CZ20031520A3

CZ20031520A3 - Laktamové sloučeniny a jejich farmaceutické použití

Info

Publication number: CZ20031520A3
Application number: CZ20031520A
Authority: CZ
Inventors: Yukio Iino; Takao Ikenoue; Nobuo Kondo; Hiroyuki Matsueda; Toshihiro Hatanaka; Ryusuke Hirama; Yoko Masuzawa; Fumio Ohta; Akiyo Yamazaki
Original assignee: Ajinomoto Co.,Inc.
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2001-11-29
Publication date: 2003-10-15
Also published as: CA2430124C; CA2430124A1; AU2006241377B2; NZ526164A; CN1269818C; UA76969C2; YU42603A; NO325401B1; US7632830B2; TWI241302B; BG107857A; NO20032439L; CN1487940A; ATE446297T1; KR100826818B1; KR20030051893A; US7326701B2; JP3826400B2; HUP0400806A2; SK6582003A3

Description

Laktamové sloučeniny a jejich farmaceutické

Oblast techniky

Vynález se týká laktamových sloučenin činidel obsahujících tyto sloučeniny (nebo sloučeninu) jako účinné složky, které je možno použít pro léčení diabetes

Dosavadní stav techniky

K medicínskému léčení diabetes typu II se přistupuje tehdy, když není možno dostatečného zlepšení stavu pacienta dosáhnout dietetickým léčením nebo kinetoterapií. V tomto oboru byly vyvinuty farmaceutické prostředky obsahující insulin, což je endogenní hormon pro kontrolování hypoglykemické funkce, a rovněž perorální hypoglykemická činidla, která mají akcelerační účinek pokud se týče sekrece insulinu nebo zlepšují periferální insulinovou resistenci.

V současné době se léčení diabetes typu II hlavně soustřeďuje na použití perorálních hypoglykemických činidel pro přísné kontrolování hladiny cukru v krvi. Ovšem v případech, kdy není možno dosáhnout dostatečného účinku podobajícího se účinku insulinu pro kontrolování hladiny cukru v krvi, potom se používá hlavně insulinová terapie. Na druhé straně je insulinová terapie jediným způsobem léčení pacientů trpících diabetes typu I, neboř u těchto pacientů došlo ke ztrátě kapacity sekrece insulinu.

I když insulinová terapie představuje důležitou léčebnou metodu, použití injekcí způsobuje mnohé problémy, takže tato metoda léčení je komplikovaná a vyžaduje přitom vytrénovat pacienty na aplikaci těchto injekcí. Za tohoto stavu je značně žádoucí zlepšit metodu tyto aplikační metody takovým způsobem aby byly vhodné a pohodlné pro pacienta.

V poslední době byly vyvinuty snahy vyvinout metodou podávání insulinu ve formě ne-injekčních přípravků nahrazujících aplikaci insulinových injekcí. Ovšem tyto metody nebyly prakticky využitelné, neboř absorbční účinnost těchto přípravků je malá a absorbce je nestejnoměrná.

Jedna z důležitých hypoglykemických funkcí insulinu spočívá v tom, že zvyšuje kapacitu transportu cukru u periferálních buněk, čímž se cukr z krve dostává do těchto buněk a výsledkem je tedy snižování hladiny cukru v krvi.

V případě, že by se našel nějaký nový perorálně podávaný farmaceutický prostředek, který by zvyšoval kapacitu transportu cukru u periferálních buněk, potom by se značně zlepšila možno léčení pacientů trpících diabetes. Ovšem tento prostředek nebyl zatím vyvinut.

Na druhé straně, pokud se týče laktamových sloučenin popisují se v publikacích Khim. Farm. Zh. 25 (11), (1991) a Pharmaceutical Chemical Journal. 25 (11), 768 (1991) sloučeniny obecného vzorce (I), který je uveden dále, ve kterých B znamená benzenové jádro, -X- a -Y- každý znamená skupinu -NH- , -Z- představuje skupinu -CH2-, -V- znamená skupinu -NH- a -A(R)(R)(R) představuje fenylovou skupinu, 4-bromfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu,

3,4-dimethoxyfenylovou skupinu nebo

3-methoxy-4-hydroxyfenylovou skupinu. V těchto publikacích je uváděno, že tyto sloučeniny nemají anxiolytický účinek, antispasmotický účinek ani kardiotonický účinek.

V publikacích Journal of the Pharmaceutical Society of

Japan, 715-20 (1986) a Chem. Pharm. Bull., 3724-9 (1984) se uvádí sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce (I), ve kterém B znamená benzenový kruh, -X- znamená skupinu -NH-, -Z- znamená skupinu -CR⁶R⁷- , V znamená skupinu -NH- a R⁶a R⁷ každý jednotlivě představují methylovou skupinu.

V těchto publikacích se uvádí, že tyto sloučeniny mají slabý analgetický účinek.

V publikaci Synthesis, 937-8 (1987) se uvádí sloučeniny obecného vzorce (I), který je znázorněn dále, ve kterém B znamená benzenový kruh, -X- znamená skupinu -NH-, -Z- znamená skupinu -CO-, -V- představuje skupinu -NR¹-, přičemž R¹ znamená p-tolylovou skupinu. Ovšem v této publikaci se nic neuvádí o účinku uvedených sloučenin.

V publikaci Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 1004-8 (1984) se uvádí sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce (I), ve kterých B znamená benzenový kruh,

-X- znamená skupinu -NH- , -Y- znamená -S- , -Z- znamená skupinu -CR^R⁷-, V znamená skupinu -NH- a R^ a R⁷ každý jednotlivě představuje methylovou skupinu. O těchto sloučeninách se v této publikaci uvádí, že mají slabý sterilizační účinek.

V publikaci Journal of Organic Chemistry, 4367-70 (1983) se uvádí sloučeniny obecného vzorce (I), který je znázorněn dále, ve kterém B znamená benzenový kruh, -Xznamená skupinu -NH-,-Y- znamená -S-, -Z- znamená skupinu -CH2- a -V- představuje skupinu -0-. Ovšem v této publikaci se nic neuvádí o účinku uvedených sloučenin.

• ·

Podstata vynálezu

Cílem předmětného vynálezu je tedy nalezení nových terapeuticky účinných sloučenin vhodných pro léčení diabetes, které by měly vysoký medicínský účinek a přitom pouze mírné vedlejší účinky.

Dalším cílem předmětného vynálezu je nalezení účinné látky pro zvýšení kapacity transportu cukru.

Dalším cílem předmětného vynálezu je nalezení hypoglykemického činidla.

Dalším cílem předmětného vynálezu je nalezení účinné látky pro prevenci a/nebo léčení diabetes, diabetické periferální neuropatie, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, diabetické makroangiopatie, zhoršené glukozové tolerance a adipozity.

Dalším cílem předmětného vynálezu je nalézt nové laktamové sloučeniny.

Dalším cílem předmětného vynálezu je nalezení farmaceutického prostředku.

Po intenzivních výzkumných pracích prováděných s cílem nalézt sloučeniny, které by měly účinek projevující se zvýšením kapacity transportu cukru a které by byly použitelné pro léčení diabetes, byly podle předmětného vynálezu nalezeny sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce (I). Podstata předmětného vynálezu je založena na nalezení těchto sloučenin.

Konkrétně je možno uvést, že se předmětný vynález týká činidla pro zvýšení kapacity transportu cukru, které obsahuje laktamovou sloučeninu nebo laktamové sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce (I) nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo soli odvozené od těchto sloučenin, jako účinnou složku:

ve kterém:

A znamená aromatický kruh, heterocyklický kruh nebo alifatický kruh,

R², R³ a R⁴ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkenylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, alkinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, heteroarylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, benzyloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, aryloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, heteroaryloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylaminovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylvinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo arylethinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty,

B znamená aromatický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, heterocyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, nebo alifatický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty,

-X- , -Y- a -Z- mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují -0-, -NH-, -NR³-, -S-, -S0-, -S0₂-, -CH₂-, -CR⁶R⁷- nebo -CO-, přičemž R³ znamená nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, acylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, alkoxykarbonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, karbamoylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo sulfonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty,

R° a R' mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

-V- znamená skupinu -NR^3-- , -0- , nebo -CR^R⁹- , přičemž R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, a r8 a R⁹ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a a, bac každý znamená polohu atomu uhlíku, s tou podmínkou, že:

(i) uvedený substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny, arylové skupiny, merkaptoskupinu, alkoxylové skupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, acylové skupiny, acyloxylové skupiny, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, arylové skupiny a heteroarylové skupiny.

Předmětný vynález se rovněž týká nových laktamových sloučenin výše uvedeného obecného vzorce (I), ve kterém:

(ii) v případě, že B znamená benzenový kruh, -X- a -Ykaždý znamená skupinu -CH2- a -V- znamená skupinu -NH-, potom -A(R )(R )(R ) nemůže znamenat fenylovou skupinu, 4-bromfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu,

3,4-dimethoxyfenylovou skupinu nebo

3-methoxy-4-hydroxyfenylovou skupinu, (iii) v případě, že B znamená benzenový kruh, -XA *7 znamená skupinu -NH-, -Z- znamená skupinu -CR°Ra V znamená skupinu -NH-, potom oba substituenty R^D a R' nemohou znamenat methylovou skupinu, (iv) v případě, že B znamená benzenový kruh, -Xznamená skupinu -NH-, -Z- znamená skupinu -CO- a -V- znamená skupinu -NR⁷-, potom R⁷ nemůže znamenat p-tolylovou skupinu, (v) v případě, že B znamená benzenový kruh, -Xznamená skupinu -NH-, -Y- znamená -S-, -Z- znamená skupinu zr *7

-CR°R- a -V- znamená skupinu -NH-, potom oba substituenty zr *7

R° a R' nemohou znamenat methylovou skupinu, a (vi) v případě, že B znamená benzenový kruh, -Xznamená skupinu -NH-, -Y- znamená -S- a -Z- znamená skupinu -CH₂, potom -V- nemůže znamenat -0-, a farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží hypoglykemické činidlo a rovněž činidlo pro prevenci a/nebo léčení diabetes, diabetické periferální neuropatie, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, diabetické makroangiopatie, zhoršené glukozové tolerance a adipozity, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše specifikovanou laktamovou sloučeninu nebo laktamové sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučeniny jako účinné složky.

V následuj ícím budou blíže vysvětleny podrobnosti předmětného vynálezu.

Termínem účinek zvýšení kapacity transportu cukru, který je používán v popisu předmětného vynálezu, znamená účinek, při kterém se zvyšuje kapacita transportu cukru biologickou membránou. Tento účinek zahrnuje jako transport cukru z vnější strany biologické membrány dovnitř tak transport cukru z vnitřní strany biologické membrány směrem ven. Konkrétně tento účinek zahrnuje například inzulínový účinek zesílení transportu glukózy do muskulárních buněk a adipózních buněk.

Cukry, které se maj i takto transportovat zahrnuj i pentózy a hexózy vyskytující se v živém organizmu, jako jsou například glukóza, manóza, arabinóza, galaktóza a fruktóza. Tímto cukrem je ve výhodném provedení glukóza.

Termínem nižší alkylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní lineární, rozvětvené nebo cyklické alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, ve výhodném provedení 1 až 3 atomy uhlíku. Mezi tyto skupiny patří například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupin, isopropylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, isopentylová skupina, terc-pentylová skupina, neopentylová skupina, 2-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, 3-hexylová skupina, 2-hexylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina. Výhodné jsou methylová skupina, ethylová skupina, atd.

Termínem arylová skupina nebo skupiny, který je

použit v popisu předmětného vynálezu, se míní monocyklické nebo bicyklické aromatické substituenty tvořené 5 až 12 atomy uhlíku, jako je například fenylová skupina, indenylová skupina, naftylová skupina a fluorenylová skupina. Výhodná je fenylová skupina.

Termínem atom nebo atomy halogenu, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jódu.

Termínem alkylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní lineární, rozvětvené nebo cyklické alkylové skupiny obsahuj ící 1 až 18 atomů uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, n-butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupin, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, n-nonylová skupina, n-decylová skupina, n-undecylová skupina, n-dodecylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, isopentylová skupina, terc-pentylová skupina, neopentylová skupina, 2-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, 3-hexylová skupina, 2-hexylová skupina, terc-oktylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a l-adamantylová skupina. Z těchto alkylových skupina jsou výhodné n-hexylová skupina, n-heptylová skupina, n-oktylová skupina, n-nonylová skupina, n-decylová skupina, n-undecylová skupina, n-dodecylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, isopentylová skupina, terc-pentylová skupina, neopentylová skupina, 2-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, 3-hexylová skupina, 2-hexylová skupina, terc-oktylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina,

1-adamantylová skupina, atd. Z této skupiny alkylových skupin jsou nejvýhodnější isopropylová skupina, terc-butylová skupina, terc-oktylová skupina, 1-adamantylová skupina, atd.

Termínem alkenylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní lineární, rozvětvené nebo cyklické alkenylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například vinylová skupina,

1- propenylová skupina, 2-propenylová skupina, isopropenylová skupina, l-butenylová skupina, 2-butenylová skupina a 3-butenylová skupina.

Termínem alkinylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní lineární, nebo rozvětvené alkinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethinylová skupina, 1-propinylová skupina, 2-propinylová skupina, l-butinylová skupina,

2- butinylová skupina a 3-butinylová skupina.

Termínem alkoxylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní alkoxylové skupiny obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, ve výhodném provedení 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, n-butoxylová skupina, n-pentyloxylová skupina, n-hexyloxylová skupina, n-heptyloxylová skupina, n-oktyloxylová skupina, n-nonyloxylová skupina, n-decyloxylová skupina, n-undecyloxylová skupina, n-dodecyloxylová skupina, isopropoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terč-butoxylová skupina, cyklopropyloxylová skupina, cyklobutoxylová skupina, cyklopentyloxylová skupina, cyklohexyloxylová skupina, cykloheptyloxylová skupina, 2-cyklohexylethoxylová skupina, 1-adamantyloxylová skupina, 2-adamantyloxylová skupina, 1-adamantylmethoxyloxylová skupina, 2-(l-adamantyl)ethoxyloxylová skupina a trifluormethoxylová skupina. 2 těchto alkoxylových skupin jsou výhodné methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, terc-butoxylová skupina, n-pentyloxylová skupina a n-hexyloxylová skupina.

Termínem alkylthio skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní lineární, rozvětvené nebo cyklické alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, ve výhodném provedení 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, isobutylthioskupina, sek.butylthioskupina, terc-butylthioskupina, cyklopropylthioskupina, cyklobutylthioskupina, cyklopentylthioskupina a cyklobutylthioskupina.

Termínem alkylsulfonylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní alkylsulfonylové skupiny obsahující lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, jako je například methansulfonylová skupina, ethansulfonylová skupina, propansulfonylová skupina, butansulfonylová skupina, pentansulfonylová skupina, hexansulfonylová skupina, heptansulfonylová skupina, oktansulfonylová skupina, nonansulfonylová skupina, dekansulfonylová skupina, undekansulfonylová skupina a dodekansulfonylová skupina.

“ * ·« 9 4 4 4 • · · · « · 4 < « « •44 · 4 4 « 4 · * 4 9 4·· ··· 4 • · 4 4 » 4 >4·· ·· 4 < 4 44 4 ·· «·

Termínem acylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní formylová skupina, acylová skupina nebo skupiny, které obsahují lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina nebo skupiny, které mají lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, acylová skupina nebo skupiny, které mají lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylová skupina nebo skupiny obsahující arylovou skupinu, která může být substituována, jako je například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, valerylová skupina, isovalerylová skupina, pivaloylová skupina, hexanoylová skupina, akryloylová skupina, methakryloylová skupina, krotonoylová skupina, isokrotonoylová skupina, benzoylová skupina a naftoylová skupina.

Termínem acyloxylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní formyloxylová skupina, acyloxylová skupina nebo skupiny, které obsahují lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acyloxylová skupina nebo skupiny obsahující arylovou skupinu, která může být substituována, jako je například formyloxylová skupina, acetyloxylová skupina, propionyloxylová skupina, butyryloxylová skupina, isobutyryloxylová skupina, valeryloxylová skupina, isovaleryloxylová skupina, pivaloyloxylová skupina, hexanoyloxylová skupina, akryloyloxylová skupina, methakryloyloxylová skupina, krotonoyloxylová skupina, isokrotonoyloxylová skupina, benzoyloxylová skupina a naftoyloxylová skupina.

Termínem alkylaminová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní aminové skupiny mono-substituované nebo disubstituované alkylovou skupinou nebo skupinami. Jako příklad těchto alkylových skupin je možno uvést alkylové skupiny, které byly zmiňovány výše v souvislosti s termínem alkylová skupina nebo skupiny. Mezi tyto alkylaminové skupiny je možno zařadit například aminovou skupinu, methylaminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, propylaminovou skupinu, isopropylaminovou skupinu, dimethylaminovou skupinu, diethylaminovou skupinu, dipropylaminovou skupinu, diisopropylaminovou skupinu a methylethylaminovou skupinu. Mezi výhodné alkylaminové skupiny patří alkylaminové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Termínem alkoxykarbonylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní alkoxykarbonylové skupiny obsahující lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, jako je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, n-butoxykarbonylová skupina, isobutoxykarbonylová skupina, sek-butoxykarbonylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina a benzyloxykarbonylová skupina.

Termínem karbamoylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní karbamoylové skupiny obsahuj ící lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku na dusíkovém atomu, jako je například karbamoylová skupina, N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina,

Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina, N-pyrrolidylkarbonylová skupina, N-piperidylkarbonylová skupina a N-morfolinylkarbonylová skupina.

Termínem sulfonylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní sulfonylové skupiny obsahující lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku na atomu, síry, jako je například methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina, propylsulfonylová skupina a butylsulfonylová skupina.

Termínem aromatický kruh nebo kruhy, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh nebo kruhy tvořené atomy uhlíku, jako je například benzenový kruh, naftalenový kruh, indenový kruh nebo fluorenový kruh. Výhodný je benzenový kruh, naftalenový kruh, atd.

Termínem heterocyklický kruh nebo kruhy, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní heterocyklický kruh nebo kruhy tvořené 1 až 3 kruhy, přičemž každý z těchto kruhů obsahuje 5 až 7 členů, jako jsou například uhlík a dusík, kyslík, síra nebo podobně. Mezi tyto skupiny patří například pyridinový kruh, dihydropyranový kruh, pyridazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyrazinový kruh, pyrrolový kruh, furanový kruh, thiofenový kruh, oxazolový kruh, isoxazolový kruh, pyrazolový kruh, imidazolový kruh, thiazolový kruh, isothiazolový kruh, thiadiazolový kruh, pyrrolidinový kruh, piperidinový kruh, piperazinový kruh, indolový kruh, isoindolový kruh, benzofuranový kruh, isobenzofuranový kruh, benzothiofenový kruh, benzopyrazolový kruh, benzoimidazolový kruh, benzoxazolový kruh, > · · ··· ·· ···· benzothiazolový kruh, purinový kruh, pyrazolopyridinový kruh, chinolinový kruh, isochinolinový kruh, naftyridinový kruh, chinazolinový kruh, benzodiazepinový kruh, karbazolový kruh a dibenzofuranový kruh. Výhodně jsou těmito heterocyklickými kruhy pyridinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh, pyrimidinový kruh, furanový kruh a thiofenový kruh. Podle ještě výhodnějšího provedení jsou těmito heterocyklickými kruhy pyridinový kruh, pyrimidinový kruh a thiofenový kruh.

Termínem alifatický kruh nebo kruhy, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní monocyklické nebo bicyklické alifatické kruhy tvořené uhlíkovými atomy, jako je například cyklopropanový kruh, cyklobutanový kruh, cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh, cykloheptanový kruh, cyklooktanový kruh, dekalinový kruh a norbornanový kruh. Tímto alifatickým kruhem je ve výhodném provedení cyklohexanový kruh.

Termínem heteroarylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní heteroaromatické substituenty tvořené 1 až 3 kruhy, přičemž každý z těchto kruhů má 5 až 7 členů, kterými jsou atomy uhlíku a dále dusíku, kyslíku, síry a podobně, jako je například pyridylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, benzofurylová skupina, isobenzofurylová skupina, benzothienylová skupina, benzopyrazolylová skupina, benzoimidazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina, naftylidinylová skupina a chinazolylová skupina. Uvedenými heteroarylovými skupinami jsou ve výhodném provedeni 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina a 1-pyrazolylová skupina.

Terminem aryloxylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se mini skupiny, které obsahují arylovou skupinu připojenou na kyslíkový atom. Jako příklad těchto arylových skupin je možno uvést skupiny uvedené výše pod označením arylová skupina nebo skupiny. Jako příklad těchto aryloxyskupin je možno uvést fenoxylovou skupinu, 1-naftyloxylovou skupinu a 2-naftyloxylovou skupinu.

Termínem heteroaryloxylová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní skupiny, které obsahují heteroarylové skupiny připojené na atom kyslíku. Jako příklad heteroarylových skupin je možno uvést skupiny uvedené výše pod označením heteroarylová skupina nebo skupiny. Jako příklad těchto heteroarylových skupin je možno uvést 2-pyridyloxylovou skupinu, 3-pyridyloxylovou skupinu, 4-pyridyloxylovou skupinu a 2-pyrimidinoxylovou skupinu.

Termínem arylaminová skupina nebo skupiny, který je použit v popisu předmětného vynálezu, se míní skupiny, které obsahují arylovou skupinu připojenou na atom dusíku. Jako příklad arylových skupin je možno uvést skupiny specifikované výše pod označením arylová skupina nebo skupiny. Jako příklad těchto arylaminových skupin je možno uvést fenylaminovou skupinu, 1-naftylaminovou skupinu a

2-naftylaminovou skupinu.

Mezi arylvinylové skupiny patří vinylové skupiny substituované arylovou skupinou na poloze 1 nebo na poloze 2. Jako příklad arylových skupin je možno uvést skupiny specifikované výše pod označením arylová skupina nebo skupiny. Jako příklad arylvinylových skupin je možno uvést 1-fenylvinylovou skupinu a 2-fenylvinylovou skupinu.

Mezi arylethinylové skupiny patří ethinylové skupiny substituované arylovou skupinou na poloze 2. Jako příklad arylových skupin je možno uvést skupiny specifikované výše pod označením arylové skupiny. Jako příklad arylethinylových skupin je možno uvést fenylethinylovou skupinu.

Termínem které mohou obsahovat jeden nebo více substituentů, který je použit v popisu předmětného vynálezu, znamená, že daná skupina nemá žádný substituent nebo v případě, že je tato skupina substituována, obsahuje přinejmenším jeden substituent nebo více substituentů zvolených ze skupiny uvedené výše pod odstavcem (i). Tyto substituenty mohou být stejné nebo navzájem odlišné. Poloha nebo polohy a počet substituentů není nijak omezen.

Výhodnými uvedenými laktamovými sloučeninami podle vynálezu nebo farmaceuticky přijatelnými solemi odvozenými od těchto sloučenin jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (I), ve kterém jednotlivé symboly mají následující význam:

R³· představuje výhodně atom vodíku, methylová skupina, benzylová skupina nebo methoxykarbonylmethylová skupina, přičemž podle zejména výhodného provedení R^ znamená atom ··· ··· · * · · ·· · · · «· * · · ·· vodíku nebo methylovou skupinu.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu substituenty R², R² a R⁴ každý jednotlivě nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, heteroarylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, benzyloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, aryloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylethinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, přičemž podle ještě výhodnějšího provedení R , R a R každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, n-propoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, n-butoxylovou skupinu nebo benzyloxylovou skupinu, a podle nej výhodnějšího provedení R , R a R každý jednotlivé navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu.

Ve výhodném provedení podle vynálezu -X- znamená skupinu -NH-, -NR^, kde R^ znamená nižší alkylovou skupinu, -S- nebo skupinu -CH₂-, a -X- podle ještě výhodnějšího provedení znamená skupinu -NH- nebo -NMe-.

Ve výhodném provedení podle vynálezu -Y- znamená skupinu -NH-, -NR³, kde R³ znamená acylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, alkoxykarbonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, karbamoylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo sulfonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo -0-, přičemž -Y- je ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu skupina -NR³-, ve které R³ znamená acylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, alkoxykarbonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo karbamoylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, a podle nejvýhodnějšího provedení -Y- představuje skupiny -NAc-, -N(COCH₂CH₃)-, -N(COCH₂CF₃)-, -N(COCF₂CF₃)~, -N(C0CH₂0Et)-, -N(COCH₂OH)-, -N(COOMe)- nebo -N(COOEt)- .

Ve výhodném provedení podle vynálezu -Z- znamená skupinu -NH- nebo -CH₂~, přičemž podle ještě výhodnějšího provedení -Z- znamená skupinu -CH₂-.

Ve výhodném provedení podle vynálezu -V- znamená skupinu -NH- , -NR^, kde představuje nižší alkylovou skupinu nebo skupinu -CH₂-, přičemž podle nejvýhodnějšího provedeni -V- znamená skupinu -NH- nebo -NMe.

Ve výhodném provedení podle vynálezu A znamená aromatický kruh nebo heterocyklický kruh. Podle ještě výhodnějšího provedení A znamená benzenový kruh, pyridinový kruh, pyrimidinový kruh nebo thiofenový kruh. Podle nejvýhodnějšího provedení A znamená benzenový kruh.

• 4 • * · ·

Ve výhodném provedení B znamená aromatický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, nebo alifatický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty. Podle ještě výhodnějšího provedení B znamená benzenový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nebo cyklohexanový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty. Podle nejvýhodnějšího provedení B znamená cyklohexanový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty.

V případě, že B znamená cyklohexanový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, potom absolutní konfigurace uhlíkových atomů na polohách a a b je ve výhodném provedení R nebo S a podle ještě výhodnějšího provedení je tato konfigurace R.

Podle předmětného vynálezu je rovněž výhodné, jestliže R^ znamená nižší alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, dále jestliže R^d a R⁷ znamenají stejné nebo navzájem rozdílné substituenty, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a dále jestliže -V- znamená skupinu -NR⁷-.

Podle předmětného vynálezu je dále výhodné, jestliže -X- a -Y- ve výše uvedeném obecném vzorci (I) jsou stejné

nebo navzájem odlišné, přičemž každý z nich navzájem na sobě nezávisle znamená nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, acylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, alkoxykarbonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, karbamoylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo sulfonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, dále jestliže -Z- představuje skupinu -CH₂~ nebo CR°R-, ve které R° a R^zmohou být stejné nebo navzájem odlišné, přičemž mohou jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamenat atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a dále jestliže -V- znamená skupinu -NR-*--, ve které R-* představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty.

V případě, že jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu dostatečně acidické, potom je možno mezi farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin zařadit amonné soli, soli s alkalickými kovy (jako jsou například výhodně sodné soli a draselné soli), dále soli kovů alkalických zemin (jako jsou například výhodně vápenaté soli a hořečnaté soli) a dále soli s organickými bázemi, jako jsou například dicyklohexylaminové soli, benzathinové soli, N-methyl-D-glukanové soli, hydraminové soli a soli · · ·

I • · • · « · • · · s aminokyselinami, jako jsou například argininové soli a lysinové soli. V případě, že jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu dostatečně bazické, potom je možno mezi farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin zařadit soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina monomethylsírová. V případě potřeby mohou být tyto soli bezvodé nebo mohou obsahovat vodu.

Do rozsahu sloučenin podle předmětného vynálezu náleží všechny isomery, jako jsou například optické isomery a geometrické isomery, dále hydráty, solváty a krystalové formy těchto sloučenin. V tomto případě je podle předmětného vynálezu výhodné, jestliže absolutní konfigurace uhlíkových atomů na polohách a, b a c ve sloučenině obecného vzorce (I) je navzájem na sobě nezávisle R nebo S. Rovněž je podle předmětného vynálezu výhodné, jestliže absolutní konfigurace uhlíkových atomů na obou polohách a a b ve sloučenině obecného vzorce (I) je R a absolutní konfigurace uhlíkového atomu na poloze c je R nebo S. Rovněž je podle předmětného vynálezu výhodné, jestliže absolutní konfigurace uhlíkových atomů na obou polohách a a b ve sloučenině obecného vzorce (I) je S a absolutní konfigurace uhlíkového atomu na poloze c j e R nebo S.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno připravit postupem, který je popsán v dalším textu.

Například je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, ve kterých -V24

představuje skupinu -NH-, -Z- představuje skupinu -CH₂-, -Xa -Y- každý jednotlivě představuje skupinu -NHa A a B každý jednotlivě představuje benzenový kruh, je možno připravit kondenzací tetramové kyseliny obecného vzorce (II) s 1,2-fenylendiaminem obecného vzorce (III), přičemž se získá enaminová sloučenina obecného vzorce (IV), přičemž potom následuje reakce této sloučeniny obecného vzorce (IV) s odpovídajícím aldehydem obecného vzorce (V), přičemž tento postup je možno ilustrovat následujícím způsobem:

ve kterém R a R’ každý jednotlivě představují substituent na benzenovém kruhu.

Sloučeniny obecného vzorce (VII), ve kterých je aminoskupina substituována na poloze 4 alkylovou skupinou, je možno připravit za použití N-substituovaného

1,2-fenylendiaminu obecného vzorce (III’), přičemž tento postup je možno znázornit následujícím způsobem:

KN (II)

R (VI I) ve kterém R a R’ každý jednotlivě představují substituent na benzenovém kruhu a R’’ představuje substituent na aminové skupiny na poloze 4.

Sloučeniny obecného vzorce (VIII), ve kterém je aminoskupina na poloze 9 substituována alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou je možno připravit alkylací nebo acylací sloučeniny obecného vzorce (VI), přičemž tento postup je možno ilustrovat následujícím způsobem:

(VI) (Vlil) ve kterém R a R’ každý jednotlivě představují substituent na benzenovém kruhu a R’’ znamená alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu představující substituent na aminové

skupiny na poloze 9, a X znamená odštěpitelnou skupinu, jako je například atom halogenu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, ve kterých -V- představuje skupinu -NH-, -Zznamená skupinu -CH₂-, -X- představuje skupinu -NH-, -Ypředstavuje skupinu -NAc-, A znamená benzenový kruh a B znamená cyklohexanový kruh, je možno připravit kondenzací tetramové kyseliny obecného vzorce (II) a 1,2cyklohexandiaminenu obecného vzorce (III’’), přičemž potom následuje reakce takto získané sloučeniny s odpovídajícím aldehydem obecného vzorce (V), přičemž se tímto způsobem získá cyklická sloučenina obecného vzorce (X), načež v další fázi se takto získaná sloučenina obecného vzorce (X) acetyluje obvyklým způsobem, přičemž se získá sloučeniny obecného vzorce (XI). Sloučeniny, ve kterých -Y- znamená acylovou skupinu, jinou než -NAc- je možno připravit stejným způsobem jako je uvedeno výše nebo za použití chloridu kyseliny, kondenzačního činidla nebo podobným jiným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce (XI) je možno rovněž připravit diacylací cyklických sloučenin obecného vzorce (X) a (XII) za použití přebytkového množství anhydridu kyseliny nebo podobného jiného činidla, přičemž potom následuje selektivní odstranění acylové skupiny na poloze 4 v přítomnosti bazické látky, jako je například uhličitan draselný.

přičemž v tomto reakčním schématu R znamená substituent na benzenovém kruhu.

Sloučeniny, které mají výše uvedený obecný vzorec, ve kterém -Y- představuje skupinu -NR³-, ve které R³ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, je možno připravit za použití odpovídajícího alkylchloruhličitanu, který je znázorněn v následujícím reakčním schématu obecným vzorcem (a).

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, ve kterém -Y- znamená skupinu -NR³-, ve které R³ představuje karbamoylovou skupinu, je možno připravit za použití odpovídajícího isokyanátu, který je znázorněn v následujícím reakčním schématu obecným vzorcem (b) .

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, ve kterém -Y- znamená skupinu -NR³-, ve které R³ představuje sulfonylovou skupinu, je možno připravit za použití odpovídajícího sulfonylchloridu, který je znázorněn • · · ·

v následujícím reakčním schématu obecným vzorcem (c).

Tyto reakce je možno ilustrovat následujícím způsobem :

přičemž v tomto schématu R znamená substituent na benzenovém kruhu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, ve kterém -V- znamená skupinu -NH-, -Z- znamená skupinu -CH₂-, -X- znamená -S-, -Y- znamená skupinu -NH- a A a B znamenají každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle benzenový kruh, je možno připravit kondenzací tetramové kyseliny obecného vzorce (II) s 2-aminothiofenolem obecného vzorce (XVI), přičemž tímto způsobem se získá sulfidová sloučenina obecného vzorce (XVII), načež potom následuje reakce takto získané sloučeniny obecného vzorce (XVII) s odpovídajícím aldehydem obecného vzorce (V). Tento postup je možno znázornit následujícím způs obem:

jednotlivě představují podle předmětného skupinu -NH-, -Zpřičemž v tomto postupu R a R’ každý substituent na benzenovém kruhu.

Sloučeniny obecného vzorce (I) vynálezu, ve kterých -V- představuje znamená skupinu -CH₂-, -X- znamená skupinu -NH-, -Y- znamená -0- a A a B každý jednotlivě představují benzenový kruh, je možno připravit kondenzací tetramové kyseliny obecného vzorce (II) s 2-aminofenolem obecného vzorce (XIX), přičemž tímto způsobem se získá enaminová sloučenina obecného vzorce (XX), načež potom následuje reakce takto získané enaminové sloučeniny s odpovídajícím aldehydem obecného vzorce (V). Tento postup je možno znázornit následujícím způsobem:

« · v ·

(XXI) přičemž v tomto postupu R a R’ každý jednotlivě substituent na benzenovém kruhu.

představuj i

Sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu, ve kterých -V- představuje skupinu -NH-, -Zznamená skupinu -NH-, -X- znamená skupinu -CH2-, -Y- znamená -NH- a A a B každý jednotlivě představují benzenový kruh, je možno připravit reakcí 5-(2-aminofenyl)methyl-l,2dihydropyrazol-3-onu obecného vzorce (XXII), který je uváděn v publikaci Journal of Heterocyclic Chemistry, 71-5 (1989), s aldehydem obecného vzorce (V), přičemž tento postup je možno znázornit následujícím způsobem:

(XXII) (XXI11) přičemž v tomto postupu R a R’ každý jednotlivě představují substituent na benzenovém kruhu.

Tetramovou kyselinu, která byla použita jako výchozí látka, je možno připravit metodou znázorněnou v dalším textu nebo je možno ji připravit běžně známými postupy (viz například publikace Journal of Chemical Society, Perkin Trans. 1, 2907 (1973):

(XX i V)

HCl -H^x^COOEt (XXV)

HN

V-COOEt (XXVI)

Aldehydy je možno připravit běžně známými metodami z dosavadního stavu techniky nebo metodami obdobnými.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno připravit za použití výše uvedených reakcí, které jsou podrobněji vysvětlené v následujících příkladech.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které byly připraveny výše uvedenými postupy, je možno vyčistit různými čistícími metodami, které se obvykle používají v oboru • · · · »00«

syntézy organických sloučenin, jako je například extrakce, destilace, krystalizace a chromatografie v koloně.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují účinek, kterým se zvýší kapacita transportu cukru, přičemž z tohoto důvodu jsou tyto sloučeniny účinné při léčení pacientů, kteří mají užitek z tohoto léčivého účinku. Konkrétně je možno uvést, že tyto sloučeniny jsou vhodné pro pro prevenci a/nebo léčení diabetes, diabetické periferální neuropatie, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, diabetické makroangiopatie, zhoršené glukozové tolerance a adipozity, neboť jsou tyto sloučeniny schopny snižovat hladinu cukru v krvi zvýšením kapacity transportu cukru.

V případě, že jsou tyto sloučeniny podle předmětného vynálezu použity jako činidla k prevenci a/nebo léčení diabetes, diabetické periferální neuropatie, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, diabetické makroangiopatie, zhoršené glukozové tolerance a adipozity, potom se tyto sloučeniny mohou podávat perorálně, intravenózně nebo perkutánně. Dávky těchto látek, které j sou různé podle projevovaných symptomů, věku pacienta a způsobu podávání těchto sloučenin pacientovi, se obvykle pohybují v rozmezí od 0,001 mg/kg/den do 1000 mg/kg/den.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno formulovat do formy farmaceutických prostředků, přičemž tyto postupy jsou běžně známé a používané z dosavadního stavu techniky. Dávkovacími formami těchto farmaceutických prostředků jsou například injekce, tablety, granule, jemné granule, prášky, kapsle, krémy a čípky. Jako nosičové materiály pro tyto prostředky se používají například laktóza, glukóza, D-manitol, škrob, krystalická celulóza, uhličitan vápenatý, kaolin, škrob, želatina, hydroxypropylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, polyvinylpyrrolidon, ethanol, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, stearát hořečnatý, mastek, acetylceluloza, bílý cukr, oxid titaničitý, kyselina benzoová, estery kyseliny parahydroxybenzoové, dehydroacetát sodný, arabská guma, tragakant, methylcelulóza, vaječný žloutek, povrchově aktivní látky, bílý cukr, obyčejný sirup, kyselina citrónová, destilovaná voda, ethanol, glycerol, propylenglykol, makrogel, hydrogenfosforečnan dvoj sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, fosforečnan sodný, glukóza, chlorid sodný fenol, thimerosal, estery kyseliny parahydroxybenzoové a hydrogensiřičitan sodný. Nosičový materiál se zvolí podle formy prostředku, podle způsobu přípravy a podle způsobu smísení se sloučeninou podle předmětného vynálezu.

Obsah účinné látky podle předmětného vynálezu v prostředku podle předmětného vynálezu není v praktickém provedení nijak omezován, neboť je do značné míry vázán na formě takto zvoleného prostředku. Ovšem obecně je možno uvést, že obsah této účinné látky se obvykle pohybuje v rozmezí od 0,01% hmotnostního do 100% hmotnostních, ve výhodném provedení v rozmezí od 1% hmotnostního do 100% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tohoto prostředku.

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude v následujícím podrobněji vysvětlen s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

W · tf tftf tftftf tf tftftf·»» •re· ·· · tf · ·»· ··· tf»· »·· ··· ···· ·· ·*· ·* · ·* ·*

Příklad 1

Stupeň 1 :

Postup přípravy pyrrolidin-2,4-dionu (sloučenina obecného vzorce II : kyselina tetramová)

Podle tohoto postupu byl triethylamin (v množství 72 gramů, což je 0,713 mol) přidán do roztoku (800 mililitrů) hydrochloridu ethylesteru kyseliny aminooctové (54,68 gramu, což je 0,392 mol) v dichlormethanu, přičemž takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C. K této reakční směsi byl potom přidán roztok (100 mililitrů) methylesteru kyseliny 3-chlor-3-oxobutanové (48,5 gramu, což je 0,355 mol) v dichlormethanu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 30 minut. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu dalších 4 hodin. Po dokončení této reakce byla do této reakční směsi přidána voda (1000 mililitrů) za účelem oddělení dichlormethanové vrstvy. Po promytí této reakční směsi vodným roztokem chloridu sodného, po kterém následovalo usušení získaného podílu bezvodým síranem sodným, bylo použité rozpouštědlo odpařeno. K takto získanému zbytku byl přidán methanol (600 mililitrů) a aktivní uhlí (10 gramů) a tato reakční směs byla potom promíchávána po krátkou dobu a potom byla zfiltrována přes celit. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a tímto způsobem byl získán methylester kyseliny 3-ethoxykarbonylmethyamino-3-oxobutanové (v množství 66,9 gramu, výtěžek 93%) ve formě žlutého oleje.

⁷H-NMR (300 MHz,	DMSO-d₆)	δ :
1,17	(3H,	t, J =	7,2 Hz),	3,30	(2H,	s) , 3,60	(3H, s)
3,83	(2H,	d, J =	5,7 Hz),	4,07	(2H,	q, J = 7,	,2 Hz),
8,50	(1H,	pás t)

• φ ·· · »· 91H4 »· ·

Φ φ · Φ tl Φ · · • 9 Φ » » · ΦΦ φ · ΦΦΦΦΦ ··« ΦΦΦ ΦΦΦ t·»

Φ > Φ*»Φ Φ· Φ · ·

Κ takto získanému methylesteru kyseliny 3-ethoxykarbonylmethyamino-3-oxobutanové (v množství 66,9 gramu, což je 0,33 mol) byl potom přidán methanol (40 mililitrů) a toluen (400 mililitrů). K takto získané reakční směsi byl potom přidán po kapkách 28% roztok methoxidu sodného v methanolu (70 gramů, 0,363 mol), přičemž tento přídavek byl proveden za intenzivního promíchávání, a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 65 °C po dobu 1 hodiny. Po dokončení této reakce byla získaná reakční směs neutralizována 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové (185 mililitru, 0,37 mol). Takto získaný pevný podíl byl potom oddělen filtrací a potom byl sušen, čímž byl získán 3-methoxykarbonylpyrrolidin-2,4 dion (výtěžek 39,5 gramu, což je 0,25 mol) ve formě béžového prášku.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

3,62 (3H, s), 3,82 (2H, s), 7,50 (1H, pás s).

V dalším postupu byl potom k takto získanému 3-methoxykarbonylpyrrolidin-2,4 dionu (výtěžek 39,5 gramu, 0,25 mol) přidán 1,4 dioxan (2,400 mililitru) a voda (240 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po dokončení této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno, čímž byl získán pyrrolidin-2,4-dion (sloučenina obecného vzorce II, tetramová kyselina) v množství 24,35 gramu (výtěžek 100%) ve formě světle žluté pevné látky.

^H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) forma ketonu :
δ = 2,93 (2H, s), 3,77 forma enolu:	(2H, s),	8,23	(1H, s),
δ = 3,74 (2H, s), 4,75	(1H, s),	7,07	(1H, s),
poměr ketonová forma :	enolová	forma	= 3:2.

• · · ·

- P6: Stupeň 2 :

Postup přípravy 4-((2-amino fenyl)amino)-3-pyrrolidin-2-onu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahuj ící pyrrolidin-2,4-dion (v množství 6,93 gramu, což je 70 mmol), vyrobený postupem podle shora uvedeného stupně 1 a

1,2-fenylendiamin (v množství 7,88 gramu, což je 70 mmol) v methanolu, přičemž tento roztok byl potom promícháván po dobu 1 hodiny. Získaný reakční roztok byl potom ochlazen a takto získané krystalky byly potom odděleny filtrací a použity k přípravě 4-((2-aminofenyl)amino)-3-pyrrolin- 2-onu (

Výtěžek : 11,6 gramu, 87%;

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

3,94	(2H,	s) ,	4,56	(IH,	s)	, 4,91 (2H,	pás	s)
6,55	(IH,	dt,	J = 7	,5,	1,5	Hz) ,
6,72	(IH,	dd,	J = 7	,8,	1,5	Hz), 6,80	(IH,	s)
6,86	(IH,	dt,	J = 7	,5,	1,5	Hz) ,
7,02	(IH,	dd,	J = 7	,8,	1,5	Hz), 8,03	(IH,	s)

MS (ESI) m/z 190 (M+H)⁺.

Stupeň 3 :

Postup přípravy sloučeniny podle příkladu 1:

Podle tohoto postupu byl použito roztok obsahující 4-((2-aminofenyl)amino)-3-pyrrolidin-2-on (v množství 50 miligramu, což je 0,29 mmol) v methanolu (3 mililitry), přičemž tento roztok byl potom promícháván v přítomnosti kyseliny octové jako katalyzátoru (0,01 mililitru) po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno a k takto připravenému zbytku byl potom přidán dichlormethan. Pevný podíl takto vysrážený byl potom oddělen odfiltrováním a tímto způsobem byla připravena sloučenina podle • · · · · příkladu 1.

Výtěžek : 60 miligramů, 54%; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

3,95	(2H,	s)	, 4,	98 (2H, s)	1 , 4,99	(1H,	d, J = 4,2 Hz)
5,81	(1H,	d,	J =	4,2 Hz),	6,49 -	6,69	(3H, m),
6,74	- 6,	84	(3H,	m), 6,96	- 7,05	(3H,	m) ,
7,23	- 7,	41	(5H,	m), 9,14	(1H, s).
MS (ESI)	m/z	384	(M+H)⁺.

Sloučeniny podle dále uvedených příkladů 2 až 34 byly připraveny stejným způsobem jako je postup přípravy uvedený ve stupni 3 v příkladu 1 s tím rozdílem, že výchozí sloučenina byla nahražena odpovídajícím aldehydem. Použité aldehydy představují látky, které jsou běžně k dostání na trhu nebo je mono je připravit obvyklými metodami podle dosavadního stavu techniky.

Příklad 2

Sloučenina podle příkladu 2 byla připravena za použití 4-chlorbenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 75%;

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

3,97	(2H,	s) ,	5,03 (1H, d, J = 4,2 Hz),
5,90	(1H,	d,	J = 4,5 Hz), 6,51 (1H, dd, J
6,59	(1H,	dt,	J = 7,5, 1,5 Hz),
6,68	(1H,	dt,	J = 8,4, 2,1 Hz),
6,83	(1H,	dd,	J = 7,5, 1,5 Hz),
7,06	(1H,	s) ,	7,13 (2H, dd, J = 6,6, 1,8
7,22	(2H,	dd,	J = 6,6, 1,8 Hz), 9,23 (1H,
MS (ESI)	m/z	312 (M+H)⁺.

= 8,1,

1,5 Hz),

Hz) ,

s) .

Příklad 3

Sloučenina podle příkladu 3 byla připravena za použití 4-jodbenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 65%;

⁷H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

3,96	(2H,	s)	, 4,98 (ÍH, d, J =	4,5	Hz)	í
5,89	(ÍH,	d,	J = 4,5 Hz), 6,51	(ÍH,	d,	J = 7,	8	Hz) ,
6,59	(1H,	t,	J = 7,8 Hz), 6,67	(ÍH,	t,	J = 7,	8	Hz) ,
6,82	(ÍH,	d,	J = 7,8 Hz), 6,91	(2H,	d,	J = 7,	5	Hz) ,
7,05	(ÍH,	s)	, 7,51 (2H, d, J =	7,5	Hz)	,9,22	(1H, s
MS (ESI)	m/z	404 (M+H)⁺.
Pří	k 1	a	d 4

Sloučenina podle příkladu 4 byla připravena za použití 4-jodbenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 66%;

⁷H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

2,17	(3H,	s) ,	3,95 (2H, s), 5,90 (ÍH, d, J = 4,5	Hz) ,
5,81	(ÍH,	d,	J = 4,5 Hz), 6,50 (ÍH, dd, J = 8,1,	1,5 Hz),
6,59	(1H,	dt,	J = 7,5, 1,5 Hz),
6,68	(1H,	dt,	J = 8,4, 2,1 Hz),
6,81	(ÍH,	dd,	J = 7,5, 1,5 Hz), 6,92 - 7,00 (5H,	m) ,
9,16	(ÍH,	s) .
MS (ESI)	m/z	292 (M+H)⁺.

• ·

Příklad 5

Sloučenina podle příkladu 5 byla připravena za použití 4-t-butylbenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 34%;

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

1,18	(9H,	s)	, 3,	92 (2H, s), 4,	96 (1H,	d, J - 4,5 Hz)
5,87	(1H,	d,	J -	4,5 Hz),	6,53	- 6,67	(3H, m),
6,80	(1H,	d,	J =	7,5 Hz),	6,96	- 7,05	(3H, m),
7,15	(2H,	d,	J =	8,4 Hz),	9,15	(lH,s).
MS (ESI)	m/z	334	(M+H)⁺.

Příklad 6

Stupeň 1 :

Postup přípravy 4-(2-fenylethinyl)benzaldehydu

Při provádění postupu podle tohoto stupně byly použity 4-brombenzaldehyd (v množství 370 miligramů, 2 mmol), fenylacetylen (306 miligramů, 3 mmol) a tetrakistrifenylfosfinpaládium (45 miligramů), přičemž tyto látky byly rozpuštěny v triethylaminu (4 mililitry) a takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě 80 °C v argonové atmosféře po dobu 24 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a takto získaný produkt byl potom přečištěn v chromatografické koloně, ve které bylo jako náplně použito silikagelu, a tímto způsobem byl připraven 4-(2-fenylethinyl)benzaldehyd).

Výtěžek : 258 miligramů, 63%);

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

7,30 - 7,40 (3H, m), 7,50 - 7,60 (2H, m), • · • » *40 ·-·*

7,68 (2H, d, J 10,02 (1H, s).

8,1 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz),

Stupeň 2:

Postup přípravy sloučeniny podle příkladu 6:

Sloučenina podle příkladu 6 byla připravena za použit 4-t-butylbenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 34%.

	-NMR (300	MHz,	DMSO-d₆)	δ :
3,	99	(2H,s),	5,06	> (1H, d,	J = 3,9 Hz),
5,	94	(1H, d,	J =	4,5	Hz) ,	6,50 - 6,71 (3H, m),
6,	84	(1H, d,	J =	7,5	Hz) ,	7,80 (1H, s),
7,	15	(2H, d,	J =	8,1	Hz) ,	7,35 (2H, d, J = 8,1	Hz) ,
7,	38	- 7,42	(3H,	m) ,	7,48	- 7,54 (2H, m), 9,25	(1H,
MS	(ESI) m/z	334	(M+H)⁺.

Příklad 7

Sloučenina podle příkladu 7 byla připravena za použit 4-t-butylbenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 24%.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

3,98	(2H,	s)	, 5,	07 (1H, d, J =	4,2 Hz)
5,95	(1H,	d,	J =	4,2	Hz), 6,56	- 6,71	(3H,	m)
6,84	(1H,	d,	J =	6,9	Hz), 7,05	(1H, s)	»
7,20	(2H,	d,	J =	8,1	Hz), 7,26	- 7,49	(5H,	m)
7,57	(2H,	d,	J =	8,1	Hz), 9,22	(1H, s)
MS (ESI)	m/z	354	(M+H)⁺.

• ·

-·Α1

Příklad 8

Stupeň 1:

Postup přípravy 4-(4-nítrofenyl)benzaldehydu:

Podle tohoto postupu byl použito 1 M roztok (1,2 mililitru, 1,22 mmol) disobutylaluminiumhydridu v toluenu, který byl pomalu přidáván k roztoku (10 mililitrů), který obsahoval 4-(4-nitrofenyl)benzonitril (224 miligramů, mmol) v toluenu, což bylo prováděno při teplotě místnosti a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu 0 °C byl pomalým způsobem k takto získané reakční směsi přidáván methanol (0,4 mililitru) a voda (0,4 mililitru) a tato reakční směs byla potom promíchána. Takto získaná reakční směs byla potom sušena za použití síranu sodného. Po přečištění v chromatografické koloně naplněné silikagelem (eluční činidlo směs ethylacetátu a hexanu) byl získán požadovaný 4-(4-nitrofenyl)benzaldehyd) ve formě žluté pevné látky. Výtěžek : 127 miligramů, 56%;

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

7,80 (4H d, J = 8,7 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,4 Hz),

8,36 (2H, d, J = 9,0 Hz), 10,11 (1H, s) .

Stupeň 2

Postup přípravy sloučeniny podle příkladu 8:

Sloučenina podle příkladu 8 byla připravena za použití 4-(4-nitrofenyl)benzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 67%.

• ·· ·

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

3,	97	(2H,	s) , 5,	08 (1H, d,	J =
5,	98	(1H,	d, J =	4,2 Hz),	6,55
6,	84	(1H,	d, J =	7,2 Hz),	7,05
7,	25	(2H,	d, J =	8,4 Hz),	7,59
7,	87	(2H,	d, J =	9,0 Hz),	8,23
9, MS	24 (1H, (ESI)	s) . m/z 397	(M-H)’.
P	ř i	k 1	a d	9

4,2 Hz),

- 6,70 (3H, m), (1H, s), (2H, d, J = 8,4 Hz), (2H, d, J = 9,0 Hz),

Sloučenina podle příkladu 9 byla připravena za použit 2-fluorenkarboxyaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 22%.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

3,77	(2H,	s)	, 4,	00 (2H, s), 5,	12 (1H,	d, J	= 4,5 Hz),
5,90	(1H,	d,	J =	4,5	Hz) ,	6,50	- 6,69	(3H,	m) ,
6,84	(1H,	d,	J =	7,5	Hz) ,	7,04	(1H, s)
7,14	(1H,	d,	J =	7,5	Hz) ,	7,21	- 7,36	(3H,	m) ,
7,51	(1H,	d,	J =	7,5	Hz) ,	7,66	(1H, d,	J =	7,5 Hz),
7,77	(1H,	d,	J =	7,5	Hz) ,	9,21	(1H, s)
MS (ESI)	m/z	366	(M+H)⁺.

Příklad 10

Sloučenina podle příkladu 10 byla připravena za použití 4-butoxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 48%.

^XH-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

0,88	(3H, t,	J =	7,4	Hz) ,	1,30	- 1,45	(2H, m),
1,56	- 1,68	(2H,	m) ,	3,84	(2H,	t, J =	6,3 Hz),	3,95	(2H,
4,98	(1H, d,	J =	4,2	Hz) ,	5,79	(1H, d,	J = 4,2	Hz) ,
6,47	- 6,84	(6H,	m) ,	6,93	- 7,06 (3H,	m), 9,13	(1H,	s) .
MS (ESI) m/z	350	(M+H)⁺.

Příklad 11

Stupeň 1 :

Postup přípravy 4-dodecyloxybenzaldehydu:

Podle tohoto postupu byly použity 4-hydroxybenzaldehyd (673 miligramu, 5,5 mmol),

1-bromdodekan (1,25 gramu, 5 mmol) a uhličitan draselný (859 miligramu, 6,22 mmol), přičemž tato látky byly potom přidány do dimethylformamidu (3 mililitry) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 65 °C po dobu 18 hodin. Po dokončení této reakce potom následovala extrakce ethylesterem kyseliny octové, a tímto způsobem byl připraven požadovaný 4-dodecyloxybenzaldehyd ve formě bílých krystalků.

Výtěžek : 1,45 gramu, 99%;

Stupeň 2:

Postup přípravy sloučeniny podle příkladu 11:

Sloučenina podle příkladu 11 byla připravena za použití 4-dodecyloxyaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 82%.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,10 - 1,40 (18H, m), • ·

1,55 - 1,68	(2H,	m) ,	3,82	(2H, t, J = 6,6 Hz),	3,95
4,98 (1H, d,	J =	4,5	Hz) ,	5,78	(1H,	d, J = 4,5	Hz) ,
6,49 - 6,72	(5H,	m) ,	6,80	(1H,	d, J	= 9,0 Hz),
6,97 - 7,04	(3H,	m) ,	9,13	(1H,	s) .
MS (ESI) m/z	462 (M+H)⁺.

Příklad 12

Sloučenina podle příkladu 12 byla připravena za použití 4-cykloheptyloxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1. Uvedený aldehyd, použitý jako výchozí sloučenina, byl připraven za použití 4-hydroxybenzaldehydu a bromcykloheptanu, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 1 v příkladu 11.

Výtěžek : 79%.

³H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

1,29 - 1,65 (10H, m), 1,79 - 1,90 (2H, m), 3,92 (2H, s),

4,28 - 4,40 (1H, m), 4,95 (1H, d, J = 3,6 Hz),

5,77 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,48 - 6,68 (5H, m),

6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,95 - 7,02 (3H, m), 9,12 (1H, s).

MS (ESI) m/z 388 (M-H).

Příklad 13

Sloučenina podle příkladu 13 byla připravena za použití 4-(2-adamantyloxy)benzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1. Uvedený aldehyd, použitý jako výchozí sloučenina, byl připraven za použití 4-hydroxybenzaldehydu a 2-bromadamantanu, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 1

- 45 v příkladu 11.

Výtěžek : 55%.

⁷H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

1,40 - 1,50 (2H, d-typ), 1,66 - 1,85 (8H, m),

1,97 (4H, s-typ), 4,35 (1H, s), 4,97 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,50 - 6,85 (6H, m),

6,96 - 7,05 (3H, m) , 9,15 (1H, s).

MS (ESI) m/z 428 (M+H)⁺.

Příklad 14

Sloučenina podle příkladu 14 byla připravena za použití 4-(l-adamantylmethoxy)benzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1. Uvedený aldehyd, použitý jako výchozí sloučenina, byl připraven za použití 4-hydroxybenzaldehydu a 1-adamantylmethyltrifluormethansulfonátu, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 1 v příkladu 11.

Výtěžek : 48%.

⁷H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

1,50 - 1,75 (12H, m), 1,90 - 2,00 (3H, brs), 3,41 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,98 (1H, d, J = 4,5 Hz),

5,78 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,48 - 6,76 (5H, m),

6,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,96 - 7,08 (3H, m), 9,14 (1H, s). MS (ESI) m/z 442 (M+H)⁺.

Příklad 15

Sloučenina podle příkladu 15 byla připravena za použití 4-(2-(l-adamantyl)ethyl)oxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1. Uvedený aldehyd, použitý

jako výchozí sloučenina, byl připraven Mitsunobuho reakcí za použití 4-hydroxybenzaldehydu a 2-(1-adamantyl)ethanolu. Výtěžek : 36%.

¹H-NMR (300 MHz,	DMSO-dg)	δ :
1,40	- 1,70 (14H,	m), 1,90	(3H, brs),
3,90	(2H, t, J =	7,2 Hz),	3,95 (2H, s),
4,98	(1H, d, J =	4,5 Hz),	5,79 (1H, d, J = 4,5 Hz)
6,50	- 6,85 (6H,	m), 6,98	- 6,97 - 7,03 (3H, m),
9,14	(1H, s).
MS (ESI) m/z 456	(M+H)⁺.
Pří	klad	16

Sloučenina podle příkladu 16 byla připravena za použití 4-(2-cyklohexylethyl)oxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1. Uvedený aldehyd, použitý jako výchozí sloučenina, byl připraven za použití 4-hydroxybenzaldehydu a 2-cyklohexylethylbromidu, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 1 v příkladu 11.

Výtěžek : 54%.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg)	δ :
0,82 - 1,00	(2H,	m)	, 1,06	- 1,26 (3H,	m) ,
1,32 - 1,49	(1H,	m)	,1,49	- 1,74 (7H,	m) ,
3,87 (2H, t,	J =	6 ,	6 Hz) ,	3,95 (2H, s)
4,98 (1H, d,	J =	4,	2 Hz) ,	5,78 (1H, d,	J = 4,5 Hz),
6,49 - 6,72	(5H,	m)	, 6,80	(1H, dd, J =	1,5, 7,8 Hz)
6,97 - 7,03	(3H,	m)	, 9,13	(1H, s).
MS (ESI) m/z	402	(M	-Η)’.

Příklad 17 • ·

Stupeň 1:

Postup přípravy 1-(4-formyl fenyl) pyrazolu:

Podle tohoto postup byl použit acetát mědi (91 miligramů, 0,5 mmol), pyridin (53 miligramů, 0,67 mmol) a aktivní molekulové síto 4A (250 miligramů), přičemž tyto látky byly přidány do roztoku obsahujícího

4-formylfenylborovou kyselinu (100 miligramů, 0,67 mmol) a pyrazol (16 miligramů, 0,33 mmol) v 1,4-dioxanu (4 mililitry) a tato reakčni směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 72 hodin. Takto získaná reakčni směs byla potom zfiltrována přes celit a takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován a přečištěn metodou chromatografie v tenké vrstvě na silikagelu, a tímto způsobem byl připraven požadovaný 1-(4-formylfenyl)pyrazol ve formě bílého prášku.

Výtěžek : 38 miligramů, 66%.

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

6,53 - 8,04 (7H, m), 10,02 (ÍH, s).

Stupeň 2:

Postup přípravy sloučeniny podle příkladu 17:

Sloučenina podle příkladu 17 byla připravena za použití 1-(4-formylfenyl)pyrazolu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 74%.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

3,99 (2H, s), 5,08 (ÍH, d, J = 4,2 Hz),

5,93 (ÍH, d, J = 4,5 Hz), 6,47 - 8,37 (11H, m),

7,07 (ÍH, s), 9,23 (ÍH, s).

MS (ESI) m/z 344 (M+H)⁺.

• ·

- 48 Příklad 18

Sloučenina podle příkladu 18 byla připravena za použití 2-brombenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 24%.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

4,02	(2H,	s)	, 5,	28	(1H, d,	J =	4,5 Hz)	»
5,39	(1H,	d,	J =	4,	5	Hz) ,	6,42	(1H, d,	J =	7,8	Hz) ,
6,56	(1H,	t,	J =	7,	8	Hz) ,	6,68	- 6,77	(2H,	m) ,
6,87	(1H,	d,	J =	7,	8	Hz) ,	7,01	- 7,09	(2H,	m) ,	7,12
7,53	- 7,62	(1H,	m)	»	9,35	(1H,	s) .

MS (ESI) m/z 356, 358 (M+H)⁺.

Příklad 19

Sloučenina podle příkladu 19 byla připravena za použití 2-methoxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 38%;

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

3,92 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 16,5 Hz),

4,04 (1H, d, J = 16,5 Hz), 5,16 (1H, d, J = 4,5 Hz),

5,	33	(1H,	d,	J =	4,5	Hz) ,	6,38	(1H, d,	J = 7,5	Hz) ,
6,	48	- 6,	68	(4H,	m) ,	6,80	(1H,	d, J =	7,5 Hz),
6,	95	(1H,	d,	J =	7,5	Hz) ,	7,00	- 7,12	(2H, m),	9,19 (1H, s)

MS (ESI) m/z 308 (M+H)⁺.

Příklad ·** » •· 4·’*

Í4$ Sloučenina podle příkladu 20 byla připravena za použití 2,4-dichlorbenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 50%;

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

4,02	(2H,	s)	, 5,39 (1H, d,	J =	4,5 Hz)
5,43	(1H,	d,	J = 4,5	Hz) ,	6,47	(1H, d,	J =	7,5 Hz)
6,59	(1H,	t,	J = 7,5	Hz) ,	6,69	- 6,77	(2H,	m) ,
6,88	(1H,	d,	J = 7,5	Hz) ,	7,07	- 7,16	(2H,	m) ,
7,56	(1H,	brs), 9,36	(1H,	s) .

MS (ESI) m/z 346 (M+H)⁺.

Příklad 21

Stupeň 1:

Postup přípravy 4-butoxy-2-methoxybenzaldehydu:

Podle tohoto postupu byly použity uhličitan draselný (v množství 1,50 gramu, což je 10,9 mmol) a butyljodid (v množství 666 miligramů, což je 3,6 mmol), přičemž tyto látky byly přidány do roztoku obsahujícího

2,4-dihydroxybenzaldehyd (500 miligramů, 3,6 mmol) v dimethylformamidu (5 mililitrů), a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K této reakční směsi byl potom přidán methyljodid (2,57 mililitru) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Získaný produkt byl podroben extrahování ethylacetátem, přičemž potom následovalo zpracování v chromatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný

4-butoxy-2-methoxybenzaldehyd ve formě bezbarvého oleje.

• 4

Výtěžek : 233 miligramů, 31%;

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44 - 1,59 (2H, m),

1,73 - 1,86 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 6,6 Hz),

6,45 (1H, brs), 6,54 (1H, d, J = 8,4 Hz),

7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,29 (1H, s).

Stupeň 2;

Postup přípravy sloučeniny podle příkladu 21:

Sloučenina podle příkladu 21 byla připravena za použití 4-butoxy-2-methoxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 59%;

¹H-NMR (300 MHz,	DMSO-d₆) 7,8 Hz),	δ : 1,31 - 1,46 (2H, m),
0,89	(3H,	t,	J =
1,56	- i,	68	(2H,	m) , 3,84	(2H, t, J = 6,3 Hz), 3,90 (3H,
3,99	(2H,	brs) ,	5,08 (1H,	d, J = 3,9 Hz),
5,22	(1H,	d,	J =	3,9 Hz),	6,15 (1H, d, J = 8,4 Hz),
6,35	- 6,	58	(4H,	m), 6,64	(1H, t, J = 8,4 Hz),
6,79	(1H,	d,	J =	8,4 Hz),	7,02 (1H, s), 9,15 (1H, s).
MS (ESI)	m/z	380	(M+H)⁺.

Příklad 22

Stupeň 1:

Postup přípravy 2, 4-dibutoxybenzaldehydu.

Podle tohoto postupu byly použity uhličitan draselný (v množství 1,50 gramu, což je 10,9 mmol) a butyljodid (v množství 1,66 gramu, což je 9,05 mmol), přičemž tyto látky byly přidány do roztoku obsahujícího

- 51*

2.4- dihydroxybenzaldehyd (500 miligramů, 3,6 mmol) v dimethylformamidu (5 mililitrů), a takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Získaný produkt byl podroben extrahování ethylacetátem, přičemž potom následovalo zpracování v chromatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž tímto způsobem byl připraven požadovaný

2.4- dibutoxybenzaldehyd ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek : 833 miligramů, 92%;

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

0,94 - 1,05 (6H, m), 1,43 - 1,60 (4H, m),

1,73 - 1,89 (4H, m), 3,47 - 4,08 (4H, m), 6,43 (1H, brs),

6,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz),

10,33 (1H, s).

Stupeň 2:

Postup přípravy sloučeniny podle příkladu 22:

Sloučenina podle příkladu 22 byla připravena za použití 2,4-dibutoxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 12%;

^XH-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

0,89	(3H,	t,	J = 7,5 Hz),	1,02	(3H, t,	J = 7,5 Hz),
1,30	- i,	46	(2H, m), 1,48	- 1,67 (4H,	m) ,
1,80	- 1,	94	(2H, m), 3,83	(2H,	t, J =	6,3 Hz),
3,92	- 4,	18	(4H, m), 4,89	(1H,	d, J =	4,5 Hz),
5,23	(1H,	d,	J = 4,5 Hz),	6,15	(1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz)
6,32	(1H,	d,	J = 7,5 Hz),	6,45	(1H, d,	J = 8,7 Hz),
6,49	(1H,	d,	J = 2,4 Hz),	6,54	(1H, t,	J = 7,5 Hz),
6,65	(1H,	ΐ,	J = 7,5 Hz),	6,80	(1H, d,	J = 7,5 Hz),
7,04	(1H,	s)	, 9,17 (1H, s)

9

MS (ESI) m/z 422 (M+H)⁺.

Příklad 23

Sloučenina podle příkladu 23 byla připravena za použití 4-butoxy-2-ethoxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1. Výchozí aldehyd byl připraven za použití 2,4-dihydroxybenzaldehydu, butyljodidu a ethylbromidu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni 1 v příkladu 21.

Výtěžek : 90%;

¹H-NMR (300	MHz, J =	DMSO-d₆) 7,5 Hz),	δ :
0,89	(1H,	t,	1,30 - 1,45	(2H,	m) ,
1,48	(3H,	t,	J =	7,2 Hz),	1,55 - 1,67	(2H,	m) ,
3,83	(2H,	t,	J =	6,6 Hz),	3,99 (2H, brs),
4,08	- 4,	23	(2H,	m), 4,98	(1H, d, J =	4,5	Hz) ,
5,23	(1H,	d,	J =	4,5 Hz),	6,15 (1H, dd, J	= 8,4, 2,
6,36	(1H,	d,	J =	7,8 Hz),	6,45 (1H, d,	J =	8,4 Hz),
6,47	(1H,	d,	J =	2,4 Hz),	6,53 (1H, t,	J =	7,8 Hz),
6,65	(1H,	t,	J =	7,8 Hz),	6,80 (1H, d,	J =	7,8 Hz),
7,03	(1H,	s)	, 9,16 (1H, s).
MS (ESI)	m/z	394	(M+H)⁺.
Pří	k 1	a	d	24

Sloučenina podle příkladu 24 byla připravena za použití 4-butoxy-2-propoxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1. Výchozí aldehyd byl připraven za použití 2,4-dihydroxybenzaldehydu, butyljodidu a propyljodidu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni 1 v příkladu 21.

- 53:

Výtěžek : 79%;

¹H-NMR (300 MHz,	DMSO-d₆) 7,5 Hz),	δ : 1,10	(3H,	1,	J = 7,5	Hz) ,
0,89	(3H,	ΐ,	J =
1,30	- 1,45	(2H,	m), 1,56	- i,	68 (2H,	m) ,
1,83	- 1,	97	(2H,	m), 3,83	(2H,	t, J	=	6,6 Hz),
3,93	- 4,	13	(4H,	m), 4,90	(1H,	d, J	=	4,5 Hz),
5,24	(1H,	d,	J =	4,5 Hz),	6,15	(1H,	dd, J = 8,	4, 2,
6,33	(1H,	d,	J =	7,8 Hz),	6,46	(1H,	d,	J = 8,4	Hz) ,
6,48	(1H,	d,	J -	2,4 Hz),	6,54	(1H,	t,	J = 7,8	Hz) ,
6,65	(1H,	ΐ,	J =	7,8 Hz),	6,80	(1H,	d,	J = 7,8	Hz) ,
7,04	(1H,	s)	, 9,	17 (1H, s).
MS (ESI)	m/z	408	(M+H)⁺.
Pří	k 1	a	d	25

Sloučenina podle příkladu 25 byla připravena za použití 4-ethoxy-2-propoxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1. Výchozí aldehyd byl připraven za použití 2,4-dihydroxybenzaldehydu, ethylbromidu a propyljodidu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni 1 v příkladu 21.

Výtěžek : 80%;

¹H-NMR (300	MHz, J =	DMSO-dg) 7,5 Hz),	δ :	t, J = 7,2 Hz),
1,10	(3H,	ΐ ,	1,25	(3H,
1,83	- i,	97	(2H,	m), 3,89	(2H,	t, J	= 7,2 Hz),
3,95	- 4,	14	(4H,	m), 4,91	(1H,	d, J	=4,2 Hz),
5,24	(1H,	d,	J =	4,2 Hz),	6,15	(1H,	dd, J = 8,4, 2,
6,33	(1H,	d,	J =	7,8 Hz),	6,46	(1H,	d, J = 8,4 Hz),
6,48	(1H,	d,	J =	2,4 Hz),	6,54	(1H,	t, J = 7,8 Hz),
6,65	(1H,	ΐ,	J =	7,8 Hz),	6,80	(1H,	d, J = 7,8 Hz),
7,04	(1H,	s)	, 9,17 (1H, s).
MS (ESI)	m/z	380	(M+H)⁺.

• *

Příklad 26

Sloučenina podle příkladu 26 byla připravena za použití 2-ethoxy-4-propoxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1. Výchozí aldehyd byl připraven za použití 2,4-dihydroxybenzaldehydu, propyljodidu a ethylbromidu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni 1 v příkladu 21.

Výtěžek : 85%;

⁷h-nm	R (3	00 MHz,	DMSO-dg)	δ :
0,92	(3H,	t, J =	7,5 Hz),	1,48	(3H,	t, J = 7,2	Hz) ,
1,57	- 1,	72 (2H,	m), 3,78	(2H,	t, J	= 6,6 Hz),
4,00	(2H,	brs) ,	4,06 - 4,	24 (2H	, m)
4,98	(ÍH,	d, J =	4,5 Hz),	5,23	(ÍH,	d, J = 4,5	Hz) ,
6,14	(1H,	dd, J	= 8,4, 2,	4 Hz) ,	6,3	6 (ÍH, d, J	= 7,8 Hz)
6,45	(ÍH,	d, J =	8,4 Hz),	6,47	(1H,	d, J = 2,4	Hz) ,
6,54	(ÍH,	t, J =	7,8 Hz),	6,65	(ÍH,	t, J = 7,8	Hz) ,
6,79	(ÍH,	d, J =	7,8 Hz),	7,03	(ÍH,	s), 9,16 (ÍH, s).
MS (E	si)	m/z 380	(M+H)⁺.
Pří	k 1	a d	27
	Slo	učenina	podle př	íkladu	27	byla připravena za

použití 4-hexyloxy-2-methoxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1. Výchozí aldehyd byl připraven za použití 2,4-dihydroxybenzaldehydu, hexylbromidu a methyljodidu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni 1 v příkladu 21.

Výtěžek : 53%;

⁷H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

··· ··· · · · • · ··· ·· · · · ·*

0,85	(3H,	ΐ,	J = 7,2	Hz) ,	1,19	- 1,	43 (6H,	m)	>
1,56	- 1,69	(2H, m),	3,83	(2H,	t, J	= 6,6	Hz)	5	3,90	(3H,
3,99	(2H,	br	s), 5,08	(1H,	d, J	= 4,	2 Hz) ,
5,22	(1H,	d,	J = 4,2	Hz) ,	6,15	(1H,	dd, J =	8,	4,	2,4	Hz) ,
6,38	(1H,	d,	J = 7,8	Hz) ,	6,44	(1H,	d, J =	8,	4	Hz) ,
6,49	(1H,	d,	J = 2,4	Hz) ,	6,53	(1H,	t, J =	7,	8	Hz) ,
6,64	(1H,	t,	J = 7,8	Hz) ,	6,79	(1H,	d, J =	7,	8	Hz) ,
7,02	(1H,	s)	, 9,15 (1H, s).

MS (ESI) m/z 408 (M+H)⁺.

Příklad 28

Sloučenina podle příkladu 28 byla připravena za použití 4-benzyloxy-2-methoxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 23%;

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

3,90	(3H,	s)	, 3,97 (1H, d, J =	15 Hz),
4,02	(1H,	d,	J = 15 Hz), 4,97	(2H, s),
5,10	(1H,	d,	J = 4,5 Hz), 5,23	(1H, d, J = 4,	5	Hz) ,
6,26	(1H,	dd	, J = 2,4, 8,4 Hz)	, 6,40 (1H, d,	J	= 7,5 Hz)
6,47	(1H,	d,	J = 8,4 Hz), 6,53	(1H, t, J = 7,	5	Hz) ,
6,58	-6,69	(3H, m) , 6,79 (1H,	d, J = 7,5 Hz)
7,02	(1H,	s)	, 7,26 - 7,43 (6H,	m), 9,16 (1H,	s) .

MS (ESI) m/z 414 (M+H)⁺.

Příklad 29

Stupeň 1 :

Postup přípravy 4-hexyloxy-2-hydroxybenzaldehydu.

Podle tohoto postupu byl použit 2,4-dihydroxy56

-benzaldehyd (v množství 3,00 gramy, což je 21,7 mmol) a hexylbromid (7,62 mililitru, což je 54,3 mmol), přičemž tyto látky byly promíchávána v přítomnosti uhličitanu litného (4,00 gramy, 54,3 mmol) v dimethylformamidu (5 mililitrů) při teplotě 55 °C po dobu přes noc. Po neutralizaci kyselinou chlorovodíkovou potom následovala extrakce takto získaného produktu ethylacetátem, přičemž takto získaný produkt byl přečištěn ve chromatografické koloně naplněné silikagelem a tímto způsobem byl připraven požadovaný 4-hexyloxy-2-hydroxybenzaldehyd ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek : 1,77 gramu, 37%;

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

0,91 (3H, m), 1,32 - 1,48 (6H, m), 1,77 - 1,84 (2H, m),

4,01 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,41 (IH, d, J = 2,1 Hz),

6,53 (IH, dd, J = 8,7, 2,1 Hz),

7,42 (IH, d, J = 8,7 Hz), 9,70 (IH, s).

Stupeň 2:

Postup přípravy sloučeniny podle příkladu 29:

Sloučenina podle příkladu 29 byla připravena za použití 4-hexyloxy-2-hydroxybenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 73%;

¹H-NMR (3	00 MHz, DMSO-d_ó)	δ :
0,85	(3H,	t, J = 6,9 Hz),	1,17	-1,41	(6H, m),
1,53	- 1,	68 (2H, m), 3,76	(2H,	t, J =	6,6 Hz),
3,99	(2H,	brs), 5,21 (2H,	s) ,
6,04	(IH,	dd, J = 8,4, 2,4 Hz),	, 6,34	(IH, d, J	= 2,4 Hz)
6,42	(IH,	d, J = 8,4 Hz),	6,46	(IH, d	, J = 7,8	Hz) ,
6,57	(IH,	t, J = 7,8 Hz),	6,65	(IH, t	, J = 7,8	Hz) ,

' ·

6,81 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, s), 9,16 (1H, s),

9,92 (1H, s).

MS (ESI) m/z 394 (M+H)⁺.

Příklad 30

Stupeň 1:

Postup přípravy 4-t-butyl-2-chlorbenzaldehyďu.

Stupeň 1-1 :

Postup přípravy 2-chlor-4-t-butylfenolu.

Podle tohoto postupu byl použit 4-t-butylfenol (v množství 2,76 gramu, což je 18,4 mmol), který byl rozpuštěn v dichlormethanu (25 mililitrů). K takto získanému roztoku byl potom přidán po kapkách sulfurylchlorid (1,6 mililitru, což je 9,9 mmol), přičemž takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 3 dní a potom byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Po přečištění takto získaného produktu v chromatografické koloně naplněné silikagelem byl získán požadovaný 2-chlor-4-t-butylfenol. výtěžek : 2,71 gramu, 80%;

⁷H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

1,28 (9H, s), 5,37 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz),

7,19 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,5 Hz).

Stupeň 1-2 :

Postup přípravy 2-chlor-4-t-butylfenyltrifluormethan- sulfonátu:

Podle tohoto postupu byly použity chlorová sloučenina (v množství 1,84 gramu, což je 10 mmol), která byla připravena postupem podle stupně 1-1, a pyridin (1,2 • · · · mililitru), které byly rozpuštěny v dichlormethanu (20 mililitrů). K takto získanému roztoku byl potom pomalým způsobem po kapkách přidáván anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (v množství 2,5 mililitru). Po promíchání, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 10 minut, byl k takto získané reakční směsi přidán hexan (20 mililitrů). Nerozpustný podíl byl potom odstraněn odfiltrováním, přičemž takto získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Po přečištění v chromatografické koloně naplněné silikagelem byl získán požadovaný 2-chlor-4-t-butylfenyltrifluormethansulfonát. Výtěžek : 2,94 gramu, 93%;

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

1,32 (9H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,6 Hz),

7,34 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz).

Stupeň 1-3 :

Postup přípravy 2-chlor-4-t-butylbenzylalkoholu.

Podle tohoto postupu byly použity trifluormethansulfonátová sloučenina (v množství 638 miligramů, což jsou 2 mmoly), která byla získána postupem podle shora uvedeného stupně 1-2, acetát paládia (14 miligramů), 1,3-difenylfosfinopropan (25 miligramů), methanol (4 mililitry) a triethylamin (0,6 mililitru), přičemž tyto látky byly rozpuštěny v dimethylformamidu (5 mililitrů) a takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě 80 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 16 hodin. Potom byla v dalším postupu tato reakční směs ponechána ochladit, načež byl získaný produkt extrahován směsí ethylacetátu a hexanu, načež byl získaný produkt přečištěn ve chromatografické koloně naplněné silikagelem, a tímto způsobem byl získán methylester kyseliny

59··• ·

2-chlor-4-t-butylbenzoové. Takto získaný ester byl potom rozpuštěn v dichlormethanu (2 mililitry). K takto získanému roztoku byl potom přidán 1 M roztok (2,5 mililitru) diisobutylaluminiumhydridu v toluenu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách při teplotě -78 °C a pod atmosférou argonu, načež byl takto získaný roztok promíchávána při této teplotě po dobu 5 minut. K této reakční směsi byl potom přidán 0,5 M roztok kyseliny chlorovodíkové (20 mililitrů), načež byla teplota zvýšena na teplotu místnosti. Po extrahování ethylacetátem potom následovalo vyčištění takto získaného produktu ve chromatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný produkt, 2-chlor-4-t-butyl- -benzylalkohol.

Výtěžek : 204 miligramů, 51%;

¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

1,31 (9H, s), 1,8 - 2,1 (1H, br), 4,75 (2H, s),

7,29 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 2,1 Hz), 7,36 - 7,41 (2H, m).

Stupeň 1-4 :

Postup přípravy 2-chlor-4-t-butylbenzaldehydu.

Podle tohoto postupu byla alkoholová sloučenina (v množství 195 miligramů, 0,981 mmol), která byla získána postupem podle shora uvedeného stupně 1-3 rozpuštěna v chloroformu (5 mililitrů). K takto získanému roztoku byl potom přidán aktivovaný oxid manganičitý (1,27 gramu) a tato reakční směs byla potom intenzivně promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Potom byla tato reakční směs ponechána ochladit, načež byl použitý oxid manganičitý odfiltrován a získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Po přečištění ve chromatografické koloně naplněné silikagelem byl získán požadovaný 2-chlor-4-t-butyl-benzaldehyd.

·« · · · · · · ····

Výtěžek : 152 miligramů, 79%.

³H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

1,34 (9H, s), 7,40 (1H, ddd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 0,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,1 Hz),

10,43 (1H, d, J = 0,9 Hz).

Stupeň 2 :

Postup připravý sloučeniny podle přikladu 30.

Sloučenina podle příkladu 30 byla připravena za použití 4-t-butyl-2-chlorbenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 51%;

³H-NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ :

1,18	(9H,	s), 4,0	1 (2H, s	), 5,35	(1H,	d,	J =4,8 Hz),
5,38	(1H,	d, J =	4,8 Hz),	6,48 -	6,61	(2	H, m),
6,66	- 6,	74 (2H,	m), 6,85	- 6,90	(1H,	m)	»
7,04	(1H,	dd, J =	8,3 Hz,	1,9 Hz)	, 7,09	(1H, s),
7,35	(1H,	J = 1,9	Hz), 9,	32 (1H,	s) .
MS (E	si)	m/z 366	(M-H).
Pří	k 1	a d	31

Sloučenina podle tohoto příkladu 31 byla připravena za použití 4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-2-chlorbenzaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1. Tento aldehyd, použitý jako výchozí sloučenina, byl připraven za použití 4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenolu, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako je postup uvedený ve stupni 1 v příkladu 30.

Výtěžek : 56%;

• ·· ·

- 6í ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

0,55	(9H,	s), 1,20 (3H, s)	, 1,24 (3H, s), 1,60	(2H, s),
4,02	(2H,	s), 5,23 (ÍH, d,	J =4,5 Hz),
5,39	(1H,	d, J = 4,2 Hz),	6,36 (ÍH, d, J = 7,5	Hz) ,
6,50	(ÍH,	t, J = 7,5 Hz),	6,61 (ÍH, d, J = 8,4	Hz) ,
6,68	(ÍH,	t, J = 7,5 Hz),	6,84 (ÍH, d, J = 8,4	Hz) ,
7,00	(ÍH,	d, 1 = 7,5 Hz),	7,09 (ÍH, s), 7,34 (ÍH, s),
9,28	(ÍH,	s) .

MS (ESI) m/z 422 (M-H)’.

Příklad 32

Sloučenina podle příkladu 32 byla připravena za použití 2-pyridinkarboxyaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 64%;

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

3,	98	(2H,	s)	, 5,	10 (ÍH, d,	J =	4,5 Hz)
5,	84	(ÍH,	d,	J =	4,5	Hz) ,	6,48	- 6,59	(2H,	m) ,
6,	65	(ÍH,	t,	J =	7,5	Hz) ,	6,83	(ÍH, d,	J =	7,5	Hz) ,
6,	91	(ÍH,	d,	J =	7,5	Hz) ,	7,04	(1H, s)	, 7,	06 -	7,13	(1H,	m)
7,	53	(ÍH,	t,	J =	7,5	Hz) ,	8,39	- 8,44	(ÍH,	m) ,	9,23	(1H,	s)
MS	(ESI)	m/z	279	(M+H)⁺.

Příklad 33

Sloučenina podle příkladu 33 byla připravena za použití 5-bromthiofen-2-karboxyaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 52%;

H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

> · · * ·· ·· • » β · » * < ·

3,93 (2Η, s), 5,16 (1Η, d, J = 4,5 Hz),

6,02 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,61 - 6,87 (5H, m),

6,92 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,09 (1H, s), 9,26 (1H, s).

MS (ESI) m/z 362, 364 (M+H)⁺.

Příklad 34

Stupeň 1:

Postup přípravy 2-fenyl-5-pyrimidžnkarboxyaldehydu:

Podle tohoto postupu byla použita sůl kyseliny tetrafluorborové (4 mmol) 2-dimethylaminoethylen-l,3-bis(dimethyliminio)propanu, přičemž tento produkt byl připraven postupem podle metody popsané v publikaci Synthesis (1988, str. 641), dále hydrochlorid benzamidinu (4 mmol) a ethoxid sodný (12 mmol) v ethanolu, přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Po extrakci, provedené ethylacetátem, následovalo přečištěné takto získaného produktu v chromatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž tímto způsobem byl získán požadovaný 2-fenyl-5-pyrimidinkarboxyaldehyd.

Výtěžek : 226 miligramu, 31%;

⁷H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ :

7,50 - 7,60 (3H, m), 8,54 - 8,58 (2H, m), 9,22 (2H, s),

10,16 (1H, s).

Stupeň 2 :

Postup přípravy sloučeniny podle příkladu 34.

Sloučenina podle tohoto příkladu 34 byla připravena za použití 5-bromthiofen-2-karboxyaldehydu jako výchozí sloučeniny, přičemž použitý postup byl stejný jako je postup uvedený ve stupni 3 v příkladu 1.

Výtěžek : 37%;

¹H-NMR (300 MHz,	DMSO-d₆) 4,5 Hz),	δ :	J = 4,2 Hz),
4,02	(2H, d,	J =	5,15	(1H, d,
6,08	(1H, d,	J =	4,2 Hz),	6,60	- 6,70	(2H, m),
6,72	- 6,78	(1H,	m) , 6,93	(1H,	d, J =	7,8 Hz), 7,16 (1H,
7,44	- 7,51	(3H,	m), 8,25	- 8,	22 (2H,	m), 8,58 (2H, s),
9,38	(1H, s)
MS (ESI) m/z	354	(M-H)'.

Příklad 35

Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahuj ící pyrrolidin-2,4-dion (v množství 40 miligramů, což je 0,404 mmol) a 4,5-dimethyl-l,2-fenylendiamin (55 miligramů, 0,404 mmol) v dimethylformamidu, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána v přítomnosti molekulového síta po dobu 9 hodin. K této reakční směsi byly potom přidány

4-brombenzaldehyd (75 miligramů, 0,404 mmol) a kyselina octová (0,01 mililitru), a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 70 °C po dobu přes noc. V dalším postupu byla tato reakční směs zfiltrována. Po přídavku vody byly takto vytvořené krystalky odděleny odfiltrováním a potom byl tento podíl promyt dichlormethanem, přičemž tímto způsobem byla připravena sloučenina podle tohoto příkladu 35.

Výtěžek : 100 miligramů, 65%.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

1,94 (3H, s), 2,01 (3H, s), 3,93 (2H, s),

4,96 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,67 (1H, d, J = 4,2 Hz),

6,29 (1H, s), 6,59 (1H, s), 6,99 (1H, s),

7,04 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 7,8),

9,08 (1H, s).

MS (ESI) m/z 382, 384 (M-H)^-.

- 04.

Příklad 36

Stupeň 1 :

Postup přípravy 4-((IR, 2R) -(2-aminocyklohexyl)amino)-3-pyrrolin-2-onu.

Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující pyrrolidin-2,4-dion (v množství 40 miligramů, 0,404 mmol) a (IR,2R)-1,2-diaminocyklohexandiaminu (46 miligramů, 0,404 mmol) v methanolu (2 mililitry), přičemž tento roztok byl promícháván při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Takto získaný reakční roztok byl potom zkoncentrován. Po přečištění ve chromatografické koloně s náplní aluminy byl získán požadovaný 4-((IR,2R)-(2-aminocyklohexyl)amino)-3-pyrrolin-2-on.

Výtěžek : 66 miligramů, 84%.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

1,09 - 1,91 (8H, m), 2,41 (1H, m), 2,63 (1H, m),

3,17 (2H, s), 3,70 (1H, d, J = 16 Hz),

3,78 (1H, d, J = 16 Hz), 4,39 (1H, s), 6,45 (1H, s),

6,61 (1H, d, J = 8,1 Hz).

MS (ESI) m/z 196 (M+H)⁺, 194 (M-H)^-.

Stupeň 2:

Postup přípravy sloučeniny podle příkladu 36:

Podle tohoto postupu byl použit 4-((IR,2R)-(2aminocyklohexyl)amino)-3-pyrrolin-2-on (v množství 66 miligramů, což je 0,337 mmol), který byl získán postupem podle shora uvedeného stupně 1, a 4-brombenzaldehyd (v množství 63 miligramů, což je 0,337 mmol), přičemž tyto látky byly potom promíchávány v ethanolu při teplotě 70 °C ·· * ·· ···· ·· ····

65:

• · · · · · ··«· • · · · · ·· · ·· ·· po dobu přes noc. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována. Diastereomery byly potom odděleny a přečištěny ve chromatografické koloně naplněné silikagelem. K takto získané pevné látce byl potom přidán diethylether. Po zfiltrování následovalo promytí získaného produktu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina podle příkladu 36 ve formě sloučeniny s malou polaritou.

Výtěžek : 12 miligramů, 10%;

l-H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

1,17 - 1,40 (4H, m), 1,68 - 1,74 (2H, m),

1,93 - 1,98 (2H, m), 2,63 (IH, m), 3,15 (IH, m),

3,80 (IH, d, J = 16,6 Hz), 3,94 (IH, d, J = 16,6 Hz),

4,62 (IH, s), 7,26 (2H, d, J = 6,6 Hz),

7,40 (2H, d, J = 6,6 Hz).

MS (ESI) m/z 362, 364 (M+H)⁺.

Příklad 37

Sloučenina podle tohoto příkladu 37 byla připravena ve formě látky s vysokou polaritou při oddělování a čištění diastereomerů v chromatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako ve stupni 2 v příkladu 36.

Výtěžek : 15 miligramů, 12%;

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) S :

1,06	- 1/	27	(4H, m), 1,47	(IH, m	), 1,56 -	1,68 (2H, m)
1,90	(IH,	m)	, 2,29 (IH, m)	, 3,02	(IH, m),
3,90	(IH,	d,	J = 16,5 Hz),	4,02	(IH, d, J	= 16,5 Hz),
4,96	(IH,	s)	, 7,20 (2H, d,	J = 8	,4 Hz),
7,43	(2H,	d,	J = 8,4 Hz).

MS (ESI) m/z 362, 364 (M+H)⁺.

-66:-: :.:

» · · · • · · · · · ·

Sloučeniny podle následujících příkladů 38 až 41 byly připraveny oddělením a vyčištěním diastereomerů v chromatografické koloně naplněné silikagelem, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 37 s tím rozdílem, že výchozí sloučenina byla nahražena odpovídajícím aldehydem.

Příklad 42

Stupeň 1 :

Postup přípravy 10-(4-bromfenyl)-l,2,3,4,9,10-tetrahydrobenzo[b]pyrrolo[3,4-e][1,4]dízeptn-1-onu.

Podle tohoto stupně byl 10-(4-bromfenyl)-1,2,3,4,9,10-tetrahydrobenzo[b]pyrrolo[3,4-e][1,4]dizepin-l-on připraven stejným způsobem jako je uvedeno ve stupni 3 v příkladu 1 s tím rozdílem, že byl použit 4-brombenzaldehyd jako výchozí sloučenina.

Výtěžek : 95%;

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

3,97	(2H,	s) ,	5,03 (1H, d, J =	4,2	Hz) ,
5,89	(1H,	d,	J = 4,5 Hz), 6,51	(1H,	dd,
6,59	(1H,	dt,	J = 7,5, 1,5 Hz),
6,68	(1H,	dt,	J = 8,4, 2,1 Hz),
6,83	(1H,	dd,	J = 7,5, 1,5 Hz),
7,06	(1H,	s) ,	7,13 (2H, d, J =	6,6	Hz) ,
7,36	(2H,	d,	J = 6,6 Hz), 9,22	(1H,	s) .

MS (ESI) m/z 356, 358 (M+H)⁺.

Stupeň 2 :

Postup přípravy sloučeniny podle příkladu 42.

Při provádění tohoto postupu byly sloučenina získané

- 6? • · postupem podle shora uvedeného stupně 1 (v množství 40 miligramů, což je 0,11 mmol) a methyljodid (0,137 mililitru, což je 2,2 mmol) promíchávány v přítomnosti triethylaminu (0,023 mililitru, 0,17 mmol) v methanolu po dobu 4 hodin. Po dokončení této reakce byl získaný produkt přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, načež potom následovalo promytí produktu a tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina podle příkladu 42. Výtěžek : 5 miligramů, 12%.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

2,51 (3H, s), 3,97 (1H, d, J = 17 Hz),

3,99 (1H, d,J = 17 Hz), 4,90 (1H, s),

6,44 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71 (1H, t, J = 6,9 Hz),

682 - 6,94 (4H, m), 7,10 (1H, s),

7,16 - 7,34 (2H, m), 9,27 (1H, s).

MS (ESI) m/z 368, 370 (M-H)^-.

Příklad 43

Podle tohoto příkladu byl anhydrid kyseliny octové (v množství 0,05 mililitru, 0,56 mmol) přidán do roztoku obsahujícího sloučeninu získanou postupem podle shora uvedeného stupně 1 v příkladu 42 (50 miligramů, 0,14 mmol) v pyridinu, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována. K takto získané pevné látky byl potom přidán diethylether. Po zfiltrování následovalo promytí, přičemž tímto způsobem byla získána sloučenina podle příkladu 43.

Výtěžek : 43 miligramů, 77%.

^H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ :

1,70 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,77 - 6,79 (2H, m),

6,85 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, m),

7,16 (1H, m), 7,36 - 7,39 (4H, m) , 9,50 (1H, s).

MS (ESI) m/z 396, 398 (M-H)”.

Příklad 44

Sloučenina podle tohoto příkladu 44 byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 1 s tím rozdílem, že 1,2-fenylendiamin byl nahražen

N-methyl-1,2-fenylendiaminem ve stupni 2 v příkladu 1 a dále ve stupni 3 v příkladu 1 byl použit 4-brombenzaldehyd jako výchozí látka.

Výtěžek : 41%, ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ :

3,34	(3H,	s)	, 4,11 (1H, d, J =	18 Hz)	»
4,30	(1H,	d,	J = 18 Hz), 5,04	(1H, d,	J = 4 Hz),
5,68	(1H,	d,	J = 4 Hz), 6,43 (	1H, dd,	J = 7,8, 1
6,68	(1H,	d,	J = 7,2 Hz), 6,81	- 7,10	(3H, m),
7,28	- 7,	39	(3H, m), 9,28 (1H,	s) .
MS (ESI)	m/z	368, 370 (M-H).

Chemické struktury sloučenin připravených v příkladech 1 až 44 jsou následující:

N

H

6

5

• · · ·

• · • · • tt» • · · ·

Η

• · · · · ·

V následuj ících příkladech 45 až 162 byly sloučeniny připraveny metodou, která zahrnovala reakci enaminové sloučeniny obecného vzorce (IX) s odpovídajícím aldehydem za vzniku cyklické sloučeniny obecného vzorce (X), přičemž potom následovala alkylace nebo acylace takto získané sloučeniny obecného vzorce (X), jak je znázorněno v dále uvedeném schématu:

ve kterém R znamená substituent na benzenovém kruhu, R’ znamená substituent na dusíkovém atomu na poloze 9, a Z znamená atom halogenu nebo podobně.

Příklad 45

Stupeň 1 :

Postup přípravy cyklické sloučeniny obecného vzorce (XI), ve kterém R = 2-OMe.

Podle tohoto postupu bylo použito 0,5 mililitru kyseliny octové, která byla přidána do roztoku obsahujícího 4-((IR,2R)-(2-aminocyklohexyl)amino)-3-pyrrolin-2-on (v množství 9,75 gramu, 50 mmol), který byl získán postupem ·« ·· » · podle stupně 1 v příkladu 36, a 2-methoxybenzaldehyd (v množství 7,48 gramu, 55 mmol) v methanolu (150 mililitrů), přičemž takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována a k takto získaným výsledným krystalkům bylo přidáno 90 mililitrů směsi rozpouštědel obsahující ether a dichlormethan (v poměru 1/1). Po intenzivním promíchání byl pevný podíl zfiltrován a tímto způsobem byla získána cyklická sloučenina obecného vzorce (XI) (ve které R = 2-OMe) ve formě bílé pevné látky (výtěžek 8,80 gramu, 56%). Tato sloučenina byla stejná jako sloučenina připravená v příkladu 39.

Stupeň 2:

Postup přípravy sloučeniny podle tohoto příkladu 45 (ve které R = 2-OMe, R’ = COCH₂).

Výrobní postup A (Postup za použití anhydridu kyseliny):

Podle tohoto postupu byl použit triethylamin (v množství 5,05 gramu, 50 mmol), který byl přidán do roztoku obsahující cyklickou sloučeninu obecného vzorce XI (ve kterém R - 2-OMe) (v množství 3,13 gramu, což je 10 mmol), přičemž tato sloučenina byla připravena postupem podle stupně 1 tohoto příkladu 45, v dichlormethanu (200 mililitrů). Potom byl k této reakční směsi přidán anhydrid kyseliny octové (v množství 4,08 gramu, 40 mmol), a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 45 “C po dobu 4 hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu byly takto získané krystalky odděleny filtrací, čímž byla získána sloučenina podle příkladu 45 ve formě bílé pevné látky (výtěžek 1,96 gramu, 55%).

Sloučeniny podle příkladů 46 až 163 byly připraveny » · · · · I • · · · · stejným způsobem jako sloučeniny ve stupních 1 a 2 v tomto příkladu 45.

Ve stupni 2 byla sloučenina připravena za použití výše uvedeného výrobního postupu A nebo libovolného dále uvedeného výrobního postupu B až F.

Výrobní, postup B (postup za použití chloridu kyseliny):

Podle tohoto postupu byl roztok obsahující cyklickou sloučeninu obecného vzorce (X) (0,33 mmol) a triethylamin (0,77 mmol) v dichlormethanu (15 mililitrů) ochlazen na teplotu 0 °C. K této reakční směsi byl přidán odpovídající chlorid kyseliny (1,28 mmol) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Po oddestilování použitého rozpouštědla byl takto získaný produkt přečištěn metodou chromatografie v tenké vrstvě na silikagelu a tímto způsobem byla získána acylovaná sloučenina obecného vzorce (XXVIII).

Výrobní postup C (postup za použití směsného anhydridu kyseliny):

Podle tohoto postupu byl triethylamin (v množství 10 mmol) přidán do roztoku odpovídající karboxylové kyseliny (11 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 15 °C. Do této reakční směsi byl potom přidán ethylester kyseliny chlormravenčí (10 mmol) za vzniku pevné bílé látky. Tato směs byla potom promíchávána po dobu 15 minut. K této reakční směsi byl potom přidán roztok obsahující cyklickou sloučeninu obecného vzorce (X) (2 mmol) v dichlormethanu (60 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po odpaření použitého rozpouštědla potom následovala extrakce získaného produktu dichlormethanem, přičemž tento produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem, přičemž tímto způsobem byla připravena acylovaná sloučenina obecného vzorce (XXVIII).

Výrobní postup D (WSC kondenzační metoda):

Podle tohoto postupu byl roztok cyklické sloučeniny obecného vzorce (X) (0,25 mmol) v dichlormethanu (10 mililitrů) ochlazen na teplotu 0 °C. Do takto získaného roztoku byla potom přidána odpovídající karboxylová kyselina (1 mmol) a VSC (což je hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu) (1 mmol) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v tenké vrstvě na silikagelu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná acylová sloučenina obecného vzorce (XXVIII).

Výrobní postup E (metoda isokyanátové adice):

Podle tohoto postupu byl do roztoku obsahujícího cyklickou sloučeninu obecného vzorce (X) (0,3 mmol) v dichlormethanu (10 mililitrů) přidán odpovídající isokyanát (1,5 mmol), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou v tenké vrstvě na silikagelu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná acylová sloučenina obecného vzorce (XXVIII).

Výrobní postup F (postup díketenové adice):

Podle tohoto postupu byl do roztoku obsahuj ícího cyklickou sloučeninu (X) (1 mmol) v ethanolu (10 mililitrů) přidán diketen (10 mmol) a tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě 70 “C po dobu 4 hodin, použité rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v tenké vrstvě na silikagelu, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná acylová sloučenina obecného vzorce (XXVIII).

Jednotlivé vzorce chemických struktur cyklických sloučenin (XI-25), připravené ve stupni 1 a údaje o těchto sloučeninách jsou uvedeny v následujících Tabulkách ě. 1.

i

TABULKA 1-1

C o	R	D
XI	2-OMe	MS:312(M-H)-, Nl:l,07-2,82(10H,m), 3,73(lH,d,J=16,5Hz), 3,8 l(lH,d,J= 16,5Hz), 3,84(3H,s), 5,01(lH,s), 6,29(lH,s), 6,66(lH,s), 6,79- 7,19(4H,m)
X2	2-OEt	MS:327(M+H)+, Nl:l₍07-2,82(10H,m), l_f38(3H,t,J=7,2Hz), 3,73(lH,d,J=16,5Hz), 3,81(lH,d,J=16,5Hz), 4,10(2H,m), 5,01(lH,s), 6,29(lH,s), 6,65(lH,s). 6,79-7,19(4H,m)
X3	2-OCHMe₂	MS:342(M+H)+, Nl:l,07-2,82(17H,m), 3,71(lH,d, J=16,2Hz), 3,8l(lH,d,J=16,2Hz), 4,99(lH,s), 6,27(lH,s), 6,66(lH,s), 6^70-7,20(4H,m)
X4	2-0CH,Ph	MS:390(M+H)+, Nl:0_t50-3,40(10H,m), 3,68(lH,d,J=16.2Hz), 3.82(lH,d,J=16.2Hz), 5,05(lH,s), 5,13(lH,d,J=15,0Hz), 5,18(lH,d,J=15,0Hz), 6,27(lH,s), 6,65(lH,s), 6,786,84(2H,m), 7,04-7,22(2H,m), 7,29-7,52(5H.m)
X5	2-OCF3	MS:368(M+H)+, Nl:0,50-3,40(10H,m), 3,7O(lH,d,J=16,0Hz), 3,83(lH,d,J=16,0Hz), 5,06(lH,s), 6,39(lH,s), 6,72(lH,s), 7,00-7,07(lH,m), 7,18-7,37(3H,m)
X6	2-OMe-4-F	MS:332(M+H)+, Nl:0,85-3,48(10H,m), 3,70(lH,d,J=16_ř8Hz), 3,83(lH,d,J=16,8Hz), 3,85(3H,s), 4,95(lH,s), 6,32(lH,s), 6,58-6,66(lH,m), 6_f68(lH,s), 6,74-6,82(lH,ni), 6,84-6,92(lH.m)
X7	2-OMe-4- C1	MS:348(M+H)+, Nl:3,83(lH,d,J=16,8Hz), 3,85(3H,s), 4,95(lH,s), 6,32(lH,s), 6,58-6,66(lH,m), 6,68(lH.s), 6,74-6.82dH.nl). 6,84-6,92dH.m)
xs	2-OMe-4OCHoPh	MS:420(M+H)+, Nl:0,50-3,40(10H,m), 3,67(lH,d,J=16,2Hz), 3,79(lH,d,J=16,2Hz), 3,80(3H,s), 4,91(1H,s), 5,04(2H,s), 6,23(lH,s), 6,406,70(4H.m). 7,2S-7,4S(5H.m)

TABULKA 1-2

C o	R	D
X9	2-OMe-5-F	MS:332(M+H)+, Nl:0,50-3,40(10H,m), 3,70(lH,d, J=16,2Hz), 3,82(3H,s), 3,85(lH,d,J=16,2Hz), 4,96(lH,s), 6,37(lH,s), 6,487,02(4H,m)
X10	2,3-(OMe)₂	MS:344(M+H)+, Nl:0,50-3,40(10H,m), 3,68(lH,d, J=16,0Hz), 3,72-3,83(7H,m), 5,04(lH,s), 6,27(lH,s), 6,42-6,50(lH,m), 6,66(lH,s), 6,826,94(2H,m)
Xll	2,4-(OMe),	MS:344(M+H)ř, Nl:0_í50-3_/40(10H,m), 3,603,88(2H,xn), 3,71(3H,s), 3,80(3H,s), 4,93(lH,s), 6,206,40(2H,m), 6,51-6,58(lH,m), 6,62-6,73(2H,m)
X12	2,5-(OMe)₂	MS:344(M+H)+, Nl:0,50-3,40(10H,m), 3,62(3H,s), 3,68(lH,d, J=16,0Hz), 3,77(3H,s), 3,81(lH,d,J=16,0Hz), 4,94(lH,s), 6,28(lH,s), 6,32(lH,d,J=3,0Hz), 6,66(lH,s), 6,72(lH,dd,J=3,0, 8,7Hz), 6,88(lH.d.J=8,7Hz)
X13	2-Me	MS:298(M+H)+, Nl:0,50-3,40(10H,m), 2,41(3H,s), 3,68(lH,d,J=16,0Hz), 3,82(lH,d,J=16,0Hz), 4,91(lH,s), 6,24(lH,s), 6,67(lH,s), 6,83-7,17(4H,m)
X14	2-Et	MS:312(M+H)+, Nl:0,50-3,40(12H,m), l\|23(3H,t,J=7,5Hz), 3\|68(lH,d,J=16,5Hz), 3,82(lH,d,J=16,5Hz), 5,02(lH,s), 6,23(lH,s), 6,67(lH,s), 6,85-7,17(4H,m)
X15	2-CHMe₂	MS:326(M+H)+, Nl:0,50-3,60(15H,m), 3,68(lH,d,J=16,0Hz), 3,82(lH,d,J=16,0Hz), 5,10(lH.s), 6,25(lH,s). 6,70(lH.s), 6,80-7,30(4H.m)
XI6	2-Br	MS:362,364(M+H)+, Nl:0₍50-3,60(10H,m), 3,72(lH,d,J=16.0Hz), 3,83(lH,d,J=16,0Hz), 4,97(lH,s), 6,42(lH,s), 6,73(lH,s), 6,95-7,03(lH,m), 7,10-7,29(2H.m), 7,56-7,63(lH.m)

TABULKA 1-3

C o	R	D
X17	2-C1	MS:318(M+H)+, Nl:0,50-3,40(10H,m), 3,71(lH,d,J=16,2Hz), 3,83(lH,d,J=16,2Hz), 5,04(lH,s), 6,41(lH,s), 6,72(lH,s), 6,96-7,02(lH,m), 7,16-7,26(2H.m), 7,39-7,44(lH.m)
X18	2-F	MS:302(M+H)+, Nl:0,50-3,40(10H,m)₎ 3,71(lH,d,J=16,2Hz), 3,83(lH,d,J=16₍2Hz), 5,07(lH,s), 6,39(lH,s), 6,72(lH,s), 6,90-7,30(4H.m)
X19	2-CF,	MS:352(M+H)+
X20	H	MS:284(M+H)+, Nl:0,50-3<40(10H,m), 3,69(lH,d,J=16,0Hz), 3,84(lH,d_JJ=16_/0Hz), 4,79(lH,s), 6,32(lH.s). 6,75(lH,s), 7,10-7,30(5H.m)
X21	2-NO₂	MS:329(M+H)+, Nl:0_f50-3,40(10H,m), 3,71(lH,d,J=16/2Hz), 3_/79(lH,d,J=16_/2Hz), 5,30(lH,s)> 6,43(lH,s), 6,80(lH,s), 7,06-7,13(lH,m), 7,38-7,56(2H.m), 7,70-7,78(lH,m)
X22	3-C1	MS:318(M+H)+, Nl:0,50-3,40(10H,m), 3,69(lH,d,J=16,2Hz), 3,83(lH,d,J=16,2Hz), 4,70(lH,s), 6,32(lH,s), 6,73(lH.s), 7,16-7,30(4H.m)
X23	4-OMe	MS:312(M-H)-, Nl:0₁30-3,40(10H,m), 3,603,72(4H,m), 3/79(lH,d,J=16,2Hz), 4,66(lH,s), 6,19(lH,s), 6,65(lH.s), 6,78(2H,d,J=8,4Hz), 7,10(2H.d. J=8,4Hz)
X24	4-Br	MS:362,364(M+H)+, N 1:1,06-1,27(4H,m)_;l,47(lH,m), l,56-l,68(2H,m), Ι,ΘΟζίΗ,πι). 2,29(lH,m), 3,02(lH,m), 3,90(lH,d,J=16,5Hz), 4_\|02(lH,d,J=16,5Hz), 4,96(lH,s), 7,20(2H.d.J=8,4Hz). 7,43(2H.d.J=8,4Hz)
X25	4-C1	MS:313(M-H)-, Nl:l,01-l_ř10(4H,m), 1.41l_ř52(3H,m), l,85(lH,m), 2,02(lH,m), 2_f80(lH,m), 3,70(lH,d;J=16,5Hz), 3\|83(lH,d.J=16_ť5Kz), 4,71(lH.s), 6,30(lH,s), 6,72(lH,s), 7,23(2H.d.J=S,7Hz). 7,30(2H_;d.J=8,7Hz)

• · · ·

Jednotlivé vzorce chemických struktur sloučenin získaných podle stupně 2 v příkladech 46 až 163 acylačním způsobem ve stupni 2 a data týkající se těchto sloučenin jsou uvedeny v následujících Tabulkách 2-1 až 2-10.

• « tabulka 2-1

No	R	R’	5	D
45	2-OMe	COCfí₃	4 Λ	MS:354(M-H)-, Nl:0₍90-l_řS7(SH.m), 2,12(3H,s), 2>S2(lH,m), 3,743_rS4(5H,m), 3,99(lH.m). 5,74(lH,s). 6j6o(lH,s), 6,9 l(lH.d..J=5,9Ez). 6,99-7,33(4H,m), [ a ]D=-129,6^a(c=0,24.MeOH)
46	2-OMe	COCH₂CH₃	A	MS:370(M+H)+, N 1:0,50-3,40(9H,m\ 0,98(3H.t,J=7,2Hz), 2,242_f3S(lH,m), 2,60-2,76(lE,m), 3,79(3H,s), 3,68-3,87(2E.m). 3,924,05(lH,m), 5,80(lH,s), 6,62(HLs), 6,70(lH.s), 6,84-7_t34(4H.m)
47	2-OMe	coch₂ch₂ch	A	MS:382(M-H)-
43	2-OMe	COCF,	A \|MS:408(M-fí)- 1
49	2-OMe	COCE₂CF₃	D	MS:424(M+H)+, N1:0,5 0-3,40 (9E_;mk 3,84(3E.s), 3,55-3,90(4H.m). 3,934,0G(lE,m), 5,62(lE,s), 6/73(lH.s), G,7S(lE.s), 6,90-7,36(4E.m)
50	2-OMe	COCFoCF, i 1 1 1	A	MS:460(M+H)-, Nl:0,50-3,40(SE,niL.J 3,79(3H.s), 3,76-3,95^1.111), 6,08(lE.s), 6,83(lE,s), 6,S6(lH.s\ 6,90-7,40(4H.m)
51	2-OMe	COCEEOE í	*1	MS:370(M-K)-, Nl:0,73-3,07(9E.m)_; ; 3,SS-4.22(3E.m). 5,73(1H.5.'.

TABULKA 2-1 (pokračování)

				7,35(2H,m)
52	2-OMe	COCH₂OAc	C	MS:412(M-H)-, Nl:0,652j95(12H.m), 3,81-3,93(611,111), 4\|65(lH,d, J=15Hz), 5\|25(lH,d,J=15Hz), 5,61(lH,s), 6,80(2H,m), 6,98(lH,m), 7,067,12(2H.m). 7_t35-7_f41(lH.m)

• ·

TABULKA 2-2

Ν'

Η

No	R	R’	s	D
53	2-OMe	COCHOMe	c	MS:386(M+H)+, Nl:0,50-3,40(9H,m), 3.31(3H,s), 3,72-3,88(2H,m), 3,84(3H,s), 3_/94-4_/04(lH,m), 4,08(lH,d, H=14,4Hz), 4 34(lH,d,J=14,4Hz), 5,58(lH,s), 6.69(lH,s), 6,73(lH,s), 6,887,34(4H,m)
54	2-OMe	COCHoOEt	c	MS:398(M-H)-
55	2-OMe	COCH,OPh	c	MS:446(M-H)-
56	2-OMe	COCH,Ph	c	MS:430(M-H)-
57	2-OMe	COCH=CHPh	c	MS:442(M-H)-
58	2-OMe	COCECPh	c	MS:440(M-H)-
59	2-OMe	COCH=CHCH 3	c	MS:380(M-H)-, Nl:0,773,08(12H,m), 3,85(3H,s), 3,97(lH,d, J=17Hz), 3,97(lH,d, J=17Hz), 4,23(lH,m), 6.22(lH,s), 6,87-7,13(4H.m)
60	2-OMe	COCH,CH,CO OMe	c	MS:428(M+H)+
61	2-OMe	COCH,CH₉CO OH	*2	MS :412 (M-H)-
62	2-OMe	COCH₂CH₉CH oOH	*3	MS:400(M+H)+
63	2-OMe	COCHoNHZ	C	MS:503(M-H)-
64	2-OMe	COCHoNER	*4	MS:369(M-H)- \|
65	2-OMe	COCHnCHoNH Z	C	MS:519(M+H)+
(36	2-OMe	COCHoCH.NH	*5	MS:384(M-H)-, Nl:0,67- 3,32(13H.m), 3,75-3,86(6H.mL 6jI9(lH,s), 6,53(lH_;m), 6,66(lH.m)_r6,87(lH.m). 6,93-6,99(2H.m). í

« · • · · ·

TABULKA 2-2 (pokračování)

				7,26(lH_;m)
67	2-OMe	COCH.CH.O Me	C	MS:400(M+H)+
68	2-OMe	COCHXHoPh	C	MS:444(M-H)-, Nl:0,882,97(13H,m), 3^71-3,86(5H,m), 4\|07(lH,m), 5_ř83(lH,d,J=5j4Ez). 6₄6S-6,7S(lH,m), 6_/88-7₁03(3E_;m), 7_ř17-7,34(7H.m)

TABULKA 2-3

No	R	R’	S	D
69	2-OMe	COCH₂CH₂- (2-OMe-Ph)	c	MS:476(M+H)+
70	2-OMe	COCH₂CH₂- (3,4-F,-Ph)	c	MS:482(M+H)+
71	2-OMe	COCH₂ČH₂SM e	c	MS:414(M-H)-
72	2-OMe	coch,coch₃	F	MS:398(M+H)+ \|
73	2-OMe	COCH,COOEt	B	MS:428(M+H)+ 1
74	2-OMe	COCOOEt	B	MS:412(M-H)- 1
75	2-OMe	COPh	C	MS:416(M-H)- \|
76	2-OMe	CO-2-pyridyl	C	MS:417(M-H)-, Nl:0_J95-2_/99(9H,m), 3f68(3H,s), 3,83-3_/85(2H_:m), 4fO8(lH,m), 5j56(lH,s), 6^656,71(2H,m), 6,83-7_/01(3H₎m), 7,25(lH,m), 7,37-7_/42(2H,m)₎ 7(.9O(1H.m), δ,δΟΠΗ.πι')
77	2-OMe	CO-3-pyridvl	C \|MS:417(M-H)- 1
78	2-OMe	CO-4-pyridyl	C \|MS:417(M-H)- 1
79	2-OMe	CO-2-pyrazvl	C	MS:418(M-H)-
80	2-OMe	COOMe	B	MS:370(M-H)- :
81	2-OMe	COOEt	B	MS:384(M-H)-, Nl:0,S8- ί 3,08(13H,m), 3,68-4,20(7H,m), i

TABULKA 2-3 (pokračování)

				6,43(lH,s), 6j67-7,39(4H.m)
82	2-OMe	COOCHoPh	B	MS: 446 (M-H)-
83	2-OMe	COOPh	B	MS:432(M-H)-
84	2-OMe	CONHEt	E	MS:383(M-H)-, Nl:0,76- 3,20(14H,m), 3,89-3,96(5E.m), 4,2 l(lH,m), 5,S8(lH,s). 6,26(lH.m), 6,89-7,12(3H.m), 7,30(lH.m)
85	2-OMe	CONHCHnCH. CH,	E	MS:399(M+H)+

* · • ·

TABULKA

2-4

No	R	R ‘	S	D
86	2-OMe	SO₂CH₃	B	MS;432(M+CH3CN1+H)+, Nl:0/732»90(9H,m), 3_/26(3H,s), 3,673,84(6H,m), 5,02(lH,s), 6,30(lH,s), 6,68(lH,s), 6,81-6,83(2H,m), 7,00(lH,m), 7,18(lH,m)
87	2-OEt	COCH,	A	MS:370(M+H)+
88	2-OEt	COCH₂CH₃	A	MS:382(M-H)-, Nl:0,573,42(1711,111), 3/75(lH,d,J=17Hz), 3,83(lH,d,J=17Hz), 3,974/14(3H,m), 5,81(lH,s), 6,64(lH,s), 6,72(lH,s), 6/88(lH,m), 6,987,01(2H,m), 7,27(lH,m)
89	2-OEt	coch₂ch₂ch 3	A	MS:398(M+H)+, Nl:0,612,82(19H,m), 3_f79(2H,d,J=26, 18Hz), 4,02-4.11(3H,m), 5/81(lH,s), 6,63(lH,s), 6/71(lH,s), 6,88(lH,m), 6,98-7,0 l(2H,m), 7,27(lH.m)
90	2-OEt	COCF,	A	MS:424(M+HH 1
9.1	2-OEt	COCH,OAc 1	C	MS:428(M+H)+ I
92	2-OEt	COCHOH 1	*6	MS;386(M+H)ř \|
93	2-OEt	COCHOMe 1	C \|MS:400(M+H)+ i

1941 2-OEt ! COCHoOEt I C |MS:414(M<H)^Z

TABULKA 2-4 (pokračování)

95	2-OEt	COOMe	B	MS;3S4(M-H)-, Nl;0,623,42(12H,m), 3,61(3H_:s), 3,714,06(5H,m), 6,16(lH.s). 6,56(lH.s), 6,69(lH.s), 6f85(lH.m), 6,936497(2H.m). 7/24(lH.m)
96	2-OEt	COOEt	B	MS:400(M+H)+
97	2-OEt	C-ONHEt	E \|MS:399(M+H)+
98	2- OCHMe.,	COCH₃	A	MS:3S4(M+H)+

<

« ·

TABULKA 2-5

No	R	R’	s	D
99	2- OCEMe₂	COCH₂CH₃	A	MS:398(M+H)+, Nl:0,953\|32(20H,m), 3_/77-3_/85(2E,m), 3₍99(lH,m), 4,71(1E,m), 5,78(lE,s), 6_ř62(lE,s), 6,71(lE,s), 6,84(lE,m), 6,98-7_ř03(2E.m), 7,25(lH.m)
10 0	2- OCHMe₂	COCE₂OEt	C	MS:428(M+H)+, Nl;0,623,31(20H,m), 3_f74(lH,d,J=16Hz), 3,83(lH,d,J=16Hz), 3,97(lE,m), 4/17(lE,d,J=18Hz), 4.36(lE,d, J=18Hz), 4,73(lE,m), 5,58(lE,s), 6,66(lE,s), 6,74(lE,s), 6,85(lE,m), 6_J99-7,04(2E,m), 7,26(lH.m)
10 1	2- OCHMe,	COOMe	B	MS:400(M+E)+
10 2	2-OCE₂Ph	COCH₂OEt	C	MS:476(M+E)+
10 O	2-OCE₂Ph	COCE, 1	A	MS:432(M-E)- í

»4 ···· • · » · β 9

TABULKA 2-5 (pokračování)

10 4	2-OH	GOCH_;OEt	7	MS:386(M+HR, Nl:0,5S3,49(llH,m), Ι,ΟΘ^Ηχ^δ,θΗζ), 3,75(2H.q,J=16,5Hz), 3,904,03(lH.m) 3,96(1ΗΜ, J=l3,8Hz), 4,38(lH,d.J=13,SHz), 5,G3(lH,s), 6,63(lH,s), 6,70(1H,s), 6,756_f88(2H,m), 6,S9-6,98(lK.m)_; 7,077,18(lH.m), 9,71(lH.brs)
10 5	2-OH	coch₃	*8	MS:342(M+H)+ 1
10 6	2-OCF₃	coch₃	A	MS:410(M+H)-r
10 r» 1	2-OMe-4- F	COCH₂CH3	A	MS:386(M-H)-, Nl:0,503,40(llH,m), 0_<99(3H,t,J=7\|2Hz), 3,83(3H,s), 3,71-3,87(2H_Jm)_> 3,944,06(lH,m), 5,75(lH,s), 6j627,04(5H,m)
10 8	2-OMe-4- F	COCH₂OEt	C	MS:418(M+H)+

*· *«·* ·· ···· ·<

TABULKA 2-6

Η

No	R	R ‘	s	D
10 9	2-OMe-4- F	coch₃	A	MS:374(M+H)+, Nl:0_/58-3/45(9H,m)_>2_f13(3H,s), 3,73-3_f92(2H,m), 3,86(3H,s), 3\|93-3,98(lH,m), 5j67(lH,s), 6/69(lH,brs), 6,75(lH,brs), 6_y91-7,04(3K.m)
11 0	2-OMe-4- C1	coch₃	A	MS:390(M+H)+
11 1	2-OMe-4- OCHnPh	coch₃	A	MS:462(M+H)+
11 2	2-OMe-4- OH	coch₃	*9	MS:372(M+H)ř ! ί
11 3	2-OMe-5- F	coch₃	A	MS:373(M+H)t ; i

• · · · • · • · · ·

TABULKA 2-6 (pokračování)

11 4	2,3- (OMe).	coch₃	A	MS:3S6(M+H)+
11 5	2,4- (OMe),	coch₃	A	MS:3S5(M+H)+
11 6	2,5- (OMe)n	COCfí₃	A	MS :3 86 (M+H)+
11 r- i	2-Me	cocf₃	A	MS:394(M+fí)+
11 8	2-Me	COCHOCH3	A	MS:354(M+E)+, N 1:0/503,42(llH,m), 0,99(3H,t.J=6,9HzC 2,35(3H,s), 3,77(lK,d.J=16,2Hz), 3_\|88(lH,d,J=16\|2Hz), 3,944\|08(lH,m), 5,65(lH,s), 6,68(^,5), 6,78(lH,s), 7,01-7,08(1^111), 7,127\|30(3H,m)
11 9	2-Me	COCH,OEt	C	MS:384(M+H)+, N 1:0,433,55(llH,m), l,09(3H,t,J=6,9Hz), 2,35(3H,s), 3,8 l(2H,q,J=16_ř2Hz), 3,99-4,07(2H,m)_; 4_}33(lH,d,J=^:14,4Hz), 5j51(lH,s), 6,70(lH,s), 6,78(lH,s), 6,987,07(lH,m), 7_f09-7_/30(3H.m)
12 0	2-Me	COCHoOAc	C	MS:398(M+H)+
12 1	2-Me	COCHnOH	*10	MS: 3 36 (M+H)+
12 2	- 2-Me	COCH,OMe	c	MS:368(M-H)-
12 3	2-Me	COCH,	A	MS:340(M+H)+
12 4	2-Me	COOEt	B	MS:370(M+H)+

Λ/ .

TABULKA 2-7

No	R	R’	s	D
12 5	2-Me	CO OMe	B	MS:370(M+H)+, Nl:0,503,50(10H,m), 2,25(3H,brs), 3,64(3H,s), 3_í72(lH_>d,J=15_/0Hz)₎3_J80(lH,d,J=15,0Hz)₎ 6,01(lH,brs), fí^OtlHJbrs), 6,73(lH,brs), 6,987,22(4H,m)
12 6	2-Et	COCH₂CH₂CH	A	MS:382(M+H)+
12 7	2-Et	COCH₂CH₃	A	MS:368(M+H)+
12 8	2-Et	coch₂coom e	C	MS;417(M-H)-, Nl;0,533,40(16H,m), 3,60(3H,s), 3,723,97(3H,ra), 5,56(lH,s), 6,77(lH,s), 6,82(lH,s), 7,05-7,18(lH,m), 7,287,42(2H,ra)
12 9	2-Et	COCH₂OEt	c	MS:398(M+H)+, N 1:0,503,60(19H,m), 3,73(lH,d,J=15,0Hz), 3_/85(lH,d,J=15,0Hz), 3,904,04(2H,m), 4,26(lH,d,J=14,lHz), 5_}60(lH,brs), 6,70(lH,brs), G,78(lH.brs), 7,00-7,30(4H.m)
13 0	2-Et	COCH₂OMe	c	MS:384(M+H)+
13 1	2-Et	coch₃	A	MS;354(M+H)+, N 1:0,503,40(14H,m), 2,10(3H,s), 3,77(lH,d,J=15,0Hz), 3,85(lH,d,J=15,0Hz), 3,.914,03(lH,m), 5,64(lH,brs), ! 6,69(lH,brs), 6,77(lH.brs). 7,00- { 7,30(4H.m) i
13 o	2-Et í	COOMe ¹	B i 1	MS: 3 70 (M+H)-

I 2-CHMe., > COCE·, ^: A ÍMS:366(M-HR

• · • · · · · · • ·

TABULKA 2-7 (pokračování)

3
13 4	2-Br	COCH₂CF₃	C	MS:472(M-H)-, Nl:0,623,5 l(llEBni). 3,S2-3,99(3H_;m)_;5\|47(lH.m), 6j86(lH.s), 6,90(lH.s), 7,20(lH,m), 7,31-7,41(2H.m), 7,70ílH.m)

TABULKA 2-8

R'

No	R	R ’	S	D
13 5	2-Br	COCH₂CH₃	A	MS:41S(M+H)+, Nl:0,523,42(llH,m), 0,9S(3E,t,J=7,2Ez), 3/79(lH,d,J=15,9Hz), 3,87(lH,d,J=15,9Hz), 3,944_f08(lH,m), 5_/62(lH,s), θ,δΟίΐΗ,ε), 6_t84(lH,s), 7,16-7,23(lH,m), 7,247,35(lH,m), 7,26-7_ř45(lH,m), 7,667,74(lH.m)
13 6	2-Br	coch₂coom e	C	MS:462(M+H)+, Nl:0,60-3,43(9H,m), 3,51(lH₍d,J=15Hz), 3,59(3H,s), 3,793_/98(4H,m), 5,43(lH,s), 6,89(lH,s), 6,90(lH,s), 7,21(lH,m), 7_f317,45(2H,m), 7,70(lH.m)
13 /	2-Br	COCH₂OEt	c	MS:448(M+E)+, Nl:0,50- 3,50(llH,m), l,07(3H,t,J=6.6Hz), 3j76(lH,d, J=16\| 0Hz), 3_f86(lH,d.J=16,0Hz), 3,914.03(lH,m), 4,13(lH.d.-J=15,0Hz), 4,42(lH,d,J=15,0Hz), 5_h42(lH.brs), 6,82(lH,brs), 6,84(lH,brs), 7,157,41(3H.m). 7,64-7,70(lH.m) !
13 S	2-Br	COCELOMe	c	MS:434(M-H)-

(13 I 2-5? i COCH, ! A jMS:402(M-E)^! 9 : - '5

• · · ·

- 100

TABULKA 2-8 (pokračování)

14 0	2-C1	coch₃	A	MS:360(M+H)+, Nl:0j4S-3_/64(9K.m). 2,16(3H,s), 3,Sl(lH_;d,J=16,2Hz),3,S9(lH.d_;J=16,2Hz), 3j94-4/08(lH,m), 5j64(lH,s), 6_f85(lH,s), 6,86(lH,s), 7,16-7,23(lH,m), 7_r30-7,42(2H.m), 7\|46-7,56(lH.m)
14 1	2-C1	COCHoCH-	A	MS: 3 74 (M+H)+ ;

TABULKA 2-9

Η

No	R	R ‘	S	D
14 2	2-Cl	COCH₂CH,CH 3	A	MS:388(M+H)+, N 1:0,503,50(16H,m), 3_f77(IH,d,J= 15,9Hz), 3,85(lH,d,J=15,9Hz), 5,71(lH,brs), 6,78(lH,brs), G.eidH.brs), 7,147,22(lH,m), 7,28-7,40(2H,m), 7,457,53(lH,m)
14 3	2-C1	COCH₂CF₃	C	MS:426(M-H)-, Nl:0,623,55(llH,m), 3,8l-4,07(3H,m), 5,03(lH,s), 6_/S9-6_f95(2E,m)_í7,27(lH,m), 7,43-7₍44(2H,m), 7,58(lH,m)
14 4	2-C1	COCH₂OMe	C	MS :3 8 8 (M-H)-
14 5	2-C1	COCH₂OEt	c	MS:404(M+H)+, Nl:0,503,50(llH,m), 1.07(3H,t,J=S_ř6Hz), 3,76<lH,d,J=16,0Hz), 3,86(lH,d,J=16,0Hz), 3,914,03(lH,m), 4<16(lH,d,J=14,4Hz), 4,32(lH,d, J=14»4Hz), 5,55(lH,brs). 6,80(lH,brs), 6,83(1H,brs), 7,147,52(4H.m) !
14 e	2-C1 COCH.COOM : e í	c 1	MS:416(M-H)-, Ν1.Ό.61- ; 3,52(10H,m). 3,59-3,S9(4H,m), 5\|52(lH.m). 6,S7(lE.s'i.6,88(lH.s).

- 102

TABULKA 2-9 (pokračování)

				7,52(lH,m)
14 7	2-C1	COOMe	B	MS:376(M+HH
14 8	2-F	coch₃	A	MS:344(M+H)ř
14 9	2-F	coch₂ch₃	A	MS:358(M+H)+, Nl:0,633,39(14H,m), 3,81-3,89(2H,m), 4,03(lH,m), 5,86(lH,s), 6,77(lH,s), 6_r82(lH,s), 7,09-7₇25(3H.m), 7₁38(lH.m)

TABULKA 2-10

Η

No	R	R’	s	D
15 0	2-F	COCH₂OEt	c	MS:388(M+H)4, Nl;0,673,49(14H,m), 3/76(lH,d,J=16Hz), 3,85(lH,d,J=16Hz), 4,01(lH,m), 4,18(2H,m), 5,80(lH,s), 6<79(lH,s), 6,83(lH,s), 7,ll-7,26(3H,m), 7,36(lH,m)
15 1	2-F	COOMe	B	MS:360(M+H)+, Nl;0,623,92(10H,m), 3,64(3H,s), 3j76(lH,d, J=16,8Hz), 3_f83(lH,d,J=16,8Hz), 6,167_ř01(lH,m), 6,69(lH,s), 6,79(lH,s), 7_f07-7,26(3H.m).7,31-7,44(lH.m)
15 2	2-CF₃	coch₃	A	MS:394(M+H)+
15 9 o	H	COCH₃	A	MS:326(M+H)+
15 4	H	COCHoCHs	A	MS:340(M+HX, Nl:0,63- 3,32(14H,m), 3,73-3,87(2H.m). ί 4iOO(lH,m), 5,68(111.3), 6/69Í1H.S). 6_;79(lH,s), 7,26-7,37(3H,m)

- 104

TABULKA 2-10 (pokračování)

15 5	H	COCH₂OEt	c	MS;370(M+H)+, Nl:0,60- 3j58(14H.m), 3i74- 4jÓ0(4H.m), 4)27(lH.d..J=14Hz). 5,74(lE.s). 6,72(lH,s)„ 6,80(115.5), 7,257₍38{'5Η.ιη)
15 6	H	COOMe	B	MS:342(MrH)+, N 1:0,58- 3,SS(10H,m). 3_í42(3H.s), 3(74(lH,d. J=16_ř5Hz), 31S2(1K.d,-J= 16,5Hz). 5,936,06(lH,m). 6j64(lE,s), 6,77(1Ε.5). 7,14-7,37(5H.m)
15 i	2-NO₂	COCH3	A	MS:371(M+H)+
15 8	2-ΝΗ»	COCH3	*11	MS:341(M+H)+
15 9	3-C1	COCH3	A	MS:360(M+H)+
16 0	4-OMe	COCH3	A	MS:356(M+H)+
16 1	4-Br	coch₃	A	MS:404(M-H)-
16 2	4-Cl	coch₃	A	MS :3 58 (M-H)-
16 3	4-C1	COCHnOEt	C	MS:404(M+H)+

105

Symboly použité ve výše uvedených tabulkách mají následující význam:

Co : číslo sloučeniny

No : číslo příkladu,

R : substituent na benzenovém kruhu

R’ : substituent na dusíkovém atomu

D : údaje týkající se jednotlivých sloučenin

S :	použitý	výrobní	postup ve stupni 2
ST	: vzorec	chemické	struktury sloučeniny
MS	: ESI-MS	m/z
Nl	: ¹H NMR	(DMSO-d₆	, TMS vnitřní standard,
* I	poznámka.

Čísla před substituenty znamenají polohy substituentú na benzenovém kruhu. Například, 2,5(OMe)₂ znamená, že methoxylové skupiny jsou na polohách 2 a 5, a C0CH₂CH₂-(3,4-F₂-Ph) znamená 3-(3,4-difluorfenyl)propanoylovou skupinu. Z znamená benzyloxykarbonylovou skupinu. Poznámky (*1 až *11) v těchto tabulkách mají následující význam:

*1 : sloučenina byla připravena hydrolýzou sloučeniny podle příkladu 52 hydroxidem sodným, přičemž bylo použito běžné metody;

*2 : sloučenina byla připravena hydrolýzou sloučeniny podle příkladu 60 hydroxidem sodným, přičemž bylo použito běžné metody;

*3 : sloučenina byla připravena redukcí sloučeniny podle příkladu 60 za použití lithiumaluminiumhydridu, přičemž bylo použito běžné metody;

*4 :sloučenina byla připravena odstraněním chránící skupiny sloučeniny podle příkladu 63, přičemž bylo použito běžně známé a používané hydrogenační metody za použití paládia na uhlíku;

• ·

106 *5 : sloučenina byla připravena odstraněním chránící skupiny sloučeniny podle příkladu 65, přičemž bylo použito běžně známé a používané hydrogenační metody za použití paládia na uhlíku;

*6 : sloučenina byla připravena hydrolýzou sloučeniny podle příkladu 91 za použití hydroxidu sodného, přičemž bylo použito běžné metody;

*7 : sloučenina byla připravena odstraněním chránící skupiny sloučeniny podle příkladu 102, přičemž bylo použito běžně známé a používané hydrogenační metody za použití paládia na uhlíku;

*8 : sloučenina byla připravena odstraněním chránící skupiny sloučeniny podle příkladu 103, přičemž bylo použito běžně známé a používané hydrogenační metody za použití paládia na uhlíku;

*9 : sloučenina byla připravena odstraněním chránící skupiny sloučeniny podle příkladu 111, přičemž bylo použito běžně známé a používané hydrogenační metody za použití paládia na uhlíku;

*10 ; sloučenina byla připravena hydrolýzou sloučeniny podle příkladu 91 za použití hydroxidu sodného, přičemž bylo použito běžné metody;

*11 : sloučenina byla připravena odstraněním chránící skupiny sloučeniny podle příkladu 157, přičemž bylo použito běžně známé a používané hydrogenační metody za použití paládia na uhlíku.

Sloučeniny podle příkladů 164 až 168 byly připraveny stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 45.

Příklad 169

Podle tohoto příkladu byl anhydrid kyseliny octové

- 107 • ·

(v množství 130 miligramů, 1,3 mmol) přidán do roztoku obsahujícího sloučeninu podle příkladu 39 (20 miligramů, což je 0,06 mmol) v pyridinu (1 mililitr), přičemž takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 90 °C po dobu 4 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a získaný produkt byl přečištěn chromatografickou metodou v tenké vrstvě na silikagelu, přičemž tímto způsobem byla získána sloučenina podle příkladu 169 ve formě bílé pevné látky. Výtěžek : 23 miligramů, 89%.

Příklady 170 a 171

Sloučeniny podle těchto příkladů 170 a 171 byly připraveny methylací sloučeniny podle příkladu 45 methyljodidem, přičemž se postupovalo obvyklým, běžně známým způsobem.

Příklad 172

Podle tohoto příkladu byl methyljodid (v množství 0,08 mililitru, což je 1,3 mmol) přidán do roztoku obsahujícího sloučeninu podle příkladu 39 (v množství 40 miligramů, 0,13 mmol) v dichlormethanu (1 mililitr), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a takto získaný produkt byl potom přečištěn chromatografickou metodou v tenké vrstvě za použití aluminy, přičemž tímto způsobem byla získána sloučenina podle příkladu 172 ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek : 9 miligramů, 21%.

108

Příklad 173

Sloučenina podle příkladu 173 byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 172 s tím rozdílem, že použitý methyljodid, použitý pro alkylaci byl nahražen ethylbromacetátem.

Příklad 174

Sloučenina podle příkladu 174 byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený ve stupni 1 v příkladu 36 s tím rozdílem, že použitá kyselina tetramová byla nahražena 1,3-cyklopentandionem.

Příklad 175

Sloučenina podle příkladu 175 byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 1 s tím rozdílem, že použitý 1,2-fenylendiamin byl nahražen 2-aminothiofenolem a jako aldehyd byl použit 4-brombenzaldehyd.

Příklad 176

Sloučenina podle příkladu 176 byla připravena stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 1 s tím rozdílem, že použitý 1,2-fenylendiamin byl nahražen 2-aminofenolem a jako aldehyd byl použit 4-brombenzaldehyd.

Příklad 177

Podle tohoto postupu byla použita kyselina octová (10 miligramů) a 4-brombenzaldehyd (54 miligramů, 0,29 mmol), které byly přidány do roztoku obsahujícího • A · * · ·

9 ·

5-(2-aminofenyl)methyl-1,2-dihydropyrazol-3-on (v množství 50 miligramů, 0,25 mmol) v methanolu (3 mililitry), přičemž tato reakční směs byla promíchávána při teplotě 70 °C po dobu 20 hodin. Po dokončení této reakce bylo použité rozpouštědlo odpařeno, přičemž tímto způsobem byla získána pevná látky, ke které byl potom přidán diethylether. Po zfiltrování byl takto získaný produkt promyt, čímž byla získána sloučenina podle tohoto příkladu 177.

Výtěžek : 1 miligram, 2%.

V následujících tabulkách 3-1 až 3-3 jsou uvedeny vzorce chemických struktur sloučenin získaných v příkladech 164 až 177.

*· ··«· • · » *

- 110

TABULKA 3-1

N o	S T	D
164	77	MS:332(MřH)+, Nl:0₁50-3_ť40(20H.m), l,8S(3H,s), 3,50-3₄71(2H,m), 3,783,94(lH,m), 4,02-4₁20(lH,m), 6,40(111.5), 6,57(lH,s)
165	° V 0 ÍT0	MS:327(M+H)+, N 1:0,50-3,40(9H,m), 2,l6(3H,s), 3,77(lH,d,J=15,0Hz), 3,83(lH,d,J=15,0Hz), 3,93-4,08(lH,m), 5,65(lH,s), 6_ť78(lH,s), 6,84(lH,s), 7,327,44(lH,m), 7,60-7,69(lH,m), 8,408,54(2H,m)
166	Br Tu Uj	MS:410(M+H)+, Nl:0,50-3,40(9H,m), 2_#08(3H,s), 3,75(2H,s), 3,90-4,04(lH,m), 5>68(lH,s), 6,72(lH,d,J=3,9Hz), 6,81(lH,s), 6,82(lH,s), 7,07(lH,d,J=3,9Hz)
167	o Qr ΥΛ JL HN\ V ^κ V/	MS:354(M-H)-, Nl:0,90-2,90(9H,m), 2,12(3H,s), 3,74-3_ř84(5H,m), 3,99(lH.m), 5₍75(lH,s), 6,64(lH,s), 6,92(lH,2s), 6,99-7,33(4H,m), [ ar ]D== 127,9° (0=0^215,MeOH)

• · · ·

- 111 • · · • · · • · · · • · · ·

BULKA 3-1 (pokračování)

168

MS:350(M+H)+, Nl:l,60(3H,s), 3,82(3H,s), 3,99(lH_;d,J=16_/2Hz), 4₁02(lH_:d_:J=-l6_<2Hz), 6_/50-7₁10(9H_:m), 7₁22(lH,s), 9,40(lH,s)

- 112 • ·

TABULKA 3-2

Ν o	S T	1 D
169	Πγ	MS:398(M+H)+, Nl:0,57-3_<46(9H,m), 2,18(3H,s), 2,30(3H,s), 3,86(3H,s), 4,03-
	0 V^g	4,14(lH,m), 4,20(lH,d,J=15j6Hz),
		4,28(lH,d,J=15,6Hz), 5,80(lH,s), 6,88-
		6,98(111,111), 7,03-7,14(2H,m), 7,297,38(lH,m), 7,53(lH,s)
	γ-ό 0
170		MS:384(M+H)+, Nl:0_f50-3,40(9H,m),
	fl I /	2,12(3H,s), 2,75(3H,s), 2_f80(3H,s),
	° T o	3,82(3H,s), 3_\|88-4_í14(3H,m), 5,68(lH,s),
	/AA	6_<84-6_j92(lH,m), 6_ř98-7,05(2H,m), 7_}24-
	—N je N	7₁32(lH,m)
	rij
171		MS:370(M+H)+, Nl:0,50-3_ř40(9H,m),
		2,12(3H,s), 2,71(3H,s), 3,72-4,04(6H,m),
	o Spg	5<72(lH,s), 6,68(lH,s), 6,84-7,06(3H,m),
		7,24-7,32(lH,m)
172	0..	MS:326(M+H)+, N 1:0^98-3( 14(12H.m), 3,84-4,00(5H,m), 5_f09(lH,s),
		6,81(lH,m), 6,.94-7,02(2H.m).
	HN N	7j20(lH_:ni)
		I i I

• ·

- 113

TABULKA 3-2 (pokračování)

173

MS:400(M+H)+, Nl:0,83-3,50(14H,m). 3,69-3>84(5Η,πι), 4,04-4,17(3H,m), 5,00(lH.s), 6_ř30(lH,s), 6,62(lH,m), 6_/80(lH_;m), 6,91-6_{94(2H,m), 7,18(lH.m) • ·

- 114

TABULKA 3-3

Ν o	S T	D
174	Η i o (Vy- ^írO	MS:355(M+H)+, Nl:0,90-2,90(13H,m), 2_tll(3H,s), 3,83(3H,s), 4,01(lH,m), 5,76(lH,s), 6,80-7,30(4H,m), 7,45(lH_:s)
175	Br \|^ΖΊ ⁰ 1 ff.	MS:374(M+H)+, Nl:4,02(2H,s), 5,30(lH,s), 6/22(lH,s), 6,77-7,18(8H,m), 7,60(lH,s)
176	Br fi^l ° 1	MS:357,359(M+H)+, Nl:4_ř08(2H,s), 6,05(lH,s), 6_í51-7_ř45(8H,m), 7,30(lH.s), 9j58(lH,s)

- 115

TABULKA 3-3 (pokračování)

177	Br	MS: 3 5 7 (M+H)+,
		Nl:3,75(lH,d,J=16,2Ez)_;
	A	3,88(lH_;d. J=16,2Hz)_; 5,10-5,2 l(2H.m),
	o M	6,62-6,69(lK_;m), 6,76-6,85(lK.m)_; 6,92-
	11 N—\ //—Cv	7,00(lE.m), 7,05-7,14(3H_;m). 7^357,42(2H.m)

• · • * «00« • 000

- 116

Symboly použité ve výše uvedených tabulkách mají následující význam:

No : číslo příkladu,

ST : vzorek chemické struktury sloučeniny,

D : údaje týkající se jednotlivých sloučenin,

MS : ESI-MS m/z, a

NI : NMR (DMSO-d^, TMS vnitřní standard, δ ppm).

Sloučeniny, jejich chemická struktura je znázorněna v následujících tabulkách 4 a 5, je možno snadno připravit postupem v podstatě podobným jako jsou postupy uvedené ve shora uvedených příkladech nebo postupem zjevně obdobným pro odborníky pracující v daném oboru.

Symboly uvedené v následujících tabulkách mají tento význam:

REF : číslo referenčního příkladu,

R : substituent na benzenovém kruhu,

R’: substituent na dusíkovém atomu, a

ST : chemický strukturní vzorec.

0«

- 117*’• * »

TABULKA 4

R E F	R	R’	R E F	R	R’
1	2-SMe	COCH₃	31	3-Br	COCH₂OEt
2	2-SO₂Me	COCH3	32	3-OH	COCH₂OEt
3	2-COMe	COCH3	33	4-Me	COCH₂OEt
4	2-COOMe	COCH3	34	4-Et	COCH₂OEt
5	2-COOH	COCH3	35	4-CHMe₂	COCH₂OEt
6	3-OMe	COCH3	36	4-OH	COCH₂OEt
7	3-OEt	COCH3	37	4-COOMe	COCH,OEt
8	3-Me	COCH3	38	2,4-Me,	COCH₂OEt
9	3-Et	coch₃	39	2,5-Me,	COCH₂OEt
10	3-CHMe₂	COCH3	40	2,6-Me₂	COCH₂OEt
11-	3-Br	COCH3	41	2-SMe	COOMe
12	3-OH	coch₃	42	2-SO,Me	COOMe
13	4-Me	coch₃	43	2-COMe	COOMe
14	4-Et	COCH3	44	2-COOMe	COOMe
15	4-CHMe₂	COCH₃	45	2-COOH	COOMe
16	4-OH	COCH3	46	3-OMe	COOMe
17	4-COOMe	COCHg	47	3-OEt	COOMe
18	2,4-Me₂	COCH3	48	3-Me	COOMe
19	2,5-Me,	COCH3	49	3-Et	COOMe
20	2,6-Me,	COCH₂OEt	50	3-CHMe,	COOMe
21	2-SMe	COCH₂OEt	51	3-Br	COOMe
22	2-SO,Me	COCEoOEt	52	3-OH 1	COOMe
23	2-COMe	COCH₂OEt	53	4-Me	COOMe
' 24	2-COOMe	COCH₂OEtí	54	4-Et \|	COOMe
25	2-COOH	COCHnOEt!	55	4-CHMe, I	COOMe

2-OMe ;COCHOEt^: i-OH ' COOMe • · · ·· ···· ·· ····

- 118 • * · ··· ·««· «· ··· » » ·· ··

TABULKA 4 (pokračování)

27	3-OEt	COCH₂OEt	57	4-COOMe	COOMe
28	3-Me	COCH₂OEt	58	2,4-Me₂	COOMe
29	3-Et	COCH₂OEt	59	2,5-Me₂	COOMe
30	3-CHMe₂	COCHOEt	60	2,6-Me₂	COOMe

119

TABULKA 5-1

R E F	S T	R E F	S T
61		/¼	62		A
	0				A
	Τ θ		0	1 ⁰
		A..JL		Hh	\ A\ J-L
	hn Ií \		Ak
		W )			n-A k
		Η kk			H Ak
63		k^ k^^N	64	HN'	Ά
	0	i o		0 „
		A_njl_			u
	HN	Ak		HN	N^k \
				H	Ό
65			66		A
	0	=o \		0	J—°^X I ⁰
	HN	Λ λα^η		HN yZ	K
		N—(\		N	k )
		«V		H	kk
					H0^Z

120

TABU _

L K A 5-1 (pokračování)

121 • ·

TABULKA 5-2

- 122

5-2 (pokračování)

123

• · · • · ·

Farmakologické testy

Testovací příklad 1

Vyhodnocení účinností transportu cukru:

1. Postup přípravy adipózních buněk krys:

Po dekapitaci a venesekci 6 krys, samců druhu Vistar (tělesná hmotnost 150 až 200 gramů), bylo provedeno u každé krysy naříznutí v oblasti břicha za účelem extrahování celkem 6 gramů epididymálních adipózních tkání. Tyto tkáně byly potom jemně rozřezány na kousky o rozměru milimetry x 2 milimetry v 6 mililitrech KRH (Krebs-Ringer Hepes; složení : 130 mM chloridu sodného 4,7 mM chloridu draselného, 1,2 mM dihydrogenfosforečnanu draselného,

1,2 mM síranu hořečnatého, 1 mM chloridu vápenatého a 25 mM Hepes, pH = 7,6) obsahujícího 5% BSA (bovinní sérový albumin). Potom bylo přidáno 24 miligramů kolagenázy (typ I) a tato směs byla ponechána k proběhnutí digesce po dobu asi 40 minut, přičemž tímto způsobem bylo získáno asi 6 mililitrů isolovaných adipózních buněk. Potom byla kolagenáza odstraněna pufrovou výměnou. K takto získanému zbytku byl potom přidán 2% roztok BSA/KRH k provedení opětného suspendování a tímto způsobem bylo získáno 45 mililitrů 45 mililitrů suspenze adipózních buněk.

2. Vyhodnocení účinnosti transportu cukru.

Vyhodnocení účinnosti transportu cukru sloučenin podle předmětného vynálezu bylo provedeno metodou popsanou v literatuře, viz Annual Review of Biochemistry, Vol. 55, str. 1059 (1986). Při provádění tohoto testu bylo 200 μΐ

124 suspenze adipózních buněk nalito do každé z testovacích trubic, přičemž dále bylo přidáno 100 μΐ roztoku testované látky (zředěno na 10 miligramů/mililitr dimethylsulfoxidového roztoku obsahujícího KRH), a takto získaná směs byla potom protřepávána a potom kultivována při teplotě 37 °C po dobu 30 minut.

Účinnost transportu cukru byla vyhodnocena na základě měření množství 2-[^⁴C(U)]-deoxy-D-glukózy inkorporovaného za jednotku času. Konkrétně, 2-[^^C(U)]-deoxy-D-glukóza byla přidána do suspenze adipózních buněk po předběžně kultivaci (konečná koncentrace : 0,5 μ Ci/vzorek). Po 5 minutách byl k této směsi přidán cytochalasin B (konečná koncentrace :

μΜ) k dokončení transportu cukru. Po vytvoření dinonylftalátové vrstvy byla takto získaná směs odstředěna za účelem separování adipózních buněk z tohoto pufru. Množství 2-[^4(2(15) ]-deoxy-D-glukózy obsažené ve vrstvě adipózních buněk bylo stanoveno kapalnou scintilační metodou, čímž bylo stanoveno množství inkorporovaného cukru. Při použití tohoto vyhodnocovacího systému, v případě, že byl použit insulin (100 nM), který vykazuje účinek zvyšování transportu cukru, byl tento účinek asi 7x větší než účinek dosažený s kontrolními vzorky neobsahujícími insulin.

Získané výsledky týkající se vyhodnocení účinnosti transportu cukru, které byly dosaženy s koncentraci 100 pg/ml každé ze sloučenin podle předmětného vynálezu, jsou uvedeny v následující tabulce č. 6. Účinek podporující transport cukru, který je uveden v této tabulce č. 6, byl vyhodnocen ve vztahu k obdobnému účinku insulinu (100 nM). Znaménko + znamená, že tento účinek byl 20 až 40%, znaménko ++ znamená, že tento účinek byl 40 až 70%, a

125 • ·

znaménko +++ znamená, že tento účinek byl přinejmenším 70, vztaženo na účinek podporující transport cukru v případě insulinu. Symboly uvedené v následující tabulce č. 6 mají následující význam:

No : číslo příkladu, a

A : účinnost transportu cukru.

- 126

TABULKA 6

Ν o	A
1	-j-4-
2	4-
3	+
5
6	++
7	++
8	+++
9	++
10	+
11	4*+
12	+
13	4· 4*
14	+++
15	++
16	4*4-
, ₁₇	+
20	+
21	++
22	+++
23	+++
24	+++
25	++
26	++
27	++
28	++
29	+
30	+
31	+++
34	+
37 1	++ I
2« I 4-++ 1

- 127

TABULKA 6 (pokračování)

39		- ' ' i
40		--Γ— j
41		1

- 128

Výsledky vyhodnocení účinnosti transportu cukru, získané za použití každé ze sloučenin podle předmětného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce č. 7. Účinnost transportu cukru uvedená v této tabulce č. 7 byla vyhodnocena jako koncentrace testované sloučeniny (EC50: pg/ml) mající podpůrný účinek na transport cukru odpovídající 50%, vztaženo na podpůrný účinek insulinu mající tento podpůrný účinek 100%.

Symboly uvedené v následující tabulce č. 7 mají následuj ící význam:

No : číslo příkladu, a A : účinnost transportu cukru.

- 129 • «

TABULKA

Ν o	A	\| N c	i A
45	1*3	I 107	\| 0,82
46	0,77	I 198	I 7,8
47	4,6	1 109	1 8
48	4,5	110	1 6
49	0,47	112	1 20
50	9,5	113	10
51	2	114	12
52	5,9	115	10
53	2	117	6
54	2,2	118	2
55	4,6	119	4 \|
56	5	120	8 1
59	1,1	121	2,5 \|
60	4,8	122	6 1
62	4,8	123	o i
65	8	124	1
66	8	125	2 \|
67	3,4	126	* i u 1
68	0,9	127	2,2 \|
	j.	i 28	9 1

• · «

- 130

TABULKA (pokračování)

70	4,2	\| 129	5,4
71	2(6	i 130	1 6
72	5,5	1 131	I 4
76	10	1 132	J i
77	20	133	\| 20
78	18	134	1 0,5
79	8,6	135	1,5
80	6	136	1,5
81	4,2	137	1 8,6
82	6	138	1 6
83	11	139	6
84	3,6	140	20
85	t	141	3
87	15	142	4
88	1,9	143	0,5
89	1,3	144	5
90	5	145	10,7
91	13	146	2
92	3,8	147	2,4
93	3,6	148	20
94	4	149	2
95	1.5	150	2
96	7	151	2
97	12	153	20
98	14	154	1,5
99	2	155	2,7
100	2	156	2
101	4,8	157	20
102	4	158	12
103 I	3,6 I	160	4,4
104 \|	i !	161	17
105 I	3,7 \|	163 \|	6
106 I	20 1	166 1	19

131

Z výsledků získaných při provádění těchto testů je zřejmé, že sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazují účinek týkající se podporování transportu cukru.

Testovací příklad 2

Vyhodnocení hypoglykemíckého účinku u db/db myší:

Při provádění tohoto testu byly testované sloučeniny perorálně podávány C57BL/Ks-db/dbJcl myším po hladovění po dobu 20 hodin. Z ocasní vény byly potom odebrány v případě každé z těchto myší vzorky krve bezprostředně před podáním a rovněž 30, 60, 120 a 180 minut po podání ke stanovení úrovně cukru v krvi. Testovaná sloučenina byla podávána ve formě suspenze v 0,5% roztoku methylcelulózy nebo v roztoku polyethylenglykolu 400.

V případě podání dávky 100 miligramů/kilogram každé ze sloučenin připravených podle příkladů 80, 88, 119, 129,

131, 137, 140, 154, 155 a 156, byl zjištěn účinek snížení úrovně cukru v krvi přinejmenším 30% v porovnání s kontrolní skupinou.

Z výše uvedených výsledků je patrné, že sloučeniny podle předmětného vynálezu vykazuj i účinek zvyšování účinnosti transportu cukru, takže jsou vhodné k léčení pacientů, kteří trpí diabetes. Konkrétně je možno uvést, že vzhledem k tomu, že jsou tyto sloučeniny schopné snižovat úroveň cukru zvýšením účinnosti transportu cukru, jsou vhodné jako látky k prevenci a/nebo léčení diabetes, diabetické periferální neuropatie, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, diabetické makroangiopatie, zhoršené glukozové tolerance a adipozity.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Laktamová sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl:

ve kterém:

A znamená aromatický kruh, heterocyklický kruh nebo alifatický kruh,

O *2 A

R , R^a a R mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkenylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, alkinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, heteroarylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, benzyloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, aryloxylovou skupinu, která může být • · •· ···· ·· ····

- 133 substituována jedním nebo více substituenty, heteroaryloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylaminovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylvinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo arylethinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty,

B znamená aromatický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, heterocyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, nebo alicyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty,

-X- , -Y- a -Z- mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují -0-, -NH-, -NR²-, -S-, -SO-, -S0₂~, -CH₂-, -CR⁶R⁷- nebo -CO-, přičemž R² znamená nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, acylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, alkoxykarbonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, karbamoylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo sulfonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, r6 a R⁷ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu,

134 karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

1 Λ Q

-V- znamená skupinu -NR -, -0-, nebo -CR R -, přičemž R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, a r8 a R^ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a a, bac každý znamená polohu atomu uhlíku, s tou podmínkou, že:

(i) uvedený substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny, merkaptoskupinu, alkoxylové skupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, acylové skupiny, acyloxylové skupiny, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, arylové skupiny a heteroarylové skupiny, (ii) v případě, že B znamená benzenový kruh, -X- a -Ykaždý znamená skupinu -NH-, Z znamená -CH₂- a -V- znamená skupinu -NH-, potom -A(R )(R )(R ) nemůže znamenat fenylovou skpinu, 4-bromfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu,

135

3,4-dimethoxyfenylovou skupinu nebo

3-methoxy-4-hydroxyfenylovou skupinu, (iii) v případě, že B znamená benzenový kruh, -XA 7 znamená skupinu -NH-, -Z- znamená skupinu -CR°R fy 7 a V znamená skupinu -NH-, potom oba substituenty R° a R' nemohou znamenat methylovou skupinu, (iv) v případě, že B znamená benzenový kruh, -Xznamená skupinu -NH-, -Z- znamená skupinu -CO- a -V- znamená skupinu -NR·*·-, potom R^ nemůže znamenat p-tolylovou skupinu, (v) v případě, že B znamená benzenový kruh, -Xznamená skupinu -NH-, -Y- znamená -S-, -Z- znamená skupinu

-Cr6r7_ _a -V- znamená skupinu -NH-, potom oba substituenty A 7

R° a R' nemohou znamenat methylovou skupinu, a (vi) v případě, že B znamená benzenový kruh, -Xznamená skupinu -NH-, -Y- znamená -S- a -Z- znamená skupinu -CH2, potom -V- nemůže znamenat -0-.
2. Laktamová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, ve které v obecném vzorci (I):

A znamená aromatický kruh, heterocyklický kruh nebo alifatický kruh, o α a

R , R a R mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, heteroarylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více • · · ·

- 136 substituenty, benzyloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, aryloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, heteroaryloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylaminovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylvinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo arylethinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty,

B znamená aromatický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, heterocyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, nebo alicyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty,

-X- , -Y- a -Z- mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují -0-, -NH-, -NR³-, -S-, -S0-, -S0₂~, -CH₂-, -CR⁶R⁷- nebo -CO-, přičemž R³ znamená nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo acylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty,

R° a R' mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

- 137

-V- znamená skupinu -NR¹-, přičemž R¹ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, s tou podmínkou, že:

(i) uvedený substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny, arylové skupiny, merkaptoskupinu, alkoxylové skupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, acylové skupiny, acyloxylové skupiny, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, nitroskupinu, kyanoskupinu a trifluormethylovou skupinu, (ii) v případě, že B znamená benzenový kruh, -X- a -Ykaždý znamená skupinu -NH-, a Z znamená -CH2-, potom

O *1 Λ

-A(R )(R )(R ) nemůže znamenat fenylovou skpinu,

4-bromfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu,

4-methoxyfenylovou skupinu, 2-hydroxyfenylovou skupinu,
3,4-dimethoxyfenylovou skupinu nebo 3-methoxy-4-hydroxyfenylovou skupinu, (iii) v případě, že B znamená benzenový kruh, -Xz- 7 znamená skupinu -NH-, a -Z- znamená skupinu -CR^DR- potom oba substituenty R° a R' nemohou znamenat methylovou skupinu, (iv) v případě, že B znamená benzenový kruh, -Xznamená skupinu -NH-, a -Z- znamená skupinu -CO- potom R¹nemůže znamenat p-tolylovou skupinu.

3. Laktamová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, ve které v obecném vzorci (I):

-X- , -Y- a -Z- mohou být stejné nebo navzájem »· «·«· · · « · · · • · · · ·

138 rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují -NH- nebo -NR^-, kde r5 znamená nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, acylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, alkoxykarbonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, karbamoylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo sulfonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, zr *7

-Z- znamená skupinu -C^- nebo -CR°R-, kde r6 a R? mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,

-V- znamená skupinu -NR^-, přičemž R^3- znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty.
4, Laktamová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 3, ve které v obecném vzorci (I):

B znamená benzenový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty.
5. Laktamová sloučenina nebo její farmaceuticky

139 přijatelná sůl podle nároku 3, ve které v obecném vzorci (I):

B znamená alicyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty.
6. Laktamová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 5, ve které v obecném vzorci (I):

B znamená cyklohexanový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty.
7. Laktamová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 6, ve které v obecném vzorci (I):

A znamená benzenový kruh.
8. Laktamová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, ve které absolutní konfigurace uhlíkových atomů na polohách a, b a c v obecném vzorci (I) je navzájem na sobě nezávisle R nebo S.
9. Laktamová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 8, ve které absolutní konfigurace uhlíkových atomů na polohách a a b v obecném vzorci (I) je v obou případech R a absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze c je R nebo S.
10. Laktamová sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 8, ve které absolutní konfigurace uhlíkových atomů na polohách a a b v obecném vzorci (I) je v obou případech S a absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze c je R nebo S.

140
11. Přípravek pro zvýšení kapacity transportu cukru, vyznačující se tím, že obsahuje laktamovou sloučeninu následujícího obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku:

ve kterém:

A znamená aromatický kruh, heterocyklický kruh nebo alifatický kruh, o a x

R , R a R mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkenylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, alkinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, heteroarylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, benzyloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, aryloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty,

141 heteroaryloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylaminovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylvinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo arylethinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty,

B znamená aromatický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, heterocyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, nebo alicyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty,

-X- , -Y- a —Z— mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují -0-, -NH-, -NR^-, -S-, -S0-, -S0₂-, -CH₂-, -CR⁶R⁷- nebo -CO-, přičemž R^ znamená nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, acylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, alkoxykarbonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, karbamoylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo sulfonylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, r6 a R⁷ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, • · · ···· · · ···· • · · ·· · ·· · • · · · · ···

142 — ·

1 ft 9

-V- znamená skupinu -NR - , -0-, nebo -CR R -, přičemž R^ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, a r8 a R⁹ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a a, bac každý znamená polohu atomu uhlíku, s tou podmínkou, že:

(i) uvedený substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny, arylové skupiny, merkaptoskupinu, alkoxylové skupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, acylové skupiny, acyloxylové skupiny, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, arylové skupiny a heteroarylové skupiny. ¹²
12. Prostředek pro zvýšení kapacity transportu cukru podle nároku 11, vyznačující se tím, že ve sloučenině obecného vzorce (I):

Rl znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo

143 více substituenty,

A znamená aromatický kruh, heterocyklický kruh nebo alifatický kruh,

R², R³ a R⁴ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, arylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, heteroarylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, benzyloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, aryloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, heteroaryloxylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylaminovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, arylvinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty, nebo arylethinylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty,

B znamená aromatický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, heterocyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty, nebo alicyklický kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty,

-X- , -Y- a -Z- mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují -0-, -NH-, -NR³-, -S-, -S0-, -SO2-,

-CH₂-, -CR⁶R⁷- nebo -CO-, » · · · · · • ·

- 144 přičemž znamená nižší alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu, která může být substituována jedním nebo více substituenty,

R® a R⁷ mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, přičemž každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkoxylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, s tou podmínkou, že :

substituent nebo substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny, arylové skupiny, merkaptoskupinu, alkoxylové skupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, acylové skupiny, acyloxylové skupiny, aminovou skupinu, alkylaminové skupiny, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylové skupiny, nitroskupinu, kyanoskupinu a trifluormethylovou skupinu.
13. Prostředek pro zvýšení kapacity transportu cukru, vyznačující se tím, že obsahuje laktamovou sloučeninu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 jako účinnou složku.
14. Hypoglykemický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje laktamovou sloučeninu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 jako účinnou složku.

• · · ·
15. Prostředek pro prevenci a/nebo léčení diabetes, diabetické periferální neuropatie, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, diabetické makroangiopatie, zhoršené glukozové tolerance nebo adipozity, vyznačující se tím, že obsahuje laktamovou sloučeninu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 jako účinnou složku.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje laktamovou sloučeninu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 jako účinnou složku.