JP2920741B2

JP2920741B2 - 新規１，３−ジアルキルウレア誘導体

Info

Publication number: JP2920741B2
Application number: JP32025395A
Authority: JP
Inventors: 洋一河嶋; 健一藤村; 寛須原; 悟功山本; 宏美松本; 宣明宮脇; 裕子藤田
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-12-14
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 1999-07-19
Anticipated expiration: 2015-12-08
Also published as: JPH08231492A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、エンドペプチダー
ゼ２４．１１に対して阻害作用を有し、心不全、高血圧
等の心血管系疾患、腎不全等の腎疾患、下痢、胃酸過多
等の胃腸障害、肥満症等の内分泌・代謝性疾患、リウマ
チ等の自己免疫疾患などの治療剤および筋肉痛、片頭痛
等に対する鎮痛剤として有用であって、ビフェニリル基
やナフチル基等のように複数の芳香族単環式炭化水素が
結合または縮合している基を含有し、かつ、両方のアル
キレン鎖の末端にカルボキシル基やホスホン酸基が導入
された新規１，３−ジアルキルウレア誘導体に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】中性エンドペプチダーゼの一つであるエ
ンドペプチダーゼ２４．１１は、活性中心に亜鉛を必要
とする金属含有中性ペプチダーゼであり、エンケファリ
ナーゼや急性リンパ芽球白血病抗原（ＣＤ１０）とも呼
ばれている。

【０００３】エンドペプチダーゼ２４．１１は、腎臓、
肺、中枢神経系、腸管、好中球、線維芽細胞、血管内皮
細胞等広範に分布しており、心房性ナトリウム利尿ペプ
チド（ＡＮＰ）、エンケファリン、ブラジキニン、サブ
スタンスＰ等多くの生理活性ペプチドを分解する酵素で
ある。そのため種々の生体機能に関与しており、その酵
素活性を阻害することで種々の治療効果を発現すること
が知られている。

【０００４】例えば、浮腫などの症状が認められる心不
全や高血圧等の心血管系疾患に対する効果、浮腫、腹水
の増加などの症状が認められる腎不全等の腎疾患に対す
る効果、下痢や胃酸過多等の胃腸障害に対する効果、鎮
痛効果、肥満症等の内分泌・代謝性疾患に対する効果お
よびリウマチ等の自己免疫疾患に対する効果である。

【０００５】以下にエンドペプチダーゼ２４．１１の阻
害物質についてより具体的に説明する。

【０００６】エンドペプチダーゼ２４．１１を阻害する
化合物の作用として、速心室ペーシング法での心不全モ
デルを用いての総尿量および尿中ナトリウム排泄量の増
加作用の確認（J. Cardiovasc. Pharmacol., 19, 635-6
40 (1992) ）ならびに尿中ＡＮＰ排泄量および尿中サイ
クリックＧＭＰ排泄量の増加作用の確認（J. Pharmaco
l. Exp. Ther., 266, 872-883 (1993) ）、自然発症高
血圧ラットまたは酢酸デオキシコルチコステロン誘発高
血圧ラットを用いての降圧作用の確認（J. Pharmacol.
Exp. Ther., 265, 1339-1347 (1993) ）、５／６腎摘出
ラットを用いての尿中ナトリウム排泄量の増加作用の確
認（Circ. Res., 65, 640-646 (1989)）、ペンタガスト
リンによって促進される胃液分泌に対する中枢神経系を
介しての分泌抑制作用の確認（Eur. J. Pharmacol., 15
4, 247-254 (1988) ）、ヒマシ油によって引き起こされ
る急性の下痢に対する改善作用の確認（Gut, 33, 753-7
58 (1992) ）、テイル−フリック試験およびホットプレ
ート試験での鎮痛作用の確認（Nature, 288, 286-288
(1980) ）がされている。また、エンドペプチダーゼ２
４．１１の基質の一つとして知られているボンベシン
（Proc. Natl. Acad. Sci., 88, 10662-10666 (1991)）
が食餌摂取を抑制すること（J. Clin. Endocrinol.Meta
b., 76, 1495-1498 (1993) ）からエンドペプチダーゼ
２４．１１を阻害する化合物が肥満症等の内分泌・代謝
性疾患の治療剤として期待される。健常人や骨関節炎患
者に比べてリウマチ患者の血液および滑液中におけるエ
ンドペプチダーゼ２４．１１活性が高いこと（Rheumato
l. Int., 13, 1-4 (1993) ）からエンドペプチダーゼ２
４．１１を阻害する化合物がリウマチ等の免疫機能が低
下している自己免疫疾患の治療剤として期待される。

【０００７】一方、本発明の構造的特徴は、１，３−ジ
アルキルウレアの両方のアルキレン鎖の末端にカルボキ
シル基やホスホン酸基を導入し、さらにこのアルキレン
鎖に、ビフェニリル基やナフチル基等のように複数の芳
香族単環式炭化水素が結合または縮合している基を導入
したところにあるが、化学構造の観点から従来の技術を
以下に説明する。

【０００８】１，３−ジアルキルウレア誘導体の片方の
アルキレン鎖の末端にカルボキシル基が導入された化合
物が、アンジオテンシンII拮抗作用を有すること（特開
平６−７２９８５号公報、特開平６−１８４０８６号公
報）、および両方のアルキレン鎖の末端にカルボキシル
基が導入された化合物が、アンジオテンシン変換酵素を
抑制すること（特開昭５８−５５４５１号公報）が報告
されている。また、１−（カルボキシアルキルアミノ）
ウレア誘導体の３位の窒素原子を含むアミノ酸誘導体が
エンケファリナーゼの活性を阻害すること（特公平３−
７９３３９号報）が報告されている。しかしながら、い
ずれの報告にも１，３−ジアルキルウレア誘導体のアル
キレン鎖にビフェニリル基やナフチル基等が導入された
化合物についての記載はない。

【０００９】また、ビフェニリル基やナフチル基等を含
むアルキルウレア誘導体については、同誘導体がアレル
ギー症抑制剤（特開昭６２−２９４６５０号公報）や気
管支拡張剤（米国特許５，０６６，６５８号）になり得
ることが報告され、またアルキレン鎖の末端がヒドロキ
サム酸基である化合物がリポキシゲナーゼ阻害活性を有
することでロイコトリエンの生合成を阻止すること（Ｗ
Ｏ９０／０８５４５号公報）が報告されている。また、
黄体形成ホルモン放出ホルモンの類似化合物が性ホルモ
ンのレベルを調節すること（特開平３−８１２９２号公
報）も報告されている。しかしながら、ビフェニリル基
またはナフチル基を含む１，３−ジアルキルウレア誘導
体の両方のアルキレン鎖の末端にカルボキシル基やホス
ホン酸基を導入した化合物についての記載はない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】上記のように、１，３
−ジアルキルウレア誘導体については種々の研究がなさ
れているが、両方のアルキレン鎖の末端にカルボキシル
基やホスホン酸基を導入し、さらにその片方のアルキレ
ン鎖に、ビフェニリル基やナフチル基等のように複数の
芳香族単環式炭化水素が結合または縮合している基を導
入したウレア誘導体については未だ研究されておらず、
この化合物の合成研究およびその薬理作用、特にエンド
ペプチダーゼ２４．１１に対する作用についての研究は
非常に興味ある課題であった。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者等は１，３−ジ
アルキルウレア誘導体のアルキレン鎖に着目し、両アル
キレン鎖の末端にカルボキシル基やホスホン酸基を導入
し、さらにその片方のアルキレン鎖にビフェニリル基や
ナフチル基等を導入した新規ウレア誘導体の合成を行な
い、その薬理作用を検討した。

【００１２】エンドペプチダーゼ２４．１１の基質とし
て知られているＮ−ダンシル−D-アラニル−グリシル−
p-ニトロフェニルアラニル−グリシンを用いて検討した
結果、両アルキレン鎖の末端にカルボキシル基やホスホ
ン酸基を導入し、さらにそのアルキレン鎖に、ビフェニ
リル基やナフチル基等のように複数の芳香族単環式炭化
水素が結合または縮合している基を導入した新規ウレア
誘導体がエンドペプチダーゼ２４．１１に対し強い阻害
活性を有することが見いだされた。

【００１３】

【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で示される化
合物およびその塩類（以下、本発明化合物とする）に関
するものである。

【００１４】

【化４４】［式中、Ｒ^１はエステル、アミドまたはヒドロキサム酸
に変換されていてもよいカルボキシル基、またはエステ
ルに変換されていてもよいホスホン酸基を示す。

【００１５】Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フェニ
ル低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフェニル低
級アルコキシ基を示し、該フェニル低級アルキル基およ
び該フェニル低級アルコキシ基のフェニル環はハロゲン
原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基ま
たは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。

【００１６】Ｒ^３は低級アルキル基またはフェニル低級
アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニ
ル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置
換されていてもよい。

【００１７】Ｒ^５はエステル、アミドまたはヒドロキサ
ム酸に変換されていてもよいカルボキシル基、またはエ
ステルに変換されていてもよいホスホン酸基を示す。

【００１８】Ｒ^４は下記一般式 [XI] 、[XII] または[X
III]で表される基を示す。

【００１９】

【化４５】

【化４６】

【化４７】Ｒ^６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
示す。

【００２０】Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、置換基で置換されていてもよいフェニル基また
は置換基で置換されていてもよいナフチル基を示し、前
記の置換基とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
示す。

【００２１】Ｒ^８は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキ
ルアミノ基を示す。

【００２２】Ｒ^９は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、置換基で置換されていてもよいフェニル基また
は置換基で置換されていてもよいナフチル基を示し、前
記の置換基とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
示す。

【００２３】Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アル
キレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキル
アミノ基、置換基で置換されていてもよいフェニル基ま
たは置換基で置換されていてもよいナフチル基を示し、
前記の置換基とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
示す。

【００２４】Ａは低級アルキレン基を示す。

【００２５】ｎは０または１を示す。以下同じ。］上記
で規定した基をさらに詳しく説明する。

【００２６】ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素を示す。低級アルキルとはメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、
イソペンチル、tert.-ブチル、（ジメチル）エチル等の
１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル
を示す。低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、
tert.-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝のアルコキシを示す。低級アルキレンジオキシ
とは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（ジメチ
ル）メチレンジオキシ、（ジエチル）メチレンジオキシ
等の２個の酸素原子の間に１〜６個の炭素原子を有する
直鎖または分枝のアルキレンが存在するアルキレンジオ
キシを示す。

【００２７】カルボン酸のエステルとは、メチルエステ
ル、エチルエステル、ブチルエステル、ヘキシルエステ
ル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ter
t.-ブチルエステル等の低級アルキルエステル、アセチ
ルアミノメチルエステル、アセチルアミノエチルエステ
ル、プロピオニルアミノメチルエステル、プロピオニル
アミノエチルエステル等の低級アルカノイルアミノ低級
アルキルエステル、ベンジルエステル等のフェニル低級
アルキルエステル、ベンジルエステル等のフェニル低級
アルキルエステル、フェニルエステル、メトキシフェニ
ルエステル、アセトアミドフェニルエステル、インダニ
ルエステルなどのようにカルボン酸のエステルとして汎
用されるものを示す。低級アルカノイルとはアセチル、
プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソブチリル、イ
ソバレリル、ピバロイル等の２〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝のアルカノイルを示す。ホスホン酸の
エステルとは、メチルエステル、エチルエステル、ヘキ
シルエステル、イソプロピルエステル、tert.-ブチルエ
ステル等の低級アルキルエステルのようにホスホン酸の
エステルとして汎用されるものを示す。アミドとは、ア
ンモニアとのアミド、メチルアミン、ジメチルアミンや
エチルアミン等の低級アルキルアミンとのアミド、ベン
ジルアミン等のフェニル低級アルキルアミンとのアミド
などのようにカルボン酸のアミドとして汎用されるもの
を示す。

【００２８】本発明化合物における塩類とは医薬として
許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫
酸等の無機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との
塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン、トリエタノール
アミン塩等の有機アミンとの塩などが挙げられる。

【００２９】ところで、医薬品として用いられる化合物
においては、生体内における吸収促進および持続性向
上、製剤化する上での安定化などを目的として、カルボ
ン酸のエステル化等のプロドラッグ化や、製造手段とし
て、すなわち合成中間体としてそれらの誘導体を用いる
技術も汎用されている。従って、本発明においてもカル
ボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体であるエステルや
アミドの形に変換されていてもよい。

【００３０】本発明化合物のうち、好ましい例として
は、下記のものが挙げられる。

【００３１】・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ^１および
Ｒ^５が同一または異なって、低級アルキルエステル、低
級アルカノイルアミノ低級アルキルエステル、フェニル
低級アルキルエステル、フェニルエステルもしくはイン
ダニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル
基；アンモニア、低級アルキルアミンもしくはフェニル
低級アルキルアミンとのアミドに変換されていてもよい
カルボキシル基；ヒドロキサム酸に変換されていてもよ
いカルボキシル基；または低級アルキルエステルに変換
されていてもよいホスホン酸基を示し、該フェニル低級
アルキルエステル、該フェニルエステルおよび該フェニ
ル低級アルキルアミンのフェニル環はハロゲン原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基または低級アルカノイルアミノ基で置換さ
れていてもよく、Ｒ^２が水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフェニ
ル低級アルコキシ基を示し、該フェニル低級アルキル基
および該フェニル低級アルコキシ基のフェニル環はハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ
基または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ
く、Ｒ^３が低級アルキル基またはフェニル低級アルキル
基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環はハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置換されて
いてもよく、Ｒ^４が上記一般式 [XI] 、[XII] または[X
III]（式中、Ｒ^６およびＲ^８は同一または異なって、水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニ
トロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示し、
Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０は同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、置換基で置換さ
れていてもよいフェニル基または置換基で置換されてい
てもよいナフチル基を示し、前記の置換基とはハロゲン
原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基ま
たは低級アルキルアミノ基を示す）で表される基を示
し、Ａが低級アルキレン基を示し、ｎが０または１を示
す、化合物(a) およびその塩類。

【００３２】化合物(a) およびその塩類に属するものの
うち、特に、次の化合物が例示される。

【００３３】・化合物(a) において、Ｒ^４が上記一般式
[XI] 、[XII] または[XIII]（式中、Ｒ^６は水素原子ま
たはニトロ基を、Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ
基、アミノ基またはフェニル基を、Ｒ^８およびＲ^９は水
素原子を、Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子または低級
アルコキシ基を示す）で表される基である、化合物およ
びその塩類。

【００３４】・化合物(a) において、Ｒ^４が上記一般式
[XI] 、[XII] または[XIII]（式中、Ｒ^６は水素原子ま
たはニトロ基を、Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはフェニル基を、Ｒ
^８およびＲ^９は水素原子を、Ｒ^１０は水素原子、ハロゲ
ン原子または低級アルコキシ基を示す）で表される基で
ある、化合物およびその塩類。

【００３５】・化合物(a) において、Ｒ^４がビフェニリ
ル基、フルオロビフェニリル基、クロロビフェニリル
基、メチルビフェニリル基、メトキシビフェニリル基、
ニトロビフェニリル基、テルフェニリル基、ナフチルフ
ェニル基、ナフチル基、ブロモナフチル基またはメトキ
シナフチル基を示す、化合物およびその塩類。

【００３６】・化合物(a) において、Ｒ^４が上記一般式
[XI] または[XIII]（式中、Ｒ^６は水素原子を、Ｒ^７は
水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基またはフェ
ニル基を、Ｒ^１０は水素原子または低級アルコキシ基を
示す）で表される基である、化合物およびその塩類。

【００３７】・化合物(a) において、Ｒ^４がビフェニリ
ル基、フルオロビフェニリル基、メトキシビフェニリル
基、テルフェニリル基、ナフチル基またはメトキシナフ
チル基を示す、化合物およびその塩類。

【００３８】・化合物(a) において、Ｒ^３が低級アルキ
ル基、特にイソブチル基、またはフェニル低級アルキル
基を示す、化合物およびその塩類。

【００３９】・化合物(a) において、Ｒ^２が水素原子、
低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはフェニル低級アルコキシ基を示す、化合物
およびその塩類。

【００４０】・化合物(a) において、Ｒ^２が水素原子、
イソペンチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニル
プロピル基、フェニルブチル基またはベンジルオキシ基
を示す、化合物およびその塩類。

【００４１】・化合物(a) において、Ｒ^１が低級アルキ
ルエステル、低級アルカノイルアミノ低級アルキルエス
テル、フェニル低級アルキルエステル、低級アルコキシ
フェニルエステル、低級アルカノイルアミノフェニルエ
ステルもしくはインダニルエステルに変換されていても
よいカルボキシル基；アンモニアとのアミドに変換され
ていてもよいカルボキシル基；ヒドロキサム酸に変換さ
れていてもよいカルボキシル基；または低級アルキルエ
ステルに変換されていてもよいホスホン酸基を、Ｒ^５が
低級アルキルエステル、低級アルカノイルアミノ低級ア
ルキルエステル、フェニル低級アルキルエステル、低級
アルコキシフェニルエステル、低級アルカノイルアミノ
フェニルエステルもしくはインダニルエステルに変換さ
れていてもよいカルボキシル基；アンモニアとのアミド
に変換されていてもよいカルボキシル基；またはヒドロ
キサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示
す、化合物およびその塩類。

【００４２】・化合物(a) において、Ｒ^１が低級アルキ
ルエステル、低級アルカノイルアミノ低級アルキルエス
テル、フェニル低級アルキルエステル、低級アルコキシ
フェニルエステル、低級アルカノイルアミノフェニルエ
ステルもしくはインダニルエステルに変換されていても
よいカルボキシル基；ヒドロキサム酸に変換されていて
もよいカルボキシル基；または低級アルキルエステルに
変換されていてもよいホスホン酸基を、Ｒ^５が低級アル
キルエステル、フェニル低級アルキルエステルもしくは
低級アルカノイルアミノフェニルエステルに変換されて
いてもよいカルボキシル基を示す、化合物およびその塩
類。

【００４３】・化合物(a) において、Ｒ^１がエチルエス
テル、ブチルエステル、イソプロピルエステル、イソブ
チルエステル、tert.-ブチルエステル、アセトアミドエ
チルエステル、ベンジルエステル、メトキシフェニルエ
ステル、アセトアミドフェニルエステルもしくはインダ
ニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；
ヒドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル
基；またはエチルエステルに変換されていてもよいホス
ホン酸基を、Ｒ^５がメチルエステル、ベンジルエステル
もしくはアセトアミドフェニルエステルに変換されてい
てもよいカルボキシル基を示す、化合物およびその塩
類。

【００４４】・化合物(a) において、Ｒ^１が低級アルキ
ルエステル、フェニル低級アルキルエステル、低級アル
コキシフェニルエステルもしくはインダニルエステルに
変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^５が低級ア
ルキルエステルもしくはフェニル低級アルキルエステル
に変換されていてもよいカルボキシル基を示す、化合物
およびその塩類。

【００４５】・化合物(a) において、Ｒ^１がエチルエス
テル、ブチルエステル、イソプロピルエステル、イソブ
チルエステル、tert.-ブチルエステル、ベンジルエステ
ル、メトキシフェニルエステルもしくはインダニルエス
テルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^５が
メチルエステルもしくはベンジルエステルに変換されて
いてもよいカルボキシル基を示す、化合物およびその塩
類。

【００４６】・化合物(a) において、Ｒ^３が低級アルキ
ル基またはフェニル低級アルキル基を、Ｒ^４が上記一般
式 [XI] 、[XII] または[XIII]（式中、Ｒ^６は水素原子
またはニトロ基を、Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニト
ロ基、アミノ基またはフェニル基を、Ｒ^８およびＲ^９は
水素原子を、Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子または低
級アルコキシ基を示す）で表される基を示す、化合物お
よびその塩類。

【００４７】・化合物(a) において、Ｒ^３が低級アルキ
ル基を、Ｒ^４が上記一般式 [XI] 、[XII] または[XIII]
（式中、Ｒ^６は水素原子またはニトロ基を、Ｒ^７は水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基またはフェニル基を、Ｒ^８およびＲ^９は水素原子を、
Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ
基を示す）で表される基を示す、化合物およびその塩
類。

【００４８】・化合物(a) において、Ｒ^３がイソブチル
基を、Ｒ^４がビフェニリル基、フルオロビフェニリル
基、クロロビフェニリル基、メチルビフェニリル基、メ
トキシビフェニリル基、ニトロビフェニリル基、テルフ
ェニリル基、ナフチルフェニル基、ナフチル基、ブロモ
ナフチル基またはメトキシナフチル基を示す、化合物お
よびその塩類。

【００４９】・化合物(a) において、Ｒ^３が低級アルキ
ル基を、Ｒ^４が上記一般式 [XI] または[XIII]（式中、
Ｒ^６は水素原子を、Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルコキシ基またはフェニル基を、Ｒ^１０は水素原子
または低級アルコキシ基を示す）で表される基を示す、
化合物およびその塩類。

【００５０】・化合物(a) において、Ｒ^３がイソブチル
基を、Ｒ^４がビフェニリル基、フルオロビフェニリル
基、メトキシビフェニリル基、テルフェニリル基、ナフ
チル基またはメトキシナフチル基を示す、化合物および
その塩類。

【００５１】・化合物(a) において、Ｒ^２が水素原子、
低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはフェニル低級アルコキシ基を、Ｒ^３が低級
アルキル基またはフェニル低級アルキル基を、Ｒ^４が上
記一般式 [XI] 、[XII] または[XIII]（式中、Ｒ^６は水
素原子またはニトロ基を、Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、ニトロ基、アミノ基またはフェニル基を、Ｒ^８およ
びＲ^９は水素原子を、Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子
または低級アルコキシ基を示す）で表される基を示す、
化合物およびその塩類。

【００５２】・化合物(a) において、Ｒ^２が水素原子、
低級アルキル基、フェニル低級アルキル基またはフェニ
ル低級アルコキシ基を、Ｒ^３が低級アルキル基を、Ｒ^４
が上記一般式 [XI] 、[XII] または[XIII]（式中、Ｒ^６
は水素原子またはニトロ基を、Ｒ^７は水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフェ
ニル基を、Ｒ^８およびＲ^９は水素原子を、Ｒ^１０は水素
原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示す）で
表される基を示す、化合物およびその塩類。

【００５３】・化合物(a) において、Ｒ^２が水素原子、
イソペンチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニル
プロピル基、フェニルブチル基またはベンジルオキシ基
を、Ｒ^３がイソブチル基を、Ｒ^４がビフェニリル基、フ
ルオロビフェニリル基、クロロビフェニリル基、メチル
ビフェニリル基、メトキシビフェニリル基、ニトロビフ
ェニリル基、テルフェニリル基、ナフチルフェニル基、
ナフチル基、ブロモナフチル基またはメトキシナフチル
基を示す、化合物およびその塩類。

【００５４】・化合物(a) において、Ｒ^２が水素原子、
低級アルキル基、フェニル低級アルキル基またはフェニ
ル低級アルコキシ基を、Ｒ^３が低級アルキル基を、Ｒ^４
が上記一般式 [XI] または[XIII]（式中、Ｒ^６は水素原
子を、Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基またはフェニル基を、Ｒ^１０は水素原子または低級ア
ルコキシ基を示す）で表される基を示す、化合物および
その塩類。

【００５５】・化合物(a) において、Ｒ^２が水素原子、
イソペンチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニル
プロピル基、フェニルブチル基またはベンジルオキシ基
を、Ｒ^３がイソブチル基を、Ｒ^４がビフェニリル基、フ
ルオロビフェニリル基、メトキシビフェニリル基、テル
フェニリル基、ナフチル基またはメトキシナフチル基を
示す、化合物およびその塩類。

【００５６】本発明化合物の好ましい例として、さらに
下記のものが挙げられる。

【００５７】・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ^１が低級
アルキルエステル、低級アルカノイルアミノ低級アルキ
ルエステル、フェニル低級アルキルエステル、低級アル
コキシフェニルエステル、低級アルカノイルアミノフェ
ニルエステルもしくはインダニルエステルに変換されて
いてもよいカルボキシル基；アンモニアとのアミドに変
換さていてもよいカルボキシル基；ヒドロキサム酸に変
換されていてもよいカルボキシル基；または低級アルキ
ルエステルに変換されていてもよいホスホン酸基を、Ｒ
^２が水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはフェニル低級アルコキシ基
を、Ｒ^３が低級アルキル基またはフェニル低級アルキル
基を、Ｒ^５が低級アルキルエステル、低級アルカノイル
アミノ低級アルキルエステル、フェニル低級アルキルエ
ステル、低級アルコキシフェニルエステル、低級アルカ
ノイルアミノフェニルエステルもしくはインダニルエス
テルに変換されていてもよいカルボキシル基；アンモニ
アとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル基；
またはヒドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキ
シル基を、Ｒ^４が上記一般式 [XI] 、[XII] または[XII
I]（式中、Ｒ^６は水素原子またはニトロ基を、Ｒ^７は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基またはフェ
ニル基を、Ｒ^８およびＲ^９は水素原子を、Ｒ^１０は水素
原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示す）で
表される基を、Ａが低級アルキレン基を、ｎが１を示
す、化合物(b) およびその塩類。

【００５８】・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ^１が低級
アルキルエステル、低級アルカノイルアミノ低級アルキ
ルエステル、フェニル低級アルキルエステル、低級アル
コキシフェニルエステル、低級アルカノイルアミノフェ
ニルエステルもしくはインダニルエステルに変換されて
いてもよいカルボキシル基；ヒドロキサム酸に変換され
ていてもよいカルボキシル基；または低級アルキルエス
テルに変換されていてもよいホスホン酸基を、Ｒ^２が水
素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基また
はフェニル低級アルコキシ基を、Ｒ^３が低級アルキル基
を、Ｒ^５が低級アルキルエステル、フェニル低級アルキ
ルエステルもしくは低級アルカノイルアミノフェニルエ
ステルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^４
が上記一般式 [XI] 、[XII] または[XIII]（式中、Ｒ^６
は水素原子またはニトロ基を、Ｒ^７は水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフェ
ニル基を、Ｒ^８およびＲ^９は水素原子を、Ｒ^１０は水素
原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示す）で
表される基を、Ａは低級アルキレン基を、ｎは１を示
す、化合物(c) およびその塩類。

【００５９】・化合物(c) において、Ｒ^１がエチルエス
テル、ブチルエステル、イソプロピルエステル、イソブ
チルエステル、tert.-ブチルエステル、アセトアミドエ
チルエステル、ベンジルエステル、メトキシフェニルエ
ステル、アセトアミドフェニルエステルもしくはインダ
ニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；
ヒドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル
基；またはエチルエステルに変換されていてもよいホス
ホン酸基を、Ｒ^２が水素原子、イソペンチル基、ベンジ
ル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブ
チル基またはベンジルオキシ基を、Ｒ^３がイソブチル基
を、Ｒ^４がビフェニリル基、フルオロビフェニリル基、
クロロビフェニリル基、メチルビフェニリル基、メトキ
シビフェニリル基、ニトロビフェニリル基、テルフェニ
リル基、ナフチルフェニル基、ナフチル基、ブロモナフ
チル基またはメトキシナフチル基を、Ｒ^５がメチルエス
テル、ベンジルエステルもしくはアセトアミドフェニル
エステルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ａ
がメチレン基を示す、化合物およびその塩類。

【００６０】・上記一般式［Ｉ］において、Ｒ^１が低級
アルキルエステル、フェニル低級アルキルエステル、低
級アルコキシフェニルエステルまたはインダニルエステ
ルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^２は水
素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基また
はフェニル低級アルコキシ基を、Ｒ^３は低級アルキル基
を、Ｒ^５は低級アルキルエステルまたはフェニル低級ア
ルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基
を、Ｒ^４は上記一般式 [XI] または[XIII]（式中、Ｒ^６
は水素原子を、Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基またはフェニル基を、Ｒ^１０は水素原子また
は低級アルコキシ基を、Ａは低級アルキレン基を、ｎは
１を示す）で表される基を示す、化合物(d) およびその
塩類。

【００６１】・化合物(d) において、Ｒ^１がエチルエス
テル、ブチルエステル、イソプロピルエステル、イソブ
チルエステル、tert.-ブチルエステル、ベンジルエステ
ル、メトキシフェニルエステルまたはインダニルエステ
ルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^２が水
素原子、イソペンチル基、ベンジル基、フェネチル基、
フェニルプロピル基、フェニルブチル基またはベンジル
オキシ基を、Ｒ^３がイソブチル基を、Ｒ^４がビフェニリ
ル基、フルオロビフェニリル基、メトキシビフェニリル
基、テルフェニリル基、ナフチル基またはメトキシナフ
チル基を、Ｒ^５がメチルエステルもしくはベンジルエス
テルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ａがメ
チレン基を示す、化合物およびその塩類。

【００６２】本発明化合物の好ましい具体例として、３
−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（下
記式[II]）、３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
（２−カルボキシ−５−メチルヘキシル）−３−イソブ
チルウレイド］プロピオン酸（下記式[III] ）、３−
（４−ビフェニリル）−２−［３−（２−カルボキシ−
４−フェニルブチル）−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸（下記式[IV]）、２−［３−（２−ベンジルオ
キシ−２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレイ
ド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸（下記式
[V] ）、２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン
酸（下記式[VI]）、２−［３−（２−カルボキシ−４−
フェニルブチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸（下記式 [VII]）、およ
びそれぞれの塩類、ならびに単一のジアステレオ異性
体、光学異性体、さらには（２Ｓ）−３−（４−ビフェ
ニリル）−２−［３−（２−ブトキシカルボニルエチ
ル）−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（下記式
[XIV] ）およびその塩類が挙げられる。

【００６３】

【化４８】

【化４９】

【化５０】

【化５１】

【化５２】

【化５３】

【化５４】本発明化合物の代表的な合成法を下記に示す。

【００６４】

【化５５】この方法は、まず一般式［VIII］で表わされる化合物と
１，１′−カルボニルジイミダゾールをイミダゾール等
の塩基存在下で反応させて一般式［IX］の化合物に導
き、次いで一般式［Ｘ］の化合物と反応させウレアを形
成し、本発明化合物（一般式［Ｉ］）を得る方法であ
る。なお、一般式［VIII］で表される化合物の一部は、
Shieh らが報告した方法（J. Org. Chem., 57, 379-381
(1992) ）によってチロシンから合成したり、Evans ら
が報告した方法（J. Am. Chem. Soc.,109, 6881-6883
(1987)）を用いてアジド体を経て合成することができ
る。

【００６５】また、カルボキシル基は、必要に応じて汎
用される方法を用いてエステルやアミドに変換すること
ができる。逆に、エステルやアミドは、汎用される方法
を用いて加水分解させ、カルボン酸とすることができ
る。

【００６６】また、必要に応じて汎用される方法を用い
て、カルボキシル基はエステルやアミドに、ホスホン酸
基はエステルに変換することができる。逆に、これらエ
ステルやアミドは、汎用される方法を用いて加水分解さ
せ、カルボン酸およびホスホン酸とすることができる。

【００６７】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。

【００６８】一般式［Ｉ］で表される化合物にはジアス
テレオ異性体および光学異性体が存在するが、それらは
すべて本発明に含まれる。光学活性な原料を用いると単
一なジアステレオ異性体および光学異性体が得られる
が、ラセミ体を原料として用いた場合には、汎用される
方法、例えば光学分割剤等を用いる方法により各異性体
を分離することができる。また、本発明化合物は水和物
の形態をとっていてもよい。

【００６９】本発明化合物の有用性を調べるべく、本発
明化合物のエンドペプチダーゼ２４．１１に対する作用
を検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示す
が、エンドペプチダーゼ２４．１１の基質として知られ
ているＮ−ダンシル−D-アラニル−グリシル−p-ニトロ
フェニルアラニル−グリシンを用いて検討した結果、本
発明化合物はエンドペプチダーゼ２４．１１に対し強い
阻害活性を示した。

【００７０】中性エンドペプチダーゼの一つであるエン
ドペプチダーゼ２４．１１は、生体内に存在し、種々の
生体機能に関与している酵素である。すでに、エンドペ
プチダーゼ２４．１１を阻害する化合物が心不全モデル
において総尿量、尿中ナトリウム排泄量、尿中ＡＮＰ排
泄量および尿中サイクリックＧＭＰ排泄量を増加させる
こと（J. Cardiovasc. Pharmacol., 19, 635-640 (199
2) 、J. Pharmacol. Exp . Ther., 266, 872-883 (199
3)）、高血圧モデルにおいて降圧作用を発現すること
（J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 1339-1347 (1993)
）、腎摘出モデルにおいて尿中ナトリウム排泄量を増
加させること（Circ. Res., 65, 640-646 (1989)）、急
性の下痢に対する改善作用を発現すること（Gut, 33, 7
53-758 (1992)）、鎮痛作用を発現すること（Nature, 2
88, 286-288 (1980) ）が報告されている。さらに、食
餌摂取を抑制するボンベシン（J. Clin. Endocrinol. M
etab., 7 6, 1495-1498 (1993) ）がエンドペペチダーゼ
２４．１１によって分解されること（Proc. Natl. Aca
d. Sci., 88, 10662-10666 (1991)）、リウマチ患者の
血液ならびに滑液中においてエンドペプチダーゼ２４．
１１活性が特異的に高いこと（Rheumatol. Int., 13, 1
-4 (1993) ）も報告されている。それ故、エンドペプチ
ダーゼ２４．１１を阻害する化合物は心不全、高血圧等
の心血管系疾患、腎不全等の腎疾患、下痢、胃酸過多等
の胃腸障害、肥満症等の内分泌・代謝性疾患、リウマチ
等の自己免疫疾患などの治療剤および筋肉痛、片頭痛等
の痛みに対する鎮痛剤として広い医薬用途を有すること
が期待されている。

【００７１】本発明化合物は前述のように優れたエンド
ペプチダーゼ２４．１１阻害活性を示しており、エンド
ペプチダーゼ２４．１１が関与する幅広い疾患に有用で
ある。

【００７２】また、本発明化合物のアンジオテンシン変
換酵素に対する作用についても検討した結果、優れた阻
害活性が認められた。このことは、本発明化合物が心不
全、高血圧等の心血管系疾患治療剤として特に有用であ
ることが判明した。

【００７３】本発明化合物は経口でも、非経口でも投与
することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されてい
る技術を用いて製剤化することができる。例えば錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、
結晶セルロース、デンプン等の増量剤、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロースポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコ
ーティング剤などを必要に応じて加えればよい。

【００７４】本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型
等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日
当り０．１〜６０００ｍｇ、好ましくは１〜６００ｍｇ
を１回または数回に分けて投与すればよい。

【００７５】

【発明の実施の形態】以下に、本発明化合物の製造例お
よび製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理
解するためのものであり、本発明の範囲を限定するもの
ではない。

【００７６】［製造例］参考例１（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ビフェニリル）プロ
ピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（参考化合物１−１）

【化５６】１）Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシンベン
ジルエステル（１．０ｇ）の塩化メチレン（４．２ｍ
ｌ）溶液に、ピリジン（１．１ｍｌ）を加え撹拌する。
氷冷下、反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（０．５２ｍｌ）を加え、さらに氷冷下で１時間撹拌す
る。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。有機
層を０．１Ｎ水酸化ナトリウム、ついで１０％クエン酸
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−（４−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラ
ニンベンジルエステル９９４ｍｇ（７３．１％）を得
る。

【００７７】ｍｐ６０．０〜６０．９℃ ［α］_D ²⁰ −１０．８°（ｃ＝１．０，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４０２，２９８４，１７４
３，１６９０，１５２１，１４２４，１２５０，１２０
１，１１４３，１０１２，９０２，６３９

【００７８】２）窒素雰囲気下、Ｎ−tert.-ブトキシカ
ルボニル−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ）−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（９００
ｍｇ）、フェニルほう酸（４３５ｍｇ）、炭酸カリウム
（３７０ｍｇ）のトルエン（１８ｍｌ）溶液に、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５
０ｍｇ）を加え、８５℃で２時間撹拌する。放冷後反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、ついで１０％クエン酸水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリ
ル）−２−tert.-ブトキシカルボニルアミノプロピオン
酸ベンジルエステル５５３ｍｇ（７１．６％）を得る。

【００７９】ｍｐ９８．３〜１００．１℃ ［α］_D ²⁰ −８．２°（ｃ＝０．５２，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３６９，２９８３，１７４
７，１６８４，１５１４，１４８８，１２５０，１１６
８，１００８，７６３，６９５

【００８０】３）（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）
−２−tert.-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸ベ
ンジルエステル（５００ｍｇ）の酢酸エチル（２．３ｍ
ｌ）溶液に、４．１Ｎ塩酸／酢酸エチル（２．８ｍｌ）
を加え、室温で２時間４０分撹拌する。反応液を減圧濃
縮して標記化合物（参考化合物１−１）３７８ｍｇ（８
８．６％）を得る。

【００８１】ｍｐ２３５．０〜２３６．２℃（分解）［α］_D ²⁰ −２２．０°（ｃ＝１．０，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３１５２，２７９８，２６７
３，１７４６，１６０６，１４９２，１３７２，１２３
３，１１９４，７６１，６９６

【００８２】参考例１と同様に操作し、下記化合物を得
る。

【００８３】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（４′−フルオロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジ
ルエステル塩酸塩（参考化合物１−２）ｍｐ２４４．０〜２４５．５℃（分解）［α］_D ²⁰ −１９．２°（ｃ＝１．０，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３１５５，３０００，２８０
０，２００９，１７４６，１６０７，１４９３，１２３
３，１１９４，１１５８，８２３，８０３，７４７，６
９９，５６７，５４８

【００８４】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（４′−クロロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジル
エステル塩酸塩（参考化合物１−３）ｍｐ２２５．０〜２２８．５℃（分解）［α］_D ²⁰ −１５．８°（ｃ＝０．３６，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２８５０，１７４６，１４８
６，１３７２，１２３４，１１４２，１０９５，９４０

【００８５】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（４′−メチル）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジル
エステル塩酸塩（参考化合物１−４）ｍｐ２４０℃（分解）［α］_D ²⁰ −２２．１°（ｃ＝０．９８，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３１４５，２７９７，１７４
７，１４９３，１３７２，１２３４，１１９４，８０
２，６９７

【００８６】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（３′−メトキシ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジ
ルエステル塩酸塩（参考化合物１−５）ｍｐ２１３．０〜２１４．５℃（分解）［α］_D ²⁰ −１７．９°（ｃ＝１．０，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３１４９，２８３４，１７４
９，１６０８，１４９６，１４０６，１２１９，１１４
１，１０５８

【００８７】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（２′−メトキシ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジ
ルエステル塩酸塩（参考化合物１−６）ｍｐ１８３．０〜１８９．５℃（分解）［α］_D ²⁰ −１８．３°（ｃ＝０．４８，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３１５５，２８４９，２６４
６，１７３７，１４９６，１４３５，１２６２，１２３
１，１２０５

【００８８】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２
−ニトロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステ
ル塩酸塩（参考化合物１−７）ｍｐ１００℃（分解）［α］_D ²⁰ −１５．５°（ｃ＝０．９８，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４０６，３２９９，２８６
５，１７４９，１５３０，１３４７，１２３５，７５
７，６９４

【００８９】・（２ＲＳ）−２−アミノ−３−（３−ビ
フェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（参
考化合物１−８）ｍｐ１１７．０〜１２１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２８６３，１９６４，１７４
４，１５７５，１５０６，１２２７

【００９０】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１，
１′：４′，１″−テルフェニル−４−イル）プロピオ
ン酸ベンジルエステル塩酸塩（参考化合物１−９）ｍｐ２８０℃（分解）［α］_D ²⁰ −６．５°（ｃ＝０．３２，ジメチルスル
ホキシド）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３１４８，３００３，２８０
１，２６７６，１７４６，１４９３，１３７２，１２３
３，７６１，６９７

【００９１】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１，
１′：２′，１″−テルフェニル−４−イル）プロピオ
ン酸ベンジルエステル塩酸塩（参考化合物１−１０）ｍｐ１６７．０〜１６８．２℃ ［α］_D ²⁰ ＋２．６°（ｃ＝１．１，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３９７，２９１２，２００
０，１７４４，１６４１，１５９０，１４９９，１２５
９，７４８，７３９

【００９２】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２
−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル
塩酸塩（参考化合物１−１１）ｍｐ２２２．０〜２２３．０℃（分解）［α］_D ²⁰ −２３．６°（ｃ＝１．０，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３１４８，２８５２，１７４
７，１４９２，１３７１，１２３３，９４０，８４０，
８０２，７４５，６９７

【００９３】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１
−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル
塩酸塩（参考化合物１−１２）ｍｐ１６９．２〜１７０．５℃ ［α］_D ²⁰ −１５．３°（ｃ＝１．０，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３１４９，２８５６，２０１
２，１７４７，１５１４，１４９０，１３７５，１２３
９，１１９９，７９２，６９８

【００９４】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（４′−メチル−２−ニトロ）ビフェニリル］プロピオ
ン酸ベンジルエステル塩酸塩（参考化合物１−１３）

【００９５】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（４′−ヒドロキシ）ビフェニリル］プロピオン酸ベン
ジルエステル塩酸塩（参考化合物１−１４）

【００９６】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（４′−メトキシ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジ
ルエステル塩酸塩（参考化合物１−１５）

【００９７】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（４′−ニトロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジル
エステル塩酸塩（参考化合物１−１６）

【００９８】・（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−
（３′−ニトロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジル
エステル塩酸塩（参考化合物１−１７）

【００９９】参考例２（２Ｓ）−２−アジド−３−［２−（１−ブロモ）ナフ
チル］プロピオン酸（参考化合物２−１）

【化５７】１）窒素雰囲気およびドライアイス冷却下、Ｎ−エチル
ジイソプロピルアミン（５６０μｌ）と、ピバロイルク
ロリド（３４０μｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）
溶液に、３−［２−（１−ブロモ）ナフチル］プロピオ
ン酸（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液
を撹拌しながら滴下し、さらに氷冷下で１時間撹拌す
る。窒素雰囲気およびドライアイス冷却下、４−ベンジ
ルオキサゾリジン−２−オン（４７８ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、１．６Ｍｎ−ブチルリ
チウム／ヘキサン（１．６９ｍｌ）を撹拌しながら滴下
し、さらにドライアイス冷却下で２５分間撹拌する。こ
の反応液に、窒素雰囲気およびドライアイス冷却下、先
の反応液を撹拌しながら滴下し、さらに氷冷下で１時間
１５分撹拌する。反応液に水を加え減圧濃縮し、得られ
る油状物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［３
−［２−（１−ブロモ）ナフチル］プロピオニル］オキ
サゾリジン−２−オン９０７ｍｇ（７７％）を得る。

【０１００】ｍｐ１０１．７〜１０３．５℃ ［α］_D ²⁰ ＋８０．４°（ｃ＝０．１７，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９９５，１７８１，１６９
９，１３９０，１２０５，８２３，８０４，７６６，７
４１

【０１０１】２）窒素雰囲気およびドライアイス冷却
下、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［３−［２−（１−
ブロモ）ナフチル］プロピオニル］オキサゾリジン−２
−オン（８７７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）溶液に、０．５Ｍヘキサメチルジシリルアジドカリ
ウム／トルエン（４．２ｍｌ）と、２，４，６−トリイ
ソプロピルベンゼンスルホニルアジド（７７４ｍｇ）の
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え、２分間撹拌
する。反応液に酢酸（５２７μｌ）を加え、３５〜４０
℃で３０分間撹拌する。反応液を塩化メチレンで抽出
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、（４Ｓ）−３−［２−アジド−３−［２−（１
−ブロモ）ナフチル］プロピオニル］−４−ベンジルオ
キサゾリジン−２−オン９０２ｍｇ（９４％）を非晶性
粉末として得る。

【０１０２】［α］_D ²⁰ ＋８０．６°（ｃ＝１．０，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３０４，３０２８，２９６
３，２１０８，１７８１，１７０４，１３９０，１２１
２，１１１１，８１１，７５４，７０２

【０１０３】３）氷冷下、（４Ｓ）−３−［２−アジド
−３−［２−（１−ブロモ）ナフチル］プロピオニル］
−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（８２５ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）−水（１．２ｍ
ｌ）混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（１２４ｍ
ｇ）の３０％過酸化水素（８３６μｌ）を加え、３時間
撹拌する。反応液に１Ｍ硫酸ナトリウムを加え撹拌した
後、減圧濃縮する。得られる油状物に６Ｎ塩酸を加え酸
性とし、クロロホルムで抽出する。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（参考化
合物２−１）４１１ｍｇ（８７％）を得る。

【０１０４】ｍｐ８４．２〜９１．５℃ ［α］_D ²⁰ −８５．６°（ｃ＝１．０，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９００，２１３２，１７２
２，１４２４，１２８７，１２２１，８９９，８０６，
７４７

【０１０５】参考例２と同様に操作し、下記化合物を得
る。

【０１０６】・（２Ｓ）−２−アジド−３−［２−（６
−メトキシ）ナフチル］プロピオン酸（参考化合物２−
２）ｍｐ１１１．８〜１１５．６℃ ［α］_D ²⁰ −４８．８°（ｃ＝０．５３，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６９，２１２６，１７２
０，１６０５，１２６６，１２２４，１１９３，１１５
８，１０２５，８５７，８１８

【０１０７】参考例３（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（１−ブロモ）ナフ
チル］プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（参考化合物
３−１）

【化５８】１）（２Ｓ）−２−アジド−３−［２−（１−ブロモ）
ナフチル］プロピオン酸（参考化合物２−１、４６０ｍ
ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物（２７３ｍｇ）を加え、１時間加熱還
流する。反応液を放冷後、減圧濃縮する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（２Ｓ）−２
−アジド−３−［２−（１−ブロモ）ナフチル］プロピ
オン酸メチルエステルを得る。

【０１０８】［α］_D ²⁰ −４５．１°（ｃ＝１．０，メタノール）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３２９４，３０５６，２９５
７，２１１３，１７４５，１５９９，１５５７，１５０
２，１４４０，１２６１，１２０９，８１４，７４８

【０１０９】２）（２Ｓ）−２−アジド−３−［２−
（１−ブロモ）ナフチル］プロピオン酸メチルエステル
（３６４ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（４２８ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、水（３
９μｌ）を加え、室温で２時間３０分撹拌する。反応液
を減圧濃縮し、得られる油状物をテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）に溶解する。氷冷下、この溶液にトリエチ
ルアミン（２５０μｌ）とジ−tert.-ブチル二炭酸（２
５０μｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後、３時間加
熱還流する。反応液を減圧濃縮し、得られる油状物に１
０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有
機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し、（２Ｓ）−３−［２−
（１−ブロモ）ナフチル］−２−tert.-ブトキシカルボ
ニルアミノプロピオン酸メチルエステルを得、４．１Ｎ
塩酸／酢酸エチル（３ｍｌ）に溶解する。この溶液を室
温で一晩撹拌する。反応液を減圧濃縮し、標記化合物
（参考化合物３−１）７１ｍｇ（１９％）を得る。

【０１１０】ｍｐ２０８〜２１３℃（分解）［α］_D ²⁰ −３５．６°（ｃ＝０．０４７，ジメチル
スルホキシド）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３８１，２９４９，２８２
８，２６３１，２０３１，１７５０，１５０２，１４４
５，１２３４，７４２

【０１１１】参考例４（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（６−メトキシ）ナ
フチル］プロピオン酸ベンジルエステルｐ−トルエンス
ルホン酸塩（参考化合物４−１）

【化５９】窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−アジド−３−［２−（６
−メトキシ）ナフチル］プロピオン酸（参考化合物２−
２、４９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−
１Ｎ塩酸（３ｍｌ）混合溶液に、５％パラジウムオン活
性炭（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１時間４０分
撹拌する。セライトろ過によりパラジウムオン活性炭を
除去し、ろ液を減圧濃縮する。得られる油状物をベンゼ
ン（１８ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水
和物（２７３ｍｇ）とベンジルアルコール（３．８ｍ
ｌ）を加え、４時間加熱還流する。反応液を放冷後、減
圧濃縮し、標記化合物（参考化合物４−１）６２１１ｍ
ｇ（６７％）を得る。

【０１１２】ｍｐ１９３．０〜１９８．４［α］_D ²⁰ −２６．２°（ｃ＝０．５１，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３６１，３０３３，２９５
８，１７３２，１６５１，１５０５，１２６５，１１７
５，７５２，６９８

【０１１３】実施例１（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２
−エトキシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１）

【化６０】窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ビフ
ェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（参考
化合物１−１、１ｇ）、１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール（５２９ｍｇ）およびイミダゾール（１８５ｍ
ｇ）にテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）を加え、室温で
２０分間撹拌する。反応液に、３−（Ｎ−イソブチル）
アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（５９９ｍ
ｇ）を加え、１時間加熱還流する。放冷後、反応液に１
０％クエン酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出す
る。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物１−
１）１．４２ｇ（９８％）を得る。

【０１１４】［α］_Ｄ ^２０ −２６．８°（ｃ＝１．
０，メタノール）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３５０，３０３０，２９
５９，２８７１，１７３２，１６５１，１５１９，１４
５５，１１８８

【０１１５】実施例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０１１６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−tert.-ブトキシカルボニルエチル）−
３−イソブチルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステ
ル（化合物１−２）［α］_Ｄ ^２０ −２３．９°（ｃ＝０．９８，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３５０，３０２９，２９
６１，１７２６，１６４４，１５１９，１４８７，１４
５５

【０１１７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステ
ル（化合物１−３）［α］_Ｄ ^２０ −２９．９°（ｃ＝０．２９，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４７，３０３０，２９
５８，１７３３，１６５１，１５１６，１４８７，１３
８６，１２５９，１１７３，７５６，６９８

【０１１８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−５−メチルヘキシル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−４）［α］_Ｄ ^２０ −１９．４°（ｃ＝１．１，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４８，３３５９，２９
５７，２８６９，１７２３，１６５１，１５１１，１１
５２，１００８，８４６，７５７，６９８

【０１１９】・２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２
−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−５）［α］_Ｄ ^２０ −１１．６°（ｃ＝０．５２，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４８，３３６０，２９
６１，１７２４，１６５０，１５１４，１４５５，１３
６８，１２５３，１１５２

【０１２０】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカルボニル−４
−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピ
オン酸ベンジルエステル（化合物１−６）［α］_Ｄ ^２０ −２３．２°（ｃ＝０．５３，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４７，２９５７，１７
２９，１６５０，１５１３，１４５４，１２５６，１１
８５，７５７，６９８

【０１２１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−７）［α］_Ｄ ^２０ −２１．２°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４８，３３５８，２９
５９，１７２３，１６５０，１５１１，１４５４，１２
５６，１１５０，７５７，６９８

【０１２２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−８）［α］_Ｄ ^２０ −２０．３°（ｃ＝０．０４９，メタノ
ール）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４５，３０２９，２９
５６，１７３３，１６５３，１５０９，１４５４，１３
８５，１１７４，７５４，６９８

【０１２３】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−５−フェニルペンチル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−９）［α］_Ｄ ^２０ −２９．５°（ｃ＝０．０７３，メタノ
ール）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３６６，３０２８，２９
５８，１７２２，１６５１，１５０５，１３６７，１１
５２，７５８，６９８

【０１２４】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−６−フェニルヘキシル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１０）［α］_Ｄ ^２０ −２０．１°（ｃ＝０．６３，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３６３，２９３３，１７
２３，１６５２，１５１０，１３６７，１１５３，７５
６，６９８

【０１２５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニ
リル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１
１）［α］_Ｄ ^２０ −１５．２°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３４２，２９５７，１７
４２，１６５７，１５１４，１４５５，１２５１，１１
７２，１１１４，７５４，６９８

【０１２６】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（４′−フルオロ）ビフェニリル］プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物１−１２）［α］_Ｄ ^２０ −２７．９°（ｃ＝０．４８，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３５９，３０３２，２９
５８，１７３６，１６５０，１４９８，１４５５，１３
８６，１１７３，１００８，８１９，７５２，６９８

【０１２７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（４′−クロロ）ビフェニリル］プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−１３）［α］_Ｄ ^２０ −１７．８°（ｃ＝０．２９，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３７８９，３６５９，２９
６０，１７３２，１６５１，１５０４，１４８６，１２
１５，１１４２，１００６

【０１２８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（４′−メチル）ビフェニリル］プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−１４）［α］_Ｄ ^２０ −２８．３°（ｃ＝１．４，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４７，３０３０，２９
５８，１７３１，１６４５，１５０１，１１８２，９１
０，８０９，７３４，６９９

【０１２９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３′−メトキシ）ビフェニリル］プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物１−１５）

【０１３０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２′−メトキシ）ビフェニリル］プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物１−１６）［α］_Ｄ ^２０ −１５．４°（ｃ＝０．７４，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３６０，３０６５，２９
５９，１７３１，１６４９，１５１６，１４５５，１１
７９

【０１３１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−ニトロ）ビフェニリル］プロピオン酸
ベンジルエステル（化合物１−１７）［α］_Ｄ ^２０ −３８．６°（ｃ＝０．０９３，メタノ
ール）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９５９，１７３２，１６
４４，１５３１，１３５９，１１７５，７５６，６９９

【０１３２】・（２ＲＳ）−２−［３−（２−ベンジル
オキシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］
−３−（３−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエス
テル（化合物１−１８）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３６４，２９５７，１７
３４，１６４８，１５１２，１１７３，７５５，６９８

【０１３３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（１，１′：４′，１″−テルフェニル−４−イ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１９）ｍｐ９６．０〜９９．０℃ ［α］_Ｄ ^２０ −２０．１°（ｃ＝０．５１，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３８５，２９５４，１７３
４，１６２６，１５１９，１３６６，１２９１

【０１３４】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（１，１′：２′，１″−テルフェニル−４−イ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−２０）［α］_Ｄ ^２０ −１７．８°（ｃ＝０．６７，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３６８，３０３２，２９
５８，２３６２，１７３３，１６５１，１５１４，１４
７５，１３８６，７４６，６９９

【０１３５】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物１−２１）［α］_Ｄ ^２０ −２２．５°（ｃ＝０．４８，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３５０，３０３２，２９
５８，１７３５，１６５１，１５０２，１１７３，７５
１，６９８

【０１３６】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（１−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物１−２２）［α］_Ｄ ^２０ −２８．３°（ｃ＝０．１７，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４６，２９５７，１７
３２，１６４４，１５１４，１４５５，１３８６，１１
７３，７７９，６９７

【０１３７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合
物１−２３）［α］_Ｄ ^２０ −２８．７°（ｃ＝０．９８，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３４９，２９５９，１７
３２，１６５１，１５１０，１４５５，１３７７，１３
４２，１１８６，７４７，６９８

【０１３８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（２−ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−２４）［α］_Ｄ ^２０ −２４．１°（ｃ＝１．１，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３５５，２９５７，１７
３５，１６４９，１５０９，１１７２

【０１３９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカルボニル−４
−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピ
オン酸ベンジルエステル（化合物１−２５）

【０１４０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物１−２６）［α］_Ｄ ^２０ −２０．５°（ｃ＝０．５０，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４５，３３６１，２９
５８，１７１８，１６５３，１５０７，１４５４，１３
６７，１１５０，７４７，６９８

【０１４１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−２７）［α］_Ｄ ^２０ −２１．８°（ｃ＝０．９８，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３４３，３０６２，２９
５８，１７４２，１６５１，１５１１，１４５５，１１
７５，１１１５

【０１４２】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［２−（１−ブロモ）ナフチル］プロピオン酸メチ
ルエステル（化合物１−２８）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３６６，２９５５，１７
３２，１６４４，１５１９，１１７６，１０７４，１０
２９，１００２，８１６，７５０，６９８

【０１４３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［２−（６−メトキシ）ナフチル］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物１−２９）［α］_Ｄ ^２０ −２６．２°（ｃ＝０．５１，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３６１，３０３３，２９
５８，１７３２，１６５１，１６０７，１５０５，１２
６５，１１７５，８５３，７５３，６９８

【０１４４】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（１−ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−３０）［α］_Ｄ ^２０ −３２．５°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３６８，２９５８，１７
３６，１６５０，１５１１，１４５５，１３８６，１１
７４，７５３，６９８

【０１４５】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−ジエトキシホスホニルエチル）−３−
イソブチルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−３１）［α］_Ｄ ^２０ −１８．５°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３４９，３０３０，２９
５９，２３５８，１７４１，１６４４，１５２０，１４
８７，１４０８，１３８８，１３６８，１１８６，１０
２８，９７０，７５９，６９８

【０１４６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−tert.-ブトキシカルボニルエチル）−
３−イソブチルウレイド］プロピオン酸エチルエステル
（化合物１−３２）

【０１４７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−イ
ソブチルウレイド］プロピオン酸 tert.- ブルエステル
（化合物１−３３）

【０１４８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニルプロピル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸
ベンジルエステル（化合物１−３４）

【０１４９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカルボニル−５
−メチルヘキシル］−３−イソブチルウレイド］プロピ
オン酸tert.- ブチルエステル（化合物１−３５）

【０１５０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−３６）

【０１５１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−イソブトキシエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニ
リル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−３
７）

【０１５２】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル］−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物１−３８）

【０１５３】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオン酸エチルエステル（化合物１−３９）

【０１５４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸エチルエステル（化合物１−４０）

【０１５５】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカルボニル−４
−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピ
オン酸tert.- ブチルエステル（化合物１−４１）

【０１５６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物１−４
２）

【０１５７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（４′−メチル−２−ニトロ）ビフェニリ
ル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−４３）

【０１５８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（４′−ヒドロキシ）ビフェニリル］プロピ
オン酸ベンジルエステル（化合物１−４４）

【０１５９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（４′−メトキシ）ビフェニリル］プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物１−４５）

【０１６０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（４′−ニトロ）ビフェニリル］プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−４６）

【０１６１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３′−ニトロ）ビフェニリル］プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−４７）

【０１６２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４′−フルオ
ロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物１−４８）

【０１６３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４′−クロ
ロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物１−４９）

【０１６４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４′−メチ
ル）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物１−５０）

【０１６５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４′−メチル
−２−ニトロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエ
ステル（化合物１−５１）

【０１６６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４′−ヒドロ
キシ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−５２）

【０１６７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４′−メトキ
シ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物１−５３）

【０１６８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３′−メトキ
シ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物１−５４）

【０１６９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２′−メトキ
シ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物１−５５）

【０１７０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４′−ニト
ロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物１−５６）

【０１７１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３′−ニト
ロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物１−５７）

【０１７２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ニトロ）
ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−５８）

【０１７３】・（２ＲＳ）−２−［３−［（２ＲＳ）−
２−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（３−ビフェニリ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−５９）

【０１７４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（１，１′：４′，
１″−テルフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジル
エステル（化合物１−６０）

【０１７５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（１，１′：２′，
１″−テルフェニル−４−イル）プロピオン酸ベンジル
エステル（化合物１−６１）

【０１７６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−６２）

【０１７７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−６３）

【０１７８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−４−フェニルブチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン
酸tert.- ブチルエステル（化合物１−６４）

【０１７９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［２−（１−ブロモ）
ナフチル］プロピオン酸メチルエステル（化合物１−６
５）

【０１８０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［２−（６−メトキ
シ）ナフチル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−６６）

【０１８１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物１−６７）

【０１８２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−メチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物１−６８）

【０１８３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−メチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物１−６９）

【０１８４】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−ベンジルオキシカルボニル−４−フ
ェニルブチル］ウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−７０）

【０１８５】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−ベンジルオキシカルボニル−４−フ
ェニルブチル］ウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物１−７１）

【０１８６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−カルバモイルエチル）−３−イソブチ
ルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１
−７２）

【０１８７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（４−ビフェニリル）プロピオンアミド（化合物１
−７３）

【０１８８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−カルバモイルエチル）−３−イソブチ
ルウレイド］プロピオンアミド（化合物１−７４）

【０１８９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルバモイル−５−メチ
ルヘキシル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
ベンジルエステル（化合物１−７５）

【０１９０】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルバモイル−３−フェ
ニルプロピル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−７６）

【０１９１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルバモイル−４−フェ
ニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
ベンジルエステル（化合物１−７７）

【０１９２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオンアミド（化合物１−７８）

【０１９３】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−「（２ＲＳ）−２−カルバモイル−４−フェ
ニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオンア
ミド（化合物１−７９）

【０１９４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−カルバモイルエチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピ
オン酸ベンジルエステル（化合物１−８０）

【０１９５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルバモイル−４−フェニルブチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸ベン
ジルエステル（化合物１−８１）

【０１９６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−ジエトキシホスホニルエチル）−３−
イソブチルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−８２）

【０１９７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−イソブチル−３−（２−イソプロピルオキシ
カルボニルエチル）ウレイド］プロピオン酸ベンジルエ
ステル（化合物１−８３）［α］_Ｄ ^２０ −２１．４°
（ｃ＝０．９９，クロロホルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ
^−１）３３９１，３０３０，２９５９，２８７１，１７
３２，１６５１，１５１９，１１８６，１１０８，７６
０，６９７

【０１９８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ or ２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカ
ルボニル−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−８
４）化合物１−７の単一のジアステレオ異性体化合物１−８５のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −２０．８°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４８，３０２８，２９
５９，１７２３，１６５１，１３６７，７５６，６９８

【０１９９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｒ or ２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカ
ルボニル−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−８
５）化合物１−７の単一のジアステレオ異性体化合物１−８４のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −１７．６°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４５０，３０２８，２９
５９，１７２３，１６５１，１５１２，１３６７，７５
７，６９８

【０２００】・（２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブト
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（２−ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−８６）［α］_Ｄ ^２０ −２７．９°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４１，３２９３，３０
５３，３００７，１７３１，１６２３，１５２８，１４
９５，１３８７，８２７，７５３

【０２０１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニル−４−フェニルブ
チル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−８７）化合物１−２６の単一のジアステレオ異性体化合物１−８８のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −１５．２°（ｃ＝１．１，クロロホル
ム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４９，３３６４，２９
６０，１７２３，１６５０，１５１１，１４５５，１３
６７，１１５１，７５１，６９９

【０２０２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ or ２
Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボニル−４−フェニルブ
チル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−８８）化合物１−２６の単一のジアステレオ異性体化合物１−８７のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −２６．７°（ｃ＝０．９９，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３５０，２９５８，１７
２２，１６５４，１５０８，１４５４，１３６７，１１
５２，７４８，６９９

【０２０３】実施例２（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２
−ヒドロキシカルバモイルエチル）−３−イソブチルウ
レイド］プロピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物
２−１）

【化６１】塩化ヒドロキシアンモニウム（１．３４ｇ）のメタノー
ル（３３ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド／メ
タノール（７．４ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌す
る。氷冷下、（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２
−［３−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−イソ
ブチルウレイド］プロピオン酸 tert.- ブチルエステル
（化合物１−３３、７．７ｇ）のメタノール（６６ｍ
ｌ）溶液に反応液を加え、氷冷下で１５分間、さらに室
温で一晩撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を加
えてｐＨを５に調整した後、減圧濃縮してメタノールを
留去する。得られる溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、標記化合物（化合物２−１）を得る。

【０２０４】実施例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０２０５】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−tert.-ブトキシカルボニルエチル）−
３−イソブチルウレイド］プロピオノヒドロキサム酸
（化合物２−２）

【０２０６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−ヒドロキシカルバモイルエチル）−３
−イソブチルウレイド］プロピオノヒドロキサム酸（化
合物２−３）

【０２０７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシカルバモイル
−５−メチルヘキシル］−３−イソブチルウレイド］プ
ロピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物２−４）

【０２０８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシカルバモイル
−３−フェニルプロピル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物２−５）

【０２０９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシカルバモイル
−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プ
ロピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物２−６）

【０２１０】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオノヒドロキサム酸（化合物２−７）

【０２１１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシカルバモイル
−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プ
ロピオノヒドロキサム酸（化合物２−８）

【０２１２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニ
リル）プロピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物２
−９）

【０２１３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシカルバモイル−４−フェニルブチル］−３
−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピ
オン酸tert.- ブチルエステル（化合物２−１０）

【０２１４】実施例３（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２
−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物３−１）

【化６２】（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２
−tert.-ブトキシカルボニルエチル）−３−イソブチル
ウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−
２、７．８４ｇ）に４．０Ｎ塩酸／ジオキサン（３５ｍ
ｌ）を加え、室温で３時間３０分撹拌する。反応液を減
圧濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物（化合物３−１）６．１２ｇ（８
７％）を非晶性粉末として得る。

【０２１５】［α］_Ｄ ^２０ −２８．０°（ｃ＝０．９
８，メタノール）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３０２９，２９５９，１７
３１，１６１５，１５２３，１４８７，１４５１，１１
９０

【０２１６】実施例３と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０２１７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニ
ルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物３−２）［α］_Ｄ ^２０ −２４．６°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４５，２９５８，１７
３２，１６１４，１５１９，１４５５，１１９０，７５
８，６９８

【０２１８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸ベンジ
ルエステル（化合物３−３）［α］_Ｄ ^２０ −２７．０°（ｃ＝０．４９，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４１，２９５８，１７
３４，１６１７，１５２２，１４５４，１１９０，７５
１，６９９

【０２１９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−ホスホニルエチル）−３−イソブチル
ウレイド］プロピオン酸（化合物３−４）［α］_Ｄ ^２０ −２３．６°（ｃ＝０．３８，ジメチル
スルホキシド）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３８４，２９５９，１７３
６，１６９５，１６０２，１５３８，１４８８，１２４
８，１１５２，１００８，９４０，７６１，６８９

【０２２０】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−５−メチル
ヘキシル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物３−５）

【０２２１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
ベンジルエステル（化合物３−６）

【０２２２】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオン酸（化合物３−７）

【０２２３】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−５−フェニ
ルペンチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
ベンジルエステル（化合物３−８）

【０２２４】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−６−フェニ
ルヘキシル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
ベンジルエステル（化合物３−９）

【０２２５】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−ヒドロキシカルバモイルエチル）−３
−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物３−１
０）

【０２２６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチル
ウレイド］プロピオノヒドロキサム酸（化合物３−１
１）

【０２２７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシカルバモイル
−５−メチルヘキシル］−３−イソブチルウレイド］プ
ロピオン酸（化合物３−１２）

【０２２８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシカルバモイル
−３−フェニルプロピル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオン酸（化合物３−１３）

【０２２９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシカルバモイル
−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プ
ロピオン酸（化合物３−１４）

【０２３０】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニ
ルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオノヒド
ロキサム酸（化合物３−１５）

【０２３１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニ
リル）プロピオン酸（化合物３−１６）

【０２３２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシカルバモイル−４−フェニルブチル］−３
−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピ
オン酸（化合物３−１７）

【０２３３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ホスホニル
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフ
チル）プロピオン酸（化合物３−１８）

【０２３４】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ or ２Ｒ）−２−カルボキシ−４−
フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物３−１９）化合物３−２の単一のジアステレオ異性体化合物３−２０のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −２１．１°（ｃ＝０．３６，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４５，２９５８，１７
３２，１６１７，１５１９，１３８７，１３４５，１１
９０，７５８，６９８

【０２３５】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｒ or ２Ｓ）−２−カルボキシ−４−
フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物３−２０）化合物３−２の単一のジアステレオ異性体化合物３−１９のジアステレオ異性体

【０２３６】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフ
チル）プロピオン酸（化合物３−２１）［α］_Ｄ ^２０ −３３．７°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ｍｐ１０２．５〜１０４．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３７９，２９６０，１７４
１，１６０９，１５３３，１３６５，１２７２，１０７
７，９５３，８１７，７８２，７４６，６９５

【０２３７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物３−２２）化合物３−３の単一のジアステレオ異性体化合物３−２３の単一のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −２２．８°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４５，３０２７，２９
５８，１７３２，１６１５，１５２４，１４５５，１１
９０，７５１，６９９

【０２３８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ or ２
Ｓ）−２−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物３−２３）化合物３−３の単一のジアステレオ異性体化合物３−２２の単一のジアステレオ異性体

【０２３９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−ブトキシカルボニル−４−フェニルブチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物３−２４）［α］_Ｄ ^２０ −２２．３°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４７，３０６１，３０
２７，２９５８，２８７１，１７３２，１６１５，１５
０９，１３７２，１１８０，７４６，６９９

【０２４０】実施例４（２Ｓ）−２−［３−［２−（２−アセトアミドエトキ
シカルボニル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−
３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステ
ル（化合物４−１）

【化６３】氷冷下、（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物３−１、
１．３５ｇ）、２−アセトアミドエタノール（２９１ｍ
ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６４ｍｇ）のジ
クロロメタン（７ｍｌ）溶液に、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（６６５ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍｌ）
溶液を加え、３０分間撹拌する。さらに反応液を室温で
２４時間撹拌した後、析出する不溶物をろ過で除去し、
ろ液を減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し、標記化合物（化合物４−１）１．
２９ｇ（８２％）を得る。

【０２４１】［α］_Ｄ ^２０ −２１．１°（ｃ＝１．
２，メタノール）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３０８，２９５９，１７
３５，１６３６，１５２１，１２７９，１１７７，７５
６，６９８

【０２４２】実施例４と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０２４３】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−イソブチル−３−［２−（２−メトキシフェ
ノキシカルボニル）エチル］ウレイド］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物４−２）［α］_Ｄ ^２０ −２８．１°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３６７，３０２９，２９
５８，２８７１，２８３９，１７４６，１６５１，１６
０７，１５０１，１４６４

【０２４４】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［２−（５−インダニルオキシカルボニル）
エチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸ベン
ジルエステル（化合物４−３）［α］_Ｄ ^２０ −２７．６°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３６８，２９５７，１７
４８，１６４８，１５１３，１１４５，７５８，６９８

【０２４５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセトアミドエトキシカルボニル）−４−フェ
ニルブチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−
ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
４−４）［α］_Ｄ ^２０ −２０．４°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３０５，２９５７，１７
３２，１６３４，１５１９，１４５５，１２６０，１１
７１，７５６，６９８

【０２４６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−イソブチル−３−［（２ＲＳ）−２−（２−
メトキシフェノキシカルボニル）−４−フェニルブチ
ル］ウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
４−５）［α］_Ｄ ^２０ −２５．６°（ｃ＝０．５３，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４９，３０６２，３０
２８，２９５７，１７４９，１６５１，１５００，１４
５５，１２５８

【０２４７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−（５−インダニルオキシ
カルボニル）−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４−
６）［α］_Ｄ ^２０ −２４．０°（ｃ＝０．９７，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４８，３０６１，２９
５６，１７４６，１６５０，１５１３，１１４２，７５
６，６９８

【０２４８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸２−アセトア
ミドエチルエステル（化合物４−７）

【０２４９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸２−メトキシ
フェニルエステル（化合物４−８）

【０２５０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸５−インダニ
ルエステル（化合物４−９）

【０２５１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセトアミドエトキシカルボニル）−５−メチ
ルヘキシル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−
ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
４−１０）

【０２５２】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−イソブチル−３−［（２ＲＳ）−２−（２−
メトキシフェノキシカルボニル）−５−メチルヘキシ
ル］ウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
４−１１）

【０２５３】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−（５−インダニルオキシ
カルボニル）−５−メチルヘキシル］−３−イソブチル
ウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４−
１２）

【０２５４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセトアミドエトキシカルボニル）−３−フェ
ニルプロピル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４
−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合
物４−１３）

【０２５５】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−イソブチル−３−［（２ＲＳ）−２−（２−
メトキシフェノキシカルボニル）−３−フェニルプロピ
ル］ウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
４−１４）

【０２５６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−（５−インダニルオキシ
カルボニル）−３−フェニルプロピル］−３−イソブチ
ルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４
−１５）

【０２５７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸２−アセトアミドエチルエステル（化合
物４−１６）

【０２５８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸２−メトキシフェニルエステル（化合物
４−１７）

【０２５９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸５−インダニルエステル（化合物４−１
８）

【０２６０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセトアミドエトキシカルボニル）−２−ベン
ジルオキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（４−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物４−１９）

【０２６１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシフェノキシカル
ボニル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（４−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物４−２０）

【０２６２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−（５−インダニルオキシカルボ
ニル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４
−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合
物４−２１）

【０２６３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセトアミドエトキシカルボニル）−４−フェ
ニルブチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−
ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４−
２２）

【０２６４】・（２Ｓ）−２−［３−イソブチル−３−
［（２ＲＳ）−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）−４−フェニルブチル］ウレイド］−３−（２−ナ
フチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４−２
３）

【０２６５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（５−インダニルオキシカルボニル）−４−フェニル
ブチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフ
チル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４−２
４）

【０２６６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−イ
ソブチルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物４−２５）［α］_Ｄ ^２０ −２４．７°（ｃ＝０．８３，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３５０，２９５６，１７
３７，１６４５，１５１９，１４３８，１２５７，１１
７５

【０２６７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−ブトキシカルボニルエチル）−３−イ
ソブチルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物４−２６）ｍｐ４３．５〜４６．９℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −２１．６°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３５０，３０３０，２９
５８，１７３２，１６４４，１５１９，１４８７，１１
７８，１００８，７５８，６９７

【０２６８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−イソブトキ
シカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−３
−（４−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物４−２７）［α］_Ｄ ^２０ −２０．６°（ｃ＝０．９８，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３４９，２９５９，１７
３３，１６５２，１５１７，１４６７，１３８２，１１
８６

【０２６９】・（２Ｓ）−２−［３−［２−（４−アセ
トアミド）フェノキシカルボニルエチル］−３−イソブ
チルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物４−２８）［α］_Ｄ ^２０ −１９．２°（ｃ＝０．１８，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３０８，２９６０，１７
４５，１６７２，１６３３，１５３７，１５０７，１４
０８，１１９４，７５７

【０２７０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ブトキシカ
ルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合
物４−２９）［α］_Ｄ ^２０ −２９．９°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３５５，３０５６，２９
５９，１７３３，１６４７，１５１４，１１８４，８１
８，７４７，６９９

【０２７１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−エトキシカルボニル−４−フェニルブチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物４−３０）化合物１−２５の単一のジアステレオ異性体化合物４−３１のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −２３．９°（ｃ＝０．９７，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４５，３３７３，２９
５７，１８６７，１７２９，１６５３，１５０７，１２
５３，１１８５，７４６，６９８

【０２７２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ or ２
Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−フェニルブチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物４−３１）化合物１−２５の単一のジアステレオ異性体化合物４−３０のジアステレオ異性体

【０２７３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−エトキシカルボニル−４−フェニルブチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸４−アセトアミドフェニルエステル（化合物
４−３２）ｍｐ１３０℃ ［α］_Ｄ ^２０ −３７．３°（ｃ＝０．４６，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３６３，３３０２，２９６
０，１７６１，１７３０，１６７４，１６２６，１５３
９，１５０６，１４５４，１２６８，１１９５

【０２７４】実施例５（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２
−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸（化合物５−１）

【化６４】窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステ
ル（化合物１−３、２７０ｍｇ）のメタノール（５ｍ
ｌ）溶液に、５％パラジウムオンカーボン（５０ｍｇ）
を加え、水素雰囲気下で１時間３０分撹拌する。セライ
トろ過によりパラジウムオンカーボンを除去し、ろ液を
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物（化合物５−１）９０ｍｇ（４８．４％）を得る。

【０２７５】ｍｐ１３１〜１３３℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −１１．９°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３５，２９５８，１７２
０，１５９２，１５２６，１４８８，１２７８，１２４
０，７６４

【０２７６】実施例５と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０２７７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−エトキシカルボニルエチル）−３−イ
ソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物５−２）ｍｐ７６．５〜８１．８℃（ジエチルエーテル−ヘキ
サン）［α］_Ｄ ^２０ −１１．９°（ｃ＝０．９９，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３９１，２９６５，１７２
０，１６３４，１５２３，１４８９，１４４７，１１９
０

【０２７８】・（２Ｓ）−２−［３−［２−（２−アセ
トアミドエトキシカルボニル）エチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸
（化合物５−３）ｍｐ６０．５〜７１．５℃（ヘキサン−酢酸エチル）［α］_Ｄ ^２０ −９．５°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３９２，２９５８，１７３
５，１７０９，１６５８，１６３１，１５３７，１４８
９，１１７９，７６２，６９８

【０２７９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−イソブチル−３−［２−（２−メトキシフェ
ノキシカルボニル）エチル］ウレイド］プロピオン酸
（化合物５−４）［α］_Ｄ ^２０ −３３．３°（ｃ＝０．９９，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３５，２９５８，１７６
１，１６０７，１５０１，１４６５，１３１０，１２５
８

【０２８０】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［２−（５−インダニルオキシカルボニル）
エチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化
合物５−５）［α］_Ｄ ^２０ −２４．５°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３５，２９５８，１７５
４，１６１０，１５２４，１１４５，７５７，６９７

【０２８１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニ
ルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（化合物５−６）［α］_Ｄ ^２０ −４３．５°（ｃ＝０．２６，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９５７，１７３４，１６０
２，１５２２，１４５２，１２０３，７５６，６９７

【０２８２】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカルボニル−４
−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピ
オン酸（化合物５−７）［α］Ｄ_Ｄ ^２０４．０°（ｃ＝１．０，メタノール）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４３５，２９５７，２８
７０，１７２７，１６１２，１５２０，１４５４，１１
９９，７５６，６９９

【０２８３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセトアミドエトキシカルボニル）−４−フェ
ニルブチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−
ビフェニリル）プロピオン酸（化合物５−８）［α］_Ｄ ^２０ −７．５°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３０５，２９５８，１７３
３，１６２８，１５１９，１４５４，１１９７，７５
７，６９８

【０２８４】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−イソブチル−３−［（２ＲＳ）−２−（２−
メトキシフェノキシカルボニル）−４−フェニルブチ
ル］ウレイド］プロピオン酸（化合物５−９）［α］_Ｄ ^２０ −３４．３°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３５，３０２７，２９５
８，１７５４，１６０９，１５００，１２５８，１１９
５，１１７２，１１３５，１１１０

【０２８５】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−（５−インダニルオキシ
カルボニル）−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］プロピオン酸（化合物５−１０）［α］_Ｄ ^２０ −２０．８°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３６，３０２７，２９５
６，１７４８，１６０８，１５２０，１１４２，７５
５，６９８

【０２８６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−５−フェニ
ルペンチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（化合物５−１１）［α］_Ｄ ^２０ −３９．７°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３５，２９５９，１７２
６，１６０３，１５２３，１４８７，１２０３，７５
６，６９８

【０２８７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−６−フェニ
ルヘキシル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（化合物５−１２）［α］_Ｄ ^２０ −３９．８°（ｃ＝０．９７，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３５，２９３３，１７２
８，１６０３，１５２６，１４８７，１２０１，７５
７，６９８

【０２８８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（４′−フルオロ）ビフェニリル］プロピオン酸（化合
物５−１３）［α］_Ｄ ^２０ −１１．５°（ｃ＝０．５２，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９６０，１７２２，１６
０４，１５２６，１４９８，１２２４，１１５９，１０
７６，８２０，７５７，６６７

【０２８９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（４′−メチル）ビフェニリル］プロピオン酸（化合物
５−１４）ｍｐ１３９．５〜１４２．０℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −３０．３°（ｃ＝０．９８，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４４２，２９５９，１７２
６，１７０４，１５９１，１５２９，１５００，１２７
４，８０４

【０２９０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（３′−メトキシ）ビフェニリル］プロピオン酸（化合
物５−１５）［α］_Ｄ ^２０ −２２．８°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１），２９６０，１７３３，１６
０７，１５２７，１４８２，１４０５，１２９６，１２
１３

【０２９１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（２′−メトキシ）ビフェニリル］プロピオン酸（化合
物５−１６）［α］_Ｄ ^２０ −１５．４°（ｃ＝０．４９，ジメチル
スルホキシド）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６１，１７２８，１５９
９，１５３０，１４８８，１２３７，１０２９

【０２９２】・（２ＲＳ）−３−（３−ビフェニリル）
−２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチ
ルウレイド］プロピオン酸（化合物５−１７）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６０，１７１７，１６０
６，１５２５，１２０２，８１０，７００

【０２９３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（１，
１′：２′，１″−テルフェニル−４−イル）プロピオ
ン酸（化合物５−１８）［α］_Ｄ ^２０ −３．１°（ｃ＝０．５１，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３０２１，２９６０，１７
２１，１６１５，１５２７，１４４９，１２１７，７５
９，７０１

【０２９４】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−ナフチル）フェニル］プロピオン酸（化合物５−１
９）［α］_Ｄ ^２０ −３４．５°（ｃ＝１．０，ジメチルス
ルホキシド）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９５９，１７２１，１６０
２，１５２６，１４１０，１１９７，８１３，７５０

【０２９５】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１
−ナフチル）フェニル］プロピオン酸（化合物５−２
０）ｍｐ１８２．０℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −４７．３°（ｃ＝１．０，ジメチルス
ルホキシド）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３６９，２９５７，１７２
２，１６１０，１５３７，１２３１，１１６１，８９
８，８０２，７７６，６７０

【０２９６】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフ
チル）プロピオン酸（化合物５−２１）ｍｐ１３２．８〜１３４．０℃ ［α］_Ｄ ^２０ −２４．５°（ｃ＝０．５０，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４２８，２９６０，１７５
０，１７３２，１７１７，１６１４，１５４４，１２５
３，１１７７

【０２９７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフ
チル）プロピオン酸（化合物５−２２）ｍｐ１５０．０〜１５０．６℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −７１．９°（ｃ＝０．３２，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３０，１７５１，１７１
５，１６１４，１５４３，１３８５，１２５３，１１７
５

【０２９８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチル
ウレイド］プロピオン酸２−アセトアミドエチルエス
テル（化合物５−２３）

【０２９９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチル
ウレイド］プロピオン酸２−メトキシフェニルエステ
ル（化合物５−２４）

【０３００】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチル
ウレイド］プロピオン酸５−インダニルエステル（化
合物５−２５）

【０３０１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセトアミドエトキシカルボニル）−５−メチ
ルヘキシル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−
ビフェニリル）プロピオン酸（化合物５−２６）

【０３０２】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−イソブチル−３−［（２ＲＳ）−２−（２−
メトキシフェノキシカルボニル）−５−メチルヘキシ
ル］ウレイド］プロピオン酸（化合物５−２７）

【０３０３】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−（５−インダニルオキシ
カルボニル）−５−メチルヘキシル］−３−イソブチル
ウレイド］プロピオン酸（化合物５−２８）

【０３０４】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−イソブチル−３−［（２ＲＳ）−２−メトキ
シカルボニル−４−フェニルブチル］ウレイド］プロピ
オン酸（化合物５−２９）

【０３０５】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−イソブトキシカルボニル
−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プ
ロピオン酸（化合物５−３０）

【０３０６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセトアミドエトキシカルボニル）−３−フェ
ニルプロピル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４
−ビフェニリル）プロピオン酸（化合物５−３１）

【０３０７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−イソブチル−３−［（２ＲＳ）−２−（２−
メトキシフェノキシカルボニル）−３−フェニルプロピ
ル］ウレイド］プロピオン酸（化合物５−３２）

【０３０８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−（５−インダニルオキシ
カルボニル）−３−フェニルプロピル］−３−イソブチ
ルウレイド］プロピオン酸（化合物５−３３）

【０３０９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニ
ルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸エ
チルエステル（化合物５−３４）

【０３１０】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニ
ルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
２−アセトアミドエチルエステル（化合物５−３５）

【０３１１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニ
ルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
２−メトキシフェニルエステル（化合物５−３６）

【０３１２】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニ
ルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
５−インダニルエステル（化合物５−３７）

【０３１３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（４′−ヒドロキシ）ビフェニリル］プロピオン酸（化
合物５−３８）

【０３１４】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（４′−メトキシ）ビフェニリル］プロピオン酸（化合
物５−３９）

【０３１５】・（２Ｓ）−３−［４−（４′−アミノ）
ビフェニリル］−２−［３−（２−カルボキシエチル）
−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物５−
４０）

【０３１６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（４′−フルオロ）ビフェニリ
ル］プロピオン酸（化合物５−４１）

【０３１７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（４′−メチル）ビフェニリ
ル］プロピオン酸（化合物５−４２）

【０３１８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（４′−ヒドロキシ）ビフェニ
リル］プロピオン酸（化合物５−４３）

【０３１９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（４′−メトキシ）ビフェニリ
ル］プロピオン酸（化合物５−４４）

【０３２０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（３′−メトキシ）ビフェニリ
ル］プロピオン酸（化合物５−４５）

【０３２１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（２′−メトキシ）ビフェニリ
ル］プロピオン酸（化合物５−４６）

【０３２２】・（２Ｓ）−３−［４−（４′−アミノ）
ビフェニリル］−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボ
キシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸（化合物５−４７）

【０３２３】・（２ＲＳ）−３−（３−ビフェニリル）
−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェ
ニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（化合物５−４８）

【０３２４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−（１，１′：２′，１″−テルフェニ
ル−４−イル）プロピオン酸（化合物５−４９）

【０３２５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（２−ナフチル）フェニル］プ
ロピオン酸（化合物５−５０）

【０３２６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（１−ナフチル）フェニル］プ
ロピオン酸（化合物５−５１）

【０３２７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセトアミドエトキシカルボニル）−４−フェ
ニルブチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−
ナフチル）プロピオン酸（化合物５−５２）

【０３２８】・（２Ｓ）−２−［３−イソブチル−３−
［（２ＲＳ）−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）−４−フェニルブチル］ウレイド］−３−（２−ナ
フチル）プロピオン酸（化合物５−５３）

【０３２９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（５−インダニルオキシカルボニル）−４−フェニル
ブチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフ
チル）プロピオン酸（化合物５−５４）

【０３３０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（化合
物５−５５）

【０３３１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニ
ルブチル］−３−メチルウレイド］プロピオン酸（化合
物５−５６）

【０３３２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−メチルウレ
イド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物５
−５７）

【０３３３】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−カルバモイルエチル）−３−イソブチ
ルウレイド］プロピオン酸（化合物５−５８）

【０３３４】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチル
ウレイド］プロピオンアミド（化合物５−５９）

【０３３５】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルバモイル−５−メチ
ルヘキシル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（化合物５−６０）

【０３３６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルバモイル−３−フェ
ニルプロピル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン
酸（化合物５−６１）

【０３３７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルバモイル−４−フェ
ニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（化合物５−６２）

【０３３８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニ
ルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオンアミ
ド（化合物５−６３）

【０３３９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルバモイル−４−フェニルブチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化
合物５−６４）

【０３４０】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−ジエトキシホスホニルエチル）−３−
イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物５−６５）

【０３４１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ジエトキシ
ホスホニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物５−６６）

【０３４２】実施例６（２Ｓ）−２−［３−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（化合物６−１）

【化６５】窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−［３−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合
物１−２３、６８７ｍｇ）のエタノール（１４ｍｌ）溶
液に、２０％水酸化パラジウムオンカーボン（７０ｍ
ｇ）を加え、水素雰囲気下で４時間３０分撹拌する。セ
ライトろ過により水酸化パラジウムオンカーボンを除去
し、ろ液を減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物６−１）
４０１ｍｇ（７１．１％）を得る。

【０３４３】ｍｐ９２．０〜９５．２℃（ヘキサン−酢酸エチル）［α］_Ｄ ^２０ −３４．６°（ｃ＝０．９９，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４１３，２９６２，１７３
７，１７１５，１６０３，１５３２，１４５４，１３１
８，１１８７，７４８

【０３４４】実施例６と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０３４５】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［２−（６
−メトキシ）ナフチル］プロピオン酸（化合物６−２）ｍｐ１００〜１２７℃ ［α］_Ｄ ^２０ −７．９°（ｃ＝０．９９，ジメチルス
ルホキシド）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３５１，２９６０，２６０
０，１７２７，１６３６，１６０８，１２６５，１２３
０，１０３１，８５２，８０９

【０３４６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［２−（６−メトキシ）ナフチル］プ
ロピオン酸（化合物６−３）

【０３４７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
（４−ビフェニリル）プロピオン酸（化合物６−４）ｍｐ８２．５〜８５．０℃ ［α］_Ｄ ^２０ −３６．５°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３５３，２９５６，１７３
３，１６１１，１５２２，１４７０，１３７８，１２７
８，１２０６

【０３４８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ブトキシカ
ルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
（４−ビフェニリル）プロピオン酸（化合物６−５）ｍｐ７６．７〜７８．３℃（ジイソプロピルエーテ
ル）［α］_Ｄ ^２０ −４１．５°（ｃ＝０．９７，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３７２，２９５６，１７３
９，１７１９，１６０６，１５２４，１１９０，７６
２，６９４

【０３４９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−イソプロポ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸（化合物６−
６）ｍｐ１１４．５〜１１５．５℃（ジエチルエーテル−
ヘキサン）［α］_Ｄ ^２０ −１１．９°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４０１，２９６６，１７３
１，１７１４，１６３４，１５２１，１１９５，７６３

【０３５０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−イソブトキ
シカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−３
−（４−ビフェニリル）プロピオン酸（化合物６−７）ｍｐ６４．１〜６６．７℃ ［α］_Ｄ ^２０ −３９．５°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３７９，２９６１，１７６
５，１７３８，１７２０，１６１１，１５３０，１４９
０，１４６７，１３８２，１２８０，１１９５

【０３５１】・（２Ｓ）−２−［３−［２−（４−アセ
トアミド）フェノキシカルボニルエチル］−３−イソブ
チルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン
酸（化合物６−８）ｍｐ１００〜１０７℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −４．９°（ｃ＝０．９９，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３０７，２９６０，１７５
３，１６７１，１６２９，１５３８，１５０７，１４８
８，１１９３，６９７

【０３５２】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ブトキシカ
ルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物６−９）ｍｐ１０６．２〜１０８．５℃（ジイソプロピルエー
テル）［α］_Ｄ ^２０ −３４．８°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４９４，３０５２，２９５
８，１７３０，１７０５，１６０５，１５３６，１４５
１，１４１４，１１９３，８１６，７４９，６６５

【０３５３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−エトキシカルボニル−４−フェニルブチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸（化合物６−１０）化合物６−１１のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −２１．７°（ｃ＝０．９５，ジメチル
スルホキシド）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４３７，２９６０，１７
２８，１６０３，１５２４，１４５４，１３８２，１１
９８，７５２

【０３５４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ or ２
Ｓ）−２−エトキシカルボニル−４−フェニルブチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸（化合物６−１１）化合物６−１０のジアステレオ異性体

【０３５５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−ブトキシカルボニル−４−フェニルブチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸（化合物６−１２）［α］_Ｄ ^２０＋２．７°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４３５，２９５９，１７
２８，１６０３，１５２４，１４５４，１３６９，１１
９８，７５３

【０３５６】実施例７（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ニトロ）ビフ
ェニリル］プロピオン酸（化合物７−１）

【化６６】（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシカルボニル
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−ニトロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステ
ル（化合物１−１７、４５７ｍｇ）のエタノール（１
４．４ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（１．４４ｍ
ｌ）を加え、２時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加え
て中性にした後、減圧濃縮してエタノールを留去する。
得られる溶液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
（化合物７−１）２３０ｍｇ（６９．９％）を非晶性粉
末として得る。

【０３５７】［α］_Ｄ ^２０ −２０．１°（ｃ＝１．
０，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６１，１７２３，１６０
６，１５３０，１３６２，１２０１，７５８，７０１

【０３５８】実施例７と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０３５９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（１，
１′：４′，１″−テルフェニル−４−イル）プロピオ
ン酸（化合物７−２）ｍｐ１４７．８〜１５０．２℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −６．６°（ｃ＝０．３２，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６３，１７２４，１６１
４，１５２３，１４６７，１２１７

【０３６０】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−５−メチル
ヘキシル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（化合物７−３）［α］_Ｄ ^２０ −４６．０°（ｃ＝０．９７，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３８，２９５８，１７３
１，１６１０，１５２７，１４８７，１１９８，７５
７，６９７

【０３６１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（化合物７−４）［α］_Ｄ ^２０ −３２．３°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３５００〜３０００（ｂｒｏ
ａｄ），２９６０，１７２７，１６０２，１５２４，１
４８７，１４４７，１２０１

【０３６２】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（４′−クロロ）ビフェニリル］プロピオン酸（化合物
７−５）［α］_Ｄ ^２０ −３６．１°（ｃ＝０．３４，ジメチル
スルホキシド）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６１，１７１７，１６０
９，１５３２，１４８６，１２１３，１１４１，１０９
４

【０３６３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合
物７−６）［α］_Ｄ ^２０ −４１．４°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３８，２９５９，１７３
３，１６０２，１５２５，１４５４，１２００，７４
５，７００

【０３６４】・（２Ｓ）−３−［２−（１−ブロモ）ナ
フチル］−２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−
イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物７−７）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３６４１，２９５８，１７２
４，１６０９，１５２６，１４３１，１１５２，８６
２，８１４，７６８

【０３６５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセトアミドエトキシカルボニル）−２−ベン
ジルオキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（４−ビフェニリル）プロピオン酸（化合物７−８）

【０３６６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシフェノキシカル
ボニル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（４−ビフェニリル）プロピオン酸（化合物７−９）

【０３６７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−（５−インダニルオキシカルボ
ニル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４
−ビフェニリル）プロピオン酸（化合物７−１０）

【０３６８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（４′−メチル−２−ニトロ）ビフェニリル］プロピオ
ン酸（化合物７−１１）

【０３６９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（３′−ニトロ）ビフェニリル］プロピオン酸（化合物
７−１２）

【０３７０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（４′−クロロ）ビフェニリ
ル］プロピオン酸（化合物７−１３）

【０３７１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（４′−メチル−２−ニトロ）
ビフェニリル］プロピオン酸（化合物７−１４）

【０３７２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（３′−ニトロ）ビフェニリ
ル］プロピオン酸（化合物７−１５）

【０３７３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（２−ニトロ）ビフェニリル］
プロピオン酸（化合物７−１６）

【０３７４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−（１，１′：４′，１″−テルフェニ
ル−４−イル）プロピオン酸（化合物７−１７）

【０３７５】・（２Ｓ）−３−［２−（１−ブロモ）ナ
フチル］−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−
４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸（化合物７−１８）

【０３７６】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニルブチル］
ウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸
（化合物７−１９）

【０３７７】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニルブチル］
ウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合
物７−２０）

【０３７８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−カルバモイルエチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピ
オン酸（化合物７−２１）

【０３７９】実施例８（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２Ｒ）−２−ベンジ
ルオキシ−２−カルボキシエチル］−３−イソブチルウ
レイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸（化
合物８−１）および（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ or
２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−２−カルボキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオン酸（化合物８−２）

【化６７】（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−ベンジルオキ
シ−２−ベンジルオキシカルボニルエチル］−３−イソ
ブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物１−１１、２５２ｍｇ）
のメタノール（１．６ｍｌ）−クロロホルム（１ｍｌ）
混合溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（０．８ｍｌ）を加
え、３時間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を
加えて中性にした後、減圧濃縮してメタノールおよびク
ロロホルムを留去する。得られる溶液に１０％クエン酸
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、標記化合物（化合物８−１）６９ｍｇ（３７％）
および（化合物８−２）６４ｍｇ（３４％）をそれぞれ
非晶性粉末として得る。

【０３８０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−ベンジルオキシ−２−カルボキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸（化合物８−１）化合物８−２のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −４４．６°（ｃ＝０．３６，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６０，１７４０，１６０
７，１５３０，１２１０，１１１４，７５９，６９８

【０３８１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ or ２
Ｓ）−２−ベンジルオキシ−２−カルボキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸（化合物８−２）化合物８−１のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −６９．８°（ｃ＝０．３６，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３２１，２９６０，１７３
２，１６１１，１５３０，１２０９，１１１２，７５
８，６９８

【０３８２】実施例８と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０３８３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−ベンジルオキシ−２−カルボキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸（化合物８−３）化合物８−４のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −３９．０°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３５００〜３０００（ｂｒｏ
ａｄ），２９５７，１７１９，１６０３，１５２９，１
４５４，１２０９，１１０９

【０３８４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ or ２
Ｓ）−２−ベンジルオキシ−２−カルボキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸（化合物８−４）化合物８−３のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −５６．０°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３５００〜３０００（ｂｒｏ
ａｄ），２９５８，１７３６，１６０１，１５２８，１
４５４，１２１３，１１１３

【０３８５】実施例９（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２Ｓ or ２Ｒ）−２−カルボキシ−４−フェニルブ
チル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合
物９−１）

【化６８】（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２Ｓ or ２Ｒ）−２−tert.-ブトキシカルボニル−
４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物１−８４、１９０ｍ
ｇ）に４．０Ｎ塩酸／ジオキサン（１．４５ｍｌ）を加
え、室温で９時間３０分撹拌する。反応液を減圧濃縮し
て得られる油状物をメタノール（４ｍｌ）に溶解する。
窒素雰囲気下、この溶液に、２０％水酸化パラジウムオ
ンカーボン（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で４５分
間撹拌する。セライトろ過によりパラジウムオンカーボ
ンを除去し、ろ液を減圧濃縮する。得られる油状物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物
９−１）８７．４ｍｇ（６１．５％）を非晶性粉末とし
て得る。

【０３８６】化合物５−６の単一のジアステレオ異性体化合物９−２のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −２３．３°（ｃ＝０．２８，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３５，２９５８，１７２
８，１６０６，１５２４，１４５４，１２０４，７５
７，６９８

【０３８７】実施例９と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０３８８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｒ or ２Ｓ）−２−カルボキシ−４−
フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオ
ン酸（化合物９−２）化合物５−６の単一のジアステレオ異性体化合物９−１のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −６２．２°（ｃ＝０．３２，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９５８，１７２８，１６０
３，１５２３，１４５３，１２０４，７５７，６９８

【０３８９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン
酸（化合物９−３）化合物７−６の単一のジアステレオ異性体化合物９−４のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −２７．２°（ｃ＝０．５０，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３５，２９５７，１７３
０，１６０２，１５２５，１４５４，１２０１，７４
６，７００

【０３９０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ or ２
Ｓ）−２−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン
酸（化合物９−４）化合物７−６の単一のジアステレオ異性体化合物９−３のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −５５．２°（ｃ＝０．４９，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９５９，１７３０，１６０
３，１５２６，１４５４，１２０４，７４５，６９９

【０３９１】実施例１０（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２Ｓ or ２Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−４
−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピ
オン酸（化合物１０−１）

【化６９】１）（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２Ｓ or ２Ｒ）−２−カルボキシ−４−フェニルブ
チル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸ベンジ
ルエステル（化合物３−１９、１２５ｍｇ）、ｏ−ベン
ジルヒドロキシアミン塩酸塩（６６ｍｇ）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ）を塩化メチレ
ン（２．５ｍｌ）に懸濁した後、窒素雰囲気下、Ｎ−メ
チルモルホリン（０．０９ｍｌ）および塩酸１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（４０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌する。反
応液を減圧濃縮し、得られる油状物に水を加えた後、酢
酸エチルで抽出する。有機層を１０％クエン酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し、（２Ｓ）−３−
（４−ビフェニリル）−２−［３−［（２Ｓor ２Ｒ）
−２−ベンジルオキシカルバモイル−４−フェニルブチ
ル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸ベンジル
エステル１３０ｍｇ（８９％）を得る。

【０３９２】［α］_Ｄ ^２０ −４０．４°（ｃ＝０．３
６，メタノール）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４４５，３１８４，３０
２８，２９５８，１９５３，１８７９，１７４１，１６
３２，１５１８，１４５４，１３８６，１１７５，１０
２７，７５３，６９６

【０３９３】２）窒素雰囲気下、（２Ｓ）−３−（４−
ビフェニリル）−２−［３−［（２Ｓ or ２Ｒ）−２−
ベンジルオキシカルバモイル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステ
ル（１０９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
に、２０％水酸化パラジウムオンカーボン（１２ｍｇ）
を加え、水素雰囲気下で４時間撹拌する。セライトろ過
により水酸化パラジウムオンカーボンを除去し、ろ液を
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物（化合物１０−１）５１ｍｇ
（６３％）を非晶性粉末として得る。

【０３９４】化合物３−１４の単一のジアステレオ異性
体化合物１０−２のジアステレオ異性体［α］_Ｄ ^２０ −１５．５°（ｃ＝０．１２，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３２０２，３０２９，２９２
５，１８８０，１７２５，１６２６，１５１９，１４５
３，１２０４，１０３０，１００９，７５６，６９８

【０３９５】実施例１０と同様の方法を用いて以下の化
合物が得られる。

【０３９６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｒ or ２Ｓ）−２−ヒドロキシカルバ
モイル−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸（化合物１０−２）化合物３−１４の単一のジアステレオ異性体化合物１０−１のジアステレオ異性体

【０３９７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ or ２Ｒ）−２−ヒドロキシカルバ
モイル−５−メチルヘキシル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸（化合物１０−３）化合物３−１２の単一のジアステレオ異性体化合物１０−４のジアステレオ異性体

【０３９８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｒ or ２Ｓ）−２−ヒドロキシカルバ
モイル−５−メチルヘキシル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸（化合物１０−４）化合物３−１２の単一のジアステレオ異性体化合物１０−３のジアステレオ異性体

【０３９９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ or ２Ｒ）−２−ヒドロキシカルバ
モイル−３−フェニルプロピル］−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸（化合物１０−５）化合物３−１３の単一のジアステレオ異性体化合物１０−６のジアステレオ異性体

【０４００】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｒ or ２Ｓ）−２−ヒドロキシカルバ
モイル−４−フェニルプロピル］−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸（化合物１０−６）化合物３−１３の単一のジアステレオ異性体化合物１０−５のジアステレオ異性体

【０４０１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシカルバモイ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビ
フェニリル）プロピオン酸（化合物１０−７）化合物３−１６の単一のジアステレオ異性体化合物１０−８のジアステレオ異性体

【０４０２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ or ２
Ｓ）−２−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシカルバモイ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビ
フェニリル）プロピオン酸（化合物１０−８）化合物３−１６の単一のジアステレオ異性体化合物１０−７のジアステレオ異性体

【０４０３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ or ２
Ｒ）−２−ヒドロキシカルバモイル−４−フェニルブチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（化合物１０−９）化合物３−１７の単一のジアステレオ異性体化合物１０−１０のジアステレオ異性体

【０４０４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ or ２
Ｓ）−２−ヒドロキシカルバモイル−４−フェニルブチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（化合物１０−１０）化合物３−１７の単一のジアステレオ異性体化合物１０−９のジアステレオ異性体

【０４０５】また、（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリ
ル）−２−［３−（２−ヒドロキシカルバモイルエチ
ル）−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物
３−１０）も、同様に合成できる。

【０４０６】［製剤例］本発明化合物の経口剤および注
射剤の一般的な製剤例を以下に示す。

【０４０７】１）錠剤処方１１００ｍｇ中本発明化合物１ｍｇ乳糖６６．４ｍｇトウモロコシデンプン２０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム６ｍｇヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇ

【０４０８】上記処方の錠剤に、コーティング剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を
得る（以下の処方の錠剤も同じ）。

【０４０９】処方２１００ｍｇ中本発明化合物５ｍｇ乳糖６２．４ｍｇトウモロコシデンプン２０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム６ｍｇヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇコーティング剤２ｍｇ

【０４１０】処方３１００ｍｇ中本発明化合物２０ｍｇ乳糖５１ｍｇトウモロコシデンプン１５ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇタルク１ｍｇコーティング剤２ｍｇ

【０４１１】処方４１００ｍｇ中本発明化合物４０ｍｇ乳糖３４ｍｇトウモロコシデンプン１０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇタルク２ｍｇコーティング剤２ｍｇ

【０４１２】処方５２２０ｍｇ中本発明化合物１００ｍｇ乳糖６７ｍｇトウモロコシデンプン２０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム１０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇタルク４ｍｇコーティング剤５ｍｇ

【０４１３】２）カプセル剤処方１１５０ｍｇ中本発明化合物５ｍｇ乳糖１４５ｍｇ

【０４１４】本発明化合物と乳糖の混合比を変えること
により、本発明化合物の成分量が１０ｍｇ／カプセル、
３０ｍｇ／カプセル、５０ｍｇ／カプセル、１００ｍｇ
／カプセルのカプセル剤も調製した。

【０４１５】３）顆粒剤処方１１００ｍｇ中本発明化合物３０ｍｇマンニトール４６．５ｍｇポリビニルピロリドンＫ−３０７ｍｇオイドラギットＲＬ１５ｍｇトリアセチン１．５ｍｇ

【０４１６】処方２１３０ｍｇ中本発明化合物５０ｍｇ乳糖５５ｍｇバレイショデンプン２０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇタルク微量

【０４１７】４）注射剤処方１１０ｍｌ中本発明化合物１０〜１００ｍｇ塩化ナトリウム９０ｍｇ水酸化ナトリウム適量滅菌精製水適量

【０４１８】

【発明の効果】

［薬理試験］エンドペプチダーゼ２４．１１活性の測定
法として、Ｎ−ダンシル−D-アラニル−グリシル−p-ニ
トロフェニルアラニル−グリシン（ＤＡＧＮＰＧ）を基
質として用いて、グリシンと p- ニトロフェニルアラニ
ン間のペプチド結合の切断の程度によって酵素活性を測
定する Florentin らの方法が知られている（Anal.B i
ochem., 141, 62-69 (1984)）。そこで、この文献に記
載された方法に準じて、本発明化合物のエンドペプチダ
ーゼ２４．１１への作用を検討した。

【０４１９】（実験方法）酵素標品は、Malfloy らの方
法（J. Biol. Chem., 259, 14365-14370 (1984)）に準
じて、以下の方法によりラット腎臓から抽出したものを
用いた。

【０４２０】Ｗｉｓｔａｒ系ラットから腎臓を摘出し、
トリス−塩酸緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭ
の D- マンニトールおよび１２ｍＭの塩化マグネシウム
を含む）中でホモジナイズした後、低速遠心（１，００
０×ｇ）して上清を得た。その上清を１２０分間高速遠
心（７，０００×ｇ）して得られたペレットをトリス−
塩酸緩衝液（２．５ｍＭ、ｐＨ７．４、６２．５ｍＭの
D- マンニトールおよび６ｍＭの塩化マグネシウムを含
む）に懸濁した。再度低速遠心、高速遠心の操作をして
得られたペレットをヘペス緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ７．
４）に懸濁することにより酵素標品を得た。

【０４２１】次に、本発明化合物の酵素標品への作用を
検討するため、表１の組成の混合溶液を用いて下記の反
応条件で反応を行った。

【０４２２】

【表１】

【０４２３】上記溶液１５０μｌを３７℃で３０分間イ
ンキュベーションした。これを１００℃で５分間煮沸し
た後、トリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を
１．３５ｍｌ加え、５分間中速遠心（５，０００×ｇ）
して上清を得た。その上清の蛍光強度（波長３４２ｎｍ
で励起、５６２ｎｍで発光）を測定した。

【０４２４】被験化合物の酵素標品に対する阻害作用の
程度は、下記の式により求めた阻害率で示す。

【０４２５】

【式１】Ａ：被験化合物非存在下での反応液の蛍光強度Ｂ：被験化合物存在下での反応液の蛍光強度

【０４２６】（結果）表２に実験結果の一例として、化
合物５−１、化合物５−６、化合物５−２１、化合物７
−３、化合物７−６、化合物８−１、化合物９−１、化
合物１０−１におけるエンドペプチダーゼ２４．１１を
５０％阻害するのに要した濃度（ＩＣ₅₀）を示す。

【０４２７】

【表２】

【０４２８】表２に示されるように、本発明化合物はエ
ンドペプチダーゼ２４．１１活性を低濃度で顕著に阻害
することが認められた。

【０４２９】以上のことから、本発明化合物は優れたエ
ンドペプチダーゼ２４．１１阻害活性を有しており、エ
ンドペプチダーゼ２４．１１が関与する疾患である心不
全、高血圧等の心血管系疾患、腎不全等の腎疾患、下
痢、胃酸過多等の胃腸障害、肥満症等の内分泌・代謝性
疾患、リウマチ等の自己免疫疾患などの治療剤および筋
肉痛、片頭痛等に対する鎮痛剤として広い医薬用途を有
し、さらに、アンジオテンシン変換酵素に対する抑制活
性を有していることを考え併せると、心不全、高血圧等
の心血管系疾患治療剤として特に優れたものであること
が明らかである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６０９Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９６０９Ｊ６１３６１３６２６６２６６２９６２９６２９ＡＣ０７Ｃ 273/00 Ｃ０７Ｃ 273/00 // Ｃ０７Ｃ 247/06 247/06 (72)発明者山本悟功大阪府交野市幾野２丁目12番13号 (72)発明者松本宏美大阪府大阪市生野区桃谷１丁目10番51号 (72)発明者宮脇宣明兵庫県三田市弥生が丘４丁目１番１号 (72)発明者藤田裕子大阪府大阪市東淀川区菅原５丁目11番19 −102号 (56)参考文献特開昭58−55451（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−161391（ＪＰ，Ａ) 特開昭61−40252（ＪＰ，Ａ) 特開昭53−5119（ＪＰ，Ａ) 特開平２−243674（ＪＰ，Ａ) 特開平４−279570（ＪＰ，Ａ) 米国特許5262178（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 275/16 C07C 273/00 C07C 247/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式［Ｉ］で示される化合物およ
びその塩類。【化１】［式中、Ｒ^１はエステル、アミドまたはヒドロキサム酸
に変換されていてもよいカルボキシル基、またはエステ
ルに変換されていてもよいホスホン酸基を示す。Ｒ^２は
水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、
低級アルコキシ基またはフェニル低級アルコキシ基を示
し、該フェニル低級アルキル基および該フェニル低級ア
ルコキシ基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルア
ミノ基で置換されていてもよい。Ｒ^３は低級アルキル基
またはフェニル低級アルキル基を示し、該フェニル低級
アルキル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキ
レンジオキシ基で置換されていてもよい。Ｒ^５はエステ
ル、アミドまたはヒドロキサム酸に変換されていてもよ
いカルボキシル基、またはエステルに変換されていても
よいホスホン酸基を示す。Ｒ^４は下記一般式 [XI] 、[X
II] または[XIII]で表される基を示す。【化２】【化３】【化４】Ｒ^６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
示す。Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、置換基で置換されていてもよいフェニル基または置
換基で置換されていてもよいナフチル基を示し、前記の
置換基とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニ
トロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示す。
Ｒ^８は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
示す。Ｒ^９は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、置換基で置換されていてもよいフェニル基または置
換基で置換されていてもよいナフチル基を示し、前記の
置換基とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニ
トロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示す。
Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキ
シ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、置
換基で置換されていてもよいフェニル基または置換基で
置換されていてもよいナフチル基を示し、前記の置換基
とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示す。Ａは
低級アルキレン基を示す。ｎは０または１を示す。］
【請求項２】下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
よびその塩類。【化５】［式中、Ｒ^１は低級アルキルエステル、低級アルカノイ
ルアミノ低級アルキルエステル、フェニル低級アルキル
エステル、フェニルエステルもしくはインダニルエステ
ルに変換されていてもよいカルボキシル基；アンモニ
ア、低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキル
アミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル
基；ヒドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシ
ル基；または低級アルキルエステルに変換されていても
よいホスホン酸基を示し、該フェニル低級アルキルエス
テル、該フェニルエステルおよび該フェニル低級アルキ
ルアミンのフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基または低級アルカノイルアミノ基で置換されていても
よい。Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級
アルキル基、低級アルコキシ基またはフェニル低級アル
コキシ基を示し、該フェニル低級アルキル基および該フ
ェニル低級アルコキシ基のフェニル環はハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低
級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低
級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。Ｒ^３は低
級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示し、該
フェニル低級アルキル基のフェニル環はハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基また
は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。
Ｒ^５は低級アルキルエステル、低級アルカノイルアミノ
低級アルキルエステル、フェニル低級アルキルエステ
ル、フェニルエステルもしくはインダニルエステルに変
換されていてもよいカルボキシル基；アンモニア、低級
アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンと
のアミドに変換されていてもよいカルボキシル基；ヒド
ロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基；ま
たは低級アルキルエステルに変換されていてもよいホス
ホン酸基を示し、該フェニル低級アルキルエステル、該
フェニルエステルおよび該フェニル低級アルキルアミン
のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基または
低級アルカノイルアミノ基で置換されていてもよい。Ｒ
^４は下記一般式 [XI] 、[XII] または[XIII]で表される
基を示す。【化６】【化７】【化８】Ｒ^６は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
示す。Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、置換基で置換されていてもよいフェニル基または置
換基で置換されていてもよいナフチル基を示し、前記の
置換基とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニ
トロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示す。
Ｒ^８は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
示す。Ｒ^９は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
基、置換基で置換されていてもよいフェニル基または置
換基で置換されていてもよいナフチル基を示し、前記の
置換基とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニ
トロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示す。
Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキ
シ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、置
換基で置換されていてもよいフェニル基または置換基で
置換されていてもよいナフチル基を示し、前記の置換基
とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示す。Ａは
低級アルキレン基を示す。ｎは０または１を示す。］
【請求項３】下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
よびその塩類。【化９】［式中、Ｒ^１は低級アルキルエステル、低級アルカノイ
ルアミノ低級アルキルエステル、フェニル低級アルキル
エステル、低級アルコキシフェニルエステル、低級アル
カノイルアミノフェニルエステルもしくはインダニルエ
ステルに変換されていてもよいカルボキシル基；アンモ
ニアとのアミドに変換さていてもよいカルボキシル基；
ヒドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル
基；または低級アルキルエステルに変換されていてもよ
いホスホン酸基を示す。Ｒ^２は水素原子、低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシ基または
フェニル低級アルコキシ基を示す。Ｒ^３は低級アルキル
基またはフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ^５は低級ア
ルキルエステル、低級アルカノイルアミノ低級アルキル
エステル、フェニル低級アルキルエステル、低級アルコ
キシフェニルエステル、低級アルカノイルアミノフェニ
ルエステルもしくはインダニルエステルに変換されてい
てもよいカルボキシル基；アンモニアとのアミドに変換
されていてもよいカルボキシル基；またはヒドロキサム
酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示す。Ｒ^４
は下記一般式 [XI] 、[XII] または[XIII]で表される基
を示す。【化１０】【化１１】【化１２】Ｒ^６は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ^７は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基またはフェニル基
を示す。Ｒ^８およびＲ^９は水素原子を示す。Ｒ^１０は水
素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示す。
Ａは低級アルキレン基を示す。ｎは１を示す。］
【請求項４】下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
よびその塩類。【化１３】［式中、Ｒ^１は低級アルキルエステル、低級アルカノイ
ルアミノ低級アルキルエステル、フェニル低級アルキル
エステル、低級アルコキシフェニルエステル、低級アル
カノイルアミノフェニルエステルもしくはインダニルエ
ステルに変換されていてもよいカルボキシル基；ヒドロ
キサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基；また
は低級アルキルエステルに変換されていてもよいホスホ
ン酸基を示す。Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシ基を
示す。Ｒ^３は低級アルキル基を示す。Ｒ^５は低級アルキ
ルエステル、フェニル低級アルキルエステルもしくは低
級アルカノイルアミノフェニルエステルに変換されてい
てもよいカルボキシル基を示す。Ｒ^４は下記一般式 [X
I] 、[XII] または[XIII]で表される基を示す。【化１４】【化１５】【化１６】Ｒ^６は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ^７は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
またはフェニル基を示す。Ｒ^８およびＲ^９は水素原子を
示す。Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子または低級アル
コキシ基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。ｎは１
を示す。］
【請求項５】Ｒ^１がエチルエステル、ブチルエステ
ル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ter
t.-ブチルエステル、アセトアミドエチルエステル、ベ
ンジルエステル、メトキシフェニルエステル、アセトア
ミドフェニルエステルもしくはインダニルエステルに変
換されていてもよいカルボキシル基；ヒドロキサム酸に
変換されていてもよいカルボキシル基；またはエチルエ
ステルに変換されていてもよいホスホン酸基を、Ｒ^２が
水素原子、イソペンチル基、ベンジル基、フェネチル
基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基またはベン
ジルオキシ基を、Ｒ^３がイソブチル基を、Ｒ^４がビフェ
ニリル基、フルオロビフェニリル基、クロロビフェニリ
ル基、メチルビフェニリル基、メトキシビフェニリル
基、ニトロビフェニリル基、テルフェニリル基、ナフチ
ルフェニル基、ナフチル基、ブロモナフチル基またはメ
トキシナフチル基を、Ｒ^５がメチルエステル、ベンジル
エステルもしくはアセトアミドフェニルエステルに変換
されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａがメチレン
基を示す請求項４記載の化合物およびその塩類。
【請求項６】下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
よびその塩類。【化１７】［式中、Ｒ^１は低級アルキルエステル、フェニル低級ア
ルキルエステル、低級アルコキシフェニルエステルまた
はインダニルエステルに変換されていてもよいカルボキ
シル基を示す。Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシ基を
示す。Ｒ^３は低級アルキル基を示す。Ｒ^５は低級アルキ
ルエステルまたはフェニル低級アルキルエステルに変換
されていてもよいカルボキシル基を示す。Ｒ^４は下記一
般式 [XI] または[XIII]で表される基を示す。【化１８】【化１９】Ｒ^６は水素原子を示す。Ｒ^７は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基またはフェニル基を示す。Ｒ^１０
は水素原子または低級アルコキシ基を示す。Ａは低級ア
ルキレン基を示す。ｎは１を示す。］
【請求項７】Ｒ^１がエチルエステル、ブチルエステ
ル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ter
t.-ブチルエステル、ベンジルエステル、メトキシフェ
ニルエステルまたはインダニルエステルに変換されてい
てもよいカルボキシル基を、Ｒ^２が水素原子、イソペン
チル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル
基、フェニルブチル基またはベンジルオキシ基を、Ｒ^３
がイソブチル基を、Ｒ^４がビフェニリル基、フルオロビ
フェニリル基、メトキシビフェニリル基、テルフェニリ
ル基、ナフチル基またはメトキシナフチル基を、Ｒ^５が
メチルエステルもしくはベンジルエステルに変換されて
いてもよいカルボキシル基を示し、Ａがメチレン基を示
す請求項６記載の化合物およびその塩類。
【請求項８】Ｒ^４が下記一般式 [XI] 、[XII] または
[XIII]で表される基である請求項２記載の化合物および
その塩類。【化２０】【化２１】【化２２】［式中、Ｒ^６は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ^７は
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基またはフェ
ニル基を示す。Ｒ^８およびＲ^９は水素原子を示す。Ｒ
^１０は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を示す。］
【請求項９】Ｒ^４が下記一般式 [XI] 、[XII] または
[XIII]で表される基である請求項２記載の化合物および
その塩類。【化２３】【化２４】【化２５】［式中、Ｒ^６は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ^７は
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはフェニル基を示す。Ｒ^８およびＲ^９は水素
原子を示す。Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子または低
級アルコキシ基を示す。］
【請求項１０】Ｒ^４がビフェニリル基、フルオロビフ
ェニリル基、クロロビフェニリル基、メチルビフェニリ
ル基、メトキシビフェニリル基、ニトロビフェニリル
基、テルフェニリル基、ナフチルフェニル基、ナフチル
基、ブロモナフチル基またはメトキシナフチル基を示す
請求項２記載の化合物およびその塩類。
【請求項１１】Ｒ^４が下記一般式 [XI] または[XIII]
またはで表される基である請求項２記載の化合物および
その塩類。【化２６】【化２７】［式中、Ｒ^６は水素原子を示す。Ｒ^７は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基またはフェニル基を示す。
Ｒ^１０は水素原子または低級アルコキシ基を示す。］
【請求項１２】Ｒ^４がビフェニリル基、フルオロビフ
ェニリル基、メトキシビフェニリル基、テルフェニリル
基、ナフチル基またはメトキシナフチル基を示す請求項
２記載の化合物およびその塩類。
【請求項１３】Ｒ^３が低級アルキル基またはフェニル
低級アルキル基を示す請求項２記載の化合物およびその
塩類。
【請求項１４】Ｒ^３がイソブチル基を示す請求項２記
載の化合物およびその塩類。
【請求項１５】Ｒ^２が水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフェニ
ル低級アルコキシ基を示す請求項２記載の化合物および
その塩類。
【請求項１６】Ｒ^２が水素原子、イソペンチル基、ベ
ンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニ
ルブチル基またはベンジルオキシ基を示す請求項２記載
の化合物およびその塩類。
【請求項１７】Ｒ^１が低級アルキルエステル、低級ア
ルカノイルアミノ低級アルキルエステル、フェニル低級
アルキルエステル、低級アルコキシフェニルエステル、
低級アルカノイルアミノフェニルエステルもしくはイン
ダニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル
基；アンモニアとのアミドに変換されていてもよいカル
ボキシル基；ヒドロキサム酸に変換されていてもよいカ
ルボキシル基；または低級アルキルエステルに変換され
ていてもよいホスホン酸基を、Ｒ^５が低級アルキルエス
テル、低級アルカノイルアミノ低級アルキルエステル、
フェニル低級アルキルエステル、低級アルコキシフェニ
ルエステル、低級アルカノイルアミノフェニルエステル
もしくはインダニルエステルに変換されていてもよいカ
ルボキシル基；アンモニアとのアミドに変換されていて
もよいカルボキシル基；またはヒドロキサム酸に変換さ
れていてもよいカルボキシル基を示す請求項２記載の化
合物およびその塩類。
【請求項１８】Ｒ^１が低級アルキルエステル、低級ア
ルカノイルアミノ低級アルキルエステル、フェニル低級
アルキルエステル、低級アルコキシフェニルエステル、
低級アルカノイルアミノフェニルエステルもしくはイン
ダニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル
基；ヒドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシ
ル基；または低級アルキルエステルに変換されていても
よいホスホン酸基を、Ｒ^５が低級アルキルエステル、フ
ェニル低級アルキルエステルもしくは低級アルカノイル
アミノフェニルエステルに変換されていてもよいカルボ
キシル基を示す請求項２記載の化合物およびその塩類。
【請求項１９】Ｒ^１がエチルエステル、ブチルエステ
ル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ter
t.-ブチルエステル、アセトアミドエチルエステル、ベ
ンジルエステル、メトキシフェニルエステル、アセトア
ミドフェニルエステルもしくはインダニルエステルに変
換されていてもよいカルボキシル基；ヒドロキサム酸に
変換されていてもよいカルボキシル基；またはエチルエ
ステルに変換されていてもよいホスホン酸基を、Ｒ^５が
メチルエステル、ベンジルエステルもしくはアセトアミ
ドフェニルエステルに変換されていてもよいカルボキシ
ル基を示す請求項２記載の化合物およびその塩類。
【請求項２０】Ｒ^１が低級アルキルエステル、フェニ
ル低級アルキルエステル、低級アルコキシフェニルエス
テルもしくはインダニルエステルに変換されていてもよ
いカルボキシル基を、Ｒ^５が低級アルキルエステルもし
くはフェニル低級アルキルエステルに変換されていても
よいカルボキシル基を示す請求項２記載の化合物および
その塩類。
【請求項２１】Ｒ^１がエチルエステル、ブチルエステ
ル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ter
t.-ブチルエステル、ベンジルエステル、メトキシフェ
ニルエステルもしくはインダニルエステルに変換されて
いてもよいカルボキシル基を、Ｒ^５がメチルエステルも
しくはベンジルエステルに変換されていてもよいカルボ
キシル基を示す請求項２記載の化合物およびその塩類。
【請求項２２】Ｒ^３が低級アルキル基またはフェニル
低級アルキル基を、Ｒ^４が下記一般式 [XI] 、[XII] ま
たは[XIII]で表される基を示す請求項２記載の化合物お
よびその塩類。【化２８】【化２９】【化３０】［式中、Ｒ^６は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ^７は
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基またはフェ
ニル基を示す。Ｒ^８およびＲ^９は水素原子を示す。Ｒ
^１０は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を示す。］
【請求項２３】Ｒ^３が低級アルキル基を、Ｒ^４が下記
一般式 [XI] 、[XII] または[XIII]で表される基を示す
請求項２記載の化合物およびその塩類。【化３１】【化３２】【化３３】［式中、Ｒ^６は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ^７は
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはフェニル基を示す。Ｒ^８およびＲ^９は水素
原子を示す。Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子または低
級アルコキシ基を示す。］
【請求項２４】Ｒ^３がイソブチル基を、Ｒ^４がビフェ
ニリル基、フルオロビフェニリル基、クロロビフェニリ
ル基、メチルビフェニリル基、メトキシビフェニリル
基、ニトロビフェニリル基、テルフェニリル基、ナフチ
ルフェニル基、ナフチル基、ブロモナフチル基またはメ
トキシナフチル基を示す請求項２記載の化合物およびそ
の塩類。
【請求項２５】Ｒ^３が低級アルキル基を、Ｒ^４が下記
一般式 [XI] または[XIII]で表される基を示す請求項２
記載の化合物およびその塩類。【化３４】【化３５】［式中、Ｒ^６は水素原子を示す。Ｒ^７は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基またはフェニル基を示す。
Ｒ^１０は水素原子または低級アルコキシ基を示す。］
【請求項２６】Ｒ^３がイソブチル基を、Ｒ^４がビフェ
ニリル基、フルオロビフェニリル基、メトキシビフェニ
リル基、テルフェニリル基、ナフチル基またはメトキシ
ナフチル基を示す請求項２記載の化合物およびその塩
類。
【請求項２７】Ｒ^２が水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフェニ
ル低級アルコキシ基を、Ｒ^３が低級アルキル基またはフ
ェニル低級アルキル基を、Ｒ^４が下記一般式 [XI] 、[X
II] または[XIII]で表される基を示す請求項２記載の化
合物およびその塩類。【化３６】【化３７】【化３８】［式中、Ｒ^６は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ^７は
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基またはフェ
ニル基を示す。Ｒ^８およびＲ^９は水素原子を示す。Ｒ
^１０は水素原子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基
を示す。］
【請求項２８】Ｒ^２が水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシ基
を、Ｒ^３が低級アルキル基を、Ｒ^４が下記一般式 [XI]
、[XII] または[XIII]で表される基を示す請求項２記
載の化合物およびその塩類。【化３９】【化４０】【化４１】［式中、Ｒ^６は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ^７は
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはフェニル基を示す。Ｒ^８およびＲ^９は水素
原子を示す。Ｒ^１０は水素原子、ハロゲン原子または低
級アルコキシ基を示す。］
【請求項２９】Ｒ^２が水素原子、イソペンチル基、ベ
ンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニ
ルブチル基またはベンジルオキシ基を、Ｒ^３がイソブチ
ル基を、Ｒ^４がビフェニリル基、フルオロビフェニリル
基、クロロビフェニリル基、メチルビフェニリル基、メ
トキシビフェニリル基、ニトロビフェニリル基、テルフ
ェニリル基、ナフチルフェニル基、ナフチル基、ブロモ
ナフチル基またはメトキシナフチル基を示す請求項２記
載の化合物およびその塩類。
【請求項３０】Ｒ^２が水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシ基
を、Ｒ^３が低級アルキル基を、Ｒ^４が下記一般式 [XI]
または[XIII]で表される基を示す請求項２記載の化合物
およびその塩類。【化４２】【化４３】［式中、Ｒ^６は水素原子を示す。Ｒ^７は水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基またはフェニル基を示す。
Ｒ^１０は水素原子または低級アルコキシ基を示す。］
【請求項３１】Ｒ^２が水素原子、イソペンチル基、ベ
ンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニ
ルブチル基またはベンジルオキシ基を、Ｒ^３がイソブチ
ル基を、Ｒ^４がビフェニリル基、フルオロビフェニリル
基、メトキシビフェニリル基、テルフェニリル基、ナフ
チル基またはメトキシナフチル基を示す請求項２記載の
化合物およびその塩類。
【請求項３２】３−（４−ビフェニリル）−２−［３
−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸およびその塩類。
【請求項３３】３−（４−ビフェニリル）−２−［３
−（２−カルボキシ−５−メチルヘキシル）−３−イソ
ブチルウレイド］プロピオン酸およびその塩類。
【請求項３４】３−（４−ビフェニリル）−２−［３
−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）−３−イソ
ブチルウレイド］プロピオン酸およびその塩類。
【請求項３５】２−［３−（２−ベンジルオキシ−２
−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレイド］−３
−（４−ビフェニリル）プロピオン酸およびその塩類。
【請求項３６】２−［３−（２−カルボキシエチル）
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸およびその塩類。
【請求項３７】２−［３−（２−カルボキシ−４−フ
ェニルブチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２
−ナフチル）プロピオン酸およびその塩類。
【請求項３８】（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）
−２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチ
ルウレイド］プロピオン酸およびその塩類。
【請求項３９】（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）
−２−［３−（２−ブトキシカルボニルエチル）−３−
イソブチルウレイド］プロピオン酸およびその塩類。
【請求項４０】請求項１から請求項３９記載の化合物
またはその塩類を有効成分とするエンドペプチダーゼ２
４．１１阻害剤。
【請求項４１】請求項１から請求項３９記載の化合物
またはその塩類を有効成分とする心血管系疾患、腎疾
患、胃腸障害、痛み、内分泌・代謝性疾患および自己免
疫疾患から選択される疾患に対する治療剤。
【請求項４２】請求項１から請求項３９記載の化合物
またはその塩類を有効成分とする心不全、高血圧、腎不
全、下痢、胃酸過多、筋肉痛、片頭痛、肥満症およびリ
ウマチから選択される疾患に対する治療剤。
【請求項４３】請求項１から請求項３９記載の化合物
またはその塩類を有効成分とする心血管系疾患治療剤。
【請求項４４】請求項１から請求項３９記載の化合物
またはその塩類を有効成分とする心不全治療剤。
【請求項４５】請求項１から請求項３９記載の化合物
またはその塩類を有効成分とする高血圧治療剤。