KR20030051893A - 락탐 화합물 및 이의 의약 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 당 수송 증강 작용제, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약을 제공한다.
Description
발명의 배경
본 발명은 락탐 화합물 및 당해 화합물을 유효 성분으로 하는 당뇨병 치료약에 관한 것이다. Ⅱ형 당뇨병의 약물 치료는 식사 요법 또는 운동 요법에 의해 충분한 개선이 나타나지 않는 환자의 치료법으로서 자리 매김하고 있으며, 지금까지 혈당 강하 작용을 담당하는 내인성 호르몬인 인슐린을 사용한 제제, 또는 인슐린 분비 촉진 및 말초 인슐린 저항성 개선 등의 작용을 갖는 경구 혈당 강하제가 개발되어 왔다. 현재는 경구 혈당 강하제를 사용함으로써 혈당을 엄밀하게 조절하는 방법이 Ⅱ형 당뇨병의 약물 치료의 주류가 되고 있지만, 고혈당을 시정하는데 있어서, 충분한 인슐린 작용이 수득되지 않는 경우에는, 인슐린 요법이 주요한 수단으로서 수행되고 있다. 한편, I형 당뇨병에 대해서는, 환자의 인슐린 분비능이 폐절되어 있기 때문에, 인슐린 요법의 투여가 유일한 치료법이 되고 있다.
이와 같이 중요한 치료법으로서 사용되고 있는 인슐린 요법이지만, 주사제이기 때문에 다루기가 번잡하고 환자의 교육 등의 문제가 있어, 컴플라이언스(compliance)의 향상이라는 면에서 투여법의 개선이 강하게 요망되고 있다. 최근, 주사제를 대신하는 각종 비주사 제제에 의한 인슐린 투여법의 개발이몇 가지 시도되고 있지만, 흡수 효율이 낮거나 흡수가 안정되지 않는 등의 문제 때문에 실용화에는 이르지 않았다.
인슐린의 주요한 혈당 강하 작용의 하나로서, 말초세포의 당 수송 능력을 증강시킴으로써 혈액 중의 당분을 말초세포에 주입하여 결과적으로 혈당치를 저하시키는 작용을 들 수 있다. 이와 같이, 말초세포의 당 수송 작용을 증강시킴으로써 혈당치를 강하시키는 새로운 경구 약제가 밝혀진다면, 당뇨병 질환에 대하여 유망한 치료법이 될 것으로 예상되지만, 이와 같은 약제는 아직 밝혀지지 않았다.
한편, 락탐 화합물에 관해서 보면, 문헌[참조: Khim.-Farm.Zh., 25(11), (1991); Pharmaceutical Chemical Journal, 25(11), 768(1991)]에는, 하기의 화학식 Ⅰ에서 B가 벤젠 환이고, -X- 및 -Y-가 -NH-이고, -Z-가 -CH2-이고, -W-가 -NH-이며, -A(R2)(R3)(R4)가 페닐 그룹, 4-브로모페닐 그룹, 4-하이드록시페닐 그룹, 4-메톡시페닐 그룹, 2-하이드록시페닐 그룹, 3,4-디메톡시페닐 그룹 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐 그룹인 화합물이 기재되어 있으며, 이러한 화합물에는 항불안 작용·항경련 작용·강심 작용은 없다고 기재되어 있다.
또한, 문헌[참조: 약학잡지, 715-20(1986); Chem. Pharm. Bull., 3724-9(1984)]에는, 하기의 화학식 Ⅰ에서, B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-이며, R6및 R7이 모두 메틸 그룹인 화합물이 기재되어 있고, 약한 진통 작용이 있다고 기재되어 있다.
또한, 문헌[참조: Synthesis, 937-8(1987)]에는, 하기의 화학식 Ⅰ에서 B가벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CO-이고, -W-가 -NR1-이고, R1이 p-트릴 그룹인 화합물이 기재되어 있지만, 이 화합물에 관한 활성은 기재되어 있지 않다.
또한, 문헌[참조: 약학잡지, 1004-8(1984)]에는, 하기의 화학식 Ⅰ에서, B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가- S-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-이며, R6및 R7이 모두 메틸 그룹인 화합물이 기재되어 있으며, 약한 살균 작용이 있다고 기재되어 있다.
또한, 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry, 4367-70(1983)]에는, 하기의 화학식 Ⅰ에서 B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가 -S-이고, -Z-가 -CH2-이고, -W-가 -O-인 화합물이 기재되어 있지만, 이 화합물에 관한 활성은 기재되어 있지 않다.
본 발명은 약효가 좋고 부작용이 적은 당뇨병 치료약을 개발하여 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 당 수송 증강 작용제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 혈당 강하제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능(耐糖能) 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 신규한 락탐 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 당뇨병 치료약로서 유용한 강력한 당 수송 증강 작용을 가지는 화합물을 예의 검토한 결과, 화학식 Ⅰ의 화합물이 존재하는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 당 수송 증강 작용제를 제공한다.
위의 화학식 Ⅰ에서,
A는 방향족 환, 헤테로사이클릭 환 또는 지방족 환이고,
R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알키닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴비닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이고,
B는 치환기를 가질 수 있는 방향족 환, 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이고,
-X-, -Y- 및 -Z-는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 -0-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR6R7- 또는 -CO-(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이고, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,
-W-는 -NR1-, -O- 또는 -CR8R9-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기 가질 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이고, R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,
a, b, c는 각각의 탄소 원자의 위치이고, 단
(i) 상기 치환기는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 추가로, 상기 화학식 Ⅰ로 나타내어지며, 단
(ⅱ) B가 벤젠 환이고, -X- 및 -Y-가 -NH-이고, -Z-가 -CH2-이고, -W-가 -NH-인 경우, -A(R2)(R3)(R4)는 페닐 그룹, 4-브로모페닐 그룹, 4-하이드록시페닐 그룹, 4-메톡시페닐 그룹, 2-하이드록시페닐 그룹, 3,4-디메톡시페닐 그룹 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐 그룹이 아니며,
(ⅲ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-인 경우, R6및 R7는 동시에 메틸 그룹은 아니며,
(ⅳ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CO-이고, -W-가 -NR1-인 경우, R1은 p-톨릴 그룹이 아니며,
(ⅴ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가 -S-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-인 경우, R6및 R7은 동시에 메틸 그룹은 아니며,
(ⅵ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가 -S-이고, -Z-가 -CH2-인 경우, -W-는 -O-가 아닌, 신규한 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 혈당 강하제, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약 및 의약 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 관해서 상세하게 설명한다.
본 발명에서의 당 수송 증강 작용이란, 생체 막을 통한 당 수송 능력을 증강시키는 작용을 나타내며, 생체 막의 외부에서 내부로의 당 수송 또는 생체 막의 내부에서 외부로의 당 수송 중 어느 쪽에 대한 작용이라도 양호하다. 구체적으로, 예를 들면, 인슐린 작용, 즉 근육 세포내 및 지방 세포 내로 글루코스 수송을 증강시키는 작용 등을 들 수 있다.
당 수송에서 당이란, 생체 내에 존재하는 5당류 또는 6당류를 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 글루코스, 만노스, 아라비노스, 갈락토스, 프락토스 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 글루코스를 들 수 있다.
저급 알킬 그룹이란, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, n-부틸 그룹, n-펜틸 그룹, n-헥실 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, 2급 부틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 3급 펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 2-펜틸 그룹, 3-펜틸 그룹, 3-헥실 그룹, 2-헥실 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹 등을 들 수 있다.
아릴 그룹이란, 탄소 원자로 구성되는 탄소수 5 내지 12의 모노사이클릭 또는 비사이클릭으로 이루어진 방향족 치환기를 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 페닐 그룹, 인데닐 그룹, 나프틸 그룹, 플루오레닐 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐 그룹을 들 수 있다.
할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있다.
알킬 그룹이란, 탄소수 1 내지 18의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, n-부틸 그룹, n-펜틸 그룹, n-헥실 그룹, n-헵틸 그룹, n-옥틸 그룹, n-노닐 그룹, n-데실그룹, n-운데실 그룹, n-도데실 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, 2급 부틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 3급 펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 2-펜틸 그룹, 3-펜틸 그룹, 3-헥실 그룹, 2-헥실 그룹, 3급 옥틸 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 1-아다만틸 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 n-헥실 그룹, n-헵틸 그룹, n-옥틸 그룹, n-노닐 그룹, n-데실 그룹, n-운데실 그룹, n-도데실 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, 2급 부틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 3급 펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 2-펜틸 그룹, 3-펜틸 그룹, 3-헥실 그룹, 2-헥실 그룹, 3급 옥틸 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹, 1-아다만틸 그룹 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 이소프로필 그룹, 3급 부틸 그룹, 3급 옥틸 그룹, 1-아다만틸 그룹 등을 들 수 있다.
알케닐 그룹이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알케닐 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 비닐 그룹, 1-프로페닐 그룹, 2-프로페닐 그룹, 이소프로페닐 그룹, 1-부테닐 그룹, 2-부테닐 그룹, 3-부테닐 그룹 등을 들 수 있다. 알키닐 그룹이란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 에티닐 그룹, 1-프로피닐 그룹, 2-프로피닐 그룹, 1-부티닐 그룹, 2-부티닐 그룹, 3-부티닐 그룹 등을 들 수 있다.
알콕시 그룹이란, 탄소수 1 내지 18, 바람직하게는 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 알콕시 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹, n-펜틸옥시 그룹, n-헥실옥시 그룹, n-헵틸옥시 그룹, n-옥틸옥시 그룹, n-노닐옥시 그룹, n-데실옥시 그룹, n-운데실옥시 그룹, n-도데실옥시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 이소부톡시 그룹, 2급 부톡시 그룹, 3급 부톡시 그룹, 사이클로프로필옥시 그룹, 사이클로부톡시 그룹, 사이클로펜틸옥시 그룹, 사이클로헥실옥시 그룹, 사이클로헵틸옥시 그룹, 2-사이클로헥실에톡시 그룹, 1-아다만틸옥시 그룹, 2-아다만틸옥시 그룹, 1-아다만틸메틸옥시 그룹, 2-(1-아다만틸)에틸옥시 그룹, 트리플루오로메톡시 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹, 3급 부톡시 그룹, n-펜틸옥시 그룹, n-헥실옥시 그룹을 들 수 있다.
알킬티오 그룹이란, 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 알킬티오 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메틸티오 그룹, 에틸티오 그룹, n-프로필티오 그룹, 이소프로필티오 그룹, n-부틸티오 그룹, 이소부틸티오 그룹, 2급 부틸티오 그룹, 3급 부틸티오 그룹, 사이클로프로필티오 그룹, 사이클로부틸티오 그룹, 사이클로펜틸티오 그룹, 사이클로부틸티오 그룹 등을 들 수 있다.
알킬설포닐 그룹이란, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 알킬설포닐 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메탄설포닐 그룹, 에탄설포닐 그룹, 프로판설포닐 그룹, 부탄설포닐 그룹, 펜탄설포닐 그룹, 헥산설포닐 그룹, 헵탄설포닐 그룹, 옥탄설포닐 그룹, 노난설포닐 그룹, 데칸설포닐 그룹, 운데칸설포닐 그룹, 도데칸설포닐 그룹 등을 들 수 있다.
아실 그룹이란, 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 아실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알케닐 그룹을 갖는 아실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알키닐 그룹을 갖는 아실 그룹, 치환될 수 있는 아릴 그룹을 갖는 아실 그룹이고, 구체적으로, 예를 들면, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 이소부티릴 그룹, 발레릴 그룹, 이소발레릴 그룹, 피발로일 그룹, 헥사노일 그룹, 아크릴로일 그룹, 메타크릴로일 그룹, 크로토노일 그룹, 이소크로토노일 그룹, 벤조일 그룹, 나프토일 그룹 등을 들 수 있다.
아실옥시 그룹이란, 포르밀옥시 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 아실옥시 그룹 또는 치환될 수 있는 아릴 그룹을 갖는 아실옥시 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 포르밀옥시 그룹, 아세틸옥시 그룹, 프로피오닐옥시 그룹, 부티릴옥시 그룹, 이소부티릴옥시 그룹, 발레릴옥시 그룹, 이소발레릴옥시 그룹, 피발로일옥시 그룹, 헥사노일옥시 그룹, 아크릴로일옥시 그룹, 메타크릴로일옥시 그룹, 크로토노일옥시 그룹, 이소크로토노일옥시 그룹, 벤조일옥시 그룹, 나프토일옥시 그룹 등을 들 수 있다.
알킬아미노 그룹이란, 알킬 그룹으로 1치환 또는 2치환된 아미노 그룹이고, 이러한 알킬 그룹의 예는 상기「알킬 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 아미노 그룹, 메틸아미노 그룹, 에틸아미노 그룹, 프로필아미노 그룹, 이소프로필아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹, 디에틸아미노 그룹, 디프로필아미노 그룹, 디이소프로필아미노 그룹, 메틸에틸아미노 그룹 등을 들 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1 내지 6이다.
알콕시카보닐 그룹이란, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 갖는 알콕시카보닐 그룹을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로폭시카보닐 그룹, 이소프로폭시카보닐 그룹, n-부톡시카보닐 그룹, 이소부톡시카보닐 그룹, 2급 부톡시카보닐 그룹, 3급 부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
카바모일 그룹이란, 질소 위에 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 가질 수 있는 카바모일 그룹이고, 구체적으로, 예를 들면, 카바모일 그룹, N-메틸카바모일 그룹, N-에틸카바모일 그룹, N,N-디메틸카바모일 그룹, N-피롤리딜카보닐 그룹, N-피페리딜카보닐 그룹, N-모르폴리닐카보닐 그룹 등을 들 수 있다.
설포닐 그룹이란, 황 원자 위에 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 또는 환상 알킬 그룹을 가질 수 있는 설포닐 그룹이고, 구체적으로, 예를 들면, 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 프로필설포닐 그룹, 부틸설포닐 그룹 등을 들 수 있다.
방향족 환이란, 탄소 원자로 구성되는 모노사이클릭 또는 2개의 환으로 이루어지는 방향족 환을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 벤젠 환, 나프탈렌 환, 인덴 환, 플루오렌 환 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 벤젠 환, 나프탈렌 환 등을 들 수 있다.
헤테로사이클릭 환이란, 탄소, 질소, 산소, 황 등으로 구성되는 5 내지 7원의 1 내지 3개의 환으로 이루어지는 헤테로사이클릭 환을 나타내고, 구체적으로,예를 들면, 피리딘 환, 디하이드로피란 환, 피리다진 환, 피리미딘 환, 피라진 환, 피롤 환, 푸란 환, 티오펜 환, 옥사졸 환, 이소옥사졸 환, 피라졸 환, 이미다졸 환, 티아졸 환, 이소티아졸 환, 티아디아졸 환, 피롤리딘 환, 피페리딘 환, 피페라진 환, 인돌 환, 이소인돌 환, 벤조푸란 환, 이소벤조푸란 환, 벤조티오펜 환, 벤조피라졸 환, 벤즈이미다졸 환, 벤즈옥사졸 환, 벤조티아졸 환, 푸린 환, 피라졸로피리딘 환, 퀴놀린 환, 이소퀴놀린 환, 나프틸리딘 환, 퀴나졸린 환, 벤조디아제핀 환, 카바졸 환, 디벤조푸란 환 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 피리딘 환, 피리미딘 환, 피리다진 환, 피리미딘 환, 푸란 환, 티오펜 환 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 피리딘 환, 피리미딘 환, 티오펜 환 등을 들 수 있다.
지방족 환이란, 탄소 원자로 구성되는 모노사이클릭 또는 2개의 환으로 이루어지는 지방족 환을 나타내며, 구체적으로, 예를 들면, 사이클로프로판 환, 사이클로부탄 환, 사이클로펜탄 환, 사이클로헥산 환, 사이클로헵탄 환, 사이클로옥탄 환, 데카린 환, 노르보르난 환 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 사이클로헥산 환을 들 수 있다.
헤테로아릴 그룹이란, 탄소, 질소, 산소, 황 등으로 구성되는 5 내지 7원의 1 내지 3개의 환으로 이루어지는 헤테로방향족 치환기를 나타내고, 구체적으로, 예를 들면, 피리딜 그룹, 피리다지닐 그룹, 피리미디닐 그룹, 피라지닐 그룹, 피롤릴 그룹, 푸라닐 그룹, 티에닐 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이소옥사졸릴 그룹, 피라졸릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 이소티아졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 인돌릴 그룹, 이소인돌릴 그룹, 벤조푸릴 그룹, 이소벤조푸릴 그룹, 벤조티에닐 그룹, 벤조피라졸릴 그룹, 벤즈이미다졸릴 그룹, 벤즈옥사졸릴 그룹, 벤조티아졸릴 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 나프틸리디닐 그룹, 퀴나졸릴 그룹 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 2-피리딜 그룹, 3-피리딜 그룹, 4-피리딜 그룹, 1-피라졸릴 그룹 등을 들 수 있다.
아릴옥시 그룹이란, 산소 원자 위에 아릴 그룹을 갖는 아릴옥시 그룹이고, 아릴 그룹의 예는 상기「아릴 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 페녹시 그룹, 1-나프틸옥시 그룹, 2-나프틸옥시 그룹 등을 들 수 있다.
헤테로아릴옥시 그룹이란, 산소 원자 위에 헤테로아릴 그룹을 갖는 헤테로아릴옥시 그룹이고, 이의 헤테로아릴 그룹의 예는 상기「헤테로아릴 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 2-피리딜옥시 그룹, 3-피리딜옥시 그룹, 4-피리딜옥시 그룹, 2-피리미디닐옥시 그룹 등을 들 수 있다.
아릴아미노 그룹이란, 질소 원자 위에서 아릴 그룹으로 치환된 아릴아미노 그룹이고, 이의 아릴 그룹의 예는 상기「아릴 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 페닐아미노 그룹, 1-나프틸아미노 그룹, 2-나프틸아미노 그룹 등을 들 수 있다.
아릴비닐 그룹이란, 아릴 그룹으로 1위치 또는 2위치가 치환된 비닐 그룹이고, 아릴 그룹의 예는 상기「아릴 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를 들면, 1-페닐비닐 그룹, 2-페닐비닐 그룹 등을 들 수 있다.
아릴에티닐 그룹이란, 아릴 그룹으로 2위치가 치환된 에티닐 그룹이고, 아릴 그룹의 예는 상기「아릴 그룹」에서 나타낸 것을 들 수 있다. 구체적으로, 예를들면, 페닐에티닐 그룹 등을 들 수 있다.
"치환기를 가질 수 있다"란, 치환기를 가지지 않는 경우, 및 치환기를 갖는 경우에는, 상기 화학식 Ⅰ에 기재된 치환기에 의해 1개 이상 치환되어 있는 것을 나타내며, 당해 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 치환기의 위치 및 수는 임의적이고 특별히 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는, 또한 청구항 1에 기재된 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로서는, 화학식 Ⅰ에서의 치환기가 다음의 것인 경우 바람직하다.
R1로서는, 수소 원자, 메틸 그룹, 벤질 그룹 또는 메톡시카보닐메틸 그룹이 바람직하며, 또한 수소 원자 또는 메틸 그룹이 바람직하다.
R2, R3및 R4로서는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이 바람직하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, n-프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, n-부톡시 그룹 또는 벤질옥시 그룹이 보다 바람직하다. 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 에톡시 그룹이 더욱 바람직하다.
-X-로서는 -NH-, -NR5-(여기서, R5는 저급 알킬 그룹이다), -S- 또는 -CH2-가 바람직하고, -NH- 또는 -NMe-가 보다 바람직하다.
-Y-로서는 -NH-, -NR5-(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이다) 또는 -O-가 바람직하고, -NR5-(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹이다)가 보다 바람직하고, -NAc-, -N(COCH2CH3)-, -N(COCH2CF3)-, -N(COCF2CF3)-, -N(COCH2OEt)-, -N(COCH2OH)-, -N(COOMe)- 또는 -N(COOEt)-가 더욱 바람직하다.
-Z-로서는 -NH- 또는 -CH2-가 바람직하고, -CH2-가 보다 바람직하다.
-W-로서는 -NH-, -NR1-(여기서, R1은 저급 알킬 그룹이다) 또는 -CH2-가 바람직하고, -NH- 또는 -NMe-가 보다 바람직하다.
A로서는 방향족 환 또는 헤테로사이클릭 환이 바람직하고, 벤젠 환, 피리딘 환, 피리미딘 환 또는 티오펜 환이 보다 바람직하고, 벤젠 환이 더욱 바람직하다.
B로서는 치환기를 가질 수 있는 방향족 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이 바람직하고, 치환기를 가질 수 있는 벤젠 환 또는 치환기를 가질 수 있는 사이클로헥산 환이 보다 바람직하고, 치환기를 가질 수 있는 사이클로헥산 환이 더욱 바람직하다.
B가 치환기를 가질 수 있는 사이클로헥산 환인 경우, a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치로서는 R 또는 S인 것이 바람직하고, R인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서는, 또한 R5가 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹이고, R6및 R7이 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹이다)이고, -W-가 -NR1-인 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 또한 화학식 Ⅰ의 -X- 및 -Y-가 동일하거나 상이할 수 있으며 -NH- 또는 -NR5(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이다)이고, -Z-가 -CH2- 또는 -CR6R7-(여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고, -W-가 -NR1-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이다)인 것이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 염이란, 구체적으로, 예를 들면, 충분히 산성인 본 발명 화합물에 관해서는 이의 암모늄염, 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등이 예시되며, 이들이 바람직하다), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등이 예시되며, 이들이 바람직하다), 유기 염기의 염으로서는, 예를 들면, 디사이클로헥실아민염, 벤자틴염, N-메틸-D-글루칸염, 히드라민염, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산의 염 등을 들 수 있다. 또한, 충분히 염기성인 본 발명 화합물에 관해서는, 이의 산 부가염, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 염, 또는 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 모노메틸황산 등의 유기산 염 등을 들 수 있다. 또한, 경우에 따라서는 함수물 또는 수화물일 수 있다.
또한, 본 발명은 모든 광학이성체 및 기하이성체 등의 이성체, 수화물, 용매화물 또는 결정형을 포함하는 것이다. 이 때, 화학식 Ⅰ의 a, b 및 c의 탄소 원자의 절대 배치가 각각 독립적으로 R 또는 S인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 Ⅰ의 a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치가 모두 R이고, c의 탄소 원자의 절대 배치가 R 또는 S인 것이 바람직하다. 또한, 화학식 Ⅰ의 a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치가 모두 S이고, c의 탄소 원자의 절대 배치가 R 또는 S인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 이하 방법으로 합성할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, -W-가 -NH-, -Z-가 -CH2-, -X- 및 -Y-가 -NH-, A 및 B가 벤젠 환인 것은, 하기에 나타내는 바와 같이 테트라민산(Ⅱ)과 1,2-페닐렌디아민(Ⅲ)을 축합하여 에나민체(Ⅳ)를 수득하며, 추가로 대응하는 알데하이드(V)를 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한, 4위치의 아미노 그룹이 알킬 치환된 화합물(Ⅶ)은 하기의 방법과 같이, N-치환-1,2-페닐렌디아민(Ⅲ′)을 사용함으로써 합성할 수 있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이고, R"은 4위치의 아미노 그룹 위의 치환기이다)
또한, 9위치의 아미노 그룹이 알킬 치환된 화합물 또는 아실 치환된 화합물(Ⅷ)은, 하기의 방법과 같이 화합물(Ⅵ)을 알킬화 또는 아실화함으로써 합성할 수있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이며, R"은 9위치의 아미노 그룹 위의 치환기인 알킬 그룹 또는 아실 그룹이며, X는 할로겐 원자 등의 이탈 그룹이다)
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, -W-가 -NH-, -Z-가 -CH2-, -X-가 -NH-, -Y-가 -NAc-, A가 벤젠 환, B가 사이클로헥산 환인 것은, 하기에 나타내는 바와 같이, 테트라민산(Ⅱ)과 1,2-사이클로헥산디아민(Ⅲ")을 축합하고, 추가로 대응하는 알데하이드(Ⅴ)를 반응시킴으로써 환화체(X)를 합성하고, 이것을 통상적인 방법에 의해 아세틸화함으로써 화합물(XI)을 합성할 수 있다. -Y-가 -NAc- 이외의 아실 그룹인 경우에도, 동일한 방법 또는 산 염화물이나 축합제 등을 사용하여 합성할 수 있다.
또한, 환화체(X)에 대하여 과잉량의 산 무수물 등을 사용하여 디아실화하며 화합물(XII)을 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 선택적으로 4위치의 아실 그룹을 제거함으로써도 화합물(XI)을 합성할 수 있다.
(여기서, R은 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한 마찬가지로, -Y-가 -NR5이며, R5가 알콕시카보닐 그룹인 경우는, 하기의 반응식 a)와 같이 대응하는 클로로탄산알킬을 사용함으로써 합성할 수 있다.
또한 마찬가지로, -Y-가 -NR5이며, R5가 카바모일 그룹인 경우는, 하기의 반응식 b)와 같이 대응하는 이소시아네트를 사용함으로써 합성할 수 있다.
또한 마찬가지로, -Y-가 -NR5이며, R5가 설포닐 그룹인 경우는, 하기의 반응식 c)와 같이 대응하는 설포닐 클로라이드를 사용함으로써 합성할 수 있다.
(여기서, R은 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, -W-가 -NH-, -Z-가 -CH2-, -X-가 -S-, -Y-가 -NH-, A 및 B가 벤젠 환인 것은, 하기에 나타내는 바와 같이 테트라민산(Ⅱ)과 2-아미노티오페놀(XVI)을 축합하여 설파이드체(XVII)를 수득하며, 추가로 대응하는 알데하이드(V)를 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, -W-가 -NH-, -Z-가 -CH2-, -X-가 -NH-, -Y-가 -O-, A 및 B가 벤젠 환인 것은, 하기에 나타내는 바와 같이 테트라민산(Ⅱ)과 2-아미노페놀(XIX)을 축합하여 에나민체(XX)를 수득하며, 추가로 대응하는 알데하이드(V)를 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, -W-가 -NH-, -Z-가 -NH-, -X-가 -CH2-, -Y-가 -NH-, A 및 B가 벤젠 환인 것은, 하기에 나타내는 바와 같이, 문헌[참조: Journal of heterocyclic chemistry, 71-5(1989)]에 기재된 5-(2-아미노페닐)메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온(XXII)과 알데하이드(V)를 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
(여기서, R 및 R′은 각각 벤젠 환 위의 치환기이다)
또한, 원료로 사용하는 테트라민산은 하기 반응식의 방법, 또는 공지된 방법[참조: Journal of chemicals society, perkin trans.1, 2907(1973)]에 따라서 합성할 수 있다.
또한, 알데하이드류는 공지된 방법 또는 이것을 이용한 방법에 의해 합성할 수 있다.
또한, 상기의 반응을 응용함으로써, 본 발명의 실시예 화합물을 합성할 수 있다.
또한, 상기의 방법으로 수득되는 본 발명의 화합물은, 통상 유기합성에서 사용되는 추출, 증류, 결정화, 컬럼 크로마토그래피 등의 수법을 사용하여 정제할 수 있다.
수득된 본 발명의 화합물은 하기와 같이, 당 수송 증강 작용을 가지며, 이러한 작용을 통해 질환을 치료를 하는 데 유용하다. 즉, 당 수송 증강 작용에 의해 혈당치를 강하시킴으로써, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약로서 유용하다.
본 발명의 화합물을 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약으로서 사용하는 경우, 경구 투여, 정맥내 투여 또는 경피 투여할 수 있다. 투여량은 투여하는 환자의 증상, 연령, 투여 방법에 따라 다르지만, 통상 0.001 내지 1000mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제제화할 수 있다. 제제의 형태로서는 주사제, 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제, 크림제, 좌약 등을 들 수 있고, 제제용 담체로서는, 예를 들면, 락토스, 글루코스, D-만니톨, 전분, 결정성 셀룰로스, 탄산칼슘, 카올린, 전분, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 에탄올, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스칼슘염, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아세틸셀룰로스, 백당, 산화티탄, 벤조산, 파라옥시벤조산에스테르, 디하이드로아세트산나트륨, 아라비아검, 트라간트, 메틸셀룰로스, 난황, 계면활성제, 백당, 단미 시럽, 시트르산, 증류수, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 인산1 수소나트륨, 인산2 수소나트륨, 인산나트륨, 글루코스, 염화나트륨, 페놀, 티메로살, 파라옥시벤조산에스테르, 아황산수소나트륨 등이 있으며, 제제 형태에 따라서, 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용된다.
또한, 본 발명의 제제 중의 본 발명의 유효 성분의 함유량은, 제제 형태에 따라서 크게 변동되며, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로는, 조성물 전체량에 대하여 0.01 내지 100중량%, 바람직하게는 1 내지 100중량%이다.
실시예
다음에 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(공정 1) 피롤리딘-2,4-디온(Ⅱ: 테트라민산)의 합성
글리신에틸에스테르 염산염(54.68g, 0.392mol)의 디클로로메탄 용액(800ml)에, 트리에틸아민(72g, 0.713mol)을 가하여 0℃까지 냉각시킨다. 3-클로로-3-옥소부탄산메틸(48.5g, 0.355mol)의 디클로로메탄 용액(100ml)을 30분 동안 적가하며, 또한 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 물(1000ml)을 가하여 디클로로메탄층을 분리하고, 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에 용매를 증류 제거한다. 여기에 메탄올(600ml)과 활성탄(10g)을 가하여 잠시 동안 교반하고, 셀라이트 여과 후 용매를 증류 제거하고, 3-에톡시카보닐메틸아미노-3-옥소부탄산메틸(66.9g, 93%)을 황색 유상물로서 수득한다.
수득된 3-에톡시카보닐메틸아미노-3-옥소부탄산메틸(66.9g, 0.33mol)에 메탄올(40ml)과 톨루엔(400ml)을 가하여, 잘 교반하면서 28%-나트륨메톡사이드/메탄올용액(70g, 0.363mol)을 적가하여, 65℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 종료 후, 2M 염산(185ml, 0.37mol)을 가하여 중화하여, 수득된 고체를 여과 취득한 후, 건조시키고, 3-메톡시카보닐피롤리딘-2,4-디온(39.5g, 0.25mol)을 베이지색 분말로서 수득한다.
수득된 3-메톡시카보닐피롤리딘-2,4-디온(39.5g, 0.25mol)에 1,4-디옥산(2400ml)과 물(240ml)을 가하여, 30분 동안 가열 환류시킨다. 반응 종료 후에 용매를 증류 제거하고, 피롤리딘-2,4-디온(Ⅱ: 테트라민산)(24.35g, 100%)을 담황색 고체로서 수득한다. 1H-NMR(300MHz: DMSO-d6)케톤형 δ= 2.93(2H, s), 3.77(2H, s), 8.23(1H, s), 에놀형 δ= 3.74(2H, s), 4.75(1H, s), 7.07(1H, s). 케톤형: 에놀형= 약 3:2.
(공정 2) 4-((2-아미노페닐)아미노)-3-피롤린-2-온의 합성
공정 1에서 수득된 피롤리딘-2,4-디온(6.93g, 70mmol), 1,2-페닐렌디아민(7.88g, 70mmol)의 메탄올 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 냉각시킨 후, 석출된 결정을 여과 취득하고, 4-((2-아미노페닐)아미노)-3-피롤린-2-온(11.6g, 수율 87%)을 합성한다.
(공정 3) 실시예 1의 화합물의 합성
공정 2에서 수득된 4-((2-아미노페닐)아미노)-3-피롤린-2-온(50mg, 0.26mmol), 4-벤질옥시벤즈알데하이드(61mg, 0.29mmol)의 메탄올(3ml) 용액을, 아세트산 촉매(0.01ml) 존재하, 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후 디클로로메탄을 가하고, 석출된 고체를 여과 취득하여, 실시예 1의 화합물(60mg, 수율 54%)을 합성한다.
이하 실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 원료를 대응하는 알데하이드로 대체함으로써, 실시예 2 내지 실시예 34의 화합물을 합성한다. 또한, 대응하는 알데하이드는 구입 또는 통상적인 방법에 따라서 합성한다.
실시예 2
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-클로로벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 2의 화합물(수율 75%)을 합성한다.
실시예 3
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-요오도벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 3의 화합물(수율 65%)을 합성한다.
실시예 4
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-메틸벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 4의 화합물(수율 66%)을 합성한다.
실시예 5
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-t-부틸벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 5의 화합물(수율 34%)을 합성한다.
실시예 6
(공정 1) 4-(2-페닐에티닐)벤즈알데하이드의 합성
4-브로모벤즈알데하이드(370mg, 2mmol), 페닐아세틸렌(306mg, 3mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(45mg)을 트리에틸아민(4ml)에 용해시켜, 아르곤 대기하 80℃에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-페닐에티닐)벤즈알데하이드(258mg, 수율 63%)를 합성한다.
(공정 2) 실시예 6의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(2-페닐에티닐)벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 6의 화합물(수율 34%)을 합성한다.
실시예 7
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-페닐벤즈알데하이드를 원료로사용함으로써 실시예 7의 화합물(수율 24%)을 합성한다.
실시예 8
(공정 1) 4-(4-니트로페닐)벤즈알데하이드의 합성
4-(4-니트로페닐)벤조니트릴(224mg, 1mmol)의 톨루엔 용액(10ml)에, 실온에서 수소화 디이소부틸알루미늄의 1M-톨루엔 용액(1.2ml, 1.22mmol)을 천천히 가하여 1시간 동안 교반한다. 0℃로 냉각시킨 후 메탄올(0.4ml)과 물(0.4ml)을 서서히 가하여 교반한다. 반응액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 4-(4-니트로페닐)벤즈알데하이드를 황색 개체(127mg, 수율 56%)로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 8의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(4-니트로페닐)벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 8의 화합물(수율 67%)을 합성한다.
실시예 9
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-플루오렌카복시알데하이드 원료로 사용함으로써 실시예 9의 화합물(수율 22%)을 합성한다.
실시예 10
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-부톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 10의 화합물(수율 48%)을 합성한다.
실시예 11
(공정 1) 4-도데실옥시벤즈알데하이드의 합성
4-하이드록시벤즈알데하이드(673mg, 5.5mmol), 1-브로모도데칸(1.25g, 5mmol) 및 탄산칼륨(859mg, 6.22mmol)을 디메틸포름아미드(3ml)에 가하여 65℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 4-도데실옥시벤즈알데하이드(1.45g, 수율 99%)를 백색 결정으로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 11 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-도데실옥시알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 11의 화합물(수율 82%)을 합성한다.
실시예 12
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-사이클로헵틸옥시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 12의 화합물(수율 79%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 11의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 4-하이드록시벤즈알데하이드와 브로모사이클로헵탄을 사용하여 합성한다.
실시예 13
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(2-아다만틸옥시)벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 13의 화합물(수율 55%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 11의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 4-하이드록시벤즈알데하이드와 2-브로모아다만탄을 사용하여 합성한다.
실시예 14
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(1-아다만틸메톡시)벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 14의 화합물(수율 48%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 11의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 4-하이드록시벤즈알데하이드와 1-아다만틸메틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여 합성한다.
실시예 15
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(2-(1-아다만틸)에틸)옥시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 15의 화합물(수율 36%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 4-하이드록시벤즈알데하이드와 2-(1-아다만틸)에탄올과의 미쓰노브 반응(Mitsunobu reaction)을 사용하여 합성한다.
실시예 16
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(2-사이클로헥실에틸)옥시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 16의 화합물(수율 54%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 11의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 4-하이드록시벤즈알데하이드와 2-사이클로헥실에틸브로마이드를 사용하여 합성한다.
실시예 17
(공정 1) 1-(4-포르밀페닐)피라졸의 합성
4-포르밀페닐보론산(100mg, 0.67mmol), 피라졸(16mg, 0.33mmol)의 1,4-디옥산(4ml) 용액에 구리 아세테이트(91mg, 0.5mmol), 피리딘(53mg, 0.67mmol), 활성 분자체 4A(250mg)를 가하여 실온에서 72시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트로 여과하여 농축한 후, 실리카 겔 TLC 크로마토그래피로 정제하여, 1-(4-포르밀페닐)피라졸(38mg, 수율 66%)을 백색 분말로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 17의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 1-(4-포르밀페닐)피라졸을 원료로 사용함으로써 실시예 17의 화합물(수율 74%)을 합성한다.
실시예 18
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-브로모벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 18의 화합물(수율 24%)을 합성한다.
실시예 19
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-메톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 19의 화합물(수율 38%)을 합성한다.
실시예 20
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2,4-디클로로벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 20의 화합물(수율 50%)을 합성한다.
실시예 21
(공정 1) 4-부톡시-2-메톡시벤즈알데하이드의 합성
2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(500mg, 3.6mmol)의 디메틸포름아미드(5ml) 용액에, 탄산칼륨(1.50g, 10.9mmol), 부틸 요오다이드(666mg, 3.6mmol)를 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 계속해서 메틸 요오다이드(2.57ml)를 가하여, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 4-부톡시-2-메톡시벤즈알데하이드(233mg, 수율 31%)를 무색 유상물로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 21의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-부톡시-2-메톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 21의 화합물(수율 59%)을 합성한다.
실시예 22
(공정 1) 2,4-디부톡시벤즈알데하이드의 합성
2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(500mg, 3.6mmol)의 디메틸포름아미드(5ml) 용액에, 탄산칼륨(1.50g, 10.9mmol), 부틸 요오다이드(1.66g, 9.O5mmol)를 가하여, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 2,4-디부톡시벤즈알데하이드(833mg, 수율 92%)를 무색 유상물로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 22의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2,4-디부톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 22의 화합물(수율 12%)을 합성한다.
실시예 23
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-부톡시-2-에톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 23의 화합물(수율 90%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 21의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드, 부틸 요오다이드, 및 에틸 브로마이드를 사용하여 합성한다.
실시예 24
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-부톡시-2-프로폭시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 24의 화합물(수율 79%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 21의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드, 부틸 요오다이드 및 프로필 요오다이드를 사용하여 합성한다.
실시예 25
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-에톡시-2-프로폭시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 25의 화합물(수율 80%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 21의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드, 에틸 브로마이드 및 프로필 요오다이드를 사용하여 합성한다.
실시예 26
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-에톡시-4-프로폭시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 26의 화합물(수율 85%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 21의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드, 프로필 요오다이드 및 에틸 브로마이드를 사용하여 합성한다.
실시예 27
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-헥실옥시-2-메톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 27의 화합물(수율 53%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 21의 공정 1과 동일한 방법에 의해, 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드, 헥실 브로마이드 및 메틸 요오다이드를 사용하여 합성한다.
실시예 28
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-벤질옥시-2-메톡시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 28의 화합물(수율 23%)을 합성한다.
실시예 29
(공정 1) 4-헥실옥시-2-하이드록시벤즈알데하이드의 합성
2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(3.00g, 21.7mmol)와 헥실 브로마이드(7.62ml, 54.3mmol)를 탄산리튬(4.00g, 54.3mmol) 존재하, 디메틸포름아미드(5ml) 중에서 55℃에서 하룻밤 교반한다. 염산으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하여, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 4-헥실옥시-2-하이드록시벤즈알데하이드(1.77g, 수율 37%)를 무색 유상물로서 수득한다.
(공정 2) 실시예 29의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-헥실옥시-2-하이드록시벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 29의 화합물(수율 73%)을 합성한다.
MS(ESI) m/z 394(M+H)+.
실시예 30
(공정 1) 4-t-부틸-2-클로로벤즈알데하이드의 합성
(공정 1-1) 2-클로로-4-t-부틸페놀의 합성
4-t-부틸페놀(2.76g, 18.4mmol)을 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고, 염화 설퍼릴(1.6ml, 9.9mmol)을 적가하여 실온에서 3일 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 실리카 겔 컬럼으로 정제하고, 2-클로로-4-t-부틸페놀(2.71g, 수율 80%)을 합성한다.
(공정 1-2) 2-클로로-4-t-부틸페닐 트리플루오로메탄설폰산 에스테르의 합성
공정 1-1에서 수득된 클로로체(1.84g, 10mmol)와 피리딘(1.2ml)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(2.5ml)을 천천히 적가한다. 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 헥산(20ml)을 가하여 불용물을 여과 분리하여, 여과액을 감압 농축한다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-클로로-4-t-부틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트(2.94g, 수율 93%)를 합성한다.
(공정 1-3) 2-클로로-4-t-부틸벤질알콜의 합성
공정 1-2에서 수득된 트리플레이트체(638mg, 2mmol)와 아세트산팔라듐(14mg)
, 1,3-디페닐포스피노프로판(25mg), 메탄올(4ml), 트리에틸아민(0.6ml)을 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시켜, 일산화탄소 대기하, 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 방냉 후, 에틸 아세테이트: 헥산으로 추출하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-4-t-부틸벤조산메틸을 합성한다. 또한, 수득된 에스테르를 디클로로메탄(2ml)에 용해시키고, 아르곤 대기하, -78℃에서 1M-수소화디이소부틸알루미늄톨루엔 용액(2.5ml)을 적가하여, 이 온도에서 5분 동안 교반한다. 0.5M-염산(20ml)을 가하여 온도를 실온까지 상승시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 2-클로로-4-t-부틸벤질알콜(204mg, 수율 51%)을 합성한다.
(공정 1-4) 2-클로로-4-t-부틸벤즈알데하이드의 합성
공정 1-3에서 수득된 알콜체(195mg, 0.981mmol)를 클로로포름(5ml)에 용해시키고, 활성화 이산화망간(1.27g)을 가하여 50℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 방냉 후, 이산화망간을 여과 분리하여 감압 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-4-t-부틸벤즈알데하이드(152mg, 수율 79%)를 합성한다.
(공정 2) 실시예 30의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-t-부틸-2-클로로벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 30의 화합물(수율 51%)을 합성한다.
실시예 31
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-2-클로로벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 31의 화합물(수율 56%)을 합성한다. 원료인 알데하이드는 실시예 30의 공정 1과 동일한 방법에 따라, 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀을 출발원료로서 사용하여 합성한다.
실시예 32
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-피리딘카복시알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 32의 화합물(수율 64%)을 합성한다.
실시예 33
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 5-브로모티오펜-2-카복시알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 33의 화합물(수율 52%)을 합성한다.
실시예 34
(공정 1) 2-페닐-5-피리미딘카복시알데하이드의 합성
문헌[참조: Synthesis, p.641, 1988]의 방법에 따라 조정한 2-디메틸아미노에틸렌-1,3-비스(디메틸이미니오)프로판의 테트라플루오로붕산염(4mmol), 벤즈아미딘염산염(4mmol), 나트륨 에톡사이드(12mmol), 에탄올(5ml)의 용액을 8O℃에서 2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-페닐-5-피리미딘카복시알데하이드(226mg, 수율 31%)를 합성한다.
(공정 2) 실시예 34의 화합물의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 2-페닐-5-피리미딘카복시알데하이드를 원료로 사용함으로써 실시예 34의 화합물(수율 37%)을 합성한다.
실시예 35
피롤리딘-2,4-디온(40mg, 0.404mmol), 4,5-디메틸-1,2-페닐렌디아민(55mg, 0.404mmol)의 디메틸포름아미드 용액을 분자체의 존재하에서 9시간 동안 교반한다. 반응액에 4-브로모벤즈알데하이드(75mg, 0.404mmol)와 아세트산(0.01ml)을 가하여,반응액을 70℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 여과한 다음 물을 가하여, 석출한 결정을 여과 취득하고, 디클로로메탄으로 세정하여 실시예 35의 화합물(100mg, 수율 65%)을 합성한다.
실시예 36
(공정 1) 4-((1R,2R)-(2-아미노사이클로헥실)아미노)-3-피롤린-2-온의 합성
피롤리딘-2,4-디온(40mg, 0.404mmol), (1R,2R)-1,2-디아미노사이클로헥산디아민(46mg, 0.404mmol)의 메탄올(2ml) 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 농축하여, 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-((1R,2R)-(2-아미노사이클로헥실)아미노)-3-피롤린-2-온(66mg, 수율 84%)을 합성한다.
(공정 2) 실시예 36의 화합물의 합성
공정 1에서 수득된 4-((1R,2R)-(2-아미노사이클로헥실)아미노)-3-피롤린-2-온(66mg, 0.337mmol)과 4-브로모벤즈알데하이드(63mg, 0.337mmol)를 에탄올 중에서70℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 농축하여, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 디아스테레오머를 분리 정제하고, 수득된 고체에 디에틸 에테르를 가하여 여과 취득하고 세정하여, 저 극성 물질로서 실시예 36의 화합물(12mg, 수율 10%)을 합성한다.
실시예 37
실시예 36의 공정 2에서, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 디아스테레오머를 분리 정제하였을 때의 고 극성 물질로서 실시예 37의 화합물(15mg, 수율 12%)을 합성한다.
이하 실시예 37과 동일한 방법에 따라, 원료를 대응하는 알데하이드로 대체함으로써, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 디아스테레오머를 분리 정제하여 실시예 38 내지 실시예 41의 화합물을 합성한다.
실시예 42
(공정 1) 10-(4-브로모페닐)-1,2,3,4,9,10-테트라하이드로-벤조[b]피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-1-온의 합성
실시예 1의 공정 3과 동일한 방법에 따라, 4-브로모벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써, 10-(4-브로모페닐)-1,2,3,4,9,10-테트라하이드로-벤조[b]피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-1-온(수율 95%)을 합성한다.
(공정 2) 실시예 42의 화합물의 합성
공정 1에서 수득된 화합물(40mg, 0.11mmol)과 메틸 요오다이드(0.137ml, 2.2mmol)를 트리에틸아민(0.023ml, 0.17mmol) 존재하, 메탄올 중에서 4시간 동안 교반한다. 반응 후, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 수득된 고체에 디에틸 에테르를 가하여 여과 취득하고 세정하여, 실시예 42의 화합물(5mg, 수율 12%)을 합성한다.
실시예 43
실시예 42의 공정 1에서 수득된 화합물(50mg, 0.14mmol)의 피리딘 용액에 무수 아세트산(0.05ml, 0.56mmol)을 가하여 5시간 동안 교반한다. 반응액을 농축시키고 수득된 고체에 디에틸 에테르를 가하여 여과 취득하고 세정하여, 실시예 43의 화합물(43mg, 수율 77%)을 합성한다.
실시예 44
실시예 1과 동일한 방법에 따라, 즉 실시예 1의 공정 2에서 1,2-페닐렌디아민 대신에 N-메틸-1,2-페닐렌디아민을 사용하며, 또한 실시예 1의 공정 3에서 4-브로모벤즈알데하이드를 원료로 사용함으로써, 실시예 44의 화합물(수율 41%)을 합성한다.
다음에, 실시예 1 내지 44의 화합물의 화학 구조식을 나타낸다.
실시예 45 내지 실시예 162의 화합물은 하기의 방법을 사용하여 합성한다. 즉, 에나민체(IX)와 대응하는 알데하이드를 반응시켜, 환화체(X)로 하고, 추가로 이에 대해 알킬화, 아실화 등을 실시함으로써, 실시예 화합물을 합성한다.
(여기서, R은 벤젠 환 위의 치환기이고, R′은 9위치의 질소 원자 위의 치환기이고, Z는 할로겐 원자 등을 나타낸다)
실시예 45
(공정 1) 환화체(X1)(R=2-OMe)의 제조방법
실시예 36의 공정 1에서 수득된 4-((1R,2R)-(2-아미노사이클로헥실)아미노)-3-피롤린-2-온(9.75mg, 50mml)과 2-메톡시벤즈알데하이드(7.48g, 55mml)의메탄올(150ml) 용액에 아세트산을 0.5ml 가하여, 65℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 농축하여 수득된 결정에 에테르:디클로로메탄=1:1 혼합 용매 90ml를 가하여 충분히 교반한 후, 고체를 여과 취득하여, 환화체(X1)(R=2-OMe)를 백색 고체(8.80g, 56%)로서 수득한다. 또한 이 화합물은 실시예 39의 화합물과 동일한 화합물이다.
(공정 2) 실시예 45의 화합물(R=2-OMe, R'=COCH3)의 제조방법
제조방법 A(산 무수물법): 실시예 45의 공정 1에서 수득된 환화체(X1)(R=2-OMe)(3.13g, 10mmol)의 디클로로메탄 용액(200ml)에 트리에틸아민(5.05g, 50mmol)을 가하고, 추가로 무수 아세트산(4.08g, 40mmol)을 가한 후, 45℃에서 4시간 동안 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과 취득하여, 실시예 45의 화합물을 백색 고체(1.96g, 55%)로서 수득한다.
상기 실시예 45의 공정 1, 공정 2와 동일하게 하여, 실시예 46 내지 163의 화합물을 제조한다.
또한, 공정 2에서는, 상기 제조방법 A 또는 하기 제조방법 B 내지 F 중 어느 하나를 사용하여 실시예 화합물을 합성한다.
제조방법 B(산 염화물법): 환화체(X)(0.33mmol), 트리에틸아민(0.77mmol)의 디클로로메탄 용액(15ml)을 0℃로 냉각시키고, 대응하는 산 염화물(1.28mmol)을 가하여, 실온에서 15시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 실리카 겔 TLC 크로마토그래피로 정제하고, 아실화체(XXVIII)를 수득한다.
제조방법 C(혼합 산 무수물법): 대응하는 카복실산(11mmol)의 무수 테트라하이드로푸란 용액(50ml)에 트리에틸아민(10mmol)을 가하고, -15℃로 냉각시킨다. 에틸 클로로포르메이트(10mmol)를 가하면, 백색 고체가 발생하는데, 추가로 15분 동안 교반하고 계속해서 환화체(X)(2mmol)의 디클로로메탄 용액(60ml)을 가하고, 실온으로 복귀시켜 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 디클로로메탄으로 추출하여, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 아실화체(XXVIII)를 수득한다.
제조방법 D(WSC 축합법): 환화체(X)(0.25mmol)의 디클로로메탄 용액(10ml)을 0℃로 냉각시키고, 대응하는 카복실산(1mmol)과 WSC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염)(1mmol)을 가하여, 실온에서 15시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 아실화체(XXVIII)를 수득한다.
제조방법 E(이소시아네이트 부가법): 환화체(X)(0.3mmol)의 디클로로메탄 용액(10ml)에 대응하는 이소시아네이트(1.5mmol)를 가하여, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 정제하여,아실화체(XXVIII)를 수득한다.
제조방법 F(디케텐 부가법): 환화체(X)(1mmol)의 에탄올 용액(10ml)에 디케텐(10mmol)을 가하여, 70℃에서 4시간 동안 가열한다. 용매를 증류 제거한 다음, 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 아실화체(XXVIII)를 수득한다.
표 1에 공정 1에서 제조한 환화체(X1-25)의 화학 구조식과 화합물 데이터를 나타낸다.
표 2-1 내지 2-10에 공정 2에서 수득된 실시예 46 내지 163의 화합물의 화학 구조식과 공정 2의 아실화 방법 및 화합물 데이터를 나타낸다.
표 중의 약호는, R은 벤젠 환 위의 치환기를, R′은 질소 원자 위의 치환기를, D는 화합물 데이터를, S는 공정 2의 제조방법을, ST는 화학 구조식을, MS는 ESI-MS m/z를, N1은1H-NMR(DMSO-d6, TMS 내부표준, δppm)를, *표시는 주석을 각각 나타낸다. 또한, 치환기 앞의 숫자는 벤젠 환 위의 치환기의 위치를 나타내며, 예를 들면, 2,5-(OMe)2는 2위치와 5위치에 메톡시 그룹이 치환되어 있는 것을 나타내며, COCH2CH2-(3,4-F2-Ph)는 3-(3,4-디플루오로페닐)프로파노일 그룹을 나타낸다. 또한, Z는 벤질옥시카보닐 그룹을 나타낸다. 또한, 표 중의 주석(*1 내지 *11)은 다음 내용을 나타낸다.
*1: 실시예 52의 화합물을 통상적인 방법에 따라 수산화나트륨으로 가수분해하여 합성한다.
*2: 실시예 60의 화합물을 통상적인 방법에 따라 수산화나트륨으로 가수분해하여 합성한다.
*3: 실시예 60의 화합물을 통상적인 방법에 따라 수소화리튬알루미늄을 사용하여 환원하여 합성한다.
*4: 실시예 63의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 보호기를 제거함으로써 합성한다.
*5: 실시예 65의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 보호기를 제거함으로써 합성한다.
*6: 실시예 91의 화합물을 통상적인 방법에 따라 수산화나트륨으로 가수수분해하여 합성한다.
*7: 실시예 102의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 보호기를 제거함으로써 합성한다.
*8: 실시예 103의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 보호기를 제거함으로써 합성한다.
*9: 실시예 111의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 보호기를 제거함으로써 합성한다.
*10: 실시예 120의 화합물을 통상적인 방법에 따라 수산화나트륨으로 가수분해하여 합성한다.
*11: 실시예 157의 화합물을 통상적인 방법에 따라 팔라듐탄소/수소 첨가에 의해 환원함으로써 합성한다.
또한, 실시예 45와 동일한 방법을 사용하여, 실시예 164 내지 168의 화합물을 합성한다.
실시예 169
실시예 39의 화합물(20mg, 0.06mmol)의 피리딘 용액(1ml)에 무수 아세트산(130mg, 1.3mmol)을 가하여, 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 169의 화합물을 백색고체(23mg, 89%)로서 수득한다.
실시예 170 및 171
실시예 45의 화합물을 통상적인 방법에 따라 메틸 요오다이드를 사용하여 메틸화함으로써, 실시예 170 및 171의 화합물을 합성한다.
실시예 172
실시예 39의 화합물(40mg, 0.13mmol)의 디클로로메탄 용액(1ml)에 메틸 요오다이드(0.08ml, 1.3mmol)를 가하여, 실온에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 알루미나 박층 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 172의 화합물을 백색 고체(9mg, 21%)로서 수득한다.
실시예 173
실시예 172와 동일한 방법을 사용하고, 메틸 요오다이드 대신에 에틸 브로모 아세테이트를 사용하여 알킬화함으로써, 실시예 173의 화합물을 합성한다.
실시예 174
실시예 36의 공정 1 및 실시예 45와 동일한 반응을 사용하고, 테트라민산 대신에 1,3-사이클로펜탄디온을 사용함으로써 실시예 174의 화합물을 합성한다.
실시예 175
실시예 1과 동일한 반응을 사용하고, 1,2-페닐렌디아민 대신에 2-아미노티오페놀을 사용하며, 알데하이드로서 4-브로모벤즈알데하이드를 사용함으로써, 실시예 175의 화합물을 합성한다.
실시예 176
실시예 1과 동일한 반응을 사용하고, 1,2-페닐렌디아민 대신에 2-아미노페놀을 사용하며, 알데하이드로서 4-브로모벤즈알데하이드를 사용함으로써, 실시예 176의 화합물을 합성한다.
실시예 177
5-(2-아미노페닐)메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온(50mg, 0.25mmol)의 메탄올용액(3ml)에 아세트산(10mg), 4-브로모벤즈알데하이드(54mg, 0.29mmol)를 가하여, 70℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 후 용매를 증류 제거하여, 수득된 고체에 디에틸 에테르 가하여 여과 취득하고 세정하여, 실시예 177의 화합물(1mg, 2%)을 수득한다.
표 3-1 내지 3-3에, 실시예 164 내지 177의 화합물의 화학 구조식 및 화합물 데이터를 나타낸다.
표 중의 약호는 ST는 화학 구조식을, D는 화합물 데이터를, MS는 ESI-MS m/z를, N1은1H-NMR(DMSO-d6, TMS 내부표준, δppm)을 각각 나타낸다.
또한, 상기 실시예에 기재된 방법과 거의 동일하게 하여 또는 동업자에게 자명한 방법을 사용함으로써, 표 4 및 5에 화학 구조식을 기재한 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
표 중의 약호는 R은 벤젠 환 위의 치환기를, R'은 질소 위의 치환기를, ST는 화학 구조식을 각각 나타낸다.
시험예 1
당 수송 활성 평가
1. 래트 지방 세포의 취득
수컷 위스터 래트(Wister rat)(체중 150-200g) 6마리를 단두방혈(斷頭放血)후에 개복하여, 측정소(傍精巢) 지방조직을 합계 6g 적출한다. 이것을 5%의 BSA(소혈청 알부민)을 포함하는 6ml의 KRH(크레브스 링거 헤페스: 조성, 염화나트륨 130mM, 염화칼륨 4.7mM, 인산2수소칼륨 1.2mM, 황산마그네슘 1.2mM, 염화칼슘 1mM, 헤페스 25mM, pH=7.6) 중에서 2mm 각(角)으로 세단하여, 24mg의 콜라게나아제(유형 I)를 가하여 약 40분 동안 소화 처리를 실시하며, 단리된 지방 세포 약 6ml을 수득한다. 완충액 교환에 의해 콜라게나아제를 제거한 후, 2% BSA/KRH 용액을 가하고 재 부유시켜, 지방 세포 현탁액 45ml을 수득한다.
2. 당 수송 활성 평가
본 발명 화합물의 당 수송 활성 평가는 문헌에 기재된 방법[참조: Annual review of biochemistry, vol.55, p.1059, 1986]을 참고로 실시한다. 즉, 상기 지방 세포 현탁액을 폴리스티렌제 시험관에 200㎕씩 나누어 주입하여, 피험물질(10mg/ml의 디메틸설폭사이드 용액을 KRH로 희석)의 용액을 100㎕ 가하여, 진탕한 후, 37℃에서 30분 동안 배양한다.
당 수송 활성은 단위 시간당 수집된 2-[14C(U)]-데옥시-D-글루코스의 양을 측정함으로써 평가한다. 즉, 전배양을 종료한 지방 세포 현탁액에 2-[14C(U)]-데옥시-D-글루코스를 첨가하고(최종 농도 0.5μCi/샘플), 5분 후에 사이토카라신 B(최종 농도 10μM)를 가함으로써 당 수송을 정지시킨다. 프탈산디노닐을 중층시킨 다음 원심분리하여 지방 세포와 완충액을 분리시켜, 지방 세포층에 포함된 2-[14C(U)]-데옥시-D-글루코스의 양을 액체 신틸레이션 계수기로 측정하여, 수집된 당의 양을 정량한다. 본 평가계에서 당 수송 증강 작용을 갖는 인슐린(100nM)은 인슐린 비첨가 대조군과 비교하여 7배 정도의 증강 작용을 나타낸다.
표 6에 본 발명 화합물의 100μg/ml의 농도에서의 당 수송 활성 평가 결과를 나타낸다. 표 중의 당 수송 활성은 인슐린(100nM)의 증강 작용에 대한 비율로부터 구한다. +는 인슐린의 증강 작용에 대하여 20 내지 40%, ++는 40 내지 70%, +++은 인슐린의 증강 작용에 대하여 70% 이상의 값을 나타내는 것을 표시한다.
표 중의 약호는 A는 당 수송 활성을 나타낸다.
표 7에 본 발명의 화합물의 당 수송 활성 평가 결과를 나타낸다. 표 중의 당 수송 활성은 인슐린(100nM)의 증강 작용을 100%로 한 경우 증강 작용 50%에 상응하는 피험 화합물의 농도(EC50: ㎍/ml)로서 구한다.
표 중의 약호는 A는 당 수송 활성을 나타낸다.
상기 평가에서 본 발명의 화합물은 당 수송 증강 작용을 나타낸다.
(시험예 2) db/db 마우스를 사용한 혈당 강하 작용의 검토
20시간 동안 절식한 C57BL/KsJ-db/dbJcl 마우스에 대하여 피험 화합물을 경구 투여하고, 투여 직전과 투여 후 30, 60, 120, 180분에 꼬리 정맥에서 채혈을 실시하여 혈당치를 측정한다. 피험 화합물은 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁하거나 폴리에틸렌 글리콜 400에 용해시켜 투여한다.
본 발명의 실시예 80, 88, 119, 129, 131, 137, 140, 154, 155, 156의 화합물은 모두 100mg/kg 단위 투여시 대조군에 대해서 30% 이상의 혈당 강하 작용을 나타낸다.
상기의 결과로부터도 분명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 당 수송 증강 작용을 가지며, 당뇨병 질환에 대한 치료를 수행하는 데 유용하다. 즉, 당 수송 증강 작용에 의해 혈당을 강하시키고, 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.
Claims (16)
- 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 Ⅰ위의 화학식 Ⅰ에서,A는 방향족 환, 헤테로사이클릭 환 또는 지방족 환이고,R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알키닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴비닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이고,B는 치환기를 가질 수 있는 방향족 환, 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이고,-X-, -Y- 및 -Z-는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 -0-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR6R7- 또는 -CO-(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이고, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,-W-는 -NR1-, -O- 또는 -CR8R9-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기 가질 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이고, R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,a, b, c는 각각의 탄소 원자의 위치이고, 단(i) 상기 치환기는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,(ⅱ) B가 벤젠 환이고, -X- 및 -Y-가 -NH-이고, -Z-가 -CH2-이고, -W-가 -NH-인 경우, -A(R2)(R3)(R4)는 페닐 그룹, 4-브로모페닐 그룹, 4-하이드록시페닐 그룹, 4-메톡시페닐 그룹, 2-하이드록시페닐 그룹, 3,4-디메톡시페닐 그룹 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐 그룹이 아니며,(ⅲ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-인 경우, R6및 R7은 동시에 메틸 그룹은 아니며,(ⅳ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CO-이고, -W-가 -NR1-인 경우, R1은 p-톨릴 그룹이 아니며,(ⅴ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가 -S-이고, -Z-가 -CR6R7-이고, -W-가 -NH-인 경우, R6및 R7은 동시에 메틸 그룹은 아니며,(ⅵ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Y-가 -S-이고, -Z-가 -CH2-인 경우, -W-는 -O-가 아니다.
- 제1항에 있어서, A가 방향족 환, 헤테로사이클릭 환 또는 지방족 환이고,R2, R3및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴비닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이고,B가 치환기를 가질 수 있는 방향족 환, 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이고,-X-, -Y- 및 -Z-가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 -O-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR6R7- 또는 -CO-(여기서, R5는 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹이고, R6및 R7는 동일하거나 상이할 수있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,-W-가 -NR1-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이다)이고, 단(ⅰ) 상기 치환기는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,(ⅱ) B가 벤젠 환이고, -X- 및 -Y-가 -NH-이고, -Z-가 -CH2-인 경우, -A(R2)(R3)(R4)는 페닐, 4-브로모페닐, 4-하이드록시페닐, 4-메톡시페닐, 2-하이드록시페닐, 3,4-디메톡시페닐 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐이 아니며,(ⅲ) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CR6R7-인 경우, R6및 R7은 동시에 메틸 그룹은 아니며,(iv) B가 벤젠 환이고, -X-가 -NH-이고, -Z-가 -CO-인 경우, R1은 p-톨릴 그룹이 아닌 화학식 I의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, -X- 및 -Y-가 동일하거나 상이할 수 있으며, -NH- 또는 -NR5(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이다)이고,-Z-가 -CH2- 또는 -CR6R7-(여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,-W-가 -NR1-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이다)인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제3항에 있어서, B가 치환기를 가질 수 있는 벤젠 환인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제3항에 있어서, B가 치환기를 가질 수 있는 지방족 환인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제5항에 있어서, B가 치환기를 가질 수 있는 사이클로헥산 환인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제6항에 있어서, A가 벤젠 환인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제7항에 있어서, a, b 및 c의 탄소 원자의 절대 배치가 각각 독립적으로 R 또는 S인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제8항에 있어서, a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치가 모두 R이고, c의 탄소 원자의 절대 배치가 R 또는 S인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제8항에 있어서, a 및 b의 탄소 원자의 절대 배치가 모두 S이고, c의 탄소 원자의 절대 배치가 R 또는 S인 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 화학식 Ⅰ의 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 당 수송 증강 작용제.화학식 Ⅰ위의 화학식 Ⅰ에서,A는 방향족 환, 헤테로사이클릭 환 또는 지방족 환이고,R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알케닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알키닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴비닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이고,B는 치환기를 가질 수 있는 방향족 환, 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이고,-X-, -Y- 및 -Z-는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 -0-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR6R7- 또는 -CO-(여기서, R5는 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐 그룹, 치환기를 가질 수 있는 카바모일 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 설포닐 그룹이고, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 치환기를 가질 수 있는 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,-W-는 -NR1-, -O- 또는 -CR8R9-(여기서, R1은 수소 원자, 치환기 가질 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이고, R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고,a, b, c는 각각의 탄소 원자의 위치이고, 단(i) 상기 치환기는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아릴 그룹 및 헤테로아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
- 제11항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서,R1이 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹이고,A가 방향족 환, 헤테로사이클릭 환 또는 지방족 환이고,R2, R3및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 그룹, 치환기를 가질 수 있는 벤질옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴옥시 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴아미노 그룹, 치환기를 가질 수 있는 아릴비닐 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴에티닐 그룹이고,B가 치환기를 가질 수 있는 방향족 환, 치환기를 가질 수 있는 헤테로사이클릭 환 또는 치환기를 가질 수 있는 지방족 환이고,-X-, -Y- 및 -Z-가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 -0-, -NH-, -NR5-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CR6R7- 또는 -CO-(여기서, R5는 저급 알킬 그룹 또는 치환기를 가질 수 있는 아실 그룹이고, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 또는 트리플루오로메틸 그룹이다)이고, 단상기 치환기가 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 머캅토 그룹, 알콕시 그룹, 알킬티오 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 당 수송 증강 작용제.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 당 수송 증강 작용제.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 혈당 강하제.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 락탐 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 하는 당뇨병, 당뇨병성 말초신경 장애, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 대혈관증, 내당능 이상 또는 비만증의 예방 및/또는 치료약.
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