MX2011000556A - Nuevos lipidos que contienen azufre para el uso como suplemento alimenticio o como medicamento. - Google Patents

Nuevos lipidos que contienen azufre para el uso como suplemento alimenticio o como medicamento.

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Ragnar Hovland
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Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos lipídicos de la fórmula general (1): en donde R1 se selecciona de un alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, un alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 1-6 dobles enlaces, y un alquinilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 1-6 triples enlaces; R2 y R3 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de diferentes sustituyentes; Y se selecciona de azufre, sulfóxido, y sulfona; y X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico, un anhídrido carboxílico o una carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable, complejo o solvato del mismo. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas y las composiciones lipídicas que comprenden tales compuestos, y a tales compuestos para el uso como medicamentos o para el uso en terapia, en particular para el tratamiento de trastornos relacionados al área de los trastornos cardiovasculares, metabólicos e inflamatorios.

Description

NUEVOS LIPIDOS QUE CONTIENEN AZUFRE PARA EL USO COMO SUPLEMENTO ALIMENTICIO O COMO MEDICAMENTO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a los compuestos lipidíeos de la fórmula general (I) : O) en donde • Ri se selecciona de un alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 1-6 dobles enlaces, y un alquinilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 1-6 triples enlaces; · R2 y R3 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que consisten de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, y un grupo alquilamino, con la condición de que R2 y R3 no pueden ser ambos un átomo de hidrógeno; o · R2 y R3 pueden ser conectados con el fin de formar un Ref.:217169 cicloalcano como el ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano; • Y se selecciona de azufre, sulfóxido y sulfona; • X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico o una carboxamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
En aquellos casos en donde R2 y R3 son diferentes, los compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos.
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas y a las composiciones lipídicas que comprenden tales compuestos, y a tales compuestos para el uso como medicamentos o para el uso en terapia, en particular para el tratamiento de trastornos relacionados al área de los trastornos cardiovasculares, metabólicos e inflamatorios.
Hasta la fecha, ha existido mucha investigación sobre los análogos de ácidos grasos y sus efectos sobre diversos procesos fisiológicos que impactan la salud normal y las enfermedades crónicas.
Por ejemplo, los ácidos grasos poliinsaturados de la dieta (PUFAs, por sus siglas en inglés) han mostrado que regulan los niveles de lípido en plasma, las funciones cardiovasculares e inmunitarias , la acción de la insulina y el desarrollo neuronal y la función vi sual .
El ácido tetradeciltioacético (TTA) es un ácido graso modificado que tiene un número de efectos poderosos demostrables in-vivo e in-vitro.
TTA tiene propiedades muy similares a los ácidos grasos naturales, siendo la diferencia principal que éste no puede ser oxidado por la ß-oxidación mitocondrial , pero incrementa significativamente la oxidación de otros ácidos grasos. A pesar del hecho de que TTA no es capaz de sufrir ß-oxidación, éste es metabolizado en la mayoría de las formas como un ácido graso saturado normal .
TTA afecta el estado oxidativo a diferentes niveles al tener el potencial de cambiar el sistema de defensa antioxidante, además de ser un antioxidante mismo a través de su capacidad de curación de radicales libres.
La adición de TTA puede prevenir la modificación oxidativa de las partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) en plasma, y reducir l'a generación de peróxidos lipidíeos.
Varios derivados de ácido graso poliinsaturados con azufre en la posición 3 han sido preparados (Flock et al, Acta Chemica Scand., 1999, 53, 436) . El (todo-Z) - 3 -tia- 6 , 9 , 12 , 15 -octadecatetraenoato de metilo fue probado en un modelo de rata istar, y los efectos fueron comparados a los efectos de TTA. Los resultados sugieren que los ácidos grasos saturados e insaturados disminuyeron los triglicéridos plasmáticos a un grado similar ( illumsen et al, J. Lipid .Mediators Cell Signalling, 1997, 17, 115).
Se ha encontrado sorprendentemente que los nuevos derivados de ácido graso representados por la fórmula general (I) tienen más altas afinidades por los receptores PPARa y PPARy en comparación a TTA y el ácido ( todo- Z ) - 3 - t ia - 6 , 9 , 12 , 15 -octadecatetraenoico. Los derivados de ácido graso representados por la fórmula general (I) también redujeron los niveles de triglicéridos, colesterol y ácidos grasos libres en un modelo de ratones di s 1 ip idémi eos , a un grado mayor que TTA y el ácido (todo-Z) -3-tia-6, 9, 12, 15-octadecatetraenoico.
Un objetivo de la presente _ invención es proporcionar los compuestos lipidíeos que tienen actividad biológica mejorada en comparación a los ácidos grasos 3 -tia. Este objetivo es logrado por un compuesto lipídico de la fórmula (I) R2 R.-Y-C-X ^ I R3 (I) En particular, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) , en donde: • Ri se selecciona de un alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 1-6 dobles enlaces, y un alquinilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 1-6 triples' enlaces ; · R2 y R3 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que consisten de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, y un grupo alquilamino, con la condición de que R2 y R3 no pueden ser ambos un átomo de hidrógeno; o · R2 y R3 pueden ser conectados con el fin de formar un cicloalcano como el ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano; • Y se selecciona de azufre, sulfóxido y sulfona; • X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un áster carboxílico o una carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
En un compuesto de acuerdo a la invención, el grupo alquilo puede ser seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, y n-hexilo; el grupo alquenilo puede. ser seleccionado del grupo que consiste de alilo, 2-butenilo, y 3-hexenilo; el grupo alquinilo puede ser seleccionado del grupo que consiste de propargilo, 2-butinilo, y 3-hexinilo; el átomo de halógeno puede ser seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo y yodo el grupo alcoxi puede ser seleccionado del grupo que consiste de metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, fenoxi, benciloxi, OCH2CF3, y OCH2CH2OCH3 ; el grupo aciloxi puede ser seleccionado de acetoxi , propionoxi , y butiroxi; el grupo arilo es un grupo fenilo; el grupo alquiltio puede ser seleccionado del grupo que consiste de metiltio, etiltio, isopropiltio, y feniltio; el grupo alcoxicarbonilo puede ser seleccionado del grupo que consiste de metoxicarbonilo, etoxicarbonilo , propoxicarbonilo, y butoxicarbonilo; el grupo alquilsulfinilo puede ser seleccionado del grupo que consiste de metansulfinilo, etansulfinilo, e isopropansulfinilo ; el grupo alquilsulfonilo puede ser seleccionado del grupo que consiste de metansulfonilo, etansulfonilo, e isopropansulfonilo ; el grupo alquilamino puede ser seleccionado del grupo que consiste de metilamino, dimetilamino, etilamino, y dietilamino; el grupo carboxilato puede ser seleccionado · del grupo que consiste de carboxilato de etilo, carboxilato de metilo, carboxilato de n-propilo, carboxilato de isopropilo, carboxilato de n-butilo, carboxilato de sec-butilo, y carboxilato de n-hexilo,1 el grupo carboxamida puede ser seleccionado del grupo que consiste de carboxamida tal como N-metilcarboxamida, N,N-dimetilcarboxamida, N-etilcarboxamida y N,N-dietilcarboxamida .
En una modalidad de la invención, uno de los sustituyentes R2 y R3 del compuesto de la fórmula (I) es hidrógeno y el otro se selecciona de un grupo de sustituyentes que consisten de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alqueniló, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino y un grupo alqui lamino.
En una modalidad preferida R2 y 3 son independientemente seleccionados de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo arilo; o R2 y R3 pueden ser conectados con el fin de formar un cicloalcano.
En otra modalidad preferida, R2 y R3 son independientemente seleccionados de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo metoxi o un grupo etoxi .
En otra modalidad preferida, R2 y 3 son independientemente seleccionados de un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, metoxi o etoxi, fenilo; o R2 y 3 son enlazados para formar un grupo ciclobutano.
En otra modalidad más de la invención, los sustituyentes R2 y R3 del compuesto de la fórmula (I) son los mismos o diferentes, y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que consiste de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino. Preferentemente R2 y R3 son grupos alquilo seleccionados de metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo, más preferentemente seleccionados de metilo o etilo, y lo más preferentemente R2 y R3 son etilo.
En una modalidad de la invención, el sustituyente Ri del compuesto de la fórmula (I) es un alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, y el compuesto es derivado de un ácido graso saturado.
Preferentemente, los sustituyentes R2 y R3 del compuesto de la fórmula (I) son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes como se definió anteriormente, y el sustituyente Ri es un alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, y el compuesto es derivado de un ácido graso saturado.
Cuando es derivado de un ácido graso poliinsaturado, Rx es típicamente una alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono con 2-6 dobles enlaces, por ejemplo, 3-6 dobles enlaces, por ejemplo, 3-6 dobles enlaces interrumpidos con metileno en la configuración Z. Por ejemplo, Ri es: • un alquenilo de 15 átomos de carbono con 4 dobles enlaces interrumpidos con metileno, en la configuración Z, • un alquenilo de 18 átomos de carbono con 3-5 dobles enlaces, por ejemplo, un alquenilo de 18 átomos de carbono con 5 dobles enlaces interrumpidos con metileno en configuración Z, • un grupo alquenilo de 14 a 22 átomos de carbono con al menos un doble enlace, que tiene configuración Z, y que tiene el primer doble enlace en el tercer enlace carbono-carbono del extremo omega (?) de la cadena de carbono, • un { alquenilo de 20 átomos de carbono con 5 dobles enlaces interrumpidos con metileno, en configuración Z, • un alquenilo de 22 átomos de carbono con 6 dobles enlaces interrumpidos con metileno, en configuración Z.
Además, Ri puede ser un alquinilo de 10 a 22 átomos de carbono, por ejemplo, un alquinilo de 16 a 22 átomos de carbono con 1-6 triples enlaces.
En una modalidad de la invención, el sustituyente Y del compuesto de la fórmula (I) es azufre.
En otra modalidad de la invención, el sustituyente Y del compuesto de la fórmula (I) es sulfóxido.
En otra modalidad de la invención, el sustituyente Y del compuesto de la fórmula (I) es sulfona.
En una modalidad de la invención, el sustituyente X del compuesto de la fórmula (I) es un ácido carboxílico en la forma de un éster, un ácido libre, un triglicérido o un fosfolípido .
Preferentemente, el sustituyente X es un ácido carboxílico en la forma de un éter, o un ácido libre, y más preferentemente X es un ácido carboxílico en la forma de un ácido libre.
En otra modalidad más de la invención, el sustituyente Ri es un alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, y el compuesto lipídico es derivado de un ácido graso saturado; R2 y R3 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sust ituyentes que consisten de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcóxicarbonilo , un grupo carboxilo, un grupo alquilsulf inilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino; preferentemente R2 y 3 son grupos alquilo; y X es un ácido carboxílico en la forma de un ácido libre.
La invención también se refiere a las sales del compuesto de la fórmula (I) . Tales sales pueden ser representadas por en donde X es COO", Z+ se selecciona del grupo que consisten de Li+, Na+, K+, NH4~, Meglumina, HOI J< >H OH Tris (hidroximetil) aminometano, H2+ Dietilamina, Arginina ; o por en donde X = C00", Z + se selecciona del grupo que consiste de Etilendiamina, y Piperazina .
Otra sal representativa es en donde X es C00", Zn+ es Quitosano En el caso de los compuestos de la fórmula (I) está en la forma de un fosfolípido, tales compuestos pueden ser representados por las siguientes fórmulas (II-IV), (II) en donde Z es: ?? en donde Z es : Los compuestos de la fórmula (I) , en donde X es un ácido carboxílico en la forma de un triglicérido, un 1,2-diglicérido, un 1,3 diglicérido, un 1-monoglicérido y un 2-monoglicérido, son también incluidos en la presente invención. Éstos son de aquí en adelante representados por las fórmulas (V), (VI), (VII), (VIII) y (IX), respectivamente.
(V) Los compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (I) están presentes como diastereoisómeros , racematos y enantiómeros son incluidos.
En una modalidad preferida de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17- pentaeniltio) butanoato de etilo.
En otra modalidad preferida de la invención, compuesto dé la fórmula (I) es 1-((5Z,8Z,11Z,1 Z,17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17 -pentaeniltio) - ciclobutancarboxilato de etilo.
La presente invención también se refiere a un compuesto lipídico de acuerdo a la fórmula (I) para el uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un suplemento alimenticio, un aditivo alimenticio, o una preparación nutracéutica que comprende un compuesto lipídico de la fórmula (I) .
Tal suplemento alimenticio puede ser producido mediante la administración a través de cualquier ruta de administración. Por ejemplo, el suplemento alimenticio puede ser administrado como un líquido nutricional o como una bebida.
El suplemento alimenticio pueden estar en la forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, y la cápsula puede ser saborizada.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , preferentemente junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los nuevos compuestos lipidíeos y las composiciones de la invención, pueden ser formulados en formas de administración oral convencionales, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, emulsiones, rocíos, etc., utilizando excipientes convencionales, por ejemplo, solventes, diluyentes, aglutinantes, edulcorantes, aromas, modificadores del pH, modificadores de la viscosidad, antioxidantes, almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona , ácido cítrico, ácido tartárico, agua, etanol, glicerol, sorbitol, polietilenglicol , propilenglicol , alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de los mismos, etc. Las técnicas de formulación convencionales, bien conocidas en la materia, pueden ser utilizadas.
Las composiciones pueden ser de igual modo administradas por rutas de administración convencionales, por ejemplo, oralmente. El uso de las composiciones oralmente administrables , por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, etc., es especialmente preferido .
Una dosis diaria adecuada del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) es 1 mg a 10 g del compuesto; 50 mg a 1 g del compuesto, ó 50 mg a 200 mg del compuesto.
La composición farmacéutica de acuerdo a la invención puede ser utilizada como un medicamento.
La presente invención también se refiere a una composición lipídica que comprende un compuesto lipídico de acuerdo a la fórmula (I) . Adecuadamente, al menos 60% en peso, o al menos 80% en peso de la composición lipídica está compuesta del compuesto.
La composición lipídica puede comprender además un antioxidante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, tocoferol .
Además, la presente invención se refiere a una composición lipídica para el uso como un medicamento.
Adicionalmente, la presente invención se refiere al > de un compuesto lipídico de acuerdo a la fórmula (I) para uso en: la activación o modulación de al menos una de las isoformas a, Y o d del receptor activado por el proliferador de peroxisoma humano (PPAR) en donde el compuesto es por ejemplo, un pan-agonista o modulador, la prevención y/o tratamiento de una condición dislipidémica, por ejemplo, hipertriglicéridomia (HTG) , la prevención y/o tratamiento de niveles elevados de triglicéridos, niveles elevados de colesterol LDL, y/o niveles elevados de colesterol VLDL, el tratamiento y/o la prevención de la obesidad o una condición de sobrepeso, la reducción del peso corporal y/o para la prevención de la ganancia de peso corporal, el tratamiento y/o la prevención de un trastorno de hígado graso, por ejemplo, trastorno de hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) , el tratamiento y/o la prevención de la ateroesclerosis , la prevención de infarto del miocardio, el tratamiento y/o la prevención de resistencia periférica a la insulina y/o una condición diabética, el tratamiento y/o la prevención de la diabetes tipo 2, la reducción de la insulina plasmática, glucosa sanguínea y/o triglicéridos séricos, • el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o condición inflamatoria.
La invención también se refiere a los compuestos lipidíeos de acuerdo a la fórmula (I) para el tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas, y a los métodos para el tratamiento y/o la prevención de las condiciones listadas anteriormente, que comprenden administrar a un mamífero en necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) .
Además, la presente invención abarca los métodos para fabricar los compuestos lipidíeos de acuerdo a la fórmula (I) . La materia prima puede ser, por ejemplo, originaria de un vegetal, un microbio y/o una fuente animal, tal como un aceite de pescado marino. Preferentemente, se utiliza un aceite marino o un aceite de krill.
Los presentes inventores han encontrado que los compuestos de la fórmula (I) , como se presentaron anteriormente, tienen actividad farmacéutica notablemente buena .
Como se utiliza en la presente, el término "compuesto lipídico" se refiere a los análogos de ácido graso derivados de, por ejemplo, ácidos grasos saturados, ácidos grasos monoinsaturados, ácidos grasos poliinsaturados y lípidos que comprenden 1-6 triples enlaces.
Una "cantidad farmacéuticamente activa" se refiere a una cantidad que conducirá a los efectos farmacológicos y/o terapéuticos deseados, por ejemplo, una cantidad del producto en combinación que es efectivo para lograr su propósito pretendido. Mientras que pueden variar las necesidades del paciente individual, la determinación de los intervalos óptimos para cantidades efectivas del producto en combinación está dentro de la experiencia de la técnica. En general, el régimen de dosis para tratar una condición con el producto en combinación de esta invención, se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del paciente.
Por "una composición farmacéutica" se entiende un compuesto lipídico de acuerdo a la invención, en cualquier forma adecuada para ser utilizada para un propósito médico .
"Tratamiento" incluye cualquier aplicación terapéutica que pueda beneficiar a un humano o a un mamífero no humano. Los tratamientos humanos y veterinarios están dentro del alcance de la presente invención. El tratamiento puede ser con respecto a una condición existente o puede ser profiláctico .
Nomenclatura y Terminología Los ácidos grasos son hidrocarburos de cadena lineal que poseen un grupo carboxilo (COOH) en un extremo (a) y (usualmente) un grupo metilo en el otro extremo (?) . En química, la numeración de los átomos de carbono comienza desde el extremo a.
El átomo de carbono se refiere al primer carbono después del carbono que se enlaza al grupo funcional, y el segundo carbono es el carbono ß.
Como se utiliza en la presente, la expresión "dobles enlaces interrumpidos con metileno" se refiere al caso cuando un grupo metileno está localizado entre dos dobles enlaces separados en una cadena carbono o un compuesto lipídico.
Los inventores han encontrado sorprendentemente que el siguiente compuesto lipídico mostrado en las categorías A-E, son particularmente preferidos.
Categoría A · derivado de ácidos grasos saturados, • Ri es un alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, • X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico o una carboxamida Ejemplo i: R. = C14 , Y = S Categoría B • derivado de ácidos grasos monoinsaturados • Ri es un alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono que tienen 1 doble enlace • X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico o una carboxamida Ejemplo ii: Ri = C18 , Y = S Ejemplo iii: Ri = , Y = S Categoría C • derivado de ácidos grasos poliinsaturados, ,· R1 es un alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 2-6 dobles enlaces, • X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico o una carboxamida Ejemplo iv: Ri = 2o con 5 dobles enlaces interrumpidos con metileno, en configuración Z, Y = S Ejemplo v: Ri = C22 con 6 dobles enlaces interrumpidos con metileno, configuración Z, Y = S Ej emplo vi : Ri = Cía con 3 dobles enlaces interrumpidos con metileno, en configuración Z, Y = S Ej emplo vii : x = C15 con 4 dobles enlaces interrumpidos con metileno, en configuración Z, Y = S Ej emplo viii : Ri = C15 con 3 dobles enlaces interrumpidos con metileno, en configuración Z y 1 doble enlace en configuración E, Y = S Ejemplo ix: Ri = C18 con 5 dobles enlaces interrumpidos con metileno, en configuración Z, Y = S Ejemplo x: Rx = Ci8 con 4 dobles enlaces interrumpidos con metileno en configuración Z y 1 doble enlace en configuración E, Y = S Categoría D • derivado de lípidos que contienen 1-6 triples enlaces, • Ri es un alquinilo de 10 a 22 átomos de carbono, • X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico o una carboxamida Ejemplo xi : Ri = C15 con 1 triple enlace, Y = S Categoría E Ri se selecciona de un alquilo de 10 a 22 átomos dé carbono, un alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 1-6 dobles enlaces, y un alquinilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 1-6 triples enlaces X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico o una carboxamida Y es sulfóxido o sulfona Ejemplo xii: Ri = C15 con 4 dobles enlaces interrumpidos con metileno, en configuración Z, Y = SO Ej emplo xiii : Ri = C15 con 4 dobles enlaces interrumpidos con metileno, en configuración Z, Y = S02 Los ejemplos específicos de los compuestos lipidíeos preferidos de acuerdo a la invención son: Categoría A - ácidos grasos saturados: ácido 2- (tetradeciltio) butanoico (1) Rx = C14H29 , R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S y X = COOH ácido 2-metoxi-2- (tetradeciltio) acético (2) Ri = C14H29 , R2 = metoxi, R3 = un átomo de hidrógeno, = S y X = COOH ácido 2- ( icosiltio) butanoico (3) Ri = C20H41,. R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, = COOH ácido 2-etil-2- (tetradeciltio) butanoico (4) Ri = C14H29, R2 = R3 = etilo, Y = S y X = COOH Categoría B - ácidos grasos monoinsaturados : ácido 2-etil-3-tia-12Z-heneicosaenoico (5) Ri = Ci8H35, R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S y X = COOH ácido (Z) -2-etil-2- (octadec-9-eniltio) butanoico (6) Ri = C18H35, R2 = R3 = etilo, Y = S y X = COOH Categoría C - Derivados de ácido graso poliinsaturados ácido 2-((3Z,6Z,9Z, 12Z).-pentadeca-3 , 6, 9, 12-tetraeniltio) butanoico (7) Ri = C15H23, R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S y X = COOH ácido 2-etil-2- ( (3Z, 6Z, 9Z, 12 Z) -pentadeca-3 , 6 , 9 , 12-tetraeniltio) butanoico (8) Ri = Ci5H23, R2 = R3 = etilo, Y = S y X = COOH ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaeniltio) propanoico (9) Rx = C2oH31, R2 = metilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S y X = COOH ácido 2 - ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio) propanoico (10) Ri = C20H31, R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S y X = COOH ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio) -2 -met ilpropanoico (11) Ri = C20H3i, R2 = metilo, R3 = metilo, Y = S y X = COOH ácido 2-etil-2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14 , 17- pentaeniltio) butanoico (12) Ri = C20H31, R2 = R3 = etilo, ácido 1- ( (5Z, 8Z 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio) ciclobutancarboxílico (13 ) Ri = C20H31, R2 y 3 se combinan para formar el anillo de ciclobutano, Y = S y X = COOH ácido 2- ( (5Z, 8Z, 1Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio) -2-fenilacético (14) i = C20H31, R2 = fenilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S y X = COOH ácido 2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio) -2 -metoxiacético (15) Rx = C20H31, R2 = metoxi, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S y X = COOH ácido 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -docosa- , 7, 10, 13, 16, 19-hexaeniltio) butanoico (16) Ri = C22H33, R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S y X = GOOH ácido 2- ( (4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z) -docosa-4, 7, 10, 13 , 16, 19-hexaeniltio) -2-etilbutanoico (17) Ri = C22H33, R2 = R3 = etilo, Y = S y X = COOH ácido 2- ( (9Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9, 12, 15-trieniltio) butanoico (18) Ri = C18H3i, 2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S y X ácido 2-etil-2-((9Z,12Z,15Z) -octadeca-9, 12, 15-trieniltio) butanoico (19) Ri = Ci8H3i, R2 = R3 = etilo, Y = S y X = COOH tris (2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17- pentaeniltio) butanoato) de propan-1,2, 3-triilo (20) Ri = C20H31, R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S y X = un ácido carboxílico en la forma de un triglicérido Categoría D - ácidos grasos que contienen un triple enlace: ácido 2- (tetradec-12-iniltio) butanoico (21 ) Rx = C14H25, R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S y X = COOH ácido 2-etil-2- (tetradec-12-iniltio)butanoico (22] Ri = C14H25, R2 = R3 = etilo, Y = S y X = COOH ácido 2-metoxi-2- ( tetradec- 12 - iniltio) acético (23) Rx = C14H25, R2 = metoxi, R3 = un átomo de hidrógeno, = COOH Categoría E - Sulfonas y sulfóxidos: .OH OOCÍY ácido 2 - ( (3Z,6Z,9Z,12Z) -pentadeca- 3 , 6, 9, 12-tetraenilsulfinil) butanoico (24) Ri = C15H23, R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = SO y X = COOH ácido c2- (c(3Z,6Z¡¾, 9Zr, 12Z) -pentadeca-3 , 6 , 9 , 12-tetraenilsulfonil) butanoico (25) Ri = Ci5H23 , R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S02 y X = COOH ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14 , 17-pentaenilsulfinil) butanoico (26) Ri = C20H31, R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = SO y X = COOH ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenilsulfonil) butanoico (27) Ri = C20H31, R2 = etilo, R3 = un átomo de hidrógeno, Y = S02 y X = ácido 2-etil-2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11, 14 , 17-pentaenilsulfinil) butanoico (28) Ri = C20H31, R2 = R3 = etilo, Y = SO y X = COOH ácido 2-etil-2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- , 5, 8, 11, 14, 17-pentaenilsulfonil) butano ico (29) Ri = 20H31, R2 = R3 = etilo, Y = S02 y X = COOH Los compuestos de las categorías A-E anteriores, donde R2 y R3 son diferentes, son capaces de existir en formas estereoisoméricas , por ejemplo, todas las formas ópticas de los compuestos y mezclas de los mismos son abarcadas. Por lo tanto, los compuestos pueden estar presentes como diastereoisomeros, racematos y enant iómeros .
Métodos sintéticos generales para los compuestos descritos en la presente Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser preparados mediante los siguientes procedimientos generales: Método I (X) Pasoni n = 1 o 2 Método II (XI) Paso III n = 1 o: 2 Los alcoholes descritos en el método I y II pueden ser preparados directamente a partir de los ésteres carboxílieos de, por ejemplo, ácidos grasos de origen natural; por ejemplo, ácido alfa-linolénico, ácido linoleico conjugado, ácido eicosapentaenoico (EPA), etc., mediante reducción con un agente reductor como hidruro de litio-aluminio o hidruro de diisobultilaluminio de -10 hasta 0°C. Los alcoholes pueden también ser preparados mediante degradación de los ácidos grasos poliinsaturados EPA y DHA, como se describe por Holmeide et al. (J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1, 2000, 2271) . En este caso, se puede iniciar con el EPA o DHA purificado, pero es posible también comenzar con aceite de pescado que contiene EPA y DHA en mezcla.
Los compuestos de la fórmula (X) y (XI) son comercialmente disponibles, o éstos son conocidos en la literatura, o son preparados mediante procesos estándares conocidos en la técnica. El grupo saliente (LG) presente en los compuestos de la fórmula (XI) puede ser, por ejemplo, mesilato, tosilato o un halógeno adecuado, tal como bromo.
Utilizando el método I, los alcoholes resultantes pueden ser convertidos, utilizando interconversión de grupos funcionales, mediante métodos familiares para las personas expertas en la técnica (paso I), a los compuestos donde el grupo hidroxilo terminal ha sido transformado en un grupo saliente adecuado (LG) . Los grupos salientes adecuados incluyen bromo, mesilato y tosilato. Estos compuestos se pueden hacer reaccionar posteriormente (paso II) en una reacción de sustitución con los derivados del ácido tiolacético (X), apropiadamente sustituidos, en presencia de una base.
Utilizando el método II, los alcoholes pueden ser convertidos a los tioles correspondientes (paso IV) mediante métodos familiares para las personas expertas en la materia: Los tioles se pueden hacer luego reaccionar posteriormente (paso V) en una reacción de sustitución con los compuestos de la fórmula (XI) , en presencia de una base en un sistema' solvente apropiado.
Los sulfóxidos y sulfonas correspondientes (Y = SO o S02) pueden ser preparados mediante oxidación de los tioéteres (Y = S) con un agente oxidante adecuado (paso III) . Los ejemplos de agentes oxidantes son el ácido m-cloro- perbenzoico (MCPBA) , peróxido de hidrógeno (H202) y oxona (peroximonosulfato de potasio) . Mediante el uso de 1 equivalente o menos del agente oxidante, el producto principal será el sulfóxido. Mediante' el uso de un agente oxidante en exceso, el producto principal será la sulfona.
Si los derivados de ácido utilizados son ásteres carboxílicos , la hidrólisis puede ser realizada para obtener los ácidos grasos libres. Un grupo esterificante tal como un grupo metilo de un grupo etilo pueden ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis alcalina utilizando una base tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo o LiOH, NaOH o KOH, o mediante el uso de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina (Et3N) junto con una sal inorgánica, por ejemplo cloruro de litio (LiCl) en un sistema solvente apropiado. Un grupo ter-butilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido orgánico tal como el ácido trifluoroacético o el ácido fórmico en un sistema solvente apropiado. Un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio-sobre-carbono en un sistema solvente apropiado.
La preparación de los compuestos de la fórmula I, de acuerdo al método I ó II, puede dar como resultado mezclas de estereoisómeros . Si se requiere, estos isómeros pueden ser separados por medio de agentes de resolución quirales y/o mediante cromatografía en columna quiral a través de métodos conocidos para la persona experta en la materia.
Método III Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es un ácido carboxílico y en la forma de un fosfolípido, pueden ser preparados a través de los siguientes procesos.
Acilación de sn-glicero-3-fosfocolina (GPC) con un ácido graso activado, tales como las imidazolidas de ácido graso, es un procedimiento estándar en la síntesis de fosfatidilcolina . Éste es llevado a cabo usualmente en presencia del anión DMSO con DMSO como solvente (Hermetter; Chemistry and Physics of lipids, 1981, 28, 111). La sn- glicero-3 -fosfocolina, como aducto de cadmio (II) se puede también hacer reaccionar con el ácido graso activado con imidazolida en presencia de DBU (1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) para preparar la fosfatidilcolina del ácido graso respectivo (Solicitud Internacional número PCT/GB2003/002582 ) . La transfosfatidilación enzimática puede afectar la transformación de la fosfatidilcolina a fosfatidiletanolamina ( ang et al, J. Am. Chem. Soc, 1993, 115, 10487) .
Los fosfolípidos pueden también ser preparados mediante esterificación enzimática y transesterificación de fosfolípidos o transfosfatidilación enzimática de los fosfolípidos. (Hosokawa, J. Am. Oil Chem. Soc. 1995, 1287, Lilja-Hallberg, Biocatalysis , 1994, 195) .
Método IV Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es un ácido carboxílico en la forma de un triglicérido pueden ser preparados a través del siguiente proceso. El exceso de ácido graso puede ser acoplado al glicerol utilizando dimetilaminopiridina (DMAP) y hexafluorofosfato de 2- (1H-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) .
Método V Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es un ácido carboxílico en la forma de un diglicérido pueden ser preparados mediante la reacción del ácido graso (2 equivalentes) con glicerol (1 equivalente) en presencia de 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 4 -dimetilaminopiridina (DMAP) .
Método VI Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es un ácido carboxílico y en la forma de un monoglicérido pueden ser preparados a través de los siguientes procesos.
La acilación de 1 , 2-0-isopropiliden-sn-glicerol con un ácido graso utilizando DCC y DMAP en cloroformo, da un monodienoilglicerol . La desprotección del grupo isopropilideno puede ser realizada mediante tratamiento del glicerol protegido con un ácido (HCl, ácido acético, etc.) (O'Brian, J. Org. Chem., 1996, 5914).
Existen varios métodos sintéticos para la preparación de los monoglicéridos con el ácido graso en la posición 2. Un método utiliza la esterificación del ácido graso con glicidol en presencia de clorhidrato .de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para producir un derivado de glicidilo. El tratamiento del tratamiento de glicidilo con anhídrido trifluoroacético (TFAA) antes de la trans-esterificación del monoglicérido es obtenido (Parkkari et al, Bioorg. Med. Chem. Lett . 2006, 2437) . (derivado de glicidilo) Piridin/MeOH Métodos adicionales para la preparación de mono-, di- y tri-glicéridos de los derivados de ácido graso son descritos en la solicitud de patente internacional, PCT/FR02/02831.
Es también posible utilizar procesos enzimáticos (reacciones de lipasa) para la transformación de un ácido graso a un mono-, di-, tri-glicérido . Una lipasa 1,3-regioespecífica proveniente del hongo Mucor miehei puede ser utilizada para producir triglicéridos o diglicéridos a partir de ácidos grasos poliinsaturados y glicerol. Una lipasa diferente, la lipasa de levadura no regioespecífica dependiente de Candida antartica, es altamente eficiente en la generación de triglicéridos a partir de ácidos grasos poliinsatarados (Haraldsson, Pharmazie, 2000, 3).
Preparación, caracterización y prueba biológica de los derivados específicos de ácido graso de la fórmula (I) La invención será ahora descrita adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes, en los cuales pueden ser utilizadas las técnicas estándares conocidas para el químico experto, y técnicas análogas a aquellas descritas en estos ejemplos, donde sea apropiado. A no ser que se indique de otro modo : • las evaporaciones fueron llevadas a cabo mediante evaporación rotatoria a vacío; • todas las reacciones fueron llevadas a cabo a temperatura ambiente, típicamente en el intervalo entre 18-25°C con solventes de grado Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) bajo condiciones anhidras; • la cromatografía en columna fue realizada mediante el procedimiento instantáneo sobre gel de sílice de 40-63 pm (Merck) o por un Armen Spotflash utilizando las columnas de gel de sílice pre-empaquetadas "MiniVarioFlash" , " SuperVarioFlash" , "SuperVarioPrep" o "EasyVarioPrep" (Merck) ; • los rendimientos se dan para ilustración únicamente y no son necesariamente el máximo alcanzable; • los valores de desplazamiento de resonancia magnética nuclear (NMR) fueron registrados por un instrumento Bruker Avance DPX 200 ó 300, y las multiplicidades pico son mostradas como sigue: s, singulete; d, doblete; dd, doblete de doblete; t, triplete; q, cuadruplete; p, quintuplete; m, multiplete; br, amplio; • los espectros de masa fueron registrados con un espectrómetro LC de LC/MS . La separación fue realizada utilizando un módulo Agilent de la serie 1100 sobre una columna Eclipse XDB-C18 de 2.1 x 150 mm, con elusión en gradiente. Como eluyente se utilizaron un gradiente de 5-95% de acetonitrilo en amortiguadores que contenían 0.01% de ácido trifluoroacético o 0.005% de formiato de sodio. Los espectros de masa fueron registrados con un espectrómetro de masa G 1956 A (electrorrocío, 3000 V) cambiando el modo de ionización positiva y negativa.
Preparación de intermediarios Ejemplo 1: Preparación de etanotioato de S- (3Z, 6Z, 9Z, 12Z) -pentadeca-3 , 6 , 9 , 12-tetraenilo .
Se disolvió trifenilfosfina (PPh3) (41.7 g( 159 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF) (250 mi), a 0 °C bajo atmósfera inerte y se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (30.8 mi, 159^mmol). La mezcla se agitó a 0 °C por 40 minutos y luego se agregó gota a gota una solución de (todo-Z) -3 , 6 , 9 , 12 -pentadecatetraenol (17.5 g, 79.4 mmol) y ácido tioacético (11.4 mi, 159 mmol) en THF anhidro (150 mi). La mezcla turbia resultante se agitó a 0 °C por 40 minutos, luego a temperatura ambiente por dos horas. Se agregó heptano (300 mi) , la mezcla se agitó por 10 minutos y el sólido blanco precipitado se retiró mediante filtración. Este procedimiento se repitió dos veces y finalmente el residuo después de la concentración se agitó en heptano (100 mi) por 16 horas. La filtración y purificación del residuo mediante cromatografía instantánea (1% EtOAc en heptano) proporcionó 13.7 g (62% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RMN-1!! (200 MHz, CDCl3) : d 0.96 (t, 3H) , 2.05 (m, 2H) , 2.31 (s+m, 5H) , 2.76- 2.92 (m, 8H) , 5.32-5.45 (m, 8H) .
Ejemplo 2: Preparación de (3Z, 6Z, 9Z, 12Z) -pentadeca-3 , 6 , 9 , 12-tetraeno-l-tiol . se suspendió LiAlH4 (2.05 g, 54.1 mmol) en éter dietílico anhidro (100 mi) a 0 °C bajo atmósfera inerte. A esta suspensión se agregó gota a gota una solución de etanotioato de S- (3Z, 6Z , 9Z , 12Z) -pentadeca-3 , 6 , 9 , 12 -tetraenilo (13.7 g, 49.2 mmol) en éter dietílico anhidro (50 mi) y la mezcla gris resultante se agitó a 0 °C por diez minutos y luego a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se enfrió a ~5 °C, se agregó HCl 1M hasta pH=2 y se filtró a través de un lecho corto de celite. El lecho se lavó con agua y éter dietílico, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico (100 mi cada uno) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 7.8 g (67 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RM -^ (200 MHz, CDCl3) : d 0.96 (t, 3H) , 2.06 (m, 2H) , 2.39 (m, 2H) , 2.51 (m, 2H) , 2.81 (m, 6H) , 5.28-5.54 (m, 8H) ; MS (ESI) : 235 [M-H] +.
Ejemplo 3: Preparación de etanotioato de S- (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17 -pentaenilo .
Se disolvió trifenilfosfina (21.0 g, 80 mmol) en THF anhidro (170 mi) a 0 °C bajo atmósfera inerte y se agregó DIAD (15.8 mi, 80 mmol) gota a gota. Después de 40 minutos a 0 °C la suspensión blanca se agregó gota a gota a una solución de (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaen-l-ol (11.5 g, 40 mmol) y ácido tioacético (5.7 mi 80 mmol) en THF anhidro (50 mL) durante 15 minutos. a mezcla turbia resultante se agitó a 0 °C por 30 minutos, seguido por temperatura ambiente por 1.5 hora. Se agregó heptano (200 mL) , la mezcla se agitó por diez minutos y el sólido blanco precipitado se removió mediante filtración y se enjuagó con heptano (150 mL) . El residuo se concentró para retirar la mayor parte del THF y se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se filtró, se concentró y se agregó heptano (200 mL) . La mezcla resultante se agitó por 2 horas, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, utilizando EtOAc : Heptano (2:98), seguido por EtOAc ¡Heptano (4:96) y finalmente EtOAc : Heptano (5:95) . La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 11.0 g (79 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) : d 0.95 (t, 3Hi J=7.5 Hz) , 1.40 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 2.06 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 2.77 - 2.87 (m, 10H) , 5.25 - 5.42 (m, 10H) ; MS (Cl (CH4) ) : 387 [M+C3H5]+, 375 [M+C2H5]+, 347 [M+H]+, 333 [M-CH2]+, 305 [R-SH] + .
Ejemplo 4: Preparación de (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5, 8, 11, 14, 17-pentaeno-l-tiol.
El etanotioato de ( 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) - icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaenilo (7.00 g, 20.2 mmol) se disolvió en MeOH (100 mL) mediante agitación 10 minutos hasta que las gotitas del aceite se disolvieron, antes de que se agregara carbonato de potasio anhidro, K2C03 (2.79 g, 20.2 mmol) en una porción. La mezcla se agitó por 1 hora y 20 minutos a temperatura ambiente y se apagó por adición de HCl 1M (50 mL) y agua (150 mL) . A la mezcla blanca turbia se agregó Et20 (250 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con Et20 (2x250 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (250 mL) y se secaron (MgS04) . La filtración y la evaporación dieron el compuesto del título como un aceite (5.99 g, 97 % de rendimiento), que se utilizó sin purificación adicional.
RMN-^ (300 MHz , CDCl3) : d 0.96 (t, 3H, J=7.5 Hz) , 1.31 (t, 1 H, J=7.8 Hz) , 1.44 (m, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 2.06 (m, 4H) , 2.51 (m, 2H) , 2.77 - 2.85 (m, 8H) , 5.28 - 5.41 (m, 10H) ; MS (Cl (CH4)): 345 [M+C3H5]\ 333 [M+C2H5] \ 305 [ +H]+, 271 [M-SH] + .
Ejemplo 5: Preparación de metansulfonato de (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaenilo Se agregaron Et3N (1.50 mi, 10.8 mmol) y cloruro de metansulfonilo (402 µ?, 5.20 mmol) a una solución de (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17 -pentaen-1-ol (1.15g, 4.0 mmol) en CH2C12 (40 mi) mantenido a 0 °C bajó atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C por una hora, y se vació en hielo-agua (100 g) y la fase acuosa se extrajo con Et20 (50 mi) . A los extractos orgánicos combinados se agregó H2S04 0.5 M (35 mL) , la fase orgánica se lavó con NaHC03 (sat. aq.) (25 mL) , antes de secarse (Mg2S04, 10 gram) . La filtración y concentración a vacío proporcionó 1.24 gramos de un aceite crudo. La purificación sobre una columna Armen, SVP D26 empacada con 30 gramos de sílice Merck de 15-40 µp?, flujo 20 mL/min, UV 210 nm y recolección de fracciones de 15 mL se realizó utilizando elución en gradiente: (inicio heptano :EtOAc (100:0) e incrementando durante 10 min. hasta 10 % de EtOAc, luego incrementando 5 min. a 20 % de EtOAc (retención 10 min.), luego incrementando en 5 min. a 40 % de EtOAc (retención 0 min.). Las fracciones 6-14 proporcionaron 1.16g (79 % de rendimiento) del compuesto del título como un aceite .
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) : d 0.97 (t, 3H) , 1.50 (m, l 2H) , 1.75 (m, 2H) , 2.03- 2.15 (m, 4H) , 2.76-2.86 (m, 8H) , 2.99 (s, 3H) , 4.22 (t, 2H) , 5.27-5.40 (m, 10H) ; MS (electrorrocío) : 389.2 [M+Na]+.
Ejemplo 6: Preparación de la (4S, 5R) -3- ( (S) -2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14 , 17-pentaeniltio) butanoil ) -4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona y la (4S, 5R) -3- ( (R) -2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniltio) butanoil ) -4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona Una mezcla del ácido 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5, 8, 11, 14 , 17-pentaeniltio) butanoico (3.0 g, 7.9 mmol) en diclorometano anhidro (40 mi) mantenido a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se agregó DMAP (1.0 g, 9.5 mmol) y 1 , 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (1.8 g, 8.7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C por 20 minutos, se agregó (4S, 5R) -4-metil-5-fenil - 2 -oxazolidinona (1.7 g, 9.5 mmol) y la mezcla turbia resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un producto crudo que contenía el producto deseado como una mezcla de dos diastereoisómeros . El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre un instrumento Armen Spotflash sobre gel de sílice utilizando 2% de acetato de etilo en heptano como eluyente. Los dos diastereoisómeros fueron separados y las fracciones apropiadas fueron concentradas. la (4S, 5R) - 3- ( (R) - 2- ( ( 5Z , 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5,8,11,14, 17-pentaeniltio) butanoil ) -4 -metil - 5 -feniloxazolidin-2-ona eluyó primeramente y fué obtenida en 0.95 g (47% de rendimiento) como un aceite. 1.47 g (67% de rendimiento) de la (4S , 5R) - 3 - ( ( S ) -2 - ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8, 11, 14 , 17-pentaeniltio) butanoi1 ) -4 -metil - 5 -feniloxazol idin- 2 -ona fue obtenida como un aceite. (4S,5R) -3-( (R) -2- ( (5Z, 8Z , 11Z, 14Z , 17Z) -icosa-5,8, 11, 14, 17-pentaeniltio) butanoil) -4-metil-5- feniloxazolidin-2-ona (El) : RM -1!. (300 MHz , CDC13) : d 0.93-1.06 (m, 9H) , 1.45-1.60 (m, 4H) , 1.75-1.85 (m, 1 H) x 2.05-2.15 (m, 5H) , 2.55-2.70 (m, 2H) , 2.87 (m, 8H) , 4.69 (t, 1 H) , 4.79 (p, 1H) , 5.30-5.45 (m, 10H) , 5.72 (d, 1H) , 7.32 (iti, 2H) , 7.43 (m, 3H) . (4S, 5R) -3- ( (S) -2- ( (5Z, 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio)butanoil) -4-metil-5-feniloxazolidin-2 -ona : RMN^H (300 MHz, CDCl3) : d 0.93 (d, 3H) , 0.99 (t, 3H) , 1.05 (t, 3H) , 1.40-1.56 (m, 4H) , 1.50-1.75 (m, 1H) , 2.00-2.15 (m, 5H) , 2.47-2.65 (m, 2H) , 2.83 (m, 8H) , 4.62 (t, 1 H) , 4.85 (p, 1H) , 5.25-5.45 (m, 10H) , 5.70 (d, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 7.43 (m, 3H) .
Preparación de las moléculas objetivo Ejemplo 7: Preparación del 2 - ( ( 3Z , 6Z , 9Z , 12Z) -pentadeca- 3) 6 , 9 , 12 -tetraeniltio) butanoato de etilo (30) Una solución de 3Z, 6Z , 9Z , 12Z) -pentadeca-3 , 6 , 9 , 12 -tetraen-l-tiol (9.80 g, 41.5 mraol) en dimetilformamida anhidra (DMF) (70 mi) a 0°C bajo atmósfera inerte, se agregó NaH (60% en aceite mineral, 1.82 g, 45.6 mmol) y se agitó a esta temperatura por diez minutos. Se agregó bromobutirato de etilo (6.39 mi, 43.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se dividió entre NH4C1 saturado (150 mi) y heptano (150 mi) . La capa acuosa se extrajo dos veces con heptano (100 mi cada una) y el extracto orgánico combinado se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi) . La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano -.EtOAc 99:1 luego 95:5). La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 14.1 g (97% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RMN-1!. (200 MHz , CDCl3) : d 0.92-1.01 (2 x t, 6H) , 1.27 (t, 3H) , 1.60-1.80 (m, 1 H) , 1.80-1.95 (m,lH), 2.00-2.15 (m, 2H) , 2.25-2.45 (m, 2H) , 2.60-2.75 (m, 2H) , 2.80 (m, 6H) , 3.15 (t, 1H) , 4.17 (q, 2H) , 5.31-5.43 (m, 8H) ; MS (ESI): 373 [M+Na]+.
Ejemplo 8: Preparación del 2- ( (3Z, 6Z, 9Z, 12Z) -pentadeca- 3 , 6 , 9 , 12 -tetraenilsulfonil) butanoato de etilo (31).
El 2- ( (3Z, 6Z, 9Z, 12Z) -pentadéca-3 , 6 , 9 , 12 -tetraeniltio) butanoato de etilo (2.7 g, 7.7 mmol) se disolvió en CHC13 anhidro (40 mi) y la solución se enfrió hasta -20°C bajo una atmósfera inerte. Se agregó ácido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) (-77 %, 4.0 g, 18 mmol) disuélto en CHC13 anhidro (10 mi) se agregó gota a gota y la solución resultante se agitó a -20°C por 30 minutos, se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente y luego se agitó toda la noche. Los solventes se evaporaron a vacío, al residuo se agregó heptano (30 mi) y el precipitado blanco resultante se retiró mediante filtración. El filtrado se concentró a vacío y al residuo se agregó heptano (10 mi) . El precipitado blanco resultante se retiró nuevamente por filtración. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano : EtOAc 4:1). La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 0.37 g (13% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RM XH (300 MHz , CDCl3) : d 0.96 (t, 3H) , 1.03 (t, 3H) , 1.31 (t, 3H) , 2.02-2.15 (m, 4H) , 2.62 (m, 2H) , 2.82 (m, 6H) , 3.05 (m, 1 H) , 3.20 (m, 1 H) , 3.70 (dd, J=10.3 Hz , J=4.7 Hz, 1H) , 4.28 (q, 2H) , 5.26-5.41 (m, 7H) , 5.46-5.52 (m, 1 H) ; MS (electrorrocío) : 405.2 [M+Na] + Ejemplo 9: Preparación del ácido 2- ( (3Z, 6Z, 9Z, 12Z) -pentadeca- 3 , 6 , 9 , 12 -tetraeniltio) butanoico (7) .
El 2 - ( (3Z, 6Z, 9Z, 12Z) -pentadeca-3 , 6, 9, 12-tetraeniltio) butanoato de etilo (14.1 g, 40.2 mmol) se disolvió en etanol (200 mi) y se agregó una solución de LiOH x H20 (13.5 g, 322 mmol) en agua (50 mi). La solución turbia resultante se agitó a 70°C bajo atmósfera inerte por 90 minutos, se enfrió, se agregó agua (100 mi) y HCl 3M hasta pH = 2. La mezcla se extrajo tres veces con heptano (100 mi cada uno) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 11.8 g (91% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RMN^H (200 MHz, CDC13) : d 0.91-1.06 (2 x t, 3=1.2 Hz, J=7.5 Hz, 6H) , 1.60-1.80 (m, 1 H) , 1.80-1.95 (m, 1 H) , 2.05 (p, J=7.2 Hz, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 2.60-2.75 (m, 2H) , 2.75-2.90 (m, 6H) , 3.14 (t, J=7.1 Hz, 1H) , 5.31-5.47 (m, 8H) ; MS (ESI) : 321 [M-H] " .
Ejemplo 10: Preparación del ácido 2 - ( ( 3Z , 6Z , 9Z , 12Z) -pentadeca-3,6,9, 12-tetraenilsulfinil) butanoico (24) El ácido 2-((3Z,6Z,9Z,12Z) -pentadeca- 3 , 6, 9, 12-tetraeniltio) butanoico (0.20 g, 0.62 mmol) se disolvió en CHC13 anhidro (10 mi) y la solución se enfrió hasta -20°C bajo atmósfera inerte. El mCPBA (-77%, 0.15 g, 0.68 mmol) disuelto en CHC13 anhidro (2 mi) se agregó gota a gota y la solución resultante se agitó a -20 °C por 35 minutos. Los solventes se evaporaron a vacío, al residuo se agregó heptano (10 mi) y el precipitado blanco resultante se retiró mediante filtración. El filtrado se concentró a vacío y al residuo se agregó heptano (10 mi) . El precipitado blanco resultante fue nuevamente retirado mediante filtración. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano : EtOAc + w/l% de HCOOH 4:1-1:1). La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 100 mg (48% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RMN 1H (200 MHz, CDCl3) : d 0.95 (t, 3H) , 1.10 (2 x q, 3H) , 1.70-1.80 (m, 1H) , 2.05 (m, 3.5H) , 2.20-2-40 (m, 0.5H), 2.60 (m, 2H) , 2.81 (m, 7H) , 2.90-3.00 (m, 0.5H), 3.10-3.25 (m, 1H) , 3.70 (dd, 0.5H), 5.25-5.55 (m, 8H) ; MS (electrorrocío) : 337.1 [M-H]".
Ejemplo 11: Preparación del ácido 2- ( (3Z, 6Z, 9Z, 12Z) -pentadeca-3,6,9, 12 -tetraenilsulfonil ) butanoico (25 ) El 2-((3Z,6Z,9Z,12Z) -pentadeca-3 , 6 , 9, 12-tetraenilsulfonil ) butanoato de etilo (370 mg, 0.97 mmol) se disolvió en etanol (10 mi) y se agregó una solución de LiOH en H20 (1M, 3.9 mi, 3.9 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C por tres horas, se enfrío, se agregó HC1 0.1M hasta pH = 2 y se extrajo dos veces con éter dietílico (15 mi cada uno) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 mi) , se secó, se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (heptano:EtOAc con w/5% de HCOOH 4:1). La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 250 mg (73% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RM ¾ (300 MHz, CDCl3) : d 0.96 (t, 3H) , 1.09 (t, 3H) , 2.02-2.25 (m, 4H) , 2.65 (m, 2H) , 2.82 (m, 6H) , 3.10 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) .
Ejemplo 12: Preparación del 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniltio) propanoato de etilo (32).
El (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaen-l-tiol (305 mg, 1.00 mmol) se agregó a una solución de NaH (60% en aceite mineral, 44 mg, 1.10 mmol) en DMF anhidro (10 mi) mantenido a 0°C bajo atmósfera inerte. Después de diez minutos, se agregó bromopropionato de etilo (136 µ?, 1.05 mmol) y la mezcla se agitó por 1.5 horas a 0°C. A la mezcla de reacción se agregó NH4C1 saturada acuoso (20 mi) y heptano (50 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con heptano (2 x 25 mi) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron (MgS04, se filtraron y se evaporaron para dar 376 mg del compuesto del título como un aceite crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando elución en gradiente (comenzando con heptano puro e incrementando gradualmente hasta heptano : EtOAc 95:5) proporcionó 318 mg (79% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RMN-^ (300 MHz , CDCl3) : d 0.95 (t, 3H) , 1.25 (t, 3H) , 1.41 (d, 3H) , 1.44 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) , 2.06 (m, 4H) , 2.60 (m, 2H) , 2.71-2.85 (ra, 8H) , 3.36 (d, 1 H) , 4.17 (m, 2H) , 5.25-5.40 (m, 10H) ; MS (Cl (CH4) ) : 445 [M+C3H5]+, 433 [M+C2H5]+, 405 [M+H]+, 359 [M-OEt]+, 331 [M-C02Et]\ 303 [R- S]'+.
Ejemplo 13: Preparación del 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaeniltio) butanoato de etilo (33).
A una solución de (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaen-l-tiol (305 mg, 1.00 mmol) en DMF anhidra (10 mi) a 0°C bajo atmósfera inerte se agregó NaH (60% en aceite mineral, 44 mg, 1.1 mmol). Después de quince minutos se agregó bromobutirato de etilo (154 µ?, 1.05 mmol), La mezcla se agitó por 1 hora a 0°C. Se agregaron NH4C1 acuoso saturado (20 mi) , agua (20 mi) y heptano (50 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con heptano (2 x 25 mi) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mi) y salmuera (25 mi), se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para dar 379 mg del compuesto del título como un aceite crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando elución en gradiente (comenzando con heptano puro ' e incrementando gradualmente hasta heptano : EtOAc 95:5) proporcionó 345 mg (82% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RM -1H (300 MHz, CDCl3) : d 0.93-1.00 (m, 6H) , 1.25 (t, 3H) , 1.44 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.87 (m, 1H) , 2.07 (m, 4H) , 2.57 (m, 2H) , 2.73 - 2.88 (m, 8H) , 3.12 (m, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 5.27 - 5.46 (m, 10H) ; MS (Cl (CH4) ) : 459 [M+C3H5]+, 447 [M+C2H5]+, 419 [M+H]+, 373 [M-OEt]+, 345 [M-C02Et]+, 303 [R-S]*+.
Ej emplo 14 : Preparación del ácido 2 - ( ( 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) - icosa^ 5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaeniltio) butanoico (10) El 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio) butanoato de etilo (209 mg, 0.50 mmol) se disolvió en etanol (2.5 mi) y se agregó a una solución de LiOH x H20 (168 mg, 4.0 mmol) en agua (2.5 mi). La solución turbia resultante se agitó a 70°C bajo atmósfera inerte por 2 horas, se enfrió y se agregó agua (10 mi.) y HC1 1M (5 mi) hasta pH = 1-2. La mezcla se extrajo con heptano (2 x 20 mi) y éter dietílico (20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 154 mg del compuesto del título como un aceite crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando elución en gradiente (comenzando con heptano puro e incrementando gradualmente hasta heptano : EtOAc (con 5% de HOAc) 80:20) proporcionó 151 mg (77% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RMN-1!. (300 MHz , CDCl3) : d 0.95 (t, 3H) , 1.02 (t, 3H) , 1.46 (m, 2H) , 1.52-1.78 (m, 3H) , 1.90 (m, 1H) , 2.05 (m, · 4H) , 2.63 (m, 2H) , 2.75-2.90 (m, 8H) , 3.14 (t, 1H) (m, 1H) , 4.17 (m, 2H) , 5.27-5.46 (m, 10H) .
Ejemplo 15: Preparación del ácido (S) -2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniltio) butanoico (34).
Se agregó peróxido de hidrógeno (30% en agua, 0.71 mi, 6.91 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0.15 g, 3.46 mmol) a una solución de la (4S , 5R) -3 - ( (S) -2 - ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17 - pentaeniltio) butanoil) -4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (0.95 g, 1.73 mmol) en tetrahidrofurano (12 mi) y agua (4 mi) mantenido a 0°C bajó atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos. Se agregó Na2S03 acuoso al 10% (30 mi) , el pH se ajustó a ~2 con HC1 5M y la mezcla se extrajo dos veces con heptano (30 mi) . El extracto orgánico combinado se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando mezclas cada vez más polares de heptano y acetato de etilo (98:8 -> 1:1) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 0.15 g (17% de rendimiento) del producto del título como un aceite.
RMN-^ (300 MHz , CDCl3) : d 1.00 (t, 3H) , 1.07 (t, 3H) , 1.46 (m, 2H) , 1.60-1.75 (m, 3H) , 1.85 (m, 1H) , 2.10 (m, 4H) , 2.66 (m, 2H) , 2.80-2.90 (m, 8H) , 3.21 (t, 1H) , 5:35-5.45 (m, 10H) ; MS (electrorrocío) : 389.3 [M-H] " [a]D-49° (c = 0.12 , etanol) .
Ejemplo 16: Preparación del ácido (R) -2 - ( ( 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) -icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniltio) butanoico (35).
Se agregó peróxido de hidrógeno (30% en agua, 1.04 mi, 10.2 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (0.21 g, 5.09 mmol) a una solución de la (4S, 5R) -3- ( (R) -2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17 -pentaeniltio) butanoil) -4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona (1.40 g, 2.55 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) y agua (5 mi) mantenida a 0°C bajó atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 45 minutos. Se agregó Na2S03 acuoso al 10% (35 mi) , el pH se ajustó a ~2 con HC1 5M y la mezcla se extrajo dos veces con heptano (35 mi) . El extracto orgánico combinado se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando mezclas cada vez más polares de heptano y acetato de etilo (98:8 -> 1:1) como eluyente. La concentración de las fracciones apropiadas proporcionó 0.17 g (22% de rendimiento) del producto del título como un aceite.
RM -1!! (300 MHz , CDCl3) : d 1.00 (t, 3H) , 1.07 (t, 3H) , 1.46 (m, 2H) , 1.60-1.75 (m, 3H) , 1.85 (m, 1H) , 2.10 (m, 4H) , 2.66 (m, 2H) , 2.80-2.90 (m, 8H) , 3.21 (t, 1H) , 5.35-5.45 (m, 10H) ; MS (electrorrocío) : 389.3 [M-H] " ; [a] D +50° (c = 0.14 , etanol) .
Ejemplo 17: Preparación del 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio) -2-metilpropanoato de etilo (36) A una solución de ( 5Z , 8Z, 11Z, 14Z , 17Z) - icosa-5 , 8 , 11, 14 , 17-pentaen-l-tiol (305 mg, 1.00 mmol) en DMF anhidra (10 mi) a 0°C bajo atmósfera inerte se agregó NaH (60% en aceite mineral, 44 mg, 1.1 mmol'). Después de quince minutos, se agregó 2-bromo-2-metilbutirato de etilo (154 pL, 1.05 mmol) y la mezcla se agitó por 1.5 horas a 0°C. La mezcla de reacción se apagó por adición de NH4C1 acuosa saturada (20 mi) . Se agregaron agua (20 mi) y heptano (50 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con heptano (2 x 25 mi) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mi) y salmuera (2 x 25 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para dar 377 mg del compuesto del título como un aceite crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando elución isocrática (heptano : EtOAc 98:2) proporcionó 307 mg (77% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) : d 0.95 (t, 3H) , 1.28 (t, 3H) , 1.42 (m, 2H) , 1.48 (s, 6H) , 1.54 (m, 2H) , 2.06 (m, 4H) , 2.58 (m, 2H) , 2.71-2.85 (m, 8H) , 4.15 (m, 2H) , 5.22-5.48 (m, 10H) ; MS (Cl (CH4) ) : 459 [M+C3H5] + , 447 [M+C2H5]+, 419 [M+H]+, 373 [M-OEt]+, 345 [M-C02Et]+, 303 [R-S]1+.
Ejemplo 18: Preparación del ácido 2 - ( ( 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) - icosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniltio) -2-metilpropanoico (11) El 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) - icosa- 5 , 8 , 11 , 1 , 17 -pentaeniltio) -2 -metilpropanoato de etilo (209 mg, 0.50 mmol) se disolvió en etanol (2.5 mi) y se agregó a una solución de LiOH x H20 (168 mg, 4.0 mmol) en agua (2.5 mi) . La solución turbia resultante se agitó a 70 °C bajo atmósfera inerte por 2 horas, se enfrió y se agregó agua (10 mi) y HCl 1M (5 mi) a pH = 1-2. La mezcla se extrajo tres veces con heptano (3 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 101 mg del compuesto del título como un aceite crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando elución en gradiente (comenzando con heptano puro e incrementando gradualmente hasta heptano : EtOAc (con 5% de HOAc) 80:20) proporcionó 78 mg (40%) del compuesto del título como un aceite.
R -1!! (300 MHz , CDCl3) : d 0.95 (t, 3H) , 1.35-1.6,6 (m, 4H) , 1.50 (s, 6H) , 2.07 (m, 4H) , 2.63 (t, 3H) , 2.70-2.92 (m, 8H) , 5.13 - 5.50 (m, 10H) .
Ejemplo 19: Preparación del 1- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaeniltio) ciclobutancarboxilato de etilo A una solución de (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa- 5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaen-l-tiol (305 mg , 1.00 mmol) en DMF anhidra (10 mi) a 0°C bajo atmósfera inerte se agregó NaH (60% en aceite mineral, 44 mg , 1.1 mmol) . Después de quince minutos se agregó 2-bromo-c iclobutancarboxi lato de etilo (170 µ?,.1.05 mmol) y la mezcla se agitó por 1.5 hora a 0°C. La reacción se apagó por la adición de NH4C1 acuosa saturada (20 mi) . Se agregó heptano (50 mi) , y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con heptano (2 x 25 mi) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mi) y salmuera (25 mi) , se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron para dar 409 mg del compuesto del título como un aceite crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando elución isocrática ( heptano : acetona 98:2) proporcionó 243 mg (56% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RM -^-H (300 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, 3H) , 1.27 (t, 3H) , 1.42 (d, 3H) , 1.54 (m, 2H) , 1.84 (m, 1 H) , 1.96-2.23 (m, 7H) , 2.51 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.73-2.90 (m, 8H) , 4.18 (m, 2H) , 5.23-5.43 (m, 10H) ; MS (Cl (C¾) ) : 471 [M+C3H5]+, 459 [M+C2H5]+, 431 [M+H]+, 385 [M-OEt]\ 357 [M-C02Et]+, 303 [R-S]*+.
Ejemplo 20: Preparación del ácido 2-etil-2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5 , 8 , 11, 14 , 17- pentaeniltio) butanoico (12) .
Se agregó NaOEt (21% en peso en EtOH, 0.37 mi, 0.98 5 mmol) gota a gota a una solución del ácido 2-mercapto-2 etilbutírico (0.08 g, 0.49 mmol) en EtOH anhidro (7 mi) mantenido a 0°C bajo atmósfera inerte. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 30 minutos antes de que se agregara gota a gota una solución de metansulfonato de ( 5Z , 8Z , 11Z , 14Z , 17Z) - 10 icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenilo (0.15 g, 0.41 mmol) en EtOH anhidro (3 mi) . La mezcla turbia resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, se vació en NH4C1 acuoso ! saturado (15 mi) , se agregó HCl 3M a pH ~2 antes de extraerse dos veces con EtOAc (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos 15 combinados se lavaron con salmuera (10 mi) , se secaron ; (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo sé purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 10-25% de acetato de etilo en heptano como eluyente. La concentración de las fracciones 20 apropiadas proporcionó 0.12 g (70% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RMN-1H (300 MHz , CDCl3) : d 0.88-1.02 (m, 9H) , 1.45- 1.58 (2xm, 4H) , 1.72 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) 2.09 (m, 4H) , 2.53 1 ¦ (t, 2H) , 2.76-2.86 (m, 8H) , 5.29-5.39 (m, 10H. MS 25 (electrorrocío) : 417.3 [M-H]"; Ejemplo 21: Preparación del 2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio) -2 - fenilacetato de etilo (38).
A una solución de (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaen-l-tiol (305 mg, 1.00 mmol) en DMF anhidra (10 mi) a 0°C bajo atmósfera inerte se agregó NaH (60% en aceite mineral, 44 mg, 1.1 mmol). Después de quince minutos se agregó 2-bromo-2-fenilacetato de etilo (255 mg, 1.05 mmol) y la mezcla se agitó por 1.5 horas a 0°C. La mezcla de reacción se apagó por adición de NHC1 acuosa saturada (25 mi) . Se agregó heptano (50 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con heptano (2 x 25 mi) . Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (25 mi) y salmuera (25 mi) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron para dar 453 mg del compuesto del título como un aceite crudo. La purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando elución isocrática (heptano : EtOAc 98:2) proporcionó 177 mg (38% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RM -^ (300 MHz, CDC13) : d 0.95 (t, 3H) , 1.24 (t, 3H) , 1.41 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 2.51 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 2.67-2.92 (m, 8H) , 4.17 (m, 2H) , 4.53 (s, 1H) , 5.21-5.46 (m, lOH 7.27-7.35 (m, 3H) , 7.43-7.46 (m, 2H) ; MS (Cl (CH4) ) : 507 [M+C3H5]+, 495 [M+C2H5] \ 467 [M+H]+, 421 [M-OEt]\ 393 [M- C02Et]+, 303 [R-S]*+.
Prueba biológica Ejemplo 22: Evaluación de la activación de PPAR in vitro El ensayo fue llevado a cabo in vitro en tres líneas celulares reporteras estables, PPAR , PPAR5 o PPARy, que expresan respectivamente una proteína quimérica que contiene el dominio de enlace al ligando (LBD) de PPARa humano, PPAR5 humano o PPARy humano fusionado al dominio de enlace al ADN del transactivador de levadura GAL4 (DBD) .
El gen reportero de luciferasa (Luc) es impulsado por un pentámero de la secuencia de reconocimiento de GAL4 enfrente de un promotor de ß-globina. El uso de los receptores quiméricos GAL4 -PPAROÍ , GAL4-PPAR5 y GAL4-PPARy permite la eliminación de la actividad antecedente a partir de los receptores endógenos y la cuantificación de la actividad relativa a través de los tres subtipos de PPAR con el mismo gen reportero.
Dos sustancias de referencia no sustituidas, Referencia 1 y Referencia 2, y cinco sustancias de prueba (7), (10), (11), (24) y (25) fueron probadas en una concentración de 10 µ?. Las formulas estructurales de las sustancias probadas son como se muestra enseguida: (7) (24) (25) La selectividad de PPAR de las sustancias fue determinada mediante comparación a las referencias de fármacos conocidos (GW7647 1 µ? para PPARa, L-165041 1 µ? para PPAR5 y BRL49653 1 µ? para PPARy) ajustadas al 100% de actividad.
Los resultados son presentados en la Figura 1.
Ejemplo 23: Evaluación de la activación de PPARa in-vitro (datos de Concentración-Respuesta) El ensayo fue llevado a cabo in vitro utilizando ensayos de un híbrido de mamífero (M1H) que comprenden las construcciones de fusión dominio de enlace ADN de GAL4-PPARa-LBD en conjunto con la construcción reportera de luciferasa de Photinus pyralis impulsada por los sitios 5xGAL4 , en células HEK293 transitoriamente transfectadas .
El compuesto (12) y el control positivo (GW7647) fueron probados a diferentes concentraciones. Los resultados se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo 24: Evaluación de los efectos sobre el metabolismo de los lípidos in vivo en un modelo dislipidémico (ratones transgénicos AP0E*3Leiden) Este modelo animal ha probado ser representativo para la situación humana considerando niveles de lipoproteína plasmática, perfiles de lipoproteína, su capacidad de respuesta a los fármacos hipolipidémicos (como las estatinas, fibratos etc.) y la nutrición. Además, dependiendo del nivel de colesterol en plasma los ratones APOE*3Leiden desarrollan lesiones ateroescleróticas en la aorta que se asemejan a aquellas encontradas en humanos con respecto a la composición celular y a las características morfológicas e inmunohistoquímicas .
Ratones AP0E*3Leiden hembras fueron colocados en una dieta tipo occidental semisintética ( TD, 15% de manteca de cacao, 40% sucrosa y 0.25% de colesterol; todos p/p) . Con esta dieta el nivel de colesterol plasmático alcanzó niveles levemente elevados de aproximadamente 12-15 mmol/litro. Después de un periodo de corrida de cuatro semanas, los ratones fueron subdivididos en grupos de 10 ratones cada uno, similares respecto a colesterol plasmático, triglicéridos y peso corporal (t= 0) .
Las sustancias de prueba fueron administradas oralmente como mezcla a la dieta tipo occidental. Para facilitar el mezclado de los compuestos se agregó aceite de girasol hasta un volumen total de aceite de 10 mL/kg de dieta.
Después de tres semanas de tratamiento (t = 3 semanas) los ratones fueron sometidos a ayuno toda la noche (o/n) y se tomaron muestras de sangre para medir los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos libres en plasma. A t = 0 y a las 4 semanas se tomaron muestras de sangre después de un periodo de ayuno de 4 horas para medir el colesterol y los triglicéridos en plasma.
Dos sustancias de referencia no sustituidas, Referencia 3 y 2, y tres sustancias de prueba, (7), (10) y (12), fueron dosificadas a 0.3 mmol/kg de peso corporal/día. Las formulas estructurales de las sustancias probadas son como se muestran en seguida: Referencia 1 Referencia 2 (7) Los resultados se muestran en la Figura 2. Ejemplo 25: Evaluación de los efectos sobre el metabolismo de la glucosa en un modelo de diabetes tipo II (ratones ob/ob machos) Ratones ob/ob pueden ser utilizados como un modelo para la diabetes tipo II. Los ratones son homocigotos para la mutación espontánea obesa (Lepob) que conduce a deficiencia de leptina. Además de la obesidad (los ratones ob/ob pueden alcanzar tres veces el peso corporal normal de los controles de tipo silvestre) , los ratones ob/ob muestran un síndrome de hiperglucemia similar a la diabetes tipo II, intolerancia a la glucosa, insulina plasmática elevada, infertilidad, sanado deteriorado de heridas, y un incremento en la producción de hormonas provenientes de la pituitaria y de las glándulas adrenales .
Los ratones ob/ob machos fueron colocados en una ' dieta baja en grasa normal por unas pocas semanas para la aclimatación. Después del periodo de aclimatación los ratones fueron subdivididos en tres grupos de 10 ratones cada uno, iguales en peso corporal, glucosa plasmática e insulina (t=0) .
Todos los compuestos fueron administrados oralmente como mezcla a la dieta AM II. Para facilitar el mezclado de los compuestos, se agregó aceite de girasol hasta un volumen total de aceite de 10 ml/kg de dieta.
A t=0, 2 y 4 semanas se midieron el peso corporal y la ingestión de alimento. A t=0, 2 y 4 semanas, se tomaron muestras de sangre después de un periodo de ayuno de 4 horas, para medir el HbAlc en sangre completa y la glucosa plasmática, la insulina, el colesterol y los triglicéridos .
Se utilizó pioglitazona como referencia (15 mg/kg peso corporal/día). El compuesto (10) fue dosificado a 0.6 mmol/kg de peso corporal/día. Los resultados (t = 4) se muestran en las Figuras 3-6.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (89)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto lipídico de la fórmula (I) : R2 R«-Y-C-X 1 i R3 ( caracterizado porque • Ri se selecciona de un alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 1-6 dobles enlaces, y un alquinilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 1-6 triples enlaces; • R2 y R3 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que consisten de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, y un grupo alquilamino, con la condición de que R2 y R3 no pueden ser ambos un átomo de hidrógeno; o • R2 y R3 pueden ser enlazados con el fin de formar un cicloalcano como el ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano; • Y se selecciona de azufre, sulfóxido y sulfona; • X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico o una carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal o un profármaco del mismo.
2. El compuesto lipídico .de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 son independientemente seleccionados de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo arilo; o R2 y R3 pueden ser enlazados con el fin de formar un cicloalcano.
3. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 y 3 son independientemente seleccionados de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo metoxi o un grupo etoxi .
4. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 y 3 son independientemente seleccionados de un átomo de hidrógeno, un grupo etilo, metoxi o etoxi, fenilo; o R2 y R3 son enlazados para formar un grupo ciclobutano.
5. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona de un grupo de sustituyentes que consisten de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo amino, o un grupo alquilamino.
6. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que consisten de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo> un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsul onilo, un grupo amino.
7. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 y 3 son grupos alquilo .
8. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 y R3 son los mismos o diferentes y se seleccionan de metilo o etilo.
9. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 y R3 son etilo.
10. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ri es un alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, el compuesto lipídico es derivado de un ácido graso saturado.
11 . El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 , caracterizado porque Ri es alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, el compuesto lipídico es derivado de un ácido graso saturado.
12 . El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 , caracterizado porque Ri es alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono con 1 a 6 dobles enlaces.
13 . El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizado porque el compuesto lipídico es derivado de un ácido graso monoinsaturado .
14 . El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizado porque el compuesto lipídico es derivado de un ácido graso poliinsaturado .
15 . El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 14 , caracterizado porque Ri es alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono con 3 a 6 dobles enlaces .
16 . El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 15 , caracterizado porque Rx es un alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono con 3 a 6 dobles enlaces interrumpidos con metileno, en configuración Z.
17 . El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es un grupo alquenilo de 14 a 22 átomos de carbono con al menos un doble enlace, que tiene la configuración Z, y que tiene el primer doble enlace en el tercer enlace carbono-carbono desde el extremo omega (?) de la cadena de carbono.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Ri es un alquenilo de 14 a 22 átomos de carbono con 5 a 6 dobles enlaces.
19. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es un alquinilo de 10 a 22 átomos de carbono, siendo derivado el compuesto lipídico de los lípidos que comprenden 1 a 6 triples enlaces.
20. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es azufre.
21. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es sulfóxido.
22. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es sulfona.
23. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X es un ácido carboxílico o un derivado del mismo en la forma de un éster, un triglicérido o un fosfolípido.
24. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque X es un ácido carboxílico o un derivado del mismo en la forma de un éster .
25. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado porque X es un ácido carboxílico .
26. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es un grupo alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, el compuesto lipídico es derivado de un ácido graso saturado; R2 y R3 son los mismos o diferentes y pueden ser seleccionados de un grupo de sustituyentes que consisten de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo aciloxi, un grupo acilo, un grupo alquenilo un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilsulfinilo , un grupo alquilsulfonilo, o un grupo amino; y X es un ácido carboxílico.
27. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R2 y R3 son grupos alquilo.
28. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal del compuesto lipídico comprende un catión monovalente, tal como Li+, Na+, K+, NH4+, meglumina, tri (hidroximetil ) aminometano, dietilamina, arginina; un catión divalente tal como Mg2+, Ca2+, etilendiamina , piperazina; o un catión polivalente tal como quitosano.
29. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está en una mezcla de diastereoisómeros , isómeros o en una forma racémica.
30. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque está en la forma de un diastereoisómero o un enantiómero.
31. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque está en la forma de su estereoisómero R.
32. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque está en la forma de su estereoisómero S.
33. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: ácido 2- ( (5Z, 8Z, 112, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17 pentaeniltio) butanoico; ácido 1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio) ciclobutancarboxílico; o ácido 2-etil-2- ( (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio) butanoico .
34. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri es un alquilo de 10 a 22 átomos de carbono, el compuesto lipídico es derivado de un ácido graso saturado; X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico o una carboxamida; y Y es azufre.
35. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri es un alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene un doble enlace, el compuesto lipídico es derivado de un ácido graso monoinsaturado; X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico o una carboxamida; y Y es sulfóxido o sulfona.
36. El compuesto lipídico de conformidad con la 1 reivindicación 1, caracterizado porque: Rx es un alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono que tiene 2 a 6 dobles enlaces, el compuesto lipídico es derivado 5 de un ácido graso poliinsaturado; y X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico o una carboxamida ; y Y es azufre.
37. El compuesto lipídico de conformidad con la 10 reivindicación 1, caracterizado porque: Ri es un alquinilo de 10 a 22 átomos de carbono, el compuesto lipídico es derivado de los lípidos que contienen 1 a 6 triples enlaces; y X representa un ácido carboxílico o un derivado del 15 mismo, un éster carboxílico o una carboxamida; y Y es azufre. i
38. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri se selecciona de un alquilo de 10 a 22 átomos de 20 carbono, un alquenilo de 10 a 22 átomos de carbono, que tiene 1 a 6 dobles enlaces, y alquinilo de 10 a 22 átomos que tiene : 1 a 6 triples enlaces; X representa un ácido carboxílico o un derivado del mismo, un éster carboxílico o una carboxamida; y 25 Y es azufre.
39. Una composición de suplemento alimenticio, caracterizada porque comprende un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
40. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
41. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque comprende además un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, o cualquier combinación de los mismos.
42. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40 ó- 41, caracterizada porque comprende además un antioxidante farmacéuticamente aceptable.
43. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el antioxidante es tocoferol .
44. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 43, caracterizada porque es formulada para la administración oral.
45. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque está en la forma de una cápsula o un comprimido.
46. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 45, caracterizada porque es formulada para proporcionar una dosis diaria de 1 mg a 10 mg del compuesto lipídico.
47. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque es formulada para proporcionar una dosis diaria de 50 mg a 1 g del compuesto lipídico.
48. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque es formulada para proporcionar una dosis diaria de 50 mg a 200 mg del compuesto lipídico.
49. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 48, caracterizada porque es para el uso como un medicamento o para fines de diagnóstico .
50. Una composición lipídica, caracterizada porque comprende un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
51. La composición lipídica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque al menos 60% en peso de la composición lipídica está comprendida del compuesto lipídico.
52. La composición lipídica de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque al menos 80% en peso de la composición lipídica está comprendida del compuesto lipídico .
53. La composición lipídica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizada porque comprende además un antioxidante farmacéuticamente aceptable .
54. La composición lipídica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque el antioxidante es tocoferol .
55. La composición lipídica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50 a 54, caracterizada porque es para el uso como un medicamento.
56. Un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque es para el uso en la activación o modulación de al menos una de las isoformas a, ? o d del receptor activado por el proliferador del peroxisoma humano (PPAR) .
57. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el compuesto es un pan-agonista o modulador.
58. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque es para el uso en la prevención y/o tratamiento de una condición dislipidémica .
59. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la condición dislipidémica es hipertrigliceridemia (HTG) .
60. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque es para el uso en la prevención y/o tratamiento de niveles de triglicéridos , niveles de colesterol LDL, y/o niveles de colesterol VLDL, elevados.
61. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento y/o prevención de la obesidad o una condición de sobrepeso.
62. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque es para el uso en la reducción del peso corporal y/o la prevención de la ganancia de peso corporal.
63. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno de hígado graso.
64. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el trastorno de hígado graso es trastorno de hígado graso no alcohólico (NAFLD) .
65. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento y/o prevención de la ateroesclerosis .
66. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque es para el uso en la prevención del infarto de miocardio.
67. El compuesto lipídico de conformidad con 5 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque es para el. uso en el tratamiento y/o prevención de la resistencia periférica a la insulina y/o una condición diabética.
68. El compuesto lipídico de conformidad con 10 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento y/o prevención de la diabetes tipo 2.
69. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado 15 porque es para el uso en la reducción de la insulina plasmática, glucosa sanguínea y/o triglicéridos séricos.
70. El compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento y/o la prevención de < 20 un trastorno o condición inflamatoria.
71. Un método para el tratamiento de condiciones I relacionadas a la activación o modulación de al menos una dé las isoformas , ? o d, del receptor activado por el proliferador de peroxisoma humano (PPAR) , caracterizado 25 porque comprende administrarle a un mamífero en necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
72. Un método para el tratamiento de condiciones relacionadas a la activación o modulación de al menos una de las isoformas del receptor activado por peroxisoma humano (PPAR) , de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el compuesto es un pan-agonista o modulador de PPAR.
73. Un método para la prevención y/o tratamiento de una condición dislipidémica, caracterizado porque comprende administrarle a un mamífero en necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
74. El método para la prevención y/o tratamiento de una condición dislipidémica, de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque la condición dislipidémica es hipertrigliceridemia (HTG) .
75. Un método para la prevención y/o tratamiento de niveles elevados de triglicéridos , niveles elevados de colesterol LDL, y/o niveles elevados de colesterol VLDL, caracterizado porque comprende administrarle a un mamífero en necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
76. Un método para el tratamiento y/o la prevención de la obesidad o una condición de sobrepeso, caracterizado porque comprende administrarle a un mamífero en' necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
77. Un método para la reducción del peso corporal' y/o para la prevención del peso corporal, caracterizado porque comprende administrarle a un mamífero en necesidad de, la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las, reivindicaciones 1 a 38.
78. Un método para el tratamiento y/o prevención de trastorno del hígado graso, caracterizado porque comprende administrarle a un mamífero en necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
79. Un método para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno de hígado graso, de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el trastorno de hígado graso es trastorno de hígado graso no alcohólico (NAFLD) .
80. Un método para el tratamiento y/o lá prevención de la ateroesclerosis , caracterizado porque comprende administrarle a un mamífero en necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
81. Un método para la prevención del infarto de miocardio, caracterizado porque comprende administrarle a un mamífero en necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
82. Un método para el tratamiento y/o la prevención de resistencia periférica a la insulina y/o una condición diabética, caracterizado porque comprende administrarle a un mamífero en necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera.de las reivindicaciones 1 a 38.
83. Un método para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes tipo II, caracterizado porque comprende administrarle a un mamífero en necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
84. Un método para la reducción de la insulina plasmática, glucosa sanguínea y/o triglicéridos séricos, caracterizado porque comprende administrarle a un mamífero en necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
85. Un método para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o condición inflamatoria, caracterizado porque comprende administrarle a un mamífero en necesidad de la misma, una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
86. Un método caracterizado porque es para la producción de un compuesto lipídico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
87. El compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el compuesto es ácido 2-etil-((5Z, 8Z, 11Z, 14 , 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaeniltio) butanoico
88. Una composición, caracterizada porque comprende el compuesto lipídico de conformidad con la reivindicación 87.
89. La composición de conformidad con la reivindicación 87, caracterizada porque la composición es una composición farmacéutica.
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