CZ20012378A3 - Deriváty arylalkanoylu, způsoby jejich přípravy, použití a farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty - Google Patents

Deriváty arylalkanoylu, způsoby jejich přípravy, použití a farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20012378A3
CZ20012378A3 CZ20012378A CZ20012378A CZ20012378A3 CZ 20012378 A3 CZ20012378 A3 CZ 20012378A3 CZ 20012378 A CZ20012378 A CZ 20012378A CZ 20012378 A CZ20012378 A CZ 20012378A CZ 20012378 A3 CZ20012378 A3 CZ 20012378A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
carbamimidoyl
group
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
CZ20012378A
Other languages
English (en)
Inventor
Elisabeth Defossa
Uwe Heinelt
Otmar Klingler
Gerhard Zoller
Hans Matter
Fahad D. Al-Obeidi
Armin Walser
Peter Wildgoose
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP99100001A external-priority patent/EP1022268A1/en
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20012378A3 publication Critical patent/CZ20012378A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/10—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Deriváty arylalkanoylu, způsoby jejich přípravy, použiti a farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty
Oblast techniky
Předložený vynález popisuje nové sloučeniny určené pro inhibici proteinů účastnicích se srážení krve, zejména pak deriváty arylalkanoylové skupiny vzorce (I),
R(1)
O R(5)
(I) kde substituenty R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) a R(6b) jsou definovány níže. Sloučeniny vzorce (I) jsou inhibitory enzymového faktoru Xa účastnícího se srážení krve. Vynález také popisuje způsoby přípravy sloučenin vzorce (I), způsoby inhibice aktivity faktoru Xa a inhibice srážení krve, způsoby použiti sloučenin vzorce (I) při ošetření a prevenci proti onemocněním, která mohou být ošetřena nebo kterým je možno zabránit inhibici aktivity faktoru Xa, např. tromboembolická onemocnění, způsoby použití sloučenin vzorce (I) při přípravě léčebných přípravků, které mají být aplikovány, při takových onemocněních. Vynález dále popisuje přípravky obsahující sloučeninu vzorce (I) v příměsi nebo jiným způsobem vázané na inertní nosič, zejména farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu vzorce (I) společně s farmaceuticky přijatelným nosičy a pomocnými látkami.
Dosavadní stav techniky
Schopnost tvořit krevní sraženiny je k samotnému přežití životně důležitá. Nicméně při určitých onemocněních má sam tvorba krevních sraženin uvnitř cirkulační soustavy za následek onemocnění. Přesto není žádoucí při takových onemocnění inhibovat v plném rozsahu srážlivost krve, protože samotné krvácení má varovný charakter. K omezení případů intravaskulární tvorby krevních sraženin je odbornou veřejností vyvíjena snaha o připravení účinného inhibitoru faktoru Xa nebo protrombinasy, enzymu, který je zabudován do komplexu protrombinasy, který slouží k aktivaci trombinu během tvorby sraženin. Vhodné koncentrace takových inhibitorů by mohly zvýšit hladinu agens podporujícího tvoření protrombinasy potřebné k iniciování srážlivosti, ale také by mohly příliš prodloužit proces srážení, jakmile by vznikla prahová koncentrace trombinu.
Sráženi krve je komplexní proces zahrnující progresivně zesílené posloupnosti reakcí aktivujících enzymy, ve kterých jsou plazmové zymogeny sekvenčně aktivovány limitovanou proteolýzou. Z hlediska projevu byl proces srážení krve rozdělen na vnitřní systém a vnější systém, které se spojuji při aktivaci faktoru X; další tvorba trombinu probíhá jednoduchým způsobem (viz schéma 1).
Posloupnost pří sráženi krve
Schéma 1
Vnější systém
Vnitřní systém
Protrombin
Hromaděni destiček *
/ z > Trombin
Fibrinogen --------► Fibrin
Předložené údaje předpokládají, že vnitřní systém hraje důležitou roli při podpoře a růstu vznikajícího fibrinu, zatímco vnější systém je rozhodující při iniciační fázi srážení krve. Obecně se předpokládá, že srážení krve je fyzikálně iniciováno po vzniku komplexu tkáňového faktoru(TF)
a faktoru Vila. Jakmile tento komplex vznikne, rychle
iniciuje srážení aktivací faktorů IX a X. Nově vytvořený
τ r T T , -»-> Xt . 1 r· 4— Λ V. CL JX. 1__L V O V Qliy LCIJi LU1 X, tzn. faktor Xa, pdk formuje komplex typu
„jeden s jedním,, (,,one-to-one„) s faktorem Va a fosfolipidy za vzniku komplexu protrombinasy, který je odpovědný za přeměnu rozpustného fíbrinogenu na nerozpustný fibrin aktivací trombinu z jeho prekurzoru protrombinu. S postupem času je aktivita komplexu faktoru Vila a tkáňového faktoru (vnější systém) potlačována proteinovým inhibitorem proteasy Kunitzova typu, TFPI, který, pokud komplexuje faktor Xa, může přímo inhibovat proteolytickou aktivitu komplexu faktoru Vila a tkáňového faktoru. K udržení procesu srážení za přítomnosti inhibovaného vnějšího systému je produkován další faktor Xa přes trorabinem zprostředkovanou aktivitu vnitřního systému.
Z tohoto důvodu hraje trombin dvojí autokatalytickou roli, zprostředkování své vlastni produkce a přeměnu fibrinogenu na fibrin.
• · · · · · *
Autokatalytický charakter tvorby trombinu je důležité ochranné opatření proti nekontrolovatelnému krvácení a zaručuje, že jakmile vznikne daná prahová hladina protrombinasy, srážení krve probíhá až dokonce, čímž se ovlivní např.
konec krvácení. Z toho vyplývá, že největší poptávka inhibice je po agens, který inhibuje srážení bez přímé trombinu. Nicméně navzdory dlouhému výzkumu, není v současnosti účinný specifický inhibitor Xa v klinickém testováni.
V mnoha klinických aplikacích je stále velká potřeba prevence proti intravaskulárním krevním sraženinám nebo antikoagulační léčby. V současné době nejsou dostupné léky dosti účinné při mnoha specifických klinických způsobech použití. Například téměř u 50% pacientů, kteří prodělali celkové odstranění kyčelního kloubu, se rozvinula hluboká žilní trombóza(DVT). V současné době mezi osvědčené terapie patří podávání fixních dávek heparinu s nízkou molekulovou hmotností (LMWH) a jiných různých dávek heparinu. Dokonce ani s těmito režimy nelze zabránit tomu, aby se u 10% až 20% pacientů nevyvinula komplikace s krvácením a u 5-10% pacientů komplikace s krvácením.
Další klinický případ, pro který jsou potřeba antikoagulační prostředky, se týká subjektů, které podstoupily transluminální koronární angioplastiku, a subjekty s rizikem na infarkt myokardu nebo angínu.
Mezi nejvíce používané inhibitory sráženi krve patří heparin a příbuzné sulfátované polysacharidy, LMWH a heparinsulfát. Tyto molekuly projevují svoje antikoagulačni účinky aktivací vazby přirozeného regulátoru procesu srážení, antitrombinu III, na trombin a faktor Xa. Inhibični aktivita heparinu směřuje primárně na trombin, který je inaktivován přibližně lOOx rychleji než faktor Xa. Ačkoliv heparin-sulfát a LMWH, podobné heparinu, jsou trochu silnějšími inhibitory Xa než trombin, rozdíly in vivo jsou malé (3-30x) a účinky in vitro mohou být nedůležité. Hirudin a Hirulog jsou dva další specifické antikoagulačni prostředky pro trombin, který byly testovány při klinických testech. Nicméně tyto antikoagulačni prostředky, které inhibují trombin, jsou také spojeny s komplikacemi krvácení.
Preklinické studie na paviánech a psech ukázaly, že specifické inhibitory faktoru Xa zabraňují vzniku sraženin bez vytvořeni vedlejších účinků v podobě krvácení, které byly zjištěny u přímých inhibitorů trombinu.
Bylo publikováno několik specifických inhibitorů faktoru Xa. Byly identifikovány syntetické a proteinové inhibitory faktoru Xa zahrnující např. antistasin (,,ATS„) a antikoagulačni peptid klíšťat (,,TAP„) . ATS, které bylo izolováno z pijavice, Haementerin officinalis, obsahuje 119 aminokyselin a má hodnotu Kj pro faktor Xa 0,05 nM. TAP, které bylo izolováno z klíštěte, Orníthodoros moubata, obsahuje 60 aminokyselin a má hodnotu Kj pro faktor Xa asi 0, 5 nM.
Účinnost rekombinantně produkovaných ATS a TAP byla zkoumána na mnoha zvířecích modelových systémech. Oba inhibitory snižují dobu krvácení při srovnání s jinými antikoagulačními prostředky a zabraňují srážení v ligované jugulární žíle provedené na tromboplastinem indukovaném modelu hluboké žilní trombózy. Výsledky dosažené na těchto modelech korelují s výsledky získanými při použití běžného léku, který je na výběr, heparinu.
Bylo také zjištěno, že subkutánní ATS patří mezi účinná ošetření při tromboplastinem indukovaném modelu diseminované intravaskulární koagulace (DIC) . TAP účinně zabraňuje „silné,, arteriální trombóze a „sníženému toku,,, který je způsoben chirurgickým vložením polyesterového („DACRON,,) štěpu při hladinách, které vytvářejí klinicky přijatelné prodloužení doby parciální aktivace tromboplastinu (aPTT), tzn. méně než asi dvojnásobné prodloužení. Při srovnání, standardní heparin, dokonce ani při dávkách způsobujících pětinásobné zvýšení aPTT, nezabraňuje trombóze a sníženému toku ve štěpu. Hodnota aPTT je klinicky determinovaná koagulace, při které se zejména projevuje citlivost na inhibitory trombinu.
ATS a TAP nebyly vyvíjeny klinicky. Jedna z hlavních nevýhod těchto dvou inhibitorů spočívá v tom, že aplikace požadovaných opakovaných dávek způsobuje tvorbu neutralizačních protilátek, čímž omezuje jejich možné klinické použití. Navíc velikost TAP a ATS činí perorální aplikaci nemožnou a dále zužuje počet pacientů, kteří by mohli využít tyto agens.
Specifický inhibitor faktoru Xa by měl výrazné praktické použití v lékařství. Zejména by inhibitor faktoru Xa mohl být účinný za podmínek, při kterých dosavadní léky výběru, heparin a příbuzné sulfátované polysacharidy, jsou neúčinné nebo mají pouze omezené účinky. Tudíž je zde potřeba inhibitorů krevního srážení, které jsou specifické pro faktor Xa a mají nízkou molekulovou hmotnost, ale nezpůsobují nežádoucí vedlejší účinky.
Inhibitory krevního srážení, které jsou specifické pro faktor Xa a mají nízkou molekulovou hmotnost, ale nezpůsobují nežádoucí vedlejší účinky byly popsány (mezinárodní přihláška WO 9529189). Jako inhibitory krevního srážení, které jsou specifické pro faktor Xa a mají nízkou molekulovou hmotnost, byly popsány deriváty indolu v evropské přihlášce 97122901.8. Nicméně kromě toho, že inhibitory krevního srážení mají bít specifické pro faktor Xa a mít nízkou molekulovou hmotnost, je také žádoucí, aby takové inhibitory byly také výhodné z farmakologického hlediska, tzn. např. aby byly velice stabilní v plazmě a játrech a měly vysokou selektivitu oproti jiným serinovým proteázám. Z toho vyplývá, že je zde stálá potřeba nových inhibitorů krevního srážení, které jsou specifické pro faktor Xa, mají nízkou molekulovou hmotnost, jsou účinné a mají také výše uvedené výhody.
Předložený vynález splňuje tyto potřeby novými deriváty arylalkanoylové skupiny vzorce (I), které inhibují aktivitu faktoru Xa, a také poskytnutím výhod s tím souvisejících.
Předložený vynález poskytuj e deriváty arylalkanoylové skupiny vzorce (I), které inhibují aktivitu faktoru Xa, ale podstatně neinhibují aktivitu dalších
proteáz, zejména ty, které účastní procesu srážení krve.
Z toho vyplývá, že předmětem předloženého vynálezu jsou
sloučeniny vzorce (I) ,
ο/οχ RÍ4) Ο
R(5)
NR(6a)R(6b) (I) kde substituent R(l) je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupina, kde cykloalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(7) nebo anelovaná k fenylovému kruhu; a kde arylová skupina a heteroarylová skupina jsou nesubstituovaná nebo substituované 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(8), substituce těmito substituenty na dusíkovém atomu zbytku heteroarylové skupiny vede k pozitivně nabitému atomu dusíku majícímu X jako protiion; a kde heteroalkylová skupina
neobsahuj e nebo obsahuj e atomu dusíku, který
nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 substituenty
R(9) ;
substituent R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až
4 atomy uhlíku;
substituent R(3) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku
napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná na arylové nebo alkylové skupině substituentem R(ll), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, které jsou substituovaná na heteroarylová skupině, cykloalkylové nebo alkylové skupině 1, 2 nebo 3 substituenty
R(ll) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23);
substituent R(4) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku;
substituent R(5) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku nebo zbytek α-uhlíkového atomu přírodní aminokyseliny, kde alkylová, cykloalkylové a arylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované substituentem, který je hydroxy, benzyloxy, hydroxykarbonylová skupina nebo N(R(9))?; nebo
substituenty R(4) a R(5) společně se skupinou -N-CH, ke které jsou připojeny, vytvářejí 5-ti členný nebo 6-ti členný heterocyklický kruh nebo zbytek vzorce (II) nebo (III)
substituenty R(6a) a R(6b) nezávisle jeden na druhém jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku; která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(15); arylová skupina s 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylové skupina, kde arylová a heteroarylové skupina jsou nesubstituované nebo substituované nezávisle jedna na druhé 1, 2, 3, 4 nebo 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(16), substituce těmito zbytky na dusíkovém atomu heteroarylové skupiny vede k pozitivně nabitému atomu dusíku majícímu X’ jako protiion;
substituent R(7) je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jeden až všechny atomy vodíku byly nahrazeny fluorem, chlorem nebo bromem;
substituent R(8) je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku obsahující skupinu SO2, fluor, chlor, brom; nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku obsahující skupinu S02, ve které jeden až všechny atomy vodíku na alkylové nebo cykloalkylové skupině byly nahrazeny fluorem, chlorem nebo bromem; nebo dva substituenty R(8) vytvářejí můstek -0-(CH2) ?-O- nebo můstek (CHJ,-;
substituent R(9) je R(10) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku;
substituent R(10) je atom vodíku, nitro skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl skupina s 1 až 6 atomy uhlíku napojená na alkylkarbonyloxy skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, případně substituovaná arylkarbonylovou skupinou s 6 až 14 atomy uhlíku, případně substituovaná aryloxykarbonylovou skupinou s 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu s 6 až 14 atomy
uhlíku napojenou na alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6
atomy uhlíku, která je případně substituovaná na arylové
skupině;
substituent R(ll) je R(12), alkylová skupina s 1 až 4 atomy
uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(12) nebo heteroarylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná N(R(9))2 nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
substituent R(12) je N(R(9))2, CON(R(9))2ř CN, chlor, NR(10)C(=NR(13))-NHR(IO) , C(=NR(13))-NHR(10) nebo Ξ (O) (=NR(9) )N(R(9) )2;
substituent R(13) je R(10), kyano, nitro, amino, hydroxy skupina, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na arylové skupině např. alkoxy skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methoxy skupina, chlor nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl;
substituent R(14) je atom vodíku, hydroxy skupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, N(R(9))?, nitro nebo kyano skupina;
substituent R(15) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(ll) nebo R(21);
heteroarylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná
1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(ll) nebo R(22), substituce těmito zbytky na dusíkovém atomu heteroarylové skupiny vede k pozitivně nabitému atomu dusíku majícímu X jako protiion; nebo heteroarylové skupina je substituovaná jedním zbytkem N(R(9))2; O-heteroarylová skupina; S-heteroarylová skupina ; cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23);
heteroalkylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23); COOR(17), CONR(17)R(18), «««· ·· ·· ·· ·· ··*
CON (R (18) ) ?, oxo skupina, OH, NR(19)R(20), R(12) nebo zbytek α-uhlíkového atomu přírodní aminokyseliny;
substituent R(16) je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroalkylová skupina, C00R(17), CON(R(18))2, OH,
NR(19)R(20), (R12), R(21), R(22) nebo C (O) - (CH2) 2-NH2;
substituent R(17) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu;
substituent R(18) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroalkylovou skupinu, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu; kde alkylová skupina a/nebo arylová skupina ve výše uvedených radikálech je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty
R(24) ;
nebo dva substituenty R(18) společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí 5-ti členný nebo 6-ti členný, nasycený nebo nenasycený, heterocyklický kruh, který neobsahuje nebo obsahuje další atom dusíku, síry nebo kyslíku, a který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem, který je arylová skupina s 6 až 12 atomy uhlíku, výhodně fenyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, výhodně benzyl nebo naftyl-sulfonyl, který je substituován na naftylové části chlorem, výhodně 7-chlornaftalen-2-sulfonyl;
substituent R(19) je atom vodíku nebo substituent R(20);
substituent R(20) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, amidino a acetimido skupina, R(25) nebo 2-pyridyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem R(26);
substituent R(21) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(28); kyano skupina, CON(R(9))2, hydroxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N(R(9))2, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku obsahující skupinu S(O)r, S (O) r-N (R (9) ) 2 nebo OR(17), R(ll) nebo dva substituenty R(21) vytvářejí můstek -O-CH2-O~;
substituent R(22) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkýlovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku obsahující karbonylovou skupinu; kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem N(R(9))2; alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthio skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, nitro skupina, N(R(9))2 nebo dva substituenty R(22) vytvářejí můstek -(CH2)q-, kde index q je 3 nebo 4;
substituent R(23) je atom vodíku, -C(=NR(9))-R(39), R(9), oxo skupina, R(ll), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku obsahující skupinu -NH-S(O)(=NR(9)) nebo -S(0)(=NR(9))N(R(9) )2;
substituent R(24) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ve které jeden až všechny atomy vodíku byly nahrazeny fluorem nebo chlorem; arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku nebo OR(17), N(R(9))2, CON(R(9))2, fluor, chlor, brom, nitro a kyano skupina nebo S(O)r-N(R(9) )2;
substituent R(25) je atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo SO2R(27);
substituent R(26) je N(R(9))2 nebo nitro skupina;
substituent R(27) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty, které jsou fluor, chlor, brom nebo alkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
substituent R(28) je fluor, chlor, brom nebo NHR(25);
substituent R(39) je atom vodíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina; nebo alkylová skupina s až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná kyano skupinou;
index r je 0,1 nebo 2;
X je fyziologicky přijatelný anion;
ve všech svých stereoizomerech a směsích v jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Alkylové zbytky ve sloučeninách vzorce (I) mohou být nasycené nebo nenasycené, rozvětvené nebo nerozvětvené, což také platí i pokud mají substituenty nebo jsou jako substituenty na jiných skupinách, např. na alkoxy, alkylkarbonylových, alkoxykarbonylových, heteroalkylalkylových, cykloalkyl-alkylových, arylalkylových, heteroarylalkylových a arylalkylkarbonylových zbytcích. Příklady alkylových zbytků zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, ndecyl, izopropyl, izobutyl, izopentyl, izohexyl, izooktyl, izononyl, izodecyl, neopentyl, 3-methylpentyl, sec-butyl, tert-butyl a tert-pentyl. Příklady alkenylových zbytků zahrnují vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (tzn. allyl), butenyl, 3-methyl-2-butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl. Příklady alkynylových zbytků zahrnují ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (tzn. propargyl), butynyl, pentynyl a hexynyl.
Cykloalkylové zbytky přítomné ve sloučeninách vzorce (I) mohou být mono-, di- nebo tricyklické a jsou vázány v kruhu, což také platí i pokud mají substituenty nebo jsou jako substituenty na jiných skupinách. Příklady cykloalkylových zbytků zahrnují cyklopropyl, methyl-cyklopropyl, ethylcyklopropyl, dimethyl-cyklopropyl, propyl-cyklopropyl, methyl-ethyl-cyklopropyl, butyl-cyklopropyl, methyl-propylcyklopropyl, diethyl-cyklopropyl, pentyl-cyklopropyl, hexylcyklopropyl, heptyl-cyklopropyl, cyklobutyl, methylcyklobutyl, ethyl-cyklobutyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, ethyl-cyklopentyl, dimethyl-cyklopentyl, propyl-cyklopentyl, butylcyklopentyl, methyl-propyl-cyklopentyl, diethylcyklopentyl, cyklohexyl, methyl-cyklohexyl, ethyl-cyklohexyl, propyl-cyklohexyl, cykloheptyl, oktahydro-inden, bicyklo[4,2,0]oktan, oktahydro-pentalen, bicyklo[3,3,1]nonan, tetradekahydrofenantren, dodekahydro-fenalen, oktahydro-1,4ethano-inden, tetradekahydro-fenantren, adamantyl a methyladamantyl, kde ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a heptyl mohou být, jak je popsáno výše, rozvětvené nebo nerozvětvené.
Příklady heteroalkylové skupiny zahrnuji pyrrolidin, piperidin, tetrahydrofuran, perhydropyran, tetrahydrothiofen, perhydrothiopyran, pyrazolidin, imidazolidin, imidazolidin2,4-dion, hexahydropyrazin, hexahydropyrimidin, piperazin, dioxolan, perhydrodioxan, oxazolidin, izoxazolidin, thiazolidin, izothiazolidin, perhydro-1,2-oxazin, perhydro1,3-oxazin, per-hydro-1,4-oxazin, perhydro-1,3-thiazin a perhydro-1,4-thiazin. Substituenty přítomné v heteroalkylové skupině mohou být substituované do jakékoliv polohy není-li uvedeno jinak.
Příklady O-heteroarylové skupiny zahrnují 2-, 3- nebo 4pyridyloxy skupinu, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyloxy skupinu. Příklady S-heteroarylové skupiny zahrnují 2-, 3-
nebo 4-pyridylthio skupinu, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8chinolylthio skupinu.
Příklady arylové skupiny zahrnují fenylové, naftylové nebo 9-fluorenylové zbytky.
Arylalkylové zbytky přítomné ve sloučeninách vzorce (I) se mohou sestávat z alkylových zbytků, které mohou obsahovat jeden až tři arylové zbytky. Příklady arylalkylových zbytků zahrnuji fenylmethyl, fenyl-ethyl, fenyl-propyl, fenyl-butyl, naftylmethyl, naftyl-ethyl, naftyl-propyl, naftyl-butyl, difenylmethyl, difenyl-ethyl, difenyl-propyl, difenyl-butyl, naftylfenylmethyl, naftylfenyl-butyl, dinaftyl-butyl a trifenyl-ethyl.
Příklady heteroarylových zbytků zahrnují pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, ΙΗ-pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiofenyl, 1H- benzoimidazolyl, benzothiazolyl, benzofuranyl, indolyl, thieno[3,2-c]pyridinyl, thieno[2,3-c]pyridinyl, fůro[3,2c]pyridinyl, fůro[2,3-c]pyridinyl, 3H-imidazo[4,5-c] pyridinyl, [ 1,2,4]oxadiazolyl, chinolinyl a izochinolinyl. Zbytky mohou být vázány do jakékoliv možné polohy.
Příklady pyridylových zbytků zahrnují 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl, což také platí i na pyridylové zbytky, ve kterých je dusíkový atom substituovaný alkylovou skupinou, atd., přičemž tato substituce má za následek vznik pozitivně nabité pyridiniové skupiny, která má X“ jako protiion.
V monosubstituovaných fenylových zbytcích mohou být substituenty v polohách 2, 3 nebo 4. Pokud je fenyl disubstituovaný, mohou být substituenty v polohách 2,3, 2,4,
2.5, 2,6, 3,4 nebo 3,5. Ve fenylových zbytcích, které jsou trisubstituované, mohou být substituenty v polohách 2,3,4,
2.3.5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 nebo 3,4,5. Ve fenylových zbytcích, které jsou tetrasubstituované, mohou být substituenty v polohách 2,3,4,5, 2,3,4,6 nebo 2,3,5,6.
Naftylové zbytky mohou být 1-naftyl a 2-naftyl. V naftylových zbytcích, které jsou substituované, mohou být substituenty v jakékoliv možné poloze, tzn. monosubstituovaný 1-naftylový zbytek v polohách 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a monosubstituovaný 2-naftylový zbytek v polohách 1, 3, 4, 5,
6, 7 nebo 8.
Příklady 5-ti členného nebo 6-ti členného, nasyceného nebo nenasyceného, heterocyklického kruhu, který může být vytvořen dvěma substituenty R(18) společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, přičemž mohou obsahovat atom dusíku, síry nebo kyslíku, zahrnují imidazolidin, 2,3-dihydro-lE-imidazol, thiazolidin, 2, 3-dihydro-thiazol, oxazolidin, 2,3-dihydrooxazol, piperazin, 1,2,3,4-tetrahydropyrazin, hexahydro-pyrimidin, 1, 2,3, 4-tetrahydro-pyrimidin, hexahydro-pyridazin, 1,2,3,41,2,3,6-tetrahydro-pyridazin. tomto kruhu mohou být vázány do jakékoliv polohy, pokud není uvedeno jinak.
1,2-dihydro~pyrimidin, tetrahydro-pyridazin,
Substituentv ořítomné na
Příklady zbytku α-atomu uhlíku přírodních aminokyselin zahrnují atom vodíku, methyl, izopropyl, butyl, izobutyl, aminobutyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, indol-3-yl-methyl, thiomethyl, methylthioethyl, imidazol-4-yl-methyl, hydroxykarbonylmethyl,
hydroxykarbonylethyl, aminokarbonylmethyl, aminokarbonylethyl a 3-guanidinopropyl.
Ve sloučeninách vzorce (I), kde dva substituenty R(8) nebo R(21) vytvářejí můstek O-CH2-O-, jsou zbytky ve vicinální poloze.
Ve sloučeninách vzorce (I), kde dva substituenty R(8) vytvářejí můstek -(CH2)4-ř jsou zbytky ve vicinální poloze.
Ve sloučeninách vzorce (I), kde dva substituenty R(22) vytvářejí a můstek (CH2)q~, jsou zbytky ve vicinální poloze.
Příklady 5-ti členného až 6-ti členného heterocyklického kruhu, který může být vytvořen substituentem R(4) a R(5) společně s skupinou -N-CH-, ke které je vázán, zahrnují pyrrolidinyl a piperidinyl.
Výhodný zbytek sestávající z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku napojené na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku ve sloučeninách vzorce (I) je benzyl(fenylmethyl).
Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená alkylovou skupinu mající 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená alkylovou skupinu mající 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku.
Alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku znamená alkylovou skupinu mající 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku.
Alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku znamená alkylovou skupinu mající 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku.
Alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku znamená
alkylovou skupinu mající 1, ; >, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11
nebo 12 atomů uhlíku.
Arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku znamená
arylovovou skupina mající 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku.
Arylová skupina s 6 až 14 atomy uhlíku znamená
arylovovou skupina mající 6, 7, 8, 9, 10, 11, . 12, 13 nebo 14
atomů uhlíku.
Alkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená alkoxy
skupinu mající 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Alkylthio skupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená
alkylthio skupinu mající 1, 2 , 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku.
Alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená alkoxy
skupinu mající 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku.
Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená alkoxykarbonylovou skupinu mající 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkoxy skupině.
Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená alkoxykarbonylovou skupinu mající 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku v alkoxy skupině.
Alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená alkylkarbonylovou skupina mající 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkylové skupině.
Alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku znamená alkylkarbonylovou skupina mající 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku v alkylové skupině.
Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku znamená arylalkylkarbonylovou skupinu mající nezávisle jedna na druhé 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku v arylové skupině a 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkylové skupině.
Alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku znamená arylalkylkarbonylovou skupinu mající nezávisle jeden na druhém 6,
7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku v arylové skupině a v alkylové skupině 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku znamená aryl-alkoxy skupina mající nezávisle jeden na druhém 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 nebo 14 atomy uhlíků v arylové skupině a 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku v alkoxy skupině.
Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu znamená heteroaryl-alkylovou skupinu mající 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkylové skupině.
Alkoxykarbonyl skupina s 1 až 6 atomy uhlíku napojená na alkylkarbonyloxy skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku znamená alkylkarbonyloxy-alkoxykarbonyl mající nezávisle jeden na druhém 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17 nebo 18 atomů uhlíku v alkylové skupině a 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku v alkoxy skupině.
Arylkarbonylová skupina s 6 až 14 atomy uhlíku znamená arylkarbonyl mající 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 nebo 14 atomů uhlíku v arylové skupině.
Aryloxykarbonylová skupina s 6 až 14 atomy uhlíku znamená aryloxykarbonylovou skupinu majícímu 6, 7, 8, 9, 10,
11, 12, 13 nebo 14 atomů uhlíku v arylové skupině.
Alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku znamená aryl-alkoxy skupinu mající nezávisle jeden na druhém 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13 nebo 14 atomů uhlíku v arylové skupině a 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku v alkoxy skupině.
Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku znamená aryl23 alkoxykarbonylovou skupinu mající nezávisle jeden na druhém 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 nebo 14 atomů uhlíku v arylové skupině a 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku v alkoxy skupině.
Cykloalkylové skupina s 3 až 7 atomy uhlíku znamená cykloalkylovou skupinu mající 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku.
Cykloalkylové skupina s 3 až 10 atomy uhlíku znamená cykloalkylovou skupina mající 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku.
Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku znamená cykloalkyl-alkylovou skupinu mající nezávisle jeden na druhém
3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku v cykloalkylové skupině a 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíky v alkylové skupině.
Alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku znamená cykloalkyl-alkylovou skupinu mající nezávisle jeden na druhém
3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku v cykloalkylové skupině a 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku v alkylové skupině.
Mělo by být zřejmé, že substituenty, části a přítomné proměnné veličiny vyskytující se ve sloučeninách vzorce (I) např. substituenty R(7), R(8), R(9),
R (13), R(14), R(15), R(16), R(17),
R(21), R(22), R(23), R(24), R (25),
R(39) a index r jsou nezávislé jeden na stejné nebo rozdílné. Navíc nezávisle substituovaný znamená, že všechny možné substituenty mohou být stejné nebo rozdílné.
vícekrát než jednou,
R(10), R(ll), R(12),
R(18), R(19), R(20),
R(26), R(27), R(28), druhém a mohou bvt
Fyziologicky přijatelné anionty X, které jsou přítomné ve sloučeninách vzorce (I), pokud je přítomna pozitivně nabitá skupina, mohou být anionty odvozené od vhodných
anorganických kyselin nebo organických karboxylových kyselin nebo sulfonových kyselin. Vhodné kyseliny jsou zejména farmaceuticky přijatelné nebo netoxické soli. Příklady takových kyselin jsou uvedeny níže jako příklady kyselin, které mohou tvořit fyziologicky přijatelné soli se sloučeninami vzorce (I) obsahujícími bazické skupiny. Pokud sloučeniny vzorce (I) obsahují aniont X' a zároveň jsou přítomny jako adiční sůl s kyselinou v bazické skupině, může být aniont X stejný nebo rozdílný jako aniont vzniklý vytvořením soli. Předložený vynález také zahrnuje intramolekulární soli(nebo betainy) sloučenin vzorce (I).
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) jsou zejména farmaceuticky přijatelné nebo netoxické soli. Takové soli jsou vytvořeny např. ze sloučenin vzorce (I), které obsahují kyselé skupiny, např. skupiny karboxylových kyselin. Příklady takových solí jsou např. soli obsahující kationty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. sodík, draslík, hořčík nebo vápník, nebo nesubstituovaný amonný kationt nebo organické amonné kationty, které zahrnují kationty získané z fyziologicky přijatelných organických aminů, např. methylaminu, ethylaminu, triethylaminu, ethanolaminu, tris(2-hydroxyethyl)aminu nebo aminokyselin protonací nebo vhodné kvartérní amonné kationty jako např. tetramethylamonnium.
Sloučeniny vzorce (I), které obsahují bazické skupiny, např. amino, amidino nebo guanidino skupinu, tvoří adiční soli s kyselinami, např. s anorganickými kyselinami, organickými karboxylovými a sulfonovými kyselinami. Příklady takových aniontů kyselin, které mohou být přítomny ve fyziologicky přijatelných solích sloučenin vzorce (I), * ♦ • · ·· zahrnuj i chlorovodíkvou, br omovodí kovou, sirovou, fosforečnou, octovou, benzoovou, štavelovou, malonovou, sukcinovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, methansulfonovou, p-toluensulfonovou nebo naftalensulfonovou kyselinu.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) mohou být připraveny podle standardních způsobů, např. smícháním sloučeniny vzorce (I) s požadovanou bází, např. hydroxidem alkalického kovu nebo uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem nebo aminem, nebo s požadovanou kyselinou v rozpouštědle nebo ředícím roztoku. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) mohou také být připraveny z dalších solí, např. soli trifluoroctové kyseliny standardními způsoby výměny kationtů nebo aniontů. Předložený vynález také obecně zahrnuje soli sloučenin vzorce (I), které jsou např. získány během chemických syntéz sloučenin, jenž mohou být používány jako výchozí látky pro další přípravu požadovaných fyziologicky přijatelných solí. Předložený vynález dále zahrnuje solváty sloučenin vzorce (I), např. hydráty nebo alkoholáty.
Sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu mohou obsahovat opticky aktivní atomy uhlíku, které nezávisle jeden na druhém mohou mít konfiguraci
R nebo S. Mohou se tak vyskytovat ve jednotlivých enantiomerů nebo j ednotlivých diastereoizomerů nebo ve formě směsi enantiomerů včetně racemátů nebo směsí diastereoizomerů.
Předložený vynález popisuj e čisté enantiomery i směsi enantiomerů ve všech možných poměrech a čisté diastereoizomery a směsi diastereoizomerů ve všech možnýchpoměrech. Vynález také zahrnuje směsi dvou stereoizomerů, jakož i směsi více než dvou stereizomerů vzorce (I) a všechny možné poměry stereoizomerů ve směsích.
Sloučeniny vzorce (I) se mohou také vyskytovat jako E a Z izomery. Předložený vynález popisuje čisté E a Z izomery a směsi E a Z izomerů ve všech možných poměrech. Diastereoizomery, včetně E a Z izomerů, mohou být separovány na jednotlivé izomery, např. chromatografií. Racemáty mohou být separovány na dva enantiomery chromatografií na chirálnich fázích nebo rozštěpením v enantiomery standardními způsoby. Čisté enantiomery mohou být jinak také obdrženy při použití opticky aktivních výchozích látek v syntézách.
Sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu mohou dále obsahovat takové atomy vodíku, které se podílejí na různých tautomerních formách. Předložený vynález také popisuje všechny tyto tautomerní formy.
Předložený vynález také popisuje deriváty sloučenin vzorce (I), ve kterých jsou funkční skupiny chráněny vhodnými skupinami, např. běžnými chránícími skupinami, jakož i další deriváty a proléčiva sloučenin vzorce (I) a metabolity sloučenin vzorce (I) .
Výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou ty, kde
Substituent R(l) je cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, výhodně cyklohexyl, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, výhodně fenyl nebo 2-naftyl, heteroarylová skupina, výhodně pyridyl, nejvýhodněji 3-pyridyl, 1-1,2,3,4tetrahydro-naftalen nebo 2-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen, kde • · ·· * « • ♦·· arylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(8);
substituent R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl;
substituent R(3) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, výhodně benzyl, která je substituovaná na arylové skupině substituentem R(ll); alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, výhodně izochinolinmethyl, která je substituována na heteroarylové skupině substituentem R(ll), výhodně N(R(9))2; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty R(ll) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23);
substituent R(4) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, výhodně cyklohexylmethyl, nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl;
substituent R(5) je atom vodíku, cykloalkvlová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, výhodně cyklohexyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, výhodně cyklohexylmethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl nebo butyl, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, výhodně fenyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, výhodně fenylmethyl, fenylethyl nebo naftylmethyl, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná zbytkem, který je hydroxy, benzyloxy, hydroxykarbonylová skupina nebo N(R(9))2; a arylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná amino skupinou; nebo substituety R(4) a R(5) společně se skupinou -N-CH, ke které jsou vázány vytvářejí zbytek vzorce (II) nebo (III)
substituenty R(6a) a R(6b) nezávisle jeden na druhém jsou atom vodíku, methyl, ethyl nebo butyl, který je substituován 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(15);
substituent R(8) je alkylová výhodně methyl, alkoxy skupina s OCH3, alkylová skupina s 1 až 4 skupinu, výhodně SO2CH3, fluor, skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomy uhlíku, ve které jeden alkylové skupině byly nahrazeny výhodně CF-. nebo OCF3;
substituent R(9) je R(10);
substituetn R(10) je benzyloxykarbonylová skupina;
skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, až 4 atomy uhlíku, výhodně atomy uhlíku obsahující S02 chlor, brom; nebo alkylová alkoxy skupina s 1 až 4 až všechny atomy vodíku v fluorem, chlorem nebo bromem;
atom vodíku, nitro nebo « « t · · substituent R(ll) je R(12); methyl, který je substituován substituentem R(12); nebo heteroarylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná N(R(9))2 nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
substituent R(12) je CN, N(R(9))2, -NR(10)-C(=NR(13))NHR(IO), -C(=NR(13))-NHR(IO), S(O)(=NR(9))-N(R(9))2 nebo CON(R(9) ) 2;
substituent R(13) je R(10) nebo hydroxy skupina;
substituent R(14) j e atom vodíku;
substituent R(15) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku,
výhodně fenyl, který je substituován 1 substituentem R(ll};
COOR(17), CON(R(18))2, CONR(17)R(18), R(12), heteroalkylová skupina, výhodně piperidin nebo imidazolin, kteáý je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23); cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23); nebo heteroarylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(22), výhodně N(R(9))?;
substituent R(17) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, substituent R(18) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl nebo ethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, výhodně fenylethyl, benzyl nebo naftylmethyl; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná OR(17), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, výhodně cyklohexylethyl, cyklohexylmethyl nebo adamantylmethyl; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, výhodně thiofenylmethyl nebo pyridinylmethyl; nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, kde alkylová nebo arylová skupina jsou substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty R(24);
substituent R(22) je methyl;
substituent R(23) je oxo, -C(=NR(9))-R(39), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na -NH-S(O)(=NR(9))-, -S(O)(=NR(9))N(R(9))2 nebo substituent R(ll);
substituent R(24) je CONH2, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, výhodně fenyl, Cl, CN, OCH3, CF3 nebo OR(17); a substituent R(39) je atom vodíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, výhodně fenyl, heteroarylová skupina, výhodně pyridinyl nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná kyano skupinou;
ve všech svých stereoizomerech a směsích v jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Mezi zejména výhodné sloučeniny vzorce (I) patří ty, kde
Substituent R(1) je cyklohexyl, pyridyl, výhodně 3-pyridyl, naftyl, výhodně 2-naftyl, 1-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen,
·· 99
* * • « · · 9 •
• • · ··· 9 •
9999 ·· 9· 99 • «
2-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen nebo fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem R(8);
Substituent R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl;
Substituent R(3)je benzyl, který je substituován na arylové skupině substituentem R(ll); nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, výhodně izochinolinmethyl, který je substituován na heteroarylové skupině skupinou NH2;
Substituent R(4) je atom vodíku;
Substituentu R(5) je atom vodíku, cyklohexyl, butyl, cyklohexylmethyl, fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, kde methyl nebo butyl je nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem, který je hydroxy, benzyloxy skupina, N(R(9))2 nebo hydroxykarbonylová skupina;
Substituent R(6a) je atom vodíku;
Substituent R(6b) je methyl nebo butyl, které jsou substituovány 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(15) ;
Substituent R(8) je methyl, OCH3, SO2CH2, fluor, chlor, brom, CF.b nebo OCF2;
Substituent R(9) je R(10);
Substituent R(10) je atom vodíku nebo benzyloxykarbonyl;
• ·
Substituent R(ll) je R(12); methyl, který je substituován substituentem R(12); nebo heteroarylová skupina, která je substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
Substituent R(12) je N(R(9))2, -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), -C (=NR (13) )-NHR(10) nebo CON(R(9))2;
Substituent R(13) je atom vodíku nebo hydroxy skupina;
Substituent R(15) je fenyl, který je substituován substituentem R(ll); piperidin nebo imidazolin, které jsou nesubstituovaná nebo substituované substituentem R(23);
COOR(17), CONR(17)R (18), CON(R(18))2, R(12); cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, výhodně cyklohexyl, který je substituován substituentem R(23);
Substituent R(17) je atom vodíku, fenyl nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
Substituent R(18) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methyl nebo ethyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná OR(17); alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, výhodně fenylethyl, benzyl nebo naftvlmethyl; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, výhodně cyklohexylethyl, cyklohexylmethyl nebo adamantylmethyl; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, výhodně thiofenylmethyl nebo pyridinylmethyl nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, kde
- 33 alkylová nebo arylová skupina jsou substituovány jedním nebo dvěma substituenty R(24);
Substituent R(23) je -C(=NR(9))-R(39) nebo substituent R(ll);
Substituent R(24) je fenyl, Cl, CN, OCH3, CF3 nebo 0R(17);
Substituent R(39) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, výhodně fenyl; heteroarylová skupina, výhodně pyridinyl; alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná kyano skupinou;
ve všech svých stereoizomerech a směsích v jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Mezi nejvýhodnější sloučeniny vzorce (I) patří ty, kde
Substituent R(l) je cyklohexyl, pyridyl, výhodně 3-pyridyl, naftyl, výhodně 2-naftyl; nebo fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem R(8);
Substituent R(2) je atom vodíku;
Substituent R(3) je benzyl, který je substituován na arylové skupině substituentem R(ll);
Substituent R(4) je atom vodíku;
Substituent R(5) je cyklohexyl, butyl nebo fenyl;
Substituent R(6a) je atom vodíku;
Substituent R(6b) je methyl, který je substituován substituentem R(15) nebo butyl, který je substituován dvěma stejnými nebo rozdílnými zbytky R(15);
Substituent R(8) je methyl
OCH3, SO2CH3, fluor, chlor brom nebo CF3;
Substituent R(10) je atom vodíku;
Substituent R(ll) je substituent R(12);
Substituent R(12) je -NR(10)-C(=NR{13))-NHR(10) nebo
-C (=NR(13) ) - -NHR (10);
Substituent R(13) je atom vodíku;
Substituent je fenyl, který je substituován substituentem piperidin, který je substituován substituentem
COORÍ17), CONR(17)R(18),
CON(R(18) b, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, výhodně cyklohexyl, který je substituován substituentem R(23) nebo
R(12) ;
Substituent R(17) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku;
Substituent R(L8) je atom vodíku, fenylethyl, pyridinylmethyl, benzyl, který je substituován na alkylové skupině fenylem; nebo benzyl, který je substituován na arylové skupině OCH3;
Substituent R(23) je substituent R(ll) nebo -C(=NH)-R(39);
Substituent R(39) je methyl nebo ethyl;
ve všech svých stereoizomerech a a jejich fyziologicky přijatelné směsích v jakémkoliv poměru soli.
sloučeniny vzorce (I), kde substituován na arylové který je přičemž substituenty R(l), R(2), uvedený význam, ve všech
Výhodné jsou takové substituent R(3) je benzyl, skupině amidinovou skupinou,
R(4), R(5), R(6a) a R(6b) mají shora svých stereoizomerech a směsích v jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Dále mezi výhodné sloučeniny vzorce (I) patři ty, kde substituent R(6a) je atom vodíku a substituent R(6b) je fenylmethyl, který je substituován na fenylové části amidinovou skupinou; nebo substituent R(6b) je skupina vzorce
kde substituent R je amino, hydroxy nebo alkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo substituent R(6b) je a skupina vzorce
(Hla)
(Hlb)
- 36 kde atomu dusíku ve vzorci (Illb) je nesubstituovaný nebo substituovaný amidinovou skupinou, C(=NH)-CH3 nebo C(=NH)C2H5, přičemž substituenty R(l), R(2), R(4) a R(5) mají shora uvedený význam, ve všech svých stereoizomerech a směsích v jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Dále mezi výhodné sloučeniny vzorce (I) patří ty, kde substituent R(l) je cyklohexyl, pyridyl, výhodně 3-pyridyl, naftyl, výhodně 2-naftyl; nebo fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem R(8), který je methyl, trifluormethyl, methoxy skupina, methylsulfonyl, fluor, chlor nebo brom; přičemž substituenty R(2), R(3),
R(4), R(5), R(6a) a R(6b) mají shora uvedený význam, ve všech svých stereoizomerech a směsích v jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Tyto sloučeniny jsou zejména výhodné, pokud navíc substituenty R(2) a R(4) jsou atom vodíku, R(3) je benzyl, který je substituován na arylové skupině amidinovou skupinou, substituent R(5) je cyklohexyl, butyl nebo fenyl; přičemž substituenty R(6a) a R(6b) máji shora uvedený význam.
Výhodné jsou také sloučeniny vzorce (I), kde substituent R(6a) je atom vodíku a substituent R(6b) má shora uvedený význam, ve všech svých stereoizomerech a směsích v jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zejména výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou takové, kde dva nebo více substituentů ve vzorci I mají výhodný výše uvedený význam. V rozsahu vynálezu jsou také zahrnuty veškeré možné kombinace výhodných provedení.
··· ··· ··· ···· · ·«·· · · «··· ·· · *.·* *.»* .
- 37 Zmíněné výhodné sloučeniny zahrnují:
fenethylamid 2-(S)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární směs diastereoizomerů amid 2-(S)—{2—(S)—[3—(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer ethylester 2-(S) -{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer
2- (S)—{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanová kyselina, méně polární diastereoizomer amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-
3- yl-propionylamino)-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny (1-(S)-karbamoyl-4-guanidino-butyl)-amid 2- (S)-[3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexyl-propionylamino]hexanové kyseliny (1-(S)-karbamoyl-4-guanidino-butyl)-amid 2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-naftalen-2-yl-propionylamino]hexanové kyseliny (1-(S)-karbamoyl-4-guanidino-butyl)-amid 2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-methyl-2-fenyl-propionylamino]hexanové kyseliny (1-(S)-karbamoyl-4-guanidino-butyl)-amid 2-(S) — [3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]hexanové kyseliny amid 2- (S)-{2-(Ξ)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin3-yl-propionyl-amino]-4-fenyl-butyrylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny
3-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-ylpropionylamino]-N-(1-(S)-karbamoyl-4-guanidino-butyl)jantarová kyselina amid 2- (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin3-yl-propionyl-amino]-3-hydroxy-propionylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-fenylpropionylamino]-2-fenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)cyklohexyl-propi onyl-amino1-2-fenvl-acetylamino}-5-quanidinopentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)naftalen-2-yl-propionyl-amino]-2-fenyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny • 4 amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,Ξ)-methyl2-fenyl-propionyl-amino]-2-fenyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S) pyridin-3-yl-propionyl-amino]-2-fenyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{3-benzyloxy~2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2(R,S)-methyl-2-fenylpropionylamino]-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{3-benzyloxy-2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2(R, S)-pyridin-3-ylpropionylamino]-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny benzylester [5-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)pyridin-3-yl-propionylamino]-5-(1-(S)-karbamoyl-4-guanidinobutylkarbamoyl)-pentyl]-karbamové kyseliny
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-naftalen-2yl-propionyl-amino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanová kyselina amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-fenylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer amid 2- (S) —{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin3-yl-propionylamino]-3,3-dimethyl-butyrylamino}~5-guanidinopentanové kyseliny amid 2- (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny amid 2- (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)naftalen-2-yl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-
2- fenyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-
3- yl-propionylamino]-3-cyklohexyl-propionylamino} -5guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-
3-yl-propíonylamino]-3-fenyl-propionyiamino}-5-guanidinopentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer
N- [ (S) — (4-karbamimidoyl-benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionamid, méně poláziiz di 3 s t θ θ o i z οπιθ i?
3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S) - [(1-karbamimidoyl-piperidin-
4- yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-cyklohexylpropionamid, méně polární diastereoizomer
amid 2-(S) — {2—(S)-[2-(4-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer amid 2-(S)—{2—(S)—[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-m-tolylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer amid 2- (S)-{2-(Ξ)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-m-tolylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny ethylester 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)(3-chlorfenyl)-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(3chlorfenyl)-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer ethylester 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)(3-fluorfenyl)-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidíno-pentanové kyseliny ethylester 2-(S)-{2-(S)-[2-(R,S)-(3-bromfenyl)—3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentánové kyseliny ethylester 2-(S)-{2~(S)-[3-(4-karbamoylfenyl)-2-fenylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer amid 2—(S) — {2—(S) — [3—(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(3fluorfenyl)-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2- (3fluorfenyl)-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer amid 2-(S)-{2-(S)-[2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer amid 2- (S)-{2-(Ξ)-[2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-{R,S)-fenylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny
3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-N-((S)-cyklohexyl-{[1(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)propionamid, méně polární diastereoizomer
3-(4-aminomethylfenyl)-N- [(S)-(4-karbamimidoyl-benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-2-(R,S)-cyklohexyl-propionamid amid 2- (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S) -o-tolylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny
- 43 amid 2—(S)—[2—(S)—[3—(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)(1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,Ξ)(1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny
N~[(S)-(4-karbamimidoyl-benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(3-fluorfenyl)-propionamid, méně polární diastereoizomer
2-(3-bromfenyl)-N- [(S)-(4-karbamimidoyl-benzyl-karbamoyl) cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-propionamid, polárnější diastereoizomer
2-(3-bromfenyl)-N-[(S)-(4-karbamimidoyl-benzyl-karbamoyl)cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-propionamid, méně polární diastereoizomer
N- [(S)-(4-karbamimidoyl-benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-o-tolyl-propionamid
2-(4-bromfenyl)-N-[(S)-(4-karbamimidoyl-benzyl-karbamoyl)cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-propionamid, méně polární diastereoizomer
N- [(S)-(4-karbamimidoyl-benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-(3-chlorfenyl)-propionamid ♦ · · « · · · • ♦·· · · ··· ·
3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S >-[(1-karbamimidoyl-piperidin-
4- yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-m-tolylpropionamid, méně polární diastereoizomer
3- (4-karbamimidoyl-fenyl) -2V-{ (S) - [ (1-karbamimidoyl-piperidin-
4- yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(3-fluorfenyl)propionamid, méně polární diastereoizomer
3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(1-karbamimidoyl-piperidin-
4- yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(S)-o-tolylpropionamid, polárnější diastereoizomer
3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(1-karbamimidoyl-piperidin-
4- yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(R)-o-tolylpropionamid, méně polární diastereoizomer
2- (3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)—2V— { (S)- [ (1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]cyklohexylmethyl}-propionamid, méně polární diastereoizomer
3- (4-amino-fenyl)-N-{(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-m-tolyl-propionamid, méně polární diastereoizomer
3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(1-karbamimidoyl-piperidin-
4- yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-naftalen-2-ylpropionamid, méně polární diastereoizomer,
3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(1-karbamimidoyl-piperidin-
4- yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-p-tolylpropionamid, méně polární diastereoizomer, hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-W-{(S) - [(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-(3-chlorfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer, hydrochlorid 2-(4-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N{(S)-[(l-karbamimidoylpiperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]cyklohexylmethyl}-propionamidu, méně polární diastereoizomer, hydrochlorid izopropylesteru 2-(S)-{2-[3-(4-karbamimidoylfenyl )-2-(R,S)-cyklohexyl-propionylamino]-2-(S)-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl benzylmethylamidu 2—(S)—{2—[3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylacetylamino)-5-guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer, trifluoroctová sůl fenethylamidu 2—(S)—{2— ΐR,S) — [3—{4— karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylaminol-2-(S)cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl butylesteru 2-(S)-{2-[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2-cyklohexyl-propionylamino]-2-(S)-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer, propylester 2- (S) - { 2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino] -2-(S)-cyklohexyl-acetylamino]-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer,
- 46 *··· ·* trifluoroctová sůl (thiofen-2-yl-methyl)-amidu 2-(S)-{2-[3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl (pyridin-4-yl-methyl)-amidu 2-(S)-{2-[3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl benzhydrylamidu 2- (S)~{2-[3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl benzylamidu 2-(S)-[2-[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2-cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino}-
5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl 4-chlorbenzylamidu 2-(S)-{2-[3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylácetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl 4-methoxy-benzylamidu 2-(S)-{2-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-(2-fluorfenyl)-propionamidu, trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-(4-chlorfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer, • *·« • 9 99
- 47 trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-N-{(S)-[(4-karbamimidoylcyklohexylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-3-(4karbamimidoyl-fenyl) -propionamidu, méně polární diastereoízomer, trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- { (S)-[ (1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-fenyl-propionamidu, méně polární diastereoizomer, trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- ((S)-cyklohexyl-] [1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl}-methyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer, trifluoroctová sůl 3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N- { (S)-[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer, trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(1karbamimidoyl-piperidín-4-yl-methyl)karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-(2-chlorfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer nebo trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)~N- { (S)-[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-(4-trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer a/nebo fyziologicky přijatelné soli.
·· ·♦ *· «· *· · • · · ♦ · ···· * ··· · » ··· · ♦ · • · » · · * · · · · · · • · · « 4 * · · « ·♦♦· ·· ·· ·· ♦· ···
- 48 Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny podle známých způsobů a technik. Výchozí látky nebo základní stavební jednotky sloučenin používané při obecných syntézách, které mohou být používány při přípravě sloučenin vzorce (I), jsou snadno dostupné. V mnoha případech jsou komerčně dostupné nebo byly pospány v literatuře. Pokud ne, mohou být připraveny ze snadno dostupných prekurzorů sloučenin analogickým způsoby, které jsou popsány v této popisné části.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny např. způsobem A, který je popsán ve schématu 2, kde substituenty R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) a R (6b) mají shora uvedený význam.
• ··· ···
- 49 Schéma 2
R(1)
1. báze
R(3a)-LG
2. báze R(2)<G (VI)
R(1)-^Y°-Pe
R(5)
R(1) (XI)
R(21 W3»)f(4) fl kondenzační činidlo
R(1) s aponifikaee
(Vit)
O-PG
OH
O
R(5)
R(2k F(31lRí4i
Různé alkylované deriváty kyseliny octové (IV) mohou být alkylovány jednou (v případě, že substituent R(2) je atom vodíku) nebo dvakrát (v případe, že substituent R(2) je alkyl) po zavedení snadno štěpitelné chránící skupiny na karboxylovou funkční skupinu standardními technikami za použiti báze a alkylačnich činidel V nebo V a VI, kde
Substituent R(3a) je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná na arylové nebo alkylové skupině substituentem R(29); alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, které jsou substituovány na heteroarylová, cykloalkylové nebo alkylové skupině 1, 2 nebo 3 substituenty R(29) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23), kde substituent R(23) je definován výše;
Substituent R(29) je R(30) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(30);
Substituent R(30) je N(R(31))2, CON(R9))2ř NO2, chlor nebo CN, a kde substituent R(30), pokud se v molekule vyskytuje více než jeden, jsou každý nezávislý jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
a kde LG odstupující skupina, např. halogen nebo substituovaná hydroxy skupina, např. tosyloxy nebo mesyloxy skupina;
čímž byla získána sloučenina vzorce (VII).
Kondenzace sloučenin (VIII) a (IX), kde PG je snadno odštěpitelná chrániči skupina pro karboxylovou funkční skupinu (např. alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl nebo 4-methoxybenzyl) k získáni (X) může být provedena běžnými kondenzačními činidly používány při syntézách peptidů. Příklady kondenzačních činidel zahrnují např. karbodiimidy, např. dicyklohexylkarbodiimid (DCCI) nebo diizopropyl-karbodiimid (DICI), karbonyldiazoly, např. karbonyldiimidazol a podobná činidla, anhydrid propylfosforečné kyseliny,
O-((kyano-(ethoxykarbonyl)-methylen)amino)-Ν,Ν,Ν’ ,N'~ tetramethyluronium-tetrafluorborát(TOTU), W-[(dimethylamino)líf-1,2, 3-triazolo [4,5-b]pyridin-l-yl-methylen] -Nmethylmethanaminium-hexafluorfosfát-N-oxid(HATU) a mnoho dalších.
Sloučeniny vzorce (IX) jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými standardními způsoby.
Přeměna substituentu R(3a) na R(3) (XH>XI nebo XXV-^I) , pokud je třeba, může být provedena níže popsaným zavedením guanidino nebo amidino skupiny nebo redukcí nitro skupiny hydrogenaci např. Raneyovým niklem, palladiem na aktivním uhlí nebo jinými katalyzátory za přítomnosti atomu vodíku, nahrazením atomu chloru amino skupinou reakci sloučenin, které obsahuji chlorizochinolinovou část, s octanem amonným ve fenolu nebo dalšími způsoby známými z odborné literatury, reakcí hydroxyamidinové části s alkyl-chloromravenčanem a dehydrogenací bází, např. uhličitanem sodným ve vodě, čímž byl získán 4H-[1,2,4)oxadiazol-5-on, reakcí hydroxyamidinové části s acetonem za kyselých podmínek, čímž byl získán 5,551
Trisubstituovaným derivátům kyseliny octové (VII) mohou být sejmuty chránící skupiny standardními způsoby, čímž se získají sloučeniny vzorce (VIII).
Další možnost při alkylaci je kondezace sloučeniny (IV) s odpovídajícím aldehydem (Vb)
O
H R(3b) (Vb) skupina s až 10 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, kde napojená arylová skupina je alkylová skupina až 3 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, alkylová skupina s 1 až cykloalkylovou skupinu s až atomy uhlíku napojená na atomy uhlíku; alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až atomy uhlíku, které jsou substituovány na heteroarylová, cykloalkylové nebo alkylové skupině 1, 2 nebo substituenty
R(29) nebo alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, která je nesubstítuovaná nebo substituovaná substituentem ve vhodné rozpouštědle, např. anhydrid kyseliny octové (Tetrahedron Lett, 1990, 31,5307-10) a následná hydrogenace dvojné vazby standardními způsoby.
Sloučeniny vzorců (V), (Vb) nebo (VI) jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými standardními způsoby.
dimethyl-4, 5-dihydro-ί1,2, 4joxadiazol nebo reakci amidinové části s alkyl-chloromravenčanem, čímž byl získán alkyloxykarbonylem chráněná amidino skupina.
Guanidinová funkční skupina může být zavedena přeměnou amino skupiny, která se např. může získat redukci nitro skupiny nebo kyano skupiny, použitím následujicích činidel:
1. O-Methylizomočoviny (S. Weiss a H. Krommer, ChemikerZeitung 98 (1974), 617-618)
2. S-Methylizothiomočoviny (R. F. Borne, M. L. Forrester a I. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776)
3. Nitro-S-methylizothiomočoviny (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157)
4. Formamidinosulfonové kyseliny (K. Kim, Y.-T. Lin a H.
S. Mosher, Tetra. Lett. 29 (1988), 3183-3186)
5. 3,5-Dimethyl-l-pyrazolylformamidinium-nitrátu (F. L. SCott, D. G. 0'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 15 (1953), 4053-4054)
6. N,N'-Di-tert-butyloxykarbony1-S-methylizothiomočoviny (R. J. Bergeron and J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703)
7. N-Alkoxykarbonyl-, Ν,Ν'-dialkoxykarbonyl,
N-alkylkarbonyl- a AT„N'-dialkylkarbonyl-Smethylizothiomočoviny (H. Wollweber, H. Kelling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz and H.
Thomas, Arzneím. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531542) .
Amidiny mohou být připraveny z příslušných kyano sloučenin adici alkoholů, např. methanolu nebo ethanolu, v bezvodém kyselém prostředí, např. dioxanu, methanolu nebo ethanolu, a dále aminolyzovaný, např. reakci s amoniakem v alkoholech,
·· • 9 9 9 • 9
• 9 • * · • 9
• • · • 99 •
• • · ♦ · · • 9 9 · a
• • 9 • 9 • 9 9 9
«91 * « · 9« 9 9 9 9
např. izopropanolu methanolu nebo ethanolu (G. Wagner,
P.
Richter and Ch.
Garbe, Pharmazie způsob přípravy amidinů zahrnují adici hydrogensulfidu na kyano skupinu, následnou alkylaci, např. methylaci, výsledného thioamidu a následnou reakci s amoniakem (GDR Patent č. 235 866) a adici hydroxylaminu, který může být připraven ze hydroxylamonné soli a báze, na kyano skupinu a poté přeměnu amidoximu na amidin, např. katalytickou hydrogenací.
Saponifikace esterů sloučenin vzorce (XI) na sloučeniny vzorce (XII) může být provedena standardními způsoby. Kondenzace sloučenin (XII) a (XIII) na sloučeniny vzorce (I) může být provedena výše uvedenými kondenzačními činidly. Sloučeniny vzorce (XIII) jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými standardními způsoby.
Jiným způsob, jak připravit sloučeniny vzorce (I), spočívá v saponifikaci esterové skupiny sloučenin vzorce (X) standardními způsoby na sloučeniny vzorce (XXIV). Kondenzace sloučenin (XXIV) s (XX) na sloučeniny vzorce (XXV) a přeměna substituentu R(3a) na R(3) může být provedena výše uvedenými způsoby.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny způsobem B, který je naznačen ve schématech 3 a 4.
Schéma 3
R(2) R(3a) >C,O-PG o (VH)
R{2) R(3)
X.O-PG o
(Vila)
R(2). R(3) ,OH - R(1)^Y (XIV)
- 55 ·· ♦· • · · • ··· ·· ·· • · · • · ··♦ • · · «*·· ·· • · · ·· ··
Po zavedeni snadno štěpitelné chránící skupina na karboxylovou funkční skupinu (např. alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyl nebo 4-methoxybenzyl) standardními způsoby, může být substituent R(3a) ve sloučeninách vzorce (VII) transformován na substituent R(3) a výše uvedenými způsoby je možné sejmout chránící skupinu, čímž se připraví sloučenina vzorce (XIV).
Schéma 4
(XVII)
NR(6a)R(6b) (XVI) (I)
Chráněná aminokyselina (XV), kde PG je vhodná skupina chránící amino funkční skupinu, např. Fmoc, benzyloxykarbonyl (Z) nebo Boc, výhodně Fmoc), může být kopulována výše uvedenými standardními způsoby se sloučeninami vzorce (XIII) na sloučeniny vzorce (XVI). Sloučeninám vzorce (XVI) může být sejmuta chránící skupina standardními způsoby, např. standardními způsoby sejmutí chránící skupin Fmoc (L. A. Carpino a spol., J. Org. Chem. 1988,53,6139-44), čímž se získají sloučeniny vzorce (XVII). Sloučeniny vzorce (XVII) mohou být kopulovány se sloučeninami vzorce (XIV) standardními způsoby na sloučeniny vzorce (I).
Sloučeniny vzorce (XV) jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými standardními způsoby.
- 56 Sloučeniny vzorce (I) mohou také být připraveny syntézou peptidů na pevné fázi (způsob C) , která je naznačena ve schématu 5. Tyto způsoby jsou popsány např. Stewardem a Youngem (Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman a Co., San Francisco, 1969), zde je doplněno jako odkaz.
Schéma 5
x vazba na pevnou fázi(pryskyřici), která je štěpitelná v kyselém prostřed!
Syntézy na pevné fázi umožňují pracovat s chemickou strukturou sloučeniny., zatímco vznikající peptip je připojen na pevnou fázi(pryskyřici) nebo peptid může být odštěpen z pevné fáze(pryskyřice) k připraveni derivátu N-koncového zbytku. Podobné modifikace mohou být také provedeny s karboxy funkční skupinou sloučeniny, včetně C-koncového zbytku karboxy skupiny, která např. může být amidována. Také je možné provést syntézu sloučeniny podle vynálezu příslušnými
standardními technikami.
Při použití způsobu (C) (Schéma 5) sloučeniny vzorce (XVIII), kde aminokyselina je vázána na vhodným nosič, který je např. Wangova, Tritylová nebo Rinkova pryskyřice nebo jiné pryskyřice štěpitelné v kyselém prostředí, které jsou známy v oboru, přičemž
Substituent R(32) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;, která může být substituována jednou nebo dvakrát substituentem R(33); arylová skupina s 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupina, které jsou nesubstituovány nebo substituovány lx, 2x, 3x, 4x nebo 5x stejnými nebo rozdílnými substituenty R(34);
Substituent R(33) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, O-heteroarylová skupina, S-heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina,
COOR(17),
CON(R(18) )2, oxo skupina,
0R(17),
R(35) nebo zbytek α-atomu uhlíku přírodní aminokyseliny, a kde substituenty R(33), pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
Substituent R{35) je N(R(36))2, NR(38)-C(=NR(37))NHR(38) nebo C(=NR(37))-NHR(38);
4
Substituent R(36) je R(38) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, a kde substituenty R(36), pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
Substituent R(37) je R(38), kyano, hydroxy skupina, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituovaná na arylové skupině nebo amino skupině, a kde substituenty R(37), pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
Substituent R(38) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku
nebo alkoxykarbonylová uhlíku; skupina s 1 až 6 atomy
Substituent R (34) je alkylová skupina s 1 až 6 atomy
uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku,
heteroarylová skupina, heteroalkylová skupina, COOR(17), CON (R (18) ) OH nebo substituent R(35);
mohou být kondenzovány s aminokyselinou (XIX) chráněnou skupinou Fmoc standardními způsoby. Sloučeniny vzorců (XVIII) a (XIX) jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny známými způsoby. Výslednému dipeptidu (XX) může být sejmuta ·
chrániči skupina bázi, např. roztokem 20-50% piperidinu v dimethylformamidu, čímž se připraví sloučeniny vzorce (XXI) s primární nebo sekundární amino skupinou, které mohou být kondenzovány se základními stavebními jednotkami (VIII) nebo (XIV) připravenými podle způsobů A a B. Přeměna substituentu R(3a) výsledné sloučeniny (XXII) na substituent R(3) může být provedena výše popsaným způsobem. Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny štěpením sloučenin vzorce (XXIII) za kyselých podmínek, např. ve směsi trifluoroctové kyseliny a vody při různých koncentracích(1% až 95% trifluoroctové kyseliny) v závislosti na používaném typu pevné fáze(pryskyřice).
Tyto nasyntetizované sloučeniny mohou být čištěny známými způsoby, např. vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s revezní fází (RP-HPLC) nebo jinými způsoby separace, kde separace probíhá na bázi velikosti části, výměny nebo hydrofobicity sloučeniny. Pro stanoveni struktury sloučeniny podle vynálezu (viz příklad 9) mohou být použity známé způsoby pro identifikaci struktury, např. analýza sekvence aminokyselin nebo hmotnostní spektrometrie (MS nebo HPLC/ESMS).
Z toho vyplývá, že předložený vynález také popisuje způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) zahrnující
i) al) zavadění chránící skupiny na karboxylovou funkční skupinu sloučeniny vzorce (IV)
OH (IV) • · «· a reakci takto chráněné sloučeniny vzorce (IVa) ,O-PG
R(ir OVa)
O se sloučeninou vzorce (V)
R(3a)-LG (V) kde substituent R (3a) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná na arylové nebo alkylové skupině substituentem R(29); alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, které jsou substituovány na heteroarylová, cykloalkylové nebo alkylové skupině 1, 2 nebo 3 substituenty R(29) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23), kde substituent R(23) je definOVaii. výšě;
substituent R(29) je R(30) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(30);
substituent R(30) je N(R(31))2, CON(R(9))2, NO2, chlor nebo CN, a kde substituenty R(30), pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou
- 61 nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
substituent R(31) je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde substituenty R(31) , pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
a kde LG je odstupující skupina jako halogen nebo substitovaná hydroxy skupina jako tosyloxy nebo mesyloxy skupina;
nebo dodatečně se sloučeninou vzorce (VI)
R(2)-LG (VI) kde substituent R(2) je alkylová skupina s až 4 atomy uhlíku a LG má shora uvedený význam, za přítomnosti k připravení sloučeniny vzorce (VII) báze
O-PG (VII) a sejmutí chránící skupiny ze sloučeniny vzorce (VII)r čímž se připraví sloučenina vzorce (VIII)
O (Vlil) nebo kondenzaci sloučeniny vzorce (IV) nebo (IVa) se sloučeninou vzorce (Vb),
(Vb) kde substituent R(3b) je definován výše v příslušném rozpouštědle, např. anhydridu kyseliny octové, poté hydrogenaci dvojné vazby standardními způsoby k připravení sloučeniy vzorce (VIII), kde substituent R(2) je atom vodíku a substituent R(3a) je -CH2-R(3b), jak je definováno výše;
a2) kondenzaci sloučeniny vzorce (VIII) se sloučeninou vzorce (IX)
R(4)O uki 11 'Ύ O-PG
R(5) (IX) kde PG je snadno štěpitelná chránící skupina za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla k připravení sloučeniny vzorce (X)
R(2L· Pt38)1^4) 9 r(d^YN
O R(5)
O-PG (X) a3) případně přeměnu sloučeniny vzorce (X) na sloučeninu vzorce (XI) nebo sloučeninu vzorce (XXV) na sloučeninu vzorce (I)
O-PG O R(5) (XI) f
kde substituent R(3) je definován výše; např. zavedením amidino nebo guanidino skupiny, redukcí nitro skupiny, nahrazením atomu chloru amino skupinou, reakcí sloučenin, které obsahuji chlorizochinolinovou část s octanem amonným ve fenolu, reakcí hydroxyamidinové části s alkylchloromravenčanem a dehydrogenaci bází, např. uhličitanem sodným ve vodě k připravení 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onového zbytku, reakci hydroxyamidinové části s acetonem za kyselých
T V-l Z*X 1 Γ 1 Z- Ί. V- -B-T. -Z— —. -TT I -»-» 4 C C λΙ 4 W· Λ 1-». T T ”1 /1 C zJ J U-. , _ —J . _ — o i ± tc jy n pu. j_ur α vci.r —1 f cij-itic Liiy ± ht f -_i~tjj_iiypi.L{J — [ 1,2,4]oxadiazolové části nebo reakcí amidinové části s alkylchloromravenčanem k připravení alkyloxykarbonylové skupiny chráněné amidino skupinou;
a4) saponifikace sloučeniny vzorce (XI) nebo (X) a kondenzaci výsledné sloučeniny podle kroku a2) se sloučeninou vzorce (XIII)
HNR(6a)R(6b) (XIII) ·«·* ·· ·· kde substituenty R(6a) a R(6b) jsou popsány výše k připraveni sloučeniny vzorce (I) nebo (XXV) nebo bl) případně přeměna sloučeniny vzorce (VII) na sloučeninu vzorce (Víla) způsobem popsaným v a3)
R(2) R(3)
RG^Y0-'*6
O (Vila) a sejmutí chránící skupiny ze sloučeniny vzorce (Vila) k připravení sloučeniny vzorce (XIV)
R(2) R(3) .OH
ÍW J
O (XIV) b2) spojení sloučeniny vzorce (XIV) podle kroku a2) se
R(4) O
N 11 Y^NRtSaJRteb)
R(5) (XVII) k připraveni sloučeniny vzorce (I); nebo ií)
a) spojení sloučeniny vzorce (XVIII)
(XVIII) která je vázána na vhodný nosič, např. na snadno štepitelnou pevnou fázi(pryskyřici) v kyselém prostředí, a kde
Substituent R(32) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;, která může být substituována jednou nebo dvakrát substituentem R(33); arylová skupina s 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupina, které jsou nesubstituovaný nebo substituovány lx, 2x, 3x, 4x nebo 5x stejnými nebo rozdílnými substituenty R(34);
Substituent R{33) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, O-heteroarylová skupina, S-heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina, COOR(17), CON(R(18))2, oxo skupina, 0R(17), R(35) nebo zbytek aatomu uhlíku přírodní aminokyseliny, a kde substituenty R(33), pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
Substituent R(35) je N(R(36))2, NR (38 )-C (=NR (37) )NHR(38) nebo C(=NR(37))-NHR(38);
Substituent R(36) je R(38) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, a kde substituenty R(36), pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
Substituent R(37) je R(38), kyano, hydroxy skupina, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituovaná na arylové nebo amino skupině, a kde substituenty R(37), pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
Substituent R(38) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až atomy uhlíku;
Substituent R (34) je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroalkylová skupina, COOR(17), CON(R(18))2, OH nebo substituent R(35);
se sloučeninou vzorce (XIX)
(XIX) f
kde substituenty R(4) a R(5) jsou definovány výše, čímž se připraví sloučenina vzorce (XX) f?t4J O R(32)
R(5) O (XX)
b) a po sejmutí chránící skupiny ze sloučeniny vzorce (XX) bází, spojením této sloučeniny (XX) se sloučeninou vzorce (VII) se připraví sloučenina vzorce (XXII)
O R(5) O
(XXII) nebo kondenzací nechráněné sloučeniny (XX) se sloučeninou vzorce (XIV) se připraví sloučenina vzorce (XXIII)
S R<32) R(i>>¥nt ΧΎ
O R(5) O
(xxní)
c) případně přeměnou sloučeniny vzorce (XXII) na sloučeninu vzorce (XXIII) (tzn. přeměnu substituentu R(3a) na substituent R(3) zavedením amidino nebo guanidino skupiny nebo redukcí nitro skupiny) a d) odštěpením sloučeniny vzorce (XXII) nebo (XXIII) od pevné fáze(pryskyřice) se připraví sloučenina vzorce (I).
Podle farmakologických testů uvedených níže vykazuji sloučeniny vzorce (I) inhibici aktivity faktoru Xa. Proto mohou být výhodně používány jako farmaceutické přípravky, zejména pokud je požadováno redukovat aktivitu faktoru Xa nebo vytvořit účinky, které mohou být dosaženy inhibici * t '
- 68 aktivity faktoru Xa v systému, např. ovlivnění srážení nebo inhibice krevního srážení.
Tudíž předložený vynález také popisuj e sloučeniny vzorce (I) pro použiti j ako farmaceutických přípravků, jakož i pro přípravou léčivých přípravků, zejména léčivých přípravků pro ošetření nebo profylaxi stavů a onemocnění uvedených níže a výše. Dále předložený vynález poskytuje zejména způsob inhibice aktivity faktoru Xa stykem faktoru Xa se sloučeninou vzorce (I). Podrobněji řečeno, účinné množství sloučeniny podle vynálezu inhibuje katalytickou aktivitu faktoru Xa buď přímo, uvnitř komplexu protrombinázy nebo jako rozpustnou podjednotku, nebo nepřímo, inhbicí zabudování faktoru Xa na komplexu protrombinázy. Výhodné provedení předloženého vynálezu zahrnuje, např. sloučeniny vzorce (I), které mohou inhibovat aktivitu faktoru Xa s hodnotou Κι<100 μΜ, výhodně s Κί<1 μΜ.
Termín „aktivita faktoru Xa„, jak je používán zde, se vztahuje na schopnost faktoru Xa, samotného nebo při sestaveni podjednotek známých jako komplex protrombinázy, katalyzovat přeměnu protrombinu na trombin.
Termín „inhibice,,, jak je používán zde, se vztahuje, pokud je používáno v souvislosti s aktivitou faktoru Xa, na přímou nebo nepřímou inhibici aktivity faktoru Xa. Přímá inhibice aktivity faktoru Xa může být dosažena, např. vazbou sloučeniny vzorce (I) na faktor Xa nebo na protrombinázu tak, aby bylo zabráněno vazbě protrombinu na aktivní místo komplexu protrombinázy. Nepřímá inhibice aktivity faktoru Xa může být dosažena, např. vazbou sloučeniny podle vynálezu na rozpustný faktor Xa tak, aby bylo zabráněno uspořádání faktoru Xa na komplexu protrombinázy.
Termín „specifický,,, jak je používán zde, znamená, pokud je používán v souvislosti s inhibici aktivity faktoru Xa, že ·· ··
Z hlediska uvedené použitelnosti sloučenin vzorce (I) by mohla odborná veřejnost také poznat, že agens, např. heparin, může být nahrazen sloučeninou podle vynálezu. Takové použití sloučeniny vzorce (I) může mít vést, např. k úspoře nákladů v porovnání s jinými antikoagulančními prostředky.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsob inhibice faktoru Xa u pacienta, při potřebě takového ošetřeni, zahrnující aplikaci, uvedenému pacientovi, sloučeniny vzorce (I) v množství, které je účinné pro inhbici faktoru Xa.
Termín „pacient,,, jak je používán zde, se vztahuje zejména na teplokrevná zvířata, včetně savců a zejména na lidské subjekty. Pacient, kterého je potřeba ošetřit způsobem, při kterém se inhibuje faktor Xa, trpí onemocněním, jenž může být i na základě posouzení odborného lékaře výhodně zlepšeno inhibicí aktivity faktoru Xa.
Identifikace těch pacientů, kteří mají být ošetřeni způsobem inhibice faktoru Xa, je provedena standardními postupy používanými odbornou veřejností. Odborní pracovnicí zkušení v klinické praxi mohou snadno poznat klinických testů, lékařských prohlídek a z lékařských podkladů ty pacienty, kteří by měli být tímto způsobem ošetřeni.
Poněvadž sloučenina vzorce (I) může inhibovat aktivitu faktoru Xa, je možné ji použit při redukováni nebo inhibici krevního srážení u subjektu. To znamená, že předložený vynález dále poskytuje způsob redukce nebo inhibice vzniku krevních sraženin u subjektu, zejména u pacientů při potřebě #··« ·· ·· ·· «· *·· sloučenina vzorce (I) může inhibovat aktivitu faktoru Xa bez podstatné inhibice aktivity jiných specifikovaných proteáz, včetně trombinutpři použiti stejné koncentrace inhibitoru). Takové proteázy jsou aktivní při krevním srážení a fibrinolýze.
Inhibice aktivity faktoru Xa nebo tvorba účinků uskutečněných touto inhibici může probíhat in vivo, tzn. na jednotlivém subjektu.
Termín „subjekt,,, jak je používán zde, se vztahuje na obratlovce, včetně savců, např. myši, krysy, králíci, psi, prasata, opice a zejména lidské subjekty, ve kterých se faktor účastni srážení krve. Ošetřeni může být také provedeno vně těla subjektu, např. na mimotělní oběhu nebo při ošetření krevních vzorků od jednotlivých subjektů, obecně in vitro. In vitro použití sloučenin vzorců I je např. použití jako biochemických nástrojů při vědeckých nebo analytických výzkumech nebo použití při in vitro diagnóze. Sloučenina vzorce (I) může být dále výhodně používána jako antikoagulační prostředek, který může přijít do styku s krevním vzorkem k zabránění koagulace. K zabránění koagulace krevního vzorku například účinné množství sloučeniny vzorce (I) může přijít do styku s čerstvě získaným vzorkem krve.
Termín „účinné množství,,, jak je používán zde, se vztahuje, pokud je používán v této souvislosti, na množství sloučeniny vzorce (I), které v požadované míře inhibuje aktivitu faktoru Xa. Pro odbornou veřejnost je snadné rozpoznat, že účinné množství sloučeniny podle vynálezu může být stanoveno za pomoci zde uvedených způsobů, pokud není uvedeno jinak.
takového ošetřeni, podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I).
Terapeuticky účinné množství vytvářející účinek inhibice nebo redukce krevního srážení nebo účinné množství sloučeniny vzorce (I) k inhibici faktoru Xa znamená množství nebo dávku sloučeniny vzorce (I), které by mělo být aplikováno subjektu při potřebě dosaženi nebo udrženi požadovaného účinku nebo k inhibici aktivity faktoru Xa u subjetku v požadované míře.Účinné množství nebo dávka, která by měla být aplikována může být podle potřeby upravena. Takové účinné množství nebo dávka, která má být aplikována, by se měla náležitě upravit podle okolností a potřeb subjektu, což je evidentní z použitých standardních technik a způsobů uvedených výše nebo jiným způsobem známým z dosavadního stavu techniky a z pozorovaných výsledků, které byly obdrženy za stejných podmínek. Při stanovení účinné dávky jsou zohledňovány různé faktory, včetně, ale není to nikterak limitováno,: typu pacienta; jeho velikosti, věku a celkového zdravotního stavu; charakteru specifického onemocnění; míry zasažení nebo síly onemocnění; reakce jednotlivých pacientů; druhu sloučeniny, i o 1 ΐ ‘ *7 nfi crthi ί in ί ττχ zhr za γί Δ Η ’τώ ·5 ί τγίίί “ “ -i ’—Γ-' — -“·ν V £- — V** *-* <, V ~ VL U. U V- * .L V, U_S_.i_._l_U.LLV* dávkování; a použití souběžného léčení.
Obecně podle výše uvedených faktorů je evidentní, že účinné množství inhibitoru Xa nebo terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) bude různé a může se v širokém rozmezí lišit. Obvykle bude účinné množství od asi 0,01 mg/kg tělesné váhy na den až 20 mg/kg na den. Výhodné je rozpětí dávky od 0,1 mg/kg až asi 10 mg/kg. Tyto údaje se vztahují na lidský subjekt o váze asi 75 kg. Zejména, pokud se podávají relativně vysoká množství, je výhodné rozdělit denní dávku na několik, např. 2, 3, 4 menších dávek.
Sloučenina vzorce (I) může být aplikována subjektu za účelem ošetření různých onemocnění zahrnujících např. ošetření a profylaxi kardiovaskulárních onemocnění nebo s nimi spojených komplikací, např. s infekcí nebo chirurgií. Příklady kardiovaskulárních onemocněni zahrnuji restenózu, např. restenózu po angioplastice, prevenci proti novému ucpání, stavy po operacích koronárním bypassu, arteriální, venózní a mikrooběhová onemocnění, infarkt myokardu, angína pectoris, tromboembolická onemocnění, trombózy, embolie, syndrom respirační tísně dospělých, selhání více orgánů, mrtvice nebo diseminovaná intravaskulární koagulace krve. Příklady souvisejících komplikací spojených s chirurgickým zahrnují, např. hlubokou a proximální žilní trombózu, které se mohou objevit po chirurgickém zákroku. Z toho vyplývá, že sloučenina vynálezu je použitelná jako léčivý přípravek pro redukci nebo inhibici nežádoucí koagulace nebo srážení krve u subjektu.
Sloučeniny vzorce (I), jejich fyziologicky přijatelné soli a jejich jiné vhodné deriváty mohou být používány jako léčivé přípravky nebo farmaceutické přípravky ve výše uvedených způsobech jako takové, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují, jako aktivní složku, účinné množství sloučeniny alespoň jedné sloučeniny vzorce (I) a/nebo fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejího jiného vhodného derivátu ve směsi nebo jinak spojené s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
Při ošetření pacienta je sloučenina vzorce (I) jako taková nebo farmaceutický přípravek ji obsahující aplikován ve formě nebo způsobem, kterým se dosáhne biologická dostupnost sloučeniny vzorce (I) v účinném množství, včetně perorálních a parenterálních způsobů. Například může být aplikována perorálně, subkutánně, intramuskulárně, intravenózně, transdermálně, intranazálzně, rektálně, apod. Obecně je výhodná perorální aplikace, nicméně záleží na specifickém případu. Jiné způsoby aplikace mohou být také vhodné, např. při akutní stavu onemocnění se provádí intravenózní aplikace pomocí injekce nebo infúze. Pro odbornou veřejnost bude snadné vybrat formu a způsob aplikace v závislosti na onemocnění, které má být ošetřováno, stádiu onemocnění a jiných relevantních okolnostech.
Farmaceutické přípravky nebo léčebné přípravky obsahující sloučeninu vzorce (I) a/nebo fyziologicky přijatelné soli a/nebo její jiné vhodné deriváty mohou být připraveny spojením sloučenin vzorce (I) a/nebo jejich fyziologicky přijatelných soli a/nebo jejich jiných vhodných derivátů s farmaceuticky přijatelným nosiči nebo pomocnými látkami, poměr a charakter je určen podle vybraného způsobu aplikace a standardní farmaceutickou praxí. Farmaceutické přípravky nebo léčebné přípravky budou obecně obsahovat účinné množství sloučeniny vzorce (I) a/nebo fyziologicky a/nebo její jiný přijatelnou sůl s vhodným množstvím nosiče tak, aby vhodný derivát společně obsahovaly vhodnou dávku pro aplikaci subjektu. Farmaceutické přípravky mohou být upraveny pro perorální použití a mohou být aplikovány pacientovi ve formě, např. tablet, kapslí, rektálních čípků, roztoků, suspenzí, mastí, tinktur, nosních sprejů, aerosolových směsí, štěpů, tyčinek, mikrokapslí, apod. Z toho *« vyplývá, že společně s patentovanými sloučeninami poskytuje předložený vynález účinné farmaceutické přípravky nebo léčebné přípravky pro inhibici aktivity faktoru Xa a krevních sraženin u subjektu.
Předložený vynález dále zahrnuje způsob přípravy farmaceutických přípravků nebo léčebných přípravků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu vzorce (I) a/nebo fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo její jiný vhodný derivát, jakož i použiti sloučenin vzorce (I) a/nebo fyziologicky přijatelné soli a/nebo její jiné vhodné deriváty pro přípravu léčebných přípravků, zejména léčebných přípravků pro ošetření nebo profylaxi výše uvedených onemocnění.
Termín „farmaceuticky přijatelné nosiče a pomocné látky,, se vztahuje na takové látky nebo přípravky, které jsou netoxické vůči subjektu nebo mají přijatelnou toxicitu definovanou v příslušném regulačním opatření. Nosič nebo excipient může být pevná látka, polopevná látka nebo tekutá látka, která slouží jako nosič nebo médium pro aktivní složku.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič,,, jak je používán zde, se vztahuje na standardní farmaceutické nosiče, např. tekuté nosiče, např. fyziologický roztok tlumený fosfátem, voda, emulze, např. emulze typu voda v oleji nebo olej ve vodě nebo pevné nebo polopenvé nosiče, např. laktóza, kukuřičný škrob, tuky, vosky, atd. Vhodné farmaceutické nosiče a jejich preparáty jsou dobře známy z dosavadního stavu techniky, např. v knize autorů Martin in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. (Mack Publishing Co., Easton 1975), zde je doplněno jako odkaz s ohledem také na další aspekty složek a přípravu farmaceutických přípravků.
4« • 4 • • 0 • «4 • » « · • · 44 ·· 4 • ♦ 44 4 4 4
«··· • 4 • 4 4 0 ·· *44
Příklady pomocných látek zahrnuji fillery, dezintegrační agens, pojivá, glidanty, zvlhčujicí látky, stabilizátory, emulgátory, konzervační látky, sladidla, barviva, chuťové přísady, aromatizační látky, zhušťovadla, ředící roztoky, pufrovací látky, solubilizačni prostředky, agens umožňující pomalé uvolňování účinků, soli k prováděni změn osmotického tlaku, koutovací agens, antioxidanty, atd.
Pro účel perorální aplikace mohou být sloučeniny vzorce (I) začleněny do excipientů nebo inertních ředících roztoků nebo poživatelných nosičů a používány ve formě, např. tablet, tablet s tenkým filmem, tablet s vrstvou, pilulek, pastilek, kapsulí, granuli, roztoků, suspenzí, emulzí, léčebných nápojů, sirupů, oplatek, žvýkacích gum, apod. nebo mohou být uzavřeny v želatinové kapsli. Farmaceutické přípravky pro perorální aplikaci mohou být různé v závislosti na jednotlivých formách. Běžně obsahují alespoň 1% aktivní složky vzorce (I) a mohou vhodně obsahovat až zhruba 90 hmot.% jednotky. Výhodně obsah sloučeniny vzorce (I) a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejího jiného vhodného derivátu může činit zhruba 4 hmotn.% až 70 hmotn.%. Množství aktivní složky přítomné v přípravcích je takové, aby byla dosažena forma jednotkové dávky vhodná pro aplikaci.
Tablety, pilule, kapsle, pastilky, apod. mohou obsahovat např. jeden nebo více z následujících nosičů a pomocných látek: pojivá, např. mikrokrystalickou celulózu, tragant nebo želatinu; excipienty, např. škrob nebo laktóza, látku zajišťující rozpad tablety po požiti, např. kyselina alginová, Primogel, kukuřičný škrob, apod.; lubrikans, např. stearát horečnatý nebo Sterotex; glidanty, např, koloidní oxid křemičitý; a mohou být přidány sladidla, např. sacharóza nebo sacharín, nebo ochucovadla, např. silice máty peprné, methyl-salicylát nebo oranžová barvicí látka. Pokud je forma jednotkové dávky kapsule, pak může obsahovat kromě látek výše uvedeného typu, tekuté nosiče, např. polyethylenglykol nebo mastý olej. Další formy jednotkové dávky mohou obsahovat různé jiné látky, které modifikují fyzikální formu jednotkové dávky, např. jako povlaky. Z toho vyplývá, že tablety nebo pilule mohou být koutovány cukry, šelakem nebo jinými agens k enterosolventnímu potahování. Sirup může obsahovat kromě aktivní složky např. sacharózu jako sladidlo a určité konzervační látky, barviva a barvicí činidla a chuťové přísady.
Pro účely parenterální aplikace mohou být sloučeniny vzorce (I) a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejich vhodné deriváty včleněny do roztoku nebo suspenze. Roztoky nebo suspenze mohou např. také zahrnovat jeden nebo více z následujících nosičů a pomocných látek: sterilní ředicí roztoky, např. vodu pro injekci, fyziologický roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propyleng.l ykol nebo jiná syntetická rozpouštědla; antibakteriální agens, např. benzylalkohol nebo methylparaben; antioxidanty, např. kyselina askorbová nebo hydrosiřičitan sodný; chelatační činidla, např. kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry, např. acetáty, citráty nebo fosfáty; agens pro upravení toxicity, např. chlorid sodný nebo dextróza. Obsah sloučenin vzorce (I) v přípravcích pro parenterální aplikaci může být různý. Běžně obsahuje alespoň 0,1 hmotn.% sloučeniny vzorce (I). Výhodně se obsah sloučeniny vzorce (I) a/nebo její fyziologicky přijatelné
♦ · · soli a/nebo její jiné vhodné deriváty pohybuje zhruba od 0,1% do 50%. Parenterálni preparáty mohou být včleněny do ampulí, stříkaček pro jedno použiti, lékovek z plastu nebo ze skla s vícenásobnou dávkou nebo infúzních láhví. Vhodné excipienty pro mikrokapsle, implantáty a vlákna jsou např. smíšené polymery na bázi kyseliny glykolové a kyseliny kyseliny mléčné.
Látky používané při přípravě různých farmaceutických přípravků by měly být z farmaceutického hlediska v používaných množstvích čisté a netoxické.
Kromě jedné nebo více sloučenin vzorce (I) a/nebo jedné nebo více jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo jednoho nebo více jejich vhodných derivátů jako aktivních sloučenin mohou také farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu obsahovat jeden nebo více dalších farmaceuticky přijatelných aktivních sloučenin.
V další obecnějším provedení poskytuje předložený vynález přípravky obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce (I) a/nebo její sůl a/nebo její další vhodný derivát v příměsi nebo jinak spojené s jedním nebo více inertních nosičů. Tyto přípravky jsou použitelné např. jako kontrolní standardy, vhodné prostředky pro vytvoření dávek ve velkém množství nebo jako farmaceutické přípravky. Stanovitelné množství sloučeniny vzorce (I) je množství, které je snadno měřitelné standardními postupy a technikami. Stanovitelné množství sloučeniny vzorce (I) bude obecně v rozmezí zhruba od 0,001% až do 90 hmont.% přípravku. Inertní nosiče mohou být jakákoliv látka, která se nerozkládá nebo jinak nereaguje(kovalentní vazba) se sloučeninou vzorce (I).
- 78 Příklady vhodných inertních nosičů jsou voda; vodné pufry, např. ty, které jsou obecně použitelné při HPLC (vysokoúčinná kapalinová chromatografie); organická rozpouštědla, např. acetonitril, ethylacetát, hexan, apod.; a farmaceuticky přijatelný nosič a pomocné látky.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také používány jako výchozí látky nebo chemické meziprodukty při přípravě jiných sloučenin, zejména při přípravě jiných farmakologicky aktivních sloučenin. Příklady takových přeměn sloučenin vynálezu na jiné sloučeniny vynálezu jsou uvedeny níže. Pro tento způsob použití, kromě sloučenin vzorce (I) a jejich fyziologicky přijatelných solí , mohou být použitelné také další soli sloučenin vzorce (I), které nejsou vhodné nebo jsou méně vhodné jako farmaceutické přípravky. Z toho vyplývá, že předložený vynález také popisuje sloučeniny vzorce (I) a jejich soli obecně jako meziprodukty při přípravě farmakologicky aktivních sloučenin.
Následující testy mohou sloužit ke zkoumání farmakologické aktivity a k ilustrování výhodnosti sloučenin podle předloženého vynálezu jako inhibitorů faktoru Xa.
Test 1: In vitro inhibice vybraných čištěných enzymů účastnících se koagulace a dalších serinových proteáz
Schopnost sloučenin vzorce (I) inhibovat faktor Xa, trombin, plasmin, elastázu a trypsin může být odhadnuta ze stanoveni koncentrace sloučeniny vzorce (I), která inhibuje aktivitu enzym z 5O%(lCbo). Při chromogennich stanoveních byly používány čištěné enzymy. Ke stanovení konstanty ·* inhibice byla hodnota IC50 upravena na kompetici se substrátem podle vzorce:
K^ICi0 x (1/{1+((koncentrace substrátu) / Km substrátu)})
Přičemž Km je konstanta Michaelise a Mentenové (Y.-C. Chen and W.H.Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3018 (1973), zde je doplněno jako odkaz).
a. Stanoveni faktoru Xa
Při tomto stanovení byl používán pufr TBS-PEG (50 mM Tris-Cl, pH 7,8, 200 mM NaCl, 0.05% (w/v) PEG-8000, 0.02 % (w/v)NaN3). Hodnota IC5Q byla stanovena smícháním, v příslušných jamkách mikrotitračni destičky Costar, 25 μΐ lidského faktoru Xa (Enzyme Research Laboratories, lne.; South Bend, IN) v TBS-PEG; 40 μΐ 10% (v/v) DMSO v TBS-PEG (neinhibovaná kontrolní skupina) nebo různých koncentrací sloučeniny, která měla být testována, zředěné v 10% (v/v)
DMSO v TBS-PEG; a substrátu S-2765 (N-benzyloxykarbonyl-DArg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, lne.; Franklin OH) v TBS-PEG.
Stanovení bylo provedeno předinkubováním sloučeniny vzorce (I) s enzymem po dobu 10 minut, poté byl test iniklován přidáním substrátu (na finální objem 100 μΐ) . Počáteční rychlost hydrolýzy chromogenního substrátu byla měřena ze změny absorbance při 405 nm přístrojem Bio-tek Instruments pro měření kinetiky reakce(Ceres UV900HDÍ) při teplotě 25°C během lineárního úseku časového průběhu (běžně 1,5 minuty po přidání substrátu). Koncentrace inhibitoru, jenž způsobí 50% snížení rychlosti hydrolýzy substrátu, je
vypočtena lineární regresí grafického zpracování závislosti relativních rychlostí hydrolýzy (při srovnání s neinhibovanou kontrolní skupinou) na logaritmu koncentrace sloučeniny vzorce (I). Koncentrace enzymu je 0,5 nM a koncentrace substrátu je 140 μΜ.
b. Stanovení Trombinu
Při tomto stanovení byl používán pufr TBS-PEG. Hodnota IC50 byla stanovena podle výše uvedeného stanovení faktoru Xa, vyjma toho, že substrát je S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Argp~nitroanilid; Kabi) a enzym je lidský trombin (Enzyme Research Laboratories, lne.; South Bend IN). Koncetrace enzymu je 175 μΜ.
c. Stanovení Plasminu
Při tomto stanovení byl používán pufr TBS-PEG. Hodnota ICS0 byla stanovena podle výše uvedeného stanovení faktoru Xa, vyjma toho, že substrát je S-2251 ( (D) -Val-L-Leu-L-Lys-pnitroanilid; Kabi) a enzym je lidský trombin (Kabi), Koncetrace enzymu je 5 nM a koncentrace substrátu je 300 μΜ,
d. Stanovení trypsinu
Při tomto stanovení byl používán pufr TBS-PEG obsahující 10 mM CaCl7. Hodnota IC50 byla stanovena podle výše uvedeného stanovení faktoru Xa, vyjma toho, že substrát je ΒΑΡΝΑ(Benzoyl-L-Arg-p-nitroanilid; Sigma Chemical Co.; St. Louis MO) a enzym je bovinní pankreatický trypsin (Typ XIII,
upravený TPCK; Sigma). Koncentrace enzymu je 50 nM a koncentrace substrátu je 300 μΜ.
e. Stanovení Elastázy
Při tomto stanovení byl používán pufr Tris-Cl; pH 7.4,300 mM NaCl, 2 % (v/v) N-methyl-pyrrolidon, 0.01 % (w/v) NaN3. Hodnota IC50 je stanovena podle výše uvedeného postupu při stanovení faktoru Xa, vyjma toho, že substrát je sukcinyl-Ala-Ala-Ala-p-nitroanilid (Calbiochem-Nova Biochem Corp.; San Diego CA) a enzyme je lidská neutrofilní elastáza (Athens Research and Technology, lne.; Athens GA). Koncentrace enzymu je 75 nM a koncentrace substrátu je 600 μΜ. Kontrolní sloučeninou je „TENSTOP (methylester W-atosyl-Gly-p-amidinophenylalaninu; Američan Diagnostica, lne.; Greenwish CT) , což je reverzibilní inhibitor faktoru Xa (Stuerzebecher et al., Thromb. Res. 54: 245-252 (1989); Hauptmann et al., Thromb. Haem. 63: 220-223 (1990), vše je zde uvedeno jako odkaz).
Test 2: Testy k určení inhibice
Účinnost sloučenin vzorce koagulace ln vltro testy doby protrombinu (PT) na hotovostní lidské plazmě odebrané od dárce. Mohou být používány také ex vivo testy, při kterých je plazma odebírána v různých časových intervalech po intravenózní (iv) (I) krysám nebo králíkům nebo aplikaci sloučeniny vzorce po intraduodenální (id) aplikaci krysám analýze testů doby protrombinu k určení poločasu plazmy.
Testy doby protrombinu byly iniciovány tromboplastinem vybraném zředění, čímž se dosáhlo extendovaného a vysoce reprodukovatelného konečného bodu
- 82 koagulace, označovaného jako „testy doby protrombinu s vybraným zředěním,,, jak je uvedeno níže. Účinnost různých sloučenin může být také stanovena na in vivo modelech trombózy krysího arteriovenózního zkratu.
a. In vitro testy doby protrombinu s vybraným zředěním
100 μΐ předem ohřáté (37°C) hotovostní lidské plazmy s malým počtem destiček (PPP) bylo přidáno do fibrometru (Baxter Diagnostics., lne.; McGaw Park IL). Bylo přidáno 50μ1 sloučeniny vzorce (I) o různých koncentracích v TBS-BSA společně s vápníkem (50 mM Tris-Cl, 100 mM NaCl, 0.1 % (w/v) bovinní sérumalbumin, 20 mM CaCl2) . Při kontrolních experimentech bylo za účelem měření doby neinhibované koagulace přidáno TBS-BSA společně s vápníkem, ale bez testované sloučeniny vzorce (I) . Do fibrometru bylo přidáno 150 μΐ zředěného předehřátého králičího tromboplastinu (Baxter) společně s vápníkem a časovači zařízení fibrometru bylo spuštěno. Před ošetřením sloučeninou byla naměřena závislost zředění králičího tromboplastinu, která pak byla použita pro zvoleni vhodného zředění pro dosažení přibližně 30 sekundové doby PT pro neinhibovanou kontrolní skupinu. Experimentální koncentrace poskytující 50% inhibici koagulace (EC50) při testované sloučeniny byla vypočtena ze časového průběhu zředění.
Jiným způsobem je možné testy doby protrombinu s vybraným zředěním provést podle „výzkumné,, metody na přístroji pro automatickou koagulaci firmy Instrumentation Laboratories (IL) typu ACL3000-plus (IL; Milan, Italy). Tromboplastin byl ředěn do té doby, dokud nebyla dosažena • *« · • · *·
doba srážení 30-35 sekund. Tato doba srážení byla stanovena jako 100¾ aktivita. Standardní křivka kalibrace byla vynesena podle postupného dvojnásobného zředění zředěného tromboplastinového činidla (králičí mozkový tromboplastin typ IL) . Během stanovení bylo 50 μΐ vzorku (plazma separované centrifugaci) smícháno se 100 μΐ tromboplastinového činidla a v průběhu 169 sekund byla provedena nefelometrická analýza. Doba koagulace byla stanoven z max. rychlosti změny rozptylu světla vypočtené přístojem. Inhibice byla vyjádřena jako procentuální aktivita stanovená srovnáním s kalibrační křivkou.
b. Ex vitro testy doby protrombinu s vybraným zředěním
Testovaná sloučenina vzorce (I) byla aplikována iv buď do žíly na ocase (krysa) nebo do ušní žíly (králík) podle schváleného postupu. V časových intervalech po aplikaci testované sloučeniny vzorce (I) byly z kanylované karotické žíly(krysa) nebo aurikulární žíle(králík) odebírány vzorky krve (0,5 ml). Po centrifugaci, kterou bylo získáno PPP, byla plazma ihned umístněna a skladována v ledu nebo zmrazená.
Pro stanovení doby zředění protrombinu byla plazma předehřátá a testována výše uvedeným způsobem. Procentuální inhibice byla vypočtena ze závislosti(křivky) zředění tromboplastinu, která byla vytvořená u každé série vzorků, a používána ke stanoveni doby, při které přibližně 50% počáteční antikoagulační aktivity zůstává v plazmě (Ti/2) ·
Testované sloučeniny vzorce (I) mohou být také aplikovány krysám intraduodenálnim dávkováním. Samčí krysy typu Sprague-Dawley vážící přibližně 300 g byly anestezovány(subkutánně)směsí ketaminu a xylazinu podle schváleného postupu. Pro získání vzorků krve byla kanylována pravá karotická žíla. Byla provedena laparotomie a duodenum bylo kanylováno jehlou s kuličkovým hrotem a připevněno tak, aby sutura byla v distální poloze vzhledem k místu inzerce. Další uchycení bylo umístněno do proximální polohy vzhledem k místu inzerce kvůli zabránění úniku obsahu žaludku. Účinnost sutury při zabránění styku sloučeniny s místem inzerce bylo testováno zkouškou vnitřním přetlakem při ukončení každého experimentu. Místo inzerce je přibližně 4 cm od duodenálního-gastrického spojení. Sloučeniny jsou aplikovány v 1 ml normálního fyziologického roztoku. Vzorky krve (0,7 ml) byly odebírány před každou aplikaci testované sloučeniny vzorce (I) a v 15, 30, 60, 90 a 120 minutě po aplikaci. Plazma bylo separováno centrifugací a testováno na inhibici koagulace podle výše uvedených testů dobx protrombinu.
c. Model trombózy krysího arteriovenózního zkratu
Antritrombotická účinnost různých sloučenin podle vynálezu může být stanovena na krysím mimotělním arteriovenózním zkratu (AV). AV okruh se sestává z 20 cm dlouhé polyethylenové(PE) 60 hadičky vložené do pravé karotické žíly, 6 cm dlouhé hadičky PE 160 obsahující 6,5 cm dlouhý zkrat z mercerované bavlny(5 cm je vloženo do krevního toku) a druhé hadičky PE 60(20 cm) uzavírající okruh do levé jugulární žily. Celý okruh byl před inzercí naplněn standardním fyziologickým roztokem.
Testované sloučeniny vzorce (I) jsou aplikovány kontinuální infuzi do žíly na ocase injekční pumpou a motýlovitým katétrem (objem infuze 1,02 ml/h). Sloučenina byla aplikována po dobu 30 minut, pak byl zkrat otevřen a krev se nechala protékat po dobu 15 minut (celkově 45 minut infuze). Na konci 15 minuty byl zkrat zaškrcen a opatrně odstraněn a zvážen na analytických vahách. Procentuální inhibice tvoření trombu byla vypočtena pomocí hmotnosti trombu získané od kontrolní skupiny krys, kterým byla provedena infuze fyziologickým roztokem.
Následující tabulka 1 ukazuje inhibice aktivity faktoru Xa (hodnoty Ki) vybraných sloučenin vzorce (I) (testování sloučenin na inhibici aktivity bylo provedeno podle výše uvedeného in vitro stanoveni faktoru Xa (test la)).
Příklad KI (Xa) [μΜ] Příklad Ki (Xa) [μΜ]
4 0,002 159 0, 011
5 0,005 161 0, 008
6 0, 005 162 0, 025
7 7, 65 163 0, 001
10 0,0009 165 0, 002
18 0, 31 167 0, 074
23 0,0028 170 0, 033
26 1,07 172 0, 072
39 2, 89 176 0,001
51 3, 86 177 0, 001
57 1,93 181 0,013
66 0,0023 183 0, 025
70 0, 030 184 0, 019
79 0, 0225 188 0, 022
82 2,84 189 0, 020
86 0, 6 192 0, 044
95 0,0091 194 0, 034
• · · ·
96 0,0084 195 0, 032
100 0, 44 196 0, 039
106 0, 067 201 0, 042
110 0, 002 202 0, 028
111 0, 059 214 0, 047
113 0, 006 216 0, 019
119 0, 011 219 0, 005
122 0, 016 222 0, 043
124 0,001 223 0, 001
125 2,57 228 0, 003
126 0, 011 230 0, 001
131 0, 005 232 0, 024
133 0, 001 233 0, 033
135 0, 013 235 0, 012
137 0, 004 236 0, 005
138 0, 055 241 0, 025
140 0, Ó03 242 0, 002
141 0,10 243 0, 025
149 0,023 246 0,0007
151 0, 004 252 0, 031
153 5, 84 258 0, 008
1 r λ n m *> r\ r\ ί
X U f Λ jí. U/L U f U.L i?
157 0, 019 263 0, 025
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady představuji typické syntézy sloučenin vzorce (I). Tyto příklady mají ilustrativní charakter a nemají nikterak omezovat rozsah vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích.
- 87 Sloučeninám podle příkladů byla rovněž stanovena hmotnostní spektra (MS) a/nebo NMR spektra a/nebo teploty tání.
Příklad 1
Acetát fenethylamidu 2-(S)-{2-[3-(4-Karbamimidoyl~fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární směs diastereoizomerů a acetát fenethylamidu 2—(S)—{2—[3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, polárnější směs diastereoizomerů
a) Cyklohexyl-acetylchlorid
Cyklohexyl-octová kyselina (288 ml, 2,04 mol) a thionylchlorid (306 ml, 4,19 mol) byla míchána na topném hnízdě v 1000 ml baňce se zpětným chladičem, chlorkalklovým trubicí, teploměrem a magnetickým míchadlem. Za stálého míchání byl reakční roztok zahříván na teplotu 50°C (uvolňování plynu). Po 14,5 hodinách při teplotě 50°C byla reakční směs dále zahřívána při slabém refluxu po dobu 90 min a pak ochlazena na pokojovou teplotu. Přebytek thionylchloridu byl odstraněn za sníženého tlaku, zbytek byl odpařován za vakua, čímž byl získán cyklohexyl-acetylchlorid (250,92 g, 77 %) jako bleděžlutá tekutina. Teplota tání: 60°C/5 mm Hg; MS m/z: 161 (M+H)+.
b) Tert-butylester cyklohexyl-octové kyseliny
Do 5C roztoku dimethylanilinu (320 ml, 2,54 mol) v t-butylalkoholu (480 ml) byl přidáván po kapkách roztok * * cyklohexyl-acetylchloridu (250,9 g, 1,56 mol) v dichlormethanu (320 ml) po dobu 30 min. Nakonec bylo vše promyto dichlormethanem (80 ml). Reakční směs byla míchána 90 min při teplotě 5°C, pak se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po 15 hodinách při pokojové teplotě byl roztok zahříván při refluxu po dobu 6 hodin, ochlazen na teplotu 5°C, studená reakční směs byla okyselena 6 n kyselinou chlorovodíkovou (640 ml) a extrahována ethylacetátem, organická vrstva byla promívána 1 n kyselinou chlorovodíkovou (860 ml), vodou (2 x 860 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 860 ml) a solankou (860 ml) . Organický roztok byl sušen síranem horečnatým, filtrován a koncentrován (pokojová teplota/20 mm Hg), zbytek byl vakuově zahušťován, čím byl získán požadovaný produkt jako žlutý olej (259, 32 g, 84 %), teplota táni: 70-75°C/0, 6 mm Hg; MS m/z: 199 (M+H)\
c) Tert-butylester 3-(4-kyano-fenyl)-2-(R,Ξ)-cyklohexylpropionové kyseliny n-Butyllithium (1,6 M v hexanech; 40,6 ml, 64,9 mmol) a diizopropylamin (9,1 ml, 64,9 mmol) byly za stálého míchání postupně přidávány do tetrahydrofuranu o teplotě -78fJc (90 ml) pod dusíkem a. Roztok lithium-diizopropylamidu byl míchán 15 minut při teplotě -78°C, pak se nechal ohřát na teplotu 0f?C, roztok lithium-diizopropylamidu byl ochlazen na teplotu -78°C a za stálého míchání byl do roztoku lithiumdiizopropylamidu o teplotě -70°C po kapkách v průběhu 10 minut přidáván tert-butylester cyklohexyl-octové kyseliny (12,8 g, 64,5 mmol). V průběhu 15 minut vznikal enolát. Vzniklý ester enolátu se nechal reagovat s roztokem 4kyanobenzylbromidu (12,5 g, 64 mmol) v tetrahydrofuranu (60 *
- 89 mi) a 5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonu (15,9 ml, 132 mmol). Reakční směs byla míchána 2 hodin při teplotě -70°C, pak se v průběhu 20,5 hodin ohřála na pokojovou teplotu. Odpařením rozpouštědel (30°C při 20 mm Hg) byl získán olej, který se rozdělil mezi vrstvy ethylacetátu a vody, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a spojené organické fáze byly promivány nasyceným vodným chloridem amonným, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou (200 ml), sušeny síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány na rotační odparce (30°C při 20 mm Hg) . Vakuovou destilaci byl získán požadovaný produkt (13,69 g, 68 % jako žlutý olej. Teplota tání: 160 C/0,60 mm Hg, MS m/z: 314 (M+H) + .
d) 3-(4-Kyano-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexyl-propionová kyselina
Do roztoku t-butylesteru 3-(4-kyanofenyl)-2-(R,S) cyklohexyl-propionové kyseliny (8,2 g, 26,2 mmol) v dichlormethanu (70 ml) byla za stálého míchání při pokojové teplotě přidána trifluoroctová kyselina (14,1 ml, 183,0 mmol). Docházelo k slabému uvolňování plynu. Po hodinách bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo a přebytek trifluoroctové kyseliny, byl odpařen za sníženého tlaku.
Pevná fáze byla vytřepána v ethylacetátu a promyta vodou solankou, pak sušena síranem hořečnatým, filtrována odpařována do sucha, surový produkt byl rozpuštěn methanolu, nechal se reagovat odbarvovacím uhlím, filtrován přes celit a koncentrován.
Výsledná pevná látka byla rekrystalizována z toluenu, čímž byl získán požadovaný produkt jako bělavý prásek (6,83 g, 58 115-117°C, MS m/z: 258 (M+H)+.
%) . Teplota tání ;
·· ««
e) Methylester [ 3-(4-kyano-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexyl- propionylamino]-(S)-cyklohexyl-octové kyseliny
Roztok 3-(4-kyano-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexyl-propionové kyseliny (8,8 g,
34,2 mmol, připravený podle způsobu z přikladu ld) , methylester (S)-amino-cyklohexyl-octové kyseliny (6,27 g,
36,6 mmo1), diizopropylethylamin (6,8 ml,
40,0 mmol), 3-hydroxy-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on (1,40 g,
8,6 mmol) a dimethyl formamid (200 ml) byly ochlazeny na teplotu 10°C. Po kapkách byl v průběhu 3 hodin přidáván roztok dicyklohexyl-karbodiimidu (8,26 g, 40,0 mmol) v toluenu (8 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 36 hodin, precipitovaná močovina byla odsávána a filtrát byl odpařen ve vakuu. Krystalizací ze směsi n-heptanu a izopropanolu bylo získáno 10,68 g požadovaného produktu, který obsahoval 1,3 dicyklohexylmočovinu, surová látka byla používána bez dalšího čištění. MS m/z: 411 (M+H)+.
f) Methylester (Ξ)-cyklohexyl-{2-(R, S)-cyklohexyl-3-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)-fenyl]-propionylamino}-octové kyseliny
Suspenze methylesteru (S)-cyklohexyl-{2-(R,S)cyklohexyl-3-(4-(N-hydroxykarbamimidoyl)-fenyl]propionylamino}-octové kyseliny (10,68 g) a hydroxylaminu (4,3 g, 0,13 mol) v ethanolu (150 ml) byla zahřívána při refluxu po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, odpařena ve vakuu, rozpuštěna v ethanolu a nalita do ledové vody, precipitát byl spojen odsáváním a sušen při teplotě 50°C ve vakuu, čímž připraveno 4,74 g surového produktu, který byl používán v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS m/z: 444 (M+H)+.
* · « ··· • ···
g) Acetát methylesteru [3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)cyklohexyl-propionylamino]-(S)-cyklohexyloctové kyseliny
Methylester (S)-cyklohexyl-{2-(R,S)-cyklohexyl-3-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)-fenyl]-propionylamino}-octové kyseliny (5,52 g, obsahuje 1,5 g 1,3-dicyklohexylmočoviny, 9,06 mmol) byl rozpuštěn v octové kyselině (50 ml) . Po přidáni palladia na aktivním uhlí (10 %, 100 mg) byl do reakční směsi zaveden vodík, který se nechal probublávat při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a při teplotě 50°C po dobu 15 hodin, katalyzátor byl odfiltrován a promyt vodou. Přidáním vody do filtrátu vznikl precipitát, který byl odfiltrován a sušen, čímž bylo získáno 1,5 g 1,3-dicyklohexyl-močoviny, filtrát byl odpařen, čímž byl získán požadovaný produkt, který byl používán v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS m/z: 428,3 (M+H)+.
h) Hydrochlorid [3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)cyklohexyl-propionylamino]-(S)-cyklohexyloctové kyseliny
Acetát methylesteru [3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)cyklohexyl-propionylamino]-(S)-cyklohexyl-octové kyseliny byl rozpuštěn v směsi chlorovodíkové kyseliny (100 ml), vody (100 ml) a octové kyseliny (50 ml) v průběhu 1 hodiny. Po 15 hodinách míchání při pokojové teplotě a 8 hodin při teplotě 50°C byla směs odpařena a po přidání vody lyofilizována, čímž byla získána směs diastereoizomerů (2,7 g, 72 % krok g a h) požadovaného produktu. MS m/z: 414,3 (M+H)+.
Čisté(více a méně polární) diastereoizomery jsou dostupné čištěním na Sephadexu LH20 použitím n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody (poměr 17:1:2) jako eluentu.
i) Acetát fenethylamidu 2-(S)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-
2-cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny
Při teplotě 4°C byl TOTU (48 mg, 0,14 mmol) přidáván do roztoku hydrochloridu 13-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)cyklohexyl-propionylamino]-(S)-cyklohexyl-octové kyseliny (60 mg, 0,14 mmol), dihydrochloridu fenethylamidu (S)-2-amino-5guanidino-pentanové kyseliny (51 mg, 0,14 mmol) a
N-ethylmorfolinu (56 μΐ, 0,42 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) . Směs byla míchána při teplotě rozpouštědlo bylo odpařeno chromatografickém sloupci n-butanolu, kyseliny octové eluentem, čímž byla získána směs polárnějších diastereoizomerů: 41 mg MS m/z * 22°C po dobu 15 hodin, zbytek byl čištěn na
LH20
Sephadex vody (poměr 17:1:2) dvou stereoizomerů.
směsi j ako směs
673, 6 (M+H) směs méně polárních diastereoizomerů: 21 mg MS m/z
673, 6 (M+H)+.
Celkový výtěžek: 57 %
Příklad 2
Hydrochlorid acetamidu 2-(S)-(2{[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2(R,S)-cyklohexyl-propionyl]-cyklohexylmethyl-amino}acetylamino)-5-guanidino-pentanové kyseliny
a) tert-butylester { [3-(4-kyano-fenyl)-2-(R,Ξ)-cyklohexylpropionyl] -cyklohexylmethyl-amino]-octové kyseliny
Do 3-(4-kyano-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexyl-propionové kyseliny (5 g, 19,43 mmol) a tert-butylesteru • ···
♦ (cyklohexylmethyl-amino)-octové kyseliny (4,42 g, 19,43 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) byl přidán TOTU (7,01 g, 21,37 mmol) a diizopropylethylamin (2,51 g, 19,43 mmol) při teplotě -15°C. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po odpaření se zbytek nechal reagovat s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla odpařena, čímž bylo získáno 10 g surové látky, která byla použita v následujícím kroku bez dalšího čištění. MS m/z: 467,4 (M+H) * .
b) ({2- (R, S) -Cyklohexyl-3-[4- (N-hydroxykarbamimidoyl) -fenyl]propionyl}-cyklohexylmethyl-amino)-octová kyselina
Tert-butylester {[3-(4-kyano-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexylpropionylj-cyklohexylmethyl-amino} octové kyseliny (2,0 g, 4,29 mmol), hydroxyaminhydrochlorid (0,89 g, 12,87 mmol) a triethylamin (1,3 g, 12,87 mmol) byly míchány v izopropanolu (80 ml) při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Po odpaření se zbytek nechal reagovat s roztokem hydrogensíranu draselného a extrahován dichlormethanem, organická vrstva byla sušena a odpařena. Výtěžek: 1.52 g (80 %), MS m/z: 444,3 (M+H)+.
c) {[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-cyklohexyl-propionyl]cyklohexylmethyl-amino}-octová kyselina ({2-(R,S)-Cyklohexylr3-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenyl]-propionyl}-cyklohexylmethyl-amino)-octová kyselina (1,5 g, 3,38 mmol) byla rozpuštěna v octové kyselině (40 ml). Po přidání palladia na aktivním uhlí (10 %, 100 mg) byl do reakční směsi zaveden vodík, který se nechal probublávat po dobu 8. Katalyzátor byl odfiltrován a promyt kyselinou
- 94 iii' octovou. Filtrát byl odpařen, zbytek byl rozpuštěn ve vodě, lyofilizován a čištěn chromatografií na Sephadexu LH20 směsí n-butanolu, kyseliny octové a vody (poměr 17:1:2) jako eluentem. Čisté frakce byly spojeny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl vytřepán ve vodě a vodný roztok byl lyofilizován. Výtěžek: 190 mg (13 %), MS m/z: 428,4 (M+H)'.
d) Hydrochlorid acetamidu 2-(S)-(2{[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2-(R,Ξ)-cyklohexyl-propionyl]-cyklohexylmethyl-amino}acetylamino)-5-guanidino-pentanové kyseliny
Do {[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-cyklohexylpropionyl] -cyklohexylmethyl-amino}-octové kyseliny (50 mg, 0,12 mmol) a dihydrochloridu amidu 2-(S)-amino-5-guanidinopentanové kyseliny (30 mg, 0,12 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) bylo přidáno při teplotě -15°C TOTU (44 mg, 0,13 mmol) a N-ethylmorfolin (40 μΐ, 0,32 mmol). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak se ohřála na pokojovou teplotu. Po odpaření se zbytek nechal reagovat s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a byl extrahován ethylacetátem, vodná vrstva byla odpařena a čištěna chromatografií na Sephadexu LH20 směsí n-butanolu, kyseliny octové a vody (poměr 17:1:2) jako eluentem. Čisté frakce byly spojeny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl vytřepán ve vodě a vodný roztok byl lyofilizován. Výtěžek: 12 mg (15 %), MS m/z: 292,4 (M+2H)1'*.
Příklad 3
Acetamid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer • · • ·· • ·♦·
00 0000 ·Ι • 000 ·· ♦· ·· ♦·
- 95 Do [3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-(S)-cyklohexyl-octové kyseliny (41 mg, 0,1 mmol, méně polární diastereoizomer, přiklad lh) a dihydrochloridu amidu 2-(Ξ)-amino-5-guanidino-pentanové kyseliny (24,6 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) byl přidán HATU (39 mg, 0,1 mmol) a collidin (24,2 mg, 0,2 mmol) při teplotě 0°C. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak se ohřála na pokojovou teplotu. Po odpařeni byl zbytek čištěn chromatografii na Sephadexu LH20 směsí n-butanolu, kyseliny octové a vody (poměr 17:1:2) jako eluentem. Čisté frakce byly spojeny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl vytřepán ve vodě a vodný roztok byl lyofilizován. Výtěžek: 50 mg (74 %) , MS m/z: 569, 5 (M+H)+, 285,4 (M+2H)2+.
Příklad 4
Acetamid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino)-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer
Acetamid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer, byl připraven z (Ξ)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-cyklohexyl-octové kyseliny (méně polární diastereoizomer, příklad 1 h) , dihydrochloridu amidu 2—(S) — amino-5-guanidino-pentanové kyseliny, HATU a collidinu v dimethylformamidu podle způsobu z přikladu 3, čímž bylo získáno 4 6 % požadovaného produktu. MS m/z: 569, 5 (M+H)·1,
285, 4 (M+2H) 2+.
«« «· ·4 ♦ · ·· ·«· ♦ · · · · • ·«· · · ··· · ♦ »··♦ *· »· ·· ·· ·
Přiklad 5
Ethylester 2- (S) -{2- (S) - [3- (4-karbamimidoyl-fenyl) -2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer
Ethylester 2 - (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer, byl připraven z (S)- [3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-cyklohexyl-octové kyseliny (méně polární diastereoizomer, příklad lh), dihydrochloridu ethylesteru 2(S)-amino-5-guanidino-pentanové kyseliny, HATU a collidinu v dimethylformamidu podle způsobu z příkladu 3, čímž bylo získáno 60% požadovaného produktu. MS m/z: 598,5 ((M+H)+,
2%), 299,9 ((M+2H)2+, 100 %) .
Příklad 6
Hydrochlorid 2- (S)-{2- (S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer
Hydrochlorid ethylesteru 2-(S)-{2-(S)- [3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny (6 mg, 8,07 pmol, méně polární diastereoizomer, příklad 5) byl rozpuštěn v 4 n chlorovodíkové kyselině (1 ml) a míchán po dobu 4 hodin při pokojové teplotě. Byla přidána voda a reakční směs byla lyofilizována, čímž bylo získáno 5 mg (kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu. MS m/z: 570,5 ( (M+H) +, 1 %), 285, 9 ((M+2H)2+, 100 %).
··
Příklad 7
Hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-N-{ (S)cyklohexyl-[2-(2,5-dioxo-imidazolidin-l-yl)-ethylkarbamoyl]methyl}-propionamidu, méně polární diastereoizomer
Hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-N{(S)-cyklohexyl-[2-(2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)ethylkarbamoyl]-methyl}-propionamidu, méně polární diastereoizomer, byl připraven z (S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2-cyklohexyl-propionylamino]-cyklohexyl-octové kyseliny (méně polární diastereoizomer, příklad lh) , hydrochloridu 3-(2-amino-ethyl)-imidazolidin-2,4-dionu, HATU a collidinu v dimethylformamidu podle způsobu z příkladu 3, čímž bylo získáno 4 % požadovaného produktu. MS m/z: 539,5 (M+H)+.
Příklad 8
Acetát 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-N-{(S)— cyklohexyl-[(piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]-methyl}propionamidu, méně polární diastereoizomer
Do (S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionyl-amino]-cyklohexyl-octové kyseliny (50 mg, 0,12 mmol, méně polární diastereoizomer, příklad lh) a tert-butylesteru 4-aminomethylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (26 mg, 0,12 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) byl přidán HATU (50 mg, 0,13 mmol) a collidin (16 mg, 0,13 mmol) při teplotě 0°C, směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak se ohřála na pokojovou teplotu. Směs byla odpařena a nechala se reagovat s 2 ml trifluoroctové kyseliny (obsahující 10 % vody) po dobu 2 hodin. Po odpaření byl zbytek čištěn ♦ · · r ·
- 98 chromatografií na Sephadexu LH20 směsí n-butanolu, kyseliny octové a vody (poměr 17:1:2) jako eluentem. čisté frakce byly spojeny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl vytřepán ve vodě a vodný roztok byl lyofilizován. Výtěžek: 45 mg (59 %), MS m/z: 510,5 (M+H)+, 255,8 (M+2H)2+.
Přiklad 9
Obecný způsob syntézy derivátů arylalkanoylové skupiny na pevné fázi
Pro přípravu mnoha sloučenin vynálezu byl používán obecný způsob syntézy peptidů na pevné fázi(pryskyřici). Tyto způsoby byly popsány např. Stewardem a Youngem (Solid Phase Peptid Synthesis (Freeman a Co., San Francisko, 1969), zde je doplněno jako odkaz.
Pokud není uvedeno jinak, byly sloučeniny syntetizovány na polystyrénové pryskyřici zesítěné 1% divinylbenzenem. Na pevný nosič byl navázán linker citlivý vůči kyselině (Rink Linker) (Rink, Tetr. Lett. 28: 3787 (1987); Sieber, Tetr.
Lett. 28: 2107 (1987), obé je zde uvedeno jako odkaz. Všechny sloučeniny byly syntetizovány na vestavěném poloautomatickém syntezátoru peptidů. Deriváty aminokyselin chráněné skupinami Boc nebo Fmoc byly z různých komerčních zdrojů např. Advanced ChemTech (Louisville, KY 40228-9973, USA); Bachem (King of Prussia, PA 19406, USA) a PerSeptive Biosystems (Framingham, ΜΛ 01701, USA).
Syntéza sloučenin vzorce (I) byla provedena klasickým způsobem syntézy s Fmoc (E. Atherton and R. C. Sheppard inSolid Phase Peptid Synthesis: A Practical Approach, IRL * 9
Press, Oxford, England, 1989) při použiti DICI a HOBt jako aktivačních činidel. Veškeré kopulační reakce byly provedeny v dimethylformamidu nebo směsi dimethylformamidu a dichlormethanu (1:1) při pokojové teplotě v průběhu 40 min. Ukončeni kopulační reakce bylo sledováno ninhydrinovým testem způsobem popsaným Kaiserem (Kaiser a spol., Anal. Biochem. 34: 595 (1970)), zde je doplěno jako odkaz. Druhá(dvoj itá) kopulační reakce byla provedena v případě nedokončené první kopulační reakce.
Po ukončení syntézy peptidu na pevné fázi bylo provedeno sejmutí chránící Fmoc skupiny a promytí v cyklech, po kterých následovalo stanovení (při 302 nm) uvolněného množství skupiny Fmoc. Pak byla s deriváty octové kyseliny provedena podobným způsobem kopulační reakce se směsí DICI a HOBt. Konečná pevná fáze byla postupně promyta dichlormethanem, dimethylformamidem a dichlormethanem, pak sušena ve vakuu a použita v dalším kroku.
Syntéza amidoximu na pevné fázi.
Obecný způsob spočíval ve smíchání pevné fáze (z výše uvedeného kroku) s látkou obsahující nitril s 20-40 ekvivalenty hydroxylamin-hydrochloridu za přítomnosti směsi triethylaminu, pyridinu a dimethylformamidu (poměr 1:1:1). Suspenze byla obvykle sonikována po dobu 30 sekund a protřepávána při pokojové teplotě po dobu 12-24 hodin. Ukončení přeměny nitrilu na amidoxim bylo monitorováno buď FT-IR (KBr disk) sledováním úbytku absorpce skupiny -CN při 2225 cm’1 nebo štepení malých vzorků pevné fáze směsí trifluoroctové kyseliny a H2O (95:5) nebo činidla K (viz níže) a stanovením molekulové hmotnosti pomocí HPLC/ESMS Konečná pevná fáze byla postupně promyta dimethylformamidem,
- 100 -
*· • * •a • • · • « ·· • ··« ·· • · • · •
• • • • · * • · • · ·
• • · • * • ·
·· ·· ·· ·· •
10% H2O v dimethylformamidu, ethanlem a dichlormethanem, pak sušena ve vakuu a použita v dalším kroku.
Syntéza amidinu na pevné f ázi .
Byly publikovány různé způsoby syntézy sloučenin obsahujících amidinovou
Comprehensive Organic skupinu (viz P.
J. Dunn (1995) v
Functional Group Transformations:
Amidines a N-Substituted Amidines, Vol., 5,741-782 (edts.
Alan R.
Pergamon,
Katritzky, Otto Meth-Kohen & Charles W. Rees),
1995). Žádný z těchto způsobů není slučitelný
N.Y., s organickou syntézou na pevné fázi. Vyvinuli jsme vlastní způsob syntézy amidinu přes amidoximový prekurzor a redukci s použitím přebytku triethylsilanu za přítomnosti rozpustného katalyzátoru DCRu. Bylo zjištěno, že přidáním trifenylfosfinu za přítomnosti octové kyseliny se usnadňuje redukci a zvyšuje výtěžek sloučenin amidinu. Tudíž tento vynález také popisuje způsob redukce amidoximové skupiny na pevné fázi na amidino skupinu použitím přebytku triethylsilanu za přítomnosti rozpustného katalyzátoru dichlortetrakis(trifenylfosfin)ruthenatého komplexu případně dále za přítomnosti trifenylfosfinu a octové kyseliny v rozpouštědle, např. dimethylformamidu.
Při typickém experimentu byla do redukční směsi sestávající z DCRu, trifenylfosfinu, octové kyseliny, dimethylformamidu a triethylsilanu v reakční nádobě opatřené uzávěrem přidána vysušená pevná fáze. Redukce obvykle probíhala po dobu 12-24 hodin při pokojové teplotě. V případě neukončené reakce bylo použito další množství triethylsilanu a doba reakce byla prodloužena o dalších 4-8 hodin. Pevná fáze s mimetickým peptidem byla promyta dimethylformamidem, ethanolem, dichlormethanem a suspendována v činidle K (King a • ·
- 101 spol., Int. J. Pept. Prot. Res 36: 255-266 (1990)) směsi (5 ml/g peptidové pevné fáze) po dobu 180 min při pokojové teplotě. Pak byla směs používaná pro štěpení filtrována v bezvodém diethyletheru a pevný precipitát byl izolován centrifugaci a sušen ve vakuu pevnými peletami KOH a pevná látka byla rozpuštěna ve směsi 0,1 % trifluoroctové kyseliny ve vodě a acetonitrilu (1:1) a lyofilizována.
Při čištění mimetického peptidu byl vzorek surové lyofilizované sloučeniny rozpuštěn ve směsi 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny obsahující 10 % až 50 % acetonitrilu. Roztok sloučeniny byl obvykle filtrován přes injekční stříkačku spojenou s 0,45 nm nylonového ACRODISC13 (Gelman Sciences; Ann Arbor MI) filtrem. Vlastní objem filtrovaného roztoku s mimetickým peptidem byl injektován do semipreparativni kolony Ci8 (Vydac Protein a Peptide C18, 218TP1010; The Separation Group; Hesperia CA) , průtok gradientově nebo izokratické směsi pufru 0,1% trifluoroctové kyseliny a acetonitrilu (kvalita vhodná pro HPLC) jako eluentu byl udržován přístrojem BeckmanSYSTÉM GOLDHPLC. Eluce mimetického peptidu byla sledována pomocí UV detekce při 230 nm (Beckman, Systém Gold, Programmable Solvent Module 126 a Programmable Detector Module 166 controlled bySYSTEM GOLDsoftware). Po identifikaci píku odpovídajících každému diastereoizomerů pomocí MS byly sloučeniny spojeny, lyofilizovány a biologicky testovány. MS byla provedena pomocí přístroje SCIEX API III+ instrument. NMR bylo změřeno na přístroji Generál Electronic instrument (300 MHz) nebo Bruker Avance DPX 300 (300 MHz) a vzorky byly typicky měřeny v DMSO-de nebo CDC13 (Aldrich).
102
Typické syntézy jednotlivých sloučeniny jsou uvedeny ve schématu 5 a následující příklady ilustrují experiment v detailech.
Přiklad 10 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny
a) 3-(4-Kyano-fenyl)-N-[(S)-cyklohexyl-(1-(S)-{karbonylamino(Rink-resin)}-4-guanidino-butylkarbamoyl)-methyl]-2-(R,S)pyridin-3-yl-propionamidu
Rinkova pevná fáze(pryskyřice) s odstraněnou chránící skupinou Fmoc byl kopulována s 2-(S)-(Fmoc-amino)-4-(N,N’ bis-tert-butoxykarbonyl-guanidino)-butyrovou kyselinou (2 ekviv.) směsí HOBt a DICI (2 ekviv. každý) způsobem podle příkladu 9. Po sejmutí chránící skupiny Fmoc byla za stejných podmínek pevná fáze (pryskyřice) kopulována s (S)-cyklohexyl(Fmoc-amino)-octovou kyselinou (2 ekviv.). Po sejmutí chránící skupiny Fmoc byla vysušená pevná fáze(pryskyřice) (100 mg, látky 0,65 mmol/g) kopulována s 3-(4-kyano-fenyl)-2(R,S)-pyridin-3-yl-propionovou kyselinou (1,5 ekviv.) směsí DICI a HOBt (1,1 ekviv. každá) v dimethylformamidu po dobu 4 hodin při pokojové teplotě. Ukončení reakce bylo potvrzeno ninhydrinovým testem. Pevná fáze(pryskyřice) byla promyta dimethylformamidem, methanolem a dichlormethanem a sušena ve vakuu po dobu 2-3 hodin.
• · • « « « > * · · • * · · · * · * · * ♦ · * ·
- 103 -
b) N- [ (S)-Cyklohexyl-(1-(S)- {karbonylamino-(Rink-resin) }-4guanidino-butylkarbamoyl)-methyl]-3-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)-fenyl]-2-(R, S)-pyridin-3-yl-propionamid
Vysušená pevná fáze(pryskyřice) z výše popsaného kroku byla umístněna do 20 ml baňky se šroubovacím uzávěrem a smíchána s hydroxylamin-hydrochloridem (25 ekviv.). Do reakční baňky byla přidána směs triethylaminu, pyridinu a dimethylformamidu (1:1:1), baňka byla uzavřena a sonikována po dobu 30 sekund. Reakce byla třepána při pokojové teplotě přes noc. Ukončení reakce bylo sledováno způsobem podle příkladu 9. Připravená pevná fáze(pryskyřice) byla použita v následujícím kroku.
c) trifiuoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-2-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny
Roztok DCRu a trifenylfosfinu v dimethylformamidu a ledové kyselině octové byl zahříván při teplotě 50°C po dobu 10-15 minut, čímž byl získán čirý dohněda zbarvený roztok. Reakční baňka byla ochlazena na pokojovou teplotu a byl přidán druhý díl vysušené pevné fáze(pryskyřice) z výše uvedeného kroku a poté triethylsilan. Baňka byla uzavřena a pod N2 třepána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Ukončení redukce na amidin bylo sledováno štěpením malého množství pevné fáze(pryskyřice) a testováním produktu technikou HPLC/ESMS. Konečná pevná fáze(pryskyřice) byla promyta dimethylformamidem, methanolem, dichlormethanem a zpracovávána podle způsobu z příkladu 9. Finální sloučenina byla analyzována technikou MS, čímž bylo získáno M. Wt. 563,3 (vypočt. 563,7).
Následující sloučeniny byly syntetizovány výše uvedenými způsoby:
- 105 -
Př. Název sloučeniny 1 MS Způsob
11 trifluoroctová sůl amidu 2- (S)-{3-(4-aminofenyl)-2- (S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2(R,Ξ)-fenyl-propionylamino]-propionylamino}5-guanidino-pentanové kyseliny ok Synt. na pevné fázi
12 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{3-(4-aminofenyl)-2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2(R,S)-cyklo-hexyl- propionylamino]propionylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny Ok Synt. na pevné fázi
13 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{3-(4-aminofenyl)-2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2(R,S)-naftalen-2-yl-propionylamino]propionylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Synt. na pevné fázi
14 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{3-(4-aminofenyl)-2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2(R,S)-methyl-2-fenyl-propionylamino]propionylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny ok Synt. na pevné fázi
15 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{3-(4-aminofenyl)-2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2- (R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]propionylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Synt. na pevné fázi
16 trifluoroctová sůl (1-( S)-karbamoyl-4- guanidino-butyl)-amidu 2-(Ξ)-{[3- (4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-fenylpropionyl]-methyl-amino]-3-methyl-pentanové Ok Synt. na pevné fázi
• · · ·
- 106 -
kyseliny
17 trifluoroctová sůl (1(S)-karbamoyl-4- guanidino-butyl)-amidu 2-(S)-{[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-naftalen-2-ylpropionyl·]-methyl-amino}-3-methyl-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
18 trifluoroctové sůl (1-(S)-karbamoyl-4- guanidino-butyl)-amidu 2-(S)-{[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-ylpropionyl]-methyl-amino}-3-methyl-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
19 trifluoroctová sůl (1-(S)-karbamoyl-4- guanidino-butyl)-amidu 2-(S)-[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-fenylpropionylamino]-hexanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
20 trifluoroctová sůl (1-(S)-karbamoyl-4- guanidino-butyl)-amidu 2-(S)-[3- (4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexylpropionylamino]-hexanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
21 trifluoroctová sůl (1-(S)-karbamoyl-4- guanidino-butyl)-amidu 2-(S)-[3- (4- karbamimidoyl-fenyl) -2-(R,S)-naftalen-2-ylpropionylamino]-hexanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
22 trifluoroctová sůl (1-(S)-karbamoyl-4- guanidino-buty1)-amidu 2-(S)-[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-2-fenylpropionylamino]-hexanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
23 trifluoroctová sůl (1-(S)-karbamoyl-4- guanidino-butyl)-amidu 2-(S)-[3- (4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-ylpropionylamino]-hexanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
107
24 trifluoroctová sůl amidu 2-(Ξ) -(2-(S)-{[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,Ξ)-fenylpropionyl]-methyl-amino}-3-fenylpropionylamino)-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
25 trifluoroctová sůl amidu 2—(S)—(2—(S)—{[3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S) -2-(R, S) - naftalen-2-yl-propionyl]-methyl-amino}-3- fenyl-propionylamino)-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
26 trifluoroctová sůl amidu 2— (S) — (2—(S) — { [3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-pyridin-3-ylpropionyl]-methyl-amino}-3-fenylpropionylamino) -5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
27 trifluoroctová sůl (1-(S)-karbamoyl-4- guanidino-butyl)-amidu 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-2-(R,S)-fenyl-propionyl]-1,2,3,4tetrahydro-izochinolin-3-(S)-karboxylové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
28 trifluoroctová sůl (1-(S)-karbamoyl-4- guanidino-butyl)-amidu 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-2-(R,S)-cyklohexyl-propionyl]-1,2,3,4tetrahydro-izochinolin-3-(S)-karboxylové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
29 trifluoroctová sůl (1-(Ξ)-karbamoyl-4guanidino-butyl)-amidu 2-[3-{4-karbamimidoylfenyl)-2-(R,S)-naftalen-2-yl-propionyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-izochinolin-3-(S) karboxylové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
30 trifluoroctová sůl (1-(S)-karbamoyl-4- Ok synt.
* ·
- 108 -
guanidino-butyl)-amidu 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-2-{R,S)-methyl-2-fenyl-propionyl]1,2,3,4-tetrahydro-izochinolin-3-(S)karboxylové kyseliny na I pevné fázi
31 trifluoroctová sůl (1-(S)-karbamoyl-4- guanidino-butyl)-amidu 2-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylj1,2,3,4-tetra-hydro-izochinolin-3-(S)karboxylové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
32 trifluoroctová sůl 4-(S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-2-(R,Ξ)-fenyl-propionylamino]-4-(1(S)-karbamoyl-4-guanidino-butylkarbamoyl)butyrové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
33 trifluoroctová sůl 4- (S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-2-(R,S)-cyklohexyl-propionylamino]-4(1- (Ξ)-karbamoyl-4-guanidino-butylkarbamoyl)butyrové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
34 trifluoroctová sůl 4- (S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-2-(R,S)-naftalen-2-yl-propionylamino]4-(l-karbamoyl-4-guanidino-butylkarbamoyl)butyrové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
35 trifluoroctová sůl 4- (S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl)-2-(R,S)-methyl-2-fenyl- propionyl amino ]— 4 — (1— (S) -karbamoyl-4- guanidino-butylkarbamoyl)-butyrové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
36 trifluoroctová sůl 4-(S) -[3-(4-karbamimidoylfenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]4—(1—(S)-karbamoyl-4-guanidinobutylkarbamoyl)-butyrové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
37 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-fenyl- ok synt. na
109
propionylamino]-3-naftalen-2-ylpropionylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny pevné fázi
38 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexylpropionyl-amino]-3-naftalen-2-yl- propionylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
39 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-naftalen-2-ylpropionyl-amino]-3-naftalen-2-yl- propionylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
40 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-2-fenylpropionyl-amino]-pentanoylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
41 trifluoroctová sůl amidu 2—(S) — {2— (S) —[3— (4— karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-ylpropiony1-amino]-3-naftalen-2-ylpropionylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
42 trifluoroctová sůl amidu 2—(S)—{2—(S)—[3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-fenyl- Z propionylamino]-4-fenyl-butyrylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
43 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2- (S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexylpropionylamino]—4-fenyl-butyrylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
44 trifluoroctová sůl amidu 2—(S) — {2— (S)— [3—(4 — Ok synt.
- 110 -
karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-naftalen-2-ylpropionyl-amino]-4-fenyl-butyrylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny na pevné fázi
45 trifluoroctová sůl amidu 2—(S) — {2— (S)—[3— (4 — karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-2-fenylpropionyl-amino] - 4-fenyl-b.utyrylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
46 trifluoroctová sůl amidu 2-(Ξ) - {2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-ylpropionyl-amino]-4-fenyl-butyrylamino]-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
47 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{5-amino-2- (S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,Ξ)-fenylpropionyl-amino]-pentanoylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
48 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{5-amino-2(S)- [3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S) cyklohexyl-propionylamino]-pentanoylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
49 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-5-amino-2-(S)[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-naftalen2-yl-propionylamino]-pentanoylamino]-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
50 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-5-amino-2-(S)[3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-2fenyl-propionylamino]-pentanoylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
51 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-5-amino-2-(S)[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-3yl-propionylamino]-pentanoylamino]-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
• •«4 ·«
- 111 -
52 3— (S) — [3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)- 1 fenyl-propionylamino]-N~(1-(S)-karbamoyl-4guanidino-butyl)jantarové kyseliny trifluoroctová sůl Ok synt. na pevné fázi
53 trifluoroctová sůl 3-(S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2-(R,S)-cyklohexyl-propionylamino]-N(1- (S)-karbamoyl-4-guanidino-butyl)jantarové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
54 trifluoroctová sůl 3-(S)- [3-(4-karbamimidoylfenyl) -2- (R,S)-naftalen-2-yl-propionylamino]N- (1-(S)-karbamoyl-4-guanidino- butyl)jantarové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
55 trifluoroctová sůl 3-(Ξ)-[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2- (R, S)-methyl-2-fenylpropionylamino] -N- (1-(Ξ)-karbamoyl-4guanidino-butyl)-jantarové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
56 trifluoroctová sůl 3-(S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]N-(1-(S)-karbamoyl-4-guanidino- butyl)jantarové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
57 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-fenylpropionylamino ]-3-hydroxy-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
58 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,Ξ)-cyklohexylpropionyl-amino]-3-hydroxy-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
59 trifluoroctová sůl amidu 2—(S)—{2—(S)—[3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-naftalen-2-ylpropionyl-amino]-3-hydroxy-propionylamino]-5- Ok synt. na pevné
112
guanidino-pentanové kyseliny fázi
60 trifluoroctová sůl amidu 2-(Ξ)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-2-fenylpropionyl-amino]-3-hydroxy-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
61 trifluoroctová sůl amidu 2-(Ξ)-{2-(S)-[3- (4karbamimidoyl-fenyl) -2- (R, S) -pyridin-3-ylpropionyl-amino]-3-hydroxy-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
62 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-fenyl- propionylamino]-2-fenyl-acetylamino]-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
63 trifluoroctová sůl amidu 2—(S)—2—(S) — [3— <4— karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexylpropionyl-amino]-2-fenyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
64 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-naftalen-2-ylpropionyl-amino]-2-fenyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
65 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-2-fenylpropionyl-amino]-2-fenyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
66 trifluoroctová sůl amidu 2- (S)-{2- (S)-[3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-ylpropionyl-amino]-2-fenyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
67 trifluoroctová sůl amidu 2-(Ξ)-{3-benzyloxy- 2- (S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)- Ok synt. na
• · • · • ♦ · ·
- 113 -
fenyl-propionylamino]-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny pevné fázi
68 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{3-benzyloxy2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)cyklohexyl-propionylamino]-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
69 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{3-benzyloxy2- (S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)naftalen-2-yl-propionylamino]propionylamino)-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
70 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{3-benzyloxy2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)methyl-2-fenyl-propionylamino]- propionylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
71 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-3-benzyloxy-2(S)- [3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)pyridin-3-yl-propionylamino]-propionylamino)5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
72 trifluoroctová sůl benzylesteru [5-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-fenylpropionylamino]-5-(1-(S)-karbamoyl-4guanidino-butylkarbamoyl)-pentyl]-karbamové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
73 trifluoroctová sůl benzylesteru [5-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexylpropionylamino] -5-(1-(Ξ)-karbamoyl-4guanidino-butylkarbamoyl)-pentyl]-karbamové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
74 trifluoroctová sůl benzylesteru [5-(Ξ)-[3-(4- Ok synt.
···· ·· ·· ·♦ ·· ··«
114
karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-naftalen-2-ylpropionylamino]-5-(1—(S)-karbamoyl-4guanidino-butylkarbamoyl)-pentyl]-karbanové kyseliny na pevné fázi
75 trifluoroctová sůl benzylesteru [5—(S) — [3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S) -methyl-2-fenylpropionyl-amino]-5-(1-(S)-karbamoyl-4guanidino-butylkarbamoyl)-pentyl]-karbamové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
76 trifluoroctová sůl benzylesteru [5-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-pyridin-3-ylpropionylamino]-5-(1-(S)-karbamoyl-4guanidino-butylkarbamoyl)-pentyl]-karbamové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
77 trifluoroctová sůl 2-(S)-{2-R-[3-(4- karbamimidoy)-fenyl)-2-(R,Ξ)-naftalen-2-ylpropionyl-amino]-hexanoylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
78 trifluoroctová sůl 2- (S)-{2- (Ξ)-[3- ( 4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-naftalen-2-ylpropionyl-amino]-hexanoylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
79 trifluoroctová sůl 2-(S)-{2-(S)-[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-naftalen-2-ylpropionyl-amino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
« · ♦ · · ·
- 115 ♦ · ··
80 trifluoroctová sůl 2-(S)-{2-(S)-[3-(4- karbamimídoyl-fenyl)-2-(R, S)-naftalen-2-ylpropionyl-amino]-3-cyklohexyl propionylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
81 trifluoroctová sůl 4-(S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2-(R,S)-fenyl-propionylamino]-4-[1- (S)- (1-(S)-karbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamoyl)-4-guanidino-butylkarbamoyl]butyrové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
82 trifluoroctová sůl 4-(S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2- (R, S)-naftalen-2-yl-propionylamino]4-[1- (S)-(1-(S)-karbamoyl-2-cyklohexylethylkarbamoyl)-4-guanidino-butylkarbamoyl]butyrové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
83 trifluoroctová sůl 4-(S)-[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2-(R,S)-cyklohexyl-(S) -[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-cyklohexylpropionylamino]-4-[1-(S)-(1-(S)-karbamoyl-2cyklohexyl-ethylkarbamoyl)-4-guanidinobutylkarbamoyl] -máselné kyseliny Ok synt. na pevné fázi
84 trifluoroctová sůl N-{(S)-[(3-karbamimidoylbenzyl)-karbamoylmethyl-karbamoyl]cyklohexylmethyl}-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)2-(R,S)-cyklohexyl-propionamidu Ok synt. na pevné fázi
85 trifluoroctová sůl 4-( {2-(S)-[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-fenyl-propionylamino]2-cyklohexyl-acetylamino}-methyl)-1-methylpyridinia, polárnější diastereoizomer Ok synt. na pevné fázi
86 trifluoroctová sůl 4-( {2-(S) - [3-(4- Ok synt.
• · · ·
- 116 « « * ··· ···· ··
karbamimidoyl-f enyl) -2-fenyl-propionylamino] 2-cyklohexyl-acetylamino}-methyl)-1-methylpyridinia, méně polární diastereoizomer na pevné fázi
87 trifluoroctová sůl amidu 2-(S) - {2-(S) - [3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-fenyl-propionylamino]2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok synt. na pevné fázi
88 trifluoroctová sůl amidu 2—(S)-{2-(S) — [3—(4 — karbamimidoyl-fenyl)-2-fenyl-propionylamino]2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok synt. na pevné fázi
89 bistrifluoracetát amidu 2— (S) — {2—(S) — [3— (4 — karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-fenylpropionylamino]-3, 3-dimethyl-butyrylamino}- 5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
90 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-cyklohexylpropionylamino]-3,3-dimethyl-butyrylamino)-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
91 trifluoroctová sůl amidu 2-(Ξ)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-naftalen-2-ylpropionylamino]-3,3-dimethyl-butyrylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
92 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-2-fenylpropionylamino] -3,3-dimethyl-butyrylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
93 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-(2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-pyridin-3-yl- Ok synt. na
- 117 • · ·♦ * 9 ··♦
propionylamino]-3,3-dimethyl-butyrylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny pevné fázi
94 trifluoroctové sůl amidu 2- (Ξ)-{2- (S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-cyklo-hexylpropionylamino]-Ž-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
95 trifluoroctové sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-naftalen-2-ylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
96 trifluoroctové sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-2-fenyl(propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
97 trifluoroctové sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-fenylpropionylamino]-3-cyklohexyl-propionylamino}5-guanidino-pentanové kyseliny ok synt. na pevné fázi
98 trifluoroctové sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklo-hexylpropionylamino]-3-cyklohexyl-propionylamino}5-guanidino-pentanové kyseliny ok synt. na pevné fázi
99 trifluoroctové sůl amidu 2- (S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-naftalen-2-ylpropionylamino]-3-cyklohexyl-propionylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
100 trifluoroctové sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, Ξ)-methyl-2-fenylpropionylamino]-3-cyklohexyl-propionylamino}5-guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
101 trifluoroctové sůl amidu 2—(S)—{2—(S) — [3—(4 — Ok synt.
118
karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-ylpropionylamino]-3-cyklohexyl-propionylamino}5-guanidino-pentanové kyseliny na pevné fázi
102 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)- [3-(4karbamimidoyi-fenyl)-2-(R,S)-fenylpropionylamino]-3-fenyl-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
103 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklo-hexylpropionylamino]-3-fenyl-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
104 trifluoroctová sůl amidu 2- (Ξ)-{2- (Ξ)- [3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,Ξ)-naftalen-2-ylpropionylamino]-3-fenyl-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
105 trifluoroctová sůl amidu 2—(S)—{2—(S)—[3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-2-fenylpropionylamino]-3-fenyl-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
106 trifluoroctová sůl amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-pyridin-3-ylpropionylamino]-3-fenyl-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok synt. na pevné fázi
107 hydrochlorid amidu 2-(S)-{2-[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino] -2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas . synt.
108 hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- Ok Klas.
·· ♦ · · ·♦· ·· 0* 0· · •· ···
0« • ·· •9 ···· ·· ·· «· *
119
[(S) — (4-kyano-benzyl-karbamoyl)cyklohexylmethyl]-2-cyklohexyl-propionamidu, méně polární diastereoizomer synt.
109 Acetamid 2—(S) — í 2—[3—(4-karbamimidoyl-fenyl)2-cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas . synt.
110 Acetamid 2- (Ξ)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)2-cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny, nejméně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
111 hydrochlorid N-[(S)-(4-karbamimidoyl- benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
112 hydrochlorid (1-(S)-karbamoyl-4-guanidino- butyl)-amidu 2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2- (R,S)-cyklohexyl-propionyl]-1,2,3,4tetrahydro-izochinolin-1-(R, S)-karboxylové kyseliny Ok Klas. synt.
113 hydrochlorid 3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2cyklohexyl-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
114 hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- { (S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl} -2cyklohexyl-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas . synt.
115 hydrochlorid 4-( {2-(Ξ)-[3-(4-karbamimidoyl- Ok Klas.
* ♦·♦
- 120 -
fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-methyl)-benzamidu, méně polární diastereoizomer synt.
116 hydrochlorid amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4- aminomethylfenyl)-2-cyklohexylpropionylamino] -2-cyklohexyl-acetylamino} -5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
117 hydrochlorid amidu 2—(S) — {2—(S) — [3—(4— aminomethylfenyl)-2-cyklohexylpropionylamino ]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
118 hydrochlorid ethylesteru 2-(S)-{2-(S)-(3- (4Karbamoylfenyl)-2-(R,S)-(3- trifluormethylfenyl)-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
119 hydrochlorid amidu 2-(S)-{2-(S)-[2-(4- bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
120 hydrochlorid amidu 2—(S) — {2—(S) — [2— (4— bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyI)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
121 hydrochlorid amidu 2—(S) — {2—{S) — [3—(4 — karbamimidoyl-fenyl)-2-(S)-m-tolylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5- Ok Klas. synt.
• · *·
121
guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer
122 hydrochlorid amidu 2—(S) — {2—(S) — [3— (4— karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-m-tolylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
123 hydrochlorid ethylesteru 2—(S)—{2—(S) — [3— (4— karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-(3-chlorfenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
124 hydrochlorid amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(3-chlorfenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
125 hydrochlorid amidu 2-(S)-{2-(S)-[3- (4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(3-chlor fenyl)- propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
126 hydrochlorid ethylesteru 2-(S)-{2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-(3 — fluorfenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino)-5guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
127 hydrochlorid ethylesteru 2-(S)-{2-(S)-[2- (R,S)-(3-bromfenyl)-3- (4- karbamimidoyl- fenyl)-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
128 hydrochlorid ethylesteru 2—(S) — {2—(S) — [3— (4 — Karbamoylfenyl)-2-fenyl-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové Ok Klas. synt.
122
kyseliny, méně polární diastereoizomer
129 hydrochlorid ethylesteru 2—(S) — {2-(Ξ} — [3—(4Karbamoylfenyl)-2-fenyl-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
130 hydrochlorid amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-kyanofenyl))-2-(R,S)-fenyl)-propionyl-amino]-2cyklohexyl-acetylamino} -5-guanidino-pen.tanová kyselina Ok Klas, synt.
131 hydrochlorid amidu 2- (S)-{2-(S)-[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(3-fluorfenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino]-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas . synt.
132 hydrochlorid amidu 2-(S)-{2-(S)-[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(3-fluorfenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
133 hydrochlorid amidu 2—(S)—{2—(S)—[2—(3— bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
134 hydrochlorid amidu 2—(S)—{2—(S)—[2—(3— bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas . synt.
135 hydrochlorid amidu 2-(S)-{2-(Ξ)-[3-( 4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-fenyl- Ok Klas. synt.
123
propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny
136 Acetát N-[(S)-(4-karbamimidoyl- benzylkarbamoyl)-cyklohexyl-methyl]-3-(4karbamimidoyl-fenyl) -2- (R, S) -fenyl·propionamid octové kyseliny sůl Ok Klas. synt.
137 Acetát 3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-2- cyklohexyl-N-((S)-cyklo- hexyl {[1-(1-iminoethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}methyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
138 Acetát 3-(4-aminomethy1fenyl)-N- [(S)-(4- karbamimidoyl-benzyl-karbamoyl)cyklohexylmethyl]-2-(R,S)-cyklohexylpropionámidu ok Klas. synt.
139 hydrochlorid ethylesteru 2-(S)-(2-(S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(S)-cyklohexylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
140 hydrochlorid amidu 2-(S)~{2-(S)-[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-o-tolylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
141 hydrochlorid amidu 2-(Ξ)-{2-(S)-[3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, Ξ)-p-tolylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino]-5guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
142 hydrochlorid amidu 2-(S)-{2-(Ξ)-[3-( 4- karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-(1,2,3,4tetrahydro-naftalen-l-yl)-propionylamino]-2- Ok Klas. synt.
124
cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny
143 hydrochlorid amidu 2—(S)—{2—(S)—[3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-(1,2,3, 4tetrahydro-naftalen-2-yl)-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
144 hydrochlorid amidu 2-(S)-(2-(S)-cyklohexyl-2{3-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)-fenyl]-2(R,S)-m-tolyl-propionylamino}-acetylamino)-5guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
145 hydrochlorid 3-(4-aminomethyl-fenyl)-N-{ (S)- [(l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(R,Ξ)cyklohexyl-propionamidu Ok Klas. synt.
146 hydrochlorid 2-(R,S)-(3-bromfenyl)-N- {(Ξ)- [(l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-3-(4-kyanofenyl)-propionamidu Ok Klas. synt.
147 hydrochlorid N-[(S)-(4-karbamimidoyl- benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-m-tolylpropionamidu Ok Klas. synt.
148 hydrochlorid N- [ (S)-(4-karbamimidoyl- benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(3-fluorfenyl)propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
149 hydrochlorid N-{(S)-(4-karbamimidoyl- benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3-(4karbamimídoyl-fenyl)-2-(3-fluorfenyl)propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
• · * *
- 125 -
150 hydrochlorid 2-(3-bromfenyl)-N- [ (S)-(4- karbamimidoyl-benzyl-karbamoyl)cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
151 hydrochlorid 2-(3-bromfenyl)-N- [ (S)-(4- karbamimidoyl-benzyl-karbamoyl)cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
152 hydrochlorid N-[(S)-(4-karbamimidoyl- benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-o-tolylpropionamidu Ok Klas. synt.
153 hydrochlorid N-[(S)-(4-karbamimidoyl- benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-p-tolyl-propionamidu, polárnější diastereoizomer ok Klas. synt.
154 hydrochlorid N-[(S)-(4-karbamimidoyl- benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-p-tolyl-propionamidu, méně polární diastereoizomer ok Klas. synt.
155 hydrochlorid 2-(4-bromfenyl)-N- [(S)- (4- karbamimidoyl-benzyl-karbamoyl)cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionamidu, polárnější diastereoizomer ok Klas. synt.
156 hydrochlorid 2-(4-bromfenyl)-N- [(S)- (4- karbamimidoyl-benzyl-karbamoyl)cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
157 hydrochlorid N-[(S)-(4-karbamimidoyl- benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-(3-chlorfenyl)- Ok Klas . synt.
126
propionamidu
158 hydrochlorid 3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)—[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-mtolyl-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas, synt.
159 hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-mtolyl-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
160 hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(3fluorfenyl)-propionamidu, polárněj ší diastereoizomer Ok Klas, synt.
161 hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(1-karbamimidoyl- piperidin-4-yl- methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(3fluorfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
162 hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-otolyl-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
163 hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)—[(1-karbamimidoyl- piperidin-4-yl- methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-otolyl-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
• · ··
- 127 ««··
Příklady 164 a 165 hydrochlorid 2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N{(Ξ) [(l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]cyklohexylmethyl}-propionamidu, polárnější diastereoizomer (164) a hydrochlorid 2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoylfenyl) -N- { (S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-propionamidu, méně polární diastereoizomer (165)
a) 2-(3-Bromfenyl)-3-(4-kyano-fenyl)-propionová kyselina
N-Butyllithium (40, 33 g, 15 % v hexanech; 94,4 mmol) bylo přidáváno do tetrahydrofuranu (140 ml) při teplotě 0°C pod dusíkem za stálého míchání, pak byl přidán 2,2,6,6tetramethylpiperidin (16 ml, 94,6 mmol). Roztok byl ochlazen na teplotu -7 8°C a míchán po dobu 60 min. Do roztoku za stálého míchání byla přidána po kapkách (3-bromfenyl)-octová kyselina (9,68 g, 45 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 60 minutovém mícháni byl přidán roztok 4-kyano-benzylbromidu (8,83 g, 45 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 7 8':'C, v průběhu 20 hodin se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného(200 ml), chlorovodíková kyselina (6 n, 40 ml) a ethylacetát (200 ml) a organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem chloridu amonného (3 x 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml), sušena síranem horečnatým a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml) a extrahován nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 200 ml). Vodný roztok byl okyselen hydrogensíranem draselným na pH=3 a pevná látka « · • ♦ • · ··
- 128 byla odfiltrována, promyta vodou a sušena. Výtěžek: 5,85 g (39 %), MS m/z: 330 (M+H)+.
b) hydrochlorid 2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionové kyseliny
Roztok 2-(3-bromfenyl)-3-(4-kyano-fenyl)-propionové kyseliny (4,5 g, 13,6 mmol) v ethanolu (100 ml) byl sycen suchou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě -20°C až -40°C po dobu 2 hodin, směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a
míchána po dobu 20 hodin. Dusík se nechal probublávat
roztokem PO dobu 3 hodin a roztok byl odpařen při teplotě
20°C. Zbytek byl rozpuštěn v dimethylformamidu (50 ml) a
sycen suchým amoniakem po dobu 2 hodin. Roztok byl odpařován po 20 hodin a byl podroben reakci s ethylacetátem a ethanolem. Pevný chlorid amonný byl odfiltrován a roztok byl odpařen a znovu podroben reakci s ethylacetátem. Olejovitý zbytek byl separován, čímž byl získán hydrochlorid ethylesteru 2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionové kyseliny. Ester byl rozpuštěn v chlorovodíkové kyselině (6 n, 20 ml) a octové kyselině (20 ml) a míchán po dobu 20 hodin při pokojové teplotě a 48 hodin při teplotě 50°C. Roztok byl odpařen a lyofilizován, čímž bylo získáno 3,7 g (75 %) požadovaného produktu. MS m/z: 347 (M+H)+.
c) hydrochlorid tert-butylesteru {[(1-karbamimidoylpiperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]-(S)-cyklohexylmethyl}karbamové kyseliny
Do (S)-tert-butoxykarbonylamino-cyklohexyl-octové kyseliny (1,8 g, 7 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) byl přidán HATU (2,9 g, 7,7 mmol) a collidin (0,93 ml, 7 mmol)
129 při teplotě O'JC. Směs byla míchána po dobu 20 min a byl přidán hydrochlorid 4-aminomethylpíperidin-l-karboxamidinu (1,6 g, 7 mmol) a collidin (1,85 ml, 14 mmol). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po odpaření byl zbytek podroben reakci s ethylacetátem a roztokem hydrogensíránu sodného a organická vrstva byla separována, sušena a odpařena, čímž bylo získáno 3,65 g produktu, který obsahoval sůl collidinu.
d) Hydrochlorid 2-amino-N-(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-2-(S)-cyklohexyl-acetamid
Hydrochlorid tert-butylesteru {[(1-karbamimidoylpiperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]— (S) — cyklohexylmethyl}karbamové kyseliny (3,64 g surová látka) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 20 hodin s vodnou trifluoroctovou kyselinou (90%), odpařena, rozpuštěna ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové a lyofilizována, čímž bylo získáno 2,69 g (89%) požadovaného produktu. MS m/z: 296 (M+H) + . 148 (M+2H)2+.
e) Hydrochlorid 2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-ΜΙ L(l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]- (S)cyklohexylmethyl}-propionamidu
Do hydrochloridu 2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoylfenyl) -propionové kyseliny (188 mg, 0,49 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) byl přidán TOTU (164 mg, 0,5 mmol) a N-ethylmorfolin (127 μΐ, 1 mmol) při teplotě 0°C. Směs byla míchána po dobu 30 min při teplotě 0°C, byl přidán hydrochlorid 2-amino-N-(l-karbamimidoyl-piperidln-4-ylmethyl)-2-(Ξ)-cyklohexylacetamidu (180 mg, 0,49 mmol) a směs • · ·· « ··»
- 130 se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Po odpaření byl zbytek čištěn chromatografií na Sephadexu LH20 směsí n-butanolu, kyseliny octové a vody (poměr 17:1:2) jako eluentem. Čisté frakce byly spojeny. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl vytřepán ve vodě a vodný roztok byl lyofilizován. Výtěžek: 82
mg polárnějšího diastereoizornéru, diastereoizomeru a 71 mg méně polárního
MS (FAB) m/z: : 624 (M+H)+.
Následuj ící sloučeniny byly syntetizovány způsoby
popsanými v příkladech 1 až 10 a 164 a 165:
Př. Název sloučeniny MS Způsob
166 hydrochlorid 3- (4-amino-fenyl)~N-{(S)-[(1- karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl} -2-m-tolylpropionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
167 hydrochlorid 3- (4-amino-fenyl)-N-{(S)-[(1- karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-m-tolylpropionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
168 hydrochlorid N- {(S)-[(1-karbamimidoyl- piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]cyklohexylmethyl}-3-(4-kyano-fenyl)-2-(R,S)cyklohexyl-propionamidu Ok Klas. synt.
169 hydrochlorid 3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2naftalen-2-yl-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
131
170 hydrochlorid 3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-V- {(S)—[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2naftalen-2-yl-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
171 hydrochlorid 3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)—[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl) -karbamoyl]-cyklohexylmethyl} -2 -ptolyl-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
172 hydrochlorid 3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-ptolyl-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
173 hydrochlorid 3- ( 4-aminomethylfenyl)-N-[(S) (4-kyano-benzyl-karbamoyl)-cyklohexylmethyl]2-(R,Ξ)-cyklohexyl-propionamidu Ok Klas. synt.
174 hydrochlorid 3- ( 4-aminomethylfenyl)-2-(R, S) cyklohexyl-N-{(S)-cyklo-hexyl-[4-(ΛΓhydroxykarbamimidoyl)-benzylkarbamoyl]methyl)-propionamidu Ok Klas. synt.
175 hydrochlorid 3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(3chlorfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
176 hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(3chlorfenyl)-propionamidu, méně polární Ok Klas. synt.
• · • ·♦·
- 132
diastereoizomer I
177 hydrochlorid 2-(4-bromfenyl)-3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-propionamidu, méně polární diastereoizomer ok Klas. synt.
178 hydrochlorid 2-(4-bromfenyl)-3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)—[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}propionamidu,polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
179 hydrochlorid dimethylamidu 2-(2-(3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino] -2- (S)-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
180 hydrochlorid dimethylamidu 2—{2—[3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino] -2-(S)-cyklohexylacetylamino }- 5-guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
181 hydrochlorid izopropylesteru 2- (S)-{2-[3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexylpropionylamino]-2-(S)-cyklohexylacetylamino) -5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
182 trifluoroctová sůl benzylmethylamidu 2-(S){2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino] -2-cyklohexyl-acetylamino)-5guanidino-pentanové kyseliny, polárnější Ok Klas. synt.
• 4 • ♦ »· • · « ♦ ** ···· «4 ·» 44 ·« *
- 133 -
diastereoizomer
183 trifluoroctová sůl benzylmethylamidu 2-(S)~ {2-(3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino] -2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
184 trifluoroctová sůl fenethylamidu 2-(S)-{2(R,S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-(S)-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
185 hydrochlorid izopropylesteru 2—(S)—{2—[3—(4— karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino] -2-(Ξ)-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
186 trifluoroctová sůl butylesteru 2-(S)-{2-[3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino] -2-(S)-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
187 trifluoroctová sůl propylesteru 2—(S)—{2—[3— (4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino ]-2- (S)-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
188 trifluoroctová sůl butylesteru 2—{S)—{2—[3— (4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino] -2- (S)-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
189 propylester 2—(S)—{2—[3—(4-karbamimidoyl- Ok Klas.
• 4
- 134 • ··♦
fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2-(S) cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer synt.
190 trifluoroctová sůl cyklohexylmethylamidu 2- (Ξ)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
191 trifluoroctová sůl (naftalen-l-yl-methyl)- amidu 2- (S)—{2-[3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
192 trifluoroctová sůl (thiofen-2-yl-methyl)- amidu 2-(S)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
193 trifluoroctová sůl (pyridin-3-yl-methyl)- amidu 2-(S)-{2-[3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino] -5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
194 trifluoroctová sůl(pyridin-4-yl-methyl)-amidu 2-(Ξ)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
195 trifluoroctová sůl benzhydrylamidu 2—(S)—{2— [3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl- propionylamíno]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
196 trifluoroctová sůl benzylamidu 2—(S)—{2—[3— (4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas . synt.
· • · • ♦·· « · ··· ···· · ·
- 135
197 trifluoroctová sůl 2,4-dichlorbenzylamidu 2- (S)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. | synt.
198 trifluoroctová sůl 3,4-dichlorbenzylamidu 2- (S) —(2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
199 trifluoroctová sůl 3-methoxy-benzylamidu 2-(S)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
200 trifluoroctová sůl 3,4-dimethoxy-benzylamidu 2-(Ξ)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino } -5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
201 trifluoroctová sůl 4-chlorbenzylamidu 2-(S){2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino] -2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
202 trifluoroctová sůl 4-methoxy-benzylamidu 2-(S)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
203 trifluoroctová sůl fenethylamidu 2—(S)—{2—[3— (4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino} -5guanidino-pentanové kyseliny ok Klas. synt.
204 trifluoroctová sůl [ 2-(3,4-dimethoxy-fenyl)ethyl]-amidu 2- (S)-{2- [3-(4-karbamimidoylfenyl) -2-cyklohexyl-propionylamino]-2- Ok Klas. synt.
·· *· • · φ • ··♦ ·φ • · · • · φ·» «· • β· · «φ *♦ ··
136
cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny
205 trifluoroctová sůl [2-(4-chlorfenyl)-ethyl] amidu 2- (S) -{2- [3-(4-karbamimidoyl-fenyl) -2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino} -5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
206 trifluoroctová sůl (3,3-difenyl-propyl)-amidu 2- (S)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino} -5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas, synt.
207 trifluoroctová sůl 3,5-bis-trifluormethyl- benzylamidu 2- (S)-[2-[3-(4-karbamimidoyl- fenyl) -2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
208 trifluoroctová sůl 2-chlorbenzylamidu 2- (Ξ)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny ok Klas. synt.
209 trifluoroctová sůl [2-(3-chlorfenyl)-ethyl]amidu 2- (S)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny ok Klas. synt.
210 trifluoroctová sůl (2-fenoxy-ethyl)-amidu 2(S)-{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl) -2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
211 trifluoroctová sůl [2-(3,4-dichlorfenyl)- ethyl]-amidu 2- (S)-{2-[3-(4-karbamimidoyl- fenyl) -2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové Ok Klas. synt.
• 4 4· 44 44 4 4
4 4 • 4 4 * «44
• ··· • 4 444 4 4
4444 • 4 • 4 44 44 4
137
kyseliny
212 trifluoroctová sůl (adamantan-l-yl-methyl)- amidu 2- (S) — {2—[3—(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas. synt.
213 trifluoroctová sůl 3-kyano-benzylamidu 2-(S)~ {2- [3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny Ok Klas . synt.
214 trifluoroctová sůl (3-(4-karbamimidoyl- fenyl ) -N- { (S) -[ (l-karbamimidoyl-piperidin-4yl-methyl) karbamoylj-cyklohexylmethyl} -2- } 2fluorfenyl)propionamidu Ok Klas. synt.
215 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N-{(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl]-2-(4chlorfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
216 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- { (S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(4chlorfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
217 trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-N- { (S)-cyklohexyl[(piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]-methyl}propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
218 trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-cyklohexyl[(piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]-methyl}propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
219 trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-N-{(S)- [ (4-karbamimidoyl-cyklohexylmethyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
220 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- { (S)-[(l-karbarnimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(2trifluormethylfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
221 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N-{ (S) — [(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(2trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
222 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N-{(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-fenylpropionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
Příklad 223 trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- ((S)-cyklohexyl-{ [1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl}-methyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer
a) tert-butylester 4-[(2-(S)-benzyloxykarbonylamino-2- cyklohexyl-acetylamino)-methyl]-piperidin-l-karboxylové kyseliny
Do (S)-benzyloxykarbonylamino-cyklohexyl-octové kyseliny (5,4 g, 18,66 mmol) a tert-butylester 4-aminomethyl139 piperidin-l-karboxylové kyseliny (4,0 g, 18,66 mmol) v dimethylformamidu byl přidán HATU (7,09 g, 18,66 mmol) a collidin (2,46 ml, 18,66 mmol) při teplotě 0°C. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, nechala se ohřát na pokojovou teplotu, byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetátovou vrstvu a vrstvu roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla promívána vodným roztokem (pH 4), sušena a odpařena, výsledný zbytek byl vytřepán v ethylacetátu a promýván roztokem hydrogensíránu draselného, sušen a odpařen, čímž byl získán produkt. Výtěžek: 8,29 g (91 %), MS m/z:
488,3 (M+H)+.
b) Acetát tert-butylesteru 4-[(2-(S)-Amino-2-cyklohexyl- acetylamino)-methyl]-piperidin-l-karboxylové kyseliny
Tert-butylester 4-[(2-(S)-benzyloxykarbonylamino-2cyklohexyl-acetylamino)-methyl]-piperidin-l-karboxylové kyseliny (5,0 g, 10,25 mmol) byl hydrogenován v ethanolu (200 ml) a octové kyselině (2 ml) palladiem na aktivním uhlí (10 %) jako katalyzátorem, rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozdělen mezi vrstvy vody a ethylacetátu. Vodná vrstva byla odpařena a lyofilizována, čímž byl získán požadovaný produkt v kvantitativním výtěžku. MS m/z: 354, 3 (M+H+) .
c) 2-(3-Bromfenyl)-3-(4-kyano-fenyl)-propionová kyselina
Do roztoku n-butyllithia (95 ml, 15 % roztok v hexanech, 147 mmol) a 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu (24,9 ml, 147 mmol) v tetrahydrofuranu (220 ml) byl při teplotě -78°C přidán roztok (3-bromfenyl)-octové kyseliny (15,05 g, 70 mmol) v tetrahydrofuranu (80 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 60 minut při pokojové teplotě, pak byl přidán 4-brommethyl-
140 benzonitril (13,72 g, 70 mmol) v tetrahydrofuranu (160 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě -7 8°C, nechala se ohřát na pokojovou teplotu a byla zhášena roztokem chloridu amonného (240 ml), 3 n chlorovodíkovou kyselinou (50 ml) a ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva byla promívána roztokem chloridu amonného a solankou, sušena a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a míchán s methyltert-butyletherem. Precipitát byl odstraněn odsáním a sušen ve vakuu, čímž bylo získáno 19,0 g požadovaného produktu (82% výtěžek).
d) tert-butylester 4-({2-[2-(3-bromfenyl)-3-(4-kyano-fenyl)propionylamino]-2-(S)-cyklohexyl-acetylamino}-methyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
Do roztoku 2-(3-bromfenyl)-3-(4-kyano-fenyl)-propionové kyseliny (1,6 g, 4,84 mmol), acetátu tert-butylesteru 4—[ (2— (Ξ)-amino-2-cyklohexylacetylamino)-methyl]-piperidin-lkarboxylové kyseliny (2,0 g, 4,84 mmol) a N-ethylmorfolinu (1,2 ml, 9,68 mmol) v dimethylformamidu (80 ml) byl při teplotě 4°C přidán TOTU (1,59 g, 4,84 mmol) . Směs byla míchána při teplotě 22°C po dobu 15 hodin, pak odpařena ve vakuu a míchána s roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný precipitát byl odstraněn odsáním, promýván vodou a sušen ve vakuu při teplotě 40°C, čímž byl získán požadovaný produkt, který byl používán bez dalšího čistění. MS m/z: 665,2 (M+H+) .
e) trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoylfenyl) -N- { (S)-cyklohexyl-[(piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]methyl}-propionamidu
141
Roztokem tert-butylesteru 4-({2-[2-(3-bromfenyl)-3-(4kyano-fenyl)-propionylamino]-2-(S)-cyklohexyl-acetylamino}methyl)-piperidin-l-karboxylové kyseliny (3,7 g, 5,56 mmol) v suchém ethanol (100 ml) byl probubláván plyn suché kyseliny chlorovodíkové při teplotě -10°C po dobu 1 hodiny, roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, odpařen a nechal se reagovat s roztokem amoniaku v suchém dimethylformamidu (80 ml) . Po odpařeni byl zbytek čištěn na Sephadexu LH20 směsí n-butanolu, ledové kyseliny octové a vody (17:1:2) jako eluentem preparativní HLPC (podmínky HPLC: Purospher(R)Star HP-18e (10 μΜ) , acetonitril/voda + 1% TFA, % až 100 % acetonitril) . Čisté frakce byly spojeny a lyofilizovány, čímž bylo získáno 1,06 g (24%) méně polárního diastereoizomerů požadovaného produktu. MS m/z: 582,3 (M+H) + .
f) trifluoroctové sůl 2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoylfenyl)-N- ((S)-cyklohexyl{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-karbamoyl}-methyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer
Roztok trifluoroctové soli 2-(3-bromfenyl)-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-cyklohexyl-[(piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-methyl}-propionamidu (100 mg, 0,13 mmol, méně polární diastereoizomer), hydrochloridu ethylacetimidátu (32 mg, 0,26 mmol) a triethylaminu (138 μΐ, 1,04 mmol) v methanolu (40 ml) byl míchán po dobu 5 dnů. Během 5 dnů bylo 2x přidáno stejné množství triethylaminu a ethylhydrochloridu acetimidátu. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a čištěna preparativní HPLC (podmínky HPLC: Purospher(R)Star HP-18e (10 μΜ) , acetonitril/voda + 1% TFA, % až 100 % acetonitril), čímž bylo získáno 70 mg požadovaného produktu (63% výtěžek), MS m/z: 623,3 (M+H)4-.
142
Příklady 224 a 225 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(lkarbamimidoyl-piperidin-4-yl-inethyl) -karbamoyl] cyklohexylmethyl}-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer a trifluoroctová sůl 3-(4karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(3trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer
a) 3-(4-Kyano-fenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionová kyselina
Požadovaná sloučenina byla připravena analogickým způsobem podle příkladu 223c) použitím (3trifluormethylfenyl)-octové kyseliny místo (3-bromfenyl)octové kyseliny, Výtěžek: 64 %, MS m/z: 320,1 (M+H)+.
b) hydrochlorid tert-butylesteru (S)-{(l-karbamimidoylpiperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-karbamové kyseliny
Požadovaná sloučenina byla připravena z (S)-tertbutoxykarbonylamino-cyklohexyloctové kyseliny (10,1 g, 39,28 mmol), dihydrochloridu 4-aminomethyl-piperidin-lkarboxamidinu (9,0 g, 39,28 mmol), HATU (14,9 g, 39,28 mmol) a collidinu (15,6 ml, 117,8 mmol) v dimethylformamidu podle způsobu z příkladu 223a).
c) trifluoroctová sůl (S)-2-Amino-W-(1-karbamimidoyl- piperidin-4-yl-methyl)-2-cyklohexyl-acetamidu
143
Roztok hydrochloridu tert-butylesteru (S)—{(1— karbamimidoyl-piperidin-4-yl-inethyl) -karbamoyl ] cyklohexylmethyl}-karbamové kyseliny (20,0 g, 46,3 mmol) v trifluoroctové kyselině (100 ml) byl míchán po dobu 12 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla odpařena a zbytek byl čištěn na Sephadexu LH20 směsí n-butanolu, ledové kyseliny octové vody (17:1:2) jako eluentem. Čisté frakce byly spojeny, čímž byl získán požadovaný produkt. MS m/z: 296,2 (M+H)+.
d) trifluoroctová sůl N-(S)-{[(l-karbamimidoyl-piperidin-4yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-3-(4-kyano-fenyl)-2- (3-trifluormethylfenyl)-propionamidu
Požadovaná sloučenina byla připravena analogickým způsobem podle příkladu 223d) z trifluoroctové soli (S)-2amino-N-(l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)-2-cyklohexylacetamidu (214 mg, 0,4 mmol), 3-(4-kyano-fenyl)-2-(3trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny (128 mg, 0,4 mmol), TOTU (132 mg, 0,4 mmol) a N-ethyl-morfolinu (152 μΐ, 1,2 mmol) v dimethylformamidu (10 ml), čímž bylo získáno 240 mg (84 %) požadovaného produktu. MS m/z: 597,4 (M+H)+.
e) hydrochlorid N- {[ (l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-3-(4-kyano-fenyl)-2-(3- trifluormethylfenyl)-propionamidu
Roztokem trifluoroctové soli N-(S)-{[(1-karbamimidoylpiperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}—3—(4— kyano-fenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu (235 mg, 0,33 mmol) v suchém ethanolu (50 ml) byl probubláván plyn • ···
- 144 suché kyseliny chlorovodíkové při teplotě -10°C po dobu 1 hodiny, roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, odpařen a nechal se reagovat s roztokem amoniaku v suchém dimethylformamidu po dobu 3 dnů. Po odpaření byl zbytek čištěn preparativní HLPC (podmínky HPLC: Purospher(R)Star HP-18e (10 μΜ) , acetonitril/voda + 1% TFA, % až 100 % acetonitril) . Čisté frakce byly spojeny.
Rozpouštědlo bylo odpařeno, zbytek byl vytřepáván ve vodě, vodný roztok byl lyofilizován, čímž bylo získáno 68 mg (22 %) polárnějšího a 82 mg (26%) méně polárního diastereoizomeru požadovaného produktu. MS obou diastereoizomerů bylo m/z: 614,4 (M+H)+, 307, 8 (M+2H)2+.
Následující sloučeniny byly syntetizovány podle způsobů popsaných v příkladech 1-10 a 223-225:
Př. Název sloučeniny MS Způsob 1
226 trifluoroctová sůl tert-butylesteru 2-(S)-{2[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny,polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
227 trifluoroctová sůl tert-butylesteru 2— (S)—{2 — [3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
228 hydrochlorid N- [(S)-(4-karbamimidoyl- benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,Ξ)-naftalen-2-ylpropionamidu Ok Klas. synt.
229 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)- Ok Klas.
• · «·
- 145 -
Ν- { (S) — [(l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl- 1 methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(2chlorfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer synt.
230 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- { (S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(2chlorfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
231 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- { (S) — [(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl} -2-(4trifluormethylfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
232 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- { (S) — [(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(4trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
233 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- { (S> — [(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl]-2-(2trifluormethoxy-fenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
234 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)- N- { (S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(2tri fluormethoxy-fenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer ok Klas. synt.
235 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)- N- { (S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl- Ok Klas. synt.
146
methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(2fluorfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer
236 trifluoroctová sůl 2-(2-bromfenyl)-3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)—[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
237 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- (S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(2methoxy-fenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
238 trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-N-( (S)-cyklohexyl-{[1(imino-fenylmethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl}-methyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
239 trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-W- ((S)-cyklohexyl-{[1(imino-pyridin-2-yl-methyl)-piperidin-4-ylmethyl]-karbamoyl}-methyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
240 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- { (S) — [(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2naftalen-l-yl-propionamidu,polárněj ší diastereoizomer - Ok Klas. synt.
241 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)- (S) — [(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2- Ok Klas. synt.
♦ « • ·
- 147 -
naftalen-l-yl-propionamidu, méně polární diastereoizomer
242 trifluoroctová sůl izopropylesteru 2-(S)-{2[2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-(S)-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
243 trifluoroctová sůl izopropylesteru 2-(5)-{2[2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-(S)-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas, synt.
244 trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-N- [(S)-(5karbamímidoyl-pentylkarbamoyl)cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
245 trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-N-[(S)-(5karbamimidoyl-pentylkarbamoyl)cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
246 trifluoroctová sůl dimethylamidu 2— (S) —{2—[2— (3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-(S)-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
247 trifluoroctová sůl dimethylamidu 2-(5)-(2-[2(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-(S)-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
248 trifluoroctová sůl 3-(4-Amino-fenyl)-N-{(S)- Ok Klas .
- 148 ♦ ·*·
[ (l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl) karbamoyl]-cyklohexylmethyl)-2-(3- trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer synt. I
249 trifluoroctová sůl 3-(4-Amino-fenyl)-N-(S)[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(3trifluormethylfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
250 trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-N-((S)-{[1-(2-kyano-limino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl}-cyklohexylmethyl)-propionamidu, Ok Klas. synt.
251 trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-3-(4- karbamimidoyl-fenyl)-N-((Ξ)-cyklohexyl-{[1(l-imino-2-methyl-propyl)-piperidin-4-ylmethyl]-karbamoyl}-methyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
252 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N-{(S)—[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(3methansulfonylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
253 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)W-{ (S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(3methansulfonylfenyl)-propionamidu, polárněj ši diastereoizomer Ok Klas. synt.
254 trifluoroctová sůl 3-(4-Amino-fenyl)-N-((S)cyklohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4yl-methyl]-karbamoyl]-methyl)-2-(3- Ok Klas. synt.
- 149 • · · • ··· * • ·· ·
tri fluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer
255 trifluoroctová sůl 3-(4-Amino-fenyl)-N- ((S)cyklohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-2-(3- trifluormethylfenyl)-propionamidu, polárněj ší diastereoizomer Ok Klas. synt.
256 trifluoroctová sůl 3-(4-Aminomethylfenyl)-N{(S) — [(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(3trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
257 trifluoroctová sůl 3-(4-Aminomethylfenyl)-N{ (S)-[(l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2- (3trifluormethylfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
Příklad 258 a 259 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N-((S)cyklohexyl-t L1—(1-imino-eLny1)-piperiain-4-ylmethyl]karbamoyl}-methyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer a trifluoroctová sůl 3-(4karbamimidoyl-fenyl)-N-((S)-cyklohexyl{[1-(1-imino-ethyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-2-(3trifluormethylfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer
a) trifluoroctová sůl 2-Amino-2-(S)-cyklohexyl-JV-[ 1-(1-iminoethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-acetamidu * ··· • · ·· • · · • φ ·· ·
- 150 al) trifluoroctová sůl benzylesteru (S)-{cyklohexyl[ (piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]-methyl}-karbanové kyseliny
Tert-butylester 4-[(2-(S)-benzyloxykarbonylamino-2cyklohexyl-acetylamino)-methyl]-piperidin-l-karboxylové kyseliny (7,15 g, 14,66 mmol, příklad 223a)) byl rozpuštěn v trifluoroctové kyselině (90 % ve vodě, 100 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin a odpařena ve vakuu, čímž bylo získáno 7,1 g požadovaného produktu (97%), MS m/z: 388,4 (M+H)+.
a2) trifluoroctová sůl benzylesteru (S)-(cyklohexyl-{1-(1imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)karbamové kyseliny
Požadovaná sloučenina byla připravena z trifluoroctové soli benzylesteru (Ξ)-cyklohexyl-[ (piperidin-4-yl-methyl)-
karbamoyl]-methyl}-karbamové kyseliny (2,0 g, 3,98 mmol) ,
ethyl-acetimidátu (1,98 g, 16 mmol, ve dvou dílech) a
triethylaminu (9 ml, ve dvou dílech) v methanolu podle
způsobu z příkladu 223f). Surová látka byla čištěna preparativní HPLC (podmínky HPLC; Purospher(R)Star HP-18e (10 μΜ) , acetonitril/voda + 1% TFA, 10 % až 100 % acetonitril) čímž byl získán požadovaný produkt. MS m/z: 429,4 (M+H)+.
a3) Trifluoroctová sůl 2-Amino-2-(S)-cyklohexyl-N-[1-(1imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-acetamidu
Trifluoroctová sůl benzylesteru (S)-(cyklohexyl-{[1-(1imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)karbamové kyseliny (340 mg, 0,62 mmol) byla hydrogenována v methanolu (50 ml) a octové kyselině (3 ml) palladiem na ·· · · · · ♦ « • ·«· · 9 999 · ·
151 aktivním uhlí (10 %) jako katalyzátorem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek rozpuštěn ve vodě a lyofilizován, čímž bylo získáno 287 mg požadovaného produktu (88 %) . MS m/z: 295,4 (M+H)+.
b) Acetát 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(3- trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny bl) 3-[4-(N-Hydroxykarbamimidoyl)-fenyl]-2-(3trifluormethylfenyl)-propionová kyselina
Roztok 3-[4-kyano-fenyl]-2-(3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (3,05 g, 9,6 mmol), přiklad 224/225a), hydroxylamin-hydrochloridu (4,0 g, 57,6 mmol) a triethylaminu (9,3 ml, 67,2 mmol) v 2-propanolu (100 ml) byl míchán po dobu 15 hodin. Reakční směs byla odstraněna odsáním a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi vrstvy vody a ethylacetátu. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem, okyselena roztokem hydrogenuhličitanu draselného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena a odpařena, čímž bylo získáno 2,3 g požadovaného produktu (68%). MS m/z: 353,2 (M+H)+.
b2) Acetát 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(3trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny
3-[4-(N-Hydroxykarbamimidoyl)-fenyl]-2-(3trifluormethylfenyl)-propionová kyselina (680 mg, 1,93 mmol) byla hydrogenována v octové kyselině (50 ml) palladiem na aktivním uhlí (10 %) jako katalyzátorem. Po 2 dnech byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu, • · ··
- 152 ·»**·· ·* · · · čímž bylo získáno 500 mg požadovaného produktu (65%). MS m/z: 337,2 (M+H) + .
c) trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N-((Ξ)cyklohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl}-methyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer a trifluoroctová sůl 3-(4karbamimidoyl-fenyl)-N-((Ξ)-cyklohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-2-(3- trifluormethylfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer
Požadovaná sloučenina byla připravena analogicky podle způsobu popsaného v příkladu 223d) z trifluoroctové soli 2amino-2~ (S) -cyklohexyl-N-[l- (1-imino-ethyl) -piperidin-4-ylmethylj-acetamidu (100 mg, 0,2 mmol), acetátu 3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny (80 mg, 0,2 mmol), TOTU (65 mg, 0,2 mmol) a N-ethylmorfolinu (76 μΐ, 0,6 mmol) v dimethylformamidu. Surová látka byla čištěna preparativní HPLC (podmínky HPLC: Purospher(R)Star HP-18e (10 μΜ) , acetonitril/voda + 1% TFA, 10 % až 100 % acetonitril) , čímž byl získán diastereoizomer. MS obou diasterenizomerů bylo m/z: 613,4 (M+H)+, 307,4 (M+H) 2+ .
Následující sloučeniny byly připraveny podle způsobů popsaných v příkladech 1-10, 223-225 a 258-259:
Př. Název sloučeniny MS Způsob
260 trifluoroctová sůl N~ ((S)-cyklohexyl-{[1-(1imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl}-methyl)-3-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)-fenyl]-2-(3- Ok Klas. synt.
153
trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer
261 trifluoroctová sůl N-( (S)-cyklohexyl-][1-(1- imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl}-methyl)-3-[4-(Nhydroxykarbamimidoyl)-fenyl]-2-Ο- Ι rif luormethylf enyl )-propionamidu, polárněj ší diastereoizomer Ok Klas. synt.
2 62 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- ((S)-cyklohexyl-{[1-(1-imino-propyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-2(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
263 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)- N- ((S)-cyklohexyl-] [1-(1-imino-propyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-2- (3-trifluormethylfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
264 trifluoroctová sůl N-((S)-cyklohexyl-{[1-(1imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl]-methyl)-3-[4-(5-methyl- ,[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-fenyl]-2-(R,S)-(3- trifluormethylfenyl)-propionamidu Ok Klas. synt.
265 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)- N- { (S)-cyklohexyl-[(piperidin- 4-yl-methyl)-karbamoyl]-methyl}-2-(3- trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
266 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)- Ok Klas.
*4 ·4 « 44 ··· 0 4 · v·· «40 4 « *44 · · «4 4« 4* 4 4
154
N- { (S)-cyklohexyl-[ (piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-methyl}-2-(3-trifluormethylfenyl)propionamidu, polárnější diastereoizomer synt.
267 trifluoroctová sůl 3-(l-Amino-izochinolin-6- yl)-W- ((S)-cyklohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-2(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas. synt.
268 trifluoroctová sůl 3-(l-Amino-izochinolin-6yl)-N-((S)-cyklohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl)-methyl)-2(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas . synt.
269 3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]-methyl}-2-(3-trifluormethylfenyl)propionamid Ok Klas . synt.
270 trifluoroctová sůl 3-[4-(N-tert-Butoxy- karbamimidoyl) -f enylJ-N- ( (S) - cyklohexyl - { [1(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl}-methyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
271 trifluoroctová sůl 3-[4-(N-tert-Butoxy- karbamimidoyl)-fenyl]-N-((S)-cyklohexyl-{[1(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl}-methyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)propionamidu, polárnější diastereoizomer Ok Klas . synt.
272 trifluoroctová sůl N- ((S)-cyklohexyl-{[1-(1imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl}-methyl)-3-[4-(Wmethylkarbamimidoyl)-fenyl]-2-(3- Ok Klas. synt.
155 trifluormethylfenyl)-propionamidu
Příklad 273 trifluoroctové sůl N-((S)-cyklohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-3-[4-(5-oxo-4,5dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-fenyl]-2-(3trifluormethylfenyl)-propionamidu
a) methylester 3-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)-fenyl]-2-(3trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny
Roztok 3-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)-fenyl]-2-(3trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny (300 mg, 0,85 mmol, přiklad 258/259bl)) a oxalyldichlorid (119 mg, 0,95 mmol) v methanolu (10 ml) byl míchán po dobu 1,5 dne. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a lyofilizován, čímž bylo získáno 320 mg požadovaného produktu (kvantitativní výtěžek). MS m/z; 367,2 (M+H)+.
b) methylester 3-[4-(N-ethoxykarbonyloxykarbamimidoyl)fenyl]-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny
Do roztoku methylesteru 3-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)fenyl]-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny (310 mg,
0,85 mmo1) v dimethylformamidu (20 ml) byl přidán
triethylamin ( 475 μΐ, 3,4 mmol) a ethylchloromaravenčan (81
μΐ, 0,85 mmol) . Po 3 dnech byla reakční směs koncentrována ve
vakuu a zbytek rozpuštěn ve směsi ethylacetátu a
hydrogensiranu draselného. Organická vrstva byla sušena a odpařena ve vakuu, čímž bylo získáno 265 mg požadovanOho produktu (71 % výtěžek). MS m/z: 439,2 (M+H)'.
t *··
- 156 -
c) methylester 3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-[1, 2,4]oxadiazol-3yl)-fenyl]-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny
Směs methylesteru 3-[4-(N-ethoxykarbonyloxykarbamimidoyl)-fenyl]-2-(3-trifluormethyl-fenyl)-propionové kyseliny (30 mg, 68 μπιοί), uhličitanu sodného (2,0 g) , dimethylformamidu (10 ml) a vody (10 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Reakční směs byla odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v roztoku hydrogensiranu draselného a ethylacetátu, organická vrstva byla odpařena a po lyofilizaci bylo získáno 22 mg požadovaného produktu (85% výtěžek). MS m/z: 379,1 (M+H)+.
d) trifluoroctová sůl N-((S)-cyklohexyl-{(1-(1-imino-ethyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-3-[4-(5-OXO-4,5dihydro-oxadiazol-3-yl)-fenyl]-2-(3-trifluormethylfenyl)propionamidu
Požadovaná sloučenina byla připravena jako směs diastereoizomerů z 3-[4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-fenyl]-2-(3trifluormethylfenyl)propionové kyseliny podle způsobu z příkladu 258/259c), čímž byl získán požadovaný produkt. MS m/z: 655,3 (M+H)+.
Příklad 274 trifluoroctová sůl N-((S)-cyklohexyl-{[l-(l-imino-ethyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl]-methyl)-3-(4sulfimidamoylfenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu
157
a) 3-(4-Nitro-feny1)-2-(3-trifluormethylfenyl)-akrylové kyseliny
Roztok (3-trifluormethylfenyl)-octové kyseliny (7,5 g, 36,7 mmol), 4-nitrobenzaldehydu (5,55 g, 36,7 mmol), triethylaminu (4,8 g, 47,8 mmol) a anhydridu octové kyseliny (14,3 g, 140 mmol) byl refluxován po dobu 6 hodin. Reakční směs byla nalita do okyselené vody (kyselinou sírovou na pH=l) a extrahována ethylacetátem, organická vrstva byla odpařena a zbytek byl míchán s hydrogenuhličitanem sodným. Precipitát byl odstraněn odsáním a filtrát extrahován ethylacetátem, voda byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a výsledný olej byl extrahován ethylacetátem, čímž bylo získáno 9,9 g požadovaného produktu (80% výtěžek).
b) 3-(4-Amino-fenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny
3-(4-Nitro-fenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-akrylová kyselina (9,9 g, 29 mmol) byla hydrogenována v methanolu palladiem na aktivním uhlí (10 %) jako katalyzátorem po dobu 13 hodin. Katalyzátor byl odrfiltrován a filtrát odpařen, čímž bylo získáno 8,9 g požadovaného produktu (98% výtěžek). MS m/z: 310, 2 (M+H) ' .
c) 3-(4-Merkapto-fenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny
Do suspenze 3-(4-amino-fenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny (4,0 g, 12,9 mmol) ve vodě (50 ml) a chlorovodíkové kyseliny (2,8 ml, 32,3 mmol) při teplotě 0-5°C byl přidán dusitan sodný (0,89 g, 12,9 mmol) ve vodě (20 ml).
158
Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a byla nalita do roztoku O-ethylesteru kyseliny dithiouhličité (4,14 g, 25,8 mmol) ve vodě (20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě 60°C po dobu 2 hodin a precipitát(pevná fáze) byl rozpuštěn ethylacetátem. Organická vrstva byla promívána vodou, sušena a odpařena ve vakuu. Výsledný tmavě hnědý olej byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml) . Za refluxu byl přidán hydroxid sodný (3,6 g, 64,5 mmol). Po 3 hodinách při této teplotě byl odstraněn ethanol, zbytek byl rozpuštěn ve vodě a vodná vrstva byla promyta dichlormethanem. Do vodné vrstvy byl přidán hydrogensíran draselný (10 g) . Výsledný olej byl extrahován dichlormethanem, sušen a odpařen za vakua, čímž bylo získáno 3,05 g (72 %) požadovaného produktu. MS m/z: 327,2 (M+H)+.
d) 3-[4-(N, N-bis-tert-butyl-sulfimidamoyl)-fenyl]-2-(3trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny
Do tert-butylaminu (29 ml) byl při teplotě -35°C přidán brom (1,05 ml, 20,43 mmol). Suspenze byla míchána mechanickým míchadlem a ohřála se na teplotu ~5°C, pak byla přidána 3—(4— merkapto-fenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionová kyselina (2,0 g, 6,13 mmol) rozpuštěná v dichlormethanu. Reakční směs byla míchána po dobu 1 dne při teplotě 0°C a nechala se stát po dobu 3 dnů při pokojové teplotě. Tert-butyl-amin byl odstraněn a zbytek byl rozpuštěn v roztoku Na2SO3 a NaH2PO<j a dichlormethanu. Organická vrstva byla sušena a odpařena ve vakuu, čímž bylo získáno 2,82 g požadovaného produktu (95%), který byl používán bez dalšího čištění.
e) 3-(4-sulfimidamoylfenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)propionové kyseliny
159
3-[4-(N, N-bis~tert-Butyl-sulfimidamoyl)-fenyl]-2-(3trifluormethylfenyl)-propionová kyselina (200 mg, 0,41 mmol) byla rozpuštěna ve směsi octové kyseliny a kyseliny bromovodíkové (5 ml) a míchána po dobu 16 hodin. Do reakční směsi byla přidána voda (50 ml) a pH bylo upraveno na hodnotu 5 (roztokem hydrogenuhličitanu sodného). Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem, organická vrstva byla sušena, odpařena a čištěna preparativní HPLC (podmínky HPLC: Purospher(R)Star HP-18e (10 μΜ) , acetonitril/voda + 1% TFA, 10 % až 100 % acetonitril), čímž bylo získáno 10 mg požadovaného produktu.
f) trifluoroctová sůl N-((S)-cyklohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-3-(4- sulfimidamoylfenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu
Roztok 3-(4-sulfimidamoylfenyl)-2-(3-trifluormethylfenyl )-propionové kyseliny (30 mg, 80 μιηοΐ, připravený analogicky podle výše popsaného způsobu), trifluoroctové soli 2-amino-2-(S)-cyklohexyl-N- [1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-acetamidu (44 mg, 80 μιηοΐ, připravený analogicky podle způsobů z příkladů
N-ethylmorfolinu (30 μΐ, ml) byl míchán po dobu 2
258/259a)), TOTU (29 mg, 88 μιηοΐ) a
240 umol) v dimethylformamidu (10 hodin při teplotě 0°C. Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a byla odpařena. Zbytek byl čištěna preparativní
HPLC (podmínky
HPLC:
Purospher(R)Star acetonitril/voda +
1% TFA, čímž bylo získáno mg požadovaného produktu jako směsi diastereoizomerů (18% výtěžek). MS m/z: 649,2 (M+H)+.
160
Příklad 275 a 276 trifluoroctová sůl N- ((S)-cyklohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-3-[4-(5,5)dimethyl-4,5-dihydro-[l, 2,4]oxadiazol-3-yl)-fenyl]-2-(3trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer a trifluoroctová sůl N-((S)-cyklohexyl-{[1(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-3[4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-fenyl]-2(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu, polárnější diastereoizomer
a) 3-[4-(5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-[1,2, 4]oxadiazol-3-yl)fenyl]-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny
Roztok 3-[4-(N-hydroxykarbamimidoyl)-fenyl]-2-(3trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny (200 mg, 0,57 mmol, příklad 258/259bl)) v acetonu (50 ml) byl refluxován po dobu 5 dnů, 8 hodin denně. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl čištěn preparativní HPLC (podmínky HPLC: Purospher(R)Star HP-18e (10 μΜ) , acetonitril/voda + 1% TFA, % až 100 % acetonitril), čímž bylo získáno 90 mg požadovaného produktu (4U %). MS m/z: 393,1 (M+H)'·
b) trifluoroctová sůl N-((S)-cyklohexyl-{[l-(l-imino-ethyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-3-[4-(5,5-dimethyl4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-fenyl]-2-(3- trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer a trifluoroctová sůl N-((S)-cyklohexyl-{[1(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-3[4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-fenyl]-2« ·
161 (3-trifluormethylfenyl)propionamidu, polárnější diastereoizomer
Požadované sloučeniny byly připraveny z 3-(4-(5,5dimethyl-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-fenyl]-2-(3trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny podle způsobu z příkladu 258/259c, čímž byl získán požadovaný produkt. MS m/z: 669,3 (M+H) + .
Následující sloučeniny byly připraveny podle způsobů popsaných v příkladech 1-10, 223-225, 258-259 a 273-276:
Př. Název sloučeniny MS Způsob
277 trifluoroctová sůl 3-(4-Acetylamino-fenyl)-N((S)-cyklohexyl-((1-(1-imino-ethyl)piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)-2(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
278 trifluoroctová sůl 3-[4-(Acetylimino-aminomethyl)-fenyl]-N-((S)-{[1-(acetylimino-aminomethyl)-piperidin-4-yl-methyl-karbamoyl}cyklohexylmethyl)-2-(3-bromfenyl) propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
279 trifluoroctová sůl 3-(4-(N-methylkarbonyloxykarbamimidoyl-fenyl)-N-(cyklohexyl-{ [1- (1imino-ethyl)-píperidin-4-yl-methyl]karbamoyl(-methyl)-2-(3-trifluormethylfenyl)propionamidu, méně polární diastereoizomer Ok Klas. synt.
162
Zkrakty použiváné v textu:
APTT Doba parciální aktivace tromboplastinu
ATS Antistasin
AV Arteriovenózní
Boc benzyloxykarbonyl
CDCI3 Deuterovaný chloroform
°C Stupeň Celsia
Klas.synt. Klasická syntéza
Cm Centimetr
Roz. Rozložení
DCCI Dicyklohexylkarbodiimid
DCRU Dichlortetrakis(trifenylfosfin)ruthenatý komplex
DIC Diseminovaná intravaskulární koagulace
DICI Diizopropylkarbodiimid
DMSO Dimethylsulfoxid
DVT hluboká žilní trombóza
ekviv. Ekvivalent
Fmoc 9-fluorenylmethoxykarbony1
FT-IR Fourierova transformační infračervená spektrometrie
G Gram
H Hodina
HATU N-[(dimethylamino)-1H-1,2, 3-triazolo[4, 5-
b]pyridin-l-yl-methylen]-N-methylmethanaminium hexaftuorofosfát-N-oxid
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
HPLC Vysokoúčinná kapalinová chromatografie
HPLC/ESMS Vysokoúčinná kapalinová chromatografie spojená
s elektrosprayovou hmotnostní spektroskopii
Id Intraduodenální
Iv Nitrožilní
163
kg Kilogram
LMWH Heparin s nízkou molekulovou hmotnosti
Mg Miligram
MHz Megahertz
min Minuty
ml Mililitr
Mm Hg Milimetry rtuti (1 mm Hg odpovídá 1,3332
milibaru nebo 133,32 Pascalu)
mM Milimolární
mmol Milimol
MS Hmotnostní spektrometrie
μΐ Mikrolitr
μιη Miktrometr
μΜ Mikromolárni
μπιοί Mikromol
nm Nanometr
ηΜ Nanomolárni
NMR Jaderná magnetická rezonance
ΡΕ Polyethylen
PEG Polyethylenglykol
PG Chrániči skupina
ΤΊΤΊΤΊ r r r C1 -1-A V v- ί rloc]—i c Ví; s_- J- —· > ·
ΡΤ Doba protrombinu
sec Sekundy
Synt. na
pevné fázi Syntéza na pevné fázi
TAP Antikoagulačni peptid z klíštěte
TBS-BSA Třikrátlumený fyziologický roztok s sérumalbuminem
TBS-PEG Třikrátlumený fyziologický roztok S polyethylenglykolem
• 9 · · * ·*· · · · ·♦
- 164 -
TFPI Inhibitor tkáňového faktoru
TOTU Tetrafluorborát 0-((kyano-(ethoxykarbonyl)methylen)amino)-Ν,Ν,Ν' ,N’-tetramethyluronia
TPCK Tosyl(fenylchlormethyl)keton
UV Ultrafialové záření
• * · · · · • ··· ♦ · ···

Claims (19)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučeniny vzorce (I)
    R(2) RO)^4) 9
    R(i)^YN
    0 R(5)
    NR(6a)R(6b) (I) kde substituent R(l) je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupina, kde cykloalkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(7) nebo anelovaná k fenylovému kruhu; a kde arylová a heteroarylová skupina jsou nesubstituovaná nebo substituované 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(8), substituce těmito substituenty na dusíkovém atomu heteroarylová skupiny vede k pozitivně nabitému atomu dusíku majícímu X jako protiion; a kde heteroalkylová skupina neobsahuje nebo obsahuje atomu dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný 1 nebo 2 substituenty R(9);
    substituent R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    substituent R(3) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, která je substituovaná na arylové nebo alkylová skupině substituentem R(ll), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na * »·· • 4 ··
    - 166 ·♦ heteroarylovou skupinu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, které jsou substituované na heteroarylové, cykloalkylové nebo alkylové skupině 1, 2 nebo 3 substituenty R(ll) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23);
    substituent R(4) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku;
    substituent R(5) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku nebo zbytek a-uhlíkového atomu přírodní aminokyseliny, kde alkylová, cykloalkylová a arylová skupina jsou nesubstituované nebo substituované substituentem, který je hydroxy, benzyloxy, hydroxykarbonylová skupina nebo N(R(9))2; nebo
    167 substituenty R(4) a R(5) společně se skupinou -Ař-CH, ke které jsou připojeny, vytvářejí 5-ti členný nebo 6-ti členný heterocyklický kruh nebo zbytek vzorce (II) nebo (III) (II)
    R(14) (lil) substituenty R(6a) a R(6b) nezávisle jeden na druhém jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku; která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(15); arylová skupina s 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylové skupina, kde arylová a heteroarylové skupina jsou nesubstituované nebo substituované nezávisle jedna na druhé 1,2,3,4 nebo 5 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(16), substituce těmito zbytky na dusíkovém atomu heteroarylové skupiny vede k pozitivně nabitému atomu dusíku majícímu X” jako protiion;
    substituent R(7) je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které jeden až všechny atomy vodíku byly nahrazeny fluorem, chlorem nebo bromem;
    substituent R(8) je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku obsahující skupinu SO2, fluor, chlor, brom; nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku, alkylová
    168 skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku obsahující skupinu SO2, ve které jeden až všechny atomy vodíku na alkylové nebo cykloalkylové skupině byly nahrazeny fluorem, chlorem nebo bromem; nebo dva substituenty R(8) vytvářejí můstek -O-(CHJ2-O- nebo můstek (CHJ 4-;
    substituent R(9) je R{10) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku;
    substituent R(10) je atom vodíku, nitro skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl skupina s 1 až 6 atomy uhlíku napojená na alkylkarbonyloxy skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, případně substituovaná arylkarbonylovou skupinou s 6 až 14 atomy uhlíku, případně substituovaná aryloxykarbonylovou skupinou s 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu s 6 až 14 atomy
    uhlíku napojenou na alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná na arylové skupině; substituent R(ll) je R(12), alkylová skupina s 1 až 4 atomy
    uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(12) nebo heteroarylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná N(R(9))2 nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
    • * * φ
    - 169 substituent R(12) je N(R(9))2, CON(R(9))2, CN, chlor, NR(10)C(=NR(13))-NHR(10) , C(=NR(13) )-NHR(10) nebo S(O) (=NR(9) )N(R(9) )7;
    substituent R(13) je R(10), kyano, nitro, amino, hydroxy skupina, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na arylové skupině např. alkoxy skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; chlorem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
    substituent R(14) je atom vodíku, hydroxy skupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, N(R(9))2, nitro nebo kyano skupina;
    substituent R(15) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná
    1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(ll) nebo
    R(21) ;
    heteroarylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná
    1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty substituce těmito zbytky na dusíkovém atomu heteroarylové skupiny vede k pozitivně nabitému atomu dusíku majícímu X jako protiion; nebo heteroarylová skupina je substituovaná jedním zbytkem
    N(R(9))2; O-heteroarylová skupina; S-heteroarylová skupina ; cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23);
    heteroalkylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23); COOR(17), CONR(17)R(18), «
    170
    CON(R(18))2, oxo skupina, OH, NR(19)R(20), R(12) nebo zbytek α-uhlíkového atomu přírodní aminokyseliny;
    substituent R(16) je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroalkylová skupina, C00R(17), CON(R(18))2, OH, NR(19)R(20), (R12), R(21), R(22) nebo C (0) - (CH2) 2-NH2;
    substituent R(17) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu;
    substituent R(18) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroalkylovou skupinu, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu; kde alkylová skupina a/nebo arylová skupina ve výše uvedených radikálech je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty R(24) ;
    nebo dva substituenty R(18) společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí 5-ti členný nebo 6-ti členný, nasycený nebo nenasycený, heterocyklický kruh, který • · · · « · ·*· ··· · · «*« · · «*«««« * ♦ ·« · · *
    - 171 neobsahuje nebo obsahuje další atom dusíku, síry nebo kyslíku, a který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem, který je arylová skupina s 6 až 12 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku nebo naftyl-sulfonyl, který je substituován na naftylové části chlorem;
    substituent R(19) je atom vodíku nebo substituent R(20);
    substituent R(20) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, amidino a acetimido skupina, R(25) nebo 2-pyridyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem R(26);
    substituent R(21) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(28); kyano skupina, CON(R(9))2, hydroxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, N(R(9))2, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku obsahující skupinu S(O)r, S (O) r-N(R(9) ) 2 nebo OR(17), R(ll) nebo dva substituenty R(21) vytvářejí můstek -O-CH2-O-;
    substituent R(22) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku obsahující karbonylovou skupinu; kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem N(R(9))2; alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthio skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, fluor, chlor, brom, nitro skupina, N(R(9))2 nebo dva substituenty R(22) vytvářejí můstek -(CH2)q-, kde index q je 3 nebo 4;
    φ φ
    - 172 • Φ·Φ substituent R(23) je atom vodíku, -C(=NR(9))-R(39), R(9), oxo skupina, R(ll), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku obsahující skupinu -NH-S(O)(=NR(9)) nebo -S(O)(=NR(9))N(R(9) )2;
    substituent R(24) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ve které jeden až všechny atomy vodíku byly nahrazeny fluorem nebo chlorem; arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku nebo OR(17), N(R(9))2, CON(R(9))2, fluor, chlor, brom, nitro a kyano skupina nebo S (O) r-N(R(9) ) 2;
    substituent R(25) je atom vodíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo SO2R(27);
    substituent R(26) je N(R(9))2 nebo nitro skupina;
    substituent R(27) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1, 2 nebo 3 stejnými nebo rozdílnými substituenty, které jsou fluor, chlor, brom nebo alkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    substituent R(28) je fluor, chlor, brom nebo NHR(25);
    substituent R(39) je atom vodíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylové skupina; nebo alkylová skupina s • ·
    - 173 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná kyano skupinou;
    index r je 0,1 nebo 2;
    X“ je fyziologicky přijatelný anion;
    ve všech svých stereoizomerech a směsích v jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde substituent R(l) je cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, 1-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen nebo 2-1,2,3,4tetrahydro-naftalen, kde arylová skupina je substituovaná nebo nesubstituovaná substituentem R(8);
    substituent R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    substituent R(3) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, která je substituována na arylové skupině substituentem R(ll); alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, která je substituovaná na heteroarylové části substituentem R(ll); alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituována 1, 2 nebo 3 substituenty R(ll) nebo alkylová skupina s 1 až 4
    174 atomy uhlíku napojená na heteroalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23);
    substituent R(4) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku ;
    substituent R(5) je atom vodíku, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, kde alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem, který je hydroxy, benzyloxy, hydroxykarbonylová skupina nebo N(R(9))2;
    nebo arylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná amino skupinou;
    nebo substituenty R(4) a R(5) společně se skupinou -N-CH, ke které jsou vázány vytvářejí substituent vzorce (II) nebo (III) substituenty R(6a) a R(6b) nezávisle jeden na druhém jsou atom vodíku, methyl, ethyl nebo butyl, který je substituován 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(15);
    substituent R(8) je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až
    ·· • 9 • 99 9 • 99 ·· 9· 9 ··« 9« • · 9 9 ·« • 9 • • 9 • · • • • · • 9 ·>·· 99 • 9 99 99 ··
    175
    4 atomy uhlíku obsahující SO2 skupinu, fluor, chlor, brom; nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ve které jeden až všechny atomy vodíku v alkylové skupině byly nahrazeny fluorem, chlorem, bromem;
    substituent R(9) je R(10);
    substituent R(10) je atom vodíku, nitro nebo benzyloxykarbonylová skupina;
    substituent R(ll) je R(12); methyl, který je substituován substituentem R(12); nebo heteroarylové skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinou N(R(9))2 nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    substituent R(12 ) je CN, N(R(9))2, -NR(10)-C(=NR(13))- NHR(10), C (=NR(13) ) -NHR(10) , S (0) ( = =NR(9) )-N(R(9) ) 2 nebo CON(R(9) )2; substituent R(13) je R(10) nebo hydroxy skupina; substituent R (14} je atom vodíku; substituent R(15) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku,
    která je substituovaná 1 substituentem R(ll); COOR(17), CON(R (18))2, CONR(17)R(18) , R(12), heteroalkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem R(23); cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23); nebo heteroaryl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem R(22);
    176 substituent R(17) je atom, vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku;
    substituent R(18) je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná OR(17), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroaryl; nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, kde alkylová nebo arylová skupina je substituována 1 nebo 2 substituenty R(24);
    substituent R(22) je methyl;
    substituent R(23) je oxo skupina, -C(=NR(9))-R(39), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na skupinu -NHS(O)(=NR(9)), -S(0)(=NR ( 9) ) N (R (9) ) 2 nebo substituent R(ll);
    substituent R(24) je CONH2, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, Cl, CN, OCH3, CF3 nebo OR(17) ; a substituent R(39) je atom vodíku, arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroaryl nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná kyano skupinou;
    ve všech svých stereoizomerech a směsích o jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
    • ·
    - 177 -
  3. 3. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 a/nebo 2, kde substituent R(l) je cyklohexyl, pyridyl, naftyl, 1-1,2,3,4tetrahydro-naftalen, 2-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen nebo fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem R(8);
    substituent R(2) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    substituent R(3) je benzyl, který je substituovaný na arylové skupině substituentem R(ll); nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, která je substituovaná na heteroarylové části skupinou NH;-;
    substituent R(4) je atom vodíku;
    substituent R(5) je atom vodíku, cyklohexyl, butyl, cyklohexylmethyl, fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, kde methyl nebo butyl je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem, který je hydroxy, benzyloxy skupina, N(R(9))2 nebo hydroxykarbonyl;
    substituent R(6a) je atom vodíku;
    substituent R(6b) je methyl nebo butyl, které jsou substituované 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(15) ;
    substituent R(8) je methyl, OCH3, SO2CH3, fluor, chlor, brom CF3 nebo OCF3;
    • 9 »·
    - 178 substituent R(9) je R(10);
    substituent R(10) je atom vodíku nebo benzyloxykarbony!;
    substituent R(ll) je R(12); methyl, který je substituován substituentem R(12); nebo heteroaryl, který je substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
    substituent R(12) je N(R(9)) 2, -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), -C(=NR(13))-NHR(10) nebo CON(R(9))2;
    substituent R(13) je atom vodíku nebo hydroxy skupina;
    substituent R(15) je fenyl, který je substituován substituentem R(ll); piperidin nebo imidazolin, které jsou nesubstituovány nebo substituovány substituentem R(23); COOR(17), CONR(17)R(18) , CON(R(18))2, R(12); cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, která je substituovaná substituentem R(23);
    substituent R(17) je atom vodíku, fenylová nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    substituent R(18) je atom vodíku, alkylová skupina s i až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituovaná substituentem OR(17); alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroaryl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, kde alkylová nebo arylová skupina jsou substituovány 1 nebo 2 substituenty R(24);
    - 179 substituent R(23) je -C(=NR(9))-R(39) nebo substituent R(ll);
    substituent R(24) je fenyl, Cl, CN, OCH3, CF3 nebo OR(17);
    substituent R(39) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku,
    heteroaryl, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná kyano skupinou; ve všech svých stereoizomerech a směsích o jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučeniny vzorce (I) podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, kde substituent R(l) je cyklohexyl, pyridyl, naftyl nebo fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem R(8) ;
    substituent R(2) je atom vodíku;
    substituent R(3) je benzyl, který je substituovaný na arylové skupině substituentem R(ll);
    substituent R(4) je atom vodíku;
    substituent R(5) je cyklohexyl, butyl nebo fenyl;
    substituent R(6a) je atom vodíku;
    - 180 substituent R(6b) je methyl, který je substituován substituentem R(15) nebo butylem, který je substituovaný 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty R(15);
    substituent R(8) je methyl, OCH3, SO2CH3, fluor, chlor, brom, nebo CF3;
    substituent R(10) je atom vodíku;
    substituent
    R(ll) je substituent
    R(12) je
    -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10) nebo substituent R(13) je atom vodíku;
    substituent je fenyl, který je substituovaný substituentem
    R(ll) piperidin, který je substituován substituentem
    COOR(17),
    CONR(17)R(18) ,
    CON(R(18) )2, cykloalkýlová skupina až
    7 atomy uhlíku, která je substituovaná substituentem
    R(17) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku;
    substituent R(18) je atom vodíku, fenylethyl, pyridinylmethyl, benzyl, který je substituován na alkylové skupině fenylem; nebo benzyl, který je substituován na arylové skupině skupinou OCH3;
    substituent R(23) je R(ll) nebo -C (=NH)-R (39) ; • ·♦»
    - 181 substituent R(39) je methyl nebo ethyl;
    ve všech svých stereoizomerech a směsích o jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučeniny vzorce (I) podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, kde substituent R(3) je benzyl, který je substituovaný na arylové skupině amidinovou skupinou, ve všech svých stereoizomerech a směsích o jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  6. 6. Sloučeniny vzorce (I) podle jednoho nebo více nároku 1 až 5, kde substituent R(6a) je atom vodíku, ve všech svých stereoizomerech a směsích o jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  7. 7. Sloučeniny vzorce (I) podle jednoho nebo více nároků 1
    Ά f- 1, .-1 Λ
    CL Λ, VJ f KUC substituent R(6a) je atom vodíku a substituent R(6b) je fenylmethyl, který je substituovaný na fenylové skupině amidinovou skupinou; nebo substituent R(6b) je skupina vzorce • ··♦ kde substituent R je amino, hydroxy nebo alkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo substituent R(6b) je a skupina vzorce (lila) (IHb) kde atomu dusíku ve vzorci (IHb) je nesubstituovaný nebo substituovaný amidinovou skupina, C(=NH)-CH3 nebo C(=NH)-C2H5, ve všech svých stereoizomerech a směsích v jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  8. 8. Sloučeniny vzorce (I) podle jednoho nebo více nároků 1 až Ί, kde substituent R(l) je cyklohexyl, pyridyl, naftyl; nebo fenyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem R(8); který je methyl, trifluormethyl, methoxy skupina, methylsulfonyl, fluor, chlor nebo brom;
    ve všech svých stereoizomerech a směsích o jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  9. 9. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 8, kde substituenty R(2) a R(4) jsou atom vodíku, substituent R(3) je benzyl, který je substituovaný na arylové skupině amidinovou skupinu, substituent R(5) je cyklohexyl, butyl, nebo fenyl;
    ve všech svých stereoizomerech a směsích o jakémkoliv poměru a jejich fyziologicky přijatelné soli.
    183
  10. 10. Sloučeniny vzorce (I) podle jednoho nebo více nároků 1 až 9, které zahrnuji fenethylamid 2—(S>—{2—[3—(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární směs diastereoizomerů amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer ethylester 2-(Ξ)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer
    2- (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanová kyselina, méně polární diastereoizomer amid 2- (S)-(2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-
    3- yl-propionylamino)-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny (1-(Ξ)-karbamoyl-4-guanidino-butyl)-amid 2—(S) — [3— (4 — karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexyl-propionylamino]hexanové kyseliny • φ φ Φ·Φ ······ φ · ·· φ· φ
    - 184 (1-(S)-karbamoyl-4-guanidino-butyl)-amid 2-(S)-[3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,Ξ)-naftalen-2-yl-propionylamino]hexanové kyseliny (1-(S)-karbamoyl-4-guanidino-butyl)-amid 2-(Ξ)-[3- (4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-methyl-2-fenyl-propionylamino]hexanové kyseliny (1-(S)-karbamoyl-4-guanidino-butyl)-amid 2- (S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]hexanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin3-yl-propionyl-amino]-4-fenyl-butyrylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny
    3-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)-pyridin-3-ylpropionylamino]-N- (1-(S)-karbamoyl-4-guanidino-butyl)jantarová kyselina amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin3-yl-propionyl-amino]-3-hydroxy-propionylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny amid 2- (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,Ξ)-fenylpropionylamino]-2-fenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)cyklohexyl-propionyl-amino]-2-fenyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny • · ♦ · · φ · · φ
    I ··· · Φ φ Φ· Φ · φφφφ Φ· φ« ·· ·· φ
    185 amid 2-(Ξ)-{2-(S) -[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)~ naftalen-2-yl-propionyl-amino]-2-fenyl-acetylamino} -5guanidino-pentanové kyseliny amid 2- (S)-{2- (S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-
    2-fenyl-propionyl-amino]-2-fenyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S) pyridin-3-yl-propionyl-amino]-2-fenyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{3-benzyloxy-2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2(R,S)-methyl-2-fenylpropionylamino]-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{3-benzyloxy-2-(S)—[3—(4-karbamimidoyl-fenyl)-2(R,S)-pyridin-3-ylpropionylamino]-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny benzylester [5-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R, S)pyridin-3-yl-propionylamino]-5-(1-(S)-karbamoyl-4-guanidinobutylkarbamoyl)-pentyl]-karbamové kyseliny
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-naftalen-2yl-propiony1-amino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanová kyselina amid 2-(Ξ)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-fenylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer • · • «Μ
    - 186 amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-
    3-yl-propionylamino]-3,3-dimethyl-butyrylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny amid 2- (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-cyklohexyl-propiony lamino ] -2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)naftalen-2-yl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-methyl-
    2- fenyl-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid 2- (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-
    3- yl-propionylamino]-3-cyklohexyl-propionylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid 2- (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-pyridin-
    3-yl-propionylamino]-3-fenyl-propionylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny amid 2 - (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino ] -2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer
    N- [ (S)- (4-karbamimidoyl-benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionamid, méně polární diastereoizomer * 4 • ·♦· • ♦ «·
    - 187 -
    3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(Ξ)-[(1-karbamimidoyl-piperidin-
    4- yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-cyklohexylpropionamid, méně polární diastereoizomer amid 2-(S)-{2-(S)-[2-(4-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer amid 2- (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-m-tolylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-m-tolylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny ethylester 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2 - (R,S)(3-chlorfenyl)-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny amid 2—(S)—{2—(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(3chlorfenyl)-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer ethylester 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)(3-fluorfenyl)-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny ethylester 2-(S)-{2-(S)-[2-(R,S)-(3-bromfenyl)-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino }-5-guanidino-pentanové kyseliny • · ··· · · · • 4*4 4 4 4 4 4 4 4 • · Ί · «4 444 4
    188 ethylester 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamoylfenyl)-2-fenylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(3fluorfenyl)-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2- (3fluorfenyl)-propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5guanidino-pentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer amid 2- (S)-{2-(S)-[2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer amid 2-(S)-{2-(S)-[2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)propionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, polárnější diastereoizomer amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-fenylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino]-5-guanidinopentanové kyseliny
    3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-N-((S)-cyklohexyl-{[ 1(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]-karbamoyl}-methyl)propionamid, méně polární diastereoizomer
    3-(4-aminomethylfenyl)-N-[(Ξ)-(4-karbamimidoyl-benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-2-(R, S)-cyklohexyl-propionamid
    • 4 * · • • · • · • 9 • ··« ·· « · • « 9 ·· ·· • · t · ·
    189 amid 2- (S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S) -o-tolylpropionylamino]-2-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny amid 2-(S)—{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)(1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny amid 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)(1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propionylamino]-2cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny
    N- [(Ξ)-(4-karbamimidoyl-benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(3-fluorfenyl)-propionamid, méně polární diastereoizomer
    2-(3-bromfenyl)-N- [(S)-(4-karbamimidoyl-benzyl-karbamoyl) cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-propionamid, polárnější diastereoizomer
    2-(3-bromfenyl)-N [(S)-(4-karbamimidoyl-benzyl-karbamoyl)cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-propionamid, méně polární diastereoizomer
    N-[(S)-(4-karbamimidoyl-benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,S)-o-tolyl-propionamid
    2-(4-bromfenyl)-N- [(S)-(4-karbamimidoyl-benzyl-karbamoyl)cyklohexylmethyl]-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-propionamid, méně polární diastereoizomer • ·
    - 190 N- [(S)-(4-karbamimidoyl-benzylkarbamoyl)-cyklohexylmethyl]-3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-(R,Ξ)-(3-chlorfenyl)-propionamid
    3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)—[(1-karbamimidoyl-piperidin-
    4- yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-m-tolylpropionamid, méně polární diastereoizomer
    3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(1-karbamimidoyl-piperidin-
    4- yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(3-fluorfenyl)propionamid, méně polární diastereoizomer
    3- (4-karbamimidoyl-fenyl)—JV—{(S)-[(1-karbamimidoyl-piperidin-
    4- yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(S)-o-tolylpropionamid, polárnější diastereoizomer
    3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{ (S) -[(1-karbamimidoyl-piperidin-
    4- yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-(R)-c-tolylpropionamid, méně polární diastereoizomer
    2- (3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{ (Ξ)-[ (1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]cyklohexylmethyl}-propionamid, méně polární diastereoizomer
    3- ( 4-amino-fenyl) -J7-{ (S) - [ (l-karbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-m-tolyl-propionamid, méně polární diastereoizomer
    3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(1-karbamimidoyl-piperidin-
    4- yl-methyl)karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-naftalen-2-ylpropionamid, méně polární diastereoizomer, » * · « • · ··
    - 191 -
    3- (4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S) — [(1-karbamimidoyl-piperidin-
    4- yl-methyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-2-p-tolylpropionamid, méně polární diastereoizomer, hydrochlorid 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{(S)-[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-(3-chlorfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer, hydrochlorid 2-(4-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N{(S)-[(l-karbamimidoylpiperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]cyklohexylmethyl}-propionamidu, méně polární diastereoizomer, hydrochlorid izopropylesteru 2-(S)-{2-[3-(4-karbamimidoylfenyl )-2-(R,S)-cyklohexyl-propionylamino]-2-(Ξ)-cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl benzylmethylamidu 2—(S)—{2—[3— (4 — karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer, trifluoroctová sůl fenethylamidu 2-(Ξ)-{2-(R,S)-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylaminol-2-(S)cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl butylesteru 2-(S)-{2-[3-(4-karbamimidoylfenyl )-2-cyklohexyl-propionylamino]-2-(S)-cyklohexylacetylamino } -5-guanidino-pentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer, • ···
    - 192 propylester 2- (Ξ) -{2-[3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexylpropionylamino]-2-(Ξ)-cyklohexyl-acetylamino}-5-guanidinopentanové kyseliny, méně polární diastereoizomer, trifluoroctová sůl (thiofen-2-yl-methyl)-amidu 2-(S)-{2-[3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylácetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl (pyridin-4-yl-methyl)-amidu 2-(3)-(2-[3(4-karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl benzhydrylamidu 2— (S) — {2—[3— (4— karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl benzylamidu 2-(S)-{2-[3-(4-karbamimidoylfenyl) -2-cyklohexyl-propionylamino]-2-cyklohexylacetylamino}-
    5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl 4-chlorbenzylamidu 2-(Ξ)-{2-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylacetylamino}-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl 4-methoxy-benzylamidu 2-(S)-{2-[3-(4karbamimidoyl-fenyl)-2-cyklohexyl-propionylamino]-2cyklohexylacetylamino]-5-guanidino-pentanové kyseliny, trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- { (S)-[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-(2-fluorfenyl)-propionamidu, • · * ·· · · · · ··_ ······ · ♦ · * ·· 9
    - 193 trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{ (S)-[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-(4-chlorfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer, trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-N-{(S)-[(4-karbamimidoylcyklohexylmethyl)-karbamoyl]-cyklohexylmethyl}-3-(4karbamimidoyl-fenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer, trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)-karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-fenyl-propionamidu, méně polární diastereoizomer, trifluoroctová sůl 2-(3-bromfenyl)-3-(4-karbamimidoyl-fenyl)N- ((S)-cyklohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl-methyl]karbamoyl}-methyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer, trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(1karbamímídoyl-píperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-(3-trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer, trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N- {(S)-[(1karbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)karbamoyl]cyklohexylmethyl}-2-(2-chlorfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer nebo trifluoroctová sůl 3-(4-karbamimidoyl-fenyl)-N-{ (Ξ)-[ (1karbamimidoyl-piperidín-4-yl-methyl)karbamoyl]194 cyklohexylmethyl}-2-(4-trifluormethylfenyl)-propionamidu, méně polární diastereoizomer a/nebo fyziologicky přijatelné soli.
  11. 11. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle jednoho nebo více nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje i) al) zavadění chránící skupiny na karboxylovou funkční skupinu sloučeniny vzorce (IV)
    O (IV) a reakci takto chráněné sloučeniny vzorce (IVa) .O-PG R(1r^r< (IVa) o
    se sloučeninou vzorce (V)
    R(3a)-LG (V) kde substituent R (3a) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, která je substituována na arylové nebo alkylové skupině substituentem R(29); alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku; alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na heteroarylovou skupinu nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, které jsou substituovány na heteroarylová, cykloalkylové nebo alkylové skupině 1, 2 nebo 3 substituenty • · ·♦ * ···
    R(29) nebo heteroalkylová skupina napojená na alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(23), kde substituent R(23) je podle jednoho nebo více nároků 1 až 10;;
    substituent R(29) je R(30) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná substituentem R(30);
    substituent R(30) je N(R(31))2, CON(R(9))2, NO2, chlor nebo CN, a kde substituenty R(30), pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
    substituent R(31) je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, a kde substituenty R(31) , pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
    a kde LG je odstupující skupina ;
    nebo dodatečně se sloučeninou vzorce (VI)
    R(2)-LG (VI) kde substituent R(2) je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a LG má shora uvedený význam, za přítomnosti báze k připravení sloučeniny vzorce (VII)
    - 196 o (VII) a sejmutí chránící skupiny ze sloučeniny vzorce (VII), čímž se připraví sloučenina vzorce (Vlil)
    O (Vlil) nebo spojení sloučeniny vzorce (IV) nebo (IVa) se sloučeninou vzorce (Vb), (Vb) kde substituent R(3b) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, kde arylová část je substituovaná substituentem R(30);
    v příslušném rozpouštědle, poté hydrogenaci dvojné vazby standardními způsoby k připravení sloučeniny vzorce (VIII), kde substituent R(2) je atom vodíku a substituent R(3a) je CH-R(3b);
    a2) spojení sloučeniny vzorce (VIII) se sloučeninou vzorce (I)X
    RWO «'/'O-PG
    R(5) (IX) /
    kde PG je snadno štěpitelná chránící skupina za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla k připraveni sloučeniny vzorce (X)
    R(1) O-PG
    O R(5) (X) a3) případně přeměnu sloučeniny vzorce (X) na sloučeninu nebo sloučeninu vzorce (XXV) na sloučeninu vzorce (I), kde substituent
    R(3) je podle jednoho nebo více nároků 1 až
    10;
    a4) saponifikace sloučeniny vzorce (XI) nebo X a spojení
    výsledné sloučeniny podle kroku a2) se sloučeninou vzorce (XIII) HNR(6a)R(Gb) (XIII) r
    kde substituenty R(6a) a R(6b) jsou popsány výše k připraveni sloučeniny vzorce (I) nebo (XXV) nebo • 4
    - 198 * ···
    b) přípravou vycházející ze sloučeniny vzorce (VII) bl) případně přeměna sloučeniny vzorce (VII) na sloučeninu vzorce (Vila) způsobem popsaným v a3)
    R(2). R3) .O-PG R(1) iT o
    (Vila) a sejmutí chránící skupiny ze sloučeniny vzorce (Vila) k připravení sloučeniny vzorce (XIV) (XIV) b2) spojení sloučeniny vzorce (XIV) podle kroku a2) se sloučeninou vzorce (XVII)
    NR(6a)R(6b)
    R(5) (XVII) li)
    a) spojení sloučeniny vzorce (XVIII) (XVIH) která je vázána na vhodný nosič, a kde substituent R(32) je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku;, který může být substituován jednou nebo dvakrát substituentem R(33); arylová skupina s 6 až 14 atomy uhlíku nebo heteroarylová skupina, které jsou nesubstituovány nebo substituovány lx, 2x, 3x, 4x nebo 5x stejnými nebo rozdílnými substituenty R(34);
    Substituent R(33) je arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylová skupina, O-heteroarylová skupina, S-heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku, heteroalkylová skupina, COOR(17),
    CON(R(18) )2, oxo skupina,
    0R(17),
    R(35) nebo zbytek α-atomu uhlíku přírodní aminokyseliny, a kde substituenty R(33), pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
    Substituent R(35) je N(R(36))2, NR(38)-C(=NR(37))NHR(38) nebo C(=NR(37))-NHR(38);
    Substituent R(36) je R(38) nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 10 atomy uhlíku, a kde substituenty R(36), pokud se vyskytují v molekule více než jednou, jsou nezávislé jeden na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
    Substituent R(37) je R(38), kyano, hydroxy skupina, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy skupina s 1 až 6 atomy uhlíku napojená na arylovou skupinu s 6 až 14 atomy uhlíku, která může být substituovaná na arylové skupině nebo amino skupině, a kde substituenty
    - 200 R(37), pokud se vyskytují v jednou, jsou nezávislé jeden molekule více než na druhém a mohou být stejné nebo rozdílné;
    Substituent R(38) je atom vodíku, alkylová skupina s až atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až
    6 atomy uhlíku;
    Substituent R (34) je alkylová skupina s 1 až
    6 atomy uhlíku, arylová skupina s 6 až atomy uhlíku, heteroarylová skupina, heteroalkylová skupina,
    COOR(17),
    CON(R(18))2, OH nebo substituent R(35) se sloučeninou vzorce (XIX)
    R(5) (XIX) kde substituenty R(4) a R(5) jsou podle jednoho nebo více nároků 1 až 10, čímž se připraví sloučenina vzorce (XX)
    b) a po sejmutí chránící skupiny ze bází, spojením této sloučeniny (XX) (VIII) se připraví sloučenina vzorce se sloučeninou vzorce (XXII)
    201 - nebo spojením této sloučeniny (XX) , ale už bez chrániči skupiny, se sloučeninou vzorce (XIV) se připraví sloučenina vzorce (XXIII)
    R(2) RO)1?’4’ fl
    X .-A, R(1> if I Η n
    O R(5) O
    00011)
    c) případně přeměnou sloučeniny vzorce (XXII) na sloučeninu vzorce (XXIII) (tzn. přeměnu substituentu R(3a) na substituent R(3) zavedením amidino nebo guanidino skupiny nebo redukcí nitro skupiny) a d) odštěpením sloučeniny vzorce (XXII) nebo (XXIII) od pevné fáze(pryskyřice), čímž se připraví sloučenina vzorce (I) ·
  12. 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin vzorce (I) podle jednoho nebo více nároků 1 až 10 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo pomocnými látkami.
    • *
    - 202 -
  13. 13. Sloučenina vzorce (I) podle jednoho nebo více nároků 1 až 10 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití jako farmaceutický přípravek.
  14. 14. Sloučenina vzorce (I) podle jednoho nebo více nároků 1 až 10 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použiti jako inhibitor faktoru Xa.
  15. 15. Sloučenina vzorce (I) podle jednoho nebo více nároků 1 až 10 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použiti jako inhibitor srážení krve.
  16. 16. Sloučenina vzorce (I) podle jednoho nebo více nároku 1 až 10 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití při ošetření nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění nebo tromboembolických onemocnění.
  17. 17. Sloučenina vzorce (I) podle jednoho nebo více nároku 1 až 10 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití při ošetření nebo prevenci proti komplikacím spojeným s infekcí nebo chirurgií.
  18. 18. Sloučenina vzorce (I) podle jednoho nebo více nároku 1 až 10 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití podle nároku 16, kde kardiovaskulární onemocnění jsou restenóza, restenóza po angioplastíce, prevence proti novému ucpání, stavy po operaci koronárního bypassu, arteriální, venózní a mikrocirkulační onemocnění, infarkt myokardu,
    203 angína pectoris, tromboembolická onemocnění, trombózy, embolie, syndrom respiračni tísně dospělých, selháni více orgánů, mrtvice nebo diseminované intravaskulárni srážení krve.
    Λ
  19. 19. Sloučenina vzorce (I) podle jednoho nebo více nároků 1 t* až 10 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití podle nároku 17, kde komplikace spojené s chirurgickým zákrokem jsou hluboká žilní trombóza a proximálni žilní trombóza, které se mohou objevit po chirurgickém zákroku.
CZ20012378A 1999-01-02 1999-12-23 Deriváty arylalkanoylu, způsoby jejich přípravy, použití a farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty CZ20012378A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99100001A EP1022268A1 (en) 1999-01-02 1999-01-02 Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP99119538 1999-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012378A3 true CZ20012378A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=26152842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012378A CZ20012378A3 (cs) 1999-01-02 1999-12-23 Deriváty arylalkanoylu, způsoby jejich přípravy, použití a farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6759420B1 (cs)
EP (1) EP1150946B1 (cs)
JP (1) JP2002534408A (cs)
KR (1) KR20010089753A (cs)
CN (1) CN1332723A (cs)
AR (1) AR022130A1 (cs)
AT (1) ATE292114T1 (cs)
AU (1) AU2285700A (cs)
BR (1) BR9916733A (cs)
CA (1) CA2358581C (cs)
CZ (1) CZ20012378A3 (cs)
DE (1) DE69924527T2 (cs)
ES (1) ES2239478T3 (cs)
HK (1) HK1041687A1 (cs)
HU (1) HUP0202647A3 (cs)
IL (1) IL144095A0 (cs)
NO (1) NO20013141L (cs)
NZ (1) NZ512669A (cs)
TR (1) TR200101980T2 (cs)
WO (1) WO2000040548A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1127884A1 (en) 2000-02-26 2001-08-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use as inhibitor of factor XA activity and pharmaceutical compositions containing them
WO2002014262A1 (fr) * 2000-08-11 2002-02-21 Kaken Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de l'acide 2,3-diphenylpropionique ou leurs sels, medicaments ou inhibiteurs d'adhesion cellulaire en contenant, et leur utilisation
DE10204072A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
WO2004050637A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7682782B2 (en) * 2004-10-29 2010-03-23 Affymetrix, Inc. System, method, and product for multiple wavelength detection using single source excitation
EP1828109B1 (en) 2004-11-12 2013-06-05 UCL Business PLC Guanidine derivatives as inhibitors of ddah
PE20091002A1 (es) * 2007-06-13 2009-07-15 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2593812B1 (fr) * 1986-01-24 1988-08-26 Sanofi Sa Derives na-substitues des na-arylsulfonylaminoacyl p-amidinophenylalaninamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
PT84170B (pt) * 1986-01-24 1989-03-30 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados n alfa-substituidos das n alfa-aril-sulfonilaminoacil d-amidinofenil-alaninamidas
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
CA2128711C (en) * 1992-01-30 2005-01-11 Terence K. Brunck Trypsin inhibitors
US5576342A (en) * 1992-03-13 1996-11-19 Bayer Aktiengesellschaft Phenylglycinamides of heterocyclically substitued phenylacetic acid derivatives
NZ284977A (en) * 1994-04-26 1998-09-24 Selectide Corp Factor xa enzyme inhibitor
US6025472A (en) * 1994-12-21 2000-02-15 Corvas International, Inc. N-substituted glycine derivatives as enzyme inhibitors
SI0906094T1 (en) * 1996-01-02 2003-12-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted n- (aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl)propyl amides
CA2316172C (en) 1997-12-24 2010-02-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indole derivatives as inhibitors of factor xa
CA2358578A1 (en) 1999-01-02 2000-07-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor xa activity)

Also Published As

Publication number Publication date
IL144095A0 (en) 2002-05-23
NO20013141L (no) 2001-08-03
CA2358581A1 (en) 2000-07-13
KR20010089753A (ko) 2001-10-08
AU2285700A (en) 2000-07-24
TR200101980T2 (tr) 2002-04-22
HUP0202647A3 (en) 2003-12-29
DE69924527T2 (de) 2006-02-09
CA2358581C (en) 2010-02-02
EP1150946B1 (en) 2005-03-30
ATE292114T1 (de) 2005-04-15
AR022130A1 (es) 2002-09-04
JP2002534408A (ja) 2002-10-15
DE69924527D1 (de) 2005-05-04
EP1150946A1 (en) 2001-11-07
BR9916733A (pt) 2001-09-25
US6759420B1 (en) 2004-07-06
HK1041687A1 (zh) 2002-07-19
HUP0202647A2 (hu) 2002-11-28
ES2239478T3 (es) 2005-09-16
NZ512669A (en) 2003-11-28
NO20013141D0 (no) 2001-06-22
WO2000040548A1 (en) 2000-07-13
CN1332723A (zh) 2002-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012379A3 (cs) Nové deriváty malonové kyseliny, způsoby jejich přípravy, použití a farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty (inhibitory aktivity faktoru Xa)
US6794365B2 (en) Malonic acid derivatives, processes for their preparation their use and pharmaceutical compositions containing them
JP2013121919A (ja) 血漿カリクレイン阻害剤
EP1091943A1 (en) Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
JP4231403B2 (ja) 抗蛋白分解活性を有する尿素誘導体
EP1016663A1 (en) Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity)
SK17592001A3 (sk) Inhibítory faktora VIIa, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
CZ20012378A3 (cs) Deriváty arylalkanoylu, způsoby jejich přípravy, použití a farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty
SK286856B6 (sk) N-Guanidinoalkylamidy, spôsob ich prípravy, použitie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
EP1022268A1 (en) Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01006794A (en) Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01006485A (en) Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor xa activity)