TW201138832A - Salicylate fatty acid derivatives - Google Patents

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TW201138832A
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TW
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alkyl
ethyl
alkenyl
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TW100102111A
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Ragnar Hovland
Tore Skjaeret
Jenny Rosman
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Pronova Biopharma Norge As
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201138832 六、發明說明 本申請案主張於20 10年1月20日提出申請之美國臨 時申請案號61/296,717的優先權’該美國臨時申請案之 全部內容係倂入本文作爲參考。 【發明所屬之技術領域】 本揭露大抵有關水楊酸酯衍生物類之脂肪酸共軛物類 0 及彼等之組成物和使用方法。所揭露之組成物類可包含有 效量之水楊酸酯衍生物之脂肪酸共軛物。亦揭露的是治療 及/或預防發炎疾病之方法，該發炎疾病包括例如發炎及/ 或腸發炎疾病（IBD)、異常血脂症（其包括混合型異常血脂 症及/或高三酸甘油脂血症）、升高之血脂（其包括甘油三酸 酯及/或膽固醇）、代謝徵候群、周圍胰島素抗性、糖尿病 及動脈粥樣硬化；降低非高密度脂蛋白（HDL)膽固醇之方 法；及提升HDL膽固醇之方法，該等方法包含給予有效 〇 量之本揭露的至少一種化合物。 【先前技術】 正於全球以傳染速率發生之肥胖症係糖尿病和心血管 疾病之主要危險因子。因此，急切需要有效之介入療育以 預防肥胖之人的糖尿病。肥胖症和糖尿病患者之生活型態 改變的重要性已被充分認知。然而，此等處置之令人失望 的長期結果已導致藥物介入療育之興趣增加。肥胖症和高 脂性西方飮食係活化發炎過程，該發炎過程促進胰島素抗 -5- 201138832 性之發展。因此，靶向發炎途徑係預防和治療糖尿病之一 種新穎之藥理介入療育。 世界衛生組織（WHO)估計全球超過2億2千萬人罹患 糖尿病。已知糖尿病係心血管疾病（CVD)發展之重要原 因。於2005年，1千7百5拾萬人死於CVD。此死亡人 數占全球死亡人數的30%且代表單一主要死亡原因。 全球第11型糖尿病之患病率正急遽增加且大多數糖 尿病患者將會因糖尿病相關之倂發症而導致死亡或傷殘。 一般咸信糖尿病患者比未罹患糖尿病者於發生致命性冠狀 動脈事件之風險上高出約3倍。 葡萄糖耐受不良（IGT)和不良之飢餓性糖血症（IFG)係 由正常轉變爲糖尿病之過程中的中間病症。1GT或11?<3患 者係處於發展成第II型糖尿病之高風險中’雖然此發展 係爲不可避免的。 已有增加之證據解釋肥胖之人的糖尿病發展係一種發 炎過程。於是，抗發炎治療可被視爲預防糖尿病性相關疾 病之數種方法之一。 水楊酸酯類係屬最常使用之非類固醇抗發炎藥物。水 楊酸酯類治療糖尿病之益處已經長期確認。高劑量之水楊 酸酯阿斯匹靈（4至7 g /天）能改善糖尿病患者之飢餓性和 餐後性高糖血症。最近之硏究已重新探究水楊酸酯類之降 低血糖作用，且分子標的經確認是1κΒ激酶複合體β (ΙΚΚβ)/核因子κΒ (NF-tcB)途徑（即一種前發炎訊號之主要 整合體）。然而，高劑量之阿斯匹靈的治療功效係受限於 -6 ~ 201138832 出血風險。水楊醯水楊酸（即一種水楊酸二聚體）經數十年 用於治療風濕性疼痛後已建立安全性輪廓。作爲非乙醯化 之水楊酸酯的水楊醯水楊酸係NF-κΒ之等效抑制劑但比 阿斯匹靈具有較低之出血風險。 新近公開之硏究結果證實水楊醯水楊酸能減輕糖血症 並可改善過重個體之發炎性心血管危險指數（Flei schman， 2008)。此等數據支持下述之假設：亞急性-慢性發炎係爲 0 與肥胖症有關之血糖異常的致病原因且靶向發炎可提供預 防糖尿病之一種治療途徑。再者，另一公開之硏究證實水 楊醯水楊酸能改善活體內葡萄糖與脂肪之穩態並支持靶向 發炎和NF-κΒ係爲第II型糖尿病之治療方法（Goldfine， 2008) ° 發炎亦參與胰島素抗性、第II型糖尿病（T2D)及心血 管疾病（CVD)之致病過程。增重和肥胖症係伴隨脂肪組織 和肝臟內至少兩個發炎途徑（即應激激酶〗NK6,7和轉錄因 Q 子NF-κΒ)之活化，該轉錄因子NF-κΒ能增加前發炎性細 胞因子和趨化因子（例如TNF-α、IL-6、IL-Ιβ、抵抗素 (1"^13“11)及\1€?-1)之產製並促進巨噬細胞募集至脂肪組 織。發炎性媒介體能局部性地於脂肪和肝臟內及全身性地 於骨骼肌內引起胰島素抗性。因此，肥胖症之亞急性-慢 性發炎可提供介入療育之藥理標的（Goldfine，200 8)。 雖然高劑量（約7 g/天）阿斯匹靈之兩周療程能降低葡 萄糖濃度和脂肪量並能改善糖尿病患者之胰島素敏感性， 但是長期暴露於此高劑量阿斯匹靈下將會產生令人不能接 201138832 受之副作用’特別是潛在性嚴重之胃腸出血。非乙醯化之 水楊酸酯類並未修飾Cox酶類、抑制血小板或延長出血時 間’因此係與增加之出血風險無關。水楊醯水楊酸 (Disalsid™ ; —種包含兩個經酯化之水楊酸酯部分的二聚 體產物）係用於治療罹患風濕性病症之病患。水楊醯水楊 酸係優於水楊酸鈉，因爲水楊醯水楊酸不溶於胃之酸性 pH下且係以懸浮但不溶解之方式通過進入小腸，因而免 於與胃黏膜直接接觸。雖然如此，血液水楊酸酯濃度可與 給予水楊酸鈉後之血液水楊酸酯濃度相比。再者，水楊醯 水楊酸係學名藥且並不昂貴，因此於治療糖尿病上已建立 之安全性和功效將具有全球性潛在之健康-經濟利率。於 槪念性驗證（pro of-of-concept)硏究中，吾人評估使用水楊 醯水楊酸靶向發炎於降低第II型糖尿病患者之糖血症上 的功效。 一個進行中之硏究“減輕發炎對代謝徵候群之血管功 能的衝擊（臨床試驗·政府編號：N C T 0 0 7 6 2 8 2 7 ) ”係爲測試 下述之假設：對罹患代謝徵候群之個體，減輕細胞內發炎 將會恢復經胰島素媒介且爲依賴內皮之血管舒張作用。 TINSAL-T2D-II (臨床試驗·政府編號：NCT00799643) 係一個進行中之硏究，其中主要目標係測定水楊酸酯類是 否能代表供處理糖尿病之一種新穎藥物選項。此硏究分兩 階段進行。第一階段之主要目標係選擇水楊醯水楊酸劑 量’該劑量能顯現良好之耐受性並能證實具有朝向改善血 糖控制之傾向。該硏究之第二階段之主要目標係評估： "8 - 201138832 水楊醯水楊酸對糖尿病之血糖控制的功效； 第II型糖尿病（T2D)患者對使用水楊醯水楊酸之可耐 受性； 水楊醯水楊酸對處理發炎、代謝徵候群及心臟危險上 之功效。 另一 TINSAL硏究係TINSAL-CVD (臨床試驗.政府編 號：NCT00624923)，其中對冠狀動脈斑體積（藉由多偵測 0 器電腦斷層血管攝影（MDCTA)評估），硏究人員評估使用 水楊醯水楊酸（相對於安慰劑）靶向發炎之功效。該 TINSAL硏究之結果尙未公開。 ω-3脂肪酸對數種慢性發炎疾病之正面結果的抗發炎 功效已被廣泛地硏究。TNFa和IL-6係於發炎過程中顯著 增加之細胞因子且係爲一般經測量之發炎標記。已顯示大 量攝取ω-3 PUFA係強烈地與較少量之循環TNFa和IL-6 及增加之抗發炎標記（其包括已經充分界定之抗發炎細胞 U 因子IL-1 0)量有關（Ferruccci et al，2006)。再者，結腸炎 之動物模式顯示魚油能減少結腸損傷和發炎、體重減輕及 死亡率。 EPA和DHA作用於會衝擊正常健康狀態和慢性疾病 的多種不同之生理過程（諸如血漿脂肪量、心血管和免疫 功能、胰島素作用及神經發育和視功能之調節）。已有確 定證據證實EPA和DHA於預防和處理冠狀心臟疾病、異 常血脂症、第II型糖尿病、胰島素抗性及高血壓之有益 角色(Simonopoulos 1 9 9 9 ； Geleijnse 2 0 0 2 ； Storlien 201138832 1998) ° 由於PUFA類於活體內有限之安定性且缺少生物專一 性，PUFA類不能廣泛地作爲治療劑。數個硏究團隊已對 n-3多不飽和脂肪酸類進行化學修飾以期能改變或增加彼 等之代謝能力。 例如，藉由於EPA之α或β位置導入甲基或乙基， 使ΕΡΑ具有降脂功效（Vaagenes 1 999)。該等化合物亦能 降低血漿游離脂肪酸，然而EPA EE並無作用。 已顯示α-甲基EPA比EPA係爲較強之血小板聚集抑 制劑，無論於活體外（Larsen 1 998)或是於活體內 (Willumsen 1 998)皆然。 數個於第3位置上含有硫或氧之多不飽和脂肪酸衍生 物已被製備（Flock et al，Acta Chemica Scand.，1999, 53, 43 6)。使用Wis tar大鼠模式測試（全Z)-3-噻-6,9,12,15-十 八碳四烯酸甲酯且令彼之功效與TTA之功效相比較。結 果顯示飽和和不飽和脂肪酸皆能同樣地降低血漿甘油三酸 醋（Willumsen et al, J. Lipid Mediators Cell Signalling， 1997, 17, 115)° 數個硏究團隊已製備於β位置上含有氧之不飽和脂肪 酸（Flock, S et al, Acta Chemica S c an d i n a v i c a, 1 999: 53, 4 3 6； Pitt, MJ, et al, Synthesis, 1 997, 1 240-42)。 【發明內容】 發明簡述 10- 201138832 先前已提出供治療發炎症狀之水楊酸酯衍生物類與ω-3脂肪酸（如ΕΡ Α和DHΑ)的共軛物類。據報導，此等化合 物之活性係大於該兩種成分組合之活性（WO 20 1 0/00608 5)。本揭露藉由對該共軛物導入脂肪酸衍生物 類能增強該功效，其中該脂肪酸衍生物類比天然ω-3脂肪 酸（諸如ΕΡΑ和DHA)更爲有效。 本揭露有關水楊酸酯衍生物類之脂肪酸共軛物類、包 0 含水楊酸酯衍生物類之脂肪酸共軛物類之組成物（諸如醫 藥組成物）及治療或預防發炎疾病（其包括發炎、腸發炎疾 病（IBD)、異常血脂症（其包括混合型異常血脂症和高三酸 甘油脂血症）、升高之血脂（其包括甘油三酸酯和膽固 醇）、代謝徵候群、周圍胰島素抗性、糖尿病及動脈粥樣 硬化）之方法、降低非HDL膽固醇之方法及提升HDL膽 固醇之方法，該等方法包含給予有效量之本揭露的至少一 種化合物。 於是，於一較佳體系中，揭露式I化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中
Ri、R2、R3及R4係各別獨立選自 Η、Cl、F、CN、 -11 - 201138832 NH2、-NH(Ci-C3 烷基）、-NiC^-C^ 烷基）2、-NHiC^COCi-Cs 烷基）、烷基）2、-C(0)H、-(:(0)(:,-(:3 烷 基、-(:(0)0(:,-(:3 烷基、-c(o)nh2、烷 基）、-C^CONd-Cs 烷基）2、-CrCs 烷基、-O-CrG 烷 基、-SiC^CrC;烷基或-SiOhCrG 烷基；
Wl和W2各別獨立爲鍵、0或-N(R)-，或當W,和W2 皆爲NH時，W ,和W2二者可經連接以一起形成哌啶基； .....代表可選擇存在之鍵，且當存在時，AA須爲 0 ； a 和 c 各別獨立爲 H、CH3、-〇CH3、-〇CH2CH3 或 C(0)OH ； b 係 H、CH3、C(0)OH 或 0-Z; d 係 H 或 C(0)0H; η、0、p及q各別獨立爲0或1; Ζ各別爲Η或
R5 ^6 唯於該化合物中，至少1個 (〇). R5 存在； t各別獨立爲〇或1 ; -12- 201138832 r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-CH2-、〇、s、so 或 so2; Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基；
Q 係 C(0)CH3、Z、
0
I τ ；
e係H或天然存在之胺基酸的任一側鏈； w3 係鍵、-Ο-或-N(R)-; R係Η或C】-C 3烷基； ΑΑ係0或1 ;且 Τ 係 H、C(0)CH3 或 Ζ。 於另一方面，揭露式la化合物： -13- 201138832
式la 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中
Ri、R2、R3及R4係各別獨立選自 Η、Cl、F、CN、 NH2、-NHiCi-Cs 烷基）、-Ν(κ3 烷基）2、-ΝΗπίΟΟΚ; 烷基）、烷基 h、-C(0)H、-(:(0)(^-03 烷 基、-(^(COOCi-C;烷基、-c(o)NH2、-(：(0)ΝΗ((^-(：3 烷 基）' -C^CONd-Cs 烷基）2、-G-C3 烷基、-O-C^-C;烷 基、4(0)(:,-(:3 烷基或 4(0)2(:,-(:3 烷基； t各別獨立爲〇或1 ; r5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、Ο、s、so 或 so2 ; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式lb化合物： -14- 201138832
式lb 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 R!、R2、R3、R4、ΙΙΓ、R2'、R3'及 R4’係各別獨立選 自 H、Cl、F、CN、NH2、-ΝΗ((^-(：3 烷基）、-NiCi-Cs 烷 基）2、-Nl^C^C^Ci-C^ 烷基）、4((:(0)(^-(:3 烷基）2、 -C(0)H、烷基、-(:(0)0(:,-(33 烷基、 -C(0)NH2、烷基）、-C^CONiCrC^ 烷 基）2、-Ci-Cs 烷基、-O-Ci-Cs 烷基、4(0)(:,-(:3 烷基或 4(0)2(^-(:3 烷基； W,和W2各別獨立爲鍵、Ο或-N(R)-，其中R係Η或 G-C3烷基，或當W,和W2皆爲ΝΗ時，Wi和W2二者可 經連接以一起形成哌啶基； a 和 c 各別獨立爲 H、CH3、-0CH3、-OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 CKZ; d 係 H 或 C(0)0H ; η、〇、p及q各別獨立爲0或 -15- 201138832 且 T 係 Η、C(〇)CH3 或 Z ; 其中z各別爲H或
R5 1個 唯於該化合物中，至少
存在； t各別獨立爲0或1 ; R5和R6係各別獨立選 原子、烷氧基、醯氧基、醯 基、烷氧羰基、羧基、烷基 或烷基胺基； X 係選自-CH2-、〇、S、 Y係選自C1Q-C24院基、 烯基或含有1至6個三鍵之 於另一較佳體系中，揭: 自氫原子、羥基、烷基、鹵素 S、烯基、炔基、芳基、烷硫 3磺醯基、烷基磺醯基、胺基 SO 或 S〇2； 含有1至6個雙鍵之C1G-C24 c10-c22 炔基。 露式IC化合物： -16- 201138832
及彼之藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、鏡像異構 物及立體異構物；其中 〇 R,、R2、R3及R4係各別獨立選自Η、Cl、F、CN、 ΝΗ2、烷基）、烷基）2、-NHiC^COCrCs 烷基）、-^(:(0)(^-(:3 烷基 h、-C(0)H、-(:(0)(:,-(:3 烷 基、-(:(0)0(^-(^3 烷基、-C(0)NH2、烷 基）、-C^CONd-Cs 烷基）2、-CrQ 烷基、-O-Ci-C;烷 基、-8(0)(^-(^ 烷基或-SCOhC^-Cs 烷基；
Wi和W2各別獨立爲鍵、0或-N(R)-，其中R係Η或 Cj-Cs烷基，或當\¥!和W2皆爲ΝΗ時，\\^和W2二者可 0 經連接以一起形成哌啶基； a 和 c 各別獨立爲 H、CH3、-0CH3、-OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 係 Η ' CH3 ' C(0)0H 或 0-Z ; d 係 H 或 C(0)OH; η、0、p及q各別獨立爲0或1; Ζ係Η或 -17- 201138832
唯於該化合物中，至少1個
存在； t各別獨立爲〇或1 ; r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或院基胺基； X 係選自-ch2-、0、s、so或 so2; Y係選自c1Q-c24烷基、含有1至6個雙鍵之C1G-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式Id化合物：
(〇)t 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 -18 - 201138832 像異構物或立體異構物；其中 R!、R2、R3及R4係各別獨立選自 Η、C卜F、CN、 NH2、-NHiCrC;烷基）、-NfrCs 烷基）2、-NHiCUCOCVCs 烷基）、烷基）2、-C(0)H、-0(0)(^-(:3 烷 基、-(:(0)0(:,-(:3 烷基、-c(o)NH2、烷 基）、-(:(00((^-(:3 烷基）2、-Crq 烷基、-O-CrCs 烷 基、4(0)(^-(:3 烷基或-3(0)2(^-(：3 烷基；
Wi和W2各別獨立爲鍵、0或-N(R)-，其中R係Η或 C^-Cs烷基，或當\\^和W2皆爲ΝΗ時，\\^和W2二者可 經連接以一起形成哌啶基； a 和 c 各別獨立爲 H、CH3、-〇CH3、-OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 0-Z; d 係 H 或 C(0)0H; η、0、ρ及q各別獨立爲0或1;
Z係Η或 (〇)t
R5 唯於該化合物中，至少1個
R5 存在； -19- 201138832 t各別獨立爲〇或1 ; r5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-CH2-、0、s、so或 so2; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1()-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式Ie化合物：
R4 z 式Ie 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 R!、R2、R3及R4係各別獨立選自 Η、Cl、F、CN、 NH2、-NHCCrCs 烷基）、-NiC^-Cs 烷基）2、-NHiCCCOCtC; 烷基）、烷基）2、-C(0)H、烷 基、-CKCOOCi-Cs 烷基、-C(0)NH2、-C^CONHiCrCs 烷 基）、-CHCONiCKC^ 烷基）2、-C,-C3 烷基、-O-CrC;烷 基、4(0)(:,-(:3 烷基或-SCOhCi-Cs 烷基； Z各別獨立爲H、-C(0)CH3或 -20-
X 201138832
Y 唯於該化合物中，至少1個
R5 〇 存在； t各別獨立爲0或1 ; r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、〇、s、so或 so2; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1G-C24 〇 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 於另一方面，揭露式If化合物：
式If 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 -21 - 201138832
Ri、R2、R3及R4係各別獨立選自H、Cl、F、CN、 NH2、-NHiC^-Cs 烷基）、-NiC^-Cs 烷基 h、-NH(C(0)Ci-C3 烷基）、烷基 h、-C(0)H、-(3(0)(^-(33 烷 基、-(:(0)0(^-(:3 烷基、-C(0)NH2、-C^CONI^C^-Cs 烷 基）、-C^CONCCi-Cs 烷基）2、-Ci-Cs 烷基、-O-C^-Cs 烷 基、4(0)(:,-(:3 烷基或-8(0)2Κ3 烷基； W2 係鍵、0 或-N(R)-; a 和 c 各別獨立爲 H、CH3、-0CH3、-OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 0-Z; d 係 H 或 C(0)OH; z係H或
唯於該化合物中，至少1個 (〇)*
R5 ^ X、 y 存在； t各別獨立爲ο或1 ; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 -22- 201138832 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、0、s、so或 so2; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C , 〇 - C 2 2炔基；
Wi係0或-N(R)-，其中R係Η. ϋ3烷基；且 〇、ρ及q各別獨立爲〇或1。 於另一較佳體系中，揭露式ig化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中
Ri、R2、R3及R4係各別獨立選自 Η、Cl、F、CN、 NH2、-NHCCrCs 烷基）、烷基）2、-NH(C(0)Ci-C3 烷基）、-NiCiCOC^-Cs 烷基）2、-C(0)H、烷 基、-(:(0)0(^-(:3 烷基、-C(0)NH2、烷 基）、-0(0)^(^-(33 烷基）2、-CrC^ 烷基、-O-Ci-C^ 烷 基、-5(0)(^-(^ 烷基或- SiOhCi-Cs 烷基； w3 係鍵、Ο 或-N(R)-; R係Η或CrQ烷基； t各別獨立爲0或1 ; -23- 201138832 r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-CH2-、0、s、so 或 so2; Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基；且 e係Η或天然存在之胺基酸的任一側鏈。 於另一較佳體系中，揭露式II化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中
Wi和W2各別獨立爲鍵、0或-N(R)-，或當W,和W2 皆爲NH時，界，和W2二者可經連接以一起形成哌啶基； ——代表可選擇存在之鍵，且當存在時，AA須爲 0 ； a 和.c 各別獨立爲 H、CH3、-0CH3、-OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 各別爲 H、CH3、C(0)0H 或 O-Z; d各別爲H或C(0)0H ; -24- 201138832 11、〇、？及9各別獨立爲0或1; Z各別爲Η或
唯於該化合物中，至少1個 (〇)t
γ 存在； t各別獨立爲0或1 ; r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、0、s、so 或 so2; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1G-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基； u係0或1 ; Q 係 H、C(0)CH3、Z、 -25- 201138832 Ο 或 Ο
I τ ； e係Η或天然存在之胺基酸的任一側鏈； W3 係鍵、-Ο-或-N(R)-; R係Η或C , - C 3烷基； ΑΑ係0或1 ;且 Τ 係 H、C(0)CH3 或 Ζ。 再於另一較佳體系中，揭露式Ila化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中
Wi和W2各別獨立爲鍵、Ο或-N(R)-，或當Wi和W2 皆爲NH時，W 1和W2二者可經連接以一起形成哌啶基； ——代表可選擇存在之鍵，且當存在時，AA須爲 -26- 0 ； 201138832 a 和 c 各別獨立爲 Η、CH3、-OCH3、-OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 各別爲 H、CH3、C(0)0H 或 O-Z; d各別爲H或C(0)0H; n、〇、p及q各別獨立爲0或1; Z各別爲H或
唯於該化合物中，至少1個
R5 ^ 存在； t各別獨立爲0或1 ; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、Ο、' S、SO 或 so2 ; Υ·係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C!。-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基； Q 各別爲 Η、C(0)CH3、Z、 -27- 201138832 Ο e '或 ο
I Τ ； e各別爲Η或天然存在之胺基酸的任一側鏈； W3 係鍵、-0-或-N(R)-; R係Η或C , - C 3烷基； ΑΑ係0或1 ;且 Τ 係 H、C(0)CH3 或 Ζ。 於另一較佳體系中，揭露式III化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中
Wi和W2各別獨立爲鍵、0或-N(R) -; ——代表可選擇存在之鍵，且當存在時，AA須爲 a 和 c 各別獨立爲 H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3 或 -28- 0 ； 201138832 C(0)OH ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 O-Z; d係H或C(0)0H ; η、o、p及q各別獨立爲0或1 ; Z各別爲H或
唯於該化合物中，至少1個 (〇)
存在； t各別獨立爲0或1 ; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、院氧基、酿氧基、酶基、嫌基、块基、芳基、院硫 Q 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、0、s、so 或 so2; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1()-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基； Q 係 Η、C(0)CH3、Z 或
係Η、-C(0)0H或該等天然存在之胺基酸的任一側 -29- 201138832 鏈； w3 係鍵、-Ο-或-N(R)-; AA係0或1 ;且 R係Η或CrCs烷基。 於另一較佳體系中，揭露式Ilia化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、〇、s、SO 或 so2; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基；且 t係0或1。 於另一較佳體系中，揭露式nib化合物： -30- 201138832
及彼之藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、鏡像異構 物及立體異構物；其中
Wi和W2各別獨立爲鍵、0或-N(R)-，其中R係Η或 CVC3烷基； a 和 c 各別獨立爲 H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3 或 C(0)OH ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 O-Z; d 係 H 或 C(0)0H; η、〇、p及q各別獨立爲0或1;
t各別獨立爲0或1 ; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、院氧基、釀氧基、酿基、嫌基、快基、芳基、院硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、0、s、SO 或 so2; -31 - 201138832 Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1()-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式IIIc化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中
Wi和W2各別獨立爲鍵、Ο或-N(R)-，其中R係Η或 C ! - C 3烷基； a 和 c 各別獨立爲 H' CH3、-OCH3、-OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 O-Z; d 係 H 或 C(0)0H ; η、〇、P及q各別獨立爲0或1; Z各別獨立爲Η或
R5 唯於該化合物中，至少1個 -32- 201138832 (〇)t
γ 存在； t各別獨立爲0或1 ; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 0 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2_、0、s、so或 so2; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1G-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式Illd化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 Z各別獨立爲Η或 (〇)t
Y -33- 201138832 唯於該化合物中，至少1個
γ 存在； t各別獨立爲〇或1 ; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、〇、s、so 或 so2; Y係選自c1Q-c24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式nie化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、.鏡 像異構物或立體異構物；其中 W !係 Ο 或-N ( R)-; W2係鍵、Ο或-N(R)-，其中R係Η或CrCs烷基； a 和 c 各別獨立爲 Η、CH3、-0CH3、-OCH2CH3 或 -34- 201138832 C(0)0H ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 O-Z; d 係 H 或 C(0)0H; 0、p及q各別獨立爲〇或1 ; Z係H或
R5 Ο t各別獨立爲0或1 ; r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、0、s、so或 so2; Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1()-C24 〇 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式Illf化合物：
.
-35- 201138832 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 e係Η、- C ( Ο ) Ο Η或該等天然存在之胺基酸的任一側 鏈； W3 係鍵、-Ο-或-N(R)-; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； t係0或1 ; X 係選自-ch2-、0、s、so或 so2; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基；且 R係Η或C , - C 3烷基。 於另一較佳體系中，揭露式Illg化合物：
式nig 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 R係Η或C , - C 3烷基； -36- 201138832
Wi和W2各別獨立爲鍵、0或-N(R)-; a 和 c 各別獨立爲 Η、CH3、-OCH3、-OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 係 H、CH3、C(0)OH 或 O-Z; d 係 H 或 C(0)0H; n、〇、p及q各別獨立爲0或1; Z係H或
χ\ Υ R5 > t各別獨立爲0或1 ; r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、Ο、S、so 或 so2 ; Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1()-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 再於另一較佳體系中，揭露式IV化合物：
37- 201138832 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 W,和W2各別獨立爲鍵、Ο或-N(R)-; ——代表可選擇存在之鍵，且當存在時，A A須爲 0 ； a 和 c 各別獨立爲 H、 CH3、 -OCH3、 -OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 係 H、CH3、C(0)OH 或 O-Z; d係H或C(0)〇H; n、〇、p及q各別獨立爲0或1 ; Z各別獨立爲H或
唯於該化合物中，至少1個
存在； t各別獨立爲0或1 ; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-CH2-、0、S、SO 或 S02; Y係選自C1Q-C24烷基 '含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 201138832 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基 Q 係 Η、C(0)CH3、Z 或 Ο
為、
Z w3 係鍵、-0-或-N(R)-; R係Η或Crq烷基； Ο 鏈 AA係0或1 ;且 e係H、-C(0)OH或該等天然存在之胺基酸的任一側 再於另一較佳體系中，揭露式V化合物： (°)t
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中
Wi和W2各別獨立爲鍵、Ο或-N(R)-; ——代表可選擇存在之鍵，且當存在時，AA須爲 0 ； OCH3、-OCH2CH3 或 a和 c各別獨立爲 Η、C Η 3、 C(0)0H ； b 係 H、CH3、C(0)OH 或 O-Z; -39- 201138832 d 係 Η 或 C(0)0H; η、〇、p及q各別獨立爲0或1; Z各別爲Η或
R5 唯於該化合物中，至少1個
Rs 存在； t各別獨立爲0或1 ; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基'炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、0、s、SO 或 so2; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之CIG-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基； Q 係 H、C(0)CH3、Z 或 〇
A^\^W3、Z e ， e係Η、- C ( Ο ) Ο Η或該等天然存在之胺基酸的任一側 鏈； -40 - 201138832 w 3 係鍵、-Ο -或-N ( R )-; AA係0或1 ;且 R係H或C ! _ C 3烷基。 於另一較佳體系中，揭露式Va化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 t各別獨立爲0或1 ; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 £\ 或烷基胺基； X 係選自-ch2- ' Ο、S、SO 或 so2 ; Y係選自CIG-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式Vb化合物： -41 - 201138832
及彼之藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、鏡 物及立體異構物；其中
Wl和W2各別獨立爲鍵、Ο或-N(R)-，其中R C i - C 3烷基； a 和 c 各別獨立爲 Η、CH3、-OCH3、-OCH: C(0)0H ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 O-Z; d 係 H 或 C(0)0H; n、〇、p及q各別獨立爲0或1; 像異構 係Η或 CH3或
t各別獨立爲〇或1 ; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基 基、院氧羯基、殘基、院基亞擴酸基、院基擴釀基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、0、s、SO 或 so2; 、鹵素 、烷硫 、胺基 -42- 201138832 Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式Vc化合物： 〇
式Vc 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中
Wl和W2各別獨立爲鍵、Ο或-N(R)-，其中R係Η或 C ! - C 3烷基； a 和 c 各別獨立爲 Η、CH3、-OCH3、-OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 O-Z; d 係 H 或 C(0)0H ;
n、〇、p及q各另!I獨立爲0或1; Z各別獨立爲H或 κ
唯於該化合物中，至少1個 Κ
存在； -43- ^5 ^ 201138832 t各別獨立爲〇或1 ; r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、院氧簾基、殘基、院基亞擴酷基、院基礦酸基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、0、s、so 或 so2; Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1G-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式Vd化合物： 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 Z各別獨立爲Η ' -C(0)CH3或
唯於該化合物中，至少1個
存在 t各別獨立爲0或1 ; -44- 201138832 r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、0、s、so或 so2; Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1G-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式Ve化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 Wi 係 Ο 或-N(R)-; w2係鍵、Ο或-N(R)-，其中R係11或烷基； a 和 c 各別獨立爲 H、CH3、-0CH3、-OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 0-Z; d 係 H 或 C(0)0H; 0、P及q各別獨立爲〇或1 ; Z係Η或 -45- 201138832
t各別獨立爲0或1 ;
Rs和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、院硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-CH2-、0、S、SO 或 S02; Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之c1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式Vf化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物；其中 e係Η、-C(〇)〇H或該等天然存在之胺基酸的任一側 鏈； w3 係鍵、-〇 -或-N(R)-; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 -46- 201138832 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； t係0或1 ; X 係選自-CH2-、0、s、so 或 so2; Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1()-C22块基；且 R係Η或CrCs烷基。 於另一方面，揭露式Vg化合物：
或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 〇 像異構物或立體異構物；其中 R係Η或Κ3烷基； W,和W2各別獨立爲鍵、0或-N(R)-; a 和 c 各別獨立爲 Η、CH3、-0CH3、-OCH2CH3 或 C(0)OH ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 0-Z; d 係 H 或 C(0)0H; n、〇、p及q各別獨立爲0或1; Z係H或 -47- 201138832
t各別獨立爲〇或1 ; r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、0、s、so 或 so2; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基。 於另一較佳體系中，揭露式VI化合物：
(Q ) aa 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡
I 像異構物或立體異構物；其中
Wi和W2各別獨立爲鍵、Ο或-N(R)-; ——代表可選擇存在之鍵，且當存在時，AA須爲 a 和 c 各別獨立爲 H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3 或 C(0)OH ； -48- 201138832 b 係 H、CH3、C(0)OH 或 O-Z; d 係 H 或 C(0)0H ; η、〇、p及q各別獨立爲0或1; Z各別爲Η或 (〇)t R5 .X、
Y
唯於該化合物中，至少1個 Κ
^5 ^6 存在； t各別獨立爲0或1 ; r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 Q 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自-ch2-、〇、s、SO 或 so2; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1G-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基； Q 係 Η、C(0)CH3、Z 或
-49- 201138832 w3 係鍵、-〇-或-N(R)-; R係H或（^-(：3烷基； ΑΑ係0或1 ;且 e係Η、-C(0)0H或該等天然存在之胺基酸的任一側 鏈。 於上述任一式中，任何一或多個Η可經氣取代。亦 瞭解的是，於上述任一式中，甲基取代基可經Ci-q烷基 取代。再者，於至少一較佳體系中，R5和R6非皆爲Η。 亦揭露的是醫藥調製劑，其包含本揭露之化學式的至 少一種化合物。 本發明亦揭露的是於細胞內同時向上調節抗發炎途徑 及向下調節前發炎途徑之方法，其係藉由對該細胞給予本 揭露之至少一種化合物。 本發明亦揭露的是對有需要之病患同時向上調節抗發 炎途徑及向下調節前發炎途徑之方法，其係藉由對該病患 給予有效量的本揭露之至少一種化合物。 本發明亦揭露的是對有需要之病患治療易受本揭露之 至少一種化合物加以治療的疾病之方法，其係藉由對該病 患給予有效量的本揭露之至少一種化合物。 本發明亦揭露的是治療與發炎有關的疾病之方法，其 係藉由對需要該治療之病患給予有效量的本揭露之至少一 種化合物。 本發明亦揭露的是預防及/或治療腸發炎疾病（[B D )、 糖尿病、混合型異常血脂症、代謝徵候群、周圍胰島素抗 -50- 201138832 性及/或動脈粥樣硬化之方法’其係藉由對需要該預防及/ 或治療之病患給予有效量的本揭露之至少一種化合物。 本發明亦揭露的是降低膽固醇（諸如非H D L膽固醇， 例如L D L和V L D L)之方法，其係藉由對有需要之病患給 予有效量的本揭露之至少一種化合物。 本發明亦揭露的是提升HDL膽固醇之方法，其係藉 由對有需要之病患給予有效量的本揭露之至少一種化合 〇 物。 本發明亦揭露的是減少甘油三酸酯之方法，諸如預防 或治療高三酸甘油脂血症之方法，該方法係藉由對有需要 之病患給予有效量的本揭露之至少一種化合物。 本揭露亦包括醫藥組成物類，其包含有效量的本揭露 之至少一種化合物及醫藥上可接受之載體。該等組成物係 用於治療或預防發炎疾病及本文所揭露之其他疾病和症 狀。本揭露包括呈藥學上可接受之前藥、溶劑化物、鹽 〇 (諸如藥學上可接受之鹽）、鏡像異構物、立體異構物或彼 等之混合物的本揭露之化合物。 本揭露之細節係說明於下述之詳細說明中。雖然與本 文所揭露者類似或等同之任何方法和材料可用於實施或試 驗本揭露’但是現今揭露的是說明性方法和材料。本揭露 之其他特徵、標的及優異處將顯見於該詳細說明和申請專 利範圍。於本說明書和附隨之申請專利範圍中，除非本文 內容明確地另有說明，單一形式亦包括多數。 -51 - 201138832 發明詳細說明 疋我 使用下述之與水楊酸酯衍生物類之脂肪酸共軛物類有 關之定義： "本揭露之化合物"係指本文揭露之水楊酸酯衍生物之 脂肪酸共軛物，其中水楊酸酯衍生物包括未限制之水楊酸 和經取代之水楊酸酯，諸如胺基水楊酸、二氟尼柳 (diflunisal)衍生物或三氟柳（triflusal)衍生物。''本揭露之 化合物”係指超過一種本揭露之化合物且可爲水楊酸酯衍 生物類之脂肪酸共軛物類或彼等之某些組合。本揭露之化 合物包括彼等之任何和所有可能之異構物、立體異構物、 鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接受 之鹽、水合物、溶劑化物及前藥。 本揭露使用之冠詞"一”係指一個或超過一個（即至少 一個）該冠詞之文法上的標的。例如，"一個元素/元件"表 示一個元素/元件或超過一個元素/元件。 除非另有說明，本揭露使用之"及/或”表示”及"或"或 ，，〇 除非另有特別之定義，”芳基"係指含有1或2個芳香 族環之環狀芳香族烴基，其包括單環或雙環基，諸如苯 基、聯苯基或萘基。當含有兩個芳香族環（雙環等）時，芳 基之芳香族環可經單一點連接（例如聯苯基）或經稠合（例 如萘基）°該芳基可於任何連接點任意地經一或多個取代 基（例如1至5個取代基）取代。該等取代基本身可任意地 -52- 201138832 經取代。 "CrC^烷基"係指含有1至3個碳原子之直鏈或支鏈 飽和烴基。c ! -C3烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、 丙基及異丙基。 "Ci-Q烷基”係指含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈 飽和烴基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、 0 三級丁基、異戊基及新戊基。 本文使用之"該等天然存在之胺基酸的任一側鏈”表示 任一個下述胺基酸之側鏈：異亮胺酸、丙胺酸、亮胺酸、 天冬醯胺、離胺酸、天冬胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯 丙胺酸、麩胺酸' 蘇胺酸、麩胺醯胺、色胺酸、甘胺酸、 纈胺酸、脯胺酸、精胺酸、絲胺酸、組胺酸及酪胺酸。 "個體"或“病患”係哺乳動物，例如人、小鼠、大鼠、 天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人之靈長類動物，諸如 Q 猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。 本揭露亦包括醫藥組成物類，其包含有效量的本揭露 之至少一種化合物及醫藥上可接受之載體。本揭露包括呈 藥學上可接受之前藥、水合物、鹽（諸如藥學上可接受之 鹽）、鏡像異構物、立體異構物或彼等之混合物的本揭露 之化合物。 ”藥學上可接受之鹽”的實例包括例如水溶性鹽和非水 溶性鹽，諸如乙酸鹽、安索酸鹽（4,4 -二胺基二苯乙烯-2,2-二磺酸鹽）、苯磺酸鹽、安息香酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸 -53- 201138832 氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化 鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、 氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽（clavulariate)、 物、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、十二烷基硫 磺酸鹽、精胺酸琥珀酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖 胺酸鹽、對α-羥乙醯胺基苯砷酸鹽、六氟磷酸鹽 苯二酣二酸鹽、哈胺鹽（hydrabamine)、氫溴化物 物、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸 醛酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二 乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽 酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N -甲基葡 鹽、3_羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕 雙羥萘酸鹽（1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘弓 einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸 乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽 鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、次水楊酸鹽 酸鹽（suramate)、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸 磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。 本揭露使用之”載體”包含載劑、賦形劑及稀 示涉及將醫藥劑自身體之一個器官或一部分載入 身體之另一個器官或另一部分的材料、組成物或 諸如液體或固體塡料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或 料。 對個體之”治療”係指改善該個體之病症的至 物、丁酸 碳酸鹽、 二氫氯化 酸鹽、乙 酸鹽、麩 、己基間 、氫氯化 鹽、乳糖 酸鹽、苯 、甲基硫 萄糖胺銨 櫚酸鹽、 3酸鹽； 鹽、多半 、硬脂酸 、蘇拉胺 鹽、甲苯 釋劑且表 或轉運至 運送體， 膠囊化材 少一個徵 -54- 201138832 狀。治療可爲治癒、改善或至少部分舒緩該病症。 除非另有說明，本揭露使用之"病症”表示疾病、症狀 或不適且可與該疾病、症狀或不適互換使用。 本揭露使用之"給藥"、”給予”或”投服”係指對個體直 接給予化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽或組成物或 對該個體給予該化合物之前藥衍生物或類似物或該化合物 之藥學上可接受之鹽或組成物，該等前藥衍生物和類似物 0 於該個體體內可生成等量之活性化合物。 本揭露使用之"前藥"表示能於活體內藉由代謝作用 (例如水解）轉化爲本揭露之化合物的化合物。 如本文所揭露者，本揭露提供式I、式la、式lb、式 Ic、式 Id、式 Ie、式 If、式 Ig、式 II、式 Ila、式 in、 式 Ilia、式 Illb、式 me、式 Illd、式 Ille、式 Illf' 式 Illg、式 IV、式 V、式 Va、式 Vb、式 Vc、式 Vd、式
Ve、式Vf、式Vg及式VI之水楊酸酯衍生物類之脂肪酸 〇 共軛物類。 藉由下述之類別A至I提供例示性較佳體系，其中 «5、R6、X及Y係如上述所定義者。 類別A :
實例： -55- 201138832
2-((2-((52,82，11/，14乙，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五 烯-1-基氧）丁醯基）氧基）苯甲酸；
2-(((S)-2-((5Z，8Z，l 1Z,14Z，17Z)-二十碳- 5,8,1 1，14，17- 五烯-1-基氧）丁醯基）氧基）苯甲酸；
2-(((11)-2-((52,82,112,14乙，172)-二十碳_5,8，11，14，17 -五烯-1-基氧）丁醯基）氧基）苯甲酸；
2-((2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳- 3,6,9，12-四烯 _丨_基氧） 丁醯基）氧基）苯甲酸；
2-((2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-^^，㈠-三烯-丨-基氧^丁 醯基）氧基）苯甲酸； -56- 201138832
,ΟΗ 5-五烯- 2-((2-((3Ζ,6Ζ，9Ζ，12Ζ，15Ζ)-十八碳-3,6,9，12, 1-基氧）丁醯基）氧基）苯甲酸；
Ο^.ΟΗ ,0' 〇 2-((2-((4Ζ，7Ζ，10Ζ，13Ζ，16Ζ，19Ζ)-二十二碳-4, 7,10,13, 16,19-六烯-1-基氧）丁醯基）氧基）苯甲酸； ,ΟΗ
2-((2-乙基-2-((52,8乙，112，142，172)-二十碳-5
2_四烯- 2-((2-乙基- 2-((3Z，6Z，9Z,12Z)-十五碳- 3,6,9, -基硫）丁醯基）氧基）苯甲酸：
〇、、/OH ,0、 -三烯-卜 2-((2-乙基-2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9,12，15 基硫）丁醯基）氧基）苯甲酸；
0&/0H Ο -57- 201138832 2-((2-乙基- 2-((3Z，6Z，9Z,12Z，15Z)-十八碳- 3,6,9，12, 1 5-五烯-1-基硫）丁醯基）氧基）苯甲酸；
2-((2-((4Z，7Z,10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4,7,10,13,
2-((2-((52,82，11乙，142,172)-二十碳-5,8，11,14，17-五 燦-1-基硫）丁醯基）氧基）苯甲酸；
五烯-1-基硫）丁醯基）氧基）苯甲酸；
2_(((R)-2-((5Z，8Z，l 1Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8，1 1，14 17 -五烯-1-基硫）丁醯基）氧基）苯甲酸；
2-((2-乙基-2-((52,82，11乙，14乙，172)-二十碳-5,8,11 14,17-五烯-1-基氧）丁醯基）氧基）苯甲酸； -58- 201138832
2-(2-((52,82，112，142，17乙）-二十碳-5,8,11，14,17-五 烯-1-基氧）-2-甲氧基乙醯氧基）苯甲酸；
2-(2-((5乙，8乙，112，142,172)-二十碳-5,8，11，14，17-五 烯-1-基硫）-2-甲氧基乙醯氧基）苯甲酸；
2-(2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ,14Ζ，17Ζ)-:+ — -5,8，11,14，17-Ε 烯-1-基氧）乙醯氧基）苯甲酸；及
2-(2-((52,82，11乙，142，172)-二十碳-5,8,11,14,17-五 烯-1-基硫）乙醯氧基）苯甲酸。 類別B :
實例： -59- 201138832
2-((2-(2-((57,8乙，11乙，142，172)-二十碳-5,8，11,14，17- 五烯-1-基氧）丁醯胺基）_4_甲基戊醯基）氧基）苯甲酸；
2-((2-((S)-2-((5Z,8Z，llZ，14Z,17Z)-: + — -5,8，ll，14, 17 -五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4 -甲基戊醯基）氧基）苯甲酸；
2-((2-((R)-2-((5Z，8Z，llZ,14Z,17Z)-二十碳- 5,8,11,14, 17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基）苯甲酸；
2-((4-甲基-2-(2-((32,6/，92，122)-十五碳-3,6,9,12-四 烯-1-基氧）丁醯胺基）戊醯基）氧基）苯甲酸；
2-((4 -甲基- 2- (2-((9Z，12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯- 1-基氧）丁醯胺基）戊醯基）氧基）苯甲酸； -60 - 201138832
2-((4-甲基-2-(2-((3Z，6Z，9Z,12Z，15Z)-十八碳-3，6,9,12,15-五烯-1-基氧）丁醯胺基）戊醯基）氧基）苯甲酸；
〇 2-((2-(2-((42,7乙，102，132，162，192)-二十二碳-4,7，10, 13,16,19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基）苯 甲酸
2-((2-(2-乙基-2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十碳-
5,8, 11，14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基） 苯甲酸；
2-((2-(2-乙基-2-((37,62,9乙，122)-十五碳-3,6,9,12-四 烯-1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基）苯甲酸；
-61 - 201138832 2-((2-(2-乙基-2-((92，122，15 2)-十八碳-9，12，15-三烯- 1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基）苯甲酸；
2-((2-(2-乙基- 2-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3，6,9， 12，15-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基）苯甲
2-((2-(2-((4乙，72，102,132，167,192)-二十二碳-4,7，10, 13, 16, 19-六烯-1-基硫）-2-乙基丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧
2-((2-(2-((5Z,8Z，llZ,14Z，17Z)-r+ — -5,8，ll，14，17-
2-((2-((S)-2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-二十碳- 5,8,11,14, 17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）_4_甲基戊醯基）氧基）苯甲酸； -62- 201138832
2-((2-((11)-2-((57,82,11乙，142，172)-二十碳-5,8，11,14, 17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基）苯甲酸；
Ο 〇 2-((2-(2-乙基-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ，14Ζ,17Ζ)-二十碳-5,8,11,14，17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基） 苯甲酸；
2-((2-(2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ,17Ζ)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯-1-基氧）-2_甲氧基乙醯胺基）-4_甲基戊醯基）氧基）苯 甲酸；
2-((2-(2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,1 1，14,17-五烯-1-基硫）-2-甲氧基乙醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基）苯 甲酸； -63- 201138832
2-((2-(2-((5Ζ，8Ζ,11Ζ,14Ζ，17Ζ)-二十碳- 5,8, 11,14,17-五烯-1-基氧）乙醯胺基）_4_甲基戊醯基）氧基）苯甲酸；及
2-((2·(2-((5Ζ，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11,14，17- 五烯-1-基硫）乙醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基）苯甲酸。 類別C :
2-羥基-Ν-(2-(2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十碳-，11，14，17-五稀-1-基氧）丁醯胺基）乙基）苄醯胺；
2-經基-]^-(2-((3)_2-((52,82，112，147,172)-二十碳-11，14，17-五嫌-1·基氧）丁醯胺基）乙基）苄醯胺； -64- 201138832
O OH
2-羥基-N-(2-((R)-2-((5Z，8Z,llZ，14Z,17Z)-二十碳-5,8, 11,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）苄醯胺；
2-羥基4-(2-(2-((32,62,92，122)-十五碳-3,6,9，12-四 0 烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）苄醯胺；
2-羥基-N-(2-(2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯- 1-基氧）丁醯胺基）乙基）苄醯胺；
2-羥基-N-(2-(2-((3Z,6Z，9Z,12Z，15Z)-十八碳-3，6,9,12,15-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）苄醯胺；
>^-(2-(2-((42,72，102,132,162,192)-二十二碳-4,7，10, 13, 16,19-六烯-卜基氧）丁醯胺基）乙基）-2-羥基苄醯胺；
-65- 201138832 N-(2-(2-乙基-2-((52,82，112,142，172)-二十碳-5,811 14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）-2-羥基苄醯胺；
N-(2-(2 -乙基-2-((3Z,6Z,9Z，12Z)-十五碳-3,6,9,12 -四 烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）-2_羥基苄醯胺；
N-(2-(2-乙基- 2-((9Z，12Z,15Z)-十八碳- 9,12,15-三烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）-2-羥基苄醯胺；
N-(2-(2 -乙基-2- ((32,62,92，122，152)-十八碳-3,6,9, 12,15-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）-2-羥基苄醯胺；
N-(2-(2-((4Z，7Z,10Z,13Z，16Z，19Z)-: + : — -4,7，10, 13,16,19 -六烯-1-基硫）-2 -乙基丁醯胺基）乙基）-2 -羥基苄醯 胺；
2 -羥基- Ν- (2-(2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ) -二十碳-5,8，11， -66- 201138832
14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）苄醯胺；
2-羥基-1^-(2-((8)-2-((52,8/,112，142，172)-二十碳-5,8, 11，14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）苄醯胺；
2-羥基-N-(2-((R)-2-((5Z,8Z，llZ,14Z，17Z)-二十碳-5，8, 11，14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）苄醯胺；
1^-(2-(2-乙基-2-((52,82,11乙，142，172)-二十碳-5,8，11， 14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）-2-羥基苄醯胺；
2-羥基-Ν-(2-(2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯-1-基氧）-2-甲氧基乙醯胺基）乙基）苄醯 胺；
2-羥基- Ν-(2-(2-((5Ζ，8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-二十碳- 5,8,11， 14,17_五烯-1-基硫）-2-甲氧基乙醯胺基）乙基）苄醯胺； -67- 201138832
2-羥基-Ν-(2-(2-((5Ζ,8Ζ，11Ζ,14Ζ，17Ζ)-二十碳-5,8，11,14,17-五烯-1-基氧）乙醯胺基）乙基）苄醯胺；及 η πη
2-羥基-Ν-(2-(2-((5Ζ，8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-二十碳-5,8, 11,14,17 -五烯-1-基硫）乙醯胺基）乙基）苄醯胺。 類別D :
2-((52,87,112,142,172)-二十碳-5,8，11,14,17-五烯-1-基氧）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
2-((5Ζ,8Ζ，1 1Z,14Z,17Z)-二十碳- 5,8,1 1,14,17-五烯-1-基氧）丁酸（S)-2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
2-((5Ζ，8Ζ，1 1Z，14Z，17Z)-二十碳- 5,8,1 1,14,17-五烯-卜 -68- 201138832
基氧）丁酸（R)-2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯 Ο OH
2-((3Ζ，6Ζ，9Ζ,12Ζ)-十五碳-3,6,9，12 -四烯-1-基氧）丁 酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
Ο OH Ο 2-((9乙，122,152)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
Ο OH 2-((3Z,6Z,9Z，12Z,15Z)-十八碳- 3,6,9,12, 15 -五烯-1-基 氧）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
^ Ο OH I H u 2-((4Z，7Z，10Z，13Z,16Z，19Z)-二十二碳- 4,7，10，13,16, 19-六烯-1-基氧）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
Ο OH 2-乙基- 2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Z，17Z)-二十碳- 5,8,11,14,17-五烯-卜基硫）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯； -69- 201138832
O OH
2-乙基- 2-((3Ζ,6Ζ,9Ζ，12Ζ)-十五碳- 3,6,9，12-四烯-1-基 硫）丁酸2·(2_羥基苯甲醯胺基）乙酯；
2 -乙基- 2- ((9Ζ,12Ζ，15Ζ)-十八碳-9,12，15-三烯-1-基硫） 丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
Ο OH Η 2-乙基-2-((32,62,9乙，122,152)-十八碳-3,6,9,12，15-五 烯-1-基硫）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
2-((42,72，102,132,162,192)-二十二碳-4,7,10,13,16, 19-六烯-1-基硫）-2-乙基丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
°^·Ν Η
Ο OH
2-((5Ζ,8Ζ,1 1Ζ，14Ζ,17Ζ)-二十碳- 5,8，1 1，14，17-五烯-1-基硫）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
-70- 201138832 2·((5Ζ，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳- 5,8，11，14,17-五烯-1-基硫）丁酸（S)-2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
2-((5乙，8/，112，14乙，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯-1-基硫）丁酸（R)-2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
2-乙基-2-((5Z，8Z,llZ，14Z，17Z)-二十碳-5,8,ll，14，17-五烯-l-基氧）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11,14，17-五烯-1-基氧）-2-甲氧基乙酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯；
2-((5Z，8Z，1 1Z，14Z，17Z)·二十碳-5,8,1 1,14,17-五烯-1-
基硫）-2-甲氧基乙酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯； Ο OH
2-((5乙，8乙，117，142,17乙）-二十碳-5,8，11，14，17-五烯-1-基氧）乙酸2_(2_經基苯甲釀胺基）乙醋；及 •71 - 201138832
O OH
2-((52,82，11乙，142,172)-二十碳-5,8,11,14，17-五烯-1-基硫）乙酸2_(2_羥基苯甲醯胺基）乙酯。 類別E :
2-羥基苯甲酸 2-(2-((52,82,112，142,172)-二十碳-5,8 ,11，14,17 -五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙酯；
2-羥基苯甲酸 2-((S)-2-((5Z,8Z，llZ,14Z,17Z)-二十碳-5,8,ll,14,17-五烯-l-基氧）丁醯胺基）乙酯；
2-羥基苯甲酸 2-((R)-2-((5Z，8Z，llZ，14Z，17Z) -二十 碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙酯；
-72- 201138832 2-羥基苯甲酸 2-(2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3,6,9,12-四烯-l-基氧）丁醯胺基）乙酯；
Ο OH
2-羥基苯甲酸2-(2-((92，122,152)-十八碳-9，12,15-三 烯-1-基氧）丁醯胺基）乙酯；
Ο ΟΗ Ο 2-羥基苯甲酸 2-(2-((3Z，6Z,9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12，15-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙酯； '〇Λύ 2-羥基苯甲酸 2-(2-((4Ζ,7Ζ，10Ζ，13Ζ,16Ζ，19Ζ)-二十二 碳-4,7,10,13,16，19-六烯-卜基氧）丁醯胺基）乙酯； Ο ΟΗ
❹ 2-羥基苯甲酸 2-(2-乙基-2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二 十碳-5,8,11,14, I7-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙酯； Ο ΟΗ
2-羥基苯甲酸2-(2-乙基-2-((3 Ζ,6Ζ，9Ζ，12Ζ)-十五碳 6,9,12-四烯-1-基硫）丁醯胺基）乙酯； -73- 201138832
2-羥基苯甲酸 2-(2-乙基-2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基硫）丁醯胺基）乙酯；
2 -羥基苯甲酸 2-(2 -乙基- 2- ((3Z,6Z，9Z,12Z,15Z) -十八 碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙酯；
2 -羥基苯甲酸 2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z) -二十二 碳-4,7,10,13, 16,19-六烯-1-基硫）-2-乙基丁醯胺基）乙酯；
2-羥基苯甲酸2-(2-((52,82,112,142，172)-二十碳- 5,8,11，14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙酯；
2-羥基苯甲酸 2-((3)-2-((52,8乙，112,142,172)-二十碳-5,8，1 1 , 1 4,1 7 -五烯-1 -基硫）丁醯胺基）乙酯； -74- 201138832
O OH
2-羥基苯甲酸 2-((R)-2-((5Z,8Z,llZ,14Z，17Z)-二十 碳-5,8，11，l4,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙酯；
〇 2 -羥基苯甲酸 2-(2 -乙基-2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ,14Ζ,17Ζ)-: 十碳-5,8, 11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙酯；
2-羥基苯甲酸2-(2-((5乙，82,112，142,172)-二十碳-5,8, 11 ,14,17 -五烯-1-基氧）-2 -甲氧基乙醯胺基）乙酯；
〇 2-羥基苯甲酸 2-(2-((5Ζ,8Ζ，11Ζ,14Ζ,17Ζ)-二十碳-5,8, 11,14,17-五烯-1-基硫）-2-甲氧基乙醯胺基）乙酯；
2-羥基苯甲酸2-(2-((52,82,112，142，172)-二十碳-5,8，11,14,17-五烯-1-基氧）乙醯胺基）乙酯；及
-75- 201138832 2-羥基苯甲酸 2-(2-((52,82,112，142，172)-二十碳-5,8,11,14，17-五烯-1-基硫）乙醯胺基）乙酯。 類別F :
實例：
2 -羥基-5- (2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14, 17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）苯甲酸；
2-羥基-5-((3)-2-((52,82,112,142,17/)-二十碳- 5,8,11,14，17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）苯甲酸；
2-羥基-5-((11)-2-((5/,82,112,142，172)-二十碳-5,8，11, I4,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）苯甲酸；
2-羥基-5-(2-((32,62,9乙，122)-十五碳-3,6,9，12-四烯· 1-基氧）丁醯胺基）苯甲酸； -76- 201138832
ο
小基 氧）丁醯胺基）苯甲酸； 2-羥基-5-(2-((92,122，152)-十八碳_9,12，15-三烯
2, 2-羥基-5-(2-((32,62,9乙，122，152)-十八碳-3,6,9, 15_五烯-1-基氧）丁醯胺基）苯甲酸；
5-(2·((4Ζ，7Ζ，10Ζ,13Ζ，16Ζ，19Ζ)-二十二碳-4,7，10 16,19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）-2-羥基苯甲酸； ,13,
5-(2-乙基- 2-((5Ζ，8Ζ,1 1Z，14Z,17Z)-二十碳- 5,8,1 1， 14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-2-羥基苯甲酸；
5-(2-乙基- 2-((3Z，6Z,9Z，12Z)-十五碳-3,6,9，12- 四烯- 1-基硫）丁醯胺基）-2-羥基苯甲酸； -77- 201138832
5-(2-乙基- 2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳- 9,12,15-5¾^.¾ 硫）丁醯胺基）-2-羥基苯甲酸；
5-(2-乙基-2-((32,62,92，127，152)-十八碳-3,6,912 15-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-2-羥基苯甲酸；
5-(2-((4/，72，10/，132，162，192)-二十二碳-4,7,10，13, 16,19-六烯-1-基硫）-2-乙基丁醯胺基）-2-羥基苯甲酸；
2-羥基-5-(2-((52,82,112,142，17 2)-二十碳-5,8，11， 14，17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）苯甲酸；
2-羥基-5_((3)-2-((52,82,112,142,17乙）-二十碳-5,8,11,14，17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）苯甲酸； -78- 201138832
2-羥基-5-((R)-2-((5Z，8Z，llZ，14Z,17Z)-二十碳-5,8, 11，14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）苯甲酸；
5-(2 -乙基-2-((5乙，82,112，142,172)-二十碳-5,8,11, 14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-2-羥基苯甲酸；
2 -羥基-5- (2-((52,82，112，142,172)-二十碳-5,8,11,14, 17-五烯-1-基氧）-2-甲氧基乙醯胺基）苯甲酸；
2-羥基-5-(2-((52,8乙，112,142,172)-二十碳-5,8，11， 14，17-五烯-1-基硫）-2-甲氧基乙醯胺基）苯甲酸；
2-羥基-5-(2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯-1-基氧）乙醯胺基）苯甲酸；及
201138832 2-羥基-5-(2-((52,82,112,142，172)-二十碳-5,8，11， 14，1 7-五烯-1-基硫）乙醯胺基）苯甲酸。 類別G :
2-羥基-5-(2-(2-((5Ζ，8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-二十碳- 5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）苯 甲酸；
2 -羥基-5-(2-((S)-2-((5Z，8Z，llZ,14Z，17Z)-二十碳-5,8,11,14,17 -五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4 -甲基戊醯胺基）苯 甲酸； -80- 201138832
2-羥基-5-(2-((11)-2-((5/,87，112,142,172)-二十碳-5,8, 11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）苯 甲酸；
2-羥基-5-(4-甲基-2-(2-((3乙，62,92，122)-十五碳-3,6,9,12-四烯-1-基氧）丁醯胺基）戊醯胺基）苯甲酸；
2-羥基-5-(4-甲基-2-(2-((9Z,12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯-1-基氧）丁醯胺基）戊醯胺基）苯甲酸；
2-羥基-5-(4 -甲基-2-(2-((3Z,6Z,9Z,12Z，15Z)-十八碳-3,6,9,12，15-五烯-l-基氧）丁醯胺基）戊醯胺基）苯甲酸； -81 - 201138832
5-(2-(2-((42,7乙，10乙，13乙，162，197)-二十二碳-4,7，10, 13,16,19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）-2-羥基 苯甲酸；
5-(2-(2-乙基-2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ,14Ζ,17Ζ)-二十碳-5,8,ll,14,17-五烯-l-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）-2- 羥基苯甲酸；
5-(2-(2 -乙基-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12 -四 烯-I-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）-2-羥基苯甲酸；
5-(2-(2-乙基-2-((9Z，12Z,15Z)-十八碳-9,12,15-三烯- 1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）-2-羥基苯甲酸； -82- 201138832
5-(2-(2-乙基- 2-((3Z,6Z，9Z,12Z，15Z)-十八碳- 3,6,9, 12,15-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）-2-羥基苯 甲酸；
5-(2-(2-((4Z,7Z，10Z，13Z，16Z,19Z)-: + :g-4,7，10, 13,16,19-六烯-1-基硫）-2-乙基丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺 基）-2-羥基苯甲酸；
2-羥基-5-(2-(2-((5乙，82，112，142，172)-二十碳-5,8,11， 14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）苯甲酸；
2-羥基-5-(2-((3)-2-((52,82,112,142，172)-二十碳- 5,8,11，14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）苯 -83- 201138832 甲酸
2-羥基- 5- (2-((R)-2-((5Z，8Z，llZ，14Z，17Z) -二十碳- 5,8, 11,14，17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）苯甲 酸；
5-(2-(2-乙基- 2-((5Ζ,8Ζ，11Ζ，14Z，17Z)-二十碳-5,8，11， 14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）-2-羥基苯 甲酸；
2-羥基-5-(2-(2-((52,82,112，142,177)-二十碳-5,8，11, 14,17 -五烯-1-基氧）-2 -甲氧基乙醯胺基）-4 -甲基戊醯胺基） 苯甲酸； -84- 201138832
2-羥基- 5-(2-(2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ，17Ζ)-二十碳- 5,8，11， 14,17-五烯-1-基硫）-2-甲氧基乙醯胺基）-4-甲基戊醯胺基） 苯甲酸；
2-羥基-5-(2-(2-((52,82，112，142,172)-二十碳-5,8，11， 14,17-五烯-1-基氧）乙醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）苯甲酸； 及
2 -羥基- 5- (2-(2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ，14Ζ,17Ζ) -二十碳- 5,8,11， 14,17-五烯-卜基硫）乙醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）苯甲酸。 類別Η :
實例： -85- 201138832
2-羥基-5-(((2-(2-((5乙，8/,11乙，142，17/)-二十碳-5,8, n，14,17-五烯基氧）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯甲 酸；
2-羥基-5-(((2-((3)-2-((5乙，8乙，11乙，142，17/)-二十碳- 5’8’11，14,17-五烯-丨_基氧）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯 甲酸；
2-經基-5-(((2-((11)-2-((52,87，112,142,172)-二十碳_ 5,8，11，14，17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯 甲酸；
2-羥基- 5-'(((2-(2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳- 3,6,9，12-四 烯-1-基氧）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯甲酸；
2-羥基-5-(((2-(2-((9Ζ，1 2Z，1 5Z)-十八碳-9, 1 2, 1 5-三 -86- 201138832 烯-1-基氧）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯甲酸；
2-羥基- 5- (((2-(2-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3,6,9, 12,15-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯甲酸；
5-(((2-(2-((4Z，7Z，10Z,13Z，16Z,19Z)-二十二碳-4,7，10, 13，16,19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）-2-羥 基苯甲酸；
❾ 5-(((2-(2-乙基·2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ,14Ζ，17Ζ)-二十碳-5,8,ll，14，17-五烯-l-基硫）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）-2-羥基苯甲酸；
5-(((2-(2-乙基-2-((3乙，62,92，122)-十五碳-3,6,9,12-四 烯-1-基硫）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）-2-羥基苯甲酸；
-87- 201138832 5-(((2-(2-乙基-2-((9Z,12Z，15Z)-十八碳-9,12,15- 烯-1-基硫）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）-2-羥基苯甲酸； ,ΟΗ
5-(((2-(2-乙基-2-((3Ζ，6Ζ，9Ζ，12Ζ，15Ζ)-十八碳-3,6,9，l2，15-五烯-l-基硫）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）-2- 羥基苯甲酸；
5-(((2-(2-((4Ζ，7Ζ,1〇Ζ，13Ζ，16Ζ，19Ζ)-二十二碳-4,7,10, 13，16，19-六烯-1-基硫）_2_乙基丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺 基）-2-羥基苯甲酸； ,ΟΗ ,ΟΗ
OH
2-經基-5-(((2-(2-((5Ζ，8Ζ,11Ζ，14Ζ,17Ζ)-二十碳-5，8，11，14’17-五嫌基硫）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯 甲酸；
v u f5l ^ IT ο Μ ο 2-經基-5-(((2_((8)_2_((52,82，112,142，172)_二十碳-
,ΟΗ .OH 5，8, 11，14,17-五稀-丨-基硫）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯 甲酸； -88- 201138832
2-羥基-5-(((2-((11)-2-((52,87，112，142,172)-二十碳-5，8，11，14,17-五烯-丨_基硫）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯 甲酸；
5-(((2-(2-乙基- 2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Z，17Z)-二十碳-5,8， 1 1,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）_2-羥 基苯甲酸；
2-羥基-5-(((2-(2-((52,82,112，142，172)-二十碳-5,8，11，14,17-五烯-1-基氧）-2-甲氧基乙醯胺基）乙氧基）羰 基）胺基）苯甲酸；
2-羥基-5-(((2-(2-((5Ζ，8Ζ,11Ζ，14Ζ,17Ζ)-二十碳-5,8,11，14,17·五烯-1-基硫）-2-甲氧基乙醯胺基）乙氧基）羰 基）胺基）苯甲酸；
-89- 201138832 2-羥基-5-(((2-(2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ，14Ζ,17Ζ)-二十碳-5,8,Π ,14,17-五烯-1-基氧）乙醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯 甲酸；及
2-羥基-5-(((2-(2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ，17Ζ)-二十碳-5，8,11，14,17-五烯-1-基硫）乙醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯 甲酸。 類別
實例=
2-羥基-5-(3-(2-(2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸；
2 -羥基-5- (3-(2-((3)-2-((52,82,11乙，142,172)-二十碳-5,8,11 ,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸；
-90- 201138832 2-羥基-5-(3-(2-((11)-2-((52,82,112，142，172)-二十碳_ 5，8,11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸；
2-羥基- 5-(3_(2-(2-((3Z,6Z，9Z，12Z)-十五碳- 3,6,9，12-四烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸；
2-羥基-5-(3-(2-(2-((97,122，152)-十八碳-9,12，15-三 烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸；
2-羥基-5-(3-(2-(2-((32,62,92，122，152)-十八碳_ 3，6,9,12,15-五烯-卜基氧）丁醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸；
5-(3-(2-(2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z,19Z)-二十二碳-4，7,10,13,16,19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）脲基）-2-羥基 苯甲酸；
5-(3-(2-(2-乙基-2·((5Ζ，8Ζ,11Ζ,14Z，17Z)-二十碳- -91 - 201138832 5,8,1 1,14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）脲基）-2-羥基苯 甲酸；
5-(3-(2-(2 -乙基-2-((3Z,6Z，9Z,12Z)-十五碳-3,6,9,12- 四烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）脲基）-2-羥基苯甲酸；
5-(3-(2-(2 -乙基-2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9,12,15 -三 烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）脲基）-2-羥基苯甲酸；
5-(3-(2-(2-乙基-2-((3Z，6Z，9Z,12Z,15Z)-十八碳-3,6,9,12,15-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）脲基）-2-羥基苯 甲酸；
5-(3-(2-(2-((4Z，7Z,10Z，1.3Z，16Z，19Z)-二十二碳-4,7,10,13，16,19-六烯-1-基硫）-2 -乙基丁醯胺基）乙基）脲 基）-2-羥基苯甲酸；
-92 - 201138832 2-羥基-5-(3-(2-(2-((5乙，82,112，142，172)-二十碳- 5,8,1 1,14,1 7-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸； ,ΟΗ
2-羥基- 5-(3-(2-((S)-2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z)-二十碳 ,ΟΗ 5,8,11,14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸； ,ΟΗ
2-羥基- 5-(3-(2-((R)-2-((5Z,8Z,llZ，14Z,17Z)-二十碳- Ο 5,8, 11,14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸； ,ΟΗ
5-(3-(2-(2-乙基-2-((5Ζ，8Ζ,11Ζ,14Ζ，17Ζ)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）脲基）-2-羥基苯
甲酸； 2-羥基-5-(3-(2-(2-((57,82,112,142，172)-二十碳-5,8,11,14，17-五烯-卜基氧）-2-甲氧基乙醯胺基）乙基）脲基） 苯甲酸；
十碳- 2-羥基-5-(3-(2-(2-((5Ζ，8Ζ,11Ζ，14Ζ，17Ζ) -93- 201138832 5,8,11,14,17-五烯-1-基硫）-2-甲氧基乙醯胺基）乙基）脲基） 苯甲酸；
〇 0 Η η 2-羥基-5-(3-(2-(2-((52,8乙，11/,142,172)-二十碳-5，8, 11,14,17 -五烯-1-基氧）乙醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸；
及 2-羥基-5-(3-(2-(2-((52,82，112,142,172)-二十碳- 5,8 ,11,14,17-五烯-1-基硫）乙醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸。 於至少一較佳體系中，Ζ係 (〇)t
Rs ^ ，其中 R5係氫且R6係烷基，X係CH2、Ο或S，且Y係選 自含有1至6個雙鍵之C1Q-C24烯基，諸如含有5個雙鍵 之C2〇烯基或含有6個雙鍵之C22烯基。 於至少一較佳體系中，Z係
K
其中 R5係氫且R6係烷基，X係CH2、◦或S，且Y係選 -94 - 201138832 自含有1至6個雙鍵之C1(3-C24烯基，諸如含有5個雙鍵 之C16烯基或含有6個雙鍵之C19烯基。 例不化合物包括*
-95- 201138832
COOH
Η K
又,jCC
COOH :及 υα0ΗΗ Κ _ 於至少一較佳體系中，ζ係 (〇)t
，其中 r5和R6係氫，X係ch2、0或S，且Y係選自含有1 至6個雙鍵之C1Q-C24烯基（諸如含有1個雙鍵之C,3烯基） 或含有1個三鍵之C1Q-C22炔基（諸如含有1個三鍵之c14 -96 - 201138832 炔基）。 例示化合物包括：
-97- 201138832
COOH
o :及
本揭露亦包括於細胞內向上調節抗發炎途徑及向下調 節前發炎途徑之方法。 於一較佳體系中，該方法包含令細胞與本揭露之至少 一種化合物接觸，該（等）化合物之量係足以於該細胞內向 上調節抗發炎途徑及向下調節前發炎途徑。通常，可使用 具有或能具有發炎活性或能表現NF-κΒ之任何細胞。可 提供任何形式之該細胞。例如，可提供試管內、活體外或 活體內之細胞。藉由使用此技藝習知之任何方法（例如文 獻 Tran P. 0_, et al，Diabetes, 51: 1772-8，2002 所描述之 方法），可測量發炎活性。能具有發炎活性之細胞的說明 性實例包括但不限於免疫細胞（其包括單核細胞、巨噬細 -98- 201138832 胞、T細胞、Th-I、Th-2、Th-l 7、Treg及淋巴細胞）、脾 臓細胞、肌肉細胞、脂肪細胞、血管細胞（諸如內皮細胞 或外膜細胞）、骨細胞、齦細胞、神經細胞、腦細胞、神 經膠質細胞、星形細胞、神經細胞、肝細胞、腎細胞、胰 細胞（其包括胰島細胞，諸如β細胞）、肺細胞、心臟細 胞、乳房細胞、膀胱細胞、胃細胞、結腸細胞、直腸細 胞、小腸細胞、皮膚細胞、食道細胞、眼細胞、喉細胞、 0 子宮細胞、卵巢細胞、前列腺細胞、腱細胞、骨髓細胞、 血液細胞、淋巴細胞、睪九細胞、陰道細胞及贅瘤細胞。 本掲露亦提供一種抑制、預防或治療個體發炎或發炎 疾病之方法。該發炎可與發炎疾病或發炎爲疾病之決定因 素的疾病有關。當身體組織發炎時，可發生發炎疾病。該 等發炎疾病包括局部發炎反應和系統性發炎。此等疾病之 實例包括但不限於器官移植排斥；因器官移植所引起之再 給氧損傷（參閱文獻 Grupp et al, J. Mol. Cell Cardiol. 31: O 297-303 ( 1 999))，該器官移植包括但不限於下述器官之移 植：心臟、肺、肝及腎；關節之慢性發炎疾病，其包括關 節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎及與骨吸收增加有關之 骨疾病；腸發炎疾病，諸如迴腸炎、潰瘍性結腸炎、 Barrett氏徵候群及Crohn氏疾病；肺發炎疾病，諸如氣 喘、成人呼吸窘迫徵候群、慢性阻塞性呼吸道疾病及胰囊 性纖維變性；眼發炎疾病，其包括角膜營養不良、沙眼、 蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼疾及眼內炎；銀慢性發 炎疾病，其包括齒齦炎和牙周炎；腎發炎疾病，其包括尿 -99- 201138832 毒症性倂發症、血管球性腎炎和腎病變；皮膚發炎疾病， 其包括硬化性皮炎'銀屑病及濕疹；中樞神經系統之發炎 疾病，其包括神經系統之慢性脫髓鞘疾病、多發性硬化 症、與AIDS有關之神經變性、阿茲海默（Alzheimer)氏疾 病、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森（Parkinson)氏疾 病、杭丁頓（Huntington)氏疾病、肌萎縮性側索硬化及病 毒性或自體免疫性腦炎；代謝疾病，諸如第II型糖尿 病、第I型糖尿病、異常血脂症及高三酸甘油脂血症；糖 尿病性倂發症，其包括但不限於青光眼、視網膜病變、斑 性水腫、腎病變（諸如微尿蛋白和進行性糖尿病性腎病 變）、多神經病、糖尿病性神經病變、動脈粥樣硬化性冠 狀動脈疾病、周圍動脈疾病、非酮症性高血糖高滲性昏 迷、單神經病變、自主性神經病變、關節障礙及皮膚或黏 膜倂發症，諸如感染、皮膚斑、念珠菌感染或糖尿病性脂 質壞死；免疫複合性血管炎；全身性紅斑狼瘡；心臟發炎 疾病，諸如心肌病變、局部缺血性心臟疾病、高膽固醇血 症及動脈粥樣硬化；及，可含有顯著發炎成分之各種不同 的其他疾病，其包括子癇前期、慢性肝衰竭、腦和脊髓創 傷以及癌症。該發炎疾病亦可爲身體之全身性發炎，諸如 革蘭（Gr am)氏陽性或陰性菌休克、出血性或過敏性休克、 或於癌症化療因反應前發炎性細胞因子而引起之休克，例 如與前發炎性細胞因子有關之休克。該休克可能因例如爲 治療癌症而給予之化學治療劑所引起。其他病症包括抑 鬱、肥胖症、過敏性疾病、急性心血管事件、心律不齊、 -100- 201138832 粹死、肌肉消耗疾病（諸如Duchenne氏肌肉營養不良）、 發炎性肌肉病變（諸如皮肌炎、包涵體肌炎及多肌炎）及癌 症惡病質。使用本揭露之至少一種化合物亦可治療因手術 和創傷引起之發炎。 本揭露亦提供一種預防或治療周圍胰島素抗性之方 法，其包含對有需要之個體給予本揭露之至少一種化合 物。 0 本揭露之至少一較佳體系提供一種降低膽固醇（諸如 非HDL膽固醇，諸如LDL膽固醇和VLDL膽固醇）之方 法，其包含對有需要之個體給予本揭露之至少一種化合 物。 於某些較佳體系中，給予該個體有效量的本揭露之至 少一種化合物。 本揭露之化合物可經各別給予，該等化合物之量係足 以治療或預防個體之發炎疾病或再灌流疾病及/或預防該 (J 等疾病之發展。本揭露之化合物可經各別給予，該等化合 物之量係足以治療或預防本文所揭露之任何其他症狀。 經由投服治療劑之任何模式，可完成給予本揭露之化 合物。此等模式包括全身性或局部性給藥，諸如經口、經 鼻、非經腸、穿皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或局部 之給藥模式。 取決於所欲之給藥模式，該等組成物可呈固體、半固 體或液體劑型，諸如例如可注射劑、藥片、栓劑、九、經 時釋出之膠囊、酏劑、酊劑、乳化劑、糖漿、粉末、液 -101 - 201138832 體、懸浮劑或類似者，且有時呈單位劑量且符合慣用之醫 藥實務。同樣地，該等組成物亦可以靜脈內劑型（含大九 劑和注輸液）、腹膜內劑型、皮下劑型或肌內劑型給藥， 所有使用之劑型係熟習醫藥技藝之人士所習知。 分別依據慣用之混合、粒化或塗覆方法可製備組成 物’且本發明之醫藥組成物可含有基於重量或體積之約 0 1 %至約9 9 %、約5 %至約9 0 %或約1 %至約2 0 %的本揭露 之至少一種化合物。 依據各種不同之因素（其包括病患之類型、物種、年 齡、體重、性別及醫藥條件；欲治療之症狀的嚴重性；給 藥途徑；病患之腎或肝功能；及所使用的本揭露之特定化 合物），選擇使用本揭露之至少一種化合物的劑量攝取方 式。熟習此技藝之醫師或獸醫當能輕易地決定用於預防、 對抗或中止該症狀之進展所需之藥物的有效量並開立處 方。 當用於所指之功效時，本揭露之化合物的有效劑量係 約20 mg至約5000 mg的本揭露之至少一種化合物/天。 活體內或活體外使用之組成物可含有約20 mg、50 mg、 75 mg、100 mg、150 mg、2 5 0 mg、5 0 0 mg、75〇 mg、 1000 mg、1250 mg、2500 mg 或 3500 mg 的本揭露之至少 一種化合物。於一較佳體系中，該範圍係介於20 mg至約 1 0 0 0 m g。於一較佳體系中，該等組成物係呈可經裂縫化 之藥片型式。本揭露之化合物的有效血漿量可介於約 0.002 mg至約1〇〇 mg/kg體重/天。依據文獻 Ls -102- 201138832
Goodman, et a 1., The Pharmacological Basis of
Therapeutics，201 -26 (第5版，1 975)所描述之方法，可決 定本揭露之化合物的適當劑量。 本揭露之化合物可以單一每日劑量給藥，或全部每曰 劑量可以每日兩次、三次或四次之分開劑量給藥。再者， 本揭露之化合物可以經由局部使用適當之鼻內載體以鼻內 劑型給藥’或使用熟習此技藝之人士習知的穿皮貼片劑型 0 經穿皮途徑給藥。將欲以穿皮投遞系統之方式給藥的劑量 給予於藥物攝取期間可呈連續而不中斷。其他說明性之局 部用製劑包括乳霜、軟膏、洗劑、氣溶膠噴霧及凝膠，其 中本揭露之至少一種化合物的濃度係介於約0.1 %至約 150/〇 w/w 或 w/v。 合成本文所描述之化合物類的一般方法： 藉由下述之一般方法，可製備通式I和II化合物。 式A、E、J、K、P、U、Y及AF化合物係可購得者 Q 或爲文獻所記載或可藉由此技藝習知之標準方法加以製 備。 依據方法XII、XIII、XIV、XV及XVI可製備式B化 合物。 本文提及之反應之一係形成肽（醯胺）鍵。於適當之溶 劑系統中，於適當之偶合劑（例如EDC、DCC、CDI或 TBTU)之存在下及任意地於胺鹼（例如三乙胺或NMM)及/ 或觸媒（例如DMAP)之存在下，藉由結合羧酸和胺可形成 該等肽鍵。可替代地，於適當之溶劑系統中，於胺鹼（諸 -103- 201138832 如上述者）及/或觸媒（例如DMAP)之存在下，該胺可與該 羧酸之活化的醯基鹵衍生物（例如醯基氯）反應。 本文提及之反應之一係形成酯鍵。於適當之溶劑系統 中，於適當之偶合劑（例如EDC、DCC、CDI或TBTU)之 存在下及任意地於胺鹼（例如三乙胺或NMM)及/或觸媒（例 如DMAP)之存在下，藉由結合翔酸和醇可形成該等酯 鍵。可替代地’於適當之溶劑系統中，於胺鹼（諸如上述 者）及/或觸媒（例如DMAP)之存在下，該醇可與該羧酸之 活化的醯基齒衍生物（例如醯基氯）反應。於熟習此技藝之 人士習知的標準型或非標準型Mitsunobu反應條件下，藉 由使羧酸與醇偶合亦可形成酯鍵。 於本文提及之某些反應中，保護某些官能基以避免不 欲之副反應發生係必要或爲吾人所欲的。於該保護係必要 或爲吾人所欲之情況下，可使用慣用之保護基。含有該等 保護基之化合物類可經購得或可藉由此技藝習知之標準方 法自可購得之起始物加以製備（進一步之說明係參閱文獻 Greene, et al. Protecting Groups in Organic Chemistry, 4thed_ John Wiley & Sons，2007)。 翔基之適當保護基包括醯基（例如烷醯基，諸如乙醯 基）、芳醯基（例如苯醯基）或芳基甲基（例如苄基）。羧基之 適當保護基係酯化基（例如甲基、乙基、三級丁基或苄 基）。芳基胺基或烷基胺基之適當保護基包括烷氧羰基（例 如二級丁氧擬基（t_BOC))或芳基甲氧羰基（例如9_芴基甲 氧羰基（Fmoc)或羧基苄基（Cbz))。 -104- 201138832 上述保護基之去保護反應的條件係依據所選擇使用之 保護基和含有該保護基之化合物的本性而加以變化。所選 擇之方法可參閱文獻 Greene，et al. Protecting Groups in Organic Chemistry, 4thed. John Wiley & Sons，2007 〇 於適 當之溶劑系統中，使用適當之鹼（諸如鹼金屬氫氧化物（例 如LiOH、NaOH或KOH))進行水解，可實施經醯基（例如 烷醯基或芳醯基）保護之羥基的去保護反應。於適當之溶 Q 劑系統中，藉由例如使用觸媒（諸如Pd/C)之氫化反應，可 除去芳基甲基（例如苄基）。於適當之溶劑系統中，藉由例 如使用鹼（諸如鹼金屬氫氧化物（例如 LiOH、NaOH或 KOH))或一起使用有機鹼（例如Et3N)和無機鹽（例如LiCl) 進行鹼水解，可自羧基除去酯化基（諸如甲基或乙基）。於 適當之溶劑系統中，藉由例如與酸（例如有機酸，諸如三 氟乙酸或甲酸）反應，可除去三級丁基。於適當之溶劑系 統中，藉由例如使用觸媒（諸如Pd/C)進行氫化反應，可除 〇 去芳基甲基（諸如苄基）。於適當之溶劑系統中，藉由與適 當之酸（諸如HC1或三氟乙酸）反應，可進行經烷氧羰基 (例如三級丁氧羰基（t-BOC))保護之芳基胺基或烷基胺基 之去保護反應。於適當之溶劑系統中，藉由使用觸媒（諸 如Pd/C)進行氫化反應，可除去芳基甲氧羰基（諸如羧基苄 基（Cbz))。於適當之溶劑系統中，藉由例如與適當之鹼（諸 如哌啶或味啉）反應，可除去9-芴基甲氧羰基（Fmoc)。 依據此等方法製備化合物可生成立體異構物之混合 物。如有需要，藉由熟習此技藝之人士習知的方法，經由 -105- 201138832 例如使用手性（chiral)解析劑及/或手性管柱層析，可使此 等異構物分離。 方法I : 依據下述之一般方法，可製備類別A所描述之化合 物：
使用方法I ’可使式A和B化合物經一起形成酯鍵而 偶合以形成式C化合物。式A化合物之羧基的適當保護 基可爲甲基。除去式C化合物之保護基以生成式D化合 物。 方法Π : 依據下述之一般方法，可製備類別B所描述之化合 物： -106- 201138832
使用方法II，可使式A和E化合物經一起形成酯鍵 而偶合以形成式F化合物。式A化合物之羧基的適當保 護基（PG1)可爲甲基。式e化合物之胺基的適當保護基 (PG2)可爲t-BOC基。除去式F化合物之ρ〇2以生成式G 化合物。式G和B化合物可經一起形成醯胺鍵而偶合以 形成式Η化合物。除去式η化合物之pgi以生成式I化 合物。 可替代地’與通式Ε化合物類似之化合物（其中羧酸 係經適當之保護基（例如甲基）保護且其中胺基係未經保護） 可與式Β化合物反應以形成醯胺鍵。經除去該保護基後， -107- 201138832 所得之化合物可與式A化合物經形成酯鍵而偶合以形成 式Η化合物。式A化合物之羧基的適當保護基可爲甲 基。除去所得之式Η產物的該保護基以生成式I化合物。 方法111 : 依據下述之一般方法’可製備類別C所描述之化合 物：
使用方法III ’可使式J和κ化合物經一起形成醯胺 鍵而偶合以形成式L化合物。式]化合物之羥基的適當保 護基（PG1)可爲乙醯基。式κ化合物之胺基的適當保護基 (PG2)可爲t-BOC基。除去式l化合物之PG2以生成式Μ 化合物。式Μ和Β化合物可經一起形成醯胺鍵而偶合以 形成式Ν化合物。除去式Ν化合物之ρ ^ 1以生成式〇化 -108- 201138832 合物。 可替代地，式K化合物可與式B化合物反應以形成 醯胺鍵。式K化合物之胺基的適當保護基（Pg2)可爲t_ BOC基。經除去該保護基後，所得之胺可與式j化合物經 开夕成醯fee鍵而偶合以形成式N化合物。式j化合物之殘基 的適當保護基可爲乙醯基。除去所得之式N產物的該保 護基以生成式Ο化合物。 0 方法IV : 依據下述之一般方法’可製備類別D所描述之化合 物：
S 使用方法IV，可使式J和P化合物經一起形成酯鍵 而偶合以形成式Q化合物。式j化合物之羥基的適當保護 基（PG1)可爲乙醯基。式p化合物之胺基的適當保護基 -109- 201138832 (PG2)可爲t-BOC基。除去式卩化合物之pG2以生成式r 化合物。式R和B化合物可經一起形成醯胺鍵而偶合以 形成式S化合物。除去式s化合物之p G丨以生成式τ化 合物。 可替代地’與通式Ρ化合物類似之化合物（其中羥基 係經適當之保護基（例如乙醯基）保護且其中胺基係未經保 護）可與式Β化合物反應以形成醯胺鍵。經除去該保護基 後’所得之化合物可與式j化合物經形成酯鍵而偶合以形 成式S化合物。式j化合物之羧基的適當保護基可爲乙醯 基。除去所得之式S產物的該保護基以生成式Τ化合物。 方法V : 依據下述之一般方法，可製備類別Ε所描述之化合 物： -110- 201138832
X 使用方法V，可使式J和U化合物經一起形成醯胺鍵 而偶合以形成式V化合物。式J化合物之羥基的適當保護 基（PG)可爲乙醯基。式V和B化合物可經一起形成酯鍵 Q 而偶合以形成式W化合物。除去式W化合物之該保護基 以生成式X化合物。 方法VI : 依據下述之一般方法，可製備類別F所描述之化合 物： -111 - 201138832
步驟II
使用方法v，可使式Y和B化合物經一起形成醯胺 鍵而偶合以形成式Z化合物。式Y化合物之羧基的適當 保護基可爲甲基。除去式Z化合物之該保護基以生成式 AA化合物。 方法VII : 依據下述之一般方法，可製備類別G所描述之化合 物·· -112 - 201138832
步驟IV
AE 使用方法VII ’可使式γ和E化合物經一起形成醯胺 Ο 鍵而偶合以形成式AB化合物。式γ化合物之羧基的適當 保護基（PG1)可爲甲基。式e化合物之胺基的適當保護基 (PG2)可爲t-BOC基。除去式AB化合物之PG2以生成式 AC化合物。式AC和B化合物可經—起形成醯胺鍵而偶 合以形成式AD化合物。除去式AD化合物之PG1以生成 式AE化合物。 可替代地，與通式E化合物類似之化合物（其中羧酸 係經適當之保護基（例如甲基）保護且其中胺基係未經保護） 可與式B化合物反應以形成醯胺鍵。經除去該保護基後， -113- 201138832 所得之化合物可與式γ化合物經形成醯丨 成式AD化合物。式γ化合物之羧基的適 基。令所得之式AD產物的該保護基經水 化合物。 方法VIII :
依據下述之一般方法，可製備類別I 物： 按鍵而偶合以形 當保護基可爲甲 解以生成式AE i所描述之化合
AG
步驟III ?G1 使用方法VIII’於熟習此技藝之人士 式AF和P化合物之加成反應生成式AG 化合物之羧基的適當保護基（PG1)可爲甲_ 之胺基的適當保護基（PG2)可爲t-BOC基 合物之PG2以生成式ah化合物。式AH: -114- °^VVqN^x，Y AJ 習知之條件下， 化合物。式AF ;。式P化合物 。除去式 AG化 和B化合物可經 201138832 一起形成醯胺鍵而偶合以形成式A I化合物。除去式AI化 合物之P G 1以生成式A J化合物。 可替代地’與通式P化合物類似之化合物（其中羥基 係經適當之保護基（例如乙醯基）保護且其中胺基係未經保 護）可與式B化合物反應以形成醯胺鍵。經除去該保護基 後，於熟習此技藝之人士習知之條件下，可將所得之醇加 至式AF化合物以形成式AI化合物。式AF化合物之殘基 Q 的適當保護基可爲甲基。除去所得之式AI產物的該保護 基以生成式AJ化合物。 方法IX : 依據下述之一般方法，可製備類別Η所描述之化合
使用方法IX ’可使式Β和Ρ化合物經一起形成醯胺 -115- 201138832 鍵而偶合以形成式AK化合物。於適當之溶劑系統中且於 適當之鹼（例如胺鹼（例如Ν，Ν -二異丙基乙胺））之存在下， 藉由例如式ΑΚ化合物與例如氯甲酸三氯甲酯之親核性醯 基取代反應’可將式A Κ化合物轉化爲式a L化合物。於 如上述之類似反應條件下，式A L和γ化合物之親核性醯 基取代反應生成式AI化合物。式γ化合物之羧基的適當 保護基（PG1)可爲甲基。除去式AI化合物之PG1以生成 式A】化合物。 方法X : 依據下述之一般方法’可製備類別I所描述之化合 物：
使用方法X，於熟習此技藝之人士習知之條件下，式 -116- 201138832 AF和K化合物之加成反應生成式AM化合物。式AF化 合物之羧基的適當保護基（PG1)可爲甲基。式K化合物之 胺基的適當保護基（PG2)可爲t-BOC基。除去式AM化合 物之PG2以生成式AN化合物。式AN和B化合物可經一 起形成醯胺鍵而偶合以形成式A0化合物。除去式A0化 合物之PG1以生成式AP化合物。 可替代地，式K化合物可與式B化合物反應以形成 〇 醯胺鍵。式κ化合物之胺基的適當保護基（PG2)可爲t-BGC： ^。經除去該保護基後，於熟習此技藝之人士習知 t條件下，可將所得之胺加至式AF化合物以形成式A0 &合物。式AF化合物之羧基的適當保護基可爲甲基。除 $式A〇化合物之該保護基以生成式AP化合物。 方法XI : @據下述之一般方法，可製備類別I所描述之化合 物： 〇 -117- 201138832 Ο
HO ΛχΧΥ RS R6
K
AQ
B
使用方法XI，可使式B和K化合物經一起形成醯胺 鍵而偶合以形成式AQ化合物。式Κ化合物之胺基的適當 保護基（PG2)可爲t-BOC基。除去式AQ化合物之PG2以 生成式AR化合物。於適當之溶劑系統中且於適當之鹼 (例如胺鹼（例如1，8-雙（二甲基胺基）-萘））之存在下，藉由 例如'令式AR化合物與氯甲酸三氯甲酯反應以進行官能基 互換’可將式 AR化合物轉化爲異氰酸酯（式 AS化合 物）。於熟習此技藝之人士習知之條件下，式AS和Y化 合物之加成反應生成式Α Ο化合物。式Y化合物之羧基的 適當保護基（PG1)可爲甲基。除去式AO化合物之PG1以 -118- 201138832 生成式AP化合物。 藉由下述之一般方法，可製備通式B化合物： 式AT、AU'AX及AY化合物係可購得者或爲文獻 所記載或可藉由此技藝習知之標準方法加以製備。 A基團代表羧酸或其衍生物（諸如羧酸酯）。若所使用 之酸衍生物係羧酸酯，則可進行水解以得到游離脂肪酸。 式AU和AW化合物之離去基（LG)可爲例如甲磺酸 0 酯、甲苯磺酸酯或適當之鹵素（例如溴或碘）。 爲得到式B化合物（其中X係Ο，即式AV化合物）， 可使用方法XII、XIII及XIV。 爲得到式B化合物（其中X係S，即式AZ化合物； 或其中X係SO或S02，即式AAA化合物），可使用方法 XV 和 XVI。 方法XII :
Y-OH 步驟I -► 从 A +厶 γ χ AT AU AV
使用方法XII，於適當之溶劑系統中且於鹼（諸如鹼金 屬氫氧化物（例如NaOH))之存在下，可令式at之醇於取 代反應中與式AU化合物反應以生成式AV化合物。適當 之溶劑系統包括兩相混合物（諸如甲苯和水），其可能需要 使用相轉移觸媒，諸如四級銨鹽（例如氯化四丁基銨）。 方法X111 : -119- 201138832 Υ-ΟΗ 步驟I -►
Y-LG
AX
步驟H
AV
AT
AW 使用方法ΧΠΙ ’藉由熟習此技藝之人士 經由官能基互換反應，可將式AT之醇轉化 基已被轉化爲適當之離去基（LG)的化合物。： 系統中’藉由令該醇與四溴化碳和三苯膦反; 如溴化物。於適當之溶劑系統中且於鹼（諸< 化物（例如NaOH))之存在下，可令此等化合! 代反應中與適當經取代之羥基乙酸衍生物（式 反應（即步驟11)以生成式A V化合物。適當 括兩相混合物（諸如甲苯和水），其可能需要1 媒，諸如四級銨鹽（例如氯化四丁基銨）。 方法XIV :
Y-OH + HOxA R5 Re 步驟1 -^ γ*°χΑ R5 Rg AT ΑΧ AV 使用方法XIV，藉由熟習此技藝之人士 於標準型或非標準型Mitsunobu反應條件下 之醇與適當經取代之羥基乙酸衍生物（式AX 以生成式AV化合物。 方法XV : 知之方法， 其中終端羥 適當之溶劑 ，可生成例 鹼金屬氫氧 進一步於取 AX化合物） 溶劑系統包 用相轉移觸 ?知之方法， ，可令式 AT 化合物）反應 -120- 201138832 Υ-ΟΗ
步驟I
AT Y-LG + AW HS A 步驟II A —" R5R6 AY AZ 1 步驟III ， r5r« AAA r= 1或 2
使用方法xv，藉由熟習此技藝之人士習知之方法， 經由官能基互換反應’可將式AT之醇轉化（即步驟I)爲 其中終端淫基已被轉化爲適當之離去基（LG)的化合物。於 適當之溶劑系統中且於鹼（例如乙醇鈉）之存在下，可令此 等化合物進一步於取代反應中與適當經取代之硫乙酸衍生 物（式AY化合物）反應（即步驟1〗）以生成式AZ化合物。 藉由使用適當之氧化劑使該硫醚（AZ化合物）進行氧 化反應（即步驟III)，可製備對應之亞楓和碾。氧化劑之 實例係間氯-過苯甲酸（MCPBA)、過氧化氫（H202)及過氧 單硫酸鉀（oxone)。經使用1當量或低於1當量之該氧化 劑，主要產物將會是該亞颯。經使用過量（例如2當量）之 該氧化劑，主要產物將會是該碾。 方法XVI : -121 - 201138832 Υ-ΟΗ
步驟I
Y-SH
R5Ri AU
步驟II
AZ
AT AAB
步驟III
、严)VA 使用方法XVI ’可將式AT之醇轉化爲對應之硫醇（式 AAB化合物）。製備此等硫醇可藉由例如首先於例如 Mitsunobu條件下，令該式at之醇與乙硫羥S-酸反應以 生成硫酯。隨後於適當之溶劑系統中，藉由例如使用適當 之鹼（例如K2C03或鹼金屬氫氧化物（諸如LiOH、NaOH或 KOH))進行水解反應，或藉由使用還原劑（例如LiAlH4)進 行還原反應，可將該硫酯轉化爲硫醇。隨後於適當之溶劑 系統中且於鹼（諸如乙醇鈉）之存在下，可令該硫醇進一步 於取代反應中與式AU化合物反應（即步驟II)以生成式AZ 化合物。 如述於方法XV，藉由使用適當之氧化劑使該硫醚（式 AZ化合物）進行氧化反應（即步驟ΙΠ) ’可製備對應之亞颯 和颯。 【實施方式】 本揭露可藉由下述之非限制性實施例加以進一步說 明，其中若爲適當，可使用熟習此技藝之化學家習知之標 -122- 201138832 準技術及類似於此等實施例所描述之技術。當能瞭解的 是，熟習此技藝之人士將能想像與本揭露一致之額外較佳 體系。 除非另有說明： 於室溫（RT)下，典型地介於18至25°C ’使用HPLC 等級之溶劑，於無水條件下且經攪拌棒攬拌’進行所有反 應。 Q 若可能地，於惰性氣體環境下，實施所有反應及處理 和儲存本揭露之化合物。 於真空下藉由旋轉蒸發進行蒸發步驟。 藉由矽膠閃爍層析或藉由C 1 8管柱製備性高效液相層 析（HPLC)且使用配備分光光度計之La Prep HP LC或配備 二極體陣列偵測器之Agilent LC系統1100系列，進行管 柱層析。 使用Bruker Avance DPX 200或3 00儀器以記錄核磁 ❸ 共振（NMR)位移値，其中峰多重性係描述如下：s，單；d, 雙；dd，二重雙；t，三；q，四；p,五：m,多；br， 寬。 使用皆屬電噴霧離子化（ESI)之G 1 95 6A質譜儀或 Waters Qtof II質譜儀以記錄質譜。 HR-MS (ESI)係由 Micromas Q-T0F-2 進行。 所報告之產率係屬說明性且不必然代表欲達到之最大 產率。 -123- 201138832 實施例 1 :製備 2-((52,82,117，14乙，17/)-二十碳- 5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁酸三級丁酯··
將氯化四丁基銨（0.55 g,丨.98毫莫耳）加入至（5z,8Z， 112，142,172)-二十碳-5,8,11，14，17_五烯-1-醇（35〇8，121 毫莫耳）之甲苯（35 ml)溶液中。於室溫和激烈攪拌下，先 後加入NaOH (50% (w/w)，11.7 ml)水溶液和2-溴丁酸三 級丁酯（5.41 g，24.3毫莫耳）。將所生成之混合物加熱至 5 0 °C且分別於1 · 5小時、3 . 5小時及4 · 5小時後加入額外之 2 -溴丁酸三級丁酯（2 7 0 g , 1 2 · 1毫莫耳）並經攪拌總計1 2 小時。經冷卻至室溫後，加入冰水（2 5 ml)並使所生成之 兩相分離。令有機相經5% NaOH(aq)和鹽水沖洗並經乾燥 (M g S Ο 4 )、過濾及濃縮。令殘餘物經閃燦層析純化，其中 使用〇_5% EtO Ac之庚烷梯度溶液爲溶析液。濃縮適當之 分級液以生成標的化合物（1 · 8 7 g, 3 6 %產率）。1 Η N M R (300 MHz, CDC13) ： δ 0.85-1.10 (m, 6Η), 1.3 5- 1.54 (m, 11H), 1.5 3 - 1.8 7 (m, 4H), 1.96-2.26 (m, 4H), 2.70- 3.02 (m, 8H), 3.31 (dt, 1H), 3.51-3.67 (m, 2H), 5.10-5.58 (m, 1 OH)。 實施例 2:製備 2-((5Z,8Z,llZ,14Z，17Z)-二十碳 5，8，1 1，1 4，1 7 -五烯-1 -基氧）丁酸：
〇 -124- 201138832 令2-((52,82，112，142，172)-二十碳-5,8，11，14,17-五 烯-1-基氧）丁酸三級丁酯（19.6 g，45.5毫莫耳）溶解於二氯 甲烷（DCM ; 200 ml)中並置於氮氣下。加入三氟乙酸 (TFA ; 50 ml)並令反應混合物經攪拌1小時。加入水並令 水相經DCM萃取兩次。令結合之有機萃取液經鹽水沖洗 並經乾燥（N as S 〇4)、過濾及濃縮。令殘餘物經閃爍層析， 其中使用10-20% EtOAc (含有1%甲酸（FA))之庚烷（亦含 0 有1 % FA)梯度溶液爲溶析液。濃縮適當之分級液以生成 標的化合物（12.1 g，71% 產率）。iH-NMR (3 00 MHz, CDC13) · δ 0.90-1.00 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.8 0-2.90 (m, 8H), 3.50 (m, 1H)，3.60 (m, 1H)，3.75 (t，1H)，5.30-5.50 (m，10H)。MS (ESI) : 3 73.2 [M-Η]-。 實施例 3:製備 2-((2-((52,82，112，142，17乙）-二十碳-〇 5,8，1 i，14，17-五烯-i-基氧）丁醯基）氧基）丁酸三級丁酯：
將1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺（EDC ; 316 mg, 1.65毫莫耳）和4-二甲基胺基吡啶（DMAP; 20 mg, 〇·15 毫莫耳）加入至 2-((5Ζ，8Ζ，1 1Ζ，1 4Ζ，1 7Ζ)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯-ΐ_基氧）丁酸（561 mg, 1.5 毫莫耳）之 D CM (10 ml)溶液中並令反應混合物經攪拌1〇分鐘。加入 2-羥基苯甲酸三級丁酯（291 mg，1.5毫莫耳）並令混合物經 -125- 201138832 攪拌3小時。加入鹽水並使所生成之兩相分離。令水相經 DCM萃取並令結合之有機相經乾燥（Na2S04)並經過濾及 真空下濃縮。令殘餘物經閃爍層析純化，其中使用5% EtOAc之庚烷混合物爲溶析液。濃縮適當之分級液以生成 標的化合物（500 mg, 61 % 產率）。4 NMR (300 MHz， CDCI3) ： δ 0.98 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.45- 1.75 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.90-2.20 (m, 6H), 2.80-2,90 (m, 8H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 5.2 5 -5.5 0 (m, 10H), 7.06 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.52 (m, 1H)，7.89 (m, 1H)。MS (ESI) : 573 [M + Na]+。 實施例4:製備2-((2-((52,82，112,142，172)-二十碳-5,8,11,14, 17-五烯-1-基氧）丁醯基）氧基）苯甲酸：
令 2-((2-((5Ζ，8Ζ,11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十碳- 5,8,11，14，17-五烯-1-基氧）丁醯基）氧基）苯甲酸三級丁酯（500 mg, 0·9毫 莫耳）之FA (10 ml)溶液經攪拌2天。減壓下除去溶劑並 令殘餘物經閃燦層析，其中使用1 - 5 % E t Ο A c (含有5 % F A) 之庚烷（亦含有5% FA)梯度溶液爲溶析液。令適當之分級 液經集.中和濃縮並令殘餘物進一步經第二次閃爍層析純 化，其中使用1-10% EtO Ac之庚烷梯度溶液爲溶析液。 濃縮適當之分級液以生成標的化合物（75 mg, 17%產率）。 Ή NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 0.99 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), -126- 201138832 1.45- 1.60 (m, 2H), 1.65- 1.70 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 6H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.45-3.5 5 (m, 1H), 3.8 0-3.90 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 5.3 0-5.45 (m, 10H), 7.14 (d, 1H), 7.3 5 -7.45 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H)。MS (ESI) : 517 [M + Na]+。 實施例5:製備2-(2-((52,82，112，142，17乙）-二十碳_ 5,8, 11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊酸（2 S)-乙 酯：
將N，N’-二環己基碳二醯亞胺（DCC; 1.13 g，5_5毫莫 耳）、羥基苯並三唑（HOBt; 0.74 g，5.5毫莫耳）及三乙胺 (TEA ; 1 .58 ml，1 1 .4 毫莫耳）加入至 2-((5Ζ，8Ζ，1 1Z，14Z， 172)-二十碳-5,8，11，14,17-五烯-1-基氧）丁酸（1.87§,5.0 Q 毫莫耳）之四氫呋喃（THF ; 20 ml)溶液中並令混合物經攪 拌10分鐘。加入L-亮胺酸乙酯氫氯化物（〇.89 g, 4.6毫莫 耳）並令所生成之混合物經攪拌2小時。令混合物經真空 下濃縮，溶解於Et20 (100 ml)中並經1M HCl(aq)、飽和 NaHC03U(1)及鹽水沖洗。令有機相經乾燥（NadCU)、過濾 .及真空下濃縮。令殘餘物經閃燦層析純化，其中使用1 Ο-ΐ 5 % E t O A c 之庚 院梯度 溶液爲 溶析液 。濃縮 適當之 分級液 以生成標的化合物（1.88 g, 80%產率）。A NMR (300 MHz， CDC13) ： δ 0.90- 1.05 (m, 12H)» 1-25 - 1.3 5 (m, 3H), 1.45- -127- 201138832 1.85 (m, 9H), 2.05 -2.20 (m, 4H), 2.8 0-2.90 (m, 8H), 3.40-3.70 (m, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.55-4.70 (m, 1H), 5.30-5.45 (m, 10H), 6.80-6.95 (m, 1H)。MS (ESI) : 5 3 8 [M + Na]+。 實施例 6:製備（2S)-2-(2-((5Z，8Z,llZ，14Z,17Z) -二十 碳-5，8, 11，14，17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊酸：
將LiOH (700 mg, 29毫莫耳）之水（10 ml)溶液加入至 2-(2-((52,82,112，14乙，172)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯-卜 基氧）丁醯胺基）-4 -甲基戊酸（2S) -乙酯（1.88 g, 3.65毫莫耳） 之EtOH (20 ml)溶液中並令反應混合物於40。(：下經攪拌1 小時。令混合物經冷卻至周溫下並加入3M Hci(aq)直至 p Η約2。令所生成之混合物經E t2 Ο萃取兩次並令結合之 有機相經乾燥（NaSCU)、過濾及減壓下濃縮以生成標的化 合物（1.55 8,87%產率）。111\1^11(300 1^1^,€〇(：13):5 0.90- 1.05 (m, 12H), 1.45- 1.5 5 (m, 2H), 1.65- 1.8 5 (m, 7H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.45 -3.65 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.55-4.70 (m, 1H), 5.3 0-5.45 (m, 10H), 6.8 5 -7.00 (m, 1H), 10.30 (br s, 1H)。MS (ESI) : 510 [M + Na]+。 實施例 7:製備 2-(((2S)-2-(2-((5Z，8Z，llZ,14Z，17Z)-二十碳- 5,8，11,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4_甲基戊醯 -128- 201138832 基）氧基）苯甲酸三級丁酯：
將2 -羥基-苯甲酸三級丁酯（291 mg，1.5毫莫耳）、 TEA (0.46 ml, 3.3毫莫耳）及 0 -(苯並三唑-1 -基）-N,N，N',N、六氟磷酸四甲基脲鑰（TBTU; 5 00 mg, 1.65毫 莫耳）加入至（23)-2-(2-((52,82,112，142，172)-二十碳-5，8, 11,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊酸（730 mg, 1.5毫莫耳）之二甲基甲醯胺（DMF; 10 ml)溶液中。令反應 混合物於6 5 °C下經加熱2小時’隨後經冷卻至室溫並加入 Et20 ( 1 00 ml)。使所生成之兩相分離並令有機相經1 0% NH4Cl(aq)和鹽水沖洗，經乾燥（Na2S04)、過濾及真空下濃 縮。令殘餘物經閃爍層析純化’其中使用1 0% EtOAc之 庚院溶液爲溶析液。濃縮適當之·分級1液以生成彳票的化合物 (404 mg，41% 產率）。lHNMR(300 MHz，CDC13):δ0.90- 1.05 (m, 12H), 1.40- 1.55 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.60-1.85 (m, 6H), 2.00-2.20 (m, 5H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.70-3.8 0 (m, 1H), 4.90-5.05 (m, 1H), 5.30-5.45 (m, 10H), 7.10 (d> 2H)> 7.25-7.35 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7 8 5-7.95 (m, 1H)。MS (ESI) : 6 8 6 [M + Na]+。 實施例 8:製備 2-(((2S)-2-(2-((5Z，8Z，llZ，14Z，17Z)-二十碳_5,8,11,I4,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯 基）氧基）苯甲酸： -129- 201138832
〇C 下將 TFA (1 ml)加入至 2-(((2S)-2-(2-((5Z,8Z,llZ, 142，172)-二十碳_5,8，11，14，17_五烯-1_基氧）丁醯胺基）_4· 甲基戊醯基）氧基）苯甲酸三級丁酯（15〇 mg，〇.23毫莫耳） 之DCM (4 ml)溶液中並令反應混合物經攪拌4〇分鐘。加 入甲苯（1 0 ml)並令混合物經真空下濃縮。令殘餘物經閃 爍層析純化’其中使用1 3 % E t O A C (含有〇 . 1 % F A )之庚院 (亦含有0.1% FA)溶液爲溶析液。令適當之分級液經濃縮 並令殘餘物（1 0 0 m g)溶解於E12 Ο ( 5 0 m 1)中。令該溶液經 飽和NaHC〇3(aq)沖洗並經乾燥（Na2S〇4)、過濾及真空下濃 縮以生成所欲之產物（60 mg)。4 NMR (300 MHz， CDC13) ·· δ 0.85-1.05 (m, 12H), 1.35-2.15 (m, 13H), 2.75-2.90 (m, 8H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.70-3.8 0 (m, 1H), 4.85-5.05 (m, 1H), 5.3 0-5.45 (m, 10H), 7.0-7.20 (m, 2H), 7.25-7_40 (m, 1H)，7.50-7.65 (m，1H)，8.00-8.15 (m, 1H)。MS (ESI) : 63 0 [M + Na]+ 。 HR-MS (ESI):計算 C37H53N06 + N a: 630.3770，結果：630.3786。 實施例 9:製備（2-(2-((5Z,8Z,llZ,14Z,17Z) -二十碳-5,8，11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）胺甲酸三級丁 酯： -130- 201138832 〇°C 下將 DCC (1.73 g，8·4 毫莫耳）和 HOBt (1.14 g， 8.4 毫莫耳）加入至 2-((5Ζ，8Ζ，1 1Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8, 11，14,17-五烯-1-基氧）丁酸g，8.4 毫莫耳）之 ΤΗ F (25 ml)溶液中並令混合物經攪拌2〇分鐘。逐滴加入N_ Boc-乙二胺之THF (1 ml)溶液並令所生成之混合物於室溫 下經攪拌1 .5小時。加入Et20 (200 ml)並令混合物經水、 1M HCl(aq>、飽和NaHC〇3(a<〇及鹽水沖洗。令有機相經乾 0 燥（Na2S04)、過濾及真空下濃縮。令殘餘物經閃爍層析純 化，其中使用25% EtOAc (含有0.5% FA)之庚烷（亦含有 0.5 % FA)溶液爲溶析液。濃縮適當之分級液以生成標的化 合物（3·0g，83%產率）。1HNMR(300 MHz,CDCl3):δ 0.90 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.80 (m, 6H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.75-2.90 (m, 8H), 3.20-3.60 (m, 6H), 3.65-3.75 (m, 1H), 5.02 (br s, 1H), 5.3 0-5.45 (m, 10H), 7.01 (br s，1H)。MS (ESI) : 5 3 9 [M + Na]+。 〇 實施例 10:製備 2-羥基-N-(2-(2-((5Z,8Z,llZ，14Z， 17Z) -二十碳-5，8,11,14，17 -五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）苄 醯胺：
0
Ο OH
將 TFA (2 ml)加入至（2-(2**((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)- — 十碳-5,8，11，14，17-五烯_卜基氧）丁醢胺基）乙基）胺甲酸三 級丁酯（668 mg, 1.3毫莫耳）之DCM (8 ml)溶液中並令所 -131 - 201138832 生成之混合物經攪拌1 · 5小時。令混合物經真空下濃縮以 生成呈粗產物之N-(2 -胺基乙基）_2-((5Z,8Z，llZ，14Z,17Z)-二十碳-5,8，ll，14，17-五烯-l-基氧）丁醯胺的τFA鹽（800 mg, MS (ESI): 417 [M + H] +，439 [M + Na] + )。令殘餘物溶 解於DCM (10 ml)中並加入DCC (320 mg，1.55毫莫耳）、 TEA (0.36 ml，2_6 毫莫耳）及 HOBt (210 mg, 1.55 毫莫 耳）。經1 5分鐘後’逐滴加入水楊酸（2 1 4 mg，1 . 5 5毫莫耳） 之DCM (1 ml)溶液並令所生成之混合物經隔夜攪拌。令 混合物經濃縮並令殘餘物溶解於Et20 (100 ml)中且經 水、1M HCl(aq)、飽和NaHC03(aq)及鹽水沖洗。令有機相 經乾燥（N a 2 S Ο 4 )、過濾及真空下濃縮。令粗油經閃爍層析 純化，其中使用4_15% Et〇Ac (含有5% FA)之庚烷（亦含 有5% FA)之梯度溶液爲溶析液。濃縮適當之分級液以生 成標的化合物（1 1 0 mg, 1 6 %產率，經兩步驟）。1 H NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0.89 (t, 3H), 0.99 (t, 3H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.60- 1.90 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.8-2.9 (m, 8H), 3.47 (t, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 1H), 5.3 0-5.45 (m, 10H), 6.85 -6.9 5 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.3 5-7.45 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.95 (br s, 1 H), 12.5 1 (br s，1 H)。MS (ESI) : 5 3 7 [M + H] +，559 [Μ + N a] +。 實施例 11:製備2-((52,82,112，147，172)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁酸2_((三級丁氧羰基）胺基）乙 -132- 201138832
將0-(7_吖苯並三唑-1-基）-1^，>^’々，-六氟磷酸四甲 基脲鑰（HATU ; 800 mg, 2.1 毫莫耳）和 tea (0.56 ml, 4 毫 莫耳）加入至 2-((5Ζ，8Ζ，1 1Z，14Z，17Z)-二十碳 _5,8，1 1，14， 17 -五燃-1-基氧）丁酸（748 mg, 2毫莫耳）之DCM (10 ml)溶 液中並令反應混合物經攪拌20分鐘。加入n-(2_羥基乙基） 胺甲酸三級丁酯（340 mg, 2.1毫莫耳）之DCM (1 ml)溶液 並令所生成之混合物於室溫下經隔夜攪拌。加入Et20 (100 ml)並令混合物經水、1M HCl(aq)、飽和 NaHC03(aq) 及鹽水沖洗且經乾燥（Na2S04)、過濾及真空下濃縮。令殘 餘物經閃燦層析純化，其中使用10-20% EtOAc之庚烷梯 度溶液爲溶析液。濃縮適當之分級液以生成標的化合物 (780 mg，76%產率）。1HNMR(300 MHz，CDCl3):δ0·98 (t, 6H), 1.40- 1.5 5 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.60- 1.8 5 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.7 5 -2.90 (m, 8H), 3.3 0- 3.45 (m, 3H), 3.5 5-3.65 (m, 1H), 3.75 -3.8 0 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 2 H)，4.7 6 (b r s, 1 H)，5.3 0 - 5 · 4 5 (m，1 〇 H)。M S (E S I) : 5 4 0 [M + Na]+。 實施例 12:製備2-((52,82,112，142，172)-二十碳-5，8, 11，14,17-五烯-1-基氧）丁酸2-(2-乙醯氧基苯甲醯胺基） 乙酯： -133- 201138832
〇°匚下將乙醯氯（11111)加入至2-((52,87，112,142，17乙）- 二十碳-5,8, 11，14,17-五烯-1-基氧）丁酸2-((三級丁氧羰基） 胺基）乙酯（300 mg，0.58毫莫耳）之MeOH (5 ml)溶液中並 令反應混合物於室溫下經攪拌〗小時。令混合物經真空下 濃縮以生成呈粗產物之2-((5Ζ,8Ζ,1 1Z,14Z,17Z)-二十碳-5,8 ,11，14,17-五稀-1-基氧）丁酸2-胺基乙醋（286 mg)的 HC1鹽。將TEA (109 μΐ，0_78毫莫耳）加入至水楊酸乙醯 酯（137 mg，0.76毫莫耳）之DCM (10 ml)溶液中並令混合 物冷卻至〇°C。逐滴加入氯甲酸乙酯（75 μΐ, 0.78毫莫耳） 並令反應混合物經攪拌2小時。隨後將該溶液加入至2-((5Ζ,8Ζ,1 1Ζ,14Ζ，17Ζ)-二十碳-5,8,1 1,14,17-五烯-1-基氧） 丁酸2-胺基乙酯之HC1鹽粗產物於DCM (10 ml)和TEA (2 m 1)的混合溶液中。令所生成之混合物於室溫下經攪拌 3 .5小時並隨後加入水。使所生成之兩相分離並令水相經 D C Μ萃取兩次。令結合之有機相經1 M H C1(a q)、飽和 N a H C Ο 3 (a q)及水沖洗並經乾燥（N a 2 S 0 4)、過濾及真空下濃 縮。令殘餘物經閃燦層析純化，其中使用2 0 % E t 〇 A c之 庚院溶液爲溶析液。濃縮適當之分級液以生成標的化合物 (90 mg, 23%產率）。4題11(3 00]^2,€〇(：13)10.95- 1.05 (m, 6H), 1.3 5 - 1.45 (m, 2H), 1.55- 1.70 (m, 2H), 1·7〇-1.85 (m, 2Η), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.3 0-3.40 (m, 1H), 3.5 5 - 3.6 5 (m, 1H), 3.70-3.85 -134- 201138832 (m, 3H), 4.33 (t, 2H), 5.30-5.45 (m, 10H), 6.61 (br s, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.45 -7.5 0 (m, 1H), 7.70-7.75 (m，1H)。MS (ESI) : 602 [M + Na]+。 實施例 13 :製備 2-((5Z，8Z,l 1Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙 酯：
將氨（28%水溶液，20滴）逐滴加入至2-((5乙，82,11乙， 14Z,17Z)-二十碳-5,8, 11,14,17-五烯-1-基氧）丁酸 2-(2-乙 醯氧基苯甲醯胺基）乙酯（99 mg, 0.17毫莫耳）之2-丙醇（9 ml)和水（3 ml)之混合溶液中並令反應混合物經攪拌10分 鐘。加入水並令所生成之混合物經Et2 Ο萃取兩次。令結 合之有機相經鹽水沖洗並經乾燥（Na2S04)、過濾及真空下 Q 濃縮。令殘餘物經閃爍層析純化，其中使用〇-4〇% EtOAc 之庚烷梯度溶液爲溶析液。濃縮適當之分級液以生成標的 化合物（33 111§，36%產率）。111\\111(300]\4112，€〇(：13):3 0.95 - 1.05 (m, 6H), 1.3 5 - 1.45 (m, 2H), 1.60- 1.70 (m, 2H), 1.70- 1.8 5 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.3 5 -3.45 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.7 5 -3.85 (m, 3H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.3 0-5.45 (m, 10H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.95 -7.05 (m，1H), 7.3 5 -7.45 (m, 1H)，12.22 (s, 1H)。MS (ESI) : 5 60 [M + Na]+。 -135- 201138832 實施例14 :製備N-(2-羥基乙基）-2_((5z，8z)1 lz Mz 17Z) - 一 十碳- 5,8，1 1,14,17 -五燒-1-基氧）丁醯胺：
先後將草醯氯（8.4 ml，100毫莫耳）和DMF (2滴）加入 至 2-((5Z，8Z，llZ，14Z，17Z)-二十碳-5,8，ll，l4，17-五靖_1· 基氧）丁酸（4·5g，12毫莫耳）之DCM(100ml)溶液中。令 混合物經攪拌3 0分鐘並隨後經減壓下濃縮。令殘餘物溶 解於DCM (100 ml)中並加入TEA (3.34 ml, 24毫莫耳）和 乙醇胺（1.08 ml, 18毫莫耳）。經2小時後，加入水（3〇〇 ml)並令所生成之混合物經DCM萃取兩次。令結合之有機 相經乾燥（Ν μ S〇4)、過濾及真空下濃縮。令殘餘物經閃燥 層析純化，其中使用20_5〇% EtOAc之庚烷梯度溶液爲溶 析液。濃縮適當之分級液以生成標的化合物（4.6 g, 92%產 率）。1 Η N M R ( 3 0 0 Μ H z，C D C 13) : δ 0.9 0 -1 · 〇 5 (m , 6 Η ), 1.40- 1.5 5 (m, 2Η), 1.60- 1.90 (m, 4H), 2.05 -2.20 (m, 4H), 2.75 -2.90 (m, 8H), 3.05 (br s, 1H), 3.40-3.5 5 (m, 4H), 3.70-3.80 (m，3H)，5.30-5.45 (m, 10H), 7_04 (br s, 1H)。 MS (ESI) ·· 440 [M + Na]+。 實施例15:製備2-乙醯氧基苯甲酸2-(2-((5Z,8Z,llZ, 14Z，17Z)-二十碳-5,8，11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙 酯： -136- 201138832
將 TBTU (0.85 g，2.64 毫莫耳）和 TEA (〇 8 ml，53 毫 旲耳）加入至水楊酸乙醯酯（0.4 g，2·4毫莫耳）之DCM (20 ml)溶液中並令混合物經攪拌1〇分鐘。加入n_(2_經基乙 基）-2-((5Z，8Z，llZ,14Z，17Z)-二十碳-5,8，ll，14，17-五烯-l-基氧）丁醯胺（1.0g,l·4毫莫耳）之DCM(10ml)溶液並令 反應混合物於室溫下經攪拌1小時且隨後經隔夜回流。加 入水並令所生成之混合物經DCM萃取兩次。令結合之有 機相經乾燥（N a2 S 04)、過濾及真空下濃縮。令殘餘物經閃 爍層析純化，其中使用0-20% EtOAc之庚烷梯度溶液爲 溶析液。濃縮適當之分級液以生成標的化合物（900 mg， 65% 產率）。NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.85- 1.00 (m， 6Η), 1.3 5- 1.50 (m, 2H), 1.5 0- 1.8 5 (m, 4H), 2.00-2.20 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.75-2.90 (m, 8H), 3.40-3.5 5 (m, 2H), 3.55 -3.75 (m, 3H), 4.15-4.45 (m, 2H), 5.3 0- 5.50 (m, 10H), 6.80-95 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.3 0-7.40 (m, 1H), 7.55-7.65 (m，1H), 8.00-8.05 (m，1H)。MS (ESI) : 602 [M + Na] +。 實施例16:製備2-羥基苯甲酸2-(2-((5Z，8Z，llZ,14Z, 17Z)-二十碳- 5,8,11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙酯：
-137- 201138832 將氨（28%水溶液，3 ml)逐滴加入至2-乙醯氧基苯甲 酸 2-(2-((5Z，8Z，llZ，14Z，17Z)-二十碳-5,8,ll，14，17-五烯-l-基氧）丁醯胺基）乙酯（390mg，0.67毫莫耳）之2-丙醇（27 m 1)和水（9 m 1)之混合溶液中並令混合物經攪拌1 〇分鐘。 加入水並令所生成之混合物經Et20萃取兩次。令結合之 有機相經鹽水沖洗並經乾燥（Na2S04)、過濾及真空下濃 縮。令殘餘物經閃爍層析純化，其中使用 0 - 2 0 % E t O A c 之庚烷梯度溶液爲溶析液。濃縮適當之分級液以生成標的 化合物（63mg，18%產率）。1HNMR(300 MHz，CDCl3)··δ 0.91 (t, 3H), 0.97 (t, 3H), 1.3 5 - 1.45 (m, 2H), 1.55-1.90 (m, 4H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.44 (t, 2H), 3.65 -3.80 (m, 3H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.3 0- 5.4 5 (m, 10H), 6.8 5 -6.95 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H)，7.8 0-7.8 5 (m，1H), 10.63 (s，1H)。MS (ESI) : 560 [M + Na]+。 實施例 1 7 :製備 2 -羥基- 5- (2-((5Z，8Z,llZ,14Z,17Z)-二十碳-5,8，ll，14,17-五烯-l-基氧）丁醯胺基）苯甲酸甲 酯··
令 2-((52,82，112，14乙，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五 烯-卜基氧）丁酸（300 mg, 〇.80毫莫耳）、5-胺基水楊酸甲酯 (140 mg，0.83 毫莫耳）及 TEA (0.22 ml，1.60 毫莫耳）溶解 -138- 201138832
於 MeCN (3 ml)中。加入 HATU (320 mg，0.83 毫莫耳）並 令反應混合物經隔夜攪拌。令混合物隨後經減壓下濃縮並 令殘餘物分佈於Et2〇 (3〇 ml)和鹽水（20 ml)中。令水相經 Et20 (20 ml)萃取並令結合之有機相經2M HCl(aq) (15 ml)、飽和NaHC03(a<1) (15 ml)及鹽水（15 ml)沖洗並經乾燥 (Na2S04)、過濾及真空下濃縮。令殘餘物經閃爍層析純 化，其中使用5 % E t Ο A c之庚烷溶液爲溶析液。濃縮適當 之分級液以生成標的化合物（3 2 0 m g , 7 7 %產率）。M S (ESI) : 546 [M + Na]+。 實施例 18:製備 2-羥基-5-(2-((5Z,8Z，llZ,14Z，17Z)-二十碳-5,8,ll,14，17-五烯-l-基氧）丁醯胺基）苯甲酸：
將 2M NaOH(aq) (6 ml)加入至 2·羥基-5-(2-((5Z，8Z， Q 112，〗42,17 2)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基） 苯甲酸甲酯（320 mg，0.61毫莫耳）之MeOH (3 ml)溶液中 並令反應混合物於50°C經隔夜加熱。令混合物經冷卻至周 溫下並經5M HCI(aq)酸化至pH約2。令所生成之混合物 經EtOAc萃取並令有機相經乾燥（Na2S04)、過濾及真空下 濃縮。令殘餘物經閃燦層析純化’其中使用1 -2% MeOH 之EtOAc梯度溶液爲溶析液。濃縮適當之分級液以生成 標的化合物（85 mg, 27% 產率）。'H NMR (3 00 MHz， CDC13) : δ 0.90- 1.05 (t，3Η)， 1.2 0- 1.3 0 (m， 1Η)， 1.45- -139- 201138832 1 .60 (m，2H), 1 .65 - 1 .75 (m， 2H), 1.80- 1.95 (m, 2H), 2.05-
[Μ-ΗΓ。 實施例1 9 :製備 1Z，14Z,17Z)_:十碳· 5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）_4_甲基戊酸（2S卜乙
先後將 DCC (1.13 g， 5_5 毫莫耳）和 HOBt (0.74 g, 5.5 毫旲耳）及TEA (1.58 ml, 11.4毫莫耳）加入至2-
丁酸（1.87 g, 5.0笔旲耳）之THF (20 ml)溶液中並令混合 物經攪拌10分鐘。加入L-亮胺酸乙酯氫氯化物（0.89 g, 4.6毫莫耳）並令所生成之混合物經攪拌2小時。加入 EtOAc (100 ml)並令混合物經水、iM HCl(aq)、飽和 NaHC〇3(atl)及鹽水沖洗。令有機相經乾燥（Na2S〇4)、過濾 及真空下濃縮。令殘餘物經閃爍層析純化，其中使用！ ο-ΐ 5¼ EtOAc 之庚 院梯度 溶液爲 溶析液 。濃縮 適當之 分級液 以生成標的化合物（l_84g,79%產率）。1HNMR(300 MHz， CDC13) ： δ 0.8 5 - 1.05 (m, 12H), 1,2 5 - 1,3 5 (m, 3H), 1.40-1.85 (m, 9H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.8 0-2.90 (m, 8H), 3.45- -140 - 201138832 3.75 (m, 3H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.5 5 -4.75 (m, 1H), 5.30-5.45 (m， 10H)，6.8 0-6.95 (m，1H)。MS (ESI) : 538 [M + Na]+。 實施例 20:製備（2S)-2-(2-((5Z，8Z，llZ，14Z，17Z)- = 十碳-5，8,1 1,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊酸：
將 1M LiOH(aq) (28 ml)加入至 2-(2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ， 17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基 戊酸（2S)-乙酯（1.79 g, 3.5毫莫耳）之EtOH (50 ml)溶液中 並令反應混合物經加熱至5〇°C達2小時。令混合物經冷卻 至周溫下並加入6M HCl(aq)直至pH約2。令所生成之混 合物經Et20萃取兩次並令結合之有機相經乾燥（NaS〇4)、 過濾及減壓下濃縮以生成標的化合物（1.6 1 g, 9 5 %產率）。 'H NMR (3 00 MHz, CDC13)： δ 0.8 5 - 1.05 (m, 12H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.60- 1.85 (m, 7H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.80* 2.90 (m, 8H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 5.30-5.45 (m, l〇H), 6.90-7.05 (m, 1H), 1 0· 1 5 (br s，1 H)。MS (ESI) : 48 6 [M-H]_。 實施例 21 :製備 2 -經基-5-((2S)-2-(2-((5Z，8Z，llZ, 14Z，17Z)- —十碳 _5,8，11，14，17-五烯-1_基氧）丁醯胺基）_4_ 甲基戊酸胺基）苯甲酸甲醋： -141 - 201138832
0C 下將 DCC (248 mg，1·2 笔吴耳）和 H〇Bt (163 mg, 1.2 毫莫耳）加入至（2S)-2-(2-((5Z，8Z，liz，i4z，：17Z) -二十 碳-5，8,11,14，17 -五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊酸（487 mg，1.0毫莫耳）之THF (8 ml)溶液中。逐滴加入5_胺基水 楊酸甲酯（201 mg, 1.2毫莫耳）之THF (1 ml)溶液並令反應 混合物於室溫下經攪拌3小時。加入E12 〇( 1 〇 〇 m 1)並令 混合物經水、HCl(at])、飽和NaHC03(aq>及鹽水沖洗。 令有機相經乾燥（Na2 S 04)、過濾及真空下濃縮。令殘餘物 經閃爍層析純化’其中使用3_15% Et0Ac (含有5% FA)之 庚烷（亦含有5 % F A )梯度溶液爲溶析液。濃縮適當之分級 液以生成標的化合物（1 9 7 m g，3 1 %產率）。1 Η N M R ( 3 0 0 MHz, CDC13) : δ 0.8 5 - 1.05 (m, 12H), 1.40- 1.50 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 7H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.45-3.5 5 (m, 2H), 3.75-3.8 0 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 5.30-5.45 (m, l〇H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.45 -7.50 (m, 1H), 8.00-8.10 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.59 (s，1H)。MS (ESI) : 6 5 9 [M + Na]+。 實施例 22:製備 2-羥基-5-((2S)-2-(2-((5Z,8Z,llZ, 14Z,17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁 醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）苯甲酸： -142- 201138832
將 1M LiOH(aq) (2.5 ml)加入至 2-羥基-5-((23)-2-(2-((52,82,112，丨42，172)-二十碳-5,8，11,14,17-五烯-1-基氧） 丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）苯甲酸甲酯（190 mg，0.3毫莫 耳）之MeOH (5 ml)溶液中。令反應混合物於50°C下經加 熱5小時並隨後於室溫下經攪拌3天。令混合物經6M 〇 HCl(aq)酸化至pH約2且令大部分溶劑經真空下除去。令 殘餘物經Et20萃取兩次並令結合之有機相經乾燥 (Na2S04)、過濾及真空下濃縮。令殘餘物經閃爍層析純 化，其中使用5-25% EtOAc (含有5% FA)之庚院（亦含有 5% FA)梯度溶液爲溶析液。濃縮適當之分級液以生成標 的化合物（100 mg, 54% 產率）。lH NMR (300 MHz， CDC13) ： δ 0.90- 1.05 (m, 12H), 1.40- 1.50 (m, 2H), 1.60- 1.90 (m, 7H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.45-〇 3.60 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 5.30-5.45 (m, 10H), 6.89 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.7 0-7.90 (m, 2H), 9.02 (d, 1H), 10.37 (d, 1H)。MS (ESI) : 623 [M + H]+。 實施例 23 :製備 2-羥基-5-(((2-(2-((5Z，8Z，llZ，14Z，. 17Z)-二十碳- 5,8，11，14,17-五烯-卜基氧）丁醯胺基）乙氧基） 羰基）胺基）苯甲酸甲酯： -143- 201138832
〇C下將雙光氣（〇·16 m1，1.3毫莫耳）和二異丙胺（0.16 ml， 0.96毫莫耳）加入至n_(2_羥基乙基）-2_ ((52,82，112，142’177)-二十碳_5,8，11，14，17_五儲_1_基氧） 丁醯胺（0.4 g，〇.96毫莫耳）之DCM (i5 ml)溶液中。令反 應混合物於0 °C下經擾拌丨小時並隨後於室溫下經攪拌2 小時。令混合物經減壓下濃縮並令殘餘物懸浮於T H F ( 2 0 ml)中。令懸浮液經過濾並令濾液經減壓下濃縮。隨後令 殘餘物懸浮於Ets 0中’經通過矽膠墊過濾並經真空下濃 縮以生成氯碳酸2-(2-((5乙，82，112,142,172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙酯粗產物（〇.66 g)。令殘餘物溶解於DCM (15 ml)中並加入5-胺基水楊酸 甲酯（0.13 g，0.77 毫莫耳）和 TEA (0.2 ml, 1.54 毫莫耳）。 令反應混合物經攪拌2小時並隨後加入水。令所生成之混 合物經 DCM萃取兩次並令結合之有機相經乾燥 (Na2S04)、過濾及真空下濃縮。令殘餘物經閃爍層析純 化，其中使用3 0-50% EtOAc之庚烷梯度溶液爲溶析液。 濃縮適當之分級液以生成標的化合物（〗45 mg, 30%產 率）。4 NMR (3 00 MHz，CDC13): δ 0.8 5 - 1.00 (m，6H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.50-1.85 (m, 4H), 2.00-2.20 (m, 4H), 2.75-2.90 (m, 8H), 3.40-3,55 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.25 -4.3 5 (m，2H), 5.25 -5.45 (m, 10H), 6.68 (br s, 1H), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.91 (br -144 - 201138832 s，1 Η), 1 0.57 (s，1 H)。MS (ESI) : 63 3 [M + Na]+。 實施例 24:製備 2-羥基-5-(((2-(2-((5Z,8Z，11Z，14z， 17Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙氧基）
羰基）胺基）苯甲酸： 0 將 1 M LiOH(aq) (1 .9 ml)加入至 2 -羥基-5-(((2-(2- ((52,8/，112，14乙，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯-1-基氧） 丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯甲酸甲酯（145 mg，0.24毫 莫耳）之MeOH (20 ml)溶液中並令混合物於50°C下經隔夜 加熱。令反應混合物經1M HCl(aq>酸化至pH約2且隨後 經Et20萃取兩次。令結合之有機相經乾燥（Na2S04)、過 濾及真空下濃縮。令殘餘物經閃爍層析純化，其中使用 20% EtOAc (含有5% FA)之庚烷（亦含有5% FA)溶液爲溶 〇 析液。令適當之分級液經集中和濃縮。令殘餘物（46 mg) 進一步經製備性HPLC純化’其中使用3 0-95% MeCN之 水（含有5 % M e C N和0.0 1 % T F A)溶液的梯度溶液爲溶析 液。令適當之分級液經集中和濃縮並令殘餘物溶解於甲苯 中。令該溶液經濃縮以生成標的化合物（24 mg，1 7°〆❶產 率）。NMR (3 00 MHz，CDC13): δ 0.91-1.01 (m，6H)， 1.3 5- 1.50 (m，2Η)，1.55- 1.90 (m, 4Η)，2.05-2.15 (m，4Η)， 2.80-2.90 (m, 8H), 3.45-3.5 5 (m, 2H), 3.65 -3.75 (m, 2H), 3.75 -3.8 5 (m, 1H), 4.2 5-4.3 5 (m, 2H), 5.3 0-5.45 (m, l〇H), -145- 201138832 6.90-7.00 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 10.43 (br s, 1H)。MS (ESI) : 597 [M + H]+。 實施例 25 :製備 N-(2-胺基乙基）-2-((5Z，8Z,llZ,14Z, 17Z)-二十碳- 5,8，11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺：
nh2 將 TFA (2 ml)加入至（2-(2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-: 十碳-5,8,11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）胺甲酸三 級丁酯（774 mg，1.5毫莫耳）之DCM (8 ml)溶液中。令反 應混合物經攪拌3 0分鐘並隨後經真空下濃縮。將Et20 (50 ml)和1 M NaOH(aq) (50 ml)加入至殘餘物中並令混合 物經激烈攪拌3 0分鐘。使相層分離並令有機相經鹽水沖 洗並經乾燥（NaS04)、過濾及減壓下濃縮以生成標的化合 物（560 mg，90%產率）。lH NMR (3 00 MHz, CDC13): δ 0.85- 1.05 (2 x t, 6Η), 1.3 5 - 1.5 0 (m, 2H), 1.5 5 - 1.8 5 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.75 -2.95 (m, 8H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.80 (m, 6H), 4.05-4.20 (br m, 1H), 4.25-4.75 (br s, 2H), 5.3 0-5.50 (m，10H)。MS (ESI): 417 [M + H] +， 439 [M + Na]+。
實施例 26:製備 2-((5Z，8Z，llZ，14Z,17Z)-: + 5 ,8,11,14,17-五烯·卜基氧）-N-(2_異氰酸基乙基）丁醯胺
N^'N=C=0 -146- 201138832 將1，8-雙（二甲基胺基）萘（577 mg，2.7毫莫耳）加入至 N-(2-胺基乙基）-2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十碳-5,8，11，14，17-五烯-1-基氧）丁醯胺（56〇11^,1.35毫莫耳）之 D C Μ (1 0 ml)溶液中並令混合物經冷卻至〇 °C。在除去冷卻 浴之前，逐滴加入氯甲酸三氯甲酯（9 8 μΐ，0.81毫莫耳）並 令混合物經攪拌15分鐘。加入1Μ HCl(aq) (30 ml)和DCM (30 ml)。使所生成之兩相分離並令有機相經1M HCl(aq)沖 Q 洗4次及1M NaOH(aq)沖洗1次並經乾燥（NaS04)、過濾及 減壓下濃縮以生成呈粗產物之標的化合物（500 mg，84%產 率）。MS (ESI) : 465 [M + Na]+。 實施例 27:製備 2-羥基-5-(3-(2-(2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ， 1 7Z)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）脲 基）苯甲酸甲酯：
將5_胺基水楊酸甲酯（1 89 mg，1 .13毫莫耳）加入至2-((5Z，8Z，UZ,14Z,lフZ)-二十碳-5,8,ll，14，17-五烯-l-基氧）-N-(2-異氰酸基乙基）丁醯胺（5〇〇 mg, 1.13毫莫耳）之DCM (5 ml)溶液中。令反應混合物經攪拌2小時並隨後經真空 下濃縮。令殘餘物經閃爍層析純化，其中使用40-0%庚烷 之EtOAc梯度溶液爲溶析液。濃縮適當之分級液以生成 標的化合物（230 mg，33%產率）。】H NMR (3 00 MHz, CDC13) : δ 0.8 5 - 1.05 (2 x t，6H)，1.3 5 - 1.5 0 (m，2H),l_55- -147- 201138832 1.85 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 4H), 2.75 -2.95 (m, 8H), 3.35-3.50 (m, 6H), 3.6 5 - 3.7 5 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.30-5.50 (m, 10H), 6.95 (d, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H)，10.62 (s, 1H)。MS (ESI) : 632 [M + Na]+。 實施例 28:製備 2-羥基-5-(3-(2-(2-((5Z,8Z,llZ,14Z， 17Z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）脲 基）苯甲酸：
將 1M LiOH(aq) (2.9 ml)逐滴加入至 2 -羥基-5-(3-(2-(2-((52,8乙，112，142，172)-二十碳-5,8,11，14，17-五烯-1-基 氧）丁醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸甲酯（220 mg, 0.36毫莫耳） 之M e Ο Η ( 1 0 m 1)溶液中並令混合物於 5 0 °C下經隔夜加 熱。令混合物經冷卻至周溫下並隨後經6M H Cl(aq)酸化至 pH約2。令所生成之混合物經EtOAc萃取兩次並令結合 之有機相經鹽水沖洗且經乾燥（NaS04)、過濾及減壓下濃 縮。令殘餘物經閃燦層析純化，其中使用5 · 4 0 % E t Ο A c (含有5% FA)之庚烷（亦含有5% FA)梯度溶液爲溶析液。 濃縮適當之分級液以生成標的化合物（9 2 m g , 4 3 %產率）。 !H NMR (3 00 MHz, CDC13) ： δ 0.91 (t, 3H), 0.98 (t, 3H), 1.40- 1.50 (m, 2H), 1.60- 1.90 (m, 4H), 2.05 -2.20 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.40-3.60 (m, 6H), 3.7 5 -3.8 0 (m, 1H), 5.3 0-5.45 (m, 10H), 6.90 (d, 1H), 7.2 5 -7.3 5 (m, 1H), -148 - 201138832 7.45 -7.5 5 (m，1H)，7.80-7.95 (m，2H)，10.56 (br s, 1H)。 MS (ESI) : 596 [M + H] +，618 [M+Na]+。 實施例 29:製備 5-(2-乙基-2-((5Z,8Z,llZ，14Z，17Z)-二十碳-5,8，ll,14，17-五烯-l-基硫）丁醯胺基）-2-羥基苯甲 酸甲酯：
將N -甲基味啉（NMM ; 291 mg, 2.88毫莫耳）和TBTU (644mg，2.0 毫莫耳）加入至 2-乙基- 2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ，14Ζ, 17Z)-二十碳 _5,8，11，14，17-五烯-1-基硫）丁酸（40〇1^,〇.96 毫莫耳）之DCM (5 ml)溶液中。令反應混合物經攪拌15 分鐘’隨後加入5-胺基水楊酸甲酯（319 mg，1.91毫莫 耳）。令混合物經攪拌1 1 5小時並隨後經水（2 x5 ml)沖洗2 次。令有機層經乾燥（Na2S04)、過濾及減壓下濃縮。令殘 €) 餘物經製備性HPLC純化，其中使用1〇_〇-1〇%水（含有 0.1%乙酸）之MeCN (亦含有0.1%乙酸）梯度溶液爲溶析 液。令適當之分級液經集中和濃縮並令殘餘物溶解於 EtOAc中。令該溶液經乾燥（Na2S04)和濃縮以生成標的化 合物（164 11^，30%產率）。1^1\\1尺（300 1^1^，€0<：13):5 10-64 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.06-6.92 (m, 1H), 5.38 (m, l〇H), 3.96 (s, 3H), 2-97-2.72 (m, 8H), 2.56-2.36 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 4H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.87- 1.70 (m, 2H), 1.69- 1.55 (m, 2H), •149· 201138832 1.5 5 - 1.40 (m，2H)，1.04-0.92 (m，9H)。 實施例 30 :製備 5-(2-乙基-2-((5Ζ，8Ζ，1 1Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8，11，14，17-五嫌-1-基硫）丁醯胺基）-2-經基苯甲
將 2M NaOH(aq) (3 ml)加入至 5-(2-乙基-2-((5Z，8Z， 112，142，172)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯-1_基硫）丁醯胺 基）-2-經基苯甲酸甲酯（155 mg, 0.27毫莫耳）之MeOH (2 ml)溶液中並令反應混合物於5(TC下經攪拌24小時。經 冷卻至室溫後，使用5M HCl(ai)>將pH調整至約2。令所 生成之混合物經EtOAc (2x10 ml)萃取兩次並令結合之有 機萃取液經鹽水（1x10 ml)沖洗並經乾燥（Na2S04)、過濾及 濃縮。令殘餘物經製備性Η P L C純化，其中使用 20-0-20%水（含有0_1%乙酸）之MeCN (亦含有0.1%乙酸）梯度溶 液爲溶析液。令適當之分級液經集中和濃縮並令殘餘物溶 解於EtOAc中。令該溶液經乾燥（Na2S〇4)和濃縮以生成標 的化合物（49 mg, 33% 產率）。4 NMR (300 MHz， CDCI3) : δ 1 0.72- 1 0.34 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.27-8.11 (m, 1H), 7.62-7.47 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 1H), 5.38 (m, 10H), 2.96-2.72 (m, 8H), 2.63 -2.32 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 4H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.91-1.70 (m, 2H), 1.69- 1.5 5 (m, 2H)，1.5 5 - 1.40 (m，2H), 1.08 -0.93 (m, 9H)。MS (ESI): -150- 201138832 576.4 [M + Na]+。 貫施例 31 :製備 2-(2 -乙基_2-((5乙，82,112，142，172)- 碳_5,8, 11，14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）_4_甲基戊酸 (S)-乙酯：
Ο
將 NMM (1.45 g，14.3 鼂莫耳）和 TBTU (3.1 g，9.6 毫 吳耳）加入至2-乙基-2-((5乙，82，112，142，17乙）-二十碳- 5,8, 11，14,17-五稀-1-基硫）丁酸（2.00 g，4.78 毫莫耳）之 D C Μ (2 0 m 1)溶液中。令反應混合物經攪拌1 5分鐘，隨後 加入L-亮胺酸乙酯氫氯化物（0.94 g, 4.8毫莫耳）。令所生 成之混合物經攪拌22小時並隨後經水（1〇 ml)、iM HCl(aq) (10 ml)、飽和 NaHC03(ac)) (10 ml)及鹽水（10 ml)沖洗。令 有機相經乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮以生成標的化合物 (2.14g，80%產率）。1HNMR(300 MHz，CDCl3):δ7·40(t， 1H), 5.50-5.26 (m, 10H), 4.56 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 2.98-2.69 (m, 10H), 2.61-2.44 (m, 1H), 2.44-2.3 0 (m, 1H), 2.22-2.01 (m，4H)，2.01-1.37 (m，9H), 1_28 (t，3H)，0.96 (m，15H)。 實施例 32:製備（S)-2-(2 -乙基-2-((5Z，8Z，llZ，14Z， 17Z)-二十碳- —五烯-卜基硫）丁醯胺基）-4_甲基 戊酸： -151 - 201138832
將 2M NaOH(a£]) (15 ml)加入至 2-(2 -乙基- 2- ((5Z，8Z， 112,142,172)-二十碳-5,8，11,14,17-五稀-1-基硫）丁醯胺 基）-4_甲基戊酸（S)-乙酯（2.10 g, 3.8毫莫耳）之MeOH (10 ml)溶液中並令反應混合物於5 〇°C下經攪拌2小時。經冷 卻至室溫後，使用5M HCl(aq)將pH調整至約2。令所生 成之混合物經EtOAc (2x10 ml)萃取兩次並令結合之有機 萃取液經乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮。生成標的化合物 (l·65g，83%產率）。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.40 (d, 1H), 5.55-5.21 (m, 10H), 4.68-4.44 (m, 1H), 2.98-2.72 (m, 10H), 2.60-2.20 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 4H), 2.02-1.36 (m, 9H)，1.10-0.82 (m, 15H)。 實施例 33:製備 5_((s)-2-(2 -乙基-2-((5Z，8Z，llZ，14Z 17Z)·二十碳-5,8,11，14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基 戊醯胺基）-2-羥基苯甲酸甲酯：
〇C：下將 NMM (0.97 ml, 8.8 毫莫耳）和 TBTU (1.9 g, 5.9 毫旲耳）加入至（s)_2_(2_ 乙基 _2_((5z,8z，llz,14z,17Z)-一十碳5,8’11’14，l7-五烯_l-基硫）丁醯胺基）_4-甲基戊酸 (I」6 g，2,93毫莫耳）之DCM (2〇叫溶液中。令反應混合 物方、^下&攪拌1 5分鐘並隨後加入5 _胺基水楊酸甲酯 (〇·59 §，3.5毫莫耳）之DCM (1〇 _溶液。令所生成之混 -152- 201138832 合物於周溫下經攪拌 4小時並隨後經水（1 〇 ml) ' 1Μ HCl(aq) (10 ml)、飽和 NaHC03(aq) (10 ml)及鹽水（10 ml)沖 洗。令有機相經乾燥（Na2S04)、過濾及濃縮以生成標的化 合物（1.67§，85%產率）。111\]^11 (300]\1112，€〇(：13):5 8.47 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.06-6.86 (m, 1H), 5.55-5.17 (m, 10H), 4.65-4.42 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (dd, 1H), 2.97-2.67 (m, 10H), 2.53-2.26 (m, 2H), 2.25-1.97 (m, 4H), 1.97-1.11 (m, 9H), 1.10-0.79 (m，1 5H)。 實施例 34:製備 5-((S)-2-(2 -乙基- 2- ((5Z，8Z，llZ,l4Z， 17Z)-二十碳- 5,8, 11,14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基 戊醯胺基）-2-羥基苯甲酸：
將 2M NaOH(aq) (9 ml)加入至 5-((S)-2-(2-乙基-2- ((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳- 5,8, 11,14,17-五烯-1-基硫） 丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）-2-羥基苯甲酸甲酯（1.6 g，2.3 毫莫耳）之MeOH (6 ml)溶液中並令反應混合物於50°C下
經攪拌17小時。經冷卻至室溫後，使用5M HCl(at〇將pH 調整至約2。令所生成之混合物經EtOAc (2x15 ml)萃取 兩次並令結合之有機萃取液經乾燥（Na2S04)、過濾及濃 縮。令殘餘物經製備性Η P L C純化，其中使用3 0 - 0 - 3 0 % 水（含有0.1 %乙酸）之MeCN (亦含有0.1 %乙酸）梯度溶液 -153- 201138832 爲溶析液。令適當之分級液經集中和濃縮並令殘餘物溶解 於EtOAc中。令該溶液經乾燥（Na2s〇4)和濃縮以生成標的 化合物（120 mg, 8% 產率）。NMR (300 MHz，CDC13): δ 10.63-10.16 (m, 1Η), 9.05-8.82 (m, 1H), 8.05-7.82 (m, 1H), 7.84-7.54 (m, 2H), 7.74-7.59 (m, 2H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 5.55-5.22 (m, 10H), 4.73 -4.5 5 (m, 1H), 2.96-2.71 (m, 8H), 2.53-2.29 (m, 2H), 2.08 (dd, 4H), 1.77 (d, 7H), 1.66-1.50 (m, 1 H), 1.50- 1 .3 3 (m，1H), 0.99 (s, 15H)。MS (ESI) : 68 9.4 [M + Na]+。 -154-

Claims (1)

  1. 201138832 七、申請專利範圍 —種式I化合物
    式I 〇 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物； 其中 Ri、R2、R3及R4係各別獨立選自H、C1、F、CN、 NH2、-NH(Ci-C3 烷基）、烷基）2、-NHiC^COCrC^ 烷基）、-TvKCiCOCrCs 烷基）2、-C(0)H、-(:(0)(^-(:3 烷 基、-(^(COOCi-Cs 烷基、-C(0)NH2、-C^CONI^Ci-Cs 烷 基）、-C(0)N(Ci-C3 院基）2、，Ci_C3 院基、-0-C]-C3 院 C) 基、-3(0)(:,-(:3 烷基或-SiOhCi-q 烷基； Wi和W2各別獨立爲鍵、〇或-N(R)-，或當Wi和W2 皆爲NΗ時，W 1和W2二者可經連接以一起形成哌啶基； -----代表可選擇存在之鍵，且當存在時，AA須爲 0 ； a 和 c 各別獨立爲 H、CH3、-0CH3、-〇CH2CH3 或 C(〇)〇H ； b 係 H、CH3、C(0)0H 或 O-Z; d 係 H 或 C(0)0H; -155- 201138832 η、〇、p及q各別獨立爲0或1; Ζ各別爲Η或
    R5 Re 唯於該化合物中，至少1個
    尺5 ^6 存在； t各別獨立爲〇或1 ; r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自 〇、s、so、so2 或 ch2; Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基； Q 係 Η、C(0)CH3、Z、 -156- 201138832
    e係Η或天然存在之胺基酸的任一側鏈； W3 係鍵、-0-或-N(R)-; R係Η或C^-Cs烷基； AA係0或1 ;且 T 係 H、（：（〇)€^3或 Z。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係呈非鏡像異構物之混合物或呈消旋形式。 3- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物 係呈非鏡像異構物或鏡像異構物之形式。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ係含 有3至6個雙鍵之C1()-C22烯基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y係含 有3至6個經亞甲基中斷且呈Z構形的雙鍵之C1Q-C22烯 基。 ' 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5和R6 係選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或乙 硫基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係下式 -157- 201138832 la
    式la 或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物； 其中 Rl、r2、r3及係各別獨立選自H、C1、F、CN、 NH2、-NHCC^-Cs 院基）、-N(Cl_C3 院基）2、-NH(C(〇)Cl_C3 院基）、_N(C(0)Ci-C3 院基）2、-C(〇)H、垸 基、-0(0)0(^-03 烷基、-C(〇)NH2、-qCONHiCrCa 烷 基）、-C(0)N(Ci-C3 院基）2、-C1-C3 院基、-0-Ci-C3 院 基、-S(0)Ci-C3 院基或 _S(0)2Ci-C3 院基； R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自 0、S、so、s〇2 或 ch2 ; Y係選自C1()-C24烷基 '含有1至6個雙鍵之C1()-C24 烯基或含有1至6個三鍵之c1Q_c22炔基。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物，其中該化合物 係呈非鏡像異構物之混合物或呈消旋形式。 9 _如申請專利範圍第7項之化合物，其中該化合物 -158- 201138832 係呈非鏡像異構物或鏡像異構物之形式。 10. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中Y係含 有3至6個雙鍵之C1Q-C22嫌基。 11. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中Y係含 有3至6個經亞甲基中斷且呈Z構形的雙鍵之Clc-C22烯 基。 1 2.如申請專利範圍第7項之化合物，其中R5和R6 係選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基 '乙氧基或乙 硫基。 13.如申請專利範圍第1或7項之化合物，其係下式
    2-((2-((52,82，112，14乙，172)-二十碳-5,8，11，14，17-五 烯-1-基氧）丁醯基）氧基）苯甲酸。 14.如申請專利範圍第1或7項之化合物，其係下式
    2-((2-乙基- 2-((5Z，8Z，UZ，14Z，17Z)-二十碳-5,8，11, 14，17-五烯-1-基硫）丁醯基）氧基）苯甲酸。 • 15.如申請專利範圍第1或7項之化合物，其係下式
    -159- 201138832 2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4,7,10， 13，1 6,19-六烯-1-基氧）丁醯基）氧基）苯甲酸。 16.如申請專利範圍第1或7項之化合物，其係下式
    2-((2-((4乙，72，102，132，16乙，19/)-二十二碳_4,7，10，13, 16,19-六烯-1-基硫）-2-乙基丁醯基）氧基）苯甲酸。 1 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其係下式 Ig :
    或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物； 其中 Ri、R2、R3及R4係各別獨立選自 Η、Cl、F、CN、 NH2、-NHiCrCs 烷基）、-NCCi-Cs 烷基）2、-NHiCnCOCrCs 烷基）、-NiC^OOC^-Cs 烷基）2、-C(0)H、-(:(0)(:,-(:3 烷 基、-(:(0)0(:,-(:3 烷基、-C(0)NH2、-CiCONIUCi-Cs 烷 基）、烷基）2、烷基、-O-C^-C;烷 基、-SiCOCi-Cs 烷基或-S(〇)2C!-C3 烷基； -160- 201138832 w3 係鍵、〇 或-N(R)-; R係H或Cl-C3烷基； t各別獨立爲0或1 ; R5和係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧簾綦、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； 〇 x 係選自 〇、S、so、so2 或 CH2 ; Y係選自CIG-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 嫌基或含有1至6個三鍵之ClQ-C22炔基；且 e係Η或天然存在之胺基酸的任一側鏈。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物之混合物或呈消旋形式。 1 9 .如申g靑專利範圍第1 7項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物或鏡像異構物之形式。 (3 2 0.如申靖專利範圍第17項之化合物，其中γ係含 有3至Μ固雙鍵之Cl()-C22烯基。 2 1 ·如申_專利範圍第1 7項之化合物，其中γ係含 有3至6個經亞甲基中斷且呈z構形的雙鍵之Ciq_c22烯 基。 2 2.如申5靑專利範圍第1 7項之化合物，其中r5和 R6係培自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基 或乙硫基。 2 3.如申請專利範圍第1或〗7項之化合物，其係下 -161 - 201138832 式 ο ο cr 'oh 其中 R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自 〇、s、so、so2 或 ch2; Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基。 24. 如申請專利範圍第2 3項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物之混合物或呈消旋形式。 25. 如申請專利範圍第2 3項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物或鏡像異構物之形式。 26. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中Y係含 有3至6個雙鍵之C1Q-C22烯基。 27. 如申請專利範圍第2 3項之化合物，其中Y係含 有3至6個經亞甲基中斷且呈Z構形的雙鍵之C1Q-C22烯 基。 28. 如申請專利範圍第2 3項之化合物，其中R5和 r6係選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基 或乙硫基。 -162- 201138832 29.如申請專利範圍第2 3項之化合物，其係下式
    2-((2-(2-((5Z，8Z,11Z，14Z，17Z)-二十碳-5,8，1 1,14,17- 五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基）苯甲酸。 30.如申請專利範圍第23項之化合物，其係下式
    2-((2-(2-乙基-2-((5Ζ，8Ζ,11Ζ，14Ζ,17Ζ)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基） 苯甲酸。 31.如申請專利範圍第23項之化合物，其係下式 0
    0 OH 0 2-((2-(2-((4/，7乙，102，132,16/,192)-二十二碳-4,7，10, 13,16,19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯基）氧基）苯 甲酸。 32.如申請專利範圍第2 3項之化合物，其係下式
    2-((2-(2-((42,72，102,132,162，19乙）-二十二碳-4,7，10, -163- 201138832 13,16,19 -六烯-1-基硫）_2_乙基丁醯胺基）-4 -甲基戊醯基）氧 基）苯甲酸。 3 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其係下式
    其中 R5和Κ·6係各別獨立選自氫原子、經基、院基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自 0、S、so ' so2 或 CH2 ; Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之c1Q-C24 細基或含有1至6個二鍵之C10-C22块基。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物之混合物或呈消旋形式》 3 5 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物或鏡像異構物之形式。 3 6.如申請專利範圍第3 3項之化合物，其中γ係含 有3至6個雙鍵之C1G-C22烯基。 3 7.如申請專利範圍第3 3項之化合物，其中γ係含 有3至6個經亞甲基中斷且呈z構形的雙鍵之C1Q-C22烯 基。 3 8 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其中R 5和 R6係選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基 -164- 201138832 或乙硫基。 39.如申請專利範圍第33項之化合物，其係下式
    2-羥基-^^-(2-(2-((52,82,11/,14/,172)-二十碳-5,8,11， 14，1 7-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）苄醯胺。 40.如申請專利範圍第33項之化合物，其係下式
    N-(2-(2-乙基-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ,14Ζ,17Ζ)-二十碳-5,8,11，14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）-2-羥基苄醯 胺。 4 1.如申請專利範圍第3 3項之化合物，其係下式
    >1-(2-(2-((42,72,10/，132，162,192)-二十二碳-4,7，10, 13,16,19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）-2-羥基苄醯胺。 42.如申請專利範圍第3 3項之化合物，其係下式
    !^-(2-(2-((42,72，10乙，132,162，192)-二十二碳-4,7,10, 13,16,19-六烯-1-基硫）-2-乙基丁醯胺基）乙基）-2-羥基苄醯 胺。 -165- 201138832 43.如申請專利範圍第1項之化合物，其係下式
    其中 r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自 〇、s、so、so2 或 ch2; Y係選自c1Q-c24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基。 4 4.如申請專利範圍第4 3項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物之混合物或呈消旋形式。 45. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物或鏡像異構物之形式。 46. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中Y係含 有3至6個雙鍵之C1Q-C22烯基。 47. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中Y係含 有3至6個經亞甲基中斷且呈Z構形的雙鍵之C1Q-C22烯 基。 48. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中R5和 R6係選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基 或乙硫基。 49. 如申請專利範圍第43項之化合物，其係下式 -166- 201138832
    2-((4Ζ，7Ζ，10Ζ，13Ζ，16Ζ，19Ζ)·= + = ·- 4,7，10，13, 16，19-六烯-1-基氧）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯。 50.如申請專利範圍第43項之化合物，其係下式
    2-乙基- 2-((5Z，8Z，llZ，14Z，17Z)-二十碳-5,8,ll，14，17-五烯-l-基硫）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯。 51.如申請專利範圍第43項之化合物，其係下式
    2-((42,72，10乙，132,162，192)-二十二碳-4,7,10,13，16, 19-六烯-1-基硫）-2-乙基丁酸2-(2·羥基苯甲醯胺基）乙酯。 Q 52.如申請專利範圍第43項之化合物，其係下式
    2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳- 5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁酸2-(2-羥基苯甲醯胺基）乙酯。 5 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其係下式
    其中 -167- 201138832 r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自 〇、s、so、so2 或 ch2; Y係選自C1Q-C24院基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 5 4 .如申請專利範圍第5 3項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物之混合物或呈消旋形式。 55.如申請專利範圍第5 3項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物或鏡像異構物之形式。 5 6.如申請專利範圍第5 3項之化合物，其中Y係含 有3至6個雙鍵之C1G-C22烯基。 5 7.如申請專利範圍第5 3項之化合物，其中Y係含 有3至6個經亞甲基中斷且呈Z構形的雙鍵之（：1()-022烯 基。 5 8.如申請專利範圍第5 3項之化合物，其中R5和 R6係選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基 或乙硫基。 59.如申請專利範圍第53項之化合物，其係下式
    2-羥基苯甲酸 2-(2-((52,82，112,142,172)-二十碳-5,8，1 1，1 4,1 7 -五烯-1 -基氧）丁醯胺基）乙酯。 -168- 201138832 60.如申請專利範圍第5 3項之化合物，其係下式
    2-羥基苯甲酸 2-(2-((4Z，7Z,10Z，13Z,16Z，19Z)-二十二 碳-4,7,10,13,16，19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）乙酯。 6 1.如申請專利範圍第5 3項之化合物，其係下式
    2 -羥基苯甲酸 2-(2 -乙基-2-((5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ,17Ζ)-: 十碳- 5,8，1 1，14,17_五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙酯。 62.如申請專利範圍第53項之化合物，其係下式
    2-羥基苯甲酸 2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二 Ο 碳-4,7,10，13，16，19-六烯-1-基硫）-2-乙基丁醯胺基）乙酯。 6 3 . —種式11化合物，
    或彼之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、前藥、鏡 像異構物或立體異構物； -169- 201138832 其中 Wi和W2各別獨立爲鍵、0或-N(R)-，或當Wi和W2 皆爲NH時，W i和W2二者可經連接以一起形成哌啶基； ——代表可選擇存在之鍵，且當存在時，A A須爲 0 ； a 和 c 各別獨立爲 H、CH3、-OCH3、-OCH2CH3 或 C(0)0H ； b 各別爲 H、CH3、C(0)0H 或 O-Z; d各別爲H或C(0)0H ; n、〇、p及q各別獨立爲0或1; Z各別爲H或
    唯於該化合物中，至少1個
    存在； t各別獨立爲〇或1 ; R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自 〇、S、SO、302或 CH2; -170 - 201138832 Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1G-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基； u係0或1 ; Q 係 H、C(0)CH3、Z、
    e係Η或天然存在之胺基酸的任一側鏈； W3 係鍵、-0-或-N(R)-; R係Η或烷基；
    AA係0或1 ;且 T 係 H、C(0)CH3 或 Z。 64.如申請專利範圍第63項之化合物，其係下式 Η 9 其中 r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、院氧基、釀氧基、酸基、稀基、块基、芳基、院硫 基、院氧羯基、殘基、院基亞擴酸基、院基擴酿基、胺基 或烷基胺基； -171 201138832 X 係選自 〇、s、so、so2 或 ch2; Y係選自C1()-c24烷基、含有1至6個雙鍵之C1Q-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1G-C22炔基。 65. 如申請專利範圍第63或64項之化合物，其中該 化合物係呈非鏡像異構物之混合物或呈消旋形式。 66. 如申請專利範圍第63或64項之化合物，其中該 化合物係呈非鏡像異構物或鏡像異構物之形式。 67. 如申請專利範圍第63或64項之化合物，其中Y 係含有3至6個雙鍵之C,〇-C22烯基。 68. 如申請專利範圍第63或64項之化合物，其中Y 係含有3至6個經亞甲基中斷且呈Z構形的雙鍵之C , 〇-C22烯基。 69. 如申請專利範圍第63或64項之化合物，其中 尺5和R6係選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙 氧基或乙硫基。 70. 如申請專利範圍第64項之化合物，其係下式
    2-羥基-5-(2-((52,82，112,14乙，172)-二十碳-5,8，11， 14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）苯甲酸。 71.如申請專利範圍第64項之化合物，其係下式
    -172- 201138832 5-(2-((42,72，102，132，162，192)-二十二碳-4,7，10，13, 16,19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）-2-羥基苯甲酸。 72.如申請專利範圍第64項之化合物，其係下式
    5-(2-乙基-2-((52,82,11乙，142，172)-二十碳-5,8,11， 14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）-2-羥基苯甲酸。 73.如申請專利範圍第64項之化合物，其係下式
    5-(2-((42,72，102，132，162，192)-二十二碳-4,7，10，13, 16,19-六烯-1-基硫）-2-乙基丁醯胺基）-2-羥基苯甲酸。 74.如申請專利範圍第63項之化合物，其係下式
    其中 R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自 〇、S、SO、so2 或 CH2 ; Y係選自C1G-C24烷基、含有1至6個雙鍵之Cl()-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基； -173- 201138832 w3 係鍵、-Ο-或-N(R)-;且 e係H或天然存在之胺基酸的任一側鏈。 75. 如申請專利範圍第74項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物之混合物或呈消旋形式。 76. 如申請專利範圍第74項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物或鏡像異構物之形式。 77. 如申請專利範圍第74項之化合物，其中Υ係含 有3至6個雙鍵之C1Q-C22烯基。 78. 如申請專利範圍第74項之化合物，其中Y係含 有3至6個經亞甲基中斷且呈Z構形的雙鍵之C]Q-C22烯 基。 79. 如申請專利範圍第74項之化合物，其中R5和 R6係選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基 或乙硫基。 80. 如申請專利範圍第74項之化合物，其係下式
    其中 r5和r6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自 〇、s、so、so2 或 ch2; -174- 201138832 Y係選自C1Q-C24烷基、含有1至6個雙鍵之C1G-C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基。 8 1.如申請專利範圍第74或80項之化合物，其係下 式
    2-羥基-5-(2-(2-((52,82,112,14乙，172)-二十碳-5,8,11， 14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）苯甲酸。 82.如申請專利範圍第74或80項之化合物，其係下 式
    5-(2-(2-((4/,7乙，102，13/，162，192)-二十二碳-4,7，10, 13,16,19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺基）-2-羥基 苯甲酸。 83.如申請專利範圍第74或80項之化合物，其係下 式
    5-(2-(2-乙基- 2-((5Ζ，8Ζ,11Ζ,14Z，17Z)-二十碳- 5,8,11， -175- 201138832 14,17 -五烯-1-基硫）丁醯胺基）-4 -甲基戊醯胺基）-2 -羥基苯 甲酸。 84.如申請專利範圍第74或80項之化合物，其係下 式
    5-(2-(2-((42,77，102，132,162，192)-二十二碳-4,7,10， 13,16,19-六烯-卜基硫）-2-乙基丁醯胺基）-4-甲基戊醯胺 基）-2-羥基苯甲酸。 8 5.如申請專利範圍第6 3項之化合物，其係下式
    其中 R5和R6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自 0、s、SO、s〇2 或 CH2 ; Y係選自C】0-C24烷基、含有i至6個雙鍵之c1G-C24 烯基或含有〗至6個三鍵之C1()-C22炔基。 8 6.如申請專利範圍第8 5項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物之混合物或呈消旋形式。 8 7 ·如申請專利範圍第8 5項之化合物，其中該化合 -176- 201138832 物係呈非鏡像異構物或鏡像異構物之形式。 8 8.如申請專利範圍第8 5項之化合物，其中Y係含 有3至6個雙鍵之CIQ-C22烯基。 8 9.如申請專利範圍第8 5項之化合物，其中Y係含 有3至6個經亞甲基中斷且呈Z構形的雙鍵之C1Q-C22烯 基。 90.如申請專利範圍第8 5項之化合物，其中R5和 0 r6係選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基 或乙硫基。 9 1.如申請專利範圍第8 5項之化合物，其係下式
    2-羥基-5-(((2_(2-((52,8乙，112，142,172)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）苯 甲酸。
    92.如申請專利範圍第8 5項之化合物，其係下式 ο 、人 Η
    ο 5-(((2-(2-((4Ζ,7Ζ，10Ζ，13Ζ，16Ζ，19Ζ)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺 基）-2-羥基苯甲酸。 9 3.如申請專利範圍第8 5項之化合物，其係下式
    -177- 201138832 5-(((2-(2-乙基-2-((5Ζ,8Ζ,11Ζ，14Ζ，17Ζ)-二十碳-5,8，ll，14，17-五烯-l·基硫）丁醯胺基）乙氧基）羰基）胺基）-2-羥基苯甲酸。 94 ·如申請專利範圍第8 5項之化合物，其係下式
    5-(((2-(2-((4Z，7Z，10Z,13Z，16Z，19Z)·二十二碳. 4,7,10,13, 16,19-六烯-1-基硫）_2-乙基丁醯胺基）乙氧基）羰 基）胺基）-2_羥基苯甲酸。 95.如申請專利範圍第63項之化合物
    其係下式 其中 R5和R·6係各別獨立選自氫原子、羥基、烷基、鹵素 原子、烷氧基、醯氧基、醯基、烯基、炔基、芳基、烷硫 基、烷氧羰基、羧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、胺基 或烷基胺基； X 係選自 〇、s、s〇、so2 或 CH2; Y係選自C1Q-C24烷基、含有i至6個雙鍵之clQ_C24 烯基或含有1至6個三鍵之C1Q-C22炔基。 9 6.如申請專利範圍桌9 5項之化合物，其中該化合 物係呈非鏡像異構物之混合物或呈消旋形式。 9 7 _如申S靑專利範圍第9 5項之化合物，其中該化合 -178- 201138832 物係呈非鏡像異構物或鏡像異構物之形式。 9 8.如申請專利範圍第9 5項之化合物，其中γ係含 有3至6個雙鍵之C1Q-C22烯基。 99. 如申請專利範圍第95項之化合物，其中γ係含 有3至6個經亞甲基中斷且呈Z構形的雙鍵之Cl()_C22燦 基。 100. 如申請專利範圍第95項之化合物，其中Rs和 Ο 汉6係選自氫原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基 或乙硫基。 1 0 1 ·如申請專利範圍第9 5項之化合物，其係下式
    Η 〇
    〇 人S 2-羥基-5-(3-(2-(2-((52,82,112，142，172)-二十碳-5,8, 11，14,17 -五烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）脲基）苯甲酸。 1 02.如申請專利範圍第95項之化合物，其係下式
    Η 0 Ν^ΊΜ 人 Ν Ο Η Η 〇 5-(3-(2-(2-((42,7乙，102,13乙，162,192)-二十二碳-4,7， 10，13, 16,19-六烯-1-基氧）丁醯胺基）乙基）脲基）-2-羥基苯 甲酸。 1 03 ·如申請專利範圍第95項之化合物，其係下式
    xnO；〇h Η Ο 179- 201138832 5-(3-(2-(2-乙基-2-((5Ζ,8Ζ，11Ζ,14Z，17Z)-二十碳-5，8，Π，14,17-五烯-1-基硫）丁醯胺基）乙基）脲基）-2-羥基苯 甲酸。 1 〇4.如申請專利範圍第95項之化合物，其係下式
    5-(3-(2-(2-((4Z,7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳· 4，7，〗〇, 13, 16,19-六烯-1-基硫）·2-乙基丁醯胺基）乙基）脲 Ο；- 〇 基）-2 -羥基苯甲酸。 105.如申請專利範圍第1、7、17、33、43 ' 53、 63' 64、74、80、85及95項中任一項之化合物，其中Υ 係ω - 3烯基。 1 06 · —種醫藥組成物，其包含至少—種如申請專利範 圍第1至104項中任一項之化合物及醫藥上可接受之載 體。 1 〇7·—種至少一種如申請專利範圍第1至1 〇4項中任 一項之化合物於製備供預防或治療發炎的藥物之用途。 1 0 8 _ —種至少一種如申請專利範圍第1至1 〇 4項中任 一項之化合物於製備供預防或治療腸發炎疾病（〗B D)的藥 物之用途。 1 0 9 .—種至少一種如申請專利範圍第1至丨〇 4項中任 一項之化合物於製備供預防或治療類風濕性關節炎的藥物 之用途。 1 1 0 .—種至少一種如申請專利範圍第〗至丨〇 Λ貝中f千 -180- 201138832 一項之化合物於製備供預防或治療動脈粥樣硬化的藥物之 用途。 1 1 1 . 一種至少一種如申請專利範圍第1至1 04項中任 一項之化合物於製備供預防或治療糖尿病的藥物之用途。 1 1 2 .如申請專利範圍第1 1 1項之用途，其中該糖尿病 係第II型糖尿病。 1 1 3 .—種至少一種如申請專利範圍第1至1 04項中任 〇 一項之化合物於製備供預防或治療周圍胰島素抗性的藥物 之用途。 1 1 4. 一種至少一種如申請專利範圍第丨至1 〇4項中任 一項之化合物於製備供預防或治療異常血脂症的藥物之用 途。 II5.如申請專利範圍第114項之用途，其中該異常血 脂症係混合型異常血脂症。 1 1 6 ·如申請專利範圍第1 1 4項之用途，其中該異常血 〇 脂症係高三酸甘油脂血症。 1 1 7 · —種至少一種如申請專利範圍第1至1 04項中任 一項之化合物於製備供預防或治療代謝徵候群的藥物之用 途。 1 1 8 · —種至少一種如申請專利範圍第1至1 04項中任 —項之化合物於製備供降低膽固醇的藥物之用途。 1 1 9.如申請專利範圍第〗丨8項之用途，其中該膽固醇 係非HDL膽固醇。 1 2 〇.如申請專利範圍第1 1 8項之用途，其中該膽固醇 -181 - 201138832 係LDL膽固醇及/或VLDL膽固醇。 1 2 1 . —種至少一種如申請專利範圍第1至1 04項中任 一項之化合物於製備供提升HDL膽固醇的藥物之用途。 -182- 201138832 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201138832 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I
    -4-
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