1,39 (m, 2H), 1,62-1,68 (m, 1H), 2,02-2,13 (m, 4H), 2,62-2,83 (m, 4H), 2,71-2,83 (m, 10H), 4,01 (d, J =5,8Hz, 2H), 5,22-5,48 (m, 12H); MS (eletropulverização): 465 [M+Na]+, 441 [M-H]\
Fosfonato de (all-ZV2-etil-4.7,10.13.16.19-docosaexaen-1-ol
Etapa 1: di-f-butilfosfonato de (all-ZV2-etil-4.7.10.13.16.19-docosaexaen-1-ol ■•■Κ V......
ρ.........Ν η ;>
'Λ
\
ο
V"
2| Η-,G2
wX.........Λ. " '
X
1
™ CHXlJ
V,rt
2) DX
Uma solução de tetrazol em CH3CN (0,45 Μ, 9,2 ml, 4,14 mmols) foi adicionada a uma solução de (all-Z)-2-etil-4,7,10,13,16,19- docosaexaen-1-ol (428 mg, 1,25 mmol) e di-terc-butil diisopropilfosforamidita (0,635 ml_, 2,01 mmols) em CH2CI2 seco (30 ml). Após 130 minutos de agi- tação em temperatura ambiente sob atmosfera de N2 a mistura foi esfriada para O0 C e a H2O2 50% (150 μΙ) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 horas a O0 C, diluída com CH2CI2 (100 ml) e lavada com Na2S2O5 a 10% (30 ml χ 2), água (30 ml), NaHCO3Saturado (30 ml χ 2) e salmoura (30 ml), seca (Na2S04) e evaporada in vácuo. Cromatografia instantânea em sílical-gel eluindo com heptano - heptano:EtOAc (95:5)-(9:1) deu 139 mg (21%) do composto título como um líquido incolor.
1H-RMN (200 MHz1 CDCI2): δ 0,86-0,99 (m, 6H), 1,24-1,42 (m, 2H), 1,46 (s, 18H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,99-2,14 (m, 4H), 2,79-2,83 (m, 10H), 3,85 (t, J = 5,6Hz, 2H), 5,23-5,42 (m, 12H); MS (eletropulverização); 557 [M+Na]+.
Etapa 2: fosfonato de (all-Z)-2-etil-4.7.10.13.16.19-docosaexaen-1-ol
\ O í 9
i .O-P-O-4— cf^Oqh /=X /=\y=\ XwO-P-OH
A ' < X X X òh
u CH2CI2
A uma solução de di-f-butil fosfonato de (all-Z)-2-etil- 4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol (133 mg, 0,25 mmol) em CH2CI2 seco (25 ml) foi adicionado CF3COOH (0,26 ml, 3,40 mmols). A mistura foi agitada por 4 horas e evaporada in vácuo. CH2CI2 (20 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi evaporada a vácuo dando 102 mg (97%) do composto título.
1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,86-0,99 (m, 6H), 1,31-1,45 (m, 2H), 1,62-1,68 (m, 1H), 2,02-2,10 (m, 4H), 2,79- 2,83 (m, 10H), 3,97 (t, J=5,3Hz, 2H), 5,23-5,48 (m, 12H), 8,91 (s amplo, 2H); MS (eletropulveriza- ção); 421 [M-H]".
(all-Z)-2-etil-4.7.10.13,16,19-docosaexaen-1 -ol sulfonato
^ PyridiW K SO3
TMF RT. Ni-
O-S-OH
Piridina χ SO3 (45% SO3, 0,19 g, 1,16 mmol) foi adicionada a uma solução de (all-Z)-2-etil-4,7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol (0,20 g, 0,58 mmol) em THF seco (10 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas e dividida entre HCI1M (20 ml) e dietil éter (20 mL). A fase aquosa foi extraída com dietil éter (20 mL), os extratos orgâ- nicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos (Na2SO4) e concentrados in vácuo. O óleo bruto foi purificado através de cromatografia instantânea em uma coluna de sílica curta (EtOAc, então MeOH 10% em EtOAc) e isto proveu 0,12 g (50%) do composto título como um sólido ama- relo pálido.
1H-RMN (200 MHz, CDCI3): δ 0,86 (t, 3H), 0,94 (t, 3H), 1,23-1,37 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,97-2,11 (m, 4H), 2,70-2,87 (m, 10H), 4,00 (d, 2H), 5,21-5,45 (m, 12H); MS (eletropulverização): 421,2 [M-H]". f-butil carbonato de (all-ZV2-etil-4.7.10.13.16.19-docosaexaen-1-ol
ÍBOO.0 / n „
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CN-CIv
Ri, Ν,
di-terc-Butil dicarbonato (0,80 g, 3,65 mmols) foi adicionado a uma solução de (all-Z)-2-etil-4-7,10,13,16,19-docosaexaen-1-ol (0,25 g, 0,73 mmol) e DMAP (0,089 g, 0,73 mmol) em CH2CI2 seco (10 ml) sob atmosfera inerte. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por três horas. A mis- tura foi então diluída com CH2CI2 (15 mL), lavada com água (2 χ 15 mL) e salmoura (15 mL), seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo. O óleo bruto foi purificado através de cromatografia instantânea em sílical-gel (hepta- no:EtOAc 98:2), então através de cromatografia instantânea em sílical-gel C8 de fase reversa (H2O, então H2OOH3CN 50:50) para dar 0,016 g (5%) do composto título como um sólido incolor.
1H-RMN (200 MHz1 CDCI3): δ 0,89 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,60-1,80 (m, 1H), 2,02-2,14 (m, 4H), 1,76-2,85 (m, 10H), 3,95 (d, 2H), 5,23-5,48 (m, 12H); MS (eletropulverização): 465,3 [M+Na].
A invenção não deve ser limitada às modalidades e exemplos
mostrados.

Claims (68)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): <formula>formula see original document page 48</formula> em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi, um grupo acilóxi, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquiltio, um grupo alcoxicarbonila, um grupo carbóxi, um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo amino e um gru- po alquilamino; P representa H: <formula>formula see original document page 48</formula> em que Ρ-ι, P2 e P3 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo C14-C22 alquenila, onde os gru- pos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos com um grupo hidró- xi, <formula>formula see original document page 48</formula> Y é um grupo C14-C22 alquenila com pelo menos uma ligação dupla, tendo configuração E e/ou Z; ou qualquer complexo, solvato, pró-fármaco ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, contanto que Ri e R2 não sejam simultanea- mente um átomo de hidrogênio e quando Ri e/ou R2 forem um grupo alque- nila, o grupo alquenila seja escolhido de alila, 2-butenila ou 3-hexenila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é uma C14-C22 alquenila com 2-6 ligações duplas.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é uma C14-C22 alquenila com 2-6 ligações duplas inter- rompidas por metileno em configuração Z.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é uma C2o alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é uma Cie alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é uma Ci4-C20 alquenila com 3-5 ligações duplas.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é uma C14-C20 alquenila com 3-5 ligações duplas inter- rompidas por metileno em configuração Z.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é uma Ci6 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z
9.Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é uma Ci4 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que os ditos Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isso-butila, sec-butila e n-hexila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que os ditos Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de metila, etila e n-propila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que os ditos Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, sec-butóxi, fenóxi, benzilóxi, OCH2CF3 e OCH2CH2OCH3.
13.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que os ditos Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de propargila, 2-butinila e 3-hexinila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que os ditos Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um grupo benzila e um grupo benzila substituído.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que os ditos Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de metiltio, etiltio, isopropiltio e feniltio.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que os ditos Ri e R2 são iguais ou diferentes e são flúor.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que os ditos Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila e bu- toxicarbonila.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que os ditos Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de metanossulfinila, etanossulfinila e isopropanossulfinila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que os ditos Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de metilamino, dimetilamino, etilamino e dietilamino.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que P representa H.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são diferentes.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que está em forma racêmica.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que está na forma de seu estereoisômero R.
24. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que está na forma de seu estereoisômero S.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo C14-C22 alquenila com pe- lo menos uma ligação dupla, tendo configuração Z e tendo a primeira ligação dupla na terceira ligação carbono-carbono da extremidade ômega (ω) da cadeia carbono.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que P representa: <formula>formula see original document page 51</formula> em que Pi, P2 e P3 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo C14-C22 alquenila, onde os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos com um grupo hidróxi; <formula>formula see original document page 51</formula> em que Y é escolhido de uma C2o alquenila com 6 ligações duplas interrom- pidas por metileno em configuração Z; uma Cie alquenila com 5 ligações du- plas interrompidas por metileno em configuração Z e uma Ci6 alquenila com 3 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e Rn é um átomo de hidrogênio e R2 é um grupo metila ou um etila.
27. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (I) <formula>formula see original document page 51</formula> em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi; <formula>formula see original document page 52</formula> P representa Y é escolhido de um grupo Ci8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e um grupo C2o alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e tendo a primeira ligação dupla na terceira ligação carbono-carbono a partir da extre- midade ômega (ω) da cadeia carbono; ou qualquer complexo, solvato, pró-fármaco ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
28. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a de fórmula (I) <formula>formula see original document page 52</formula> em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi; <formula>formula see original document page 52</formula> em que P-i, P2 e P3 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo Ci4-C22 alquenila, onde os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos com um grupo hidróxi; e interrompidas por metileno em configuração Z e um grupo C2o alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e tendo a primeira ligação dupla na terceira ligação dupla carbono-carbono da extre- midade ômega (ω) da cadeia carbono; Y é escolhido de um grupo Ci8 alquenila com 5 ligações duplas ou qualquer complexo, solvato, pró-fármaco ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
29.Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (I) <formula>formula see original document page 53</formula> caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são iguais ou diferentes e são esco- lhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi; P representa H; e Y é escolhido de um grupo C18 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e um grupo C20 alquenila com6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e tendo a primeira ligação dupla na terceira ligação dupla carbono-carbono da extre- midade ômega (ω) da cadeia carbono; ou qualquer complexo, solvato, pró-fármaco ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
30. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (I) <formula>formula see original document page 53</formula> em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi; <formula>formula see original document page 53</formula> P representa Y é escolhido de um grupo Ci8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e um grupo C2o alquenila com6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e tendo a primeira ligação dupla na terceira ligação dupla carbono-carbono da extre- midade ômega (ω) da cadeia carbono; ou qualquer complexo, solvato, pró-fármaco ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
31.Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (I) <formula>formula see original document page 54</formula>\ em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi; <formula>formula see original document page 54</formula> Y é escolhido de um grupo Ci8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e um grupo C2o alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z; ou qualquer complexo, solvato, pró-fármaco ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
32. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (I)<formula>formula see original document page 54</formula> em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi; <formula>formula see original document page 54</formula> em que P1, P2 e P3 são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo C14-C22 alquenila, onde os grupos alquila e alquenila são opcionalmente substituídos com um grupo hidróxi; e interrompidas por metileno em configuração Z e um grupo C2o alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z; ou qualquer complexo, solvato, pró-fármaco ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
33.Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (I) <formula>formula see original document page 55</formula> em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi; P representa H; e Y é escolhido de um grupo Ci8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e um grupo C2o alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z; ou qualquer complexo, solvato, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
34.Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (I) em que Ri e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e um grupo alcóxi; Y é escolhido de um grupo Ci8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e um grupo C20 alquenila com 6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z; ou qualquer complexo, solvato, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 34, caracterizado pelo fato de que os ditos R1 e R2 são iguais ou dife- rentes e são escolhidos de um grupo alquila, onde o dito grupo alquila é um grupo metila ou um etila.
36.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento ou para uso cosmético como uma preparação tópica para uso na pele.
37. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 35.
38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável ou qualquer combinação dos mesmos.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37 ou 38, caracterizada pelo fato de que é formulada para administração oral.
40.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 39, ca- racterizada pelo fato de que está na forma de uma cápsula, um sachê, um sólido ou um pó.
41. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizada pelo fato de que é formulada para pro- ver uma dosagem diária de 1 mg a 10 g do dito composto.
42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que é formulada para prover uma dosagem diária de 1 mg a 1 g do dito composto.
43.Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que é formulada para prover uma dosagem diária de 1 mg a 500 mg do dito composto.
44. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato de que é formulada para prover uma dosagem diária de 50 mg a 250 mg do dito composto.
45. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 37 a 44, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.
46. Composição de lipídeo, caracterizada pelo fato de que com- preende pelo menos 60% de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35.
47. Composição de lipídeo de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que o dito composto está presente em uma con- centração de pelo menos 70% em peso da composição de lipídeo.
48. Composição de lipídeo de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que o dito composto está presente em uma con- centração de pelo menos 80% em peso da composição de lipídeo.
49. Composição de lipídeo de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 48, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um lipídeo poliinsaturado ômega-3 escolhido de (all-Z)-5,8,11,14,17- eicosapentaen-1 -ol (EPA) e (all-Z)-6,9,12,15,18-heicosapentaen-1-ol (ΗΡΑ).
50. Composição de lipídeo de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 49, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um antioxidante farmaceuticamente aceitável.
51. Composição de lipídeo de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de que o dito antioxidante é tocoferol.
52.Composição de lipídeo de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 51, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento ou para propósitos de diagnóstico.
53. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que para a produção de um medicamento relacionado com ativação ou modulação de pelo menos uma das isoformas de receptor ativado por proliferador de peroxisoma (PPAR) humano.
54. Uso de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o dito receptor ativado por proliferador de peroxisoma (PPAR) é PPAR a.
55. Uso de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o dito receptor ativado por proliferador de peroxisoma (PPAR) é receptor ativado por proliferador de peroxisoma (PPAR) α e/ou γ.
56. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de resistência à insulina periférica e/ou uma condição diabética.
57. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para redução de insulina no plasma, glicose no sangue e/ou triglicerídeos no soro.
58. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de diabetes tipo 2.
59. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de níveis de triglicerí- deos e níveis de colesterol não-HDL (níveis de colesterol LDL e/ou VLDL) elevados.
60. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma condição hiper- lipidêmica.
61.Uso de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que a dita condição hiperlipidêmica é hipertrigliceridemia (HTG).
62.Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para aumento de níveis de HDL no soro em humanos.
63.Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de obesidade ou uma condição de sobrepeso.
64.Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para redução de peso corporal e/ou para prevenção de ganho de peso corporal.
65.Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença do fíga- do graxo.
66.Uso de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que a dita doença do fígado graxo é doença do fígado graxo não- alcoólico (NAFLD).
67. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para tratamento de resistência à insulina, hiperlipidemia e/ou obesidade ou uma condição de sobrepeso.
68.Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou con- dição inflamatória.
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