BRPI0708981A2

BRPI0708981A2 - composto lipìdico, método para a produção do mesmo, composições farmacêutica e lipìdica, e, uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0708981A2
Application number: BRPI0708981-3A
Authority: BR
Inventors: Anne Kristin Holmeide
Original assignee: Pronova Biopharma Norge As
Priority date: 2006-03-23
Filing date: 2007-03-23
Publication date: 2011-06-21
Also published as: CN101410362A; CN101410362B; US20090105499A1; CA2647020A1; WO2007107869A3; RU2008141907A; NO20084478L; KR20080105095A; WO2007107869A2; RU2480447C2; GB0605900D0; US8178708B2; EP2007702A2; MX2008012089A; JP2009530366A; US20120232143A1

Abstract

COMPOSTO LIPìDICO, MéTODO PARA A PRODUçãO DO MESMO, COMPOSIçõES FARMACêUTICA E LIPìDICA, E, USO DE UM COMPOSTO A presente invenção diz respeito a compostos lipídicos da fórmula geral (l): em que - R~ 1~ e R~ 2~ são os mesmos ou diferentes e podem ser selecionados de um grupo de substituintes que consiste de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um átomo de halogênio e um grupo alcóxi; - X é COR~ 3~ ou CH~ 2~OR~ 4~, em que - R~ 3~ é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, hidróxi, alcóxi e amino, - em que X compreende ainda derivados do ácido carboxílico quando R~ 3~ é hidróxi; e - R~ 4~ é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila ou acua, - Y é um alqueno de C~ 9~ a C~ 21~ com uma ou mais ligações duplas com a configuração E ou Z; ou qualquer complexo, solvato ou pró-droga destes farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos lipídicos e a tais compostos lipídicos para o uso como medicamentos ou para propósitos de diagnóstico.

Description

"COMPOSTO LIPIDICO, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DO MESMO,COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICA E LIPÍDICA, E, USO DE UMCOMPOSTO"

Campo Técnico

A presente invenção diz respeito a novos derivados de ácidograxo α,β-insaturado de ácidos graxos insaturados ácidos graxos, processospara preparar tais compostos, produtos farmacêuticos e composições lipídicascontendo tais compostos e usos de tais compostos e composições na medicina.

Fundamentos da invenção

Os ácidos graxos poliinsaturados dietéticos (PUFAs) têmefeitos sobre processos fisiológicos diversos que impactam a saúde normal edoenças crônicas, tais como a regulagem dos níveis de lipídeo plasmático,funções cardiovasculares e imunes, ação da insulina e desenvolvimentoneuronal e função visual. A ingestão de PUFAs (no geral na forma de éster,por exemplo, em glicerídeos ou fosfolipídeos) levará à sua distribuição avirtualmente cada célula no corpo com efeitos sobre a composição e funçãoda membrana, a síntese de eicosanóide, sinalização celular e regulagem daexpressão de gene. Variações na distribuição de diferentes ácidosgraxos/lipídeos a diferentes tecidos além do metabolismo de lipídeoespecífico de célula, assim como a expressão de fatores de transcriçãoregulados pelo ácido graxo, é provável desempenhar um papel importante nadeterminação de como as células respondem às mudanças na composição dePUFA. (Benatti, P. et al, J. Am. Coll. Nutr. 2004, 23, 281).

PUFAs ou seus metabólitos mostraram modular a transcriçãode gene pela interação com diversos receptores celulares. Estes são osreceptores ativados pelos proliferadores de peroxissoma (PPARs), o receptornuclear hepático (HNF-4), receptor X hepático (LXR) e o receptor do ácido 9-cis retinóico (receptor X retinóico, RXR). O tratamento com PUFAs tambémpode regular a abundância de muitos fatores transcricionais no núcleo,incluindo SREBP, NFkB5 c/ΕΒΡβ e HIF-Ια. Estes efeitos não são devido àligação direta do ácido graxo ao fator de transcrição, mas envolvemecanismos que afetam o teor nuclear dos fatores de transcrição.

A regulagem da transcrição de gene pelos PUPAs têm efeitosprofundos sobre o metabolismo de célula e tecido e oferece uma explicaçãocrível para o envolvimento de interações de nutriente-gene no início eprevenção ou melhora de doenças tais como a obesidade, diabete, distúrbioscardiovasculares, doenças imuno-inflamatórias e canceres (Wahle, J., et al,Proceedings of the Nutrition Society, 2003, 349).

Os óleos de peixe ricos nos ácidos graxos poliinsaturados ω-3,o ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosaexaenóico (DHA), mostraramreduzir o risco de doenças cardiovasculares parcialmente pela redução daconcentração de triglicerídeo sangüíneo. Este efeito favorável principalmenteresulta dos efeitos combinados da inibição da lipogênese pela diminuição deSPEBP-I e estimulação da oxidação de ácido graxo pela ativação de PPAR-ano fígado.

<formula>formula see original document page 3</formula>

Os ácidos graxos poliinsaturados ω-3 no óleo de peixe foirelatado melhorar o prognóstico de diversas doenças inflamatórias crônicascaracterizadas pelo acúmulo de leucócito e a lesão de tecido mediada porleucócito, incluindo a aterosclerose, nefropatia IgA, doença do intestinoinflamatório, artrite reumatóide, psoríase, etc. (Mishra, A., Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol., 2004, 1621).

DHA é o PUFA ω-3 mais abundante na maioria dos tecidos e éaltamente enriquecido em membranas neurais, constituindo aproximadamentede 30 a 40 % dos fosfolipídeos da matéria cinzenta do córtex cerebral ecélulas foto-receptoras na retina. O DHA acumula-se em níveis altos no CNSde mamífero subseqüente ao nascimento indicando que o DHA está envolvidona maturação do CNS. Em diversas espécies diferentes, os níveis diminuídosde DHA no cérebro e retina são associados com deteriorações nas funçõesneurais e visuais. A suplementação de DHA pode ser benéfica no tratamentoda depressão, esquizofrenia, hiperatividade, esclerose múltipla, Alzheimer,doenças retinais degenerativas e distúrbios peroxissômicos. (Horrocks eFarooqui, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty acids, 2004, 70,361). O DHA dietético também pode ser benéfico no tratamento daaterosclerose, inflamação e câncer (Horrocks et al, Pharmacol Res 1999, 40:211; Rose, et al, 1999, 83, 217).

Embora os PUFAs ω-3 possuam muitos efeitos biológicospositivos, o seu valor terapêutico foi limitado e a área terapêutica onde osPUFAs ω-3 têm sido mais promissores está no campo cardiovascular comoum agente que diminui o triglicerídeo. Entretanto, altas doses de ácidosgraxos poliinsaturados são necessárias para causar hipolipidemia. Uma razãopara isso é a degradação dos ácidos graxos poliinsaturados no fígado pela oxidação.

Os receptores nucleares (NRs) constituem uma família grandee altamente conservada de fatores transcricionais ativados por ligando queregulam diversos processos biológicos tais como o desenvolvimento,metabolismo e reprodução. É reconhecido que os ligandos para estesreceptores poderiam ser usados no tratamento de doenças comuns tais como aaterosclerose, diabete, obesidade e doenças inflamatórias. Como tais, os NRstêm se tornado alvos de medicamento importantes e a identificação de novosligandos de NR é um assunto de muito interesse. A atividade de muitosreceptores nucleares é controlada pela ligação de ligandos pequenos,lipofílicos que incluem hormônios, metabólitos tais como ácidos graxos,ácidos biliares, oxiesteróis e xeno- e endobióticos. Os receptores nuclearespodem ligar como monômeros, homodímeros ou heterodímeros RXR aoDNA. Três tipos de complexos heterodiméricos existem: heterodímeros nãoocupados, heterodímeros não permissíveis que podem ser ativados apenaspelos ligandos parceiros mas não por um ligando RXR sozinho eheterodímeros permissivos que podem ser ativados pelos ligandos de RXR ouseu receptor parceiro e são sinergisticamente ativados na presença de ambosos ligandos (Aranda e Pascual, Physiological Reviews, 2001, 81, 1269).

Como o parceiro heterodímero obriga para muitos receptores nucleares(incluindo o receptor de vitamina D (VDR), receptor do hormônio da tireóide(TR), receptor do ácido todo-trans retinóico (RAR), receptor ativado peloproliferador de peroxissoma (PPAR), receptor X hepático (LXR) e outros)RXR desempenha o papel de um co-ordenador mestre de caminhos dereceptor nuclear múltiplos.

Os ligandos que regulam os parceiros de heterodímero RXRpodem ser grosseiramente divididos em dois subconjuntos. Um subconjuntocompreende ligandos de esteróide/hormônio de alta afinidade, altamenteespecíficos (VDR e TR) e atuam como moduladores endócrinos. O outrosubconjunto liga-se aos ligandos lipídicos abundantes, de afinidade maisbaixa (PPAR, LXR) e parecem atuar em parte como biossensores de lipídeo.

Os genes regulados pelos heterodímeros RXR incluem aqueles envolvidos emuma ampla variedade de processos celulares incluindo a regulagem ediferenciação do ciclo celular. Estes também regulam genes envolvidos notransporte, biossíntese e metabolismo de lipídeo (Goldstein, J. T. et ai., Arch.Biochem and Biophys., 2003, 420, 185).

O ligando cognato de RXR é o ácido 9-cis-retinóico, umamolécula que também liga e transativa RAR com afinidade e eficiência muitosimilares. Por outro lado, o ácido todo-trans-retinóico, o ligando cognato deRAR, não se liga ao receptor de RXR.ácido 9-cis-Retinóico

Evidência tem sido fornecida de que os ligandos RXR podemfuncionar como sensibilizadores de insulina e podem diminuir ahiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia em camundongosob/ob e db/db (Mukherjee et al, Nature, 1997, 386, 407). Também foipublicado que a administração crônica de agonistas de RXR a ratos Zuckerfa/fa reduz a ingestão de alimento e ganho de peso corporal, diminui asconcentrações da insulina plasmática enquanto mantém a normoglicemia(Liu, et al, Int. J. Obesity, 2000, 997; Ogilvie, K. et al, Endocrinology, 2004,145, 565).

Em 2000 foi publicado que o DHA isolado de cérebro decamundongos seletivamente ativou RXR em ensaios com base em célula(Urquiza et al, Science 2000, 290, 2140, WO 01/73439). Neste estudo o DHAnão ativa RAR. Visto que depois foi publicado que diversos ácidos graxosinsaturados, incluindo DHA, ácido araquidônico e ácido oléico, têm acapacidade para ligar especificamente e ativar o LBD de RXRa (domínio deligação de ligando) e deste modo atua como ligandos in vivo para estereceptor. (Lengquist J., et al., Molecular & Cellular Proteomics 3, 2004, 692).Em um estudo publicado por Fan et al, foi mostrado que DHA serve como umligando específico para a ativação de RXRa em relação ao n-6 PUFA emcolonócitos (Carcinogenesis, 2003, 24, 1541).

Embora os agonistas de RXR sejam conhecidos e oscompostos tenham sido testados em sistemas biológicos diferentes, a técnicaanterior não descreve o uso de PUFAs modificados como ligandos potentes para RXR.

O fator de transcrição NF-κΒ é um fator de transcriçãoeucariótico indutível da família rei. É um componente principal da cascata deestresse que regulam a ativação de genes de resposta inicial envolvido naexpressão de citocinas inflamatórias, moléculas de adesão, proteínas dechoque térmico, ciclooxigenases, lipoxigenases e enzimas redox. Zhao, G. etai., (Biochemical and Biophysical Research Comm., 2005, 909) sugere que osefeitos anti-inflamatórios de PUFAs em células THP-I monocíticas humanassão em parte mediadas pela inibição da ativação de NF-κΒ por intermédio daativação de PPAR-γ. Outros têm sugerido que o efeito anti-inflamatório dePUFAs é mediado através de uma inibição dependente de PPAR-α da ativação de NF-kB.

Os ligandos seletivos de receptor são uma alta prioridade napesquisa quanto a pistas de medicamento com base em NR, visto que osligandos de NR nativos apresentam efeitos colaterais sistêmicos e toxicidadedevido à sua falta de especificidade de ligação.

O ácido 9-cis retinóico regula uma ampla variedade de funçõesbiológicas através de um mecanismo que acarreta necessariamente ligar tantoa RXR quanto a RAR. Estes receptores estão envolvidos em muitas funçõesdiferentes, seus efeitos biológicos que atingem longe têm motivado a pesquisaquanto aos ligandos seletivos de RAR ou RXR. Os ligandos de retinóide nãoseletivos quando utilizados como medicamentos têm efeitos colaterais taiscomo teratogenicidade e toxicidade mucocutânea, que são significantementereduzidos quando agonistas de RXR específicos são usados. Além disso, foimostrado que a apoptose específica de tumor pode ser direcionada pelosagonistas seletivos de RXR. Os agonistas seletivos de RXR podem oferecerum método alternativo para o tratamento de distúrbios metabólicos. Existeassim uma necessidade quanto a ligandos seletivos de RXR facilmenteacessíveis que possam fornecer os benefícios mencionados acima sem osefeitos colaterais de ligandos não seletivos.

Porque muitos dos receptores nucleares são distribuídosdiferentemente em tecidos diferentes é importante fabricar ligandos que invivo sejam capazes de alvejar células específicas de modo a ligar e ativar oreceptor alvo.Sumário da invenção

Um objetivo da presente invenção é fornecer compostoslipídicos tendo atividade farmacêutica.

Este objetivo é alcançado por um composto lipídico de acordocom a fórmula (I):

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que

- R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e podem serselecionados de um grupo de substituintes que consiste de um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um átomo de halogênio e um grupo alcóxi;

- X é COR3 ou CH2OR4, em que

- R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio,hidróxi, alcóxi e amino,

- em que X compreende ainda derivados do ácido carboxílicoquando R3 é hidróxi; e

- R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquilaou acila,

- Y é um alqueno de C9 a C21 com uma ou mais ligaçõesduplas com a configuração E ou Z;

ou qualquer complexo, solvato ou pró-droga destesfarmaceuticamente aceitáveis.

Em particular a presente invenção diz respeito a compostoslipídicos com configuração E de acordo com a fórmula (II):<formula>formula see original document page 9</formula>

Quando X é representado pela fórmula COR3 e R3 é um hidróxi,a presente invenção também diz respeito a derivados de ácidos carboxílicos.Por exemplo, tais derivados do ácido carboxílico podem ser selecionados dogrupo que consiste de um fosfolipídeo ou um mono-, di- ou triglicerídeo.

Em um composto lipídico da presente invenção, R1 e R2 nafórmula (I) são os mesmos ou diferentes e podem ser selecionados de um grupode substituintes que consiste de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C7, um grupo alcóxi C1-C7 e um átomo de halogênio.

Preferivelmente, Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e sãoselecionados de um grupo de substituintes que consiste de um átomo dehidrogênio, um grupo alquila C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 e um átomo dehalogênio. Mais preferivelmente, Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e sãoselecionados de um grupo metila, um grupo etila e um átomo de hidrogênio.

Quando Ri e/ou R2 é um átomo de halogênio, o mesmo épreferivelmente um átomo de flúor.

Em um composto lipídico da presente invenção X pode serrepresentado pela fórmula COR3. Em tais casos, R3 pode ser um grupo alcóxiC1-C7, ou, mais especificamente, um grupo alcóxi C1-C3. Alternativamente, R3é um grupo hidróxi.

Em formas de realização alternativas, X é representado pelafórmula CH2OR4. Em tais formas de realização, R4 podem ser um grupo alquilaC1-C7, ou, mais especificamente, um grupo alquila C1-C3. Alternativamente, R4é um grupo acila C1-C7, especialmente um grupo acila C1-C3.

Em um composto lipídico de acordo com a invenção, a ligaçãodupla entre os átomos de carbono 2 e 3 está preferivelmente na configuração E.

Em formas de realização da presente invenção, em que Ri e R2são diferentes e um é um alcóxi CrC3 e o outro é um hidrogênio, a ligaçãodupla entre os átomos de carbono 2 e 3 podem estar na configuração Z.

Como especificado na fórmula geral (I), Y pode ser umalqueno de C9 a C2i com uma ou mais ligações duplas com a configuração Eou Z. Em particular, Y é um alqueno Cu-Ci9 com 2 a 6 ligações duplas. Emformas de realização, Y é um alqueno Cj4-Ci9 com 2 a 6 ligações duplasinterrompidas por metileno na configuração Z. Alternativamente, Y é nãosubstituído. Em formas de realização preferidas da presente invenção, ocomposto lipídico compreende uma ligação dupla de carbono-carbono naposição co-3 de Y.

Os compostos lipídicos da presente invenção podem sercategorizados com respeito ao número de sistemas conjugados, representadospelo número inteiro η dos parênteses nas fórmulas (I) ou (II). Comoespecificado, η pode variar entre 0 e 2.

Quando η = 0, um composto lipídico da presente invenção dizrespeito à fórmula (III):

<formula>formula see original document page 10</formula>

Outros, compostos lipídicos representados pela fórmula (III)da presente invenção podem ser subcategorizados nos seguintes grupospreferidos:

IIIa: X = COR2

■ X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C3;

■ Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados deum átomo de hidrogênio, um grupo alquila CrC3, um grupo alcóxi CrC3 eum átomo de halogênio; e

Y é um alqueno Ci3-Ci9 tendo de 2 a 6 ligações duplas.IIlb: X - COR^ R1 * R2

X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C2;

R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila C1-C2 ou um grupo alcóxi C1-C2; e

Y é um alqueno Ci7-C19 tendo de 3 a 5 ligações duplas.1Os compostos preferidos da fórmula (III) e os subgrupos IIIaou IIIb são os seguintes compostos lipídicos 1 a 4, 6 a 8 e 26:

<formula>formula see original document page 11</formula>

IIIc: X - CH2OR4

■ X = CH2OR4, em que R4 é hidrogênio ou um grupo acila C1-C3;

■ R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados deum átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 eum átomo de halogênio; e

■ Y é um alqueno C13-C19tendo 2 a 6 ligações duplas.IIId: X = CH2OR4, R1 Φ R2■ X = CH2OR4, em que R4 é hidrogênio; e

■ Ri e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila CrC2 ou um grupo alcóxi CrC2;

■ Y é um alqueno Ci7-Cj9 tendo de 3 a 5 ligações duplas.

Os compostos preferidos da fórmula (III) e os subgrupos IIIc eIIId são os seguintes compostos lipídicos 5, 9 e 27:

<formula>formula see original document page 12</formula>

Quando η = 1, um composto lipídico da presente invenção dizrespeito à fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 12</formula>

Além disso, os compostos lipídicos representados pela fórmula(IV) da presente invenção podem ser subcategorizados nos seguintes grupospreferidos:

IVa: X - COR1

■ X = COR3, em que R3 é grupo hidróxi ou um grupo alcóxi C1-C3;

■ R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados deum átomo de hidrogênio, um grupo alquila CrC3 e um átomo de halogênio; e

■ Y é um alqueno Cn-Cntendo de 2 a 6 ligações duplas.IVb: X - COR2, R1 φ R2

■ X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C2; e

■ Ri e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila C1-C2;

■ Y é um alqueno Ci5-Cntendo de 3 a 5 ligações duplas.

Os compostos preferidos da fórmula (IV) e os subgrupos IVa eIVb são os seguintes compostos lipídicos IOe 11, 17 e 18, 20 e 22.

<formula>formula see original document page 13</formula>

■ X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi Ci-C2;

■ R1 e R2 são hidrogênio; e

■ Y é um alqueno Cn-Cntendo de 2 a 6 ligações duplas.IVd: X = COR1, R1 = R2

■ X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi Ci-C2;

■ R1 e R2 são hidrogênio; e■ Y é um alqueno Ci5-Cntendo de 4 a 5 ligações duplas.

Os compostos preferidos da fórmula (IV) e os subgrupos IVc eIVd são os seguintes compostos lipídicos de 12 a 15:

<formula>formula see original document page 14</formula>

IVe: X - CH2OR4

"X = CH2OR4, em que R4 é um átomo de hidrogênio ou umgrupo acila Ci-C3;

■ Y é um alqueno Cn-Cntendo de 2 a 6 ligações duplas. IVf:X - CH2OR4, R1Φ R2

■ X = CH2OR4, em que R4 é hidrogênio;

■ R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila CrC2; e

■ Y é um alqueno Ci5-Ci7 tendo de 3 a 5 ligações duplas. Oscompostos preferidos da fórmula (IV) e os subgrupos IVe e IVf são osseguintes compostos lipídicos 19, 21 e 23:IVg: X - CH2OR4, R1 = R2

■ X = CH2OR4 em que R4 é hidrogênio;

■ R1 e R2 são os mesmos e representam átomos de hidrogênio;

e

■ Y é um alqueno Cn-Cntendo de 2 a 6 ligações duplas.IVh: CH2OR4, R1 - R2

■ X = CH2OR4, em que R4 é hidrogênio;

■ R1 e R2 são os mesmos e representam átomos de hidrogênio;

e

■ Y é um alqueno Q7 tendo 5 ligações duplas.

Um composto preferido da fórmula (IV) e os subgrupos IVg eIVh são o seguinte composto lipídico 16:

<formula>formula see original document page 15</formula>

Quando η = 2, um composto lipídico da presente invenção dizrespeito à fórmula (V):

<formula>formula see original document page 15</formula>

Além disso, os compostos lipídicos representados pela fórmula(V) da presente invenção podem ser subcategorizados nos seguintes grupospreferidos:Va: X = COR1

■ X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi Ci-C3;

■ Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados deum átomo de hidrogênio, um grupo alquila CrC3 e um átomo de halogênio; e

■ Y é um alqueno C9-Cj6 tendo de 1 a 4 ligações duplas.Yb: X = COR1, R1 φ R2

■ X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C2;

■ Ri e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila CrC2; e

■ Y é um alqueno Cj5 tendo 4 ligações duplas.

Os compostos preferidos da fórmula (V) e os subgrupos Va eVb são os seguintes compostos lipídicos 24 e 25:

<formula>formula see original document page 16</formula>

A presente invenção também diz respeito a um método para aprodução de um composto lipídico de acordo com qualquer uma das fórmulas(I) a (V) da presente invenção.

Além disso, a presente invenção diz respeito a um compostolipídico de acordo com qualquer uma das fórmulas (I) a (V) para o uso comoum medicamento ou para propósitos de diagnóstico, por exemplo, tomografiade emissão de pósitron (PET).

A presente invenção também diz respeito a uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto lipídico de acordo com qualqueruma das fórmulas gerais de (I) a (V). A composição farmacêutica podecompreender um carreador, excipiente ou diluente ou qualquer combinaçãodestes farmaceuticamente aceitáveis e é adequadamente formulada para aadministração oral. Uma dose diária adequada do composto lipídico de acordocom qualquer uma das fórmulas de (I) a (V) é de 5 mg a 10 g do ditocomposto lipídico; 50 mg a 1 g do dito composto lipídico ou de 50 mg a 200mg do dito composto lipídico.

A presente invenção também diz respeito à composiçãolipídica que compreende um composto lipídico de acordo com qualquer umadas fórmulas de (I) a (V). Adequadamente, pelo menos 80 % em peso ou pelomenos 90 % em peso ou pelo menos 95 % em peso da composição lipídica écompreendida do dito composto lipídico. A composição lipídica podecompreender ainda um antioxidante farmaceuticamente aceitável, porexemplo, tocoferol.

Além disso, a invenção diz respeito ao uso de um compostolipídico de acordo com qualquer uma das fórmulas de (I) a (V) para aprodução de um medicamento para:

• ativação ou modulação de pelo menos uma das isoformas doreceptor ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR) humano α, γ e/ouδ;

• ativação ou modulação de RXR;

• inibição ou regulagem de NF-kB;

• tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condiçãoinflamatórias;

• redução da insulina plasmática, glicose sangüínea e/ou triglicerídeos séricos;

• prevenção e/ou tratamento de níveis de triglicerídeo, níveisde colesterol LDL e/ou níveis de colesterol VLDL elevados;

• prevenção e/ou tratamento de uma condição hiperlipidêmica,por exemplo, hipertrigliceridemia (HTG);• tratamento e/ou prevenção de obesidade ou uma condição deexcesso de peso;

• tratamento e/ou prevenção de resistência periférica à insulinae/ou uma condição diabética;

• redução de peso corporal e/ou para prevenir ganho de pesocorporal;

• tratamento e/ou prevenção de uma doença de fígadogorduroso, por exemplo, doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD);

• tratamento de resistência à insulina, hiperlipidemia e/ouobesidade ou uma condição de excesso de peso; e

• tratamento e/ou prevenção de diabete tipo 2.

A invenção também diz respeito a compostos lipídicos deacordo com qualquer uma das fórmulas de (I) a (V) para o tratamento e/ouprevenção das condições listadas acima.

Além disso, a invenção diz respeito a métodos para otratamento e/ou prevenção das condições listadas acima, que compreendemadministrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidadefarmaceuticamente ativa de um composto lipídico de acordo com qualqueruma das fórmulas de (I) a (V).

Descrição detalhada da invenção

Foi surpreendentemente verificado que novos derivadospoliinsaturados representados pela fórmula geral de (I) a (V) têm afinidademais alta para os receptores nucleares da família de PPAR comparada comDHA e EPA. Os derivados fornecem agonistas de RXR mais potentes do queDHA.

O RXR/PPAR é um heterodímero permissivo que ésinergisticamente ativado na presença de ambos os ligandos. Porque os novoscompostos da presente invenção são ligandos tanto para PPARs quanto RXRos mesmos podem atuar como agonistas de ação dupla. Porque PUFAsdiferentes acumulam de modo diferente em tecidos diferentes, estes PUFAsmodificados têm o potencial para serem ligandos específicos de tecido parareceptores nucleares.

Além de serem melhores ligandos para os receptores de PPARe RXR, os derivados da invenção não são tão facilmente degradados peloscaminhos da oxidação α e β como as PUFAs naturais devido ao substituintena posição α ou β.

Os novos compostos podem ser usados sozinhos em terapia ouem combinação com outros ligandos de PPAR de alta afinidade. Neste caso oderivado de PUFA atuará como um ligando RXR para realçarsinergisticamente o efeito do ligando de PPAR na transcrição de gene.

Além disso, novos compostos que adotam a funcionalidadedos retinóides: retinol e retinal são fornecidos. Estes compostos são prómedicamentos que são ativados ín vivo pelos caminhos da oxidação.

NomencIatura e terminologia

Os compostos lipídicos da presente invenção são substituídosnos carbonos 2 e/ou 3 contados a partir do grupo funcional, designado X nasfórmulas de (I) a (V). Tais substituições podem ser chamadas de uma"substituição alfa" ou uma "substituição beta". Em um composto lipídico dapresente invenção, uma ligação dupla existe entre os carbonos 2 e 3, quepreferivelmente estão na configuração E.

Como aqui usado, o termo "posição co-3" significa que aprimeira ligação dupla existe como a terceira ligação de carbono-carbono apartir da extremidade de terminal CH3 (ω) da cadeia carbônica.

Na química, a numeração dos átomos de carbono começa apartir de uma extremidade. Os ácidos graxos são hidrocarbonetos de cadeiareta que possuem um grupo carboxila (COOH) em uma extremidade (a) e(usualmente) um grupo metila na outra (co)extremidade.

Como aqui usada, a expressão "ligações duplas interrompidas pormetileno" diz respeito ao caso quando um grupo metileno está localizado no meiopara separar as ligações duplas em uma cadeia carbônica de composto lipídico.

Em um composto de acordo com a invenção, o dito grupo alquilapode ser selecionado do grupo que consiste de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila e n-hexila; o dito átomo de halogênio pode ser flúor; odito grupo alcóxi pode ser selecionado do grupo que consiste de metóxi, etóxi,propóxi, isopropóxi, sec-butóxi, OCH2CF3 e OCH2CH2OCH3;

Aqui, o dito grupo acila é composto da fórmula:

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que A é um alquila C1-C7.

A idéia básica da presente invenção é um composto lipídico dafórmula (I):

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que

- Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e podem ser selecionados deum grupo de substituintes que consiste de um átomo de hidrogênio, um grupoalquila, um átomo de halogênio e um grupo alcóxi;

- X é COR3 ou CH2OR4, em que

- R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, hidróxi,alcóxi e amino,

- R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila ouacila, - Y é um alqueno de C9 a C21 com uma ou mais ligações duplas com aconfiguração E ou Z;

Preferivelmente, um composto lipídico da presente invenção é umisômero E e é representado pela fórmula (Π):

<formula>formula see original document page 21</formula>

Quando η = 0, um composto lipídico da presente invenção érepresentado pela fórmula (ΙΠ):

<formula>formula see original document page 21</formula>

Quando η = 1, um composto lipídico da presente invenção érepresentado pela fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 21</formula>

Quando η = 2, um composto lipídico da presente invenção érepresentado pela fórmula (V):

<formula>formula see original document page 21</formula>

Os compostos acima podem ser subcategorizados com base em Xsendo COR3 ou CH2OR4, os substituintes Ri e R2 e se Ri e R2 são diferentes ou osmesmos, assim como no comprimento e número de ligações duplas da cadeia Y.

Especialmente, os compostos preferidos são os compostos (1) a (27) listados acima.

Os compostos lipídicos preferidos de acordo com a presenteinvenção também podem ser divididos nas seguintes categorias A-1, A-2, B-I e B-2.

Categoria A - ISÔMEROS Z E/OU E

<formula>formula see original document page 22</formula>

Formula geral (I)

Os isomeros Z e E dos compostos descritos pela formula geral (I)podem ser separados das misturas por técnicas de separação diferentes. Acromatografia por vaporização instantânea (gel de sílica) é uma técnica deseparação comum. Os isômeros ZeE dos compostos descritos pela fórmula geralacima podem ser separados na forma de ésteres carboxílicos outros que não osácidos carboxílicos ou como álcoois pela cromatografia por vaporizaçãoinstantânea. Os ácidos carboxílicos podem ser re-esterificados pelo uso de álcooisprimários e um catalisador ácido (H2SO4, HCl, BF3). Os álcoois podem seroxidados para dar o ácido carboxílico.

Categoria A-1, isômeros Z e/ou Ε, η = O, X = CORj

<formula>formula see original document page 22</formula>

Para todos os exemplos dentro desta categoria, (30), (32) e (33):

n = 0

X = carboxilato de etila

(2Z/E, 11 Ε, 14E, 17E)-2-etil-eicosa-2,11,14,17-tetraenoato de etila

<formula>formula see original document page 22</formula>

Ácido etil (2Z/E,7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z) 2-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaenóico (32)<formula>formula see original document page 23</formula>

Ácido etil (2Z,7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z) 2-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaenóiíx) (33)

<formula>formula see original document page 23</formula>

Categoria A-2, isômeros Z e/ou Ε, η = 0, X = CH2ORa

<formula>formula see original document page 23</formula>

Para todos os exemplos dentro desta categoria, (29), (31) e (34):

n = 0

R4 = H

(todo-Z>2-etil-eicosa-2,l 1,14,17-tetraen-l-ol (31)

(todo-Z)-3-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaen-1 -ol (29)

(todo-Z)-2-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaen-1 -ol (34)

Categoria A-l.n=l.X = COR2 e X = CH2OR4

<formula>formula see original document page 23</formula>

Para todos os exemplos dentro desta categoria, (35), (36), (37),(38), (39) e (40): η = 1

(2Z,4E,8Z, 11 Ζ, 14Z, 17Z)-2-etil-eicosa-2,4,8,11,14,17-hexaenoatode etila (35)

<formula>formula see original document page 24</formula>

(2Z,4E,8Z,11 Ζ, 14Z, 17Z)-2-etil-eicosa-2,4,8,11,14,17-hexaen-l-ol (36)

(2E/Z,4E, 13Z, 16Z, 19Z)-3 -metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaenoatode etila (37)

<formula>formula see original document page 24</formula>

(2Z,4E, 13Z, 16Z, 19Z)- 3-metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaen-1 -ol (38)

<formula>formula see original document page 24</formula>

(2Z,4E,7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-2-etil-docosa-2,4,7,10,13,16,19-heptaen-l-ol (39)

<formula>formula see original document page 24</formula>

(2Z/2E,4E, 13Z, 16Z, 19Z)-2-etil-docosa-2,4,13,16,19-heptaenoatode etila (40)

<formula>formula see original document page 24</formula>

Categoria B: ISÔMEROS E

<formula>formula see original document page 24</formula>Fórmula geral (Π), em que preferivelmenteY = alqueno de C9 a C21 com uma ou mais ligações duplas comconfiguração E ou Z.

X = hidroximetila (-CH2OH), carbaldeído (-C(O)H) ou ácidocarboxílico ou um derivado destes, um carboxilato, anidrido carboxílico oucarboxamida. Ri e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes cada um representaum átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo alcóxi ou um grupo alquila.

CategoriaB-I: isômeros E,n = 0 a 2 e X = COR3

<formula>formula see original document page 25</formula>

Categoria B-1: η = 0. X = CORj eRg = OCH9CH1

Para todos os exemplos dentro desta categoria, (1), (3), (6) e (8):CategoriaB-2: isômerosE,n = 0a2eX = CH7ORa

ηη = O-2

η = 0

X = carboxilato de etila

(2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaenoato de etila (1)

<formula>formula see original document page 25</formula>

(2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaenoato de etila (3)<formula>formula see original document page 26</formula>

(2Ε, 11 Ζ, 14Ζ, 17Z)-2-metil-eicosa-2,11,14,17-tetraenoato de etila (6)

<formula>formula see original document page 26</formula>

(2E,5Z,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-2-metil-icosa-2,5,8,l 1,14,17-hexaenoato de etila (8)

<formula>formula see original document page 26</formula>

Categoria B-I: η - 0. X = COR, e R - OH

Para todos os exemplos dentro desta categoria, (2), (4), (7) e (26):

η = O

R3 = hidróxi (OH)

Ácido (2E,7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-2-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaenóico (2)

<formula>formula see original document page 26</formula>

Ácido (2E,7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-3-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaenóico (4)

<formula>formula see original document page 26</formula>

Ácido (2E,11 Ε, 14E, 17E)-2-metil-eicosa-2,11,14,17-tetraenóico (7)

<formula>formula see original document page 26</formula>

Ácido (2Z,7Z, 1 OZ, 13Z, 16Z, 19Z) 2-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaenóico (26)

<formula>formula see original document page 26</formula>Categoria B-2, η = 0, X = CH2OR4 e R4 - H

<formula>formula see original document page 27</formula>

Para todos os exemplos dentro desta categoria; (5), (9) e (27):

η = 0

O substituinte é um alquila ou um etóxi.

(2E,7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-3-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-

hexaen-l-ol (5)

(2E, 11 Ζ, 14Z, 17Z)-2-etil-eicosa-2,11,14,17-tetraen-1 -ol (9)

<formula>formula see original document page 27</formula>

(2E,7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-2-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaen-l-ol (27)

<formula>formula see original document page 27</formula>

Fórmula (IV)

η = 1

Categoria B-1, η = 1 e X = COR3 e R3 = OCH2CH3

<formula>formula see original document page 27</formula>

Para todos os exemplos dentro desta categoria, (10), (12), (14),(17) e (22):X = COR3

R3 = OCH2CH3

(2E,4E,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-2-metil-icosa-2,4,8,l 1,14,17-hexaenoato de etila (10)

(2E,4E,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-2,4,6,11,14,17-hexaenoato deetila (12)

<formula>formula see original document page 28</formula>

(2E,4E,7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-2,4,7,10,13,16,19-heptaenoato de etila (14)

<formula>formula see original document page 28</formula>

(2E,4E,8Z, 11 Ζ, 14Z, 17Z)-2-etil-eicosa-2,4,8,11,14,17-hexaenoato de etila (17)

<formula>formula see original document page 28</formula>

(2E,4E,7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-2-etil-docosa-2,4,7,10,13,16,19-heptaenoato de etila (22)

<formula>formula see original document page 28</formula>

Categoria B-1, isômeros Ε, η = 1 e X = COR? e R3 = OH

<formula>formula see original document page 28</formula>

Para todos os exemplos dentro desta categoria, (11), (13), (15),

η = 1

X = COOHÁcido (2E,4E,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-2-metil-icosa-2,4,8,l 1,14,17-hexaenóico (11)

<formula>formula see original document page 29</formula>

Ácido (2E,4E,8Z,11Z,14Z, 17Z)-icosa-2,4,8,11,14,17-hexaenóico (13)

<formula>formula see original document page 29</formula>

Ácido (2E,4E,7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-2,4,7,10,13,16,19-heptaenóico (15)

<formula>formula see original document page 29</formula>

Ácido (2E,4E,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-2-etil-icosa-2,4,8,l 1,14,17-hexaenóico (18)

<formula>formula see original document page 29</formula>

Ácido (2E,4E, 13Z, 16Z, 19Z)-3 -metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaenóico (20)

<formula>formula see original document page 29</formula>

Categoria B-2, isômeros Ε, η = 1, CH2OR4 e R4 = H

<formula>formula see original document page 29</formula>

Para todos os exemplos dentro desta categoria, (16), (19), (21) e (23):

η= 1

X = CH2OR4

R4 = Hidrogênio (H)(2Ε,4Ε,7Ζ, 1OZ513Ζ, 16Ζ, 19Z)-docosa-2,4,7,10,13,16,19-heptaen-1-ol (16)

<formula>formula see original document page 30</formula>

(2Ε,4Ε,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Z)-2-etil-icosa-2,4,11,14,17-hexaen-1-ol (19)

<formula>formula see original document page 30</formula>

(2Ε,4Ε, 13Ζ, 16Ζ, 19Z)-3-metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaen-1 -ol (21)

<formula>formula see original document page 30</formula>

(2Ε,4Ε, 13Ζ, 16Ζ, 192)-2-etil-docosa-2,4,13,16,19-heptaen-1 -ol

<formula>formula see original document page 30</formula>

Categoria Β, Isômeros Trans, η = 2

Fórmula (V)

η = 2

Categoria B-1. η = 2. X = COR, e R3 = OCH2CH1

<formula>formula see original document page 30</formula>

Para o exemplo dentro desta categoria (24);

η = 2

X = COR3

R3 = OCH2CH3(2Ε,4Ε,6Ε, 10Ζ, 13Ζ, 16Ζ, 19Z)-3-metil-docosa-2,4,6,10,13,16,19-heptaenoato de etila (24)

<formula>formula see original document page 31</formula>

Categoria B-I. η = 2, X = COR1 e R1 = OH

<formula>formula see original document page 31</formula>

Para o exemplo dentro desta categoria (25);

η = 2

X = COR3

R3 = hidroxila (OH)

Ácido (2E,4E,6E, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-3-metil-docosa-2,4,6,10,13,16,19-heptaenóico (25)

<formula>formula see original document page 31</formula>

Deve ser entendido que a presente invenção abrange quaisquercomplexos, solvatos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis possíveisdos compostos lipídicos das fórmulas de (I) a (V).

"Pró-drogas" são entidades que podem possuir ou nãoatividade farmacológica como tal, mas podem ser administrados (tal comooral ou parenteralmente) e depois disso submetidos à bioativação (porexemplo, metabolização) no corpo para formar o agente da presente invençãoque é farmacologicamente ativo.

Onde X é um ácido carboxílico, a presente invenção tambéminclui derivados de ácidos carboxílicos. Por exemplo, tais derivados do ácidocarboxílico podem ser selecionados do grupo que consiste de um fosfolipídeoou um mono-, di- ou triglicerídeo.

Além disso, os sais de ácidos carboxílicos também sãoincluídos na presente invenção. Os sais farmaceuticamente aceitáveisadequados de grupos carbóxi incluem sais metálicos, tais como por exemploalumínio, sais de metal alcalino tais como lítio, sódio ou potássio, sais demetal alcalino tais como cálcio ou magnésio e amônio ou sais de amônio substituídos.

Uma "quantidade farmaceuticamente ativa" diz respeito a umaquantidade que levará aos efeitos farmacológicos e/ou terapêuticos desejados,isto é, uma quantidade do composto lipídico que seja eficaz para se obter oseu propósito intencionado. Embora as necessidades do paciente individualpossam variar, a determinação de faixas ótimas para as quantidades eficazesdo composto lipídico está dentro da habilidade da técnica. No geral, o regimede dosagem para tratar uma condição com os compostos e/ou composiçõesdesta invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores,incluindo o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente.

Por "um medicamento" é intencionado um composto lipídicode acordo com qualquer uma das fórmulas de (I) a (V), em qualquer formaadequada para ser usada para um propósito médico, por exemplo, na forma deum produto medicinal, uma preparação ou produto farmacêuticos, um produtodietético, um gênero alimentício ou um suplemento alimentício.

"Tratamento" inclui qualquer aplicação terapêutica que possabeneficiar um ser humano ou mamífero não humano. Os tratamentos tantohumano quanto veterinário estão dentro do escopo da presente invenção. Otratamento pode ser com respeito a uma condição existente ou pode serprofilático.

Os compostos lipídicos das fórmulas de (I) a (V) podem serusados eles mesmos mas no geral serão administrados na forma de umacomposição farmacêutica em que os compostos da fórmulas de (I) a (V) (oingrediente ativo) estão em associação com um carreador, excipiente oudiluente farmaceuticamente aceitáveis (incluindo combinações destes).

Os carreadores, excipientes e diluentes aceitáveis para o usoterapêutico são bem conhecidos na técnica farmacêutica e podem serselecionados com respeito à via pretendida de administração e práticafarmacêutica padrão. Os exemplos abrangem aglutinantes, lubrificantes,agentes de suspensão, agentes de revestimento, agentes solubilizantes, agentesconservantes, agentes umectantes, emulsificadores, adoçantes, corantes,agentes flavorizantes, odorantes, tampões, agentes de suspensão, agentesestabilizantes e/ou sais.

Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção épreferivelmente formulada para a administração oral a um ser humano ou um animal. A composição farmacêutica também pode ser formulada para aadministração através de qualquer outra via onde os ingredientes ativospodem ser eficientemente absorvidos e utilizados, por exemplo, intravenosa,subcutânea, intramuscular, intranasal, retal, vaginal ou topicamente.

Em uma forma de realização específica da invenção, a composição farmacêutica é formada na forma de uma cápsula, que tambémpode ser uma microcápsula que gera um pó ou um sachê. A cápsula podemser aromatizada. Esta forma de realização também inclui uma cápsula em quetanto a cápsula quanto a composição de acordo com a invenção encapsuladasão aromatizadas. Aromatizando-se a cápsula a mesma torna-se mais atraentepara o usuário. Para os usos terapêuticos mencionados acima a dosagemadministrada, naturalmente, variará com o composto utilizado, o modo deadministração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado.

A composição farmacêutica pode ser formulada para forneceruma dosagem diária por exemplo, de 5 mg a 10 g; 50 mg a 1 g; ou 50 mg a200 g do composto lipídico. Por uma dosagem diária é intencionada adosagem por 24 horas.

A dosagem administrada, naturalmente, variará com ocomposto utilizado, o modo de administração, o tratamento desejado e odistúrbio indicado. Tipicamente, um médico determinará a dosagem real queserá mais adequada para um paciente individual. O nível e a freqüência dedose específicos de dosagem para qualquer paciente particular podem servariados e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade docomposto específico utilizado, a estabilidade metabólica e a duração de açãodeste composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo etempo de administração, taxa de excreção, combinação medicamentosa, agravidade da condição particular e a terapia em andamento individual. Ocomposto lipídico e/ou a composição farmacêutica da presente invençãopodem ser administrados de acordo com um regime de 1 a 10 vezes por dia,tais como uma vez ou duas vezes por dia. Para a administração oral eparenteral a pacientes humanos, o nível de dosagem diária do agente pode serem doses únicas ou divididas.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a umacomposição lipídica que compreende um composto lipídico de qualquer umadas fórmulas de (I) a (V). A composição lipídica pode compreender na faixade 80 a 100 % em peso do composto lipídico das fórmulas de (I) a (V), todasas porcentagens em peso sendo com base no peso total da composiçãolipídica. Por exemplo, pelo menos 80 %, pelo menos 90 % ou pelo menos 95% em peso da composição lipídica é compreendida de compostos lipídicos dequalquer uma das fórmulas de (I) a (V).

Em formas de realização específicas da invenção, acomposição lipídica é uma composição farmacêutica, uma composiçãonutricional ou uma composição dietética.

A composição lipídica pode compreender ainda umaquantidade eficaz de um antioxidante farmaceuticamente aceitável, porexemplo, tocoferol ou uma mistura de tocoferóis, em uma quantidade de até 4mg por g, por exemplo, 0,05 a 0,4 mg por g, de tocoferóis, do peso total dacomposição lipídica.

Os compostos e composições lipídicos de acordo com ainvenção são úteis para o tratamento de uma ampla faixa de doenças econdições, como será descrito em mais detalhes abaixo.

Adequadamente, os compostos lipídicos de acordo comqualquer uma das fórmulas de (I) a (V) podem ativar os receptores nuclearesde PPAR (receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma) isoformas αe/ou γ e/ou δ, assim como RXR.

Além disso, os compostos lipídicos de acordo com a invençãopodem regular ou inibir a atividade de NFkB (fator nuclear capa B).

Especialmente os compostos preferidos para a inibição e/ouregulagem de NFkB são aqueles das fórmulas (IV) e (V), isto é, os compostoslipídicos representados por η = 1 ou η = 2. Preferivelmente, Ri é representadopor um átomo de hidrogênio.

A presente invenção também fornece o uso de um compostolipídico de acordo com qualquer uma das fórmulas de (I) a (V) para afabricação de um medicamento para o tratamento/e ou prevenção de umadoença ou condição inflamatórias.

Especialmente os compostos preferidos para o tratamento e/ouprevenção de uma doença ou condição inflamatórias são aqueles das fórmulas(IV) e (V), isto é, os compostos lipídicos representado por η = 1 ou η = 2.

Preferivelmente, Ri é representado por um átomo de hidrogênio.

Em um aspecto adicional, a presente invenção diz respeito aouso de um composto lipídico de acordo com qualquer uma das fórmulas de (I)a (V) para a fabricação de um medicamento para a redução de insulinaplasmática, glicose sangüínea e/ou triglicerídeos séricos.

Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito ao usode um composto lipídico de acordo com qualquer uma das fórmulas de (I) a(V) para a fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamentode: níveis elevados de triglicerídeo, níveis de colesterol LDL, e/ou níveis decolesterol VLDL, uma condição hiperlipidêmica, por exemplo,hipertrigliceridemia (HTG), obesidade ou uma condição de excesso de peso,ganho de peso corporal, uma doença hepática de ácido graxo, especialmenteuma doença de fígado gorduroso não alcoólica (NAFLD), resistência àinsulina, hiperlipidemia, resistência periférica à insulina e/ou uma condiçãodiabética, especialmente diabete tipo 2.

A presente invenção também diz respeito a compostoslipídicos de acordo com qualquer uma das fórmulas de (I) a (V) para otratamento e/ou prevenção das condições listadas acima.

Além disso, os compostos lipídicos de acordo com qualqueruma das fórmulas de (I) a (V) podem ser usados no combate de uma doençaselecionada de aterosclerose, inflamações e câncer e doenças inflamatóriascrônicas como psoríase, artrite reumatóide etc. e distúrbios cerebrais (MS,Alzheimer).

Além dos usos farmacêuticos, os compostos lipídicos deacordo com qualquer uma das fórmulas de (I) a (V) podem ser usados comosuplementos dietéticos. Portanto em um outro aspecto, a presente invençãofornece um alimento, aditivo alimentício, suplemento alimentício oupreparação nutracêutica que compreendem um composto lipídico de acordocom qualquer uma das fórmulas de (I) a (V).

As formulações ou produtos cosméticos que compreendemcompostos lipídicos de qualquer uma das fórmulas de (I) a (V) formam umaspecto adicional da invenção.

Ainda em um aspecto adicional a presente invenção forneceanálogos radio-rotulados de compostos de acordo com a fórmula (I). Taisanálogos radio-rotulados são particularmente úteis para o uso em métodos dediagnóstico por exemplo, formação de imagem PET.

Muitos dos intermediários formados durante a preparação doscompostos lipídicos da invenção são eles próprios compostos novos e úteis e estes formam um aspecto adicional da invenção. Os exemplos específicos detais intermediários podem ser encontrados nos esquemas de reação abaixo.

A presente invenção será agora descrita ainda pelos seguintesexemplos não limitantes.

Exemplo 1- Síntese Geral

Os compostos lipídicos da fórmula geral (I) podem serpreparadas pelas combinações de reações de olefinação de carbonila como otipo de Wittig de reações, a reação de Peterson ou a reação de Julia. Maisespecificamente: Os compostos lipídicos da fórmula geral (I) onde Ri e R2 sãohidrogênio e X é um carboxilato são preparados através dos seguintesprocessos.

<formula>formula see original document page 37</formula>

A reação de um aldeído (i) com um carbânion estabilizadocom fosforila [(RO)2P(O)CHCO2R] (ii) dá principalmente o éster (Ε)-α,β-insaturado (iii) como o produto principal. O carbânion estabilizado comfosforila pode ser gerado pelo tratamento de fosfonoacetato de trietila oufosfonoacetato de trimetila com uma base, por exemplo, hidreto de metalalcalino tal como hidreto de sódio, alcóxido metálico tal como metóxido desódio, composto organometálico tal como butil lítio, amida metálica tal comodiisopropil amida de lítio ou outras bases em um solvente tais como DME(dimetoxietano), tetraidrofurano, benzeno, tolueno. A reação pode serrealizada em uma temperatura de reação de -78° C na temperatura ambiente.O éster (iii) pode ser hidrolisado em um solvente tal como etanol ou metanolpara a forma de ácido carboxílico pela adição de uma base tal como hidróxidode lítio/sódio/potássio em água nas temperaturas entre 10 e 90° C. Este pode,se desejado, ser depois esterificado ou amidado. O éster (iii) pode serreduzido ao álcool ou aldeído.

Os compostos lipídicos da fórmula geral (I) onde Ri é umgrupo alquila, flúor ou grupo alcóxi, R2 é hidrogênio e X é um carboxilato sãopreparados através dos seguintes processos.

<formula>formula see original document page 38</formula>

O processo é análogo à Etapa 1 com a exceção de que ofosfonato é substituído na posição 2 com um grupo alquila, um flúor ou grupoalcóxi.

Os compostos lipídicos da fórmula geral (I) onde R2 é umgrupo alquila e Rj é hidrogênio e X é um carboxilato podem ser preparadosatravés dos seguintes processos.

Método 1, Reação de Horner-Wadsworth-Emmons:

<formula>formula see original document page 38</formula>

Método 2, Reação de Peterson:

<formula>formula see original document page 38</formula>

A Etapa 3 é análoga às Etapas 1 e 2, com a exceção de que atemperatura de reação deve ser elevada de 0 a 80° C.

Na Etapa 4, o enolato do acetato de α-trimetilsilila é utilizadopara a síntese do éster α,β-insaturado (vii) a partir da cetona (vi).

Os compostos lipídicos da fórmula geral (I) onde R2 é umgrupo alquila e Ri é hidrogênio e X é um carboxilato também podem serpreparados através dos seguintes processos.<formula>formula see original document page 39</formula>

Os aldeídos insaturados, Y-C(O)H, podem ser preparadosdiretamente dos ésteres carboxílicos dos ácidos graxos insaturados queocorrem naturalmente; ácido alfa-linolênico, ácido oléico, ácido linoléicoconjugado, ácido linoléico, ácido eicosapentaenóico, etc. pela redução comhidreto de diisobutilalumínio a -78° C ou por um procedimento de duas etapasincluindo a redução a um álcool e depois oxidação a um aldeído. Os aldeídostambém podem ser preparados pela degradação dos ácidos graxospoliinsaturados EPA e DHA como descrito por Holmeide et al. (J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 2271). Neste caso pode-se começar com EPA ouDHA purificados, mas também é possível começar com óleo de peixecontendo EPA e DHA em mistura. A razão para isto é que o DHA reage maisrápido em uma reação de iodolactonização do que EPA para formar uma iodo8-lactona (Corey et al, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1983, 3581, Wright et al,J Org. Chem., 1987, 4399), Kuklev et al, Phytochemistry, 1992, 2401). Osaldeídos também podem ser preparados a partir de ésteres α,β-insaturadosabrangidos pela invenção pela redução com hidreto de diisobutilalumínio a -78° C ou por um procedimento de duas etapas incluindo a redução a umálcool e depois oxidação a um aldeído.

As cetonas podem ser preparadas a partir de ácidos insaturadosque ocorrem naturalmente pela reação com dois equivalentes de um alquil-lítio a -78° C em um solvente como éter dietílico. Estes também podem serpreparados a partir de aldeídos, como aqueles já descritos, pela reação comum ânion de um β-ceto fosfonato como (2-oxopropil)fosfonato de dietila.

Os compostos lipídicos da fórmula geral (I) em que X é umácido carboxílico e na forma de um fosfolipídeo podem ser preparados atravésdos seguintes processos.<formula>formula see original document page 40</formula>

A acilação de sn-glicero-3-fosfocolina (GPC) com um ácidograxo ativado, tal como imidazolidas de ácido graxo, é um procedimentopadrão na síntese da fosfatidilcolina. O mesmo é usualmente realizado napresença do ânion DMSO com DMSO como solvente (Hermetter; Chemistryand Physics of lipides, 1981, 28, 111). A sn-Glicero-3- fosfocolina, comoaduto de cádmio (II) também pode ser reagida com o ácido graxo ativado comimidazolida na presença de DBU (l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno] parapreparar o fosfatidilcolina do respectivo ácido graxo (Pedido Internacionalnúmero PCT/GB2003/ 002582). A transfosfatidilação enzimática pode efetuara transformação de fosfatidilcolina para fosfatidiletanolamina (Wang et al, J.Am. Chem. Soc., 1993, 115, 10487).

Os ácidos graxos poliinsaturados contendo fosfolipídeospodem ser preparados por vários modos, principalmente pela síntese químicade fosfolipídeos como descrito, pela esterificação e transesterificaçãoenzimáticas de fosfolipídeos ou transfosfatidilação enzimática defosfolipídeos. (Hosokawa, J. Am. Oil Chem. Soe. 1995, 1287, Lilja-Hallberg,Biocatalysis, 1994, 195). Para tais aplicações enzimáticas uma forma derealização preferida da invenção é um composto lipídico de acordo com afórmula geral I em que Rj e R2 são hidrogênio.

Os compostos lipídicos da fórmula geral (I) em que X é umácido carboxílico e na forma de um triglicerídeo podem ser preparadosatravés dos seguintes processos. O excesso do novo ácido graxo pode serligado ao glicerol usando dimetilaminopiridina (DMAP) e hexafluoro-fosfatode 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-N,N,N' ,N' -tetrametilurônio (HBTU).

Os compostos lipídicos da fórmula geral (I) em que X é umácido carboxílico e na forma de um diglicerídeo podem ser preparados pelareação do ácido graxo (2 equivalentes) com glicerol (1 equivalente) napresença de 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC) e 4-dimetilamino-piridina(DMAP).

Os compostos lipídicos da fórmula geral (I) em que X é umácido carboxílico e na forma de um monoglicerídeo podem ser preparadosatravés dos seguintes processos.

Acilação de 1,2-O-isopropilideno-sn-glicerol com um ácidograxo usando DCC e DMAP em clorofórmio dá um monodienoilglicerol. Adesproteção do grupo isopropilideno pode ser feito tratando-se o glicerolprotegido com um ácido (HC1, ácido acético, etc.) (0'Brian, J. Org. Chem.,1996, 5914).

<formula>formula see original document page 41</formula>

Existem vários métodos sintéticos comuns para a preparaçãode monoglicerídeos com o ácido graxo na posição 2. Um método utiliza aesterificação do ácido graxo com glicidol na presença de cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) e 4-dimetilamino-piridina(DMAP) para produzir um derivado de glicidila. O tratamento do derivado deglicidila com anidrido trifluoroacético (TFAA) antes da trans-esterificação domonoglicerídeo é obtido (Parkkari et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 2437).<formula>formula see original document page 42</formula>

Outros métodos comuns para a preparação de mono-, di- e tri-glicerídeos de derivados de ácido graxo são descritos no pedido de patenteinternacional, PCT/FR02/02831.

Também é possível usar processos enzimáticos (reações delipase) para a transformação de um ácido graxo para um mono-, di-, tri-glicerídeo. Uma lipase 1,3-regioespecífica do fungo Mucor miehei pode serusada para produzir triglicerídeos ou diglicerídeos a partir de ácidos graxospoliinsaturados e glicerol. Uma lipase diferente, a lipase de levedura nãoregioespecífica de Candida antartica é altamente eficiente na geração detriglicerídeos a partir de ácidos graxos poliinsaturados (Haraldsson,Pharmazie, 2000, 3). Para esta aplicação enzimática uma forma de realizaçãopreferida da invenção é um composto lipídico de acordo com a fórmula geralI em que R1 e R2 são hidrogênio.

Síntese/Preparação de compostos lipídicos de acordo com a invenção

A invenção será agora descrita em mais detalhes pelosseguintes exemplos, que não devem ser interpretados como limitando ainvenção.

Além disso, nos seguintes exemplos as estruturas foramverificadas pela RMN. Os espectros de RMN foram registrados em CDCl3com um instrumento Bruker Avance DPX 200 ou com um Bruker AvanceDPX 300. Os valores J são dados em Hz. Os espectros de massa foramregistrados com um LC/MS Agilent série 1100, com um espectrômetro demassa G 1956 A (eletropulverização, 3000 V). Todas as reações conduzidassob atmosfera inerte foram realizadas sob atmosfera de nitrogênio.Abreviações

THF tetraidrofurano

EtOAc acetato de etila

DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno

LAH alumino hidreto de lítio

BuLi butil lítio

NaH

hidreto de sódio

tripleto

singleto

doubleto

bs

m

q

quarteto

multipleto

singleto amplo

Exemplo 1 - (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexanoato de etila (1)adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (81 mg, dispersão em óleomineral a 60 %, 2,0 mmol) em THF seco (5 ml) a 0o C. Depois de 30 minutesna temperatura ambiente a mistura foi esfriada a 0o C e (todo-Z)-Icosa-5,8,11,14,17-pentaenal (500 mg, 1,7 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado. Amistura foi agitada por 40 minutos a 0o C. Uma solução saturada aquosa deNH4Cl foi adicionada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraídacom uma mistura de hexano:EtOAc (8:2). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, água e secadas (MgSO4). A evaporação dossolventes sob pressão reduzida seguida pela cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em gel de sílica (9:1 hexano-EtOAc) deu o éster 1 (550 mg, 852-fosfonopropionato de trietila (414 μΐ 1,9 mmol) foi%), (2E:2Z = 7:1 (GC)).

δπ (300 MHz): 0,95 (t, J 7,5, 3H, CH3), 1,25 (t, J 7,1, 3H), 1,51(m, 2Η), 1,84 (d, J 1, CH3, 3H), 1,9 - 2,2 (m, 6H), 2,7 - 2,9 (m, 8H), 4,20 (q, J7,1, 2H), 5,2 - 5,5 (m, 10H), 6,88 (td, J 7,5,J 1, 1H)

Exemplo 2 - Ácido (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-metil-docosa-2,7,10,13,16,19- hexaenóico (2)

<formula>formula see original document page 44</formula>

(2E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-metil-docosa-2,7,10,13,16,19,hexanoato de etila (1) foi hidrolisado e os estereoisômeros foram separadospela cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica (8:2 hexano-EtO Ac).

Composto 2: Isômero-E; δΗ(300 MHz): 0,96 (t, J 7,5, 3H,CH3), 1,53 (m, 2H), 1,82 (d, J 1, CH3, 3H), 1,9 - 2,2 (m, 6H), 2,7 - 2,9 (m,8H), 5,2 - 5,5 (m, 10H), 6,91 (td, J 7,5, J 1, 1H); ôc(75 MHz) 11,93, 14,23,20,51, 25,50, 25,60, 26,82, 28,29, 28,39, 126,97, 127,26, 127,83, 128,04,128,06, 128,20, 128,27, 128,51, 129,29, 131,97, 144,87, 173,80;

Composto 28: Isômero-Z: δΗ(300 MHz): 0,95 (t, J 7,5, 3H,CH3), 1,48 (m, 2H), 1,90 (br d, J 1,4, 3H, CH3), 2,1 - 2,3 (m, 4H,), 2,53 (m,2H,), 2,7 - 2,9 (m, 8H), 5,2 - 5,5 (m, 10H), 6,08 (td, J 7,4, J 1,4, 1H); ôc(75MHz) 14,25, 20,48, 20,54, 25,53, 25,62, 26,92, 29,35, 29,45, 126,83, 127,02,127,89, 128,01, 128,14, 128,17, 128,20, 128,38, 128,54, 129,69, 132,02,146,45, 173,21.

Exemplo 3 - Preparação de (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexanoato de etila (3)

<formula>formula see original document page 44</formula>

Trietilfosfonoacetato (288 μΐ 1,4 mmol) foi adicionado a umasuspensão de hidreto de sódio (58 mg, dispersão em óleo mineral a 60 %, 1,4mmol) em benzeno seco (8 ml) na temperatura ambiente. Depois de 30minutos um solução de (todo-Z)-henicosa-6,9,12,15,18-pentaen-2-ona (400mg, 1,3 mmol) em benzeno (4 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por48 horas na temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura extraídacom hexano. O extrato foi lavado com água e secado (MgSO4). A evaporaçãodos solventes sob pressão reduzida seguida pela cromatografia porvaporização instantânea em gel de sílica (95:5 hexano-EtOAc) deu o éster 3(270 mg, 53 %) como um óleo. 1H-RMN (200 MHz, CDCL3): δ 0,94 (t, 3H),1,23 (t, 3H), 1,49 - 1,57 (m, 2H), 1,99 - 2,12 (m, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,76 - 2,83(m, 8H), 4,10 (q, 2H), 5,30 - 5,37 (m, 10H), 5,63 (s, 1H); 13C-RMN (50 MHz,CDCl3): δ 14,18, 14,25, 18,61, 20,48, 25,46, 25,56, 25,59, 26,63, 27,26,28,06, 40,33, 59,33, 126,93, 127,78, 128,00 (2 sinais), 128,16, 128,17,128,42, 128,47 (2 sinais), 129,29, 131,92, 159,64, 166,68;

Exemplo 4 - Preparação do ácido (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaenóico (4)

<formula>formula see original document page 45</formula>

(2E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-3-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexanoato de etila (3) foi dissolvido em metanol (9 ml) e adicionado LiOH(220 mg, 4,89 mmol) em água (3 ml) e a mistura foi aquecida a 50° C por 2horas. A mistura foi esfriada e ácido clorídrico diluído foi adicionado até pH2. A extração com éter dietílico, secagem (MgSO4) e evaporação dossolventes sob pressão reduzida produziu o ácido 4. O ácido foi purificado pelacromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica (8:2 hexano-EtOAc); δΗ(300 MHz) 0,95 (t, J 7,5, 3H, CH3), 1,55 (m, 2H), 2,0 - 2,2 (m,6H), 2,15 (d, J 1,3, 3H, CH3), 2,7 - 2,9 (m, 8H), 5,2 - 5,5 (m, 10H), 5,68 (br s,1H); ôc(75 MHz) 14,24, 19,04, 20,53, 25,51, 25,60, 25,62, 25,64, 26,67,27,28, 40,67, 115,24, 126,99, 127,84, 128,05, 128,11, 128,19, 128,22, 128,53,128,57, 129,23, 132,00, 163,05, 172,31.

Exemplo 5 - (2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaen-l-ol (5)(2Ε,7Ζ, 1OZ513Ζ, 16Ζ, 19Ζ)-3 -metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexanoato de etila (2E:2Z= 9:1), (0,40 g, 1,08 mmol) foi dissolvido em THFseco (5 ml) e adicionado às gotas a uma suspensão fria de LAH (0,045 g, 1,19mmol) em THF seco (10 ml). A mistura foi agitada a 0°C sob atmosferainerte por 30 minutos, seguida por 18 horas na temperatura ambiente. Areação foi extinta pela adição de NH4Cl a 10 % (20 ml) e a mistura foiextraída duas vezes com heptano (30 ml). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura (20 ml) e secados (Na2SO4). A purificação pelacromatografia por vaporização instantânea (heptano :EtOAc 4:1) produziu0,16 g (45 %) de 3-metil-(2E,7Z,10Z,13Z, 16Z,19Z)-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaen-l-ol como um óleo incolor.

Composto 3, Isômero-E: 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,95(t, 3H), 1,32 - 1,50 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,97 - 2,09 (m, 6H), 2,76 - 2,85 (m,8H), 4,11 (d, J 6,8, 2H), 5,27 - 5,42 (m, 11H); 13C-RMN (50 MHz, CDCl3): δ14,21, 16,12, 20,50, 25,48 (2 sinais), 25,58 (3 sinais), 26,79, 27,59, 39,04,59,28, 123,42, 126,96, 127,83, 127,94, 127,98, 128,08, 128,16, 128,37,128,50, 130,23, 131,98; MS (eletropulverização): 351,2 [M + Na]+.

Composto 29, Isômero-Z:

Outra eluição produziu 0,01 g (28 %) de (todo-Z)-3-metil-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaen-1 -ol (29) como um óleo incolor. 1H-RMN(200 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,30 - 1,50 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,02 -2,09 (m, 6H), 2,76 - 2,85 (m, 8H), 4,09 (d, J 7,1, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,31 - 5,41(m, 10H); MS (eletropulverização): 351,2 [M + Na]+.<formula>formula see original document page 47</formula>

Trietilfosfonopropionato (386 μηι 1,8 mmol) foi adicionado auma suspensão de hidreto de sódio (72 mg, dispersão em óleo mineral a 60 %,1,8 mmol) em THF seco (5 ml) a 0o C. Depois de 30 minutos uma solução de(todo-Z)-octadeca-9,12,15-trienal (300 mg, 1,15 mmol) em THF (2 ml) foiadicionado. A mistura foi agitada por 1 hora a 0o C. Uma solução aquosa deNH4Cl foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc. O extrato foi lavadocom água e secado (MgSO4). A evaporação dos solventes sob pressãoreduzida seguida pela cromatografia por vaporização instantânea em gel desílica (95:5 hexano-EtOAc) deu o éster 6 (180 mg, 45 %). δΗ(300 MHz) 0,95(t, J 7,5, 3H, CH3), 1,2 - 1,5 (m, 13H), 1,80 (s, CH33H), 2,0 - 2,2 (m, ), 2,78(t, J 5,8, 4H), 4,16 (q, J 7,1, 2H, CH2), 5,2 - 5,4 (m, 6H), 6,73(dt, J 7,5, J 1,3,IH,); ôc(75 MHz) 12,31, 14,25, 20,53, 25,51, 25,60, 27,20, 28,56, 28,66,29,178, 29,34, 29,60, 60,33, 127,10, 127,70, 128,26, 130,27, 131,94, 142,37,168,30

Exemplo 7 - Ácido (2E,llZ,14Z,17Z)-2-metil-eicosa-2,ll,14,17-tetraenóicoetila (6) (160 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml) e adicionadoLiOH (193 mg, 4,6 mmol) em água (3 ml) e a mistura foi aquecida a 50° Cpor 2 horas. A mistura foi esfriada e ácido clorídrico diluído foi adicionadoaté pH 2. A extração com éter dietílico, secagem (MgSO4) e evaporação dossolventes sob pressão reduzida produziu o ácido 7. O ácido foi purificado pelacromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica (8:2 hexano-EtOAc); δΗ(300 MHz) 0,95 (t, J 7,5, 3H, CH3), 1,2 - 1,5 (m, 10H), 1,81 (s,3H, CH3), 2,0 - 2,2 (m, 6H), 2,79 (t, J 5,8, 4H), 5,2 - 5,4 (m, 6H), 6,90 (dt, J7,5, J 1,3, 1H); ôc(75 MHz) 11,93, 14,25, 20,53, 25,51, 25,60, 27,19, 28,40,

(2E, 11 Ζ, 14Z, 17Z)-2-metil-eicosa-2,11,14,17-tetraenoato de28,87, 29,16, 29,31, 29,58, 126,94, 127,10, 127,71, 128,24, 128,25, 130,25,131,93, 145,41, 173,76

Exemplo 8 - (2Z/E,11Z,14Z,17ZE)-2-etil-eicosa2,ll,14,17-tetraenoato deetila (30)

<formula>formula see original document page 48</formula>

NaH (em óleo mineral a 60 %, 0,080 g, 2,00 mmol) foicolocado em suspensão em THF seco (10 ml) sob atmosfera inerte. Asuspensão foi esfriada a 0°C, às gotas adicionado 2-fosfonobutirato de trietila(0,47 ml, 2,00 mmol) e agitado a 0°C por 20 minutos. A esta mistura foiadicionada uma solução de (todo Z)-octadeca-9,12,15-trienal (PRB-73, 0,35g, 1,33 mmol) em THF seco (5 ml) e a mistura resultante foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi diluída com éter dietílico(25 ml), lavada com água (20 ml) e secada (Na2SO4). A purificação pelacromatografia por vaporização instantânea (heptano : EtOAc 98:2) produziu0,47 g (99 %) do composto do título 30 (2E:2Z = mistura 1:1).

1H-RMN (200 MHz, CDCl3):

Isômero-E: δ 0,91 - 1,04 (m, 6H), 1,23 - 1,41 (m, 13H), 2,01 -2,26 (m, 8H), 2,76 - 2,81 (m, 4H), 4,17 (q, 2H), 5,28 - 5,41 (m, 6H), 6,86 (t, J7,53, 1H).

Isômero-Z: δ 0,91 - 1,04 (m, 6H), 1,23 - 1,41 (m, 13H), 2,01 -2,26 (m, 8H), 2,76 - 2,81 (m, 4H), 4,17 (q, 2H), 5,28 - 5,41 (m, 6H), 5,80 (t, J7,39, 1H).

13C-RMN (50 MHz, CDCl3):

Isômeros Z e Ε: δ 13,65, 13,94, 14,26 (dois sinais), 20,01,20,54, 25,51, 25,60, 27,23 (dois sinais), 27,54, 28,33, 28,87, 29,18, 29,23,29,30, 29,38, 29,51, 29,63, 59,63, 60,22, 127,10, 127,65, 127,70, 128,25 (doissinais), 130,27, 130,33, 131,93, 133,63, 133,93, 140,30, 142,01, 168,35 (doissinais)MS (eletropulverização): 383,8 [Μ + Na]+

Exemplo 9-(2E, 11 Ζ, 14Z, 17Z)-2-etil-eicosa-2,11,14,17-tetraen-1 -ol (9)

<formula>formula see original document page 49</formula>

Uma suspensão de LAH (0,027 g, 0,70 mmol) em THF seco (7ml) foi esfriada a 0o C sob atmosfera inerte e às gotas adicionada uma soluçãode etila (2E/Z,1 lZ,14Z,17Z)2-etil-eicosa-2,l 1,14,17-tetraenoato (30) (2E:2Z=1:1), (0,23 g, 0,68 mmol). A mistura foi agitada a 0o C por 30 minutos edepois na temperatura ambiente por 30 minutos. NH4Cl saturado (15 ml) foiadicionado e a mistura foi extraída duas vezes com heptano (20 ml). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml) esecados (Na2SO4). A purificação pela cromatografia por vaporizaçãoinstantânea (heptano : EtOAc 8:1) produziu 0,050 g (23 %) de(2E,11Z,14Z,17Z) 2-etil-eicosa-2,11,14,17-tetraen- l-ol (9) como um óleoincolor. 1H- RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,82 - 1,04 (2 χ t, 6H), 1,20 - 1,40(m, 10H), 1,99 - 2,17 (m, 8H), 2,78 (m, 4H), 4,12 (s, 2H), 5,24 - 5,44 (m, 7H);13C-RMN (50 MHz, CDCl3): δ 12,87, 14,24, 20,52, 25,49, 25,58, 27,19,27,48, 27,78, 29,22 (2 sinais), 29,39, 29,61, 30,08, 60,30, 127,09, 127,59,127,64, 128,23 (2 sinais) 130,29, 131,91, 139,84; MS (eletropulverização):341,3 [M + Na]+.

Outra eluição (heptano : EtOAc 6:1) produziu 0,020 g (18 %)de (todo-Z) 2- etil-eicosa-2,11,14,17-tetraen-l-ol (31) como um óleo amareloclaro. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,82 - 0,99 (2 χ t, 6H), 1,15 - 1,40 (m,10H), 1,95-2,15 (m, 8H), 2,79 (m, 4H), 4,02 (s, 2H), 5,23 - 5,44 (m, 7H);13C-RMN (50 MHz, CDCl3); MS (eletro-pulverização): 341,3 [M + Na]+.

Exemplo 10 - (2E,5Z,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-2-metil-icosa-2,5,8,l 1,14,17-hexanoato de etila (8)

<formula>formula see original document page 49</formula>

2-fosfonopropionato de trietila (366 μΐ 1,7 mmol) foiadicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (70 mg, dispersão em óleomineral a 60 %, 1,75 mmol) em THF seco (5 ml) a 0°C. Depois de 50minutos a 0°C a mistura foi esfriada a -25° C e (todo-Z)-octadeca-3,6,9,12,15-pentaenal (400 mg, 1,55 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado. Amistura foi agitada for 50 minutos a -25° C. Uma solução saturada aquosa deNH4Cl foi adicionada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraídacom hexano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,água e secadas (MgSO4). A evaporação dos solventes sob pressão reduzidaseguida pela cromatografia por vaporização instantânea em gel de sílica (95:5hexano-EtOAc) deu o éster 8. δΗ(300 MHz): 0,95 (t, J 7,5, 3H, CH3), 1,26 (t, J7,1, 3H), 1,84 (d, J 1,3, 3H, CH3), 2,05 (m, 2H), 2,7 - 2,9 (m, 8H), 2,92 (t, J6,9, 2H), 4,16 (q, J 7,1, 2 H), 5,2 - 5,5 (m, 11H); ôc(75 MHz) 12,36, 14,22,20,52, 25,50, 25,59, 25,61, 25,68, 26,95, 60,42, 125,86, 126,95, 127,72,127,78, 127,92, 128,09, 128,30, 128,41, 128,56, 129,48, 131,99, 139,69,168,03;

Exemplo 11 - (2E/Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexanoato de etila (32)

<formula>formula see original document page 50</formula>

NaH (em óleo mineral a 60 %, 0,28 g, 7,07 mmol) foicolocado em suspensão em THF seco (10 ml) sob atmosfera inerte e dado 0°C. Uma solução de trietil-2-etóxi-2-fosfonoacetato (3,79 g, 14,1 mmol) emTHF seco (10 ml) foi adicionado às gotas e a solução amarela clara resultantefoi agitada a 0°C por 20 minutos. Octadeca2E,6Z,9Z,12Z,15Z-pentaenal(1,35 g, 4,71 mmol) em THF seco (10 ml) foi depois adicionado, a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 2,5 horas e diluída com éter dietílico(100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e secada (Na2SO4).A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea (heptano :EtOAc 98:2) produziu 1,36 g (72 %) do composto do título 32 como ummistura 1:1 de isômero 2E e 2Z como óleos incolores. 1H-RMN (200 MHz,CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,23 - 1,34 (m, 6H), 1,35 - 1,52 (m, 2H), 1,95 - 2,10(m, 4H), 2,20 - 2,50 (2 χ m, 2H), 2,70 - 2,90 (m, 8H), 3,60 - 3,90 (2 χ q, 2H),4,10 - 4,30 (2 χ q, 2H) 5,21 - 5,45 (m, 10,5H), 6,23 (t, 0,5H); MS(eletropulverização): 423,3 [M + Na]+

Exemplo 12 - (2Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexanoato de etila (33)

50 mg do composto do título como uma mistura 1:1 deisômeros foram aquecidos a 100° C puros na presença de uma quantidadecatalítica de tiofenol (uma gota) sob atmosfera inerte por três horas. A misturafoi esfriada e purificada pela cromatografia por vaporização instantânea paraproduzir 20 mg (40 %) de (2Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) 2-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexanoato de etila puro como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, J 7,50, 3H), 1,23 - 1,34 (m, 6H), 1,40 -1,54 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 4H), 2,22 (q, J 7,60, 2H), 2,70 - 2,90 (m, 8H),3,82 (q, J 7 ,05, 2H), 4,15 - 4,26 (q, J 7,11, 2H) 5,21 - 5,45 (m, 11H), 6,23 (t,J 7,60, 1H); MS (eletropulverização): 423,3 [M + Na]+

Exemplo 13 - ácido 2-etóxi-docosa-2E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-hexaenóico (26)

<formula>formula see original document page 51</formula>

Uma mistura de (2E/Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexanoato de etila (32) (E:Z= 1:1, 0,40 g, 1,00 mmol) emetanol (8 ml) sob atmosfera inerte foi adicionada uma solução de LiOH χ H2O(0,33 g, 8,00 mmol) em água (3 ml). A mistura turva resultante foi dada 70° Cpor 30 minutos e depois agitada na temperatura ambiente por 18 horas. HCl 1M foi adicionado até o pH = 1 e a mistura foi extraída duas vezes comheptano (15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) epurificados pela cromatografia por vaporização instantânea (heptano : EtOAc9:1 depois 4:1). Isto produziu 0,18 g (48 %) do composto do título 26 comoóleo incolor. (2E: 2Z = 1:3).

Isômero-Z: δ 0,91 - 0,99 (t, J 7,5, 3H), 1,28 (t, J 7,0, 3H), 1,48(quint, J 7,4, 2H), 1,98 - 2,09 (m, 4H), 2,24 (q, J 7 ,5, 2H), 2,70 - 2,90 (m,8H), 3,85 (q, J 7 ,0, 2H), 5,25 - 5,40 (m, 10H), 6,42 (t, J7 ,6, 1H), 10,74 (s,amplo, 1H)

Isômero-E: δ 0,86 (t, 3H), 1,34 (t, J 7,0, 3H), 1,42 (m, 2H),1,98 - 2,09 (m, 4H), 2,54 (q, J 7,6, 2H), 2,70 - 2,90 (m, 8H), 3,75 (q, J 6,9,2H), 5,20 - 5,40 (m, 11H), 10,74 (s, amplo, 1H), (isômero menor);

Isômeros E- e -Z: 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 14,23, 15,33,20,53, 25,52 (2 sinais), 25,61 (3 sinais), 26,94, 28,45, 28,55, 30,05, 30,34,68,30, 98,01, 126,99, 127,85, 128,05, 128,07 (2 sinais), 128,18, 128,22,128,25, 128,46, 128,53, 129,33, 131,72, 132,00, 174,90, (ambos os isômeros);MS (eletropulverização): 371,2 [M - H]+.

Exemplo 14- (2E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaen-l-ol (27) e (todo-Z) 2-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaen-l-ol (34):

LAH (0,021 g, 0,55 mmol) foi colocado em suspensão emTHF seco (8 ml) e mantido a 0o C sob atmosfera inerte. Foi adicionada àsgotas uma solução de etil-(2E/Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 2-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaenoato (32) (1:1, 0,20 g, 0,50 mmol) em THF seco (2ml). A mistura resultante foi agitada a 0o C por dez minutos, seguido por 50minutos na temperatura ambiente. NH4Cl saturado (15 ml) foi adicionado e amistura foi extraída duas vezes com heptano (20 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (15 ml) e secados (Na2SO4). Apurificação pela cromatografia por vaporização instantânea (heptano : EtOAc9:1) produziu 0,033 g (18 %) de 2-etóxi-docosa-2E,7Z, 10Z,13Z,16Z,19Z-hexaen-l-ol (27) como um óleo incolor. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,95(t, J = 7,49 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 1,30 - 1,44 (quint, J = 7,62 HZ,2Η), 1,95 - 2,09 (m, 6Η), 2,70 - 2,90 (m, 8Η), 3,68 (q, J 6,97 Hz, 2H), 4,12 (d,J = 5,31 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 5,26 - 5,38 (m, 10H); 13C-RMN(50 MHz, CDCl3): δ 14,24, 14,56, 20,53, 25,51, 25,60, 25,74, 26,62, 30,91,59,43, 62,20, 99,42, 126,99, 127,86, 127,98, 128,05, 128,11, 128,20, 128,39,128,54, 129,85, 132,01, 153,48 (2 sinais ocultos); MS (eletro-pulverização):381,3 [M + Na]+.

0,11 g (61 %) de (todo-Z) 2-etóxi-docosa-2,7,10,13,16,19-hexaen-l-ol (34) foi também isolado como um óleo incolor. 1H-RMN (200MHz, CDCl3): δ 0,94 (t, J = 7,51 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,02 Hz, 3H), 1,30 -1,50 (quint, J = 7,82 Hz, 2H), 1,98 - 2,15 (m, 6H), 2,70 - 2,85 (m, 8H), 3,84(q, J = 7,02 Hz, 2H), 4,05 (s, amplo, 1H), 4,78 (t, J = 7,21 Hz, 1H), 5,20 -5,45 (m, 10H); 13C-RMN (50 MHz, CDCl3): δ 14,24, 15,53, 20,52, 24,45,25,51, 25,60, 26,94, 29,61, 62,45, 64,77, 112,63, 126,99, 127,86, 127,92,128,12, 128,18, 128,45, 128,53, 129,99, 131,99, 152,87 (3 sinais ocultos); MS(eletropulverização): 3 81,3 [M + Na]+.

Exemplo 15 - (2E,4E,8Z,llZ,14Z,17Z)-icosa-2,4,6,ll,14,17-hexanoato deetila (12)

Carbonato de potássio (395 mg, 2,9 mmol) em água (286 μΐ)foi adicionado a uma mistura agitada vigorosamente de (2E,6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeca-2,6,9,12,15-pentaenal (370 mg, 1,4 mmol) e trietilfosfonoacetato(344 ml, 1,72 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 48horas na temperatura ambiente, água foi adicionada e as fases foramseparadas. A fase aquosa foi extraída com hexano. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água e secadas (MgSO4). A evaporação dossolventes sob pressão reduzida seguida pela cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em gel de sílica (95:5 hexano-EtOAc) deu o éster (180 mg, 39 %)e o aldeído recuperado (80 mg), δΗ(300 MHz): 0,95 (t, J 7 ,5, 3H, CH3), 1,26(t, J 7,1, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,1 - 2,3 (m, 4H), 2,7 - 2,9 (m, 6H), 4,17 (q, J 7,1,2Η), 5,2 - 5,5 (m, 8Η), 5,77 (d, J 15,4, 1H), 6,1 - 6,2 (m, 2H), 7,22 (dd, J 15,4,J 9 ,9, 1H); ôc(75 MHz)14,23, 14,28, 20,53, 25,51, 25,60, 25,65, 26,41, 32,88,60,14, 119,56, 126,97, 127,81, 128,02, 128,20, 128,53, 128,64, 128,75,132,00, 143,45, 144,77, 167,18;

Exemplo 16 - Ácido (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-2,4,8,11,14,17-hexaenóico (13)

<formula>formula see original document page 54</formula>

(2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-2,4,6,l 1,14,17-hexanoato deetila (340 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em isopropanol (13 ml) e adicionadoLiOH (87 mg, 2,1 mmol) em água (5 ml) e a mistura foi agitada natemperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida emágua e pH ajustado até pH 2-3 com HC1. A solução foi extraída com acetatode etila/hexano, secagem (MgSO4) e evaporação dos solventes sob pressãoreduzida produziu o ácido 13. O ácido foi purificado pela cromatografia porvaporização instantânea em gel de sílica (8:2 hexano-EtOAc); 0,96 (t, J 7,5,3H, CH3), 2,04 (m, 2H), 2,1 - 2,3 (m, 4H), 2,7 - 2,9 (m, 6H), 5,2 - 5,5 (m,814), 5,77 (d, J 15,3, 1H), 6,1 - 6,2 (m, 2H), 7,31 (dd, J 15,4, J 10,1, 1H);ôc(75 MHz) 14,25, 20,55, 25,54, 25,63, 25,67, 26,33, 32,96, 118,49, 126,99,127,82, 128,00, 128,26, 128,58, 128,64, 128,88, 132,05, 145,05, 147,26,172,08

Exemplo 17 - (2E,4E,7Z,10Z,13Z-16Z-19Z)-docosa-2,4,7,13,16,19-heptaenoato de etila (14)

<formula>formula see original document page 54</formula>

(todo-Z)-2-metanossulfonila-docosa-4,7,10,13,16,19-hexanoato de etila (2,00 g, 4,97 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (50 ml) e foiesfriado a -20° C sob atmosfera inerte. Uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (mCPBA, 1,01 g, 4,97 mol) em CH2Cl2 (20 ml) foiadicionada às gotas a esta mistura em cinco minutos e a mistura resultante foiagitada a -20° C por uma hora. A mistura fria foi dividida entre Na2SO3saturado (100 ml) e éter dietílico (100 ml). A camada orgânica foi lavada duasvezes com NaHCO3 saturado (100 ml) e secada (Na2S04).

(heptano : EtOAC 4:1 depois 1:1 depois heptano:EtOAc) produziu 0,73 g (35%) de (todo-Z)-2-metanossulfmil-docosa-4,7,10,13,16,19-hexanoato de etila como um óleo incolor. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,28 (t,3H), 2,05 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,71 - 2,86 (m, 12H), 3,48 (m, 1H), 4,21 (q,2H), 5,27 - 5,49 (m, 12H); MS (eletropulverização): 441,2 [M + Na]+de etila (PRB-66, 0,68 g, 1,62 mmol) foi dissolvido em tolueno seco (40 ml) eadicionado CaCO3 (0,16 g, 1,62 mmol). Esta mistura foi agitado a 105° C sobatmosfera inerte por três horas, esfriada, diluída com heptano (50 ml) e lavadacom HCl 1 M (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada(Na2SO4) e purificada pela cromatografia por vaporização instantânea(heptano : EtOAc 97:3) para produzir 0,38 g (66 %) do composto do título 14como um óleo amarelo claro. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3.): δ 0,95 (t, J 7,51 ,3H), 1,25 (t, J 7,13, 3H), 2,05 (quint, J 7,35, 2H), 2,76 - 2,88 (m, 8H), 3,06 (t,J 7,25, 2H), 4,19 (q, J 7,13, 2H), 5,28 - 5,44 (m, 10H), 5,70 - 5,79 (m, 1H),5,87 (d, J 15,22, 1H), 6,12 (dt, J 11,53, 0,71, 1H), 7,53 - 7,67 (ddd, J 15,24, J11,61, J 1,02 , 1H); 13CRMN (75 MHz, CDCl3): δ 14,20, 14,24, 20,49, 25,48,25,57, 25,59, 25,62, 26,50, 60,23, 121,80, 126,45, 126,58, 126,96, 127,68,127,79, 127,92, 128,26, 128,43, 128,50, 129,40, 131,94, 138,53, 138,86,

A purificação pela cromatografia por vaporização instantâneaEtapa 2

(todo-Z)-2-metanossulfinil-docosa-4,7,10,13,16,19-hexanoato167,01; MS (eletropulverização): 377,2 [Μ + Na]+

Exemplo 18 - Ácido (2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-2,4,7,10,13,16,19-heptaenóico (15)

<formula>formula see original document page 56</formula>

heptaenoato de etila (14), (0,26 g, 0,73 mmol) foi dissolvido em EtOH (10ml) e adicionada uma mistura de LiOH (0,25 g, 5,9 mmol) em água (2,5 ml).A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 17horas, água adicionada (20 ml) e HCl 1 M até o pH = 1. Esta mistura foiextraída duas vezes com heptano (20 ml) e a camada orgânica foi secada(Na2SO4). A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea(heptano : EtOAc 2:1 depois 1:1) produziu 0,050 g (21 %) do composto dotítulo 15 como um óleo incolor. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3.): δ 0,95 (t, J7,54, 3H), 2,05 (quint, J 7,51, 2H), 2,76 - 2,88 (m, 9H), 3,06 (t, 2H), 5,31 -5,43 (m, 10H), 5,84 - 5,91 (m, 1H), 5,88 (d, J 15,17 , 1H), 6,16 (dt, J 11,36,0,70, 1H), 7,63 - 7,77 (ddd, J 15,21, 11,66, 0,90, 1H); MS(eletropulverização): 325,1 [M - H]"

Exemplo 19 - (2E,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-2,4,7,10,13,16,19-heptaen-l-ol (16)

<formula>formula see original document page 56</formula>

heptaenoato de etila (14) (0,12 g, 0,34 mmol) foi dissolvido em THF seco (3ml) e adicionado às gotas a uma suspensão agitada de LAH (0,013 g, 0,35mmol) em THF seco (7 ml) a 0o C. A mistura foi agitada a O0 C por 45minutos, adicionado NH4Cl saturado (5 ml) e filtrado através de umaalmofada pequena de celite. O celite foi lavada com água (10 ml) e heptano(10 ml) e a camada aquosa combinada foi extraída com heptano (10 ml). Acamada orgânica combinada foi secada (MgSO4) e purificada pela(2E,4E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-2,4,7,13,16,19-

(2E,4E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-2,4,7,10,13,16,19-cromatografia por vaporização instantânea (heptano : EtOAc 7:1). Istoproduziu 0,070 g (66 %) do composto do título 16 como óleo incolor.

1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, J 7,52, 3H), 2,05(quint, J 7,34, 2H), 2,76 - 2,91 (m, 8H), 2,96 (m, 2H), 4,20 (d, J 5,67, 2H),5,28 - 5,46 (m, 11H), 5,78 - 5,87 (dt, J 15,12, 5,80, 1H), 6,00 (t, J 10,81, 1H),6,52 (dd, J 15,12, 11,05, 1H); 13CRMN (50 MHz, CDCl3): δ 14,26, 20,55,22,68, 25,53, 25,65, 26,08, 31,87, 63,49, 126,37, 127,00, 127,60, 127,86,127,91, 128,02 (2 sinais), 128,30 (2 sinais), 128,59, 130,40, 132,05, 132,32(um sinal oculto); MS (eletropulverização): 335,2 [M + Na]+

Exemplo 20 - (2E,4E,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-2-metil-icosa-2,4,8,l 1,14,17-hexanoato de etila (10)

<formula>formula see original document page 57</formula>

2-fosfonopropionato de trietila (458 μΐ, 2,13 mmol) foiadicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (88 mg, dispersão em óleomineral a 60 %, 2,2 mmol) em THF seco (6 ml) a 0°C. Depois de 50 minutosa 0°C a mistura foi esfriada a -40° C e (2E,6Z,9Z,12Z,15Z)-octadeca-2,6,9,12,15-pentaenal (500 mg, 1,94 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado. Amistura foi agitada por 60 minutos de -40° C a -20°C. Uma solução saturadaaquosa de NFI4Cl foi adicionada e as fases foram separadas. A fase aquosa foiextraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, água e secadas (Mg504). A evaporação dos solventes sob pressãoreduzida deu o éster 10.

Exemplo 21 - Ácido (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-metil-icosa-2,4,8,ll,14,17-hexaenóico (11)

<formula>formula see original document page 57</formula>

A uma solução de (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-metil-icosa-2,4,8,11,14,17-hexanoato de etila (10) em metanol foi adicionada umasolução aquosa de KOH (8 equiv.) e a mistura foi aquecida de 60 a 70° C por2 horas. A solução foi esfriada, água foi adicionada e a mistura acidificada. Amistura foi depois extraída com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água e secadas (MgSO4). A evaporação dossolventes sob pressão reduzida seguida pela cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em gel de sílica (8:2 hexano-EtOAc) deu o ácido 11. δΗ(300MHz): 0,96 (t, J 7,5, 3H, CH3), 1,91 (d, J 0,75, 3H, CH3), 2,08 (m, 2H), 2,2 -2,4 (m, 4H), 2,7 - 2,9 (m, 6H), 5,2 - 5,5 (m, 8H), 6,11 (dt, J 15,0, J 6,5, IH,),6,37 (dd, J 15,0, J 11,3, 1H), 7,26 (br d, J 11,3, 1H) ; ôc(75 MHz) 12,16,14,24, 20,53, 25,52, 25,61, 25,67, 26,57, 33,24, 124,44, 126,34, 126,97,127,82, 128,04, 128,21, 128,54, 128,70, 128,74, 132,01, 140,79, 143,47,174,28.

Exemplo 22 -(2E,4E,8Z,llZ,14Z,17Z)-2-etil-icosa-2,4,8,11,14,17- hexanoatode etila 17

<formula>formula see original document page 58</formula>

Uma suspensão de NaH (em óleo mineral a 60 %, 0,11 g, 2,79mmol) em THF seco (15 ml) foi dado 0o C sob atmosfera inerte e 2-fosfonobutirato de trietila (0,66 ml, 2,79 mmol) foi adicionado às gotas. Amistura foi agitada a 0o C por dez minutos, adicionada uma solução de(2E,6Z,9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-2,6,9,12,15-pentaenal (0,48 g, 1,86 mmol) emTHF seco (5 ml) e agitado a 0o C por mais 30 minutos. A mistura foi diluídacom éter dietílico (30 ml), lavada com água (30 ml) e secada (Na2SO4). Apurificação pela cromatografia por vaporização instantânea (heptano : EtOAc98:2) produziu 0,39 g (59 %) do éster 17 (2E:2Z =9:1) como óleo incolor.

Esta mistura de produto foi purificada uma segunda vez, destavez pela cromatografia por vaporização instantânea usando um instrumentocintilante (heptano : EtOAc 99:1). Isto produziu 0,095 g (14 %) de etil-(2E,4E,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-2-etil-eicosa-2,4,8,l 1,14,17-hexanoato puro (17)como um óleo incolor. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, J 7,53, 3H),1,01 (t, J 7,44, 3H), 1,28 (t, J 7,12, 3H), 1,98-2,15 (m, 2H), 2,15 - 2,29 (m,4H), 2,38 (q, J 7,44, 2H), 2,70 - 2,90 (m, 6H), 4,18 (q, J 7,11, 2H), 5,22 - 5,44(m, 8H), 5,98 - 6,12 (m, 1H), 6,28 - 6,41 (dd, J 11,20, J 11,20, 1H), 7,09 (d, J11,17, 1H); 13CilMN (50 MHz, CDCl3): δ 14,22, 14,30, 20,24, 20,54, 25,52,25,61, 25,67, 26,65, 33,18, 60,30, 126,05, 126,98, 127,84, 128,09, 128,17,128,54, 128,64, 128,82, 131,86, 132,01, 137,93, 142,14, 173,05, (um sinaloculto); MS (eletropulverização): 379,2 [M + Na]+.

Uma pequena quantidade (20 mg, 3 %) de(2Z,4E,8Z,1 lZ,14Z,172)-2-etil-eicosa-2,4,8,l 1,14,17-hexanoato de etila (35)foi também isolada como um óleo incolor. 1HRMN (200 MHz, CDCl3): δ0,95 (t, J 7,52, 3H), 1,04 (t, J 7,36, 3H), 1,29 (t, J 7,14, 3H), 1,95 - 2,12 (m,2H), 2,15 - 2,25 (m, 6H), 2,27 (q, J 7,36, 2H), 2,75 - 2,90 (m, 6H), 4,18 (q, J7,14, 2H), 5,22 - 5,44 (m, 8H), 5,77 - 5,95 (m, 1H), 6,29 - 6,34 (dd, J 0,82,11,09, 1H), 6,97-7,11 (dd, J 11,10, 11,08, 1H).

Exemplo 23 - Ácido (2E,4E,8Z,1 lZ,14Z,17Z)-2-etil-icosa-2,4,8,l 1,14,17-hexaenóico (18)

<formula>formula see original document page 59</formula>

etila-(2E,4E,8Z, 11 Ζ, 14Z, 17Z)-2-etil-eicosa-2,4,8,11,14,17-hexanoato (17) ( 0,040 g, 0,112 mmol) foi dissolvido em etanol (4 ml) eadicionada uma solução de LiOH χ H2O (0,038 g, 0,898 mmol) em água (1ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas, seguida porcinco horas a 70° C. A mistura foi esfriada, adicionado HCl 1 M até o pH = 1e diluída com água (2 ml). A mistura foi extraída duas vezes com heptano (10ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO^. Apurificação pela cromatografia por vaporização instantânea (heptano : EtOAc95:5 depois 4:1) produziu 0,028 g (76 %) do composto do título como umóleo amarelo claro. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,90 - 1,07 (2 χ t, 6H),2,00 - 2,10 (m, 2Η), 2,20 - 2,30 (m, 4Η), 2,35 - 2,50 (q, 2H), 2,75 - 2,90 (m,6H), 5,27 - 5,44 (m, 8H), 6,05 - 6,20 (m, 1H), 6,30 - 6,43 (m, 1H), 7,50 - 7,70(m, 1H); MS (eletropulverização): 327,2 [M - H]~.

Exemplo 24 - (2E,4E,8Z,llZ,14Z,17Z)-2-etil-icosa-2,4,ll,14,17-hexaen-l-ol 19

<formula>formula see original document page 60</formula>

uma suspensão de LAH (0,007 g, 0,168 mmol) em THF seco(2 ml) foi esfriada a 0o C sob atmosfera inerte. A esta suspensão foiadicionada às gotas a uma solução de etil-(2E,4E,8Z,llZ,14Z,17Z)-2-etil-eicosa-2,4,8,11,14,17-hexanoato (17) (E:Z= 9:1, 0,060 g, 0,168 mmol). Amistura foi agitada a 0o C por duas horas, seguida pela agitação natemperatura ambiente por 17 horas e depois NH4Cl saturado (5 ml) foiadicionado. A mistura foi extraída duas vezes com heptano (10 ml) e osextratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml) esecados (Na2SO4).

A purificação pela cromatografia por vaporização instantânea(heptano : EtOAc 6:1) produziu 0,030 g (57 %) de (2E,4E,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-etil-eicosa-2,4,8,11,14,17-hexaen-1 -ol (19) como um óleo incolor. 1H-RMN(200 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, J 7,5, 3H), 1,02 (t, J 7,5, 3H), 1,98 - 2,09 (m,2H), 2,12 - 2,26 (m, 6H), 2,77 - 2,89 (m, 6H), 4,07 (s, 2H), 5,27 - 5,41 (m,8H), 5,61 - 5,75 (m, 1H), 5,96 (d, J 10,9, 1H), 6,20 - 6,34 (dd, J 10,9, 14,9,1H); 13C-RMN (50 MHz, CDCl3): δ 13,46, 14,24, 20,53, 21,52, 25,51, 25,59,25,67, 27,11, 32,89, 66,63, 124,91, 125,95, 127,00, 127,90, 128,07, 128,25 (2sinais), 128,51, 129,28, 132,01, 134,33, 141,07; MS (eletropulverização):337,2 [M + Na]+.

Uma pequena quantidade de (2Z,4E,8Z,1 lZ,14Z,172)-2-etil-eicosa-2,4,8,11,14,17-hexaen-l-ol (36, 0,004 g, 7%) foi também isolada comoum óleo incolor. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, J 7,5, 3H), 1,05 (t, J7,5, 3Η), 1,95 - 2,09 (m, 2Η), 2,14 - 2,24 (m, 6Η), 2,76 - 2,84 (m, 6Η), 4,23(s, 2Η), 5,23 - 5,45 (m, 8Η), 5,59 - 5,74 (m, 1Η), 5,89 (d, J 10,9, 1Η), 6,29 -6,42 (dd, J 10,9, 16,8, 1H).

<formula>formula see original document page 61</formula>

Exemplo 25 - (2E/Z,4E, 13Z, 16Z, 19Z)-3 -metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaenoato de etila (37)

<formula>formula see original document page 61</formula>

Trietil-3-metil-4-fosfono-2-butenoato (0,32 ml, 1,09 mmol) foidissolvido em THF seco (12 ml) e DMPU seco (3 ml) e dado 0o C sobatmosfera inerte. n-BuLi (0,68 ml, 1,09 mmol) foi adicionado às gotas, amistura foi agitada a 0°C por 20 minutos e depois dados -78° C. A misturafoi agitada a -78° C por 5 minutos, (todo-Z)-octadeca-9,12,15-trienal (0,22 g,0,84 mmol) em THF seco (3 ml) foi adicionado às gotas e a mistura foideixada atingir lentamente -10°C em 80 minutos. NH4Cl saturado (20 ml) foiadicionado e a mistura foi extraída duas vezes com heptano (30 ml). Acamada orgânica foi secada (Na2SO4) e purificada pela cromatografia porvaporização instantânea (heptano : EtOAc 98:2). Isto produziu 0,31 g (95 %)do composto do título como uma mistura 1:1 dos Isômeros E- e -Z comoóleos incolores. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 6H), 1,20 - 1,50 (m,26H), 1,95 (s, 3H), 1,98 - 2,35 (m, 12H), 2,40 (s, 3H), 2,78 (m, 8H), 4,13 (q,4H), 5,25 - 5,40 (m, 12H), 5,57 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 6,04 - 6,16 (m, 2H), 7,54(d, 1H); MS (eletropulverização): 395,3 [M + Na]+

Exemplo 26 - Ácido (2E,4E,13Z,16Z,19Z)-3-metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaenóico (20)

<formula>formula see original document page 61</formula>(2Ε/Ζ,4Ε, 13Ζ, 16Ζ, 19Ζ)-3 -metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaenoato de etila (37) (2E:2Z =1:1, 0,30 g, 0,81 mmol) foi dissolvido emEtOH (10 ml) e adicionado LiOH χ H2O (0,27 g, 6,44 mmol) em água (2,5ml). A mistura foi agitada a 70° C sob atmosfera inerte por duas horas,esfriada e adicionado HCl 1 M até o pH=l. A mistura foi extraída duas vezescom heptano (30 ml) e a camada orgânica combinada foi secada (Na2SO4). Apurificação pela cromatografia por vaporização instantânea (heptano : EtOAc4:1) produziu 0,090 g (32 %) do composto do título como um óleo incolor.1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,25 - 1,50 (m, 10H), 1,98 - 2,15(m, 7H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 2,79 (m, 4H), 5,27 - 5,42 (m, 6H), 5,61 (s, 1H),6,11 - 6,21 (dt, J 15,8, J 7,0, 1H), 7,53 (d, J 15,8, 1H), 11,70 (br s, 1H). 13C-RMN (75 MHz, CDCl3): δ 14,25, 20,53, 21,33, 25,51, 25,60, 27,21, 29,06,29,20, 29,26, 29,36, 29,61, 33,41, 115,01, 127,11, 127,59, 127,66, 128,24,128,26, 130,32, 131,92, 140,31, 153,89, 171,81; MS (eletropulverização):345,3 [M + H]+, 367,3 [M + Na]+

Exemplo 27 - Ácido (2E,4E,13Z,16Z,19Z)-3-metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaenóico (21)

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma suspensão de LAH (0,011 g, 0,282 mmol) em THF seco(8 ml) foi dada 0o C sob atmosfera inerte e uma solução de(2E/Z,4E, 13Z, 16Z, 19Z)-3-metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaenoato de etila(2E:2Z= 1:1, 0,10 g, 0,268 mmol) em THF seco (2 ml) foi adicionado àsgotas. A mistura foi agitada a 0o C por uma hora, depois na temperaturaambiente por 30 minutos e depois adicionado NH4Cl a 10 % (10 ml). Amistura foi extraída duas vezes com heptano (20 ml) e os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (20 ml) e secados (Na2SO4). Apurificação pela cromatografia por vaporização instantânea (heptano : EtOAc9:1) produziu 0,030 g (34 %) de (2E,4E,13Z,16Z,19Z)-3-metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaen-1 -ol (21) como um óleo incolor. 1H-RMN (200 MHz,CDCl3): δ 0,96 (t, J 7,5, 3H), 1,20 - 1,40 (m, 10H), 1,76 (s, 3H), 1,99 - 2,13(m, 6H), 2,76 - 2,82 (m, 4H), 4,24 (d, J 6,93, 2H), 5,265,41 (m, 6H), 5,54 (t, J6,9, 1H), 5,60 - 5,75 (dt, J 15,6, 6,9, 1H), 6,05 (d, J 15,6, 1H); 13C-RMN (50MHz, CDCl3): δ 12,59, 14,26, 20,54, 25,51, 25,61, 27,22, 29,18, 29,23, 29,38,29,48, 29,62, 32,83, 59,35, 127,11, 127,66 (2 sinais), 128,26 (2 sinais),130,34, 130,66, 131,94, 133,88, 136,62; MS (eletropulverização): 353,3 [M +Na]+.

(2Z,4E, 13Z, 16Z, 19Z)-3 -metil-docosa-2,4,13,16,19-pentaen-1 -ol (38) foi isolado como um óleo incolor (0,04g, 45 %)

<formula>formula see original document page 63</formula>

1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, J 7,5, 3H), 1,20 - 1,45(m, 10H), 1,83 (s, 3H), 1,98-2,15 (m, 6H), 2,76 - 2,82 (m, 4H), 4,25 (d, J7,19, 2H), 5,26 - 5,49 (m, 7H), 5,68 - 5,83 (dt, J 15,50, 6,95, 1H), 6,39 (d, J15,5, 1H); 13C-RMN (50 MHz, CDCl3): δ 14,07, 20,59, 22,68, 25,51, 25,60,27,22, 29,01, 29,22, 29,39, 29,63, 31,87, 33,24, 58,38, 126,06, 126,21,127,11, 127,67, 128,25 (2 sinais), 130,32, 131,93, 133,16, 135,76; MS(eletropulverização): 353,3 [M + Na]+.

Exemplo 28 - (2Z/2E,4E,13Z,16Z,19Z)-2-etil-docosa-2,4,13,16,19-heptaenoato de etila (22)

<formula>formula see original document page 63</formula>

Etapa 1:

<formula>formula see original document page 63</formula>

Diisopropil amina (0,84 ml, 5,98 mmol) foi dissolvido emTHF seco (20 ml) e foi esfriado à 0o C sob atmosfera inerte. n-BuLi (1,6 Mem hexanos, 3,58 ml, 5,72 mmol) foi adicionado às gotas, a mistura agitada a0° C por dez minutos e depois foi esfriada a -78° C. Uma mistura de (todo Z)-2-etil-docosa-4,7,10,13,16,19-hexanoato de etila (2,00 g, 5,20 mmol) em THFseco (20 ml) foi adicionada às gotas em 20 minutos, a solução verde escuraresultante foi agitada a -78° C por dez minutos e depois adicionada umasolução de I2 (1,98 g, 7,80 mmol) em THF seco (10 ml). A mistura foi depoisdeixada atingir a temperatura ambiente em 80 minutos, dividida entre Na2SO3saturado (40 ml) e heptano (40 ml), a camada aquosa foi extraída comheptano (40 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCl1 M (40 ml) e lavados (Na2SO4). A purificação pela cromatografia porvaporização instantânea (heptano : EtOAc 98:2) produziu 1,70 g (64 %) de(todo-Z)- 2-etila, 2-iodo-docosa4,7,10,13,16,19-hexanoato de etila. (1H-RMN(200 MHz, CDCl3): δ 0,88 - 0,99 (m, 6H), 1,19 - 1,31 (m, 4H), 1,98 - 2,19 (m,4H), 2,75 - 2,95 (m, 12H), 5,28 - 5,45 (m, 12H); MS (eletropulverização):533,2 [M + Na]+.

Etapa 2:

<formula>formula see original document page 64</formula>

(todo-Z)-2-etil-2-iodo-docosa-4,7,10,13,16,19-hexanoato deetila (1,55 g, 3,04 mmol) foi dissolvido em éter dietílico seco (50 ml) sobatmosfera inerte e DBU (0,45 ml, 3,04 mmol) foi adicionado. A mistura foiagitada na temperatura ambiente por 23 horas, diluída com heptano (50 ml) ea camada orgânica foi lavada com NH4Cl saturado (50 ml). A camada aquosafoi extraída com heptano (40 ml) e os extratos orgânicos combinados foramlavados com HCl 0,1 M (40 ml) e secados (Na2SO4). A purificação pelacromatografia por vaporização instantânea (heptano : EtOAc 98:2) produziu1,16 g (quant) do composto do título 22 (E/Z = 4:1) como óleo incolor.1H-RMN (200 MHz, CDCl3):

Isômero-E: δ 0,84 - 0,99 (2 χ t, 6H), 1,19 - 1,28 (t, 3H), 2,01 -2,09 (m, 4H), 2,76 - 2,95 (m, 10H), 4,11 (q, 2H), 5,20 - 5,45 (m, 10H), 5,55 -5,75 (m, 1Η), 6,00 - 6,20 (m, 2Η).

Isômero-Z: 6 0,84 - 0,99 (2 χ t, 6H), 1,19 - 1,28 (t, 3H), 1,70 -1,90 (m, 2H), 2,01 - 2,09 (m, 2H), 2,76 - 2,95 (m, 10H), 4,23 (q, 2H), 5,20 -5,45 (m, 11H), 5,55 - 5,75 (m, 1H), 6,10 - 6,20 (m, 1H).

MS (eletropulverização): 405,3 [M + Na]+.

Exemplo 29 - (2E,4E,13Z,16Z,19Z)-2-etil-docosa-2,4,13,l,6,19-heptaen-l-ol(23)

<formula>formula see original document page 65</formula>

Uma suspensão de LAH (0,044 g, 1,15 mmol) em THF seco(10 ml) sob atmosfera inerte foi dada 0°C e uma mistura de(2E/Z,4E,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-2-etil-docosa-2,4,7,10,13,16,19-heptaenoatode etila (2E:2Z =1:1, 0,40 g, 1,05 mmol) em THF seco (5 ml) foi adicionadoàs gotas. A mistura foi agitada a 0°C por uma hora, depois na temperaturaambiente por uma hora e extinta pela adição de NH4Cl saturado (10 ml). Amistura foi extraída duas vezes com heptano (20 ml) e os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura (20 ml) e secados (Na2SO4). Apurificação pela cromatografia por vaporização instantânea (heptano : EtOAc9:1) produziu 0,110 (31%) de (2E,4E,7Z,10Z,13Z, 16Z,19Z)-2-etil-docosa-2,4,7,10,13,16,19-heptaen-1 -ol (23) como um óleo incolor. 1H-RMN (200MHz, CDCl3): δ 0,84 - 0,99 (2 χ t, 6H), 2,01 - 2,20 (m, 4H), 2,77 - 2,90 (m,8H), 2,92 - 2,98 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 5,28 - 5,41 (m, 10H), 6,00 - 6,45 (m,3H); 13C-RMN (50 MHz, CDCl3): δ 11,64, 14,25, 20,54, 24,00, 25,52, 25,62,25,63, 26,16, 47,80, 65,78, 126,80, 126,99, 127,70, 127,83, 127,97, 128,30,128,50, 128,56, 128,71, 130,03, 132,02, 132,68, 133,09, 135,51; MS(eletropulverização): 363,2 [M + Na]+.

0,040 g (11 %) de (2Z,4E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-etil-docosa-2,4,7,10,13,16,19-heptaen-l-ol (39) foi também isolado como um óleoincolor. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3): δ 0,86 - 0,99 (2 χ t, 6H), 2,02 - 2,19 (m,4Η), 2,76 - 2,90 (m, 10Η), 3,53 (m, 2Η), 5,23 - 5,44 (m, 13H); 13C-RMN (50MHz, CDCl3): δ 11,38, 14,25, 20,54, 23,41, 25,52, 25,63 (2 sinais), 28,51,42,58, 65,23, 126,99, 127,86, 128,10, 128,12, 128,14, 128,16, 128,26 (2sinais), 128,56, 129,09, 132,03, (3 sinais ocultos).

<formula>formula see original document page 66</formula>

Exemplo 30 - (2E,4E,6E,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-metil-docosa2,4,6,10,13,16,19-heptaenoato de etila (24)

<formula>formula see original document page 66</formula>

Uma solução de 3-metil-4-fosfono-2-butenoato de trietila (485ul, 1,96 mmol) em uma mistura 5:1 de THF-DMPU anidro (20 ml) foiesfriada a 0o C e n-BuLi (2,5 M em hexano, 760 μΐ, 1,90 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada a 0o C por 20 min e depois foi esfriada a -78° C. Uma solução de (2E,6Z,9Z12Z,15Z)-octadeca-2,4,6,10,13,16,19-pentaenal em THE (2 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a -78 0C por uma hora. A mistura foi depois deixada aquecer a 0o C durante umahora. Depois uma solução saturada aquosa de NH4Cl foi adicionada e as fasesforam separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com água e secadas (MgSO4). Aevaporação dos solventes sob pressão reduzida seguida pela cromatografiapor vaporização instantânea em gel de sílica (95:5 hexano-EtOAc) deu o éster(120 mg).

Exemplo 31 - Ácido (2E,4E,6E,10Z,13Z,16Z,19Z)-3-metil-docosa-2,4,6,10,13,16,19-heptaenóico (25)

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma solução de éster em metanol foi adicionada umasolução aquosa de KOH (8 equiv.) e a mistura foi aquecida de 60 a 70° C por2 horas. A solução foi esfriada, água foi adicionada e a mistura acidificada. Amistura foi depois extraída com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas foram lavadas com água e secadas (MgSO4). A evaporação dossolventes sob pressão reduzida deu o ácido. δΗ(300 MHz): 0,95 (t, J 7,5, 3H,CH3), 2,05 (2H, m), 2,15 - 2,25 (4H, m), 2,28 (d, J 0,93, 3H), 2,7 - 2,9 (m,6H), 5,2 - 5,5 (m, 8H), 5,75 (bs, 1H), 5,85 - 5,95 (m, 1H), 6,10 - 6,25 (2H, m),6,60 (dd, J 15,3, J 10,4, 1H); ôc(75 MHz)13,91, 14,27, 20,55, 25,54, 25,63,25,69, 26,76, 32,92, 117,70, 126,99, 127,86, 128,13, 128,17, 128,56, 128,60,128,92, 130,48, 132,05, 133,54, 135,78, 139,02, 155,21, 172,15.

Atividade Biológica

Exemplo de teste 1: Ativação e ligação ao domínio de ligação de ligando dePPARa,γ,δ e RXRa humanos

A ativação e ligação de novos compostos ao domínio deligação de ligando (LBD) dos receptores nucleares PPARa, PPARy, PPARôou RXRa em seres humanos (h) foram medidas.

Para estudar isto, um sistema de transfecção de gene/célulatransitória foi usado. As construções quiméricas foram fabricadas a partir dosLBDs humanas. O DBD de PPARa, PPARy, PPARô ou RXRa foramsubstituídos com GAL4DBD. As seguintes construções plasmídicas foramfabricadas: pSG5-GAL4-hPPARa, PSG5-GAL4-hPPARy, pSG5-GAL4-hPPARô e pSG5-GAL4-hRXRa. Os plasmídeos, quimeras e o repórter LUC,foram transfectados em células COS-I e a proteína de luciferase foi analisadacomo descrito em métodos.

O ligando de PPARa (Wy 14,643), um ligando de RXRa(ácido 9-cis-retinóico) e um ligando de PPARy: Rosiglitazona e ligando dePPARÔ: bezafibrato foram usados como controles positivos.Método:

Ácidos graxos/ligandos

Wy-14,643, ácido 9-cis-retinóico (9-cis-RA) ou Rosiglitazonae os compostos novos (soluções de estoque) foram solubilizados naconcentração final de 0,1 M em DMSO. Depois, solubilizados a 10 mM emDMSO e armazenados em tubos de 1,5 ml (homopolímero, tubos plásticos)lavados com argônio e armazenados a -20° C.

Culturas de Célula

Células COS-I (ATCC no. CRL 1650) foram cultivadas emDMEM suplementado com L-glutamina (2 MM), penicilina (50 U/ml),estreptomicina (50 U/ml), fungizona (2,5 μg/ml) e 10 % de FBS inativado. Ascélulas foram incubadas a 37° C em uma atmosfera umidificada de 5 % deCO2 e 95 % de ar e usadas para as transfecções transitórias. A cada terceirodia, as células em cada frasco foram divididas em novos frascos contendomeio fresco.

Transfecção

As células (1,5 X 1 mil) foram plaqueadas em placas de tecidode 30 mm (placas de seis reservatórios), 1 dia antes da transfecção. Atransfecção transitória pela lipofectamina 2000 foi realizada como descrito(Invitrogen, Carlsbad, CA). Cada reservatório recebeu 990 ng de plasmídeo:320 ng de repórter ((UAS)5-tk-LUC (UAS = seqüência ativadora a montantee LUC = luciferase), 640 ng de pGL3 básico (vetor vazio) e 30 ng deplasmídeo de expressão de pSG5-GAL4-hPPARa, pSG5-GAL4-hPPARy,pSG5-GAL4-hPPARÔ ou pSG5- GAL4-hRXRa, que são construções deexpressão quiméricas contendo o domínio de ligação de ligando (LBD) dePPARa, PPARy, PPARÔ e RXRa humanos (h). Os LPGs, Wy 14,643,9cisRA ou BRL (10 μΜ) e DMSO (controle) foram adicionados aomeio 5 horas depois da transfecção. As células transfectadas forammantidas por 24 horas antes da Iise pelo tampão de Iise repórter. A ligação deLPGs ou ligandos ao LBD de PPAR ativa a ligação de GAL4 ao UAS, quepor sua vez estimula o promotor tk para direcionar a expressão da luciferase.A atividade da luciferase foi medida usando um luminômetro (luminômetroTD-20/20; Turner Designs, Sunnycvale, CA) e normalizada contra o teor deproteína.

Resultados:

Os resultados de acordo com a tabela 1, mostram que algunsdos novos compostos abrangidos pela invenção têm o potencial de seremmoduladores/ativadores de PPARa seletivos (Composto 4, 11 e 13). Osresultados também mostram que alguns dos compostos são panmoduladores/ativadores de PPAR além de serem um ligando de RXRa(Composto 25).

<table>table see original document page 69</column></row><table>

Tabela 1: Ativação de luciferase (vezes de ativação) como um resultado daligação de ligando de novos compostos na concentração de 10 μΜ, aodomínio de ligação de ligando de PPARa, γ e δ humanos além do RXRahumano.

Exemplo de testes 2: Inibição de NF-κΒ em linhagens de célula monocíticahumana.

Método

Substâncias

Os novos compostos e DHA foram solubilizados a 12,5 μΜem DMSO lavado com argônio e armazenados a -20° C. Dexametasona 10μΜ em DMSO foi usada como controle positivo.

Culturas de Célula

Células U937-3xkB-LUC, (Carlsen, Immun, 2002), foramcultivadas em meio RPMI1640 com L-glutamina (2 nM), penicilina (50U/ml), estreptomicina (50 mg/ml), higromicina (75 μ§/ιη1), 10 % de SoroBovino Fetal a 37° C e 5 % de CO2. Nas Células foram semeadas em placasde 24 reservatórios em que 1 % de Soro Bovino Fetal foi adicionado ao meio.A atividade de NF-κΒ foi induzida por lipopolissacarídeo (LPS) (1 μ§/ηύ) ouTNF-α humano (10 ng/ml). a viabilidade celular foi medida pelo tingimentocom azul de triptano.

Ensaio da atividade de luciferase

A atividade de luciferase foi medida pela formação de imagemcom um MS Imaging System da Xenogen Corp., USA. A luminescência foidetectada depois de 1 min. e 5 mins. depois da adição de 0,2 mg de d-luciferina por ml de meio de célula. O número de fótons em cada reservatóriopr. secundo foi calculado usando o Software Living Image (Xenogen Corp.,USA).

Resultados

Alguns dos compostos abrangidos pela invenção são inibidorespotentes do caminho do NF-κΒ (Composto 13 e 25). Estes dois compostostêm potência inibitória similar como a Dexametasona, ver a figura 1.

Claims

1. Composto lipídico, caracterizado pelo fato de que é dafórmula:<formula>formula see original document page 71</formula>em quen = 0 a 2;R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e podem ser selecionadosde um grupo de substituintes que consiste de um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila, a átomo de halogênio e um grupo alcóxi;X é COR3 ou CH2OR4, em queR3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, hidróxi,alcóxi, e amino, em que X compreende ainda derivados do ácido carboxílicoquando R3 é hidróxi; eR4 e selecionado do grupo que consiste de hidrogenio, alquila ou acila,Y e um alqueno de C9 a C21 com uma ou mais ligacoes duplascom a configuracao E ou Z ;ou qualquer complexo, solvato ou pro-drogafarmaceuticamente aceitavel do mesmo.

2. Composto lipidico, caracterizado pelo fato de que e da formula :<formula>formula see original document page 0</formula>

3. Composto lipídico de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que os ditos derivados carboxílicos estão na formade um fosfolipídeo, um mono-, di- ou triglicerídeo, um éster ou um ácidograxo livre.

4. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são os mesmosou diferentes e podem ser selecionados de um grupo de substituintes queconsiste de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C7, um grupoalcóxi C1-C7 e um átomo de halogênio.

5. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são os mesmosou diferentes e podem ser selecionados de um grupo de substituintes queconsiste de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C3, um grupoalcóxi C1-C3 e um átomo de halogênio.

6. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupoalcóxi C1-C7.

7. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo alcóxi C1-C3.

8. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo hidróxi.

9. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo alquilaC1C7.

10. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5 ou de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que R4 é um grupo alquila C1-C3.

11. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo acilaC1-C7.

12. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo acila CrC3.

13. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a ligação duplaentre os átomos de carbono 2 e 3 está na configuração E.

14. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende umaligação dupla de carbono-carbono na posição ω-3 de Y.

15. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a cadeia Y é nãosubstituída.

16. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são os mesmosou diferentes e são selecionados de um grupo metila, um grupo etila e umátomo de hidrogênio.

17. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são diferentes eum é um alcóxi CrC3 e o outro é um hidrogênio.

18. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a ligação dupla entre os átomos de carbono 2 e-3 está na configuração Z.

19. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o dito átomo dehalogênio é flúor.

20. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que Y é um alquenoC14-C19 com 2 a 6 ligações duplas.

21. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que Y é um alqueno Cu-Ci9 com 2 a 6 ligaçõesduplas interrompidas por metileno na configuração Z.

22. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 19, caracterizado pelo fato de que n=0, e Y é umalqueno de Cn a Ci9 tendo de 2 a 6 ligações duplas.

23. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 19, caracterizado pelo fato de que n=l, e Y é umalqueno de Cn a Cn tendo de 2 a 5 ligações duplas.

24. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 19, caracterizado pelo fato de que n=2, e Y é umalqueno de C9 a Cj6 tendo de 1 a 4 ligações duplas.

25. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 22, caracterizado pelo fato de que η = 0, representadopela seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 74</formula>em que a ligação dupla entre os átomos de carbono 2 e 3 estána configuração E.

26. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 21 e 23, caracterizado pelo fato de que η = 1,representado pela seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 74</formula>em que as ligações duplas entre os átomos de carbono 2 e 3, e-4 e 5 estão na configuração E.

27. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 21 e 24, caracterizado pelo fato de que η - 2,representado pela seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 74</formula>em que as ligações duplas entre os átomos de carbono 2 e 3, 4e 5, e 6 e 7 estão na configuração E.

28. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 75</formula>

29. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 75</formula>

30. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 28,caracterizado pelo fato de que é representado pela seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 75</formula>em quequando n=0, a ligação dupla entre os átomos de carbono 2 e 3está na configuração E;quando n=l, as ligações duplas entre os átomos de carbono 2 e-3, e 4 e 5 estão na configuração E; equando n=2, as ligações duplas entre os átomos de carbono 2 e-3, 4 e 5, e 6 e 7 estão na configuração E.

31. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de que:• n=l;• X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C2; e• Y é um alqueno Cn-Ci7 tendo 2 a 5 ligações duplas.

32. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 28 a 31, caracterizado pelo fato de que:• n=l;• X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi CrC2; e• Y é um alqueno Ci5-Cntendo 4 a 5 ligações duplas.

33. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 28 a 32, caracterizado pelo fato de que é selecionado dosseguintes compostos lipídicos de 12 a 15:<formula>formula see original document page 76</formula>

34. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte composto lipídico 13:<formula>formula see original document page 76</formula>

35. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que o composto lipídico 13 está na forma de umtriglicerídeo ou um fosfolipídeo.

36. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de que:• n=l;• X = CH2OR4, em que R4 é hidrogênio; e• Y é um alqueno Cn-Ci7 tendo 2 a 5 ligações duplas.

37. Composto lipídico de acordo com as reivindicações 28 ae 37, caracterizado pelo fato de que:• n=l;• X = CH2OR4, em que R4 é hidrogênio; e• Y é um alqueno Cn tendo 5 ligações duplas.

38. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 28 a 30 ou 36-37, caracterizado pelo fato de que é o seguintecomposto lipídico 16:<formula>formula see original document page 77</formula>

39. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são diferentes e um representa umátomo de hidrogênio e o outro é selecionado de um grupo de substituintesconsistindo de um grupo alquila, um átomo de halogênio e um grupo alcóxi.

40. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 39,caracterizado pelo fato de que:quando n=0, a ligação dupla entre os átomos de carbono 2 e 3está na configuração E;quando n=l, as ligações duplas entre os átomos de carbono 2 e-3, e 4 e 5 estão na configuração E; equando n=2, as ligações duplas entre os átomos de carbono 2 e-3, 4 e 5, e 6 e 7 estão na configuração E.

41. Composto lipídico de acordo com as reivindicações 39 ou-40, caracterizado pelo fato de que:• n=0;• X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C3;• Ri e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila C1-C3, um grupo alcóxi C1-C3 ou umátomo de halogênio; e• Y é um alqueno Ci3-Ci9 tendo de 2 a 6 ligações duplas.

42. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39 a 41, caracterizado pelo fato de que:• n=0;X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C3;• Ri e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila CrC2 ou um grupo alcóxi CrC2; e• Y é um alqueno Ci3-C,9 tendo de 2 a 6 ligações duplas.

43. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39 a 42, caracterizado pelo fato de que:• n=0;• X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C2; R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila CrC2 ou um grupo alcóxi CrC2; e• Y é um alqueno Cn-Ci9 tendo de 3 a 5 ligações duplas.

44. Composto lipídico de acordo com as reivindicações de 39 a-43, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes compostoslipídicos de 1 a 4 e 6 a 8, 26, 33 e 41 a 44:<formula>formula see original document page 79</formula>

45. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes compostoslipídicos 33 e 41 a 44:<formula>formula see original document page 79</formula>-44.<formula>formula see original document page 80</formula>

46. Composto lipídico de acordo com as reivindicações 39 ou-40, caracterizado pelo fato de que:• n=0;• X = CH2OR4, em que R4 é hidrogênio ou um grupo acila C1-C3;• R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila C1-C3, um grupo alcóxi CrC3, e umátomo de halogênio; e• Y é um alqueno Ci4-C20 tendo 2 a 6 ligações duplas.

47. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39 a 40 e 46, caracterizado pelo fato de que:• n=0;• X = CH2OR4, em que R4 é hidrogênio ou um grupo acila C1-C3;R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila C1-C2 ou um grupo alcóxi C1-C2; e• Y é um alqueno C14-C20 tendo 2 a 6 ligações duplas.

48. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39 a 40 e 46 a 47, caracterizado pelo fato de que:n=0;• X = CH2OR4, em que R4 é hidrogênio; e• R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila C1-C2 ou um grupo alcóxi CrC2;• Y é um alqueno C17-C19 tendo 3 a 5 ligações duplas.

49. Composto lipídico de acordo com as reivindicações 39 ou-40, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes compostoslipídicos 5, 9 e 27:<formula>formula see original document page 81</formula>

50. Composto lipídico de acordo com as reivindicações 39 ou-40, caracterizado pelo fato de que:• n=l;• X = COR3, em que R3 é grupo hidróxi ou um grupo alcóxiC1-C3;• R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila CrC3, e um átomo de halogênio; e• Y é um alqueno Cn-C17 tendo 2 a 5 ligações duplas.

51. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39-40 e 50, caracterizado pelo fato de que:• n=l;• X = COR3, em que R3 é grupo hidróxi ou um grupo alcóxiC1-C3;• R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila C1-C2; e• Y é um alqueno C11-C17 tendo 2 a 5 ligações duplas.

52. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39-40 e 50-51, caracterizado pelo fato de que:• X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C2; e• R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila C1-C2;• Y é um alqueno C15-C17 tendo 3 a 5 ligações duplas.

53. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 39 a 40, caracterizado pelo fato de que é selecionado dosseguintes compostos lipídicos 10 e 11, 17 e 18, 20 e 22:<formula>formula see original document page 82</formula>

54. Composto lipídico de acordo com as reivindicações 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que:• n=l;• X = CH2OR4, em que R4 é um átomo de hidrogênio ou umgrupo acila C1-C3;• R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila C1-C3 e um átomo de halogênio; e• Y é um alqueno C11-C17 tendo de 2 a 5 ligações duplas.

55. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39-40 e 54, caracterizado pelo fato de que:• X = CH2OR4, em que R4 é um átomo de hidrogênio ou umgrupo acila C1-C3;• R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila CrC2; e• Y é um alqueno Cn-Ci7 tendo de 2 a 5 ligações duplas.

56. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39-40 e 54-55, caracterizado pelo fato de que:• X = CH2OR4, em que R4 é hidrogênio;• Ri e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila CrC2; e• Y é um alqueno Ci5-Cntendo 3 a 5 ligações duplas.

57. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39-40 e 54-55, caracterizado pelo fato de que é selecionadodos seguintes compostos lipídicos 19, 21 e 23:

58. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 39 ou-40, caracterizado pelo fato de que:• n=2;• X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C3;• R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila C1-C3 e um átomo de halogênio; e• Y é um alqueno C9-C16 tendo de 1 a 4 ligações duplas.

59. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39-40 e 58, caracterizado pelo fato de que:• n=2;• X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C3;• R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila C1-C2; e• Y é um alqueno C9-Cj6 tendo de 1 a 4 ligações duplas.

60. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações 39-40 e 58-59, caracterizado pelo fato de que:• n=2;• X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C2;• R1 e R2 são diferentes e um representa um átomo dehidrogênio e o outro um grupo alquila CrC2; e• Y é um alqueno Ci5 tendo 4 ligações duplas interrompidascom metileno.

61. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 39-40 e 58-60, caracterizado pelo fato de que é selecionadodos seguintes compostos lipídicos 24 e 25:<formula>formula see original document page 84</formula>

62. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e sãoselecionados de um grupo de substituintes consistindo de um grupo alquila,um átomo de halogênio e um grupo alcóxi.

63. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 62,caracterizado pelo fato de que:quando n=0, a ligação dupla entre os átomos de carbono 2 e 3está na configuração E;quando n=l, as ligações duplas entre os átomos de carbono 2 e-3, e 4 e 5 estão na configuração E; equando n=2, as ligações duplas entre os átomos de carbono 2 e-3,4e5,e6e7 estão na configuração E.

64. Composto lipídico de acordo com as reivindicações 62 ou-63, caracterizado pelo fato de que:n=0;• X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi Ci-C3;• R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados deum grupo alquila CrC3, um grupo alcóxi CrC3 ou um átomo de halogênio; eY é um alqueno Ci3-Ci9 tendo de 2 a 6 ligações duplas.

65. Composto lipídico de acordo com as reivindicações 62 ou-63, caracterizado pelo fato de que:• n=0;• X = CH2OR4, em que R4 é hidrogênio ou um grupo acila C1-C3;• Ri e R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados deum grupo alquila CrC3, um grupo alcóxi CrC3, e um átomo de halogênio; e• Y é um alqueno Cu-C20 tendo 2 a 6 ligações duplas.

66. Composto lipídico de acordo com as reivindicações 62 ou-63, caracterizado pelo fato de que:• n=l;• X = COR3, em que R3 é grupo hidróxi ou um grupo alcóxi C1-C3;• R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados deum grupo alquila C1-C3, e um átomo de halogênio; e• Y é um alqueno C11-C17 tendo 2 a 6 ligações duplas.

67. Composto lipídico de acordo com as reivindicações 62 ou 63, caracterizado pelo fato de que:·η=1;• X = CH2OR4, em que R4 é um átomo de hidrogênio ou umgrupo acila C1-C3;• R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados deum grupo alquila C1-C3 e um átomo de halogênio; eY é um alqueno C1-Cl7 tendo de 2 a 6 ligações duplas.

68. Composto lipídico de acordo com a reivindicação 62 ou 63, caracterizado pelo fato de que:• n=2;• X = COR3, em que R3 é um grupo hidróxi ou um grupoalcóxi C1-C3;• R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e são selecionados deum grupo alquila C1-C3 e um átomo de halogênio; e• Y é um alqueno C9-C16 tendo de 1 a 4 ligações duplas.

69. Método para a produção de um composto lipídico,caracterizado pelo fato do dito composto lipídico ser de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 68.

70. Composto lipídico de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de que é para o uso como ummedicamento ou para propósitos de diagnóstico (PET).

71. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68.

72. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 71, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um carreador, excipienteou diluente ou qualquer combinação destes farmaceuticamente aceitáveis.

73. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações-71 ou 72, caracterizada pelo fato de que é formulada para a administraçãooral.

74. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações de 71 a 73, caracterizada pelo fato de que é formulada parafornecer uma dosagem diária de 5 mg a 10 g, mais preferido de 50 mg a 1 g emais preferido de 50 mg a 200 mg do dito composto.

75. Composição lipídica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto lipídico como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68.

76. Composição lipídica de acordo com a reivindicação 75,caracterizada pelo fato de que pelo menos 80 % em peso da composiçãolipídica, mais preferido pelo menos 90 % em peso e mais preferido pelo menos-95 % em peso da composição lipídica é compreendida do dito composto.

77. Composição lipídica de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 75 a 76, caracterizada pelo fato de que compreende aindaum antioxidante farmaceuticamente aceitável, em que o dito antioxidante épreferivelmente tocoferol.

78. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento relacionado com a ativação ou modulação de pelo menos umadas isoformas do receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR)humano a, γ ou δ.

79. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento relacionado com a ativação ou modulação de RXR.

80. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento relacionado com a inibição ou regulagem de NFkB .

81. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença ou condiçãoinflamatórias.

82. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento para a redução de insulina plasmática, glicose sangüínea e/outriglicerídeos séricos.

83. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de níveis de triglicerídeoelevados, níveis de colesterol LDL, e/ou níveis de colesterol VLDL.

84. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma condiçãohiperlipidêmica, em que a dita condição hiperlipidêmica pode ser ahipertrigliceridemia (HTG).

85. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento para o tratamento da resistência à insulina, hiperlipidemia e/ouobesidade ou uma condição de excesso de peso.

86. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento para o tratamento e/ou a prevenção da resistência periférica àinsulina e/ou uma condição diabética, por exemplo, diabete tipo 2.

87. Uso de um composto lipídico como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 68, caracterizado pelo fato de ser em umaformulação ou produto cosméticos.