EA022593B1 - Содержащие серу липиды для применения в качестве пищевой добавки или в качестве лекарственного средства - Google Patents

Содержащие серу липиды для применения в качестве пищевой добавки или в качестве лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
EA022593B1
EA022593B1 EA201170193A EA201170193A EA022593B1 EA 022593 B1 EA022593 B1 EA 022593B1 EA 201170193 A EA201170193 A EA 201170193A EA 201170193 A EA201170193 A EA 201170193A EA 022593 B1 EA022593 B1 EA 022593B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lipid compound
compound according
lipid
group
ethyl
Prior art date
Application number
EA201170193A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170193A1 (ru
Inventor
Анне Кристин Хольмеиде
Рагнар Ховланд
Мортен Брендванг
Original Assignee
Пронова Биофарма Норге Ас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40419454&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022593(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пронова Биофарма Норге Ас filed Critical Пронова Биофарма Норге Ас
Publication of EA201170193A1 publication Critical patent/EA201170193A1/ru
Publication of EA022593B1 publication Critical patent/EA022593B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/54—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/55—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к липидным соединениям общей формулы (I), где Rвыбран из С-Салкенильной группы, имеющей 3-6 прерванных метиленом двойных связей в Z-конфигурации, и С-Салкинильной группы, имеющей 1-6 тройных связей; Rи Rявляются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, -OCHCF, -OCHCHOCH, и фенильной группы, при условии, что Rи Rне могут быть оба атомами водорода, или Rи Rмогут быть соединены так, чтобы образовывать С-Сциклоалкан; Y выбран из серы, сульфоксида и сульфона; X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представлено в форме моноглицерида, диглицерида, триглицерида, фосфолипида, карбонового сложного эфира или карбоксамида; или его фармацевтически приемлемой соли, или его диастереомерам, рацематам, энантиомерам или их смесям; при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио) бутановую кислоту. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и липидным композициям, содержащим такие соединения, и к таким соединениям для применения в качестве лекарственных средств или для применения в терапии, в частности, для лечения заболеваний, относящихся к области сердечно-сосудистых, метаболических и воспалительных заболеваний.

Description

Данное изобретение относится к липидным соединениям общей формулы (I) к2
Κ,-Υ-ό-Χ
Кз (I) где К! выбран из Сю-С22 алкенильной группы, имеющей 3-6 прерванных метиленом двойных связей в Ζ-конфигурации, и Сю-С22 алкинильной группы, имеющей 1-6 тройных связей;
К2 и К3 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3, и фенильной группы, при условии, что К2 и К3 не могут быть, оба, атомами водорода, или
К2 и К3 могут быть соединены так, чтобы образовывать С3-С6 циклоалкил;
Υ выбран из серы, сульфоксида и сульфона;
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представлено в форме моноглицерида, диглицерида, триглицерида, фосфолипида, карбонового сложного эфира или карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемая соль;
или его диастереомеры, рацематы, энантиомеры или их смеси;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановую кислоту.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и липидным композициям, содержащим такие соединения, и к таким соединениям для применения в качестве лекарственных средств или для применения в терапии, в частности для лечения заболеваний, относящихся к области сердечнососудистых, метаболических и воспалительных заболеваний.
Предпосылки к созданию изобретения
До настоящего времени было предпринято много исследований аналогов жирных кислот и их воздействий на разнообразные физиологические процессы, оказывающие существенное влияние на нормальное здоровье и хронические заболевания.
Например, диетические полиненасыщенные жирные кислоты (РИРА), как было показано, регулируют уровни липидов в плазме, сердечно-сосудистые и иммунные функции, действие инсулина и нейронное развитие и зрительную функцию.
Тетрадецилтиоуксусная кислота (ТТА) является модифицированной жирной кислотой, которая имеет несколько полезных свойств, доказуемых как ίη νίνο, так и ίη νίίτο.
ТТА имеет свойства, очень сходные со свойствами жирных кислот, основное отличие заключается в том, что она не может быть окислена путем митохондриального β-окисления, но значительно усиливает окисление других жирных кислот. Несмотря на тот факт, что ТТА не способна подвергаться (βокислению, она метаболизирует различными путями как нормальная насыщенная жирная кислота.
ТТА влияет на окислительное состояние при различных уровнях, имея возможность изменения антиоксидантной защитной системы в дополнение к тому, что сама является антиоксидантом благодаря ее способности поглощения свободных радикалов.
Добавление ТТА может предотвращать окислительную модификацию частиц липопротеина низкой плотности (БИБ) в плазме и уменьшать образование пероксидов липидов.
Некоторые производные полиненасыщенных жирных кислот с серой в положении 3 были получены (Р1оск с1 а1., Ас1а Сйешюа 8сапб., 1999, 53, 436). Метил (все^)-3-тиа-6,9,12,15-октадекатетраеноат испытывали на крысиной модели ХУМаг и эффекты сравнивали с эффектами ТТА. Результаты подтверждают, что и насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты снижали триглицериды плазмы до сходных величин (^Шишкеп еί а1., ί. Б1рШ МеШаЮге Се11 81дпаШпд, 1997, 17, 115).
Неожиданно было обнаружено, что новые производные жирных кислот, представленные общей формулой (I), имеют более высокие степени сродства к рецепторам РРАКа и РРАК γ по сравнению с ТТА и (все^)-3-тиа-6,9,12,15-октадекатетраеновой кислотой.
Производные жирных кислот, представленные общей формулой (I), также снижали уровни триглицеридов, холестерина и свободных жирных кислот в дизлипидемической мышиной модели в более значительной степени, чем ТТА и (все^)-3-тиа-6,9,12,15-октадекатетраеновая кислота.
Сущность изобретения
Изобретение относится к липидному соединению формулы (I) к2
Κ,-Υ-^-Χ
Кз (О
- 1 022593 где Κι выбран из С]0-С22 алкенильной группы, имеющей 3-6 прерванных метиленом двойных связей в Ζ-конфигурации, и С10-С22 алкинильной группы, имеющей 1-6 тройных связей;
К2 и К3 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3, и фенильной группы, при условии, что К2 и К3 не могут быть, оба, атомами водорода, или
К2 и К3 могут быть соединены так, чтобы образовывать С3-С6 циклоалкан;
Υ выбран из серы, сульфоксида и сульфона;
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представлено в форме моноглицерида, диглицерида, триглицерида, фосфолипида, карбонового сложного эфира или карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемой соли;
или его диастереомерам, рацематам, энантиомерам или их смесям;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза5,8,11, 14, 17-пентаенилтио)бутановую кислоту.
В предпочтительном варианте циклоалкан выбран из циклопропана, циклобутана, циклопентана или циклогексана. При этом К2 и К3 независимо друг от друга могут быть выбраны из атома водорода, метильной группы, этильной группы, метоксигруппы, или этоксигруппы.
В другом предпочтительном варианте К2 и К3 независимо выбраны из атома водорода, этильной группы, метоксигруппы, этоксигруппы или фенильной группы; или К2 и К3 соединены с образованием циклобутановой группы.
В другом предпочтительном варианте один из К2 и К3 представляет собой атом водорода и другой выбран из группы заместителей, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, вторбутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3, и фенильной группы.
В другом предпочтительном варианте К2 и К3 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, вторбутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3, и фенильной группы. При этом наиболее предпочтительно, когда К2 и К3 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, нбутила, втор-бутила или н-гексила. Ещё более предпочтительно, когда К2 и К3 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из метила, этила, н-пропила или изопропила, либо К2 и К3 представляют собой этильные группы.
В наиболее предпочтительном варианте Κι означает Сю-С22 алкенильную группу с 3-6 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации. Причем ещё более предпочтительно когда липидное соединение получено из полиненасыщенной жирной кислоты.
В другом предпочтительном варианте Κι означает С]4-С22 алкенильную группу с 3-6 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации, и имеющую первую двойную связь при третьей углерод-углеродной связи от омега (со) конца углеродной цепи. При этом наиболее предпочтительно, когда Κι означает Си-С22 алкенильную группу с 5-6 двойными связями.
В ещё одном другом предпочтительном варианте Κ, означает С]0-С22 алкинильную группу, и указанное липидное соединение получено из липидов, содержащих 1-6 тройных связей.
В одном из частных вариантов воплощения настоящего изобретения Υ представляет собой серу либо сульфоксид или сульфон.
В другом частном варианте воплощения настоящего изобретения X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное в форме моноглицерида, диглицерида, триглицерида, фосфолипида или эфира карбоновой кислоты. Причем наиболее предпочтительно, когда X представляет собой карбоновую кислоту или эфир карбоновой кислоты. Ещё более предпочтительно, когда X представляет собой карбоновую кислоту.
В ещё одном другом предпочтительном варианте К2 и К3 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, вторбутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3 и фенильной группы, и X представляет собой карбоновую кислоту. Причем наиболее предпочтительно, когда Κ2 и Κ3 представляют группы, выбранные из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила.
В другом предпочтительном варианте соль липидного соединения содержит одновалентный катион, двухвалентный катион или поливалентный катион. Причем одновалентный катион может быть выбран из Ы'. Να'. К'. ΝΉ4 +, меглумина, трис(гидроксиметил)аминометана, диэтиламина или аргинина. Двухвалентный катион может быть выбран из Мд2', Са2', этилендиамина или пиперазина.
В предпочтительном аспекте липидное соединение может быть в виде смеси диастереомерных изомеров или в рацемической форме. Причем наиболее предпочтительно, когда липидное соединение находится в форме диастереомера или энантиомера либо в форме его Κ-стереоизомера или в форме его 8- 2 022593 стереоизомера.
В другом предпочтительном варианте липидное соединение может представлять собой одно из следующих соединений:
2-((5Ζ,8Ζ, 11Ζ,14Ζ, 17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)циклобутанкарбоновая кислота;
2-этил-2-((^Ж. 11Ζ, 14Ζ, 17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановая кислота;
2-((3Ζ,6Ζ,9Ζ,12Ζ)-пентадека-3,6,9,12-тетраенил)бутановая кислота;
2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)-2-метилпропановая кислота;
2-((3Ζ,6Ζ,9Ζ,12Ζ)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилсульфинил)бутановая кислота;
2-((3Ζ,6Ζ,9Ζ,12Ζ)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилсульфонил)бутановая кислота;
2-этил-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилсульфинил)бутановая кислота; или
2-этил-2-((5Ζ,8Ζ, 11Ζ, 14Ζ, 17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилсульфонил)бутановая кислота. В еще одном предпочтительном варианте липидное соединение представляет
2-этил-2-((5Ζ,8Ζ, 11Ζ, 14Ζ, 17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановой кислотой.
В ещё одном другом предпочтительном варианте липидного соединения
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, эфир карбоновой кислоты или карбоксамид; и
Υ представляет собой серу.
В другом предпочтительно варианте Κι означает Сю-С22 алкенильную группу, имеющую 3-6 прерванных метиленом двойных связей в Ζ-конфигурации, причем указанное липидное соединение получено из полиненасыщенной жирной кислоты; и
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, карбоновый сложный эфир или карбоксамид; и
Υ представляет собой серу.
В другом предпочтительном варианте липидного соединения Κι означает Сю-С22 алкинильную группу, указанное липидное соединение получено из липидов, содержащих 1-6 тройных связей; и
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, эфир карбоновой кислоты или карбоксамид; и
Υ представляет собой серу.
В другом предпочтительном варианте липидного соединения Κ выбран из Сю-С22 алкенильной
- 3 022593 группы, имеющей 3-6 прерванных метиленом двойных связей в Ζ-конфигурации, и С10-С2г алкинильной группы, имеющей 1-6 тройных связей;
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, эфир карбоновой кислоты или карбоксамид; и
Υ представляет собой сульфоксид или сульфон.
В другом предпочтительном варианте липидного соединения X представляет собой карбоксамидную группу, которая может быть выбрана из группы, состоящей из Ν-метилкарбоксамида, Ν,Νдиметилкарбоксамида, Ν-этилкарбоксамида и Ν,Ν-диэтилкарбоксамида.
В ещё одном предпочтительном варианте липидного соединения X представляет собой эфир карбоновой кислоты, выбранный из группы, состоящей из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, нпропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата и нгексилкарбоксилата.
Другим аспектом настоящего изобретения является композиция пищевой добавки, содержащая в качестве активного компонента липидное соединение по настоящему изобретению.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая липидное соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель или любое их сочетание.
В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция дополнительно содержащит фармацевтически приемлемый антиоксидант, который может представлять собой токоферол.
В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция может быть составлена для перорального введения, например, в форме капсулы или таблетки.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является липидная композиция, предназначенная для применения в медицине, содержащая липидное соединение по настоящему изобретению, предпочтительно в количестве по меньшей мере 60 мас.% на общую массу липидной композиции, ещё более предпочтительно в количестве по меньшей мере 80 мас.% на общую массу липидной композиции.
Липидная композиция по настоящему изобретению может представлять собой фармацевтическую композицию, которая может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый антиоксидант, например, такой как токоферол.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является липидная композиция, предназначенная для применения в медицине, содержащая липидное соединение по настоящему изобретению.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидной композиции по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для активации или модуляции по меньшей мере одной изоформы α, γ или δ рецептора человека, активируемого пероксисомным пролифератором (РРАК). Предпочтительно указанное липидное соединение является пан-агонистом или модулятором.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для предупреждения и/или лечения дислипидемического состояния, которое может представлять собой гипертриглицеридемия (НТО).
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для предупреждения и/или лечения повышенных уровней триглицерида, уровней ЬПЬ холестерина и/или уровней УЪПЬ холестерина.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для лечения и/или предупреждения ожирения или состояния избыточной массы тела.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретерию для снижения массы тела и/или для предотвращения увеличения массы тела.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для лечения и/или предупреждения жировой дистрофии печени, где указанная жировая дистрофия печени может представлять собой неалкогольную жировую дистрофию печени (ΝΑΕΕΌ).
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для лечения и/или предупреждения атеросклероза.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для предупреждения инфаркта миокарда.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для лечения и/или предупреждения периферической инсулиновой резистентности и/или диабетического состояния, в частности, для лечения и/или предупреждения диабета
- 4 022593 типа 2.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для снижения инсулина в плазме.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для снижения глюкозы в крови.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для снижения триглицеридов в сыворотке.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является применение липидного соединения по настоящему изобретению для лечения и/или предупреждения воспалительного заболевания или состояния.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения состояний, имеющих отношение к активации или модуляции по меньшей мере одной изоформы α, γ или δ рецептора человека, активируемого пероксисомным пролифератором (РРАК), включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению. Предпочтительно указанное липидное соединение является пан-агонистом или модулятором РРАК.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ предупреждения и/или лечения дислипидемического состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению. В частности, указанным дислипидемическим состоянием является гипертриглицеридемия (НТО).
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ предупреждения и/или лечения повышенных уровней триглицеридов, уровней ЬОЬ холестерина и/или уровней УЬОЬ холестерина, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения ожирения или состояния избыточной массы тела, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ снижения массы тела и/или предотвращения увеличения массы тела, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения жировой дистрофии печени, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению. Причем указанная жировая дистрофия печени может представлять собой неалкогольную жировую дистрофию печени (ΝΑΡΈΌ).
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения атеросклероза, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ предупреждения инфаркта миокарда, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения периферической инсулиновой резистентности и/или диабетического состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения диабета типа 2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ снижения инсулина в плазме, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ снижения глюкозы в крови, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ снижения триглицеридов в сыворотке, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по по настоящему изобретению.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по настоящему изобретению.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ получения липидного соединения по настоящему изобретению, включающий:
- 5 022593
где Кк К2, К3, и Х имеют определенные выше значения и ЬО представляет собой уходящую группу, выбранную из мезилата, тозилата или галогена.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ получения липидного соединения по настоящему изобретению, включающий
Способ II
Стадия IV Щ X Стадия V
К,—ОН -- Щ-ЗН * X В3К2 (XI)
где К1; К2, К3, и X имеют определенные выше значения и где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как мезилат, тозилат или галоген.
В предпочтительном варианте сырьевой материал, для получения спиртов формулы К1-ОН может происходить из растительного, микробного и/или животного источника, причем животный источник может представлять собой морской рыбий жир или жир криля.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения состояний, связанных с активацией или модуляцией по меньшей мере одной из изоформ α, γ или δ рецептора человека, активируемого пероксисомным пролифератором (РРАК), включающий введение млекопитающему, при необходимости этого, фармацевтически эффективного количества
2-((52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио) бутановой кислоты.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения заболевания или состояния выбранного из дислипидемического состояния; повышенных уровней триглицеридов, уровней ЬВЬ холестерина и/или уровней УЕПЬ холестерина; ожирения или состояния избыточной массы тела; жировой дистрофии печени; атеросклероза; инфаркта миокарда; периферической инсулиновой резистентности и/или диабетического состояния; и воспалительного заболевания или состояния; или для уменьшения массы тела и/или предотвращения увеличения массы тела; инсулина в плазме; глюкозы в крови и триглицеридов в сыворотке, включающий введение млекопитающему при необходимости этого, фармацевтически эффективного количества
2-((52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио) бутановой кислоты.
В предпочтительном варианте заболевание или состояние представляет собой неалкогольную жировую дистрофию печени (ΝΆΕΕΌ).
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая липидное соединение
2-((52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановую кислоту.
Подробное описание изобретения
- 6 022593
Авторы данного изобретения обнаружили, что соединения формулы (I), которые представлены выше, имеют удивительно хорошую фармацевтическую активность.
Используемый в настоящем описании термин липидное соединение относится к аналогам жирных кислот, полученным из, например, насыщенных жирных кислот, мононенасыщенных жирных кислот, полиненасыщенных жирных кислот и липидов, содержащих 1-6 тройных связей.
Фармацевтически активное количество относится к количеству, которое будет приводить к желательным фармакологическим и/или терапевтическим эффектам, т.е. количеству комбинированного продукта, которое является эффективным для достижения его предполагаемой цели. Так как потребности отдельных пациентов могут быть разными, определение оптимальных диапазонов эффективных количеств комбинированного продукта находится в компетенции специалиста. Как правило, режим дозирования для лечения состояния комбинированным продуктом по данному изобретению выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, возраст, массу, пол, диету и медицинское состояние пациента.
Под фармацевтической композицией подразумевается липидное соединение по изобретению в любой форме, подходящей для применения в медицинских целях.
Лечение включает любое терапевтическое применение, которое может быть полезно человеку или не являющемуся человеком млекопитающему. И лечение людей, и ветеринарное лечение находятся в сфере действия данного изобретения. Лечение может быть предпринято в отношении существующего состояния, или оно может быть профилактическим.
Номенклатура и терминология
Жирные кислоты являются углеводородами с прямой цепью, имеющими карбоксильную (СООН) группу на одном конце (α) и (обычно) метильную группу на другом (β) конце. В химии нумерация атомов углерода начинается с α-конца.
Атом углерода а относится к первому атому углерода после атома углерода, который присоединен к функциональной группе, и второй атом углерода является β-атомом углерода.
Используемое в настоящем описании выражение прерванные метиленом двойные связи относится к случаю, когда группа метилена расположена так, что разделяет двойные связи в углеродной цепи липидного соединения.
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что следующие липидные соединения, указанные в категориях А-Е, являются особенно предпочтительными.
Категория А:
получено из насыщенных жирных кислот,
Κ1 представляет собой С10-С22 алкил,
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, карбоновый сложный эфир или карбоксамид.
Пример ΐ.
Κ = С14, Υ = δ
Категория В:
получено из мононенасыщенных жирных кислот,
Κ1 представляет собой С10-С22 алкенил, имеющий 1 двойную связь,
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, карбоновый сложный эфир карбоксамид.
Пример ΐΐ.
Κ1 = С18, Υ = δ или
Пример ίίί.
Κ = С14, Υ = δ
Категория С:
получено из полиненасыщенных жирных кислот,
Κ1 представляет собой С10-С22 алкенил, имеющий 2-6 двойных связей,
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, карбоновый сложный эфир или карбоксамид.
Пример ίν.
- 7 022593
Κι С20 с 5 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации, Υ = δ
Пример ν.
Κι = С22 с 6 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации, Υ = δ
Пример νΐ.
Κ| = С18 с 3 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации, Υ = δ
К?
Пример νίί.
Κι = С15 с 4 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации, Υ = δ
Пример νίίί.
Κι = С15 с 3 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации и 1 двойной связью в Еконфигурации, Υ = δ
Пример 1х.
Κ1 = С18 с 5 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации, У = δ
Пример х.
Κ1 = С18 с 4 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации и 1 двойной связью в Еконфигурации, Υ = δ
Категория Ό:
получено из липидов, содержащих 1-6 тройных связей,
Κ1 представляет собой С10-С22 алкинил,
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, карбоновый сложный эфир или карбоксамид.
Пример х1.
Κ1 = С14 с 1 тройной связью, Υ = δ
Категория Е:
Κ1 выбран из С10-С22 алкила, С10-С22 алкенила, имеющего 1-6 двойных связей, и С10-С22 алкинила, имеющего 1-6 тройных связей,
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, карбоновый сложный эфир или карбоксамид,
Υ представляет собой сульфоксид или сульфон.
Пример хп.
Κ1 = С15 с 4 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации, Υ = δθ
Пример χίίί.
Κ1 = С15 с 4 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации, Υ = δθ2
Конкретными примерами предпочтительных липидных соединений по изобретению являются:
- 8 022593
Категория А:
насыщенные жирные кислоты:
2-(тетрадецилтио)бутановая кислота (1),
Κι = С14Н29, К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН
2-метокси-2-(тетрадецилтио)уксусная кислота (2),
Κ1 = С14Н29, К2 = метокси, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН
2-(эйкозилтио)бутановая кислота (3),
Κ1 = С20Н41, К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН
2-этил-2-(тетрадецилтио)бутановая кислота (4), Κ1 = С14Н29, Κ2 = К3 = этил, Υ = 8 и X = СООН. Категория В:
мононенасыщенные жирные кислоты
2-этил-3-тиа-122-генейкозановая кислота (5),
Κ1 = С18Н35/ К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН
(2)-2-этил-2-(октадец-9-енилтио)бутановая кислота (6), Κι = С18Нз5, Κ2 = Кз = этил, Υ = 8 и X = СООН. Категория С:
производные полиненасыщенных жирных кислот:
2-((32,62,92,122)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилтио)бутановая кислота (7), К1 = С!5Н23, К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН
2-3Γΐυ-2-((3Ζ.6Ζ.9Ζ. 12Ζ)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилтио)бутановая кислота (8), Κι = С15Н23, К2 = К3 = этил, Υ = 8 и X = СООН
2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14ζ,17ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)пропановая кислота (9), Κι = С20Н31 К2 = метил, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН •Vй
2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)пропановая кислота (10), Κι = С20Н31 К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН
2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)-2-метилпропановая кислота (11), Κ! = С20Н31, Κ2 = метил, Κ3 = метил, Υ = 8 и X = СООН
- 9 022593
2-3τπλ-2-((5Ζ,8Ζ, 11Ζ, 14Ζ, 17Ζ)-3ίίκο’ϊ;·ι-5.8.11,14,17-пентаенилтио)бутановая кислота (12), К! = С20Н31, К2 = К3 = этил, Υ = 8 и X = СООН
2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкοза-5,8,11,14,17-пентаенилтиο)циклοбутанкарбοнοвая кислота (13), Κι = С20Н31, К2 и К3 объединены с образованием циклобутанового кольца, Υ = 8 и X = СООН
2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкοза-5,8,11,14,17-пентаенилтиο)-2-фенилуксусная кислота (14), К! = С20Н31, К2 = фенил, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН
2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкοза-5,8,11,14,17-пентаенилтиο)-2-метοксиуксусная кислота (15), Κι = С20Н31, К2 = метокси, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН
2-((4Ζ,7Ζ, 10Ζ,13Ζ, 16Ζ,19Ζ)-дοкοза-4,7,10,13,16,19-гексаенилтио)бутановая кислота (16), Κι = С22Н33, К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН
2-((4Ζ,7Ζ, 10Ζ,13Ζ, 1б7,19/)-докоза-4,7,10,13,16,19-гексаенилтио)-2-этилбутановая кислота (17), Κι = С22Н33, К2 = К3 = этил, Υ = 8 и X = СООН
2-((9Ζ,12Ζ,15Ζ)-οктадека-9,12,15-тиο)бутанοвая кислота (18), К! = С18Н31, К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН
2-этил-2-((9Ζ,12Ζ,15Ζ)-οктадека-9,12,15-триенилтиο)бутанοвая кислота (19), К1 = С18Н31, К2 = К3 = этил, Υ = 8 и X = СООН
пропан-1,2,3-триил трис(2-((5Ζ,8Ζ, 11Ζ,14Ζ, 17Ζ)-эйкοза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутаноат) (20), К1 = С20Н31, К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = карбоновая кислота в форме триглицерида. Категория Ό:
Жирные кислоты, содержащие тройные связи:
2-(тетрадец-12-инилтио)бутановая кислота (21),
К1 = С14Н25, К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = 8 и X = СООН
2-этил-2-(тетрадец-12-инилтио)бутановая кислота (22),
- 10 022593
Κι = С14Н25, Κ2 = Κ3 = этил, Υ = δ и X = СООН
2-метокси-2-(тетрадец-12-инилтио)уксусная кислота (23),
Κ1 = С14Н25, Κ2 = метокси, Κ3 = атом водорода, Υ = δ и X = СООН. Категория Е:
сульфоны и сульфоксиды:
2-((32.62.9/.12/)-пентадека-3.6.9.12-тетраенилсульфинил)бутановая кислота (24), Κ1 = С15Н23, К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = δθ и X = СООН
2-(К^.6/.9/.12/)-пентадека-3.6.9.12-тетраенилсульфонил)бутановая кислота (25), Κ1 = С15Н23, К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = δθ2 и X = СООН
2-((52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилсульфинил)бутановая кислота (26), Κ1 = С20Н31А, К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = δθ и X = СООН
2-((5Ζ,8Ζ, 11Ζ.14Ζ. 17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилсульфонил)бутановая кислота (27), Κ1 = С20Н31, К2 = этил, К3 = атом водорода, Υ = δθ2 и X = СООН
2-этил-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилсульфинил)бутановая кислота (28), Κ1 = С20Н31, Κ2 = К3 = этил, Υ = δθ и X = СООН
2-этил-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилсульфонил)бутановая кислота (29),
Κ = С20Н31, Κ2 = Κ3 = этил, Υ = δθ2 и X = СООН.
Соединения категорий А-Е выше, где К2 и К3 разные. способны существовать в стереоизомерных формах, т.е. все оптические изомеры соединений и их смеси охвачены. Следовательно, указанные соединения могут быть представлены как диастереомеры, рацематы и энантиомеры.
Основные способы синтеза описанных здесь соединений
Соединения общей формулы (I) могут быть получены путем следующих общих процедур:
Способ I.
- 11 022593
Спирты, описанные в способе I и II, могут быть получены непосредственно из карбоновых сложных эфиров, например, встречающихся в природе жирных кислот, например альфа-линоленовой кислоты, конъюгированной линолевой кислоты, ейкозапентаеновой кислоты (ЕРА) и т.д., путем восстановления восстановителем, таким как смешанный гидрид лития и алюминия или гидрид диизобутилалюминия, при -10 до 0°С. Спирты также могут быть получены путем деградации полиненасыщенных жирных кислот ЕРА и ΌΗΑ, как описано НоНпсЛс с1 а1. (I. Сйеш. 8ос, Реткш Тгап5. 1, 2000, 2271). В этом случае можно начать с очищенной ЕРА или ΌΗΑ, но можно также начинать с рыбьего жира, содержащего ЕРА и ΌΗΑ в смеси.
Соединения формулы (X) и (XI) коммерчески доступны, или они известны в литературе, или их получают, следуя стандартным процессам, известным в области техники. Уходящей группой (ЬО), присутствующей в соединениях формулы (XI), может быть, например, мезилат, тозилат или подходящий галоген, такой как бром.
При использовании способа I полученные спирты могут быть превращены при использовании взаимного преобразования функциональных групп способами привычными для специалистов в этой области (стадия I) в соединения, где концевая гидроксигруппа преобразована в подходящую уходящую группу (ЬО). Подходящие уходящие группы включают бром, мезилат и тозилат. Эти соединения могут быть подвергнуты дополнительно взаимодействию (стадия II) в реакции замещения с подходяще замещенными тиолпроизводными уксусной кислоты (X) в присутствии основания.
При использовании способа II спирты могут быть превращены в соответствующие тиолы (стадия IV) способами, привычными для специалистов в этой области. Тиолы затем могут быть дополнительно подвергнуты взаимодействию (стадия V) в реакции замещения с соединениями формулы (XI), в присутствии основания в подходящей системе растворителей.
Соответствующие сульфоксиды и сульфоны (Υ = 8О или 8О2) могут быть получены окислением простых тиоэфиров (Υ = 8) подходящим окислителем (стадия III). Примерами окислителей являются мхлорпербензойная кислота (МСРВА), пероксид водорода (Н2О2) и оксон (пероксимоносульфат калия). При использовании 1 эквивалента или менее окислителя главным продуктом будет сульфоксид. При использовании избытка окислителя, главным продуктом будет сульфон.
Если используемыми производными кислот являются карбоновые сложные эфиры, может быть проведен гидролиз, чтобы получить свободные жирные кислоты. Этерифицирующая группа, такая как метильная или этильная группа, может быть удалена, например, щелочным гидролизом с использованием основания, такого как гидроксид щелочного металла, например ЫОН, ЫаОН или КОН, или с использованием органического основания, например Εΐ3Ν, вместе с неорганической солью, например ЫСТ в подходящей системе растворителей. Трет-бутильная группа может быть удалена, например, обработкой кислотой, например органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота или муравьиная кислота, в подходящей системе растворителей. Арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, гидрогенизацией над катализатором, таким как палладий-на-углероде, в подходящей системе растворителей.
Получение соединений формулы I по способу I или II может иметь результатом смеси стереоизомеров. Если необходимо, эти изомеры могут быть разделены посредством хиральных разделяющих агентов и/или хиральной колоночной хроматографией способами, известными специалистам в этой области техники.
Способ III.
Соединения формулы (I), где X представляет собой карбоновую кислоту, и в форме фосфолипида могут быть получены следующими процессами:
Ацилирование 5п-глицеро-3-фосфохолина (ОРС) активированной жирной кислотой, такой как имидазолиды жирной кислоты, является стандартной процедурой в синтезе фосфатидилхолина. Его обычно проводят в присутствии аниона ЭМ8О с ЭМ8О в качестве растворителя (Нетшейет; СНет151гу аий РЬу51С8 οί 1ίρίά5, 1981, 28, 111). 8п-глицеро-3-фосфохолин, как аддукт кадмия(П), также может быть подвергнут взаимодействию с активированной имидазолидом жирной кислотой в присутствии ΌΒυ (1,8- 12 022593 диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), чтобы получить фосфатидилхолин соответствующей жирной кислоты (международная заявка номер РСТ/СВ2003/002582). Ферментативное трансфосфатидилирование может приводить к преобразованию фосфатидилхолина в фосфатидилэтаноламин (\Уапд е! а1., I Ат. СЬет. 8ос, 1993, 115, 10487).
Фосфолипиды также могут быть получены ферментативной этерификацией и переэтерификацией фосфолипидов или ферментативным трансфосфатидилированием фосфолипидов. (Нококата, к Ат. Θίΐ СЬет. 8ос. 1995, 1287, ЫЦа-НаНЬегд, Вюеа1а1у818, 1994, 195).
Способ IV.
Соединения формулы (I), где X представляет собой карбоновую кислоту в форме триглицерида, могут быть получены путем следующего процесса. Избыток жирной кислоты может быть связан с глицерином с использованием диметиламинопиридина (ИМАР) и 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-И,И,№,№-тетраметилуроний гексафторфосфата (НВТИ).
Способ V.
Соединения формулы (I), где X представляет собой карбоновую кислоту в форме диглицерида, могут быть получены при взаимодействии жирной кислоты (2 эквивалента) с глицерином (1 эквивалент) в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ИСС) и 4-диметиламинопиридина (ИМАР).
Способ VI.
Соединения формулы (I), где X представляет собой карбоновую кислоту, и в форме моноглицерида могут быть получены путем следующих процессов.
Ацилирование 1,2-О-изопропилиден-8и-глицерина жирной кислотой с применением ИСС и ИМАР в хлороформе дает монодиеноилглицерин. Удаление защитной группы изопропилидена может быть осуществлено кислотной обработкой защищенного глицерина (НС1, уксусная кислота и т.д.) (О'Впап, I. Ощ. СЬет., 1996, 5914).
Существуют различные способы синтеза для получения моноглицеридов с жирной кислотой в положении 2. Один способ предусматривает этерификацию жирной кислоты глициридным спиртом в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (БИС) и 4-диметиламинопиридина (ИМАР), чтобы получить глицидилпроизводное. Обработку глицидилпроизводного трифторуксусным ангидридом (ТРАА) проводят перед переэтерификацией моноглицерида (Рагккап е! а1., Вюогд. Мей. СЬет. Бей. 2006, 2 437).
Дополнительные способы получения моно-, ди- и триглицеридов производных жирных кислот описаны в международной патентной заявке РСТ/РК 02/02831.
Возможно также применение ферментативных процессов (реакций липазы) для превращения жирной кислоты в моно-, ди-, триглицериды. 1,3-региоспецифическая липаза из грибов Мисог т1еЬе1 может быть использована для получения триглицеридов или диглицеридов из полиненасыщенных жирных кислот и глицерина. Другая липаза, нерегиоспецифическая дрожжевая липаза из СапФйа аШагйса является высоко эффективной в образовании триглицеридов из полиненасыщенных жирных кислот (НагаШккоп, РЬагта/1е, 2000, 3).
Получение, характеристика и биологическое испытание специфических производных жирных кислот формулы (I)
Изобретение теперь будет дополнительно описано на следующих неограничительных примерах, в которых могут быть использованы стандартные технические приемы, известные специалистам-химикам, и технические приемы, аналогичные описанным в указанных примерах. Если не обусловлено иное, выпаривания проводили путем ротационного испарения в вакууме;
все реакции проводили при комнатной температуре, обычно в диапазоне 18-25°С, с растворителями сорта для НРБС в безводных условиях;
колоночную хроматографию осуществляли флэш-процедурой на силикагеле 40-63 мкм (Мегск) или путем Агтеп ЗроШакЬ, используя предварительно набитые силикагелем колонки М1п^апоР1а8Ь, 8ире^апоРИкЬ, 8ире1УапоРгер или ЕакуУапоРгер (Мегск);
- 13 022593 выходы даны только для пояснения и не являются обязательно максимально достижимыми; величины сдвига при ядерном магнитном резонансе (ΝΜΚ) были записаны с помощью прибора
Вгикег Луапсс ΌΡΧ 200 или 300 и мультиплетности пиков обозначены следующим образом: 8 - синглет; б - дублет; бб - двойной дублет; ΐ - триплет; с| - квартет; р - пентет; т - мультплет; Ъг - уширенный;
масс-спектр регистрировали спектрометром ЬС/Μδ. Разделение осуществляли, используя модуль ЛдПеШ 1100 8епе8 на колонке ЕсНр8е ХЭВ-С18 2,1x150 мм с градиентным элюированием. В качестве элюента использовали градиент 5-95% ацетонитрила в буферах, содержащих 0,01% трифторуксусную кислоту или 0,005% формиат натрия. Масс-спектр регистрировали масс-спектрометром О 1956 А (электроспрей, 3000 В) в режиме переключения положительной и отрицательной ионизации.
Получение промежуточных соединений
Пример 1. Получение δ-(3Ζ,6Ζ,9Ζ,12Ζ)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилэтантиоата
Трифенилфосфин (РРЪ3) (41,7 г, 159 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (ТНР) (250 мл) при 0°С в инертной атмосфере и добавляли диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΑΌ) (30,8 мл, 159 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин и затем добавляли по каплям раствор (все^)-3,6,9,12пентадекатетраенола (17,5 г, 7 9,4 ммоль) и тиоуксусной кислоты (11,4 мл, 159 ммоль) в сухом ТНР (150 мл). Полученную мутную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли гептан (300 мл), смесь перемешивали в течение 10 мин и осажденное белое твердое вещество удаляли фильтрованием. Эту процедуру повторяли дважды и наконец остаток после концентрирования перемешивали в гептане (100 мл) в течение 16 ч. Фильтрование и очистка остатка флэш-хроматографией (1% ЕЮАс в гептане) давали 13,7 г (62% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1 Н-ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 0,96 (т, 3Н), 2,05 (м, 2Н), 2,31 (с+м, 5Н), 2,76-2,92 (м, 8Н), 5,32-5,45 (м,
8Н).
Пример 2. Получение (3Ζ,6Ζ,9Ζ,12Ζ)-пентадека-3,6,9,12-тетраен-1-тиола
ЫА1Н4 (2,05 г, 54,1 ммоль) суспендировали в сухом диэтиловом простом эфире (100 мл) при 0°С в инертной атмосфере. К этой суспензии добавляли по каплям раствор δ-(3Ζ,6Ζ,9Ζ,12Ζ)-пентадека3,6,9,12-тетраенилэтантиоата (13,7 г, 49,2 ммоль) в сухом диэтиловом простом эфире (50 мл) и полученную серую смесь перемешивали при 0°С в течение десяти минут и затем при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь охлаждали приблизительно до 5°С, добавляли 1М НС1 до рН 2 и фильтровали через короткую набивку целита. Набивку промывали водой и диэтиловым простым эфиром, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды диэтиловым простым эфиром (100 мл каждый раз). Объединенные органические экстракты сушили (Να2δΟ4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 7,8 г (67% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
!Н-ЯМР (200 МГц, СЭС13): δ 0,96 (т, 3Н), 2,06 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,81 (м, 6Н), 5,285,54 (м, 8Н); Μδ (ΕδΙ): 235 [М-Н]-.
Пример 3. Получение δ-(5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилэтантиоата
Трифенилфосфин (21,0 г, 80 ммоль) растворяли в сухом ТНР (170 мл) при 0°С в инертной атмосфере и добавляли ΌΙΑΌ (15,8 мл, 80 ммоль) по каплям. Через 40 мин при 0°С белую суспензию добавляли по каплям к раствору (5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаен-1-ола (11,5 г, 40 ммоль) и тиоуксусной кислоты (5,7 мл, 80 ммоль) в сухом ТНР (50 мл) в течение 15 минут. Полученную мутную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч. Добавляли гептан (200 мл), смесь перемешивали в течение 10 мин и осажденное белое твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали гептаном (150 мл). Остаток концентрировали, чтобы удалить почти весь ТНР и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь фильтровали, концентрировали и добавляли гептан (200 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя ЕЮАс:гептан (2:98), затем ЕЮАс:гептан (4:96) и наконец ЕЮАс:гептан (5:95). Концентрирование соответствующих фракций давало 11,0 г (79% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,95 (т, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,40 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 2,06 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 2,77-2,87 (м, 10Н), 5,25-5,42 (м, 10Н); Μδ (СДСН,)): 387 [М+С3Н5]+, 375 [М+С2Н5]+, 347 [М+Н]+, 333 [М-СН2]+, 305 [Д-8Н1+.
Пример 4. Получение (5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаен-1-тиола
- 14 022593
2,06 (м, 4Н) [М+С2Н5]+, 305 [М+Н]
δ-(5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилэтантиоат (7,00 г, 20,2 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл) при перемешивании в течение 10 мин, пока не растворялись капельки масла, перед добавлением безводного карбоната калия, К2СО3 (2,79 г, 20,2 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали в течение 1 ч и 20 мин при температуре окружающей среды и гасили добавлением 1 М НС1 (50 мл) и воды (150 мл). К белой мутной смеси добавляли Εΐ2Ο (250 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали Εΐ2Ο (2x250 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (250 мл) и сушили (Μ§δΟ4). Фильтрование и выпаривание давали указанное в заголовке соединение в виде масла (5,99 г, 97% выход), которое использовали без дополнительной очистки.
!Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,96 (т, 3Н, ί=7,5 Гц), 1,31 (т, 1Н, >7,8 Гц), 1,44 (м, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,77-2,85 (м, 8Н), 5,28-5,41 (м, 10Н); Μδ (С1 (СН4)): 345 [М+С3Н5]+, 333 + 271 [Μ-δΗ]+.
Пример 5. Получение (5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5, 8,11,14,17-пентаенилметансульфоната
0-5—
ΕΐαΝ (1,50 мл, 10,8 ммоль) и метансульфонилхлорид (402 мкл, 5,20 ммоль) добавляли к раствору (5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаен-1-ола (1,15 г, 4,0 ммоль) в СН2С12 (40 мл), выдерживаемому при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа и выливали в воду со льдом (100 г) и водную фазу экстрагировали Εΐ2Ο (50 мл). Объединенные органические экстракты дополняли 0,5 М Η2δΟ4 (35 мл), органическую фазу промывали NаΗСΟ3 (насыщенного водного) (25 мл), потом сушили (Μ§2δΟ4, 10 г). Фильтрование и концентрирование в вакууме давали 1,2 4 г сырого масла. Очистка на колонке Агтеп δνΡ Ό2 6, набитой 30 г 15-40 мкм диоксида кремния ΜογοΚ при потоке 20 мл/мин, УФ 210 нм и сбор 15 мл фракции осуществляли с применением градиентного элюирования: (вначале гептан:ЕЮАс (100:0) и повышение в течение 10 мин до 10% ЕЮАс. затем повышение в течение 5 мин до 20% ЕЮАс (удерживание 10 мин), затем повышение в течение 5 мин до 40% ЕЮАс (удерживание 0 мин). Фракции 6-14 давали 1,16 г (79% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,97 (т, 3Н), 1,50 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 2,03-2,15 (м, 4Н), 2,76-2,86 (м, 8Н), 2,99 (с, 3Н), 4,22 (т, 2Н), 5,27-5,40 (м, 10Н); Μδ (электрораспыление): 389,2 [Μ+№]+.
Пример 6. Получение (4δ,5Κ)-3-((δ)-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио) бутаноил)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она и (4δ,5Κ)-3-((Κ)-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17пентаенилтио)бутаноил)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она
Смесь 2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио) бутановой кислоты (3,0 г, 7,9 ммоль) в сухом дихлорметане (40 мл), удерживаемую при 0°С в атмосфере азота, дополняли ΩΜΛΡ (1,0 г, 9,5 ммоль) и 1/3-дициклогексилкарбодиимидом (ИСС) (1,8 г, 8,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, добавляли (4δ,5Κ)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон (1,7 г, 9,5 ммоль) и полученную мутную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сырой продукт, содержащий желательный продукт в виде смеси двух диастереомеров. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле в аппарате Агтеп δροίΠαδΗ, используя 2% этилацетат в гептане в качестве элюента. Два диастереомера разделяли и соответствующие фракции концентрировали. (4δ,5Κ)-3-((Κ)-2-((5Ζ,8Ζ,ΗΖ, 14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутаноил)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он элюировался первым и был получен в количестве 0,95 г (47% выход) в виде масла. 1,47 г (67% выход) (4δ,5Κ)-3-((δ)-2((5Ζ,8Ζ, 11Ζ,14Ζ, 17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутаноил)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она был получен в виде масла.
(4δ,5Κ)-3-((Κ)-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутаноил)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он (Е1):
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,93-1,06 (м, 9Н), 1,45-1,60 (м, 4Н), 1,75-1,85 (м, 1Н), 2,05-2,15 (м, 5Н), 2,55-2,70 (м, 2Н), 2,87 (м, 8Н), 4,69 (т, 1Н), 4,79 (пентет, 1Н), 5,30-5,45 (м, 10Н), 5,72 (д, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,43 (м, 3Н).
(4δ,5Κ)-3-((δ)-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутаноил)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-он:
’Н-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 0,93 (д, 3Н), 0,99 (т, 3Н), 1,05 (т, 3Н), 1,40-1,56 (м, 4Н), 1,50-1,75 (м, 1Н), 2,00-2,15 (м, 5Н), 2,47-2,65 (м, 2Н), 2,83 (м, 8Н), 4,62 (т, 1Н), 4,85 (пентет, 1Н), 5,25-5,45 (м, 10Н), 5,70 (д, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,43 (м, 3Н).
- 15 022593
Получение целевых молекул
Пример 7. Получение этил 2-((32,62,92,122)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилтио)бутаноата (30)
\=^Х=^р'
Раствор (32,62,92,122)-пентадека-3,6,9,12-тетраен-1-тиола (9,80 г, 41,5 ммоль) в сухом диметилформамиде (ΌΜΡ) (70 мл) при 0°С в инертной атмосфере дополняли ΝαΗ (60% в минеральном масле,
1.82 г, 45,6 ммоль) и перемешивали при этой температуре в течение десяти минут. Этилбромбутират (6,39 мл, 43,5 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь распределяли между насыщенным ΝΗ4Ο1 (150 мл) и гептаном (150 мл). Водный слой экстрагировали дважды гептаном (100 мл каждый) и объединенный органический экстракт промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан:ЕЮЛс 99:1, затем 95:5). Концентрирование соответствующих фракций давало 14,1 г (97% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (200 МГц, С1)С1;): δ 0,92-1,01 (2хт, 6Н), 1,27 (т, 3Н), 1,60-1,80 (м, 1Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 2,00-2,15 (м, 2Н), 2,25-2,45 (м, 2Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 2,80 (м, 6Н), 3,15 (т, 1Н), 4,17 (кв., 2Н), 5,31-5,43 (м, 8Н); Μ8 (Е81): 373 | ΜΐΝ;ι|'.
Пример 8. Получение этил 2-((32,62,92,122)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилсульфонил)бутаноата (31)
Этил 2-((32,62,92,122)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилтио)бутаноат (2,7 г, 7,7 ммоль) растворяли в сухом СНС13 (40 мл) и раствор охлаждали до -20°С в инертной атмосфере. мета-Хлорпероксибензойную кислоту (тСРВА) (~77%, 4,0 г, 18 ммоль), растворенную в сухом СНС13 (10 мл), добавляли по каплям и полученный раствор перемешивали при -20°С в течение 30 мин, давали возможность медленно достичь температуры окружающей среды и затем перемешивали в течение ночи. Растворители выпаривали в вакууме, остаток дополняли гептаном (30 мл) и полученный белый осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток дополняли гептаном (10 мл). Полученный белый осадок снова удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (гептан:Е1ОАс 4:1). Концентрирование соответствующих фракций давало 0,37 г (13% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 0,96 (т, 3Н), 1,03 (т, 3Н), 1,31 (т, 3Н), 2,02-2,15 (м, 4Н), 2,62 (м, 2Н),
2.82 (м, 6Н), 3,05 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,70 (дд, 1=10,3 Гц, 1=4,7 Гц, 1Н), 4,28 (кв., 2Н), 5,26-5,41 (м, 7Н), 5,46-5,52 (м, 1Н); Μ8 (электрораспыление): 405,2 |Μ+Να| +
Пример 9. Получение 2-((32,62,92,122)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилтио)бутановой кислоты (7)
Этил 2-((32,62,92,122)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилтио)бутаноат (14,1 г, 40,2 ммоль) растворяли в этаноле (200 мл) и добавляли раствор ЫОНхН2О (13,5 г, 322 ммоль) в воде (50 мл). Полученный мутный раствор перемешивали при 70°С в инертной атмосфере в течение 90 мин, охлаждали, добавляли воду (100 мл) и 3 М НС1 до рН 2. Смесь экстрагировали три раза гептаном (100 мл каждый). Объединенные органические экстракты сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 11,8 г (91% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (200 МГц, С1)С1;): δ 0,91-1,06 (2хт, 1=7,2 Гц, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,60-1,80 (м, 1Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 2,05 (р, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,35 (м, 2Н), 2,60-2,75 (м, 2Н), 2,75-2,90 (м, 6Н), 3,14 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,315,47 (м, 8Н); Μ8 (Е81): 321 [М-Н]-.
Пример 10. Получение 2-((32,62,92,122)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилсульфинил)бутановой кислоты (24)
2-((32,62,92,122)-Пентадека-3,6,9,12-тетраенилтио)бутановую кислоту (0,20 г, 0,62 ммоль) растворяли в сухом СНС13 (10 мл) и раствор охлаждали до -20°С в инертной атмосфере. тСРВА (~77%, 0,15 г, 0,68 ммоль), растворенную в сухом СНС13 (2 мл), добавляли по каплям и полученный раствор перемешивали при -20°С в течение 35 мин. Растворители выпаривали в вакууме, остаток дополняли гептаном (10 мл) и полученный белый осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток дополняли гептаном (10 мл). Полученный белый осадок снова удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан:Е1ОАс + /1% НСООН 4:1-1:1). Концентрирование соответствующих фракций давало 100 мг (48% выход) указан- 16 022593 ного в заголовке соединения в виде масла.
Ή ЯМР (200 МГц, С1)С1;): δ 0,95 (т, 3Н), 1,10 (2хкв., 3Н), 1,70-1,80 (м, 1Н), 2,05 (м, 3,5Н), 2,20-2-40 (м, 0,5Н), 2,60 (м, 2Н), 2,81 (м, 7Н), 2,90-3,00 (м, 0,5Н), 3,10-3,25 (м, 1Н), 3,70 (дд, 0,5Н), 5,25-5,55 (м, 8Н); М8 (электрораспыление): 337,1 [М-Н]-.
Пример 11. Получение 2-((32,62,92,122)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилсульфонил)бутановой кислоты (25) о
Этил 2-((32,62,92,122)-пентадека-3,6, 9,12-тетраенилсульфонил)бутаноат (370 мг, 0,97 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли раствор ПОН в Н2О (1 М, 3,9 мл, 3,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение трех часов, охлаждали, добавляли 0,1 М НС1 до рН 2 и экстрагировали дважды диэтиловым простым эфиром (15 мл каждый). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли (15 мл), сушили, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан:ЕЮЛс /5% НСООН 4:1). Концентрирование соответствующих фракций давало 250 мг (73% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή ЯМР (300 МГц, С17СР): δ 0,96 (т, 3Н), 1,09 (т, 3Н), 2,02-2,25 (м, 4Н), 2,65 (м, 2Н), 2,82 (м, 6Н),
3,10 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н).
Пример 12. Получение этил 2-((52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)пропаноата (32)
(52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаен-1-тиол (305 мг, 1,00 ммоль) добавляли к раствору БаН (60% в минеральном масле, 44 мг, 1,10 ммоль) в сухом ΌΜΡ (10 мл), поддерживаемому при 0°С в инертной атмосфере. Через десять минут добавляли этилбромпропионат (136 мкл, 1,05 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный МН4С1 (20 мл) и гептан (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали гептаном (2х25 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали, получая 376 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого масла. Очистка флэшхроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования (вначале чистый гептан и постепенное повышение до гептан:Е1ОЛс 95:5) давала 318 мг (79% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 0,95 (т, 3Н), 1,25 (т, 3Н), 1,41 (д, 3Н), 1,44 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н), 2,06 (м, 4Н), 2,60 (м, 2Н), 2,71-2,85 (м, 8Н), 3,36 (д, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 5,25-5,40 (м, 10Н); М8 (С1(СН4)): 445 [М+С3Н5]+, 433 [М+С2Н5]+, 405 [М+Н]+, 359 [М-ОЕ1]+, 331 [М-СО2Е1]+, 303 [К-С]+.
Пример 13. Получение этил 2-((52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутаноата (33)
К раствору (52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаен-1-тиола (305 мг, 1,00 ммоль) в сухом ЭМР (10 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляли ЫаН (60% в минеральном масле, 44 мг, 1,1 ммоль). Через пятнадцать минут добавляли этилбромбутират (154 мкл, 1,05 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавляли насыщенный водный МН4С1 (20 мл), воду (20 мл) и гептан (50 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали гептаном (2х25 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали, получая 379 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого масла. Очистка флэшхроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования (вначале чистый гептан и постепенное повышение до гептан:Е1ОЛс 95:5) давала 345 мг (82% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, С17СР): δ 0,93-1,00 (м, 6Н), 1,25 (т, 3Н), 1,44 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,68 (м, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 2,07 (м, 4Н), 2,57 (м, 2Н), 2,73-2,88 (м, 8Н), 3,12 (м, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 5,27-5,46 (м, 10Н); М8 (С1(СН4)): 459 [М+С3Н5]+, 447 [М+С2Н5]+, 419 [М+Н]+, 373 [М-ОЕ1]+, 345 [М-СО2Е1]+, 303 [К-С]+.
Пример 14. Получение 2-((52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановой кислоты (10)
Этил 2-((52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутаноат (209 мг, 0,50 ммоль) растворяли в этаноле (2,5 мл) и добавляли к раствору ПОНхН2О (168 мг, 4,0 ммоль) в воде (2,5 мл). Полученный мутный раствор перемешивали при 70°С в инертной атмосфере в течение 2 ч, охлаждали и добавляли воду (10 мл) и 1 М НС1 (5 мл) до рН 1-2. Смесь экстрагировали гептаном (2х20 мл) и диэтило- 17 022593 вым простым эфиром (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 154 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого масла. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования (вначале чистым гептаном и с постепенным повышением до гептан:ЕЮАс (с 5% НОАс) 80:20), давала 151 мг (77% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,95 (т, 3Н), 1,02 (т, 3Н), 1,46 (м, 2Н), 1,52-1,78 (м, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 2,05 (м, 4Н), 2,63 (м, 2Н), 2,75-2,90 (м, 8Н), 3,14 (т, 1Н) (м, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 5,27-5,46 (м, 10Н).
Пример 15. Получение (8)-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкοза-5,8,11,14,17-пентаенилтиο)бутанοвοй кислоты (34)
Пероксид водорода (30% в воде, 0,71 мл, 6,91 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,15 г, 3,46 ммоль) добавляли к раствору (48,5Κ)-3-((8)-2-((5Ζ,8Ζ,НΖ,14Ζ,17Ζ)-эйкοза-5,8,11,14,17-пентаенилтиο) бутаноил)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она (0,95 г, 1,73 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) и воде (4 мл), поддерживаемому при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. 10% №-ь8О3 (водный) (30 мл) добавляли, рН доводили до ~25М раствором НС1 и смесь экстрагировали дважды гептаном (30 мл). Объединенный органический экстракт сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, используя возрастающе полярные смеси гептана и этилацетата (98:8 1:1) в качестве элюента. Концентрирование соответствующих фракций давало 0,15 г (17% выход) указанного в заголовке продукта в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,00 (т, 3Н), 1,07 (т, 3Н), 1,46 (м, 2Н), 1,60-1,75 (м, 3Н), 1,85 (м, 1Н),
2,10 (м, 4Н), 2,66 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м, 8Н), 3,21 (т, 1Н), 5,35-5,45 (м, 10Н);
М8 (электрораспыление): 389,3 [М-Н]; [а]с -49° (с=0,12, этанол).
Пример 16. Получение (Κ)-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкοза-5,8,11,14,17-пентаенилтиο)бутанοвοй кислоты (35)
Пероксид водорода (30% в воде, 1,04 мл, 10,2 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,21 г, 5,09 ммоль) добавляли к раствору (48,5К)-3-((К)-2- ((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкοза-5,8,11,14,17-пентаенилтиο) бутаноил)-4-метил-5-фенилоксазолидин-2-она (1,40 г, 2,55 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и воде (5 мл), поддерживаемому при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Добавляли 10% №-ь8О3 (водный) (35 мл), рН доводили до ~25М раствором НС1 и смесь экстрагировали дважды гептаном (35 мл). Объединенный органический экстракт сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, используя возрастающе полярные смеси гептана и этилацетата (98:8 1:1) в качестве элюента. Концентрирование соответствующих фракций давало 0,17 г (22% выход) указанного в заголовке продукта в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,00 (т, 3Н), 1,07 (т, 3Н), 1,46 (м, 2Н), 1,60-1,75 (м, 3Н), 1,85 (м, 1Н),
2,10 (м, 4Н), 2,66 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м, 8Н), 3,21 (т, 1Н), 5,35-5,45 (м, 10Н);
М8 (электрораспыление): 389,3 [М-Н]-; [а]с +50° (с=0,14, этанол).
Пример 17. Получение этил 2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкοза-5,8,11,14,17-пентаенилтиο)-2метилпропаноата (36)
К раствору (5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкοза-5,8,11,14,17-пентаен-1-тиοла (305 мг, 1,00 ммоль) в сухом ΌΜΡ (10 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляли ЫаН (60% в минеральном масле, 44 мг, 1,1 ммоль). Через пятнадцать минут добавляли этил 2-бром-2-метилбутират (154 мкл, 1,05 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного ΝΠ·|Ο (20 мл). Добавляли воду (20 мл) и гептан (50 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали гептаном (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (2x25 мл), сушили (М§8О4), фильтровали и выпаривали, получая 377 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого масла. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с применением изократического элюирования (гептан:ЕЮАс 98:2) давала 307 мг (77% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 0,95 (т, 3Н), 1,28 (т, 3Н), 1,42 (м, 2Н), 1,48 (с, 6Н), 1,54 (м, 2Н), 2,06 (м,
4Н), 2,58 (м, 2Н), 2,71-2,85 (м, 8Н), 4,15 (м, 2Н), 5,22-5,48 (м, 10Н); М8 (С1(СН4)): 459 [М+С3Н5]+, 447 [М+С2Н5]+, 419 [М+Н]+, 373 [М-ОЕ!]+, 345 [М-СО2Е1]+, 303 [К-С]+.
Пример 18. Получение 2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкοза-5,8,11,14,17-пентаенилтиο)-2-метилпрοпановой кислоты (11)
- 18 022593
Этил 2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)-2-метилпропаноат (209 мг, 0,50 ммоль) растворяли в этаноле (2,5 мл) и добавляли к раствору ЫОНхН2О (168 мг, 4,0 ммоль) в воде (2,5 мл). Полученный мутный раствор перемешивали при 70°С в инертной атмосфере в течение 2 ч, охлаждали и добавляли воду (10 мл) и 1М НС1 (5 мл) до рН=1-2. Смесь экстрагировали три раза гептаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 101 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого масла. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с применением градиентного элюирования (начиная с чистого гептана и постепенно повышая до гептан:Е1ОАс (с 5% НОАс) 80:20) давала 78 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1Н-НМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,95 (т, 3Н), 1,35-1,66 (м, 4Н), 1,50 (с, 6Н), 2,07 (м, 4Н), 2,63 (т, 3Н), 2,70-2,92 (м, 8Н), 5,13-5,50 (м, 10Н).
Пример 19. Получение этил 2-(5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио) циклобутанкарбоксилата (37)
К раствору (5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаен-1-тиола (305 мг, 1,00 ммоль) в сухом ΌΜΡ (10 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляли ПаН (60% в минеральном масле, 44 мг, 1,1 ммоль). Через 15 мин добавляли этил 2-бромциклобутанкарбоксилат (170 мкл, 1,05 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного ПН4С1 (20 мл). Добавляли гептан (50 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали гептаном (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушили (Μ§δΟ4), фильтровали и выпаривали, получая 409 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого масла. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с применением изократического элюирования (гептангацетон 98:2) давала 243 мг (56% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,95 (т, 3Н), 1,27 (т, 3Н), 1,42 (д, 3Н), 1,54 (м, 2Н), 1,84 (м, 1Н), 1,962,23 (м, 7Н), 2,51 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,73-2,90 (м, 8Н), 4,18 (м, 2Н), 5,23-5,43 (м, 10Н); Μδ (С1(СН4)):
471 [М+С3Н5]+, 459 [М+С2Н5]+, 431 [М+Н]+, 385 [Μ-ΟΕί]+, 357 |Μ-(Ό;Εΐ|'. 303 [К-С]+.
Пример 20. Получение 2-этил-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановой кислоты (12)
ΝαΟΕί (21 мас.%, в Е1ОН, 0,37 мл, 0,98 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-меркапто-2этилмасляной кислоты (0,08 г, 0,49 ммоль) в сухом Е1ОН (7 мл), поддерживаемому при 0°С в инертной атмосфере. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, потом раствор (5Ζ,8Ζ,11Ζ, 14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилметансульфоната (0,15 г, 0,41 ммоль) добавляли в сухом Е1ОН (3 мл) по каплям. Полученную мутную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч, выливали в ΝΠ·|Ο (насыщенный) (водный) (15 мл), добавляли 3М НС1 до рН ~2, потом экстрагировали дважды Е1ОАс (2x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли (10 мл), сушили ^^ОЦ, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле с градиентом 10-25% этилацетата в гептане в качестве элюента. Концентрирование соответствующих фракций давало 0,12 г (70% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 0,88-1,02 (м, 9Н), 1,45-1,58 (2хм, 4Н), 1,72 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н) 2,09 (м, 4Н), 2,53 (т, 2Н), 2,76-2,86 (м, 8Н), 5,29-5,39 (м, 10Н). Μδ (электрораспыление): 417,3 [М-Н]~.
Пример 21. Получение этил 2-((5Ζ,8Ζ,НΖ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)-2фенилацетата (38)
К раствору (5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаен-1-тиола (305 мг, 1,00 ммоль) в сухом ΌΜΡ (10 мл) при 0°С в инертной атмосфере добавляли №-)Н (60% в минеральном масле, 44 мг, 1,1 ммоль). Через пятнадцать минут добавляли этил 2-бром-2-фенилацетат (255 мг, 1,05 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного ПН4С1 (25 мл). Добавляли гептан (50 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали гептаном (2x25 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл),
- 19 022593 сушили (М§8О4), фильтровали и выпаривали, получая 453 мг указанного в заголовке соединения в виде сырого масла. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием изократического элюирования (гептан:ЕЮАс 98:2) давала 177 мг (38% выход) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСБ): δ 0,95 (т, 3Н), 1,24 (т, 3Н), 1,41 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,67-2,92 (м, 8Н), 4,17 (м, 2Н), 4,53 (с, 1Н), 5,21-5,46 (м, 10Н), 7,27-7,35 (м, 3Н), 7,437,46 (м, 2Н); М8 (С1(СН4)): 507 [М+С3Н5]+, 495 [М+С2Н5]+, 467 [М+Н]+, 421 [М-ОЕ1]+, 393 [М-СО2Е1]+, 303 [К-С]'+.
Биологическое испытание
Пример 22. Оценка активации РРАК ίη νίίτο.
Анализ проводили ίη νίίτο на трех стабильных линиях клеток-репортеров, РРАКа, РРАР<5 или РРАКу, экспрессирующих соответственно химерный белок, содержащий связывающий лиганд домен (ЬВЭ) РРАКа человека, РРАР<5 человека или РРАР·/ человека, присоединенный к ДНК связывающему домену (ΌΒΌ) дрожжевого трансактиватора САБ4.
Ген-репортер люциферазы (Бис) перемещается пентамером распознающей ОАБ4 последовательности вперед β-глобинового промотора. Применение химерных рецепторов ОАБ4-РРАКа, ОАБ4-РРАК5 и САБ4-РРАР<5 дает возможность исключения фоновой активности от эндогенных рецепторов и количественной оценки относительной активности от трех подтипов РРАК с тем же самым геном-репортером.
Два незамещенных эталонных вещества, эталон 1 и 2, и пять испытуемых соединений (7), (10), (11), (24) и (25) испытывали в концентрации 10 мкМ. Структурные формулы испытанных веществ показаны ниже:
РРАК селективность веществ определяли путем сравнения с известными образцами лекарственных средств (1 мкМ С\У7 647 для РРАКа, 1 мкМ Б-165041 для РРАР<5 и 1 мкМ ВКБ49653 для РРА^), установленной 100% активности.
Результаты представлены на фиг. 1.
Пример 23. Оценка активации РРАКа ίη νίίτο (данные отклика на концентрацию).
Анализ проводили ίη νίίτο, используя образцы для анализа млекопитающее-один-гибрид (М1Н), содержащие составные структуры ОАБ4-ДНК связывающий домен-РРАКа-БВЭ в сочетании с составной структурой-репортером на основе люциферазы Р^шик рутайк, несущей 5хСАБ4-сайты, в подвергнутых временной трансфекции клетках НЕК293.
Соединение (12) и положительный контроль (0^7647) испытывали при различных концентрациях.
Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
РРАР а
Соединение ЕС50 (нМ) Эффективность (%)
θνν7647 0,45 100
(12> 286 84
Пример 24. Оценка воздействия на липидный метаболизм ίη νίνο на дизлипидемической модели (трансгенные мыши АРОЕ*3^е^άеη).
Эта животная модель признана показательной для состояния человека относительно уровней липопротеина в плазме, профилей липопротеина, его способности к реагированию на гиполипидемические лекарственные средства (такие как статины, фибраты и т.п.) и питание. Кроме того, в зависимости от уровня холестерина в плазме у мышей АРОЕ*3Бе1Пег1 развиваются атеросклеротические поражения аорты, сходные с теми, которые обнаружены у людей, что касается клеточной композиции и морфологических и иммуногистохимических характеристик.
Самок мышей АРОЕ*3ЕеШег1 выдерживали на полусинтетической диете вестерн-типа (\УТЭ. 15% какао-масла, 40% сахарозы и 0,25% холестерина, все мас./мас.). При такой диете уровень холестерина в плазме достигал умеренно повышенных уровней около 12-15 ммоль/л. Через 4 недели подготовительного периода мышей распределяли на группы из 10 мышей каждая, подобранных по холестерину в плазме, триглицеридам и массе тела (ί=0).
- 20 022593
Испытуемые вещества вводили перорально как примесь к диете вестерн-типа. Чтобы облегчить смешивание соединений, подсолнечное масло добавляли к общему объему масла 10 мл/кг диеты.
Через три недели обработки (1=3 недели) мышей подвергали голоданию в течение ночи (о/η) и отбирали пробы крови, чтобы измерить кетоновые тела в плазме и свободные жирные кислоты. При 1=0 и 4 неделям пробы крови отбирали после 4-часового периода голодания, чтобы измерить холестерин и триглицериды плазмы.
Два незамещенных эталонных вещества, эталон 3 и 2, и три испытуемые соединения (7), (10) и (12) дозировали при 0,3 ммоль/кг массы тела/сутки. Структурные формулы испытанных веществ показаны ниже:
Результаты показаны на фиг. 2.
Пример 25. Оценка воздействий на глюкозный метаболизм на модели диабета типа II (самцы мышей оЬ/оЬ).
Мыши оЬ/оЬ могут быть использованы в качестве модели диабета типа II. Мыши являются гомозиготными для жировой спонтанной мутации (мыши оЬ/оЬ могут достигать трехкратной нормальной массы тела контролей дикого типа), мыши оЬ/оЬ проявляют подобный диабету типа II синдром гипергликемии, непереносимости глюкозы, повышенного инсулина плазмы, бесплодия, ухудшенного заживления ран и повышенного продуцирования гормона как гипофизом, так и надпочечными железами.
Самцов мышей оЬ/оЬ выдерживали на нормальной низкожировой диете несколько недель для акклиматизации. После периода акклиматизации мышей распределяли на три группы из 10 мышей каждая, подобранных по массе тела, глюкозе и инсулину плазмы (1=0).
Все соединения вводили перорально как примесь к диете АМ II. Чтобы облегчить смешивание соединений, подсолнечное масло добавляли к общему объему масла 10 мл/кг диеты.
При 1=0, 2 и 4 недели измеряли массу тела и потребление пищи. При 1=0, 2 и 4 недели пробы крови отбирали после 4-часового периода голодания, чтобы измерить НЬА1с цельной крови и глюкозу, инсулин, холестерин и триглицериды плазмы.
Пиоглитазон использовали в качестве эталона (15 мг/кг массы тела/сутки). Соединение (10) давали в дозе 0,6 ммоль/кг массы тела/сутки. Результаты (1=4) показаны на фиг. 3-6.

Claims (95)

1. Липидное соединение формулы (I) к2
Ρ-Υ-ό-Χ (I) где К! выбран из С10-С22 алкенильной группы, имеющей 3-6 прерванных метиленом двойных связей в Ζ-конфигурации, и С10-С22 алкинильной группы, имеющей 1-6 тройных связей;
К2 и К3 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3 и фенильной группы, при условии, что К2 и К3 не могут быть оба атомами водорода, или
К2 и К3 могут быть соединены так, чтобы образовывать С3-С6 циклоалкил;
Υ выбран из серы, сульфоксида и сульфона;
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представлено в форме моноглицерида, диглицерида, триглицерида, фосфолипида, карбонового сложного эфира или карбоксамида;
или его фармацевтически приемлемая соль, или его диастереомеры, рацематы, энантиомеры или их смеси;
при условии, что соединение формулы (I) не представляет собой 2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановую кислоту.
- 21 022593
2. Липидное соединение по п.1, где циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.
3. Липидное соединение по п.1, где К2 и К3 независимо выбраны из атома водорода, метильной группы, этильной группы, метоксигруппы или этоксигруппы.
4. Липидное соединение по п.1, где К2 и К3 независимо выбраны из атома водорода, этильной группы, метоксигруппы, этоксигруппы или фенильной группы; или К2 и К3 соединены с образованием циклобутильной группы.
5. Липидное соединение по п.1, где один из К2 и К3 представляет собой атом водорода и другой выбран из группы заместителей, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, вторбутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3 и фенильной группы.
6. Липидное соединение по п.1, где К2 и К3 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из группы заместителей, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, вторбутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3 и фенильной группы.
7. Липидное соединение по п.6, где К2 и К3 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила или н-гексила.
8. Липидное соединение по п.7, где К2 и К3 являются одинаковыми или разными и могут быть выбраны из метила, этила, н-пропила или изопропила.
9. Липидное соединение по п.7, где К2 и К3 представляют собой этильные группы.
10. Липидное соединение по любому из пп.1-9, где Κι означает С10-С22 алкенильную группу с 3-6 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации.
11. Липидное соединение по п.10, где указанное липидное соединение получено из полиненасыщенной жирной кислоты.
12. Липидное соединение по п.1, где Κι означает С14-С22 алкенильную группу с 3-6 прерванными метиленом двойными связями в Ζ-конфигурации, и имеющую первую двойную связь при третьей углерод-углеродной связи от омега (ω) конца углеродной цепи.
13. Липидное соединение по п.12, где К! означает С14-С22 алкенильную группу с 5-6 двойными связями.
14. Липидное соединение по п.1, где К! означает С10-С22 алкинильную группу, указанное липидное соединение получено из липидов, содержащих 1-6 тройных связей.
15. Липидное соединение по любому из предшествующих пунктов, где Υ представляет собой серу.
16. Липидное соединение по любому из предшествующих пунктов, где Υ представляет собой сульфоксид.
17. Липидное соединение по любому из предшествующих пунктов, где Υ представляет собой сульфон.
18. Липидное соединение по любому из предшествующих пунктов, где X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное в форме моноглицерида, диглицерида, триглицерида, фосфолипида или эфира карбоновой кислоты.
19. Липидное соединение по любому из пп.1-18, где X представляет собой карбоновую кислоту или эфир карбоновой кислоты.
20. Липидное соединение по п.18 или 19, где X представляет собой карбоновую кислоту.
21. Липидное соединение по п.1, где
К2 и К3 являются одинаковыми или разными и выбраны из группы заместителей, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, втор-бутокси, фенокси, бензилокси, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2ОСН3, и фенильной группы, и
X представляет собой карбоновую кислоту.
22. Липидное соединение по п.21, где К2 и К3 представляют группы, выбранные из метила, этила, нпропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, н-гексила.
23. Липидное соединение по п.1, где указанная соль указанного липидного соединения содержит одновалентный катион, двухвалентный катион или поливалентный катион.
24. Липидное соединение по п.23, где одновалентный катион выбран из Ы+, Να'. К+. ΝΉ4 +, меглумина, трис(гидроксиметил)аминометана, диэтиламина или аргинина.
25. Липидное соединение по п.23, где двухвалентный катион выбран из Мд2', Са2+, этилендиамина или пиперазина.
26. Соединение по п.23, где поливалентный катион представляет собой хитозан.
27. Липидное соединение по любому из предшествующих пунктов в виде смеси диастереомерных изомеров или в рацемической форме.
28. Липидное соединение по п.27 в форме диастереомера или энантиомера.
29. Липидное соединение по п.27 в форме его К-стереоизомера.
30. Липидное соединение по п.27 в форме его 8-стереоизомера.
31. Липидное соединение по п.1, где указанным соединением является
- 22 022593
2-((5Ζ,8Ζ, 11Ζ,14Ζ, 17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)циклобутанкарбоновая кислота;
2-этил-2-((5Ζ,8Ζ, 11Ζ, 14Ζ, 17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановая кислота;
О
2-((3Ζ,6Ζ,9Ζ,12Ζ)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилтио)бутановая кислота;
2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)-2-метилпропановая кислота;
2-((3Ζ,6Ζ,9Ζ,12Ζ)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилсульфинил)бутановая кислота;
2-((3Ζ,6Ζ,9Ζ,12Ζ)-пентадека-3,6,9,12-тетраенилсульфонил)бутановая кислота;
2-этил-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилсульфинил)бутановая кислота; или
2-этил-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилсульфонил)бутановая кислота.
32. Липидное соединение по п.31, где указанное соединение является
2-этил-2-((5Ζ,8Ζ, 11Ζ, 14Ζ, 17Ζ)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановой кислотой.
33. Липидное соединение по п.1, где X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, эфир карбоновой кислоты или карбоксамид; и
Υ представляет собой серу.
34. Липидное соединение по п.1, где
К! означает С]0-С22 алкенильную группу, имеющую 3-6 прерванных метиленом двойных связей в Ζконфигурации, указанное липидное соединение получено из полиненасыщенной жирной кислоты; и
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, карбоновый сложный эфир или карбоксамид; и
Υ представляет собой серу.
35. Липидное соединение по п.1, где
К! означает С10-С22 алкинильную группу, указанное липидное соединение получено из липидов, содержащих 1-6 тройных связей; и
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет собой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, эфир карбоновой кислоты или карбоксамид; и
Υ представляет собой серу.
36. Липидное соединение по п.1, где
Κι выбран из С10-С22 алкенильной группы, имеющей 3-6 прерванных метиленом двойных связей в Ζ-конфигурации, и С10-С22 алкинильной группы, имеющей 1-6 тройных связей;
X представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, где производное представляет со- 23 022593 бой моноглицерид, диглицерид, триглицерид, фосфолипид, эфир карбоновой кислоты или карбоксамид; и
Υ представляет собой сульфоксид или сульфон.
37. Липидное соединение по п.1, где X представляет собой карбоксамидную группу, которая может быть выбрана из группы, состоящей из Ν-метилкарбоксамида, Ν,Ν-диметилкарбоксамида, Ν-этилкарбоксамида и Ν,Ν-диэтилкарбоксамида.
38. Липидное соединение по п.1, где X представляет собой эфир карбоновой кислоты, выбранный из группы, состоящей из этилкарбоксилата, метилкарбоксилата, н-пропилкарбоксилата, изопропилкарбоксилата, н-бутилкарбоксилата, втор-бутилкарбоксилата и н-гексилкарбоксилата.
39. Композиция пищевой добавки, содержащая в качестве активного компонента липидное соединение по любому из пп.1-38.
40. Фармацевтическая композиция, содержащая липидное соединение по любому из пп.1-38 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель или любое их сочетание.
41. Фармацевтическая композиция по п.40, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый антиоксидант.
42. Фармацевтическая композиция по п.41, где указанным антиоксидантом является токоферол.
43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.40-42, составленная для перорального введения.
44. Фармацевтическая композиция по п.43 в форме капсулы или таблетки.
45. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.40-44 в качестве лекарственного средства.
46. Липидная композиция, предназначенная для применения в медицине, содержащая липидное соединение по любому из пп.1-38.
47. Липидная композиция по п.46, где по меньшей мере 60 мас.% указанной липидной композиции составляет указанное липидное соединение.
48. Липидная композиция по п.47, где по меньшей мере 80 мас.% указанной липидной композиции составляет указанное липидное соединение.
49. Липидная композиция по п.46, являющаяся фармацевтической композицией.
50. Липидная композиция по любому из пп.46-49, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый антиоксидант.
51. Липидная композиция по п.50, где указанным антиоксидантом является токоферол.
52. Липидная композиция, предназначенная для применения в медицине, содержащая липидное соединение по п.32.
53. Применение липидной композиции по любому из пп.46-51 в качестве лекарственного средства.
54. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для активации или модуляции по меньшей мере одной изоформы α, γ или δ рецептора человека, активируемого пероксисомным пролифератором (РРАК).
55. Применение по п.54, где указанное соединение является пан-агонистом или модулятором.
56. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для предупреждения и/или лечения дислипидемического состояния.
57. Применение по п.56, где указанным дислипидемическим состоянием является гипертриглицеридемия (НТО).
58. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для предупреждения и/или лечения повышенных уровней триглицерида, уровней БЭБ холестерина и/или уровней УБЭБ холестерина.
59. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для лечения и/или предупреждения ожирения или состояния избыточной массы тела.
60. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для снижения массы тела и/или для предотвращения увеличения массы тела.
61. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для лечения и/или предупреждения жировой дистрофии печени.
62. Применение по п.61, где указанная жировая дистрофия печени является неалкогольной жировой дистрофией печени (ΝΑΡΈΌ).
63. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для лечения и/или предупреждения атеросклероза.
64. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для предупреждения инфаркта миокарда.
65. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для лечения и/или предупреждения периферической инсулиновой резистентности и/или диабетического состояния.
66. Применение по п.65 для лечения и/или предупреждения диабета типа 2.
67. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для снижения инсулина в плазме.
68. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для снижения глюкозы в крови.
69. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для снижения триглицеридов в сыво- 24 022593 ротке.
70. Применение липидного соединения по любому из пп.1-38 для лечения и/или предупреждения воспалительного заболевания или состояния.
71. Способ лечения состояний, имеющих отношение к активации или модуляции по меньшей мере одной изоформы α, γ или δ рецептора человека, активируемого пероксисомным пролифератором (ΡΡΑΚ), включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп. 1-38.
72. Способ по п.71, где указанное соединение является пан-агонистом или модулятором ΡΡΑΚ.
73. Способ предупреждения и/или лечения дислипидемического состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
74. Способ по п.73, где указанным дислипидемическим состоянием является гипертриглицеридемия (НТО).
75. Способ предупреждения и/или лечения повышенных уровней триглицеридов, уровней ЬОЬ холестерина и/или уровней УЪОЬ холестерина, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
76. Способ лечения и/или предупреждения ожирения или состояния избыточной массы тела, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
77. Способ снижения массы тела и/или предотвращения увеличения массы тела, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
78. Способ лечения и/или предупреждения жировой дистрофии печени, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
79. Способ по п.76, где указанная жировая дистрофия печени является неалкогольной жировой дистрофией печени (ΝΑΡΈΌ).
80. Способ лечения и/или предупреждения атеросклероза, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
81. Способ предупреждения инфаркта миокарда, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
82. Способ лечения и/или предупреждения периферической инсулиновой резистентности и/или диабетического состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
83. Способ лечения и/или предупреждения диабета типа 2, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
84. Способ снижения инсулина в плазме, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
85. Способ снижения глюкозы в крови, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
86. Способ снижения триглицеридов в сыворотке, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
87. Способ лечения и/или предотвращения воспалительного заболевания или состояния, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества липидного соединения по любому из пп.1-38.
88. Способ получения липидного соединения по любому из пп.1-38, включающий способ I где Κμ Κ2, Κ3 и X имеют значения, определенные в пп.1-38, и ЬС представляет собой уходящую группу, выбранную из мезилата, тозилата или галогена.
- 25 022593
89. Способ получения липидного соединения по любому из пп.1-38, включающий способ II где Κ,μ К2, К3 и Х имеют значения, определенные в пп.1-38, где ЬС представляет собой уходящую группу, выбранную из мезилата, тозилата или галогена.
90. Способ по п.88 или 89, где сырьевой материал для получения спиртов формулы К1-ОН происходит из растительного, микробного и/или животного источника.
91. Способ по п.90, где животный источник представляет собой морской рыбий жир или жир криля.
92. Способ лечения состояний, связанных с активацией или модуляцией по меньшей мере одной из изоформ α, γ или δ рецептора человека, активируемого пероксисомным пролифератором (РРАК), включающий введение млекопитающему при необходимости этого фармацевтически эффективного количества
2-((52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановой кислоты.
93. Способ лечения и/или предупреждения заболевания или состояния, выбранного из дислипидемического состояния; повышенных уровней триглицеридов, уровней ЬВЬ холестерина и/или уровней νυΌΕ холестерина; ожирения или состояния избыточной массы тела; жировой дистрофии печени; атеросклероза; инфаркта миокарда; периферической инсулиновой резистентности и/или диабетического состояния; и воспалительного заболевания или состояния; или для уменьшения массы тела и/или предотвращения увеличения массы тела, инсулина в плазме, глюкозы в крови и триглицеридов в сыворотке, включающий введение млекопитающему при необходимости этого фармацевтически эффективного количества
2-((52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановой кислоты.
94. Способ по п.93, где заболевание или состояние представляет собой неалкогольную жировую дистрофию печени (ΝΑΡΌΏ).
95. Фармацевтическая композиция, содержащая липидное соединение
2-((52,82,112,142,172)-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаенилтио)бутановую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
| Ш РРАР-альфа вРРАК-дельтацРРАР-гамма ~[
Фиг. 1
- 26 022593
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Фиг. 5
Фиг. 6
EA201170193A 2008-07-15 2009-07-13 Содержащие серу липиды для применения в качестве пищевой добавки или в качестве лекарственного средства EA022593B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8080408P 2008-07-15 2008-07-15
EP08160450A EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2008-07-15 Novel lipid compounds
PCT/NO2009/000262 WO2010008299A1 (en) 2008-07-15 2009-07-13 Novel sulphur containing lipids for use as food supplement or as medicament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170193A1 EA201170193A1 (ru) 2011-08-30
EA022593B1 true EA022593B1 (ru) 2016-01-29

Family

ID=40419454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170193A EA022593B1 (ru) 2008-07-15 2009-07-13 Содержащие серу липиды для применения в качестве пищевой добавки или в качестве лекарственного средства

Country Status (29)

Country Link
US (3) US8759558B2 (ru)
EP (2) EP2147910A1 (ru)
JP (1) JP5628164B2 (ru)
KR (2) KR101901836B1 (ru)
CN (1) CN102159200B (ru)
AU (1) AU2009271791B2 (ru)
BR (1) BRPI0916456B8 (ru)
CA (1) CA2730958C (ru)
CL (2) CL2011000090A1 (ru)
CO (1) CO6341548A2 (ru)
DK (1) DK2313090T3 (ru)
EA (1) EA022593B1 (ru)
ES (1) ES2573977T3 (ru)
HK (1) HK1161078A1 (ru)
HR (1) HRP20160557T1 (ru)
HU (1) HUE029195T2 (ru)
IL (1) IL210673A (ru)
IN (1) IN2011CH01039A (ru)
MA (1) MA33083B1 (ru)
MX (1) MX2011000556A (ru)
MY (1) MY153620A (ru)
NZ (2) NZ590645A (ru)
PH (1) PH12011500113A1 (ru)
PL (1) PL2313090T3 (ru)
SG (1) SG192525A1 (ru)
UA (1) UA109252C2 (ru)
VN (1) VN28144A1 (ru)
WO (1) WO2010008299A1 (ru)
ZA (1) ZA201100666B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2733353T3 (es) 2007-11-09 2019-11-28 Basf As Compuestos lípidos para uso en productos cosméticos, como suplemento alimenticio o como un medicamento
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
NZ618734A (en) * 2009-05-08 2015-01-30 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
HUE055712T2 (hu) 2010-05-21 2021-12-28 Coors Brewing Co Hop savak és származékaik elõállítása
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
CA2809958A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Snu R & Db Foundation Use of the fetal reprogramming of a ppar ? agonist
GB201014633D0 (en) 2010-09-02 2010-10-13 Avexxin As Rheumatoid arthritis treatment
NZ610705A (en) * 2010-11-05 2014-10-31 Pronova Biopharma Norge As Methods of treatment using lipid compounds
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR101390589B1 (ko) * 2012-05-30 2014-04-30 가천대학교 산학협력단 다이아민을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물
US11351139B2 (en) 2013-02-28 2022-06-07 Basf As Composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
GB201313238D0 (en) 2013-07-24 2013-09-04 Avexxin As Process for the preparation of a polyunsaturated ketone compound
GB201501144D0 (en) * 2015-01-23 2015-03-11 Avexxin As Process for the preparation of a polyunsaturated ketone compound
WO2016173923A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Pronova Biopharma Norge As Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and/or treating non-alcoholic steatohepatitis
GB201604316D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
AU2017329957B2 (en) 2016-09-21 2020-05-07 Avexxin As Pharmaceutical composition
EP3661600A4 (en) * 2017-10-23 2021-08-11 Epitracker, Inc. FATTY ACID ANALOGS AND ITS USE IN THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO METABOLISM SYNDROME
CA3084728A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
WO2019222254A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Epitracker, Inc. Compositions and methods for diagnosis and treatment of conditions related to aging
JP2021525249A (ja) 2018-05-23 2021-09-24 エピトラッカー インコーポレイテッドＥｐｉｔｒａｃｋｅｒ， Ｉｎｃ． 加齢及び長期性の質に関連する状態の診断及び治療のための組成物及び方法
CA3101041A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 Northsea Therapeutics B.V. Structurally modified fatty acids for improving glycemic control and treating inflammatory bowel disease
WO2020236009A1 (en) * 2019-05-20 2020-11-26 T Omega As Fatty acid compounds for prevention and treatment of mitochondrial dysfunction
AU2020405549A1 (en) * 2019-12-19 2022-08-11 Liminal Biosciences Limited Cycloalkyl-containing carboxylic acids and uses thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4286053A (en) * 1978-11-24 1981-08-25 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Process for forming dye images
EP0399183A1 (en) * 1989-04-07 1990-11-28 Eastman Kodak Company Photographic recording material containing a cyan dye-forming coupler
JPH0451149A (ja) * 1990-06-19 1992-02-19 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5990173A (en) * 1995-11-28 1999-11-23 Pierre Fabre Medicament 2,3,5-trimethyl-4-hydroxyanilide derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof
US6511670B1 (en) * 1999-04-15 2003-01-28 Societe L'oreal S.A. (poly)thiaalkynoic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US20060247458A1 (en) * 2003-02-28 2006-11-02 Shogo Yamamoto Process for the production of optically active compounds having substituents at the 2-position
WO2008053331A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Pronova Biopharma Norge A/S Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (ppar).
CN101225064A (zh) * 2007-01-19 2008-07-23 上海汇瑞生物科技有限公司 一种制备β-硫杂-α-烷基脂肪酸的新方法
WO2009061208A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2909554A (en) * 1956-07-23 1959-10-20 Monsanto Chemicals Process for the manufacture of (alkylmercapto) alkyl sulfates
GB1038723A (ru) 1962-03-26
JPS4839001B1 (ru) * 1970-11-09 1973-11-21
US4040781A (en) * 1974-06-06 1977-08-09 Lever Brothers Company Novel 2-(alkylsulfinyl)ethyl sulfates and compositions employing same
US4032564A (en) * 1974-09-09 1977-06-28 Zoecon Corporation Esters of cyclopropylalkanols
GB1523276A (en) 1974-09-20 1978-08-31 Lafon Labor Sulphur-containing amino compounds
US4009211A (en) * 1975-07-29 1977-02-22 Gulf Research & Development Company Beta,beta-dialkylethylmercaptoethoxylate as new compounds
US4209410A (en) * 1976-04-28 1980-06-24 Phillips Petroleum Company Lubricants
DE2861974D1 (en) * 1977-11-11 1982-09-16 Ciba Geigy Ag Pyridine dicarboxylic acid derivatives, their mixtures with metallic stabilisers and their use in stabilising chlorine-containing thermoplasts
US4368190A (en) * 1980-04-17 1983-01-11 Merck & Co., Inc. Immunologically active dipeptidyl 4-O-,6-O-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose derivatives and methods for their preparation
DE3164332D1 (en) 1980-10-21 1984-07-26 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipids that contain sulphur, process for their preparation and medicines containing these compounds
US4411808A (en) * 1982-08-04 1983-10-25 Exxon Research & Engineering Co. Multifunctional additive for power transmission shift fluids
US4775223A (en) 1984-09-20 1988-10-04 Canon Kabushiki Kaisha Lactic acid derivative, liquid crystal composition containing same and liquid crystal device
FR2663928B1 (fr) 1990-06-27 1994-04-08 Norsolor Nouveaux composes acryliques soufres, un procede pour leur preparation et leur application a la synthese de nouveaux polymeres.
JPH0543529A (ja) * 1991-08-10 1993-02-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd アルカンアミドアンモニウム化合物
US5328952A (en) * 1992-02-14 1994-07-12 Rohm And Haas Company Multi-stage polymer latex cement modifier and process of making
JP2755279B2 (ja) * 1992-03-19 1998-05-20 三井化学株式会社 熱可塑性樹脂組成物およびその成形体
JP2793458B2 (ja) * 1992-03-19 1998-09-03 三井化学株式会社 コネクター用ポリアミド系樹脂組成物およびコネクター
DE69431596T4 (de) * 1993-06-10 2003-10-30 University Of North Carolina At Chapel Hill, Chapel Hill (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion
JP3110918B2 (ja) * 1993-06-18 2000-11-20 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
DK70295A (da) * 1994-07-01 1996-01-02 Ciba Geigy Ag Titan- og zirkonium-komplekser af carboxylsyrer som korrosionsinhibitorer
WO1996011908A1 (en) * 1994-10-13 1996-04-25 Peptide Technology Limited Modified polyunsaturated fatty acids
US7517858B1 (en) * 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
JP2000508645A (ja) 1996-04-12 2000-07-11 ペプテック リミテッド ポリ不飽和脂肪酸を使用する免疫病の治療方法
US6060515A (en) * 1997-01-24 2000-05-09 The Regents Of The University Of California Treatment of skin conditions by use of PPARα activators
AU7240398A (en) * 1998-05-08 1999-11-29 Rolf Berge Use of non-beta-oxidizable fatty acid analogues for treatment of syndrome-x conditions
FR2786187B1 (fr) * 1998-11-19 2001-11-09 Univ Paris Curie Composes du type 2-acylamino-2-deoxy-glucono-1,5-lactone, procede d'obtention, compositions les comportant et utilisations
US6723717B1 (en) * 1999-06-01 2004-04-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors
WO2000072920A1 (en) 1999-06-01 2000-12-07 The University Of Texas Southwestern Medical Center Substituted biaryl ether compounds
NO328803B1 (no) * 2000-03-03 2010-05-18 Thia Medica Nye fettsyreanaloger
UA75083C2 (ru) 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Производные гликопептидфосфонатов
FR2828487B1 (fr) 2001-08-09 2005-05-27 Genfit S A Nouveaux composes derives d'acides gras, preparation et utilisations
AU2002361850A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol formulations comprising ion pair complexes
GB2383355A (en) * 2001-12-22 2003-06-25 Schlumberger Holdings An aqueous viscoelastic fluid containing hydrophobically modified polymer and viscoelastic surfactant
BR0307265B1 (pt) * 2002-01-31 2012-11-27 composição substancialmente isenta de solvente, emulsão concentrada, e processo para tratamento e conferência de repelência à água a materiais fibrosos, couro, peles e têxteis.
EP1551228B1 (en) * 2002-06-13 2012-10-03 New York University Synthetic c-glycolipid and its use for treating cancer infectious diseases and autoimmune diseases
KR20050061400A (ko) * 2002-06-20 2005-06-22 아이씨 벡 리미티드 황-함유 인지질 유도체
FR2845991B1 (fr) * 2002-10-16 2005-02-04 Pf Medicament Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine
US8372430B2 (en) * 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
DE10326303A1 (de) * 2003-06-11 2004-12-30 Celares Gmbh Reagenzien zur Modifikation von Biopharmazeutika, deren Herstellung und Anwendung
AU2005209331A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Peplin Biolipids Pty Ltd Therapeutic and carrier molecules
JP4563114B2 (ja) 2004-08-30 2010-10-13 出光興産株式会社 潤滑剤用添加剤
JP2008532971A (ja) 2005-03-08 2008-08-21 チバ ホールディング インコーポレーテッド 特定のホスホネートにより被覆された金属酸化物ナノ粒子
CA2607247C (en) * 2005-05-04 2015-10-06 Pronova Biopharma Norge As .alpha.-substituted dha derivatives
WO2007116027A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Unilever Plc Oral composition comprising a polyunsaturated fatty acid and salicylic acid for obtaining an antiinflammatory effect in skin
EP1849449A1 (en) * 2006-04-26 2007-10-31 3M Innovative Properties Company Filler containing composition and process for production and use thereof
US7763607B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
CA2652235A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Hemaquest Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating blood disorders
WO2008053340A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 Pronova Biopharma Norge As A combination product comprising at least one lipid substituted in the alpha position and at least one hypoglycemic agent
DE102007017179A1 (de) 2007-04-12 2008-10-23 Clariant International Ltd. Verfahren zur Herstellung von Alkylpolyglykolcarbonsäuren und Polyglykoldicarbonsäuren mittels Direktoxidation
WO2009149496A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Central Northern Adelaide Health Service Treatment of diabetes and complications thereof and related disorders
FR2933006B1 (fr) 2008-06-27 2010-08-20 Inst Francais Du Petrole Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation soufre a groupement carboxyle et methode pour limiter la degradation d'une solution absorbante
CN104000808A (zh) 2008-07-08 2014-08-27 凯特贝希制药公司 脂肪酸乙酰化的水杨酸酯及其用途
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
NZ618734A (en) 2009-05-08 2015-01-30 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
KR101685734B1 (ko) * 2009-09-01 2016-12-12 카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 지방산 나이아신 접합체 및 그의 용도
CN102822141A (zh) * 2010-01-20 2012-12-12 普罗诺瓦生物医药挪威公司 水杨酸脂肪酸衍生物
NZ610705A (en) 2010-11-05 2014-10-31 Pronova Biopharma Norge As Methods of treatment using lipid compounds
WO2012115695A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Bis-fatty acid conjugates and their uses
WO2013016531A2 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Purdue Research Foundation Compounds and methods for use in treating neoplasia and cancer

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4286053A (en) * 1978-11-24 1981-08-25 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Process for forming dye images
EP0399183A1 (en) * 1989-04-07 1990-11-28 Eastman Kodak Company Photographic recording material containing a cyan dye-forming coupler
JPH0451149A (ja) * 1990-06-19 1992-02-19 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5990173A (en) * 1995-11-28 1999-11-23 Pierre Fabre Medicament 2,3,5-trimethyl-4-hydroxyanilide derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof
US6511670B1 (en) * 1999-04-15 2003-01-28 Societe L'oreal S.A. (poly)thiaalkynoic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US20060247458A1 (en) * 2003-02-28 2006-11-02 Shogo Yamamoto Process for the production of optically active compounds having substituents at the 2-position
WO2008053331A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Pronova Biopharma Norge A/S Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (ppar).
CN101225064A (zh) * 2007-01-19 2008-07-23 上海汇瑞生物科技有限公司 一种制备β-硫杂-α-烷基脂肪酸的新方法
WO2009061208A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jones P.B. "A New Class of Antituberculosis Agents". J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, pages 3304-3314, page 3306, compound 12 Lamango, N. S. "Inhibition mechanism of S-adenosylmethionine-induced movement deficits by prenylcysteine analogs". Pharmacology, Biochemistry and Behavour, 2003, Vol. 76, pages 433-442, page 435, figure 1 (FTL) *
Larsen N.L. "Sulfur substituted and alfa-methylated Fatty Acids as Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Activators". Lipids, 2005, Vol. 40, No. 1, pages 49-57, page 54, column 2, lines 48-53, figure 1 *
Vaagenes H. "Methylated Eicosapentaenoic Acid and Tetradecylthioacetic Acid: Effects on Fatty Acid Metabolism". Biochemical Pharmacology, 1999, Vol. 58, pages 1133-1143, page 1134, figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ601501A (en) 2014-03-28
AU2009271791A1 (en) 2010-01-21
CL2011000090A1 (es) 2012-03-30
MY153620A (en) 2015-02-27
CL2018001111A1 (es) 2018-07-20
PH12011500113A1 (en) 2010-01-21
HRP20160557T1 (hr) 2016-06-17
BRPI0916456B8 (pt) 2021-05-25
HUE029195T2 (en) 2017-02-28
MA33083B1 (fr) 2012-03-01
IN2011CH01039A (ru) 2011-12-30
MX2011000556A (es) 2011-03-15
ES2573977T3 (es) 2016-06-13
US20140316002A1 (en) 2014-10-23
US8759558B2 (en) 2014-06-24
US20110190395A1 (en) 2011-08-04
KR20110031497A (ko) 2011-03-28
SG192525A1 (en) 2013-08-30
BRPI0916456A2 (pt) 2018-06-12
KR101901836B1 (ko) 2018-09-27
WO2010008299A1 (en) 2010-01-21
EP2313090A4 (en) 2012-01-18
AU2009271791A2 (en) 2011-02-24
IL210673A (en) 2015-02-26
HK1161078A1 (en) 2012-08-24
CA2730958C (en) 2016-07-05
BRPI0916456B1 (pt) 2020-12-29
DK2313090T3 (en) 2016-06-13
CN102159200B (zh) 2015-06-24
NZ590645A (en) 2012-08-31
EP2313090A1 (en) 2011-04-27
VN28144A1 (en) 2011-12-26
IL210673A0 (en) 2011-03-31
UA109252C2 (uk) 2015-08-10
US20170029368A1 (en) 2017-02-02
CO6341548A2 (es) 2011-11-21
PL2313090T3 (pl) 2016-09-30
AU2009271791B2 (en) 2014-06-26
JP5628164B2 (ja) 2014-11-19
EP2147910A1 (en) 2010-01-27
EA201170193A1 (ru) 2011-08-30
EP2313090B1 (en) 2016-03-30
JP2011528350A (ja) 2011-11-17
KR20170093253A (ko) 2017-08-14
ZA201100666B (en) 2011-10-26
CN102159200A (zh) 2011-08-17
CA2730958A1 (en) 2010-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022593B1 (ru) Содержащие серу липиды для применения в качестве пищевой добавки или в качестве лекарственного средства
RU2509071C2 (ru) Новые липидные соединения
JP5843755B2 (ja) 心血管性、代謝性および炎症性疾患領域に関する疾患の処置のための多価不飽和脂肪酸
US7550613B2 (en) Compounds
JP5552313B2 (ja) 脂質化合物
JP5552314B2 (ja) 新規脂質化合物
EP2248798A1 (en) Novel lipid compounds
RU2507193C2 (ru) Альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM