DE69924527T2 - Arylalkanoylderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen zur Inhibierung von blutgerinnenden Proteinen und stärker bevorzugt auf Arylalkanoylderivate der Formel I
    Figure 00010001
    worin R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) und R(6b) wie nachstehend angegeben definiert sind. Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren des Blutgerinnungsenzymfaktors Xa. Die Erfindung bezieht sich ebenso auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, auf Verfahren zur Inhibierung der Faktor-Xa-Aktivität und Inhibierung der Blutgerinnung, auf die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch die Inhibierung der Faktor-Xa-Aktivität behandelt oder vorgebeugt werden können, wie thromboembolische Krankheiten, und auf die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von Medikamenten, die bei solchen Krankheiten angewendet werden sollen. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I in Beimischung oder andernfalls zusammen mit einem inerten Träger enthalten, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanzen und Hilfssubstanzen enthalten.
  • Die Fähigkeit, Blutgerinnsel zu bilden, ist für das Überleben notwendig. Bei bestimmten Krankheitszuständen ist jedoch die Bildung von Blutgerinnseln innerhalb des Kreislaufsystems selbst eine Quelle an Morbidität. Es ist dennoch bei solchen Krankheitszuständen nicht wünschenswert, das Gerinnungssystem vollständig zu inhibieren, da die lebensbedrohende Blutung folgen würde. Um die Fälle der intravaskulären Bildung von Blutgerinnseln zu verringern, ist der Fachmann bestrebt, einen wirksamen Inhibitor des Faktors Xa oder Prothrombinase zu entwickeln, das Enzym, das in den Prothrombinasekomplex aufgenommen wird, wo es dazu dient, Thrombin während der Gerinnselbildung zu aktivieren. Geeignete Konzentrationen eines solchen Inhibitors würden das Niveau von Prothrombinase-bildenden Mitteln, die erforderlich sind, um die Gerinnung zu initiieren, erhöhen, aber würde den Gerinnungsprozeß nicht übermäßig verlängern, wenn eine Schwellkonzentration an Thrombin erhalten worden ist.
  • Die Blutgerinnung ist ein komplexes Verfahren, umfassend eine zunehmend ausbreitende Reihe von Enzymaktivierungsreaktionen, bei denen Plasmazymogene durch eingeschränkte Proteolyse aufeinanderfolgend aktiviert werden. Mechanistisch ist die Blutgerinnungskaskade in intrinsische und extrinsische Wege unterteilt worden, die bei der Aktivierung des Faktors X zusammenlaufen; die anschließende Bildung von Thrombin verläuft durch einen einzelnen bekannten Weg (siehe Schema 1).
    Figure 00020001
    Schema 1: Blutgerinnungskaskade
  • Der vorliegende Nachweis läßt darauf schließen, daß der intrinsische Weg eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung und dem Wachstum der Fibrinbildung spielt, während der extrinsische Weg in der Initiationsphase der Blutgerinnung kritisch ist. Es wird im allgemeinen akzeptiert, daß die Blutgerinnung bei der Bildung eines Gewebefaktor (TF)-/Faktor VIIa-Komplexes physikalisch initiiert wird. Wenn einmal gebildet, initiiert dieser Komplex schnell die Gerinnung durch Aktivieren der Faktoren IX und X. Der neu erzeugte aktivierte Faktor X, d. h. Faktor Xa, bildet dann einen eins-zu-eins-Komplex mit Faktor Va und Phospholipiden, wodurch ein Prothrombinasekomplex gebildet wird, der für das Umwandeln von löslichem Fibrinogen zu unlöslichem Fibrin mittels der Aktivierung von Thrombin aus seinem Präkursorprothrombin verantwortlich ist. Im Laufe der Zeit wird die Aktivität des Faktor VIIa/Gewebefaktor-Komplexes (extrinsische Weg) durch ein Proteaseinhibitorprotein vom Kunitz-Typ, TFPI, unterdrückt, das, wenn es zu dem Faktor Xa komplexiert wird, direkt die proteolytische Aktivität des Faktors VIIa/Gewebefaktors inhibieren kann. Um den Gerinnungsprozess in Gegenwart eines inhibierten extrinsischen Systems aufrechtzuerhalten, wird ein zusätzlicher Faktor Xa mittels der Thrombin-vermittelten Aktivität des intrinsischen Weges erzeugt. Daher spielt Thrombin eine doppelte autokatalytische Rolle, was die eigene Produktion und die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin vermittelt.
  • Die autokatalytische Art der Thrombinerzeugung ist ein wichtiger Schutz gegenüber der unkontrollierten Blutung und es stellt sicher, daß, wenn einmal ein gegebenes Schwellenniveau an Prothrombinase vorliegt, die Blutgerinnung aufhört, was beispielsweise ein Ende der Blutung bewirkt. Daher ist es stark wünschenswert, Mittel zu entwickeln, die die Gerinnung ohne direkte Inhibierung von Thrombin inhibieren. Trotz des lang bestehenden Wunsches nach einem solchen Inhibitor ist jedoch derzeit kein wirksamer spezifischer Xa-Inhibitor in klinischer Verwendung.
  • In vielen klinischen Anwendungen besteht ein großer Bedarf zur Vorbeugung von intravaskulären Blutgerinnseln oder zur Antikoagulanzientherapie. Die derzeit erhältlichen Arzneimittel sind in vielen speziellen klinischen Anwendungen nicht zufriedenstellend. Beispielsweise entwickeln nahezu 50 % der Patienten, die einem totalen Hüftgelenkaustausch unterzogen worden, tiefe Venenthrombose (DVT). Die derzeit zugelassenen Therapien sind Heparin mit niedrigem Molekulargewicht bei festen Dosierungen (LMWH) und Heparin bei variablen Dosierungen. Selbst mit diesen Arzneimittelregimen entwickeln 10 % bis 20 % der Patienten DVT und 5 % bis 10 % entwickeln Blutungskomplikationen.
  • Eine andere klinische Situation, für die bessere Antikoagulationsmittel notwendig sind, betreffen Patienten, die der transluminalen Koronarangioplastie unterliegen, und Patienten mit Risiko für Herzinfarkt oder Angina.
  • Die am stärksten verbreitet verwendeten Blutgerinnungsinhibitoren sind Heparin und die verandten sulfatisierten Polysaccharide, LMWH und Heparinsulfat. Diese Moleküle üben ihre gereinnungshemmenden Wirkungen durch das Beschleunigen der Bindung eines natürlichen Regulators des Gerinnungsprozesses, Anti-thrombin III, an Thrombin und an den Faktor Xa aus. Die Inhibitorwirkung von Heparin richtet sich in erster Linie auf Thrombin, das ungefähr 100mal schneller als der Faktor Xa inaktiviert wird. Dennoch sind in bezug auf Heparin Heparinsulfat und LMWH etwas wirksamere Inhibitoren von Xa als Thrombin, wobei die Unterschiede in vitro moderat sind (das 3- bis 30fache) und die Wirkungen in vivo unzusammenhängend sein können. Hirudin und Hirulog sind zwei zusätzliche Thrombin-spezifische Antikoagulationsmittel, die in klinischen Versuchen getestet worden sind. Jedoch sind diese Antikoagulationsmittel, die Thrombin inhibieren, ebenso mit den Blutungskomplikationen verbunden.
  • Vorklinische Studien bei Pavianen und Hunden zeigten, daß spezielle Inhibitoren von Faktor Xa die Gerinnselbildung ohne Erzeugung der blutenden Nebenwirkungen, die mit den direkten Thrombininhibitoren beobachtet wurden, verhindern.
  • Mehrere spezielle Inhibitoren von Faktor Xa sind berichtet worden. Sowohl synthetische als auch Proteininhibitoren von Faktor Xa sind identifiziert worden, diese umfassen beispielsweise Antistasin („ATS") und Zeckenantikoagulationspeptid („TAP"). ATS, das aus Blutegeln, Haementerin officinalis, isoliert wird, enthält 119 Aminosäuren und weist einen Ki für Faktor Xa von 0,05 nM auf. TAP, das aus der Zecke, Ornithodoros moubata, isoliert wird, enthält 60 Aminosäuren und weist einen Ki für Faktor Xa von etwa 0,5 nM auf.
  • Die Wirksamkeit von rekombinant-erzeugtem ATS und TAP ist in einer Vielzahl von Tierversuchssystemen untersucht worden. Beide Inhibitoren verringern die Blutungszeit im Vergleich zu anderen Antikoagulationsmitteln und verhindern die Gerinnung in einem Thromboplastin-induzierten, ligierten Drosselvenenmodel von tiefer Venenthrombose. Die Ergebnisse, die in diesem Model erreicht werden, stimmen mit den Ergebnissen überein, die unter Verwendung des gegenwärtigen Arnzeimittels der Wahl, Heparin, erhalten werden.
  • Es wurde festgestellt, daß die subkutane ATS ebenso eine effektive Behandlung in einem Thromboplastin-induziertem Model von disseminierter intravaskulärer Gerinnung (DIC) war. TAP verhindert effektiv die arterielle Thrombose von „hoher Scherung" und „verringerten Fluß", verursacht durch chirurgische Implantierung einer Polyester-(„DACRON")-Prothese bei Niveaus, die eine klinisch akzeptable Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) erzeugten, d. h. weniger als etwa die zweifache Verlängerung. Im Vergleich dazu verhindert das Standardheparin selbst bei Dosierungen, die eine fünffache Erhöhung in der aPTT verursachen, nicht die Thrombose und den verringerten Fluß innerhalb der Prothese. Die aPTT ist ein klinischer Assay der Gerinnung, der vorzugsweise für Thrombininhibitoren empfindlich ist.
  • ATS und TAP sind nicht klinisch entwickelt worden. Ein Hauptnachteil dieser zwei Inhibitoren ist, daß die Verabreichung der erforderlichen Wiederholungsdosierungen die Erzeugung von neutralisierenden Antikörpern verursacht, wodurch ihre wirksame klinische Verwendung eingeschränkt wird. Außerdem machen die Größen von TAP und ATS die orale Verabreichung unmöglich, was außerdem die Anzahl an Patienten, die von diesen Mitteln profitieren können, einschränkt.
  • Ein spezieller Inhibitor von Faktor Xa würde einen wesentlichen praktischen Wert in der medizinischen Praxis haben. Insbesondere würde ein Faktor-Xa-Inhibitor unter den Umständen wirksam sein, wo die vorliegenden Arzneimittel der Wahl, Heparin und verwandte sulfatisierte Polysaccharide, nicht wirksam oder nur geringfügig wirksam sind. Daher besteht ein Bedard an einem Faktor Xa-spezifischen Blutgerinnungsinhibitor mit niedrigem Molekulargewicht, der wirksam ist, aber keine unerwünschten Nebenwirkungen verursacht.
  • Faktor Xa-spezifische Blutgerinnungsinhibitoren mit niedrigem Molekulargewicht, die wirksam sind, aber keine unerwünschten Nebenwirkungen verursachen, sind beschrieben worden (Internationale Anmeldung WO 9529189). Indolderivate als Faktor Xa-spezifische Blutgerinnungsinhibitoren mit niedrigem Molekulargewicht sind in der Europäischen Anmeldung 97122901.8 vorgeschlagen worden. Außer ein Faktor Xa-spezifischer Blutgerinnungsinhibitor zu sein, ist es jedoch wünschenswert, daß diese Inhibitoren ebenso vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften aufweisen, beispielsweise hohe Stabilität in Plasma und Leber und hohe Selektivität gegenüber anderen Serinproteasen. Daher besteht ein anhaltender Bedarf an neuen Faktor Xa-spezifischen Blutgerinnungsinhibitoren mit niedrigem Molekulargewicht, die wirksam sind und die ebenso die obigen Vorteile aufweisen werden.
  • Die vorliegende Erfindung befriedigt diesen Bedarf durch das Bereitstellen neuer Faktor-Xa-Aktiviät-inhibierenden Arylalkanoylderivate der Formel I und ebenso durch das Bereitstellen damit verbundener Vorteile.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Arylalkanoylderivate der Formel I bereit, die die Faktor-Xa-Aktivität inhibieren, aber im wesentlichen die Aktivität von anderen Proteasen nicht inhibieren, insbesondere denen, die in den Blutgerinnungsweg involviert sind. Daher sind ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel I
    Figure 00060001
    worin
    R(1) Cyclohexyl, Pyridyl, vorzugsweise 3-Pyridyl, Naphtyl, vorzugsweise 2-Naphthyl, 1-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, 2-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin oder Phenyl ist, das unsubstituiert oder durch einen Rest R(8) substituiert ist;
    R(2) Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, ist;
    R(3) Benzyl ist, das in der Aryleinheit durch einen Rest R(11) substituiert ist; oder Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, vorzugsweise Isochinolinmethyl, das in der Heteroaryleinheit mit einer NH2-Gruppe substituiert ist;
    R(4) Wasserstoff ist;
    R(5) Wasserstoff, Cyclohexyl, Butyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Phenylmethyl oder Phenylethyl ist, worin Methyl oder Butyl unsubstituiert oder mit einem Hydroxy-, Benzyloxy-N(R(9))2- oder Hydroxycarbonyl-Rest substituiert ist;
    R(6a) Wasserstoff ist;
    R(6b) Methyl oder Butyl ist, die durch ein oder zwei identische oder unterschiedliche Reste R(15) substituiert sind;
    R(8) Methyl, OCH3, SO2CH3, Fluor, Chlor, Brom, CF3 oder OCF3 ist;
    R(9) R(10) ist;
    R(10) Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl ist;
    R(11) ist R(12) oder Methyl, das durch R(12) substituiert ist oder Heteroaryl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist;
    R(12) ist N(R(9))2, -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), -C(=NR(13))-NHR(10) oder CON(R(9))2;
    R(13) Wasserstoff oder Hydroxyl ist;
    R(15) Phenyl, das durch einen Rest R(11) substituiert ist; Piperidin oder Imidazolin, die unsubstituiert oder durch einen Rest R(23) substituiert sind; COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, R(12); (C3-C7)-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl, das durch einen Rest R(23) substituiert ist, ist;
    R(17) Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C4)-Alkyl ist;
    R(18) Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, (C1-C4)-Alkyl, das durch OR(17) substituiert ist; (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, vorzugsweise Phenylethyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, vorzugsweise Cyclohexylethyl, Cyclohexylmethyl oder Adamantylmethyl, Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, vorzugsweise Thiophenylmethyl oder Pyridinylmethyl, oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, worin Alkyl oder Aryl mit einem oder zwei Resten R(24) substituiert sind;
    R(23) ist -C(=NR(9))-R(39) oder R(11);
    R(24) Phenyl, Cl, CN, OCH3, CF3 oder OR(17) ist;
    R(39) ist (C6-C10)-Aryl, vorzugsweise Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Pyridinyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkyl, das durch Cyano substituiert ist;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze.
  • Die Alkylreste, die in den Verbindungen der Formel I vorliegen, können gesättigt oder ungesättigt und geradkettig oder verzweigt sein. Dies trifft ebenso zu, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten in anderen Resten auftreten, wie beispielsweise in Alkoxyresten, Alkylcarbonylresten, Alkoxycarbonylresten, Heteroalkyl-alkylresten, Cyclcalkyl-alkylresten, Arylalkylresten, Heteroarylalkylresten und Arylalkylcarbonylresten. Beispiel von Alkylresten sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Isohexyl, Isooctyl, Isononyl, Isodecyl, Neopentyl, 3-Methylpentyl, sec-Butyl tert-Butyl und tert-Pentyl. Beispiele von Alkenylresten sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (d. h. Allyl), Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl. Beispiele von Alkinylresten sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl (d. h. Propargyl), Butinyl, Pentinyl und Hexinyl.
  • Cycloalkylreste, die in den Verbindungen der Formel I vorliegen, können mono-, di- oder tricyclisch sein und sind in dem Ring verbunden. Dies trifft ebenso zu, wenn sie Substituenten tragen oder als Substituenten in anderen Resten auftreten. Beispiele von Cycloalkylresten sind Cyclopropyl, Methyl-cyclopropyl, Ethyl-cyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Propyl-cyclopropyl, Methyl-ethyl-cyclopropyl, Butyl-cyclopropyl, Methyl-propyl-cyclopropyl, Diethyl-cyclopropyl, Pentyl-cyclopropyl, Hexyl-cyclopropyl, Heptyl-cyclopropyl, Cyclobutyl, Methyl-cyclobutyl, Ethyl-cyclobutyl, Cyclopentyl, Methyl-cyclopentyl, Ethyl-cyclopentyl, Dimethyl-cyclopentyl, Propyl-cyclopentyl, Butyl-cyclopentyl, Methyl-propyl-cyclopentyl, Diethyl-cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Ethyl-cyclohexyl, Propyl-cyclohexyl, Cycloheptyl, Octahydro-inden, Bicyclo[4.2.0]octan, Octahydro-pentalen, Bicyclo[3.3.1]nonan, Tetradecahydrophenanthren, Dodecahydro-phenalen, Octahydro-1,4-ethanoinden, Tetradecahydro-phenanthren, Adamantyl und Methyl-adamantyl, wobei Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und Heptyl geradkettig oder verzweigt sein können, wie oben beschrieben.
  • Beispiele von Heteroalkyl sind Pyrrolidin, Piperidin, Tetrahydrofuran, Perhydropyran, Tetrahydrothiophen, Perhydrothiopyran, Pyrazolidin, Imidazolidin, Imidazolidin-2,4-dion, Hexahydropyrazin, Hexahydropyrimidin, Piperazin, Dioxolan, Perhydrodioxan, Oxazolidin, Isoxazolidin, Thiazolidin, Isothiazolidin, Perhydro-1,2-oxazin, Perhydro-1,3-oxazin, Perhydro-1,4-oxazin, Perhydro-1,3-thiazin und Perhydro-1,4-thiazin. Substituenten, die in Heteroalkyl vorliegen, können an irgendeiner Stelle gebunden sein, wenn nicht anders angegeben.
  • Beispiele von O-Heteroaryl sind 2-, 3- oder 4-Pyridyloxy, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyloxy. Beispiele von S-Heteroaryl sind 2-, 3- oder 4-Pyridylthio, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolylthio.
  • Beispiele von Aryl sind Phenyl-, Naphthyl- oder 9-Fluorenylreste.
  • Arylalkylreste, die in den Verbindungen der Formel I vorliegen, können aus einem Alkylrest bestehen, der ein bis drei Aryleinheiten enthält. Beispiele von Arylalkylresten sind Phenyl-methyl, Phenyl-ethyl, Phenyl-propyl, Phenyl-butyl, Naphthyl-methyl, Naphthyl-ethyl, Naphthyl-propyl, Naphthyl-butyl, Diphenyl-methyl, Diphenyl-ethyl, Diphenyl-propyl, Diphenyl-butyl, Naphthyl-phenyl-methyl, Naphthyl-phenyl-butyl, Dinaphthyl-butyl und Triphenyl-ethyl.
  • Beispiele von Heteroarylresten sind Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, 1H-Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiophenyl, 1H-Benzoimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Indolyl, Thieno[3,2-c]pyridinyl, Thieno[2,3-c]pyridinyl, Furo[3,2-c]pyridinyl, Furo[2,3-c]pyridinyl, 3H-Imidazo[4,5-c]pyridinyl, [1,2,4]oxadiazolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl. Die Reste können an jeder möglichen Stelle gebunden sein.
  • Beispiele von Pyridylresten sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl. Dies trifft ebenso auf die Pyridylreste zu, bei denen das Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe usw. substituiert ist, wobei diese Substitution zu einer positiv geladenen Pyridiniumgruppe führt. Diese Pyridiniumgruppe weist ein X– als Gegenion auf.
  • In monosubstituierten Phenylresten kann der Substituent in der 2-Stellung, der 3-Stellung oder der 4-Stellung lokalisiert sein. Wenn Phenyl zweimal substituiert ist, können die Substituenten in der 2,3-Stellung, der 2,4-Stellung, der 2,5-Stellung, der 2,6-Stellung, der 3,4-Stellung oder der 3,5-Stellung sein. In den Phenylresten, die drei Substituenten tragen, können die Substituenten in der 2,3,4-Stellung, 2,3,5-Stellung, 2,3,6-Stellung, 2,4,5-Stellung, 2,4,6-Stellung oder 3,4,5-Stellung sein. In den Phenylresten, die vier Substituenten tragen, können die Substituenten in der 2,3,4,5-Stellung, 2,3,4,6-Stellung oder 2,3,5,6-Stellung sein.
  • Naphthylreste können 1-Naphthyl und 2-Naphthyl sein. In substituierten Naphthylresten können die Substituenten in irgendeiner Stellung sein, d. h. in monosubstituierten 1-Naphthylresten in der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung und in monosubstituierten 2-Naphthylresten in der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung.
  • Beispiele eines Rests des α-C-Atoms einer natürlichen Aminosäure sind Wasserstoff, Methyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Aminobutyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Benzyl, 4-Hydroxybenzyl, Indol-3-yl-methyl, Thiomethyl, Methylthioethyl, Imidazol-4-ylmethyl, Hydroxycarbonylmethyl, Hydroxycarbonylethyl, Aminocarbonylmethyl, Aminocarbonylethyl und 3-Guanidinopropyl.
  • Ein bevorzugter (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkylrest in den Verbindungen der Formel I ist Benzyl(phenylmethyl).
    (C1-C4)-Alkyl bedeutet Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
    (C1-C6)-Alkyl bedeutet Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
    (C1-C8)-Alkyl bedeutet Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen.
    (C1-C10)-Alkyl bedeutet Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen.
    (C1-C12)-Alkyl bedeutet Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 6, 9, 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatomen.
    (C6-C10)-Aryl bedeutet Aryl mit 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen.
    (C6-C14)-Aryl bedeutet Aryl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 Kohlenstoffatomen.
    (C1-C4)-Alkoxy bedeutet Alkoxy mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
    (C1-C6)-Alkylthio bedeutet Alkylthio mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
    (C1-C6)-Alkoxy bedeutet Alkoxy mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
    (C1-C4)-Alkoxycarbonyl bedeutet Alkoxycarbonyl mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil.
    (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeutet Alkoxycarbonyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil.
    (C1-C4)-Alkylcarbonyl bedeutet Alkylcarbonyl mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil.
    (C1-C6)-Alkylcarbonyl bedeutet Alkylcarbonyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil.
    (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkyl bedeutet Aryl-alkyl mit unabhängig voneinander 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen in dem Arylteil und 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil.
    (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkylcarbonyl bedeutet Aryl-alkylcarbonyl mit unabhängig voneinander 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen in dem Arylteil und 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil.
    (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy bedeutet Aryl-alkoxy mit unabhängig voneinander 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 Kohlenstoffatomen in dem Arylteil und 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil.
    Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl bedeutet Heteroaryl-alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil.
    (C1-C18)-Alkylcarbonyloxy-(C1-C6)-alkoxycarbonyl bedeutet Alkylcarbonyloxy-alkoxycarbonyl mit unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil und 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil.
    (C6-C14)-Arylcarbonyl bedeutet Arylcarbonyl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 Kohlenstoffatomen in dem Arylteil.
    (C6-C14)-Aryloxycarbonyl bedeutet Aryloxycarbonyl mit 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 Kohlenstoffatomen in dem Arylteil.
    (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy bedeutet Aryl-alkoxy mit unabhängig voneinander 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 Kohlenstoffatomen in dem Arylteil und 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil.
    (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxycarbonyl bedeutet Aryl-alkoxycarbonyl mit unabhängig voneinander 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 Kohlenstoffatomen in dem Arylteil und 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkoxyteil.
    (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen.
    (C3-C10)-Cycloalkyl bedeutet Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen.
    (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl bedeutet Cycloalkyl-alkyl mit unabhängig voneinander 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylteil und 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil.
    (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl bedeutet Cycloalkyl-alkyl mit unabhängig voneinander 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Kohlenstoffatomen in dem Cycloalkylteil und 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil.
  • Es ist zu verstehen, daß die Reste und Variablen mehr als einmal in einer Verbindung der Formel I vorliegen, beispielsweise die Reste R(8), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(15), R(17), R(18), R(23), R(24), R(39), und unabhängig voneinander sind und identisch oder verschieden sein können. Außerdem bedeutet unabhängig substituiert, daß die verschiedenen möglichen Substituenten identisch oder verschieden sein können.
  • Physiologisch akzeptable Anionen X–, die in den Verbindungen der Formel I vorliegen, wenn eine positiv geladene Gruppe vorliegt, können Anionen sein, die von geeigneten anorganischen Säuren oder organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitet werden. Geeignete Säuren sind insbesondere pharmazeutisch nützliche oder nicht-toxische Salze. Beispiele von solchen Säuren sind die, die nachstehend als Beispiele von Säuren angegeben werden, die physiologisch akzeptable Salze mit den Verbindungen der Formel I, enthaltend basische Gruppen, bilden können. Wenn eine Verbindung der Formel I ein Anion X– enthält und gleichzeitig als ein Säureadditionssalz, das an einer basischen Gruppe gebildet wurde, vorliegt, kann das Anion X– dasselbe oder verschieden von dem Anion sein, das durch Salzbildung eingeführt wird.
  • Physiologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch nützliche oder nicht-toxische Salze. Diese Salze werden beispielsweise aus den Verbindungen der Formel I gebildet, die Säuregruppen enthalten, beispielsweise Carbonsäuregruppen. Beispiele solcher Salze sind beispielsweise Salze, enthaltend Kationen von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, oder das unsubstituierte Ammoniumkation oder organische Ammoniumkationen, wobei das letztere Kationen umfaßt, die aus physiologisch akzeptablen organischen Aminen, wie beispielsweise Methylamin, Ethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Tris(2-hydroxyethyl)amin oder Aminosäuren durch Protonierung erhalten werden, oder geeignete quartäre Ammoniumkationen, wie beispielsweise Tetramethylammonium.
  • Verbindungen der Formel I, die basische Gruppen enthalten, beispielsweise eine Aminogruppe, eine Amidinogruppe oder eine Guanidinogruppe, bilden Säureadditionssalze mit beispielsweise anorganischen Säuren, organischen Carbon- und organischen Sulfonsäuren. Beispiele von solchen Säuren, von denen die Anionen in den physiologisch akzeptablen Salzen der Verbindungen der Formel I vorliegen können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxasäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure.
  • Physiologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel I können gemäß den Standardverfahrensweisen hergestellt werden, beispielsweise durch Kombinieren der Verbindung der Formel I mit der gewünschten Base, beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid oder Carbonat oder Hydrogencarbonat oder ein Amin, oder mit der gewünschten Säure in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel. Ein physiologisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I kann ebenso aus einem anderen Salz, beispielsweise Trifluoressigsäuresalz durch Kationenaustausch oder Anionenaustausch durch Standardverfahrensweisen hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung deckt ebenso im allgemeinen Salze der Verbindungen der Formel I ab, die beispielsweise während der chemischen Synthese der Verbindungen erhalten werden, und die als Ausgangsmaterialien für die anschließende Herstellung eines gewünschten physiologisch akzeptablen Salzes verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung deckt außerdem Solvate der Verbindungen der Formel I ab, beispielsweise Hydrate oder Alkoholate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten, die unabhängig voneinander R- oder S-Konfiguration aufweisen können. Sie können daher in Form von einzelnen Enantiomeren oder einzelnen Diastereomeren oder in Form von Enantiomergemischen, einschließlich Racematen, oder Diastereomergemischen vorliegen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich sowohl auf reine Enantiomere und Gemische aus Enantiomeren in allen Verhältnissen als auch auf reine Diastereomere und Gemische aus Diastereomeren in allen Verhältnissen. Die Erfindung deckt die Gemische aus zwei Stereoisomeren sowie Gemische aus mehr als zwei Stereoisomeren von Formel I und alle Verhältnisse von Stereoisomeren in den Gemischen ab.
  • Die Verbindungen der Formel I können ebenso als E-Isomere oder Z-Isomere vorliegen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich sowohl auf reine E- und Z-Isomere als auch auf Gemische aus E/Z-Isomeren in allen Verhältnissen. Diastereomere, einschließlich E/Z-Isomere, können in die einzelnen Isomere beispielsweise durch Chromatographie getrennt werden. Racemate können in die zwei Enantiomere durch Chromatographie auf Chiralphasen oder durch Auflösung gemäß den Standardverfahrensweisen getrennt werden. Reine Enantiomere können andernfalls ebenso durch das Einsetzen in der Synthese von optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können außerdem mobile Wasserstoffatome enthalten, d. h. sie können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf all diese Tautomere.
  • Die vorliegende Erfindung deckt außerdem Derivate der Verbindungen der Formel I, in denen funktionelle Gruppen maskiert oder durch geeignete Gruppen, beispielsweise bekannte Schutzgruppen, geschützt werden, sowie andere Derivate und Prodrugs der Verbindungen der Formel I und Stoffwechselprodukte der Verbindungen der Formel I ab.
  • Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin
    R(1) Cyclohexyl, Pyridyl, vorzugsweise 3-Pyridyl, Naphtyl, vorzugsweise 2-Naphthyl, oder Phenyl ist, das unsubstituiert oder durch einen Rest R(8) substituiert ist;
    R(2) Wasserstoff ist;
    R(3) Benzyl ist, das in der Aryleinheit durch einen Rest R(11) substituiert ist;
    R(4) Wasserstoff ist;
    R(5) Cyclohexyl, Butyl oder Phenyl ist;
    R(6a) Wasserstoff ist;
    R(6b) Methyl, das durch einen Rest R(15) substituiert ist, oder Butyl ist, das durch zwei identische oder unterschiedliche Reste R(15) substituiert ist;
    R(8) Methyl, OCH3, SO2CH3, Fluor, Chlor, Brom oder CF3 ist;
    R(10) Wasserstoff ist;
    R(11) ist R(12);
    R(12) ist -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10) oder -C(=NR(13))-NHR(10);
    R(13) Wasserstoff ist;
    R(15) Phenyl, das durch einen Rest R(11) substituiert ist; Piperidin, das durch einen Rest R(23) substituiert ist, COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, (C3-C7)-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl, das durch einen Rest R(23) substituiert ist, oder R(12) ist;
    R(17) Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist;
    R(18) Wasserstoff, Phenylethyl, Pyridinylmethyl, Benzyl, das in dem Alkylteil mit Phenyl substituiert ist, oder Benzyl, das in dem Arylteil mit OCH3 substituiert ist, ist;
    R(23) ist R(11) oder -C(=NH)-R(39);
    R(39) Methyl oder Ethyl ist;
    in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze.
  • Bevorzugt sind ebenso Verbindungen der Formel I, worin R(3) Benzyl ist, das in dem Arylteil mit einer Amidingruppe substituiert ist, und wobei die Bedeutung von R(1), R(2), (R4), R(5), R(6a) und R(6b) wie oben genannt ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze.
  • Außerdem sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R(6a) Wasserstoff ist und R(6b) Phenylmethyl ist, das in dem Phenylteil mit einer Amidingruppe substituiert ist, oder R(6b)
    Figure 00150001
    ist, worin R Amino, Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy ist;
    oder R(6b) eine Gruppe der Formel
    Figure 00150002
    ist, wobei das Stickstoffatom in IIIb unsubstituiert oder mit einer Amidingruppe, C(=NH)-CH3 oder C(=NH)-C2H5 substituiert ist, und wobei die Bedeutung von R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) wie oben genannt ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze.
  • Bevorzugt sind ebenso Verbindungen der Formel I, worin R(1) Cyclohexyl, Pyridyl, vorzugsweise 3-Pyridyl, Naphtyl, vorzugsweise 2-Naphthyl, oder Phenyl ist, das unsubstituiert oder durch einen Rest R(8) substituiert ist; der Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methylsulfonyl, Fluor, Chlor oder Brom ist; und wobei die Bedeutung von R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) und R(6b) wie oben genannt ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze. Es sind die Verbindungen besonders bevorzugt, wenn außerdem R(2) und R(4) Wasserstoff sind, R(3) Benzyl ist, das in dem Arylteil mit einer Amidingruppe substituiert ist, R(5) Cyclohexyl, Butyl oder Phenyl ist, und wobei die Bedeutung von R(6a) und R(6b) wie oben genannt ist.
  • Bevorzugt sind ebenso Verbindungen der Formel I, worin R(6a) Wasserstoff ist und R(6b) wie oben genannt ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptablen Salze.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen von Formel I sind ebenso die, worin zwei oder mehrere Reste in der Formel I die bevorzugten Bedeutungen aufweisen, die oben angegeben werden, wobei alle möglichen Kombinationen der bevorzugten Bedeutungen umfaßt sind.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen, die genannt werden können, sind:
    2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-pentansäurephenethylamid, weniger polares diastereomeres Gemisch;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid, weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureethylester, weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäure, weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionylamino]-hexansäure-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butyl)amid;
    2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-naphthalin-2-yl-propionylamino]-hexansäure-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butyl)amid;
    2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-methyl-2-phenyl-propionylamino]-hexansäure-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butyl)amid;
    2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]-hexansäure-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butyl)amid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-4-phenyl-butyrylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    3-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-N-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butyl)bernsteinsäure;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-3-hydroxy-propionylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-phenyl-propionyl-amino]-2-phenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionyl-amino]-2-phenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-naphthalin-2-yl-propionyl-amino]-2-phenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-methyl-2-phenyl-propionyl-amino]-2-phenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-2-phenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{3-Benzyloxy-2-(S)-[3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-methyl-2-phenyl-propionyl-amino]-propionylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{3-Benzyloxy-2-(S)-[3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-propionylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    [5-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-5-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butylcarbamoyl)-pentyl]carbamidsäurebenzylester;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-naphthalin-2-yl-propionyl-amino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäure;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-phenyl-propionyl-amino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-3,3-dimethyl-butyrylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionyl-amino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-naphthalin-2-yl-propionyl-amino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-methyl-2-phenyl-propionylaminol]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]-3-cyclohexyl-propionylamino}-5-guanidino-petansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino}-3-phenyl-propionylamino}-5-guanidino-petansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, weniger polares Diastereomer;
    N-[(S)-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-cyclohexyl-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[2-(4-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-m-tolyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, stärker polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-m-tolyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl-2-(R,S)-(3-chlor-phenyl)-propionylamino]-2-yclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamidethylester;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(3-chlor-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-(3-fluor-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureethylester;
    2-(S)-{2-(S)-[2-(R,S)-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureethylester;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamoyl-phenyl)-2-phenyl-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-petansäureethylester, weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(3-fluor-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(3-fluor-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, stärker polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid, weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid, stärker polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-phenyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-N-((S)-cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    3-(4-Aminomethyl-phenyl)-N-[(S)-(4-carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexylmethyl]-2-(R,S)-cyclohexyl-propionamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-o-tolyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid;
    N-[(S)-(4-Carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-2-(3-fluor-phenyl)-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    2-(3-Brom-phenyl)-N-[(S)-(4-carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionamid, stärker polares Diastereomer;
    2-(3-Brom-phenyl)-N-[(S)-(4-carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    N-[(S)-(4-Carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-o-tolyl-propionamid;
    2-(4-Brom-phenyl)-N-[(S)-(4-carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    N-[(S)-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-(3-chlor-phenyl)-propionamid;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-m-tolyl-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(3-fluor-phenyl)-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(S)-o-tolyl-propionamid, stärker polares Diastereomer;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(R)-o-tolyl-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    3-(4-Amino-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]cyclohexyl-methyl}-2-m-tolyl-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-naphthalin-2-yl-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-p-tolyl-propionamid, weniger polares Diastereomer;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(3-chlor-phenyl)-propionamid-salzsäuresalz, weniger polares Diastereomer;
    2-(4-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-((1-carbamimidoyl-piperidin-4-yl-methyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-propionamid-salzsäuresalz, weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionylamino]-2-(S)-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-pentansäureisopropylester-salzsäuresalz;
    2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurebenzyl-methyl-amid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer,
    2-(S)-{2-(R,S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-(S)-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurephenethyl-amid-trifluoressigsäuresalz;
    2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-(S)-cyclohexyl-acetylamino}-5-guandino-pentansäurebutylester-trifluoressigsäuresalz; weniger polares Diasteromer;
    2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-(S)-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurepropylester, weniger polares Diastereomer;
    2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäure-(thiophen-2-ylmethyl)-amid-trifluoressigsäuresalz;
    2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexylacetyl-amino}-5-guanidino-pentansäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid-trifluoressigsäuresalz;
    2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurebenzhydryl-amid-trifluoressigsäuresalz,
    2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cydohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurebenzylamid-trifluoressigsäuresalz;
    2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäure-4-chlor-benzylamid-trifluoressigsäuresalz;
    2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-pentansäure-4-methoxy-benzylamid-trifluoressigsäuresalz;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(2-fluor-phenyl)-propionamid-trifluoressigsäuresalz;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(4-chlor-phenyl)-propionamid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer;
    2-(3-Brom-phenyl)-N-{(S)-[(4-carbamimidoyl-cyclohexylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexylmethyl}-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionamid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer;
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-phenyl-propionamid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer,
    2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-((S)-cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-propionamid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer,
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexylmethyl}-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer,
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(2-chlor-phenyl)-propionamid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer oder
    3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-propionamid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer und/oder ein physiologisch akzeptables Salz.
  • Die Verbindungen der Formel I können unter Verwendung der allgemein bekannten Verfahrensweisen und Techniken hergestellt und durch den Fachmann eingeschätzt werden. Ausgangsmaterialien oder Bausteine zur Verwendung in den allgemeinen Syntheseverfahren, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I angewendet werden können, sind ohne weiteres für den Fachmann verfügbar. In vielen Fällen sind sie kommerziell erhältlich oder sind in der Literatur beschrieben worden. Andernfalls können sie aus leicht erhältlichen Präkursorverbindungen analog zu den in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel I können beispielsweise durch Verfahren A hergestellt werden, wie in Schema 2 beschrieben, wo die Reste (R1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) und R(6b) wie oben angegeben definiert sind. Schema 2
    Figure 00230001
  • Verschiedene alkylierte Essigsäuren IV können einmal (falls R(2) Wasserstoff ist) oder zweimal (falls R(2) Alkyl ist) nach dem Schutz der Carboxylfunktion durch eine leicht spaltbare Schutzgruppe durch Standardbedingungen unter Verwendung einer Base und den Alkylierungsmitteln V oder V und VI alkyliert werden, wobei
    R(3a)(C6-C10)-Aryl-(C1-C3)-alkyl, das in der Aryl- oder Alkyleinheit durch einen Rest R(29) substituiert ist; Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl; Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, das in dem Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder Alkylteil durch einen, zwei oder drei Reste R(29) substituiert ist, oder Heteroalkyl-(C1-C4)-alkyl ist, das unsubstituiert oder durch einen Rest R(23) substituiert ist, wobei R(23) wie oben definiert ist;
    R(29)R(30) oder (C1-C4)-Alkyl ist, das unsubstituiert oder durch R(30) substituiert ist;
    R(30)N(R(31))2, CON(R9))2, NO2, Chlor oder CN ist, und wobei die Reste R(30), wenn mehr als einmal in dem Molekül vorhanden, unabhängig voneinander sind und identisch oder verschieden sein können;
    R(31)(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl ist, und wobei die Reste R(31), wenn mehr als einmal in dem Molekül vorhanden, unabhängig voneinander sind und identisch oder verschieden sein können;
    und wobei LG eine Austrittsgruppe, wie Halogen, oder eine substituierte Hydroxygruppe, wie Tosyloxy oder Mesyloxy, ist;
    wodurch es zu einer Verbindung von Formel VII führt.
  • Die trisubstituierte Essigsäure VII kann durch Standardverfahren entschützt werden, um die Verbindungen der Formel VIII zu erhalten.
  • Eine andere Möglichkeit für die erste Alkylierung ist die Kondensation von IV mit dem entsprechenden Aldehyd Vb
    Figure 00240001
    worin R(3b)(C6-C10)-Aryl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C3)-alkyl, wobei die Aryleinheit durch R(30) substituiert ist, Heteroaryl-(C1-C3)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C3)-alkyl; Heteroaryl-(C1-C3)-alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C3)-alkyl, die in dem Heteroaryl-, Cycloalkyl- oder Alkylteil durch einen, zwei oder drei Reste R(29) substituiert sind, oder Heteroalkyl-(C1-C3)-alkyl ist, das unsubstituiert oder durch einen Rest R(23) substituiert ist; in einem ge eigneten Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäureanhydrid (Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5307 - 10) und die folgende Hydrierung der Doppelbindung durch Standardverfahren.
  • Verbindungen der Formeln V, Vb oder VI sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Das Koppeln von VIII und IX, worin PG eine leicht spaltbare Schutzgruppe für die Carboxylfunktionen (beispielsweise (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4-Methoxybenyzl) ist, um X zu erhalten, kann durch bekannte Kopplungsreagenzien, die in der Peptidsynthese verwendet werden, durchgeführt werden. Solche Kopplungsreagenzien sind beispielsweise Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) oder Diisopropylcarbodiimid (DICI), Carbonyldiazole, wie Carbonyldiimidazol und ähnliche Reagenzien, Propylphosphonsäureanhydrid, O-((Cyano-(ethoxycarbonyl)-methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TOTU), N[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorphosphat-N-oxid (HATU) und viele andere. Die Verbindungen der Formel IX sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Die Umwandlung von R(3a) zu R(3) (X → XI oder XXV → I) kann, wenn notwendig, durch Einführung einer Guanidinogruppe oder einer Amidinogruppe, wie nachstehend beschrieben, oder durch Reduktion einer Nitrogruppe durch Hydrierung mit beispielsweise Raney-Nickel, Palladium/Aktivkohle oder anderen Katalysatoren in Gegenwart von Wasserstoff, durch Austausch eines Chloratoms durch eine Aminogruppe durch die Reaktion von Verbindungen, die eine Chlorisochinolineinheit enthalten, mit Ammoniumacetat in Phenol oder durch andere Verfahren, die in der Literatur bekannt sind, durch die Reaktion einer Hydroxyamidineinheit mit Alkylchlorformiat und Dehydrierung mit einer Base, beispielsweise Natriumcarbonat in Wasser, um den 4H-[1,2,4]Oxadiazol-5-on-Rest zu erhalten, durch die Reaktion einer Hydroxyamidineinheit mit Aceton unter sauren Bedingungen, um die 5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-Einheit zu erhalten, oder durch die Reaktion einer Amidineinheit mit Alkylchlorformiat, um die Alkyloxycarbonyl-geschützte Amidinogruppe zu erhalten, hergestellt werden.
  • Eine Guanidinofunktion kann durch Umwandlung einer Aminofunktion, die beispielsweise durch die Reduktion einer Nitrofunktion oder einer Cyanofunktion erhalten werden kann, unter Verwendung der folgenden Reagenzien eingeführt werden:
    • 1. O-Methylisoharnstoff (S. Weiss und H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617 - 618)
    • 2. S-Methylisothioharnstoff (R. F. Borne, M. L. Forrester und I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771 - 776)
    • 3. Nitro-S-methylisothioharnstoff (L. S. Hafner und R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157)
    • 4. Formamidinosulfonsäure (K. Kim, Y.-T. Lin und H. S. Mosher, Tetra. Lett. 29 (1988), 3183 - 3186)
    • 5. 3,5-Dimethyl-1-pyrazolylformamidiniumnitrat (F. L. Scott, D. G. O'Donovan und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053 - 4054)
    • 6. N,N'-Di-tert-butyloxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff (R. J. Bergeron und J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700 - 1703)
    • 7. N-Allcxoycarbonyl-, N,N'-Dialkoxycarbonyl-, N-Alkylcarbonyl- und N,N'-Dialkylcarbonyl-S-methylisothioharnstoff (H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz und H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res 34 (1984), 531 - 542).
  • Amidine können aus den entsprechenden Cyanoverbindungen durch Zugabe von Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Ethanol, in saurem wasserfreiem Medium, beispielsweise Dioxan, Methanol oder Ethanol, und anschließende Aminolyse, beispielsweise Behandlung mit Ammoniak in Alkoholen, wie beispielsweise Isopropanol, Methanol oder Ethanol (G. Wagner, P. Richter und Ch. Garbe, Pharmazie 29) (1974), 12 – 55) hergestellt werden. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Amidinen ist die Addition von Wasserstoffsulfid an die Cyanogruppe, gefolgt von der Alkylierung, beispielsweise Methylierung, des resultierenden Thioamids und anschließende Reaktion mit Ammoniak (GDR Patent Nr. 235 866), und die Addition von Hydroxylamin, das aus einem Hydroxylammoniumsalz mit einer Base erhalten werden kann, an die Cyanogruppe, gefolgt von der Umwandlung des Amidoxims zu dem Amidin, beispielsweise durch katalytische Hydrierung.
  • Die Verseifung der Ester von Verbindungen der Formel XI, um die Verbindungen der Formel XII zu erhalten, kann durch Standardverfahren hergestellt werden. Das Koppeln von XII und XIII, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten, kann mit den Kopplungsreagenzien durchgeführt werden, wie oben beschrieben. Die Verbindungen der Formel XIII sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Ein anderer Weg, um an die Verbindungen der Formel I zu kommen, ist die Verseifung durch Standardverfahren der Estergruppe von Verbindungen der Formel X, um die Verbindungen der Formel XXIV zu erhalten. Das Koppeln von XXIV mit XX, um die Verbindungen der Formel XXV zu erhalten, und die Umwandlung des Rests R(3a) zu R(3) können durch die oben beschriebenen Verfahrensweisen durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können ebenso durch Verfahren B erhalten werden, wie in den Schemen 3 und 4 dargestellt. Schema 3
    Figure 00270001
  • Nach dem Schützen der Carboxylfunktion mit einer leicht spaltbaren Schutzgruppe (wie beispielsweise (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder 4-Methoxybenzyl) durch Standardverfahren, kann der Rest R(3a) in den Verbindungen der Formel VII zu dem Rest R(3) umgewandelt und entschützt werden, wie oben dargestellt, um die Verbindungen der Formel XIV zu erhalten. Schema 4
    Figure 00270002
  • Die geschützte Aminosäure XV, worin PG eine geeignete Aminoschutzgruppe ist, beispielsweise Fmoc, Benzyloxycarbonyl (Z) oder Boc, vorzugsweise Fmoc, ist, kann durch Standardverfahren, wie oben beschrieben, mit Verbindungen der Formel XIII gekoppelt werden, um die Verbindungen der Formel XVI zu erhalten. Die Verbindungen der Formel XVI können durch Standardverfahren entschützt werden, beispielsweise durch Standardverfahren zur Fmoc-Entschützung (L. A. Carpino et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 6139 – 44), um die Verbindungen der Formel XVII zu erhalten. Die Verbindungen der Formel XVII können mit den Verbindungen der Formel XIV durch Standardverfahren gekoppelt werden, um die Verbindungen der Formel I zu erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel XV sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können ebenso durch Festphasenpeptidsynthese (Verfahren C) erhalten werden, wie in Schema 5 dargestellt. Diese Verfahren werden beispielsweise von Steward and Young (Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman and Co., San Francisco, 1969), die hierin als Verweis aufgenommen werden, beschrieben. Schema 5
    Figure 00290001
  • Wo Festphasensyntheseverfahren eingesetzt werden, kann die chemische Zusammensetzung einer Verbindung manipuliert werden, während das naszierende Peptid an das Harz gebunden wird oder nachdem das Peptid aus dem Harz gespalten worden ist, um beispielsweise ein N-terminales Derivat zu erhalten. Ähnliche Modifikationen können ebenso mit einer Carboxygruppe einer Verbindung, einschließlich einer C-terminalen Carboxygruppe, die beispielsweise amidiert werden kann, durchgeführt werden. Ein Fachmann kann ebenso eine erfindungsgemäße Verbindung unter Verwendung der organischen Lösungsphasenchemie synthetisieren.
  • Unter Verwendung dieses Verfahrens (C) (Schema 5) können Verbindungen der Formel XVIII, wo eine Aminosäure an einen geeigneten Träger gekoppelt ist, der beispielsweise Wang-, Trityl- oder Rink-Harz oder anderes säurespaltbare Harze sind, die dem Fachmann bekannt sind, und wobei
    R(32) Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl; das ein- oder zweimal durch R(33) substituiert sein kann; (C6-C14)-Aryl oder Heteroaryl ist, die beide unsubstituiert oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünfmal durch identische oder verschiedene Reste R(34) substituiert sind;
    R(33) (C6-C10)-Aryl, Heteroaryl, O-Heteroaryl, S-Heteroaryl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, COOR(17), CON(R(18))2, Oxo, OR(17), R(35) oder der Rest des α-C-Atoms einer natürlichen Aminosäure ist, und wobei die Reste R(33), wenn mehr als einmal in dem Molekül vorhanden, unabhängig voneinander sind und identisch oder verschieden sein können;
    R(35)N(R(36))2, NR(38)-C(=NR(37))-NHR(38) oder C(=NR(37))-NHR(38) ist;
    R(36) R(38) oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkyl ist, und wobei die Reste R(36), wenn mehr als einmal in dem Molekül vorhanden, unabhängig voneinander sind und identisch oder verschieden sein können;
    R(37) R(38), Cyano, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy, das ebenso in der Aryleinheit substituiert sein kann, oder Amino ist, und wobei die Reste R(37), wenn mehr als einmal in dem Molekül vorhanden, unabhängig voneinander sind und identisch oder verschieden sein können;
    R(38) Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl ist;
    R(34) (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Heteroaryl, Heteroalkyl, COOR(17), CON(R(18))2, OH oder R(35) ist;
    mit einer Fmoc-geschützten Aminosäure XIX unter Verwendung von Standardtechniken gekoppelt werden. Die Verbindungen der Formeln XVIII und XIX sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Das resultierende Dipeptid XX kann unter Verwendung von Base, beispielsweise einer Lösung aus 20 bis 50 % Piperidin in Dimethylformamid, entschützt werden, um die Verbindungen der Formel XXI mit einer primären oder sekundären Aminogruppe zu erhalten, die an die Bausteine VIII oder XIV, die unter Verwendung des Verfahrens A oder B hergestellt werden, gekoppelt sein können. Die Umwandlung des Rests R(3a) der resultierenden Verbindung XXII zu dem Rest R(3) kann wie oben beschrieben durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel I können durch Spalten der Verbindungen der Formel XXIII unter sauren Bedingungen, beispielsweise Trifluoressigsäure/Wasser in unterschiedlichen Konzentrationen in Abhängigkeit des verwendeten Harzes, das von 1 % bis 95 % Trifluoressigsäure variiert, erhalten werden.
  • Diese synthetisierten Verbindungen können unter Verwendung allgemein bekannter Verfahren, wie Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigchromatographie (RP-HPLC) oder andere Verfahren der Trennung, basierend beispielsweise auf der Größe, Ladung oder Hydrophobie der Verbindung, gereinigt werden. Ebenso können allgemein bekannte Verfahren, wie Aminosäuresequenzanalyse oder Massenspektrometrie (MS oder HPLC/ESMS) zur Charakterisierung der Struktur einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden (siehe Beispiel 9).
  • Wie in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Tests demonstriert, inhibieren die Verbindungen der Formel I die Faktor-Xa-Aktivität. Sie können deshalb vorteilhaft als Pharmazeutika verwendet werden, insbesondere wenn es gewünscht ist, die Faktor-Xa-Aktivität zu reduzieren oder die Wirkungen zu erzeugen, die durch das Inhibieren der Faktor-Xa-Aktivität in einem System erreicht werden können, wie Beeinflussen der Gerinnung oder Inhibieren der Blutgerinnung. Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung ebenso auf Verbindungen der Formel I zur Verwendung als Pharmazeutika sowie zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe der Zustände und Krankheiten, die nachstehend und oben genannt werden. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur speziellen Inhibierung der Faktor-Xa-Aktivität durch das Kontaktieren des Faktors Xa mit einer Verbindung der Formel I bereit. Spezieller inhibiert eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung die katalytische Faktor-Xa-Aktivität entweder direkt innerhalb des Prothrombinasekomplexes oder als eine lösliche Untereinheit oder indirekt durch das Inhibieren der Einheit von Faktor Xa in dem Prothrombinasekomplex. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt diese Verbindungen der Formel I, die die Faktor-Xa-Aktivität mit einem Ki ≤ 100 μM und vorzugsweise mit einem Ki ≤ 1 μM inhibieren können.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Faktor-Xa-Aktivität" auf die Fähigkeit des Faktors Xa, selbst oder in der Einheit von Untereinheiten, bekannt als der Prothrombinase komplex, die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin zu katalysieren. Wenn er in Bezug auf die Faktor-Xa-Aktivität verwendet wird, umfaßt der Ausdruck „Inhibierung" sowohl die direkte als auch indirekte Inhibierung der Faktor-Xa-Aktivität. Die direkte Inhibierung der Faktor-Xa-Aktivität kann beispielsweise durch das Binden einer Verbindung der Formel I an den Faktor Xa oder an die Prothrombinase erreicht werden, um so die Bindung von Prothrombin an die aktive Stelle des Prothrombinasekomplexes zu verhindern. Die indirekte Inhibierung der Faktor-Xa-Aktivität kann beispielsweise durch das Binden einer erfindungsgemäßen Verbindung an den löslichen Faktor Xa erreicht werden, um so seine Anordnung in dem Prothrombinasekomplex zu verhindern. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „spezifisch", wenn er in Bezug auf die Inhibierung der Faktor-Xa-Aktivität verwendet wird, daß eine Verbindung der Formel I die Faktor-Xa-Aktivität ohne wesentliche Inhibierung der Aktivität von anderen spezifizierten Proteasen, einschließlich Thrombin inhibieren kann (unter Verwendung derselben Konzentration des Inhibitors). Diese Proteasen sind in die Blutgerinnung und Fibrinolysekaskade involviert.
  • Die Inhibierung der Faktor-Xa-Aktivität oder die Herstellung von Wirkungen, die durch eine solche Inhibierung erreicht werden, kann in vivo stattfinden, d. h. in einem Individuum. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Individuum" ein Wirbeltier, einschließlich eines Säugers, beispielsweise eine Maus, eine Ratte, ein Kaninchen, ein Hund, ein Schwein, ein Affe und insbesondere ein Mensch, bei dem der Faktor Xa in die Gerinnungskaskade involviert ist. Sie kann ebenso außerhalb des Körpers eines Individuums, beispielsweise in einem Extrakorporalkreislauf oder bei der Behandlung von Blutproben aus einem Individuum und im allgemeinen in vitro stattfinden. In-vitro-Verwendungen der Verbindungen der Formel I sind beispielsweise die Verwendung als biochemisches Tool in wissenschaftlichen oder analytischen Untersuchungen oder die Verwendung für in-vitro-Diagnosen. Eine Verbindung der Formel I kann vorteilhafterweise als ein Antikoagulationsmittel verwendet werden, das mit einer Blutprobe kontaktiert werden kann, um die Gerinnung zu verhindern. Beispielsweise kann eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I mit einer frisch gezogenen Blutprobe kontaktiert werden, um die Gerinnung der Blutprobe zu verhindern.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „wirksame Menge", wenn er in diesem Zusammenshang verwendet wird, eine Menge einer Verbindung der Fomel I, die die Faktor-Xa-Aktivität in dem gewünschten Ausmaß inhibiert. Der Fachmann würde erkennen, daß eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung unter Verwendung der Verfahren, die hierin offenbart werden oder andernfalls in der Technik bekannt sind, bestimmt werden kann.
  • Im Hinblick auf die offenbarte Nützlichkeit der Verbindungen der Formel I würde der Fachmann ebenso erkennen, daß ein Mittel, wie Heparin, durch eine erfindungsgemäße Verbindung ersetzt werden kann. Eine solche Verwendung einer Verbindung der Formel I kann beispielsweise zu einer Kosteneinsparung im Vergleich zu anderen Antikoagulationsmitteln führen.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung des Faktors Xa bei einem Patienten, der eine derartige Hilfe benötigt, bereit, umfassend das Verabreichen an den Patienten eine wirksame Faktor-Xa-inhibierende Menge einer Verbindung der Formel I. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Patient" insbesondere auf ein warmblütiges Tier, einschließlich ein Säuger und insbesondere einen Menschen. Ein Patient benötigt die Behandlung, um den Faktor Xa zu inhibieren, wenn der Patient unter einem Krankheitszustand leidet, der vorteilhaft durch die Inhibierung der Faktor-Xa-Aktivität beeinflußt werden kann, oder der in Erwartung des Klinikers vorteilhaft durch die Inhibierung der Faktor-Xa-Aktivität beeinflußt werden soll.
  • Die Identifikation dieser Patienten, die die Behandlung benötigen, um den Faktor Xa zu inhibieren, liegt innerhalb der Fähigkeit und des Wissens des Fachmannes. Ein Kliniker kann durch die Verwendung von klinischen Tests, ärztlichen Untersuchungen und der Krankheits/Familiengeschichte die Patienten, die eine solche Behandlung benötigen, ohne weiteres identifizieren.
  • Da eine Verbindung der Formel I die Faktor-Xa-Aktivität inhibieren kann, kann eine solche Verbindung zur Verringerung oder Inhibierung der Blutgerinnung in einem Individuum verwendet werden. Daher stellt die vorliegende Erfindung außerdem ein Verfahren zur Verringerung oder Inhibierung der Bildung von Blutgerinnsel in einem Individuum, insbesondere einem Patienten, der eine derartige Hilfe benötigt, durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I bereit.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge, die sich auf die Herstellung in einem Individuum einer Wirkung wie die Inhibierung oder Reduktion der Blutgerinnung bezieht, oder eine effektive Faktor-Xa-inhibierende Menge einer Verbindung der Formel I bedeutet die Menge oder die Dosis einer Verbindung der Formel I, die einem Individuum verabreicht werden muß, um die gewünschte Wirkung zu erreichen oder aufrechtzuerhalten oder um die Faktor-Xa-Aktivität in dem Individuum in dem gewünschten Ausmaß zu inhibieren. Eine solche wirksame Menge oder Dosis, die verabreicht werden soll, muß auf die einzelnen Umstände in jedem Fall eingestellt werden. Sie kann ohne weiteres durch die Verwendung von konventionellen Techniken unter Verwendung der hierin beschriebenen oder andernfalls in der Technik bekannten Verfahren und durch Beobachten der Ergebnisse, die unter analogen Umständen erhalten wurden, bestimmt werden. Beim Bestimmen der wirksamen Dosis wird eine Vielzahl von Faktoren berücksichtigt, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt: die Spezies des Patienten; seine Größe, sein Alter und allgemeine Gesundheit; die spezielle involvierte Krankheit; der Grad oder die Kompliziertheit oder die Schwere der Krankheit; die Reaktion des einzelnen Patienten; die spezielle verabreichte Verbindung; die Verabreichungsweise; die Bioverträglichkeitseigenschaften des verabreichten pharmazeutischen Präparats; das ausgewählte Dosierungsregime und die Verwendung der begleitenden medizinischen Behandlung. Eine geeignete Dosierung kann unter Verwendung klinischer Ansätze, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, aufgestellt werden.
  • Im allgemeinen ist es im Hinblick auf die obigen Faktoren offensichtlich, daß die wirksame Faktor-Xa-inhibierende Menge oder die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I variieren wird und innerhalb breiter Grenzen variiert werden kann. Normalerweise wird eine wirksame Menge von etwa 0,01 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg pro Tag) bis etwa 20 mg/kg pro Tag variieren. Eine tägliche Dosis von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg ist bevorzugt. Diese Daten beziehen sich auf einen Menschen mit einem Körpergewicht von etwa 75 kg. Insbesondere kann es, wenn relativ große Mengen verabreicht werden, günstig sein, die tägliche Dosis in mehrere, beispielsweise 2, 3 oder 4 Unterdosierungsverabreichungen aufzuteilen.
  • Eine Verbindung der Formel I kann einem Individuum zur Behandlung einer Vielzahl von klinischen Zuständen verabreicht werden, einschließlich beispielsweise die Behandlung und Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Komplikationen, die beispielsweise mit Infektion oder chirurgischen Eingriff verbunden sind. Beispiele von Herz-Kreislauf-Erkrankungen umfassen Restenose, Restenose nach Angioplastie, Reokklusionsprophylaxe, Zustände nach koronaren Bypaßoperationen, arterielle, venöse und mikrozirkulatorische Krankheitsstadien, Herzinfarkt, Angina pectoris, thromboembolische Krankheiten, Thrombosen, Embolie, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Multiorganversagen, Schlaganfall oder disseminierte intravaskuläre Gerinnungsstörungen. Beispiele von verwandten Komplikationen in Verbindung mit einem chirurgischen Eingriff umfassen beispielsweise tiefe und proximale Venenthrombose, die nach einem chirurgischen Eingriff auftreten kann. Daher ist eine erfindungsgemäße Verbindung als ein Medikament zur Verringerung und Inhibierung unerwünschter Koagulation oder Blutgerinnung in einem Individuum nützlich.
  • Die Verbindungen der Formel I, ihre physiologisch akzeptablen Salze und andere geeignete Derivate davon können als Medikamente oder Pharmazeutika bei den obengenannten Verfahren selbständig in Gemischen miteinander oder in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch akzeptables Salz und/oder ein anderes geeignetes Derivat davon in Beimischung oder andernfalls zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanzen und Hilfssubstanzen umfassen, eingesetzt werden.
  • Beim Ausführen der Behandlung eines Patienten können die Verbindungen der Formel I selbständig oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese umfassen, in irgendeiner Form oder Weise, die die Verbindungen der Formel I in wirksamen Mengen biologisch verfügbar macht, verabreicht werden, einschließlich orale oder parenterale Wege. Beispielsweise können sie oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt, aber in Abhängigkeit des speziellen Falls können andere Verabreichungsweisen ebenso günstig sein, beispielsweise in einem akuten Stadium einer Krankheit die intravenöse Verabreichung mittels Injektion oder Infusion. Ein Fachmann für das Herstellen von Formulierungen kann ohne weiteres die richtige Form und Verabreichungsweise in Abhängigkeit des Krankheitszustandes, der behandelt werden soll, des Stadiums der Krankheit und anderen relevanten Umständen auswählen.
  • Die parmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamente, umfassend eine Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch akzeptables Salz und/oder ein anderes geeignetes Derivat davon, können durch das Vereinigen der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze und/oder anderen geeigneten Derivaten davon mit pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanzen und Hilfssubstanzen hergestellt werden, wobei der Anteil und die Beschaffenheit davon durch die ausgewählte Verabreichungsweise und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamente werden in einer in der Pharmazie allgemein bekannten Weise hergestellt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden im allgemeinen eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch akzeptables Salz und/oder ein anderes geeignetes Derivat davon zusammen mit einer geeigneten Menge eines Trägers enthalten, um so die richtige Dosierung zur Verabreichung an einem Individuum zu umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur oralen oder parenteralen Verwendung angepaßt werden und können dem Patienten in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Salben, Tinkturen, Nasensprays, Aerosolgemischen, Implantaten, Stäbchen, Mikrokapseln oder dergleichen verabreicht werden. Daher stellt die vorliegende Erfindung zusammen mit den beanspruchten Verbindungen nützliche pharmazeutische Zusammensetzungen oder Medikamente zur Inhibierung der Faktor-Xa-Aktivität und Blutgerinnung bei einem Individuum bereit.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Medikamenten, die mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch akzeptables Salz und/oder ein anderes geeignetes Derivat davon umfassen, und umfaßt ebenso die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch akzeptablen Salzen und/oder anderen geeigneten Derivaten davon zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe der obengenannten Krankheiten.
  • Der pharmazeutisch akzeptable Träger und die Hilfssubstanzen werden als Substanzen oder Zusammensetzungen bezeichnet, die für ein Individuum nicht toxisch sind und akzeptable Toxizität aufweisen, wie durch die entsprechende Überwachungseinrichtung bestimmt. Die Trägersubstanz oder der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, welches als ein Vehikel oder Medium für den aktiven Bestandteil dienen kann. Wie hierin verwendet, umfaßt der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabler Träger" jeden der pharmazeutischen Standardträger, wie flüssige Träger, beispielsweise phosphatgepufferte Kochsalzlösung, Wasser, eine Emulsion, wie eine Öl/Wasser oder Wasser/Öl-Emulsion, oder feste oder halbfeste Träger, wie beispielsweise Laktose, Maisstärke, Fette, Wachse usw. Geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierungen sind in der Technik allgemein bekannt und werden beispielsweise von Martin in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage (Mack Publishing Co., Easton 1975), das hierin als Verweis aufgenommen wird, ebenso in bezug auf andere Aspekte der Bestandteile und die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen beschrieben.
  • Beispiele von Hilfssubstanzen sind Füllstoffe, Lösungsvermittler, Bindemittel, Gleitmittel, Benetzungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Verdickungsmittel, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsvermittler, Mittel zum Erreichen einer langsamen Freisetzung, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, Beschichtungsmittel, Antioxidationsmittel usw.
  • Für die Zwecke der oralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I mit Trägerstoffen oder inerten Verdünnungsmitteln oder eßbaren Trägern aufgenommen und in Form von beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, eingehüllten Tabletten, Pillen, Pastillen, Kapseln, Körnchen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixieren, Sirups, Wafern, Kaugummis und dergleichen verwendet werden, oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können in Abhängigkeit der speziellen Form verändert werden. Normalerweise enthalten sie mindestens 1 % des aktiven Bestandteils der Formel I und sie können günstigerweise bis zu etwa 90 Gew.-% der Einheit enthalten. Vorzugsweise beträgt der Gehalt der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze und/oder anderen geeigneten Derivate davon etwa 4 bis etwa 70 Gew.-%. Die Menge des aktiven Bestandteils in den Zusammensetzungen ist so, daß eine einheitliche Dosierungsform, die zur Verabreichung geeignet ist, erhalten wird.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können ebenso beispielsweise ein oder mehrere der folgenden Träger und Hilfssubstanzen enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Trägerstoffe, wie Stärke oder Laktose; Lösungsvermittler, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid; und Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, können zugegeben werden, oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglykol oder ein Fettöl enthalten. Andere Dosierungseinheitsformen können andere verschiedene Materialien, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise als Beschichtungen enthalten. Daher können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln überzogen werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil beispielsweise Saccharose als ein Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Für die Zwecke der parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I und/oder physiologisch akzeptable Salze davon und/oder andere geeignete Derivate davon in eine Lösung oder eine Suspension aufgenommen werden. Die Lösungen oder Suspensionen können beispielsweise ebenso ein oder mehrere der folgenden Träger und Hilfssubstanzen umfassen: sterile Verdünnungen, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, Fettöle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Zitrate oder Phosphate; Mittel zur Einstellung der Toxizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Der Gehalt der Verbindungen der Formel I in den Präparaten zur parenteralen Verabreichung kann verändert werden. Normalerweise enthalten sie mindestens 0,1 Gew.-% der Verbindung der Formel I. Vorzugsweise beträgt der Gehalt der Verbindung der Formel I und/oder der physiologisch akzeptablen Salze und/oder anderer geeigneter Derivate davon etwa 0,1 bis 50 %. Die parenteralen Präparate können in Ampulen, Einwegspritzen, Phiolen für Mehrfachdosierungen aus Glas oder Kunststoff oder Infusionsflaschen eingeschlossen sein. Geeignete Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate und Stäbchen sind beispielsweise gemischte Polymere von Glykolsäure und Milchsäure.
  • Materialien, die bei der Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Neben ein oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder ein oder mehreren physiologisch akzeptablen Salzen davon und/oder ein oder mehreren anderen geeigneten Derivaten davon als aktive Verbindungen können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ebenso ein oder mehrere andere pharmakologisch aktive Verbindungen enthalten.
  • In einer anderen allgemeineren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ein Salz davon und/oder ein anderes geeignetes Derivat davon in Bemischung oder andernfalls zusammen mit ein oder mehreren inerten Trägern umfassen. Diese Zusammensetzungen sind beispielsweise als Assaystandards, als geeignete Mittel zur Durchführung des Massenversands oder als pharmazeutische Zusammensetzungen nützlich. Eine analysierbare Menge einer Verbindung der Formel I ist eine Menge, die ohne weiteres durch Standardassayverfahren und Techniken, die allgemein bekannt sind und durch den Fachmann beurteilt werden, meßbar ist. Die analysierbare Menge einer Verbindung der Formel I wird im allgemeinen von etwa 0,001 bis etwa 90 Gew.-% der Zusammensetzungen variieren. Die inerten Träger können irgendein Material sein, das sich nicht abbaut oder sonst mit einer Verbindung der Formel I kovalent reagiert. Beispiele von geeigneten inerten Trägern sind Wasser; wässerige Puffer, wie beispielsweise die, die im allgemeinen bei der Hochleistungsflüssigchromatographie- (HPLC) -Analyse nützlich sind; organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Ethylacetat, Hexan und dergleichen; und pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfssubstanzen.
  • Die Verbindungen der Formel I können ebenso als Ausgangsmaterialien oder chemische Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen Verbindungen, insbesondere bei der Herstellung von anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden. Beispiele für solche Umwandlungen von erfindungsgemäßen Verbindungen in andere erfindungsgemäße Verbindungen werden nachstehend angegeben. Für diese Verwendung können neben den Verbindungen der Formel I und ihren physiologisch akzeptablen Salzen ebenso andere Salze der Verbindungen der Formel I nützlich sein, die zur Verwendung als Pharmazeutika nicht geeignet oder wenig geeignet sind. Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung ebenso auf Verbindungen der Formel I und ihre Salze im allgemeinen als chemische Zwischenprodukte, insbesondere als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen.
  • Die folgenden Tests können dazu dienen, die pharmakologische Wirksamkeit zu untersuchen und die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Faktor-Xa-Inhibitoren darzustellen.
  • Test 1: In Vitro-Inhibierung von ausgewählten gereinigten Gerinnungsenzymen und anderen Serinproteasen
  • Die Fähigkeit einer Verbindung von Formel I, Faktor Xa, Thrombin, Plasmin, Elastase und Trypsin zu inhibieren, kann durch Bestimmen der Konzentration der Verbindung der Formel I, die die Enzymaktivität um 50 % (IC50) inhibiert, bewertet werden. Die gereinigten Enzyme werden in chromogenen Assays verwendet. Um die Inhibierungskonstante zu bestimmen, wird der IC50-Wert in bezug auf die Konkurrenz mit dem Substrat unter Verwendung der Formel korrigiert: Ki = IC50 × (1/{1 + ((Substratkonzentration)/Substrat Km)}) worin Km die Michaelis-Menten-Konstante ist (Y.-C. Chen und W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099 - 3018 (1973), das hierin als Verweis aufgenommen wird).
  • a. Faktor-Xa-Assay
  • TBS-PEG-Puffer (50 mM Tris-Cl, pH 7,8, 200 mM NaCl, 0,05 % (Gewicht/Volumen) PEG-8000, 0,02 % (Gewicht/Volumen) NaN3) wird für diesen Assay verwendet. Der IC50 wird durch das Vereinigen in geeigneten Löchern einer Costar-Halbflächen-Mikrotiterplatte von 25 μl menschlichem Faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, IN) in TBS-PEG; 40 μl 10 Vol.-% DMSO in TBS-PEG (nicht-inhibierte Kontrolle) oder verschiedenen Konzentrationen der Verbindung, die getestet werden soll, verdünnt in 10 Vol.-% DMSO in TBS-PEG; und Substrat S-2765 (N-Benzyloxycarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin OH) in TBS-PEG bestimmt.
  • Die Assays werden durch Vorinkubieren der Verbindung fit Formel I plus Enzym für 10 min durchgeführt, dann wird der Assay durch die Zugabe von Substrat initiiert, um ein Endvolumen von 100 μl zu erhalten. Die anfängliche Geschwindigkeit der chromogenen Substrathy drolyse wird durch die Veränderung der Extinktion bei 405 nm unter Verwendung eines Biotek Instruments kinetischen Plattenlesers (Ceres UV900HDi) bei 25°C während des linearen Anteils des Zeitverlaufs (normalerweise 1,5 min nach der Zugabe des Substrats) gemessen. Die Konzentration des Inhibitors, die eine 50%ige Verringerung in der Rate der Substrathydrolyse verursacht, wird durch die lineare Regression nach dem Aufzeichnen der relativen Hydrolyseraten (im Vergleich zu der nicht-inhibierten Kontrolle) gegen den log der Konzentration der Verbindung von Formel I vorausgesagt. Die Enzymkonzentration beträgt 0,5 nM und die Substratkonzentration beträgt 140 μM.
  • b. Thrombin-Assay
  • Der TBS-PEG-Puffer wird für diesen Assay verwendet. Der IC50 wird wie oben für den Faktor-Xa-Assay bestimmt, außer, daß das Substrat S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi) ist und das Enzym menschliches Thrombin ist (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend IN). Die Enzymkonzentration beträgt 175 μM.
  • c. Plasmin-Assay
  • Der TBS-PEG-Puffer wird für diesen Assay verwendet. Der IC50 wird, wie oben für den Faktor-Xa-Assay beschrieben, bestimmt, außer, daß das Substrat S-2251 ((D)-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilid; Kabi) ist und das Enzym menschliches Plasmin ist (Kabi). Die Enzymkonzentration beträgt 5 nM und die Substratkonzentration beträgt 300 μM.
  • d. Trypsin-Assay
  • Der TBS-PEG-Puffer, enthaltend 10 mM CaCl2, wird für diesen Assay verwendet. Der IC50 wird, wie oben für den Faktor-Xa-Assay beschrieben, bestimmt, außer, daß das Substrat BAPNA (Benzoyl-L-Arg-p-nitroanilid; Sigma Chemical Co.; St. Louis MO) ist und das Enzym bovines pankreatisches Trypsin ist (Typ XIII, TPCK-behandelt; Sigma). Die Enzymkonzentration beträgt 50 nM und die Substratkonzentration beträgt 300 μM.
  • e. Elastase-Assay
  • Tris-Cl; pH 7,4, 300 mM NaCl, 2 Vol.-% N-Methyl-pyrrolidon, 0,01 % (Gewicht/Volumen) NaN3-Puffer wird für diesen Assay verwendet. Der IC50 wird, wie oben für den Faktor-Xa-Assay beschrieben, bestimmt, außer, daß das Substrat Succinyl-Ala-Ala-Ala-p-nitroanilid (Calbiochem-Nova Biochem Corp.; San Diego CA) ist und das Enzym menschliche neutrophile Elastase ist (Athens Research and Technology, Inc.; Athens GA). Die Enzymkonzen tration beträgt 75 nM und die Substratkonzentration beträgt 600 μM. Die Kontrollverbindung ist „TENSTOP" (N-alpha-Tosyl-Gly-p-amidinophenylalaninmethylester; American Diagnostica, Inc.; Greenwish CT), der ein umkehrbarer Faktor-Xa-Inhibitor ist (Stuerzebecher et al., Thromb. Res. 54: 245 – 252 (1989); Hauptmann et al., Thromb. Haem. 63: 220 – 223 (1990), die jeweils als Verweis hierin aufgenommen wurden).
  • Test 2: Assays zur Bestimmung der Inhibierung der Gerinnung
  • Die Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I kann durch den in vitro Prothrombinzeit-(PT-)-Assay unter Verwendung von Poolspenderplasma bewertet werden. Ein ex vivo-Assay kann ebenso verwendet werden, in dem Plasma zu verschiedenen Zeiten nach der intravenösen (iv) Verabreichung einer Verbindung der Formel I an Ratten oder an Kaninchen oder intraduodenale (id) Verabreichung an Ratten und der Analyse unter Verwendung des PT-Assays, um die Plasmahalbwertszeit zu bestimmen, gesammelt. Der PT-Assay wird mit einer ausgewählten Thromboplastinverdünnung initiiert, um einen verlängerten und stark reproduzierbaren Gerinnungsendpunkt zu erhalten, der als „Verdünnungs-PT-Assay" bezeichnet wird, wie nachstehend beschrieben. Die Wirksamkeit der verschiedenen Verbindungen kann ebenso unter Verwendung eines in vivo Ratten-arteriovenösen Shunt-Models von Thrombose bestimmt werden.
  • a. In Vitro Verdünnungsprothrombinzeitassay
  • 100 μl vorerwärmtes (37°C) Blutplättchen-armes Poolplasma (PPP) wird zu einer Fibrometerschale (Baxter Diagnostics., Inc.; McGaw Park IL) zugegeben. 50 μl von verschiedenen Konzentrationen einer Verbindung der Formel I in TBS-BSA mit Calcium (50 mM Tris-Cl, 100 mM NaCl, 0,1 % (Gewicht/Volumen) Rinderserumalbumin, 20 mM CaCl2) werden zugegeben. In Kontrollexperimenten wird TBS-BSA mit Calcium, aber ohne Testverbindung der Formel I zur Messung der nicht-inhibierten Gerinnungszeit zugegeben. 150 μl verdünntes vorerwärmtes Kaninchenthromboplastin (Baxter) mit Calcium werden zu der Fibrometerschale zugegeben und der Fibrometertimer gestartet. Eine Kaninchenthromboplastinverdünnungskurve wird vor der Behandlung der Verbindung erhalten und verwendet, um eine Thromboplastinverdünnung auszuwählen, die ungefähr 30 s PT-Zeit für die nicht-inhibierten Kontrollen ermöglichen. Die experimentelle Konzentration, die eine 50%ige Inhibierung der Gerinnung (EC50) mit der Testverbindung ergab, wird aus den Verdünnungskurvenzeiten berechnet.
  • Alternativ wird der Verdünnungsprothrombinzeitassay unter Verwendung des „Research"-Modus auf einem automatisierten Gerinnungsgerät von Instrumentation Laboratories (IL) ACL3000-plus (IL; Milan, Italien) durchgeführt. Thromboplastin wird verdünnt, bis eine Gerinnungszeit von 30 bis 35 Sekunden erreicht wird. Diese Gerinnungszeit wird als 100%ige Aktivität verwendet. Eine Standardkurve für die Kalibrierung wird durch 2fache Reihenverdünnung der verdünnten Thromboplastinreagenz (Kaninchenhirn IL-brand Thromboplastin) hergestellt. Während des Assays wird eine 50 μl Probe (Plasma getrennt durch Zentrifugation) mit 100 μl Thromboplastinreagenz gemischt und nephelometrische Ablesungen wurden über 169 s vorgenommen. Die Gerinnungszeit wird aus der maximalen Rate der Veränderung an Lichtstreuung, berechnet durch das Gerät, bestimmt. Die Inhibierung wird als prozentuale Aktivität ausgedrückt, wie durch den Vergleich mit der Kalibierungskurve bestimmt.
  • b. Ex Vivo-Verdünnungsprothrombinzeitassay
  • Eine Testverbindung der Formel I wird iv entweder durch die Schwanzvene (Ratte) oder Ohrvene (Kaninchen) nach einem zugelassenen Protokoll verabreicht. 0,5 ml Blutproben werden bei Zeitintervallen nach der Verabreichung einer Testverbindung der Formel I aus einer kanülierten Halsschlagader (Ratte) oder Ohrschlagader (Kaninchen) entfernt. Nach der Zentrifugation, um PPP zu erhalten, wird das Plasma unmittelbar auf Eis gelagert oder eingefroren.
  • Für die Verdünnungsprothrombinzeitbestimmung wird das Plasma vorerwärmt und wie oben beschrieben analysiert. Die prozentuale Inhibierung wird aus einer Thromboplastinverdünnungskurve berechnet, die mit jeder Probenreihe läuft, und wird verwendet, um die Zeit, bei der ungefähr 50 % der anfänglichen gerinnungshemmenden Aktivität in dem Plasma bleibt (T1/2), zu bestimmen.
  • Die Testverbindungen der Formel I können ebenso Ratten unter Verwendung eines intraduodenalen Dosierungsprotokolls verabreicht werden. Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die ungefähr 300 g wogen, werden mit einer Kombination aus Ketamin/Xylazin subkutan nach einem zugelassenen Protokol anästhetisiert. Die rechte Halsschlagader wird zur Entnahme von Blutproben kanüliert. Ein Bauchwandschnitt wird durchgeführt und der Zwölffingerdarm mit einer Kugelspitzennadel kanüliert und an der Stelle verbunden, um sicherzustellen, daß die Naht distal zu dem Einfügungspunkt ist. Eine zusätzliche Verbindung wird proximal an den Einfügungspunkt angebracht, um das Entweichen von Mageninhalten zu verhindern. Die Wirksamkeit der Naht, zu verhindern, daß eine Verbindung die Einfügungsstelle erreicht, wird durch Drucktests am Ende jedes Experiments getestet. Der Einfügungspunkt beträgt ungefähr 4 cm von der Zwölffingerdarm-Magen-Verbindung. Die Verbindungen werden in 1 ml normaler Kochsalzlösung verabreicht. Eine 0,7 ml Blutprobe wird vor der Verabreichung der Testverbindung der Formel I bei 15, 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung entnommen. Das Plasma wird durch Zentrifugation abgetrennt und hinsichtlich der Inhibierung der Gerinnung unter Verwendung des Verdünnungsprothrombinzeitassays analysiert.
  • c. Ratten-arteriovenöses Shunt-Model von Thrombose
  • Die antithrombotische Wirksamkeit von verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung von Ratten-extrakorporealen arteriovenösen (AV) Schunt bewertet werden. Der AV-Shuntkreislauf bestand aus einem 20 cm langen Polyethylen-(PE)-60-Rohr, das in die rechte Halsschlagader eingeführt wird, einem 6 cm langen PE-160-Rohr, enthaltend einen 6,5 cm langen merzerisierten Baumwollfaden (5 cm sind dem Blutfluß ausgesetzt), und einem zweiten langen PE-60-Rohr (20 cm), das den Kreislauf in der linken Drosselvene beendet. Der gesamte Kreislauf wird vor der Einführung mit normaler Kochsalzlösung gefüllt.
  • Die Testverbindungen der Formel I werden durch kontinuierliche Infusion in die Schwanzvene unter Verwendung einer Spritzenpumpe und eines Schmetterlingskatheters (Infusionsvolumen 1,02 ml/h) verabreicht. Eine Verbindung wird für 30 min verabreicht, dann wird der Shunt geöffnet und das Blut konnte für einen Zeitraum von 15 min fließen (insgesamt 45 min Infusion). Am Ende der 15 min wird der Shunt abgeklemmt und der Faden vorsichtig entfernt und auf einer Analysewaage abgewogen. Die prozentuale Inhibierung der Blutgerinnselbildung wird unter Verwendung des Blutgerinnselgewichts, das aus Kontrollratten erhalten wurde, denen Kochsalzlösung eingeflößt wurde, berechnet.
  • Die folgende Tabelle 1 zeigt die Faktor-Xa-Inhibitoraktivitäten (Ki-Werte) von ausgewählten Verbindungen der Formel I (das Testen der Verbindungen hinsichtlich der Inhibitoraktivität wurde unter Verwendung des in vitro Faktor-Xa-Assays, der oben beschrieben wurde, erreicht (Test 1a)).
  • Figure 00450001
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele stellen die typischen Synthesen der Verbindungen der Formel I dar. Diese Beispiele sollen nur illustrativ sein und den Umfang der vorliegenden Erfindung keineswegs einschränken. Die Verbindungen der Beispiele wurden durch Massenspektren (MS) und/oder NMR-Spektren und/oder den Schmelzpunkt charakterisiert.
  • Beispiel 1
  • 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurephenethyl-amidessigsäuresalz, weniger polares diastereomeres Gemisch, und 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurephenethyl-amidessigsäuresalz, stärker polares diastereomeres Gemisch
  • a) Cyclohexyl-acetylchlorid
  • Cyclohexyl-essigsäure (288 ml, 2,04 mol) und Thionylchlorid (306 ml, 4,19 mol) wurden in einem 1000 ml Kolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler, CaCl2-Trocknungsrohr, Thermometer, Heizmantel und magnetischen Rührer, gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 50°C unter Rühren (Gasentwicklung) erhitzt. Nach 14,5 Stunden bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch außerdem auf einen schwachen Rückfluß für 90 min erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die restliche Flüssigkeit wurde vakuumdestilliert, wodurch Cyclohexyl-acetyl-chlorid (250,92 g, 77 %) als hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurde. Sp.: 60°C/5 mm Hg; MS m/z: 161 (M+H)+.
  • b) Cyclohexyl-essigsäure-tert-butylester
  • Zu einer 5°C Lösung aus Dimethylanilin (320 ml, 2,54 mol) in t-Butylalkohol (480 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Cyclohexyl-acetylchlorid (250,9 g, 1,56 mol) in Dichlormethan (320 ml) über 30 min zugegeben. Am Ende der Zugabe wurde der Zugabetrichter mit Dichlormethan (80 ml) gespült. Das Reaktionsgemisch wurde 90 min bei 5°C gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt und dann auf 5°C abgekühlt. Das kalte Reaktionsgemisch wurde mit 6 n Chlorwasserstoff (640 ml) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 n Chlorwasserstoff (860 ml), Wasser (2 × 860 ml), gesättigter wässerige Natriumbicarbonatlösung (2 × 860 ml) und Salzlösung (860 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und konzentriert (Raumtemperatur/20 mm Hg). Die übrige Flüssigkeit wurde destilliert, wodurch das gewünschte Produkt als ein gelbes Öl (259,32 g, 84 %) erhalten wurde. Sp.: 70 - 75°C/0,6 mm Hg; MS m/z: 199 (M+H)+.
  • c) 3-(4-Cyano-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionsäure-tert-butylester
  • n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen; 40,6 ml, 64,9 mmol) und Diisopropylamin (9,1 ml, 64,9 mmol) wurden nacheinander zu –78°C Tetrahydrofuran (90 ml) unter Stickstoff unter Rühren zugegeben. Die Lithiumdiisopropylamidlösung wurde 15 min bei –78°C gerührt und konnte sich dann auf 0°C abkühlen. Die Lithiumdiisopropylamidlösung wurde auf –78°C abgekühlt und Cyclohexyl-essigsäure-tert-butylester (12,8 g, 64,5 mmol) wurde tropenweise über 10 min zu der –70°C Lithiumdiisopropylamidlösung unter Rühren zugegeben. Die Enolatbildung konnte über 15 min auftreten. Das so gebildete Esterenolat wurde mit einer Lösung aus 4-Cyanobenzylbromid (12,5 g, 64 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon (15,9 ml, 132 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei –70°C gerührt, konnte sich dann auf Raumtemperatur über 20,5 Stunden erwärmen. Die Eindampfung der Lösungsmittel (30°C bei 20 mm Hg) hinterließ ein Öl, das zwischen einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser geteilt wurde. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem wässerigem Ammoniumchlorid, Wasser, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert (30°C bei 20 mm Hg). Die Vakuumdestillation des Rests ergab das gewünschte Produkt (13,69 g, 68 %) als gelbes Öl. Sp.: 160°C/0,60 mm Hg, MS m/z: 314 (M+H)+.
  • d) 3-(4-Cyano-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionsäure
  • Zu einer Lösung aus 3-(4-Cyanophenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionsäure-t-butylester (8,2 g, 26,2 mmol) in Dichlormethan (70 ml) wurde Trifluoressigsäure (14,1 ml, 183,0 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Man beachte die schwache Gasentwicklung, die folgte. Nach 69 h wurden das Lösungsmittel und die überschüssige Trifluoressigsäure unter reduziertem Druck eingedampft. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Methanol gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt, durch Celite filtriert und konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt als ein gebrochen weißes Pulver (6,83 g, 58 %) erhalten wurde. Smp.: 115 - 117°C, MS m/z: 258 (M+H)+.
  • e) [3-(4-Cyano-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionylamino]-(S)-cyclohexyl-essigsäuremethylester
  • Eine Lösung aus 3-(4-Cyano-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionsäure (8,8 g, 34,2 mmol, hergestellt wie in Beispiel 1 d beschrieben), (S)-Amino-cyclohexyl-essigsäuremethylester (6,27 g, 36,6 mmol), Diisopropylethylamin (6,8 ml, 40,0 mmol), 3-Hydroxy-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on (1,40 g, 8,6 mmol) und Dimethylformamid (200 ml) wurde auf 10°C abgekühlt. Eine Lösung aus Dicyclohexyl-carbodiimid (8,26 g, 40,0 mmol) in Toluol (8 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 3 Stunden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 36 Stunden gerührt. Der ausgefällte Harnstoff wurde abgesaugt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Die Kristallisierung aus n-Heptan/Isopropanol ergab 10,68 g des gewünschten Produktes, das 1,3-Dicyclohexyl-harnstoff enthielt. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung verwendet. MS m/z: 411 (M+H)+.
  • f) (S)-Cyclohexyl-{2-(R,S)-cyclohexyl-3-[4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-propionylamino}-essigsäuremethylester
  • Eine Suspension aus [3-(4-Cyano-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionylamino]-(S)-cyclohexyl-essigsäuremethylester (10,68 g) und Hydroxylamin (4,3 g, 0,13 mol) in Ethanol (150 ml) wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingedampft, in Ethanol gelöst und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde durch Saugung gesammelt und bei 50°C im Vakuum getrocknet, wodurch 4,74 g des Rohproduktes erhalten wurden, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS m/z: 444 (M+H)+.
  • g) [3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionylamino]-(S)-cyclohexyl-essigsäuremethylesteressigsäuresalz
  • (S)-Cyclohexyl-{2-(R,S)-cyclohexyl-3-[4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-propionylamino}-essigsäuremethylester (5,52 g, enthält 1,5 g 1,3-Dicyclohexylharnstoff, 9,06 mmol) wurde in Essigsäure (50 ml) gelöst. Nach der Zugabe von Palladium auf Aktivkohle (10 %, 100 mg) wurde Wasserstoff in das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 2 Stunden und bei 50°C für 15 Stunden hindurchgeperlt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Zugabe von Wasser zu dem Filtrat verursachte einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch 1,5 g 1,3-Dicyclohexyl-harnstoff erhalten wurden. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet wurde. MS m/z: 428,3 (M+H)+.
  • h) [3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionylamino]-(S)-cyclohexyl-essigsäuresalzsäuresalz
  • [3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionylamino]-(S)-cyclohexyl-essigsäuremethylesteressigsäuresalz wurde in einem Gemisch aus Salzsäure (100 ml), Wasser (100 ml) und Essigsäure (50 ml) innerhalb einer Stunde gelöst. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 50°C wurde das Gemisch eingedampft und nach der Zugabe von Wasser lyophilisiert, wodurch ein diastereomeres Gemisch (2,7 g, 72 % Schritt g und h) des gewünschten Produktes erhalten wurde. MS m/z: 414,3 (M+H)+. Die reinen (stärker oder weniger polaren) Diastereomere sind durch Reinigung über Sephadex LH20 unter Verwendung von n-Butanol(17) : Eisessig (1) und Wasser (2) als Elutionsmittel erhältlich.
  • i) 2-(S)-{[(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurephenethyl-amidessigsäuresalz
  • Bei 4°C wurde TOTU (48 mg, 0,14 mmol) zu einer Lösung aus [3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionylamino]-(S)-cyclohexyl-essigsäuresalzsäuresalz (60 mg, 0,14 mmol), (S)-2-Amino-5-guanidino-pentansäurephenethyl-amiddihydrochlorid (51 mg, 0,14 mmol) und N-Ethylmorpholin (56 μl, 0,42 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 22°C für 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Sephadex LH20, n-Butanol/Essigsäure/Wasser 17 : 1 : 2) gereinigt, wodurch zwei stereoisomere Produktgemische erhalten wurden.
    stärker polares diastereomeres Gemisch: 41 mg MS m/z 673,6 (M+H)+
    weniger polares diastereomeres Gemisch: 21 mg MS m/z 673,6 (M+H)+.
    Gesamtausbeute: 57 %.
  • Beispiel 2
  • 2-(S)-(2-{[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionyl]-cyclohexylmethyl-amino}-acetylamino)-5-guanidino-pentansäureamidessigsäuresalz-salzsäuresalz
  • a) {[3-(4-Cyano-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionyl]-cyclohexylmethyl-amino}-essigsäure-tert-butylester
  • Zu 3-(4-Cyano-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionsäure (5 g, 19,43 mmol) und (Cyclohexylmethyl-amino)-essigsäure-tert-butylester (4,42 g, 19,43 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wurden TOTU (7,01 g, 21,37 mmol) und Diisopropylethylamin (2,51 g, 19,43 mmol) bei –15°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach der Eindampfung wurde der Rest mit Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde eingedampft, wodurch 10 g des Rohmaterials erhalten wurden, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde, MS m/z: 467,4 (M+H)+.
  • b) ({2-(R,S)-Cyclohexyl-3-[4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-propionyl}-cyclohexylmethyl-amino)-essigsäure
  • {[3-(4-Cyano-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionyl]-cyclohexylmethyl-amino}-essigsäure-tert-butylester (2,0 g, 4,29 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (0,89 g, 12,87 mmol) und Triethylamin (1,3 g, 12,87 mmol) wurden in Isopropanol (80 ml) bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Nach der Eindampfung wurde der Rest mit Kaliumhydrogensulfatlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,52 g (80 %), MS m/z: 444,3 (M+H)+.
  • c) {[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionyl]-cyclohexylmethyl-amino}-essigsäure
  • ({2-(R,S)-Cyclohexyl-3-[4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-propionyl}-cyclohexyl-methyl-amino)-essigsäure (1,5 g, 3,38 mmol) wurde in Essigsäure (40 ml) gelöst. Nach der Zugabe von Palladium auf Aktivkohle (10 %, 100 mg) wurde Wasserstoff in das Reaktionsgemisch bei 50°C für 8 Stunden hindurchgeperlt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rest in Wasser gelöst, lyophilisiert und durch Chromatographie auf Sephadex LH20 unter Einsatz von n-Butanol(17) : Eisessig (1) : Wasser (2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rest wurde in Wasser aufgenommen und die wässerige Lösung wurde lyophilisiert. Ausbeute: 190 mg (13 %), MS m/z: 428,4 (M+H)+.
  • d) 2-(S)-(2-{[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionyl]-cyclohexyl-methylamino}-acetylamino)-5-guanidino-pentansäureamidessigsäuresalz-salzsäuresalz
  • Zu {[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionyl]-cyclohexylmethyl-amino}-essigsäure (50 mg, 0,12 mmol) und 2-(S)-Amino-5-guanidino-pentansäureamiddihydrochlorid (30 mg, 0,12 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurden bei –15°C TOTU (44 mg, 0,13 mmol) und N-Ethylmorpholin (40 μl, 0,32 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach der Eindampfung wurde der Rest mit Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde eingedampft und durch Chromatographie auf Sephadex LH20 unter Einsatz von n-Butanol(17) : Eisessig (1) : Wasser (2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rest wurde in Wasser aufgenommen und die wässerige Lösung wurde lyophilisiert. Ausbeute: 12 mg (15 %), MS m/z: 292,4 (M+2H)2+.
  • Beispiel 3
  • 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamidessigsäuresalz, stärker polares Diastereomer
  • Zu [3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-(S)-cyclohexyl-essigsäure (41 mg, 0,1 mmol, weniger polares Diastereomer, Beispiel 1h) und 2-(S)-Amino-5-guanidino-pentansäureamiddihydrochlorid (24,6 mg, 0,1 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurden HATU (39 mg, 0,1 mmol) und Collidin (24,2 mg, 0,2 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach der Eindampfung wurde der Rest durch Chromatographie auf Sephadex LH20 unter Einsatz von n-Butanol(17) : Eisessig (1) : Wasser (2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rest wurde in Wasser aufgenommen und die wässerige Lösung wurde lyophilisiert. Ausbeute: 50 mg (74 %), MS m/z: 569,5 (M+H)+, 285,4 (M+2H)2+.
  • Beispiel 4
  • 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamidessigsäuresalz, weniger polares Diastereomer
  • 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamidessigsäuresalz, weniger polares Diastereomer, wurde aus (S)-[3-{4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-cyclohexyl-essigsäure (weniger polares Diastereomer, Beispiel 1h), 2-(S)-Amino-5-guanidino-pentansäureamiddihydrochlorid, HATU und Collidin in Dimethylformamid hergestellt, wie in Beispiel 3 beschrieben, wodurch 46 % des gewünschten Produktes erhalten wurden. MS m/z: 569,5 (M+H)+, 285,4 (M+2H)2+.
  • Beispiel 5
  • 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylaminio}-5-guanidino-pentansäureethylester, weniger polares Diastereomer
  • 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureethylester, weniger polares Diastereomer, wurde aus (S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-cyclohexyl-essigsäure (weniger polares Diastereomer, Beispiel 1h), 2-(S)-Amino-5-guanidino-pentansäureethylester-dihydrochlorid, HATU und Collidin in Dimethylformamid hergestellt, wie in Beispiel 3 beschrieben, wodurch 60 % des gewünschten Produktes erhalten wurden. MS m/z: 598,5 ((M+H)+, 2 %), 299,9 ((M+2H)2+, 100 %).
  • Beispiel 6
  • 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäuresalzsäuresalz, weniger polares Diastereomer
  • 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureethylestersalzsäuresalz (6 mg, 8,07 μmol, weniger polares Diastereomer, Beispiel 5) wurde in 4 n Salzsäure (1 ml) gelöst und für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch lyophilisiert, wodurch 5 mg (quantiative Ausbeute) des gewünschten Produktes erhalten wurden. MS m/z 570,5 ((M+H)+, 1 %), 285,9 ((M+2H)2+, 100 %).
  • Beispiel 7
  • 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-N-{(S)-cyclohexyl-[2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-propionamidsalzsäuresalz, weniger polares Diastereomer
  • 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-N-{(S)-cyclohexyl-[2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-ethylcarbamoyl]-methyl}-propionamidsalzesäuresalz, weniger polares Diastereomer, wurde aus (S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-cyclohexyl-essigsäure (weniger polares Diastereomer, Beispiel 1h), 3-(2-Amino-ethyl)-imidazolidin-2,4-dionhydrochlorid, HATU und Collidin in Dimethylformamid hergestellt, wie in Beispiel 3 beschrieben, wodurch 4 % des gewünschten Produktes erhalten wurden. MS m/z: 539,5 (M+H)+.
  • Beispiel 8
  • 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-N-{(S)-cyclohexyl-[(piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-methyl}-propionamidessigsäuresalz, weniger polares Diastereomer
  • Zu (S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-cyclohexyl-essigsäure (50 mg, 0,12 mmol, weniger polares Diastereomer, Beispiel 1h) und 4-Aminomethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (26 mg, 0,12 mmol) in Dimethylforniamid (5 ml) wurden HATU (50 mg, 0,13 mmol) und Collidin (16 mg, 0,13 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde eingedampft und mit 2 ml Trifluoressigsäure (enthaltend 10 % Wasser) für 2 Stunden behandelt. Nach der Eindampfung wurde der Rest durch Chromatographie auf Sephadex LH20 unter Einsatz von n-Butanol (17) : Eisessig (1) : Wasser (2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rest wurde in Wasser aufgenommen und die wässerige Lösung wurde lyophilisiert. Ausbeute: 45 mg (59 %), MS m/z 510,5 (M+H+), 255,8 (M+2H)2+.
  • Beispiel 9
  • Allgemeines Verfahren zur Synthese von Arylalkanoylderivaten auf fester Phase
  • Die allgemeine Festphasenpeptidsynthese wurde verwendet, um viele der erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Solche Verfahren wurden beispielsweise von Steward und Young (Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman and Co., San Francisco, 1969), das hierin als Verweis aufgenommen wurde, beschrieben.
  • Wenn nicht anders angegeben, wurden die Verbindungen auf Polystyrolharz, vernetzt mit 1 % Divinylbenzol, synthetisiert. Ein säureempfindlicher Linker (Rink Linker) wurde mit dem festen Träger verbunden (Rink, Tetr. Lett. 28:3787 (1987); Sieber, Tetr. Lett 28:2107 (1987), jeweils als Verweis hierin aufgenommen. Alle Verbindungen wurden auf einem teilautomatisierten Peptidsynthesizer, der im Hause gebaut wurde, synthetisiert. Boc- und Fmoc-geschützte L- und D-Aminosäurederivate waren aus verschiedenen kommerziellen Quellen wie Advanced ChemTech (Louisville, KY 40228-9973, USA); Bachem (King of Prussia, PA 19406, USA) und PerSeptive Biosystems (Framingham, MA 01701, USA).
  • Die Synthese der Verbindungen der Formel I wurde gemäß der klassischen Fmoc-Methodik (E. Atherton und R.C. Sheppard in „Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach", IRL Press, Oxford, England, 1989) unter Verwendung von DICI und HOBt als Aktivierungsmittel durchgeführt. Alle Verknüpfungen wurden in Dimethylformamid oder Dimethylformamid : Dichlormethan (1 : 1-Gemisch) bei Raumtemperatur für 40 min durchgeführt. Die Beendigung der Verknüpfung wurde durch Ninhydrintest beobachtet, wie von Kaiser (Kaiser et al., Anal. Biochem. 34:595 (1970)) beschrieben, das hierin als Verweis aufgenommen wurde. Eine zweite (doppelte) Verknüpfung wurde durchgeführt, wo die Verknüpfung in dem ersten Fall unvollständig war.
  • Nach der Beendigung der Peptidvereinigung auf dem Harz wurde die endgültige Fmoc-Entschützung durchgeführt, gefolgt von normalen Waschkreisläufen und Bestimmung der Menge an Fmoc-Gruppen, die durch die Entschützung bei 302 nm freigesetzt wurden. Dann wurden die Essigsäurederivate ebenso durch das DICI/HOBt-Verfahren verknüpft. Das fertige Harz wurde nacheinander mit Dichlormethan, Dimethylformamid und Dichlormethan gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet und in dem nächsten Schritt verwendet.
  • Festphasensynthese von Amidoxim:
  • Die allgemeine Verfahrensweise erfolgte durch das Mischen des Harzes (aus dem obigen Schritt) des Nitrils, enthaltend die Substanz mit 20 bis 40 Äquivalenten von Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart des 1 : 1 : 1-Gemisches (bezogen auf das Volumen) aus Triethylamin, Pyridin und Dimethylformamid. Die Suspension wurde normalerweise für etwa 30 s mit Ultraschall behandelt und bei Raumtemperatur für 12 bis 24 Stunden geschüttelt. Die Beendigung der Umwandlung von Nitril zu Amidoxim wurde entweder durch FT-IR (KBr-Scheibe), wobei das Verschwinden von -CN-Absorption bei 2225 cm–1 erwartet wird, oder durch die Spaltung der kleinen Probe des Harzes durch Trifluoressigsäure : H2O (95 : 5) oder Reagenz K (siehe nachstehend) und die Bestimmung des Molekulargewichtes durch HPLC/ESMS überwacht. Das fertige Harz wurde mit Dimethylformamid, 10 % H2O in Dimethylformamid, Ethanol, Dichlormethan gewaschen und im Vakuum vor der Verwendung in dem nächsten Schritt getrocknet.
  • Festphasensynthese von Amidin:
  • Es wurden mehrere Verfahren für die Synthese von Amidin-enthaltenden Verbindungen berichtet (zur Wiederholung siehe P. J. Dunn (1995) in „Comprehensive Organic Functional Group Transformations: Amidines and N-Substituted Arnidines", Bd. 5, 741-782 (Hrsg. Alan R. Katritzky, Otto Meth-Cohen & Charles W. Rees), Pergamon, N.Y., 1995). Keine dieser Verfahren waren mit der organischen Festphasensynthese kompatibel. Hier entwickelten wir das richtige Verfahren zu Amidinsynthese mittels Amidoximpräkursor durch die Reduktion unter Verwendung von überschüssigem Triethylsilan in Gegenwart des löslichen Katalysators DCRu. Es wurde herausgefunden, daß die Zugabe von Triphenylphosphin in Gegenwart von Essigsäure die Reduktion erleichterte und die Ausbeute von Amidinverbindungen verbesserte. Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung ebenso auf ein Verfahren zur Reduktion einer Amidoximgruppe auf fester Phase zu einer Amidinogruppe unter Verwendung von überschüssigem Triethylsilan in Gegenwart des löslichen Katalysators Dichlortetrakis(triphenylphosphin)ruhtenium II und gegebenenfalls außerdem in Gegenwart von Triphenylphosphin und Essigsäure in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid.
  • In einem typischen Experiment wurde das getrocknete Harz zu dem Reduktionscocktail, der aus DCRu, Triphenylphosphin, Essigsäure, Dimethylformamid und Triethylsilan besteht, in einem zugestöpselten Reaktionsgefäß zugegeben. Die Reduktion wird normalerweise 12 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur dauern. Eine zusätzliche Menge Triethylsilan wurde im Falle der unvollständigen Reduktion verwendet und die Reaktionszeit wurde um 4 bis 8 zusätzliche Stunden verlängert. Das fertige peptidomimetische Harz wurde mit Dimethylformamid, Ethanol, Dichlormethan gewaschen und in dem Reagenz-K-Cocktail (5 ml/g Peptidharz) für 180 min bei Raumtemperatur suspendiert (King et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 36:255-266 (1990)). Dann wurde das Spaltungsgemisch in wasserfreiem Diethylether filtriert und der feste Niederschlag wurde durch Zentrifugation isoliert und im Vakuum über festen Pellets von KOH getrocknet und das feste Material wurde in einem 1 : 1-Gemisch aus 0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser und Acetonitril gelöst und lyophilisiert.
  • Für die peptidomimetische Reinigung wurde eine Probe der rohen lyophilisierten Verbindung in einem Gemisch aus 0,1 % wässeriger Trifluoressigsäure, die 10 % bis 50 % Acetonitril enthält, gelöst. Die Verbindungslösung wurde normalerweise durch eine Spritze filtriert, die mit einem 0,45 μm Nylonfilter „ACRODISC" 13 verbunden ist (Gelman Sciences; Ann Arbor MI). Ein richtiges Volumen der filtrierten peptidomimetischen Lösung wurde in eine halbpräparative C18-Säule injiziert (Vydac Protein and Peptide C18, 21 8TP 1010; The Separation Group; Hesperla CA). Die Fließgeschwindigkeit eines Gradienten oder isokratischen Gemisches aus 0,1 % Trifluoressigsäurepuffer und Acetonitril (HPLC-Qualität) als ein Elutionsmittel wurde unter Verwendung einer Beckmann „SYSTEM GOLD" HPLC aufrechterhalten. Die Elution der peptidomimetischen Verbindung wurde durch UV-Detektion bei 230 nm (Beckman, System Gold, Programmable Solvent Module 126 und Programmable Detector Module 166, kontrolliert von der „SYSTEM GOLD"-Software) überwacht. Nach der Identifizierung des Peak, der jedem Diastereomer entspricht, unter Verwendung von MS wurden die Verbindungen gesammelt, lyophilisiert und biologisch getestet. MS wurde unter Verwendung eines SCIEX API III+ Gerätes durchgeführt. Außerdem wurde NMR unter Verwendung eines General Electric Gerätes (300 MHz) oder Bruker Avance DPX 300 (300 MHz) durchgeführt. Für NMR wurden die Proben typischerweise in DMSO-d6 oder CDCl3 gemessen (Aldrich). Die typische Synthese der einzelnen Verbindungen wird in Schema 5 zusammengefaßt und das folgende Beispiel stellt die experimentellen Einzelheiten dar.
  • Beispiel 10
  • 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetytamino}-5-guanidino-pentansäureamidtrifluoressigsäuresalz
  • a) 3)-(4-Cyano-phenyl)-N-[(S)-cyclohexyl-(1-(S)-{carbonylamino-(Rink-Harz)}-4-guanidino-butylcarbamoyl)-methyl]-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionamid
  • Fmoc-entschütztes Rink-Harz wurde mit 2-(S)-(Fmoc-Amino)-4-(N,N'-bis-tert-butoxycarbonyl-guanidino)-buttersäure (2 äq.) unter Verwendung von HOBt und DICI (2 äq. jeweils) verknüpft, wie in Beispiel 9 dargestellt. Nach der Fmoc-Entschützung wurde das Harz mit (S)-Cyclohexyl-(Fmoc-amino)-essigsäure (2 äq.) unter Verwendung derselben Verknüpfungsbedingungen verknüpft. Nach der Fmoc-Entschützung wurde das getrocknete Harz (100 mg, subs. 0,65 mmol/g) mit 3-(4-Cyano-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionsäure (1,5 äq.) unter Verwendung von DICI/HOBt (1,1 äq. jeweils) in Dimethylformamid für 4 Stunden bei Raumtemperatur verknüpft. Die Beendigung der Reaktion wurde durch den Ninhydrintest bestätigt. Das Harz wurde mit Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum für 2 bis 3 Stunden getrocknet.
  • b) N-[(S)-Cyclohexyl-(1-(S)-{carbonylamino-(Rink-Harz)}-4-guanidino-butylcarbamoyl)-methyl]-3-[4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionamid
  • Das getrocknete Harz aus Schritt a wurde in eine 20 ml Phiole mit Schraubverschluß überführt und mit Hydroxylaminhydrochlorid (25 äq.) gemischt. Zu der Reaktionsphiole wurde ein Gemisch aus Triethylamin, Pyridin und Dimethylformamid (1 : 1 : 1) zugegeben, die Phiole verschlossen und für 30 s mit Ultraschall behandelt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Die Beendigung der Reaktion wurde, wie in Beispiel 9 erwähnt, überprüft. Das fertige Harz wurde in dem nächsten Schritt verwendet.
  • c) 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamidtrifluoressigsäuresalz
  • Eine Lösung aus DCRu und Triphenylphosphin in Dimethylformamid und Eisessig wurde bei 50°C für 10 bis 15 min erhitzt, wodurch eine klare braungefärbte Lösung erhalten wurde. Die Reaktionsphiole wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der zweite Teil des getrockneten Harzes aus dem obigen Schritt wurde zugegeben, gefolgt von Triethylsilan. Die Phiole wurde unter N2 verschlossen und bei Raumtemperatur für 12 Stunden geschüttelt. Die Beendigung der Reduktion zu Amidin wurde durch Spaltung einer kleinen Menge des Harzes und Testen des Produktes mit HPLC/ESMS überwacht. Das fertige Harz wurde mit Dimethylformamid, Methanol, Dichlormethan gewaschen und, wie in Beispiel 9 dargestellt, verarbeitet. Die Endverbindung wurde durch MS analysiert, wodurch ein MW von 563,3 (Ber. 563,7) erhalten wurde.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahrensweisen synthetisiert:
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
  • Beispiele 164 und 165
  • 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-propionamidsalzsäuresalz, stärker polares Diastereomer (164) und 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-propionamidsalzsäuresalz, weniger polares Diastereomer (165)
  • a) 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionsäure
  • N-Butyllithium (40,33 g, 15 % in Hexan, 94,4 mmol) wurde zu Tetrahydrofuran (140 ml) bei 0°C unter Stickstoff unter Rühren zugegeben, dann wurde 2,2,6,6-Tetramethylpipderidin (16 ml, 94,6 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und für 60 min gerührt. (3-Brom-phenyl)-essigsäure (9,68 g, 45 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung unter Rühren zugegeben. Nach dem Rühren für 60 min wurde eine Lösung aus 4-Cyano-benzylbromid (8,83 g, 45 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei –78°C gerührt, konnte sich dann auf Raumtemperatur über 20 Stunden erwärmen. Gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung (200 ml), Salzsäure (6 n, 40 ml) und Ethylacetat (200 ml) wurden zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Ammoniumchloridlösung (3 × 200 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rest wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung (2 × 200 ml) exrahiert. Die wässeriger Lösung wurde mit Kaliumhydrogensulfat auf einen pH von 3 angesäuert und der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,85 g (39 %), MS m/z: 330 (M+H)+.
  • b) 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionsäuresalzsäuresalz
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionsäure (4,5 g, 13,6 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde mit trockener Salzsäure bei –20°C bis –40°C für 2 Stunden gesättigt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 20 Stunden gerührt. Der Stickstoff wurde durch die Lösung für 3 Stunden hindurchgeperlt und die Lösung wurde bei 20°C eingedampft. Der Rest wurde in Dimethylformamid (50 ml) gelöst und mit trockenem Ammoniak für 2 Stunden gesättigt. Die Lösung wurde nach 20 Stunden eingedampft und mit Ethylacetat und Ethanol behandelt. Das feste Ammoniumchlorid wurde filtriert und die Lösung eingedampft und erneut mit Ethylacetat behandelt. Der ölige Rest wurde abgetrennt, wodurch das Ethylesterhydrochlorid von 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionsäure erhalten wurde. Der Ester wurde in Salzsäure (6 n, 20 ml) und Essigsäure (20 ml) gelöst und für 20 Stunden bei Raumtemperatur und 48 Stunden bei 50°C gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und lyophilisiert, wodurch 3,7 g (75 %) des gewünschten Produktes erhalten wurden. MS m/z: 347 (M+H)+.
  • c) {[(1-Carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-(S)-cyclohexyl-methyl}-carbamidsäure-tert-butylestersalzsäuresalz
  • Zu (S)-tert-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl-essigsäure (1,8 g, 7 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurden HATU (2,9 g, 7,7 mmol) und Collidin (0,93 ml, 7 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 20 min gerührt und 4-Aminomethyl-piperidin-1-carboxamidinsalzsäuresalz (1,6 g, 7 mmol) und Collidin (1,85 ml, 14 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach der Eindampfung wurde der Rest mit Ethylacetat und Natriumhydrogensulfatlösung behandelt und die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wodurch 3,65 g des Produktes, das noch Collidinsalz enthielt, erhalten wurden.
  • d) 2 Amino-N-(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-2-(S)-cyclohexyl-acetamidsalzsäuresalz
  • {[(1-Carbamimidoyl-pipderidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-(S)-cyclohexyl-methyl}-carbamidsäure-tert-butylestersalzsäuresalz (3,64 g Rohmaterial) wurde mit wässeriger Trifluoressigsäure (90 %) bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt, eingedampft, in wässeriger Salzsäure gelöst und lyophilisiert, wodurch 2,69 g (89 %) des gewünschten Produktes erhalten wurden, MS m/z: 296 (M+H)+, 148 (M+2H)2+.
  • e) 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-{[(1-carbamimidoyl-pipderidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-(S)-cyclohexyl-methyl}-propionamidsalzsäuresalz
  • Zu 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionsäurehydrochlorid (188 mg, 0,49 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) wurden TOTU (164 mg, 0,5 mmol) und N-Ethylmorpholin (127 μl, 1 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 30 min bei, 0°C gerührt, 2-Amino-N-(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-2-(S)-cyclohexyl-acetamidsalzsäursalz (180 mg, 0,49 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach der Eindampfung wurde der Rest durch Chromatographie auf Sephadex LH20 unter Einsatz von n-Butanol(17) : Eisessig (1) : Wasser (2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rest wurde in Wasser und Salzsäure aufgenommen und lyophilisiert. Ausbeute: 82 mg des stärker polaren Diastereomers und 71 mg des weniger polaren Diastereomers, MS (FAB) m/z: 624 (M+H)+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verfahrensweisen, die in den Beispielen 1 bis 10 und 164 und 165 beschrieben sind, synthetisiert:
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
  • Beispiel 223
  • 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-((S)-cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer
  • a) 4-[(2-(S)-Benzylcarbonylamino-2-cyclohexyl-acetylamino)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu (S)-Benzyloxycarbonylamino-cyclohexyl-essigsäure (5,4 g, 18,66 mmol) und 4-Aminomethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (4,0 g, 18,66 mmol) in Dimethylformamid wurden HATU (7,09 g, 18,66 mmol) und Collidin (2,46 ml, 18,66 mmol) bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde eingedampft und zwischen Ethylacetat und Natriumhydrogencarbonatlösung getrennt. Die organische Schicht wurde mit wässeriger Lösung (pH 4) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde. Ausbeute: 8,29 g (91 %), MS m/z: 488,3 (M+H)+.
  • b) 4-[(2-(S)-Amino-2-cyclohexyl-acetylamino)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylesteressigsäuresalz
  • 4-[(2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-2-cyclohexyl-acetylamino)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (5,0 g, 10,25 mmol) wurde in Ethanol(200 ml) und Essigsäure (2 ml) unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle (10 %) als Katalysator hydriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die wässerige Schicht wurde eingedampft und lyophilisiert, wodurch das gewünschte Produkt in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. MS m/z: 354,3 (M+H+).
  • c) 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionsäure
  • Zu einer Lösung aus n-Butyllithium (95 ml, 15%ige Lösung in Hexan, 147 mmol) und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (24,9 ml, 147 mmol) in Tetrahydrofuran (220 ml) wurde eine Lösung aus (3-Brom-phenyl)-essigsäure (15,05 g, 70 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 60 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde 4-Brommethyl-benzonitril (13,72 g, 70 mmol) in Tetrahydrofuran (160 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei –78°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ammoniumchloridlösung (240 ml), 3 n Salzsäure (50 ml) und Ethylacetat (300 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde mit Ammoniumchloridlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde in Ethylacetet gelöst und mit Methyl-tert-butylether gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet, wodurch 19,0 g des gewünschten Produktes erhalten wurden (82%ige Ausbeute).
  • d) 4-({2-[2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionylamino]-2-(S)-cyclohexyl-acetylamino}-methyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • Bei 4°C wurde TOTU (1,59 g, 4,84 mmol) zu einer Lösung aus 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionsäure (1,6 g, 4,84 mmol), 4-[(2-(S)-Amino-2-cyclohexyl-acetylamino)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylesteressigsäuresalz (2,0 g, 4,84 mmol) und N-Ethylmorpholin (1,2 ml, 9,68 mmol) in Dimethylformamid (80 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 22°C für 15 Stunden gerührt, dann im Vakuum eingedampft und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS m/z: 665,2 (M+H+).
  • e) 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-cyclohexyl-[(piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-methyl}-propionamidtrifluoressigsäuressalz
  • Durch eine Lösung aus 4-({2-[2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-cyano-phenyl)-propionylamino]-2-(S)-cyclohexyl-acetylamino}-methyl)-piperidin-1-caxbonsäure-tert-butylester (3,7 g, 5,56 mmol) in trockenem Ethanol(100 ml) wurde trockenes Salzsäuregas bei –10°C für 1 Stunde durchgeleitet. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, eingedampft und mit einer Lösung aus Ammoniak in trockenem Dimethylformamid (80 ml) behandelt. Nach der Eindampfung wurde der Rest durch Sephadex LH20 unter Einsatz von, n-Butanol(17) : Eisessig (1) : Wasser (2) als Elutionsmittel und präp. HPLC gereinigt (HPLC-Bedingungen: Purospher(R)Star HP-18e (10 μM), Acetonitril/Wasser + 1 % TFA, 10 % bis 100 % Acetonitril). Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wodurch 1,06 g (24 %) des weniger polaren Diastereomers des gewünschten Produktes erhalten wurden. MS m/z: 582,3 (M+H)+.
  • f) 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-((S)-cyclohexyl-{[1-(1-iminoethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer
  • Eine Lösung aus 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-cyclohexyl-[(piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-methyl}-propionamidtrifluoressigsäuresalz (100 mg, 0,13 mmol, weniger polares Diastereomer), Ethylacetimidathydrochlorid (32 mg, 0,26 mmol) und Triethylamin (138 μl, 1,04 mmol) in Methanol (40 ml) wurde für 5 Tage gerührt. Während der fünf Tage wurde dieselbe Menge an Triethylamin und Ethylacetimidathydrochlorid zweimal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und durch präp. HPLC gereinigt (HPLC-Bedingungen: Purospher(R)Star HP-18e (10 μM), Acetonitril/Wasser + 1 % TFA, 10 % bis 100 % Acetonitril), wodurch 70 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden (63%ige Ausbeute). MS m/z: 623,3 (M+H)+.
  • Beispiele 224 und 225
  • 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, stärker polares Diastereomer und 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer
  • a) 3-(4-Cyano-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure
  • Die Titelverbindung wurde analog zu Beispiel 223 c) unter Verwendung von (3-Trifluormethyl-phenyl)-essigsäure anstelle von (3-Brom-phenyl)-essigsäure hergestellt. Ausbeute: 64 %, MS m/z: 320,1 (M+H)+.
  • b) (S)-{[(1-Carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-carbamidsäure-tert-butylestersalzsäuresalz
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von (S)-tert-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl-essigsäure (10,1 g, 39,28 mmol), 4-Aminomethyl-piperidin-1-carboxamidin-dihydrochlorid (9,0 g, 39,28 mmol), HATU (14,9 g, 39,28 mmol) und Collidin (15,6 ml, 117,8 mmol) in Dimethylformamid, wie in Beispiel 223 a) beschrieben, hergestellt.
  • c) (S)-2-Amino-N-(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-2-cyclohexyl-acetamidtrifluoressigsäuresalz
  • Eine Lösung aus (S)-{[(1-Carbamimidoyl-pipendin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-carbamidsäure-tert-butylestersalzsäuresalz (20,0 g, 46,3 mmol) in Trifluoressigsäure (100 ml) wurde für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rest wurde durch Sephadex LH20 unter Einsatz von n-Butanol(17) : Eisessig (1) : Wasser (2) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt, wodurch das gewünschte Produkte erhalten wurde. MS m/z: 296,2 (M+H)+.
  • d) N-(S)-{[(1-Carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-3-(4-cyano-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz
  • Die Titelverbindung wurde analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 223 d) beschrieben wird, unter Verwendung von (S)-2-Amino-N-(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-2-cyclohexyl-acetamidtrifluoressigsäuresalz (214 mg, 0,4 mmol), 3-(4-Cyano-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure (128 mg, 0,4 mmol), TOTU (132 mg, 0,4 mmol) und N-Ethyl-morpholin (152 μl, 1,2 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) synthetisiert, wodurch 240 mg (84 %) des gewünschten Produktes erhalten wurden. MS m/z: 597,4 (M+H)+.
  • e) N-{[(1-Carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-3-(4-cyano-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidhydrochlorid
  • Durch eine Lösung aus N-(S)-{[(1-Carbamimidoyl-piperdin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-3-(4-cyano-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz (235 mg, 0,33 mmol) in trockenem Ethanol(50 ml) wurde trockenes Salzsäuregas bei –10°C für 1 Stunde durchgeleitet. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt, eingedampft und mit einer Lösung aus Ammoniak in trockenem Dimethylformamid für 3 Tage behandelt. Nach der Eindampfung wurde der Rest durch präp. HPLC gereinigt (HPLC-Bedingungen: Purospher(R)Star HP-18e (10 μM), Acetonitril/Wasser + 1 % TFA, 10 % bis 100 % Acetonitril). Die reinen Fraktionen wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rest wurde in Wasser aufgenommen und die wässerige Lösung wurde lyophilisiert, wodurch 68 mg (22 %) des stärker polaren und 82 mg (26 %) des weniger polaren Diastereomers des gewünschten Produktes erhalten wurden. MS von beiden Diastereomeren zeigt m/z: 614,4 (M+H)+, 307,8 (M+2H)2+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verfahrensweise, die in den Beispielen 1 bis 10 und 223 bis 225 beschrieben wurde, synthetisiert:
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
  • Beispiele 258 und 259
  • 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-((S)-cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer und 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-((S)-cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, stärker polares Diastereomer
  • a) 2-Amino-2-(S)-cyclohexyl-N-[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-acetamidtrifluoressigsäuresalz
  • a1)(S)-{Cyclohexyl-[(piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-methyl}-carbamidsäurebenzylestertrifluoressigsäuresalz
  • 4-[(2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-2-cyclohexyl-acetylamino)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (7,15 g, 14,66 mmol, Beispiel 223 a)) wurde in Trifluoressigsäure (90 % in Wasser, 100 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 h gerührt und im Vakuum eingedampft, wodurch 7,1 g des gewünschten Produktes (97 %) erhalten wurden. MS m/z: 388,4 (M+H)+.
  • a2) (S)-(Cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-carbamidsäurebenzylestertrifluoressigsäuresalz
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von (S)-{Cyclohexyl-[(piperidin-4-ylmethyl)- carbamoyl]-methyl}-carbamidsäurebenzylestertrifluoressigsäuresalz (2,0 g, 3,98 mmol), Ethylacetimidat (1,98 g, 16 mmol, in zwei Portionen) und Triethylamin (9 ml, in zwei Portio nen) in Methanol synthetisiert, wie in Beispiel 223 f) beschrieben. Das Rohmaterial wurde durch präp. HPLC gereinigt (HPLC-Bedingungen: Purospher(R)Star HP-18e (10 μM), Acetonitril/Wasser + 1 % TFA, 10 % bis 100 % Acetonitril), wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde. MS m/z: 429,4 (M+H)+.
  • a3) 2-Amino-2-(S)-cyclohexyl-N-[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-acetamidtrifluoressigsäuresalz
  • (S)-(Cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-carbamidsäurebenzylestertrifluoressigsäuresalz (340 mg, 0,62 mmol) wurde in Methanol (50 ml) und Essigsäure (3 ml) unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle (10 %) als Katalysator hydriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rest wurde in Wasser gelöst und lyophilisiert, wodurch 287 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden (88 %). MS m/z 295,4 (M+H)+.
  • b) 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäureessigsäuresalz
  • b1) 3-[4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl}-2-{3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure
  • Eine Lösung aus 3-[4-Cyano-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure (3,05 g, 9,6 mmol), Beispiel 224/225 a), Hydroxylaminhydrochlorid (4,0 g, 57,6 mmol) und Triethylamin (9,3 ml, 67,2 mmol) in 2-Propanol (100 ml) wurde für 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgesaugt und im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde zwischen Wasser und Ethylacetat geteilt. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kaliumhydrogencarbonatlösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wodurch 2,3 g des gewünschten Produktes erhalten wurden (68 %). MS m/z: 353,2 (M+H)+.
  • b2) 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäureessigsäuresalz
  • 3-[4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure (680 mg, 1,93 mmol) wurde in Essigsäure (50 ml) unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle (10 %) als Katalysator hydriert. Nach zwei Tagen wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, wodurch 500 mg des gewünschten Produtkes erhalten wurden (65 %). MS m/z: 337,2 (M+H)+.
  • c) 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-((S)-cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer und 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-((S)-cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, stärker polares Diastereomer
  • Die Titelverbindung wurde analog zu der Verfahrensweise, die in Beispiel 223 d) beschrieben wurde, unter Verwendung von 2-Amino-2-(S)-cyclohexyl-N-[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-acetamidtrifluoressigsäuresalz (100 mg, 0,2 mmol), 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäureessigsäuresalz (80 mg, 0,2 mmol), TOTU (65 mg, 0,2 mmol) und N-Ethyl-morpholin (76 μl, 0,6 mmol) in Dimethylformamid synthetisiert. Das Rohmaterial wurde durch präp. HPLC gereinigt (HPLC-Bedingungen: Purospher(R)Star HP-18e (10 μM), Acetonitril/Wasser + 1 % TFA, 10 % bis 100 % Acetonitril), wodurch die zwei Diastereomere erhalten wurden. MS von beiden Diastereomeren zeigt m/z: 613,4 (M+H)+, 307,4 (M+H)2+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verfahrensweisen, die in den Beispielen 1 bis 10, 223 bis 225 und 258 bis 259 beschrieben wurden, synthetisiert:
    Figure 00820001
    Figure 00830001
  • Beispiel 273
  • N-((S)-Cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz
  • a) 3-[4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäuremethylester
  • Eine Lösung aus 3-[4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure (300 mg, 0,85 mmol, Beispiel 258/259 b1)) und Oxalyldichlorid (119 mg, 0,95 mmol) in Methanol (10 ml) wurde für 1,5 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, der Rest in Wasser gelöst und lyophilisiert, wodurch 320 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden (quantitativ). MS m/z: 367,2 (M+H)+.
  • b) 3-[4-(N-Ethoxycarbonyloxycarbamimidoyl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 3-[4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäuremethylester (310 mg, 0,85 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurden Triethylamin (475 μl, 3,4 mmol) und Ethylchlorformiat (81 μl, 0,85 mmol) zugegeben. Nach drei Tagen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rest in Ethylacetat/Kaliumhydrogensulfatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 265 mg des gewünschten Produktes (71 % Ausbeute) erhalten wurden. MS m/z: 439,2 (M+H)+.
  • c) 3-[4-(5-Oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 3-[4-(N-Ethoxycarbonyloxycarbamimidoyl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäuremethylester (30 mg, 68 μmol), Natriumcarbonat (2,0 g), Dimethylformamid (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rest in Kaliumhydrogensulfatlösung und Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde eingedampft und ergab nach der Lyophilisierung 22 mg des gewünschten Produktes (85%ige Ausbeute). MS m/z: 379,1 (M+H)+.
  • d) N-((S)-Cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz
  • Die Titelverbindung wurde als ein diastereomeres Gemisch aus 3-[4-(5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure hergestellt, wie in Beispiel 258/259 c) beschrieben, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde. MS m/z: 655,3 (M+H)+.
  • Beispiel 274
  • N-((S)-Cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-3-(4-sulfimidamoyl-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz
  • a) 3-(4-Nitro-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure
  • Eine Lösung aus (3-Trifluormethyl-phenyl)-essigsäure (7,5 g, 36,7 mmol), 4-Nitrobenzaldehyd (5,55 g, 36,7 mmol), Triethylamin (4,8 g, 47,8 mmol) und Essigsäureanhydrid (14,3 g, 140 mmol) wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in angesäuertes Wasser (Schwefelsäure, pH 1) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde eingedampft und der Rest wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert. Das Wasser wurde mit Salzsäure angesäuert und das resultierende Öl mit Ethylacetat extrahiert, wodurch 9,9 g des gewünschten Produktes erhalten wurden (80%ige Ausbeute).
  • b) 3-(4-Amino-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure
  • 3-(4-Nitro-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure (9,9 g, 29 mmol) wurde in Methanol unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle (10 %) als Katalysator in 13 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch 8,9 g des gewünschten Produktes erhalten wurden (98%ige Ausbeute). MS m/z: 310,2 (M+H)+.
  • c) 3-(4-Mercapto-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure
  • Zu einer Suspension aus 3-(4-Amino-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure (4,0 g, 12,9 mmol) in Wasser (50 ml) und Salzsäure (2,8 ml, 32,3 mmol) wurde bei 0 bis 5°C Natriumnitrit (0,89 g, 12,9 mmol) in Wasser (20 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und in eine Lösung aus Natriumsalz von Dithiokohlensäure-O-ethylester (4,14 g, 25,8 mmol) in Wasser (20 ml) gegossen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 2 Stunden gerührt und der Niederschlag (Harz) wurde mit Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das resultierende dunkelbraune Öl wurde in Ethanol(50 ml) gelöst. Bei Rückflußtemperatur wurde Natriumhydroxid (3,6 g, 64,5 mmol) zugegeben. Nach drei Stunden bei dieser Temperatur wurde Ethanol entfernt, der Rest in Wasser gelöst und die wässerige Schicht mit Dichlormethan gewaschen. Zu der wässerigen Schicht wurde Kaliumhydrogensulfat (10 g) zugegeben. Das resultierende Öl wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 3,05 g (72 %) des gewünschten Produktes erhalten wurden. MS m/z: 327,2 (M+H)+.
  • d) 3-[4-(N,N-bis-tert-butyl-sulfimidamoyl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure
  • Zu tert-Butylamin (29 ml) wurde Brom (1,05 ml, 20,43 mmol) bei –35°C zugegeben. Die Suspension wurde mechanisch gerührt und auf –5°C erwärmt. Dann wurde 3-(4-Mercapto-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure (2,0 g, 6,13 mmol), gelöst in Dichlormethan, zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde für 1 Tag bei 0°C gerührt und für 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das tert-Butylamin wurde entfernt und der Rest wurde in Na2SO3-NaH2PO4-Lösung und Dichlormethan gelöst. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch 2,82 g des gewünschten Produktes erhalten wurden (95 %), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • e) 3-(4-Sulfimidamoyl-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure
  • 3-[4-(N,N-Bis-tert-butyl-sulfimidamoyl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure (200 mg, 0,41 mmol) wurde in Essigsäure/Bromwasserstoffsäure (5 ml) gelöst und für 16 Stunden gerührt. Wasser (50 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und auf einen pH von 5 gebracht (Natriumhydrogencarbonatlösung). Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet, eingedampft und durch präp. HPLC gereinigt (HPLC-Bedingungen: Purospher(R)Star HP-18e (10 μM), Acetonitril/Wasser + 1 % TFA, 10 % bis 100 % Acetonitril), wodurch 10 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden.
  • f) N-((S)-Cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-3-(4-sulfimidamoyl-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz
  • Eine Lösung aus 3-(4-Sulfimidamoyl-phenyl)-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure (30 mg, 80 μmol, hergestellt analog zu der oben beschriebenen Verfahrensweise), 2-Amino-2-(S)-cyclohexyl-N-[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-acetamidtrifluoressigsäuresalz (44 mg, 80 μmol, hergestellt analog zu der in 258/259 a) beschriebenen Verfahrensweise), TOTU (29 mg, 88 μmol) und N-Ethylmorpholin (30 μl, 240 μmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und eingedampft. Der Rest wurde durch präp. HPLC gereinigt (HPLC-Bedingungen: Purospher(R)Star HP-18e (10 μM), Acetonitril/Wasser + 1 % TFA 10 % bis 100 % Acetonitril), wodurch 11 mg des gewünschten Produktes als diastereomeres Gemisch erhalten wurden (18%ige Ausbeute). MS m/z: 649,2 (M+H)+.
  • Beispiele 275 und 276
  • N-((S)-Cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-3-[4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer und N-((S)-Cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-3-[4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, stärker polares Diastereomer
  • a) 3-[4-(5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure
  • Eine Lösung aus 3-[4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure (200 mg, 0,57 mmol, Beispiel 258/259 b1)) in Aceton (50 ml) wurde unter Rückfluß für 8 Stunden pro Tag an fünf Tagen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rest wurde durch präp. HPLC gereinigt (HPLC-Bedingungen: Purospher(R)Star HP-18e (10 μM), Acetonitril/Wasser + 1 % TFA, 10% bis 100% Acetonitril), wodurch 90 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden (40 %). MS m/z 393,1 (M+H)+.
  • b) N-((S)-Cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-3-[4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-(3-trifluormethylphenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer und N-((S)-Cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-3-[4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionamidtrifluoressigsäuresalz, stärker polares Diastereomer
  • Die Titelverbindungen wurden aus 3-[4-(5,5-Dimethyl-4,5-dihydro[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionsäure hergestellt, wie in Beispiel 258/259 c) beschrieben, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde. MS m/z: 669,3 (M+H)+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verfahrensweisen, die in den Beispielen 1 bis 10, 223 bis 225, 258 bis 259 und 273 bis 276 beschrieben wurden, synthetisiert:
    Figure 00880001
  • Im Text verwendete Abkürzungen:
    • APTT
      aktivierte Teilthromboplastinzeit
      ATS
      Antistasin
      AV
      Arteriovenös
      Boc
      Benzyloxycarbonyl
      Sp.
      Siedepunkt
      °C
      Grad celsius
      CDCl3
      Deuterochloroform
      Klass. Syn.
      Klassische Synthese
      Cm
      Zentimeter
      Dc
      Zersetzung
      DCCI
      Dicyclohexylcarbodiimid
      DCRu
      Dichlortetrakis(triphenylphosphin)ruthenium (II)
      DIC
      disseminierte intravaskuläre Gerinnung
      DICI
      Diisopropylcarbodiimid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      DVT
      tiefe Venenthrombose
      äq.
      Äquivalent
      Fmoc
      9-Fluorenylmethoxycarbonyl
      FT-IR
      Fourier-Transformations-IR
      G
      Gramm
      H
      Stunde
      HATU
      N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylen]- N-methylmethanaminiumhexafluorphosphat-N-oxid
      HOBt
      1-Hydroxybenzotriazol
      HPLC
      Hochdruckflüssigchromatographie
      HPLC/ESMS
      Hochdruckflüssigchromatographie/Elektrospraymassespektren
      D
      Intraduodenal
      Iv
      Intravenös
      Kg
      Kilogramm
      LMWH
      Heparin mit niedrigem Molekulargewicht
      Mg
      Milligramm
      MHz
      Megahertz
      Min
      Minuten
      Ml
      Milliliter
      mmHg
      Millimeter Quecksilber (wobei 1 mm Hg äquivalent zu 1,3332 millibar oder 133,32 Pascal ist)
      MM
      Millimolar
      Mmol
      Millimol
      MS
      Massenspektrum
      Smp.
      Schmelzpunkt
      μl
      Mikroliter
      μm
      Mikrometer
      μM
      Mikromolar
      μmol
      Mikromol
      Nm
      Nanometer
      NM
      Nanomolar
      NMR
      Kernspinresonanz
      PE
      Polyethylen
      PEG
      Polyethylenglykol
      PG
      Schutzgruppe
      PPP
      Blutplättchen-armes Blut
      PT
      Prothrombinzeit
      S
      Sekunden
      Festph.
      Festphasensynthese
      TAP
      Zeckenantikoagulationspeptid
      TBS-BSA
      Tris-gepufferte Salzlösung-Rinderserumbalbumin
      TBS-PEG
      Tris-gepufferte Salzlösung-Polyethylenglykol
      TFPI
      Gewebefaktorweginhibitor
      TOTU
      O-((Cyano-(ethoxycarbonyl)-methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat
      TPCK
      Tosylphenylchlormethylketon
      UV
      Ultraviolett

Claims (16)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00910001
    worin: R(1) Cyclohexyl, Pyridyl, Naphtyl, 1-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, 2-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin oder Phenyl ist, das unsubstituiert oder durch einen Rest R(8) substituiert ist; R(2) Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist; R(3) Benzyl ist, das in der Aryleinheit durch einen Rest R(11) substituiert ist; oder Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, das in der Heteroaryleinheit mit einer NH2-Gruppe substituiert ist; R(4) Wasserstoff ist; R(5) Wasserstoff, Cyclohexyl, Butyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Phenylmethyl oder Phenyl-ethyl ist, worin Methyl oder Butyl unsubstituiert oder mit einem Hydroxy-, Benzyloxy-N(R(9))2- oder Hydroxycarbonyl-Rest substituiert ist; R(6a) Wasserstoff ist; R(6b) Methyl oder Butyl ist, die durch ein oder zwei identische oder unterschiedliche Reste R(15) substituiert sind; R(8) Methyl, OCH3, SO2CH3, Fluor, Chlor, Brom, CF3 oder OCF3 ist; R(9) R(10) ist; R(10) Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl ist; R(11) ist R(12) oder Methyl, das durch R(12) substituiert ist oder Heteroaryl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert ist; R(12) ist N(R(9))2, -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), -C(=NR(13))-NHR(10) oder CON(R(9))2; R(13) Wasserstoff oder Hydroxyl ist; R(15) Phenyl, das durch einen Rest R(11) substituiert ist; Piperidin oder Imidazolin, die unsubstituiert oder durch einen Rest R(23) substituiert sind; COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, R(12); (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch einen Rest R(23) substituiert ist, ist; R(17) Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C4)-Alkyl ist; R(18) Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das durch OR(17) substituiert ist; (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C10)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl oder (C6-C10)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, worin Alkyl oder Aryl mit einem oder zwei Resten R(24) substituiert sind; R(23) ist -C(=NR(9))-R(39) oder R(11); R(24) Phenyl, Cl, CN, OCH3, CF3 oder OR(17) ist; R(39) ist (C6-C10)-Aryl, Heteroaryl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkyl, das durch Cyano substituiert ist; in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin: R(1) Cyclohexyl, Pyridyl, Naphtyl oder Phenyl ist, das unsubstituiert oder durch einen Rest R(8) substituiert ist; R(2) Wasserstoff ist; R(3) Benzyl ist, das in der Aryleinheit durch einen Rest R(11) substituiert ist; R(4) Wasserstoff ist; R(5) Cyclohexyl, Butyl oder Phenyl ist; R(6a) Wasserstoff ist; R(6b) Methyl, das durch einen Rest R(15) substituiert ist, oder Butyl ist, das durch zwei identische oder unterschiedliche Reste R(15) substituiert ist; R(8) Methyl, OCH3, SO2CH3, Fluor, Chlor, Brom oder CF3 ist; R(10) Wasserstoff ist; R(11) ist R(12); R(12) ist -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10) oder -C(=NR(13))-NHR(10); R(13) Wasserstoff ist; R(15) Phenyl, das durch einen Rest R(11) substituiert ist; Piperidin, das durch einen Rest R(23) substituiert ist, COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch einen Rest R(23) substituiert ist, oder R(12) ist; R(17) Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist; R(18) Wasserstoff, Phenylethyl, Pyridinylmethyl, Benzyl, das in dem Alkylteil mit Phenyl substituiert ist, oder Benzyl, das in dem Arylteil mit OCH3 substituiert ist, ist; R(23) ist R(11) oder -C(=NH)-R(39); R(39) Methyl oder Ethyl ist; in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, wobei R(3) Benzyl ist, das in dem Arylteil mit einer Amidingruppe substituiert ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze.
  4. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei R(6a) Wasserstoff ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze.
  5. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobei R(6a) Wasserstoff ist, und R(6b) Phenylmethyl ist, das in dem Phenylteil mit einer Amidingruppe substituiert ist, oder R(6b) eine Gruppe der Formel
    Figure 00930001
    ist, worin R Amino, Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy ist; oder R(6b) eine Gruppe der Formel
    Figure 00940001
    ist, wobei das Stickstoffatom in IIIb unsubstituiert oder mit einer Amidingruppe, C(=NH)-CH3 oder C(=NH)-C2H5 substituiert ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze.
  6. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, wobei R(1) Cyclohexyl, Pyridyl, Naphtyl oder Phenyl ist, das unsubstituiert oder durch einen Rest R(8) substituiert ist; der Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Methylsulfonyl, Fluor, Chlor oder Brom ist; in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze.
  7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 6, worin R(2) und R(4) Wasserstoff sind, R(3) Benzyl ist, das in dem Arylteil mit einer Amidingruppe substituiert ist, R(5) Cyclohexyl, Butyl oder Phenyl ist, in allen ihren stereoisomeren Formen und Gemische hiervon, in irgendeinem Verhältnis und deren physiologisch akzeptable Salze.
  8. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, wie folgt: 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-pentansäurephenethylamind, weniger polares diastereomeres Gemisch; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid, weniger polares Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureethylester, weniger polares Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäure, weniger polares Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionyiamino]-hexansäure-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butyl)amid; 2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-naphthalin-2-yl-propionylamino]-hexansäure-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butyl)amid; 2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-methyl-2-phenyl-propionylamino]-hexansäure-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butyl)amid; 2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]-hexansäure-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butyl)amid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-4-phenyl-butyrylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 3-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-N-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butyl)bernsteinsäure; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-3-hydroxy-propionylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-phenyl-propionyl-amino]-2-phenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S}-cyclohexyl-propionyl-amino]-2-phenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-naphthalin-2-yl-propionyl-amino]-2-phenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-methyl-2-phenyl-propionyl-amino]-2-phenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-2-phenyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{3-Benzyloxy-2-(S)-[3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-methyl-2-phenyl-propionyl-amino]-propionylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-{S)-{3-Benzyloxy-2-(S)-[3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-propionylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; [5-(S)-[3-{4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-5-(1-(S)-carbamoyl-4-guanidino-butylcarbamoyl)-pentyl]carbamidsäurebenzylester; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-naphthalin-2-yl-propionyl-amino]-2-cyciohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-2-phenyl-propionyl-amino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid, weniger polares Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionyl-amino]-3,3-dimethyl-butyrylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionyl-amino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-naphthalin-2-yl-propionyl-amino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-methyl-2-phenyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino]-3-cyclohexyl-propionylamino}-5-guanidina-petansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-pyridin-3-yl-propionylamino}-3-phenyl-propionylamino}-5-guanidino-petansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, weniger polares Diastereomer; N-[(S)-(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-cyclohexyl-propionamid, weniger polares Diastereomer; 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-cyclohexyl-propionamid, weniger polares Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[2-(4-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, weniger polares Diastereomer; 2-(S){2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-m-tolyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, polareres Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-m-tolyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl-2-(R,S)-(3-chlor-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-petansäureamidethylester; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(3-chlor-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, weniger polares Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-(3-fluor-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäureethylester; 2-(S)-{2-(S)-[2-(R,S)-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-petansäuxeethylester; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamoyl-phenyl)-2-phenyl-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-petansäureethylester, weniger polares Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(3-fluor-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, weniger polares Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(3-fluor-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-petansäureamid, polareres Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid, weniger polares Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid, polareres Diastereomer; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-phenyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-N-((S)-cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-propionamid, weniger polares Diastereomer; 3-(4-Aminomethyl-phenyl)-N-[(S)-(4-carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexylmethyl]-2-(R,S)-cyclohexyl-propionamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-o-tolyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1-yl)-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-yl)propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäureamid; N-[(S)-(4-Carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-2-(3-fluor-phenyl)-propionamid, weniger polares Diastereomer; 2-(3-Brom-phenyl)-N-[(S)-(4-carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexyl-methyl]3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionamid, polareres Diastereomer; 2-(3-Brom-phenyl)-N-[(S)-(4-carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexyl-methyl]3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionamid, weniger polares Diastereomer; N-[(S)-{4-Carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-o-tolyl-propionamid; 2-(4-Brom-phenyl)-N-[(S)-(4-carbamimidoyl-benzyl-carbamoyl)-cyclohexyl-methyl]3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-propionamid, weniger polares Diastereomer; N-[(S)(4-Carbamimidoyl-benzylcarbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-(R,S)-(3-chlor-phenyl)-propionamid; 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-m-tolyl-propionamid, weniger polares Diastereomer; 3-(4-Carbarimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(3-fluor-phenyl)-propionamid, weniger polares Diastereomer; 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(S)-o-tolyl-propionamid, polareres Diastereomer; 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-eyclohexyl-methyl}-2-(R)-o-tolyl-propionamid, weniger polares Diastereomer; 2-(3-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-propionamid, weniger polares Diastereomer; 3-(4-Amino-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]cyclohexyl-methyl}-2-m-tolyl-propionamid, weniger polares Diastereomer; 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-naphthalin-2-yl-propionamid, weniger polares Diastereomer; 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-p-tolyl-propionamid, wenigerpolares Diastereomer; 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(3-chlor-phenyl)-propionamid-salzsäuresalz, weniger polares Diastereomer; 2-(4-Brom-phenyl)-3-(4-carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-propionamid-salzsäuresalz, weniger polares Diastereomer; 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-(R,S)-cyclohexyl-propionylamino]-2-(S)-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-pentansäureisapropyiester-salzsäuresalz; 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurebenzyl-methyl-amid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer, 2-(S)-{2-(R,S)-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl-2-cyclohexyl-propionylamino)-2-(S)-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurephenethyl-amid-trifluoressigsäuresalz; 2-(S)-{2-(3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-(S)-cyclohexyl-acetyiamino}-5-guandino-pentansäurebutylester-trifluoressigsäuresalz; weniger polares Diasteromer; 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-(S)-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurepropylester, weniger polares Diastereomer; 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäure-(thiophen-2-ylmethyl)-amid-trifluoressigsäuresalz; 2-(S)-{2-[3-{4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-pentansäure(pyridin-4-ylmethyl)-amid-trifluoressigsäuresalz; 2-(S}-{2-(3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurebenzhydryl-amid-trifluoressigsäuresalz, 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cydohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäurebenzylamid-trifluoressigsäuresalz; 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimdoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexyl-acetylamino}-5-guanidino-pentansäure-4-chlor-benzylamid-trifluoressigsäuresalz; 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-2-cyclohexyl-propionylamino]-2-cyclohexylacetylamino}-5-guanidino-pentansäure-4-methoxy-benzylamid-trifluoressigsäuresalz; 3-(4-Carb amimidyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(2-fluor-phenyl)-propionamid-trifluoressigsäuresalz; 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(4-chlor-phenyl)-propionamid-trifluoressigsäuresalz, wenigerpolares Diastereomer; 2-(3-Brom-phenyl)-N-{(S)-[(4-carbamimidoyl-cyclohexylmethyl)-carbamoyl]-cyclohexylmethyl}-3-{4-carbamimidoyl-phenyl)-propionamid-trfluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer; 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-phenyl-propionamid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer, 2-(3-Brom-phenyl)-3-{4-carbamimidoyl-phenyl)-N-((S)-cyclohexyl-{[1-(1-imino-ethyl)piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-methyl)-propionamid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer, 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-pipendin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexylmethyl}-2-(3-trifluormethyl-phenyl)propionamid-trifluoressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer, 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(2-chlor-phenyl)-propionamid-trifluaressigsäuresalz, weniger polares Diastereomer oder 3-(4-Carbamimidoyl-phenyl)-N-{(S)-[(1-carbamimidoyl-piperidin-4-ylmethyl)carbamoyl]-cyclohexyl-methyl}-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-propionamid-trifluoressisäuresalz, weniger polares Diastereomer und/oder ein physiologisch akzeptables Salz.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein oder mehrere Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche I bis 8 und/oder deren physiologisch akzeptablen Salze zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und/oder Hilfssubstanzen.
  10. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder deren physiologisch akzeptablen Salze zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
  11. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder deren physiologisch akzeptablen Salze zur Verwendung als ein Inhibitor für den Faktor Xa.
  12. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder deren physiologisch akzeptablen Salze zur Verwendung als ein Inhibitor für Blutgerinnung.
  13. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder deren physiologisch akzeptablen Salze zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder thromboembolischen Zuständen.
  14. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder deren physiologisch akzeptablen Salze zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Komplikationen, die mit einer Infektion oder einem chirurgischen Eingriff in Verbindung stehen.
  15. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder deren physiologisch akzeptablen Salze zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei Herz-Kreislauf-Erkrankungen Restenose, Restenose nach Angioplastie, Reokklusionsprophylaxe, Zustände nach koronaren Bypaßoperationen, arterielle, venöse und mikrozirkulatorische Krankheitsstadien, Herzinfarkt, Angina pectoris, thromboembolische Krankheiten, Thrombose, Embolie, posttraumatische Lungeninsuffizienz, Multiorganversagen, Schlaganfall oder disseminierte intravaskuläre Gerinnungsstörungen sind.
  16. Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 und/oder deren physiologisch akzeptablen Salze zur Verwendung wie in Anspruch 14, wobei die Komplikationen in Verbindung mit einem chirurgischen Eingriff tiefe oder proximale Venenthrombose, die nach einem chirurgischen Eingriff auftreten kann, ist.
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