BRPI0916456B1 - compostos lipídicos, composições de suplemento alimentar, farmacêuticas e lipídicas, método para produção de compostos lipídicos e uso de compostos lipídicos - Google Patents

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Ragnar Hovland
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Abstract

COMPOSTO E COMPOSIÇÃO LIPÍDICOS E RESPECTIVOS MÉTODOS DE PRODUÇÃO E USOS (INCLUINDO MÉTODOS DE TRATAMENTO E DE PREVENÇÃO DE DOENÇAS QUE UTILIZAM OS MESMOS) A presente invenção relaciona-se com compostos de lípidos da fórmula geral (I): (I) em que R1 é selecionado a partir de uma C10-C22 alquila, uma C10-C22 alquenila tendo 1-6 ligações duplas e uma C10-C22 alquinila tendo 1-6 ligações triplas; R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e podem ser selecionados a partir de um grupo de substituintes diferentes; Y é selecionado a partir de enxofre, sulfóxido e sulfona; e X representa um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, um éster carboxílico, um anidrido carboxílico ou uma carboxamida; ou um sal complexo ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A invenção também se relaciona com composições e composições lipídicas farmacêuticas compreendendo esses compostos e a esses compostos para uso como medicamentos ou para uso em terapia, em particular para o tratamento de doenças relacionadas com a área da doença cardiovascular, metabólica e inflamatória.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se aos compostos lipídicos de fórmula geral (I):
Figure img0001
na qual • R1 é selecionado de uma C10-C22 alquila, uma C10-C22 alquenila tendo 1-6 ligações duplas, e uma C10-C22 alquinila tendo 1-6 ligações triplas; • R2 e R3 são iguais ou diferentes e podem ser selecionados de um grupo de substituintes consistindo num átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcoxila, um grupo acil alcoxila, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquil tio, um grupo alcóxi- carbonila, um grupo carboxila, um grupo alquil sulfinila, um grupo alquil sulfonila, um grupo amino e um grupo alquil amino, desde que R2 e R3 não possam ser ambos um átomo de hidrogênio; ou • R2 e R3 podem estar conectados com o propósito de formarem um ciclo- alcano como ciclo-propano, ciclo-butano, ciclo-pentano ou ciclo- hexano; • Y é selecionado de enxofre, sulfóxido, e sulfona; • X representa um ácido carboxílico ou um seu derivado, um éster carboxílico ou uma carboxamida; ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal ou uma sua pró-droga farmaceuticamente aceitáveis.
[002] Naqueles casos nos quais R2 e R3 são diferentes, os compostos de fórmula (I) são capazes de existirem em formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção inclui todos os isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I) e suas misturas.
[003] A invenção também se refere às composições farmacêuticas e às composições lipídicas compreendendo tais compostos, e a tais compostos para uso como medicamentos ou para uso em terapia, em particular para o tratamento de doenças relacionadas com a área de doenças cardiovascular, metabólica e inflamatória.
Fundamentos da Invenção
[004] Até hoje, tem havido muita pesquisa sobre análogos de ácidos graxos e seus efeitos sobre diversos processos fisiológicos que influenciam a saúde normal e as doenças crônicas.
[005] Por exemplo, é sabido que ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) dietéticos regulam os níveis plasmáticos de lipídio, as funções imune e cardiovascular, a ação de insulina, o desenvolvimento neuronal e a função visual.
[006] O ácido tetradecil-tio-acético (TTA) é um ácido graxo modificado que tem numerosos efeitos poderosos demonstráveis tanto in-vivo quanto in-vitro.
[007] TTA tem propriedades muito similares às dos ácidos graxos naturais, a diferença principal sendo que ele não pode ser oxidado por P- oxidação mitocondrial, mas significativamente aumenta a oxidação dos outros ácidos graxos. Apesar do fato de que TTA não é capaz de sofrer p- oxidação, ele é metabolizado na maioria dos casos como um ácido graxo saturado normal.
Figure img0002
[008] TTA afeta o estado oxidativo em níveis diferentes pelo fato de ter o potencial para modificar o sistema de defesa antioxidante, em adição ao fato de ser ele mesmo um antioxidante por intermédio de sua capacidade de eliminar radicais livres.
[009] A adição de TTA pode evitar a modificação oxidativa de partículas de lipoproteína de densidade baixa (LDL) em plasma e reduzir a geração de peróxidos de lipídio.
[0010] Vários derivados de ácidos graxos poli-insaturados com enxofre em posição-3 têm sido preparados (Flock et al, Acta Chemica Scand., 1999, 53, 436). Metil (todo-Z)-3-tia-6,9,12,15-octadecatetraenoato demetila foi testado em modelo de rato Wistar e os efeitos foram comparados om os efeitos de TTA. Os resultados sugerem que ambos os ácidos graxos saturados e insaturados abaixaram os triglicerídeos plásmicos em uma extensão similar (Willumsen et al, J. Lipid Mediators Cell Signalling, 1997, 17, 115)
[0011] Tem sido verificado surpreendentemente que novos derivados de ácidos graxos representados pela fórmula geral (I) têm afinidade mais altas pelos receptores PPARa e PPARy comparados com TTA e ácido (todo- Z)-3-tia-6,9,12,15-octadecatetraenoico. Derivados de ácidos graxos representados pela fórmula geral (I) também reduziram os níveis de triglicerídeo, de colesterol e de ácidos graxos livres em um modelo de camundongo dislipidêmico em uma extensão maior do que TTA e ácido (todo-Z)-3-tia-6,9,12,15-octadecatetraenoico.
Sumário da Invenção
[0012] Um objetivo da presente invenção é obter compostos lipídicos tendo atividade biológica aperfeiçoada comparados com os ácidos 3-tia- graxos. Este objetivo é alcançado por um composto lipídico de fórmula (I)
Figure img0003
[0013] Em particular a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), na qual:
[0014] • R1 é selecionado de uma C10-C22 alquila, uma C10-C22 alquenila tendo 1-6 ligações duplas, e uma C10-C22 alquinila tendo 1-6 ligações triplas;
[0015] • R2 e R3 são iguais ou diferentes e podem ser selecionados de um grupo de substituintes consistindo num átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcoxila, um grupo acil-alcoxila, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquil-tio, um grupo alcóxi- carbonila, um grupo carboxila, um grupo alquil-sulfinila, um grupo alquil-sulfonila, um grupo amino, e um grupo alquil-amino, desde que R2 e R3 não possam ser ambos um átomo de hidrogênio; ou
[0016] • R2 e R3 podem estar conectados com o propósito de formarem um ciclo alcano como ciclo-propano, ciclo butano, ciclo pentano ou ciclo hexano;
[0017] • Y é selecionado de enxofre, sulfóxido e sulfona;
[0018] • X representa um ácido carboxílico ou um seu derivado, um éster carboxílico ou uma carboxamida; ou um seu sal, solvato, solvato de tal sal ou uma sua pró-droga farmaceuticamente aceitáveis.
[0019] Em um composto de acordo com a invenção, dito grupo alquila pode ser selecionado do grupo consistindo em metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, e n-hexila; dito grupo alquenila pode ser selecionado do grupo consistindo em alila, 2-butenila, e 3-hexenila; dito grupo alquinila pode ser selecionado do grupo consistindo em propargila, 2-butinila, e 3-hexinila; dito átomo de halogênio pode ser selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo; dito grupo alcoxila pode ser selecionado do grupo consistindo em metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, sec-butoxila, fenoxila, benzil-oxila, OCH2CF3, e OCH2CH2OCH3; dito grupo acil-oxila pode ser selecionado de acetoxila, propionoxila, e butiroxila; dito grupo arila é um grupo fenila; dito grupo alquil-tio pode ser selecionado do grupo consistindo em metil-tio, etiltio, isopropil-tio, e fenil-tio; dito grupo alcóxi-carbonila pode ser selecionado do grupo consistindo em metóxi-carbonila, etóxi-carbonila, propóxi- carbonila, e butóxi-carbonila; dito grupo alquil-sulfmila pode ser selecionado do grupo consistindo em metano-sulfinila, etano-sulfinila, e isopropano-sulfinila; dito grupo alquil-sulfonila pode ser selecionado do grupo consistindo em metano-sulfonila, etano-sulfonila, e isopropano- sulfonila; dito grupo alquil-amino pode ser selecionado do grupo consistindo em metil-amino, dimetil-amino, etil-amino e dietil-amino; dito grupo carboxilato pode ser selecionado do grupo consistindo em carboxilato de etila, carboxilato de metila, carboxilato de n-propila, carboxilato de isopropila, carboxilato de n-butila, carboxilato de sec- butila, e carboxilato de n-hexila; dito grupo carboxamida pode ser selecionado do grupo consistindo em carboxamida tal como N-metil- carboxamida, N,N-dimetil-carboxamida, N-etil-carboxamida e N,N-dietil- carboxamida.
[0020] Em uma modalidade da invenção, um dos substituintes R2 e R3 do composto de fórmula (I) é hidrogênio e o outro é selecionado de um grupo de substituintes consistindo em um grupo hidroxila, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcoxila, um grupo acil- alcoxila, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquil-tio, um grupo alcóxi-carbonila, um grupo carboxila, um grupo alquil-sulfinila, um grupo alquil-sulfonila, um grupo amino, e um grupo alquil-amino.
[0021] Em uma modalidade preferida R2 e R3 são independentemente selecionados de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo alcoxila ou um grupo arila; ou R2 e R3 podem estar conectados com o propósito de formarem um ciclo-alcano.
[0022] Em outra modalidade preferida R2 e R3 são independentemente selecionados de um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, ou um grupo metoxila ou um grupo etoxila.
[0023] Ainda noutra modalidade preferida R2 e R3 são independentemente selecionados de um átomo de hidrogênio, um grupo etila, metoxila ou etoxila, fenila; ou R2 e R3 estão conectados para formarem um grupo ciclo-butano.
[0024] Em outra modalidade da invenção, os substituintes R2 e R3 do composto de fórmula (I) são iguais ou diferentes e podem ser selecionados de um grupo de substituintes consistindo em um grupo hidroxila, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcoxila, um grupo acil- alcoxila, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquil-tio, um grupo alcóxi-carbonila, um grupo carboxila, um grupo alquil-sulfinila, um grupo alquil-sulfonila, um grupo amino. Preferivelmente R2 e R3 são grupos alquila selecionados de metila, etila, n-propila, ou isopropila, mais preferivelmente selecionados de metila ou etila, e muito mais preferivelmente R2 e R3 são etila.
[0025] Em uma modalidade da invenção o substituinte R1 do composto de fórmula (I) é uma C10-C22 alquila, e dito composto é derivado de um ácido graxo saturado.
[0026] Preferivelmente, os substituintes R2 e R3 do composto de fórmula (I) são iguais ou diferentes e podem ser selecionados de um grupo de substituintes mencionados acima, e o substituinte R1 é uma C10-C22 alquila, e dito composto é derivado de um ácido graxo saturado.
[0027] Quando derivado de um ácido graxo poli-insaturado, R1 é tipicamente uma C10-C22 alquenila com 2-6 ligações duplas, por exemplo, 3-6 ligações duplas, por exemplo, 3-6 ligações duplas interrompidas de metileno em configuração-Z. Por exemplo, R1 é:
[0028] • uma C15 alquenila com 4 ligações duplas interrompidas de metileno em configuração-Z;
[0029] • uma C10 alquenila com 3-5 ligações duplas, por exemplo, uma Ci8 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas de metileno em configuração-Z
[0030] • um grupo C14-C22 alquenila com pelo menos uma ligação dupla, tendo Configuração Z, e tendo a primeira ligação dupla na terceira ligação de carbono-carbono da extremidade ômega (w) da cadeia de carbonos;
[0031] • uma C20 alquenila com 5 ligações duplas interrompidas de metileno em configuração-Z
[0032] • uma C22 alquenila com 6 ligações duplas interrompidas de metileno em configuração-Z.
[0033] Ademais, R1 pode ser uma C10-C22 alquinila, por exemplo, uma C16-C22 alquinila com 1-6 ligações triplas.
[0034] Em uma modalidade da invenção, o substituinte Y do composto de fórmula (I) é enxofre.
[0035] Em outra modalidade da invenção, o substituinte Y do composto de fórmula (I) é sulfóxido.
[0036] Ainda noutra modalidade da invenção, o substituinte Y do composto de fórmula (I) é sulfona.
[0037] Em uma modalidade da invenção, o substituinte X do composto de fórmula (I) é um ácido carboxílico na forma de um éster, um ácido livre, um triglicerídeo ou um fosfolipídio.
[0038] Preferivelmente, o substituinte X é um ácido carboxílico na forma de um éster, ou um ácido livre, e mais preferivelmente X é um ácido carboxílico na forma de um ácido livre.
[0039] Em outra modalidade da invenção, o substituinte R1 é uma C10- C22 alquila, e o composto lipídico sendo derivado de um ácido graxo saturado; R2 e R3 são iguais ou diferentes e podem ser selecionados de um grupo de substituintes consistindo em um grupo hidroxila, um grupo alquila, um átomo de halogênio, um grupo alcoxila, um grupo acil- alcoxila, um grupo acila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo arila, um grupo alquil-tio, um grupo alcóxi-carbonila, um grupo carboxila, um grupo alquil-sulfinila, um grupo alquil-sulfonila, um grupo amino; preferivelmente R2 e R3 são grupos alquila; e X é um ácido carboxílico na forma de um ácido livre.
[0040] A invenção também se refere aos sais do composto de fórmula (I). Tais sais podem ser representados por
Figure img0004
no qual X é COO-, Z+ é selecionado do grupo consistindo em Li+, Na+, K+, NH4+,
Figure img0005
Meglumina,
Figure img0006
Tris(hidróxi-metil) -amino-metano,
Figure img0007
Dietil-amina,
Figure img0008
Arginina;ou por
Figure img0009
no qual X = COO-, Z2+ é selecionado do grupo consistindo em Mg2+, Ca2+,
Figure img0010
Etileno-diamina,
Figure img0011
Piperazina. Outro sal representativo é:
Figure img0012
no qual X é COO-, Zn+ é
Figure img0013
Quitosana
[0041] No caso de os compostos de fórmula (I) estarem na forma de um fosfolipídio, tais compostos podem ser representados pelas seguintes fórmulas (II-IV):
Figure img0014
na qual Z é:
Figure img0015
Figure img0016
na qual Z é:
Figure img0017
na qual Z é:
Figure img0018
[0042] Compostos de fórmula (I), na qual X é um ácido carboxílico na forma de um triglicerídeo, um 1,2-digicerídeo, um 1,3-digicerídeo, um 1- monoglicerídeo e um 2-monoglicerídeo, também estão incluídos na presente invenção. Estes são a seguir representados pelas fórmulas (V), (VI), (VII), (VIII) e (IX), respectivamente.
Figure img0019
Figure img0020
[0043] Os compostos de fórmula (I) são capazes de existirem em formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção inclui todos os isômeros ópticos dos compostos de fórmula (I) e suas misturas. Consequentemente, compostos de fórmula (I) sendo apresentados como diastereômeros, racematos e enantiômeros estão incluídos.
[0044] Em uma modalidade preferida da invenção o composto de fórmula (I) é2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-butanoato de etila.
Figure img0021
[0045] Em outra modalidade preferida da invenção o composto de fórmula (I) é1-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11, 14,17-pentaenil-tio)-ciclo-butano-carboxilato de etila.
Figure img0022
[0046] A presente invenção também se refere a um composto lipídico de acordo com a fórmula (I) para uso como um medicamento.
[0047] Em outro aspecto, a presente invenção obtém um suplemento alimentício, um aditivo alimentício, ou uma preparação nutracêutica compreendendo um composto lipídico de fórmula (I).
[0048] Um tal suplemento alimentício pode ser produzido para administração por meio de qualquer rota de administração. Por exemplo, o suplemento alimentício pode ser administrado como um nutriente líquido ou como uma bebida.
[0049] O suplemento alimentício pode estar na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, e a cápsula pode estar aromatizada.
[0050] Em ainda outro aspecto, a presente invenção obtém uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), preferivelmente junto com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0051] Os novos compostos lipídicos e as novas composições lipídicas da invenção podem ser formulados em formas de administração oral convencionais, por exemplo, tabletes, tabletes revestidos, cápsulas, pós, granulados, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, emulsões, etc. usando excipientes convencionais, por exemplo, solventes, diluentes, aglutinantes, edulcorantes, aromatizantes, modificadores de pH, modificadores de viscosidade, antioxidantes, amido de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, poli(vinil- pirrolidona), ácido cítrico, ácido tartárico, água, etanol, glicerol, sorbitol, poli(etileno-glicol), propileno-glicol, cetil-estearil-álcool, carbóxi-metil- celulose ou substâncias graxas tais como gordura dura ou suas misturas adequadas etc. Técnicas de formulação convencionais, bem conhecidas na arte, podem ser usadas.
[0052] As composições igualmente podem ser administradas por rotas de administração convencionais, por exemplo, oralmente. O uso de composições oralmente administráveis, por exemplo, tabletes, tabletes revestidos, cápsulas, xaropes, etc. é especialmente preferido.
[0053] Uma dosagem diária adequada do composto de acordo com a fórmula (I) é 1 mg a 10 g de dito composto; 50 mg a 1 g de dito composto, ou 50 mg a 200 mg de dito composto.
[0054] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser usada como um medicamento.
[0055] A presente invenção também se refere à composição lipídica compreendendo um composto lipídico de acordo com a fórmula (I). Adequadamente, pelo menos 60% em peso, ou pelo menos 80% em peso da composição lipídica está compreendido de dito composto.
[0056] A composição lipídica pode adicionalmente compreender um antioxidante farmaceuticamente aceitável, por exemplo, tocoferol.
[0057] Ademais, a presente invenção refere-se a uma composição lipídica para uso como um medicamento.
[0058] Adicionalmente, a presente invenção refere-se ao uso de um composto lipídico de acordo com a fórmula (I) para utilização em:
[0059] • ativação ou modulação de pelo menos uma das isoformas α, y ou δ de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) de humano, sendo que dito composto, por exemplo, é um pan-agonista ou modulador.
[0060] • a prevenção e/ou o tratamento de uma condição dislipidêmica, por exemplo, hipertrigliceridemia (HTG).
[0061] • a prevenção e/ou o tratamento de níveis elevados de triglicerí- deos, níveis elevados de LDL colesterol, e/ou níveis elevados de VLDL colesterol.
[0062] • o tratamento e/ou a prevenção de obesidade ou uma condição de excesso de peso.
[0063] • a redução do peso corporal e/ou para a prevenção de ganho de peso corporal.
[0064] • o tratamento e/ou a prevenção de uma doença gordurosa do 20 fígado, por exemplo, doença gordurosa do fígado não-alcoólica (NAFLD).
[0065] • o tratamento e/ou a prevenção de aterosclerose.
[0066] • a prevenção de infarto do miocárdio.
[0067] • o tratamento e/ou a prevenção de resistência à insulina periférica e/ou uma condição diabética.
[0068] • o tratamento e/ou a prevenção de diabete de tipo 2.
[0069] • a redução de insulina plasmática, glicose sanguínea e/ ou triglicerídeos séricos.
[0070] • o tratamento e/ou a prevenção de uma condição ou doença inflamatória.
[0071] A invenção também se refere aos compostos lipídicos de acordo com a fórmula (I) para o tratamento de das condições mencionadas acima, e aos métodos para o tratamento e/ou a prevenção das condições listadas acima, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de acordo com a fórmula (I).
[0072] Em adição, a presente invenção inclui métodos para manufatura de compostos lipídicos de acordo com a fórmula (I). A matéria-prima pode, por exemplo, se originar de uma fonte vegetal, uma fonte microbiana e/ou uma fonte animal, tal como um óleo de peixe marinho. Preferivelmente um óleo marinho ou um óleo de krill é usado.
Descrição Detalhada da Invenção
[0073] Os presentes inventores têm verificado que os compostos de fórmula (I) como apresentados acima, têm atividade farmacêutica extraordinariamente boa.
[0074] Como aqui usado, o termo “composto lipídico” refere-se aos análogos de ácido graxo derivados, por exemplo, de ácidos graxos saturados, ácidos graxos monoinsaturados, ácidos graxos poli- insaturados e lipídios compreendendo 1-6 ligações triplas.
[0075] Uma “quantidade farmaceuticamente ativa” refere-se a uma quantidade que levará aos efeitos terapêuticos e/ou farmacêuticos desejados, i.e. uma quantidade de produto de combinação que é eficaz para alcançar seu propósito intencionado. Embora as necessidades de paciente individual possam variar, a determinação de faixas ótimas de quantidade eficazes do produto de combinação está dentro da capacidade da arte. Geralmente, o regime de dosagem para tratar uma condição com o produto de combinação desta invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo o tipo, a idade, o peso, o sexo, a dieta e a condição médica do paciente.
[0076] “Uma composição farmacêutica” significa um composto lipídico de acordo com a invenção em qualquer forma adequada para ser usada para um propósito medicinal.
[0077] “Tratamento” inclui qualquer aplicação terapêutica que pode beneficiar um mamífero humano ou não-humano. Ambos tratamentos humano e veterinário estão dentro do escopo da presente invenção. Tratamento pode ser com relação a uma condição existente ou pode ser profilático.
Nomenclatura e Terminologia
[0078] Ácidos graxos são hidrocarbonetos de cadeia linear possuindo um grupo carboxila (COOH) em uma extremidade (α) e (costumeiramente) um grupo metila na outra extremidade (w). Em química, a numeração dosátomos de carbono inicia a partir da extremidade α.
Figure img0023
[0079] O carbono a refere-se ao primeiro carbono após o carbono que se liga no grupo funcional, e o segundo carbono é o carbono β.
[0080] Como aqui usada, a expressão “ligações duplas interrompidas de metileno” refere-se ao caso quando um grupo metileno está localizado no meio para separar ligações duplas em uma cadeia de carbonos de um composto lipídico.
Descrição Detalhada da Invenção
[0081] Os inventores verificaram surpreendentemente que os seguintes compostos lipídicos mostrados nas categorias A-E são particularmente preferíveis.
[0082] Categoria A• derivado de ácidos graxos saturados• R1 é uma C10-C22 alquila• X representa um ácido carboxílico ou um seu derivado, um éstercarboxílico ou uma carboxamidaExemplo i: R1 = C14, Y = S
Figure img0024
[0083] Categoria B • derivado de ácidos graxos monoinsaturados • R1 é uma C10-C22 alquenila tendo 1 ligação dupla • X representa um ácido carboxílico ou um seu derivado, um éster carboxílico ou uma carboxamida Exemplo ii: R1 = C18, Y = S
Figure img0025
Exemplo iii: Ri = C14, Y = S
Figure img0026
[0084] Categoria C • derivado de ácidos graxos poli-insaturados • R1 é uma C10-C22 alquenila tendo 2-6 ligações duplas • X representa um ácido carboxílico ou um seu derivado, um éster carboxílico ou uma carboxamida Exemplo iv: R1 = C20 com 5 ligações duplas interrompidas de metileno em configu- ração-Z, Y = S
Figure img0027
Exemplo v: R1 = C22 com 6 ligações duplas interrompidas de metileno emconfiguração-Z, Y = S
Figure img0028
Exemplo vi: R1 = C18 com 3 ligações duplas interrompidas de metileno em configuração-Z, Y = S
Figure img0029
Exemplo vii: R1 = C15 com 4 ligações duplas interrompidas de metileno emconfiguração-Z, Y = S
Figure img0030
Exemplo viii: R1 = C15 com 3 ligações duplas interrompidas de metileno em configuração-Z e 1 ligação dupla em configuração-E, Y = S
Figure img0031
Exemplo ix: R1 = C18 com 5 ligações duplas interrompidas de metileno emconfiguração-Z, Y = S
Figure img0032
Exemplo x: R1 = C18 com 4 ligações duplas interrompidas de metileno emconfiguração-Z e 1 ligação dupla em configuração-E, Y = S
Figure img0033
[0085] Categoria D • derivado de lipídios contendo 1-6 ligações triplas • Ri é uma C10-C22 alquinila • X representa um ácido carboxílico ou um seu derivado, um éster carboxílico ou uma carboxamida Exemplo xi: R1 = C14 com 1 ligação tripla, Y = S
Figure img0034
[0086] Categoria E • R1 é selecionado de uma C10-C22 alquila, uma C10-C22 alquenila tendo 1-6 ligações duplas, e uma C10-C22 alquinila tendo 1-6 ligações triplas • X representa um ácido carboxílico ou um seu derivado, um éster carboxílico ou uma carboxamida • Y é sulfóxido ou sulfona Exemplo xii: R1=C15 com 4 ligações duplas interrompidas de metileno emconfiguração-Z, Y = SO
Figure img0035
Exemplo xiii: R1 = C15 com 4 ligações duplas interrompidas de metileno em configuração-Z, Y = SO2
Figure img0036
Exemplos específicos de composto lipídicos preferidos de acordo com a invenção são: Categoria A-Ácidos graxos saturados:
Figure img0037
[0087] ácido 2-(tetradecil-tio)-butanoico (1)R1 = C14H29, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X = COOH
Figure img0038
[0088] ácido 2-metóxi-2-(tetradecil-tio)-acético (2)R1 = C14H29, R2 = metoxila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X =COOH
Figure img0039
[0089] ácido 2-(icosil-tio)-butanoico (3)R1 = C20H41, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X = COOH
Figure img0040
[0090] ácido 2-etil-2-(tetradecil-tio)-butanoico (4)R1 = C14H29, R2 = R3 = etila, Y = S e X = COOH Categoria B-Ácidos Graxos Monoinsaturados:
Figure img0041
[0091] ácido 2-etil-3-tia- 12Z-heneicosaenoico (5)R1 = C18H35, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X = COOH
Figure img0042
[0092] ácido (Z)-2-etil-2-(octadec-9-enil-tio)-butanoico (6)R1 = C18H35, R2 = R3 = etila, Y = S e X = COOH Categoria C-Derivados de Ácidos Graxos Poli-insaturados:
Figure img0043
[0093] ácido 2-((3Z,6Z,9Z, 12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil-tio)- butanoico (7) R1 = C15H23, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X = COOH
Figure img0044
[0094] ácido 2-etil-2-((3Z,6Z,9Z, 12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil-tio)- butanoicoacid (8)R1 = C15H23, R2 = R3 = etila, Y = S e X = COOH
Figure img0045
[0095] ácido 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)- propanoico (9)R1 = C20H31, R2 = metila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X = COOH
Figure img0046
[0096] ácido 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)- propanoico (10)R1 = C20H31, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X = COOH
Figure img0047
[0097] ácido 2-((5Z,8Z,l 1Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-2-metil- propanoico (11)R1 = C20H31, R2 = metila, R3 = metila, Y = S e X = COOH
Figure img0048
[0098] ácido 2-etil-2-((5Z,8Z,l 1Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-butanoico (12)R1 = C20H31, R2 = R3 = etila, Y = S e X = COOH
Figure img0049
[0099] ácido 1-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)- ciclo-butano-carboxilico (13)R1 = C20H31, R2 e R3 combinam-se para formarem um anel ciclo-butano, Y = S e X = COOH
Figure img0050
[00100] ácido 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenil-tio)-2-fenil- acético (14)R1 = C20H31, R2 = fenila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X = COOH
Figure img0051
[00101] ácido 2-((5Z,8Z,l 1Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil- tio)-2-metóxi-acético (15)R1 = C20H31, R2 = metoxila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X =COOH
Figure img0052
[00102] 2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenil-tio)- butanoico (16)R1 = C22H33, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X = COOH
Figure img0053
[00103] 2-((4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenil-tio)-2-etil-butanoico (17)R1 = C22H33, R2 = R3 = etila, Y = S e X = COOH
Figure img0054
[00104] ácido 2-((9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-9,12,15-trienil-tio)-butanoico (18)R1 = C18H31, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X = COOH
Figure img0055
[00105] ácido 2-etil-2-((9Z, 12Z, 15Z)-octadeca-9,12,15-trienil-tio)- butanoico (19)R1 = C18H31, R2 = R3 = etila, Y = S e X = COOH
Figure img0056
[00106] tris(2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-butanoato) de propano-l,2,3-triila (20)R1 = C20H31, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X = um ácido carboxílico na forma de um triglicerídeoCategoria D-Ácidos Graxos Contendo Ligação Tripla:
Figure img0057
[00107] ácido 2-(tetradec-12-inil-tio)-butanoico (21)R1 = C14H25, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X = COOH
Figure img0058
[00108] ácido 2-etil-2-(tetradec-12-inil-tio)-butanoico (22)R1 = C14H25, R2 = R3 = etila, Y = S e X = COOH
Figure img0059
[00109] ácido 2-metóxi-2-(tetradec-12-inil-tio)-acético (23)R1 = C14H25, R2 = metoxila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = S e X =COOHCategoria E-Sulfonas e Sulfóxidos:
Figure img0060
[00110] ácido 2-((3Z,6Z,9Z, 12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil- sulfinil)-butanoicoa (24)R1 = C15H23, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = SO e X = COOH
Figure img0061
[00111] ácido 2-((3Z,6Z,9Z, 12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil- sulfonil)-butanoico (25)R1 = C15H23, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = SO2 e X = COOH
Figure img0062
[00112] ácido 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenil-sulfinil)-butanoico (26)R1 = C20H31, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = SO e X = COOH
[00113] ácido 2-((5Z,8Z,l 1Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil- sulfonil)-butanoicoa (27)R1 = C20H31, R2 = etila, R3 = um átomo de hidrogênio, Y = SO2 e X = COOH
Figure img0063
[00114] ácido 2-etil-2-((5Z,8Z, 11Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-sulfinil)-butanoico (28)R1 = C20H31, R2 = R3 = etila, Y = SO e X = COOH
Figure img0064
[00115] ácido 2-etil-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-sulfonil)-butanoico (29)R1 = C20H31, R2 = R3 = etila, Y = SO2 e X = COOH
[00116] Os compostos das categorias A-E acima, nos quais R2 e R3 são diferentes, são capazes de existirem em formas estereoisoméricas, por exemplo, todos os isômeros ópticos dos compostos e suas misturas estão incluídos. Consequentemente, os ditos compostos podem ser apresentados como diastereômeros, racematos e enantiômeros.
Métodos de Síntese Geral Para os Compostos Aqui Descritos
[00117] Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados pelos seguintes procedimentos gerais: Método IStep = Etapa; or = ou
Figure img0065
Método IIStep = Etapa; or = ou
Figure img0066
[00118] Os álcoois descritos nos métodos I e II podem ser preparados diretamente a partir dos ésteres carboxílicos de, por exemplo, ácidos graxos naturalmente ocorrentes; por exemplo, ácido alfa-linolênico, ácido linoleico conjugado, ácido eicosapentaenoico (EPA), etc. por redução com um agente redutor como hidreto de alumínio e lítio ou hidreto de diisobutil-alumínio a de -10°C a 0°C. Os álcoois também podem ser preparados por degradação dos ácidos graxos poliinsatura- dos EPA e DHA, como descrito por Holmeide et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 2271). Neste caso pode-se iniciar com EPA ou DHA purificado, mas também é possível iniciar com óleo de peixe contendo EPA e DHA em mistura.
[00119] Compostos de fórmula (X) e (XI) estão comercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados por processos padrão conhecidos na arte. O grupo de saída (LG) presente nos compostos de fórmula (XI) podem, por exemplo, ser mesilato, tosilato ou um halogênio adequado, tal como bromo.
[00120] Usando o método I, os alcoóis resultantes podem ser convertidos, utilizando interconversão de grupo funcional, por métodos familiares para as pessoas experientes na arte (etapa I), em compostos nos quais o grupo hidroxila terminal tem sido transformado em um grupo de saída (LG) adequado. Grupos de saída adequados incluem bromo, mesilato e tosilato. Estes compostos podem ser reagidos depois (etapa II) em uma reação de substituição com os derivados de ácido tiol-acético apropriadamente substituídos (X), na presença de base.
[00121] Usando o método II, os álcoois podem ser convertidos nos correspondentes tióis (etapa IV) por métodos familiares para pessoa experientes na arte. Os tióis podem ser então reagidos depois (etapa V) em uma reação de substituição com compostos de fórmula (XI), na presença de base em um sistema de solventes apropriado.
[00122] Os correspondentes sulfóxidos e sulfonas (Y = SO ou SO2) podem ser preparados por oxidação dos tio-éteres (Y = S) com um agente oxidante adequado (etapa III). Exemplos de agentes oxidantes são ácido m-cloro-perbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrogênio (H2O2) e oxone (peróxi-monossulfato de potássio). Pelo uso de 1 equivalente ou menos de agente oxidante, o produto principal será o sulfóxido. Pelo uso de um excesso de agente oxidante, o produto principal será a sulfona.
[00123] Se os derivados de ácido usados são ésteres carboxílicos, hidrólise pode ser realizada para obter os ácidos graxos livres. Um grupo de esterificação tal como um grupo metil ou um grupo etila pode ser removido, por exemplo, por hidrólise alcalina usando uma base tal como hidróxido de metal alcalino, por exemplo, LiOH, NaOH ou KOH ou pelo uso de uma base orgânica, por exemplo, EtjN junta com um sal inorgânico, por exemplo, LiCl em um sistema de solventes apropriado. Um grupo terc-butila pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido trifluo- ro- acético ou ácido fórmico em um sistema de solventes apropriado. Um grupo aril-metila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador tal como paládio- sobre- carbono em um sistema de solventes apropriado.
[00124] A preparação de compostos de fórmula I, de acordo com o método I ou II, pode resultar em misturas de estereoisômeros. Se exigido, estes isômeros podem ser separados por meio de agentes de resolução quiral e/ou por cromatografia de coluna quiral por intermédio de métodos conhecidos pela pessoa experiente na arte.
Método III
[00125] Os compostos de fórmula (I) nos quais X é um ácido carboxílico e na forma de um fosfolipídio podem ser preparados por meio dos seguintes processos.
Figure img0067
[00126] Acilação de sn-glicero-3-fosfocolina (GPC) com um ácido graxo ativado, tal como imidazolidas de ácido graxo, é um procedimento padrão em síntese de fosfatidilcolina. É costumeiramente realizada na presença de ânion DMSO com DMSO como solvente (Hermetter; Chemistry and Physics of Lipids, 1981, 28, 111). Sn-Glicero-3- fosfocolina, como aduto de cádmio (II) também pode ser reagida com o ácido graxo ativado por imidazolida na presença de DBU (1,8-diaza- biciclo[5.4.0]undec-7-eno) para preparar a fosfatidilcolina do respectivo ácido graxo (Pedido Internacional de Número PCT/GB2003/002582). Transfosfatidilação enzimática pode realizar a transformação de fosfatidilcolina em fosfatidil-etanol-amina (Wang et al, J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 10487).
[00127] Fosfolipídios também podem ser preparados por esterificação e transesterificação enzimáticas de fosfolipídios ou transfosfatidilação enzimática de fosfolipídios. (Hosokawa, J. Am. Oil Chem. Soc. 1995, 1287, Lilja-Hallberg, Biocatalysis, 1994, 195).
Método IV
[00128] Os compostos de fórmula (I) nos quais X é um ácido carboxílico na forma de um triglicerídeo podem ser preparados por meio do seguinte processo. Excesso de ácido graxo pode ser copulado com glicerol utilizando dimetil-amino-piridina (DMAP) e hexafluoro-fosfato de 2-(lH-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-urônio (HBTU).
Método V
[00129] Os compostos de fórmula (I) nos quais X é um ácido carboxílico na forma de um diglicerídeo podem ser preparados pela reação do ácido graxo (2 equivalentes) com glicerol (1 equivalente) na presença de 1,3-diciclo-hexil-carbondiimida (DCC) e 4-dimetil-amino- piridina (DMAP).
Método VI
[00130] Os compostos de fórmula (I) nos quais X é um ácido carboxílico e estão na forma de um monoglicerídeo podem ser preparados por meio dos seguintes processos. 1,2-O-isopropilideno-sn-glicerol
Figure img0068
[00131] Acilação de 1,2-O-isopropilideno-sn-glicerol com um ácido graxo usando DCC e DMAP em clorofórmio dá um monodienoil-glicerol. Desproteção do grupo isopropilideno pode ser feita pelo tratamento do glicerol protegido com um ácido (HCl, ácido acético etc.) (O’Brian, J. Org. Chem., 1996, 5914).
[00132] Há vários métodos de síntese para a preparação de monoglicerídeos com o ácido graxo em posição-2. Um método utiliza esterificação do ácido graxo com glicidol na presença de cloridrato de l- (3-dimetil-aminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC) e 4-dimetil-amino- piridina (DMAP) para produzir um derivado de glicidila. Com o tratamento do derivado de glicidila com anidrido trifluoro-acético (TFAA) antes da transesterificação é obtido o monoglicerídeo (Parkkari et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 2437).(derivado de glicidila), Piridina
Figure img0069
[00133] Outros métodos para a preparação de mono-, di- e tri-glicerídeos de derivados de ácido graxo são descritos em Pedido de Patente Internacional, PCT/ FR02/02831.
[00134] Também é possível usar processos enzimáticos (reações com lipase) para a transformação de um ácido graxo em um mono-, di-, tri- glicerídeo. Uma lipase 1,3-regioespecífica do fungo Mucor miehei pode ser usada para produzir triglicerídeos ou diglicerídeos a partir de ácidos graxos poli-insaturados e glicerol. Uma lipase diferente, a lipase de levedura não-regioespecífica de Candida antartica é elevadamente eficiente em geração de triglicerídeos a partir de ácidos graxos poli- insaturados (Haraldsson, Pharmazie, 2000, 3).
Preparação, Caracterização e Teste Biológico de Derivados de Ácido Graxo Específicos da Fórmula (I)
[00135] A invenção será agora adicionalmente descrita pelos seguintes exemplos não-limitantes, nos quais técnicas padrão conhecidas por químicos experientes e técnicas análogas àquelas descritas nestes exemplos podem ser usadas onde apropriadas. Salvo indicação em contrário: • evaporações foram realizadas por evaporação rotativa em vácuo; • todas as reações foram realizadas na temperatura ambiente, tipicamente dentro da faixa de 18-25°C com solventes de grau HPLC sob condições anidras; • cromatografia em coluna foi realizada pelo procedimento flash sobre gel de sílica de 40-63 μm (Merck) ou por um Armen Spotflash usando as colunas de gel de sílica pré-empacotadas “MiniVarioFlash”, “SuperVarioFlash”, “SuperVarioPrep” ou “EasyVarioPrep” (Merck); • rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente os máximos alcançáveis; • Os valores de deslocamento de ressonância nuclear magnética (NMR) foram registrados em um instrumento Bruker Avance DPX 200 ou 300, e as multiplicidades de pico são mostradas como segue: s, singlete; d, dublete; dd, dublete duplo; t, triplete; q, quarteto; p, penteto; m, multiplete; br, largo; • os espectros de massa foram registrados com um espectrômetro LC/MS. Separação foi realizada usando um módulo de série Agilent 1100 sem uma coluna Eclipse XDB-C18 de 2,1 mm x 150 mm com eluição em gradiente. Como eluentes foram usados um gradiente de 5-95% de acetonitrila em tampões contendo 0,01% de ácido trifluoroacético ou 0,005% de formiato de sódio. Os espectros de massa foram registrados em um espectrômetro de massa G 1956 A (eletropulverização, 3000 V) permutando para o modo de ionização positiva e negativa.
Preparação de intermediários Exemplo 1:Preparação de etano-tioato de S-(3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12- tetraenila.
Figure img0070
[00136] Trifenil-fosfina (PPh3) (41,7 g, 159 mmol) foi dissolvidaem tetra-hidro-furano (THF) seco (250 mL) a 0°C sob atmosfera inerte e adicionado azo-dicarboxilato de diisopropila (DIAD) (30,8 mL, 159 mmol). A 10 mistura foi agitada a 0°C por 40 minutos e então foi adicionada em gota uma solução de (todo-Z)-3,6,9,12-pentadecatetraenol (17,5 g, 79,4 mmol) e ácido tio-acético (11,4 mL, 159 mmol) em THF seco (150 mL). A mistura turva resultante foi agitada a 0°C por 40 minutos, então na temperatura ambiente por duas horas. Heptano foi adicionado (300 15 mL), a mistura foi agitada por dez minutos e o sólido branco precipitado foi removido por filtração. Este procedimento foi repetido duas vezes e finalmente o resíduo após concentração foi agitado em heptano (100 mL) por 16 horas. Filtração e purificação do resíduo por cromatografia flash (1% de EtOAc em heptano) deu 13,7 g (62% de rendimento) de 20 composto do título como um óleo.1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,31 (s+m, 5H), 2,76-2,92 (m, 8H), 5,32-5,45 (m, 8H).
Exemplo 2:Preparação de (3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraeno-1-tiol.
Figure img0071
[00137] LiAlH4 (2,05 g, 54,1 mmol) foi suspenso em dietil-éter seco (100 mL) a 0°C sob atmosfera inerte. Nesta suspensão foi adicionada em gotas uma solução de etanotioato de S-(3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca- 3,6,9,12-tetraenila (13,7 g, 49,2 mmol) em dietil-éter seco (50 mL) e a mistura cinza resultante foi agitada a 0°C por dez minutos e então na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi esfriada para ~5°C, foi adicionado HCl 1 M até pH=2 e foi filtrada através de uma camada curta de celite. A camada foi lavada com água e dietil-éter, as 10 fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com dietil-éter (100 mL cada). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 7,8 g (67 % de rendimento) de composto do título como óleo.1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,81 (m, 6H), 5,28-5,54 (m, 8H); MS (ESI): 235 [M-H]-
Exemplo 3:Preparação de etanotioato de S-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenila.
Figure img0072
[00138] Trifenil-fosfina (21,0 g, 80 mmol) foi dissolvida em THF seco (170 mL) a 0°C sob atmosfera inerte e adicionado DIAD (15,8 mL, 80 mmol) em gotas. Após 40 minutos a 0°C a suspensão branca foi adicionada em gotas em uma solução de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaen-1-ol (11,5 g, 40 mmol) e ácido tio-acético (5,7 mL, 80 mmol) em THF seco (50 mL) durante 15 minutos. A mistura turva resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos, seguida por temperatura ambiente por 1,5 horas. Heptano foi adicionado (200 mL), a mistura foi agitada por dez minutos e o sólido branco precipitado foi removido por filtração e lavado com heptano (150 mL). O resíduo foi concentrado para remover a maior parte do THF e agitado na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi filtrada, concentrada e adicionado heptano (200 mL). A mistura resultante foi agitada por 2 horas, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica, usando EtOAc: Heptano (2:98), seguido por EtOAc: Heptano (4:96) e finalmente EtOAc: Heptano (5:95). Concentração das frações apropriadas deu 11,0 g (79 % de rendimento) de composto do título como óleo.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,40 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,77-2,87 (m, 10H), 5,25-5,42 (m, 10H); MS (CI (CH4)): 387 [M+C3H5]+, 375 [M+C2H5]+, 347 [M+H]+, 333 [M- CH2]+, 305 [R-SH]+.
Exemplo 4: Preparação de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeno-1-tiol.
Figure img0073
[00139] Etanotioato de S-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenila (7,00 g, 20,2 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 mL) por agitação por 10 minutos até que as gotículas de óleo se dissolvessem, antes carbonato de potássio anidro, K2CO3 (2,79 g, 20,2 mmol) foiadicionado em uma porção. A mistura foi agitada por 1 hora e 20 minutos na temperatura ambiente e a reação foi interrompida pela adição de HCl 1 M (50 mL) e água (150 mL). Na mistura turba branca foi adicionado Et2O (250 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com Et2O (2x250 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (250 mL) e secas (MgSO4). Filtração e evaporação deu o composto do título como óleo (5,99 g, 97 % de rendimento), que foi usado sem purificação adicional.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,31 (t, 1H, J=7,8 Hz), 1,44 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 2,51 (m, 2H), 2,77-2,85 (m, 8H), 5,28 -5,41 (m, 10H); MS (Cl (CH4)): 345 [M+C3H5]+, 333 [M+C2H5]+, 305 [M+H]+, 271 [M-SH]+.
Exemplo 5:Preparação de metano-sulfonato de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-peritaenila
Figure img0074
[00140] Et3N (1,50 mL, 10,8 mmol) e cloreto de metano-sulfonila (402pL, 5,20 mmol) foram adicionados em uma solução de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaen-1-ol (1,15g, 4,0 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) mantida a 0°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0°C por uma hora, e derramada em gelo-água (100 g) e a fase aquosa foi extraída com Et2O (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram adicionados em H2SO4 0,5 M (35 mL), a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 (aq. sat.) (25 mL), antes seca (Mg2SO4, 10 gramas). Filtração e concentração em vácuo deu 1,24 gramas de óleo bruto. Purificação em coluna Armen, SVP D26 empacotada com 30 gramas de sílica Merck de 15-40 μm, fluxo de 20 mL/min, UV 210 nm e coleta de 15 mL de fração, foi realizada usando eluição em gradiente: (iniciando com heptano: EtOAc (100:0) e aumentando durante 10 min. para 10 % de EtOAc, então aumentando durante 5 min. para 20% de EtOAc (mantido por 10 min.), então aumentando durante 5 min. para 40% de EtOAc (mantido por 0 min.). Frações 6-14 deram l,16g (79 % de rendimento) de composto do título como óleo.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,97 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 4H), 2,76-2,86 (m, 8H), 2,99 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 5,27- 5,40 (m, 10H); MS (eletropulverização): 389,2 [M+Na]+.
Exemplo 6:Preparação de (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,l lZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenil-tio)-butanoil)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona e de (4S,5R)-3- ((R)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-butanoil)- 4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona
Figure img0075
[00141] Em uma mistura de ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-butanoico (3,0 g, 7,9 mmol) em dicloro- metano seco (40 mL) mantida a 0°C sob nitrogênio foram adicionadas DMAP (1,0 g, 9,5 mmol) e 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC) (1,8 g, 8,7 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 20 minutos, (4S,5R)-4- metil-5-fenila-2-oxazolidinona (1,7 g, 9,5 mmol) foi adicionada e a mistura turva resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um produto bruto contendo o produto desejado como uma mistura de dois diastereômeros. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash em instrumento Armen Spotflash em gel de sílica usando 2% de acetato de etila em heptano como eluente. Os dois diastereômeros foram separados e as frações apropriadas foram concentradas. (4S,5R)-3-((R)- 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-butanoil)-4- metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona eluiu primeiro e foi obtida em 0,95 g (47% de rendimento) como um óleo. 1,47 g (67 % de rendimento) de (4S,5R)-3- ((S)-2-((5Z,8Z,l 1Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil- tio)-butanoil)- 4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona foram obtidos como um óleo. (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)- butanoil)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona (El): JH-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,93-1,06 (m, 9H), 1,45-1,60 (m, 4H), 1,75-1,85 (m, 1H), 2,05- 2,15 (m, 5H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,87 (m, 8H), 4,69 (t, 1H), 4,79 (p, 1H), 5,30-5,45 (m, 10H), 5,72 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (m, 3H). (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-butanoil)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2-ona: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,93 (d, 3H), 0,99 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 1,40-1,56 (m, 4H), 1,50- 1,75 (m, 1H), 2,00-2,15 (m, 5H), 2,47-2,65 (m, 2H), 2,83 (m, 8H), 4,62 (t, 1H), 4,85 (p, 1H), 5,25-5,45 (m, 10H), 5,70 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,43 (m, 3H).
Preparação de moléculas alvo Exemplo 7:Preparação de 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil-tio)-butanoato de etila (30)
Figure img0076
[00142] Em uma solução de 3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12- tetraeno- 1-tiol (9,80 g, 41,5 mmol) em dimetil-formamida (DMF) seca (70 mL) a 0°C sob atmosfera inerte foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 1,82 g, 45,6 mmol) e a solução foi agitada por dez minutos. Bromo- butirato de etila (6,39 mL, 43,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi particionada entre NH4Cl saturado (150 mL) e heptano (150 mL). A camada aquosa foi extraída duas vezes com heptano (100 mL cada) e o extrato orgânico combinado foi lavado com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (heptano: EtOAc 99:1 então 95:5). Concentração de frações apropriadas deu 14,1 g (97 % de rendimento) de composto do título como óleo. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0,92-1,01 (2 x t, 6H), 1,27 (t, 3H), 1,60-1,80 (m,1H), 1,80-1,95 (m,1H), 2,00-2,15 (m, 2H) 2,25-2,45 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 2H), 2,80 (m, 6H), 3,15 (t, 1H), 4,17 (q, 2H), 5,31-5,43 (m, 8H); MS (ESI): 373 [M+Na]+.
Exemplo 8:Preparação de 2-((3Z,6Z,9Z, 12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil-sulfonil)- butanoato de etila (31).
Figure img0077
[00143] 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil-tio)-butanoato de etila (2,7 g, 7,7 mmol) foi dissolvido em CHCl3 seco (40 mL) e a solução foi esfriada para -20°C sob atmosfera inerte. Ácido meta- cloro-peróxi-benzoico (mCPBA) (~77 %, 4,0 g, 18 mmol) dissolvido em CHCl3 seco (10 mL) foi adicionado em gotas e a solução resultante foi agitada a -20°C por 30 minutos, permitida alcançar lentamente a temperatura ambiente e então foi agitada durante a noite. Os solventes foram evaporados em vácuo, no resíduo foi adicionado heptano (30 mL) e o precipitado branco resultante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo e no resíduo foi adicionado heptano (10 mL). O precipitado branco resultante foi de novo removido por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (heptano: EtOAc 4:1).Concentração das frações apropriadas deu 0,37 g (13% de rendimento) de composto do título como um óleo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 1,31 (t, 3H), 2,02- 2,15 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,82 (m, 6H), 3,05 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,70 (dd, J=10,3 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 4,28 (q, 2H), 5,26-5,41 (m, 7H), 5,46-5,52 (m, 1H); MS (eletropulverização): 405,2 [M+Na]+.
Exemplo 9:Preparação de ácido 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil-tio)- 10 butanoico (7).
Figure img0078
[00144] 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil-tio)-butanoato de etila (14,1 g, 40,2 mmol) foi dissolvido em etanol (200 mL) e adicionado em uma solução de LiOH x H2O (13,5 g, 322 mmol) em água (50 mL). A solução turva resultante foi agitada a 70°C sob atmosfera inerte por 90 minutos, esfriada, foi adicionada água (100 mL) e foi adicionado HCl 3 M até que o pH=2. A mistura foi extraída três vezes com heptano (100 mL cada). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 11,8 g (91 % de rendimento) de composto do título como óleo.1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0,91-1,06 (2 x t, J=7,2 Hz, J=7,5 Hz, 6H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,05 (p, J=7,2 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 6H), 3,14 (t, J=7,l Hz, 1H), 5,31- 5,47 (m, 8H); MS (ESI): 321 [M-H]-.
Exemplo 10: Preparação de ácido 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil- sulfinil)-butanoico (24)
Figure img0079
[00145] Ácido 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil-tio)- butanoico (0,20 g, 0,62 mmol) foi dissolvido em CHCl3 seco (10 mL) e a solução foi esfriada para -20°C sob atmosfera inerte. mCPBA (-77%, 0,15 g, 0,68 mmol) dissolvido em CHCl3 seco (2 mL) foi adicionado em gotas e a solução resultante foi agitada a -20°C por 35 minutos. Os solventes foram evaporados em vácuo, no resíduo foi adicionado heptano (10 mL) e o precipitado branco resultante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo e no resíduo foi adicionado heptano (10 mL). O precipitado branco resultante foi de novo removido por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (heptano ou EtOAc +w/l% de HCOOH 4:1-1:1). Concentração das frações apropriadas deu 100 mg(48% de rendimento) de composto do título como um óleo. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,10 (2 x q, 3H), 1,70-1,80 (m, 1H), 2,05 (m, 3,5H), 2,20-2-40 (m, 0,5H), 2,60 (m, 2H), 2,81 (m, 7H), 2,90- 3,00 (m, 0,5H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,70 (dd, 0,5H), 5,25-5,55 (m, 8H); MS (eletropulverização): 337,1 [M-H]-
Exemplo 11:Preparação de ácido 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil- sulfonil)-butanoico (25)
Figure img0080
[00146] 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenil-sulfonil)- butanoato de etila (370 mg, 0,97 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL) e adicionado em uma solução de LiOH em H2O (1 M, 3,9 mL, 3,9 mmol). A mistura resultante foi agitada a 60°C por três horas, esfriada, foi adicionado HCl 0,1 M até pH=2 e a mistura foi extraída duas vezes com dietil-éter (15 mL cada). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash sobre gel de sílica (heptano: EtOAc w/5% HCOOH 4:1). Concentração das frações apropriadas deu 250 mg (73% de rendimento) de composto do título como um óleo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,96 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 2,02-2,25 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,82 (m, 6H), 3,10 (m, 1H), 3,20 (m, 1H),
Exemplo 12:Preparação de 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)- propanoato de etila (32).
Figure img0081
[00147] (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeno-1-tiol (305 mg, 1,00 mmol) foi adicionado em uma solução de NaH (60 % em óleo mineral, 44 mg, 1,10 mmol) em DMF seca (10 mL) mantido a 0°C sob atmosfera inerte. Após dez minutos bromo-propionato de etila (136 pL, 1,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 horas a 0°C. Na mistura reacional foram adicionados NH4Cl aq. sat. (20 mL) e heptano (50 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com heptano (2x25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secos (MgSO4), filtrados e evaporados para dar 376 mg de composto do título como óleo bruto. Purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica usando eluição em gradiente (iniciando com heptano puro e aumentando em etapas para heptano: EtOAc 95:5) deu 318 mg (79% de rendimento) de composto do título como óleo. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,71 -2,85 (m, 8H), 3,36 (d, 1H), 4,17 (m, 2H), 5,25- 5,40 (m, 10H); MS (CI (CH4)): 445 [M+C3H5]+, 433 [M+C2H5]+, 405 [M+H]+, 359 [M-OEt]+, 331 [M-CO2Et]+, 303 [R-Sp+.
Exemplo 13:Preparação de 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-butanoato de etila (33).
Figure img0082
[00148] Em uma solução de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17-pentaeno-1-tiol (305 mg, 1,00 mmol) em DMF seca (10 mL) a 0°C sob atmosfera inerte foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 44 mg, 1,1 mmol). Após quinze minutos bromo-butirato de etila (154 μL, 1,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 hora a 0°C. NH4Cl aq. sat. (20 mL), água (20 mL) e heptano (50 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com heptano (2x25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (25 25 mL) e salmoura (25 mL), secos (MgSO4), filtrados e evaporados para dar 379 mg de composto do título como um óleo bruto. Purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica usando eluição em gradiente (iniciando com heptano puro e aumentando em etapas para heptano: EtOAc 95:5) deu 345 mg (82 % de rendimento) de composto do título como óleo. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,93-1,00 (m, 6H), 1,25 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,07 (m, 4H), 2,57 (m,2H), 2,73-2,88 (m, 8H), 3,12 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 5,27- 5,46 (m, 10H); MS (CI (CH4)): 459 [M+C3H5]+, 447 [M+C2H5]+, 419 [M+H]+, 373 [M-OEt]+, 345 [M-C02Et]+, 303 [R-Sμ+ .
Exemplo 14:Preparação de ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenil-tio)-butanoico (10).
Figure img0083
[00149] 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-butanoato de etila (209 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em etanol (2,5 mL) e adicionado em uma solução de LiOH x H20 (168 mg, 4,0 mmol) em água (2,5 mL). A solução turva resultante foi agitada a 70°C sob atmosfera inerte por 2 horas, esfriada, e adicionada água (10 mL) e adicionado HC1 1 M (5 mL) para pH = 1-2. A mistura foi extraída com heptano (2 x 20 mL) e dietil-éter (20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgS04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 154 mg de composto do título como óleo bruto. Purificação por croma- tografia flash sobre gel de sílica usando eluição em gradiente (iniciando com heptano puro e aumentando em etapas para heptano: EtOAc (com 5% de HOAc) 80:20) deu 151 mg (77% de rendimento) de composto do título como óleo.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,02 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,52 -1,78 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,75-2,90 (m, 8H), 3,14 (t, lH)(m, 1H), 4,17 (m,2H), 5,27- 5,46 (m, 10H).
Exemplo 15:Preparação de ácido (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-5 pentaenil-tio)-butanoico (34).
Figure img0084
[00150] Peróxido de hidrogênio (30% em água, 0,71 mL, 6,91 mmol) e hidróxido de lítio mono-hidratado (0,15 g, 3,46 mmol) foram adicionados em uma solução de (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)- icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-butanoil)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2- ona (0,95 g, 1,73 mmol) em tetra-hidro-furano (12 mL) e água (4 mL) ; mantida a 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 30 minutos. Na2SO3 (aq.) 10% (30 mL) foi adicionado, o pH foi ajustado para ~2 com HC1 5 M e a mistura foi extraída duas vezes com heptano (30 mL). O extrato orgânico combinado foi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido à cromatografia flash sobre gel de sílica usando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (98:8 —> 1:1) como eluente. Concentração das frações apropriadas deu 0,15 g (17% de rendimento) de produto do título como um óleo. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,00 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,60- 1,75 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,10 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,21 (t, 1H), 5,35-5,45 (m, 10H); MS (eletropulverização): 389,3 [M-H]-; [α]D-49° (C=0,12, etanol).
Exemplo 16:Preparação de ácido (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenil-tio) -butanoico (35).
Figure img0085
[00151] Peróxido de hidrogênio (30% em água, 1,04 mL, 10,2 mmol) e hidróxido de lítio mono-hidratado (0,21 g, 5,09 mmol) foram adicionados em uma solução de (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,l lZ,14Z,17Z)- icosa- 5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-butanoil)-4-metil-5-fenil-oxazolidin-2- ona (1,40 g, 2,55 mmol) em tetra-hidro-furano (15 mL) e água (5 mL) mantida a 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 0°C por 45 minutos. Na2SO3 (aq.) (35 mL) 10% foi adicionado, pH foi ajustado para ~2 com HC1 5 M e a mistura foi extraída duas vezes com heptano (35 mL). O extrato orgânico combinado foi seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi submetido à cromatografia flash sobre gel de sílica usando misturas crescentemente polares de heptano e acetato de etila (98:8 —> 1:1) como eluente. Concentração das frações apropriadas deu 0,17 g (22% de rendimento) de produto do título como um óleo. 1H- NMR (300 MHz, CDCls): δ 1,00 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,60- 1,75 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,10 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 8H), 3,21 (t, 1H), 5,35-5,45 (m, 10H); MS (eletropulverização): 389,3 [M- H]-;[α]D+50° (c=0,14, etanol). Exemplo 17:Preparação de 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)- 2-metil-propanoato de etila (36)
Figure img0086
[00152] Em uma solução de (5Z,8Z, llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeno-1-tiol (305 mg, 1,00 mmol) em DMF seca (10 mL) a 0°C sob atmosfera inerte foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 44 mg, 1,1 mmol). Após quinze minutos 2-bromo-2-metil-butirato de etila (154 μL, 1,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 horas a 0°C. A reação da mistura reacional foi interrompida pela adição de NH4CI aq. sat. (20 mL). Água (20 mL) e heptano (50 mL) foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com heptano (2x25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (25 mL) e salmoura (2 x 25 mL), secos (MgS04), filtrados e evaporados para dar 377 mg de composto do título como um óleo bruto. Purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica usando eluição isocrática (heptano: EtOAc 98:2) deu 307 mg (77% de rendimento) de composto do título como óleo. 1H -NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,28 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,54 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,71-2,85 (m, 8H), 4,15 (m, 2H), 5,22- 5,48 (m, 10H); MS (Cl (CH4)): 459 [M+C3H5]+, 447[M+C2HS]+, 419 [M+H]+, 373 [M-OEt]+, 345 [M-C02Et]+, 303 [R-S^+.
Exemplo 18:Preparação de ácido 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenil-tio)-2-metil-propanoico (11)
Figure img0087
[00153] 2-((5Z,8Z, 11Z, 14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)-2-metil- propanoato de etila (209 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em etanol (2,5 mL) e adicionado em uma solução de LiOH x H20 (168 mg, 4,0 mmol) em água (2,5 mL). A solução turva resultante foi agitada a 70°C sob atmosfera inerte por 2 horas, esfriada e foi adicionada água (10 mL) e foi adicionado HC1 1 M (5 mL) para pH = 1-2. A mistura foi extraída três vezes com heptano (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 101 mg de composto do título como óleo bruto. Purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica usando eluição em gradiente (iniciando com heptano puro e aumentando em etapas para heptano: 5 EtOAc (com 5% de HOAc) 80: 20) deu 78 mg (40%) de composto do título como óleo. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,35-1,66 (m, 4H), 1,50 (s6H), 2,07 (m, 4H), 2,63 (t, 3H), 2,70-2,92 (m, 8H), 5,13-5,50 (m, 10H).
Exemplo 19:Preparação de l-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)- ciclo-butano-carboxilato de etila (37).
Figure img0088
[00154] Em uma solução de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa- 5,8,11,14,17- pentaeno-1-tiol (305 mg, 1,00 mmol) em DMF seca (10 mL) a 0°C sob atmosfera inerte foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 44 mg, 1,1 mmol). Após quinze minutos 2-bromo-ciclo-butano-carboxilato de etila (170 μL, 1,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 horas a 0°C. A reação foi interrompida pela adição de NH4Cl aq. sat. (20 mL). Heptano (50 mL) foi adicionado, e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com heptano (2x25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (25 mL) e salmoura (25 mL), secos (MgSO4), filtrados e evaporados para dar 409 mg de composto do título como um óleo bruto. Purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica usando eluição isocrática (heptano: acetona 98:2) deu 243 mg 25 (56% de rendimento) de composto do título como óleo.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,42 (d, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,96-2,23 (m, 7H), 2,51 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,73- 2,90 (m, 8H), 4,18 (m, 2H), 5,23- 5,43 (m, 10H); MS (Cl (CH4)): 471[M+C3H5]+, 459 [M+C2H5]+, 431 [M+H]+, 385 [M-OEt]+, 357 [M-C02Et]+, 303 [R-S]+. Exemplo 20:Preparação de ácido 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaenil-tio)-butanoico (12).
Figure img0089
[00155] NaOEt (21% em peso em EtOH, 0,37 mL, 0,98 mmol) foi adicionado em gotas em uma solução de ácido 2-mercapto-2-etil-butírico (0,08 g, 0,49 mmol) em EtOH seco (7 mL) mantido a 0°C sob atmosfera inerte. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos antes que fosse adicionada em gotas uma solução de metano-sulfonato de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenila (0,15 g, 0,41 mmol) em EtOH seco (3 mL). A mistura turva resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas, derramada em NH4Cl (sat.)(aq.) (15 mL), foi adicionado HCl 3 M para pH ~2 antes da extração dupla com EtOAc (2x20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secos (MgS04), filtrados e evaporados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica usando um gradiente de 10-25% acetato de etila em heptano como eluente. Concentração das frações apropriadas deu 0,12 g (70% de rendimento) de composto do título como óleo. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,88-1,02 (m, 9H), 1,45-1,58 (2xm, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,82 (m, 2H) 2,09 (m, 4H), 2,53 (t, 2H), 2,76-2,86 (m, 8H), 5,29-5,39 (m, 10H. MS (eletropulverização): 417,3 [M-H]-; Exemplo 21:Preparação de 2-((5Z,8Z,l 1Z,14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenil-tio)- 2-fenil-acetato de etila (38).
Figure img0090
[00156] Em uma solução de (5Z,8Z, llZ,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeno-1-tiol (305 mg, 1,00 mmol) em DMF seca (10 mL) a 0°C sob atmosfera inerte foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 44 mg, 1,1 mmol). Após quinze minutos 2-bromo-2-fenil-acetato de etila (255 mg, 1,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 horas a 0°C. A reação da mistura reacional foi interrompida pela adição de NH4Cl aq. sat. (25 mL). Heptano (50 mL) foi adicionado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com heptano (2x25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (25 mL) e salmoura (25 mL), secos (MgSO4), filtrados e evaporados para dar 453 mg de composto do título como óleo bruto. Purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica usando eluição isocrática (heptano: EtOAc 98:2) deu 177 mg (38% de rendimento) de composto do título como óleo. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,67-2,92 (m, 8H), 4,17 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 5,21-5,46 (m, 10H), 7,27-7,35 (m, 3H), 7,43-7,46 (m, 2H); MS (CI (CH4)): 507 [M+C3H5]+, 495 [M+C2H5]+, 467 [M+H]+, 421 [M-OEt]+, 393 [M-CO2Et]+, 303 [R-Sp+.
Teste biológico Exemplo 22: Avaliação de ativação in-vitro de PPAR
[00157] O ensaio foi realizado in-vitro em três linhagens de célula repórter estáveis, PPARα, PPARδ ou PPARY, expressando respectivamente uma proteína quimérica contendo o domínio de ligação de ligante (LBD) de PPARα de humano, de PPARδ de humano ou de PPARY de humano fusionado com o domínio de ligação de DNA (DBD) - GAL4 de transativador de levedura.
[00158] O gene repórter de luciferase (Luc) é acionado por um pentâmero da sequência de reconhecimento de GAL4 em frente de um promotor de β-globina. O uso de receptores quiméricos de GAL4-PPARα, GAL4- PPARδ e GAL4-PPARy permite a eliminação de atividade de fundo de receptores endógenos e a quantificação de atividade relativa através dos subtipos de PPAR com o mesmo gene repórter.
[00159] Duas substâncias de referência não-substituídas, Referências 1 e 2, e cinco substâncias de teste, (7), (10), (11), (24) e (25) foram testadas em uma concentração 10 μM. As fórmulas estruturais das substâncias testadas são mostradas abaixo:
Figure img0091
[00160] A seletividade para PPAR das substâncias foi determinada por comparação com conjunto de drogas de referência conhecidas (GW7647 1 μM para PPARα, L-165041 1 μM para PPARδ e BRL49653 1 μM para PPARY) de atividade 100%. Os resultados são apresentados em Figura 1.
Exemplo 23:
[00161] Avaliação de ativação de PPARα in-vitro (dados de resposta à concentração)
[00162] O ensaio foi realizado in-vitro usando ensaios mammalian- one-hybrid (M1H) compreendendo construtos de fusão de GAL4-DNA- domínio-de-ligação-PPARa-LBD conjuntamente com 5x sítios-GAL4 ativados por construto repórter de luciferase de Photinus pyralis em células HEK293 transientemente transfectadas.
[00163] Composto (12) e controle positivo (GW7647) foram testados em concentrações diferentes. Os resultados são apresentados em Tabela 1.Tabela 1
Figure img0092
Exemplo 24:
[00164] Avaliação dos efeitos sobre metabolismo de lipídio in-vivo em um modelo dislipidêmico (camundongos transgênicos APOE*3Leiden)
[00165] Este modelo animal tem demonstrado que é representativo para a situação em humano em relação aos níveis plásmicos de lipoproteína, perfis de lipoproteína, sua responsividade às drogas hipolipidêmicas (como estatinas, fibratos etc.) e nutrição. Em adição, dependendo do nível de colesterol plásmico os camundongosAPOE*3Leiden desenvolvem lesões ateroscleróticas na aorta parecendo- se com aquelas encontradas em humanos com respeito à composição celular e às características morfológicas e imuno-histoquímicas.
[00166] Camundongos fêmeas APOE*3Leiden receberam uma dieta semissintética do tipo Western (WTD, 15% de manteiga de cacau, 40% de sacarose e 0,25% de colesterol; todos p/p). Com esta dieta o nível plásmico de colesterol alcançou níveis suavemente elevados de cerca de 12-15 mmol/L. Após um período de 4 semanas antes do início de teste clínico os camundongos foram subdivididos em grupos de 10 camundongos cada, combinados por triglicerídeos, colesterol plásmicos e peso corporal (t=0).
[00167] As substâncias de teste foram administradas oralmente como mistura na dieta do tipo Western. Para facilitar a misturação dos compostos óleo de girassol foi adicionado em um volume de óleo total de 10 mL/kg de dieta.
[00168] Após três semanas de tratamento (t = 3 semanas) oscamundongos foram deixados em jejum durante a noite (o/n) e amostras de sangue foram retiradas para medir os corpos cetônicos plasmáticos e os ácidos livres plasmáticos. Em t = 0 e 4 semanas amostras de sangue foram retiradas após um período de jejum de 4 horas para medir os triglicerídeos e o colesterol plasmáticos.
[00169] Duas substâncias de referência não substituídas, Referências 3 e 2, e três substâncias de teste, (7), (10) e (12), foram dosadas a 0,3 mmol/kg de peso corporal / dia. As fórmulas estruturais das substâncias testadas são mostradas abaixo:
Figure img0093
Os resultados são mostrados em Figura 2.
Exemplo 25:
[00170] Avaliação dos efeitos sobre metabolismo de glicose em um modelo de diabete de tipo II (camundongos machos ob/ob)
[00171] Camundongos ob/ob podem ser usados como um modelo de diabete de tipo II. Os camundongos são homozigóticos para a mutação espontânea obesa (Lepob) levando à deficiência de leptina. Em adição à obesidade (camundongos ob/ob podem alcançar três vezes o peso corporal normal de controles de tipo selvagem), camundongos ob/ob exibem uma síndrome semelhante a diabete de tipo II de hiperglicemia, intolerância à glicose, insulina plásmica elevada, infertilidade, cicatrização de ferimento prejudicada, e um aumento em produção de hormônio das glândulas adrenal e pituitária.
[00172] Camundongos machos ob/ob receberam uma dieta normal baixa em gordura por umas poucas semanas para aclimatação. Após o período de aclimatação os camundongos foram subdivididos em três grupos de 10 camundongos cada, combinados por peso corporal, insulina e glicose plásmicas (t=0).
[00173] Todos os compostos foram administrados oralmente como mistura de uma dieta AM II. Para facilitar a misturação dos compostos, óleo de girassol foi adicionado em um volume de óleo total de 10 ml/kg de dieta.
[00174] Em t=0, 2 e 4 semanas o peso corporal e a ingestão de alimento foram medidos. Em t=0, 2 e 4 semanas amostras de sangue foram retiradas após um período de jejum de 4 horas para medir os triglicerídeos, o colesterol, a insulina, a glicose plásmica e HbA1c de sangue total.
[00175] A pioglitazona foi usada como referência (15 mg/kg de peso corporal / dia). Composto (10) foi dosado a 0,6 mmol/kg de peso corporal / dia. Os resultados (t = 4) são mostrados nas Figuras 3-6.

Claims (66)

1. Composto Lipídico, caracterizado por que é da Fórmula (I):
Figure img0094
em que • Ri é escolhido a partir de um grupo alcenila C10-C22 com 3- 6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z e um grupo alcinila C10-C22 com 1-6 ligações triplas; • R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um é independentemente escolhido a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo n-butil, um grupo sec-butil ou um grupo n-hexil, desde que R2 e R3 não sejam ambos um átomo de hidrogênio; ou • R2 e R3 estão ligados de modo a formar um cicloalcano escolhido dentre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano ou ciclohexano; • Y é escolhido a partir de enxofre, sulfóxido e sulfona; • X é um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, em que o derivado é um éster etílico de ácido carboxílico ou uma carboxamida escolhida dentre N-metil carboxamida, N,N- dimetil carboxamida, N-etil carboxamida e N-N-dietil carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a condição de que o composto de fórmula (I) não seja o ácido 2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeniltio)butanóico.
2. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R2 e R3 são, cada um, independentemente escolhidos de um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila; ou R2 e R3 estão ligados para formar um grupo ciclobutano.
3. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que um de R2 e R3 é um átomo de hidrogênio e o outro é escolhido a partir de um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butil, um grupo sec-butil ou um grupo n- hexil.
4. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um é independentemente escolhido a partir de um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butil, um grupo sec-butil ou um grupo n-hexil.
5. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um é independentemente escolhido a partir de um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila ou um grupo isopropila.
6. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizado por que R2 e R3 são grupos etila.
7. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R1 é um grupo alcenila C10-C22 com 3-6 ligações duplas interrompidas por metileno na configuração Z.
8. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por que o referido composto lipídico é derivado de um ácido graxo poliinsaturado.
9. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R1 é um grupo alcenila C14-C22 com 3-6 ligações duplas interrompidas por metilena na configuração Z, em que a primeira ligação dupla de pelo menos uma ligação dupla está localizada na terceira ligação carbono-carbono da extremidade ômega (w) da cadeia de carbono.
10. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 9, caracterizado por que R1 é um grupo alcenila C14-C22 que possui 5 ou 6 ligações duplas.
11. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R1 é um grupo alcinila C10-C22, sendo o referido composto de lipídico derivado de lipídeos que compreendem 1-6 ligações triplas.
12. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que Y é enxofre.
13. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que Y é sulfóxido.
14. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que Y é sulfona.
15. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que X é um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo na forma de um éster etílico de ácido carboxílico.
16. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que X é um ácido carboxílico.
17. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um é independentemente escolhido a partir de um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butil, um grupo sec-butil ou um grupo n-hexil; e X é um ácido carboxílico.
18. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o referido sal do dito composto lipídico compreende um cátion monovalente, um cátion divalente ou um cátion polivalente.
19. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o referido composto lipídico compreende uma mistura de isômeros diastereoméricos ou está em forma racêmica.
20. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por que está na forma de um diastereômero ou um enantiômero.
21. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por que está na forma de seu estereoisômero R.
22. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 19, caracterizado por que está na forma de seu estereoisômero S.
23. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1,caracterizado por que o referido composto é:
Figure img0095
ácido 1-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniltio)ciclobutano carboxílico;
Figure img0096
ácido 2-etil-2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniltio)butanóico;
Figure img0097
ácido 2-((3Z, 6Z, 9Z, 12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraeniltio)butanóico;
Figure img0098
ácido 2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniltio)-2-metilpropanóico;
Figure img0099
ácido 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenilsulfi-nil)butanóico;
Figure img0100
ácido 2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-pentadeca-3,6,9,12-tetraenilsulfo-nil)butanóicoou
Figure img0101
; ácido 2-etil-2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17z)-icosa-5, 8, 11, 14, 17- pentaenilsulfinil)butanóico; ácido 2-etil-2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenilsulfonil)butanóico.
24. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R1 é um grupo alcenila C10-C22 com 3-6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z, sendo o referido composto de lipídico derivado de um ácido graxo poliinsaturado; e Y é enxofre.
25. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R1 é um grupo alcinila C10-C22, sendo o referido composto lipídico derivado de lipídeos contendo 1-6 ligações triplas; e Y é enxofre.
26. Composição de Suplemento Alimentar, caracterizada por que compreende pelo menos um composto lipídico, conforme definido na Reivindicação 1, e pelo menos um transportador, excipiente, diluente farmaceuticamente aceitável ou qualquer combinação dos mesmos.
27. Composição Farmacêutica, caracterizada por que compreende pelo menos um composto lipídico, conforme definido na Reivindicação 1, e pelo menos um transportador, excipiente, diluente farmaceuticamente aceitável ou qualquer combinação dos mesmos.
28. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 27, caracterizada por que compreende ainda, pelo menos, um antioxidante farmaceuticamente aceitável.
29. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 28, caracterizada por que o dito pelo menos um antioxidante farmaceuticamente aceitável é tocoferol.
30. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 27, caracterizada por que é formulada para administração oral.
31. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 30, caracterizada por que é na forma de uma cápsula ou um comprimido.
32. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 27, caracterizada por que é formulada para proporcionar uma dosagem diária que varia de 1 mg a 10 g do referido composto lipídico.
33. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 32, caracterizada por que é formulada para proporcionar uma dosagem diária que varia de 50 mg a 1 g do referido composto lipídico.
34. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 33, caracterizada por que é formulada para proporcionar uma dosagem diária que varia de 50 mg até 200 mg do referido composto lipídico.
35. Composição Lipídica, caracterizada por que compreende pelo menos um composto lipídico conforme definido na Reivindicação 1.
36. Composição Lipídica, de acordo com a Reivindicação 35, caracterizada por que o dito pelo menos um composto lipídico compreende pelo menos 60% em peso da referida composição lipídica.
37. Composição Lipídica, de acordo com a Reivindicação 35, caracterizada por que o referido pelo menos um composto lipídico compreende pelo menos 80% em peso da referida composição lipídica.
38. Composição Lipídica, de acordo com a Reivindicação 35, caracterizada por que compreende ainda pelo menos um antioxidante farmaceuticamente aceitável.
39. Composição Lipídica, de acordo com a Reivindicação 38, caracterizada por que referido pelo menos um antioxidante farmaceuticamente aceitável é tocoferol.
40. Uso de Composto Lipídico, conforme definido na Reivindicação 1 ou em qualquer uma das suas Reivindicações dependentes, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para ativar ou modular, pelo menos, uma isoforma do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPAR) humana escolhida a partir de α, y ou δ num mamífero.
41. Uso de Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 40, caracterizado por que o dito pelo menos um composto lipídico é um pan-agonista ou modulador de PPAR.
42. Uso de Composto Lipídico, conforme definido na Reivindicação 1 ou em qualquer uma das suas Reivindicações dependentes, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar uma condição dislipidêmica num mamífero em necessidade dos mesmos.
43. Uso de Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 42, caracterizado por que a referida condição dislipidêmica é hipertrigliceridemia (HTG).
44. Uso de Composto Lipídico, conforme definido na Reivindicação 1 ou em qualquer uma das suas Reivindicações dependentes, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar níveis elevados de triglicérides, níveis de colesterol LDL e colesterol VLDL num mamífero em necessidade dos mesmos.
45. Uso de Composto Lipídico, conforme definido na Reivindicação 1 ou em qualquer uma das suas Reivindicações dependentes, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar obesidade ou uma condição de excesso de peso num mamífero em necessidade dos mesmos.
46. Uso de Composto Lipídico, conforme definido na Reivindicação 1 ou em qualquer uma das suas Reivindicações dependentes, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para reduzir peso corporal.
47. Uso de Composto Lipídico, conforme definido na Reivindicação 1 ou em qualquer uma das suas Reivindicações dependentes, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar uma doença do fígado gorduroso num mamífero em necessidade dos mesmos.
48. Uso de Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 47, caracterizado por que a referida doença do fígado gorduroso é doença do fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD).
49. Uso de Composto Lipídico, conforme definido na Reivindicação 1 ou em qualquer uma das suas Reivindicações dependentes, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar pelo menos uma condição escolhida a partir da resistência periférica à insulina e uma condição diabética num mamífero em necessidade dos mesmos.
50. Uso de Composto Lipídico, conforme definido na Reivindicação 1 ou em qualquer uma das suas Reivindicações dependentes, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para tratar diabetes tipo 2 num mamífero em necessidade dos mesmos.
51. Uso de Composto Lipídico, conforme definido na Reivindicação 1 ou em qualquer uma das suas Reivindicações dependentes, caracterizado por que é no fabrico de medicamentos para reduzir pelo menos um de insulina plasmática, glicose no sangue e triglicerídeos séricos num mamífero em necessidade dos mesmos.
52. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 18, caracterizado por que o cátion monovalente é escolhido a partir de Li+, Na+, K+, NH4+, meglumina, tris(hidroximetil)aminometano, dietilamina ou arginina.
53. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 18, caracterizado por que o cátion divalente é escolhido a partir de Mg2+, Ca2+, etilenodiamina ou piperazina.
54. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 18, caracterizado por que o cátion polivalente é escolhido a partir de quitosana.
55. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 23, caracterizado por que o referido composto é
Figure img0102
ácido 2-etil-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniltio)butanóico.
56. Composto Lipídico, caracterizado por que compreende o composto lipídico, conforme definido na Reivindicação 55, e pelo menos um transportador, excipiente, diluente farmaceuticamente aceitável ou qualquer combinação dos mesmos.
57. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 56,caracterizado por que a composição é uma composição farmacêutica.
58. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que R2 e R3 estão conectados para formar um cicloalcano selecionado a partir de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano ou ciclohexano.
59. Composto Lipídico, caracterizado por que é da Fórmula (I):
Figure img0103
em que • Ri é escolhido a partir de um grupo alcenila C10-C22 com 3-6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z; • R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um é independentemente escolhido a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butil, um grupo sec-butil ou um grupo n-hexil, desde que R2 e R3 não sejam ambos um átomo de hidrogênio; ou • R2 e R3 estão ligados de modo a formar um cicloalcano escolhido dentre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano ou ciclohexano; • Y é escolhido a partir de enxofre, sulfóxido e sulfona; • X é um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, em que o derivado é um éster etílico de ácido carboxílico ou uma carboxamida escolhida dentre N-metil carboxamida, N,N-dimetil carboxamida, N-etil carboxamida ou N-N-dietil carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a condição de que o composto da fórmula (I) não seja ácido 2-((5Z, 8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17- pentaeniltio)butanóico.
60. Composto Lipídico, caracterizado por que é da Fórmula (I):
Figure img0104
em que • Ri é escolhido a partir de um grupo alcenila C10-C22 com 3- 6 ligações duplas interrompidas por metileno em configuração Z ou um grupo alcinila C18-C22 com 1-6 ligações triplas; • R2 e R3 são iguais ou diferentes e cada um é independentemente escolhido de entre um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo isopropila, um grupo n-butil, um grupo sec-butil ou um grupo n-hexil, desde que R2 e R3 não sejam ambos um átomo de hidrogênio; ou • R2 e R3 estão ligados de modo a formar um cicloalcano escolhido dentre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano ou ciclohexano; • Y é escolhido a partir de enxofre, sulfóxido e sulfona; • X é um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo, em que o derivado é um éster etílico de ácido carboxílico ou uma carboxamida escolhida dentre N-metil carboxamida, N,N- dimetil carboxamida, N-etil carboxamida ou N-N-dietil carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com a condição de que o composto de fórmula (I) não seja o ácido 2-((5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaeniltio) butanóico.
61. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que X é uma carboxamida selecionada do grupo que consiste em N-metil carboxamida, N,N-dimetil carboxamida, N-etil carboxamida e N,N-dietil carboxamida.
62. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 59, caracterizado por que X é uma carboxamida selecionada do grupo que consiste em N-metil carboxamida, N,N-dimetil carboxamida, N-etil carboxamida e N,N-dietil carboxamida.
63. Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 60, caracterizado por que X é uma carboxamida selecionada do grupo que consiste em N-metil carboxamida, N,N-dimetil carboxamida, N-etil carboxamida e N,N-dietil carboxamida.
64. Método Para Produção de Composto Lipídico, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações 1, 4-6, 8-11, 13-21, 23-28, 30, 31, 33, 34 e 36-38, caracterizado por que compreende um dos seguintes métodos:Método I
Figure img0105
em que R1, R2, R3 e X são conforme definidos nas Reivindicações 1, 4-6, 8-11, 13-21, 23-28, 30, 31, 33, 34 e 36-38 e LG representa um grupo de abandono tal como mesilato, tosilato ou um halogêneo adequado;Método II
Figure img0106
em que R1, R2, R3 e X são conforme definidos nas Reivindicações 1, 4-6, 8-11, 13-21, 23-28, 30, 31, 33, 34 e 36-38; Método III
Figure img0107
em que R1, R2, R3 e Y são conforme definidos nas Reivindicações 1, 4-6, 8-11, 13-21, 23-28, 30, 31, 33, 34 e 36-38 e AG representa um grupo acila;Método IV
Figure img0108
em que DMAP é dimetilaminopiridina HBTU é 2-(1H- benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametil uronio hexafluorofosfato, R1, R2, R3 e Y são conforme definidos nas Reivindicações 1, 4-6, 8-11, 13-21, 23-28, 30, 31, 33, 34 e 36-38 e X é um ácido carboxílico na forma de um triglicerídeo; Método V
Figure img0109
em que DCC é 1,3-diciclohexilcarbodiimida, DMAP é 4- dimetilaminopiridina, R1, R2, R3 e Y são conforme definidos nas Reivindicações 1, 4-6, 8-11, 13-21, 23-28, 30, 31, 33, 34 e 36-38 e X é um ácido carboxílico na forma de um diglicerídeo; ou Método VI
Figure img0110
em que R1, R2, R3 e Y são conforme definidos nas Reivindicações 1, 4-6, 8-11, 13-21, 23-28, 30, 31, 33, 34 e 36-38.
65. Método Para Produção de Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 64, caracterizado por que a matéria-prima pode originar de uma fonte vegetal, microbiana ou animal ou qualquer combinação das mesmas.
66. Método Para Produção de Composto Lipídico, de acordo com a Reivindicação 65, caracterizado por que a fonte animal é um óleo marinho ou um óleo de krill.
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