JP2009530366A - 共役脂質誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は，一般式（Ｉ）：
【化１３４】

［式中，
Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
ＸはＣＯＲ_３またはＣＨ_２ＯＲ_４であり，ここで，
Ｒ_３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，
ここで，Ｒ_３がヒドロキシであるとき，Ｘはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
Ｒ_４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
Ｙは１またはそれ以上の二重結合をＥまたはＺコンフィギュレーションで有するＣ_９−Ｃ_２１アルケンである］
の脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグに関する。本発明はまた，そのような脂質化合物を含む医薬組成物，および医薬品としてまたは診断目的に使用するためのそのような脂質化合物に関する。

Description

本発明は，不飽和脂肪酸の新規なα，β−不飽和脂肪酸誘導体，そのような化合物を製造する方法，そのような化合物を含む医薬組成物および脂質組成物，およびそのような化合物および組成物を医薬品において使用することに関する。

食物のポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は，通常の健康状態および慢性病に影響を与える多様な生理学的プロセス，例えば血漿脂質レベルの調節，心臓血管および免疫機能，インスリンの作用，および神経の発達および視覚機能に対して影響を有する。ＰＵＦＡを摂取（通常はエステルの形で，例えばグリセリドまたはリン脂質中で）すると，これらは体内の事実上すべての細胞に分布して，膜組成および機能，エイコサノイド合成，細胞シグナリングおよび遺伝子発現の調節に影響を及ぼすこととなる。細胞特異的脂質代謝に加えて，異なる脂肪酸／脂質の異なる組織への分布の変動，ならびに脂肪酸により制御される転写因子の発現は，ＰＵＦＡ組成物の変化に対して細胞がどのように応答するかを決定するうえで重要な役割を果たしているようである（Ｂｅｎａｔｔｉ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．２００４，２３，２８１）。

ＰＵＦＡまたはそれらの代謝産物は，いくつかの核レセプターと相互作用することにより，遺伝子の転写を調節することが見いだされている。これらは，ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ），肝細胞核レセプター（ＨＮＦ−４），肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ），および９−シスレチノイン酸レセプター（レチノインＸレセプター，ＲＸＲ）である。ＰＵＦＡを用い処理はまた，核内の多くの転写因子，例えば，ＳＲＥＢＰ，ＮＦκＢ，ｃ／ＥＢＰβ，およびＨＩＦ−１γの量を調節することができる。これらの効果は，脂肪酸の転写因子への直接結合のためではなく，転写因子の核内含有量に影響を及ぼすメカニズムが関与している。

ＰＵＦＡによる遺伝子転写の制御は，細胞および組織代謝に対して著しい影響を与え，肥満，糖尿病，心臓血管疾患，免疫炎症疾患および癌等の疾病の発症および予防または軽減における栄養と遺伝子との相互作用の関与について，信頼しうる説明を提供する（Ｗａｈｌｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００３，３４９）。

ω−３ポリ不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が豊富な魚油は，部分的には，血中トリグリセリド濃度を低下させることにより心臓血管疾患のリスクを低下させることが示されている。この望ましい効果は，主として，ＰＥＢＰ−１の低下による脂質生成の阻害と肝臓におけるＰＰＡＲ−αの活性化による脂肪酸の酸化の促進との組み合わせの効果によるものである。

魚油中のω−３ポリ不飽和脂肪酸は，白血球蓄積および白血球媒介性組織傷害により特徴づけられるいくつかの慢性炎症性疾患，例えば，アテローム性動脈硬化症，ＩｇＡネフロパシー，炎症性腸疾患，関節リウマチ，乾癬等の予後を改善することが報告されている（Ｍｉｓｈｒａ，Ａ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，１６２１）。

ＤＨＡは，ほとんどの組織において最も大量に存在するω−３ＰＵＦＡであり，神経細胞膜に非常に豊富に存在しており，大脳皮質の灰白質および網膜の光受容細胞のリン脂質の約３０−４０％を構成する。ＤＨＡは，出生後の哺乳動物ＣＮＳにおいて高レベルで蓄積し，このことは，ＤＨＡはＣＮＳの成熟に関与していることを示す。いくつかの異なる種において，脳および網膜におけるＤＨＡのレベルの低下は，神経および視覚機能の機能障害と関連している。ＤＨＡの補充は，抑うつ，統合失調症，多動，多発性硬化症，アルツハイマー病，変性性網膜疾患，およびペルオキシソーム疾患の治療に有益であるかもしれない（Ｈｏｒｒｏｃｋｓ ａｎｄ Ｆａｒｏｏｑｕｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ，２００４，７０，３６１）。食物ＤＨＡはまた，アテローム性動脈硬化症，炎症および癌の治療において有益であるかもしれない（Ｈｏｒｒｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ １９９９，４０：２１１；Ｒｏｓｅ，ｅｔ ａｌ，１９９９，８３，２１７）。

ω−３ＰＵＦＡは多くの好ましい生物学的効果を有するが，その治療上の価値は限定されており，ω−３ＰＵＦＡが最も有望な治療分野は心臓血管分野におけるトリグリセリド低下剤としてのものであった。しかし，高用量のポリ不飽和脂肪酸は低リポタンパク血症を引き起こすのに必要である。この１つの理由は肝臓における酸化によるポリ不飽和脂肪酸の分解である。

核レセプター（ＮＲ）は，発生，代謝および生殖等の多様な生物学的プロセスを制御するリガンド活性化転写因子の大きくかつ高度に保存されたファミリーを構成する。これらのレセプターのリガンドは，アテローム性動脈硬化症，糖尿病，肥満，および炎症性疾患等の一般的な疾病の治療において用いることができるであろうと認識されている。したがって，ＮＲは重要な薬剤標的となり，新規なＮＲリガンドの同定には多大な興味がもたれている。多くの核レセプターの活性は，ホルモン，代謝産物，例えば脂肪酸，胆汁酸，オキシステロールおよび外因性物質（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ）および内因性物質（ｅｎｄｏｂｉｏｔｉｃｓ）等の小さな親油性のリガンドの結合により制御されている。核レセプターは，モノマー，ホモダイマー，またはＲＸＲヘテロダイマーとしてＤＮＡに結合することができる。３種類のヘテロダイマー複合体が存在する：非占有ヘテロダイマー，パートナーリガンドによってのみ活性化されることができ，ＲＸＲリガンド単独では活性化されない非許容性（ｎｏｎｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）ヘテロダイマー，およびＲＸＲまたはそのパートナーのレセプターのいずれかのリガンドにより活性化されることができ，両方のリガンドの存在下で相乗的に活性化される許容性（ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）ヘテロダイマー（Ａｒａｎｄａ ａｎｄ Ｐａｓｃｕａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００１，８１，１２６９）。多くの核レセプター（ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ），甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ），全トランスレチノイン酸レセプター（ＲＡＲ），ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ），肝臓−Ｘレセプター（ＬＸＲ）その他を含む）の偏性ヘテロダイマーパートナーとして，ＲＸＲは多数の核レセプター経路の優れた調整剤の役割を果たしている。

ＲＸＲヘテロダイマーのパートナーを制御するリガンドは，おおまかに２つのサブセットに分けることができる。一方のサブセットは高親和性の高特異性ステロイド／ホルモンリガンド（ＶＤＲおよびＴＲ）を含み，内分泌調節剤として作用する。もう一方のサブセットは，大量に存在する低親和性脂質リガンド（ＰＰＡＲ，ＬＸＲ）に結合し，部分的には脂質バイオセンサーとして作用するようである。ＲＸＲヘテロダイマーにより制御される遺伝子には，広範な種類の細胞プロセス，例えば，細胞サイクル制御および分化に関与するものが含まれる。これらはまた，脂質輸送，生合成，および代謝に関与する遺伝子を制御する（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２００３，４２０，１８５）。

ＲＸＲの同族リガンドは９−ｃｉｓ−レチノイン酸であり，これは非常に類似した親和性および効力をもってＲＡＲにも結合しトランス活性化する分子である。一方，ＲＡＲの同族リガンドであるａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸はＲＸＲレセプターには結合しない。
９−ｃｉｓ−レチノイン酸

ＲＸＲリガンドがインスリン抵抗性改善薬として機能することができ，ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスにおいて高血糖症，高インスリン血症および高トリグリセリド血症を低減させることができるという証拠がある（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８６，４０７）。また，ＲＸＲアゴニストをＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットに長期投与すると，食物の取り込みおよび体重増加が低下し，血漿インスリン濃度が低下し，一方正常血糖値は維持されることが公表されている（Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，２０００，９９７；Ｏｇｉｌｖｉｅ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００４，１４５，５６５）。

２０００年には，細胞系アッセイにおいて，マウス脳から単離されたＤＨＡがＲＸＲを選択的に活性化したことが発表された（Ｕｒｑｕｉｚａ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００，２９０，２１４０，ＷＯ０１／７３４３９）。この研究では，ＤＨＡはＲＡＲを活性化しなかった。それ以来，いくつかの不飽和脂肪酸，例えば，ＤＨＡ，アラキドン酸，およびオレイン酸が，ＲＸＲγのＬＢＤ（リガンド結合ドメイン）に特異的に結合してこれを活性化し，このことによりこのレセプターのインビボのリガンドとして作用する能力を有することが公表されている（Ｌｅｎｇｑｕｉｓｔ Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ３，２００４，６９２）。Ｆａｎらにより公表された研究においては，ＤＨＡは結腸細胞においてｎ−６ＰＵＦＡと関連するＲＸＲα活性化の特異的リガンドとして働くことが示されている（Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００３，２４，１５４１）。

ＲＸＲアゴニストは知られており，これらの化合物は種々の生物系において試験されているが，従来技術は改変したＰＵＦＡをＲＸＲの強力なリガンドとして使用することを記載していない。

転写因子ＮＦ−κＢはｒｅｌファミリーの誘導可能な真核生物転写因子である。これは，炎症性サイトカイン，接着分子，熱ショック蛋白質，シクロオキシゲナーゼ，リポオキシゲナーゼ，および酸化還元酵素の発現に関与する初期応答遺伝子の活性化を制御するストレスカスケードの主要な成分である。Ｚｈａｏ，Ｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ．，２００５，９０９）は，ヒト単球ＴＨＰ−１細胞におけるＰＵＦＡの抗炎症効果は，部分的には，ＰＰＡＲ−γ活性化によるＮＦ−κＢの活性化の阻害により媒介されていることを示唆する。他の研究者は，ＰＵＦＡの抗炎症効果はＮＦ−κＢ活性化のＰＰＡＲ−α依存性阻害により媒介されていることを示唆した。

天然のＮＲリガンドは結合特異性がないため全身的副作用および毒性を示し，このためＮＲに基づく薬剤のリードの探索においては，レセプター−選択的リガンドが最優先される。

９−ｃｉｓレチノイン酸は，ＲＸＲおよびＲＡＲの両方への結合を伴うメカニズムにより，広範な種類の生物学的機能を制御している。これらのレセプターは，多様な機能に関与している。これらの広範囲な生物学的効果のため，ＲＡＲ−またはＲＸＲ−選択的リガンドを探索するよう動機づけられてきた。非選択的レチノイドリガンドは，薬剤として用いたときに，催奇形性および皮膚粘膜毒性などの副作用を有しており，これは，特異的ＲＸＲアゴニストを用いると顕著に低下する。さらに，ＲＸＲ−選択的アゴニストにより腫瘍特異的アポトーシスが推進されうることが示されている。選択的ＲＸＲアゴニストは，代謝性疾患の治療の代替方法を提供するかもしれない。したがって，非選択的リガンドによる副作用を伴わずに上述の有益性を与えることができる，容易に入手可能なＲＸＲ選択的リガンドが求められている。

核レセプターの多くは種々の組織に異なるように分布しているため，標的レセプターに結合してこれを活性化するためには，インビボで特定の細胞を標的とすることができるリガンドを作成することが重要である。

発明の概要
本発明の１つの目的は，薬学的活性を有する脂質化合物を提供することである。この目的は，式（Ｉ）：
［式中，
Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
ＸはＣＯＲ_３またはＣＨ_２ＯＲ_４であり，ここで，
Ｒ_３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，
Ｒ_３がヒドロキシであるとき，Ｘはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
Ｒ_４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
Ｙは，１またはそれ以上の二重結合をＥ−またはＺ−コンフィギュレーションで有するＣ_９−Ｃ_２１アルケンである］
にしたがう脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグにより達成される。

特に，本発明は，式（ＩＩ）：
にしたがう，Ｅ−コンフィギュレーションを有する脂質化合物に関する。

Ｘが式ＣＯＲ_３で表され，Ｒ_３がヒドロキシである場合，本発明はまた，カルボン酸の誘導体に関する。例えば，そのようなカルボン酸誘導体は，リン脂質，またはモノ−，ジ−またはトリグリセリドからなる群より選択される。

本発明の脂質化合物においては，式（Ｉ）中のＲ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基，Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ基，およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される。

好ましくは，Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基，およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される。より好ましくは，Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，メチル基，エチル基，および水素原子から選択される。

Ｒ_１および／またはＲ_２がハロゲン原子であるとき，これは好ましくはフッ素原子である。本発明の脂質化合物において，Ｘは，式ＣＯＲ_３により表すことができる。このような場合，Ｒ_３は，Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ基であることができ，または特にＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ基であることができる。あるいは，Ｒ_３はヒドロキシ基である。

別の態様においては，Ｘは式ＣＨ_２ＯＲ_４により表される。そのような態様においては，Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_７−アルキル基であることができ，または特にＣ_１−Ｃ_３−アルキル基であることができる。あるいは，Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_７アシル基，特にＣ_１−Ｃ_３アシル基である。

本発明にしたがう脂質化合物においては，炭素原子２と３との間の二重結合は好ましくはＥ−コンフィギュレーションである。

Ｒ_１およびＲ_２が異なり，一方はＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり，他方は水素である本発明の態様においては，炭素原子２と３との間の二重結合はＺ−コンフィギュレーションであることができる。

一般式（Ｉ）において特定されるように，Ｙは，１またはそれ以上の二重結合をＥまたはＺコンフィギュレーションで有するＣ_９−Ｃ_２１アルケンであることができる。特に，Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１４−Ｃ_１９アルケンである。ある態様においては，Ｙは，２−６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１４−Ｃ_１９アルケンである。あるいは，Ｙは未置換である。本発明の好ましい態様においては，脂質化合物は，Ｙのω−３位に炭素−炭素二重結合を含む。

本発明の脂質化合物は，式（Ｉ）または（ＩＩ）の括弧の整数ｎにより表される共役系の数にしたがって分類することができる。特定されるように，ｎは０と２の間であることができる。

ｎ＝０であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＩＩ）：
に関連する。

さらに，式（ＩＩＩ）により表される本発明の脂質化合物は，以下の好ましい群に副分類することができる：

ＩＩＩａ：Ｘ＝ＣＯＲ _３
Ｘ＝ＣＯＲ_３，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシ基であり；
Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１３−Ｃ_１９アルケンである。

ＩＩＩｂ：Ｘ＝ＣＯＲ _３ ，Ｒ _１ ≠Ｒ _２
Ｘ＝ＣＯＲ_３，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり；
Ｒ_１およびＲ_２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ_１−Ｃ_２アルキル基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基を表し；および
Ｙは，３−５個の二重結合を有するＣ_１７−Ｃ_１９アルケンである。

式（ＩＩＩ），およびサブグループＩＩＩａまたはＩＩＩｂの好ましい化合物は以下の脂質化合物１−４，６−８，および２６：
である。

ＩＩＩｃ：Ｘ＝ＣＨ _２ ＯＲ _４
Ｘ＝ＣＨ_２ＯＲ_４，ここで，Ｒ_４は水素またはＣ_１−Ｃ_３アシル基であり；
Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは，２−６個の二重結合を有するＣ_１３−Ｃ_１９アルケンである。

ＩＩＩｄ：Ｘ＝ＣＨ _２ ＯＲ _４ ，Ｒ _１ ≠Ｒ _２
Ｘ＝ＣＨ_２ＯＲ_４，ここで，Ｒ_４は水素であり；および
Ｒ_１およびＲ_２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ_１−Ｃ_２アルキル基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基を表し；
Ｙは，３−５個の二重結合を有するＣ_１７−Ｃ_１９アルケンである。

式（ＩＩＩ），およびサブグループＩＩＩｃおよびＩＩＩｄの好ましい化合物は，以下の脂質化合物５，９，および２７：
である。

ｎ＝１であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＶ）：
に関する。

さらに，式（ＩＶ）により表される本発明の脂質化合物は，以下の好ましい群に副分類することができる：

ＩＶａ：Ｘ＝ＣＯＲ _３
Ｘ＝ＣＯＲ_３，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシ基であり；
Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１１−Ｃ_１７アルケンである。

ＩＶｂ：Ｘ＝ＣＯＲ _３ ，Ｒ _１ ≠Ｒ _２
Ｘ＝ＣＯＲ_３，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり；および
Ｒ_１およびＲ_２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ_１−Ｃ_２アルキル基を表し；
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ_１５−Ｃ_１７アルケンである。

式（ＩＶ），およびサブグループＩＶａおよびＩＶｂの好ましい化合物は，以下の脂質化合物１０−１１，１７−１８，２０，および２２：
である。

ＩＶｃ：Ｘ＝ＣＯＲ _３ ，Ｒ _１ ＝Ｒ _２
Ｘ＝ＣＯＲ_３，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり；
Ｒ_１およびＲ_２は水素であり；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１１−Ｃ_１７アルケンである。

ＩＶｄ：Ｘ＝ＣＯＲ _３ ，Ｒ _１ ＝Ｒ _２
Ｘ＝ＣＯＲ_３，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり；
Ｒ_１およびＲ_２は水素であり；および
Ｙは４−５個の二重結合を有するＣ_１５−Ｃ_１７アルケンである。

式（ＩＶ），およびサブグループＩＶｃおよびＩＶｄの好ましい化合物は以下の脂質化合物１２−１５：
である。

ＩＶｅ：Ｘ＝ＣＨ _２ ＯＲ _４
Ｘ＝ＣＨ_２ＯＲ_４，ここで，Ｒ_４は水素原子またはＣ_１−Ｃ_３アシル基であり；
Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１１−Ｃ_１７アルケンである。

ＩＶｆ：Ｘ＝ＣＨ _２ ＯＲ _４ ，Ｒ _１ ≠Ｒ _２
Ｘ＝ＣＨ_２ＯＲ_４，ここで，Ｒ_４は水素であり；
Ｒ_１およびＲ_２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ_１−Ｃ_２アルキル基を表し；および
Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ_１５−Ｃ_１７アルケンである。

式（ＩＶ），およびサブグループＩＶｅおよびＩＶｆの好ましい化合物は，以下の脂質化合物１９，２１，および２３：
である。

ＩＶｇ：Ｘ＝ＣＨ _２ ＯＲ _４ ，Ｒ _１ ＝Ｒ _２
Ｘ＝ＣＨ_２ＯＲ_４，ここで，Ｒ_４は水素であり；
Ｒ_１およびＲ_２は同じであって，水素原子を表し；および
Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１１−Ｃ_１７アルケンである。

ＩＶｈ：Ｘ＝ＣＨ _２ ＯＲ _４ ，Ｒ _１ ＝Ｒ _２
Ｘ＝ＣＨ_２ＯＲ_４，ここで，Ｒ_４は水素であり；
Ｒ_１およびＲ_２は同じであって水素原子を表し；および
Ｙは５個の二重結合を有するＣ_１７アルケンである。

式（ＩＶ），およびサブグループＩＶｇおよびＩＶｈの好ましい化合物は，以下の脂質化合物１６である：

ｎ＝２であるとき，本発明の脂質化合物は式（Ｖ）：
に関連する。

さらに，式（Ｖ）により表される本発明の脂質化合物は，以下の好ましい群に副分類することができる：

Ｖａ：Ｘ＝ＣＯＲ _３
Ｘ＝ＣＯＲ_３，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシ基であり；
Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
Ｙは，１−４個の二重結合を有するＣ_９−Ｃ_１６アルケンである。

Ｖｂ：Ｘ＝ＣＯＲ _３ ，Ｒ _１ ≠Ｒ _２
Ｘ＝ＣＯＲ_３，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり；
Ｒ_１およびＲ_２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ_１−Ｃ_２アルキル基を表し；および
Ｙは４個の二重結合を有するＣ_１５アルケンである。

式（Ｖ），およびサブグループＶａおよびＶｂの好ましい化合物は，以下の脂質化合物２４および２５：
である。

本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう本発明の脂質化合物を製造する方法に関する。

さらに，本発明は，医薬品として，または診断目的で，例えばポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に用いるための，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物に関する。

本発明はまた，一般式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は，薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤，またはこれらの任意の組み合わせを含むことができ，経口投与用に適宜製剤される。式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の適当な１日投与量は，５ｍｇ−１０ｇの前記脂質化合物；５０ｍｇ−１ｇの前記脂質化合物，または５０ｍｇ−２００ｍｇの前記脂質化合物である。

本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を含む脂質組成物に関する。適切には，脂質組成物の少なくとも８０重量％，または少なくとも９０重量％，または少なくとも９５重量％は前記脂質化合物から構成される。脂質組成物はさらに薬学的に許容しうる抗酸化剤，例えばトコフェロールを含んでいてもよい。

さらに，本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，下記のための医薬品の製造における使用に関する：
ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γおよび／またはδの少なくとも１つの活性化または調節；
ＲＸＲの活性化または調節；
ＮＦ−κＢの阻害または制御；
炎症性疾患または状態の治療および／または予防；
血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドの低下；
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療；
脂質異常症状態，例えば高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）の予防および／または治療；
肥満または体重超過状態の治療および／または予防；
末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の治療および／または予防；
体重の減少および／または体重増加の予防；
脂肪肝疾患，例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療および／または予防；
インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態の治療；および
２型糖尿病の治療および／または予防。

本発明はまた，上述の状態の治療および／または予防のための式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物に関する。

さらに，本発明は，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を投与することを含む，上述の状態の治療および／または予防の方法に関する。

発明の詳細な説明
驚くべきことに，一般式（Ｉ）−（Ｖ）で表される新規ポリ不飽和誘導体がＰＰＡＲファミリーの核レセプターに対してＤＨＡおよびＥＰＡと比較してより高い親和性を有することが見いだされた。誘導体は，ＤＨＡより強力なＲＸＲアゴニストを提供する。

ＲＸＲ／ＰＰＡＲは両方のリガンドの存在下で相乗的に活性化される許容的（ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）ヘテロダイマーである。本発明の新規化合物はＰＰＡＲｓおよびＲＸＲの両方のリガンドであるため，二重作用性アゴニストとして作用することができる。異なるＰＵＦＡは異なる組織において異なるように蓄積するため，これらの改変型ＰＵＦＡは核レセプターの組織特異的リガンドである可能性がある。

本発明の誘導体は，ＰＰＡＲレセプターおよびＲＸＲに対するより優れたリガンドであることに加えて，αまたはβ位における置換基のため，天然のＰＵＦＡほど容易にはα−およびβ−酸化経路により分解されない。

新規化合物は，治療において，単独でまたは他の高親和性ＰＰＡＲリガンドと組み合わせて使用することができる。この場合，ＰＵＦＡ誘導体はＲＸＲリガンドとして作用して，遺伝子転写に及ぼすＰＰＡＲリガンドの効果を相乗的に増強する。

さらに，レチノイド：レチノールおよびレチナールの機能に適合した新規化合物が提供される。これらの化合物はインビボで酸化経路により活性化されるプロドラッグである。

命名法および術語
本発明の脂質化合物は，式（Ｉ）−（Ｖ）においてＸで表される官能基から数えて炭素２および／または３において置換されている。そのような置換は，“アルファ置換”または“ベータ置換”と称することができる。本発明の脂質化合物においては，炭素２と３との間に二重結合が存在し，好ましくはこれはＥ−コンフィギュレーションである。

本明細書において用いる場合，“ω−３位”との用語は，最初の二重結合が炭素鎖の末端ＣＨ_３（ω）から３番目の炭素−炭素結合に存在することを意味する。

化学においては，炭素原子の番号付けはα末端からである。脂肪酸は，カルボキシル基（ＣＯＯＨ）を一方の末端（α）に有し，（通常は）メチル基を他方の（ω）末端に有する直鎖状の炭化水素である。

本明細書において用いる場合，“メチレン中断二重結合”との表現は，脂質化合物の炭素鎖の２つの別々の二重結合の間にメチレン基が存在する場合に関連する。本発明にしたがう化合物においては，前記アルキル基は，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，およびｎ−ヘキシルからなる群より選択されることができ；前記ハロゲン原子はフッ素であることができ；前記アルコキシ基は，メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ＯＣＨ_２ＣＦ_３，およびＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３からなる群より選択される。

本明細書においては，前記アシル基は，式：
［式中，ＡはＣ_１−Ｃ_７アルキルである］
の化合物である。

本発明の基本的概念は，式（Ｉ）：
［式中，
Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
ＸはＣＯＲ_３またはＣＨ_２ＯＲ_４であり，ここで，
Ｒ_３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，Ｒ_３がヒドロキシであるときＸはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
Ｒ_４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
Ｙは，１またはそれ以上の二重結合をＥまたはＺコンフィギュレーションで有するＣ_９−Ｃ_２１アルケンである］
の脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグである。

好ましくは，本発明の脂質化合物はＥ−異性体であり，式（ＩＩ）：
により表される。

ｎ＝０であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＩＩ）：
により表される。

ｎ＝１であるとき，本発明の脂質化合物は式（ＩＶ）：
により表される。

ｎ＝２であるとき，本発明の脂質化合物は式（Ｖ）：
により表される。

上述の化合物は，ＸがＣＯＲ_３またはＣＨ_２ＯＲ_４であるか，置換基Ｒ_１およびＲ_２が何であるか，およびＲ_１およびＲ_２が異なるかまたは同一であるか，ならびにＹ鎖の二重結合の長さおよび数に基づいて，副分類することができる。特に好ましい化合物は，上述の化合物（１）−（２７）である。

本発明にしたがう好ましい脂質化合物はまた，以下のカテゴリーＡ−１，Ａ−２，Ｂ−１およびＢ−２に分類することができる。

カテゴリーＡ Ｚ−および／またはＥ−異性体
一般式（Ｉ）
一般式（Ｉ）により記述される化合物のＺ−およびＥ−異性体は，種々の分離技術により混合物から分離することができる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）は慣用の分離技術である。上述の一般式により記述される化合物のＺ−およびＥ−異性体は，フラッシュクロマトグラフィーにより，カルボン酸エステルの形で，他方をカルボン酸としてまたはアルコールとして，分離することができる。カルボン酸は，一級アルコールおよび酸性触媒（Ｈ_２ＳＯ_４，ＨＣｌ，ＢＦ_３）を使用して再びエステル化することができる。アルコールを酸化してカルボン酸を得ることができる。

カテゴリーＡ−１，Ｚ−および／またはＥ−異性体，ｎ＝０，Ｘ＝ＣＯＲ _３
このカテゴリー中のすべての例，（３０），（３２）および（３３）について：
ｎ＝０
Ｘ＝エチルカルボキシレート
エチル（２Ｚ／Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（３０）
エチル（２Ｚ／Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（３２）
エチル（２Ｚ，，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（３３）

カテゴリーＡ−２，Ｚ−および／またはＥ−異性体，ｎ＝０，Ｘ＝ＣＨ _２ ＯＲ _４
このカテゴリー中のすべての例，（２９），（３１）および（３４）について：
ｎ＝０
Ｒ_４＝Ｈ
（ａｌｌ−Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（３１）
（ａｌｌ−Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２９）
（ａｌｌ−Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（３４）

カテゴリーＡ−１，ｎ＝１，Ｘ＝ＣＯＲ _３ およびＸ＝ＣＨ _２ ＯＲ _４
このカテゴリー中のすべての例，（３５），（３６），（３７），（３８），（３９）および（４０）について：
ｎ＝１
エチル（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（３５）
（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（３６）
エチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（３７）
（２Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（３８）
（２Ｚ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（３９）
エチル（２Ｚ／２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（４０）

カテゴリーＢ：Ｅ−異性体
一般式（ＩＩ），式中，好ましくはＹは，Ｅ−またはＺ−コンフィギュレーションの１またはそれ以上の二重結合を有するＣ_９−Ｃ_２１アルケンであり，Ｘは，ヒドロキシメチル（−ＣＨ_２ＯＨ），カルボアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｈ），またはカルボン酸またはそれらの誘導体，カルボキシレート，無水カルボン酸またはカルボキサミドである。Ｒ_１およびＲ_２は，同一であっても異なっていてもよく，それぞれ，水素原子，フッ素原子，アルコキシ基，またはアルキル基を表す。

カテゴリーＢ−１；Ｅ−異性体，ｎ＝０−２およびＸ＝ＣＯＲ _３

カテゴリーＢ−２；Ｅ−異性体，ｎ＝０−２およびＸ＝ＣＨ _２ ＯＲ _４

カテゴリーＢ−１；ｎ＝０，Ｘ＝ＣＯＲ _３ およびＲ _３ ＝ＯＣＨ _２ ＣＨ _３
このカテゴリー中のすべての例，（１），（３），（６）および（８）について：
ｎ＝０
Ｘ＝エチルカルボキシレート
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（１）
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３）
エチル（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（６）
エチル（２Ｅ，５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（８）

カテゴリーＢ−１；ｎ＝０，Ｘ＝ＣＯＲ _３ およびＲ _３ ＝ＯＨ
このカテゴリー中のすべての例，（２），（４），（７）および（２６）について：
ｎ＝０
Ｒ_３＝ヒドロキシ（ＯＨ）
（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２）
（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（４）
（２Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン酸（７）
（２Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２６）

カテゴリーＢ−２，ｎ＝０，Ｘ＝ＣＨ _２ ＯＲ _４ およびＲ _４ ＝Ｈ
このカテゴリー中のすべての例；（５），（９）および（２７）について：
ｎ＝０
置換基はアルキルまたはエトキシである。
（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（５）
（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（９）
２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２７）

カテゴリーＢ−１，Ｅ−異性体，ｎ＝１
式（ＩＶ）
ｎ＝１

カテゴリーＢ−１，ｎ＝１およびＸ＝ＣＯＲ _３ およびＲ _３ ＝ＯＣＨ _２ ＣＨ _３
このカテゴリー中のすべての例，（１０），（１２），（１４），（１７）および（２２）について：
ｎ＝１
Ｘ＝ＣＯＲ_３
Ｒ_３＝ＯＣＨ_２ＣＨ_３
エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１０）
エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，６，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１２）
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４）
エチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２２）

カテゴリーＢ−１，Ｅ−異性体，ｎ＝１およびＸ＝ＣＯＲ _３ およびＲ _３ ＝ＯＨ
このカテゴリー中のすべての例，（１１），（１３），（１５），（１８）および（２０）について：
ｎ＝１
Ｘ＝ＣＯＯＨ
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１１）
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１３）
（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン酸（１５）
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１８）
（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン酸（２０）

カテゴリーＢ−２，Ｅ−異性体，ｎ＝１，Ｘ＝ＣＨ _２ ＯＲ _４ およびＲ _４ ＝Ｈ
このカテゴリー中のすべての例，（１６），（１９），（２１）および（２３）について：
ｎ＝１
Ｘ＝ＣＨ_２ＯＲ_４
Ｒ_４＝水素（Ｈ）
（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（１６）
（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（１９）
（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（２１）
（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（２３）

カテゴリーＢ，トランス異性体，ｎ＝２
式（Ｖ）
ｎ＝２

カテゴリーＢ−１，ｎ＝２，Ｘ＝ＣＯＲ _３ およびＲ _３ ＝ＯＣＨ _２ ＣＨ _３
このカテゴリー中の例（２４）について；
ｎ＝２
Ｘ＝ＣＯＲ_３
Ｒ_３＝ＯＣＨ_２ＣＨ_３
エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２４）

カテゴリーＢ−１，ｎ＝２，Ｘ＝ＣＯＲ _３ およびＲ _３ ＝ＯＨ
このカテゴリー中の例（２５）について；
ｎ＝２
Ｘ＝ＣＯＲ_３
Ｒ_３＝ヒドロキシル（ＯＨ）
エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２５）

本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）の脂質化合物の任意の可能な薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグを包含することが理解されるべきである。

“プロドラッグ”とは，それ自体薬理学的活性を有していても有していなくてもよいが，投与することができ（例えば経口的にまたは非経口的に），その後体内で生物学的活性化（例えば代謝）が生じて，薬学的に活性な本発明の薬剤を形成する物質である。

Ｘがカルボン酸である場合，本発明はカルボン酸の誘導体も含む。例えば，そのようなカルボン酸誘導体は，リン脂質，またはモノ−，ジ−またはトリ−グリセリドからなる群より選択することができる。

さらに，カルボン酸の塩も本発明に含まれる。カルボキシ基の適当な薬学的に許容しうる塩としては，金属塩，例えば，アルミニウム，アルカリ金属塩，例えばリチウム，ナトリウムまたはカリウム，アルカリ土類金属塩，例えば，カルシウムまたはマグネシウム，およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩が挙げられる。

"薬学的に活性な量"は，所望の薬学的効果および／または治療効果につながる量，すなわち，その意図される目的を達成するのに有効な脂質化合物の量に関連する。個々の患者の必要性は様々でありうるが，有効量の脂質化合物の最適な範囲の決定は当業者の能力の範囲内である。一般に，本発明の化合物および／または組成物を用いて病気を治療するための投与計画は，種々の因子，例えば，患者のタイプ，年齢，体重，性別，食事，および医学的状態にしたがって選択される。

“医薬品”とは，医療目的に使用するのに適した任意の形態，例えば，医薬品，医薬製剤または製品，飼料，食料品または食品添加物の形の，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を意味する。

“治療”は，ヒトまたは非ヒト哺乳動物に有益でありうるすべての治療用途を含む。ヒトおよび脊椎動物の治療は本発明の範囲内である。治療は，現存する状態に対するものであってもよく，予防的なものであってもよい。

式（Ｉ）−（Ｖ）の脂質化合物は，それ自体で使用することができるが，一般には式（Ｉ）−（Ｖ）の化合物（活性成分）が薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤（これらの組み合わせを含む）と一緒になっている医薬組成物の形で投与される。

治療用に許容しうる担体，賦形剤および希釈剤は薬剤の技術分野ではよく知られており，意図される投与の経路および標準的な医薬実務に応じて選択することができる。例としては，結合剤，潤滑剤，懸濁剤，コーティング剤，可溶化剤，保存剤，湿潤剤，乳化剤，甘味料，着色料，香味料，臭気物質，緩衝液，懸濁剤，安定化剤，および／または塩が挙げられる。

本発明にしたがう医薬組成物は，好ましくは，ヒトまたは動物に経口投与するよう製剤する。医薬組成物はまた，活性成分が有効に吸収され利用されることができる他の任意の経路で，例えば，静脈内，皮下，筋肉内，鼻腔内，直腸内，膣内または局所に投与するよう製剤してもよい。

本発明の特定の態様においては，医薬組成物は，カプセルの形状であり，これは，粉体またはサシェ剤を生成するマイクロカプセルであってもよい。カプセルは香味付けしてもよい。この態様はまた，カプセルとカプセルに封入された本発明の組成物との両方が香味付けされているカプセルを含む。カプセルに香味付けすることにより，これはユーザにとってより魅力的となる。上述の治療用途のためには，投与量は，もちろん，用いる化合物，投与のモード，所望の治療および示される疾患により様々である。

医薬組成物は，例えば，５ｍｇから１０ｇ；５０ｍｇから１ｇ；または５０ｍｇから２００ｇの脂質化合物の１日投与量を与えるように製剤することができる。１日投与量とは，２４時間あたりの投与量を意味する。

投与量は，もちろん，用いる化合物，投与のモード，望まれる治療および示される疾患により様々であろう。典型的には，個々の被験者に最も適した実際の投与量は医師により決定されるであろう。任意の特定の患者についての特定の投与量のレベルおよび投与の頻度は様々であり，種々の因子，例えば，用いる特定の化合物の活性，その化合物の代謝安定性および作用の長さ，年齢，体重，一般的健康状態，性別，食餌，投与のモードおよび時間，排出速度，薬剤の組み合わせ，特定の状態の重篤度，および個々の進行中の治療によって異なるであろう。本発明の脂質化合物および／または医薬組成物は，１日に１−１０回，例えば，１日に１回または２回の投与計画にしたがって投与することができる。ヒト患者に対する経口および非経口投与のためには，薬剤の１日投与量のレベルは１回投与でもよく分割投与でもよい。

本発明の別の観点は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかの脂質化合物を含む脂質組成物に関連する。脂質組成物は，８０−１００重量％の範囲で式（Ｉ）−（Ｖ）の脂質化合物を含むことができ，ここで，すべての重量％は脂質組成物の総重量に基づく。脂質組成物は，例えば，少なくとも８０重量％，少なくとも９０重量％，または少なくとも９５重量％の式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかの脂質化合物を含む。

本発明の特定の態様においては，脂質組成物は，医薬組成物，栄養補助組成物または食品組成物である。

脂質組成物はさらに，有効量の薬学的に許容しうる抗酸化剤，例えば，トコフェロールまたはトコフェロールの混合物を，脂質組成物の総重量に対して４ｍｇ／ｇまでの量で，例えば，０．０５−０．４ｍｇ／ｇのトコフェロールを含んでいてもよい。

本発明にしたがう脂質化合物および組成物は，広範な種類の疾病および状態を治療するのに有用であり，これは以下により詳細に説明する。

適切には，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物は，核レセプターＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター）アイソフォームαおよび／またはγおよび／またはδ，ならびにＲＸＲを活性化することができる。

さらに，本発明にしたがう脂質化合物は，ＮＦκＢ（核因子カッパＢ）活性を制御または阻害することができる。

ＮＦκＢを阻害および／または制御するのに特に好ましい化合物は，式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物，すなわち，ｎ＝１またはｎ＝２により表される脂質化合物である。好ましくは，Ｒ_１は水素原子を表す。

本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品の製造における使用も提供する。

炎症性疾患または状態の治療および／または予防に特に好ましい化合物は，式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物，すなわち，ｎ＝１またはｎ＝２で表される脂質化合物である。好ましくは，Ｒ_１は水素原子を表す。

さらに別の観点においては，本発明は，血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させるための医薬品の製造における，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の使用に関する。

別の観点においては，本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇，脂質異常症，例えば，高トリグリセリド血症（ＨＴＧ），肥満または体重超過状態，体重増加，脂肪酸肝臓疾患，特に非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ），インスリン抵抗性，脂質異常症，末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病性状態，特に２型糖尿病の予防および／または治療用の医薬品の製造における使用に関する。

本発明はまた，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物の，上述の状態の治療および／または予防における使用に関する。

さらに，本発明は，上述の状態を治療および／または予防する方法に関し，この方法は，治療を必要とする哺乳動物に，薬学的に活性な量の式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を投与することを含む。

さらに，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物は，アテローム性動脈硬化症，炎症および癌および乾癬，慢性関節リウマチ等の慢性炎症性疾患，および脳疾患（ＭＳ，アルツハイマー）から選択される疾病の治療に用いることができる。

医薬用途に加えて，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物は，栄養補助食品として使用することができる。したがって，さらに別の観点においては，本発明は，式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかにしたがう脂質化合物を含む食品，食品添加物，食品サプリメントまたは栄養食品製剤を提供する。

式（Ｉ）−（Ｖ）のいずれかの脂質化合物を含む化粧品処方または製品は本発明の別の観点を形成する。

さらに別の観点においては，本発明は，放射性標識した式（１）にしたがう化合物の類似体を提供する。このような放射性標識類似体は，診断方法，例えば，ＰＥＴイメージングにおいて用いるのに特に有用である。

本発明の脂質化合物の製造の間に形成される中間体の多くは，それ自体新規であり，有用な化合物であり，これらは本発明のさらに別の観点を形成する。そのような中間体の特定の例は，下記の反応スキームに見いだすことができる。

以下に非限定的実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１−一般的合成
一般式（Ｉ）の脂質化合物は，Ｗｉｔｔｉｇタイプの反応等のカルボニルオレフィン化反応，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応またはＪｕｌｉａ反応の組み合わせにより製造することができる。より詳細には以下のようにして行う。Ｒ_１およびＲ_２が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造する。

アルデヒド（ｉ）をホスホリルで安定化したカルボアニオン［（ＲＯ）_２Ｐ（Ｏ）Ｃ⁻ＨＣＯ_２Ｒ］（ｉｉ）と反応させることにより，主として（Ｅ）−α，β−不飽和エステル（ｉｉｉ）が主要生成物として得られる。ホスホリルで安定化したカルボアニオンは，トリエチルホスホノアセテートまたはトリメチルホスホノアセテートを，ＤＭＥ（ジメトキシエタン），テトラヒドロフラン，ベンゼン，トルエン等の溶媒中で，塩基，例えば，水素化ナトリウム等のアルキル金属水素化物，ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド，ブチルリチウム等の有機金属化合物，リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド，または他の塩基で処理することにより生成することができる。反応は，−７８℃から室温の反応温度で行うことができる。エステル（ｉｉｉ）は，エタノールまたはメタノール等の溶媒中で，水中の水酸化リチウム／ナトリウム／カリウム等の塩基を加えて，１０−９０℃の温度で加水分解して，カルボン酸の形にすることができる。所望の場合には，次にこれをエステル化またはアミド化することができる。エステル（ｉｉｉ）を還元して，アルコールまたはアルデヒドとすることができる。

Ｒ_１がアルキル基，フッ素またはアルコキシ基であり，Ｒ_２が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造する。

このプロセスは工程１と類似するが，ただし，ホスホネートは２位において，アルキル基，フッ素またはアルコキシ基で置換されている。

Ｒ_２がアルキル基であり，Ｒ_１が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造することができる。
方法１：Horner-Wadsworth-Emmons 反応
方法２：Peterson 反応:

工程３は工程１および２と類似するが，ただし，反応温度は０から８０℃に上昇させなければならない。

工程４においては，α−トリメチルシリルアセテートのエノレートを用いてケトン（ｖｉ）からα，β−不飽和エステル（ｖｉｉ）を合成する。

Ｒ_２がアルキル基であり，Ｒ_１が水素であり，Ｘがカルボキシレートである一般式（Ｉ）の脂質化合物はまた，以下の方法により製造することができる。

不飽和アルデヒド，Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｈは，天然に生ずる不飽和脂肪酸；アルファリノレイン酸，オレイン酸，共役リノレイン酸，リノレイン酸，エイコサペンタエン酸等のカルボン酸エステルから，直接，ジイソブチル水素化アルミニウムを用いて−７８℃で還元することにより，または還元してアルコールとし，次に酸化してアルデヒドとする２工程法により，製造することができる。アルデヒドは，Ｈｏｌｍｅｉｄｅら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２０００，２２７１）により記載されているように，ポリ不飽和脂肪酸ＥＰＡおよびＤＨＡを分解することによっても製造することができる。この場合，精製したＥＰＡまたはＤＨＡから出発してもよいが，ＥＰＡおよびＤＨＡを混合物中に含む魚油から出発することも可能である。これは，ヨードラクトン化反応において，ＤＨＡはＥＰＡより速く反応して，ヨードδ−ラクトンを形成するためである（Ｃｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８３，３５８１，Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，４３９９），Ｋｕｋｌｅｖ ｅｔ ａｌ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，２４０１）。アルデヒドはまた，本発明の範囲内であるα，β−不飽和エステルから，ジイソブチル水素化アルミニウムを用いて−７８℃で還元することにより，または還元してアルコールとし，次に酸化してアルデヒドとする２工程法によっても製造することができる。

ケトンは，天然に生ずる不飽和酸から，ジエチルエーテル等の溶媒中で２当量のアルキルリチウムを用いて−７８℃で反応させることにより製造することができる。これらはまた，上述したもの等のδアルデヒドから，ジエチル（２−オキソ−プロピル）ホスホネート等のβ−ケトホスホネートのアニオンとの反応により製造してもよい。

Ｘがカルボン酸であり，リン脂質の形である一般式（Ｉ）の脂質化合物は，以下の方法により製造することができる。

ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＧＰＣ）を活性化脂肪酸，例えば，脂肪酸イミダゾリドでアシル化することは，ホスファチジルコリン合成の標準的な方法である。これは通常，ＤＭＳＯアニオンの存在下で，ＤＭＳＯを溶媒として用いて実施する（Ｈｅｒｍｅｔｔｅｒ；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓｏｆｌｉｐｉｄｓ，１９８１，２８，１１１）。また，カドミウム（ＩＩ）付加物としてのＳｎ−グリセロ−３−ホスホコリンをＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン］の存在下でイミダゾリド活性化脂肪酸と反応させて，それぞれの脂肪酸のホスファチジルコリンを製造してもよい（国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００２５８２）。酵素的ホスファチジル基転移は，ホスファチジルコリンをホスファチジルエタノールアミンに変換することにより行うことができる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，１０４８７）。

リン脂質を含有するポリ不飽和脂肪酸は，種々の方法により，主として，上述のようにリン脂質を化学合成することにより，リン脂質の酵素的エステル化およびエステル交換またはリン脂質の酵素的ホスファチジル基交換により製造することができる（Ｈｏｓｏｋａｗａ，Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１２８７，Ｌｉｌｊａ−Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｉｓ，１９９４，１９５）。そのような酵素的応用のためには，本発明の好ましい態様は，一般式Ｉ（式中，Ｒ_１およびＲ_２は水素である）にしたがう脂質化合物である。

Ｘがカルボン酸であり，トリリセリドの形である一般式（Ｉ）の脂質化合物は，下記の方法により製造することができる。過剰の新規脂肪酸をジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を用いてグリセロールとカップリングさせることができる。

Ｘがカルボン酸であり，ジグリセリドの形である一般式（Ｉ）の脂質化合物は，脂肪酸（２当量）を１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でグリセロール（１当量）と反応させることにより製造することができる。

Ｘがカルボン酸であり，モノグリセリドの形の一般式（Ｉ）の脂質化合物は次の方法により製造することができる。１，２−Ｏ−イソプロピリデン−ｓｎ−グリセロールをクロロホルム中でＤＣＣおよびＤＭＡＰを用いて脂肪酸でアシル化してモノジエノイルグリセロールを得る。イソプロピリデン基の脱保護は，保護されたグリセロールを酸性（ＨＣｌ，酢酸等）で処理することにより行うことができる（Ｏ’Ｂｒｉａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，５９１４）。

２位に脂肪酸を有するモノグリセリドを製造する慣用の合成法がいくつかある。１つの方法は，脂肪酸を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドエン酸塩（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でグリシドールでエステル化することを利用して，グリシジル誘導体を得ることを含む。グリシジル誘導体を無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）で処理した後にエステル交換することにより，モノグリセリドを得る（Ｐａｒｋｋａｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，２４３７）。

脂肪酸誘導体のモノ−，ジ−およびトリ−グリセリドを製造するさらに別の慣用法は国際出願ＰＣＴ／ＦＲ０２／０２８３１に記載されている。

また，脂肪酸のモノ−，ジ−，トリ−グリセリドへの変換のために，酵素プロセス（リパーゼ反応）を用いることも可能である。真菌Ｍｕｃｏｒｍｉｅｈｅｉからの１，３−位置特異的リパーゼを用いて，ポリ不飽和脂肪酸およびグリセロールからトリグリセリドまたはジグリセリドを製造することができる。別のリパーゼである，Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａからの非位置特異的酵母リパーゼは，ポリ不飽和脂肪酸からトリグリセリドを生成するのに非常に有効である（Ｈａｒａｌｄｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０００，３）。この酵素的用途のためには，本発明の好ましい態様は，Ｒ_１およびＲ_２が水素である，一般式Ｉにしたがう脂質化合物である。

本発明にしたがう脂質化合物の合成／製造
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが，これは本発明を限定するものと解釈してはならない。

さらに，下記の実施例においては，構造はＮＭＲにより確認した。ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ_３でＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ２００またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ３００装置を用いて記録した。Ｊ値はＨｚで表される。質量分析はＬＣ／ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズを用い，Ｇ１９５６Ａ質量分析機（エレクトロスプレイ，３０００Ｖ）で記録した。不活性雰囲気下で進行するすべての反応は窒素雰囲気下で行った。

略号
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ｔ 三重項
ｓ 一重項
ｄ 二重項
ｑ 四重項
ｍ 多重項
ｂｓ ブロードな一重項

実施例１−エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（１）
トリエチル２−ホスホノプロピオナート（４１４μｌ，１．９ｍｍｏｌ）を，乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８１ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。室温で３０分後，混合物を０℃に冷却し，ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−イコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエナール（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）の混合物で抽出した。合わせた有機相をブライン，水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，シリカゲル（９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル１（５５０ｍｇ，８５％），（２Ｅ：２Ｚ＝７：１（ＧＣ））を得た。
δ_Ｈ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ_３），１．２５（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ１，ＣＨ_３，３Ｈ），１．９−２．２（ｍ，６Ｈ），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ７．５，Ｊ１，１Ｈ）

実施例２−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（２）
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９，ヘキサエノアート（１）を加水分解し，シリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーにより立体異性体を分離した。
化合物２：Ｅ−異性体；δ_Ｈ（３００ＭＨｚ）：０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ_３），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ１，ＣＨ_３，３Ｈ），１．９−２．２（ｍ，６Ｈ），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ７．５，Ｊ１，１Ｈ）；δ_ｃ（７５ＭＨｚ）１１．９３，１４．２３，２０．５１，２５．５０，２５．６０，２６．８２，２８．２９，２８．３９，１２６．９７，１２７．２６，１２７．８３，１２８．０４，１２８．０６，１２８．２０，１２８．２７，１２８．５１，１２９．２９，１３１．９７，１４４．８７，１７３．８０；
化合物２８：Ｚ−異性体：δ_Ｈ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ_３），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒｄ，Ｊ１．４，３Ｈ，ＣＨ_３），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ，），２．５３（ｍ，２Ｈ，），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），６．０８（ｔｄ，Ｊ７．４，Ｊ１．４，１Ｈ）；δ_ｃ（７５ＭＨｚ）１４．２５，２０．４８，２０．５４，２５．５３，２５．６２，２６．９２，２９．３５，２９．４５，１２６．８３，１２７．０２，１２７．８９，１２８．０１，１２８．１４，１２８．１７，１２８．２０，１２８．３８，１２８．５４，１２９．６９，１３２．０２，１４６．４５，１７３．２１

実施例３−エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３）の製造
トリエチルホスホノアセテート（２８８μｌ，１．４ｍｍｏｌ）を，室温で乾燥ベンゼン（８ｍｌ）中の水素化ナトリウム（５８ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。３０分後，ベンゼン（４ｍｌ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−ヘンイコサ−６，９，１２，１５，１８−ペンタエン−２−オン（４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。水を加え，混合物をヘキサンで抽出した。抽出物を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル３（２７０ｍｇ，５３％）を油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９４（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，８Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），５．３０−５．３７（ｍ，１０Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．１８，１４．２５，１８．６１，２０．４８，２５．４６，２５．５６，２５．５９，２６．６３，２７．２６，２８．０６．４０．３３，５９．３３，１２６．９３，１２７．７８，１２８．００（２つのシグナル），１２８．１６，１２８．１７，１２８．４２，１２８．４７（２つのシグナル），１２９．２９，１３１．９２，１５９．６４，１６６．６８；

実施例４−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸（４）の製造
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３）をメタノール（９ｍｌ）に溶解し，水（３ｍｌ）中のＬｉＯＨ（２２０ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加え，混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し，希塩酸を加えてｐＨ２とした。ジエチルエーテルで抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ_４），溶媒を減圧下で蒸発させて，酸４を得た。この酸をシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ）０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ_３），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ１．３，３Ｈ，ＣＨ_３），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１０Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）；δ_ｃ（７５ＭＨｚ）１４．２４，１９．０４，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２５．６２，２５．６４，２６．６７，２７．２８，４０．６７，１１５．２４，１２６．９９，１２７．８４，１２８．０５，１２８．１１，１２８．１９，１２８．２２，１２８．５３，１２８．５７，１２９．２３，１３２．００，１６３．０５，１７２．３１

実施例５−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（５）
エチル（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（２Ｅ：２Ｚ＝９：１），（０．４０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し，乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０４５ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液に滴加した。混合物を不活性雰囲気下で０℃で３０分間，次に周囲温度で１８時間撹拌した。１０％ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし，混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して，０．１６ｇ（４５％）の３−メチル−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オールを無色油状物として得た。

化合物３，Ｅ−異性体：^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，８Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ６．８，２Ｈ），５．２７−５．４２（ｍ，１１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２１，１６．１２，２０．５０，２５．４８（２つのシグナル），２５．５８（３つのシグナル），２６．７９，２７．５９，３９．０４，５９．２８，１２３．４２，１２６．９６，１２７．８３，１２７．９４，１２７．９８，１２８．０８，１２８．１６，１２８，３７，１２８．５０，１３０，２３，１３１．９８；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋
化合物２９，Ｚ−異性体：
さらに溶出して，０．０１ｇ（２８％）の（ａｌｌ−Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２９）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，８Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．４１（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例６−エチル（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（６）
トリエチルホスホノプロピオナート（３８６μｌ，１．８ｍｍｏｌ）を，乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（７２ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。３０分後，（ａｌｌ−Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエナール（３００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌの水性溶液を加え，混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル６（１８０ｍｇ，４５％）を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ）０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ_３），１．２−１．５（ｍ，１３Ｈ），１．８０（ｓ，ＣＨ_３，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，），２．７８（ｔ，Ｊ５．８，４Ｈ），４，１６（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ，ＣＨ_２），５．２−５．４（ｍ，６Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ７．５，Ｊ１．３，１Ｈ，）；δ_ｃ（７５ＭＨｚ）１２．３１，１４，２５，２０，５３，２５，５１，２５．６０，２７．２０，２８，５６，２８．６６，２９．１７８，２９．３４，２９．６０，６０．３３，１２７．１０，１２７．７０，１２８．２６，１３０．２７，１３１．９４，１４２．３７，１６８．３０

実施例７−（２Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン酸（７）
エチル（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（６）（１６０ｍｇ，０，４６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し，水（３ｍｌ）中のＬｉＯＨ（１９３ｍｇ，４，６ｍｍｏｌ）を加え，混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し，希塩酸を加えてｐＨ２とした。ジエチルエーテルで抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ_４），溶媒を減圧下で蒸発させて，酸７を得た。酸をシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ）０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ_３），１．２−１．５（ｍ，１０Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．０−２．２（ｍ，６Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ５．８，４Ｈ），５．２−５．４（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ７．５，Ｊ１．３，１Ｈ）；δ_ｃ（７５ＭＨｚ）１１．９３，１４．２５，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２７．１９，２８．４０，２８．８７，２９．１６，２９．３１，２９．５８，１２６．９４，１２７．１０，１２７．７１，１２８．２４，１２８．２５，１３０．２５，１３１．９３，１４５．４１，１７３．７６

実施例８−エチル（２Ｚ／Ｅ，１１Ｅ，１４Ｅ，１７Ｅ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（３０）
ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％，０．０８０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し，トリエチル２−ホスホノブチラート（０．４７ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を滴加し，０℃で２０分間撹拌した。この混合物に，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（ａｌｌＺ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエナール（ＰＲＢ−７３，０．３５ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え，得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希釈し，水（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，０．４７ｇ（９９％）の表題化合物３０（２Ｅ：２Ｚ＝１：１混合物）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
Ｅ−異性体：δ０．９１−１．０４（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．４１（ｍ，１３Ｈ），２．０１−２．２６（ｍ，８Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），５．２８−５．４１（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ７．５３，１Ｈ）
Ｚ−異性体：δ０．９１−１．０４（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．４１（ｍ，１３Ｈ），２．０１−２．２６（ｍ，８Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），５．２８−５．４１（ｍ，６Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ７．３９，１Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
Ｚ−およびＥ−異性体：δ１３．６５，１３．９４，１４．２６（２つのシグナル），２０．０１，２０．５４，２５．５１，２５．６０，２７．２３（２つのシグナル），２７．５４，２８．３３，２８．８７，２９．１８，２９．２３，２９．３０，２９．３８，２９．５１，２９．６３，５９．６３，６０．２２，１２７．１０，１２７．６５，１２７．７０，１２８．２５（２つのシグナル），１３０．２７，１３０．３３，１３１．９３，１３３．６３，１３３．９３，１４０．３０，１４２．０１，１６８．３５（２つのシグナル）
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３８３．８［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例９−（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（９）
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０２７ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃に冷却し，エチル（２Ｅ／Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエノアート（３０）（２Ｅ：２Ｚ＝１：１），（０．２３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で３０分間，次に周囲温度で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加え，混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ８：１）により精製して，０．０５０ｇ（２３％）の（２Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（９）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８２−１．０４（２ｘｔ，６Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．９９−２．１７（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．４４（ｍ，７Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１２．８７，１４．２４，２０．５２，２５．４９，２５．５８，２７．１９，２７．４８，２７．７８，２９．２２（２つのシグナル），２９．３９，２９．６１，３０．０８，６０．３０，１２７．０９，１２７．５９，１２７．６４，１２８．２３（２つのシグナル）１３０．２９，１３１．９１，１３９．８４；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３４１．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

さらに溶出（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ６：１）して，０．０２０ｇ（１８％）の（ａｌｌ−Ｚ）２−エチル−エイコサ−２，１１，１４，１７−テトラエン−１−オール（３１）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８２−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，７Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３４１．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１０−エチル（２Ｅ，５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（８）
トリエチル２−ホスホノプロピオナート（３６６μｌ，１．７ｍｍｏｌ）を，０℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（７０ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，１．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。０℃で５０分後，混合物を−２５℃に冷却し，ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−オクタデカ−３，６，９，１２，１５−ペンタエナール（４００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２５℃で５０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相をヘキサンで抽出した。合わせた有機相をブライン，水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）フラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル８を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ_３），１．２６（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ１．３，３Ｈ，ＣＨ_３），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ６．９，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２−５．５（ｍ，１１Ｈ）；δ_ｃ（７５ＭＨｚ）１２．３６，１４．２２，２０．５２，２５．５０，２５．５９，２５．６１，２５．６８，２６．９５，６０．４２，１２５．８６，１２６．９５，１２７．７２，１２７．７８，１２７．９２，１２８．０９，１２８．３０，１２８．４１，１２８．５６，１２９．４８，１３１．９９，１３９．６９，１６８．０３；

実施例１１−エチル（２Ｅ／Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３２）
ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％，０．２８ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し，０℃にした。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリエチル−２−エトキシ−２−ホスホノアセテート（３．７９ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し，得られた淡黄色溶液を０℃で２０分間撹拌した。次に乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のオクタデカ−２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ−ペンタエナール（１．３５ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を加え，混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し，ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，１．３６ｇ（７２％）の表題化合物３２の２Ｅ−および２Ｚ−異性体の１：１混合物を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．５０（２ｘｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．６０−３．９０（２ｘｑ，２Ｈ），４．１０−４．３０（２ｘｑ，２Ｈ）５．２１−５．４５（ｍ，１０．５Ｈ），６．２３（ｔ，０．５Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４２３．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１２−エチル（２Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３３）
５０ｍｇの表題化合物の異性体の１：１混合物をそのまま，触媒量のチオフェノール（１滴）の存在下で不活性雰囲気下で１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し，フラッシュクロマトグラフィーにより精製して，２０ｍｇ（４０％）の純粋なエチル（２Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアートを淡黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５０，３Ｈ），１．２３−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｑ，Ｊ７．６０，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ７．０５，２Ｈ），４．１５−４．２６（ｑ，Ｊ７．１１，２Ｈ）５．２１−５．４５（ｍ，１１Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ７．６０，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４２３．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１３−２−エトキシ−ドコサ−２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸（２６）
エタノール（８ｍＬ）中のエチル（２Ｅ／Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３２）（Ｅ：Ｚ＝１：１，０．４０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の混合物に，不活性雰囲気下で水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２０（０．３３ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた不透明な混合物を３０分間７０℃にし，次に周囲温度で１８時間撹拌した。１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加え，混合物をヘプタン（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１，次に４：１）により精製した。これにより，０．１８ｇ（４８％）の表題化合物２６を無色油状物として得た（２Ｅ：２Ｚ＝１：３）。
Ｚ−異性体：δ０．９１−０．９９（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ７．０，３Ｈ），１．４８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．４，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ７．５，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ７．０，２Ｈ），５．２５−５．４０（ｍ，１０Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ７．６，１Ｈ），１０．７４（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）
Ｅ−異性体：δ０．８６（ｔ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ７．０，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ７．６，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ６．９，２Ｈ），５．２０−５．４０（ｍ，１１Ｈ），１０．７４（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），（マイナー異性体）；
Ｅ−およびＺ−異性体：^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２３，１５．３３，２０．５３，２５．５２（２つのシグナル），２５．６１（３つのシグナル），２６．９４，２８．４５，２８．５５，３０．０５，３０．３４，６８．３０，９８．０１，１２６．９９，１２７．８５，１２８．０５，１２８．０７（２つのシグナル），１２８．１８，１２８．２２，１２８．２５，１２８．４６，１２８．５３，１２９．３３，１３１．７２，１３２．００，１７４．９０，（両方の異性体）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３７１．２［Ｍ−Ｈ］⁻

実施例１４−（２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（２７）および（ａｌｌ−Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（３４）：
ＬＡＨ（０．０２１ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁し，不活性雰囲気下で０℃に保持した。この懸濁液に，乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル−（２Ｅ／Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（３２）（１：１，０．２０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で１０分間，次に周囲温度で５０分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加え，混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）により精製して，０．０３３ｇ（１８％）の２−エトキシ−ドコサ−２Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン−１−オール（２７）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６２ＨＺ，２Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．３８（ｍ，１０Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２４，１４．５６，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２５．７４，２６．６２，３０．９１，５９．４３，６２．２０，９９．４２，１２６．９９，１２７．８６，１２７．９８，１２８．０５，１２８．１１，１２８．２０，１２８．３９，１２８．５４，１２９．８５，１３２．０１，１５３．４８（２つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３８１．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋
０．１１ｇ（６１％）の（ａｌｌ−Ｚ）２−エトキシ−ドコサ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン−１−オール（３４）も無色油状物として単離した。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，８Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．４５（ｍ，１０Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２４，１５．５３，２０．５２，２４．４５，２５．５１，２５．６０，２６．９４，２９．６１，６２．４５，６４．７７，１１２．６３，１２６．９９，１２７．８６，１２７．９２，１２８．１２，１２８．１８，１２８．４５，１２８．５３，１２９．９９，１３１．９９，１５２．８７（３つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３８１．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１５−エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，６，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１２）
水（２８６μｌ）中の炭酸カリウム（３９５ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を，（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエナール（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスホノアセテート（３４４ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に室温で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し，水を加え，相を分離した。水性相をヘキサンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，シリカゲル（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，エステル（１８０ｍｇ，３９％）を得，アルデヒドを回収した（８０ｍｇ）。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ_３），１．２６（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ１５．４，１Ｈ），６．１−６．２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ１５．４，Ｊ９．９，１Ｈ）；δ_ｃ（７５ＭＨｚ）１４．２３，１４．２８，２０．５３，２５．５１，２５．６０，２５．６５，２６．４１，３２．８８，６０．１４，１１９．５６，１２６．９７，１２７．８１，１２８．０２，１２８．２０，１２８．５３，１２８．６４，１２８．７５，１３２．００，１４３．４５，１４４．７７，１６７．１８；

実施例１６−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１３）
エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−イコサ−２，４，６，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（３４０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１３ｍｌ）に溶解し，水（５ｍｌ）中のＬｉＯＨ（８７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え，混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し，ｐＨをＨＣｌでｐＨ２−３に調節した。溶液を酢酸エチル／ヘキサンで抽出し，乾燥し（ＭｇＳＯ_４），溶媒を減圧下で蒸発させて，酸１３を得た。酸をシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ_３），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１−２．３（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ１５．３，１Ｈ），６．１−６．２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ１５．４，Ｊ１０．１，１Ｈ）；δ_ｃ（７５ＭＨｚ）１４．２５，２０．５５，２５．５４，２５．６３，２５．６７，２６．３３，３２．９６，１１８．４９，１２６．９９，１２７．８２，１２８．００，１２８．２６，１２８．５８，１２８．６４，１２８．８８，１３２．０５，１４５．０５，１４７．２６，１７２．０８

実施例１７−エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ−１６Ｚ−１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４）
工程１：
エチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−メタンスルファニル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（２．００ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解し，不活性雰囲気下で−２０℃に冷却した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ，１．０１ｇ，４．９７ｍｏｌ）の溶液をこの混合物に５分間かけて滴加し，得られた混合物を−２０℃で１時間撹拌した。冷却混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）で２回洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡＣ４：１，次に１：１，次にヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して，０．７３ｇ（３５％）のエチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−メタンスルフィニル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアートを無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８６（ｍ，１２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），５．２７−５．４９（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４４１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程２
エチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−メタンスルフィニル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（ＰＲＢ−６６，０．６８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（４０ｍＬ）に溶解し，ＣａＣＯ_３（０．１６ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０５℃で不活性雰囲気下で３時間撹拌し，冷却し，ヘプタン（５０ｍＬ）で希釈し，１ＭＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９７：３）により精製して，０．３８ｇ（６６％）の表題化合物１４を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３．）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５１，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ７．１３，３Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．３５，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，８Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ７．２５，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ７．１３，２Ｈ），５．２８−５．４４（ｍ，１０Ｈ），５．７０−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ１５．２２，１Ｈ），６．１２（ｄｔ，Ｊ１１．５３，０．７１，１Ｈ），７．５３−７．６７（ｄｄｄ，Ｊ１５．２４，Ｊ１１．６１，Ｊ１．０２，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２０，１４．２４，２０．４９，２５．４８，２５．５７，２５．５９，２５．６２，２６．５０，６０．２３，１２１．８０，１２６．４５，１２６．５８，１２６．９６，１２７．６８，１２７．７９，１２７．９２，１２８．２６，１２８．４３，１２８．５０，１２９．４０，１３１．９４，１３８．５３，１３８．８６，１６７．０１；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３７７．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例１８−（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン酸（１５）
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４），（０．２６ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し，水（２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．２５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。混合物を周囲温度で不活性雰囲気下で１７時間撹拌し，水（２０ｍＬ）を加え，１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加えた。この混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出し，有機層を乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ２：１，次に１：１）により精製して，０．０５０ｇ（２１％）の表題化合物１５を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３．）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５４，３Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．５１，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，９Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），５．３１−５．４３（ｍ，１０Ｈ），５．８４−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ１５．１７，１Ｈ），６．１６（ｄｔ，Ｊ１１．３６，０．７０，１Ｈ），７．６３−７．７７（ｄｄｄ，Ｊ１５．２１，１１．６６，０．９０，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３２５．１［Ｍ−Ｈ］⁻

実施例−１９−（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（１６）
エチル（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（１４）（０．１２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し，乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０１３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌し，飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）を加え，セライトの短いパッドを通して濾過した。セライトを水（１０ｍＬ）およびヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し，合わせた水性層をヘプタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ７：１）により精製した。これにより，０．０７０ｇ（６６％）の表題化合物１６を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５２，３Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ７．３４，２Ｈ），２．７６−２．９１（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ５．６７，２Ｈ），５．２８−５．４６（ｍ，１１Ｈ），５．７８−５．８７（ｄｔ，Ｊ１５．１２，５．８０，１Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ１０．８１，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ１５．１２，１１．０５，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２６，２０．５５，２２．６８，２５．５３，２５．６５，２６．０８，３１．８７，６３．４９，１２６．３７，１２７．００，１２７．６０，１２７．８６，１２７．９１，１２８．０２（２つのシグナル），１２８．３０（２つのシグナル），１２８．５９，１３０．４０，１３２．０５，１３２．３２（１つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３３５．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例２０−エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１０）
トリエチル２−ホスホノプロピオナート（４５８μｌ，２．１３ｍｍｏｌ）を，０℃で乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８８ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散液，２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。０℃で５０分後，混合物を−４０℃に冷却し，ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエナール（５００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｆｏｒａｔ−４０℃から−２０℃で６０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブライン，水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させて，エステル１０を得た。

実施例２１−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１１）
メタノール中のエチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−メチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート（１０）の溶液に，ＫＯＨ（８当量）の水性溶液を加え，混合物を６０−７０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し，水を加え，混合物を酸性にした。次に混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲル（８：２ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，酸１１を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ）：０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ_３），１．９１（ｄ，Ｊ０．７５，３Ｈ，ＣＨ_３），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），６．１１（ｄｔ，Ｊ１５．０，Ｊ６．５，１Ｈ，），６．３７（ｄｄ，Ｊ１５．０，Ｊ１１．３，１Ｈ），７．２６（ｂｒｄ，Ｊ１１．３，１Ｈ）；δ_ｃ（７５ＭＨｚ）１２．１６，１４．２４，２０．５３，２５．５２，２５．６１，２５．６７，２６．５７，３３．２４，１２４．４４，１２６．３４，１２６．９７，１２７．８２，１２８．０４，１２８．２１，１２８．５４，１２８．７０，１２８．７４，１３２．０１，１４０．７９，１４３．４７，１７４．２８

実施例２２−エチル（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエノアート１７
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（ミネラルオイル中６０％，０．１１ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃とし，トリエチル２−ホスホノブチラート（０．６６ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，６，９，１２，１５−ペンタエナール（０．４８ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え，０℃でさらに３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し，水（３０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，０．３９ｇ（５９％）のエステル１７（２Ｅ：２Ｚ＝９：１）を無色油状物として得た。生成した混合物を２回目に精製した。今回はフラッシュ装置を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９９：１）により行った。これにより，０．０９５ｇ（１４％）の純粋なエチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５３，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ７．４４，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ７．１２，３Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ７．４４，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ７．１１，２Ｈ），５．２２−５．４４（ｍ，８Ｈ），５．９８−６．１２（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．４１（ｄｄ，Ｊ１１．２０，Ｊ１１．２０，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ１１．１７，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２２，１４．３０，２０．２４，２０．５４，２５．５２，２５．６１，２５．６７，２６．６５，３３．１８，６０．３０，１２６．０５，１２６．９８，１２７．８４，１２８．０９，１２８．１７，１２８．５４，１２８．６４，１２８．８２，１３１．８６，１３２．０１，１３７．９３，１４２．１４，１７３．０５，（１つのシグナルが隠れている）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３７９．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

少量（２０ｍｇ，３％）のエチル（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（３５）も無色油状物として単離した。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５２，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ７．３６，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ７．１４，３Ｈ），１．９５−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｑ，Ｊ７．３６，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ７．１４，２Ｈ），５．２２−５．４４（ｍ，８Ｈ），５．７７−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．３４（ｄｄ，Ｊ０．８２，１１．０９，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｄｄ，Ｊ１１．１０，１１．０８，１Ｈ）

実施例２３−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン酸（１８）
エチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）（０．０４０ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解し，水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０３８ｇ，０．８９８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を周囲温度で１５時間，次に７０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し，１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加え，水（２ｍＬ）で希釈した。混合物をヘプタン（１０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物を乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９５：５，次に４：１）により精製して，０．０２８ｇ（７６％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９０−１．０７（２ｘｔ，６Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．５０（ｑ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，６Ｈ），５．２７−５．４４（ｍ，８Ｈ），６．０５−６．２０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３２７．２［Ｍ−Ｈ］⁻

実施例２４−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−イコサ−２，４，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（１９）
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬＡＨ（０．００７ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃に冷却した。この懸濁液に，エチル−（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサノアート（１７）（Ｅ：Ｚ＝９：１，０．０６０ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌し，次に周囲温度で１７時間撹拌し，飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物をヘプタン（１０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した。（Ｎａ_２ＳＯ_４）。

フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ６：１）により精製して，０．０３０ｇ（５７％）の（２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（１９）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，６Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，６Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），５．２７−５．４１（ｍ，８Ｈ），５．６１−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ１０．９，１Ｈ），６．２０−６．３４（ｄｄ，Ｊ１０．９，１４．９，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１３．４６，１４．２４，２０．５３，２１．５２，２５．５１，２５．５９，２５．６７，２７．１１，３２．８９，６６．６３，１２４．９１，１２５．９５，１２７．００，１２７．９０，１２８．０７，１２８．２５（２つのシグナル），１２８．５１，１２９．２８，１３２．０１，１３４．３３，１４１．０７；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３３７．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

少量の（２Ｚ，４Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−２−エチル−エイコサ−２，４，８，１１，１４，１７−ヘキサエン−１−オール（３６，０．００４ｇ，７％）も無色油状物として単離した。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２４（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．４５（ｍ，８Ｈ），５．５９−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ１０．９，１Ｈ），６．２９−６．４２（ｄｄ，Ｊ１０．９，１６．８，１Ｈ）

実施例２５−エチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（３７）
トリエチル−３−メチル−４−ホスホノ−２−ブテノアート（０．３２ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）および乾燥ＤＭＰＵ（３ｍＬ）に溶解し，不活性雰囲気下で０℃にした。ｎ−ＢｕＬｉ（０．６８ｍｌ，１．０９ｍｍｏｌ）を滴加し，混合物を０℃で２０分間撹拌し，次に−７８℃にした。混合物を−７８℃で５分間撹拌し，乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（ａｌｌ−Ｚ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエナール（０．２２ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を滴加し，混合物を８０分間かけてゆっくり−１０℃にした。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え，混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４），フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製した。これにより，０．３１ｇ（９５％）の表題化合物のＥ−およびＺ−異性体の１：１混合物を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，６Ｈ），１．２０−１．５０（ｍ，２６Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．３５（ｍ，１２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，８Ｈ），４．１３（ｑ，４Ｈ），５．２５−５．４０（ｍ，１２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．０４−６．１６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３９５．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例２６−（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン酸（２０）
エチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（３７）（２Ｅ：２Ｚ＝１：１，０．３０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し，水（２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．２７ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で不活性雰囲気下で２時間撹拌し，冷却し，１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加えた。混合物をヘプタン（３０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して，０．０９０ｇ（３２％）の表題化合物を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），５．２７−５．４２（ｍ，６Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．１１−６．２１（ｄｔ，Ｊ１５．８，Ｊ７．０，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ１５．８，１Ｈ），１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．２５，２０．５３，２１．３３，２５．５１，２５．６０，２７．２１，２９．０６，２９．２０，２９．２６，２９．３６，２９．６１，３３．４１，１１５．０１，１２７．１１，１２７．５９，１２７．６６，１２８．２４，１２８．２６，１３０．３２，１３１．９２，１４０．３１，１５３．８９，１７１．８１；
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，３６７．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例２７−（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン酸（２１）
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０１１ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃とし，乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエノアート（２Ｅ：２Ｚ＝１：１，０．１０ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０セ氏で１時間，次に周囲温度で３０分間撹拌し，次に１０％ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えた。ｓ混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）により精製して，０．０３０ｇ（３４％）の（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（２１）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ６．９３，２Ｈ），５．２６−５．４１（ｍ，６Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ６．９，１Ｈ），５．６０−５．７５（ｄｔ，Ｊ１５．６，６．９，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ１５．６，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１２．５９，１４．２６，２０．５４，２５．５１，２５．６１，２７．２２，２９．１８，２９．２３，２９．３８，２９．４８，２９．６２，３２．８３，５９．３５，１２７．１１，１２７．６６（２つのシグナル），１２８．２６（２つのシグナル），１３０．３４，１３０．６６，１３１．９４，１３３．８８，１３６．６２；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５３．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

（２Ｚ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ペンタエン−１−オール（３８）を無色油状物として単離した（０．０４ｇ，４５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．９６（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ７．１９，２Ｈ），５．２６−５．４９（ｍ，７Ｈ），５．６８−５．８３（ｄｔ，Ｊ１５．５０，６．９５，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ１５．５，１Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１４．０７，２０．５９，２２．６８，２５．５１，２５．６０，２７．２２，２９．０１，２９．２２，２９．３９，２９．６３，３１．８７，３３．２４，５８．３８，１２６．０６，１２６．２１，１２７．１１，１２７．６７，１２８．２５（２つのシグナル），１３０．３２，１３１．９３，１３３．１６，１３５．７６；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３５３．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例２８−エチル（２Ｚ／２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２２）
工程１：
ジイソプロピルアミン（０．８４ｍＬ，５．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し，不活性雰囲気下で０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，３．５８ｍＬ，５．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し，次に−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル（ａｌｌＺ）−２−エチル−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（２．００ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間かけて滴加し，得られた暗緑色溶液を−７８℃で１０分間撹拌し，次に乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ_２（１．９８ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に混合物を８０分間かけて周囲温度とし，飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（４０ｍＬ）とヘプタン（４０ｍＬ）との間に分配した。水性層をヘプタン（４０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機抽出物を１ＭＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，１．７０ｇ（６４％）のエチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−エチル，２−ヨード−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアートを得た。（^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８８−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，１２Ｈ），５．２８−５．４５（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：５３３．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

工程２：
エチル（ａｌｌ−Ｚ）−２−エチル−２−ヨード−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエノアート（１．５５ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し，ＤＢＵ（０．４５ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２３時間撹拌し，ヘプタン（５０ｍＬ）で希釈し，有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をヘプタン（４０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機抽出物を０．１ＭＨＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９８：２）により精製して，１．１６ｇ（ｑｕａｎｔ）の表題化合物２２（Ｅ／Ｚ＝４：１）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：
Ｅ−異性体：δ０．８４−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），１．１９−１．２８（ｔ，３Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，１０Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），５．２０−５．４５（ｍ，１０Ｈ），５．５５−５．７５（ｍ，１Ｈ），６．００−６．２０（ｍ，２Ｈ）
Ｚ−異性体：δ０．８４−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），１．１９−１．２８（ｔ，３Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，１０Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），５．２０−５．４５（ｍ，１１Ｈ），５．５５−５．７５（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．２０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：４０５．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋

実施例２９−（２Ｅ，４Ｅ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（２３）
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．０４４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で０℃にし，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２Ｅ：２Ｚ＝１：１，０．４０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を滴加した。混合物を０℃で１時間，次に周囲温度で１時間撹拌し，飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をヘプタン（２０ｍＬ）で２回抽出し，合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）により精製して，０．１１０（３１％）の（２Ｅ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（２３）を無色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８４−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．９０（ｍ，８Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．４１（ｍ，１０Ｈ），６．００−６．４５（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．６４，１４．２５，２０．５４，２４．００，２５．５２，２５．６２，２５．６３，２６．１６，４７．８０，６５．７８，１２６．８０，１２６．９９，１２７．７０，１２７．８３，１２７．９７，１２８．３０，１２８．５０，１２８．５６，１２８．７１，１３０．０３，１３２．０２，１３２．６８，１３３．０９，１３５．５１；ＭＳ（エレクトロスプレイ）：３６３．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋

０．０４０ｇ（１１％）の（２Ｚ，４Ｅ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−２−エチル−ドコサ−２，４，７，１０，１３，１６，１９−ヘプタエン−１−オール（３９）も無色油状物として単離した。^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ０．８６−０．９９（２ｘｔ，６Ｈ），２．０２−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，１０Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，１３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１１．３８，１４．２５，２０．５４，２３．４１，２５．５２，２５．６３（２つのシグナル），２８．５１，４２．５８，６５．２３，１２６．９９，１２７．８６，１２８．１０，１２８．１２，１２８．１４，１２８．１６，１２８．２６（２つのシグナル），１２８．５６，１２９．０９，１３２．０３，（３つのシグナルが隠れている）。

実施例３０−エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２４）
無水ＴＨＦ−ＤＭＰＵ（２０ｍｌ）の５：１混合物中のトリエチル３−メチル−４−ホスホノ−２−ブテノアート（４８５μｌ，１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し，ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，７６０μｌ，１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し，次に−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ペンタエナールの溶液を加え，反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に混合物を１時間かけて０℃まで暖めた。次に，飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加え，相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させ，次にシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を行って，エステルを得た（１２０ｍｇ）。

実施例３１−エチル（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−３−メチル−ドコサ−２，４，６，１０，１３，１６，１９−ヘプタエノアート（２５）
メタノール中のエステルの溶液に，ＫＯＨ（８当量）の水性溶液を加え，混合物を６０−７０℃で２時間加熱した。溶液を冷却し，水を加え，混合物を酸性にした。次に混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し，乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を減圧下で蒸発させて，酸を得た。δ_Ｈ（３００ＭＨｚ）：０．９５（ｔ，Ｊ７．５，３Ｈ，ＣＨ_３），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．２８（ｄ，Ｊ０．９３，３Ｈ），２．７−２．９（ｍ，６Ｈ），５．２−５．５（ｍ，８Ｈ），５．７５（ｂｓ，１Ｈ），５．８５−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．２５（２Ｈ，ｍ），６．６０（ｄｄ，Ｊ１５．３，Ｊ１０．４，１Ｈ）；δ_ｃ（７５ＭＨｚ）１３．９１，１４．２７，２０．５５，２５．５４，２５．６３，２５．６９，２６．７６，３２．９２，１１７．７０，１２６．９９，１２７．８６，１２８．１３，１２８．１７，１２８．５６，１２８．６０，１２８．９２，１３０．４８，１３２．０５，１３３．５４，１３５．７８，１３９．０２，１５５．２１，１７２．１５

生物学的活性
試験例１：活性化およびヒトＰＰＡＲα，γ，δおよびＲＸＲαのリガンド結合ドメインへの結合
新規化合物の，ヒト（ｈ）の核レセプターＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲδまたはＲＸＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に対する活性化および結合を測定した。

この実験には過渡的トランスフェクション遺伝子／細胞系を用いた。キメラコンストラクトは，ヒトＬＢＤから作成した。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲδまたはＲＸＲαのＤＢＤをＧＡＬ４ＤＢＤで置き換えた。以下のプラスミドコンストラクトを作成した：ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγ，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδおよびｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＲＸＲα。プラスミド，キメラおよびレポーターＬＵＣをＣＯＳ−１細胞にトランスフェクションし，方法の項に記載されるようにして，ルシフェラーゼ蛋白質を分析した。

ＰＰＡＲαリガンド（Ｗｙ１４．６４３），ＲＸＲαリガンド（９−ｃｉｓ−レチノイン酸）およびＰＰＡＲγリガンド：ロシグリタゾンおよびＰＰＡＲδリガンド：ベザフィブレートを陽性対照として用いた。

方法：
脂肪酸／リガンド
Ｗｙ−１４．６４３，９−ｃｉｓ−レチノイン酸（９−ｃｉｓ−ＲＡ）またはロシグリタゾンおよび新規化合物（ストック溶液）を０．１Ｍの最終濃度でＤＭＳＯ中に溶解した。次に，ＤＭＳＯ中で溶解して１０ｍＭとし，アルゴンでフラッシングした１．５ｍｌチューブ（ｈｏｍｏｐｌｙｍｅｒ，プラスチックチューブ）中で−２０℃で保存した。

細胞培養
ＣＯＳ−１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５０）を，Ｌ−グルタミン（２ＭＭ），ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ），ストレプトマイシン（５０μＧ／ｍＬ），ファンギゾン（ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）（２．５μｇ／ｍＬ），および１０％不活性化ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で培養した。細胞を５％ＣＯ_２および９５％空気の湿潤雰囲気中で３７℃でインキュベーションし，過渡的トランスフェクションに用いた。３日ごとに各フラスコの細胞を新鮮な培地を含む新たなフラスコに分けて入れた。

トランスフェクション
トランスフェクションの１日前に，細胞（１．５Ｘ１ｍｉｌ）を３０ｍｍ組織培養皿（６ウエルプレート）に播種した。リポフェクタミン２０００による過渡的トランスフェクションは先に記載されているようにして実施した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）。各ウエルに，９９０ｎｇのプラスミド，３２０ｎｇのレポーター（（ＵＡＳ）５−ｔｋ−ＬＵＣ（ＵＡＳは上流活性化配列であり，ＬＵＣはルシフェラーゼである），６４０ｎｇのｐＧＬ３ｂａｓｉｃ（空ベクター）および３０ｎｇの発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγ，ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδまたはｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＲＸＲα，これらはヒト（ｈ）ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲδおよびＲＸＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含むキメラ発現コンストラクトである）を加えた。ＬＰＧｓ，Ｗｙ１４．６４３，９ｃｉｓＲＡまたはＢＲＬ（１０μＭ）およびＤＭＳＯ（対照）をトランスフェクションの５時間後に培地に加えた。トランスフェクションした細胞は２４時間維持した後，レポーター溶解バッファにより溶解した。ＬＰＧｓまたはリガンドがＰＰＡＲのＬＢＤに結合すると，ＧＡＬ４のＵＡＳへの結合が活性化され，次にこれはｔｋプロモーターを刺激してルシフェラーゼを発現させる。ルシフェラーゼ活性はルミノメータ（ＴＤ−２０／２０ ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ；Ｔｕｒｎｅｒ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｓｕｎｎｙｃｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて測定し，蛋白質含有量に対して標準化した。

結果：
表１に示す結果は本発明に含まれるいくつかの新規化合物が選択的ＰＰＡＲα調節剤／活性化剤である可能性を有することを示す（化合物４，１１および１３）。この結果はまた，いくつかの化合物はＲＸＲαリガンドであることに加えてＰＰＡＲパン調節剤／活性化剤であることを示す（化合物２５）。

表１：新規化合物が１０μＭ濃度でヒトＰＰＡＲα，γおよびδならびにヒトＲＸＲαのリガンド結合ドメインに結合したリガンド結合の結果としてのルシフェラーゼ活性化（活性化の倍率）

試験例２：ヒト単球細胞株におけるＮＦ−κＢの阻害
方法
物質
新規化合物およびＤＨＡをＤＭＳＯ中に１２．５μＭで溶解し，アルゴンでフラッシングし，−２０℃で保存した。ＤＭＳＯ中１０μＭのデキサメタゾンを陽性対照として用いた。

細胞培養
Ｕ９３７−３ｘｋＢ−ＬＵＣ細胞（Ｃａｒｌｓｅｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ，２００２）をＬ−グルタミン（２ｎＭ），ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ），ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ），ハイグロマイシン（７５ｕｇ／ｍｌ），１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ−１６４０培地で３７^ｏＣ，５％ＣＯ_２で培養した。細胞を１％ウシ胎児血清を培地に加えた２４ウエルプレートに播種した。リポ多糖（ＬＰＳ）（１ｕｇ／ｍｌ）またはヒトＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍｌ）によりＮＦ−κＢ活性を誘導した。細胞の生存率はトリパンブルー染色により測定した。

ルシフェラーゼ活性アッセイ
ルシフェラーゼ活性は，ＩＶＩＳ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡを用いるイメージングにより測定した。発光は，細胞培養物に１ｍｌあたり０．２ｍｇのｄ−ルシフェリンを加えた１分および５分後に測定した。Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡ）を用いて，各ウエルあたりの１秒あたりの光子の数を計算した。

結果
本発明に含まれるいくつかの化合物は，ＮＦ−κＢ経路の強力な阻害剤である（化合物１３および２５）。デキサメタゾンと同様の阻害効力を有する化合物が２つあった。図１を参照（Ｕ９３７ ３ｘｋＢ−ＬＵＣ細胞を１２．５μＭの物質またはベヒクル対照とともに１８時間プレインキュベートした後，ＬＰＳとＴＮＦαを用いてＮＦ−ｋＢを誘導した。ＮＦ−ｋＢ活性化の６時間後に発光を測定した）。

図１は本発明の化合物によるＮＦ−ｋＢの阻害を示す。

Claims (127)

1. 式：
   ［式中，
   ｎ＝０−２であり；
   Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，アルキル基，ハロゲン原子，およびアルコキシ基からなる置換基の群より選択され；
   ＸはＣＯＲ_３またはＣＨ_２ＯＲ_４であり，ここで，
   Ｒ_３は，水素，ヒドロキシ，アルコキシ，およびアミノからなる群より選択され，
   ここで，Ｒ_３がヒドロキシであるときＸはさらにカルボン酸誘導体を含み；および
   Ｒ_４は，水素，アルキルまたはアシルからなる群より選択され，
   Ｙは，ＥまたはＺコンフィギュレーションの１またはそれ以上の二重結合を有するＣ_９−Ｃ_２１のアルケンである］
   の脂質化合物またはその薬学的に許容しうる複合体，溶媒和物またはプロドラッグ。
2. 次式：
   で表される，請求項１記載の脂質化合物。
3. 前記カルボン酸誘導体は，リン脂質，またはモノ−，ジ−またはトリグリセリドからなる群より選択される，請求項１または２に記載の脂質化合物。
4. Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_７アルキル基，Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ基およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される，請求項１−３のいずれかに記載の脂質化合物。
5. Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基，およびハロゲン原子からなる置換基の群より選択される，請求項１−３のいずれかに記載の脂質化合物。
6. Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_７−アルコキシ基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
7. Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_３−アルコキシ基である，請求項６記載の脂質化合物。
8. Ｒ_３はヒドロキシ基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
9. Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_７−アルキル基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
10. Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_３−アルキル基である，請求項１−５のいずれかまたは請求項９に記載の脂質化合物。
11. Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_７アシル基である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
12. Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_３アシル基である，請求項１１記載の脂質化合物。
13. 炭素原子２と３の間の二重結合はＥ−コンフィギュレーションである，請求項１−１２のいずれかに記載の脂質化合物。
14. Ｙのω−３位に炭素−炭素二重結合を含む，請求項１−１３のいずれかに記載の脂質化合物。
15. Ｙ鎖が未置換である，請求項１−１４のいずれかに記載の脂質化合物。
16. Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なり，メチル基，エチル基，および水素原子から選択される，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
17. Ｒ_１およびＲ_２は異なり，一方はＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり，他方は水素である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
18. 炭素原子２と３との間の二重結合がＺ−コンフィギュレーションである，請求項１７記載の脂質化合物。
19. 前記ハロゲン原子がフッ素である，請求項１−５のいずれかに記載の脂質化合物。
20. Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１４−Ｃ_１９アルケンである，請求項１−１９のいずれかに記載の脂質化合物。
21. Ｙは２−６個のメチレン中断二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ_１４−Ｃ_１９アルケンである，請求項２０記載の脂質化合物。
22. ｎは０であり，次式：
    で表される，請求項１−１５のいずれかに記載の脂質化合物。
23. ＸはＣＯＲ_３であり，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシ基であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
    Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１３−Ｃ_１９アルケンである，
    請求項２２記載の脂質化合物。
24. ＸはＣＯＲ_３であり，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ_１−Ｃ_２アルキル基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基を表し；および
    Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ_１７−Ｃ_１９アルケンである，
    請求項２２または２３に記載の脂質化合物。
25. 以下の脂質化合物１−４および６−８，および２６：
    から選択される，請求項２２−２４のいずれかに記載の脂質化合物。
26. ＸはＣＨ_２ＯＲ_４であり，ここで，Ｒ_４は水素またはＣ_１−Ｃ_３アシル基であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基，およびハロゲン原子から選択され；および
    Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１４−Ｃ_２０アルケンである，
    請求項２２記載の脂質化合物。
27. ＸはＣＨ_２ＯＲ_４であり，ここでＲ_４は水素であり；および
    Ｒ_１およびＲ_２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ_１−Ｃ_２アルキル基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基を表し；
    Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ_１７−Ｃ_１９アルケンである，
    請求項２２または２６に記載の脂質化合物。
28. 以下の脂質化合物５，９，および２７：
    から選択される，請求項２２または２６−２７に記載の脂質化合物。
29. ｎは１であり，次式：
    で表される，請求項１−１５のいずれかに記載の脂質化合物。
30. ＸはＣＯＲ_３であり，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシ基であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
    Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１１−Ｃ_１７アルケンである，
    請求項２９記載の脂質化合物。
31. ＸはＣＯＲ_３であり，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり；および
    Ｒ_１およびＲ_２は異なり，一方は水素原子であり，他方はＣ_１−Ｃ_２アルキル基であり；
    Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ_１５−Ｃ_１７アルケンである，
    請求項２９または３０に記載の脂質化合物。
32. 以下の脂質化合物１０−１１，１７−１８，２０，および２２：
    から選択される，請求項２９−３１のいずれかに記載の脂質化合物。
33. ＸはＣＯＲ_３であり，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は水素であり；および
    Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１１−Ｃ_１７アルケンである，
    請求項２９または３０に記載の脂質化合物。
34. ＸはＣＯＲ_３であり，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は水素であり；および
    Ｙは４−５個の二重結合を有するＣ_１５−Ｃ_１７アルケンである，
    請求項２９−３０または３３のいずれかに記載の脂質化合物。
35. 以下の脂質化合物１２−１５：
    から選択される，請求項２９−３０または３３−３４のいずれかに記載の脂質化合物。
36. ＸはＣＨ_２ＯＲ_４であり，ここで，Ｒ_４は水素原子またはＣ_１−Ｃ_３アシル基であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
    Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１１−Ｃ_１７アルケンである，請求項２９記載の脂質化合物。
37. ＸはＣＨ_２ＯＲ_４であり，ここでＲ_４は水素であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ_１−Ｃ_２アルキル基を表し；および
    Ｙは３−５個の二重結合を有するＣ_１５−Ｃ_１７アルケンである，
    請求項２９または３６に記載の脂質化合物。
38. 以下の脂質化合物１９，２１，および２３：
    から選択される，請求項２９または３６−３７に記載の脂質化合物。
39. ＸはＣＨ_２ＯＲ_４であり，ここでＲ_４は水素であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は同一であって，水素原子を表し；および
    Ｙは２−６個の二重結合を有するＣ_１１−Ｃ_１７アルケンである，
    請求項２９または３６に記載の脂質化合物。
40. ＸはＣＨ_２ＯＲ_４であり，ここでＲ_４は水素であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は同一であって，水素原子を表し；および
    Ｙは５個の二重結合を有するＣ_１７アルケンである，
    請求項２９または３９に記載の脂質化合物。
41. 以下の脂質化合物１６：
    である，請求項２９または３９−４０に記載の脂質化合物。
42. ｎは２であり，次式：
    で表される，請求項１−１５のいずれかに記載の脂質化合物。
43. ＸはＣＯＲ_３であり，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシ基であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は，同一または異なり，水素原子，Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基，およびハロゲン原子から選択され；および
    Ｙは１−４個の二重結合を有するＣ_９−Ｃ_１６アルケンである，
    請求項４２記載の脂質化合物。
44. ＸはＣＯＲ_３であり，ここで，Ｒ_３はヒドロキシ基またはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ基であり；
    Ｒ_１およびＲ_２は異なり，一方は水素原子を表し，他方はＣ_１−Ｃ_２アルキル基を表し；および
    Ｙは４個の二重結合を有するＣ_１５アルケンである，
    請求項４２または４３に記載の脂質化合物。
45. 以下の脂質化合物２４−２５：
    から選択される，請求項４２−４４のいずれかに記載の脂質化合物。
46. 請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物を製造する方法。
47. 医薬品または診断目的（ＰＥＴ）で使用するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
48. 請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
49. さらに，薬学的に許容しうる担体，賦形剤または希釈剤，またはこれらの任意の組み合わせを含む，請求項４８記載の医薬組成物。
50. 経口投与用に製剤されている，請求項４８または４９に記載の医薬組成物。
51. ５ｍｇ−１０ｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項４８−５０のいずれかに記載の医薬組成物。
52. ５０ｍｇ−１ｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項５１記載の医薬組成物。
53. ５０ｍｇ−２００ｍｇの前記化合物の１日投与量を与えるよう製剤されている，請求項５１記載の医薬組成物。
54. 請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物を含む脂質組成物。
55. 脂質組成物の少なくとも８０重量％が前記化合物から構成される，請求項５４記載の脂質組成物。
56. 脂質組成物の少なくとも９０重量％が前記化合物から構成される，請求項５５記載の脂質組成物。
57. 脂質組成物の少なくとも９５重量％が前記化合物から構成される，請求項５６記載の脂質組成物。
58. さらに薬学的に許容しうる抗酸化剤を含む，請求項５４−５７のいずれかに記載の脂質組成物。
59. 前記抗酸化剤はトコフェロールである，請求項５８記載の脂質組成物。
60. ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γまたはδの少なくとも１つの活性化または調節に関連する医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
61. 前記化合物はパンアゴニスト調節剤である，請求項６０記載の使用。
62. 前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はＰＰＡＲαである，請求項６０記載の使用。
63. 前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）αおよび／またはγである，請求項６０記載の使用。
64. 前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）δである，請求項５７記載の使用。
65. ＲＸＲの活性化または調節に関連する医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
66. ＮＦｋＢの阻害または制御に関連する医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
67. ＮＦｋＢの阻害または制御に関連する医薬品を製造するための，請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物の使用。
68. Ｒ_１は水素である，請求項６７記載の使用。
69. 炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
70. 炎症性疾患または状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物の使用。
71. Ｒ_１は水素である，請求項７０記載の使用。
72. 血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させるための医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
73. トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
74. 脂質異常症状態の予防および／または治療用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
75. 前記脂質異常症状態が高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項７４記載の使用。
76. 肥満または体重超過状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
77. 体重を減少させ，および／または体重増加を防止するための医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
78. 脂肪肝疾患の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
79. 前記脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項７８記載の使用。
80. インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態の治療用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
81. 末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
82. ２型糖尿病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
83. 化粧品製剤または製品における，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物の使用。
84. ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γまたはδの少なくとも１つの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
85. 前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαである，請求項８４記載の脂質化合物。
86. 前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαおよび／またはγである，請求項８４記載の脂質化合物。
87. 前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターδである，請求項８４記載の脂質化合物。
88. ＲＸＲの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
89. ＮＦｋＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
90. ＮＦｋＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防するための，請求項２９−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
91. Ｒ_１は水素である，請求項９０記載の脂質化合物。
92. 炎症性疾患または状態の治療および／または予防のための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
93. 炎症性疾患または状態の治療および／または予防のための，請求項２９−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
94. Ｒ_１は水素である，請求項９３記載の脂質化合物。
95. 血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させるための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
96. トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇を予防および／または治療するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
97. 脂質異常症状態を予防および／または治療するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
98. 前記脂質異常症状態は高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項９７記載の脂質化合物。
99. 肥満または体重超過状態を予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
100. 体重を減少させ，および／または体重増加を予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
101. 脂肪肝疾患の治療および／または予防のための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
102. 前記脂肪肝疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項１０１記載の脂質化合物。
103. インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態を治療するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
104. 末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
105. ２型糖尿病を治療および／または予防するための，請求項１−４５のいずれかに記載の脂質化合物。
106. ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）アイソフォームα，γまたはδの少なくとも１つの機能の増加に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
107. 前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαである，請求項１０６記載の方法。
108. 前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターαおよび／またはγである，請求項１０６記載の方法。
109. 前記ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）はペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターδである，請求項１０６記載の方法。
110. ＲＸＲの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
111. ＮＦκＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
112. ＮＦｋＢの機能の上昇に関連する状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
113. Ｒ_１は水素である，請求項１１２記載の方法。
114. 炎症性疾患または状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
115. 炎症性疾患または状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項２９−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
116. Ｒ_１は水素である，請求項１１５記載の方法。
117. 血漿インスリン，血糖および／または血清トリグリセリドを低下させる方法であって，低下を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
118. トリリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
119. 脂質異常症状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
120. 前記脂質異常症状態が高トリグリセリド血症（ＨＴＧ）である，請求項１１９記載の方法。
121. 肥満または体重超過状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
122. 体重を減少させるか，および／または体重増加を予防する方法であって，これを必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
123. 脂肪肝疾患を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
124. 前記脂肪肝疾患が非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である，請求項１２３記載の方法。
125. インスリン抵抗性，脂質異常症および／または肥満または体重超過状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
126. 末梢インスリン抵抗性および／または糖尿病状態を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
127. ２型糖尿病を治療および／または予防する方法であって，治療を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の請求項１−４５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。