JP2829501B2

JP2829501B2 - ヒドロキシ基を含有する新規１，３−ジアルキルウレア誘導体

Info

Publication number: JP2829501B2
Application number: JP7284862A
Authority: JP
Inventors: 洋一河嶋; 健一藤村; 寛須原; 宣明宮脇; 裕子藤田
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-11-04
Filing date: 1995-11-01
Publication date: 1998-11-25
Anticipated expiration: 2015-11-01
Also published as: JPH08208589A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はエンドペプチダーゼ
２４．１１に対して阻害作用を有し、心不全、高血圧等
の心血管系疾患、腎不全等の腎疾患、下痢、胃酸過多等
の胃腸障害、肥満症等の内分泌・代謝性疾患、リウマチ
等の自己免疫疾患等の治療剤および筋肉痛、片頭痛等に
対する鎮痛剤として有用な、ヒドロキシ基を含有する新
規１，３−ジアルキルウレア誘導体に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】中性エンドペプチダーゼの一つであるエ
ンドペプチダーゼ２４．１１は、活性中心に亜鉛を必要
とする金属含有中性ペプチダーゼであり、エンケファリ
ナーゼや急性リンパ芽球白血病抗原（ＣＤ１０）とも呼
ばれている。

【０００３】エンドペプチダーゼ２４．１１は、腎臓、
肺、中枢神経系、腸管、好中球、線維芽細胞、血管内皮
細胞等広範に分布しており、心房性ナトリウム利尿ペプ
チド（ＡＮＰ）、エンケファリン、ブラジキニン、サブ
スタンスＰ等多くの生理活性ペプチドを分解する酵素で
ある。そのため種々の生体機能に関与しており、その酵
素活性を阻害することで種々の治療効果を発現すること
が知られている。

【０００４】例えば、浮腫等の症状が認められる心不全
や高血圧等の心血管系疾患に対する効果、浮腫、腹水の
増加等の症状が認められる腎不全等の腎疾患に対する効
果、下痢や胃酸過多等の胃腸障害に対する効果、鎮痛効
果、肥満症等の内分泌・代謝性疾患に対する効果および
リウマチ等の自己免疫疾患に対する効果である。

【０００５】以下にエンドペプチダーゼ２４．１１の阻
害物質についてより具体的に説明する。

【０００６】エンドペプチダーゼ２４．１１を阻害する
化合物の作用として、速心室ペーシング法での心不全モ
デルを用いての総尿量および尿中ナトリウム排泄量の増
加作用の確認（J. Cardiovasc. Pharmacol., 19, 635-6
40 (1992) ）ならびに尿中ＡＮＰ排泄量および尿中サイ
クリックＧＭＰ排泄量の増加作用の確認（J. Pharmaco
l. Exp. Ther., 266, 872-883 (1993) ）、自然発症高
血圧ラットまたは酢酸デオキシコルチコステロン誘発高
血圧ラットを用いての降圧作用の確認（J. Pharmacol.
Exp. Ther., 265, 1339-1347 (1993) ）、５／６腎摘出
ラットを用いての尿中ナトリウム排泄量の増加作用の確
認（Circ. Res., 65, 640-646 (1989)）、ペンタガスト
リンによって促進される胃液分泌に対する中枢神経系を
介しての分泌抑制作用の確認（Eur. J. Pharmacol., 15
4, 247-254 (1988) ）、ヒマシ油によって引き起こされ
る急性の下痢に対する改善作用の確認（Gut, 33, 753-7
58 (1992) ）、テイル−フリック試験およびホットプレ
ート試験での鎮痛作用の確認（Nature, 288, 286-288
(1980) ）がされている。また、エンドペプチダーゼ２
４．１１の基質の一つとして知られているボンベシン
（Proc. Natl. Acad. Sci., 88, 10662-10666 (1991)）
が食餌摂取を抑制すること（J. Clin. Endocrinol.Meta
b., 76, 1495-1498 (1993) ）からエンドペプチダーゼ
２４．１１を阻害する化合物が肥満症等の内分泌・代謝
性疾患の治療剤として期待される。健常人や骨関節炎患
者に比べてリウマチ患者の血液および滑液中におけるエ
ンドペプチダーゼ２４．１１活性が高いこと（Rheumato
l. Int., 13, 1-4 (1993) ）からエンドペプチダーゼ２
４．１１を阻害する化合物がリウマチ等の免疫機能が低
下している自己免疫疾患の治療剤として期待される。

【０００７】一方、本発明の構造的特徴は、１，３−ジ
アルキルウレアの両方のアルキレン鎖の末端にカルボキ
シル基を有し、さらに片方のアルキレン鎖にヒドロキシ
基が置換されているところにあるが、化学構造の観点か
ら従来の技術を以下に説明する。

【０００８】１，３−ジアルキルウレア誘導体の片方の
アルキレン鎖の末端にカルボキシル基が導入された化合
物が、アンジオテンシンII拮抗作用を有すること（特開
平６−７２９８５号公報、特開平６−１８４０８６号公
報）、および両方のアルキレン鎖の末端にカルボキシル
基が導入された化合物が、アンジオテンシン変換酵素を
抑制すること（特開昭５８−５５４５１号公報）が報告
されている。また、１−（カルボキシアルキルアミノ）
ウレア誘導体の３位の窒素原子を含むアミノ酸誘導体が
エンケファリナーゼの活性を阻害すること（特公平３−
７９３３９号報）が報告されている。しかしながら、い
ずれの報告にも１，３−ジアルキルウレア誘導体の両方
のアルキレン鎖の末端にカルボキシル基を有し、さらに
片方のアルキレン鎖にヒドロキシ基が導入された化合物
についての記載はない。

【０００９】また、ヒドロキシ基を含む１，３−ジアル
キルウレア誘導体については、ポリペプチド誘導体がレ
ニン阻害活性を有すること（特開昭６２−３３１４１号
公報、特開昭６２−１６４６５８号公報）、およびアミ
ノ酸誘導体がヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼのよう
なレトロウイルスプロテアーゼを阻害すること（国際公
開ＷＯ９２／０８６９８号公報）が報告されている。し
かしながら、いずれの報告にもヒドロキシ基を含む１，
３−ジアルキルウレア誘導体の両方のアルキレン鎖の末
端にカルボキシル基を導入した化合物についての記載は
ない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】上記のように、１，３
−ジアルキルウレア誘導体については種々の研究がなさ
れているが、１，３−ジアルキルウレア誘導体の両方の
アルキレン鎖の末端にカルボキシル基を導入し、さらに
その片方のアルキレン鎖にヒドロキシ基を導入した化合
物については未だ研究されておらず、この化合物の合成
研究およびその薬理作用、特にエンドペプチダーゼ２
４．１１に対する作用についての研究は非常に興味ある
課題であった。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者等は１，３−ジ
アルキルウレア誘導体のアルキレン鎖に着目し、両アル
キレン鎖の末端にカルボキシル基またはそのエステル基
等を導入し、さらに一方のアルキレン鎖にヒドロキシ基
を導入した新規ウレア誘導体の合成を行ない、その薬理
作用を検討した。

【００１２】エンドペプチダーゼ２４．１１の基質とし
て知られているＮ−ダンシル−Ｄ−アラニル−グリシル
−ｐ−ニトロフェニルアラニル−グリシンを用いて検討
した結果、本発明のヒドロキシ基を含有する新規１，３
−ジアルキルウレア誘導体がエンドペプチダーゼ２４．
１１に対し強い阻害活性を有することが見いだされた。

【００１３】

【発明の開示】本発明は下記一般式[I] で示される化合
物およびその塩類（以下、本発明化合物とする）に関す
るものである。

【００１４】

【化２】［式中、Ｒ^１はエステルまたはヒドロキサム酸に変換さ
れていてもよいカルボキシル基を示す。

【００１５】Ｒ^２は低級アルキル基またはフェニル低級
アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニ
ル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基から
選択される基で置換されていてもよい。

【００１６】Ｒ^３は水素原子、低級アルキル基、アミノ
低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、
ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル
基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、イ
ンドリル低級アルキル基、置換基を有していてもよいフ
ェニル基、置換基を有していてもよいフェニル低級アル
キル基、置換基を有していてもよいナフチル基、または
置換基を有していてもよいナフチル低級アルキル基を示
し、前記の置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキ
シ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、
（置換）フェニル基または（置換）ナフチル基から選択
され、（置換）とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキ
シ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基
から選択される基で置換されていてもよいことを示す。

【００１７】Ｒ^４はエステルまたはヒドロキサム酸に変
換されていてもよいカルボキシル基を示す。以下同
じ。］上記で規定した基をさらに詳しく説明する。ハロ
ゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。低
級アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、tert.-ブチル等
の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキ
ルを示す。低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキ
シ、tert.-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または分枝のアルコキシを示す。低級アルキレンジオ
キシとは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、（ジ
メチル）メチレンジオキシ、（ジエチル）メチレンジオ
キシ等の２個の酸素原子の間に１〜６個の炭素原子を有
する直鎖または分枝のアルキレンが存在するアルキレン
ジオキシを示す。

【００１８】エステルとは、メチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ヘキシル
エステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステ
ル、tert.-ブチルエステル等の低級アルキルエステル；
シクロプロピルエステル、シクロヘキシルエステル等の
炭素数３〜６個のシクロアルキルエステル；アセチルア
ミノメチルエステル、アセチルアミノエチルエステル、
プロピオニルアミノメチルエステル、プロピオニルアミ
ノエチルエステル等の低級アルカノイルアミノ低級アル
キルエステル；ベンジルエステル等のフェニル低級アル
キルエステル；フェニルエステル；メトキシフェニルエ
ステル；インダニルエステル等のようにカルボン酸のエ
ステルとして汎用されるものを示す。低級アルカノイル
基とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、
イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル等の１〜６個
の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカノイル基を
示す。

【００１９】本発明化合物における塩類とは医薬として
許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫
酸等の無機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との
塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン、トリエタノール
アミン塩等の有機アミンとの塩等が挙げられる。また、
本発明化合物は水和物の形態をとっていてもよい。

【００２０】ところで、医薬品として用いられる化合物
においては、生体内における吸収促進および持続性向
上、製剤化する上での安定化等を目的として、カルボン
酸のエステル化等のプロドラッグ化や、製造手段とし
て、すなわち合成中間体としてそれらの誘導体を用いる
技術も汎用されている。従って、本発明においてもカル
ボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体であるエステルの
形に変換されていてもよい。

【００２１】本発明化合物のうち、好ましい例としては
下記のものが挙げられる。

【００２２】一般式[I] において、Ｒ^１が低級アルキル
エステル、炭素数３〜６個のシクロアルキルエステル、
低級アルカノイルアミノ低級アルキルエステル、フェニ
ル低級アルキルエステル、フェニルエステルもしくはイ
ンダニルエステル、またはヒドロキサム酸に変換されて
いてもよいカルボキシル基を示し、該フェニル低級アル
キルおよび該フェニルのフェニル環はハロゲン原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低級
アルキルアミノ基から選択される基で置換されていても
よく、Ｒ^２が低級アルキル基またはフェニル低級アルキ
ル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環は
ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基から選択さ
れる基で置換されていてもよく、Ｒ^３が水素原子、低級
アルキル基、アミノ低級アルキル基、低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカ
プト低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニル低級アルキル基、イミダゾリル低
級アルキル基、インドリル低級アルキル基、置換基を有
していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよい
フェニル低級アルキル基、置換基を有していてもよいナ
フチル基、または置換基を有していてもよいナフチル低
級アルキル基を示し、前記の置換基はハロゲン原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、（置換）フェニル基または（置換）ナフ
チル基から選択され、（置換）とはハロゲン原子、低級
アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級ア
ルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低級ア
ルキルアミノ基から選択される基で置換されていてもよ
く、Ｒ^４が低級アルキルエステル、炭素数３〜６個のシ
クロアルキルエステル、低級アルカノイルアミノ低級ア
ルキルエステル、フェニル低級アルキルエステル、フェ
ニルエステルもしくはインダニルエステル、またはヒド
ロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示
し、該フェニル低級アルキルおよび該フェニルのフェニ
ル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基から選択され
る基で置換されていてもよいことを示す化合物。

【００２３】一般式[I] において、Ｒ^１が低級アルキル
エステル、炭素数３〜６個のシクロアルキルエステル、
フェニル低級アルキルエステル、フェニルエステルもし
くはインダニルエステル、またはヒドロキサム酸に変換
されていてもよいカルボキシル基を示し、該フェニル低
級アルキルおよび該フェニルのフェニル環はハロゲン原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基ま
たは低級アルキルアミノ基から選択される基で置換され
ていてもよく、Ｒ^２が低級アルキル基を示し、Ｒ^３が置
換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有してい
てもよいフェニル低級アルキル基または置換基を有して
いてもよいナフチル低級アルキル基を示し、前記の置換
基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ
基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、（置換）フェニ
ル基または（置換）ナフチル基から選択され、（置換）
とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基から選択され
る基で置換されていてもよく、Ｒ^４が低級アルキルエス
テル、炭素数３〜６個のシクロアルキルエステル、フェ
ニル低級アルキルエステル、フェニルエステルもしくは
インダニルエステル、またはヒドロキサム基に変換され
ていてもよいカルボキシル基を示し、該フェニル低級ア
ルキルおよび該フェニルのフェニル環はハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低
級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低
級アルキルアミノ基から選択される基で置換されていて
もよいことを示す化合物。

【００２４】そのうち、一般式[I] において、Ｒ^１が低
級アルキルエステル、炭素数３〜６個のシクロアルキル
エステル、フェニル低級アルキルエステルもしくはイン
ダニルエステル；またはヒドロキサム酸に変換されてい
てもよいカルボキシル基、Ｒ^２が低級アルキル基特にイ
ソブチル基、Ｒ^３が置換基を有していてもよいフェニル
基、置換基を有していてもよいフェニル低級アルキル基
特にベンジル基、または置換基を有していてもよいナフ
チル低級アルキル基特にナフチルメチル基を示し、前記
の置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基または（置
換）フェニル基から選択され、（置換）とはハロゲン原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、ニトロ基またはアミノ基から選択される基で置換さ
れていてもよく、Ｒ^４が低級アルキルエステル、炭素数
３〜６個のシクロアルキルエステル、フェニル低級アル
キルエステル、フェニルエステルもしくはインダニルエ
ステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示す化
合物が特に好ましい。

【００２５】本発明化合物のより好ましい例は、一般式
[I] において、Ｒ^３が水素原子、低級アルキル基、アミ
ノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキ
ル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、
インドリル低級アルキル基、置換基を有していてもよい
フェニル基、置換基を有していてもよいフェニル低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよいナフチル基、また
は置換基を有していてもよいナフチル低級アルキル基を
示し、該置換基は前記定義の通りであり、Ｒ^１、Ｒ^２お
よびＲ^４が下記の通りである化合物である。

【００２６】Ｒ^１が低級アルキルエステル、炭素数３〜
６個のシクロアルキルエステル、フェニル低級アルキル
エステルもしくはインダニルエステル；またはヒドロキ
サム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示し、
Ｒ^２が低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を
示し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環はヒドロ
キシ基または低級アルコキシ基から選択される基で置換
されていてもよく、Ｒ^４が低級アルキルエステル、フェ
ニル低級アルキルエステル、フェニルエステルもしくは
インダニルエステルに変換されていてもよいカルボキシ
ル基を示す化合物。

【００２７】Ｒ^１が低級アルキルエステル、炭素数３〜
６個のシクロアルキルエステル、フェニル低級アルキル
エステルもしくはインダニルエステル；またはヒドロキ
サム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^２
が低級アルキル基を、Ｒ^４が低級アルキルエステル、フ
ェニル低級アルキルエステル、フェニルエステルもしく
はインダニルエステルに変換されていてもよいカルボキ
シル基を示す化合物。

【００２８】Ｒ^１が低級アルキルエステル、炭素数３〜
６個のシクロアルキルエステル、フェニル低級アルキル
エステルもしくはインダニルエステル；またはヒドロキ
サム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^２
がイソブチル基を、Ｒ^４が低級アルキルエステル、フェ
ニル低級アルキルエステル、フェニルエステルもしくは
インダニルエステルに変換されていてもよいカルボキシ
ル基を示す化合物。

【００２９】Ｒ^１がエチルエステル、ブチルエステル、
シクロヘキシルエステルもしくはベンジルエステル；ま
たはヒドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシ
ル基を示し、Ｒ^２が低級アルキル基またはフェニル低級
アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニ
ル環はヒドロキシ基または低級アルコキシ基から選択さ
れる基で置換されていてもよく、Ｒ^４がエチルエステ
ル、ベンジルエステルもしくはフェニルエステルに変換
されていてもよいカルボキシル基を示す化合物。Ｒ^１が
エチルエステル、ブチルエステル、シクロヘキシルエス
テルもしくはベンジルエステル；またはヒドロキサム酸
に変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^２が低級
アルキル基を、Ｒ^４がエチルエステル、ベンジルエステ
ルもしくはフェニルエステルに変換されていてもよいカ
ルボキシル基を示す化合物。

【００３０】Ｒ^１がエチルエステル、ブチルエステル、
シクロヘキシルエステルもしくはベンジルエステル；ま
たはヒドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシ
ル基を、Ｒ^２がイソブチル基を、Ｒ^４がエチルエステ
ル、ベンジルエステルもしくはフェニルエステルに変換
されていてもよいカルボキシル基を示す化合物。

【００３１】Ｒ^１がエチルエステルもしくはブチルエス
テルに変換されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｒ
^２が低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示
し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環はヒドロキ
シ基または低級アルコキシ基から選択される基で置換さ
れていてもよく、Ｒ^４がカルボキシル基を示す化合物。

【００３２】Ｒ^１がエチルエステルもしくはブチルエス
テルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^２が
低級アルキル基を、Ｒ^４がカルボキシル基を示す化合
物。

【００３３】Ｒ^１がエチルエステルもしくはブチルエス
テルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^２が
イソブチル基を、Ｒ^４がカルボキシル基を示す化合物。

【００３４】本発明の好ましい化合物の具体例として、
２−［３−（２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）
−３−イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン
酸（下記式[II]）、３−（４−ビフェニリル）−２−
［３−（２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−３
−イソブチルウレイド］プロピオン酸（下記式[III]
）、２−［３−（２−カルボキシ−２−ヒドロキシエ
チル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４−
フルオロフェニル）フェニル］プロピオン酸（下記式[I
V]）、２−［３−（２−カルボキシ−２−ヒドロキシエ
チル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（下記式 [V]）、さらにそれぞれの塩
類ならびに単一のジアステレオ異性体、光学異性体、ま
た、（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（下記式[I
X]）、（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３
−［（２Ｓ）−２−エトキシカルボニル−２−ヒドロキ
シエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（下記式[X] ）、（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（下
記式[XI]）、（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−ブ
トキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル）−３−イソ
ブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸
（下記式[XII] ）、さらにそれぞれの塩類が挙げられ
る。

【００３５】

【化３】

【化４】

【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】本発明化合物の代表的な合成法を下記に示す。

【化１１】この方法は、まず一般式[VI]で表わされる化合物と１，
１´−カルボニルジイミダゾールを塩基存在下で反応さ
せて一般式[VII] の化合物に導き、次いでこれを一般式
[VIII]の化合物と反応させウレアを形成し、本発明化合
物（一般式[I]）を得る方法である。なお、一般式[VI]
で表される化合物の一部は、Shieh らが報告した方法
（J. Org. Chem., 57, 379-381 (1992) ）によってチロ
シンから合成することができる。

【００３６】また、カルボキシル基は、必要に応じて汎
用される方法を用いてエステルに変換することができ
る。逆に、エステルは、汎用される方法を用いて加水分
解させ、カルボン酸とすることができる。

【００３７】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。

【００３８】一般式[I] で表される化合物にはジアステ
レオ異性体および光学異性体が存在するが、それらはす
べて本発明に含まれる。光学活性な原料を用いると単一
のジアステレオ異性体および光学異性体が得られるが、
ラセミ体を原料として用いた場合には、汎用される方
法、例えば光学分割剤等を用いる方法により各異性体を
分離することができる。

【００３９】本発明化合物の有用性を調べるべく、本発
明化合物のエンドペプチダーゼ２４．１１に対する作用
を検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示す
が、エンドペチダーゼ２４．１１の基質として知られて
いるＮ−ダンシル−D-アラニル−グリシル−p-ニトロフ
ェニルアラニル−グリシンを用いて検討した結果、本発
明化合物はエンドペプチダーゼ２４．１１に対し強い阻
害活性を示した。

【００４０】中性エンドペプチダーゼの一つであるエン
ドペプチダーゼ２４．１１は、生体内に存在し、種々の
生体機能に関与している酵素である。すでに、エンドペ
プチダーゼ２４．１１を阻害する化合物が心不全モデル
において総尿量、尿中ナトリウム排泄量、尿中ＡＮＰ排
泄量および尿中サイクリックＧＭＰ排泄量を増加させる
こと（J. Cardiovasc. Pharmacol., 19, 635-640 (199
2) 、J. Pharmacol. Exp . Ther., 266, 872-883 (199
3)）、高血圧モデルにおいて降圧作用を発現すること
（J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 1339-1347 (1993)
）、腎摘出モデルにおいて尿中ナトリウム排泄量を増
加させること（Circ. Res., 65, 640-646 (1989)）、急
性の下痢に対する改善作用を発現すること（Gut, 33, 7
53-758 (1992)）、鎮痛作用を発現すること（Nature, 2
88, 286-288 (1980) ）が報告されている。さらに、食
餌摂取を抑制するボンベシン（J. Clin. Endocrinol. M
etab., 76, 1495-1498 (1993) ）がエンドペプチダーゼ
２４．１１によって分解されること（Proc. Natl. Aca
d. Sci., 88, 10662-10666 (1991)）、リウマチ患者の
血液ならびに滑液中においてエンドペプチダーゼ２４．
１１活性が特異的に高いこと（Rheumatol. Int., 13, 1
-4 (1993) ）も報告されている。それ故、エンドペプチ
ダーゼ２４．１１を阻害する化合物は心不全、高血圧等
の心血管系疾患、腎不全等の腎疾患、下痢、胃酸過多等
の胃腸障害、肥満症等の内分泌・代謝性疾患、リウマチ
等の自己免疫疾患等の治療剤および筋肉痛、片頭痛等に
対する鎮痛剤として広い医薬用途を有することが期待さ
れている。

【００４１】本発明化合物は前述のように優れたエンド
ペプチダーゼ２４．１１阻害活性を示しており、エンド
ペプチダーゼ２４．１１が関与する幅広い疾患に有用で
ある。

【００４２】また、本発明化合物のアンジオテンシン変
換酵素に対する作用についても検討した結果、優れた阻
害活性が認められた。このことは、本発明化合物が心不
全、高血圧等の心血管系疾患治療剤として特に有用であ
ることを示唆している。

【００４３】本発明化合物は経口でも、非経口でも投与
することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されてい
る技術を用いて製剤化することができる。例えば錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、
結晶セルロース、デンプン等の増量剤、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロースポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコ
ーティング剤等を必要に応じて加えればよい。

【００４４】本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型
等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日
当り０．１〜６０００ｍｇ、好ましくは１〜６００ｍｇ
を１回または数回に分けて投与すればよい。

【００４５】

【発明の実施の形態】以下に、本発明化合物の製造例お
よび製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理
解するためのものであり、本発明の範囲を限定するもの
ではない。

【００４６】

【実施例】［製造例］参考例１４−（４−フルオロフェニル）−L-フェニルアラニンベ
ンジルエステル塩酸塩（参考化合物１−１）

【化１２】１）Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−L-チロシンベンジ
ルエステル（１．０ｇ）の塩化メチレン（４．２ｍｌ）
溶液に、ピリジン（１．１ｍｌ）を加え撹拌する。氷冷
下、反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（０．５２ｍｌ）を加え、さらに氷冷下で１時間撹拌す
る。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。有機
層を０．１Ｎ水酸化ナトリウム、１０％クエン酸で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、Ｎ−
tert.-ブトキシカルボニル−（４−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ）−L-フェニルアラニンベンジルエス
テル９９４ｍｇ（７３．１％）を得る。

【００４７】ｍｐ６０．０〜６０．９℃ ［α］_Ｄ ^２０ −１０．８°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４０２，２９８４，１７４
３，１６９０，１５２１，１４２４，１２５０，１２０
１，１１４３，１０１２，９０２，６３９

【００４８】２）窒素雰囲気下、Ｎ−tert.-ブトキシカ
ルボニル−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ）−L-フェニルアラニンベンジルエステル（１．０
ｇ）、４−フルオロフェニルほう酸（５６０ｍｇ）、炭
酸カリウム（４１５ｍｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液
に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（５７ｍｇ）を加え、８５℃で７５分間撹拌す
る。反応液を放冷後セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−４−（４−フルオ
ロフェニル）−L-フェニルアラニンベンジルエステル７
６８ｍｇ（８５％）を得る。

【００４９】ｍｐ１０２．７〜１０３．５℃ ［α］_Ｄ ^２０ −７．９°（ｃ＝１．０，メタノール）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３９５，２９７７，２３６
２，１９５０，１９１７，１８９３，１７５１，１６９
６，１４５６，１５１８，１４９０，１３６６，１２９
７，１２４８，１２１６，１０２３，８０９

【００５０】３）Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−L-フェニルアラニンベンジ
ルエステル（７００ｍｇ）の酢酸エチル（３．２ｍｌ）
溶液に、４．１Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３．８ｍｌ）
を加え、室温で１７時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し
て標記化合物（参考化合物１−１）３．１ｇ（８２％）
を得る。

【００５１】ｍｐ２４４．０〜２４５．５℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −１９．２°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３１５５，３０００，２８０
０，２００９，１７４６，１６０７，１４９３，１２３
３，１１９４，１１５８，８２３，８０３，７４７，６
９９，５６７，５４８

【００５２】参考例１と同様に操作し、下記化合物を得
る。・４−（２−ナフチル）−L-フェニルアラニンベンジル
エステル塩酸塩（参考化合物１−２）ｍｐ２２２．０〜２２３．０℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −２３．６°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３１４８，２８５２，１７４
７，１４９２，１３７１，１２３３，９４０，８４０，
８０２，７４５，６９７

【００５３】・４−（１−ナフチル）−L-フェニルアラ
ニンベンジルエステル塩酸塩（参考化合物１−３）ｍｐ１６９．２〜１７０．５℃ ［α］_Ｄ ^２０ −１５．３°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３１４９，２８５６，２０１
２，１７４７，１５１４，１４９０，１３７５，１２３
９，１１９９，７９２，６９８

【００５４】・４−（４−メチルフェニル）−L-フェニ
ルアラニンベンジルエステル塩酸塩（参考化合物１−
４）ｍｐ２４０℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −２２．１°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３１４５，２７９７，１７４
７，１４９３，１３７２，１２３４，１１９４，８０
２，６９７

【００５５】・４−（４−アミノフェニル）−L-フェニ
ルアラニンベンジルエステル塩酸塩（参考化合物１−
５）

【００５６】・４−（４−ヒドロキシフェニル）−L-フ
ェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（参考化合物１
−６）

【００５７】・４−（４−メトキシフェニル）−L-フェ
ニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（参考化合物１−
７）

【００５８】・４−（４−メトキシフェニル）−３−ニ
トロ−L-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（参考
化合物１−８）

【００５９】・４−（４−メチルフェニル）−３−ニト
ロ−L-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（参考化
合物１−９）

【００６０】・４−（３−ニトロフェニル）−L-フェニ
ルアラニンエチルエステル塩酸塩（参考化合物１−１
０）

【００６１】・４−（２−ナフチル）−L-フェニルグリ
シンベンジルエステル塩酸塩（参考化合物１−１１）

【００６２】・４−（１−ナフチル）−L-フェニルグリ
シンベンジルエステル塩酸塩（参考化合物１−１２）

【００６３】参考例２（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−イソブチル）アミノプロピオノヒドロキサム酸Ｏ
−ベンジルエステル塩酸塩（参考化合物２−１）

【化１３】１）氷冷下、（２Ｓ）−３−（Ｎ−tert.-ブトキシカル
ボニル−Ｎ−イソブチル）アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸ブチルエステル（１．８ｇ）のメタノール溶液
（２０ｍｌ）に、１Ｎ水酸化リチウム（５．６７ｍｌ）
を加え、室温で１０分間撹拌する。反応液に１０％クエ
ン酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮する。得られる油状物に、Ｏ−ベンジルヒドロ
キシアミン（１．８１ｇ）および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（７６６ｍｇ）を加え、これらを塩化メチ
レン（３０ｍｌ）に懸濁する。窒素雰囲気下、懸濁液に
Ｎ−メチルモルホリン（２．５ｍｌ）および塩酸１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド（１．０９ｇ）を加え、さらに室温で１時間３０分
撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる油状物に水を
加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を１０％クエ
ン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
（２Ｓ）−３−（Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−Ｎ−
イソブチル）アミノ−２−ヒドロキシプロピオノヒドロ
キサム酸Ｏ−ベンジルエステル１．８ｇ（７２％）を得
る。

【００６４】ｍｐ９６．２〜９７．３℃ ［α］_Ｄ ^２０ −２１．９°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３２６３，２９６３，１６８
０，１６５７，１４８２，１４３４，１１６５，１１１
２，１０７１，７７２，７０１

【００６５】２）（２Ｓ）−３−（Ｎ−tert.-ブトキシ
カルボニル−Ｎ−イソブチル）アミノ−２−ヒドロキシ
プロピオノヒドロキサム酸Ｏ−ベンジルエステル（１．
３ｇ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン（３０ｍｌ）を加
え、室温で１５分間撹拌する。反応液を減圧濃縮して標
記化合物（参考化合物２−１）１．０１ｇ（９４％）を
得る。

【００６６】ｍｐ１６５．０〜１６７．０℃ ［α］_Ｄ ^２０ −３１．２°（ｃ＝０．９８，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３１８１，２９５７，２５４
３，１６６６，１５６４，１５０５，１１１０，１０８
０，９０１，７５１，７０５

【００６７】参考例３（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ
カルバモイル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエス
テル（参考化合物３−１）

【化１４】窒素雰囲気下、L-フェニルアラニンベンジルエステル p
- トルエンスルホン酸塩（２００ｍｇ）、１，１´−カ
ルボニルジイミダゾール（９１ｍｇ）およびイミダゾー
ル（３２ｍｇ）にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加
え、室温で２０分間撹拌する。反応液に、（２Ｓ）−２
−ヒドロキシ−３−（Ｎ−イソブチル）アミノプロピオ
ノヒドロキサム酸Ｏ−ベンジルエステル塩酸塩（参考化
合物２−１、１４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍ
ｌ）溶液を加え、反応液を３０分間加熱還流した後、減
圧濃縮する。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、１
０％クエン酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮して、標記化合物２２５ｍｇ（８
７％）を得る。

【００６８】［α］_Ｄ ^２０ −３８．１°（ｃ＝０．５４，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３０５，３０６４，３０
３１，２９５９，２８７２，１７３８，１６３４，１５
２７，１４９７，１１８８，１０８２，７５２，６９９

【００６９】参考例３と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキ
シカルバモイル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブ
チルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン
酸ベンジルエステル（参考化合物３−２）［α］_Ｄ ^２０ −２７．２°（ｃ＝０．１８，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３０５，２９６０，１７６
２，１６２９，１５２７，１３６７，１１９２，９０
７，８１７，７４７，６９７

【００７０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
ベンジルオキシカルバモイル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸フェニルエステル（参考化合物３−３）［α］_Ｄ ^２０ −３９．３°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３０５，２９６０，１７６
２，１６２９，１５２７，１３６７，１１９２，８１
７，７４７，６９７

【００７１】実施例１（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレ
イド］−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（化
合物１−１）

【化１５】窒素雰囲気下、L-フェニルアラニンエチルエステル塩酸
塩（２９３ｍｇ）、１，１´−カルボニルジイミダゾー
ル（２４７ｍｇ）およびイミダゾール（８６ｍｇ）にテ
トラヒドロフラン（４．４ｍｌ）を加え、室温で２０分
間撹拌する。反応液に、（±）−２−ヒドロキシ−３−
（Ｎ−イソブチル）アミノプロピオン酸エチルエステル
（２４１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を
加え、３０分間加熱還流し、反応液を減圧濃縮する。得
られる油状物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物（化合物１−１）３７８ｍｇ（７３％）を得
る。

【００７２】［α］_Ｄ ^２０ −１５．１°（ｃ＝０．４０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３３８，２９６０，１７
３７，１６３４，１５２４，１３７０，１２０１，７５
６，７０２

【００７３】実施例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−ベンジルオ
キシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブ
チルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−２）［α］_Ｄ ^２０ −１９．０°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３２５，２９５９，１７
４２，１６３９，１５２０，１４５５，１２６１，１１
９０，７５６，６９８

【００７４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４−フルオ
ロフェニル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−３）［α］_Ｄ ^２０ −１９．２°（ｃ＝０．３６，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３５５，３０３３，２９
５９，２８７２，１７４２，１６３４，１５２０，１４
９８，１２１４，１１１１，７５３，６９８

【００７５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−４）［α］_Ｄ ^２０ −１９．４°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３３８，２９５９，１７
３８，１６３４，１５２０，１１９０

【００７６】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（ベンジルオキシカルボニル）ベンジル］−１−イソブ
チルウレイド］−２−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル
エステル（化合物１−５）［α］_Ｄ ^２０＋２８．５°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３２３，３０６５，３０
３３，２９５９，１７４２，１６３４，１５１９，１４
５５，１１７１，７５２，６９７

【００７７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン酸 ter
t.- ブチルエステル（化合物１−６）

【００７８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン酸ベン
ジルエステル（化合物１−７）

【００７９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン
酸エチルエステル（化合物１−８）

【００８０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−フ
ェニルプロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−９）

【００８１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−フ
ェニルプロピオン酸（２−アセチルアミノ）エチルエス
テル（化合物１−１０）

【００８２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン
酸エチルエステル（化合物１−１１）

【００８３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン
酸（２−アセチルアミノ）エチルエステル（化合物１−
１２）

【００８４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン
酸２−メトキシフェニルエステル（化合物１−１３）

【００８５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン
酸５−インダニルエステル（化合物１−１４）

【００８６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−フェニ
ルプロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１５）

【００８７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−フェニ
ルプロピオン酸２−メトキシフェニルエステル（化合物
１−１６）

【００８８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−フェニル
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１７）

【００８９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−フェニル
プロピオン酸５−インダニルエステル（化合物１−１
８）

【００９０】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカルボニル−２
−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸エチルエステル（化合物１−１９）

【００９１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカルボニル−２
−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸tert.-ブチルエステル（化合物１−２０）

【００９２】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカルボニル−２
−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物１−２１）

【００９３】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸エチルエステル（化合物１−２２）

【００９４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（４−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−２３）

【００９５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（４−ビフェニリル）プロピオン酸（２−アセチルアミ
ノ）エチルエステル（化合物１−２４）

【００９６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオン酸エチルエステル（化合物１−２５）

【００９７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオン酸（２−アセチルアミノ）エチルエステ
ル（化合物１−２６）

【００９８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオン酸２−メトキシフェニルエステル（化合
物１−２７）

【００９９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオン酸５−インダニルエステル（化合物１−
２８）

【０１００】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−
ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−２９）

【０１０１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−
ビフェニリル）プロピオン酸２−メトキシフェニルエス
テル（化合物１−３０）

【０１０２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビ
フェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１
−３１）

【０１０３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビ
フェニリル）プロピオン酸５−インダニルエステル（化
合物１−３２）

【０１０４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオ
ン酸エチルエステル（化合物１−３３）

【０１０５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオ
ン酸 tert.- ブチルエステル（化合物１−３４）

【０１０６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物１−３５）

【０１０７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステル（化合物１−３６）

【０１０８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合
物１−３７）

【０１０９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸（２−アセチルアミノ）
エチルエステル（化合物１−３８）

【０１１０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステル（化合物１−３９）

【０１１１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸（２−アセチルアミノ）エチルエステル（化
合物１−４０）

【０１１２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸２−メトキシフェニルエステル（化合物１−
４１）

【０１１３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸５−インダニルエステル（化合物１−４２）

【０１１４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−
ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−
４３）

【０１１５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−
ナフチル）プロピオン酸２−メトキシフェニルエステル
（化合物１−４４）

【０１１６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナ
フチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−４
５）

【０１１７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナ
フチル）プロピオン酸５−インダニルエステル（化合物
１−４６）

【０１１８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プロピオ
ン酸エチルエステル（化合物１−４７）

【０１１９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−４８）

【０１２０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プロピオ
ン酸 tert.- ブチルエステル（化合物１−４９）

【０１２１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物１−５０）

【０１２２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステル（化合物１−５１）

【０１２３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（１−ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合
物１−５２）

【０１２４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（１−ナフチル）プロピオン酸（２−アセチルアミノ）
エチルエステル（化合物１−５３）

【０１２５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸エチルエステル（化合物１−５４）

【０１２６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸（２−アセチルアミノ）エチルエステル（化
合物１−５５）

【０１２７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸２−メトキシフェニルエステル（化合物１−
５６）

【０１２８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸５−インダニルエステル（化合物１−５７）

【０１２９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（１−
ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−
５８）

【０１３０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（１−
ナフチル）プロピオン酸２−メトキシフェニルエステル
（化合物１−５９）

【０１３１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナ
フチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−６
０）

【０１３２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナ
フチル）プロピオン酸５−インダニルエステル（化合物
１−６１）

【０１３３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチル）フ
ェニル］プロピオン酸エチルエステル（化合物１−６
２）

【０１３４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−６３）

【０１３５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチル）フ
ェニル］プロピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物
１−６４）

【０１３６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチル）フ
ェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−６
５）

【０１３７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（化合物１
−６６）

【０１３８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
［４−（２−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベンジ
ルエステル（化合物１−６７）

【０１３９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
［４−（２−ナフチル）フェニル］プロピオン酸（２−
アセチルアミノ）エチルエステル（化合物１−６８）

【０１４０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（化合物１
−６９）

【０１４１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸（２−アセチルアミノ）エ
チルエステル（化合物１−７０）

【０１４２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸２−メトキシフェニルエス
テル（化合物１−７１）

【０１４３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸５−インダニルエステル
（化合物１−７２）

【０１４４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（２−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエス
テル（化合物１−７３）

【０１４５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（２−ナフチル）フェニル］プロピオン酸２−メトキシ
フェニルエステル（化合物１−７４）

【０１４６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（２−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエス
テル（化合物１−７５）

【０１４７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（２−ナフチル）フェニル］プロピオン酸５−インダニ
ルエステル（化合物１−７６）

【０１４８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチル）フ
ェニル］プロピオン酸エチルエステル（化合物１−７
７）

【０１４９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−７８）

【０１５０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチル）フ
ェニル］プロピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物
１−７９）

【０１５１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチル）フ
ェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−８
０）

【０１５２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（化合物１
−８１）

【０１５３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
［４−（１−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベンジ
ルエステル（化合物１−８２）

【０１５４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
［４−（１−ナフチル）フェニル］プロピオン酸（２−
アセチルアミノ）エチルエステル（化合物１−８３）

【０１５５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（化合物１
−８４）

【０１５６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸（２−アセチルアミノ）エ
チルエステル（化合物１−８５）

【０１５７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸２−メトキシフェニルエス
テル（化合物１−８６）

【０１５８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸５−インダニルエステル
（化合物１−８７）

【０１５９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（１−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエス
テル（化合物１−８８）

【０１６０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（１−ナフチル）フェニル］プロピオン酸２−メトキシ
フェニルエステル（化合物１−８９）

【０１６１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（１−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエス
テル（化合物１−９０）

【０１６２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（１−ナフチル）フェニル］プロピオン酸５−インダニ
ルエステル（化合物１−９１）

【０１６３】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−エトキシカルボニル−２−ヒドロキ
シエチル］ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸エチ
ルエステル（化合物１−９２）

【０１６４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
メチルウレイド］−３−フェニルプロピオン酸エチルエ
ステル（化合物１−９３）

【０１６５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソプロピルウレイド］−３−フェニルプロピオン酸エ
チルエステル（化合物１−９４）

【０１６６】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］ウレイド］−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−９５）

【０１６７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−メチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−９６）

【０１６８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソプロピルウレイド］−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−９７）

【０１６９】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］ウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−９８）

【０１７０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−メチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピ
オン酸ベンジルエステル（化合物１−９９）

【０１７１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソプロピルウレイド］−３−（２−ナフチル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１００）

【０１７２】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］ウレイド］−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１０１）

【０１７３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−メチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プロピ
オン酸ベンジルエステル（化合物１−１０２）

【０１７４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソプロピルウレイド］−３−（１−ナフチル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１０３）

【０１７５】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］ウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−１０４）

【０１７６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−メチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチル）
フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−
１０５）

【０１７７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソプロピルウレイド］−３−［４−（２−ナフ
チル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合
物１−１０６）

【０１７８】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］ウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−１０７）

【０１７９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−メチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチル）
フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−
１０８）

【０１８０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソプロピルウレイド］−３−［４−（１−ナフ
チル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合
物１−１０９）

【０１８１】・（２ＲＳ）−３−（３−エトキシカルボ
ニルメチル−１−イソブチルウレイド）−２−ヒドロキ
シプロピオン酸エチルエステル（化合物１−１１０）

【０１８２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］プロピオン酸エチルエステル（化
合物１−１１１）

【０１８３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−メチル酪酸エチルエステル
（化合物１−１１２）

【０１８４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］コハク酸ジエチルエステル（化合
物１−１１３）

【０１８５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−イミダゾリルプロピオン酸
エチルエステル（化合物１−１１４）

【０１８６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−インドリルプロピオン酸エ
チルエステル（化合物１−１１５）

【０１８７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−４−フェニル酪酸エチルエステ
ル（化合物１−１１６）

【０１８８】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルベンジル］−
１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−１１７）

【０１８９】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ナフチル）ベン
ジル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１１８）

【０１９０】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
ベンジルオキシカルボニル−４−（１−ナフチル）ベン
ジル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１１９）

【０１９１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（４−フルオロフェ
ニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１２
０）

【０１９２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（４−ニトロフェニル）プ
ロピオン酸エチルエステル（化合物１−１２１）

【０１９３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオン酸エチルエステル（化合物１−１２２）

【０１９４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオン酸エチルエステル（化合物１−１２３）

【０１９５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（４−メチルフェニル）プ
ロピオン酸エチルエステル（化合物１−１２４）

【０１９６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（３−フルオロフェ
ニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１２
５）

【０１９７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（３−ニトロフェニル）プ
ロピオン酸エチルエステル（化合物１−１２６）

【０１９８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（３−メトキシフェニル）
プロピオン酸エチルエステル（化合物１−１２７）

【０１９９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−フルオロフェ
ニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１２
８）

【０２００】・（２Ｓ）−３−［４−（４−アミノフェ
ニル）フェニル］−２−［３−［（２ＲＳ）−２−ベン
ジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−１２９）

【０２０１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４−ヒドロ
キシフェニル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステ
ル（化合物１−１３０）

【０２０２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４−メトキ
シフェニル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−１３１）

【０２０３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（４−メトキシフェ
ニル）−３−ニトロフェニル］プロピオン酸エチルエス
テル（化合物１−１３２）

【０２０４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４−メチル
フェニル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−１３３）

【０２０５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（４−メチルフェニ
ル）−３−ニトロフェニル］プロピオン酸エチルエステ
ル（化合物１−１３４）

【０２０６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（３−ニトロフェニ
ル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（化合物１
−１３５）

【０２０７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［２−（６−メトキ
シナフチル）］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−１３６）

【０２０８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ）−２−エトキシカルボニル−２−
ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピ
オン酸ベンジルエステル（化合物１−１３７）［α］_Ｄ ^２０ −１４．１°（ｃ＝０．９４，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３５９，２９６０，１７
３８，１６５１，１５２０，１４８７，１３７２

【０２０９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ）−２−ブトキシカルボニル−２−
ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピ
オン酸ベンジルエステル（化合物１−１３８）［α］_Ｄ ^２０ −３０．０°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３３８，３０３０，２９
６０，２８７２，１７４１，１６４３，１５１９，１１
９２，７５８，６９８

【０２１０】・（２Ｒ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ）−２−ブトキシカルボニル−２−
ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピ
オン酸ベンジルエステル（化合物１−１３９）［α］_Ｄ ^２０＋２０．３°（ｃ＝０．２７，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９５９，１７３８，１６
３４，１５２０，１２５７，１１９３，７５８，６９８

【０２１１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１４
０）［α］_Ｄ ^２０ −３９．４°（ｃ＝０．１５，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３３５，２９３７，２８
６１，１７３８，１６３９，１５１９，１４５４，１２
１３，７５８，６９８

【０２１２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１４１）［α］_Ｄ ^２０ −５５．２°（ｃ＝０．４７，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３４４，３０３１，２９
５８，１７３８，１６３４，１５１９，１１９０，７５
６，６９７

【０２１３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ）−２−
ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１４２）［α］_Ｄ ^２０＋１２．６°（ｃ＝０．１１，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３１７，２９５８，１７
３８，１６３４，１５１９，１４８７，１１９０，７５
６，６９７

【０２１４】・（２Ｒ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１４３）

【０２１５】・（２Ｒ）−２−［３−［（２Ｒ）−２−
ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１４４）［α］_Ｄ ^２０＋２１．０°（ｃ＝０．９７，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３２６，２９５８，１７
４０，１６３３，１５２０，１１８９，１１１１，７５
６，６９８

【０２１６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−１４５）［α］_Ｄ ^２０ −１６．２°（ｃ＝０．４８，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３３７，２９６０，１６
５１，１５１９，１３７０，１１９０

【０２１７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン
酸フェニルエステル（化合物１−１４６）［α］_Ｄ ^２０ −２６．１°（ｃ＝０．９７，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３３４，２９５８，２８
７２，１７５４，１６３３，１５２４，１４９３，１１
９３，７５２

【０２１８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−１４７）［α］_Ｄ ^２０ −４０．１°（ｃ＝０．９６，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３８５３，３３３９，２９
５９，２８７３，１７３８，１６５１，１５２０，１４
５５，１１９１，８１８，７４７，６９８

【０２１９】・（２Ｒ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−１４８）［α］_Ｄ ^２０＋２１．０°（ｃ＝０．４９，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３２３，２９６０，１７
４０，１６３３，１５１９，１４６４，１１１２，７４
７，６９９

【０２２０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
シクロヘキシルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１４
９）［α］_Ｄ ^２０ −４３．１°（ｃ＝０．２９，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３４３，２９３７，２８
６０，１７３８，１６３３，１５１９，１４５４，１１
８９，７５１，６９８

【０２２１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１５０）［α］_Ｄ ^２０ −６４．３°（ｃ＝０．６０，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３３３，３０３３，２９
５８，１７４２，１６３３，１５２０，１４５５，１１
８９，７４９，６９８

【０２２２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ）−２−
ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１５１）

【０２２３】・（２Ｒ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１５２）

【０２２４】・（２Ｒ）−２−［３−［（２Ｒ）−２−
ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物１−１５３）［α］_Ｄ ^２０＋２５．４°（ｃ＝０．５９，メタノー
ル）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３２７，２９５８，１７
４０，１６３５，１５２１，１４５６，１１８９，７５
１，６９８実施例２（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−
２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−
３−フェニルプロピオン酸（化合物２−１）

【化１６】（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレ
イド］−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（化
合物１−１、２７８ｍｇ）のエタノール（３．４ｍｌ）
溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を撹拌しなが
ら滴下し、さらに室温で３０分間撹拌する。反応液に２
Ｎ塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製し、標記化合物（化合物２−１）２１２ｍ
ｇ（８８％）を非晶性粉末として得る。

【０２２５】［α］_Ｄ ^２０ −８．５°（ｃ＝０．２９，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６３，１７３６，１６１
０，１５３１，１２０７，１１０８，７５８，７０１

【０２２６】実施例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０２２７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン
酸（化合物２−２）

【０２２８】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（tert.-ブトキシカルボニル）フェネチル］−１−イソ
ブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロピオン酸（化合
物２−３）

【０２２９】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸（化合物２−４）

【０２３０】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
tert.-ブトキシカルボニル−４−フェニルフェネチル］
−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸（化合物２−５）

【０２３１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸（化合物２−６）

【０２３２】・（２ＲＳ）−３−［３−［（１Ｓ）−１
−tert.-ブトキシカルボニル−２−（２−ナフチル）エ
チル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸（化合物２−７）

【０２３３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プ
ロピオン酸（化合物２−８）

【０２３４】・（２ＲＳ）−３−［３−［（１Ｓ）−１
−tert.-ブトキシカルボニル−２−（１−ナフチル）エ
チル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸（化合物２−９）

【０２３５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸（化合物２−１０）

【０２３６】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
tert.-ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチル）フェ
ネチル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシ
プロピオン酸（化合物２−１１）

【０２３７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸（化合物２−１２）

【０２３８】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
tert.-ブトキシカルボニル−４−（１−ナフチル）フェ
ネチル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシ
プロピオン酸（化合物２−１３）

【０２３９】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
ル］ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸（化合物２
−１４）

【０２４０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−メチルウ
レイド］−３−フェニルプロピオン酸（化合物２−１
５）

【０２４１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソプロ
ピルウレイド］−３−フェニルプロピオン酸（化合物２
−１６）

【０２４２】・（２ＲＳ）−３−（１−カルボキシメチ
ル−１−イソブチルウレイド）−２−ヒドロキシプロピ
オン酸（化合物２−１７）

【０２４３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−プロピオン酸（化合物２−１８）

【０２４４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−メチル酪酸（化合物２−１９）

【０２４５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］コハク酸（化合物２−２０）

【０２４６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−イミダゾリルプロピオン酸（化合物
２−２１）

【０２４７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−インドリルプロピオン酸（化合物２
−２２）

【０２４８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−４−フェニル酪酸（化合物２−２３）

【０２４９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン
酸（化合物２−２４）

【０２５０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピ
オン酸（化合物２−２５）

【０２５１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸（化合物２−２６）

【０２５２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（４−メチルフェニル）プロピオン
酸（化合物２−２７）

【０２５３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（３−ニトロフェニル）プロピオン
酸（化合物２−２８）

【０２５４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（３−メトキシフェニル）プロピオ
ン酸（化合物２−２９）

【０２５５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（４−メトキシフェニル）−
３−ニトロフェニル］プロピオン酸（化合物２−３０）

【０２５６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（４−メチルフェニル）−３
−ニトロフェニル］プロピオン酸（化合物２−３１）

【０２５７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（３−ニトロフェニル）フェ
ニル］プロピオン酸（化合物２−３２）

【０２５８】実施例３（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物
３−１）

【化１７】窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−２、５
００ｍｇ）のエタノール（１６ｍｌ）溶液に、窒素を５
分間吹き込む。５％パラジウムカーボン（５０ｍｇ）を
加え、水素雰囲気下で一晩撹拌する。セライトろ過によ
りパラジウムカーボンを除去し、ろ液を減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、
標記化合物（化合物３−１）２５２ｍｇ（７２％）を非
晶性粉末として得る。

【０２５９】［α］_Ｄ ^２０ −２．７°（ｃ＝０．４８，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６０，１７３７，１６０
２，１５３１，１４８７，１４６７，１２１７，７６
２，６９７

【０２６０】実施例３と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−
２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブ
チルウレイド］−３−［４−（４−フルオロフェニル）
フェニル］プロピオン酸（化合物３−２）［α］_Ｄ ^２０ −２．５°（ｃ＝０．３２，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６０，１７３２，１６０
３，１５３１，１４９８，１２２６，１１５９，１１１
０，１００８，８１９，７５９

【０２６１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化
合物３−３）［α］_Ｄ ^２０ −１３．８°（ｃ＝０．４５，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９５９，１７３６，１６０
１，１５３１，１４３９，１３６９，１２１３，７４６

【０２６２】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
カルボキシベンジル］−１−イソブチルウレイド］−２
−ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−４）［α］_Ｄ ^２０＋６７．８°（ｃ＝０．５３，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６４，１７３２，１６０
６，１５３３，１４６７，１４１５，１３９０，１２４
８，９２８，７６２，７２２，７００，６２９

【０２６３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（化
合物３−５）

【０２６４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（２−ナフチル）フェニル］
プロピオン酸（化合物３−６）

【０２６５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（１−ナフチル）フェニル］
プロピオン酸（化合物３−７）

【０２６６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン酸（化
合物３−８）

【０２６７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−フ
ェニルプロピオン酸（化合物３−９）

【０２６８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−フェニ
ルプロピオン酸（化合物３−１０）

【０２６９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−フェニル
プロピオン酸（化合物３−１１）

【０２７０】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（エトキシカルボニル）フェネチル］−１−イソブチル
ウレイド］−２−ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−
１２）

【０２７１】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
［（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル］フェネ
チル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸（化合物３−１３）

【０２７２】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（２−メトキシフェノキシカルボニル）フェネチル］−
１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロピオン
酸（化合物３−１４）

【０２７３】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（５−インダニルオキシカルボニル）フェネチル］−１
−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロピオン酸
（化合物３−１５）

【０２７４】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカルボニル−２
−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸（化合物３−１６）

【０２７５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（４−ビフェニリル）プロピオン酸（化合物３−１７）

【０２７６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（２−
メトキシフェノキシカルボニル）エチル］−３−イソブ
チルウレイド］プロピオン酸（化合物３−１８）

【０２７７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（５−
インダニル）オキシカルボニルエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］プロピオン酸（化合物３−１９）

【０２７８】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
エトキシカルボニル−４−フェニルフェネチル］−１−
イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロピオン酸
（化合物３−２０）

【０２７９】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−４−フェ
ニルフェネチル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸（化合物３−２１）

【０２８０】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（２−メトキシフェノキシカルボニル）−４−フェニル
フェネチル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロ
キシプロピオン酸（化合物３−２２）

【０２８１】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（５−インダニルオキシカルボニル）−４−フェニルフ
ェネチル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキ
シプロピオン酸（化合物３−２３）

【０２８２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオ
ン酸（化合物３−２４）

【０２８３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物３−２５）

【０２８４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−
ナフチル）プロピオン酸（化合物３−２６）

【０２８５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナ
フチル）プロピオン酸（化合物３−２７）

【０２８６】・（２ＲＳ）−３−［３−［（１Ｓ）−１
−エトキシカルボニル−２−（２−ナフチル）エチル］
−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸（化合物３−２８）

【０２８７】・（２ＲＳ）−３−［３−［（１Ｓ）−１
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−
（２−ナフチル）エチル］−１−イソブチルウレイド］
−２−ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−２９）

【０２８８】・（２ＲＳ）−３−［３−［（１Ｓ）−１
−（２−メトキシフェノキシカルボニル）−２−（２−
ナフチル）エチル］−１−イソブチルウレイド］−２−
ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−３０）

【０２８９】・（２ＲＳ）−３−［３−［（１Ｓ）−１
−（５−インダニルオキシカルボニル）−２−（２−ナ
フチル）エチル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸（化合物３−３１）

【０２９０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プロピオ
ン酸（化合物３−３２）

【０２９１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
（１−ナフチル）プロピオン酸（化合物３−３３）

【０２９２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（１−
ナフチル）プロピオン酸（化合物３−３４）

【０２９３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナ
フチル）プロピオン酸（化合物３−３５）

【０２９４】・（２ＲＳ）−３−［３−［（１Ｓ）−１
−エトキシカルボニル−２−（１−ナフチル）エチル］
−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロピオ
ン酸（化合物３−３６）

【０２９５】・（２ＲＳ）−３−［３−［（１Ｓ）−１
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−
（１−ナフチル）エチル］−１−イソブチルウレイド］
−２−ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−３７）

【０２９６】・（２ＲＳ）−３−［３−［（１Ｓ）−１
−（２−メトキシフェノキシカルボニル）−２−（１−
ナフチル）エチル］−１−イソブチルウレイド］−２−
ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−３８）

【０２９７】・（２ＲＳ）−３−［３−［（１Ｓ）−１
−（５−インダニルオキシカルボニル）−２−（１−ナ
フチル）エチル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒ
ドロキシプロピオン酸（化合物３−３９）

【０２９８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチル）フ
ェニル］プロピオン酸（化合物３−４０）

【０２９９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
［４−（２−ナフチル）フェニル］プロピオン酸（化合
物３−４１）

【０３００】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（２−ナフチル）フェニル］プロピオン酸（化合物３−
４２）

【０３０１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（２−ナフチル）フェニル］プロピオン酸（化合物３−
４３）

【０３０２】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
エトキシカルボニル−４−（２−ナフチル）フェネチ
ル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸（化合物３−４４）

【０３０３】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−４−（２
−ナフチル）フェネチル］−１−イソブチルウレイド］
−２−ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−４５）

【０３０４】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（２−メトキシフェノキシカルボニル）−４−（２−ナ
フチル）フェネチル］−１−イソブチルウレイド］−２
−ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−４６）

【０３０５】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（５−インダニルオキシカルボニル）−４−（２−ナフ
チル）フェネチル］−１−イソブチルウレイド］−２−
ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−４７）

【０３０６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチル）フ
ェニル］プロピオン酸（化合物３−４８）

【０３０７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−
［４−（１−ナフチル）フェニル］プロピオン酸（化合
物３−４９）

【０３０８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェノキシカルボニ
ル）エチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（１−ナフチル）フェニル］プロピオン酸（化合物３−
５０）

【０３０９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−（５−インダニル）オキシカルボニ
ルエチル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−
（１−ナフチル）フェニル］プロピオン酸（化合物３−
５１）

【０３１０】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
エトキシカルボニル−４−（１−ナフチル）フェネチ
ル］−１−イソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸（化合物３−５２）

【０３１１】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（２−アセチルアミノ）エトキシカルボニル−４−（１
−ナフチル）フェネチル］−１−イソブチルウレイド］
−２−ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−５３）

【０３１２】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（２−メトキシフェノキシカルボニル）−４−（１−ナ
フチル）フェネチル］−１−イソブチルウレイド］−２
−ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−５４）

【０３１３】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
（５−インダニルオキシカルボニル）−４−（１−ナフ
チル）フェネチル］−１−イソブチルウレイド］−２−
ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−５５）

【０３１４】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
ル］ウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン
酸（化合物３−５６）

【０３１５】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロ
キシエチル］−３−メチルウレイド］プロピオン酸（化
合物３−５７）

【０３１６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロ
キシエチル］−３−イソプロピルウレイド］プロピオン
酸（化合物３−５８）

【０３１７】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
ル］ウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸
（化合物３−５９）

【０３１８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−メチルウ
レイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物
３−６０）

【０３１９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソプロ
ピルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸
（化合物３−６１）

【０３２０】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
ル］ウレイド］−３−（１−ナフチル）プロピオン酸
（化合物３−６２）

【０３２１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−メチルウ
レイド］−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（化合物
３−６３）

【０３２２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソプロ
ピルウレイド］−３−（１−ナフチル）プロピオン酸
（化合物３−６４）

【０３２３】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
ル］ウレイド］−３−［４−（２−ナフチル）フェニ
ル］プロピオン酸（化合物３−６５）

【０３２４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−メチルウ
レイド］−３−［４−（２−ナフチル）フェニル］プロ
ピオン酸（化合物３−６６）

【０３２５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソプロ
ピルウレイド］−３−［４−（２−ナフチル）フェニ
ル］プロピオン酸（化合物３−６７）

【０３２６】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
ル］ウレイド］−３−［４−（１−ナフチル）フェニ
ル］プロピオン酸（化合物３−６８）

【０３２７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−メチルウ
レイド］−３−［４−（１−ナフチル）フェニル］プロ
ピオン酸（化合物３−６９）

【０３２８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソプロ
ピルウレイド］−３−［４−（１−ナフチル）フェニ
ル］プロピオン酸（化合物３−７０）

【０３２９】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
カルボキシ−４−フェニルベンジル］−１−イソブチル
ウレイド］−２−ヒドロキシプロピオン酸（化合物３−
７１）

【０３３０】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
カルボキシ−４−（２−ナフチル）ベンジル］−１−イ
ソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロピオン酸（化
合物３−７２）

【０３３１】・（２ＲＳ）−３−［３−［（Ｓ）−α−
カルボキシ−４−（１−ナフチル）ベンジル］−１−イ
ソブチルウレイド］−２−ヒドロキシプロピオン酸（化
合物３−７３）

【０３３２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオ
ン酸（化合物３−７４）

【０３３３】・（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）
−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒド
ロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン
酸（化合物３−７５）

【０３３４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（３−フルオロフェニル）プロピオ
ン酸（化合物３−７６）

【０３３５】・（２Ｓ）−３−（３−アミノフェニル）
−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒド
ロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン
酸（化合物３−７７）

【０３３６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（２−フルオロフェニル）プロピオ
ン酸（化合物３−７８）

【０３３７】・（２Ｓ）−３−［４−（４−アミノフェ
ニル）フェニル］−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カル
ボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸（化合物３−７９）

【０３３８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（４−ヒドロキシフェニル）
フェニル］プロピオン酸（化合物３−８０）

【０３３９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（４−メトキシフェニル）フ
ェニル］プロピオン酸（化合物３−８１）

【０３４０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（４−メチルフェニル）フェ
ニル］プロピオン酸（化合物３−８２）

【０３４１】・（２Ｓ）−３−［４−（３−アミノフェ
ニル）フェニル］−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カル
ボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸（化合物３−８３）

【０３４２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［２−（６−メトキシナフチル）］
プロピオン酸（化合物３−８４）

【０３４３】実施例４（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−
２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸 tert.- ブチル
エステル（化合物４−１）

【化１８】塩化ヒドロキシアンモニウム（１．３４ｇ）のメタノー
ル（３３ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド／メ
タノール（７．４ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌す
る。氷冷下、（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−
エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン酸 tert.
- ブチルエステル（化合物１−１４、６．９ｇ）のメタ
ノール（６６ｍｌ）溶液に反応液を加え、氷冷下で１５
分間、さらに室温で一晩撹拌する。反応液に１０％クエ
ン酸を加えてｐＨを５に調整した後、減圧濃縮してメタ
ノールを留去する。残った水溶液を酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物４−１）を
得る。

【０３４４】実施例４と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−
［３−［（Ｓ）−α−（ヒドロキシカルバモイル）フェ
ネチル］−１−イソブチルウレイド］プロピオン酸 ter
t.- ブチルエステル（化合物４−２）

【０３４５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオノヒ
ドロキサム酸（化合物４−３）

【０３４６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−ヒドロ
キシカルバモイルエチル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物４−４）

【０３４７】・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［３
−［（Ｓ）−α−ヒドロキシカルバモイル−４−フェニ
ルフェネチル］−１−イソブチルウレイド］プロピオン
酸 tert.- ブチルエステル（化合物４−５）

【０３４８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−ヒドロ
キシカルバモイルエチル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオノヒドロキサム酸（化合物４−６）

【０３４９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物４−７）

【０３５０】・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［３
−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−（２
−ナフチル）エチル］−１−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物４−８）

【０３５１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオノヒドロキサム酸（化合物４−９）

【０３５２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プロ
ピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物４−１０）

【０３５３】・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［３
−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−（１
−ナフチル）エチル］−１−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物４−１１）

【０３５４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プロ
ピオノヒドロキサム酸（化合物４−１２）

【０３５５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸 tert.- ブチルエステル
（化合物４−１３）

【０３５６】・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［３
−［（Ｓ）−α−ヒドロキシカルバモイル−４−（２−
ナフチル）フェネチル］−１−イソブチルウレイド］プ
ロピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物４−１４）

【０３５７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオノヒドロキサム酸（化合物４−
１５）

【０３５８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸 tert.- ブチルエステル
（化合物４−１６）

【０３５９】・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［３
−［（Ｓ）−α−ヒドロキシカルバモイル−４−（１−
ナフチル）フェネチル］−１−イソブチルウレイド］プ
ロピオン酸 tert.- ブチルエステル（化合物４−１７）

【０３６０】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオノヒドロキサム酸（化合物４−
１８）

【０３６１】実施例５（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−
２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸（化合物５−
１）

【化１９】（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−
２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−フェニルプロピオン酸 tert.- ブチル
エステル（化合物４−１、０．８５ｇ）に６．５Ｎ塩化
水素／ジオキサン（３ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌
する。反応液を減圧濃縮し、得られる油状物を水に溶解
する。この溶液を凍結乾燥して、標記化合物（化合物５
−１）を得る。

【０３６２】実施例５と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−
［３−［（Ｓ）−α−（ヒドロキシカルバモイル）フェ
ネチル］−１−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化
合物５−２）

【０３６３】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−ヒドロ
キシカルバモイルエチル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオン酸（化合物５−３）

【０３６４】・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［３
−［（Ｓ）−α−ヒドロキシカルバモイル−４−フェニ
ルフェネチル］−１−イソブチルウレイド］プロピオン
酸（化合物５−４）

【０３６５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸（化合物５−５）

【０３６６】・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［３
−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−（２
−ナフチル）エチル］−１−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸（化合物５−６）

【０３６７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（１−ナフチル）プロ
ピオン酸（化合物５−７）

【０３６８】・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［３
−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−（１
−ナフチル）エチル］−１−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸（化合物５−８）

【０３６９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸（化合物５−９）

【０３７０】・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［３
−［（Ｓ）−α−ヒドロキシカルバモイル−４−（２−
ナフチル）フェネチル］−１−イソブチルウレイド］プ
ロピオン酸（化合物５−１０）

【０３７１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルバモイルエチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（１−ナフチ
ル）フェニル］プロピオン酸（化合物５−１１）

【０３７２】・（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−３−［３
−［（Ｓ）−α−ヒドロキシカルバモイル−４−（１−
ナフチル）フェネチル］−１−イソブチルウレイド］プ
ロピオン酸（化合物５−１２）

【０３７３】実施例６（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−ブトキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイ
ド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物６−
１）

【化２０】氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム（４４ｍｌ）、３％過酸
化水素（４０ｍｌ）および水（１４０ｍｌ）の混合溶液
に、（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−ブトキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウ
レイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸フェニル
エステル（化合物１−１４５、２３．５ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２２０ｍｌ）溶液を加え、さらに氷冷下で
１時間撹拌する。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を
加えた後、１０％クエン酸を加えて酸性にし、ジエチル
エーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油
状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
（化合物６−１）１１．９ｇ（５９％）を得る。

【０３７４】ｍｐ７７．５〜８０．０℃ ［α］_Ｄ ^２０ −３１．４°（ｃ＝０．９９，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３２６７，２９６１，１７４
５，１７２９，１６１６，１５６６，１５３９，１２０
６，１１８３，１１００，７４６

【０３７５】実施例７（２Ｒ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物７−
１）

【化２１】氷冷下、（２Ｒ）−３−（４−ビフェニリル）−２−
［３−［（２Ｓ）−２−ブトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−１３９、２３５ｍｇ）
のエタノール（８ｍｌ）溶液に、４Ｎ水酸化リチウム
（０．２６ｍｌ）を加え、さらに氷冷下で２時間３０分
撹拌する。反応液に５％クエン酸を加えて酸性にし、酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油
状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
（化合物７−１）９６．５ｍｇ（５５％）を非晶性粉末
として得る。

【０３７６】［α］_Ｄ ^２０ −７．８°（ｃ＝０．４９，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９５８，１７３２，１６０
２，１５３２，１４８７，１２０９，１１０８，１０７
５，７６２，６９７

【０３７７】実施例７と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。・（２Ｒ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−
２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−
３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物７−２）［α］_Ｄ ^２０ −５．４°（ｃ＝０．５３，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６０，１７３３，１６０
２，１５３２，１２１６，１１０７，９０３，８５７，
８１８，７４７

【０３７８】実施例８（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２
−ヒドロキシカルバモイルエチル］−３−イソブチルウ
レイド］−３−フェニルプロピオン酸（化合物８−１）

【化２２】窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
ベンジルオキシカルバモイル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−フェニルプロピオン
酸（参考化合物３−１、１８５ｍｇ）のテトラヒドロフ
ラン（５ｍｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウムオンカ
ーボン（１８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌す
る。セライトろ過により反応液からパラジウムカーボン
を除去し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物（化合物８−
１）１４５ｍｇ（定量的）を非晶性粉末として得る。

【０３７９】［α］_Ｄ ^２０ −５４．０°（ｃ＝０．５２，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３２８３，２９６０，１７３
６，１６２６，１５３２，１４５６，１２０４，１０８
２，７５７，７０２

【０３８０】実施例８と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物８−
２）ｍｐ１５８．８〜１５９．５℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −２４．５°（ｃ＝０．４８，ジメチル
スルホキシド）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４３３，２９２６，２３６
１，１７３５，１５９６，１５２２，１４４６，１２３
３，１１１２，７６０，６９７

【０３８１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキ
シエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（化合物８−３）［α］_Ｄ ^２０＋７．２°（ｃ＝０．４９，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３８５１，２９６０，１７３
２，１６０４，１５３２，１３８８，１２１６，７６
０，６９８

【０３８２】・（２Ｒ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキ
シエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（化合物８−４）

【０３８３】・（２Ｒ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｒ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキ
シエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（化合物８−５）ｍｐ１６３．０〜１６３．５℃（分解）［α］_Ｄ ^２０＋２５．０°（ｃ＝０．４８，ジメチル
スルホキシド）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３８８，３１６６，２９６
０，１７３６，１７１５，１５８８，１５１９，１２８
０，１１１２，８３３，７６３

【０３８４】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ）−２−エトキシカルボニル−２−
ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピ
オン酸（化合物８−６）ｍｐ１１０．５〜１１２．２℃ ［α］_Ｄ ^２０ −３３．８°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３４２３，２９５６，１７５
５，１７２０，１６２４，１５２９，１４８５，１４４
９，１２１１，１０８４，７５９，６９７

【０３８５】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ）−２−ブトキシカルボニル−２−
ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピ
オン酸（化合物８−７）ｍｐ９２．０〜９３．５℃ ［α］_Ｄ ^２０ −３５．７°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３７５，３２７１，２９６
０，１７４６，１６１８，１５７９，１５４０，１２０
５，１１０１，８４５，７５３，６９６

【０３８６】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシカル
ボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸（化合物８−８）［α］_Ｄ ^２０ −８．８°（ｃ＝０．９２，ジメチルス
ルホキシド）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４３６，２９３８，１７
３３，１６２７，１５２７，１２１６，１１１３，１０
７６，７５８

【０３８７】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
シカルバモイルエチル］−３−イソブチルウレイド］プ
ロピオン酸（化合物８−９）［α］_Ｄ ^２０ −５３．８°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３２６９，２９５９，１７２
９，１６２３，１５３０，１２２８，１０８２，７６
１，６９８

【０３８８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合
物８−１０）ｍｐ１４０．８〜１４２．０℃（分解）［α］_Ｄ ^２０ −２０．２°（ｃ＝０．５０，ジメチル
スルホキシド）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６１，１７３３，１６０
２，１５３３，１４１，１３６８，１２１３，１１０５

【０３８９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｒ）−２−
カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合
物８−１１）

【０３９０】・（２Ｒ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合
物８−１２）

【０３９１】・（２Ｒ）−２−［３−［（２Ｒ）−２−
カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合
物８−１３）［α］_Ｄ ^２０＋２０．８°（ｃ＝０．５１，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９６０，１７３４，１６０
２，１５２８，１２１６，１１０５，８１７，７４６

【０３９２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イ
ソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン
酸（化合物８−１４）ｍｐ８８．２〜８９．５℃ ［α］_Ｄ ^２０＋１０．４°（ｃ＝１．０，メタノー
ル）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３３７８，３１８９，２９６
８，１７４６，１６１７，１５７０，１４６９，１３９
２

【０３９３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−
シクロヘキシルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（化合物８−１５）［α］_Ｄ ^２０ −４５．４°（ｃ＝０．９７，クロロホ
ルム）ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４００，２９３８，２８
６２，１７３２，１６１５，１５３１，１４５０，１２
１６，１１１９，７５６

【０３９４】実施例９（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２
−ヒドロキシカルバモイルエチル］−３−イソブチルウ
レイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物
９−１）

【化２３】氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍｌ）、３％過
酸化水素（０．２８ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）の混
合溶液に、（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２−ベン
ジルオキシカルバモイル−２−ヒドロキシエチル］−３
−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピ
オン酸フェニルエステル（参考化合物３−３、１７５ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液を加え、
さらに氷冷下で２０分間撹拌する。反応液にチオ硫酸ナ
トリウム水溶液を加えた後、１０％クエン酸を加えて酸
性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製した
後、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲
気下で２０％水酸化パラジウムオンカーボン（８ｍｇ）
を加え、水素雰囲気下で一晩撹拌する。セライトろ過に
より反応液からパラジウムカーボンを除去し、ろ液を減
圧濃縮して標記化合物（化合物９−１）４０ｍｇ（３２
％）を非晶性粉末として得る。

【０３９５】［α］_Ｄ ^２０ −３９．６°（ｃ＝０．２２，クロロホ
ルム）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９５９，１７２７，１６２
８，１５２８，１２３１，９０９，８１７，７４５

【０３９６】［製剤例］本発明化合物の経口剤および点眼剤の一般的な製剤例を
以下に示す。１）錠剤処方１１００ｍｇ中本発明化合物１ｍｇ乳糖６６．４ｍｇトウモロコシデンプン２０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム６ｍｇヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇ

【０３９７】上記処方の錠剤に、コーティング剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠剤
を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。

【０３９８】処方２１００ｍｇ中本発明化合物５ｍｇ乳糖６２．４ｍｇトウモロコシデンプン２０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム６ｍｇヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇコーティング剤２ｍｇ

【０３９９】処方３１００ｍｇ中本発明化合物２０ｍｇ乳糖５１ｍｇトウモロコシデンプン１５ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇタルク１ｍｇコーティング剤２ｍｇ

【０４００】処方４１００ｍｇ中本発明化合物４０ｍｇ乳糖３４ｍｇトウモロコシデンプン１０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇタルク２ｍｇコーティング剤２ｍｇ

【０４０１】処方５２２０ｍｇ中本発明化合物１００ｍｇ乳糖６７ｍｇトウモロコシデンプン２０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム１０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇステアリン酸マグネシウム４ｍｇタルク４ｍｇコーティング剤５ｍｇ

【０４０２】２）カプセル剤処方１１５０ｍｇ中本発明化合物５ｍｇ乳糖１４５ｍｇ

【０４０３】本発明化合物と乳糖の混合比を変えること
により、本発明化合物の成分量が１０ｍｇ／カプセル、
３０ｍｇ／カプセル、５０ｍｇ／カプセル、１００ｍｇ
／カプセルのカプセル剤も調製した。

【０４０４】３）顆粒剤処方１１００ｍｇ中本発明化合物３０ｍｇマンニトール４６．５ｍｇポリビニルピロリドンＫ−３０７ｍｇオイドラギットＲＬ１５ｍｇトリアセチン１．５ｍｇ

【０４０５】処方２１３０ｍｇ中本発明化合物５０ｍｇ乳糖５５ｍｇバレイショデンプン２０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース４ｍｇタルク微量

【０４０６】４）注射剤処方１１０ｍｌ中本発明化合物１０〜１００ｍｇ塩化ナトリウム９０ｍｇ水酸化ナトリウム適量滅菌精製水適量

【０４０７】

【発明の効果】［薬理試験］エンドペプチダーゼ２４．１１活性の測定法として、Ｎ
−ダンシル−D-アラニル−グリシル−p-ニトロフェニル
アラニル−グリシン（ＤＡＧＮＰＧ）を基質として用い
て、グリシンと p- ニトロフェニルアラニン間のペプチ
ド結合の切断の程度によって酵素活性を測定する Flore
ntin らの方法が知られている（Anal.Biochem., 141,
62-69 (1984) ）。そこで、この文献に記載された方法
に準じて、本発明化合物のエンドペプチダーゼ２４．１
１への作用を検討した。

【０４０８】（実験方法）酵素標品は、Malfloy らの方法（J. Biol. Chem., 259,
14365-14370 (1984)）に準じて、以下の方法によりラ
ット腎臓から抽出したものを用いた。

【０４０９】Ｗｉｓｔａｒ系ラットから腎臓を摘出し、
トリス−塩酸緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭ
のＤ−マンニトールおよび１２ｍＭの塩化マグネシウム
を含む）中でホモジナイズした後、低速遠心（１，００
０×ｇ）して上清を得た。その上清を１２０分間高速遠
心（７，０００×ｇ）して得られたペレットをトリス−
塩酸緩衝液（２．５ｍＭ、ｐＨ７．４、６２．５ｍＭの
D- マンニトールおよび６ｍＭの塩化マグネシウムを含
む）に懸濁する。再度低速遠心、高速遠心の操作をして
得られたペレットをヘペス緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ７．
４）に懸濁することにより酵素標品を得た。

【０４１０】次に、本発明化合物の酵素標品への作用を
検討するため、表１の組成の混合溶液を用いて下記の反
応条件で反応させた。

【０４１１】

【表１】上記溶液１５０μｌを３７℃で３０分間インキュベーシ
ョンした。１００℃で５分間煮沸した後、トリス−塩酸
緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を１．３５ｍｌ加え、
５分間中速遠心（５，０００×ｇ）して上清を得た。そ
の上清の蛍光強度（波長３４２ｎｍで励起、５６２ｎｍ
で発光）を測定した。

【０４１２】被験化合物の酵素標品に対する阻害作用の
程度は、下記の式により求めた阻害率を用いた。

【０４１３】

【数１】

【０４１４】表２に実験結果の一例として、化合物２−
１、化合物３−１、化合物３−２、化合物３−４、化合
物８−１、化合物８−２、化合物８−３、化合物８−
９、化合物８−１０および化合物９−１におけるエンド
ペプチダーゼ２４．１１を５０％阻害するのに要した濃
度（ＩＣ_５０）を示す。

【０４１５】

【表２】表２から明らかなように、本発明化合物はエンドペプチ
ダーゼ２４．１１活性を低濃度で顕著に阻害することが
認められた。

【０４１６】以上のことから、本発明化合物は優れたエ
ンドペプチダーゼ２４．１１阻害活性を有しており、エ
ンドペプチダーゼ２４．１１が関与する疾患である心不
全、高血圧等の心血管系疾患、腎不全等の腎疾患、下
痢、胃酸過多等の胃腸障害、肥満症等の内分泌・代謝性
疾患、リウマチ等の自己免疫疾患等の治療剤および筋肉
痛、片頭痛等に対する鎮痛剤として広い医薬用途を有
し、さらに、アンジオテンシン変換酵素に対する抑制活
性を有していることを考え併せると、心不全、高血圧等
の心血管系疾患治療剤として特に優れたものであること
が明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/215 ＡＢＵＡ６１Ｋ 31/215 ＡＢＵＡＣＪＡＣＪＡＣＲＡＣＲＡＣＶＡＣＶＡＤＤＡＤＤＡＥＤＡＥＤＡＥＥＡＥＥ // Ｃ０７Ｃ 229/36 Ｃ０７Ｃ 229/36 259/06 259/06 (72)発明者宮脇宣明兵庫県三田市弥生が丘４丁目１番１号 (72)発明者藤田裕子大阪府大阪市東淀川区菅原５丁目11番19 −102号 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 275/24 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式[I] で表わされる化合物およ
びその塩類。【化１】［式中、Ｒ^１は低級アルキルエステル、炭素数３〜６個
のシクロアルキルエステル、低級アルカノイルアミノ低
級アルキルエステル、フェニル低級アルキルエステル、
フェニルエステルもしくはインダニルエステル、または
ヒドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基
を示し、該フェニル低級アルキルおよび該フェニルのフ
ェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニ
トロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基から選択
される基で置換されていてもよい。Ｒ^２は低級アルキル
基またはフェニル低級アルキル基を示し、該フェニル低
級アルキル基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アル
キレンジオキシ基から選択される基で置換されていても
よい。Ｒ^３は水素原子、低級アルキル基、アミノ低級ア
ルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、カル
ボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基、インドリル
低級アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル
基、置換基を有していてもよいフェニル低級アルキル
基、置換基を有していてもよいナフチル基、または置換
基を有していてもよいナフチル低級アルキル基を示し、
前記の置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、（置
換）フェニル基または（置換）ナフチル基から選択さ
れ、（置換）とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基か
ら選択される基で置換されていてもよいことを示す。Ｒ
^４は低級アルキルエステル、炭素数３〜６個のシクロア
ルキルエステル、低級アルカノイルアミノ低級アルキル
エステル、フェニル低級アルキルエステル、フェニルエ
ステルもしくはインダニルエステルまたはヒドロキサム
酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示し、該フ
ェニル低級アルキルおよび該フェニルのフェニル環はハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル
コキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基または低級アルキルアミノ基から選択される基で置
換されていてもよい。］
【請求項２】Ｒ^３が置換基を有していてもよいフェニ
ル基、置換基を有していてもよいフェニル低級アルキル
基、置換基を有していてもよいナフチル基、または置換
基を有していてもよいナフチル低級アルキル基を示し、
前記の置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、（置
換）フェニル基または（置換）ナフチル基から選択さ
れ、（置換）とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基か
ら選択される基で置換されていてもよいことを示す請求
項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項３】Ｒ^３が置換基を有していてもよいフェニ
ル低級アルキル基を示し、前記の置換基はハロゲン原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、
低級アルキルアミノ基または（置換）フェニル基から選
択され、（置換）とはハロゲン原子、低級アルキル基、
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオ
キシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ
基から選択される基で置換されていてもよいことを示す
請求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項４】Ｒ^３が置換基を有していてもよいナフチ
ル低級アルキル基を示し、前記の置換基はハロゲン原
子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基ま
たは低級アルキルアミノ基から選択されることを示す請
求項１記載の化合物およびその塩類。
【請求項５】Ｒ^３が置換基を有していてもよいベンジ
ル基を示し、前記の置換基はハロゲン原子、低級アルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ア
ミノ基または（置換）フェニル基から選択され、（置
換）とはハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、ニトロ基またはアミノ基から選
択される基で置換されていてもよいことを示す請求項１
記載の化合物およびその塩類。
【請求項６】Ｒ^３が置換基を有していてもよいナフチ
ルメチル基を示し、前記の置換基はハロゲン原子、低級
アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ニトロ
基またはアミノ基から選択されることを示す請求項１記
載の化合物およびその塩類。
【請求項７】Ｒ^３がフェニル基、ナフチル低級アルキ
ル基または置換基を有していてもよいフェニル低級アル
キル基を示し、前記の置換基はフェニル基またはハロゲ
ン置換基フェニル基から選択されることを示す請求項１
記載の化合物およびその塩類。
【請求項８】Ｒ^２が低級アルキル基またはフェニル低
級アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェ
ニル環はヒドロキシ基または低級アルコキシ基から選択
される基で置換されていてもよい請求項１から請求項７
記載の化合物およびその塩類。
【請求項９】Ｒ^２がイソブチル基を示す請求項１から
請求項７記載の化合物およびその塩類。
【請求項１０】Ｒ^１が低級アルキルエステル、炭素数
３〜６個のシクロアルキルエステル、フェニル低級アル
キルエステルもしくはインダニルエステル；またはヒド
ロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示
し、Ｒ^２が低級アルキル基またはフェニル低級アルキル
基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環はヒ
ドロキシ基または低級アルコキシ基から選択される基で
置換されていてもよく、Ｒ^４が低級アルキルエステル、
フェニル低級アルキルエステル、フェニルエステルもし
くはインダニルエステルに変換されていてもよいカルボ
キシル基を示す請求項１から請求項７記載の化合物およ
びその塩類。
【請求項１１】Ｒ^１が低級アルキルエステル、炭素数
３〜６個のシクロアルキルエステル、フェニル低級アル
キルエステルもしくはインダニルエステル；またはヒド
ロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を、
Ｒ^２が低級アルキル基を、Ｒ^４が低級アルキルエステ
ル、フェニル低級アルキルエステル、フェニルエステル
もしくはインダニルエステルに変換されていてもよいカ
ルボキシル基を示す請求項１から請求項７記載の化合物
およびその塩類。
【請求項１２】Ｒ^１が低級アルキルエステル、炭素数
３〜６個のシクロアルキルエステル、フェニル低級アル
キルエステルもしくはインダニルエステル；またはヒド
ロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を、
Ｒ^２がイソブチル基を、Ｒ^４が低級アルキルエステル、
フェニル低級アルキルエステル、フェニルエステルもし
くはインダニルエステルに変換されていてもよいカルボ
キシル基を示す請求項１から請求項７記載の化合物およ
びその塩類。
【請求項１３】Ｒ^１がエチルエステル、ブチルエステ
ル、シクロヘキシルエステルもしくはベンジルエステ
ル；またはヒドロキサム酸に変換されていてもよいカル
ボキシル基を示し、Ｒ^２が低級アルキル基またはフェニ
ル低級アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基の
フェニル環はヒドロキシ基または低級アルコキシ基から
選択される基で置換されていてもよく、Ｒ^４がエチルエ
ステル、フェニルエステルもしくはベンジルエステルに
変換されていてもよいカルボキシル基を示す請求項１か
ら請求項７記載の化合物およびその塩類。
【請求項１４】Ｒ^１がエチルエステル、ブチルエステ
ル、シクロヘキシルエステルもしくはベンジルエステ
ル；またはヒドロキサム酸に変換されていてもよいカル
ボキシル基を、Ｒ^２が低級アルキル基を、Ｒ^４がエチル
エステル、フェニルエステルもしくはベンジルエステル
に変換されていてもよいカルボキシル基を示す請求項１
から請求項７記載の化合物およびその塩類。
【請求項１５】Ｒ^１がエチルエステル、ブチルエステ
ル、シクロヘキシルエステルもしくはベンジルエステ
ル；またはヒドロキサム酸に変換されていてもよいカル
ボキシル基を、Ｒ^２がイソブチル基を、Ｒ^４がエチルエ
ステル、フェニルエステルもしくはベンジルエステルに
変換されていてもよいカルボキシル基を示す請求項１か
ら請求項７記載の化合物およびその塩類。
【請求項１６】Ｒ^１がエチルエステルまたはブチルエ
ステルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^２
が低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示
し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環はヒドロキ
シ基または低級アルコキシ基から選択される基で置換さ
れていてもよく、Ｒ^４がカルボキシル基を示す請求項１
から請求項７記載の化合物およびその塩類。
【請求項１７】Ｒ^１がエチルエステルまたはブチルエ
ステルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^２
が低級アルキル基を、Ｒ^４がカルボキシル基を示す請求
項１から請求項７記載の化合物およびその塩類。
【請求項１８】Ｒ^１がエチルエステルまたはブチルエ
ステルに変換されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ^２
がイソブチル基を、Ｒ^４がカルボキシル基を示す請求項
１から請求項７記載の化合物およびその塩類。
【請求項１９】２−［３−（２−カルボキシ−２−ヒ
ドロキシエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−フ
ェニルプロピオン酸。
【請求項２０】３−（４−ビフェニリル）−２−［３
−（２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−イ
ソブチルウレイド］プロピオン酸。
【請求項２１】２−［３−（２−カルボキシ−２−ヒ
ドロキシエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］プロピオン
酸。
【請求項２２】２−［３−（２−カルボキシ−２−ヒ
ドロキシエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸。
【請求項２３】（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）
−２−［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−ヒドロ
キシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン
酸。
【請求項２４】（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）
−２−［３−［（２Ｓ）−２−エトキシカルボニル−２
−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸。
【請求項２５】（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸。
【請求項２６】（２Ｓ）−２−［３−［（２Ｓ）−２
−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル）−３−
イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオ
ン酸。
【請求項２７】請求項１から請求項２６記載の化合物
またはその塩類を有効成分とするエンドペプチダーゼ２
４．１１阻害剤。
【請求項２８】請求項１から請求項２６記載の化合物
またはその塩類を有効成分とする心血管系疾患、腎疾
患、胃腸障害、痛み、内分泌・代謝性疾患および自己免
疫疾患から選択される疾患に対する治療剤。
【請求項２９】請求項１から請求項２６記載の化合物
またはその塩類を有効成分とする心不全、高血圧、腎不
全、下痢、胃酸過多、筋肉痛、片頭痛、肥満症およびリ
ウマチから選択される疾患に対する治療剤。
【請求項３０】請求項１から請求項２６記載の化合物
またはその塩類を有効成分とする心血管系疾患治療剤。
【請求項３１】請求項１から請求項２６記載の化合物
またはその塩類を有効成分とする心不全治療剤。
【請求項３２】請求項１から請求項２６記載の化合物
またはその塩類を有効成分とする高血圧治療剤。