CN102822141A - 水杨酸脂肪酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了水杨酸衍生物的脂肪酸共轭物及其组合物。进一步公开了治疗和/或预防以下疾病的方法：炎症，包括例如发炎和/或炎性肠病(IBD)，血脂异常，包括混合型血脂异常和/或高甘油三酯血症，血脂升高，包括例如甘油三酯和/或胆固醇升高，代谢综合征、外周胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化；降低非-HDL胆固醇的方法；和升高HDL胆固醇的方法，所述方法包括给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
Description
本申请要求2010年1月20日提交的美国临时申请No.61/296,717的优先权，其内容在此全部引入并作参考。
本发明总体上涉及水杨酸衍生物的脂肪酸共轭物，及其组合物和使用的方法。本发明公开的组合物可包括有效量的水杨酸衍生物的脂肪酸共轭物。也公开了治疗和/或预防以下疾病的方法：炎症，包括例如发炎和/或炎性肠病(IBD)，血脂异常，包括混合型血脂异常和/或高甘油三酯血症，血脂升高，包括例如甘油三酯和/或胆固醇升高，代谢综合征、外周胰岛素抵抗、糖尿病和动脉粥样硬化；降低非-HDL胆固醇的方法；和升高HDL胆固醇的方法，所述方法包括给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
背景技术
肥胖症，以流行性的速度出现在世界范围，是糖尿病和心血管疾病的主要危险因素。因此，迫切需要预防肥胖人群中糖尿病的有效干预。已经很好地意识到肥胖症和糖尿病生活方式改变的重要性。然而，这些治疗的令人失望的长期结果已使对药物干预增加的兴趣增加。肥胖症和高脂肪西方饮食刺激了炎症性过程，促进了胰岛素抵抗的发展。因此，预防和治疗的新的药理学干预中将炎症性路径作为靶点。
根据世界卫生组织(WHO)的估计，世界上超过2.2亿人口患有糖尿病。糖尿病已知是心血管疾病(CVD)发展的主要原因。2005年，1750万人死于CVD。这是世界所有死亡人口的30％，是死亡的单一主要成因。
II型糖尿病的流行在世界范围内非常快的增长，且患糖尿病的大多数人将死亡或丧失行动能力，这是糖尿病相关的并发症的后果。一般认为患糖尿病的个体相对于没患糖尿病的个体在致命的冠脉风险大约高出3倍。
葡萄糖耐量降低(IGT)和空腹血糖受损(IFG)是在正常状态和糖尿病之间过渡的中间态。有IGT或IFG的人有发展成2型糖尿病的高度风险，虽然这是并非不可避免。
越来越多的证据解释了肥胖人口中糖尿病的发展作为炎症性过程。因此，抗炎治疗认为是预防糖尿病相关的疾病的几种方法之一。
水杨酸类是最常用的非甾体抗炎药。水杨酸类用于治疗糖尿病的益处已经意识到很长时间了。高剂量的水杨酸类阿司匹林(4-7g/天)改善糖尿病患者中空腹高血糖和餐后高血糖。在最近的研究中，已重新研究水杨酸类的降血糖作用，且分子靶标确认为IκB激酶复合物β(IKKβ)/核因子κB(NF-κB)通路，其为促炎症反应信号的主要整合者。然而，高剂量阿司匹林的治疗潜能为出血风险所限制。双水杨酯，一种水杨酸的二聚体，在数十年用于治疗风湿性痛后已经建立了安全性。作为非乙酰化水杨酸类，双水杨酯是NF-κB的等效抑制剂，但是比阿司匹林具有更低的出血风险。
新近公开的研究结果证明，双水杨酯减少了超重个体的血糖过多并改善了炎症性心血管风险指数(Fleischman,2008)。这些数据支持了一种假设，即亚急性炎症促成了与肥胖症相关的血糖代谢障碍的发病，并且以炎症作为靶向提供了糖尿病预防的治疗路径。另外，其它公开的研究证明水杨酯改善了体内葡萄糖和脂质的自身稳态，并支持作为2型糖尿病的治疗方法的对于炎症和NF-κB的靶向(Goldfine,2008)。
炎症也参与了胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2D)和心血管疾病(CVD)的发病机制。增重和肥胖症伴随着脂肪组织和肝中至少两种炎症路径(应激激酶JNK6,7和转录因子NF-κB)的激活，所述路径增加了促炎细胞因子和趋化因子(TNF-α、IL-6、IL-1β、低抗素和MCP-1)的产生，并促进了脂肪组织巨噬细胞的再生。炎症介质在局部的脂肪和肝和整个的骨骼肌中诱导了胰岛素抵抗。肥胖症的亚急性慢性炎症因此可提供干预的药理靶标(Goldfine,2008)。
尽管为期2周的高剂量(约7g/天)阿司匹林减少了糖尿病患者的葡萄糖和脂质水平，并促进了胰岛素敏感性，但这些高剂量阿司匹林的延长给药具有不可接受的副作用，特别是潜在的严重胃肠出血。非乙酰化水杨酸类没有修饰环氧化酶、抑制血小板或延长出血时间，因此与增加的出血风险不相关。双水杨酯(DisalsidTM)，一种包括两种酯化水杨酸类部分的二聚体前药，用于治疗风湿症状的患者。双水杨酯比水杨酸钠有利，因为其在酸性pH的胃内是不溶解的，并在胃肠中悬浮通过但不溶解，减少了与胃黏膜的直接接触。血液水杨酸类水平与水杨酸钠给药后的血液水平是相当的。另外，双水杨酯是通用且便宜的，因此在糖尿病中已建立的安全性和有效性在世界范围具有潜在的健康经济效益。在概念实证研究中，我们评估了利用双水杨酯以炎症作为靶点降低2型糖尿病患者血糖过多的效果。
在正在进行的研究，即代谢综合征中减少炎症对于血管功能的影响(TheImpact of Reducing Inflammation on Vascular Function in the MetabolicSyndrome)(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00762827)中，设置为检验一种假设，即细胞内炎症的减少将修复代谢综合征受试者中的胰岛素调节的和依赖内皮的血管舒张。
TINSAL-T2D-II(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00799643)是正在进行的研究，其主要目的是确定是否水杨酸类表示糖尿病处置中的新药理学选择。该研究以两阶段进行。第一阶段的主要目的是选择双水杨酯的剂量，其具有良好耐受性并表现出具有改进糖血控制的趋势。阶段II的主要目的是评价：
双水杨酯对糖尿病糖血控制的效果；
双水杨酯用于2型糖尿病(T2D)患者中的耐受性；
双水杨酯对炎症、代谢综合征和心脏风险的处理效果。
另一TINSAL研究是TINSAL-CVD(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00624923)，其中研究者评价了相对于安慰剂，通过多排螺旋CT血管成像技术(MDCTA)评价，利用双水杨酯对于冠状动脉斑块容量的炎症靶向效果。TINSAL研究目前还没有公开结果。
已经对Ω-3脂肪酸的抗炎效果进行了广泛的研究，其对数种慢性炎症疾病具有积极效果。TNFα和IL-6是在炎症过程中显著增加的细胞因子，一般作为炎症的标志进行测量。Ω-3 PUFA更多的摄入已经显示出与循环TNFα和IL-6的低水平以及抗炎标志的水平增加紧密相关，所述抗炎标志包括特征鲜明的抗炎细胞因子IL-10(Ferruccci等人,2006)。而且，大肠炎的动物模型显示鱼油减少了结肠损伤和炎症、体重损失以及死亡率。
EPA和DHA在影响通常健康和慢性疾病的不同生理过程中具有效果，如血浆脂质水平的调节、心血管和免疫功能、胰岛素作用和神经发展以及视觉功能。强有力的证据表明在冠心病、血脂异常、2型糖尿病、胰岛素抵抗以及高血压的预防和处置方面具有有益效果(Simonopoulos 1999；Geleijnse2002；Storlien 1998)。
由于其在体内有限的稳定性和生物特异性的缺乏，PUFA还没有广泛用作治疗试剂。多个研究团队已进行n-3多不饱和脂肪酸的化学修改，以改变或增加其代谢效果。
例如，通过在EPA的α-或β-位置引入甲基或乙基，EPA的降血脂效果是可能的(Vaagenes 1999)。当EPA EE没有效果时，所述化合物也减少了血浆游离脂肪酸。
已显示，α-甲基EPA在体外(Larsen 1998)和体内(Willumsen 1998)都是比EPA更强效的血小板聚集抑制剂。
已经制备了数种在3-位置具有硫或氧的多不饱和脂肪酸衍生物(Flock等人,Acta Chemica Scand.,1999,53,436)。在Wistar大鼠模型中测试了(全-Z)-3-硫-6,9,12,15-十八碳四烯酸甲酯，效果相当于TTA的效果。结果表明饱和与不饱和脂肪酸都使血浆甘油三酯降低到类似的程度(Willumsen等人,J.Lipid Mediators Cell Signalling，1997,17,115)。
多个研究团队已经制备了在β-位置引入氧的不饱和脂肪酸(Flock,S等人,Acta Chemica Scandinavica,1999:53,436,Pitt,MJ等人,Synthesis,1997,1240-42)。
发明概述
水杨酸衍生物和Ω-3脂肪酸如EPA和DHA之间的共轭物之前已经提出用于治疗炎症。这些化合物的活性据报道高于两种组分组合的总量(WO2010/006085)。本发明通过在共轭物中引入脂肪酸衍生物提高了该效果，其比天然Ω-3脂肪酸如EPA和DHA更有效。
本发明涉及水杨酸衍生物的脂肪酸共轭物，包括水杨酸衍生物的脂肪酸共轭物的组合物(例如药物组合物)，以及治疗或预防以下疾病的方法：炎症，包括发炎、炎性肠病(IBD)，血脂异常，包括混合型血脂异常和/或高甘油三酯血症，血脂升高，包括甘油三酯和胆固醇升高，代谢综合征、外周胰岛素抵抗、糖尿病、动脉粥样硬化；降低非-HDL胆固醇的方法；和升高HDL胆固醇的方法，所述方法包括给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
因此，在一个具体实施方式中，公开了式I的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，或当W1和W2都是NH时，W1和W2连接在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的化学键，其存在时需要AA为0；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
Q是C(O)CH3、Z，
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
AA是0或1；和
T是H、C(O)CH3或Z。
另一方面，公开了式Ia的化合物：
式Ia
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
每个t独立地是0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
在另一具体实施方式中，公开了式Ib的化合物：
式Ib
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，其中R是H或C1-C3烷基，或当W1和W2都是NH时，W1和W2连接在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
和
T是H、C(O)CH3或Z，
其中每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
在另一具体实施方式中，公开了式Ic的化合物：
式Ic
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，其中R是H或C1-C3烷基，或当W1和W2都是NH时，W1和W2连接在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
Z是H，或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
在另一具体实施方式中，公开了式Id的化合物；
式Id
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，其中R是H或C1-C3烷基，或当W1和W2都是NH时，W1和W2连接在一起形成哌啶部分；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
Z是H，或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
在另一具体实施方式中，公开了式Ie的化合物；
式Ie
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
每个Z独立地为H、-C(O)CH3或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
另一方面，公开了式If表示的化合物：
式If
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W2为化学键、O或-N(R)-；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
Z是H，或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
W1为O或-N(R)-，其中R是H或C1-C3烷基；和
每个o、p和q独立地为0或1；
在另一具体实施方式中，公开了式Ig化合物：
式Ig
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W3为化学键、O或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一。
在另一具体实施方式中，公开了式II的化合物：
式II
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；
其中W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，或当W1和W2都是NH时，W1和W2连接在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的化学键，其存在时需要AA为0；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
每个b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
每个d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
u是0或1；
Q是H、C(O)CH3、Z，
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
AA是0或1；和
T是H、C(O)CH3或Z。
在另一具体实施方式中，公开了式IIa的化合物：
式IIa
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，或当W1和W2都是NH时，W1和W2连接在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的化学键，其存在时需要AA为0；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
每个b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
每个d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
每个Q是H、C(O)CH3、Z，
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
AA是0或1；和
T是H、C(O)CH3或Z。
在另一具体实施方式中，公开了式III化合物：
式III
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-；
-----表示任选的化学键，其存在时需要AA为0；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
Q是H、C(O)CH3、Z或
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
AA是0或1；和
R是H或C1-C3烷基。
在另一具体实施方式中，公开式IIIa的化合物：
式IIIa
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；和
t是0或1。
在另一具体实施方式中，公开了式IIIb化合物：
式IIIb
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，其中R是H或C1-C3烷基；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
Z是H或
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
在另一具体实施方式中，公开了式IIIc化合物：
式IIIc
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，其中R是H或C1-C3烷基；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z独立地为H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
在另一具体实施方式中，公开了式IIId的化合物：
式IIId
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
其中每个Z独立地为H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
在另一具体实施方式中，公开了式IIIe化合物：
式IIIe
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
W1为O或-N(R)-；
W2为化学键、O或-N(R)-，其中R是H或C1-C3烷基；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个o、p和q独立地为0或1；
Z是H或
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
在另一具体实施方式中，公开了式IIIf化合物：
式IIIf
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
e是H、-C(O)OH或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
t是0或1；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；和
R是H或C1-C3烷基。
在另一具体实施方式中，公开了式IIIg化合物：
式IIIg
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；
R是H或C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
Z是H或
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
在另一具体实施方式中，公开了式IV化合物：
式IV
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-；
-----表示任选的化学键，其存在时需要AA为0；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
Q是H、C(O)CH3、Z或
W3为化学键、O或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
AA是0或1；和
e是H、-C(O)OH或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
在另一具体实施方式中，公开了式V化合物：
式V
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-；
-----表示任选的化学键，其存在时需要AA为0；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
Q是H、C(O)CH3、Z，或
e是H、-C(O)OH或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
AA是0或1；和
R是H或C1-C3烷基；
在另一具体实施方式中，公开了式Va化合物：
式Va
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
在另一具体实施方式中，公开了式Vb化合物：
式Vb
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，其中R是H或C1-C3烷基；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
Z是H或
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
在另一具体实施方式中，公开了式Vc化合物：
式Vc
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，其中R是H或C1-C3烷基；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z独立地为H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
在另一具体实施方式中，公开了式Vd化合物：
式Vd
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
每个Z独立地为H、-C(O)CH3或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
在另一具体实施方式中，公开了式Ve化合物：
式Ve
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
W1为O或-N(R)-；
W2为化学键、O或-N(R)-，其中R是H或C1-C3烷基；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个o、p和q独立地为0或1；
Z是H或
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
在另一具体实施方式中，公开了式Vf化合物：
式Vf
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
e是H、C(O)OH或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
t为0或1；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；和
R是H或C1-C3烷基。
另一方面，公开了式Vg化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R是H或C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
Z是H或
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
在另一具体实施方式中，公开了式VI化合物：
式VI
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-；
-----表示任选的化学键，其存在时需要AA为0；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自-CH2-、O、S、SO和SO2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
Q是H、C(O)CH3、Z，或
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
AA是0或1；和
e是H、C(O)OH或任意天然存在的氨基酸的侧链之一。
在任意上述公开的式中，任意一个或多个H可被氘取代。也可以理解的是任意上述式中甲基取代基可被C1-C6烷基取代。而且，在至少一个具体实施方式中，R5和R6不都是氢。
也公开了包含至少一种本文公开的式的化合物的药物制剂。
本文还公开了通过向细胞给药至少一种本发明的化合物，在细胞中同时上调抗炎路径和下调促炎路径的方法。
本文还公开了通过向有此需要的患者给药有效量的至少一种本发明的化合物，在所述患者中同时上调抗炎路径和下调促炎路径的方法。
本文还公开了通过向有此需要的患者给药有效量的至少一种本发明的化合物，在所述患者中，利用至少一种本发明的化合物治疗易感疾病的方法。
本文还公开了通过向有此需要的患者给药有效量的至少一种本发明的化合物，在所述患者中治疗与炎症相关疾病的方法。
本文还公开了通过向有此需要的患者给药有效量的至少一种本发明的化合物，在所述患者中预防和/或治疗炎性肠病(IBD)、糖尿病、混合型血脂异常、代谢综合征、外周胰岛素抵抗和/或动脉粥样硬化的方法。
本文还公开了通过向有此需要的患者给药有效量的至少一种本发明的化合物，在所述患者中降低胆固醇如非HDL胆固醇，例如LDL胆固醇和VLDL胆固醇的方法。
本文还公开了通过向有此需要的患者给药有效量的至少一种本发明的化合物，在所述患者中升高HDL胆固醇的方法。
本文还公开了通过向有此需要的患者给药有效量的至少一种本发明的化合物，在所述患者中减少甘油三酯的方法，如预防或治疗高甘油三酯血症的方法。
本发明也包括药物组合物，其包含有效量的至少一种本发明的化合物和药学上可接受的载体。所述组合物用于治疗或预防炎症以及本文公开的其它疾病和症状。本发明包括以药学上可接受的前药、水合物、盐(如药学上可接受的盐)、对映异构体、立体异构体或其混合物形式的本发明化合物。
本发明的细节陈述于下述随后的说明书中。虽然类似或等价于本公开的任何方法和材料可用于本发明的实践和试验中，现在公开了例示性的方法和材料。本发明的其它特征、目的和优势由说明书和权利要求书变得显而易见。在说明书和随附的权利要求中，如果上下文没有清晰地其它指示，则单数形式也包括复数形式。
发明详述
定义
下述定义的使用与水杨酸衍生物的脂肪酸共轭物相关联：
术语“本发明的化合物”指的是本文公开的水杨酸衍生物的脂肪酸共轭物，其中水杨酸衍生物包括但不限于：水杨酸和取代的水杨酸如氨基水杨酸、二氟尼柳衍生物或三氟柳衍生物。术语“本发明的化合物”指的是多于一种的本发明化合物，且可为水杨酸衍生物的脂肪酸共轭物或其中上结的组合。本发明的化合物包括任何和所有可能的异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物及其前药。
冠词“一”和“一种”用于本发明中，指的是一种或多种(即至少一种)该冠词的宾语。例如“一种元素”指的是一种元素或多种元素。
本发明中用到的术语“和/或”既可以指“和”也可以指“或”，除非另有说明。
除非另有说明，术语“芳基”指的是具有1到2个芳香环的环状芳香烃基，包括单环或双环基，如苯基、联苯基或萘基。含两个芳香环(双环等)时，芳基的芳香环可在单一位置连接(联苯)，或稠合(如萘)。芳基可在任意连接位置任选被一个或多个取代基取代，如被1到5个取代基取代。所述取代基本身可任选地被取代。
“C1-C3烷基”指的是含1-3个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C3烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。
“C1-C6烷基”指的是含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、异戊基和新戊基。
此处用到的术语“任一天然存在的氨基酸侧链之一”指的是下述任意氨基酸之一的侧链：异亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、精氨酸、丝氨酸、组氨酸和酪氨酸。
“受试者”或“患者”是哺乳动物，如人类、小鼠、老鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪，或非人类的灵长类动物如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
本发明还包括含有有效量的至少一种本发明化合物和药学上可接受载体的药物组合物。本发明包括以其药学上可接受的前药、水合物、盐(如药学上可接受的盐)、对映异构体、立体异构体或其混合物形式的本发明化合物。
示例性“药学上可接受的盐”包括如水溶性和水不溶性盐，如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基-二苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰基对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、碱式水杨酸盐、suramate、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物以及戊酸盐。
本发明中用到的术语“载体”，包括载体、赋形剂和稀释剂，指的是材料、组合物或媒质，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，其参与将药物物质从一个器官或身体的一部分运送或传输到另一器官或身体的另一部分。
与受试者相关的术语“治疗”，指的是改善受试者障碍的至少一种症状。治疗可以是治愈、改善或至少部分改善所述障碍。
本发明中用到的术语“障碍”指的是，术语疾病、症状或病症，这些术语可互换使用，除非另有说明。
本发明用到的术语“给药”既指直接将化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物给药受试者，也指将化合物的前药衍生物或类似物或所述化合物的药学上可接受的盐或组合物给药受试者，其可在受试者体内形成等量的活性化合物。
本发明中用到的术语“前药”指的是在体内通过代谢方式(如水解)转化为本发明化合物的化合物。
本发明提供了如前所述的式I、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式II、式IIa、式III、式IIIa、式IIIb、式IIIc、式IIId、式IIIe、式IIIf、式IIIg、式IV、式V、式Va、式Vb、式Vc、式Vd、式Ve、式Vf、式Vg和式VI所示的水杨酸衍生物的脂肪酸共轭物。
通过下述类别A-I，提供了示例性的具体实施方式，其中R5、R6、X和Y如上述定义。
类别A：
实施例：
2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-(((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-(((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基硫基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-乙基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基硫基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基硫基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-(((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-(((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸；
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酰氧基)苯甲酸；
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)-2-甲氧基乙酰氧基)苯甲酸；
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)乙酰氧基)苯甲酸；和
2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)乙酰氧基)苯甲酸。
类别B:
实施例：
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((4-甲基-2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丁酰氨基)戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((4-甲基-2-(2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丁酰氨基)戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((4-甲基-2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-(2-乙基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)-2-甲氧基乙酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；和
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸。
类别C:
实施例：
2-羟基-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-(2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺；
N-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺；
N-(2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺；
N-(2-(2-乙基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺；
N-(2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺；
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
N-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)-2-甲氧基乙酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)乙酰氨基)乙基)苯甲酰胺；和
2-羟基-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)乙酰氨基)乙基)苯甲酰胺。
类别D:
实施例：
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
(R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基硫基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-乙基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基硫基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基硫基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
(R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)-2-甲氧基乙酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)乙酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；和
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)乙酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯。
类别E:
实施例：
2-羟基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-乙基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)-2-甲氧基乙酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)乙酰氨基)乙基酯；和
2-羟基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)乙酰氨基)乙基酯。
类别F:
实施例：
2-羟基-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丁酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丁酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)苯甲酸；
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基硫基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(2-乙基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基硫基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
2-羟基-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)苯甲酸；
5-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
2-羟基-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)-2-甲氧基乙酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)乙酰氨基)苯甲酸；和
2-羟基-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)乙酰氨基)苯甲酸。
类别G:
实施例：
2-羟基-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(4-甲基-2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丁酰氨基)戊酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(4-甲基-2-(2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丁酰氨基)戊酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(4-甲基-2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)戊酰氨基)苯甲酸；
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(2-(2-乙基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
2-羟基-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸；
5-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
2-羟基-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)-2-甲氧基乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸；和
2-羟基-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)乙酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸。
类别H:
实施例：
2-羟基-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-(2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(((2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(((2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(((2-(2-乙基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(((2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
5-(((2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)-2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)乙酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)乙酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
类别I:
实施例：
2-羟基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-(2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸；
5-(3-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸；
5-(3-(2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸；
5-(3-(2-(2-乙基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸；
5-(3-(2-(2-乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸；
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
5-(3-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)-2-甲氧基乙酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)乙酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；和
2-羟基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)乙酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸。
在至少一个具体实施方式中，Z是
R5是氢且R6是烷基，X是CH2、O或S，且Y选自具有1-6个双键的C10-C24烯基，如具有5个双键的C20烯基，如具有6个双键的C22烯基。
在至少一个具体实施方式中，Z是
R5是氢且R6是烷基，X是CH2、O或S，且Y选自具有1-6个双键的C10-C24烯基，如具有5个双键的C16烯基，如具有6个双键的C19烯基。
示例性的化合物包括：
2-(((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-乙基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰基)氧基)苯甲酸；
2-(((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-乙基二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-乙基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-乙基二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸；
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-乙基二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺；
N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-乙基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺；
5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-乙基二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-乙基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-乙基二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-乙基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-(3-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-乙基二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸；
5-(3-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-乙基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸；
5-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-乙基二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-乙基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰氨基)-2-羟基苯甲酸
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-乙基二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-乙基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2-乙基二十碳-5,8,11,14,17-五烯酰氨基)乙基酯；和
2-羟基苯甲酸2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-2-乙基二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酰氨基)乙基酯。
在至少一个具体实施方式中，Z是
其中
R5和R6是氢，X是CH2、O或S，且Y选自具有1-6个双键的C10-C24烯基，如具有1个双键的C14烯基，或具有1个叁键的C10-C22炔基，如具有1个叁键的C14炔基。
示例性的化合物包括：
(Z)-2-(2-(十四碳-6-烯-1-基硫基)乙酰氧基)苯甲酸；
2-(2-(十四碳-12-炔-1-基硫基)乙酰氧基)苯甲酸；
(Z)-2-((4-甲基-2-(2-(十四碳-6-烯-1-基硫基)乙酰氨基)戊酰基)氧基)苯甲酸；
2-((4-甲基-2-(2-(十四碳-12-炔-1-基硫基)乙酰氨基)戊酰基)氧基)苯甲酸；
(Z)-2-羟基-N-(2-(2-(十四碳-6-烯-1-基硫基)乙酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
2-羟基-N-(2-(2-(十四碳-12-炔-1-基硫基)乙酰氨基)乙基)苯甲酰胺；
(Z)-2-羟基-5-(4-甲基-2-(2-(十四碳-6-烯-1-基硫基)乙酰氨基)戊酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(4-甲基-2-(2-(十四碳-12-炔-1-基硫基)乙酰氨基)戊酰氨基)苯甲酸；
(Z)-2-羟基-5-(((2-(2-(十四碳-6-烯-1-基硫基)乙酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(((2-(2-(十四碳-12-炔-1-基硫基)乙酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
(Z)-2-羟基-5-(3-(2-(2-(十四碳-6-烯-1-基硫基)乙酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
2-羟基-5-(3-(2-(2-(十四碳-12-炔-1-基硫基)乙酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸；
(Z)-2-羟基-5-(2-(十四碳-6-烯-1-基硫基)乙酰氨基)苯甲酸；
2-羟基-5-(2-(十四碳-12-炔-1-基硫基)乙酰氨基)苯甲酸；
(Z)-2-(十四碳-6-烯-1-基硫基)乙酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-(十四碳-12-炔-1-基硫基)乙酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯；
2-羟基苯甲酸(Z)-2-(2-(十四碳-6-烯-1-基硫基)乙酰氨基)乙基酯；和
2-羟基苯甲酸2-(2-(十四碳-12-炔-1-基硫基)乙酰氨基)乙基酯。
本发明也包括在细胞中上调抗炎路径和下调促炎路径。
在一个具体实施方式中，所述方法包括将细胞与足以在细胞中上调抗炎路径和下调促炎路径的量的至少一种本发明化合物接触。通常，可使用任何具有或能具有抗炎活性或能表达NFKB的细胞。所述细胞以任意形式提供。例如，以体外、离体或体内提供。炎症活性可利用任何现有技术中已知的方法进行测量，如公开于Tran P.O.等人,Diabetes,51;1772-8,2002中的方法。具有炎症活性的细胞的例示性实例包括但不限于：免疫细胞，包括单核细胞的、巨噬细胞、T细胞、Th-I、Th-2、Th-17、调节性T细胞、淋巴细胞、脾细胞；肌肉、脂质或脂肪细胞；血管细胞如内皮或周皮细胞；骨、龈、神经、脑、神经胶质细胞、星形细胞、神经、肝、肾细胞；包括胰岛细胞如β细胞的胰腺细胞；肺、心脏、乳房、膀胱、胃、结肠、直肠、小肠、皮肤、食道、眼睛、喉、子宫、卵巢、前列腺、腱、骨髓、血液、淋巴、睾丸、阴道和赘生性细胞。
本发明也提供了抑制、预防或治疗受试者中炎症或炎症疾病的方法。所述炎症与炎症疾病或由炎症促成的疾病相关。炎性疾病可在身体组织炎症存在的地方发生。这包括局部炎症应答和系统性炎症。这些疾病的实例包括但不限于：器官移植排斥；器官移植所引起的再氧合损伤(参见Grupp等人,J.MoI.Cell Cardiol.31:297-303(1999))，所述器官移植包括但不限于下述器官的移植：心脏、肺、肝和肾；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨质吸收增加相关的骨疾病；炎性肠病如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征、和克罗恩氏病；炎性肺病如哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病和囊性纤维化；炎性眼病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感眼炎和眼内炎；牙龈的慢性炎性疾病，包括牙龈炎和牙周炎；肾的炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤的炎性疾病，包括硬化性皮炎、银屑病和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS相关的神经变性和阿尔茨海默病、传染性髓膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎。代谢疾病如2型糖尿病；1型糖尿病的预防；血脂异常；高甘油三酯血症；糖尿病并发症，包括但不限于青光眼、视网膜病、斑疹水肿、肾病如微量白蛋白尿和进行性糖尿病肾病、多发性神经病、糖尿病神经病变、动脉粥样硬化冠状动脉病、外周动脉病、非酮血糖过多高渗性昏迷、单一神经病变、自主神经病、关节问题和皮肤或粘膜并发症，如感染、胫前斑、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进坏死；免疫复合物脉管炎、系统性红斑狼疮；心脏炎性疾病如心肌炎、缺血性心脏疾病高胆固醇血症和脂肪沉滞性动脉粥样硬化；以及具有显著炎性特征的多种其它疾病，包括先兆子痫；慢性肝功能衰竭、脑和脊髓外伤以及癌症。炎性疾病也可以是身体的系统性炎症，例如革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克或响应于促炎细胞因子的癌症化疗诱导的休克，例如与促炎细胞因子相关的休克。这些休克可被作为癌症治疗所给药的化疗试剂所诱导。其它障碍，包括抑郁、肥胖、过敏性疾病、急性心血管事件、心律失常、猝死的预防；肌萎缩如进行性假肥大性肌营养不良，炎症性肌病如皮肌炎、包涵体肌炎、多发性肌炎和癌症恶病质。而外科手术和外伤引起的炎症也可以用至少一种本发明的化合物进行治疗。
本发明也提供了预防或治疗外周胰岛素抵抗的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种本发明的化合物。
在至少一个具体实施方式中，提供了一种降低胆固醇的方法，所述胆固醇例如非HDL胆固醇，如LDL胆固醇和VLDL胆固醇，所述方法包括向有此需要的受试者给药至少一种本发明的化合物。
在一些具体实施方式中，向受试者给药有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明的每个化合物均以足以治疗或预防炎性疾病或再灌注疾病和/或预防其在受试者中的发展的量给药。本发明的每个化合物以足以治疗或预防本文公开的其它任一症状的量给予。
本发明化合物的给药可以在治疗试剂给药的任何方式完成。这些方式包括系统或局部给药，如口服、经鼻、肠胃外、经皮、皮下、阴道、含服、直肠或局部给药模式。
取决于给药的预期模式，所述组合物可以是固体、半固体或液体剂型，如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、粉末、液体、悬浮液等，有时是单位计量，与传统的药物颗粒相一致。同样地，它们也可以为静脉注射(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌内给药的形式，所有使用的形式是药物领域技术人员熟知的。
分别根据传统的混合、制粒或包衣方法制备组合物，本发明的药物组合物包括从约0.1%到约99%，从约5%到约90%，或从约1%到约20%重量或体积的至少一种本发明的化合物。
根据不同的因素进行选择利用至少一种本发明的化合物的剂量方案，包括患者的类型、种族、年龄、体重、性别和医疗条件；所治疗症状的严重程度；给药路径；患者的肾脏功能或肝脏功能；和所采用的具体化合物。本领域普通技术人员的内科医生或兽医能很容易地确定和规定所需药物的有效量，以预防、对抗或阻止症状的发展。
当用于达到指定效果时，本发明的化合物的有效剂量，范围为每天约20mg到约5000mg的至少一种本发明的化合物。用于体内或体外的组合物包括约20mg、50mg、75mg、100mg、150mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、2500mg或3500mg的至少一种本发明的化合物。在优选具体实施方式中，范围为约20mg到约1000mg。在一个具体实施方式中，所述组合物是可带有刻痕的片剂。本发明化合物的有效血浆水平的范围可为每天每kg体重约0.002mg到约100mg。本发明化合物的适当剂量如L.S.Goodman等人,The Pharmacological Basis of Therapeutics,201-26(5th ed.1975)中所述进行确定。
本发明的化合物也可以以单一每日剂量给药，或者每日总剂量可以分成每天两次、三次或四次的单独剂量给药。而且，本发明的化合物可通过适当鼻内媒质以鼻内形式给药，或利用本领域普通技术人员熟知的经皮的皮肤贴片的那些形式通过经皮途径给药。为了以透皮给药系统形式的给药，在整个剂量方案中，给药的剂量是连续的，而不是间断的。其它例示性的局部制剂包括乳膏剂、软膏、洗剂、气雾剂和凝胶剂，其中至少一种本发明的化合物的范围为约0.1%到约15%w/w或w/v。
本文公开化合物的一般合成方法。
通式I和II的化合物通过下述一般步骤进行制备：
式A、E、J、K、P、U、Y和AF的化合物是市售可得或文献中已知的，或可通过现有技术中已知的标准方法进行制备。
式B化合物根据方法XII、XIII、XIV、XV和XVI进行制备。
此处提及的反应之一是肽(酰胺)键的形成。其通过将羧酸和胺在适合的偶合试剂(如EDC、DCC、CDI或TBTU)存在下形成，所述反应任选在胺碱存在下(如三乙胺或NMM)和/或催化剂(如DMAP)存在下，在适合的溶剂系统中进行。或者，胺可与羧酸的活化酰卤衍生物(如酰氯)在胺碱(如上述提及的那些)和/或催化剂(如DMAP)存在下，在适合的溶剂系统中反应。
此处提及的反应之一是酯键的形成。其通过将羧酸和醇在适合的偶合试剂(如EDC、DCC、CDI或TBTU)存在下，任选在胺碱存在下(如三乙胺或NMM)和/或催化剂(如DMAP)存在下，在适合的溶剂系统中形成。或者醇可与羧酸的活化酰卤衍生物(如酰氯)，在胺碱(如上述提及的那些)和/或催化剂(如DMAP)存在下，在适合的溶剂系统中反应。酯键也可通过偶合试剂，羧酸和醇在经典和非经典Mitsunobu条件下形成，这是本领域技术人员所熟悉的。
在此处提及的一些反应中，必须或需要保护某些官能团以避免不必要的副反应。在必须或需要保护的实例中，使用常规的保护基团。包含这些保护基团的化合物可以是市售可得的，或可通过现有技术中已知的标准方法由市售可得的起始原料进行制备(如可参见Greene等人，Protecting Groups inOrganic Chemistry,4th ed.John Wiley & Sons,2007)。
羟基的适合的保护基团包括酰基(如烷酰基如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳甲基(如苄基)。羧基的适合的保护基团是酯化基团(如甲基、乙基、叔丁基或苄基酯)。芳基氨基或烷氨基的适合的保护基团包括烷氧羰基(如叔丁氧羰基(t-BOC)或芳甲氧羰基(如9-芴甲氧羰基(Fmoc)或羧苄基(Cbz))。
上述保护基团的脱保护条件根据保护基团的选择和化合物存在的特性而改变。方法的选择可参见Greene等人Protecting Groups in OrganicChemistry,4th ed.John Wiley & Sons,2007。以酰基如烷酰基或芳酰基做保护的羟基的脱保护，可通过适合碱在适合的溶剂系统中的水解进行，所述碱例如碱金属氢氧化物(如LiOH、NaOH或KOH)。芳甲基，如苄基，可通过在适合的溶剂系统中用催化剂(如钯-碳)氢化除去。酯化基团，如甲基或乙基酯，可从羧基断开，例如利用碱如碱金属的氢氧化物如(LiOH、NaOH或KOH)，或通过利用有机碱(如Et3N)与无机盐(如LiCl)，在适合的溶剂系统中进行碱式水解。叔丁基可通过处理除去，如利用酸(如有机酸如三氟乙酸或甲酸)在适合的溶剂系统中处理。芳甲基如苄基可通过在适合的溶剂系统中用催化剂(如钯-碳)氢化除去。以烷氧羰基如叔丁氧羰基(t-BOC)保护的芳基氨基或烷基氨基的脱保护，可通过用适合的酸进行(如HCl或三氟乙酸)在适合的溶剂系统中处理而进行。芳甲氧羰基，如羧苄基(Cbz)基，可通过在适合的溶剂系统中用催化剂(如钯-碳)氢化除去。9-芴甲氧羰基(Fmoc)，例如可与适合的碱(如哌啶或吗啉)在适合的溶剂系统中反应而断裂。
根据这些方法的化合物的制备可形成立体异构体的混合物。如果需要，这些异构体可进行分离，如通过手性拆分试剂和/或通过柱色谱，以本领域技术人员已知的方法。
方法I：
公开于类别A中的化合物可根据下述一般操作进行制备：
利用方法I，式A和B的化合物可偶合形成酯键以形成式C化合物。式A化合物中羧基的适合保护基团可为甲基。式C化合物中保护基团的断裂形成式D化合物。
方法II：
公开于类别B中的化合物可根据下述一般操作进行制备：
利用方法II，式A和E的化合物偶合形成酯键以形成式F的化合物。式A化合物中羧基的适合保护基团(PG1)可以是甲基。式E化合物中氨基的适合保护基团(PG2)可以是t-BOC基团。除去式F化合物中的PG2得到式G化合物。式G和B化合物偶合形成酰胺键以形成式H化合物。式H化合物中PG1的断裂形成式I化合物。
或者，与通式E类似的化合物(其中的羧酸利用适合的保护基团(如甲基)保护且氨基不保护)与式B化合物反应形成酰胺键。在保护基团断裂后，所得化合物与式A化合物偶合形成酯键以形成式H化合物。式A化合物中羧基的适合保护基团可为甲基。所得式H产物中的保护基团的断裂生成式I化合物。
方法III：
类别C中公开的化合物可根据下述一般步骤进行制备：
利用方法III，式J和K化合物偶合形成酰胺键以形成式L化合物。式J化合物中羟基的适合保护基团(PG1)可以是乙酰基。式K化合物中氨基的适合保护基团(PG2)可以是t-BOC基团。除去式L化合物中的PG2得到式M化合物。式M和B化合物偶合形成酰胺键以形成式N化合物。式N化合物中PG1的断裂形成式O化合物。
或者，式K化合物与式B化合物反应形成酰胺键。式K化合物中氨基的适合保护基团(PG2)可以是t-BOC基团。保护基团断裂之后，所得胺与式J化合物偶合形成酰胺键以形成式N化合物。式J化合物中羧基的适合保护基团可以是乙酰基。所得式N产物中保护基团断裂生成式O化合物。
方法IV：
类别D中的化合物可根据下述一般操作进行制备：
利用方法IV，式J和P的化合物偶合形成酯键以形成式Q的化合物。式J化合物中羟基的适合保护基团(PG1)可以是乙酰基。式P化合物中氨基的适合保护基团(PG2)可以是t-BOC基团。除去式Q化合物中的PG2得到式R化合物。式R和B化合物偶合形成酰胺键以形成式S化合物。式S化合物中PG1的断裂形成式T化合物。
或者，与通式P类似的化合物，其中的羟基利用适合的保护基团(如乙酰基)保护且氨基不保护，与式B化合物反应形成酰胺键。在保护基团断裂后，所得化合物与式J化合物偶合形成酯键以形成式S化合物。式J化合物中羧基的适合保护基团可为乙酰基。所得式S产物中的保护基团的断裂生成式T化合物。
方法V：
类别E中的化合物可根据下述一般操作进行制备：
利用方法V，式J和U的化合物偶合形成酰胺键以形成式V的化合物。式J化合物中羟基的适合保护基团(PG)可以是乙酰基。式V和B的化合物偶合形成酯键以形成式W的化合物。式W化合物中保护基团的断裂形成式X化合物。
方法VI：
类别F中的化合物可根据下述一般操作进行制备：
利用方法V，式Y和B的化合物偶合形成酰胺键以形成式Z的化合物。式Y化合物中羧基的适合保护基团可以是甲基。式Z化合物中保护基团的断裂形成式AA化合物。
方法VII：
类别G中的化合物可根据下述一般操作进行制备：
利用方法VII，式Y和E的化合物偶合形成酰胺键以形成式AB的化合物。式Y化合物中羧基的适合保护基团(PG1)可以是甲基。式E化合物中氨基的适合保护基团(PG2)可以是t-BOC基团。除去式AB化合物中的PG2得到式AC化合物。式AC和B化合物偶合形成酰胺键以形成式AD化合物。式AD化合物中PG1的断裂形成式AE化合物。
或者，与通式E类似的化合物(其中的羧酸利用适合的保护基团(如甲基)保护且氨基不保护)可与式B化合物反应形成酰胺键。在保护基团断裂后，所得化合物与式Y化合物偶合形成酰胺键以形成式AD化合物。式Y化合物中羧基的适合保护基团可为甲基。所得式AD产物中的保护基团水解生成式AE化合物。
方法VIII：
类别H中的化合物可根据下述一般操作进行制备：
利用方法VIII，在本领域技术人员已知条件下，式AF和P化合物之间进行加成反应生成式AG化合物。式AF化合物中羧基的适合保护基团(PG1)可以是甲基。式P化合物中氨基的适合保护基团(PG2)可以是t-BOC基团。除去式AG化合物中的PG2得到式AH化合物。式AH和B化合物偶合形成酰胺键以形成式AI化合物。式AI化合物中PG1的断裂形成式AJ化合物。
或者，与通式P类似的化合物(其中的羟基利用适合的保护基团(如乙酰基)保护且氨基不保护)与式B化合物反应形成酰胺键。在保护基团断裂后，所得醇与式AF化合物在本领域技术人员已知条件下进行加成，形成式AI化合物。式AF化合物中羧基的适合保护基团可为甲基。所得式AI产物中的保护基团的断裂生成式AJ化合物。
方法IX：
类别H中的化合物可根据下述一般操作进行制备：
利用方法IX，式B和P的化合物偶合形成酰胺键以形成式AK化合物。式AK化合物转化成式AL化合物，所述转化例如在适合的碱(如氨基碱(如N,N-二异丙基乙胺))存在下在适合的溶剂系统中通过AK和例如氯甲酸三氯甲基酯之间的亲核酰基取代而进行。如上述类似条件下的AL和Y之间的亲核酰基取代，得到式AI化合物。式Y化合物中羧基的适合保护基团(PG1)可以是甲基。式AI化合物中PG1的断裂形成式AJ化合物。
方法X：
类别I中的化合物可根据下述一般操作进行制备：
利用方法X，在本领域技术人员已知的条件下，式AF和K化合物之间进行加成反应生成式AM化合物。式AF化合物中羧基的适合保护基团(PG1)可以是甲基。式K化合物中氨基的适合保护基团(PG2)可以是t-BOC基团。除去式AM化合物中的PG2得到式AN化合物。式AN和B化合物偶合形成酰胺键以形成式AO化合物。除去式AO化合物中PG1形成式AP化合物。
或者，式K化合物与式B化合物反应形成酰胺键。式K化合物中氨基的适合保护基团(PG2)可以是t-BOC基团。在保护基团断裂后，所得胺与式AF化合物在本领域技术人员已知条件下进行加成，形成式AO化合物。式AF化合物中羧基的适合保护基团可为甲基。式AO产物中的保护基团的断裂生成式AP化合物。
方法XI：
类别I中的化合物可根据下述一般操作进行制备：
利用方法XI，式B和K的化合物偶合形成酰胺键以形成式AQ化合物。式A化合物中羧基的适合保护基团(PG1)可以是甲基。式K化合物中氨基的适合保护基团(PG2)可以是t-BOC基团。除去式AQ化合物中的PG2得到式AR化合物。式AR化合物利用官能团互变转化成异氰酸酯(式AS化合物)，所述转化例如通过在适合的碱，例如适合的胺碱(如1,8-双(二甲基氨基)萘)的存在下，在适合的溶剂系统中将其与氯甲酸三氯甲基酯反应而进行。在本领域技术人员已知条件下，式AS和Y化合物之间进行加成反应生成式AO化合物。式Y化合物中羧基的适合保护基团(PG1)可以是甲基。除去式AO化合物中的PG1得到式AP化合物。
通式B化合物通过下述一般步骤进行制备：
式AT、AU、AX和AY化合物是市售可得的，或文献中已知，或通过现有技术中已知的标准方法进行制备。
A-基团表示羧酸或其衍生物，如羧酸酯。如果使用的酸衍生物是羧酸酯，则可以进行水解以得到游离脂肪酸。
式AU化合物中的离去基团(LG)例如为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或适合的卤素(如溴或碘)。
可采用方法XII、XIII和XIV以得到式B化合物，其中X是O(即AV)。
可采用方法XV和XVI以得到式B化合物，其中X是S(即AZ)、SO或SO2(即AAA)。
方法XII：
利用方法XII，式AT的醇在取代反应中与式AU化合物在碱(如碱金属的氢氧化物(如NaOH))的存在下，在适合的溶剂系统中反应，形成式AV化合物。适合的溶剂系统包括两相混合物如甲苯和水，需要使用相转移催化剂，如季铵盐(例如四丁基氯化铵)。
方法XIII：
利用方法XIII，式AT的醇利用官能团互变，通过本领域技术人员熟悉的方法转化成端羟基转化为适合的离去基团(LG)的化合物。例如用四溴化碳和三苯基膦在适合的溶剂系统中处理所述醇形成溴化物。这些化合物进一步(步骤II)与适合的取代羟基乙酸衍生物(式AX化合物)发生取代反应，所述反应在碱(如碱金属氢氧化物(如NaOH))存在于，在适合的溶剂系统中进行，形成式AV化合物。适合的溶剂系统包括两相混合物如甲苯和水，其需要使用相转移催化剂，如季铵盐(如四丁基氯化铵)。
方法XIV：
利用方法XIV，式AT的醇与适合的取代羟基乙酸衍生物(式AX化合物)，在经典或非经典Mitsunobu条件下，利用本领域技术人员熟悉的方法反应，生成式AV化合物。
方法XV：
利用方法XV，式AT的醇利用官能团互变，通过本领域技术人员熟悉的方法(步骤I)转化成端羟基转化为适合的离去基团(LG)的化合物。这些化合物进一步(步骤II)与适合的取代巯基乙酸衍生物(式AY化合物)发生取代反应，所述反应在碱(如乙醇钠)的存在下，在适合的溶剂系统中进行，形成式AZ化合物。
相应的亚砜类和砜通过利用适合的氧化试剂(步骤III)将硫醚(式AZ化合物)氧化而制备。氧化试剂的实例是间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢(H2O2)和过硫酸氢钾制剂(过氧单硫酸钾)。利用1当量或更少的氧化试剂，主要产物是亚砜。利用过量的氧化试剂(如2当量)，主要产物是砜。
方法XVI：
利用方法XVI，式AT的醇可转化成相应的硫醇(式AAB化合物)。其可通过例如以下形成：首先通过将所述醇与硫代乙-S-酸(ethanethioic S-acid)反应，例如在Mitsunobu条件下形成硫酯。硫酯在合适的溶剂系统中例如通过水解或还原可转化成硫醇，所述水解利用适合的碱(如K2CO3或碱金属氢氧化物如LiOH、NaOH或KOH)进行，所述还原利用还原试剂(如LiAlH4)进行。硫醇进一步(步骤II)在取代反应中，在碱存在下(如乙醇钠)，在适合的溶剂系统中与式AU化合物反应，得到式AZ化合物。
相应的亚砜类和砜类利用方法XV中公开的适合的氧化试剂(步骤III)，通过硫醚(式AZ化合物)的氧化进行制备。
实施例
本发明可通过下述非限制性实施例进一步描述，其中适当时可使用熟练化学家已知的标准技术和这些实施例中公开的类似技术。可以理解的是，熟练技术人员可设想与本文公开内容一致的其它具体实施方式。
如无其它说明：
所有反应在室温(RT)进行，一般在18-25°C范围之间，利用HPLC级溶剂，在无水条件下，并利用搅拌棒搅拌。
所有反应和本文公开化合物的处理以及储存，尽可能的在惰性气氛下进行。
蒸发通过旋转蒸发在真空中进行。
柱色谱通过快速操作在硅胶上进行，或通过C18柱的制备型高效液相色谱(HPLC)，既可以利用具有分光光度计的La Prep HPLC，也可以利用具有二极管阵列检测器的Agilent,LC system 1100系列。
核磁共振(NMR)的位移值在Bruker Avance DPX 200或300设备上记录，其中下述多种峰分别代表：s，单峰；d，双重峰；dd，双重双峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；m，多重峰；br，宽峰。
利用G1956A质谱仪或Waters Qtof II质谱仪记录质谱，两者均利用电喷雾电离(ESI)。
HR-MS(ESI)在Micromas Q-TOF-2上运行。
报道的产率是例示性的，并非代表可得到的最大产率。
实施例1：2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯的制备：
将四丁基氯化铵(0.55g,1.98mmol)加入到(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-醇(3.50g,12.1mmol)在甲苯(35mL)中的溶液中。在室温剧烈搅拌下先后加入NaOH(50%(w/w),11.7mL)水溶液和2-溴丁酸叔丁酯(5.41g,24.3mmol)。所得混合物加热至50°C，1.5小时、3.5小时和4.5小时后再加入2-溴丁酸叔丁酯(分别为2.70g,12.1mmol；2.70g,12.1mmol；和2.70g,12.1mmol)，共搅拌12小时。冷却至室温后，加入冰水(25mL)，分离所得两相。有机相用5%NaOH(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷中0-5%EtOAc。浓缩适合的级分得到1.87g(36%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85–1.10(m,6H),1.35–1.54(m,11H),1.53–1.87(m,4H),1.96-2.26(m,4H),2.70-3.02(m,8H),3.31(dt,1H),3.51-3.67(m,2H),5.10-5.58(m,10H)。
实施例2：2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸的制备：
将2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯(19.6g,45.5mmol)溶解在二氯甲烷(DCM)(200mL)中，并放置在氮气氛下。加入三氟乙酸(TFA)(50mL)，搅拌反应混合物1小时。加入水，水相用DCM萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷(含1%的甲酸(FA))中的10-20%EtOAc(也含1%的FA)。浓缩适合的级分得到12.1g(产率71%)的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90-1.00(m,6H),1.50(m,2H),1.70(m,2H),1.80(m,2H),2.10(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.50(m,1H),3.60(m,1H),3.75(t,1H),5.30-5.50(m,10H)。MS(ESI):373.2[M-H]-。
实施例3：2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸叔丁酯的制备：
将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(316mg,1.65mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(20mg,0.15mmol)加入到2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸(561mg,1.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，反应混合物搅拌10分钟。将2-羟基苯甲酸叔丁酯(291mg,1.5mmol)加入到混合物中，搅拌3小时。加入盐水，分离所得两相。水相用DCM萃取，干燥合并的有机相(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液为庚烷中5%EtOAc的混合物。浓缩适合的级分得到500mg(产率61%)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.98(t,3H),1.11(t,3H),1.13(t,3H),1.45-1.75(m,4H),1.56(s,9H),1.90-2.20(m,6H),2.80-2.90(m,8H),3.45-3.60(m,1H),3.80-3.90(m,1H),4.05-4.15(m,1H),5.25-5.50(m,10H),7.06(m,1H),7.28(m,1H),7.52(m,1H),7.89(m,1H)。MS(ESI):573[M+Na]+。
实施例4：2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸的制备
将2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸叔丁酯(500mg,0.9mmol)在FA(10mL)中的溶液搅拌2天。
减压除去溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷(含5%FA)中1-5%EtOAc(也含5%FA)。混合适合的级分并浓缩，残余物通过第二快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷中1-10%EtOAc。浓缩适合的级分得到75mg(产率17%)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.99(t,3H),1.13(t,3H),1.45-1.60(m,2H),1.65-1.70(m,2H),1.90-2.15(m,6H),2.80-2.90(m,8H),3.45-3.55(m,1H),3.80-3.90(m,1H),4.05-4.15(m,1H),5.30-5.45(m,10H),7.14(d,1H),7.35-7.45(m,1H),7.60-7.70(m,1H),8.10-8.15(m,1H)。MS(ESI):517[M+Na]+。
实施例5：(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸乙酯的制备
将N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(1.13g,5.5mmol)、羟基苯并三唑(HOBt)(0.74g,5.5mmol)和三乙胺(TEA)(1.58mL,11.4mmol)加入到2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸(1.87g,5.0mmol)在四氢呋喃(THF)(20mL)中的溶液中，混合物搅拌10分钟。加入L-亮氨酸乙酯盐酸盐(0.89g,4.6mmol)，所得混合物搅拌2小时。真空浓缩混合物，溶解于Et2O(100mL)中并用1M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷中10-15%EtOAc。浓缩适合的级分得到1.88g(80%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90-1.05(m,12H),1.25-1.35(m,3H),1.45-1.85(m,9H),2.05-2.20(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.40-3.70(m,3H),4.18(q,2H),4.55-4.70(m,1H),5.30-5.45(m,10H),6.80-6.95(m,1H)。MS(ESI):538[M+Na]+。
实施例6：(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸的制备：
将LiOH(700mg,29mmol)在水(10mL)中的溶液加入到(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸乙酯(1.88g,3.65mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中，反应混合物在40°C搅拌1小时。反应混合物冷却到环境温度并加入3M HCl(水溶液)直到pH~2。所得混合物用Et2O萃取两次，干燥合并的有机相(NaSO4)，过滤并减压浓缩得到1.55g(产率87%)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90-1.05(m,12H),1.45-1.55(m,2H),1.65-1.85(m,7H),2.05-2.20(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.45-3.65(m,2H),3.70-3.80(m,1H),4.55-4.70(m,1H),5.30-5.45(m,10H),6.85-7.00(m,1H),10.30(br s,1H)。MS(ESI);510[M+Na]+。
实施例7：2-(((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸叔丁酯的制备
2-羟基-苯甲酸叔丁酯(291mg,1.5mmol)、TEA(0.46mL,3.3mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′,N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(TBTU)(500mg,1.65mmol)加入到(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸(730mg,1.5mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的溶液中。反应混合物在65°C加热2小时，冷却到室温并加入Et2O(100mL)。分离所得两相，有机相用10%NH4Cl(水溶液)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，所用洗脱液为庚烷中10%EtOAc。浓缩适合的级分得到404mg(41%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90-1.05(m,12H),1.40-1.55(m,2H),1.57(s,9H),1.60-1.85(m,6H),2.00-2.20(m,5H),2.80-2.90(m,8H),3.40-3.60(m,2H),3.70-3.80(m,1H),4.90-5.05(m,1H),5.30-5.45(m,10H),7.10(d,2H),7.25-7.35(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.85-7.95(m,1H)。MS(ESI):686[M+Na]+。
实施例8：2-(((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸的制备：
在0°C，将TFA(1mL)加入到2-(((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸叔丁酯(150mg,0.23mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，反应混合物搅拌40分钟。加入甲苯(10mL)，真空中浓缩混合物。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液为庚烷(含0.1%FA)中13%EtOAc(也含0.1%FA)。浓缩恰当的级分，残余物(100mg)溶于Et2O(50mL)中。溶液用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空中浓缩得到60mg所需产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85-1.05(m,12H),1.35-2.15(m,13H),2.75-2.90(m,8H),3.40-3.60(m,2H),3.70-3.80(m,1H),4.85-5.05(m,1H),5.30-5.45(m,10H),7.0-7.20(m,2H),7.25-7.40(m,1H),7.50-7.65(m,1H),8.00-8.15(m,1H)。MS(ESI);630[M+Na]+。HR-MS(ESI):计算值：C37H53NO6+Na:630.3770,实测值：630.3786。
实施例9：(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0°C，将DCC(1.73g,8.4mmol)和HOBt(1.14g,8.4mmol)加入到2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸(3.14g,8.4mmol)在THF(25mL)中的溶液中，混合物搅拌20分钟。滴加N-Boc-乙二胺在THF(1mL)中的溶液，所得混合物在室温搅拌1.5小时。加入Et2O(200mL)，所得混合物用水、1M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液为庚烷(含0.5%FA)中25%EtOAc(也含0.5%FA)。浓缩适合的级分得到3.0g(83%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90(t,3H),0.96(t,3H),1.43(s,9H),1.40-1.80(m,6H),2.05-2.20(m,4H),2.75-2.90(m,8H),3.20-3.60(m,6H),3.65-3.75(m,1H),5.02(br s,1H),5.30-5.45(m,10H),7.01(br s,1H)。MS(ESI):539[M+Na]+。
实施例10：2-羟基-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺的制备：
将TFA(2mL)加入到(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(668mg,1.3mmol)在DCM(8mL)中的溶液中，所得混合物搅拌1.5小时。真空中浓缩混合物得到N-(2-氨基乙基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰胺的TFA盐的粗产物(800mg,MS(ESI):417[M+H]+,439[M+Na]+)。残余物溶于DCM(10mL)并加入DCC(320mg,1.55mmol)、TEA(0.36mL,2.6mmol)和HOBt(210mg,1.55mmol)。15分钟后，滴加水杨酸(214mg,1.55mmol)在DCM(1mL)中的溶液，所得混合物搅拌过夜。浓缩混合物，残余物溶于Et2O(100mL)，用水、1M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。粗油状物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷(含5%FA)中4-15%EtOAc(也含5%FA)。浓缩适合的级分得到110mg(16%产率，超过两步)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.89(t,3H),0.99(t,3H),1.35-1.50(m,2H),1.60-1.90(m,4H),2.05-2.20(m,4H),2.8-2.9(m,8H),3.47(t,2H),3.50-3.70(m,4H),3.70-3.80(m,1H),5.30-5.45(m,10H),6.85-6.95(m,1H),6.97(dd,1H),7.14(br s,1H),7.35-7.45(m,1H),7.48(dd,1H),7.95(br s,1H),12.51(br s,1H)。MS(ESI):537[M+H]+,559[M+Na]+。
实施例11：2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基酯的制备：
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
六氟磷酸盐(HATU)(800mg,2.1mmol)和TEA(0.56mL,4mmol)加入到2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸(748mg,2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，反应混合物搅拌20分钟。加入N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(340mg,2.1mmol)在DCM(1mL)中的溶液，所得混合物在室温搅拌过夜。加入Et2O(100mL)，混合物用水、1M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷中10-20%EtOAc。浓缩适合的级分得到780mg(76%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.98(t,6H),1.40-1.55(m,2H),1.45(s,9H),1.60-1.85(m,4H),2.05-2.20(m,4H),2.75-2.90(m,8H),3.30-3.45(m,3H),3.55-3.65(m,1H),3.75-3.80(m,1H),4.20-4.25(m,2H),4.76(br s,1H),5.30-5.45(m,10H)。MS(ESI):540[M+Na]+。
实施例12：2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)乙基酯的制备：
在0°C，将乙酰氯(1mL)加入到2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基酯(300mg,0.58mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，反应混合物在室温搅拌1小时。真空下浓缩混合物得到2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-氨基乙基酯的盐酸盐(286mg)粗产物。将TEA(109μL,0.78mmol)加入到乙酰水杨酸(137mg,0.76mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，混合物冷却到0°C。滴加氯甲酸乙酯(75μL,0.78mmol)，反应混合物搅拌2小时。将溶液加入到2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-氨基乙基酯盐酸盐粗产品在DCM(10mL)和TEA(2mL)的混合物中的溶液中。所得混合物在室温搅拌3.5小时，然后加水。分离所得两相，水相用DCM萃取两次。合并的有机相用1M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷中20%EtOAc。浓缩适合的级分得到90mg(23%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95-1.05(m,6H),1.35-1.45(m,2H),1.55-1.70(m,2H),1.70-1.85(m,2H),2.05-2.15(m,4H),2.35(s,3H),2.80-2.90(m,8H),3.30-3.40(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.70-3.85(m,3H),4.33(t,2H),5.30-5.45(m,10H),6.61(br s,1H),7.10-7.15(m,1H),7.25-7.35(m,1H),7.45-7.50(m,1H),7.70-7.75(m,1H)。MS(ESI);602[M+Na]+。
实施例13：2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯的制备：
滴加氨水(水溶液，28%,20滴)到2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-(2-乙酰氧基苯甲酰氨基)乙基酯(99mg,0.17mmol)在2-丙醇(9mL)和水(3mL)中的溶液中，反应混合物搅拌10分钟。加水，反应混合物用Et2O萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷中0-40%EtOAc。浓缩适合的级分得到33mg(36%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95-1.05(m,6H),1.35-1.45(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.70-1.85(m,2H),2.05-2.20(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.35-3.45(m,1H),3.50-3.60(m,1H),3.75-3.85(m,3H),4.40-4.50(m,2H),5.30-5.45(m,10H),6.80-6.90(m,2H),6.95-7.05(m,1H),7.35-7.45(m,1H),12.22(s,1H)。MS(ESI):560[M+Na]+。
实施例14：N-(2-羟基乙基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰胺的制备：
先后将草酰氯(8.4mL,100mmol)和2滴DMF加入到2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸(4.5g,12mmol)在DCM(100mL)中的溶液中。混合物搅拌30分钟，然后减压浓缩。残余物溶于DCM(100mL)中，并加入TEA(3.34mL,24mmol)和乙醇胺(1.08mL,18mmol)。2小时后，加入水(300mL)，所得混合物用DCM萃取两次。干燥合并的有机相(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷中20-50%EtOAc。浓缩适合的级分得到4.6g(92%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90-1.05(m,6H),1.40-1.55(m,2H),1.60-1.90(m,4H),2.05-2.20(m,4H),2.75-2.90(m,8H),3.05(br s,1H),3.40-3.55(m,4H),3.70-3.80(m,3H),5.30-5.45(m,10H),7.04(br s,1H)。MS(ESI);440[M+Na]+。
实施例15：2-乙酰氧基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯的制备：
将TBTU(0.85g,2.64mmol)和TEA(0.8mL,5.3mmol)加入到乙酰水杨酸(0.4g,2.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，混合物搅拌10分钟。加入N-(2-羟基乙基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰胺(1.0g,1.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液，反应混合物在室温搅拌1小时，回流过夜。加入水，所得混合物用DCM萃取两次。干燥合并的有机相(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷中0-20%EtOAc。浓缩适合的级分得到900mg(65%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85-1.00(m,6H),1.35-1.50(m,2H),1.50-1.85(m,4H),2.00-2.20(m,4H),2.37(s,3H),2.75-2.90(m,8H),3.40-3.55(m,2H),3.55-3.75(m,3H),4.15-4.45(m,2H),5.30-5.50(m,10H),6.80-95(m,1H),7.10-7.15(m,1H),7.30-7.40(m,1H),7.55-7.65(m,1H),8.00-8.05(m,1H)。MS(ESI):602[M+Na]+。
实施例16：2-羟基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯的制备：
滴加氨水(水溶液，28%,3mL)到2-乙酰氧基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯(390mg,0.67mmol)在2-丙醇(27mL)和水(9mL)中的溶液中，混合物搅拌10分钟。加入水，所得混合物用Et2O萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷中0-20%EtOAc。浓缩适合的级分得到63mg(18%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.91(t,3H),0.97(t,3H),1.35-1.45(m,2H),1.55-1.90(m,4H),2.00-2.15(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.44(t,2H),3.65-3.80(m,3H),4.40-4.50(m,2H),5.30-5.45(m,10H),6.85-6.95(m,2H),6.95-7.05(m,1H),7.40-7.50(m,1H),7.80-7.85(m,1H),10.63(s,1H)。MS(ESI):560[M+Na]+。
实施例17：2-羟基-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)苯甲酸甲酯的制备：
将2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸(300mg,0.80mmol)、5-氨基水杨酸甲酯(140mg,0.83mmol)和TEA(0.22mL,1.60mmol)溶于MeCN(3mL)中。加入HATU(320mg,0.83mmol)，反应混合物搅拌过夜。减压浓缩混合物，残余物在Et2O(30mL)和盐水(20mL)之间分配。水相用Et2O(20mL)萃取，合并的有机相用2M HCl(水溶液，15mL)、饱和NaHCO3(水溶液，15mL)和盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液为庚烷中5%EtOAc。浓缩适合的级分得到320mg(77%产率)的标题化合物。MS(ESI):546[M+Na]+。
实施例18：2-羟基-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)苯甲酸的制备：
将2M NaOH(水溶液，6mL)加入到2-羟基-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)苯甲酸甲酯(320mg,0.61mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中，反应混合物在50°C加热过夜。将混合物冷却到环境温度并用5M HCl(水溶液)酸化至pH~2。所得混合物用EtOAc萃取，干燥有机相(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为EtOAc中1-2%MeOH。浓缩适合的级分得到85mg(27%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90-1.05(t,3H),1.20-1.30(m,1H),1.45-1.60(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.80-1.95(m,2H),2.05-2.20(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.50-3.65(m,2H),3.85-3.95(m,1H),5.30-5.45(m,10H),6.90-7.00(m,1H),7.58(br s,1H),8.11(br s,1H),8.40(s,1H)。MS(ESI):508[M-H]-。
实施例19：(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸乙酯的制备：
将DCC(1.13g,5.5mmol)和HOBt(0.74g,5.5mmol)，然后是TEA(1.58mL,11.4mmol)加入到2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸(1.87g,5.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中，混合物搅拌10分钟。加入L-亮氨酸乙酯盐酸盐(0.89g,4.6mmol)，所得混合物搅拌2小时。加入EtOAc(100mL)，混合物用水、1M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并真空中浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷中10-15%EtOAc。浓缩适合的级分得到1.84g(79%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85-1.05(m,12H),1.25-1.35(m,3H),1.40-1.85(m,9H),2.05-2.20(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.45-3.75(m,3H),4.15-4.25(m,2H),4.55-4.75(m,1H),5.30-5.45(m,10H),6.80-6.95(m,1H)。MS(ESI):538[M+Na]+。
实施例20：(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸的制备：
将1M LiOH(水溶液，28mL)加入到(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸乙酯(1.79g,3.5mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中，反应混合物加热至50°C保持2小时。混合物冷却到环境温度，加入6M HCl(水溶液)至pH~2。所得混合物用Et2O萃取两次，干燥合并的有机相(NaSO4)，过滤并减压浓缩得到1.61g(95%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85-1.05(m,12H),1.45-1.55(m,2H),1.60-1.85(m,7H),2.05-2.20(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.45-3.65(m,2H),3.70-3.80(m,1H),4.60-4.75(m,1H),5.30-5.45(m,10H),6.90-7.05(m,1H),10.15(br s,1H)。MS(ESI):486[M-H]-。
实施例21：2-羟基-5-((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸甲酯的制备：
在0°C，将DCC(248mg,1.2mmol)和HOBt(163mg,1.2mmol)加入到(2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸(487mg,1.0mmol)在THF(8mL)中的溶液中。滴加5-氨基水杨酸甲酯(201mg,1.2mmol)在THF(1mL)中的溶液，反应混合物在室温搅拌3小时。加入Et2O(100mL)，混合物用水、1M HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷(含0.5%FA)中3-15%EtOAc(也含0.5%FA)。浓缩适合的级分得到197mg(31%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85-1.05(m,12H),1.40-1.50(m,2H),1.60-1.90(m,7H),2.05-2.20(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.45-3.55(m,2H),3.75-3.80(m,1H),3.94(s,1H),4.55-4.65(m,1H),5.30-5.45(m,10H),6.90-7.00(m,2H),7.45-7.50(m,1H),8.00-8.10(m,1H),8.66(s,1H),10.59(s,1H)。MS(ESI):659[M+Na]+。
实施例22：2-羟基-5-((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸的制备：
将1M LiOH(水溶液，2.5mL)加入到2-羟基-5-((2S)-2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸甲酯(190mg,0.3mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。反应混合物在50°C加热5小时，然后在室温搅拌3天。混合物用6M HCl(水溶液)酸化至pH~2，真空下除去大部分溶剂。残余物用Et2O萃取两次，干燥合并的有机相(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷(含0.5%FA)中5-25%EtOAc(也含0.5%FA)。浓缩适合的级分得到100mg(54%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.90-1.05(m,12H),1.40-1.50(m,2H),1.60-1.90(m,7H),2.05-2.20(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.45-3.60(m,2H),3.80-3.90(m,1H),4.60-4.75(m,1H),5.30-5.45(m,10H),6.89(d,1H),7.24(d,1H),7.70-7.90(m,2H),9.02(d,1H),10.37(d,1H)。MS(ESI):623[M+H]+。
实施例23：2-羟基-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸甲酯的制备：
在0°C，将双光气(0.16mL,1.3mmol)和二异丙胺(0.16mL,0.96mmol)加入到N-(2-羟基乙基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰胺(0.4g,0.96mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。反应混合物在0°C搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。减压浓缩混合物，残余物悬浮于THF(20mL)中。过滤悬浮液，减压浓缩滤液。残余物接着悬浮在Et2O中，通过硅胶垫过滤，真空中浓缩得到0.66g氯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯的粗产物。残余物溶于DCM(15mL)中，加入5-氨基水杨酸甲酯(0.13g,0.77mmol)和TEA(0.2mL,1.54mmol)。反应混合物搅拌2小时，然后加水。所得混合物用DCM萃取两次，干燥合并的有机相(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷中30-50%EtOAc。浓缩适合的级分得到145mg(30%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85-1.00(m,6H),1.35-1.50(m,2H),1.50-1.85(m,4H),2.00-2.20(m,4H),2.75-2.90(m,8H),3.40-3.55(m,2H),3.55-3.75(m,3H),3.95(s,3H),4.25-4.35(m,2H),5.25-5.45(m,10H),6.68(br s,1H),6.85-7.00(m,2H),7.35-7.45(m,1H),7.91(br s,1H),10.57(s,1H)。MS(ESI):633[M+Na]+。
实施例24：2-羟基-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸的制备：
将1M LiOH(水溶液，1.9mL)加入到2-羟基-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸甲酯(145mg,0.24mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中，混合物在50°C加热过夜。反应混合物利用1M HCl(水溶液)酸化至pH~2，然后用Et2O萃取两次。干燥合并的有机相(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷(含0.5%FA)中20%EtOAc(也含0.5%FA)。混合适合的级分并浓缩。残余物(46mg)通过HPLC纯化，所用洗脱液梯度为水(含5%MeCN和0.01%TFA)中30-95%MeCN(含0.5%FA)。混合适合的级分，并浓缩，残余物溶于甲苯中。浓缩溶液得到24mg(17%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.91-1.01(m,6H),1.35-1.50(m,2H),1.55-1.90(m,4H),2.05-2.15(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.45-3.55(m,2H),3.65-3.75(m,2H),3.75-3.85(m,1H),4.25-4.35(m,2H),5.30-5.45(m,10H),6.90-7.00(m,2H),7.00-7.10(m,1H),7.63(br s,1H),7.83(s,1H),10.43(br s,1H)。MS(ESI):597[M+H]+。
实施例25：N-(2-氨基乙基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰胺的制备：
TFA(2mL)加入到(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(774mg,1.5mmol)在DCM(8mL)中的溶液中。反应混合物搅拌30分钟，真空中浓缩。加入Et2O(50mL)和1M NaOH(水溶液，50mL)到残余物中，混合物剧烈搅拌30分钟。分离所得相，有机相用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并减压浓缩得到560mg(90%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85-1.05(2xt,6H),1.35-1.50(m,2H),1.55-1.85(m,4H),2.05-2.20(m,4H),2.75-2.95(m,8H),3.10-3.20(m,1H),3.30-3.80(m,6H),4.05-4.20(br m,1H),4.25-4.75(br s,2H),5.30-5.50(m,10H)。MS(ESI):417[M+H]+,439[M+Na]+。
实施例26：2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-N-(2-异氰酸基乙基)丁酰胺的制备：
1,8-双(二甲氨基)萘(577mg,2.7mmol)加入到N-(2-氨基乙基)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰胺(560mg,1.35mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，混合物冷却至0°C。滴加氯甲酸三氯甲基酯(98μL,0.81mmol)，然后除去冷浴，混合物搅拌15分钟。加入1M HCl(水溶液，30mL)和DCM(30mL)。分离所得两相，有机相用1MHCl(水溶液)洗涤4次，用1M NaOH(水溶液)洗涤一次，干燥(NaSO4)，过滤并减压浓缩得到500mg(84%产率)的标题化合物的粗产物。MS(ESI):465[M+Na]+。
实施例27：2-羟基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸甲酯的制备:
5-氨基水杨酸甲酯(189mg,1.13mmol)加入到2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)-N-(2-异氰酸基乙基)丁酰胺(500mg,1.13mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。反应混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为EtOAc中40-0%庚烷。浓缩适合的级分得到230mg(33%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85-1.05(2xt,6H),1.35-1.50(m,2H),1.55-1.85(m,4H),2.05-2.20(m,4H),2.75-2.95(m,8H),3.35-3.50(m,6H),3.65-3.75(m,1H),3.94(s,3H),5.30-5.50(m,10H),6.95(d,1H),7.10(br s,1H),7.40(dd,1H),7.88(d,1H),10.62(s,1H)。MS(ESI);632[M+Na]+。
实施例28：2-羟基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸的制备：
将1M LiOH(水溶液，2.9mL)滴加到2-羟基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸甲酯(220mg,0.36mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，混合物在50°C加热过夜。混合物冷却到环境温度，然后用6M HCl(水溶液)酸化至pH~2。所得混合物用EtOAc萃取两次，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，所用洗脱液梯度为庚烷(含0.5%FA)中5-40%EtOAc(也含0.5%FA)。浓缩适合的级分得到92mg(43%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.91(t,3H),0.98(t,3H),1.40-1.50(m,2H),1.60-1.90(m,4H),2.05-2.20(m,4H),2.80-2.90(m,8H),3.40-3.60(m,6H),3.75-3.80(m,1H),5.30-5.45(m,10H),6.90(d,1H),7.25-7.35(m,1H),7.45-7.55(m,1H),7.80-7.95(m,2H),10.56(br s,1H)。MS(ESI):596[M+H]+,618[M+Na]+。
实施例29：5-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯的制备：
将N-甲基吗啉(NMM)(291mg,2.88mmol)和TBTU(644mg,2.0mmol)加入到2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酸(400mg,0.96mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。反应混合物搅拌15分钟，然后加入5-氨基水杨酸甲酯(319mg,1.91mmol)。混合物搅拌115小时，然后用水(2x5mL)洗涤两次。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，所用洗脱液梯度为MeCN(含0.1%乙酸)中10-0-10%水(也含0.1%乙酸)。混合适合的级分并浓缩，残余物溶于EtOAc。将溶液干燥(Na2SO4)并浓缩得到164mg(30%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.64(s,1H),8.90(s,1H),8.15(s,1H),7.60-7.47(m,1H),7.06-6.92(m,1H),5.38(m,10H),3.96(s,3H),2.97-2.72(m,8H),2.56-2.36(m,2H),2.16-2.01(m,4H),2.01-1.87(m,2H),1.87-1.70(m,2H),1.69-1.55(m,2H),1.55-1.40(m,2H),1.04-0.92(m,9H)。
实施例30：5-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸的制备：
将2M NaOH(水溶液，3ml)加入到5-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(155mg,0.27mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，反应混合物在50°C搅拌24小时。冷却到室温后，利用5M HCl(水溶液)调节pH至~2。所得混合物用EtOAc(2x10mL)萃取两次，合并的有机萃取物用盐水(1x10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，所用洗脱液梯度为MeCN(含0.1%乙酸)中20-0-20%水(也含0.1%乙酸)。混合适合的级分并浓缩，残余物溶于EtOAc。将溶液干燥(Na2SO4)并浓缩得到49mg(33%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.72-10.34(m,1H),9.00(s,1H),8.27-8.11(m,1H),7.62-7.47(m,1H),7.07-6.94(m,1H),5.38(m,10H),2.96-2.72(m,8H),2.63-2.32(m,2H),2.21-2.06(m,4H),2.06-1.91(m,2H),1.91-1.70(m,2H),1.69-1.55(m,2H),1.55-1.40(m,2H),1.08-0.93(m,9H)。MS(ESI):576.4[M+Na]+。
实施例31：(S)-2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸乙酯的制备：
将NMM(1.45g,14.3mmol)和TBTU(3.1g,9.6mmol)加入到2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酸(2.00g,4.78mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。反应混合物搅拌15分钟，然后加入L-亮氨酸乙酯盐酸盐(0.94g,4.8mmol)。所得混合物搅拌22小时，然后用水(10mL)、1M HCl(水溶液，10mL)、饱和NaHCO3(水溶液，10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并浓缩得到2.14g(80%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(t,1H),5.50-5.26(m,10H),4.56(m,1H),4.19(q,2H),2.98-2.69(m,10H),2.61-2.44(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.22-2.01(m,4H),2.01-1.37(m,9H),1.28(t,3H),0.96(m,15H)。
实施例32：(S)-2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸的制备：
将2M NaOH(水溶液，15mL)加入到(S)-2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸乙酯(2.10g,3.8mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，反应混合物在50°C搅拌2小时。冷却到室温后，利用5M HCl(水溶液)调节pH到~2。所得混合物用EtOAc(2x10mL)萃取两次，干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到1.65g(83%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(d,1H),5.55-5.21(m,10H),4.68-4.44(m,1H),2.98-2.72(m,10H),2.60-2.20(m,2H),2.20-2.02(m,4H),2.02-1.36(m,9H),1.10-0.82(m,15H)。
实施例33：5-((S)-2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯的制备：
在0°C，NMM(0.97mL,8.8mmol)和TBTU(1.9g,5.9mmol)加入到(S)-2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酸(1.56g,2.93mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。反应混合物在0°C搅拌15分钟，然后加入5-氨基水杨酸甲酯(0.59g,3.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液。所得混合物在环境温度下搅拌4小时，然后用水(10mL)、1M HCl(水溶液，10mL)、饱和NaHCO3(水溶液，10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到1.67g(85%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.47(s,1H),8.08(d,1H),7.50(dd,1H),7.34(d,1H),7.06-6.86(m,1H),5.55-5.17(m,10H),4.65-4.42(m,1H),3.95(s,3H),3.68(dd,1H),2.97-2.67(m,10H),2.53-2.26(m,2H),2.25-1.97(m,4H),1.97-1.11(m,9H),1.10-0.79(m,15H)。
实施例34：5-((S)-2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸的制备：
2M NaOH(水溶液，9mL)加入到5-((S)-2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.6g,2.3mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中，反应混合物在50°C搅拌17小时。冷却到室温后，用5M HCl(水溶液)调节pH至~2。所得混合物用EtOAc(2x15mL)萃取两次，干燥合并的有机萃取物(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，所用洗脱液梯度为MeCN(含0.1%乙酸)中30-0-30%水(也含0.1%乙酸)。混合适合的级分并浓缩，残余物溶于EtOAc。将溶液干燥(Na2SO4)并浓缩得到120mg(8%产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.63-10.16(m,1H),9.05-8.82(m,1H),8.05-7.82(m,1H),7.84-7.54(m,2H),7.74-7.59(m,2H),6.95-6.82(m,1H),5.55-5.22(m,10H),4.73-4.55(m,1H),2.96-2.71(m,8H),2.53-2.29(m,2H),2.08(dd,4H),1.77(d,7H),1.66-1.50(m,1H),1.50-1.33(m,1H),0.99(s,15H)。MS(ESI):689.4[M+Na]+。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式I所示的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，或当W1和W2都是NH时，W1和W2连接在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的化学键，其存在时需要AA为0；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2，其中当X为CH2时，R5和R6不都是氢；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
Q是H、C(O)CH3、Z，
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
AA是0或1；和
T是H、C(O)CH3或Z。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
7.根据权利要求1所述的化合物，以式Ia所示：
式Ia
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
12.根据权利要求7所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
13.根据权利要求1或7所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸。
14.根据权利要求1或7所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰基)氧基)苯甲酸。
15.根据权利要求1或7所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸。
16.根据权利要求1或7所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰基)氧基)苯甲酸。
17.根据权利要求1所述的化合物，其以式Ig表示：
式Ig
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W3为化学键、O或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；和
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
22.根据权利要求17所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
23.根据权利要求1或17所述的化合物，其以下式表示：
其中每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
28.根据权利要求23所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
29.根据权利要求23所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸。
30.根据权利要求23所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸。
31.根据权利要求23所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸。
32.根据权利要求23所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸。
33.根据权利要求1所述的化合物，其以下式表示
其中每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
36.根据权利要求33所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
37.根据权利要求33所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
38.根据权利要求33所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
39.根据权利要求33所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺。
40.根据权利要求33所述的化合物，其以下式表示：
N-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺。
41.根据权利要求33所述的化合物，其以下式表示：
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺。
42.根据权利要求33所述的化合物，其以下式表示：
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺。
43.根据权利要求1所述的化合物，其以下式表示：
其中每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
46.根据权利要求43所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
47.根据权利要求43所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
48.根据权利要求43所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
49.根据权利要求43所述的化合物，其以下式表示：
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯。
50.根据权利要求43所述的化合物，其以下式表示：
2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯。
51.根据权利要求43所述的化合物，其以下式表示：
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯。
52.根据权利要求43所述的化合物，其以下式表示：
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯。
53.根据权利要求1所述的化合物，其以下式表示：
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
55.根据权利要求53所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
56.根据权利要求53所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
57.根据权利要求53所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
58.根据权利要求53所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
59.根据权利要求53所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯。
60.根据权利要求53所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基苯甲酸2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯。
61.根据权利要求53所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基苯甲酸2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基酯。
62.根据权利要求53所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基苯甲酸2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙基酯。
63.一种以式II所示的化合物：
式II
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；
其中W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，或当W1和W2都是NH时，W1和W2连接在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的化学键，其存在时需要AA为0；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
每个b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
每个d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2，其中当X为CH2时，R5和R6不都是氢；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
u是0或1；
Q是H、C(O)CH3、Z，
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
AA是0或1；和
T是H、C(O)CH3或Z。
64.根据权利要求63所示的化合物，其以下式所示：
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
65.根据权利要求63或64所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
66.根据权利要求63或64所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
67.根据权利要求63或64所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
68.根据权利要求63或64所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
69.根据权利要求63或64所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
70.根据权利要求64所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)苯甲酸。
71.根据权利要求64所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
72.根据权利要求64所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
73.根据权利要求64所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
74.根据权利要求63所述的化合物，其以下式表示：
其中每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；和
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
76.根据权利要求74所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
77.根据权利要求74所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
78.根据权利要求74所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
79.根据权利要求74所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
80.根据权利要求74所述的化合物，其以下式表示：
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
81.根据权利要求74或80所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸。
82.根据权利要求74或80所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
83.根据权利要求74或80所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
84.根据权利要求74或80所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
85.根据权利要求63所述的化合物，其以下式表示：
其中每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
87.根据权利要求85所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
88.根据权利要求85所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
89.根据权利要求85所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
90.根据权利要求85所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
91.根据权利要求85所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸。
92.根据权利要求85所述的化合物，其以下式表示：
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸。
93.根据权利要求85所述的化合物，其以下式表示：
5-(((2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸。
94.根据权利要求85所述的化合物，其以下式表示：
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸。
95.根据权利要求63所述的化合物，其以下式表示：
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
96.根据权利要求95所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
97.根据权利要求95所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
98.根据权利要求95所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
99.根据权利要求95所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
100.根据权利要求95所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
101.根据权利要求95所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸。
102.根据权利要求95所述的化合物，其以下式表示：
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸。
103.根据权利要求95所述的化合物，其以下式表示：
5-(3-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸。
104.根据权利要求95所述的化合物，其以下式表示：
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸。
105.一种预防或治疗炎症的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
106.一种预防或治疗类风湿性关节炎的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
107.一种预防或治疗炎性肠病(IBD)的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
108.一种预防或治疗粥样动脉硬化的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
109.一种预防或治疗糖尿病的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
111.一种预防或治疗外周胰岛素抵抗的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
112.一种预防或治疗血脂异常的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述血脂异常是混合型血脂异常。
114.根据权利要求112所述的方法，其中所述血脂异常是高甘油三酯血症。
115.一种预防或治疗代谢综合征的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
116.一种降低胆固醇的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
117.根据权利要求116所述的方法，其中所述胆固醇是非HDL胆固醇。
118.根据权利要求116所述的方法，其中所述胆固醇是LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇。
119.一种升高HDL胆固醇的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
120.根据权利要求1、7、17、23、33、43、53、63、64、74、80、85或95中任一项所述的化合物，其中Y是Ω-3烯基。
121.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
122.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物作为药物的用途。
123.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗炎症的用途。
124.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗炎性肠病(IBD)的用途。
125.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗类风湿性关节炎的用途。
126.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗粥样动脉硬化的用途。
127.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗糖尿病的用途。
128.根据权利要求127所述的用途，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
129.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗外周胰岛素的用途。
130.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗血脂异常的用途。
131.根据权利要求130所述的用途，其中所述血脂异常是混合型血脂异常。
132.根据权利要求130所述的用途，其中所述血脂异常是高甘油三酯血症。
133.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗代谢综合征的用途。
134.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于降低胆固醇的用途。
135.根据权利要求134所述的用途，其中所述胆固醇是非HDL胆固醇。
136.根据权利要求134所述的用途，其中所述胆固醇是LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇。
137.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于升高HDL胆固醇的用途。
Claims (137)
1.式I所示的化合物：
式I
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，或当W1和W2都是NH时，W1和W2连接在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的化学键，其存在时需要AA为0；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
Q是H、C(O)CH3、Z，
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
AA是0或1；和
T是H、C(O)CH3或Z。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
7.根据权利要求1所述的化合物，以式Ia所示：
式Ia
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
12.根据权利要求7所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
13.根据权利要求1或7所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸。
14.根据权利要求1或7所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰基)氧基)苯甲酸。
15.根据权利要求1或7所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰基)氧基)苯甲酸。
16.根据权利要求1或7所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰基)氧基)苯甲酸。
17.根据权利要求1所述的化合物，其以式Ig表示：
式Ig
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；其中
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、Cl、F、CN、NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-NH(C(O)C1-C3烷基)、-N(C(O)C1-C3烷基)2、-C(O)H、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、-S(O)C1-C3烷基和-S(O)2C1-C3烷基；
W3为化学键、O或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；和
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
22.根据权利要求17所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
23.根据权利要求1或17所述的化合物，其以下式表示：
其中每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
28.根据权利要求23所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
29.根据权利要求23所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸。
30.根据权利要求23所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸。
31.根据权利要求23所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸。
32.根据权利要求23所述的化合物，其以下式表示：
2-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)-4-甲基戊酰基)氧基)苯甲酸。
33.根据权利要求1所述的化合物，其以下式表示
其中每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
36.根据权利要求33所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
37.根据权利要求33所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
38.根据权利要求33所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
39.根据权利要求33所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基-N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)苯甲酰胺。
40.根据权利要求33所述的化合物，其以下式表示：
N-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺。
41.根据权利要求33所述的化合物，其以下式表示：
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺。
42.根据权利要求33所述的化合物，其以下式表示：
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙基)-2-羟基苯甲酰胺。
43.根据权利要求1所述的化合物，其以下式表示：
其中每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
46.根据权利要求43所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
47.根据权利要求43所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
48.根据权利要求43所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
49.根据权利要求43所述的化合物，其以下式表示：
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯。
50.根据权利要求43所述的化合物，其以下式表示：
2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯。
51.根据权利要求43所述的化合物，其以下式表示：
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯。
52.根据权利要求43所述的化合物，其以下式表示：
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酸2-(2-羟基苯甲酰氨基)乙基酯。
53.根据权利要求1所述的化合物，其以下式表示：
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
55.根据权利要求53所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
56.根据权利要求53所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
57.根据权利要求53所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
58.根据权利要求53所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
59.根据权利要求53所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯。
60.根据权利要求53所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基苯甲酸2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基酯。
61.根据权利要求53所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基苯甲酸2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基酯。
62.根据权利要求53所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基苯甲酸2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙基酯。
63.一种以式II所示的化合物：
式II
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体；
其中W1和W2各自独立地为化学键、O或-N(R)-，或当W1和W2都是NH时，W1和W2连接在一起形成哌啶部分；
-----表示任选的化学键，其存在时需要AA为0；
a和c各自独立地为H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3或C(O)OH；
每个b是H、CH3、C(O)OH或O-Z；
每个d是H或C(O)OH；
每个n、o、p和q独立地为0或1；
每个Z是H或
条件是在该化合物中存在至少一个
每个t独立地为0或1；
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
u是0或1；
Q是H、C(O)CH3、Z，
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；
R是H或C1-C3烷基；
AA是0或1；和
T是H、C(O)CH3或Z。
64.根据权利要求63所示的化合物，其以下式所示：
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
65.根据权利要求63或64所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
66.根据权利要求63或64所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
67.根据权利要求63或64所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
68.根据权利要求63或64所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
69.根据权利要求63或64所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
70.根据权利要求64所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基-5-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)苯甲酸。
71.根据权利要求64所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
72.根据权利要求64所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
73.根据权利要求64所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
74.根据权利要求63所述的化合物，其以下式表示：
其中每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
W3是化学键、-O-或-N(R)-；和
e是H或任意天然存在的氨基酸的侧链之一。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
76.根据权利要求74所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
77.根据权利要求74所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
78.根据权利要求74所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
79.根据权利要求74所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
80.根据权利要求74所述的化合物，其以下式表示：
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
81.根据权利要求74或80所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基-5-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)苯甲酸。
82.根据权利要求74或80所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
83.根据权利要求74或80所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
84.根据权利要求74或80所述的化合物，其以下式表示：
5-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)-4-甲基戊酰氨基)-2-羟基苯甲酸。
85.根据权利要求63所述的化合物，其以下式表示：
其中每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
86.根据权利要求85所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
87.根据权利要求85所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
88.根据权利要求85所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
89.根据权利要求85所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
90.根据权利要求85所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
91.根据权利要求85所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基-5-(((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸。
92.根据权利要求85所述的化合物，其以下式表示：
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸。
93.根据权利要求85所述的化合物，其以下式表示：
5-(((2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸。
94.根据权利要求85所述的化合物，其以下式表示：
5-(((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙氧基)羰基)氨基)-2-羟基苯甲酸。
95.根据权利要求63所述的化合物，其以下式表示：
每个R5和R6独立地选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基；
X选自O、S、SO、SO2和CH2；
Y选自C10-C24烷基、具有1-6个双键的C10-C24烯基和具有1-6个叁键的C10-C22炔基。
96.根据权利要求95所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体的混合物或外消旋形式存在。
97.根据权利要求95所述的化合物，其中所述化合物以非对映异构体或对映异构体形式存在。
98.根据权利要求95所述的化合物，其中Y是具有3-6个双键的C10-C22烯基。
99.根据权利要求95所述的化合物，其中Y是具有被亚甲基间隔开来的3-6个Z型双键的C10-C22烯基。
100.根据权利要求95所述的化合物，其中R5和R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和乙硫基。
101.根据权利要求95所述的化合物，其以下式表示：
2-羟基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)苯甲酸。
102.根据权利要求95所述的化合物，其以下式表示：
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧基)丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸。
103.根据权利要求95所述的化合物，其以下式表示：
5-(3-(2-(2-乙基-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫基)丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸。
104.根据权利要求95所述的化合物，其以下式表示：
5-(3-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基硫基)-2-乙基丁酰氨基)乙基)脲基)-2-羟基苯甲酸。
105.一种预防或治疗炎症的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
106.一种预防或治疗类风湿性关节炎的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
107.一种预防或治疗炎性肠病(IBD)的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
108.一种预防或治疗粥样动脉硬化的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
109.一种预防或治疗糖尿病的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
111.一种预防或治疗外周胰岛素抵抗的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
112.一种预防或治疗血脂异常的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
113.根据权利要求112所述的方法，其中所述血脂异常是混合型血脂异常。
114.根据权利要求112所述的方法，其中所述血脂异常是高甘油三酯血症。
115.一种预防或治疗代谢综合征的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
116.一种降低胆固醇的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
117.根据权利要求116所述的方法，其中所述胆固醇是非HDL胆固醇。
118.根据权利要求116所述的方法，其中所述胆固醇是LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇。
119.一种升高HDL胆固醇的方法，包括向有此需要的受试者给药至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物。
120.根据权利要求1、7、17、23、33、43、53、63、64、74、80、85或95中任一项所述的化合物，其中Y是Ω-3烯基。
121.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
122.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物作为药物的用途。
123.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗炎症的用途。
124.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗炎性肠病(IBD)的用途。
125.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗类风湿性关节炎的用途。
126.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗粥样动脉硬化的用途。
127.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗糖尿病的用途。
128.根据权利要求127所述的用途，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
129.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗外周胰岛素的用途。
130.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗血脂异常的用途。
131.根据权利要求130所述的用途，其中所述血脂异常是混合型血脂异常。
132.根据权利要求130所述的用途，其中所述血脂异常是高甘油三酯血症。
133.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于预防或治疗代谢综合征的用途。
134.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于降低胆固醇的用途。
135.根据权利要求134所述的用途，其中所述胆固醇是非HDL胆固醇。
136.根据权利要求134所述的用途，其中所述胆固醇是LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇。
137.至少一种权利要求1-104中任一项所述的化合物用于升高HDL胆固醇的用途。
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