UA76969C2

UA76969C2 - Lactams and their pharmaceutical use

Info

Publication number: UA76969C2
Application number: UA2003055026A
Authority: UA
Original assignee: Ajinomoto Kk
Priority date: 2000-12-01
Filing date: 2001-11-29
Publication date: 2006-10-16
Also published as: CA2430124C; CA2430124A1; AU2006241377B2; NZ526164A; CN1269818C; YU42603A; NO325401B1; US7632830B2; TWI241302B; BG107857A; NO20032439L; CN1487940A; ATE446297T1; KR100826818B1; KR20030051893A; US7326701B2; JP3826400B2; HUP0400806A2; SK6582003A3; US20060189597A1

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується лактамів та засобу для лікування діабету, який містить один або кілька згаданих лактамів як активний інгредієнт.

Лікування діабету типу ІІ лікарськими засобами застосовується у випадках, коли дієтичне лікування або застосування фізичних вправ не забезпечують достатнього поліпшення стану хворого. Розроблено фармацевтичні препарати, що містять інсулін, який є ендогенним гормоном, для регулювання гіпоглікемічної функції, а також гіпоглікемічні засоби для перорального застосування, які прискорюють секрецію інсуліну або 70 поліпшують периферичну стійкість до інсуліну. На цей час основний спосіб медикаментозного лікування діабету типу ІЇ включає застосування перорального гіпоглікемічного засобу для ефективного регулювання рівня цукру в крові. Однак у разі, якщо неможливо досягнути ефекту, подібного до дії інсуліну, достатнього для регулювання цукру в крові, то застосовують, головним чином, інсулінову терапію. З іншого боку, інсулінова терапія є єдиним способом лікування хворих на діабет типу І, оскільки в них утрачена здатність до секреції інсуліну. 12 Хоча, таким чином, інсулінова терапія є важливим способом лікування, застосування ін'єкцій викликає утруднення, пов'язані зі складністю техніки лікування та з необхідністю спеціального навчання пацієнта. У зв'язку з цим існує гостра потреба у вдосконаленні способу вживання лікарського засобу з точки зору зручності його застосування. Останнім часом робилися спроби розробити способи застосування інсуліну у формі неін'єкційних препаратів замість інсулінових ін'єкцій. Однак ці способи не застосовуються у практиці з причини низької ефективності засвоєння або непостійності засвоєння.

Одною з важливих гіпоглікемічних функцій інсуліну є підвищення здатності периферичних клітин до переносу цукру з метою введення цукру з крові у клітини і, як наслідок, зниження рівня цукру в крові. Винайдення нового придатного для перорального вживання лікарського засобу, здатного зменшити рівень цукру в крові шляхом підвищення здатності периферичних клітин до переносу цукру, дало б можливість розробити с сприятливий для хворих спосіб лікування. Однак такі лікарські засоби досі не розроблені. Ге)

З іншого боку, стосовно до лактамів, у матеріалах, опублікованих у (Хим.-Фарм. Журн. 25(11) (1991) та в

Рпагтасеціїса! Спетіса! доигпа! 25(11), 768 (1991)), розкрито сполуки загальної формули (І), представленої нижче, де В є бензольний цикл, кожний з -Х- та -У- є -МН-, -72- є -СНо- -М/- є -МН- і А(БЕ2ХАЗХЕ) є феніл, 4-бромфеніл, 4-гідроксифеніл, 4-метоксифеніл, 2-гідроксифеніл, З,4-диметоксифеніл або б

З-метокси-4-гідроксифеніл. Повідомляється, що ці сполуки не мають седативної, протиспазматичної або (Се) кардіотонічної дії.

В публікаціях Шоигпа! ої (Ше РНагтасеціїсаЇ Зосієїу ої дарап, 715-20 (1986) та Спет. РІапт. Виї., Ф 3724-9 (1984))| розкрито сполуки загальної формули (І), представленої нижче, де В є бензольний цикл, -Х- є «0 -МН-, -2- є -СКУВ"-, -М/-є -МН- і кожний з КЗ та КК" є метил. Указано, що ці сполуки виявляють слабкий м аналгетичний ефект.

В публікації (Зупіпезів, 937-8 (1987)| розкрито сполуку загальної формули (І), представленої нижче, де В є бензольний цикл, -Х- є -МН-, -2- є -СО-, -М/- є -МЕ- і В! є п-толіл. Активність цієї сполуки, однак, не описана у вказаній публікації. «

В публікації (Мошгпа! ої (Фе РНагтасеціїса! Зосієї(у ої дарап, 1004-8 (1984)| розкрито сполуки загальної пт) с формули (І), представленої нижче, де В є бензольний цикл, -Х- є -МН-, -У- є -5-, -2- є -свбв7-, -Му- є -МН- і а кожний з 2? та В" є метил. Указано, що ці сполуки виявляють слабкий стерилізуючий ефект. "» В публікації Юоцгпа! ої Огдапіс Спетівігу, 4367-70 (1983)| розкрито сполуку загальної формули (1), представленої нижче, де В є бензольний цикл, -Х- є -МН-, -М- є -5-, -2- є -СН»- і -М/- є -О-, Активність цієї сполуки, однак, не описана у вказаній публікації. -і Метою цього винаходу є запропонувати новий засіб для терапії діабету, який має високу терапевтичну б» ефективність та слабкі побічні ефекти.

Іншою метою цього винаходу є запропонувати засіб для підвищення здатності до переносу цукру. (Се) Ще однією метою цього винаходу є запропонувати гіпоглікемічний засіб. б» 50 Далі, метою цього винаходу є запропонувати засіб для профілактики та/або лікування діабету, периферичної діабетичної невропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної макроангіопатії, іЧе) порушеної толерантності до глюкози або ожиріння.

Ще однією метою цього винаходу є запропонувати нові лактами.

Ще іншою метою цього винаходу є запропонувати фармацевтичну композицію. 5Б Після інтенсивних досліджень, виконаних із метою винайдення сполук, які спричиняють підвищення здатності до переносу цукру та є корисними для лікування діабету, автори цього винаходу виявили сполуки поданої нижче о загальної формули (І). В основу винаходу покладено цей факт. іме) Конкретно, цей винахід пропонує засіб для підвищення здатності до переносу цукру, який містить як активний інгредієнт лактам(и) поданої нижче загальної формули (І) або його (їхні) фармацевтично прийнятну 60 ((-ї) сіль (солі): б5 спів х БВ т Ме т роз с К дяют фе, ния ей Ж й я й 12. З г, Ус" й

Шо я се Ки І 7170 : З во Ш

Я. І

СІ сна го де Кей ак Це ; ей ші іх. в

БТ І: сх ВЕНЬ, з трі Ж ж, ще Ех ке Й ще

Ше де я. ви Ше д І пит нти св й ї з ск кава КЕ їй ня я сх шле Кін вий

Брих г: сарі ш сч - : - 2 р 4 Го) де А є ароматичний цикл, гетероцикл або аліфатичний цикл; К-, К" та К" можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від інших, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкіл сульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан, трифторметил, алкеніл, який може мати замісник(и), алкініл, Фо який може мати замісник(и), арил, який може мати замісник(и), гетероарил, який може мати замісник(и), бензилоксигрупа, яка може мати замісник(и), арилоксигрупа, яка може мати замісник(и), гетероарилоксигрупа, іс), яка може мати замісник(и), ариламіногрупа, яка може мати замісник(и), арилвініл, який може мати замісник(и), Фо або арилетиніл, який може мати замісник(и); В є ароматичний цикл, який може мати замісник(и), гетероцикл, який може мати замісник(и), або аліфатичний цикл, який може мати замісник(и); -Х-, -У- та -2- можуть бути (Се)

Зв однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від інших, є -О-, -МН-, -МЕ-, -5-, -50-, -505-, -СНо-, -сСв9В7- ї- або -СО-, де БВ? є нижчий алкіл, який може мати замісник(и), ацил, який може мати замісник(и), алкоксикарбоніл, який може мати замісник(и), карбамоїл, який може мати замісник(и), або сульфоніл, який може мати замісник(и), 25 та В" можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від іншого, є атом « водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, який може мати замісник(и), меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, - с карбамоїл, нітрогрупа, ціан або трифторметил; -М/- є -МЕ-, -О- або -СЕЗВУ-, де ВЕ! є атом водню, нижчий алкіл, "» який може мати замісник(и), або арил, який може мати замісник(и), і 2 З та В? можуть бути однаковими або " різними, і кожний з них, незалежно від іншого, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, арил, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан або трифторметил; і кожний з символів а, Б, та с - вказує положення атома вуглецю, за умови, що:

Ге» () згаданий(-ї) замісник(и) вибраний(-ї) із групи, до якої входять атоми галоїдів, гідроксил, алкіли, арили, меркаптогрупа, алкоксигрупи, алкілтіогрупи, алкілсульфоніли, ацили, ацилоксигрупи, аміногрупа, ік алкіламіногрупи, карбоксил, алкоксикарбоніли, карбамоїли, нітрогрупа, ціан, трифторметил,) та гетероарили.

Ге» 20 Цей винахід пропонує також нові лактами вищезазначеної формули (І), де: с (ї) якщо В є бензольний цикл, кожний з -Х- та -У- є -МН-, -7- є -СН»о-та -Му- є -МН-, то А(Е2ХЕЗ(В) не може бути фенілом, 4-бромфенілом, 4-гідроксифенілом, 4-метоксифенілом, 2-гідроксифенілом, 3,4-диметоксифенілом або З-метокси-4-гідроксифенілом; ря (її) якщо В є бензольний цикл, -Х- є -МН-, -7- є -СВ 98 7- і -Му- є -МН-, то кожний з КЗ та К/ не може бути метилом; (Ф) (ім) якщо В є бензольний цикл, -Х- є -МН-, -7- є -СО- і М- є -МВ "-, то В' не може бути п-толілом; г (м) якщо В є бензольний цикл, -Х- є -МН-, -У- є -5-, -7- є -«СВОВ "- і -М/-є -МН-, то кожний з БУ та Б/ не може бути метилом; і во (мі) якщо В є бензольний цикл, -Х- є -МІН-, -У- є -5- І -2- є -СН»-, то -М/- не може бути -О-, або фармацевтично прийнятними солями таких сполук.

Цей винахід пропонує також гіпоглікемічний засіб, а також засіб для профілактики та/або лікування діабету, периферичної діабетичної невропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної макроангіопатії, порушеної толерантності до глюкози або ожиріння, який містить як активний інгредієнт 65 описаний (-ї) вище лактам(и) або його (їхні) фармацевтично прийнятну (-і) сіль (солі).

Оптимальний варіант здійснення винаходу

Нижче подано детальний опис цього винаходу.

Термін "ефект підвищення здатності до переносу цукру" у значенні, вживаному в цьому описі, означає ефект підвищення здатності до перенесення цукру через біологічну мембрану. Цей ефект охоплює як перенесення цукру із зовнішньої сторони біологічної мембрани до її внутрішньої сторони, так і перенесення із внутрішньої сторони біологічної мембрани до її зовнішньої сторони. Конкретно, цей ефект включає, наприклад, створюваний інсуліном ефект посилення перенесення глюкози в клітини м'язів та жирової тканини.

Цукри, що підлягають переносу, означають пентози та гексози, присутні в живому організмі, наприклад, глюкозу, манозу, арабінозу, галактозу та фруктозу. У варіанті, якому віддається перевага, цукор є глюкозою. 70 Термін "нижчий (-ії) алкіл(ми)у" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкіл лінійної, розгалуженої або циклічної будови, який містить від 1 атому до б атомів вуглецю, у варіанті, якому віддається перевага, від 1 атому до З атомів вуглецю. До таких алкілів належать, наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, трет-пентил, неопентил, 2-пентил,

З-пентил, З-гексил, 2-гексил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Перевага серед нижчих алкілів віддається метилу, етилу тощо.

Термін "арил(и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає моноциклічний або біциклічний ароматичний замісник, який складається з 5-12 вуглецевих атомів, наприклад, феніл, інденіл, нафтил та флуореніл. Перевага серед арилів віддається фенілу.

Термін "атом(и) галоїду(-ів)" охоплює атоми фтору, хлору, брому та йоду.

Термін "алкіл(и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкіл лінійної, розгалуженої або циклічної будови, який містить від 1 до 18 вуглецевих атомів, наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил, н-ундецил, н-додецил, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, трет-пентил, неопентил, 2-пентил, З-пентил, З-гексил, 2-гексил, трет-октил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та 1-адамантил. Алкілами, яким віддається перевага, є с се н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил, н-ундецил, н-додецил, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, трет-пентил, неопентил, 2-пентил, З-пентил, З-гексил, 2-гексил, трет-октил, і) циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-адамантил тощо. Більша перевага серед алкілів віддається ізопропілу, трет-бутилу, трет-октилу, 1-адамантилу тощо.

Термін "алкеніл(и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкеніл лінійної, розгалуженої або Ге! зо циклічної будови, який містить від 1 до б вуглецевих атомів, наприклад, вініл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл та 3З-бутеніл. Термін "алкініл(и)" означає алкініл лінійної або розгалуженої ісе) будови, який містить від 17 до б вуглецевих атомів, наприклад, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, Ге! 2-бутиніл та 3З-бутиніл.

Термін "алкоксигрупа(-и), у значенні вживаному в цьому описі, означає алкоксигрупу лінійної, ісе) розгалуженої або циклічної будови, яка містить від 1 до 18 вуглецевих атомів, у варіанті, якому віддається ї- перевага, від 1 до 8 вуглецевих атомів, наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, н-бутоксигрупу, н-пентилоксигрупу, н-гексилоксигрупу, н-гептилоксигрупу, н-октилоксигрупу, н-нонілоксигрупу, н-децилоксигрупу, н-ундецилоксигрупу, н-додецилоксигрупу, ізопропоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, циклопропоксигрупу, циклобутоксигрупу, циклопентилоксигрупу, « циклогексилоксигрупу, циклогептилоксигрупу, 2-циклогексилетоксигрупу, 1-адамантилоксигрупу, ще) с 2-адамантилоксигрупу, 1-дадамантилметилоксигрупу, 2-(1-адамантил)етилоксифупу та трифторметоксигрупу.

Й Алкоксигрупами, яким віддається перевага, є метоксигрупа, етоксигрупа, н-пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, а н-бутоксигрупа, трет-бутоксигрупа, н-пентилоксигрупа та н-гексилоксигрупа.

Термін "алкілтіогрупа(-и), у значенні вживаному в цьому описі, означає алкілтіогрупу лінійної, розгалуженої або циклічної будови, яка містить від 1 до 12 вуглецевих атомів, у варіанті, якому віддається -І перевага, від 1 до б вуглецевих атомів, наприклад, метилтіогрупу, етилтіогрупу, н-пропілтіогрупу, ізопропілтіогрупу, н-бутилтіогрупу, ізобутилтіогрупу, вгор-бутилтіогрупу, трет-бутилтіогрупу,

Ме, циклопропілтіогрупу, циклобутилтіогрупу, циклопентилтіогрупу.

Ге) Термін "алкілсульфоніл(и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкілсульфоніл, який містить алкіл лінійної, розгалуженої або циклічної будови, що включає від 1 до 12 вуглецевих атомів, наприклад,

Ме, метансульфоніл, етансульфоніл, пропансульфоніл, бутансульфоніл, пентансульфоніл, гексансульфоніл,

Ге) гептансульфоніл, октансульфоніл, нонансульфоніл, декансульфоніл, ундекансульфоніл та додекансульфоніл.

Термін "ацил(и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає форміл, ацил, який містить алкіл лінійної, розгалуженої або циклічної будови, що включає від 1 до б вуглецевих атомів, ацил, який містить алкеніл лінійної, розгалуженої або циклічної будови, що включає від 1 до б вуглецевих атомів, ацил, який містить алкініл лінійної, розгалуженої або циклічної будови, що включає від 1 до 6 вуглецевих атомів, або ацил, який

Ф) містить арил, який може бути заміщеним, наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ка ізовалерил, півалоїл, гексаноїл, акрилоїл, метакрилоїл, кротоноїл, ізокротоноїл, бензоїл та нафтоїл.

Термін "ацилоксигрупа(-и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає формілоксигрупу, ацилоксигрупу, бо яка містить алкіл лінійної, розгалуженої або циклічної будови, що включає від 1 до 6 вуглецевих атомів, або ацилоксигрупу, яка містить арил, який може бути заміщеним, наприклад, формілоксигрупу, ацетилоксигрупу, пропіонілоксигрупу, бутирилоксигрупу, ізобутирилоксигрупу, валерилоксигрупу, ізовалерилоксигрупу, півалоїлоксигрупу, гексаноїлоксигрупу, акрилоїлоксигрупу, метакрилоїлоксигрупу, кротоноілоксигрупу, ізокротоноїлоксигрупу, бензоїлоксигрупу та нафтоїлоксигрупу. 65 Термін "алкіламіногрупа(-и), у значенні вживаному в цьому описі, означає аміногрупу, моно- або дизаміщену алкілом(-ами). Прикладами алкілів є групи, перелічені вище при визначенні терміну "алкіл". До алкіламіногруп належать, наприклад, аміногрупа, метиламіногрупа, етиламіногрупа, пропіламіногрупа, ізопропіламіногрупа, диметиламіногрупа, діетиламіногрупа, дипропіламіногрупа, дізопропіламіногрупа та метилетиламінофупа. Перевага віддається алкіламіногрупам, які містять від 1 до б вуглецевих атомів.

Термін "алкоксикарбоніл(и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкоксикарбоніл, який містить алкіл лінійної, розгалуженої або циклічної будови, що включає від 1 до 8 вуглецевих атомів, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл та бензилоксикарбоніл.

Термін "карбамоїл(и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає карбамоїл, який може мати при атомі /о азоту алкіл лінійної, розгалуженої або циклічної будови, що включає від 1 до 6 вуглецевих атомів, наприклад, карбамоїл, М-метилкарбамоїл, М-етилкарбамоїл, М,М-диметилкарбамоїл, М-піролідилкарбоніл,

М-піперидилкарбоніл та М-морфолінілкарбоніл.

Термін "сульфоніл(и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає сульфоніл, який може мати при атомі сірки алкіл лінійної, розгалуженої або циклічної будови, що включає від 1 до 6 вуглецевих атомів, наприклад, /5 Мметилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл та бутилсульфоніл.

Термін "ароматичний(-ї) цикл(и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає моноциклічну або біциклічну ароматичну систему, що складається з вуглецевих атомів, наприклад, бензол, нафталін, інден або флуорен.

Перевага віддається бензолу, нафталіну тощо.

Термін "гетероцикл(и), у значенні, вживаному в цьому описі, означає гетероциклічну систему, що го складається з 1-3 циклів, кожний з яких містить 5-7 членів, наприклад, атомів вуглецю та азоту, кисню, сірки тощо. До таких систем належать, наприклад, піридин, дигідропіран, піридазин, піримідин, піразин, пірол, фуран, тіофен, оксазол, ізоксазол, піразол, імідазол, тіазол, ізотіазол, тіадіазол, піролідин, піперидин, піперазин, індол, ізоїндол, бензофуран, ізобензофуран, бензотіофен, бензопіразол, бензімідазол, бензоксазол, бензотіазол, пурин, піразолопіридин, хінолін, ізохінолін, нафтиридин, хіназолін, бензодіазепін, карбазол та сч дибензофуран. Гетероциклічними системами, яким віддається перевага, є піридин, піримідин, піридазин, фуран та тіофен. Гетероциклічними системами, яким віддається більша перевага, є піридин, піримідин та тіофен. (8)

Термін "аліфатичний(-ї) цикл(и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає аліфатичну моноциклічну або біциклічну систему, що складається з вуглецевих атомів, наприклад, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, декалін та норборнан. Аліфатичним циклом, якому віддається перевага, є ду зо ЧиИклогексан.

Термін "гетероарил(и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає гетероарильний(-ї) замісник(и), що ісе) складається з 1-3 циклів, кожний з яких містить 5-7 членів, котрими є атоми вуглецю та азоту, кисню, сірки Ге! тощо, наприклад, опіридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піроліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, індоліл, ізоіндоліл, бензофурил, ре) ізобензофурил, бензотієніл, бензопіразоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, хіноліл, ча ізохіноліл, нафтилідиніл та хіназоліл. Гетероарилами, яким віддається перевага, є 2-піридил, З-піридил, 4-піридил та 1-піразоліл.

Термін "арилоксигрупа(-и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає групу, яка містить арил при атомі кисню. Прикладами арилів є групи, перелічені вище при визначенні терміну "арил(и)". Прикладами арилоксигруп « є феноксигрупа, 1-нафтилоксигрупа та 2-нафтилоксигрупа. з с Термін "гетероарилоксигрупа(-и), у значенні вживаному в цьому описі, означає групу, яка містить гетероарил при атомі кисню. Прикладами гетероарилів є групи, перелічені вище при визначенні терміну ;» "гетероарил(и)". Прикладами гетероарилоксигруп є 2-піридилоксигрупа, З-піридилоксигрупа, 4-піридилоксигрупа та 2-піримідинілоксигрупа.

Термін "ариламіногрупа(-и)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає групу, яка містить арил при -І атомі азоту. Прикладами арилів є групи, перелічені вище при визначенні терміну "арил(и)". Прикладами ариламіногруп є феніламіногрупа, 1-нафтиламіногрупа та 2-нафтиламіногрупа.

Ме, Арилвінілами є вініли, заміщені арилами в положеннях 1 або 2. Прикладами арилів є групи, перелічені вище

Ге) при визначенні терміну "арил(и)". Прикладами арилвінілів є 1-фенілвініл та 2-фенілвініл.

Арилетинілами є етиніли, заміщені арилами в положенні 2. Прикладами арилів є групи, перелічені вище при

Ме, визначенні терміну "арил(и)". Прикладом арилетинілу є фенілетиніл.

Ге) Вираз "який може мати замісник(и)" в цьому описі означає, що група не має замісників або, в разі, якщо група є заміщеною, то замісником(-ами) є щонайменше одна з груп, перелічених вище при визначенні формули (І). Замісники можуть бути однаковими або різними. Положення та кількість замісників конкретно не обмежені.

Серед лактамів або їхніх фармацевтично прийнятних солей згідно з п.1 перевага віддається сполукам загальної формули (І), де символи мають перелічені нижче значення: о В! є у варіанті, якому віддається перевага, атом водню, метил, бензил або метоксикарбонілметил, особлива іме) перевага віддається сполукам, де К' є атом водню або метил.

Кожний з В2, ВЗ та В є у варіанті, якому віддається перевага, атом водню, атом галоїду, гідроксил, 60 алкіл, алкоксигрупа, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан, трифторметил, арил, який може мати замісник(и), гетероарил, який може мати замісник(и), бензилоксигрупа, арилоксигрупа, яка може мати замісник(и), або арилетиніл, який може мати замісник(и); більша перевага віддається сполукам, де кожний з 22, ВЗ та В" є атом водню, атом галоїду, гідроксил, метил, етил, пропіл, ізопропіл, метоксигрупа, етоксигрупа, н-пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, н-бутоксигрупа або бензилоксигрупа; бо ще більша перевага віддається сполукам, де кожний з 2, ВЗ та В? є атом водню, атом галоїду, метил, етил або етоксигрупа. -Х- є у варіанті, якому віддається перевага, -МН-, -МЕ-, де В? є нижчий алкіл, -5- або -Сно-, більша перевага віддається сполукам, де -Х- є -МН-, -Ме-. -- є у варіанті, якому віддається перевага, -МН- або -МК 5., де В? є ацил, який може мати замісник(и), алкоксикарбоніл, який може мати замісник(и), карбамоїл, який може мати замісник(и), або сульфоніл, який може мати замісник(и), або -О-; більша перевага віддається сполукам, де -У- є -МАВ З-, де В? є ацил, який може мати замісник(и), алкоксикарбоніл, який може мати замісник(и), або карбамоїл, який може мати замісник(и), ще більша більша перевага віддається сполукам, де -У- є -МАс-, -(СОСН оСН»У)-, -ССОСНоСЕз)-, -СОСЕ»СЕ)-, 70. -ЩССОСНООБД-, -(СОоСНоОН)-, -(ССООМе)- або -ЩСООЄО-. -7- є у варіанті, якому віддається перевага, -МН- або -СН 5-, у варіанті, якому віддається більша перевага, -и- є -СН»-. -МІ- є у варіанті, якому віддається перевага, -МН-, -МЕА "-, де КЕ" є нижчий алкіл, або -СН»о-, у варіанті, якому віддається більша перевага, -М/- є -МН- або -ММе-.

А є у варіанті, якому віддається перевага, ароматичний цикл або гетероцикл. Більша перевага віддається сполукам, де А є бензол, піридин, піримідин або тіофен. У варіанті, якому віддається ще більша перевага, А є бензол.

В є у варіанті, якому віддається перевага, ароматичний цикл, який може мати замісник(и), або аліфатичний цикл, який може мати замісник(и). Більша перевага віддається сполукам, де В є бензол, який може мати замісник(и), або циклогексан, який може мати замісник(и). У варіанті, якому віддається ще більша перевага, В є циклогексан, який може мати замісник(и).

Якщо В є циклогексан, який може мати замісник(и), то перевага віддається абсолютній конфігурації К або 5 вуглецевих атомів у положеннях а та Б, а більша перевага - конфігурації К.

В цьому винаході перевага віддається сполукам, де К У є нижчий алкіл або ацил, який може мати с 29 замісник(и), де 25 та В! можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від іншого, є атом Ге) водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, арил, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкіл сульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан або трифторметил, і де -М/- є -МА 1-, Фо

В цьому винаході перевага віддається також сполукам, де -Х- та -У- в загальній формулі (І) можуть бути однаковими або різними, і кожний з них є -МН- або -МЕ2-, де Б? є нижчий алкіл, який може мати замісник(и), со ацил, який може мати замісник(и), алкоксикарбоніл, який може мати замісник(и), карбамоїл, який може мати Ге! замісник(и), або сульфоніл, який може мати замісник(и), де -7- є -«СН »- або -«СВЯВ"-, ВК? та К/ можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від іншого, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, о меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, ж карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан або трифторметил; де -Му- є -МЕ-, де В! є атом водню, нижчий алкіл, який може мати замісник(и), або арил, який може мати замісник(и).

Коли сполуки згідно з цим винаходом мають досить кислотний характер, до їхніх фармацевтично прийнятних « солей належать солі амонію, солі лужних металів (наприклад, у варіанті, якому віддається перевага, натрію та калію), солі лужноземельних металів (наприклад, у варіанті, якому віддається перевага, кальцію та магнію) та - с солі органічних основ, наприклад, дициклогексиламіну, бензатину, М-метил-О-глюкану, гідраміну та амінокислот, а наприклад, аргініну та лізину. Коли сполуки згідно з цим винаходом мають досить основний характер, до їхніх ,» фармацевтично прийнятних солей належать солі кислот, що утворюються з неорганічними кислотами, наприклад, із хлористоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою та фосфорною кислотою, або

З органічними кислотами, наприклад, з оцтовою кислотою, молочною кислотою, лимонною кислотою, винною -і кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, та монометилсірчаною кислотою. В разі необхідності б» солі можуть бути кислими або гідратними.

Цей винахід охоплює всі ізомери, наприклад, оптичні та геометричні ізомери, гідрати, сольвати та (Се) кристалічні форми згаданих сполук. В такому разі перевага віддається сполукам, де вуглецеві атоми, позначені б 50 в загальній формулі (І) символами а, Б та с, мають незалежно один від одного абсолютну конфігурацію К або 5.

Перевага віддається також сполукам, де вуглецеві атоми, позначені в загальній формулі (І) символами а та б, іЧе) мають абсолютну конфігурацію К, а вуглецевий атом с має абсолютну конфігурацію К або 5. Крім того, перевага віддається також сполукам, де вуглецеві атоми, позначені в загальній формулі (І) символами а та 0, мають абсолютну конфігурацію 5, а вуглецевий атом с має абсолютну конфігурацію К або 5.

Сполуки згідно з цим винаходом можна синтезувати способами, описаними нижче.

Наприклад, сполуки формули (І) згідно з цим винаходом, де -М/- є -МН-, -2- є -СНо-, кожний з -Х- та -У- є о -МН- і кожний з А та В є бензольний цикл, можна синтезувати шляхом конденсації тетрамової кислоти (ІІ) з іме) 1,2-фенілендіаміном (І) з одержанням єнаміну (ІМ) і введення цієї сполуки (ІМ) у реакцію з відповідним альдегідом (М), як показано нижче: 60 б5 т БА рик Важ: й й ЗИ Б : ЗЕ А (ех; Вк Бере Ж, но ІМ інн сом и ВЕ: ролів в ЕЙ г ть я у не

Шу ЕЙ вки ща ад, сс: де кожний з К та К' є замісник при бензольному циклі.

Сполуки формули (МІЇ), де аміногрупа в положенні 4 заміщена алкілом, можна синтезувати з використанням

М-заміщеного 1,2-фенілендіаміну (ІІ), як показано нижче:

Мк з Я Щі я Ше вс Й ет, й зд дин еовішни: Кб м т о за. Ї данетт:

КЕШ Що Ка х Бяд, сер ре ЖЕ ней генах го то у ДЕ са й сх вех В й и ся ЕЕ ТК зла о Сай Анна КИ й а

РЕЖ:

ЕЕ се На, СА: Б-Я - ' : др : : : : (2) зо де кожний з К та К' є замісник при бензольному циклі, а К" є замісник при аміногрупі в положенні 4.

Сполуки формули (МІ), де аміногрупа в положенні 9У заміщена алкілом або ацилом, можна синтезувати «о шляхом алкілування або ацилювання сполук формули (МІ), як показано нижче: б» їж й Бен я " З ЗАТ. Бо з сект ми -

Бегие мн ст Й я. ре иа ее Ко зрив й о зах як «І

Ск гли сей тен соч ЯК 70 дат Її м що пи ей з в ЯК сшлійняки: п » ший "Вера са СИР ОВ ШИ ее че й ся ня Же сь 18 хі Бо скани їв. Міс : с Ж А ся Не нт Я В се ЗА со де кожний з К та К' є замісник при бензольному циклі, К" є алкіл або ацил, котрий є замісником при аміногрупі в положенні 9, а Х є рухома група, наприклад, атом галоїду. (о) Сполуки формули (І) згідно з цим винаходом, де -МуУ- є -МН-, -2- є -СНо-, -Х- є -МН-, -У- є -МАс-, А є

Ге; бензольний цикл, а В є циклогексановий цикл, можна синтезувати шляхом конденсації тетрамової кислоти (Ії) з 1,2-циклогександіаміном (ІІ"), введення одержаної сполуки в реакцію з відповідним альдегідом (М) з одержанням циклічної сполуки (Х) і ацетилування цієї сполуки (Х) звичайним способом з одержанням сполуки (ХІ). Сполуки, де -У- є ацил, відмінний від -МАс-, можна синтезувати способом, описаним вище, або шляхом використання хлорангідриду кислоти, конденсувального агента тощо. (Ф) Сполуки (ХІ) можна синтезувати також шляхом діацилування циклічних сполук (Х) у сполуки (ХІЇ) надлишком

ГІ ангідриду кислоти або аналогічного агента і селективного відщеплення ацилу в положенні 4 у присутності основи, наприклад, карбонату калію: 60 б5 кеша и сви я ністю: вант ЗВ Бест ВІДНІ

Щ шо Що щі ЕЕ. ще я

З. М ж Бееиай вк Ж ще Яр ще то Ще: шо ШЕ дівайя-те ка

З ре Дя ще з ЖЕ. щі І вон

Я до: ПН ск: Як: свв сл дит ще Ї х Ж ее як ові ше УНК ЩЕ й я ки Що ще и, І

За. В те де К є замісник при бензольному циклі.

Сполуки вищезазначеної загальної формули, де -У- є -МЕ?, де КЕ? є алкоксикарбоніл, можна синтезувати з використанням відповідного алкілхлоркарбонату, як показано нижче в схемі а).

Сполуки вищезазначеної загальної формули, де -У- є -МЕ?, де КО є карбамоїл, можна синтезувати з с використанням відповідного ізоціанату, як показано нижче в схемі б). Ге)

Сполуки вищезазначеної загальної формули, де -У- є -МЕ?, де Б? є сульфоніл, можна синтезувати з використанням відповідного сульфонілхлориду, як показано нижче в схемі с). ря Ша рез Мети о 5 ТЯ т й а пе ЯН (22) осн те рЕтя »О с

Мая Бу я нт ит ЦЯ ав шен Шо. Ф 3о Дол ноя ї ке ке Її Ж ще НЕ еле вмер - м й У сажі ще НЕ й ї. « вай - 1 ХЕ бо ТЕ З ЩІ ав. ше оддеже: удиесвтния Зс Б ЩЕ с: Мт -і шМе шк ха ШЕ: ЩЕ ад хо оАел і ПИ Мне ся Анея "ВН б . бот я сн зввсюнавіникю--хнасьнажне Й зд Її осн Й в -: з Ії ун "вит СЕ ок хо ля у: Кк Тх зе Ех пану Я днк

Що НЕ ук ес А ТЕ закеннни (о) 50 з ті Ше я й Як

Б "раки іЧе) І

НЕ А а В у ех іх ;

Іль, па тя ще БЛНЙ

ГФ) ріс НВ -Як. Бе и

Хе Шкло Нео кА "Яке. шк я опа «пр

НЯ Кі НЯ Ас мірки я Й ОВ про Леди рей й бе тк Бе вки я

СЕ СЕ тя

Я йк - де К є замісник при бензольному циклі. 65 Сполуки формули (І) згідно з цим винаходом, де -М/- є -МН-, -2- є -СН»-, -Х- є -5-, -У- є -МН- і кожний з А та В є бензольний цикл, можна синтезувати шляхом конденсації тетрамової кислоти (ІІ) з 2-амінотіофенолом

(ХМІ) з одержанням сульфіду (ХМІЇ) і введення цієї сполуки в реакцію з відповідним альдегідом (М):

ЗЕ ши вана «не 0 СИ спав ну їй ця як й все ЯКЕ в и и ВИ я й | , , І де кожний з К та К. є замісник при бензольному циклі.

Сполуки формули (І) згідно з цим винаходом, де -МуУ- є -МН-, -2- є -СН»о-, -Х- є -МН-, -у- є -0- і кожний з А та В є бензольний цикл, можна синтезувати шляхом конденсації тетрамової кислоти (ІЇ) із 2-амінофенолом (ХІХ) з одержанням єнаміну (ХХ) і введення цієї сполуки в реакцію з відповідним альдегідом (М): яд ри Я в раза ПІ -аЖ й ар с: й Не сина и сі ія ше ЕМО зе я В нт ЩЕ сш. с ше

Ей й, шк-яе-я 2 б й. Ж Ж, прісні сі ків ще ї жетитни і)

Яррдееккр,. рн ко ШИНА й ой ШО ще ше Хай

Ф де кожний з К та К' є замісник при бензольному циклі.

Сполуки формули (І) згідно з цим винаходом, де -Му- є -МН-, -2- є -МН-, -Х- є -СНо-, -У- є -МН-ікожнийз А 2 та В є бензольний цикл, можна синтезувати шляхом реакції 5-(2-амінофеніл)метил-1,2-дигідропіразол-3-ону м (ХХІ), Юоигпаї ої Нейїегосусіїс Спетівігу, 71-5 (1989)), з альдегідом (М), як показано нижче:

Уч я том ї, ЖИ ре зв ге Не, лі

НЕ сов, ж са зр КЕ кл сні зак: й и в) с Я: Бе ше щі щі ноша я Зоще т ней ДАК шк З вар Бо арк Я т вве КУ тост носа БК, Но ие ої ке яТЕ

ЕЕ й гі Бо ннктнл ся БА Щ І: 2» ІЙ щ

ДА. со у Нкх Іще ЕНН т о ж: я дсп БИ Вже Ей ме) як нас Й с Й Ше сс се) к

Фо вик. тн іЧе) їй й й . де кожний з К та К. є замісник при бензольному циклі.

Тетрамову кислоту, використовувану як вихідний матеріал, можна синтезувати показаним нижче способом або відомим способом, описаним у Юоишгпаї! ої Спетіса! Зосієїу, Регкіп Тгапв., 1, 2907 (1973)1; іме) 60 б5 що «в Я Ше

ТБ пай рев г і й І: Я зро руч совок р ст сша и сій «ЦК а сюжети нд: КИ В. рено єКЕ нт КВ УДК ЕТЬНх с се Ей тини ние ші У ЯК. ЗМК НИМЙЕ сеаесюктююстя мати чо ев ЕЕ КОЖ: пев

Я ее он ОКХ внт: В я р о винах же ще З ж ! и І роде, ра вк ях 7. чі й др Е Р -Ю 1: ад ек хв б оЗВЕ сь

Альдегіди можна синтезувати добре відомим способом або іншим способом, розробленим на його основі. сч ре Сполуки згідно з цим винаходом можна синтезувати за вищенаведеними схемами реакцій, як показано у

Прикладах, поданих нижче. о

Сполуки згідно з цим винаходом, одержані описаними вище способами, можна очищати різними методами очищення, які звичайно застосовуються в галузі синтезу органічних сполук, наприклад, екстракцією, дистиляцією, кристалізацією та хроматографією на колонках. Фу

Сполуки згідно з цим винаходом викликають ефект підвищення здатності до переносу цукру і є корисними при лікуванні пацієнтів за рахунок використання цього ефекту. Особливо, ці сполуки є корисними як засоби для (Се) профілактики та/або лікування діабетів, периферичної діабетичної невропатії, діабетичної нефропатії, Фу діабетичної ретинопатії, діабетичної макроангіопатії, порушеної толерантності до глюкози або ожиріння, оскільки вони здатні спричинити зниження рівня цукру у крові за рахунок підвищення здатності до переносу (Се) зв МУКРУ. ча

При застосуванні сполук згідно з цим винаходом як засоби для профілактики та/або лікування діабету, периферичної діабетичної невропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної макроангіопатії, порушеної толерантності до глюкози або ожиріння, їх можна вводити в організм пероральним, внутрішньовенним або черезшкірним шляхом. Дози цих сполук, які варіюють залежно від симптомів « 20 захворювання, віку пацієнта та способу введення в організм, звичайно становлять від О,001мг/кг до 100Омг/кг -о с на день.

Сполуки згідно з цим винаходом можна вводити до складу фармацевтичних препаратів звичайними :з» способами. Дозованими формами фармацевтичних препаратів є, наприклад, препарати для ін'єкцій, таблетки, гранули, мікрогранули, порошки, капсули, креми та супозиторії. Носіями в таких препаратах є, наприклад, лактоза, глюкоза, ЮО-маніт, крохмаль, кристалічна целюлоза, карбонат кальцію, каолін, желатин, -1 гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон, етанол, карбоксиметилцелюлоза, кальцієва сіль карбоксиметилцелюлози, стеарат магнію, тальк, ацдетилцелюлоза, цукор-рафінад, оксид титану, (22) бензойна кислота, складні ефіри пара-гідроксибензойної кислоти, дегідроацетат натрію, аравійська камедь, с трагакант, метилцелюлоза, яєчний жовток, поверхнево-активні речовини, сироп, лимонна кислота, дистильована 5 Вода, гліцерин, пропіленгліколь, макрогол, динатрійгідрофосфат, натрійдигідрофосфат, фосфат натрію, хлорид (о) натрію, фенол, тимеросал та гідросульфіт натрію. Носій добирають залежно від форми препарату і змішують зі с сполукою згідно з цим винаходом.

Уміст активного інгредієнта згідно з цим винаходом у препараті згідно з цим винаходом не обмежено конкретними значеннями, оскільки він варіює в широких межах залежно від форми препарату. Однак уміст активного інгредієнта становить, як правило, від 0,01956 до 10095 загальної маси композиції, у варіанті, якому віддається перевага, від 195 до 100905.

ГФ) Приклади

Ге Подані нижче Приклади конкретно ілюструють цей винахід, жодним чином не обмежуючи його обсяг.

Приклад 1

Стадія 1: Синтез піролідин-2,4-діону (ІІ; тетрамова кислота) 60 , й й

Триетиламін (72г, 0,71З3моль) додавали до розчину (800мл) гідрохлориду етиламіноацетату (54,68Гг, 0,392моль) у дихлорметані, і охолоджували одержану суміш до 02. До суміші додавали крапля за краплею протягом ЗОхв розчин (100мл) метил-З-хлор-3-оксобутаноату (48,5г, 0,355моль) у дихлорметані. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі ще протягом 4год. Після завершення реакції до реакційної суміші в5 додавали воду (1000мл) для відділення дихлорметанового шару. Після промивання водним розчином хлориду натрію з подальшим висушуванням над безводним сульфатом натрію розчинник випаровували. До залишку додавали метанол (б0Омл) та активне вугілля (10г), одержану суміш перемішували й фільтрували через шар целіту. Розчинник випаровували. Одержано метил-3-етоксикарбонілметиламіно-3-оксобутаноат (66,9г, 9395) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йв) 5-1,17 (ЗН, Б 9-7,2Гц), 3,30 (2Н, 8), 3,60 (ЗН, 5), 3,83 (2Н, а, 9У-5,7Гц), 4,07 (2Н, а, 9-7,2Гу), 8,50 (ІН, широкий 0.

До метил-3З-етоксикарбонілметиламіно-3-оксобутаноату (66,9г, 0,3Змоль), одержаного, як описано вище, додавали метанол (4Омл) і толуол (400мл). До одержаної суміші додавали крапля за краплею при інтенсивному перемішуванні 2895-ний розчин метилату натрію (7Ог, О0,3б6Змоль) у метанолі і нагрівали при 6592 протягом год. 70 Після завершення реакції нейтралізували реакційну суміш 2М хлористоводневою кислотою (185мл, 0,37моль).

Одержаний таким чином твердий продукт відділяли фільтруванням і сушили. Одержано

З-метоксикарбонілпіролідин-2,4-діон (39,5г, О0,25моль) у вигляді злегка жовтуватого порошку. "Н-ЯМР (З300МГц, ОМ5О-ав) 5-3,62 (ЗН, в), 3,82 (2Н, в), 7,50 (ІН, широкий з).

До З-метоксикарбонілпіролідин-2,4-діону (39,5г, 0,25моль), одержаного, як описано вище, додавали 75 1,4-діоксан (2400мл) і воду (240мл), і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ЗОхв. Після завершення реакції розчинник випаровували. Одержано піролідин-2,4-діон (Ії; тетрамова кислота) (24,35г, 100905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. 7Н-ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О-дь) кетонна форма 5-2,93 (2Н, в), 3,77 (2Н, в), 8,23 (1Н, 5), єнольна форма 5-3,74 (2Н, 5), 4,75 (1Н, в), 7,07 (1Н, з), відношення кетон:'єнол приблизно 3:2. 20 Стадія 2: Синтез 4-((2-амінофеніл)аміно)-З-піролін-2-ону

Розчин піролідин-2,4-діону (6,93г, 7Оммоль), одержаного на стадії 1, та 1,2-фенілендіаміну (7,88Гг, 7Оммоль) у метанолі перемішували при 602 протягом Тгод. Охолоджували реакційну суміш, і кристали, які утворювалися, відділяли фільтруванням. Одержано 4-(2-амінофеніл)аміно)-3-шролін-2-он (вихід 11,6г, 8790). 25 "НА-ЯМР (З00МГЦ, ОМ5О-йв) 5-3,94 (2Н, 5), 4,56 (1Н, 8), 4,91 (2Н, широкий в), 6,55 (1Н, аб 9-75, см 1,5Гщ), 6,72 (1Н, аа, -7,8, 1,5ГЦ), 6,80 (ІН, в), 6,86 (1Н, а» о-7,5, 1,5Гц), 7,02 (1Н, аа, о-7,8, 1,5Гц), о 8,03 (1Н, 5). Мас-спектр (іонізація електронним ударом) (М5 (Е5І)) т/2 190 (МАН) 7.

Стадія З: Синтез сполуки за Прикладом 1

Розчин 4-((2-амінофеніл)аміно)-З-піролін-2-ону (50мг, 0,2бммоль) одержаного на стадії 2, та 0) 30 4-бензилоксибензальдегіду (б1мг, 0,29ммоль) у метанолі (Змл) перемішували в присутності оцтової кислоти як каталізатора (0,01мл) при 702 протягом 2год. Розчинник випаровували, і додавали до залишку дихлорметан. о

Твердий продукт, який випадав в осад, відділяли фільтруванням. Одержано сполуку за Прикладом 1 (вихід бОмг, Ге») 5496). "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йв) 5-3,95 (2Н, 8), 4,98 (2Н, 8), 4,99 (ІН, а, 9У-4,2Гц), 5,81 (1Н, а, 9У-4,2Гу), і

Зо 6,49-6,69 (ЗН, т), 6,74-6,84 (ЗН, т), 6,96-7,05 (ЗН, т), 7,23-7,41 (Б5Н, т), 9,14 (1Н, 8). М5 (Е5І) т/2 384 (МАН) 7. ї-

Сполуки за Прикладами 2-34 синтезували способом, описаним для стадії З Прикладу 1, за тим винятком, що вихідну сполуку замінювали відповідним альдегідом. Альдегіди були придбані на ринку або синтезовані звичайним способом. «

Приклад 2 40 Сполука за Прикладом 2 (вихід 7595) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із З с використанням 4-хлорбензальдегіду як вихідної сполуки. з» "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв) 5-3,97 (2Н, 8), 5,03 (ІН, а, 9-4,2Гц), 5,90 (ІН, а, 9У-4,5Гц), 6,51 (1Н, аа, 9-81, 1,5Гц), 6,59 (1Н, аб оот7,5, 1,5Гц), 668 (ІН, а 0-84, 21Гц), 6,83 (1Н, аа, 9-7,5, 1,5Гц), 7,06 (1Н, 5), 7,13 (2Н, ад, 9-66, 1,8Гц), 7,22 (2Н, аа, У-6,6, 1,8Гу), 9,23 (1Н, в). М5 (Е5І) т/2 312 (МАН) "7. -1 Приклад З

Сполука за Прикладом З (вихід 6595) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із (е)) використанням 4-йодбензальдегіду як вихідної сполуки. со "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йв) 5-3,96 (2Н, 8), 4,98 (ІН, а, 9-4,5Гц), 5,89 (1Н, а, 9-4,5Гц), 6,51 (1Н, а, 5о 7,84), 6,59 (ІН, Б 9-7,8Гу), 6,67 (ІН, Ь 9-7,8Гц), 682 (1Н, а, 9-7,8Гу), 6,91 (2Н, а, 9-7,5Гц), 7,05 б (1Н, 5), 7,51 (2Н, а, 9-7,5Гц), 9,22 (1Н, 5). М5 (Е5І) т/2 404 (МЕН). (Че) Приклад 4

Сполука за Прикладом 4 (вихід 6695) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 4-метилбензальдегіду як вихідної сполуки. 1нН-ЯМР (ЗООМГц, ОМ5О-ав) 5-2,17 (ЗН, 5), 3,95 (2Н, 85), 5,90 (1Н, а, 9-4,5Гцщ), 5,81 (1Н, а, 9У-4,5Гу), о 6,50 (1Н, аа, 9-81, 1,5Гц), 6,59 (1Н, ак о-7,5, 1,5Гц), 6,68 (1Н, аб о-8,4, 2,1Гцщ), 6,81 (ІН, аа, 9-75, 1,5Гц), 6,92-7,00 (БН, т), 9,16 (1Н, в). М5 (ЕБІ) т/2 292 (МАН)7. іме) Приклад 5

Сполука за Прикладом 5 (вихід 3495) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із 60 використанням 4-трет-бутилбензальдегіду як вихідної сполуки. 7ТН-ЯМР (З00МГЦ, ОМ5О-йдв) 5-1,18 (ОН, 5), 3,92 (2Н, 8), 4,96 (1Н, а, 9-4,5Гц), 5,87 (1Н, а, 9У-4,5Гу), 6,53-6,67 (ЗН, т), 6,80 (1Н, а, 9-7,5Гц), 6,96-7,05 (ЗН, т), 7,15 (2Н, а, 9-84ГЦ), 9,15 (ІН, 8). МБ (Е5І) т/2 334 (МАН).

Приклад 6 бо Стадія 1: Синтез 4-(2-фенілетиніл)бензальдегіду

4-бромбензальдегід (37Омг, 2ммоль), фенілацетилен (30бмг, Зммоль) та тетракіс-трифенілфосфінпаладій (45мг) розчиняли в триетиламіні (4мл), і перемішували одержаний розчин при 802С в атмосфері аргону протягом 24год. Випаровували розчинник, і очищали продукт хроматографією на колонці із силікагелем. Одержано 4-(2-фенілетиніл)бензальдегід (вихід 258мг, 6390). 1н-ЯМР (ЗООМГц, СОС15) 5-7,30-7,40 (ЗН, т), 7,50-7,60 (2Н, т), 7,68 (2Н, а, 9у-81Гц), 7,87 (2Н, а, уУ-8,1Гу), 10,02 (1Н, в).

Стадія 2: Синтез сполуки за Прикладом 6

Сполука за Прикладом 6 (вихід 3495) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із 70 використанням 4-(2-фенілетиніл)бензальдегіду як вихідної сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йдв) 5-3,99 (2Н, 8), 5,06 (1Н, а, 9У-3,9Гц), 5,94 (1Н, а, 9-4,5Гц), 6,50-6,71 (ЗН, т), 6,84 (1Н, а, 0-7,5ГЦ), 7,80 (1Н, 8), 7,15 (2Н, а, 2-8,1Гу), 7,35 (2Н, а, 9-8,1Гц), 7,38-7,42 (ЗН, т), 7,А8-7,54 (2Н, т), 9,25 (1Н, 5). М5 (Е5І) т/2 334 (МАН).

Приклад 7

Сполука за Прикладом 7 (вихід 2495) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 4-фенілбензальдегіду як вихідної сполуки. 7ТН-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йдв) 5-3,98 (2Н, 8), 5,07 (1Н, а, 9-4,2Гц), 5,95 (1ІН, а, 9-4,2Гц), 6,56-6,71 (ЗН, т), 6,84 (1Н, а, 9-69ГЦ), 7,05 (ІН, 8), 7,20 (2Н, а, 2-8,1Гц), 7,26-7,49 (5Н, т), 7,57 (2Н, а, уУ-81Гу), 9,22 (1Н, 5). М5 (Е5І) т/2 354 (МАН).

Приклад 8

Стадія 1: Синтез 4-(4-нітрофеніл)бензальдегіду 1М розчин діїзобутилалюмінійгідриду в толуолі (1,2мл, 1,22ммоль) повільно додавали до розчину (1Омл) 4-(4-нітрофеніл)бензонітрилу (224мг, тммоль) у толуолі при кімнатній температурі і перемішували протягом ря 1год. Після охолодження до 0 «С повільно додавали до одержаної суміші метанол (0О,4мл) та воду (0,4мл) і сч перемішували. Сушили реакційну суміш над сульфатом натрію. Після очищення хроматографією на колонці із (о) силікагелем (елюент етилацетат/гексан) одержано 4-(4-нітрофеніл)бензальдегід у вигляді твердої речовини жовтого кольору (вихід 127мг, 56905). 1Н-ЯМР (ЗООМГЦц, СОСТ15) 5-7,80 (4Н, а, У-8,7Гц), 8,03 (2Н, а, 9-8,4Гцу), 8,36 (2Н, а, 9У-9,0ГцЦ), 10,11 (1Н, 5). Фу зо Стадія 2: Синтез сполуки за Прикладом 8

Сполука за Прикладом 8 (вихід 6795) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із іс), використанням 4-(4-нітрофеніл)бензальдегіду як вихідної сполуки. Ф 7ТН-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йдв) 5-3,97 (2Н, 8), 5,08 (1Н, а, 9-4,2Гц), 5,98 (1ІН, а, 9У-4,2Гц), 6,55-6,70 (ЗН, т), 6,84 (1Н, а, 9У-7,2ГЦ), 7,05 (1Н, 8), 7,25 (2Н, а, 2-84Гу), 7,59 (2Н, а, 9-8,4Гщ), 7,87 (2Н, а, 9-9,0Гу), іш 35: 8,23 (2Н, а, 9У-9,0ГЦ), 9,24 (1Н, 8). МБ (ЕБІ) т/2 397 (М-Н). -

Приклад 9

Сполука за Прикладом 9 (вихід 2295) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 2-флуоренкарбоксіальдегіду як вихідної сполуки. « "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йв) 5-3,77 (2Н, 8), 4,00 (2Н, 8), 5,12 (1Н, а, 9-4,5Гц), 5,90 (1Н, а, 9У-4,5Гц), 6,50-6,69 (ЗН, т), 6,84 (1Н, а, 9У-7,5Гц), 7,04 (1Н, 8), 7,14 (1Н, а, 9-7,5Гц), 7,21-7,36 (ЗН, т), 7,51 (1Н, З с а, 9-7,5Гц), 7,66 (1Н, а, 9У-7,5Гц), 7,77 (1Н, а, 9-7,5Гц), 9,21 (1Н, 5). М5 (Е5І) т/2 366 (МАН) "7.

Із» Приклад 10

Сполука за Прикладом 10 (вихід 4895) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 4-бутоксибензальдегіду як вихідної сполуки. -1 15 "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-4в) 5-0,88 (ЗН, ї, 9-7,4ГЦ), 1,30-1,45 (2Н, т), 1,56-1,68 (2Н, т), 3,84 (2Н, 3У-6,3ГЦ), 3,95 (2Н, 8), 4,98 (1Н, а, 9У-4,2ГЦ), 5,79 (1Н, а, 9-4,2Гц), 6,47-6,84 (6Н, т), 6,93-7,06 (ЗН, т), ме) 9,13 (1Н, 8). М5 (ЕІ) т/2 350 (МН). со Приклад 11 20 Стадія 1: Синтез 4-додецилоксибензальдегіду (2) 4-гідроксибензальдегід (67Змг, 5,бммоль), 1-бромдодекан (1,25г, бммоль) і карбонат калію (859мгГ,

Ге) 6,22ммоль) додавали до диметилформаміду (Змл) і перемішували при 65923 протягом 18год. Після завершення реакції та екстракції етилацетатом одержано 4-додецилоксибензальдегід (вихід 1,45г, 99905) у вигляді білих кристалів.

Стадія 2: Синтез сполуки за Прикладом 11

Сполука за Прикладом 11 (вихід 8295) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із (Ф) використанням 4-додецилоксибензальдегіду як вихідної сполуки. іме) 7ТН-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йдв) 5-0,85 (ЗН, ї, 9-6,6Гц), 1,10-1,40 (18Н, т), 1,55-1,68 (2Н, т), 3,82 (2Н, ї,

У-6,6ГЦ), 3,95 (2Н, 8), 4,98 (1Н, а, 9-4,5ГцЦ), 5,78 (ІН, а, 9У-4,5Гц), 6,49-6,72 (5Н, т), 6,80 (1Н, а, 60 д59,0Гц), 6,97-7,04 (ЗН, т), 9,13 (1Н, 5). М5 (Е5І) т/2 462 (МАН).

Приклад 12

Сполука за Прикладом 12 (вихід 7995) була синтезована з використанням 4-циклогептилоксибензальдегіду як вихідної сполуки за способом, описаним для стадії З Прикладу 1. Вихідний альдегід був синтезований з 4-гідроксибензальдегіду та бромциклогептану за способом, описаним для стадії 1 Прикладу 11. бо ТН-ЯМР (ЗО0МГц, ЮМ5О-йв) 5-1,29-1,65 (ТОН, т), 1,79-1,90 (2Н, т), 3,92 (2Н, 8), 4,28-4,40 (1Н, т),

4,95 (1Н, а, 20-36Гцщ), 5,77 (1Н, а, 9У-4,8Гц), 6,48-6,68 (5Н, т), 6,79 (ІН, а, 9.-7,8Гуц), 6,95-7,02 (ЗН, т), 9,12 (ІН, 5). М5 (Е5І) т/2 388 (М-Н).

Приклад 13

Сполука за Прикладом 13 (вихід 5595) була синтезована з використанням 4-(2-адамантилокси)бензальдегіду як вихідної сполуки за способом, описаним для стадії З Прикладу 1. Вихідний альдегід був синтезований з 4-гідроксибензальдегіду та 2-бромадамантану за способом, описаним для стадії 1 Прикладу 11. 1Н-ЯМР (ЗО00МГЦц, ЮОМО-ав) 8-1,40-1,50 (2Н, а-подібний), 1,66-1,85 (8Н, т), 1,97 (4Н, в-подібний), 4,35 (ІН, 5), 4,97 (1Н, а, 20-4,2Гцщ), 5,81 (ІН, а, 9У-4,2Гц), 6,50-6,85 (6Н, т), 6,96-7,05 (ЗН, т), 9,15 (ІН, в). М5 70 (ЕБІ) т/2 428 (МАН)".

Приклад 14

Сполука за Прикладом 14 (вихід 4890) була синтезована Кк) використанням 4-(1-адамантилметокси)бензальдегіду як вихідної сполуки за способом, описаним для стадії З Прикладу 1.

Вихідний альдегід був синтезований з 4-гідроксибензальдегіду та 1-адамантилметилтрифторметансульфонату 75 за способом, описаним для стадії 1 Прикладу 11. "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв) 5-1,50-1,75 (12Н, т), 1,90-2,00 (ЗН, Бг8), 3,41 (2Н, 8), 3,95 (2Н, в), 4,98 (ІН, а, 0-4,5Гцщ), 5,78 (ІН, а, 9-4,5Гц), 6,48-6,76 (5Н, т), 6,80 (1Н, а, 9-8,1Гуц), 6,96-7,08 (ЗН, т), 9,14 (1Н, 5). М5 (Е5І) т/2 442 (МАН).

Приклад 15

Сполука за Прикладом 15 (вихід 3696) була синтезована Кк) використанням 4-(2--1-адамантил)етил)оксибензальдегіду як вихідної сполуки за способом, описаним для стадії З Прикладу 1.

Вихідний альдегід був синтезований реакцією Міцунобу з 4-гідроксибензальдегіду та 2-(1-адамантил)етанолу. "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв) 5-1,40-1,70 (14Н, т), 1,90 (ЗН, Бгв), 3,90 (2Н, ї, 9-1,2Гц), 3,95 (2Н, з), ре 4,98 (1Н, а, 2-4,5Гц), 5,79 (1Н, а, 9У-4,5Гуц), 6,50-6,85 (6Н, т), 6,98-6,97-7,03 (ЗН, т), 9,14 (ІН, в). М5 с (ЕБІ) т/2 456 (МАН) "7. (8)

Приклад 16

Сполука за Прикладом 16 (вихід 5496) була синтезована Кк) використанням 4-(2-циклогексилетил)оксибензальдегіду як вихідної сполуки за способом, описаним для стадії З Прикладу 1. б зо Вихідний альдегід був синтезований з 4-гідроксибензальдегіду та 2-циклогексилетилброміду за способом, описаним для стадії 1 Прикладу 11. ісе) "Н-ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О-йв) 5-0,82-1,00 (2Н, т), 1,06-1,26 (ЗН, т), 1,32-1,49 (1ІН, т), 1,49-1,74 (7Н, т), Ф 3,87 (2Н, 6 9-6,6ГцЦ), 3,95 (2Н, 5), 4,98 (1Н, а, ю-4,2Гц), 5,78 (ІН, а, 9-4,5Гц), 6,49-6,72 (5Н, т), 6,80 (ІН, аа, 9-1,5, 7,8Гу), 6,97-7,03 (ЗН, ь), 9,13 (1Р, в). М5 (Е5І) т/2 402 (М-Н). і

Приклад 17 ї-

Стадія 1: Синтез 1-(4-формілфеніл)піразолу

До розчину формілфенілборної кислоти (100мг, О,б7ммоль) та піразолу (1бмг, О,3Зммоль) в 1,4-діоксані (мл) додавали ацетат міді (91мг, О,5ммоль), піридин (5Змг, О,67ммоль) і активне молекулярне сито 4А (250мгГ), « і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72год. Фільтрували реакційну суміш через шар целіту, одержаний фільтрат концентрували й очищали хроматографією в тонкому шарі на силікагелі. Одержано - с 1--4-формілфеніл)піразол (вихід ЗВмг, 6690) у вигляді білого порошку. и 1Р-ЯМР (З00МГу, СОС15) 5-6,53-8,04 (7Н, т), 10,02 (1Н, 5). -» Стадія 2: Синтез сполуки за Прикладом 17

Сполука за Прикладом 17 (вихід 7495) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 1-(4-формілфеніл)піразолу як вихідної сполуки.

Ш- 7"Н-ЯМР (З00МГЦц, ОМ8О-йв) 5-3,99 (2Н, в), 5,08 (1Н, а, 9-4,2Гц), 5,93 (1Н, а, 9-4,5Гц), 6,47-8,37 (11Н, (Ге) т), 7,07 (1Н, в), 9,23 (1Н, в). М5 (Е5І) т/2 344 (МАН).

Приклад 18 ї-о Сполука за Прикладом 18 (вихід 2495) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із (є) 50 використанням 2-бромбензальдегіду як вихідної сполуки. с "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йв) 5-4,02 (2Н, 8), 5,28 (ІН, а, 9-4,5Гц), 5,39 (ІН, а, У-4,5Гц), 6,42 (1Н, а,

У-7,8Гц), 6,56 (ІН, 5 9-7,8Гц), 6,68-6,77 (2Н, т), 6,87 (1Н, а, 9-7,8Гц), 7,01-7,09 (2Н, т), 7,12 (1Н, з), 7,53-7,62 (1Н, т), 9,35 (1Н, 5). М5 (Е5І) т/2 356, 358 (МАН).

Приклад 19

Сполука за Прикладом 19 (вихід 3895) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із

Ф) використанням 2-метоксибензальдегіду як вихідної сполуки. ка 1нН-ЯМР (ЗООМГц, ОМ5О-ав) 5-3,92 (ЗН, в), 3,97 (1Н, а, 9У-16,5Гц), 4,04 (1Н, а, 9-16,5Гц), 5,16 (1Н, а, 3-4,5Гц), 5,33 (1Н, а, 2-4,5Гц), 6,38 (ІН, а, 9-7,5Гц), 6,48-6,68 (4Н, т), 6,80 (1Н, а, 9У-7,5Гц), 6,95 (1Н, 6о а, 9де7,5Гц), 7,00-7,12 (2Н, т), 9,19 (1Н, 5). М5 (Е5І) т/2 308 (МАН).

Приклад 20

Сполука за Прикладом 20 (вихід 5095) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 2,4-дихлорбензальдегіду як вихідної сполуки.

ТН-ЯМР (З00МГЦ, ОМ5О-йдв) 5-4,02 (2Н, 8), 5,39 (1Н, а, 9-4,5Гц), 543 (1Н, а, 9-4,5Гц), 6,47 (1Н, а, бо 0д-7,5Гц), 6,59 (1Н, ї, 9-7,5Гц), 6,69-6,77 (2Н, т), 6,88 (ІН, а, 9-7,5Гц), 7,07-7,16 (2Н, т), 7,56 (1Н, бБгв),

9,36 (1Н, 8). М5 (ЕБІ) т/2 346 (МАН).

Приклад 21

Стадія 1: Синтез 4-бутокси-2-метоксибензальдегіду

До розчину 2,4-дигідроксибензальдегіду (500мг, 3,бммоль) у диметилформаміді (бмл) додавали карбонат калію (1,50г, 10,9ммоль) та бутилиодид (6ббмг, З3,бммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Потім додавали до реакційної суміші метилийодид (2,57мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Після екстракції етилацетатом і хроматографії на силікагелі одержано 4-бутокси-2-метоксибензальдегід (вихід 23Змг, 3195) у вигляді безбарвного масла. 1нН-ЯМР (ЗООМГц, СОС15) 5-1,00 (ЗН, 6 9-7,5ГЦ), 1,44-1,59 (2Н, т), 1,73-1,86 (2Н, т), 3,91 (ЗН, 8), 4,04 (2Н, ї, 9-6,6Гцу), 6,45 (1Н, Бгв), 6,54 (1Н, а, У-8,4Гц), 7,80 (1Н, а, У-8,4ГцЦ), 10,29 (1Н, 5).

Стадія 2: Синтез сполуки за Прикладом 21

Сполука за Прикладом 21 (вихід 5995) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 4-бутокси-2-метоксибензальдегіду як вихідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йв) 5-0,89 (ЗН, Б 9-7,8ГЦ), 1,31-1,46 (2Н, т), 1,56-1,68 (2Н, т), 3,84 (2Н, ї, 3-6,3ГЦ), 3,90 (ЗН, 5), 3,99 (2Н, бБгв), 5,08 (ІН, а, 2-3,9ГЦ), 5,22 (1Н, а, 9-3,9Гц), 6,15 (1Н, а, уУ-8,4Гцу), 6,35-6,58 (АН, т), 6,64 (1Н, ї, 9-8,4Гц), 6,79 (1Н, а, 9У-8,4Гц), 7,02 (1Н, в), 9,15 (1Н, 5). М5 (Е5І) т/2 380 (МАН).

Приклад 22

Стадія 1: Синтез 2,4-дибутоксибензальдегіду

До розчину 2,4-дигідроксибензальдегіду (500мг, 3,бммоль) у диметилформаміді (бмл) додавали карбонат калію (1,50г, 10,9ммоль) та бутилиодид (1,66г, 9У,05ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Після екстракції етилацетатом і хроматографії на силікагелі одержано 2,4-дибутоксибензальдегід (вихід 83Змг, 9295) у вигляді безбарвного масла. "НА-ЯМР (ЗО0МГгц, СОС15) 5-0,94-1,05 (6Н, т), 1,43-1,60 (4Н, т), 1,73-1,89 (4Н, т), 3,47-4,08 (4Н, т), с 6,43 (1Н, Бгв), 6,52 (1Н, 4, 9-8,1Гцу), 7,80 (1Н, а, 2-8,1Гу), 10,33 (1Н, 5). Ге)

Стадія 2: Синтез сполуки за Прикладом 22

Сполука за Прикладом 22 (вихід 1295) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 2,4-дибутоксибензальдегіду як вихідної сполуки. 1н-ЯМР (ЗО0МГц, ЮМО-ав) 5-0,89 (ЗН, б 9-7,5ГЦ), 1,02 (ЗН, 5 9-7,5ГЦ), 1,30-1,46 (2Н, т), 1,48-1,67 Ф (4Н, т), 1,80-1,94 (2Н, т), 3,83 (2Н, ї 9-6,3Гц), 3,92-4,18 (4Н, т), 4,89 (1Н, а, 9У-45Гц), 523 (ІН, а, й ЙЦф 3-4,5Гц), 6,15 (1ІН, аа, о-8,7, 24Гщ), 6,32 (1Н, а, 9у-7,5Гц), 6,45 (1Н, а, 0-8,7Гц), 6,49 (1Н, а, 9-2.4Гу), б 6,54 (1Н, ї, 9-7,5Гц), 6,65 (1Н, ї, 9-7,5Гц), 6,80 (1Н, а, 9У-7,5Гц), 7,04 (1Н, в), 9,17 (1Н, в). М5 (Е5І) т/2 422 (МАН) ".

Приклад 23 |се)

Сполука за Прикладом 23 (вихід 90905) була синтезована з використанням 4-бутокси-2-етоксибензальдегіду як їм вихідної сполуки за способом, описаним для стадії З Прикладу 1. Вихідний альдегід був синтезований з 2,4-дигідроксибензальдегіду, бутилиодиду та етилброміду за способом, описаним для стадії 1 Прикладу 21. "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йв) 5-0,89 (ІН, ї, 9-7,5ГЦ), 1,30-1,45 (2Н, т), 1,48 (ЗН, 6 9-7,2Гуц), 1,55-1,67 (2Н, т), 3,83 (2Н, 6 -6,6ГЦ), 3,99 (2Н, бБгв), 4,08-423 (2Н, т), 4,98 (1Н, а, 0-4,5Гщ), 5,23 (1Н, а, « 94,БГЦ), 6,15 (1Н, аа, 9-84, 2,4Гц), 6,36 (ІН, а, 9-7,8Гц), 6,45 (1Н, а, 9-84Гц), 647 (1Н, а, 90-24Гц), - с 6,53 (1Н, і, 9-7,8Гц), 6,65 (1Н, ї, 9У-7,8Гц), 6,80 (1Н, а, 9-7,8Гц), 7,03 (1Н, в), 9,16 (1Н, 5). М5 (ЕБІ) т/2 394 (МАН)7. а Приклад 24 ,» Сполука за Прикладом 24 (вихід 7995) була синтезована з використанням 4-бутокси-2-пропоксибензальдегіду як вихідної сполуки за способом, описаним для стадії З Прикладу 1. Вихідний альдегід був синтезований з 2,4-дигідроксибензальдегіду, бутилиодиду та пропілйодиду за способом, описаним для стадії 1 Прикладу 21. - і 1н-ЯМР (ЗО0ОМГц, ОМ5О-ав) 5-0,89 (ЗН, 6 9-7,5ГЦ), 1,10 (ЗН, б 9У-7,5ГЦ), 1,30-1,45 (2Н, т), 1,56-1,68

Фу (2Н, т), 1,83-1,97 (2Н, т), 3,83 (2Н, ї, 92-6,6Гц), 3,93-4,13 (4Н, т), 4,90 (1Н, а, 9У-4,5Гц), 5,24 (1Н, а, 3-4,5Гц), 6,15 (ІН, аа, 9-84, 24Гщ), 6,33 (1Н, а, 9-7,8Гц), 6,46 (1Н, а, 0-84Гу), 6,48 (1Н, а, 9-2.4Гу), со 6,54 (1Н, ї, 9-7,8Гц), 6,65 (1Н, ї, 9-7,8Гц), 6,80 (1Н, а, 9У-7,8Гц), 7,04 (1Н, в), 9,17 (1Н, в). М5 (Е5І) т/2 408 (МАН). б 20 Приклад 25

Сполука за Прикладом 25 (вихід 8095) була синтезована з використанням 4-етокси-2-пропоксибензальдегіду

Ме; як вихідної сполуки за способом, описаним для стадії З Прикладу 1. Вихідний альдегід був синтезований з 2,4-дигідроксибензальдегіду, етилброміду та пропілиодиду за способом, описаним для стадії 1 Прикладу 21. 1н-ЯШ (З00МГц, ОМ5О-ав) 5-1,10 (ЗН, б 9-7,5ГЦ), 1,25 (ЗН, ії, 9у-7,2ГцЦ), 1,83-1,97 (2Н, т), 3,89 (2Н, 59 ї ОЕТ,2Гц), 3,95-4,14 (4Н, т), 4,91 (1Н, а, 9-42Гц), 5,24 (1Н, а, 9-42Гц), 6,15 (ІН, аа, 9-84, 2.4Гу),

ГФ) 6,33 (ІН, а, ю-7,Гц), 6,46 (1Н, а, о-84Гу), 6,48 (1Н, а, 9-2,4Гц), 6,54 (ІН, ї, О-7,8Гц), 6,65 (ІН, кю ЧЕ7,8Гу), 6,80 (1Н, а, 9-7,8Гц), 7,04 (1Н, в), 9,17 (1Н, 8). М5 (Е5І) т/2 380 (МАН),

Приклад 26

Сполука за Прикладом 26 (вихід 8595) була синтезована з використанням 2-етокси-4-пропоксибензальдегіду 60 як вихідної сполуки за способом, описаним для стадії З Прикладу 1. Вихідний альдегід був синтезований з 2,4-дигідроксибензальдегіду, пропілйодиду та етилброміду за способом, описаним для стадії 1 Прикладу 21. "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв) 5-0,92 (ЗН, Б 9-7,5ГЦ), 1,48 (ЗН, 5, 9У-7,2ГЦ), 1,57-1,72 (2Н, т), 3,78 (2Н,

Б 9У-6,6Гц), 4,00 (2Н, бг5), 4,06-4,24 (2Н,т), 4,98 (1Н,а0-4,5Гц), 5,23 (ІН, а, ю-4,5Гц), 6,16 (ІН, аа, в5 3-84, 24Гцщ), 6,36 (ІН, а, 2-7,8ГЦ), 645 (1Н, а, 2-8,4Гц), 647 (1Н, а, 9-2,4Гц), 6,54 (ІН, ї, У-7,8Гу), 6,65 (1Н, ї, 9-7,8Гц), 6,79 (1Н, а, 9-7,8Гц), 7,03 (1Н, в), 9,16 (1Н, в). М5 (Е5І) т/2 380 (МАН)7.

Приклад 27

Сполука за Прикладом 27 (вихід 5390) була синтезована Кк) використанням 4-гексилокси-2-метоксибензальдегіду як вихідної сполуки за способом, описаним для стади З Прикладу 1.

Вихідний альдегід був синтезований з 2,4-дигідроксибензальдегіду, гексилброміду та метилиодиду за способом, описаним для стадії 1 Прикладу 21. 1н-ЯМР (ЗООМГц, ОМ5О-ав) 5-0,85 (ЗН, 5 3-7,2ГЦ), 1,19-1,43 (6Н, т), 1,56-1,69 (2Н, т), 3,83 (2Н,

У-6,6ГЦ), 3,90 (ЗН, 8), 3,99 (2Н, бів), 5,08 (ІН, а, 9-4,2Гщ), 5,22 (1Н, а, 9-42ГцЦ), 6,15 (1Н, аа, 9-84, 2,4Гц), 6,38 (ІН, а, 0-7,8Гуц), 6,44 (1Н, а, 0-8,4Гц), 649 (1Н, а, 9у-24Гц), 6,53 (ІН, 5 9У-7,8Гц), 6,64 (1Н, 70.5 9-7,8Гц), 6,79 (1Н, а, 9-7,8Гц), 7,02 (1Н, 5), 9,15 (1Н, 5). М5 (Е5І) т/2 408 (МАН) 7.

Приклад 28

Сполука за Прикладом 28 (вихід 2395) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 4-бензилокси-2-метоксибензальдегіду як вихідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв) 5-3,90 (ЗН, 8), 3,97 (1ІН, а, 9-15ГцЦ), 4,02 (ІН, а, 9У-15ГЦ), 4,97 (2Н, в), 75 510 (НН, а, 0-4,5Гщ), 5,23 (1Н, а, 2-4,5Гц), 6,26 (1Н, аа, 9-24, 84Гц), 640 (1Н, а, 2-7,5Гуц), 6,47 (1Н, а, 9У-84ГЦ), 6,53 (ІН, 5 5-7,5Гц), 6,58-6,69 (ЗН, т), 6,79 (1Н, а, 9-7,5Гцщ), 7,02 (1Н, в), 7,26-7,43 (6Н, т), 9,16 (1Н, 8). М (Е5І) т/2 414 (МАН)".

Приклад 29

Стадія 1: Синтез 4-гексилокси-2-гідроксибензальдегіду 2,4-дигідроксибензальдегід (3,00г, 21,7ммоль) та гексилбромід (7,62мл, 54,З3ммоль) перемішували в диметилформаміді (бмл) у присутності карбонату літію (4,00г, 54,3ммоль) при 5592 протягом ночі. Після нейтралізації хлористоводневою кислотою й екстракції етилацетатом продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем. Одержано 4-гексилокси-2-гідроксибензальдегід (вихід 1,77г, 3790) у вигляді безбарвного масла. с 29 "НА-ЯМР (З00МГЦ, СОСІї) 5-0,91 (ЗН, т), 1,32-1,48 (6Н, т), 1,77-1,84 (2Н, т), 4,01 (2Н, 5 ю-66Гц), (3 6,41 (1Н, а, 2-2,1Гц). 6,53 (1Н, ад, 1-8,7, 2,1Гц), 7,42 (1Н, а, 9-8,7Гц), 9,70 (1Н, в).

Стадія 2: Синтез сполуки за Прикладом 29

Сполука за Прикладом 29 (вихід 7395) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із Фу використанням 4-гексилокси-2-гідроксибензальдегіду як вихідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, ОМ8О-йде) 5-0,85 (ЗН, й, 9-6,9Гц), 1,17-1,41 (6Н, т), 1 53-1 68 (2Н, т), 3,776 (2Н, .ЙЦШАО 3-6,6Гц), 3,99 (2Н, бів), 5,21 (2Н, 8), 6,04 (1Н, аа, 9-84, 24Гц), 6,34 (ІН, а -24Гу), 642 (ІН, 4, со

У-8,4Гуц), 6,46 (1Н, а, 2-7,8Гц), 6,57 (ІН, Б 9У-7,8Гц), 6,65 (ІН, 5 9-7,8Гц), 6,81 (ІН, а, 9У-7,8Гц), 7,09 (1Н, 5), 9,16 (1Н, в), 9,92 (1Н, 8). М5 (Е5І) т/2 394 (МАН) "7. і-й

Приклад 30 -

Стадія 1: Синтез 4-трет-бутил-2-хлорбензальдегіду

Стадія 1-1: Синтез 2-хлор-4-грег-бутилфенолу 4-трет-бутилфенол (2,76бг, 18,4ммоль) розчиняли в дихлорметані (25мл). До одержаного розчину додавали « крапля за краплею сульфурилхлорид (1,бмл, 9У,Уммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів, після чого концентрували під зниженим тиском. Після очищення хроматографією на колонці із - с силікагелем одержано 2-хлор-4-трет-бутилфенол (вихід 2,71г, 80905). а ТНА-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОС15) 5-1,28 (9Н, 8), 5,37 (ІН, 85), 6,94 (1Н, а, 9-8,6Гц), 7,19 (1Н, ач, 5-8,6Гц, я 2,5Гц), 7,30 (1Н, а, 2-2,5Гц).

Стадія 1-2: Синтез 2-хлор-4-трет-бутилфеніл-трифторметансульфонату

Хлоровану сполуку (1,84г, 1Оммоль), одержану на стадії 1-1, і піридин (1,2мл) розчиняли в дихлорметані -і (20мл). Повільно додавали до одержаного розчину ангідрид трифторметансульфокислоти (2,5мл). Після бо перемішування при кімнатній температурі протягом 1Охв. додавали до реакційної суміші гексан (2Омл).

Нерозчинну фазу видаляли фільтруванням, а фільтрат концентрували під зниженим тиском. Після очищення (Се) хроматографією на колонці із силікагелем одержано 2-хлор-4-грег-бугилфеніл-трифторметансульфонат (вихід бу 50 2,94г, 93905). "Н-ЯМР (З00МГЦ, СОС15) 5-1,32 (9Н, 5), 7,25 (ІН, а, 9У-8,6Гц), 7,34 (1Н, аа, У-8,6Гц, 2,1Гц), 7,50 (1Н, с 4, 9-2и1Гу).

Стадія 1-3: Синтез 2-хлор-4-трет-бутилбензилового спирту

Трифторметансульфонат (638мг, 2ммоль), одержаний на стадії 1-2, ацетат паладію (14мгГг), 1,3-дифенілфосфінпропан (25мг), метанол (4мл) та триетиламін (0,бмл) розчиняли в диметилформаміді (5мл), і

ГФ) одержаний розчин перемішували при 802С в атмосфері монооксиду вуглецю протягом 16бгод. Давали реакційній суміші охолодитися, потім екстрагували сумішшю етилацетату з гексаном і очищали хроматографією на колонці о із силікагелем. Одержано метил-2-хлор-4-трет-бутилбензоат. Одержаний таким чином складний ефір розчиняли в дихлорметані (2мл). До одержаного розчину додавали крапля за краплею при -7892С в атмосфері аргону 1М 60 розчин (2,5мл) діізобутилалюмінійгідриду в толуолі, і одержану суміш перемішували при цій температурі протягом 5хв. Додавали до реакційної суміші О,5М хлористоводневу кислоту (20мл), і підвищували температуру до кімнатної. Після екстракції етилацетатом і очищення хроматографією на колонці із силікагелем одержано 2-хлор-4-трет-бутилбензиловий спирт (вихід 204мг, 51905). в "НА-ЯМР (ЗО0МГЦ, СОС15) 5-1,31 (ОН, 85), 1,8-2,1 (ІН, г), 4,75 (2Н, 8), 7,29 (ІН, аа, уУ-7,8Гц, 2,1 Гу), 7,36-7,41 (2Н, т).

Стадія 1-4: Синтез 2-хлор-4-трет-бутилбензальдегіду

Спирт (195мг, 0,981ммоль), одержаний на стадії 1-3, розчиняли в хлороформі (бмл). До одержаного розчину додавали активований діоксид марганцю (1,27г), і суміш інтенсивно перемішували при 50922 протягом 2год. Давали суміші охолодитися, видаляли діоксид марганцю фільтруванням, а фільтрат концентрували під зниженим тиском. Після очищення хроматографією на колонці із силікагелем одержано 2-хлор-4-трет-бутилбензальдегід (вихід 152мг, 79905).

ТН-ЯМР (ЗО00МГЦ, СОС15) 5-1,34 (ОН, 8), 7,40 (1Н, аад, 9-81 Гц, 1,8Гц, 0,9Гц), 7,44 (1Н, а, 9У-1,8Гу), 7,86 (1Н, а, 9-8,1Гц), 10,43 (1Н, а, 2-0,9Гц).

Стадія 2: Синтез сполуки за Прикладом 30

Сполука за Прикладом 30 (вихід 5195) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 4-трет-бутил-2-хлорбензальдегіду як вихідної сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-йв) 5-1,18 (9Н, 8), 4,01 (2Н, 8), 5,35 (ІН, а, У-4,8Гц), 5,38 (1Н, а, уУ-4,8Гц), 6,48-6,61 (2Н, т), 6,66-6,74 (2Н, т), 6,85-6,90 (1Н, т), 7,04 (1Н, аа, 9-8,3Гц, 1,9Гцщ), 7,09 (1Н, в), 7,35 19 (ІН, 0-1,9Гц), 9,32 (1Н, 8). М5 (Е5І) т/2 366 (М-Н).

Приклад 31

Сполука за Прикладом 31 (вихід 5695) була синтезована з використанням 4-(1,1,3,3-тетраметил бутил)-2-хлорбензальдегіду як вихідної сполуки за способом, описаним для стадії З Прикладу 1. Вихідний р. альдегід був синтезований з 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенолу за способом, описаним для стадії 1 Прикладу 30. "Н-ЯМР (ЗО0МГЦ, ОМ8О-йдв) 5 -0,55 (9Н, 5), 1,20 (ЗН, 8), 1,24 (ЗН, 8), 1,60 (2Н, в), 4,02 (2Н, в), 5,23 (ІН, а, 20-4,5Гу), 5,39 (1Н, а, 9-4,2Гцщ), 6,36 (1Н, а, 9-7,5Гц), 6,50 (ІН, й 9У-7,5Гц), 6,61 (ІН, а, 2-84Гу), 6,68 (ІН, Б 9-7,5Гц), 6,84 (1Н, а, у-84ГЦ), 7,00 (ІН, а, 9-7,5ГЦ), 7,09 (1ІН, 8), 7,34 (1Н, в), 9,28 (1Н, сч 25 8). МБ (ЕІ) т/2 422 (М-Н).

Приклад 32 о

Сполука за Прикладом 32 (вихід 6495) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 2-піридинкарбоксіальдегіду як вихідної сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв) 5-3,98 (2Н, 8), 5,10 (ІН, а, 9У-4,5Гц), 5,84 (1Н, а, 9У-4,5Гц), 6,48-6,59 (2Н, б 30 т), 6,65 (ІН, 6 9У-7,5Гц), 6,83 (1Н, а, 9У-7,5Гц), 6,91 (ІН, а, 9-7,5Гц), 7,04 (1Н, 58), 7,06-7,13 (1Н, т), 7,53 (1Н, 6, 9-7,5Гц), 8,39-8,44 (1Н, т), 9,23 (1Н, в). М5 (ЕІ) т/2 279 (МЕН). і

Приклад 33 Ге)

Сполука за Прикладом 33 (вихід 5295) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із використанням 5-бромтіофен-2-карбоксіальдегіду як вихідної сполуки. ї-о 35 "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв) 5-3,93 (2Н, 8), 5,16 (ІН, а, 9-4,5Гц), 6,02 (ІН, а, 9у-4,5Гц), 6,61-6,87 (5Н, ї- т), 6,92 (1Н, а, 9-3,6Гц), 7,09 (1Н, в), 9,26 (1Н, в). М5 (Е5І) т/з: 362, 364 (МАН).

Приклад 34

Стадія 1: Синтез 2-феніл-5-піримідинкарбоксіальдегіду «

Розчин тетрафторборнокислої солі 2-диметил аміноетилєн-1,3-біс(ідиметиліміно)пропану (4ммоль), 40 одержаного за методикою, описаною в |Зупіпезіз 1988, с.641), бензамідину гідрохлориду (4ммоль) та етилату не) с натрію (12ммоль) в етанолі (бмл) перемішували при 8092 протягом 2год. Після екстракції етилацетатом і "з очищення хроматографією на колонці із силікагелем одержано 2-феніл-5-піримідинкарбоксіальдегід (вихід 226мг, 3196). "Н-ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСТ15) 5-7,50-7,60 (ЗН, т), 8,54-8,58 (2Н, т), 9,22 (2Н, в), 10,16 (1Н, в). -1 Стадія 2: Синтез сполуки за Прикладом 34

Сполука за Прикладом 34 (вихід 3795) була синтезована способом, описаним для стадії З Прикладу 1, із (о) використанням 2-феніл-5-піримідинкарбоксіальдегіду як вихідної сполуки.

Ге! ТН-ЯМР (З00МГЦ, ОМ5О-46) 5-4,02 (2Н, а, 9-4,5ГЦ), 515 (ІН, а, 9-42Гц), 6,08 (1Н, а, 9-42Гц), 5ро 6,60-6,70 (2Н, т), 6,72-6,78 (ІН, т), 6,93 (ІН, а, У-7,8Гц), 7,16 (ІН, 8), 7,44-7,51 (ЗН, т), 8,25-8,33 (2Н,

Ф т), 8,58 (2Н, в), 9,38 (1Н, 8). М5 (ЕБІ) т/2 354 (М-Н). (Че) Приклад 35

Розчин піролідин-2,4-діону (40мг, 0,404ммоль) та 4,5-диметил-1,2-фенілендіаміну (55мг, 0О,404ммоль) у диметилформаміді перемішували в присутності молекулярних сит протягом Угод. Додавали до реакційної суміші 4-бромбензальдегід (75мг, 0,404ммоль) та оцтову кислоту (0,01мл), і суміш перемішували при 702С протягом ночі. Фільтрували реакційну суміш. Після додавання води кристали, що утворилися, відділяли фільтруванням і о промивали дихлорметаном. Одержано сполуку за Прикладом 35 (вихід 10Омг, 6590). ко "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв) 5-1,94 (ЗН, 85), 2,01 (ЗН, 5), 3,93 (2Н, в), 4,96 (1Н, а, 9-4,2Гуц), 5,67 (1Н, а, 9-4,2Гц), 6,29 (ІН, 8), 6,59 (ІН, 8), 6,99 (1Н, 8), 7,04 (2Н, а, 0-7,68Гщ, 7,35 (2Н, а, ю-7,8), 9,08 (1Н, 60 в). М5 (Е5І) т/х 382, 384 (М-Н).

Приклад 36

Стадія 1: Синтез 4-(1К,2К)-(2-аміноциклогексил)аміно)-З-піролін-2-ону

Розчин піролідин-2,4-діону (40мг, О0,404ммоль) та (1К,2К)-1,2-діамінопиклогександіаміну (4бмг, 0,404ммоль) у метанолі (2мл) перемішували при 602 протягом 2год. Концентрували реакційний розчин. Після очищення на бо колонці з оксидом алюмінію одержано 4-(1К,2К)-(2-аміноциклогексил)аміно)-З-піролін-2-он (вихід ббмг, 8490).

7ТН-ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йдв) 5-1,09-1,91 (ВН, т), 2,41 (1ІН, т), 2,63 (1ІН, т), 3,17 (2Н, в), 3,70 (1Н, а,

У16Гц), 3,78 (1Н, а, 9-16Гц), 4,39 (1Н, в), 6,45 (1Н, в), 6,61 (1Н, 9, 2-8,1Гц). М5 (Е5І) т/2 196 (М.Н), 194 (М-Н).

Стадія 2: Синтез сполуки за Прикладом 36 4-(1К,2К)-(2-аміноциклогексил)аміно)-З-піролін-2-он (ббмг, 0,337ммоль), одержаний на стадії 1, і 4-бромбензальдегід (бЗмг, 0,337ммоль) перемішували в етанолі при 709С протягом ночі. Концентрували реакційну суміш. Діастереомери розділяли та очищали хроматографією на колонці із силікагелем. До одержаної твердої речовини додавали діетиловий ефір. Після фільтрування й промивання одержано сполуку за Прикладом 36 (вихід 12мг, 10905) як сполуку низької полярності. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О-йв) 5-1,17-1,40 (4Н, т), 1,68-1,74 (2Н, т), 1,93-1,98 (2Н, т), 2,63 (ІН, т), 3,15 (ІН, т), 3,80 (ІН, а, 9-16,6Гц), 3,94 (1Н, а, 9У-16,6ГуЦ), 4,62 (1ІН, 5), 7,26 (2Н, а, 9-6,6Гц), 7,40 (2Н, а,

У-6,6Гц). М5 (Е5І) т/2 362, 364 (М.Н).

Приклад 37

Сполуку за Прикладом 37 (вихід 15мг, 1290) одержано як сполуку високої полярності при розділенні та т очищенні діастереомерів хроматографією на колонці із силікагелем на стадії 2 Прикладу З6. 1Н-ЯМР (ЗООМГц, ЮМО-йв) 5-1,06-1,27 (4Н, т), 1,47 (1Н, т), 1,56-1,68 (2Н, т), 1,90 (1Н, т), 2,29 (ІН, т), 3,02 (ІН, т), 3,90 (1Н, а, 9-16,5Гц), 4,02 (ІН, а, ю0-16,5ГЦ), 4,96 (1Н, 8), 7,20 (2Н, а, ю-84Гц), 7,43 (2Н, а, 2-8,4Гц). М5 (ЕІ) т/2 362, 364 (МЕН).

Сполуки за Прикладами 38-41 були одержані шляхом розділення та очищення діастереомерів хроматографією на колонці із силікагелем так само, як сполука за прикладом 37, за тим винятком, що вихідну сполуку замінювали відповідним альдегідом.

Приклад 42

Стадія 1: Синтез 10-(4-бромфенш)-1,2,3,4,9,10-тетрагідро-бензо|р|Іпіроло-ІЗ,4-е|/1,4)дизепін-1-ону сч 10-(4-бромфеніл)-1,2,3,4,9,10-тетрагідро-бензо||піроло!|3,4-е1(/1,4)дизепін-1-он (вихід 9596) був синтезований за методикою, описаною для стадії З Прикладу 1 за тим винятком, що як вихідну сполуку було о використано 4-бромбензальдегід. "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв) 5-3,97 (2Н, 8), 5,03 (ІН, а, 9-4,2Гц), 5,89 (ІН, а, 9У-4,5Гц), 6,51 (1Н, аа, 9-8,1, 1,5Гщ), 6,59 (1Н, а ю-7,5, 1,5Гц), 668 (ІН, а У-8,4, 2,1Ггу), 683 (1Н, аа, 9-75, 1,5Гщ), 7,06. ДЩДф б (1Н, в), 7,13 (2Н, а, 9-6,6Гц), 7,36 (2Н, а, 9У-6,6Гц), 9,22 (1Н, в). М5 (ЕІ) т/2 356, 358 (МАН).

Стадія 2: Синтез сполуки за Прикладом 42 шо

Сполуку, одержану на стадії 1 (40мг, О0,1їммоль), та метилиодид (0,137мл, 2,2ммоль) перемішували в (с) метанолі в присутності триетиламіну (0,02Змл, 0,17ммоль) протягом 4год. Після завершення реакції продукт очищали хроматографією на силікагелі. До одержаної твердої речовини додавали діетиловий ефір. Після ї-о фільтрування й промивання одержано сполуку за Прикладом 42 (вихід 5мг, 12905). - "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв) 5-2,51 (ЗН, 8), 3,97 (1ІН, а, 9-17Ггц), 3,99 (ІН, а, 9У-17Гц), 4,90 (1Н, зв), 6,44 (1Н, а, 9-8,4Гц), 6,71 (ІН, 5 9-6,9Гц), 6,82-6,94 (4Н, т), 7,10 (1Н, в), 7,16-7,34 (2Н, т), 9,27 (1Н, 8). М (Е5І) т/2 368, 370 (М-Н). «

Приклад 43

До розчину сполуки, одержаної на стадії 1 Прикладу 42 (5Омг, 0,14ммоль), в піридині додавали оцтовий в с ангідрид (00бмл, О0,5бммоль), і суміш перемішували протягом бгод. Концентрували реакційну суміш. До "» одержаної твердої речовини додавали діетиловий ефір. Після фільтрування й промивання одержано сполуку за " Прикладом 43 (вихід 4Змг, 7790). 7ТН-ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О-4в) 5-1,70 (ЗН, 8), 4,03 (2Н, в), 6,77-6,79 (2Н, т), 6,85 (1Н, 5), 6,95 (1Н, ад, - 75 У-8,4Гу), 7,04 (1Н, т), 7,16 (1Н, т), 7,36-7,39 (4Н, т), 9,50 (1Н, 8). МБ (ЕБ5І) т/2 396, 398 (М-Н).

Приклад 44 (2) Сполука за Прикладом 44 (вихід 4195) була синтезована за методикою, описаною в Прикладі 1, за тим со винятком, що на стадії 2 Прикладу 1 замість 1,2-фенілендіаміну був використаний М-метил-1,2-фенілендіамін і вона стадії З Прикладу 1 як вихідний матеріал був використаний 4-бромбензальдегід. іа "Н-ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв) 5-3,34 (ЗН, 8), 4,11 (ІН, а, 9У-18Гц), 4,30 (ІН, а, 9-18Гц), 5,04 (1Н, а,

Ге) У-4Гц), 5,68 (1Н, а, 9-4Гуц), 6,43 (1Н, аа, 0-78, 1,5Гц), 6,68 (1Н, а, 9-7,2Гуц), 6,81-7,10 (ЗН, т), 7,28-7,39 (ЗН, т), 9,28 (1Н, 8). М5 (ЕІ) т/2 368, 370 (М-Н).

Нижче подано хімічні структури сполук, одержаних за Прикладами 1-44:

Ф) іме) 60 б5

З ср син й нАЙЯня ІЗ ре ср жа й т

Я Я І: сегК Вед са хз що есть ре я тер шк ки з вій Ей: Кей, що: НИМ оз с ней НЕ у ск ке з 3. Щоки Ж ца тав да с ШКО а Й

В тк й Не і с пр те Я не кі Я я за ис ВЕ ту Я сн акти 0

БИ жит плоах РАДА Я тат кет й Ме чне М: ї: ние он ЗБК г т:

БУ СН Я хе С: МИ та еоя: -АЕ я У В тів ре вне ЗИ ІН З Ж Бррухійх ей й ко як ж ще рних ре ЯЗ ння се а ЯКЕ

Я їн секе Ж я Ето раскт Й

Кк Ї

Щи ее ї Я. о й й ї ЖЕ З і ШЕ. ек ші шій Я "тн

Саня ще ще

ВК / и іх Ге)

Ех р: и Г

ЩЕ ко пан те, ха

М сни жав ШИ. ще саке овлюоннх а ТЕ: соетоя хто: Пров

Ел» СЕ й в шн 2 нн а в Ж. ія БІ кв НО івент ни в ян к ств й Яні шия Й якесь

Ку я що Ше» ее іа

Я» Ех Б ши

ВВ я ще Несе

ЗІ дивне зах Би 15 р

Бери ЕІ у з

Шо з ще гаю Я ВІ « с У; і: З дсдлют рот ШЕ - Нау Б ей ях я щ й Б КЗ сх ке що нет ек

Ше с в ж роси сне А" ся вет т зу се в вя с те кА г с ижиидя жк свій АНУ: п І Вчи ее. я а ЯН Ж кі р

Я Я ши З МК озедетАТЯ жа кн есе с в

Бен ТЕ Се

Те) За щйй лквана «бік я кв ЗК їв й Що во - А и Вина

Не вк

З БУ е ій Е Ах

Пс ен и сз Й зок ня ійжри; Ин тез з. КЕ ср кс со В се и иа ші. З ян ке тн о а ай пани б БЕХ у в х в я К сАдн св й Е

Я, ще Ж бай

Кк яна вра іст й ве шу т У : й у ех ЯН тд

НЕ. Е і г ї ШК жах 70 ЦК що Ши п Сл Н Я її. : вс й й я

ЗМ: ніннете сі я Я щі Ви АД нн од У. ук

Же ОА ІЗ ера Я дано ве р. ї- нок с з де шко бер пен с

І ї Ї пенні Ведоей юн В ет: ЖІ

Б: я сей сви п вч Я Я сан й Не би: верх Яни Вей

Ж ей сени ний мне Ме зв я

В у не : пт нер

Кв дей т: Я щЕ слнн « щи р Ід Ед. У а піжання Їх кН с КЕ з ШО ЗК ЯК Ії ле й Л.Є - А. НЕ с. су ДК ск : 0 яЗМше ЩЙ ср: й 2. В яні шк Є ше: ЯЕ -1 кН: т: Й то ршнис. м (є) зай ше і ех же ші їх а ак сан ЩЕ що с з: ші: ЩІ фе ще со як зада я, б 50 сей 60 б5

З о зна ее р В ще: ТУЯ й шт се іх у сок ее падіння 7170 щЕ я нем ек І: щ

Як Бинсий екс сані пезИНЙІЯ І

Кона з ВЕ Най ї сті їжа ї її ї реа ї т ев ще сла тай ех срси ЗЕ щі 15 Гек шин Тк, пря: Мб нь ТВ че щей зх жа Я й і ННЯ сі ек Ай щі тя суд пу МУ що як щі;

Е Яке Е сих ук ви жжий ня МЕ ше я Я с: Ж Й ст ке ях

ЩО их й у. їх єю ї одне я ка а и й ск з 9 Яке 720 ЯЗ сі

Я: й ж

ЩЕ У

Е й якім

Ге вік тій я и сч зі В Ш внз вх Я ки о : в во с-м а й й . й ЕЕ я ок ти З ї Шк. гад в. ках

Н Я са сок 30 (8 Я с: Не вій не сва вд Я у я пре

Шк Кр Н | пс Ге»!

Си ще ся Шо й я і ; «нов пот: я ЯК СР сне Ге) зр сх вовна Й пін М ї5 її Ка Ба а З ервк нан і З ке сх Ше се Я шо З Ге! й. : щі ще З і с ЗУ ік лік 5 КІ

Веранвй. КЕ І Я тт 35 ХВЕСТТАРІИ Бутан Ясявл Коста йо й ще зд же зкнг тий ке.

Я роза Й и ЗБ ЩЕ (Со)

БЕЖ як жк Я й сх й; ее Я т. т п Ше ей йНяя Я ель ві текс ЗВ а че " з Ех ; а - " » ко я сн б ' т : В са 45 - МЕ в

Т І. в гі (є) Ге Я г: сКЖЕ Р; Б й ке пеня Що хо : ОО

Бий те Я я ш ї Її і (о) 20 й :: і; Х школ ще свандле

Есе ШЕ в ов й з тк я ие со ЕМ з Бо тжя Я дея се Ж ж й Го вещ, юр бе в у і. ї ! со Б НЕ: Й Я Що: І.

Я У ГУД й ие я

Й 5 М х Ра ? сет Ах р ла Ше: я Ма зей 5 Мр ЯН ве М ож, віх: її: з сте

С й Я

Ук Кан

Ше УТ

Ф) Я они б с в Яке ш- й

Пи й щи а З

М, ЩО

МЕЖ Мана п,

Ще о ле шви ій Й

На а Є

ГЇ ; рвався з: Ша ес се ї її ; З злацео Ях КЕ Бе Б й : ї то золи щі Криті Ше: нйхе

Й мі попу шах ї І ш Й

МИ Ще Х

Щ щ СЕН їаере

Бе

Ок божа не виз Би й сина на Же ОКА та ; я Й тт зва й й Дн ши гі айс ке тай ра нв ге се ї ї їтя тва, в: , А са: сбедуютя 0 ЗР ЩЕ ля ще паж кій а ї ;

Ще сей си 0 ЖК :

КІ - а: І г ; я сито ох АЩЕ СІЙ в: в Іі ур и Канн ее, хе ДІ с вйбк зай : ШЕ й Ф зн бен Прп г ї ще що й тав си чар К15 й ЗМ ще Я ЩЕ с-йсий г ; я де зе аа со ще вена нні! г на пт ГИ; - 5 з Я ія зп Я Кей, о

Ше в: ок а НВ ї ; в йо: Мет екон (є) т Хв Я я вид, нео со фвноя Би с ж с дення

ГІ щі

Б, к чі й - 7 й кехнрня

Ї тет я п нев сн: ЗЕ зр Ся Кн ж

ОО і де |, м 45 ще Ж свй вд ся реву щ их Минко й та і Щ. гу в а не : і і; Е Гете : Бела -І ор. щі й

І Н В. Ден ян р ; - Що (є) БЖ ЕЕ Не ря Я.

В ї я с В ; І; і ї м розв ее сісвеьдянк фе я ар ответ (Се) не ЩЕ вщент іо я ще

Зс за х Я ке й Бена. у ОД : ЗМІЙ ща с м ккеськ В б) т ж: т я Я гл БЕ лат с "й ве я с я ше о з. й

КО Ж

В р о ку з ЕК

Б совно хи шир ранку сій Я тк й т вве т РЕ р ше Ки Зно роми те нях СЕ Шй соц Віта сій с ж я НЕ: я з й Ера у «нов 70 Щоо--й ше бе бе вк Же нан зна у ї я чек 0 вл ЩЕ їх

ХК Ж шо З сив нити

ВЖЕ їЯ я що сур ете рт (й | я п: діт зай Гі ксх ва

ДНйнея ва Я ва дае Пелети ве і ти ий зе УТ ше

Ех зд Б ЕЕ со есе увоайе

З що же тай Крот йрту в ее і «НЕ санка: РУШНЯ си У ЖЖ: сл зи яке ша - тА ке АК у» «ше и З НК. Я т б» КЕ: З са: Я ви наша М Як жі яя Ей п др з зЯ

Й о Аг г: їх в яко ех

Бен ст в яд го о Я СТА, ре гл з га ах пра Все Бр ржесу во Шрек Зйе сла ія я в -й Бий Яке ЗИ ї, сч з 7У й

ДА зефея зи ик пай ев св ! я і ї ! й с ще за Е і З «в М ДН Шаг сек

Ж Шо Зла уни зе У Яра й а сирик Ел» і кати ден ен, З Ма мі Гл щад ре зон сне

ХА ві вне Шк я Б Кк те Яну яЯ зе її Її 1 нейннінни о яке юю й: небщу (о)

Тв: я Ел вне ис Ще ша КИ пи! Я ся я де о Ще доза ар ДЕ ст ЕТ Я Бе: ЗИ

Ж ти я, ня зе (о) й ки З КК са гі

МІ Карна ци ре р: ще Я г ль БВ: ЗЕ ВЕ: те ях м яв у ТЯ ТЕ з а я: НД я ОО вра й о т КЕ теекн, ЗШ ник й дух -ш З

Ме Я кт рос КЕ Я ку й Яся Кс стей

Ше ЩЕ з ( р. Я

Кк зн й уяв

З Е: Де стьени ч се; ке З я У

Р. шен вв Я Ежня п шик й 4 "І ще Я зі ее НЕ ве Ко.

Кр г:й чо Її Яке ее Я я зт (є) ЩЕ тет пт Ку АВТ: Зйшоя Не хін т о У ЕН. Й з шлЕше шк З іх : Я ЗД ге серійних в: Кей - є, ЯКІ р і З шу Щеня Ж

Ки Бо МИ ж я Ж і? с дсектьняв Ка слив ЩЕ

Мо Ж дних ес ща їте В

Жака: БАН інн як Я пк «ИН; ех и. жк Й Б ЯИЙ вати т З ЩЕ а ска И . їі Я вн х ях Же З 10 КД йо ки; пе нев есте т а ст Не іч Е че у ї

З У - сире век ее Мет: Ка ж

ІТ я Ек КН ін й - же РЕ КК Ї

КЕЙ ВК ГМНЕЯ : «ей

РК, С ко я г На ах зе ій 15 "Ка й Кв З Кекси ней ши іх Се с д. сте ЕЕ Е

Б Ж й «ай .

Нео ре Я. ЕК

ВУ ик Ск си Ян пз х де т в ва Я Віраля

Я щі ух ДЕ й ка ре ВЕ а Сех ДЕ т НЯ вм че ікон кети в ре ств в денних й ее ЖК 20 як с сно ще са ДІ Я щу 5 ї ши мох сови я ОБ он мк 25 Же с я пев

Е ха ( ) небі й пи Бу жк

А як кв й: сашеть Зрзс сії ВЕ з Нд свй хе шен й

І Й і і В г Ге)

Б ї- тн пихи І зіглевнй й ше у ке тая Ен М ЕІ І шия Б З винне хх і ів ГЕ : ва ка-с сеспоифіяки ох й Й еилювуєє ЗИ БЖ

Вей Ж її сени -5 гій и й ща й 17 рт АК М Не Р у Я коЕїй сонет я ке

Ме сій У Кк лій («е) ж й; Й нт В Ж

БЕ ійрешнх у ткання МЕТ я п панк: рен кі ян НЯ ех г, й рова с? ч- й ЕК іх У бе

ІЙ сь Я іх то ще Кв Я х т Я Рв й ра ва 00 ВК - де й : лін г. 7 « ч ще й "» НЕ

З свой їх з в панди ПИКА пай. Ж Я ная г пра І й Й ї зей г: ї '

Бу я г де і С,

Н Н несе ро ВН; іі Ге з пи Тк Як и де сла Не й Ж (Ге) р! пк Ай КЕ ту ха

БЕЗ ше Ящо ДАВ тах я з нс ік ЧЕ зд ле

Ей я хе нс МН з з «ШИ ос прин жах Ж

Нр итиййкй Сея в Я ЕВ скзен ЕЕ соваврех Емі. З їй щи (Че) ща Я нн Я Кн, хе Ж одне й ся ві. З г "ВИ і, Мк СТЕЛИ с) вада а Є де тек офнновоит

ЕХ ща се Яся их с 5.3 КЕ щи в Й Ж нь ши ща в ще й В нЕ Ди СН ре Мине ие ній Не 1 : зле жо оон еще ча І ен; яке У ето) оте вет а с ув КИ: я Пенн

Я й паб зате го ії Я я з

НИ пер І Я ШЕННЯ УЯВНЕ, зо о В С сн. ЗХ Все с й. у де Ме «

КА я сс ще вай в шо й З Вс: нИйи мз зай сплести Ла не КИ кре нев 55 Я М БИ ше Я я се

Сполуки за Прикладами 45-162 були синтезовані способом, який включає проведення реакції єнаміну (ІХ) із (о) відповідним альдегідом з одержанням циклічної сполуки (Х) та алкілування або ацилювання сполуки (Х), як іЧе) показано нижче: ши й я ї ж 29 Ще мя ше на Меса тя" еВ свя пит я днк а ож Ба В о с Во 60 пи ше й і. п ле, Б. | ут, оо Банні сш іс й з ря ї Моркву ях й сн ша: кине де К є замісник при бензольному циклі, К' є замісник при атомі азоту в положенні 9, а 7 є атом галоїду або аналогічна група.

Приклад 45

Стадія 1: Процес одержання циклічної сполуки (ХІ) (К-2-0Ме)

До розчину 4-(1К,2К)-(2-аміноциклогексил)аміно)-З-піролін-2-ону (9,75г, 5Оммоль), одержаного згідно зі стадією 1 Прикладу 36, та 2-метоксибензальдегіду (7,48г, 55ммоль) у метанолі (150мл) додавали 0О,5мл оцтової кислоти, і суміш перемішували при 652С протягом ночі. Концентрували реакційну суміш і додавали до одержаних кристалів 9дОмл змішаного розчинника ефір:дихлорметан (1:1). Після ретельного перемішування твердий продукт 7/0 відділяли фільтруванням. Одержано циклічну сполуку (ХІ) (К-2-ОМе) у вигляді білої твердої речовини (8,80Гг, 56905). Ця сполука була ідентичною сполуці, одержаній за Прикладом 39.

Стадія 2: Процес одержання сполуки за Прикладом 45 (К-2-ОМе, К-СОСН»)

Методика синтезу А (ангідридний спосіб): До розчину циклічної сполуки (ХІ) (К-2-ОМе) (3,13г, 1Оммоль), одержаної згідно зі стадією 1 Прикладу 45, в дихлорметані (200мл) додавали триетиламін (5,05г, 5Оммоль). 75 Потім до одержаної суміші додавали оцтовий ангідрид (4,08г, 40ммоль) і перемішували при 4523 протягом 4год.

Після охолодження до кімнатної температури кристали, що утворилися, відділяли фільтруванням. Одержано сполуку за Прикладом 45 у вигляді білої твердої речовини (1,96г, 55905).

Сполуки за Прикладами 46-163 були одержані згідно зі стадіями 1 і 2 Прикладу 45.

На стадії 2 сполука була синтезована із застосуванням описаної вище методики синтезу А або будь-якої з описаних нижче методик синтезу В-Р.

Методика синтезу В (хлорангідридний спосіб): Розчин циклічної сполуки (Х) (0,3Зммоль) та триетиламіну (0,77ммоль) у дихлорметані (1бмл) охолоджували до 09С. Додавали до розчину хлорангідрид відповідної кислоти (1,28ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15год. Після дистиляції розчинника одержаний продукт очищали хроматографією в тонкому шарі на силікагелі й одержували ацдциловану С сполуку (ХХМІЇ). о

Методика синтезу С (змішаний ангідридний спосіб): До розчину відповідної карбонової кислоти (11ммоль) у безводному тетрагідрофурані (5бмл) додавали триетиламін (ЛОммоль), і охолоджували суміш до -1596.

Додавали до реакційної суміші етилхлорформіат (1Оммоль), при цьому утворювалася біла тверда речовина.

Перемішували протягом 15хв. Потім додавали до реакційної суміші розчин циклічної сполуки (Х) (2ммоль) у (о) дихлорметані (бОмл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Після випаровування со розчинника й екстракції дихлорметаном продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем і одержували ациловану сполуку (ХХМІЇЇ). (о)

Методика синтезу О (спосіб конденсації із застосуванням МЗС): Розчин циклічної сполуки (Х) (0,25ммоль) у со дихлорметані (1Омл) охолоджували до 02. Додавали до розчину відповідну карбонову кислоту (1Іммоль) і М/С (1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид) (1ммоль) і перемішували при кімнатній температурі ї- протягом 15год. Розчинник випаровували, і продукт очищали хроматографією в тонкому шарі на силікагелі й одержували ациловану сполуку (ХХМІП).

Методика синтезу Е (спосіб приєднання ізоціанату); До розчину циклічної сполуки (Х) (0,Зммоль) у « дихлорметані (1Омл) додавали відповідний ізоціанат (1,5ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Розчинник випаровували, і продукт очищали хроматографією в тонкому шарі на силікагелі й т с одержували ациловану сполуку (ХХМІП). ч Методика синтезу Е (спосіб приєднання дикетену): До розчину циклічної сполуки (Х) (Іммоль) в етанолі » (1Омл) додавали дикетен (1Оммоль) і нагрівали при 709 протягом 4год. Розчинник випаровували, і продукт очищали хроматографією в тонкому шарі на силікагелі й одержували ациловану сполуку (ХХМІЇ).

Структурні хімічні формули циклічних сполук (Х1-25), одержаних на стадії 1, та характеристики цих сполук - подано в Таблицях 1. (22) се) б 50 3е)

Ф) іме) 60 б5 пити овтенис Ж

Ж но

ЙО А зе хів Кай сир с тв

БИ ях ре Бк вени,

ВН ства "ще 2 ЗШ Я ж Вам г шк ге

Екіси стан

СТКЯ, ее. ВДЕ п

БА ЗБЕ с Ехо й

Не; на Ех

НЕ Ек фінік ідравсг йо "В я.

Ту вх я рівійкикох вахта ЩЕ Кама в. ДН І ЗЕ т я певен я ЗО рій, пи.

І со г з ща сіре -НКНКЬ- фен вв ей ди ше ах кт т т чі ин іа НН А ! як ий ох т я СЮ о АННИ ; що ще Янв ви се кл шк т КЕ Я зт а; Й У що сл ен тац у ий и Ех й Яни ік ЩІ в шен ов о НИ '

ЩЕ з й пе м і ня их МЕ КАЛ ВН че гі . и АК ЕЕ пе я жування. ша іш НЕ кс те Ди сік: НЕ ще ре Ку є не БЕК вв тя шення з їй ТД вс зи и 5 Не Гена ве иНЕ Ж ие сер фен с: ший: Мане Бари ще 7 : їй НК ня Ге шн шву ий КК, З е , ТІ в узі в щк мидшяш ниж ФО ее ві сі З ле во ТВ Б КІ и сво поті сс іх во ВАШЕ в Пт Скай Я Лв, Б: Ве о ЩЕ ВВ с йон на нвк Мне ши і

Кок ев ВК Бонн тивні я а СЕБЕ ВН Я г, НВ Т

Б у г еранаева Їй шій НІ А У ща п рик кобійсс- ШИ т с і. й з вк ужр т: и я й ши: деням ндИ Я дерекіт ту ан зон еВ Як ж павра гена ій, ик Й СИ ж ев ЕК. В «ПАК в и, Чен Дін пи не й кі сонна нн сеннйй пак КИЙ за кв

З ШЕКчК а КЕ п, они най ква г ще де снів нин ванн Бора озБее ій мо ши Б шоб в ІВ и: ско З х генна шві їв рі Ї Еш о пет ті Ві тт я Ин: воль яке г йо тей кіно Оле ую Б я винний Як «4 ЕД: КА реак Й ЕЕ никря я В ні п КА ния ЩА ве нт і в ча п. ні я ТЕ я вас ин: Пе Вес 3 екв ох як еВ нн Те іо Я КЕ: і ве ГрЕЕми у а о Шона. БІ. но яю оп ши в шк я шк ж В Ши

ДЕ и ння нн до ЕК ть Бо Ен МНК но ОВ п, ЕЕ ИН й ие их м: Б в - В КОЖ у ие клен у ноя А вн Я я Кн Кт вве с Н я в А і, шення ж а (22) кі Янв ве етя й те Керн ен Не я вне Ку нд дітях дн ві ІЩЕ пен ек Б СВ, ше с, пе та, УЮ ще ЕН. с араванкт кова Зак: Я

З родах. Я о кн ни, зе МЛ й шов ПЕ я р ве ЛЕ о МНН Зо ЖЕО ІТаЄІнАХ поет Як шва С сне Міша зе і ІК ї не. вин в ВИ ек ЇЇ (Се)

Інодттмаття Бі варена Не Пес в АК с ЖИ зе свЕ ми пенні т; й Ше Ген Є п Пе Шу Кок не з; п віє й ОЦ ї-

К. ДАМ НИ ЯК ЗЕМ й ня ен ня ан ки і жов ф ант пі і в ее пе, ЕКЗ Не ЕВ і ств она я ке а о й щі ефе Пед ж ве щі ке се се Я Вата пинне Нав св а хі і Я еикей ден АК: що Я й ТЯ ана Канн

Я й Богун роко с Нв Де ми в РН ен а и кн р ру і повік в ен з а Тов пе Оки вдо я Б о и Ї

Я. кх ШУ В пня Кр в в Тк хек с дих в ВН ш ; с г ! З Ко о в в шо ша !

Я нин» ях пон: ев иа я й а КЕ й і ГЕ уд завад тн САУ. у о діа Ж КИСНЮ БОБ ме с. їх донна Й дик ен т Ос В ее спкюнкі о ікони во саяя с: ше ши в шн: Те Из ен ад р реве: КАХ Ці " з св ве» я нн З як зе о яри се ай і З

ЕЕ Елкя Ес Тех Кизк а ЕТ шт: ши ще те Бон НУ Ой рен ре МЕ І я БА ст кош Ібн ех я а Ов ж и як сзмте Не в ун ях ке и й т яна ке шк яньНА ре ик сс третя: фета ії

ЯК ЕЕ оте Що ше свя я вва яке я Шо

БУ; кетнвнани ЕЕ жа в ких я ек п т ринв я сінна. ДЯ ло єн КК, а: ЗЕ я А не КВ зсво я ев іч 7 пен лов п Я аг МН Тн Н (22) сови т ші шо п Е перен ї, ши - и Зеник - й: най и ШО Кен я р сенс -Брвная ря з че ГЕ оо ВЕ етл сі ЗВ й рек г, пня и с лок в хг Мене Є се тд тен пОЧЧН вх сднеся В шення ЗЕ и НЕ Пекоех у я й ДЖ ЗБЕ ся ви ар с В У ПЕКИ се щен зіноійрінкиа се) нин ЧИ Гени о яй в ЕС в реа я Б МЕ АЖ; М ' діди пкшваах ПОЛА В ла. што ШК й о ЩА пове ех ВОК сне !

КАК ян них ЗЕ ЕК зах у а Пере ко ке ЗВ Бк У ( Н

Ге») 50 ик и зв овен ні З ша Же ще

КІ жу ен ше Яну

Зять НЯ 60 б5

Я ОИЖ КЕ їй зійде су

Мен й

ЩЕ ав ке рони хх я с С

ЕН а

ВК сх,

ПД ше сяк

Мане вх вк х У ше й пах Я

БАС Е ЕХ Н а і

З ен НЕ пен ет Гитенв ккікітітірітня се іт тт нні тітітікіітін опір г. іні сао сур ва ок ПИ жк и й і. І а аб ОН ен Я ТЕ, їй ів и ЗЕ Я св: У Ко, ясена и ий нн май мА шт ян ке ення с ШЕ З т в ДК ЕІ ХП ов МВ вх зр БК: : пе І Ор ак ве І ак АН ші в А КЕН яв я ЕН нь А ЕК Я Т с а и НИ жа ВСЯ з ак, ЗЕ МеВ тля й ж тат се де вее А я ВН ж ши ко ши пон ія ве ТК о ка ан о у ИН ща суда ях КЕ я ІІ емо ух ее ка ви я А а Бур нн МЕ Це Хе ке В це пЕЕ ро ой

Гі: Го ка Е НА зн й 5; ШИ" Я КИНЕ Я ої и ев зва

Ж ій ВУ зей а ЕС й кі Її Е5 Ко р и Ку я 5

ЕХ ха Я В ж а ЕЕ Я У а кт. А де В ЛЕ ши М Во пло ЖК а я Н Жк Ж т х

ІТ пу УА ен и и А КЕН рать ІН на і ню т см жін пак и Й ен и ІН ни Несе я й й ур рвеюрях здав екв в рен и ка р аа - Ге) 4 БО Я я І ек лк ВЕ Нео НА і ЕМ сс ох

Устима нн ИЙ КК дин Новак В ав Ав о НН ЖЕ р а тя ше лиж ва орав а ро вжи Ше жі КН а Кі Он ЕВ іЕе

Бена и ке Му КЕ І КЕ Ше В Тис нє бе у ЗАЯВІ й и но А Аа ЛКК кА НИХ Ж це я Де ги. т Ток ай СА Я ет, але те у Як Ой З її її ! ІН ее 1» са есе . ЕЕ ЕЕ Би СЕ; вах Я Вя вшн (се)

ЕЕ й я нен: шин

Я ЖИ НИННННЦНННННН ено мнжо сн ж о» оп вна нн о шій Аня є ик Ге») я нн Же вх КО Е шу 05655 КН Я нон я шт а ЕВ з ЕЕ БАН ОТЕ со ІДД ЩЕ сеесе осо ШИК о А ЩО хо АВ хо и з; СИ ее ді пе пер Я. о ДМ: вх й ї й НА ША 6 КЕ А ММК еНАНКК У Кв и ї Е МЕ (Е- кн ех І. пд в НИ М са ТЕЖ Ж : НЕ

Е Кур Діта ііі не п вн ЕН о перен М шк кот р и В и т як о дв о а КОД Кт у опара аа а еноать сс іже йо ні г ЕН Я пи гя я ше ТЕ рен пвх хни нн ок и о и а

Е хи Е в и в ДН і КН МУК оман кн НЯ Ех вищ ко арте З

Ж м же В. І 5 ки З па дв дн

Х Е: Бедлииодееовечіа т, а ве Жим Ех ДЕКО А пе о ЕЕ НОЯ ет я

ЖЕ ве о зв вну и ке Лех шк вас Пресс значний насе аа кн ви ня в ак НЕ НЯ я нн ся ї Е: Ел р: ра ак сфе уко р Кр сянНиянях тре 3 КИ: пе а А шо С М т яра ген я, ІНН ВИ ск ши В ек НЕ о в -

Твен арена ву 5 о ів а вішак Іру пи

ТАНЕ ме ев ВН. ІОАН ні ІН .- і тек дання ке ДН и и ЕК НН У ВЕ и с ОМ НК о - Е Сік конох р нини у рек и ен я ках | . па в ее, у ча А о їх Е КЕ - во, фі в тдЕ Й я. пі і пс и а: КИ . : жи св а в Ки ВИ (с) й ес і

СМ за вот няня Зіни А прин

ФО

60

9 щей

Ша Я

Мт сей ее ЩЕ я Ой в ЗВ - 70 п 35. В

БА, дез Кене їх лав й 1 Н: рі

ТЯ 1 ї. | в--я--- я ож Е -- 4 ж - шк пиши нн ПИ - т їх щі и КН ет Еоя й Й

ЕМ І я пев ев 1 М пер іу ие А Я я Ве о. БА НМА в Сея ян ЯМ зе ел я ще ватЕк вЕо ца зона «тт

Її Ї ай ІЄ ні СЯ Би ай й ед в шя шин: ярі

Е хи ж вже ве дея Мей: шия ре СЕ свя кс ше й ше ! ій ой КЕ Ки пон ще з: ев НЕ при Ї

Пд Нр ертттттттттт Я, НО» Й и ми Ши мий шк ІЗ бе Є шк 7 р ст як к.с зу АЙ і : | Й ноіфенния жнив. жи. зі. ТТ я й и Ин во ре ІЙ ие ж я ов в є ЗИ Бо яВК ТЕМИЕ Ж х З

Бе Й ек Я ня ши вич Канон Мк ев сни НИ жу ТВ пе зва ее, пен У Щі ! зон: лм ТЕ Ов шк хх М І а де я ери -а "чи Й ее пня й й ян ре ЯМ Р зі де Б ТЕ сення я о зо сети он седивеня І, о жи В. "ц р ї у в ее Дика н н. щі. ие її ж.

Фен у ЕН Те Я ай ЗО 5 ак А Ен у бе же БА

Я ин Каву ж Я ЩЕ Бк М Кей сн пен Я зедднуннинненнн нень

Ж З Щі в й ж вв. Я НИ ж на БОННЕ ВН ПфНйЖете те що (о)

І ; В СЯ пов и. ай що ну з В. ії жа й ек Ї (Се) шо зн п че сш - НЕК КЕ. я пн ЯМ сені КЗ таттв ви сит в р і зи Я с да Пе БЕ т їй у де вен ШЕ тв ше щі ду шля -К, -

ГЕ ле си "7 ний шо тай: У я МВ еВ ИМЯЕ жЯм М, ве 40 деку й в Ян почти п по ннрся І ан ШК ЕР Враз вані се ТАН у же Б Ве ся Ка. т є с | | их ке ку ши режи с ше сиве кн ї іЕтя фізи пе і Кк ен ОО Дя, у и г за в об,

Б Де Мо ша шани она й ій пе я Я ех рних БОБ, -о я Ід РЕЖ Тони ее авн я в Ева, Ка СБ ж: ПОН; НИЙ сані С я ДЯ ха» » ша мий В, ж Я КЕНЕ інв Ів 9 | Ір знижч я ж се Бі ванн й Ов, З си їй |! 1 ! - ном а как Я, Я ж СТЕ нау вина екв й що й 2 В й. я ЖЕ Ї

Ї ач й се прод ИН я, Б СН щ ШЕ.

І БВ. ЗІ В Ен фе мі Ед Ме Зк у сан ФА а Ма Я Це пу -і І Ї ве Я зве я З: ке Ї ж с ша лк ЖЕ рою ВЕБ а Ї

Ох 14 ЕЕ са кою ее Би нм вне ее сі ик ШИ БАБА й р сженн сен НЯ в віче ее зі як. ПН тт до, ,

Ж реснснв сат см жур Я Сеня вва вин а Би Ж У ОДНЕ УК г і фінітінііі руктурні хімічні форм л Кн ря сееодвк сив й й ацилюв й ули сполук, одержаних н т з ИН ання на стадії 2 та характеристики оде а стадії 2 Прикладів 46-163, характ й ржаних ! еристики сполук подано в Таблицях 2-1 - 2-10 р процесу бо 65 ги шЕстя й зай дела щі сі. Рис йЕ Кк ння Ду че т ЕОМ 7 Ще

Ме: 7 пт Е. і; - НЕ Ще

В її в. же БЯй кзшні ре Кн ж: Е. нрвніш Уест зу во Е жести вну закиальт її " ї ї я 5 не КИ сс і їх й

Тр я, шва С Кт тт з їй кднвнА КЕ нка і пово КВ ЕТ ие спосте КВН й шо.

Це Сави АХ й я ї І

А н й ак АВ не заеішнй вия ря і Б що і Ж: ; ее Ен ЕЕ В овен. нят рення сн й. я вес М в точ котре фі НИ ЧИН 0 ! |. а ; ж у нея КЕ. Овен еВ, у 5

В а ' А й: ме, пряна ж Р ПЕС од я Ве ци й у а ' кове й М ОЖе КК ОБ: а ас в она Ж. Я о ее й | | С ло Е інн о і 5 Я Бши й | Гн її, І и Но. я щи, ке осн ше ЕЕ, СС е ях Ан я й : сезссхсІ гі Ел: ГР пе: дв, не її ей і

Й зрікся Ей, У Я си ЛК ніснісніикінін шк іа Бе: ї Пе ща п А, Ка М те у 1 1 жнив мер Ку Ан: ЛЯ С, ся ле дкоетн Я О. пня й

Ї І. Ії са . би - Я ї ване де дох Й В ект с: З є Й рент КЕ, гі твір вне сх ин р Ки ви й. с

Па тт Ки: І) Я С; зв й хі ВНІ КЕЙ т Кк; дн ера ей г ОІВ Я НЕ нтнісірт Я 15. НЕ ж я. рих теяяь

ТЕ : ЕС е зііштн ЗИ я НІ 1. Ж в дк яоежеа ек к а Я Ні кеш 2 Щи жи ЕХ ге ЕЕ ї

Усій Ке-яаснвия СЯ щі х МЕ ие Ко ва со Що Мр НД й Дрск Нав ЕІ 5 а; в ж: ДК ше ув в . о ее а їх пи Ну в. її я пон анквне а я Зоя шк У, Б знвли пенні Я: Я як Рене Ки Гая де пед ве ен пу НКж ож хз ЩЕ

Ге: Кен паст шу роде ща М а я КН і іній і р Е: ТОБ во Ук ж Бк Гн пе об о, Гея с М пий сть !

Ех. нини Яся ще. орви ск онся ния я а ЕН КТ не 5

СТЕТя ес ВЕ сш ее, НІК; в ши ди дикднт пити тт ст неті Я я не о й шани шк

Сн 1 и и Ес от ї Й и

КЕ. це Ії. ДЕ: ЧЕ ура нити офі ее ях певне иа тк А Ку унів не ренНех ЗУ

С, у. і я не с ше ВІВ Вл т5 а фа останки З

І і й | | (в, мо о я «ие в с чів я ЕЕ ній не же щі: ве. Бере сон ЕІ Я ий пл ЕН Бена СЕННЯ Ус то о Я ша рулету НЕ слв; че зе ші а я, дик

ГЕ ва ща Бех В важ й я Гек ну и. ша ЯК і я по й її І (22) шк --ї. що вся ний а ле піде Я в в ее с й тр ВЕ СЕ Ж В НЕ Ти етан кое й зок влення Ор у е ко щі. В М 7 ше Ш Що | ке й ие мя й ЕК вве ня бе Я етя дян океани ки і: ри нате НК ее пл се Ж ве Б за СД

СО ше нітінійсво ТЕ де ау КК я ікра: ВК НЕ ТЕЙ я пива нку вел Я -явт І с у З ЕК кстчі Микеице ек ? о я ЕЕ яка я а Бош В. кош и і с ДО ! Це ій пола ве Є Ж р п "

Бонн Ге т и сно Вис же: АВ вис: повів тай КЕН «» яке зо й ТВ. аа ще. ай і я «

КК т Пе ване й ЕОБОуАнове НЕ Ле дове С: з ОА ЯК оті ВВ НК Й

ВЕ дя ше те ще пев ижн дж. Беж, 1 ан Кент оду ай ЩЕ до сен в с 8

І: НО ж ЕЙ і: ГЕ | ЕК т кокон Су ЕТ ж йо у оЛИНИЙ й вв

Усик В КЕ ; і: есе н Еш ее о Ех. ее Ноя: У НН ж а. ий В м са с званій

Сови ! пев: Ен іш зай 5 пси Мне они зе т. тя Кл ЕЕ ДЕН са НВ Це ще З і ЩИ шк інн хз вх У вів штй ОКО І Ге нах с МУ Бони я ШИ шо і щі і

ІЗ СК: ни ве пк Га кт кеш я са Кене ій . Ї несттет кс ре Ії й нен сНК Са: на В пе наше й сля В ка яв ще їх ж я і | Я Я, те пе сок рек ти ЯН, ке М

Є | в | в І-ї. 5 о су ім пут Дрю МЕ ся керу тм

Ден здедюддих З о я нку ск А нин іш в й ; о 1 днк р, я ія ЕЕ, вк. У свй. її Ти що й с:дко щедро Кт св де своей вовнн Я ТА: п й Не Кох й НИ во ей Рінйник и хе й ВЕ АН Я. вв Й КА; ДАК ва и кі

З 0 с. ке й. БЕТА, ев й ї

ФУ ке НИ Б, о а іі гос ст» А рові рія якої я ке о ра з ТС Сг в бо б5 соски ЗІ що во я, Й ері те кнкее лама

ЕН ак ше ЗАЙ де йне ЕЕ У іже сни дон вВТе

ЗА денна де ча; не Я сова: АЙ їн сзІ З в. дра, с: «В сані ня же Шо й

Е : Й свт вк викидів !

Мой - ау ссср дойне Ї : Ки пливе ше ТВ; знсннн і яви сен Кей Б й інн ЕТ бікс с ЩЕ ТИ ;

Боже же с Я БОБ Ся те я ж сн Тх Бе дека Ед Я ов Бе, т

Ї же Я кобсітній Те г Си Кй ке Іо: рРЕЖА зпежстві тс, іх: род: ЗНУ ве. Ба хе Кк: те КА ред тав ко МеВ ск ее Кв Й дев вар о и А в ну о в Н. цк. Й дя че ЕЖВЕя І. Я, е Щй

ЩІ ї Мер ная за НК Веде СВ ши; ЖЕ

Її в. п зей Ер Ре АВ в ще кають ї й очи я ем км у ек к еені сао :

Я ще 5 ЦЕН: КК: м Не Пе ятюе ря Б Я ! р гЗ Я я де у ще - ЯЗ ре З з: З, Аж НН: ї 0 ч | пою шк я а Е Ж) в ЩЕкує її ПИ МК ВАК А 1

І ГЕ ШЕ н ї пвх г в як І Я ЯН а. шен: винен в ви веавви : . я. кри види ення одне те ; ши

І Сея вра Ж яке тися і ох ія її З зок внеі МИНННННННННИ спеки й

Б ; ІВ С. Ах синь їз Певні вет кн Же пн 7 и: Є ВЕ ТАК й: п мттннтнн живе пкт й понині Яніна вет З ке КИ ей мае - лика і

Бе б ж Те ВН сь п ошекЯ вух й птн ре: соті ета сх не мк УТ Енн Є Мол й тат Боба ПЕК яснин п одаию ду я хе І я ет кі я я Ге танки А я нн; нини ншни З

Та Вивих се о сП ММ і уннАгатдтанати ст я: зе: КЕНЕ ЗЛЕ нт ! пово ТЕН СЕК. з: ви іх В б) й а шко лан Ши. ВЕ шт й поет: ря ие ин ен: СЯ . Ж Ощи хи Ин од кнаршесут, ре ев я о рев ай зи Щі

Кер во и ВІ СЯ вну Ж Б Е- Е В й ніжні кл Б и Це ЕН тен ов ! 1 но А Я ЗЕ ех що С Е сна Ра у енд: Ж що НЯ ЩЕ Я ЕК ні а вари І; пкт вий КЕ Ля во, а нини Ве Динвннн: спфтні пики вия Ки ее ВЗ со коса я шо оека ку ее " ше ту чн а Кот сеькоі тик вН Овну хакючьяки св, се ик: ЕС А се т БУНо я ж

Ук пеаан ект яв ДОЗИ ракся; тітеІЕНе пах ої шо я З ви Е ПК ДО. ві беру В кети а ках г вен й КЕ Є МК лить но со ЗВ, Й кю ТОЖ КЕ: ЗУ «ДІ ОА Ясні Їй ек В ж лев КОС | Бор сш, ее Я Вк: я она В А ес (є)

Кн ежннну Кен ла й. пе я ів НИ Я г вет КЕ и: Зо км нав КИ Яке їх де ре: ши ес и НЯ

Б рий КК ее сви с Код ВЕ о КК Сили ян ко Як ЗМ в: чий и ще 2 Ец З Пов ке я ве с ПК ще ке ян; я у

Ї 5 ве ДК НА ВАН не ет ян ! зр КН у а ще я по пдкісс с: віщі р;

Зі і Б: с му с Достжтетиутя ЗК тнар Беж ер Ну і Й що й ! . : : ЯН одне ТЕ ик Ен в 1 Бе и Же ЕЕ лна ЩЕ

Я СЯ й топі я и ие вв ЕЕ А БЕ кеш се, с у й. АНА ЕН па она вн Ки: Й ошшо стату ЖЕ дод Те ння Бор не й ре вне д Енн а се. З Я НН с аинех іа петк ря ви З а. ув. а вк нн. ет її й пи а т КАК ти поярехя іш мор сов с Й дж-сюдве--не-ь . По в сел М ж ОМ ін о | шк вус: ВК я зу гк дао ден В ДВ ОК й, дрксскакстя, надій Гак я КЕ ВК Я сттетнн- я оч. ї ни Кей Би Же ЗВ з М ствер і і С де вер й я і ян НЕ РН 40 бли ірененан т: поси я г: пре ех уч ля го Ек НМ нат са сін ВОМ Я її ВЕУ ен, Я Кк сс ж З

Те ни КЕН ох вх КЕ КА АС тт ик я у пре а но АННА Касьян Со еВ: у Бе Ввіажвннй кни пк вага в ЕЕЕЕНЕЕЕЕ Ки Твін т ще и й р КН ро сте в пе ню сив в вк ЗИ ил я ще Я ВЕ ее се яв ха ех рек повин т ра ек ВЕ о. Бе. З ше о ення я ее М: ВЕК их Гек так. ня о Міді Е. ЦИ пара на пи не а Еш ВК а ще а: а Со ще бе пови В с я о Есе Ж:

Таб. Оу и ие сх В. п ше пні це фр я ще шо ші шк шини Бен ше ен нон тя р ве: ца: ну але сх» ЧИ ч з» Де ри я і-й й як ДаЙЕ ння йо вк: Бвнве й ни с: З Ех ЩЕ ку ав Ї

Щі оз ее, пе дн ши з

Б ЕЕ: фа СНУ БО я нні ее В с і г: г Ек га я Кв ав дод ї ! . | люд в ях іній и

З г ект ветеч зорі і Кікс ен рес вт Ех ще Е Й вени), 45 т терен зо сру Еш ж ве лей КІ Без ОНИ дав «ів ЕНН Бен, щ- та 1 Ї Тнн ВДЕ Ех КК жи А хе Еш ЕК Я Ед й пе вт до ж т ї же 5. ; и тя вка най ло ОН фе аз Ед уки. ий ГІ В. ДВ сни НЕ Я я Гель ня в оті вйтх і же Б о ге рі тн о яна ко сЕЕн я ще. Я і. нн я ї ія и й: лини ре квиж гр сесавх йк 7 НАМИ фотьса ик око дів Б: НКУ ик фо ра А скати ето Я ре й й о ЗЕ щі Кеті у СК ВЕН і и КЕ Був Ед в Бе рони Ж Ї зве в А ЖЕК: Яр ЕД нки вм сенат па ті а де Просо В Еа пив ши Кт ах ї Сн КА КЗ ях Ол дк є В о. уки а аж КЕ ке : ЕЕ я М пах ан ок ЕН УПАВ В с с сх С ОН а Я ши | од й з ї шк ій ТВ рес свв Вис АВиИ и

З БЕХ Бе Я: Я За Пр Бен, вк ввеонинне ння

Я се 5 Б аж ща З Я соні жа пн я 1. ! коня «ВЕ Паша ях с р ж Й шов, Чи З 501 Гарвнь ті а й ВИНИ (е) т з М; КАК, Ре шйй МЕнвнкв и ев і "Елвін і 3 ж. где. Є вніс. Ей ит жил ї й нак, осінні Кислі сі сьо

Б др ен лан дю т Бій зважте с Й кс як М й

ОМ ав с: ше: Й

Б кни

Ле ее сить х еще Й

Химт а і:

Бей Еш -к Край 2 в: т з й Ка рено скит ЗК Й - - З Ек ще ЕЕ ІЙ З епосі М Яке се: ак; Б: кс, Я у: я КЗ Е: ду Ки вн ан вчення Ето и т Кр в ОД тк ШК

ДЯ ЕННХ БМК О ЕУНИАткнт ж сне ков ее ДНК ЯКЕ ренни: КОНИК. пене аа Анни Пред в М То рас асжяи: зи уро тижтюивя ша й

Кс кт о, ТИ ЕК ше с ші МИ Ме ва а ОЙ Ей с ен ех кір З, КК ЛЬ й А

ОА Не ТЕС Ме я села ви

Сн: й й 5 зе же З

Бе КЕ. з до Бе ану о диеенеак хі ха Б. тк со ЕВ остов спорта покине и и ие среди є ее т т есте джу старіти зі ХПЕВЕЕНЕЕЕЕЕЕЕЕЕРЕЕЕЕЕЕЕЕ ЕЕ ЕЕ ЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕЕВ ях сс КУ скеверерериввнх За ей ЕК з па ІІ Я

Я я он соя Ж або в АНО ІН А МЖЕ ди ЕСЕ НЯ ве ЯН і я вени Ух Ме ак зе ЗЕ ЦІЙ нос ее но Ву Бк меси ту а х няяея РН Я арен СМ ков ВШ сч з в! Ро вами ях кра КА (ній йніінаьініній нні СКЗ іінаніни: га с злі лютстюножни нен ик А, Ж ев снр ння свжнно Сема опо винна Я

ГвЕВ | хр кя Бе я ж СЯ го ди Де Кука а Я с и Не НК ендо М БЕ З

Ж н ПА нан ой видан я мя а А ПО тання я Ге) ! й й Й киян й ін НН пс Ен ЕЕ ее г мое Фіви ей тя пе рожа їх я Б КІ ОА пе, ев. М Бех Я

Я р ЕДЕМ і и п й пе т тр з й Вже а Он ок вк ее ще

БА ДИН Ше пе М НЕ во с я а а ех й с он ех Я ; Же інж ЗК с шен шен я ср ню сш щі, ІЙ Ме) ' ес ни нн фе и критик мне ЗК КУН, : й ВН Я СЕИ В й ши аа пк шен о ак я ' Я о. ек НИ по я З Я : зві НП нев А ж Ф офене те ще НВ е тпрте те т пе по МИ ніде НН тт и нн не

НЕ КОМІ сблрници С 11

Ж Баки ки и Я я Елен мк Аня МЕ бе Я І у я Й а ши ше: жи ша

ЕЕ фон В КК ки птожтретют тю о Но Нв в о дян ж еееттт г ее ее. нн З о ев в НН в вн жи ск внесена М Вт іно ість я нн ння вання ЛЬ жан ня КЕН АЙ но с нове,

ЩЕ ЛЯ ані Пика пів и р ЕТ НАВ Я ЛЯ ен ень й що в Км й «

Е: Е еще яні й поши Ф о ОК ее у яки ВИК НК писок 20 в: и вам. В Беж ше -в с ЗЕ н.е. ЧА і неп: я вав гддвксововко св ян Пиши ОН КИ яри м й ч ще сесій ект ей ру КН ниХ оф в - ст з Не САН її І ЗАЗ ААУ зл Я ЗК

З Е Кг лови ли ие вад За. ера. Бе ше ие

Я Е Пахне У я ру сен НИ, МУ сво тех НІЙ Я. хх. Й ш- Ії Е і ше ко ак ак ік ви їй соя Ї

Е ва ик Вияв уд. вк Е ИЙ ЗЕ тн БМК Же НОЙ ка тор: М - (є) Ж Е че плеса й ї Е НІЙ І зи

Днеренннрйннетнювти зрй дою Й ак оархлнв вв 4. інше ин ин ро и А во жи в Ж пат и Я ЕЕ вищ свщке пе ве не МИ блипя Я ще й з со ЯН кеш рис я Кзес хісй тее 0 се

А Я налу

СЕ Мк р шремя с

МЕ овен ян сс 7170 дай г Ті «О Е ух хеЖЕ

КК ох се и, Ж бе - ОН з

БЕЗ ше.

ЖК теле етан аа сне Ким ех Кс свать ос ОН Евра ень ен мене оси неекснт у Ж свкевали Я

ТБ ее Я заг Р гу

Бена Й ване Я яке ро нев еще Бі дять Бк В т Я КЕ Аа КИ за вени ЩИХ ЕЛ ис з :В їй ях І ТЕ сю А КЕ свя ей и ее М зи : Е ЕК хім щі і у ин вв ве ТК - : г ї Аж и и АК ца ка ЛА ї се З і щі Бей еф та й о НИМИ о ! ї ! ек в в не: жо: ВЕ ге Ж КЗ Пи КИ и и ВИ г В На НН НН М ТБ онкро ди я МНН НН НН

КЕ. 0 ЩЕ. ЗІ - зи: ЕН "а ф зри аНи Ед ви ее а в руно Бей ЗЕ МЕ ЗУ ВІЕНИЯ пе Е ша ее ше Ка Аа : сі си нн Ї ша шк щі Я ва в ше ШИ.

Е 2 ІЕЕ тей ов де БЮ зані ВСЯ ВХ ДЕ кое тов о АВ В «й 25 Я Ес. ша я пе ов и 5 ЩЕ Ге)

Я 4 в арся Є кн, Ве Канн а ей МЖК св ; щі - Ї БД МВ ЖЕ БЕ КЕ гак чки що Є в. се и С ся .

Е: щі І Месію ВХ сі він й б Са я й

Е: ще і чає о я пн нн вн КО ї

Е: Ні ї пек ек Я ри сна Б снанейх й ї

Е: . Ї пе А ак ре ТК і

З р ан ПНТ УНН ВН пон ож ви А Ох дереві ФУ ща еОСИ СІВ С шен о КА І ОО с як ре

Я га ж Ще ДЕ еф о сових У ДЕ ни ик: пе КК ГК Є й ж Я Ж яз ІН к.е ЕН о б о: М ісе) щ ек ій ак нн а

Е НК З ее во о з с Я с ток зе: МУ ШИ ТК ве Во и ЕЕ ИЙ

Е Ще й ж В ЛК НО я І сне ке ке А КК ще (о)

І ВК свя В: КК р МЕ ов А У - св). Е ї Бо ов М з зи На Їх зе МЕ віт «а Е ї ев ие сни нн на см ши ши ші в кни Ге)

Е Б. ле вес ніх Е усне Я а плин те ех тиж пд и питома тет о ЕЕЕЕЕЕЕЕЕ Есть Кон дее т ЕЕЕЕЕЕЕЬНЯ

Ти рн Ки и и и Ек ЕН НКИ ПЕТЕР КЕКВ ї й МЕ ШК 1 1 ; і. ІН по - й ШЕ а і о У КА А ДЕ ах з ща Ех ОС Се я с А ан вн г .

Хрежк ЕЕ ИЯЕК МИ тн ай нт М о нн вк ШЕ ОБ Є З СИ й и Що ЕЕ

ЗБ ев нених на с ме а п вини ення ние ор тонйннй й з а Р шко ) ре зи ож ках тата ше сне Тех ЗЕ Нех КЕН ї

Ще Ї КАН ве ке я ее в Ек кс ди зи Б А с ер тт НЯ вв се сьвни зокре сне: «ок рий но си ОК ж пл ЛІНКИ вав пеще Яну пе рах тв КВ р КВ КЕ тещі що Бех ня КЕ ЖЕ ре ї- ва: ЕЕ ов Я ге «АК ТОД, Б анус сх ж одкт, Як ЗЕ ТІ ЩО НЕ о о ОН нн ВКА й м щев їм й ОК є нях ЕК ВЕ р се яю Ор осяде ян М КО ни и нн А не і "» й з т ера єї Я А се ІА «і р ; З Я де ше: ж В: ЛИНЕ ши ре фшк же: аб» ди ж 1 Я . Е рик печиво ок Вста сіОВе пф нео зас ї Е: В Її и ВО КЕ а и ке и В ННЯ ї Е: та Ї Як ее вії ження ВЕНА дк Е 45 . Е: Не І Пера ЕЕ й с І ЕХ

СОН ет НН ША нини Шо и НЯ В в ї яд

РИ о Канн кв ШИК. щити рт ефектну яя песни Ян. еп асан я сити в ви кот ПИВІ УЯВА ВеВЕНеЕНва Не зправа вав ер рЕЕ Евер рен зсанававанеят і | ОБ. Ом М Ба МИ й Ве КК 7 п: Косхцеия сек ж о и рН ї з НТ. ут Я те

Ф ЕЕ шк ШЕ й

УА Ялти и ЩЕ Я не і о ее де Шу й Ме РЕШОДЕ Зк ЩЕ В т ЛЯ Тем вне спід кі НК катки их зах «і (Те) Мр. В. ОН ї- Не я А СН Я ї ше й ЗЕ оз ре: її

Ех ав те: шо Яке:

ВК рел ЕТ ЦІЙ й Кози «їх я М

Ех Мк, й у ах тд: ЗИ с З г ве ше то М. ж ЯН вла З сс ще Її сен я за Я Я "ща на я.

Тен :: фор До щі

ЖЕ Ї 2 БЕ Ї: я сів ііі: Ба най

Е вв Б шия : Яд» ЗНА ДВННЕ Вінн

М ее ее клинок й З сктн С зх З поповнено

Бої НК. рас сот НІЙ Кене ясік т ЕТ Й як Я. пи ра б Р Акне я о УНН І ДЖ ав ііі: 1:11: ЩЕ

Е СВ: ни шу Отит пилок вності щен ШО І : Бе вита Ку ше. нн уві не сви І

Е К рес се р окт ДЖ мація кт нак ЛЬ ЕЕ скит порив В Й Елен ! як м 1 БАКУ с ЕЕ де с В з, ше 1. в в м ВЕ

Е " К хітин т в жо ів І ТЕ й Ж:

Ж Е Я 1 ПЕЛє Не Є ів Я зв г мВ в й яикА І-І кед титана ч вч СОЯ ев Б зе БІДНИЙ шо чі їй . їта рт па ре не ЕМ рек Я смт Е

Н : і а вк інт соня вве сус еуавя с сирна: Я : ї : АТ я о па шко пере у й Ж Е з по: НВ р АЖ І-І й с Ге ее КЕЙ КВУ БИТьЯ ща і й Кк и, НЕ и: ЗЖЖЯКУ Ек два а я ані р с Ес есе сне ЩА ему тнеке ХА ЕДуИЧ МЕ в ву ей М :

З Бе йон ак не не а БЕ Бета Е

Е с, тн, ще. яд. я. ЕЕ й с

Е З я вн БЕ НИ вже о ке їй С. я Ге)

ЕЕ ся р іо тен РН ДЕ Се по: Бр ЖЕ ке с що М лей КІ» з ква она с Ку сс о. нн ее Зо етьня З

Я р ро СК ше: ЗБК й Ех дари м вани Я спвевро: хе ВР успертя Би ДЕ ВВ о фр и ще с У с й В не Все вяк дення прі не др Я БЖ» ЛІВЕ АК кає КЕН я и села о. я тая ки М НОВ кеш й яв де яти вп М о снінмішнвннон Б Ве в с: нн З в о ст з онневнйнедннь ні Гея пр й й ї: ласо Боско ІК УНН у Ех сні пек Я іс их а

ЕЕ еалетикя а лм мот а Я. А БА: ЕХ сть нрав НЕД НК Я ВК Бессех ю Т жд Е с ЕНН ри пут неявно ШЕ А: МИ ее сааааааасаавсаасасасасасасасакя й й ання по: Й ати її: нн

Ей фак о сокс Аа ОВ

Е Н Ас ис п шик дйан епянй шо вн: й (Се)

Е я ; х воіінен Ж і СДН сіре НЕ, Я де в с кг ЩІ и

Т Ж. ! я я ак ей ни Ме их зе є

К й ще: ще ДЕ ІК ЖЕ попе Ге ї п ЕЙ ЗЩИ с І клю веж се й Мій без миши я

І М ПКД Я ві Ге. ах Мін що дошку» Кб я й « кри Пер Я сао Не Брно я кон Ес. сток Й вх Вже : "» ТАН | КІН: Прес тятюти со АБ А ак ей и: й Бо ре етвотавх з ее и ще Ж У и дк сь ие хі ю Тед тн: ТЯ ВИК са и Й Ах на Енн ку ад ее Кенія са рені и А я Я поь Я вс 8

Чеки яко зе: ИЙ К тт Ж сов аа РІ Бек Ж ек а ееето ЕН анснн в с хУН А али ж Ке пс ту те оз Пре ПИКА зе, ВЕ ні : В

Те с вне Е ЕЕ ЕВ гот Ен ііі ін НМ у їв мс

В Її Ко Ереван а ЗЕ Б жо па В Я і ЕяетеХ ДК стініті інт ЕЕ я» еко й у Я ва й о вих ке: ще п Ооще ; плн пуття Ї. ож ВІ зе ад Шик не: п: Я ЗЕ (є) ДК Я в ВИ: чн я чеоа тв дя ХЕ ек а вх ек ІЗ чи ен те Щи в ЗИЯ ее ШЕ КК а вея Я: их не ст Є он св зрання Ай ай ща ТА Еш ЗА пр: ясен око я ан НА у Ду ПТК иККИТе НН

Ес Якій

ТТ ПНшх 60 б5 песто кт щерх 2 пе

Сх м

Я ви ен Й

Яра ОД

Шо ША жи рей В Унннор А

Ще. со веія ве х ен ши Я ях ЖЕ. є, ян хну з: Й ай т ря А МЕ ре хе; кі Не Копове я й КК:

Зенон: щі й:

Х іти жа

Я не Ясно ДВ ни Бе же

Би же: Му Ж НВ Пеніс ніісілісісісіяй іно БАЖЕКЕЯИНН

Та со ЖЕ В пафос 1 ето Як лм ни о ОНИ дно» АННИ ЕЕ ва Фіви ост ет новні В й ДЕ: дат 1. г ше зни ях Ех ВІ У КЗ іх вив ЕВНННИ СЯ ТЕ М й ! Ж Н і ж Я и одн тенет

Нед! ви вро. воші пи ще я

В я пе АН М ее се ка сеатиАН т я епі . ї.

А є вес З : ж шо шен йти Се ак ян зони ск Бо: ЗА І

ВЕ С а Ди рт ня ге НЕ кеш ок шле п. Ех В а Яр Ж в А СЯ, й ваше МК ок де у ау ж м щі і у врогря Вл реве нір Ще й не и ав на Ен: БАНІ Я ШІ» кн и Й

Сер по ший пе 5 М я я вон г ме І. нййй шо тая яв тя Ой АЕН тет ри 1" свй Я треку жаннию вимі й цвші ЕС ВЗ ЕЕЕЕЕЕЕЕНЕ ЕХ 4. : ви я й Б ска т: ее те сення й ї ке ЕД з нар Я се жи В іс й ве ву . вк урін овсор г. ій; Ш шви НН спання ра Я сні ні зн во Ві ж 5 БК винна в же с

ЕС шт. НЕ схійнаі іквесвен жк не кову» Ж.

А сао СЕ у Ка я синя 211111. ТВ Ге ЕІ и тн ен з

КЕ ся ов ше ДИ Я шій лани г зано ДЕвв тт 0

КІН АКА, СБ ВЖЕ. Ненні вв іно вннсв З Я шк: ТО и "Я вісн пиття

І ще ЧЕ УА тя те, ТА І Бк А я ов иа кишея - ВН ВИНЕН Нана ЕЙ те ну сайт вкл а а о НЕ ОБУ сени ЕЕ ПЕК ОА Я ве УПИНИИИИ НИ

ПЕ ЕВ), інет не Я в ие ЕН евнвк НН є:

І є ств в пр-кт он не У ин ко Я ин ее е їв ше й в й де яті Ж е-Я Бах ТК: я ль те ра я сени її

К дерти фі есікения с Шин ЛК и з знакове я саке Ен рай» Сави грвнннннняе :

ТЕС ЮОБе ей ша и сей Ге) : М тс тися сетете ще Бе ви в г я тт с. : соч яні з ЯВИ ІВ мВ а, ана ктя есери Кона нене ВЕ ше пити 1 7 | І І ав ой ско ЕЕ В тн ВЕ «ор реа нон Т

І : Б пексетсвнтн ом ККХ у пеня БИ си Я Ех еаанн Т (о) - 5. : М с 5 ща ее: МІЖ, ення Кекс гжвіЯи т МАН я СЕ : БЕ; ве не з г з З рев ща зе ВЕ Й те хо В: МК дош а. я п «я : Ю и ее ше вд ши. ан в Й ре, я ро ЗИ І«о) г р КИ се Кея я аа й я Миші Ж : «Ж і ой ва: ще и Ва о ее нм Кві ех й:

ВЕ З Й сит Ме В) ЕЕ нен ко ЕІ севле ША Я щ. ния я МО, й ушу , ев З й зх орд ле а пев ех Я нн Ж р-н й й ви жа ве; Й Кеш ен а й яв сеелутива Ж: же в о ще І Сех ин в де т са іа а сов й 0 1 совно : в неї й Ве же Я в ан 14 МАВ У кад як не я ай зів пе Мав, ГЕ уки З кі у пре . ї л КЛЕВ ВКА НИ Як ЯКЕ паси? т ЕМО я ех а ЕЕ шт у З й : їв. | ВОК жна І Тк пе і «В. о ; » | ї | сви й жи я ї си ЕЕ й степи Пивні 4. « т ре ! Кн Ж тий лк: БУ янв ШИЯ е нн Кіа пасе Де

Б ши СОН кенЯу Що оф в в: р зи Не: мий се А 1. - й с ой ші зей ее й щу ОЇ : 75 і шо я пами й г: 5 МДЕ р: тя СЕ гена: зни реа ж Я Гу о Ер оно , ей х

Я Ї. сних Ку шип Дожее ще Те ож кре. З ї усяка «ох Е ЕЕ ТЕ Мо ее ня ж а вени й ИН плн МИМО в, Бо, З ши и Вчи і Елнани Ки Я, іно сіни п и І шен рі зе о шив: У тай ння ее а ваша ВЕУ ех поважна сорти ЕНН о КБУ ре н.е петек у я а НИК ин

Га г Дх Й стінні мі не ей БІВ Ен для й же

Ге») 20 рон Кк й ТВ: ння ДЕН не: УТ я зей ем ев я су З шт С ел, з о ше СЕН чне снвання

Дж Буд І Ева ен У ян Ен нанні кеш денне т ; дивних стй

Ек ДВ, ха: ле ка ВЕ а вав соду ЖЕ ре; ЗВ а Не ТЕ нн псів С шк ДА не ТИ і: Кетединк пов ен й пиття Т шк ДИ а жи ок кн се

ТВЕНА ри, рено ще пі НЕ

Мо Сн й о ИН «й Ма. живи.

Б зіни Зв дане ВЕК я

Б сен св где ХВ ї- Б во Фа зв Я

Я бкреня ща. ТУ й Я "ре Т

А З «о Ж ет в і нсея Е

З й з Й й І ще раси р ИН ат Ек т БД р В ОО Я АД а ен ОСТ

З 5 -х се и В А ре и чих я МУ і . вжи; схо й іш и МЕ

Я і - ве ен с над в сна Й і:

НЕК ник ра в сс нн нн п ет нд піна 7 маш ванни пи ее и и СН ін у ї- зр САН ЕЕ. АТ : жу, ПИ я ин ие ші КК шик й я п ит п торт тт твер с 2» НОТ а я раки х й Ух в а лк З СК свист и ВК и и КК и В АК: Ай рН Нет Жан ДУЧНВЕННЕ ВАТИ ЗЕМНЕ ВЕ ВЖЕ ві ев ек о пе ав хо. вія й м ня ; о

І ШАНОЮ и Ева ЯН. 7 іх ко и ах КУ Я и ро ра

Й ; Е і тео ШЕ Зоя Мо ві Я і ; Ї | й ие ри в і ни ШИ Ці г яри ще оз тром а В в не

Я КИ че ве БОМ до Вк ди Кк т СЕ Ви др и т нще з ре в пах с ша ин В У в'я ! й І рійнинин ий: Денис - Мийні лін с що

З ННІ МІВ кеш сви с ЗР сл в я НЕ шк а ЗВИК - їн Е сн ек а етеюе ІДЕ КА и о М мимо Бо де: Яни і Я і се ОА ОВ ВА Я з ен Ге)

З І оно о кс НК пек ові миши 5 Бл в в в іа Я ння я ре й нах Ви. ОСІ ач

ТЕ Я и ОДНА: те А пташине ей ЕЕ с: сиве й я кс соя тонн ну лине є

ВЕ: а ВЕх я с ІМ БАБІ о ши щ

З я Ж Вр ек ет в У Ще КІ Б в Кан нах ще ' ш Бас й не ж хе ЩІ : «я в, о цу: « ; п Би ви що в Ці не яки ук ке ек з й їх ШІ ін пов й ке у ! з 70 : ак св щі и ван ВАК с син З. р В І Ен, ЕЕ Її. ій сонеті ст ЇЇ и Ко Я

І Я ТАКИ її ВН. ба мь М зе сь 35 СТЕЙ З ,» з Гек» перен кісти МНН ден о А ХА. вон о дев с крою

На т о ІК Її. дн ка ее

ЕЕ те іл, ве БЕ т меав ш шщає Зо ШЕ ОК с ре: ЗВЕКрЯН В е Г я и ЯН в: ше ікон : БА ЕЕ А и г. ще щі 5 ЦІ щі ш тет СУД р їх Е Е р в я и в и НО -і 4 Ей як як Мерлен еко а а а иа ана Ек.

ІЙ ! ря дае яея ак о оз и: й я о дк лення (о) Ї їх ' тк АКНЕ я ак У ї І

І той шов вен и вжи ванн св вав п в ЕЕ |. (се) зве овен пня жо ен Вт ення т ібн ов с антна лин Не стр ПК тт т -- Е тнневжон- й

КЕН спа: ВІДО де... ЛНВ сот: В неви їси ке : Я я:

Бех св дети, те я

ПН: 0 вена ЕВ дк з сет сх й с Козова рас: Я. ре вв о

ЕЖБ тв ау Я: сс

З ІМ, Кі ян зас й, А с: С пари ро ле ри їх гу рада

Е дькіст тання са Ж с Ж с квот КУ ван ві вййкй квант ск Кі ас тив Дьш нев сн кокос ї5 М бзже З хх де чар ЕЕ. Б

НІ: ТЕМ д Шккжя за ск ку тя Б нн рн о пед а рн ши и в ми сни и в ши а ет в В : ня З па и Ян я КЕ Не Я : ЗД ї ки мк мае т й жін у жк як ДЕННИЙ

ЩЕ : в а г. я С НЯ Се З а ах

Я ! св С КЕ юн оив ди п З Кт Я уже НЯ ке ПИЛ УК ВЕТО Я й

Е. ї Канва пох в Ті п дня І. т я ій зі» КЕ вве сот я с ЕЕ о ни зе

Вт Зах ть КОЖ КН од вул и Б р (1 ЕН Не не и ви о МВ ся і зх ЗД В м я о й Ів велів інше а и а на у жо Ка ще кро Я т ші НМ сі ск СН ИН З іі ПО зла щи і. і Лін Кк і СТЕ і о о й а що я в и АН т НАЦ А М с А ана нн и нн НК лим ЕН. як ве ЕК ОА ОЕМ НИ ОВ Шон, ак РАНО ан о але ав: | ДВ В КС Ж с м а й АК

Врениня соня ях зн нс сив св сно І рожа и Уания в; -Ка і вн енІ у сія вс Ге й лЕ З Я ни рр дн З кв ДИ ЗО В не Ж УЕС й с У б и вищ о і Кей й: З, З М ж я ; ще і ех Зк Кв шк я Б дн м ША аШНсЬ Ка оо мк ж и АК р ! Б як й я «реве жі я у вне ші шк) "З КЕ: есеї я в ик вн Б В Як

Код є нн Вк и Ух т се В ню нн КК пре аю Я й Я іа я ее а о фрр- с фа од грві ікри обер : ку норі - ованішдв - З иа и и НИ, і а вие «квах а вКй сій Я р НК ве: зо я й т ов па и я енер я еко

Вс Я Га ех Кф В з ре пл З В ИН й : ен НО АКА най я ЧО Не Гек ре) не Б : НМ р Я екю Я ке йти ай ен о Я, жк

КГ Я ее я ЗІ 15 кс М Фу свй Я ша с АМВ Ях ШЕ сим аи ще Ся ке ще в во у слес Ж т Я Ж я Ж: ЯН. Ж З

З 5 ще в Ж дня ; Я" у ї Я ж

М ; й Е: ів ще у ,щя : 35 в УР СНО бо Б; Є аівоиня жа оферта нет Кі ЖЕК «до сив т с КЕКВ по Ся нене то тран пет Мт Нет тт ви ик:

ТЗ о. і. В Не КЕ ШИ а ян є й ак: шийні ний гра те я В кл ДА їх М З ШЕЛИ Зк; цк ТЯ лі Й Кв и їв з ср ПН ун ни о ее ока Аж оон Кт тина ен Еітіклк Півні ТУ) есте есте ДУ рон ев « та рек аа гу ДЕ НЕ вик тенти ПИ я 0 ро и оо Ар ик В В ДК а о Я

Ер дея Кер а в КИ Ж

ДА Рв ее а Кен ді і СЯ Бен с вно о ОТ СК ра вс пов в в вк с ЖК. 7 Ж щі ЕЕ ВЕ зу Ба кох ж що реве се зе ре ша шщ ; Я Кз ря ЕН, кое Со С. АСВ, о

І Б он як ВТЬ ах а й й шко с з і. : вата р: ов а а Кс Де ко яке ' Її: в и в кн і ву з» ше о ; З Е ГЕН о зе с ре серор: СИнро со чи ЗЕНИК Зееюьи ще с Б Ї У ще щі РЕ Я би ЗВ шшшшшшв ша ж: ВИНИ й и ЗБ ет якя ее 0 А РАКЕТ ХЕ В КЕ тт Кен

В Ежже ЖК ва КЕ па ПРИ кино і: ке сх М

Кк сгогарававев з грапаравев я У пождорарававен п арее неонові старава ее ва вав ие: Знаераравеве ва заст аранавеве ввіз сот тара а еко пи тато я Ке ЕН кяк сарана вовв ен гово

ФО

60 б5

З: ее «Ул в: Й с і дв 70 || Й сзенннох вк сі: В ЕЙ ей де:

ЯК, у их Ки ж: а "о

Кан Я я пк ссср ен пак пкероранкя т Елен рок фев еоввяни- ЯН РТ ти ит ИН ТИ ЕЕ тт

Ж те ! и Вся 3 я

У рйканмк з З І нЕжАНя | есе Бісотнені Я

ЩЕ В «в я 4 дит, «лети зврктужвт. «є ї- «г стен увь дян оо и в в и А пу ин ни ри ви о

НО ж ЕК НС ее я ОН "реаснних кран еВ ни вва й ефе в ще елек В нн р В ОК СКЛ Я у " ЗЕ ї я не у а в ях по вн р ат. " ! й ія Ге. па я те а Св шву Б ВТР ОЕТАВ У ЛО КЕ ЛЕ Б ЕЕ Ж ок ж ' : шен Я І ве ОС я У ЕЕ КН і С ТК ИН А сов кт, ДК НК, ! я Уейна В В Ох віх 4 «І в'я щі у уеа не Ну Мк с о. я зе ФУЖКХ сНКНЯМИ Ех щще 4 ; гЗи ца жен ля нн я р Я й

Ж ен С жнайня М «НИНННИ сднсссьтрюньнн со Й жакои Пиж пт окт сн і Ши Ша Я дж З БЕ ля У, я м М во й я ан Пон и о Есу не ж Би не ши й ві Ж :

В аз нев Сі Б ЕМО б 5 ІНН '

ЖАН: 6 заАжерниєх ванни на ке р Біо ге ша п ее кі: но ле: ме в І

ЩЕ З яр Б не НОЗІ в Кен х о Я

Не ь Ден а сію жен ЕК ЕХ ДИН вок ен й пін ні педа ию ств з ши и и о в коки НЕК у т ЕЕ яд р и сЯЕВЕ ЕЕ НЯ і не ЕЕЕЕЕЕЕ ВЕН вЕсЕРЕВ С ПСНЕВЕВЕЕЕ С са вв ВЕ с и по В в сей ан Ян ке

ПЕ ве ренн с В ня ов роко Ки в вони ВН НН НН НН од нене с шва

Я ОАЕ С КЕ шосе "Ян з Я в Оу пе а хх я ких и ши я вт и ШЕ ру НИ НК; не б МАМА с і І БЖ г. В Ве с ЕВ б т ї й я ж я ово ж 1 й : ОЗ сві ТЯ сей І Я з ЗА Кох й жо оо в сови пуд ве: с Сік,

Як щ КЗ с. шаною в ек нн ин еВ В дЕТе

Ї Е ні Е і: ке у с й каже сл ин ку і (Се) у х з ви Еш Ма вар Ж Ех ув Ме ЖЕК МО ук св ВЕ щи Ж КД ПЕ жи ри ие и КН рн А КИ КК ж ВяВ Кн а КИНЕ б а Б ни НЯ Б ОВ в.

Ї з усе ей р. Вк скеря ен зе о і а и ЕК ИН ки Я, й | Е КОЛ Пе ВАДИ ниви ПЕ АН Ак ДЯК Ян НА, з : вен г и в рот БЕЗ ТЕ З дершеновнни сне кое я шов на МНВК гео дату и З

Я С ос ОМ сне «В МО НЕНЯ п « ж ше ши ши вда рака Мк Я, зо ЗУ ІК Сн ЩЕ з М ІЕМ ше сей, іл ж ЗК йде ЗУ ЩЕ Дей Я

Мосс ВМ 3 МО Фі а нн Енн ей сок вн оно но рот прп кни шин

Те ов юн и А Я Ан й в ин пре шриин ЕЕ диня ор фев жи рвана Я с явки перев, Ен ел он я о Тени для І а ря у КЕ ч 7 Н Й Е В оак ЗД ШЕ ж ее кт В же рака на кар а ет » Н Й 7 тел ки ек СЕН «й. ій куска КК її щ Б; ше и лин, О.Ю Би і й тя З. у Бу а и АК В Ж те Кс МБ ях БИТИ ШЕ ЖЕК І КОТА ПИТ ТЕТ ИНИЙК

М й БУКВ й сі, ще

ЕЕ и,

МКУ де саше» лоно жа с ще -О ва ІЙ г нин: с ев В "о а т: Все щі дент мощі о х т тананен ст п не о й ї Ди ТЕ Я ск вве і: В : фен йе р г - Гете ші че ов; свжнвкце сені, ШИ нн

Б я пет | в ж совка НК дня Т

ОК нт і, пд и пуття яні з Ж Я Кай вена ї Кк се Тятя ант Б гання Н

Е . ! що нн ОЕЕН, о. А Е ТЕ

Мед | ї вияв. т Б І іа Канн зНй пе, а, ТЕ пн ше в ой СЕ БИЙ еВ ша я ее чи МАаЖ ве ря з о Є ак й СОС В і Я кош Жсеяк і й. шо ще жов вих. с. З з ОС. пн кри ті шо ей в ж

ОН й 1 ваш і ЧЕ ВЕ й : о зо ді ТЩ Еко ех З зх В З у о ЕВ ля, в дане с

Все кв : С их вам в, й кеди зле Б Й е сч : іа у 3 вия ев й АНА, снення ді в! Ї п її ста се же с. іш, ща й 35 І сус з с Ї т о а шо нат ту

ІН кютрсн а Ї с ен К є есе ДБ ск жі щи

В ше ще і МЕН, про Б и г г роста і ин и я ск яю, ко ї ! ки Зі -е пом А ее ШИ і Ф п я піни ТТ ша ГЕ о, у пишна : ; хі " ан ак ОН. й она й ЯКЕ кі. З ех «о ю ВЕ бах ї и; са. пихи г ю Ей с Ге гу й їі ві в и ще кА (о) й а он сфер і ве 6, шт зо шій и - дея св и, г Коля вен --я Ах пе СН рон Б вия Ж еЄ Тех шк ж ЕК ве с, я я М ких шт, Яке й Тереза не Ей: з фев ВК ек не ЗВ ЯКА гар жа, Як р пет ЗБ ЕН С їх Ще о ннеяя І. о яви не Бе ПЕ в БД вне еВ; Ва са як «ін о с с. я й У с щ з Ой. ге ні ї- й ГБО І таня сіней ши я її Би в ЕН ря сь ну, з: Ж І зх : и ГО. я иа є - дп о мех й т: шнек й ЕН а: шо шт штняшо ден шко вро ій о ЛЯ. з. ло! шнння ; (Се) ех А ва вх кнщевя вин ві (о) 20 олив п і СО не -нх пін сяк -пійня й е я а й й ниття зйатснвсннин (те; Мо: но р сполуки таблицях й м. М рити стих Зитет пнсвнненннно! вк: мер При ' мають такі : ШЕ ЖЖ тт тт текста шк - замі кладу акі зн Ка нення Я сту шій сник ' ачення: сс іже: лав зп

К: замі при бензо ня: сс ен ЖИ пт тт ее р: ІСНИКП льномМ Ен с сниетв пт ті Б ха ри ато Н У циклі нем тні: г. тЕтттяще 59 вм рактеристик мі азоту ; кіски:

Ф) ет: етодика синте: сполуки, вся : структу зу, базов ко М: рна хімі ана : мас: ІмІіІЧНа на стадії -спектр (їі форм адії 2

МІ: Тн-яМ р (іонізація ула, ' ": примі Р (дейте електронни 60 мітки рований м уда

Числа пе ! й ДМСО, вн ром), ' трішній 2,5-00Ме)2 ред познач утрішніи ста

З )2 оз ення нда -(3,4-дифто феніл) що м ми замісникі рт тетрамети ж і ето ів о лси 1: с рфеніл)п кс знач лан : Спол ропаної. рупи ають и, млн" сі ука ноїл зна пол 65 пособом. була синтезов: 2 означає бензипокс в опожень замісн х 2: ан нзи лож икі 2: Спол а шляхом гі локсикарбоні еннях 2 в при бен способом ука була син гідролізу с рбоніл. Примі та 5, а | бензольному ц й тезо пол ітки Н иклі ва уки и їх і. Н на шляхом гід за Прикладом 11) у СН осно РР) означа ролізу сп 52 гід цях мают ) означ олуки за П роксидом н ь такі знач ає рикла атрію з ення: дом 6 а зв -

О гід ичайн -40- роксидом им натрію за зви м чайним

З" Сполука була синтезована шляхом відновлення сполуки за Прикладом 60 алюмогідридом літію за звичайним способом. 4": Сполука була синтезована шляхом відщеплення групи захисту від сполуки за Прикладом 63 шляхом гідрування із застосуванням паладію на вугіллі за звичайним способом. 5" Сполука була синтезована шляхом відщеплення групи захисту від сполуки за Прикладом 65 шляхом гідрування із застосуванням паладію на вугіллі за звичайним способом. 6": Сполука була синтезована шляхом гідролізу сполуки за Прикладом 91 гідроксидом натрію за звичайним способом. 70 77 Сполука була синтезована шляхом відщеплення групи захисту від сполуки за Прикладом 102 шляхом гідрування із застосуванням паладію на вугіллі за звичайним способом. 8": Сполука була синтезована шляхом відщеплення групи захисту від сполуки за Прикладом 103 шляхом гідрування із застосуванням паладію на вугіллі за звичайним способом. 9": Сполука була синтезована шляхом відщеплення групи захисту від сполуки за Прикладом 111 шляхом /5 Підрування із застосуванням паладію на вугіллі за звичайним способом. 107: Сполука була синтезована шляхом гідролізу сполуки за Прикладом 120 гідроксидом натрію за звичайним способом. 117: Сполука була синтезована шляхом відщеплення групи захисту від сполуки за Прикладом 157 шляхом гідрування із застосуванням паладію на вугіллі за звичайним способом.

Сполуки за Прикладами 164-168 були синтезовані таким само способом, як сполука за Прикладом 45.

Приклад 169

До розчину сполуки за Прикладом 39 (20Омг, О,О0бммоль) у піридині (Імл) додавали оцтовий ангідрид (13Омг, 1,3ммоль), і суміш перемішували при 902С протягом 4год. Розчинник випаровували, продукт очищали хроматографією в тонкому шарі на силікагелі, і одержували сполуку за Прикладом 169 (2Змг, 8995) у вигляді с білої твердої речовини.

Приклади 170 і 171 і)

Сполуки за Прикладами 170 і 171 були синтезовані шляхом метилування сполуки за Прикладом 45 метилиодидом за звичайним способом.

Приклад 172 Ге»)

До розчину сполуки за Прикладом 39 (40мг, О,1Зммоль) у дихлорметані (мл) додавали метилиодид (0,08мл, 1,3ммоль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48год. Розчинник випаровували, продукт о очищали хроматографією в тонкому шарі на оксиді алюмінію, і одержували сполуку за Прикладом 172 (9мг, 2190) д) у вигляді білої твердої речовини.

Приклад 173 ікс,

Сполука за Прикладом 173 була синтезована таким саме чином, як сполука за Прикладом 172, за тим ї- винятком, що метилиодид, використовуваний для алкілування, замінювали етилбромацетатом.

Приклад 174

Сполука за Прикладом 174 була синтезована шляхом здійснення реакції, описаної для стадії 1 Прикладу 36 та в Прикладі 45, за тим винятком, що тетрамову кислоту замінювали 1,3-циклопентандіоном. «

Приклад 175 шщ с Сполука за Прикладом 175 була синтезована за тою саме схемою, що сполука за Прикладом 1, за тим й винятком, що 1,2-фенілендіамін замінювали на 2-амінотіофенол і як альдегід використовували и? 4-бромбензальдегід.

Приклад 176

Сполука за Прикладом 176 була синтезована за тою саме схемою, що сполука за Прикладом 1, за тим -і винятком, що 1,2-фенілендіамін замінювали на 2-амінофенол і як альдегід використовували 4-бромбензальдегід.

Приклад 177

Фо До розчину 5-(2-амінофеніл)метил-1,2-дигідропіразол-3-ону (5Омг, О0,25ммоль) у метанолі (Змл) додавали

Те) оцтову кислоту (1Омг) та 4-бромбензальдегід (54мг, 0,29ммоль), і суміш перемішували при 702С протягом 20год.

Після завершення реакції розчинник випаровували, і до одержаної твердої речовини додавали діетиловий ефір. б Після фільтрування продукт промивали, і одержували сполуку за Прикладом 177 (1мг, 2965). (Че) Хімічні структурні формули сполук за Прикладами 164-177 та характеристики цих сполук подано в таблицях 3-1-3-3.

Ф) іме) 60 б5 ліюттьи ин ж Я Й вай наго тут снуя наниній нин Мне КЕ Кові КЕ з інн вн нн стдвее кота Кл вв рат Ко же: паж етан квьннй Я ІБ сті ктвкжот аю ий Ту и дв ЧНІ В снннс НЕ еттитття шій ен Бе С тв я

ЕС они ва ця: ря. пов о че п М ес И че

Под пет ке НАВ я б сш я го ков с акад ек

Е мн СОН пезворрт ах ларананани віль ж ин нано сок: ИЙ у о до вк ен те тт ОВК сту за не ка я. ОЇ сша ен ДО оку Бе ЖЕ ее й;

Яну Я ше Я ОК с УЩЕ пп нив ж п ет я се ЩЕ ЕК я рен ій і

І КК ї ВШ о ом я оннже ІВ с КБ ЖЕШКНИ я й КЗ з ля ; ей ія що Я і ке ери Я: нд дя ЧА рве ля є о ак ден таких ЖК ие 5 Не. : й й не: й ор дев о не ЯН НЕ: -

Кз й ее де ТИНИ З ; ей ї й ж В як ве «Я есе Мнений нак я Б зай Кузя о К Я : ЕЕ ге бик СУ км сх й щч У ще "дк ах В ИН: пр онтшивнх Кі итутиєт Т р с: певних мс Е х дод КЕ рн зх и

Й сок ож ій сх є корек: В оп сх с НЕ ВЗ я Яснк ї У ен Я та ШЕ сіпівци кое дого пове в ак єм ТЕН : Я Б, ще щ с: пове вино вили о Шк шо; зам : з о й й Ед яю ВТЕЩЕЄ зве пе доня дер

М хуй ссшшкск З НИ ле янв ж. УК Як он ОДИН: НК рт КЕ сивину ! 4: 5 ріс Й ро: лк овен в седеін я б нка су М зе з: ДАНИНИ сиву !

Ж СЕ сх Дюрер виді Бо сВШЙ Еш пдвашня СК: с В га: Кв А. є пе сі ад З

ВУ лЕеья я шани дові З ст ше не й БАЧ Те с не о ня й У е ян. оо Кік ЕЙ

ЕВ ше я шен шо з п Не в се ее кі не свиня Е "а ЕВ р ов бе Я ване ета ще ння дж А рр Я сне т, ! МЕ Не рин Я ШЕ ей З Е: ЕК: и кій і ь Ге тиви. с: ще ве Я. Це леви Те с: анна Бу кое й зга ох Сея вк КЕ не мя. фе Я Я ї:

Кз ще ве асо ден варти Не яя ся миня Сн Ежен С пий В Яра ЗЯК й ие с ст В ее Ух й Б щей ЕЕ клани дна по Нж З щ І як «Ще я "КЕ Мая ех Ба пе ЕН сет І ще 23 че В й оче Я с Ями вва т ев я: тобви нан т Бровно. їв тк ой НЯ ек тарх лин і у пе яна Я й « й ет Ай Я ; з Й В пл свист Я : ин соски он Я же ті . се я не Ж Бе о | сок де Н З інінінінйс Во с т удх ел пи. ОС я а ве се її Щі: я стей БВ ння КЕ ЯНВ нКл є о ка за са и. Кк, . о ще в НД т й КЕ ем ков ж пе с в лі кош ик ва се З

Чех сш: весно і Косі те ер зе ня Я ще дощ й Не же ї

ЕЕ епетлее Кн: на зате не шк слой В дк ві в сі 2 зх ся есе МВ хе з

Я кА кан ЩА Е дНЙ ше: ЩІ й Пенн АС няня -Д г, я Є ролвь В Ша б ут що ше а. я

ВДЕ Унимкя свй Бже ев ЕВ лк ка я Екон над й й ех ок АТ; в Зк

ЧЕ с Вс ВЕ: ві екс Кей - Я Ї ке щі ще шо. ШО Ще Я зані Я у о Б І (о) ; г, ВЕ А ря в КК "я й з їе із з В Я ! з ЧЕ Зк. о Я нове «КЕ В

Е ї МКК есон еденоя не "Е яд (Се) щу з щі ж Ех їні Я в са НІША й ; з Ж | а сі Янко анНнте о ев ОО р ет Кн ех ня Ге)

Е |. В ШК НИ Ноя: ЗШМИНИКТЕ ати Те р о ке ж т срсо ІН зо х ВЕ ванн: ШИН ох як В о де ий пе нік лік ню З

З Й НАВ ана ЗУ еЗНАНЯаН АК Я ше ДН я ДОК ше не Уа е Меедаик К

ВИД Кия т як ве с ве ешоще і да у орд Й ен дк, в ми В !

МБ тони Вів св лконннх ач сни А кекар нива я, кн ная Я: ж З ре яти ех: ЗВО Й о; же я Ех ня вені, М! пуд сей орех Ж, ЗІ хЕЕнКя ла кож в Ін, Гу Кр де стен І : я вх соня ей р у а я

Є Ко сайт два лис: ХЕ Я сао кян век уЕои рі й Моя деку діння НЯ г

М я со: Ше у: їх яко г а ЕЕ Я Я ж

ТЕ: й ий вас певаАЧЕКУ рам ней й Нео рено Я зе 2 В К "це Сак їх Бе ня шк Ой Е я «ЩЩК кн нт сх, МНН с Жим з з В В з: Е Б: в

Е но СРО ЗК д. Е ще пе НЕК. се їв соній ід с - зу . св ке що ній Де : д-ра фндщо вир-ва квт те З я

Бе Т Бо сайше У а . Коен пи и шк ак БОЕЕ зе сс «ІЙ І

Те й Я Як иесн пост солона НК БО о оо мн я ВН Є ша с ни з ЗШ жи ле пе пфрісгонс: пово виви росту я трекер се са Есе, се С ДЕ Се а рон; а Ї

Сл Ян ОО ЕК а ГЕ ие ше в Ве Е

Ше я - а зеделе сесекс ЖЕ ооо я ти іш Я а, Й я диюя Кк: ШЕ І

ТУТ, Е хх ЗИ ДЛ Ення ще аа пу Еж Бо ее ЗК Е З ії іЕй ко я мне й її сетей ветиїм Б ех Е У

ЕЕ Е "АДХ ще ех Е Я " Ж в: щод с: ке | Її й пре у їх ї :4 лек пе

Е ; В: ЖЕ яжех Е Ж

ЧЕ лк БВ Я УМА В Зк з ше Б се ЩЕ: й ср ПЕ: нн Й Шькояьнен -І | і І де В я Я. дн і ШЕ р шнлнвї

Що засн НИЙ танки ШИ сей дже й

А я тов шо Я ій Іде в ет Е ще ке не їй ї ІК ср сн січ й

Ге») -е се па свв Бтее: З ферннінні ян Тео овикОїя й Я ДЕ нн п я г й пиво ср СНІ ет

БК». тій ти

Б ЗШ я тт, («е) М тити т й сьнансжяю ЗВО сани окон рн В р вні ср й - яке вими ораяниє ет СНЕОрН ТЕН УК КТК ТЕНи ВК ть тенет ті неЖ ОК нки

Е Я Ж же ! нення ЕЕ вн нік поні ній кн ійіьнійння і НЯ Ж Де й | Й їх пи пе Кк я ення ЕЕ нос и Вс Вес се ій й ЖАХ Дня йод. ве аво, Зі о кон тент тн ЕТ ЯЕЕН БЕН с не я й Я я і Я шк Ай Не вежі ік ще ОК з кову сдстненнн : й Я Е ся ва о и АЗК бен зо пи Бу не ни й ЯН Я як у со вн СИ бю я сода Ки ней В ЕЕ НЕ су | Имя "й ЗЕ, хо дае Я Ж ве Я щі щи док неп НЕО Ер Ве я вн З НКЕякх вве т. А ВЕ нер й пику Я ТЕ хе очі б шия о ЕХ есе о ни ин:

Ве ті вх КИ Вс вн св ос Мк т кН Ку і 5 о й

Тк Й Бе ой со Мі ше ше тести ее вис ЗНО а и ВІКА ЕВ - кВ МН теж Я коре ня а ИН і с З нат й нт в нс Ї с ш. ; Я ШИ с са у сов вн де рекряЯню тю ! щи Ши с, ЕЕ ово ун в КВ да ее Є ре ШЕ к ія. сек Дек В ЯН А дев ХУ ПЕКИ вині я

І в КА ся з ний вень Б всі чу Ку не ле о окйшо кв вх КК т й сн св ден екв с: ке Ден ме Ж ше Я Ме ; есе "іме МИ код нь з Ко свв пан ! сени в ша нн: шана: Ж зв ншнй шині мая ій ' ан: й р тА і я ОКОМ в: А с її ! А ЕВ ета Ж Й І

ГЕ лис 00 Ман й . :В Е їй Кос ї

Я АВ вія ТЯ шви ех пре ГЕН аняткя з Я

Я пе й и т ни нн а т т ту й 75 фр «й «й ла не я м и пав о пишне

НЕ КА дих ОВ езои КК предме на ес НН ТЕ ве Б Кер й й ве: ТИНИ НЕ те ше ев кі в Ти аа ие ших МГ 13 Не й Я Ас А іш ан Ж в и и ВЕ Є НИ пар нн же Же Ж | вав і ня я» ев Я ВХ ой

В оса в прреня ярий. я не нн Й п ля ЕК КУ КН дх й

І сет. МИ Й ох сан ТЦ Ям С в я г. ев и кої шо НК "ЧЕ сн За Ж лів

КВ, зва т ся ІК 1 В т вес ТЯ й УА пекти іт ПАНІН ЗНМ ЗНМ МІННЯ зи сазжя з ра: зу МЕ тс р и ЯК Зеніт тНн ЕН тд век стснвн бтдєтайкя ікс Кф я й Ес Ге ЕМВ Ера ан З Б

Ех р лені 7 сю вКон ни ииксяии у Ер рр А С 5 | ; ше ше ее и Ї шк, с

Кг гай Де ячна а Ки он і В

А НЯ ня Ей рт зе пи Т

Я рен Яр й

З есе З сте й: ! СЗнщі с че Ко Я ЖЕ Св ЕЕ щ -- за а ой я. Г

Кри суне іншииенно оре тина ан «Й. (є) в с бе и. пок аї: ни ря жи рн а нень 5 ОО, й а ОО Я І і. ке с я в їх не а ик ІЙ ен ов ЕЕ тр: вия а ОІВ : рій й дя я хе ВК ЕХ ку лек т і М се ия І Ге) ! -5 Не 2. ск МЕ знане ше я ЗЕ я бета НЕ

Я Ве рек ШИ Й ня ч й Е ЩЕ їх Я що те А Ше с К - : -ЩИ вес: У т

ШО іш ет ши о. а ТЛ чек Я 7 ЗК пе вн КЕЙ сне ЗИ о ВЕ Еко ян с І о. як Й НК хо НЯ що а Ка Не У рен пошти й я КОКО 4. й Ес з чен вд нмйирюх ан ноу а ие вій, у ит св ДЕ ЩЕНЯ З Ж ик о ВН - ЕЕ іційй т неей кис збори пе в МКК лани НК и?» ЗД тв "ШЕ пряна КА ЗАИ НЕ ЛеНЕ яЖ я, СВАлнеИ Стунще МИ ЕН ще З р тнне З ке т Я

Ж нні жен Б, З 4 -І й винні сів песетен дети дхтет В К Жетіа мис зів дети - ді и и і ж ж ви я ни а НК

Е: з БА вок - ек, ЯН жа ФВ НЯ, ла ие Ж р щя що Ж ще ко кіс в" | сви їн я я Ї. х я Ж вл ее поні їй С З й ха Саша і. З ІН 1 В 1 : шо Я Я В, ше, А СН 70 я ВК Зах пий п У: : сі Е же ща ТЕ я

ІВ я "про се т Я

Ін; я й ве са й ДЕ а і І

Кгх ні "

Беші ще ке ек хх ф ве -к вс й я од ех ЖЕН тий ЕІ біт се р як п и ж ние СПИ и р ща ткще "Я ги 5 ЩЕ; ні НН «Ко і В ОН 2 НВ.

А | дела ши сах сни осно М ві ей (У І! С :

З З те де а в Я т : Ж ех ди ОБЖ щ вк Е ке се и

І Ше Зо вану І : ! З 5 Ж Ї і; в сени Р

Цееівююттн птн тий нет виг ий пере бю я я ж в, : Ше пит шо с ! Я тв Бе щ р Бо с: Ме шол ОЖ ща т ж ж Я ОВ КЕ й З щ Шк: й Е

ЩО Ле і Ф

В Де стория КИ 1. Е то . | й їі ше ї (Се) еетстодене тт пт тн п неон іже петисканкстя песен ект Полная ше, М: нн ій Ї ожив на У Сбор крите ж бок си зей ня ж я Е ді: І СН й йе ПЕ, з. Тоня і ти, ли я» !

В Н ї5 1 ! Я і й Ж Е Ж Я їх ще в її І «

В за че Ге, Е з 1 шреи сс А . Й с Е ! ЕН. аа ; ,» г ей Ї , - що Й Е

Символи в поданих вище таблицях мають такі значення: - Мо: номер Прикладу, б ЗТ: структурна хімічна формула, р: характеристики сполук, ісе) МО: мас-спектр (іонізація електронним ударом),

Ге»! 20 М1: ТІН-ЯМР (дейтерований ДМСО, внутрішній стандарт тетраметилсилан, 5, млн." ). с Сполуки, структурні хімічні формули яких подано в Таблицях 4 та 5, можна легко одержати способом, в основному анологічним способам, описаним у наведених вище Прикладах, або іншими способами, очевидними для фахівців.

Символи в цих Таблицях мають такі значення: 52 КЕРЕ: номер Прикладу, на який дається посилання,

ГФ) ЕК: замісник при бензольному циклі, юю К: замісник при атомі азоту,

ЗТ: структурна хімічна формула. 60 б5

Таблиця 4 щі з з 2 а? -Е у ко

Н

ЕІ 02352310 ЇВ І 8 З 17 кК/ З ів 1 2

З

6 13-ОМе ОО СОСНІ | 36 4-0Н СОСБОВ 7 8 сч зв 9 о

Іо

Мо о3-Вго 0 |СОСНу | 4 -5Ме |СООМе 8907

Ф зо о

Ф

16 що з І? де 18

І9 « 20 й З що «7 25 о 26 27 о 28

Ф 29

Фо 30 д3-снНМе; (СОСНОВІ 60 |м6Ме; |(СООМе (Ф. о) бо б5 -ДБ-

жерти КЕ

КЕ М

Де тс В ЖЕ

Ше ШЕ ге ев Шо та пе ше й й

Ще знлкизєскатю есть голих вияв желе т в ся «Пн кон сяк опр повен ки т теотссвя ПИ сюжллнотце нь рев ав ут ит а іНст г піт с: ЗЕД осн усі НВ ЗБ НЕННЯ ся Мп р сні В иа не кь й ик ен й й М й Б й ин "а Біде птн СЕТ ех ЕМ Я я Ки Ж ОА ЖИМ доводив над МТК с БПБЕЕ :: ЖОВ соте г: ВАЛ с; ВОД ;оєще не-з зби кож ср Еот В: ря 7-х СЯ ВЕ: т ПЕЧІ Си в ПЕ ТУЖЦ МИ ТЕЧРЯ

Я й сеик она: ї аа й я ним

З Бе дик Жя й вс с Бе ряд й В. ! ща вх Б яж й Бог вен: Ж м Я ет і Її ік ві "У по паса ДИС їх У ІЗ зіде зн ЕН, : й; ве є те й зе ЛЕ г з Не й ве: -щ - жк хай: ; ак г Бе -Е «Че рек я. Ме з щ Я І; Я я Я кл я " ї СТА кн Бк нт «Я Я Пеня горе СЕ ці «ней а вн и З ТИ пшен е т

Е ні Зке ащй ДМ селяни і зару ПОН попжре нев, НІ " "СУБ БЕ тв лю р хе і ней І і. З пн З . яке а 3 йо й й Ме Би а ї

І ШК: ем Аз зав: Кк Ніла ха Ще: га ще зро І ї ПОН Сх ша к

Е ЕгЯ Зан се й й я рднт о ніс ще БА зяЖ Ні че дит ОТ ЕТ Я НК дае ВТ НН РЕ КН ТТН ТИ М ти доня ти,

З. т ще ВЕ ніжний г ев ни Б и ато З «ЕЕ ще рол ЗК БІ -Я вх хів Бл ої КЕ У їй НН Пд н як т" пи Е: Же ой Мини В епртевтюки ще ре ак я Ж я жи со - й Шо віз М. Же !

Е: а ро щі ях й дек СІК

Я ре ес в я ЩЕ 9 Сх й паза зах || | Но з З мій ЕВ 1 ї Ше та ж

В Е "Яке вх свй Ко. пн й Я сни сно а ж щі" СЕ Я ЯН, Сх я п ЕВ НЕ сн тин й у й ке дк с В ЕЕ сив Я т пай шар З Сцени пі ат ЗХ я і Му: о на ве ех Без ЩЕ У. сс зве ще Кер Ж ее т Ж "ан Мк пк р й У Ел щі й Ж Безе, З АК Кисть фе з чна: Яке ' Т Тая ве а х

ЩІ я В оч Ці Бе Пи Ух Й. ЕЕ й ств се Й з де НИ с с їй те де ИЙ Щ ЛЕ р - ВНЗ т с

Й ж: реа ук я п, Й Я ву Я й д і» те; пе Я й ї і Я АЖ ше ще ( 3 їх ї т : Бест й ке 5-й - пе звдиове НК о Сфнсь ше: пі ши о ля ше дн сен Га БА ЕаенЕ Безе адаис: Май пло тю Бен АК РВЕУЕ

Пт А ТИ и БИЛИ ЕН а вх вЯе о дір: ре АЙ зЖ пан те Зк Я ЩЕ я Яд Ди

ЖЕ як тя Й рей че ги і З зе: іс З У З ее я

Що З парою нн КК т ЕВ сл ОН кт Ну си їй У сети: ВЕН: Й ОС 5 ШЕ Не: Пре кни лаки Бен ще Ге)

Т Бо Я ж сах стея тая й «У Бест де хі ре Е, й на

ЕЕ Бе Б знукркя ГА Ще ря 2 г з Я Я ве. й й; | Е; її чі я З. що жк Я. Щи я р; (се)

Ся Кх й Б ех ЗУ Не: снах аа "дощ яке хо З, шк стен ДЕН ще СЕ ЗБек: ве их роБАМнне ЗЕ

БЕК т-Я їж піржени ЗА ни Вс Ко сест ЛЕУ п Бех пед б и ПЕ тшс Й БІ-Я

Ем 7 г ст рнйнй ще й у; й велів С Й с: й й вк АК, І а я Ї у ее ла це Ге)

Біг: Я пе ія о в НІЛ; и со Ж жк ки БІЙ с я хе гі що ря ЗК У ках ЕЕ А пн Ех ще

НА ня о ен у й сети Й поковат р з С воьдк с яз - ще вка шо сл ней ої рі, сне ЗАВ 3 Ж їі з Ех з Б! че са Як й й "я Б с Я та |се)

Й р У РУ сннязи За . Й ві ее З Зах Е: - різ ре, са та -ту З ще "Я щу. Б- ще Ж бло в ЗіГЯ с А ож «й РЕ:

Бе Ж як З | и й : -

Я Щ У ЕЕ І ЩЕ ще р рек «фе 2 ж ек Ц " Ж 1 Как Е « «й 2 І Е тксват Й Ще .. кор Е- -в

Я ще о СОбксив А ТЯ Яр; з тра ЗЕ Б с я "Пий їх ї Ку екс сн З, ж и т . ге ї Бер ія З ЩЕ

В як А. ка : ї 5 ЩЕ БЕ Я щ "» іі ; о З з - Е Мей -й пк ї ха Ні зя 8 ж Бетті ренти 2 «а и рас КУ зи: зБй певних с Й ж ДЕ ТУ ек днк те з підсре ст іч З 5 сі В ск Б Є іх кн ся хг ее: Е: за; рі еВ с: Ці 8 Ше Е С. Е: -Ж Ех че ж ї й ІВ ГА г: Е: т, Я з "ехо ер. "я Я. Я з й Ж ЯЕ і ке З ще о ЖЕ це Е: 15 тт в си ат | Комент ЗБвнйе Е-

Не зе те 5 зкеоній ДТ Ні с Я де 2 ож ке с т кн но ка зх з ще я де щи, - мя -і з і ен же зі ; рать ХЕ Ж

Є Не ТЕ Е В й я ЕН с де: щі» я В тей Я тн ВЕ за . й ж о за в БУ В: ШИ АННУ сл Кз у ее ЗЯ днк Я Е падав Мей : оЖУ В де ТЕ Я

ЧЕ тре |. НІ р.

І«е) Ї - Е ЕЕ а З

НЕ до в В пп Д ЕВ Епіп: ВЕДЕ пп: ЗВУ Ка ен ов пив ВІ ев ПЕ в нині ЕВ вис Ес тЯ й сх тя ж РЕ пінні НЯ ще ес: ВВ з всявяня сви - зно ето ск оче свсявсявсявя КАНЕВА А нка ав вв реє тині тьстьтьтіті и с я че ще ее ' Е ех Я Б Е 10 з Е яке й в ! Е ЗАЙ: вдо З : в й лев се свннй ше тай ' Е фррх Кен сш нав нн Е і я що й і: | ЖЕНЕ їх щ: стр б. ст Й з Р се тов й й Я й р: | - | бно Кт Ї ши що | ко г їй Кон

Г. У Ні, як БЕ гай ЯК: ТЯ щ щі теж ї г ж за о ши й : й й рен ї:

Й Й Ж: су. в; свЯх їв ЯН . ВИ, й па її !

Її: Н й я я р рф В г "р ях зе І гЯ Й й ета Же анееевих ВТМ; В Галан шлианосух,

ЩЕ Й ко ща; іно, Я в В сх до ре Я 29 Й ! Шо шо ' Ц ие ! Го) р: 4 сх ві скінеййдк 5 ЛЕ о «ак. в ве шу бі ВЕ гі п й тк ще ває ' 1 о щен лех Т я Звали вла з Й Я з ЕЕ Ж

Е ре Ж с зад ще я он ї | ен НИЙ "м шко ВК в) г п ней Я оса щ й с З З К ! й Е ! сій к і ч г вай свити і ' нн раєтаюннис Ї

Е В З Ве п В 1 г Ще ща Я (22) в НЕ ШК тіні іі івсінівкя ій днечев яке ння, овен ЕЕ КЕНЕ КЕ ВВЕ т КЕНЕ зненя ВЕ етан щен (Се) Приклад випробування 1 о 50 Оцінка активності переносу цукру 1. Підготовка жирових клітин пацюків (Че) Після обезголовлювання та веносекції 6 самців пацюків лінії М/ізіаг (маса тіла 150-200г) черевну порожнину кожного пацюка розрізали для виймання загалом бг жирової тканини придатків яєчок. Ці тканини подрібнювали розрізанням на шматочки розміром 2х2мм в бмл розчину НЕРЕ5, модифікованого за Кребсом-Рінгером (ККН, склад: 130ММ хлориду натрію, 4,7ММ хлориду калію, 1,2мММ дигідрофосфату калію, 1,2мММ сульфату магнію, 1мММ о хлориду кальцію та 25ММ НЕРЕЗ, рН-7,6), який містив 595 В5А (бичачого сироваткового альбуміну). До препарату додавали 24мг колагенази (типу І) і піддавали ферментації протягом приблизно 40хв, одержуючи іме) приблизно бмл ізольованих жирових клітин. Колагеназу видаляли шляхом заміни буфера. До залишку додавали 290-ний розчин ВЗА/КАН і одержували 45мл суспензії жирових клітин. 60 2. Оцінка активності переносу цукру

Активність переносу цукру під впливом сполук згідно з цим винаходом оцінювали за методом, описаним у літературі |Аппиа! Кеміемжм ої Віоспетівзігу, Мої. 55, р.1059, 1986). Для випробування в кожну полістиролову пробірку вмішували 20Омкл суспензії жирових клітин, додавали до неї 100мкл розчину випробовуваної речовини (одержаного шляхом розведення ККН розчину речовини 1Омг/мл у диметилсульфоксиді), одержану суміш 65 струшували та культивували при 372С протягом ЗОхв.

Активність переносу цукру визначали шляхом вимірювання кількості 2-| МС(0)|-деокси-О-глюкози, яка поглинається за одиницю часу. Конкретно, після попереднього культивування до суспензії жирових клітин додавали 2-17С(0)|-деокси-О-глюкозу (кінцева концентрація 0,5мкКі на зразок). Через 5хв до суміші додавали цитохалазін В (кінцева концентрація в зразку 10МмкМ) для припинення перенесення цукру. Після утворення динонілфталатного шару одержану суміш центрифугували для відділення жирових клітин від буферного розчину. Кількість 2-(7(Ш)|-деокси-О-глюкози, яка містилася в шарі жирових клітин, визначали із застосуванням лічильника з рідким сцинтилятором. В такій випробувальній системі в разі застосування інсуліну (ТООНМ), що спричиняє ефект підвищення переносу цукру, цей ефект був приблизно в 7 разів вищий від ефекту, який спостерігався в контрольній групі без інсуліну. 70 Результати оцінювання активності переносу цукру, одержані при застосуванні 1ООмкг/мл кожної сполуки згідно з цим винаходом, показані в Таблиці 6. Активність переносу цукру в Таблиці 6 оцінюється за порівнянням із посиленням ефекту під впливом інсуліну (Т0ОНМ). Позначення "-" вказує, що ефект становив від 2095 до 4095, позначення "нн" - від 4095 до 7095, а позначення "кн" - що ефект становив щонайменше 7095 порівняно з ефектом інсуліну. Символи в Таблиці 6 мають такі значення:

Мо: номер Прикладу,

А: активність переносу цукру. він сч

Я о він

Ф» зо т) о с і - « й З с х» 47

Ф о

ФО с о г Результати оцінювання активності переносу цукру, одержані при застосуванні кожної сполуки згідно з цим винаходом, показані в Таблиці 7. Активність переносу цукру в Таблиці 7 визначається як концентрація (ЕС во, во мкг/мл) випробовуваної речовини, що виявляє ефект підсилення, який відповідає 5095 ефекту інсуліну, для якого ефект підсилення прийнято за 100905.

Символи в Таблиці 7 мають такі значення:

Мо: номер Прикладу,

А: активність переносу цукру. бо Таблиця 7

СС з 13 лото, звіблтлов тв. правові в зва тов вола о. рота», о 5 ве в тв зав г 5 ов і емо, зоряні в в» ав в. в міт 5 в 2 тва в. зв|05 т 22 вія в 2 то|аз вва позив в. см 2 та вБ ля о

ЕЕ тою ва то, тв|тво вав. те ве вв тв, Ф зо во в звіт Ф віза ви вв, в» в вв в. Ф вз|илвв| в Ф з ва зл щ вфтояи|в вів я ве тала в « ю во 5 авто о с ізо 2

І» - ЕЛЕ о ев ва тв, о ЕЕ

Ф с лов 87 63 в о ко В описаних вище випробуваннях сполуки згідно з цим винаходом виявляли ефект підвищення активності переносу цукру. во Приклад випробування 2

Оцінка гіпоглікемічного ефекту для діабетичних мишей

Випробовувані речовини вводили перорально мишам лінії С57ВІ /Квг.-ар/авусІ після 20-годинного голодування. Із хвостової вени кожної миші брали пробу крові безпосередньо перед уведенням сполук, а також через ЗОхв, бОхв, 120хв та 180хв після введення для визначення рівня цукру в крові. Випробовувані сполуки 65 вводили у формі суспензії в 0,590-ному розчині метилцелюлози або у формі розчину в поліетиленгліколі-400.

При одноразовому введенні 1О0Омг/кг кожної зі сполук, одержаних за Прикладами 80, 88, 119, 129, 131, 137,

140, 154, 155 та 156, спостерігався ефект зниження рівня цукру в крові щонайменше на 3095 у порівнянні з рівнем контрольної групи.

З одержаних результатів очевидно, що сполуки згідно з цим винаходом спричиняють ефект підвищення активності переносу цукру і що вони корисні для лікування пацієнтів, котрі страждають на діабет. Конкретно, оскільки згадані сполуки здатні спричинити зниження рівня цукру в крові за рахунок ефекту підвищення активності переносу цукру, то вони корисні як засоби для профілактики та/або лікування діабету, периферичної діабетичної невропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної макроангіопатії, порушеної толерантності до глюкози або ожиріння.

Claims

Формула винаходу

1. Лактам поданої нижче загальної формули (І) або його фармацевтично прийнятна сіль: ша В. У сріг-дксм ра ро кВ БЕ касета ни ш де А є ароматичний цикл, гетероцикл або аліфатичний цикл; К2, КЗ та К7 можуть бути однаковими або Га різними, і кожний з них, незалежно від інших, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, і) алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан, трифторметил, алкеніл, який може мати замісник(и), алкініл, який може мати замісник(и), арил, який може мати замісник(и), гетероарил, який може мати замісник(и), бензилоксигрупа, яка може мати замісник(и), арилоксигрупа, яка може мати замісник(и), гетероарилоксигрупа, Ге»! яка може мати замісник(и), ариламіногрупа, яка може мати замісник(и), арилвініл, який може мати замісник(и), або арилетиніл, який може мати замісник(и); В є ароматичний цикл, який може мати замісник(и), гетероцикл, іш який може мати замісник(и), або аліфатичний цикл, який може мати замісник(и); -Х-, -У- та -2- можуть бути Ге») однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від інших, є -О-, -МН-, -МЕ-, -5-, -80-, -505-, -СНо-, -«СВ9В7- с або -СО-, де КО є нижчий алкіл, який може мати замісник(и), ацил, який може мати замісник(и), алкоксикарбоніл, який може мати замісник(и), карбамоїл, який може мати замісник(и), або сульфоніл, який може її мати замісник(и), 25 та В" можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від іншого, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, який може мати замісник(и), арил, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, « карбамоїл, нітрогрупа, ціан або трифторметил; -МУу- є -МЕ-, -О- або -СЕ8ЕЗ.-, де В! є атом водню, нижчий алкіл, З то який може мати замісник(и), або арил, який може мати замісник(и), і Б З та КУ можуть бути однаковими або с різними, і кожний з них, незалежно від іншого, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, арил, :з» меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ці(ан або трифторметил; і кожний з символів а, Б, та с вказує положення атома вуглецю, за умови що: - 15 () згаданий(-ї) замісник(и) вибраний(-ї) із групи, до якої входять атоми галоїдів, гідроксил, алкіли, меркаптогрупа, алкоксигрупи, алкілтіогрупи, алкілсульфоніли, ацили, ацилоксигрупи, аміногрупа, (о) алкіламіногрупи, карбоксил, алкоксикарбоніли, карбамоїли, нітрогрупа, ціан, трифторметил, арили та со гетероарили, (ї) якщо В є бензольний цикл, кожний з -Х- та -У- є -МН-, -7- є -СН»- та -М/- є -МН-, то А(Е7ХАЕЗХЕ) не може (2) бути фенілом, 4-бромфенілом, 4-гідроксифенілом, 4-метоксифенілом, 2-гідроксифенілом, 3,4-диметоксифенілом Ге; або З-метокси-4-гідроксифенілом; (її) якщо В є бензольний цикл, -Х- є -МН-, -7- є -СВ 58 7- і -Му- є -МН-, то кожний з ВЗ та В' не може бути метилом; (ім) якщо В є бензольний цикл, -Х- є -МН-, -7- є -СО- і ММ- є -МВ -, то В! не може бути п-толілом; о (м) якщо В є бензольний цикл, -Х- є -МН-, -У- є -5-, -7- є -«СВ9В"- і -Му- є -МН-, то кожний з КЕ? та Б" не може бути метилом; і іме) (мі) якщо В є бензольний цикл, -Х- є -МН-, -У- є -5- і -2- є -СН»-, то -М/- не може бути -О-.

2. Лактам або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де в загальній формулі (І) А є ароматичний цикл, 60 гетероцикл або аліфатичний цикл; К2, ВЗ та ЕК? можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від інших, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан, трифторметил, арил, який може мати замісник(и), гетероарил, який може мати замісник(и), бензилоксигрупа, яка може мати замісник(и), арилоксигрупа, яка може мати замісник(и), гетероарилоксигрупа, 65 яка може мати замісник(и), ариламіногрупа, яка може мати замісник(и), арилвініл, який може мати замісник(и), або арилетиніл, який може мати замісник(и); В є ароматичний цикл, який може мати замісник(и), гетероцикл, -БО0-

який може мати замісник(и), або аліфатичний цикл, який може мати замісник(и); -Х-, -У- та -2- можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від інших, є -О-, -«МН-, -МА2-, -5-, -50-, -805-, -СНо-, -СВбВ- або -СО-, де КЕ? є нижчий алкіл або ацил, який може мати замісник(и), 29 та В" можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від іншого, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, арил, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан або трифторметил; -М/- є -МЕ-, де В! є атом водню, нижчий алкіл, який може мати замісник(и), або арил, який може мати замісник(и), за умови що: () згаданий(-ї) замісник(и) вибраний(-ї) із групи, до якої входять атоми галоїдів, гідроксил, алкіли, 70 арили, меркаптогрупа, алкоксигрупи, алкілтіогрупи, алкілсульфоніли, ацили, ацилоксигрупи, аміногрупа, алкіламіногрупи, карбоксил, алкоксикарбоніли, карбамоїли, нітрогрупа, ціан та трифторметил, (ї) якщо В є бензольний цикл, кожний з -Х- та -У- є -МН- і -2- є -СН»о-, то АСВ) не може бути фенілом, 4-бромфенілом, 4-гідроксифенілом, 4-метоксифенілом, 2-гідроксифенілом, 3,4-диметоксифенілом або З-метокси-4-гідроксифенілом; 19 (її) якщо В є бензольний цикл, -Х- є -МН- і -7- є -СВ9В"-, то кожний з ВЗ та В' не може бути метилом; (ім) якщо В є бензольний цикл, -Х- є -МН- і -7- є -СО-, то В! не може бути п-толілом.

З. Лактам або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, де в загальній формулі (І) -Х- та -У- можуть бути однаковими або різними, і кожний з них є -МН- або -МЕ?-, де Б? є нижчий алкіл, який може мати замісник(и), ацил, який може мати замісник(и), алкоксикарбоніл, який може мати замісник(и), карбамоїл, який може мати замісник(и), або сульфоніл, який може мати замісник(и), -7- є -СНо- або -СКОВ"-, де КУта ВК" можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від іншого, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан або трифторметил; і -МУ- є -МВ 7, Га де К! є атом водню, нижчий алкіл, який може мати замісник(и), або арил, який може мати замісник(и). (5)

4. Лактам або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 3, де в загальній формулі (І) В є бензольний цикл, який може мати замісник(и).

5. Лактам або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 3, де в загальній формулі (І) В є алірфатичний цикл, який може мати замісник(и). (о)

6. Лактам або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 5, де в загальній формулі (І) В є циклогексановий со цикл, який може мати замісник(и).

7. Лактам або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 6, де в загальній формулі (І) А є бензольний цикл. (о)

8. Лактам або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 7, де вуглецеві атоми, позначені в загальній со формулі (І) символами а, Ь та с, мають незалежно один від одного абсолютну конфігурацію К або 5.

9. Лактам або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 8, де вуглецеві атоми, позначені в загальній - формулі (І) символами а та БЮ, мають абсолютну конфігурацію К, а вуглецевий атом с має абсолютну конфігурацію К або 5.

10. Лактам або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 8, де вуглецеві атоми, позначені в загальній « формулі (І) символами а та Б, мають абсолютну конфігурацію З, а вуглецевий атом с має абсолютну конфігурацію К або 5. - с 11. Засіб для підвищення здатності до переносу цукру, який містить як активний інгредієнт лактам поданої ч нижче загальної формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль: з -- ИН ета дк рати й та що Е й. Зв бу 20 МЕ ан в с де А є ароматичний цикл, гетероцикл або аліфатичний цикл; 2, ВЗ та Б" можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від інших, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, 22 алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан, трифторметил, алкеніл, який може мати замісник(и), алкініл, Ф! який може мати замісник(и), арил, який може мати замісник(и), гетероарил, який може мати замісник(и), бензилоксигрупа, яка може мати замісник(и), арилоксигрупа, яка може мати замісник(и), гетероарилоксигрупа, о яка може мати замісник(и), ариламіногрупа, яка може мати замісник(и), арилвініл, який може мати замісник(и), або арилетиніл, який може мати замісник(и); В є ароматичний цикл, який може мати замісник(и), гетероцикл, 60 який може мати замісник(и), або аліфатичний цикл, який може мати замісник(и); -Х-, -У- та -7- можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від інших, є -О-, -МН-, -МЕ-, -5-, -80-, -505-, -СНо-, -св88- або -СО-, де КО є нижчий алкіл, який може мати замісник(и), ацил, який може мати замісник(и), алкоксикарбоніл, який може мати замісник(и), карбамоїл, який може мати замісник(и), або сульфоніл, який може дв мати замісник(и), 25 та В" можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від іншого, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, який може мати замісник(и), меркаптогрупа, алкоксигрупа,

алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан або трифторметил; -МУу- є -МЕ-, -О- або -СЕ8ЕЗ.-, де В! є атом водню, нижчий алкіл, який може мати замісник(и), або арил, який може мати замісник(и), і Б З та КУ можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від іншого, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, арил, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ці(ан або трифторметил; і кожний з символів а, Б, та с вказує положення атома вуглецю, за умови що: () згаданий (-ї) замісник(и) вибраний(-ї) із групи, до якої входять атоми галоїдів, гідроксил, алкіли, 70 арили, меркаптогрупа, алкоксигрупи, алкілтіогрупи, алкілсульфоніли, ацили, ацилоксигрупи, аміногрупа, алкіламіногрупи, карбоксил, алкоксикарбоніли, карбамоїли, нітрогрупа, ціан, трифторметил, арили та гетероарили.

12. Засіб для підвищення здатності до переносу цукру за п. 11, де в загальній формулі (І) ЕК" є атом водню, нижчий алкіл, який може мати замісник(и), або арил, який може мати замісник(и), А є ароматичний цикл, 75 гетероцикл або аліфатичний цикл; К2, ЕЗ та Е7 можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від інших, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан, трифторметил, арил, який може мати замісник(и), гетероарил, який може мати замісник(и), бензилоксигрупа, яка може мати замісник(и), арилоксигрупа, яка може мати замісник(и), гетероарилоксигрупа, 20 яка може мати замісник(и), ариламіногрупа, яка може мати замісник(и), арилвініл, який може мати замісник(и), або арилетиніл, який може мати замісник(и); В є ароматичний цикл, який може мати замісник(и), гетероцикл, який може мати замісник(и), або аліфатичний цикл, який може мати замісник(и); -Х-, -У- та -2- можуть бути однаковими або різними, і кожний з них, незалежно від інших, є -О-, -МН-, -МЕ-, -5-, -50-, -505-, -СНо-, -сСв9В7- або -СО-, де КЕ? є нижчий алкіл або ацил, який може мати замісник(и), 29 та В" можуть бути однаковими або с 29 різними, і кожний з них, незалежно від іншого, є атом водню, атом галоїду, гідроксил, алкіл, арил, Ге) меркаптогрупа, алкоксигрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфоніл, ацил, ацилоксигрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, карбоксил, алкоксикарбоніл, карбамоїл, нітрогрупа, ціан або трифторметил, за умови, що згаданий(-і) замісник(и) вибраний(-ії) із групи, до якої входять атоми галоїдів, гідроксил, алкіли, арили, меркаптогрупа, алкоксигрупи, алкілтіогрупи, алкілсульфоніли, ацили, ацилоксигрупи, аміногрупа, алкіламіногрупи, карбоксил, Ф 3о алкоксикарбоніли, карбамоїли, нітрогрупа, ціан та трифторметил. (Се)

13. Засіб для підвищення здатності до переносу цукру, який містить як активний інгредієнт лактам або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-10. Ф

14. Гіпоглікемічний засіб, який містить як активний інгредієнт лактам або його фармацевтично прийнятну (се) сіль за будь-яким із пп. 1-12. 35 15. Засіб для профілактики та/або лікування діабету, периферичної діабетичної невропатії, діабетичної - нефропатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної макроангіопатії, порушеної толерантності до глюкози або ожиріння, який містить як активний інгредієнт лактам або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким із пп. 1-12. « дю 16. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт лактам або його фармацевтично прийнятну з с сіль за будь-яким із пп. 1-10. :з» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І (22) се) б 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5