UA80162C2 - Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds - Google Patents

Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds Download PDF

Info

Publication number
UA80162C2
UA80162C2 UAA200505138A UA2005005138A UA80162C2 UA 80162 C2 UA80162 C2 UA 80162C2 UA A200505138 A UAA200505138 A UA A200505138A UA 2005005138 A UA2005005138 A UA 2005005138A UA 80162 C2 UA80162 C2 UA 80162C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
chlorophenyl
pyridin
salkyl
ylethynyl
Prior art date
Application number
UAA200505138A
Other languages
Ukrainian (uk)
Inventor
Stephan-Georg Mueller
Dirk Stenkamp
Kirsten Arndt
Gerald Juergen Roth
Ralf Richard Hermann Lotz
Thorsten Lehmann-Lintz
Martin Lenter
Philipp Lustenberger
Klaus Rudolf
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of UA80162C2 publication Critical patent/UA80162C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

The invention relates to alkyne compounds of general formula (I), in which groups and residues A, B, W, X, Y, Z, R1 and R2 have the meanings as cited in Claim 1. The invention also relates to medicaments containing at least one inventive alkyne. The MCH receptor antagonistic effect renders the inventive medicaments suitable for treating metabolic disorders and/or eating disorders, in particular, obesity, bulimia, anorexia, hyperphagia and diabetes. (I)

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід стосується нових алкінових сполук, їх фізіологічно сумісних солей й їх застосування як 2 антагоністів МСН, а також їх застосування для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики та/або лікування станів та/або захворювань, які викликаються МОН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МОН. Даний винахід стосується також застосування принаймні однієї запропонованої в ньому сполуки для впливу на харчову поведінку ссавця, а також для зниження ваги тіла та/або для запобігання збільшенню ваги тіла ссавця. Крім цього даний винахід стосується композицій і лікарських засобів, які містять принаймні одну 70 запропоновану в ньому сполуку, а також способу одержання таких композицій і лікарських засобів.This invention relates to new alkyne compounds, their physiologically compatible salts and their use as 2 antagonists of MSN, as well as their use for the preparation of a medicinal product suitable for the prevention and/or treatment of conditions and/or diseases caused by MON or in another causal relationship connection with MES. The present invention also relates to the use of at least one of the compounds provided therein to influence the feeding behavior of a mammal, as well as to reduce body weight and/or to prevent an increase in body weight of a mammal. In addition, the present invention relates to compositions and medicinal products that contain at least one 70 compound proposed therein, as well as to a method of obtaining such compositions and medicinal products.

Передумови створення винаходуPrerequisites for creating an invention

Харчування, тобто прийом їжі і її перетравлення, всмоктування й засвоєння в організмі, має життєво важливе значення для всіх живих організмів протягом всього їх життя. Тому які-небудь відхилення від норми при прийомі їжі і її перетравленні, всмоктуванні й засвоєнні в організмі звичайно приводять до виникнення різного 72 роду розладів, а також різних захворювань. Зміна способу життя людей й їх харчових звичок, головним чином в індустріальних країнах, сприяла в останні десятиліття росту кількості людей, які страждають від ожиріння.Nutrition, that is, food intake and its digestion, absorption and assimilation in the body, is vitally important for all living organisms throughout their life. Therefore, any deviations from the norm during food intake and its digestion, absorption and assimilation in the body usually lead to the emergence of various 72 kinds of disorders, as well as various diseases. Changes in people's lifestyles and eating habits, mainly in industrialized countries, have contributed to the increase in the number of people suffering from obesity in recent decades.

Ожиріння в людей, які страждають від нього, безпосередньо приводить до обмеження їх рухливості й зниження "якості" життя. Ці проблеми додатково погіршуються тим, що ожиріння часто є причиною розвитку інших захворювань, наприклад, діабету, дисліпідемії, артеріальної гіпертонії, артеріосклерозу й ішемічних хвороб серця. Крім цього через одну тільки надлишкову масу тіла зростає навантаження на опорно-руховий апарат, що може привести до розвитку хронічних патологічних процесів і захворювань, таких як артрит або остеоартрит. Тим самим ожиріння представляє для суспільства серйозному проблему, яка загрожує здоров'ю людей.Obesity in people who suffer from it directly leads to a limitation of their mobility and a decrease in the "quality" of life. These problems are further aggravated by the fact that obesity is often the cause of the development of other diseases, for example, diabetes, dyslipidemia, arterial hypertension, arteriosclerosis and coronary heart disease. In addition, excess body weight alone increases the load on the musculoskeletal system, which can lead to the development of chronic pathological processes and diseases, such as arthritis or osteoarthritis. Thus, obesity represents a serious problem for society, which threatens people's health.

Під терміном "ожиріння" мається на увазі надлишок жирової тканини в організмі. Щодо цього ожиріння принципово слід розглядати як будь-який підвищений ступінь відкладення жиру в організмі, зв'язану з ризиком с загрози здоров'ю людини. Провести чітку межу між "нормальними" і індивідуумами та індивідуумами, які Ге) страждають від ожиріння, в остаточному підсумку не є можливим, однак цілком резонно принустити, що зв'язаний з ожирінням ризик загрози здоров'ю людини зростає пропорційно до збільшення кількості жиру, який надлишково відкладається в його організмі. З метою спрощення в контексті даного винаходу як індивідууми, які страждають від ожиріння, переважно розглядаються індивідууми, у яких індекс (або показник) маси тіла, яке с розраховується як відношення виміряної в кілограмах маси тіла до піднесеного у квадрат росту (у метрах), Ге) перевищує значення 25, насамперед перевищує значення 30.The term "obesity" refers to an excess of adipose tissue in the body. In this regard, obesity should be considered as any increased degree of fat deposition in the body, associated with the risk of endangering human health. It is ultimately not possible to draw a clear line between "normal" and morbidly obese individuals, but it is reasonable to assume that obesity-related risk to human health increases in proportion to the amount of fat, which is excessively deposited in his body. For the purpose of simplification in the context of this invention, individuals suffering from obesity are preferably considered to be individuals with a body mass index (or index), which is calculated as the ratio of body weight measured in kilograms to height squared (in meters), Ge ) exceeds the value of 25, primarily exceeds the value of 30.

За винятком фізичного навантаження й переходу на збалансоване, раціональне харчування ніякого іншого -- способу, який дозволяє домогтися 10095-ного результату можливості ефективного зниження маси тіла ав лікувальними засобами в цей час не існує. Оскільки, однак, ожиріння являє собою підвищений фактор ризику виникнення серйозних захворювань і навіть таких захворювань, які загрожують життю, істотно зростає те со значення, яке надається пошуку фармацевтичних діючих речовин для профілактики та/або лікування ожиріння.With the exception of physical exertion and the transition to a balanced, rational diet, there is currently no other way to achieve the 10095th result of the possibility of effective weight loss with medical means. Since, however, obesity represents an increased risk factor for serious and even life-threatening diseases, the search for pharmaceutical agents for the prevention and/or treatment of obesity is of increasing importance.

Запропонований останнім часом підхід до вирішення цієї проблеми заснований на терапевтичному застосуванні антагоністів МОН |див., зокрема, УМО 01/21577, МО 01/82925). «The recently proposed approach to solving this problem is based on the therapeutic use of MON antagonists (see, in particular, UMO 01/21577, MO 01/82925). "

Меланінконцентруючий гормон (скорочено МСН від англ. "теїІапіп-сопсепігайпуд Ппогтопе") являє собою З 0 циклічний нейропептид, який складається з 19 амінокислот. У ссавців цей гормон синтезується переважно в с гіпоталамусі, звідки він через проекції гіпоталамічних нейронів досягає інших ділянок головного мозку. ВMelanin-concentrating hormone (abbreviated as MSN from the English "teiIapip-sopsepigaipud Ppogtope") is a C 0 cyclic neuropeptide consisting of 19 amino acids. In mammals, this hormone is synthesized mainly in the hypothalamus, from where it reaches other areas of the brain through the projections of hypothalamic neurons. IN

Із» організмі людини біологічна активність цього гормону опосередковується двома різними зв'язаними із глікопротеїном рецепторами (СРСК) із сімейства споріднених родапсину (ЗРСК-рецепторів, тобтоIn the human body, the biological activity of this hormone is mediated by two different glycoprotein-bound receptors (GRPs) from the rhodapsin-related family (GRP receptors, i.e.

МСН-рецепторами 1 й 2 (МСН-1К, МСН-2К).MCH receptors 1 and 2 (MCH-1K, MCH-2K).

Результати досліджень функції МСН на моделі тварин дозволяють одержати цілком достовірні дані про ту бо роль, що цей пептид відіграє в регуляції енергетичного балансу, тобто в зміні метаболічної активності в ав | організмі тваринах і споживанні ними корму (1, 2). Так, наприклад, щури після інтравентрикулярного введенняThe results of studies of the function of MSN in an animal model make it possible to obtain completely reliable data about the role that this peptide plays in the regulation of energy balance, that is, in the change of metabolic activity in av | organism of animals and their feed consumption (1, 2). So, for example, rats after intraventricular injection

МСН починали споживати більшу кількість корму в порівнянні з контрольними тваринами. Разом із цим - трансгенні щури, організм яких виробляє МСН у більших кількостях у порівнянні з кількістю МСН, який б 20 виробляється в організмі контрольних тварин, після одержання багатого жиром корму набагато швидше набирали у вазі в порівнянні із тваринами з не зміненим в експериментальних цілях рівнем МОН. Крім цього із вдалося встановити, що між фазами підвищеної потреби в кормі й кількістю мрнк МУН у гіпоталамусі щурів існує позитивна кореляція. Однак особливою інформативністю відносно функції МСН мають дані експериментів на "нокаутних" за МСН-гормоном мишей. У результаті втрати цього нейропептиду тварини, споживаючи значно 25 Менше корму в порівнянні з контрольними тваринами, починають худнути, і в них зменшується жирова маса.MSN began to consume a larger amount of feed compared to control animals. At the same time, transgenic rats, whose body produces MSN in larger quantities compared to the amount of MSN that would be produced in the body of control animals, gained weight much faster after receiving high-fat food compared to animals with an unchanged level for experimental purposes MES In addition, it was possible to establish that there is a positive correlation between the phases of increased need for food and the amount of MUN mRNA in the hypothalamus of rats. However, the data of experiments on "knockout" mice for the MSN hormone are particularly informative regarding the function of MSN. As a result of the loss of this neuropeptide, the animals, consuming much less feed than the control animals, begin to lose weight, and their fat mass decreases.

ГФ) Аноректична дія МОН у гризунів опосередковується зв'язаним з С 45 МСН-ІК-рецептором (3-6). На відміну від юю приматів, тхорів-альбіносів і собак у гризунів дотепер не вдалося виявити другий рецептор. Після втратиHF) The anorectic action of MON in rodents is mediated by the C 45 MSN-IR receptor (3-6). Unlike primates, albino ferrets, and dogs, rodents have so far failed to identify a second receptor. After the loss

МеН-1К-рецептора в "нокаутних" за цією ознакою мишей у порівнянні з контрольними тваринами зменшується жирова маса, зростає ступінь перетворення енергії в їх організмі, ії вони не додають у вазі при споживанні 60 багатого жиром корму. Вплив системи МСН/МСН-1К на регуляцію енергетичного балансу підтверджується також результатами експериментів з антагоністом вказаного вище рецептора (ЗМАР-7941) |З). У ході тривалих дослідів тварини, яким вводили цей антагоніст, значно втрачали у вазі.In comparison with control animals, the MeH-1K receptor "knockout" mice have a reduced fat mass, an increased degree of energy conversion in their body, and they do not gain weight when consuming 60% fat-rich feed. The influence of the MSN/MSN-1K system on the regulation of energy balance is also confirmed by the results of experiments with the antagonist of the above-mentioned receptor (ZMAP-7941). In the course of long-term experiments, animals that were injected with this antagonist lost a lot of weight.

Разом зі своєю аноректичною дією ЗМАР-7941, що є антагоністом МСН-1К-рецептора, в експериментах на щурах з дослідження їх поведінкових реакцій додатково проявляє також анксіолітичну й антидепресивну дію |З. бо Результати цих експериментів, таким чином, переконливо свідчать про те, що система МСН/МСН-1К бере участь не тільки в регуляції енергетичного балансу, але й в емоційній регуляції.Along with its anorectic effect, ЗМАР-7941, which is an antagonist of the MCH-1K receptor, in experiments on rats to study their behavioral reactions, additionally exhibits an anxiolytic and antidepressant effect. Because the results of these experiments thus convincingly indicate that the MSN/MSN-1K system is involved not only in the regulation of energy balance, but also in emotional regulation.

Література 1. би 0. їі ін, А гоЇїе ог теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе іп (Ше сепіга! гедшіайоп ої Теедіпд Бепаміог,Literature 1. bi 0. ii in, A goYie og teiapip-sopsepigaipud Pogtope ip (She sepiga! gedshiayop oi Teedipd Bepamiog,

Маїшге, 380(6571), 1996, стор.243-247. 2. ЗПпітада М. і ін., Місе ІасКіпд теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе аге Ппурорпадіє апа Іеап, Маїйиге, 396(6712), 1998, стор.670-674.Maishge, 380(6571), 1996, pp. 243-247. 2. ZPpitada M. and others, Mise IasKipd teiyapip-sopsepigaipud Pogtope age Ppurorpadie apa Ieap, Maiyige, 396(6712), 1998, pp. 670-674.

З. ВогомжеКу В. і ін., Апіідергевззапі, апхіоіуйс апа апогесіс оеПесів ої а теїЇапіп-сопсепігайпаZ. VogomzheKu V. and others, Apiidergevzapi, aphioiuys apa apogesis oePesiv oi a teiYapip-sopsepigaypa

Погтопе-1 гесеріог апіадопіві, Маї. Меа., 8(8), 2002, стор.825-830. 70 4. Спеп М. і ін., Тагдефей дізгиріоп ої (йе теїапіп-сопсепігайпу погтопе гесеріог-1 гевиц8 іпPogtope-1 geseriog apiadopivi, Mai. Mea., 8(8), 2002, pp. 825-830. 70 4. Spep M. et al., Tagdefei dizgyriop oyi (ye teiapip-sopsepigaipu pogtope geseriog-1 gevyts8 ip

Нурегрпадіа апа гевівіапсе Ю аїіесіпдиседй орезіу, Епдосгіпоіоду, 143(7), 2002, стор.2469-2477. 5. Маг 0. і ін., Меїапіп-сопсепігайпуд Погтопе 1 гесеріог-деїісіепі тісе аге Іеап, Пурегасіїме, апаNuregrpadia apa geviviapse Yu aiiesipdisedy oresiu, Epdoshypoiodu, 143(7), 2002, pp. 2469-2477. 5. Mag 0., etc., Meiapip-sopsepigaipud Pogtope 1 geseriog-deiisiepi tise age Ieap, Puregasiime, apa

Нурегрпадіс апа паме а((егед теїабоїїзт, Ргос. Май). Асад. Зсі. О.5.А, 99(5), 2002, стор.3240-3245. б. ТаКекажша 5. і ін. 1-226296: а помеї, огайу асіме апа взеїесіме теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе /5 Тесеріог апіадопіві, Ешг. у). Рпагтасо)!., 438(3), 2002, стор.129-135.Nuregrpadis apa pame a((eged teiaboiizt, Rgos. May). Asad. Zsi. O.5.A, 99(5), 2002, pp. 3240-3245. b. TaKekazhsha 5. etc. 1-226296: a pomei, ohaiu asime apa zzeiyesime teiapip-sopsepigaipud Pogtope /5 Teseriog apiadopivi, Eshg. u). Rpagtaso)!., 438(3), 2002, p. 129-135.

У патентній літературі описані певні амінові сполуки, які були запропоновані для застосування як антагоністи МОН. Так, зокрема, Гу заявці УМО 01/21577 (на ім'я ТаКеда)) описані сполуки формули 1 1 -к ю АМ-Х-- АХА їх з у якій Аг! означає циклічну групу, Х означає спейсер, У означає зв'язок або спейсер, Аг означає ароматичне кільце, яке може бути сконденсоване з неароматичним кільцем, В й 22 незалежно один від одного означають Н Ге! або вуглеводневу групу, при цьому К' й В? разом із сусіднім з ними М-атомом можуть утворювати гетероцикл, о який містить азот, а Б? разом з Аг можуть також утворювати спіроциклічне кільце й БК? разом з сусіднімThe patent literature describes certain amine compounds that have been proposed for use as MON antagonists. So, in particular, Gu application of UMO 01/21577 (in the name of TaKeda)) described compounds of the formula 1 1 -k yu AM-X-- АХА them with which Ag! means a cyclic group, X means a spacer, Y means a bond or spacer, Ag means an aromatic ring which may be fused to a non-aromatic ring, B and 22 independently of each other mean H He! or a hydrocarbon group, while K' and B? together with the M-atom adjacent to them can form a heterocycle, which contains nitrogen, and B? together with Ag can also form a spirocyclic ring and BC? together with the neighboring one

М-атомом й М можуть утворювати також гетероцикл, який містить азот, як антагоністів МСН, придатних крім іншого для лікування ожиріння.The M-atom and M can also form a nitrogen-containing heterocycle, as antagonists of MSN, suitable, among other things, for the treatment of obesity.

Крім цього |в заявці УМО 01/82925 (на ім'я Такеда)) також описані сполуки формули с (Се) 1In addition, in the application UMO 01/82925 (in the name of Takeda)) compounds of the formula c (Ce) 1 are also described

АП--Ж- АНЯ ій ж | «в) в (ее) у якій Аг!" означає циклічну групу, Х й М означають спейсерні групи, Аг означає необов'язково заміщену конденсовану поліциклічну ароматичну кільцеву систему, КЕ" й К2 незалежно один від одного означають Н або « вуглеводневу групу, при цьому ЕК" й В2 разом із сусіднім з ними М-атомом можуть утворювати гетероциклічне кільце, яке містить атом азоту, а К2 разом із сусіднім з ним М-атомом й У можуть утворювати гетероцикл, який З с містить азот, як антагоністів МСН, придатних крім іншого для лікування ожиріння. "» В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати нові алкінові сполуки, насамперед алкінові " сполуки, які мають активність як антагоністи МСН. Задача даного винаходу полягала також у тому, щоб запропонувати нові алкінові сполуки, які дозволяли б впливати на харчову поведінку ссавців і насамперед забезпечували б зниження ваги тіла ссавців та/або дозволяли б запобігати збільшенню ваги їх тіла. со Задача даного винаходу також полягала у тому, щоб запропонувати нові лікарські засоби, придатні для о профілактики та/або лікування станів та/або захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МОСН. Щодо цього задача даного винаходу полягала насамперед у тому, щоб - запропонувати лікарські засоби для лікування зв'язаних з порушенням обміну речовин розладів, таких якAP--Zh- ANYA iy z | "c) in (ee) in which Ag" means a cyclic group, X and M mean spacer groups, Ag means an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring system, KE" and K2 independently of each other mean H or " a hydrocarbon group, at the same time, EC" and B2, together with the M-atom adjacent to them, can form a heterocyclic ring containing a nitrogen atom, and K2, together with the M-atom adjacent to it and U, can form a heterocycle, which C contains nitrogen, as MCH antagonists, suitable, among other things, for the treatment of obesity. "" This invention was based on the task of proposing new alkyne compounds, primarily alkyne "compounds, which have activity as antagonists of MSN. The task of this invention was also to propose new alkyne compounds that would allow affect the feeding behavior of mammals and would primarily provide a reduction in the body weight of mammals and/or prevent an increase in their body weight. new medicinal products suitable for the prevention and/or treatment of conditions and/or diseases that are caused by MSN or are otherwise causally related to MSN. In this regard, the object of the present invention was primarily to - offer medicinal products for the treatment of metabolic disorders such as

Ге» 20 ожиріння та/або діабет, а також зумовлених ожирінням і діабетом захворювань та/або розладів. Ще одна задача даного винаходу полягала в тому, щоб запропонувати переважні галузі застосування запропонованих у ньому г» сполук. Так само задача даного винаходу полягала в розробці способу одержання запропонованих у ньому алкінових сполук. Інші, очевидні для фахівця в даній галузі задачі даного винаходу безпосередньо випливають із попереднього й наступного опису даного винаходу й варіантів його здійснення. 59 Першим об'єктом даного винаходу є алкінові сполуки загальної формули о ! юю ві й В; ХЕ А-В ї у якій 65 В", 22 незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком в" С.-Свалкільну абоGe" 20 obesity and/or diabetes, as well as diseases and/or disorders caused by obesity and diabetes. Another task of this invention was to propose preferred fields of application of the compounds proposed therein. Similarly, the task of this invention was to develop a method of obtaining the alkyne compounds proposed in it. Other, obvious to a specialist in this field, the tasks of this invention directly follow from the previous and following description of this invention and variants of its implementation. 59 The first object of this invention is alkyne compounds of the general formula o! yuyu vi and B; ХЕ А-В and in which 65 V", 22 independently of each other mean H, optionally replaced by the residue in" S.-Svalkilna or

С.-Суциклоалкільну групу, де група-СНо-у положенні З або 4 5-, 6- або 7-ч-ленної циклоалкільної групи може бути замінена на -О-, -5- або -МЕЗ-, або необов'язково одно- або багатократно заміщений залишком В"? та/або однозаміщений нітрогрупою фенільний або піридинільний залишок або 2 й в2 утворюють Со-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи-СН о-незалежно одна від одної можуть бути замінені на -СН-М- або -СН-СН- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -30, -(505)-, -С-М-В'8, -С-М-0О-К8, -сО-, -С(-СНо)- або -МК"З- таким чином, що гетероатоми не з'єднані безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на В" і вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- або 70 гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або подвійним зв'язком, Через спільний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, через два спільні суміжні С- і/або М-атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи або через три або більше С- і/або М-атоми з утворенням системи з'єднаних містком кілець,C.-Sucycloalkyl group, where the CNO group in position C or 4 of a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyl group can be replaced by -O-, -5- or -MEZ-, or optionally one - or multi-substituted by a residue B" and/or a phenyl or pyridinyl residue monosubstituted by a nitro group, or 2 and 2 form a Co-Svalkylene bridge, in which one or two groups-CH o-independently of each other can be replaced by -CH-M- or -СН-СН- and/or one or two groups -СНо- independently of each other can be replaced by -О-, -5-, -30, -(505)-, -С-М-Б'8, -С-М-ОО-К8, -сО-, -С(-СНо)- or -МК"З- in such a way that the heteroatoms are not directly connected to each other, while in the above-mentioned alkylene bridge one or more H atoms can be replaced by B" and the above alkylene bridge can be replaced by one or two identical or different carbo- or 70 heterocyclic Su groups in such a way that the alkylene bridge and the Su group are connected to each other by a single or double bond , Through the joint S-ato m with the formation of a spirocyclic ring system, through two common adjacent C- and/or M-atoms with the formation of a condensed bicyclic ring system, or through three or more C- and/or M-atoms with the formation of a system of bridged rings,

Х означає простий зв'язок або С .-Свалкіленовий місток, у якому одна група-СН о-може бути замінена на 79 -СНАСН- або -С--С- і/або одна або дві групи -Сно- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, --50)-, --505)-, -СО- або -МЕ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому місток Х може бути з'єднаний з Б", включаючи з'єднаний з Б" й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи й додатково може бути також з'єднаний з 2, включаючи з'єднаний з Б? й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, два С-атоми або один С- і один М-атом алкіленового містка можуть бути з'єднані між собою додатковимX stands for a single bond or C .-Svalkylene bridge, in which one group-СНо-can be replaced by 79 -СНАСН- or -С--С- and/or one or two groups -Сно- independently of each other can be replaced by -O-, -5-, --50)-, --505)-, -СО- or -МЕ7- in such a way that two O-, 5- or M-atoms are not directly from connected to each other or the O-atom is not directly connected to the 5-atom, while the bridge X can be connected to B", including connected to B" and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group and additionally can also be connected to 2, including connected to B? and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, two C-atoms or one C- and one M-atom of an alkylene bridge can be connected to each other by an additional

С.-С.алкіленовим містком й один С-атом може бути заміщений залишком КО та/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть с бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу,C-C alkylene bridge and one C-atom can be replaced by a KO residue and/or one or two C-atoms in each case can be replaced by one or two identical or different substituents selected from C-Svalkyl, Co- Svalkenil,

Со-Свалкінілу, С3-Сциклоалкілу, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С,-СУциклоалкенілу Й і)C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkenyl, and)

С,-Сциклоалкеніл-С 1-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи,C,-Ccycloalkenyl-C 1-Calkyl, and two alkyl and/or alkenyl substituents can be connected to each other to form a carbocyclic ring system,

МУ, 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок або С.-С,алкіленовий місток, Ге при цьому в групі МУ та/або 7 не суміжна із групою -С--С-група -«СНо- може бути замінена на -О- або -МЕ У, два суміжні С-атоми або один С-атом і суміжний М-атом можуть бути з'єднані між собою додатковим шоMU, 7 independently of each other mean a simple bond or C.-C, alkylene bridge, while Ge in the MU group and/or 7 is not adjacent to the -С--С-group -"СНо-" can be replaced by -O- or -ME U, two adjacent C-atoms or one C-atom and an adjacent M-atom can be connected to each other by an additional

С.і-Слалкіленовим містком й в алкіленовому містку та/або в додатковому алкіленовому містку один С-атом може ж: бути заміщений залишком ВО та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені о одним або двома ідентичними або різними Сі-Свалкільними залишками, причому два алкільні залишки можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічного кільця, сC.i-Alalkylene bridge and in the alkylene bridge and/or in the additional alkylene bridge, one C-atom can: be replaced by a BO residue and/or one or two C-atoms, independently of each other, can be replaced by one or two identical or by different C-alkyl residues, and two alkyl residues can be connected to each other to form a carbocyclic ring, with

У має одне із вказаних для Су значень, при цьому БЕ" може бути з'єднаний з У, включаючи групу Х і з'єднаний з БК! й Х М-атом, з утворенням сконденсованої з У гетероциклічної групи та/або Х може бути з'єднаний з У з утворенням сконденсованої з У « карбо- або гетероциклічної групи,U has one of the values indicated for C, while BE" can be connected to U, including the group X and connected to BC! and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group condensed with U, and/or X can be connected to U with the formation of a carbo- or heterocyclic group condensed with U

А має одне із вказаних для Су значень, о) с В має одне із вказаних для Су значень або означає С .-Свалкіл, С.-Свалкеніл, С.-Свалкініл, і » С3-СУци клоалкіл-С. "Сзалкіл, | С3-СУци клоалкеніл-с. "Сзалкіл, С3-СУциклоалкіл-С 4 "Сзалкеніл абоA has one of the values specified for C, o) c B has one of the values specified for C or means С. "Szalkyl, | C3-SUcy cloalkenyl-c. "Szalkyl, C3-SUcycloalkyl-C 4 "Szalkenyl or

С3-Сциклоалкіл-С.-Сз алкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном та/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою та/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком Б20,C3-Ccycloalkyl-C.-C3 alkynyl, where one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by halogen and/or mono-substituted by a hydroxy- or cyano group and/or cyclic groups can be mono- or poly-substituted by a B20 residue,

Ме Су означає одну з наступних карбо- або гетероциклічних груп: насичену 3-7-ч-ленну карбоциклічну групу, ав! ненасичену 4-7--ленну карбоциклічну групу, фенільну групу, насичену 4-7--ленну або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з М-, О- або З-атомом як гетероатомом, насичену або ненасичену 5-7-членну - гетероциклічну групу із двома або більше М-атомами або з одним або двома М-атомами й одним О- абоMe Su means one of the following carbo- or heterocyclic groups: a saturated 3-7-membered carbocyclic group, av! unsaturated 4-7-membered carbocyclic group, phenyl group, saturated 4-7-membered or unsaturated 5-7-membered heterocyclic group with M-, O- or Z-atom as heteroatom, saturated or unsaturated 5-7-membered - a heterocyclic group with two or more M-atoms or with one or two M-atoms and one O- or

Ге»! 20 -атомом як гетероатомами або ароматичну гетероциклічну 5- або б-ч-ленну групу з одним або декількома ідентичними або різними гетероатомами, вибраними з М, О та/або 5, о при цьому вказані вище 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути через два загальні суміжні С-атоми з'єднані з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням конденсованої кільцевої системи, у вказаних вище 5-, 6- або 7-ч-ленних групах одна або дві не суміжні групи-СН»о-незалежно одна від одної можуть бути замінені на 55 групу-СО-, -Щ-СН.)-, --50)- або -505)-, вказані вище насичені б6- або 7-ч-ленні групи можуть також бутиGee! 20 -atom as heteroatoms or an aromatic heterocyclic 5- or b-h-lene group with one or more identical or different heteroatoms selected from M, O and/or 5, while the above 4-, 5-, 6- or 7-membered groups can be connected through two common adjacent C-atoms to a phenyl or pyridine ring to form a condensed ring system, in the above 5-, 6- or 7-membered groups one or two non-adjacent groups -CH»o-independently of each other can be replaced by 55 group-CO-, -Щ-CH.)-, --50)- or -505)-, the above saturated b6- or 7-membered groups can also be

ГФ) присутні у вигляді системи з'єднаних іміномістком, (Со 4-С;алкіл)іміномістком, метиленовим містком, кю (С4-С.алкіл)уметиленовим містком або ди(С.і-С.алкіл)уметиленовим містком кілець і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна або декілька груп МН можуть бути заміщені залишком В7", 27, 2? незалежно один від одного мають одне із вказаних для В" значень,HF) are present in the form of a system of rings connected by an imino bridge, (Co 4-C;alkyl)imino bridge, a methylene bridge, a (C4-C.alkyl)umethylene bridge or a di(C.i-C.alkyl)umethylene bridge and indicated above, the cyclic groups can be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms with a КО residue, and in the case of a phenyl group, they can also be monosubstituted by a nitro group, and/or one or more MH groups can be substituted with a Б7" residue, 27, 2? independently of each other have one of the values indicated for B"

ВО означає гідроксигрупу, о-гідрокси-Сі-Сзалкіл, С.і-С.алкоксигрупу, / Ф-(С4-С.алкокси)-С.4-Сзалкіл, карбоксигрупу, С.-С.алкоксикарбоніл, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу, ди(С.4-С.алкіл)аміногрупу, 65 цикло-Сз-Свалкіленіміногрупу, аміно-С--Сзалкіл, С.-С;алкіламіно-С.--Сзалкіл, ди(С.--С;алкіл)аміно-С -Сзалкіл, цикло-С3-Свалкіленіміно-С.4-Сзалкіл, аміно-Со-Сзалкоксигрупу, С.-С.алкіламіно-Со-Сзалкоксигрупу,BO means a hydroxy group, o-hydroxy-Ci-Salkyl, C.i-C.alkyl group, / F-(C4-C.alkyl)-C.4-Calkyl, carboxy group, C.-C.alkylcarbonyl, amino group, C. -C.alkylamino group, di(C.4-C.alkyl)amino group, 65 cyclo-C3-Salkyleneimino group, amino-C--Salkyl, C.-C; alkylamino-C.--Salkyl, di(C.- C;alkyl)amino-C -Salkyl, cyclo-C3-Salkyleneimino-C.4-Salkyl, amino-Co-Csalkoxy group, C.-C.alkylamino-Cs-Csalkoxy group,

ди(С.4-С.алкіл)аміно-Со-Сзалкоксигрупу, цикло-С3-Свалкіленіміно-Сь-Сзалкоксжрупу, амінокарбоніл,di(C.4-C.alkyl)amino-Co-Salkoxy group, cyclo-C3-Salkyleneimino-C-Salkoxy group, aminocarbonyl,

С.-С.алкіламінокарбоніл, ди(С.і-С;алкіл)амінокарбоніл або цикло-Сз-Свалкіленімінокарбоніл,C.-C.alkylaminocarbonyl, di(C.1-C;alkyl)aminocarbonyl or cyclo-C3-Salkyleneiminocarbonyl,

В" означає Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Б75-0-, В 5-0-СО-, В"5-с0-0-, В'ЯВ7М-, В'ЗЕ79М-СОо- або Су-, 2"? має одне із вказаних для 220 значень,B" means Co-Svalkenyl, Co-Svalkenyl, B75-0-, B5-0-CO-, B"5-c0-0-, B'YAV7M-, B'ZE79M-COo- or Su-, 2" ? has one of the values specified for 220,

ВЗ має одне із вказаних для БК" значень, за винятком карбоксигрупи,VZ has one of the values indicated for BC" except for the carboxy group,

В" означає галоген, С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, В/"2-0-, В/"2-0-сО-, В/5-со-, в"З-со-о-, в'єв'мМ-, 0 в'Яв'яМ-сО-, 0 5.0-с.-Сзалкіл, 5-0-со-С.-Сзалкіл, '5-о-со-МН-, 0 в'З-8о-МН-, 2 75-0-СО-МН-С 1-Сзалкіл, 5-80.-МН-С.-Сзалкіл, "5-со-с.-Сзалкіл, "5-со-0-С.-Сзалкіл, то Вб 79-С.-Сзалкіл, КЗ 79М4-СО-С.-Сзалкіл або Су- С.-Сзалкіл,B" means halogen, C.i-Svalkyl, Co-Svalkenyl, Co-Svalkinyl, B/"2-0-, B/"2-0-сО-, B/5-со-, в"З-со- o-, vyev'mM-, 0 v'YavyaM-sO-, 0 5.0-s.-Szalkil, 5-0-so-S.-Szalkil, '5-o-so-MN-, 0 в'З-8о-МН-, 2 75-0-СО-МН-С 1-Szalkyl, 5-80.-МН-С.-Szalkyl, "5-со-с.-Szalkyl, "5-со- 0-S.-Szalkil, then Vb 79-S.-Szalkil, KZ 79M4-SO-S.-Szalkil or Su-S.-Szalkil,

ВЗ означає Н, С.-Слалкіл, Са-Суциклоалкіл, Сз-СУциклоалкіл-С.--Сзалкіл, феніл, феніл-С--Сзалкіл, піридиніл або піридиніл-С.-Сзалкіл, 25 означає Н, С.-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-Суциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, Су/-Суциклоалкеніл, 75. С,-С циклоалкеніл-С4-Сзалкіл, со-гідрокси-Со-Сзалкіл, в-(С4-С,алкокси)-Со-Сзалкіл, аміно-Со-Свалкіл,BZ stands for H,C-Salkyl, Ca-Sucycloalkyl, C3-SUcycloalkyl-C-Salkyl, phenyl, phenyl-C-Salkyl, pyridinyl or pyridinyl-Cs-Salkyl, 25 stands for H,C-Salkyl, Ca-Sucycloalkyl, Ca-Sucycloalkyl-Ci-Salkyl, Su/-Sucycloalkenyl, 75. C,-C cycloalkenyl-C4-Salkyl, co-hydroxy-Co-Salkyl, c-(C4-C,Alkoxy)-Co-Salkyl , amino-So-Svalkyl,

С.-С.алкіламіно-Со-Свалкіл, ди(С--С,.алкіл)аміно-Сь-Свалкіл або цикло-С3-Ссалкіленіміно-Со-Свалкіл,C.-C.alkylamino-Co-Salkyl, di(C--C,.alkyl)amino-C-Salkyl or cyclo-C3-Csalkyleneimino-Co-Salkyl,

ВЕ" має одне із вказаних для К 75 значень або означає феніл, феніл-С.--Сзалкіл, піридиніл, діоксолан-2-іл, -снНО, С.-С.алкілкарбоніл, карбоксигрупу, гідроксикарбоніл-С.-Сзалкіл, С.-С.алкоксикарбоніл,ВЕ" has one of the values indicated for K 75 or means phenyl, phenyl-C.-C alkyl, pyridinyl, dioxolan-2-yl, -snHO, C.-C alkylcarbonyl, carboxy group, hydroxycarbonyl-C.-C alkyl, C .-C.Alkoxycarbonyl,

С.-С.алкоксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, Сі-С.алкілкарбоніламіно-С 5-Сзалкіл,C.-C.Alkoxycarbonyl-C 1-Salkyl, C-C.Alkylcarbonylamino-C 5-Salkyl,

М-(С.-С.алкілкарбоніл)-М-(С.4-С.алкіл)аміно-С»-Сзалкіл, Сі-С;алкілсульфоніл,M-(C.-C.alkylcarbonyl)-M-(C.4-C.alkyl)amino-C»-Salkyl, Ci-C;alkylsulfonyl,

С.-С.алкілсульфоніламіно-С 5-Сзалкіл або М-(С.-С,алкілсульфоніл)-М-(С 4-Слалкіл)аміно-Со-Сзалкіл, 28, "З незалежно один від одного означають Н або С.-Свалкіл,C.-C.alkylsulfonylamino-C 5-Salkyl or M-(C.-C,alkylsulfonyl)-M-(C 4-Slalkyl)amino-Co-Salkyl, 28, "Z independently of each other means H or C. - Svalkil,

ВО означає галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, С.-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Са-Суциклоалкіл,VO means halogen, hydroxy group, cyano group, C-Salkyl, Co-Salkyl, Co-Salkyl, C-Sucycloalkyl,

С.-Суциклоалкіл-С.-Сзалкіл, гідрокси-С.-Сзалкіл, 2-С.-Сзалкіл або має одне із вказаних для К?? значень, сч в" означає С.-С.алкіл, о-гідрокси-Со-Свалкіл, і) го-С.-С,алкокси-С.-Салкіл, Ф-С.-С,алкіламіно-С.-Сьалкіл, Фо-ди(Сі-Слалкіл)аміно-Со-Свалкіл, Ф-цикло-С3-Св алкіленіміно-Со-Свалкіл, феніл, феніл-С.-Сзалкіл, С.-С.алкілкарбоніл, С.-С.алкоксикарбоніл,C.-Sucycloalkyl-C.-Salkyl, hydroxy-C.-Salkyl, 2-C.-Salkyl or has one of the specified for K?? values, "c" means C.-C.alkyl, o-hydroxy-C.-Salkyl, and) ho-C.-C. . ,

С.-С.алкілсульфоніл, фенілкарбоніл або феніл-С.-Сзалкілкарбоніл, с 222 означає піридиніл, феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, ОНС-, НО-М-НОС-, С.-С,алкокси-МеНо-, сC.-C.alkylsulfonyl, phenylcarbonyl or phenyl-C.-C.alkylcarbonyl, c 222 means pyridinyl, phenyl, phenyl-C--C-alkyloxy group, ОНС-, HO-M-HOS-, C.-C,alkyloxy-MeNo-, with

С.-С алкоксигрупу, С.-С.алкілтіогрупу, карбоксигрупу, С.-С.алкілкарбоніл, С.-С.алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-С.алкіламінокарбоніл, ди(С1-Слалкіл)амінокарбоніл, цикло-С3-Свалкіламінокарбоніл, -- цикло-Сз-Свалкіленімінокарбоніл, цикло-Сз3-Свалкіленіміно-Со-С.алкіламінокарбоніл, С.-С.алкілсульфоніл, оC.-C.Alkoxy group, C.-C.Alkylthio group, carboxy group, C.-C.Alkylcarbonyl, C.-C.Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C.-C.Alkylaminocarbonyl, di(C1-Slalkyl)aminocarbonyl, cyclo-C3- Salkylaminocarbonyl, -- cyclo-C3-Salkyleniminocarbonyl, cyclo-C3-Salkylenimino-Co-C.alkylaminocarbonyl, C.-C.alkylsulfonyl, o

С.4-С.алкілсульфініл, С.і-С.алкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу,C.4-C.alkylsulfinyl, C.i-C.alkylsulfonylamino group, amino group, C.-C.alkylamino group,

Зо ди(С.-С.алкіл)аміногрупу, С.-С.алкілкарбоніламіногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, со феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, М-(С--С;алкіл)феніл-С -Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідрокси-Со-Сзалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, « (4-метил-1-піперазиніл)укарбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніл аміногрупу, о) с при цьому в кожній з вищевказаних груп і кожному з вищевказаних залишків, насамперед в А, В, МУ, Х, У, 7, з» 2-29 й "9-22, один або декілька С-атомів додатково можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного додатково можуть бути однозаміщені хлором або бромом та/або одне або декілька фенільних кілець незалежно один від одного додатково містять один, два або три замісники, вибраних із групи, яка включає РЕ, СІ, ВГ, І, С --Слалкіл, С.і-С.алкоксигрупу, дифторметил, бо трифторметил, гідроксигрупу, аміногрупу, С.--Сзалкіламіногрупу, ди(С.--Сзалкіл)аміногрупу, ацетиламіногрупу, о амінокарбоніл, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміно-С--Сзалкіл, С.-Сзалкіламіно-С.--Сзалкіл.: і ди(С1-Сзалкіл)аміно-С 1-Сзалкіл, і/або можуть бути однозаміщені нітрогрупою й Н-атом присутньої карбоксигрупи - або зв'язаний з М-атомом Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп б 50 мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі. і» Об'єктом винаходу є також відповідні, запропоновані в ньому сполуки у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у вигляді вільних сполук або відповідних кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами. Так само до обсягу даного винаходу відповідно до цього його об'єкта включені й запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх солі, у (ФІ яких один або декілька атомів водню заміщені на дейтерій.Zo di(C.-C.alkyl)amino group, C.-C.alkylcarbonylamino group, cyclo-C3-Salkyleneimino group, co-phenyl-C.-C.alkylamino group, M-(C--C;alkyl)phenyl-C-C-Salkylamino group, acetylamino group , propionylamino, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino, phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-Co-Salkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl)carbonyl, (1-pyrrolidinyl)carbonyl, (1-piperidinyl)carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl)carbonyl, (4-methyl -1-piperazinyl)carbonyl, a methylenedioxy group, an aminocarbonylamino group or an alkylaminocarbonyl amino group, o) with this in each of the above-mentioned groups and each of the above-mentioned residues, primarily in A, B, MU, X, Y, 7, z» 2-29 and "9-22, one or more C-atoms may additionally be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms independently of each other may additionally be mono-substituted by chlorine or bromine and/or one or more phenyl rings independently of each other one additionally contains one, two or three substituents selected from the group consisting of PE, SI, HV, I, C --Alkyl, C.i-C.alkyl, difluoromethyl, or trifluoromethyl, hydroxy group, amino group, C.--C.alkylamino group, di(C.--C.alkyl)amino group, acetylamino group, aminocarbonyl, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, amino -C--Salkyl, C.-Salkylamino-C.--Salkyl.: and di(C1-Salkyl)amino-C 1-Salkyl, and/or can be monosubstituted by a nitro group and H-atom of the present carboxyl group - or bound with the M-atom, the H-atom in each case can be replaced by a residue that is cleaved by ip b 50 mimo, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts. and" The object of the invention are also the corresponding compounds proposed therein in the form of individual optical isomers, mixtures of individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers, as well as in the form of free compounds or corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Likewise, the scope of this invention, in accordance with its object, includes the compounds proposed in the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.

Об'єктом даного винаходу є далі фізіологічно сумісні солі описаних вище й нижче запропонованих у винаході о алкінових сполук.The object of this invention is further physiologically compatible salts of alkyne compounds described above and below proposed in the invention.

Об'єктом даного винаходу є також композиції, які містять принаймні одну запропоновану у винаході алкінову бо сполуку та/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково одну або декілька фізіологічно сумісних допоміжних речовин.The subject of this invention are also compositions that contain at least one proposed in the invention alkyne compound and/or one proposed in the invention salt and optionally one or more physiologically compatible excipients.

Наступним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, які містять принаймні одну запропоновану у винаході алкінову сполуку та/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково один або декілька інертних носіїв та/або розріджувачів. бо Так само об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для впливу на харчову поведінку ссавця.A further object of this invention are medicinal products containing at least one alkyne compound proposed in the invention and/or one salt proposed in the invention and optionally one or more inert carriers and/or diluents. for Likewise, the object of this invention is the use of at least one alkyne compound proposed therein and/or one salt proposed therein for influencing the feeding behavior of a mammal.

Об'єктом даного винаходу є, крім того, застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для зниження ваги тіла та/або для запобігання збільшенню ваги тіла ссавця.The object of this invention is, in addition, the use of at least one proposed therein alkyne compound and/or one proposed therein salt for reducing body weight and/or for preventing increase in body weight of a mammal.

Об'єктом даного винаходу є також застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу з антагоністичної по відношенню доThe object of this invention is also the use of at least one alkyne compound proposed therein and/or one salt proposed therein for the preparation of a medicinal product antagonistic to

МеСН-рецептора активністю, насамперед з антагоністичною по відношенню до МСН-1-рецептора активністю.MeCH-receptor activity, primarily with antagonistic activity in relation to the MCH-1 receptor.

Крім цього ще одним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому /о алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики та/або лікування станів та/або захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН.In addition, another object of the present invention is the use of at least one of the alkyne compounds proposed therein and/or one of the salts proposed therein for the preparation of a medicinal product suitable for the prevention and/or treatment of conditions and/or diseases caused by MS or are in a different causal relationship with MSN.

Наступним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для 7/5 профілактики та/або лікування зв'язаних з порушенням обміну речовин розладів та/або розладів прийому їжі, насамперед ожиріння, булімії, нервової булімії, кахексії, анорексії, нервової анорексії й гіперфагії.A further object of the present invention is the use of at least one alkyne compound proposed therein and/or one salt proposed therein for the preparation of a medicinal product suitable for 7/5 prevention and/or treatment of metabolic disorders and/or disorders eating, primarily obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia, anorexia, anorexia nervosa, and hyperphagia.

Об'єктом даного винаходу є далі застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики та/або лікування зумовлених ожирінням захворювань та/або порушень, насамперед діабету, головним чином діабету тину ІЇ, діабетичних ускладнень, включаючи діабетичну ретинопатію, діабетичну невропатію, діабетичну нефропатію, інсулінорезистентність, патологічну толерантність до глюкози, крововиливу в мозок, серцевої недостатності, серцево-судинних захворювань, насамперед артеріосклерозу й артеріальної гіпертонії, артриту й гоніту.The object of this invention is the further use of at least one alkyne compound proposed therein and/or one salt proposed therein for the preparation of a medicinal product suitable for the prevention and/or treatment of obesity-related diseases and/or disorders, primarily diabetes, mainly diabetes mellitus IA, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, brain hemorrhage, heart failure, cardiovascular diseases, primarily arteriosclerosis and arterial hypertension, arthritis and gonits.

Наступним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сч ов сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики та/або лікування гіперліпідемії, панікуліту, відкладення жиру, злоякісного мастоцитозу, і) системного мастоцитозу, емоційних розладів, афективних розладів, депресій, станів страху, порушень сну, порушень репродуктивної функції, сексуальних розладів, порушень пам'яті, епілепсії, різних форм деменції й гормональних розладів. с зо Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для ісе) профілактики та/або лікування порушень сечовипускання, наприклад, нетримання сечі, гіперактивності сечового «- міхура, імперативних позивів на сечовипускання, ніктурії й енурезу.The next object of this invention is the use of at least one of the alkyne compounds proposed therein and/or one of the salts proposed therein for the preparation of a medicinal product suitable for the prevention and/or treatment of hyperlipidemia, panniculitis, fat deposition, malignant mastocytosis, and) systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, states of fear, sleep disorders, reproductive function disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, various forms of dementia and hormonal disorders. Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound proposed therein and/or one salt proposed therein for the preparation of a medicinal product suitable for the prevention and/or treatment of urinary disorders, for example, urinary incontinence, urinary hyperactivity "- bladder, imperative urges to urinate, nocturia and enuresis.

Об'єктом даного винаходу є, крім того, спосіб одержання запропонованого у винаході лікарського засобу, о який відрізняється тим, що принаймні одну запропоновану у винаході алкінову сполуку та/або принаймні одну со запропоновану у винаході сіль не хімічним шляхом об'єднують із одним або декількома інертними носіями та/або розріджувачами.The object of this invention is, in addition, a method of obtaining the medicinal product proposed in the invention, which differs in that at least one alkyne compound proposed in the invention and/or at least one salt proposed in the invention are not chemically combined with one or several inert carriers and/or diluents.

Іншим об'єктом даного винаходу є лікарський засіб, який містить першу діючу речовину, вибрану із запропонованих у винаході алкінових сполук та/або відповідних солей, а також другу діючу речовину, вибрану із « "Групи, яка включає діючі речовини для лікування діабету, діючі речовини для лікування діабетичних ускладнень, з с діючі речовини для лікування ожиріння, переважно відмінні від МСН-антагоністів, діючі речовини для лікування . артеріальної гіпертонії, діючі речовини для лікування гіперліпідемії включаючи артеріосклероз, діючі и?» речовини для лікування артриту, діючі речовини для лікування станів страху й діючі речовини для лікування депресій, і необов'язково один або декілька інертних носіїв та/або розріджувачів.Another object of the present invention is a medicinal product that contains the first active substance selected from the alkyne compounds proposed in the invention and/or corresponding salts, as well as the second active substance selected from the ""Group, which includes active substances for the treatment of diabetes, active substances for the treatment of diabetic complications, active substances for the treatment of obesity, preferably different from MSN-antagonists, active substances for the treatment of arterial hypertension, active substances for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, active substances agents for the treatment of arthritis, active agents for the treatment of anxiety states and active agents for the treatment of depression, and optionally one or more inert carriers and/or diluents.

Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання алкінових сполук формули А.5 (ее) в'в2Мм-Х-хи-с -с-М-А-В (А.5) («в) - де у формулах А.1, А.2, А.3, А.4 й А.5 27, 2, Х, М, М, А й В мають одне із вказаних для них вище й нижче значень, а У означає арил або гетероарил, який полягає в тому, що галогенвмісну сполуку формули А.1 (22)The next object of this invention is the method of obtaining alkyne compounds of the formula A.5 (ee) v'v2Mm-X-hy-c -c-M-A-B (A.5) ("c) - where in the formulas A. 1, A.2, A.3, A.4 and A.5 27, 2, X, M, M, A and B have one of the above and below values indicated for them, and Y means aryl or heteroaryl, which is in that the halogen-containing compound of formula A.1 (22)

Кз НО-Х-у-На! (А) де На! являє собою хлор, бром або йод, переважно бром або йод, піддають у присутності прийнятного паладієвого каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику з алкіновою 99 сполукою формули А.2 о НАС-С-М/-А-В (А 2) іме) і отриману сполуку формули А.З 60Kz NO-X-u-Na! (A) where Na! is chlorine, bromine, or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted in the presence of an acceptable palladium catalyst, an acceptable base, and copper(I) iodide in an acceptable solvent with an alkyne 99 compound of the formula A.2 o НАС-С-М/-А- B (A 2) has) and the obtained compound of the formula A.Z 60

НО-Х-У-С-С-М-А-В (А.3) піддають взаємодії із хлорангідридом метансульфонової кислоти (М8СіІ) з одержанням метансульфонатного похідного формули А.4 б5НО-Х-У-С-С-М-А-В (A.3) react with methanesulfonic acid chloride (М8СиИ) to obtain a methanesulfonate derivative of the formula A.4 b5

Мв-Х-У-С-С-М/-А-В (А 4)Mv-X-U-S-S-M/-A-B (A 4)

яке потім піддають взаємодії з аміном формули Н-МК "В2 з одержанням кінцевого продукту формули А.5.which is then subjected to interaction with the amine of the formula H-MK "B2 to obtain the final product of the formula A.5.

Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання алкінових сполук формули 8.5 в'в2Мм-Х-хи-2-с--с-А-В (8.5) де у формулах В.1, В.2, В.3, В.4 й 8.5 В, 2, Х, М, 7, А й В мають одне із вказаних для них вище й нижче значень, а А означає арил або гетероарил, який полягає в тому, що галогенвмісну сполуку формули В.1 то на!-А-В (В) де НаЇ означає хлор, бром або йод, переважно бром або йод, піддають у присутності прийнятного паладієвого каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику з алкіновою сполукою формули 8.2 нНО-Х-у-7-С -6-Н (8.2) і отриману сполуку формули В.3Another object of this invention is the method of obtaining alkyne compounds of the formula 8.5 v'v2Mm-X-hy-2-c--c-A-B (8.5) where in the formulas B.1, B.2, B.3, B.4 and 8.5 B, 2, X, M, 7, A and B have one of the values indicated for them above and below, and A means aryl or heteroaryl, which consists in the fact that the halogen-containing compound of formula B.1 is !-А-В (В) where NaІ means chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted in the presence of an acceptable palladium catalyst, an acceptable base and copper(I) iodide in an acceptable solvent with an alkyne compound of the formula 8.2 nHO-X- y-7-C -6-H (8.2) and the resulting compound of formula B.3

НО-Х-у-7-С -6-А-В (В.3) піддають взаємодії із хлорангідридом метансульфонової кислоти (М8СіІ) з одержанням метансульфонатного похідного формули В.4 сНО-Х-у-7-С-6-А-В (B.3) is reacted with methanesulfonic acid chloride (М8СиИ) to obtain a methanesulfonate derivative of the formula B.4 s

Мв-Х-у-7-6-0-А-В (В.А) о яке потім піддають взаємодії з аміном формули Н-МЕ 22 з одержанням кінцевого продукту формули В.5.Mv-X-y-7-6-0-А-В (В.А) which is then subjected to interaction with the amine of the formula H-ME 22 to obtain the final product of the formula B.5.

Об'єктом даного винаходу є далі спосіб одержання алкінових сполук формули С.3 с зо в'в2м-х-у-с -с-Му-А-В (С.3) (Се) де у формулах С.І, С.2 й С.3 27, 2, Х, М, М, А й В мають одне із вказаних для них вище й нижче значень, а -The object of this invention is further a method of obtaining alkyne compounds of the formula С. .2 and C.3 27, 2, X, M, M, A and B have one of the above and below values specified for them, and -

У означає арил або гетероарил, який полягає в тому, що галогенвмісну сполуку формули С1 «в) 182М-Х-у- с к'веМ-х-у-на! (С) со де НаЇ означає хлор, бром або йод, переважно бром або йод, піддають у присутності прийнятного паладієвого каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику з алкіновою сполукою формули С.2 « 70 нА-С-С-М/-А-В (С.2) 8 "» з одержанням кінцевого продукту формули С.3. " Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання алкінових сполук формули 0.3 в'в2м-х-у-2-с-6-А-В (0.3) (ее) о де у формулах Ю.1,00.2й 0.3 2", 2, Х, М, 7, А й В мають одне із вказаних для них вище й нижче значень, а А означає арил або гетероарил, що полягає в тому, що галогенвмісну сполуку формули 0.2 - бу 50 на!-А-Вв (0.2) до) де НаЇ означає хлор, бром або йод, переважно бром або йод, піддають у присутності прийнятного паладієвого каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику з алкіновою сполукою формули 0.1 о в'в2м-х-у-2-с -6-нН (01) ко з одержанням кінцевого продукту формули 0.3.U means aryl or heteroaryl, which consists in the fact that the halogen-containing compound of the formula C1 "c) 182М-Х-у-с k'veM-х-у-на! (C) so, where NaY means chlorine, bromine, or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted in the presence of an acceptable palladium catalyst, an acceptable base, and copper(I) iodide in an acceptable solvent with an alkyne compound of the formula C.2 « 70 nA-C- C-M/-A-B (C.2) 8 "" with obtaining the final product of the formula C.3. " The next object of this invention is a method of obtaining alkyne compounds of the formula 0.3 v'v2m-x-y-2-s -6-A-B (0.3) (ee) o where in the formulas Y.1, 00.2 and 0.3 2", 2, X, M, 7, A and B have one of the above and below values specified for them, and A means aryl or heteroaryl, which consists in the fact that the halogen-containing compound of the formula 0.2 - bu 50 na!-A-Bv (0.2) do) where NaІ means chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is subjected in the presence of an acceptable palladium catalyst, of an acceptable base and copper(I) iodide react in an acceptable solvent with an alkyne compound of the formula 0.1 o v'v2m-x-y-2-s -6-nH (01) to obtain the final product of the formula 0.3.

Якщо не вказане інше, всі згадані в даному описі групи, залишки й замісники, насамперед А, В, МУ, Х, М, 7, 6о В!-В5 й В'О-К22, мають одне із вказаних для них вище й нижче значень.Unless otherwise indicated, all groups, residues and substituents mentioned herein, primarily A, B, MU, X, M, 7, 6o B!-B5 and B'O-K22, have one of the above and below indicated for them values

В одному з варіантів здійснення даного винаходу групи В", В2, Х, Му, 7, В, ВО, ВЗ, в, в, в, во, в мають наступні значення: 2", В? незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком КК"! С.-Свалкільну або С3-СУциклоалкільну групу або необов'язково одно- або багатократно ря заміщений залишком К' та/або однозаміщений нітрогрупою фенільний залишок або Б' й В? утворюютьIn one of the variants of the implementation of this invention, the groups B", B2, X, Mu, 7, B, ВО, ВЗ, в, в, в, во, в have the following values: 2", В? independently of each other mean H, optionally substituted by a KK"! C.-C alkyl or C3-SUcycloalkyl group, or optionally mono- or multiply substituted by a K' residue and/or a phenyl residue monosubstituted by a nitro group or B' and B? form

С.-С.алкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН 5- незалежно одна від одної можуть бути замінені на 2778 2C.-C.alkylene bridge, in which one or two -CH 5- groups can be independently replaced by 2778 2

-СнН-М- або -СН-СН- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -со-, -(-СН.)- або -МА"З- таким чином, що гетероатоми не з'єднані безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на К"" і вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або подвійним зв'язком, Через спільний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, через два спільні суміжні С- і/або М-атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи або через три або більше С- і/або М-атоми з утворенням системи з'єднаних містком кілець, 70 Х означає простий зв'язок або С .-Свсалкіленовий місток, у якому одна група -СН »-може бути замінена на -СнНА-сСнН- або -С--С- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, --50)-, --505)-, -СО- або -МВ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому місток Х може бути з'єднаний з БК", включаючи з'єднаний з КК" й Х М-атом, з утворенням 19 гетероциклічної групи, два С-атоми або один С- і один М-атом алкіленового містка можуть бути з'єднані між собою додатковим-СнН-М- or -СН-СН- and/or one or two groups -СНо- independently of each other can be replaced by -О-, -5-, -со-, -(-СН.)- or - MA"Z- in such a way that the heteroatoms are not directly connected to each other, while in the above-mentioned alkylene bridge, one or more H-atoms can be replaced by K"" and the above-mentioned alkylene bridge can be replaced by one or two identical or by different carbo- or heterocyclic Su groups in such a way that the alkylene bridge and the Su group are connected to each other by a single or double bond, Through a common C-atom with the formation of a spirocyclic ring system, through two common adjacent C- and/or M -atoms with the formation of a condensed bicyclic ring system or through three or more C- and/or M-atoms with the formation of a system of bridged rings, 70 X means a single bond or C .-Svsalkylene bridge, in which one group -CH »-can be replaced by -СнНА-сСнН- or -С--С- and/or one or two groups -СНо- independently of each other can be replaced nor on -O-, -5-, --50)-, --505)-, -СО- or -МВ7- in such a way that no two O-, 5-, or M-atoms are directly connected to one with one or an O-atom not directly connected to a 5-atom, while the X bridge can be connected to BK", including connected to KK" and X M-atom, with the formation of 19 heterocyclic groups, two C -atoms or one C- and one M-atom of the alkylene bridge can be connected to each other by an additional

С.-С.алкіленовим містком й один С-атом може бути заміщений залишком 279 та/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними С.і-Свалкільними залишками,C.-C.alkylene bridge and one C-atom can be replaced by residue 279 and/or one or two C-atoms in each case can be replaced by one or two identical or different C.i-Svalalkyl residues,

МУ, 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок або С.-С,алкіленовий місток, 7 при цьому в групі МУ та/або 7 не суміжна із групою -С--С- група -СНо- може бути замінена на -О- або -МЕ., два суміжні С-атоми або один С-атом і суміжний М-атом можуть бути з'єднані між собою додатковимMU, 7 independently of each other mean a simple bond or C.-C, alkylene bridge, 7 while in the group MU and/or 7 not adjacent to the group -С--С- the group -СНо- can be replaced by - O- or -ME., two adjacent C-atoms or one C-atom and an adjacent M-atom can be connected to each other by an additional

С.-С.алкіленовим містком й в алкіленовому містку та/їабо в додатковому алкіленовому містку один С-атом може бути заміщений сч ов ЗалИШКОМ 279 та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними С.--Свалкільними залишками, (8)C-C alkylene bridge and in the alkylene bridge and/or in the additional alkylene bridge, one C-atom can be replaced by ZALISHKOM 279 and/or one or two C-atoms, independently of each other, can be replaced by one or two identical or various S.--Landfill residues, (8)

В має одне із вказаних для Су значень або означає С 4-Свалкіл, С.--Свалкеніл, С.-Свалкініл,B has one of the values specified for С or means C 4-Svalkil, S.--Svalkenil, S.-Svalkinil,

С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, С3-СУциклоалкеніл-С.-Сзалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.4-Сзалкеніл абоC3-SUcycloalkyl-C.-S alkyl, C3-SUcycloalkenyl-C.-S alkyl, C3-SUcycloalkyl-C.4-Salkenyl or

С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором, а сC3-Ccycloalkyl-C.-Salkynyl, where one or more C atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine, and c

Зо циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком 29,Z cyclic groups can be mono- or polysubstituted by residue 29,

ВО означає гідроксигрупу, о-гідрокси-Сі-Сзалкіл, С.--Слалкоксигрупу, /- ю-(С4-Слалкокси)-С--Сзалкіл, ї-о аміногрупу, С.і-С;лалкіламіногрупу, ди(С.--С.алкіл)аміногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, аміно-С.--Сзалкіл, жеBO means a hydroxy group, o-hydroxy-Ci-Salkyl, C.--Slalkoxy group, /- y-(C4-Slalkoxy)-C--Salkyl, i-o amino group, C.i-C;alkylamino group, di(C. --C.alkyl)amino group, cyclo-C3-Salkyleneimino group, amino-C.--Salkyl, the same

С.4-С.алкіламіно-С 1-Сзалкіл, ди(С.4-С.алкіл)аміно-С.-Сзалкіл, цикло-С3-Свалкіленіміно-С.4-Сзалкіл, о аміно-Со-Сзалкоксигрупу, С4-Слалкіламіно-Со-Сзалкоксигрупу, ди(С--Слалкіл)аміно-Со-Сзалкоксигрупу або цикло-С3-Свалкіленіміно-Со-Сзалкоксигрупу, сC.4-C.alkylamino-C 1-Salkyl, di(C.4-C.alkyl)amino-C.-Salkyl, cyclo-C3-Salkyleneimino-C.4-Salkyl, o amino-Co-Szalkoxy group, C4 -Slalkylamino-Co-Salkoxy group, di(C--Slalkyl)amino-Co-Salkoxy group or cyclo-C3-Salkylenimino-Co-Salkoxy group, c

ВЕ "З має одне із вказаних для В"! значень,VE "Z has one of the specified for B"! values,

В" означає галоген, С.-Свалкіл, БК/5-0-, К'5-0-СО-, В'5-сО-, '5-со-0-, в'єВ'"М-, в'ЗЕ79М-Со.-, 75-0-С4-Сзалкіл, В5-0-СО-С.-Сзалкіл, К"5-СО-С.-Сзалкіл, К5-СО-0-С.-Сзалкіл, В'ЗВ7М-С.-Сзалкіл, «С з в'ЗЕ79щ4-СО-С 1-Сзалкіл або Су-С.-Сзалкіл, 7 с В "5 означає Н, С.-Слалкіл, Сяа-Суциклоалкіл, Ся-Суциклоалкіл-С-Сзалкіл, феніл або феніл-С.-Сзалкіл, й В!" має одне із вказаних для В 9 значень або означає феніл, феніл-С4-Сзалкіл, С.-С;алкілкарбоніл, "» гідроксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, С4-С.алкілкарбоніламіно-С 5-Сзалкіл,B" means halogen, S.-Svalkil, BK/5-0-, K'5-0-СО-, B'5-сО-, '5-со-0-, веВ'"М-, in "ЗЕ79М-Со.-, 75-0-С4-Szalkyl, B5-0-СО-С.-Szalkyl, K"5-СО-С.-Szalkyl, K5-СО-0-С.-Szalkyl, B' ЗВ7М-С.-Salkyl, «С with в'ЗЕ79щ4-СО-С 1-Salkyl or Su-S.-Salkyl, 7 s B "5 means H, S.-Slalkyl, Xa-Sucycloalkyl, Xa-Sucycloalkyl-C -Salkyl, phenyl or phenyl-C.S-Salkyl, and B" has one of the values specified for B 9 or means phenyl, phenyl-C4-Salkyl, C.-C; alkylcarbonyl, "» hydroxycarbonyl-C 1-Salkyl, C4-C.alkylcarbonylamino-C 5-Salkyl,

М-(С4-С.алкілкарбоніл)-М-(С.4-С.алкіл)аміно-Со-Сзалкіл, Сі-С;алкілсульфоніл,M-(C4-C.alkylcarbonyl)-M-(C.4-C.alkyl)amino-Co-Salkyl, Ci-C;alkylsulfonyl,

С41-Слалкілсульфоніламіно-С 2-Сзалкіл або М-(С4-С.алкілсульфоніл)-М-(С 1-Слалкіл)аміно-С»-Сзалкіл, (ее) ВО означає галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, С.-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл, Са-Сциклоалкіл-С 1-Сзалкіл, о гідрокси-С4-Сзалкіл, В?2-С4-Сзалкіл або має одне із вказаних для В? значень,C41-Slalkylsulfonylamino-C 2-Salkyl or M-(C4-C.alkylsulfonyl)-M-(C 1-Slalkyl)amino-C»-Salkyl, (ee) BO means halogen, hydroxy group, cyano group, C-Salkyl, C3-Sucycloalkyl, Ca-Ccycloalkyl-C1-C6alkyl, or hydroxy-C4-C6alkyl, B2-C4-C6alkyl or has one of the specified for B? values,

В? означає феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.4-Слалкоксигрупу, С.-Слалкілтіогрупу, карбоксигрупу, - С.-С алкілкарбоніл, С.-С.алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-С.алкіламінокарбоніл, б 20 ди(Сі-С.алкіл)амінокарбоніл, цикло-Сз-Свалкіленімінокарбоніл, С.-С;,алкілсульфоніл, С.-С,алкілсульфініл,IN? means phenyl, phenyl-C--Salkoxy group, C.4-Slalkoxy group, C.-Slalkylthio group, carboxy group, - C.-C alkylcarbonyl, C.-C.alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C.-C.alkylaminocarbonyl, b 20 di( C-C.alkyl)aminocarbonyl, cyclo-C3-Salkyleneiminocarbonyl, C.-C;,alkylsulfonyl, C.-C,alkylsulfinyl,

С.4-С.алкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу, ди(С.4-С.алкіл)аміногрупу, і» цикло-Сз-Свалкіленіміногрупу, феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, М-(С4-Слалкіл)уфеніл-С 1-Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, 29 (і-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, (ФІ метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу, а юю 87, 8", в, в ВВ, Во й Су мають вказані вище значення.C.4-C.alkylsulfonylamino group, amino group, C.-C.alkylamino group, di(C.4-C.alkyl)amino group, and» cyclo-C3-Salkyleneimino group, phenyl-C.-C.alkylamino group, M-(C4-Slalkyl) )uphenyl-C 1-Salkylamino group, acetylamino group, propionylamino group, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino group, phenylcarbonylmethylamino group, hydroxyalkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl)carbonyl, (1-pyrrolidinyl)carbonyl, 29 (i-piperidinyl)carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl)carbonyl , (4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl, (FI methylenedioxy group, aminocarbonylamino group or alkylaminocarbonylamino group, and 87, 8", in, in BB, Vo and Su have the above values.

Якщо В й В2 не з'єднані між собою алкіленовим містком, то В! й 22 незалежно один від одного переважно бор означають необов'язково заміщену залишком КЕ"! С.-Свалкільну або Сз-Сциклоалкільну групу, при цьому група -Сно- у положенні З або 4 5-, 6- або 7--ленної циклоалкільної групи може бути замінена на -О-, -5-, -МН-, -М(С4-Слалкіл)- або -Щ(СО-О-С.4-Сулалкіл)-, або необов'язково одно- або багатократно заміщений залишком В 72 та/або однозаміщений нітрогрупою фенільний або піридинільний залишок, причому один із залишків Б" й 2 може також означати Н. 65 У переважно варіанті залишки В, 22 незалежно один від одного означають Н, С.-Свалкіл, Са-СУциклоалкіл,If B and B2 are not connected by an alkylene bridge, then B! and 22, independently of each other, preferably boron means a C.S.-C alkyl or C.sub.3-C.cycloalkyl group optionally substituted by a KE"! residue, while the -Сно- group is in position C or 4 of a 5-, 6-, or 7--len cycloalkyl group can be replaced by -O-, -5-, -MH-, -M(C4-Sulalkyl)- or -Х(СО-О-C.4-Sulalkyl)-, or optionally mono- or multiply substituted by a residue B 72 and/or a phenyl or pyridinyl residue monosubstituted by a nitro group, and one of the residues B" and 2 can also mean H. 65 In a preferred variant, the residues B, 22 independently of each other mean H, C-Salkyl, C-S-C cycloalkyl,

С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, с-гідрокси-Со-Сзалкіл, в-(С4-С,алкокси)-Со-Сзалкіл,C3-SUcycloalkyl-C.-S alkyl, c-hydroxy-Co-S alkyl, c-(C4-C, alkoxy)-Co-S alkyl

С.-С.алкоксикарбоніл-С і-С,алкіл, карбокси-С.-С.алкіл, аміно-Со-Салкіл, С.і-С.алкіламіно-Со-Суалкіл, ди(С.4-С.алкіл)аміно-Со-С;алкіл, цикло-С3-Свалкіленіміно-Со-С;алкіл, піролідин-З-іл, М-(С.4-С.алкіл)піролідиніл, піролідиніл-С4-Сзалкіл, М-(С4-Суалкіл)піролідиніл-С-Сзалкіл, піперидиніл, М-(С.4-С.алкіл)піперидиніл, піперидиніл-Сі-Сзалкіл, /М-(С4-Сулалкіл)піперидиніл-С.-Сзалкіл, феніл, феніл-С--Сзалкіл, піридил або піридил-С--Сзалкіл, при цьому в вказані вище групах і залишках один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, а фенільний або піридильний залишок може бути одно- або багатократно заміщений залишком 2 та/або однозаміщений нітрогрупою. Переважні замісники вищевказаних фенільних або 70 піридильних залишків вибрані із групи, яка включає Е, СІ, Вг, І, ціаногрупу, С 4-Сдалкіл, Сі-Слалкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, гідроксигрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ди(С.--Сзалкіл)аміногрупу, ацетиламіногрупу, амінокарбоніл, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміно-Сі-Сзалкіл,C.-C.Alkoxycarbonyl-C and -C,alkyl, carboxy-C.-C.alkyl, amino-Co-Alkyl, C.i-C.alkylamino-Co-Sualalkyl, di(C.4-C.alkyl )amino-Co-C;alkyl, cyclo-C3-Salkyleneimino-Co-C;alkyl, pyrrolidin-Z-yl, M-(C.4-C.alkyl)pyrrolidinyl, pyrrolidinyl-C4-Salkyl, M-(C4 -Salkyl)pyrrolidinyl-C-Salkyl, piperidinyl, M-(C.4-C.alkyl)piperidinyl, piperidinyl-C-Salkyl, /M-(C4-Sulalkyl)piperidinyl-C.S-alkyl, phenyl, phenyl-C --Salkyl, pyridyl or pyridyl-C--Salkyl, while in the above groups and residues one or more C-atoms may be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms independently of each other may be monosubstituted chlorine or bromine, and the phenyl or pyridyl residue can be mono- or multi-substituted by residue 2 and/or mono-substituted by a nitro group. Preferred substituents of the above-mentioned phenyl or 70 pyridyl residues are selected from the group that includes E, SI, Bg, I, cyano group, C 4-Salkyl, C-Slalkoxy group, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy group, amino group, C.-Salkylamino group, di(C. --Salkyl)amino group, acetylamino group, aminocarbonyl, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, amino-Ci-Salkyl,

С.-Сзалкіламіно-С 1-Сззалкіл і ди(С.4-Сзалкіл)аміно-С.4-Сзалкіл, при цьому фенільний залишок може бути також однозаміщений нітрогрупою.C.-Salkylamino-C 1-Salkyl and di(C.4-Calkyl)amino-C.4-Calkyl, while the phenyl residue can also be monosubstituted by a nitro group.

У найбільш переважному варіанті принаймні один із залишків В' й В, а в особливо переважному варіанті обидва ці залишки, мають відмінне від Н значення.In the most preferred option, at least one of the residues B' and B, and in a particularly preferred option both of these residues, have a value different from H.

Якщо КК" й К? утворюють алкіленовий місток, то мова при цьому переважно йде про Са-С7алкіленовий місток, у якому не суміжна з М-атомом групи К'В2М-група -СНо- може бути замінена на -«СН-М- або -СН-СН- і/або група -СНо-, переважно не суміжна з М-атомом групи К'В2М-, може бути замінена на -О-, -5-, -С(-М-К18)-, -СО., -Ф(-СН.)- або -МЕ"З-таким чином, що гетероатоми не з'єднані безпосередньо один з одним, при цьому у 2 ' ' вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на Б"? і вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений карбо- або гетероциклічною групою Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим зв'язком, Через спільний С-атом с утворенням спіроциклічної сч кільцевої системи, через два спільні суміжні С- і/або М-атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи або через три або більше С- і/або М-атоми з утворенням системи з'єднаних містком кілець. (о)If КК" and К? form an alkylene bridge, then we are mainly talking about a Са-С7 alkylene bridge, in which the -СНо- group, which is not adjacent to the M-atom of the К'В2М group, can be replaced by -"СН-М- or -СН-СН- and/or the group -СНо-, preferably not adjacent to the M-atom of the K'B2M- group, can be replaced by -О-, -5-, -С(-М-К18)-, -СО ., -F(-CH.)- or -ME"Z- in such a way that the heteroatoms are not directly connected to each other, while in the 2 " " alkylene bridge indicated above, one or more H-atoms can be replaced by B" and the above-mentioned alkylene bridge can be replaced by a carbo- or heterocyclic Su group in such a way that the alkylene bridge and the Su group are connected to each other by a simple bond, through a common C atom with the formation of a spirocyclic ch ring system, through two shared adjacent C- and/or M-atoms with the formation of a condensed bicyclic ring system or through three or more C- and/or M-atoms with the formation of a system of bridged rings. (o)

В іншому переважному варіанті Б' й 2? утворюють алкіленовий місток таким чином, що В'Б2М- утворює групу, вибрану з азетидину, піролідину, опіперидину, азепану, 2, 5-дигідро-ІН-піролу, 1, 2, 3, б-тетрагідропіридину, 2, З, 4, 7-тетрагідро-1Н-азепіну, 2, З, 6, 7-тетрагідро-1Н-азепіну, піперазину, де с зо Вільна імінова функція може бути заміщена залишком КК "З, піперидин-4-ону, піперидин-4-оноксиму, піперидин-4-он-О-С.-С,алкілоксиму, морфоліну й тіоморфоліну, при цьому відповідно до загального визначення і-й залишків В й В? один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на "7 та/або вказані вище групи можуть бути «-- заміщені вказаними відповідно до загального визначення залишків В й В? способом однією або двома о ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су. У цьому випадку до найбільш переважних значень групи Су належать С3-Сциклоалкіл, аза-С,.-Сциклоалкіл, насамперед цикло-С3-Свалкіленіміногрупа, г) а також 1-С4-С,алкілаза-С,-С.-циклоалкіл.In another preferred option B' and 2? form an alkylene bridge in such a way that B'B2M- forms a group selected from azetidine, pyrrolidine, operidine, azepane, 2, 5-dihydro-IN-pyrrole, 1, 2, 3, b-tetrahydropyridine, 2, C, 4, 7-tetrahydro-1H-azepine, 2, З, 6, 7-tetrahydro-1H-azepine, piperazine, where c zo The free imine function can be replaced by the residue KK "Z, piperidin-4-one, piperidin-4-one oxime, piperidin-4-one-O-C.-C, alkyloxime, morpholine and thiomorpholine, while in accordance with the general definition of the i-th residues B and B? one or more H-atoms can be replaced by "7 and/or indicated above groups can be "-- replaced by those specified in accordance with the general definition of residues B and B? by one or two identical or different carbo- or heterocyclic Su groups. In this case, C3-Ccycloalkyl, aza-C,.-Ccycloalkyl, primarily cyclo-C3-Salkylenimino group, d) and also 1-C4-C,alkylase-C,-C.-cycloalkyl belong to the most preferred values of the Su group.

Утворений К' й В? Со-Свалкіленовий місток, у якому групи -СН 5- можуть бути замінені вказаним вище способом, може бути, як вказано вище, заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- або « гетероциклічними групами Су.Formed by K' and V? Co-Svalkylene bridge, in which the -CH 5- groups can be replaced in the above-mentioned way, can be, as indicated above, replaced by one or two identical or different carbo- or " heterocyclic Su groups.

У випадку, коли алкіленовий місток зв'язаний із групою Су простим зв'язком, значення групи Су переважно З с вибрані із групи, яка включає Сз-Сциклоалкіл, цикло-Сз-Свалкіленіміногрупу, 1Н-імідазол, тієніл і феніл. "» У випадку, коли алкіленовий місток зв'язаний із групою Су через загальний С-атом з утворенням " спіроциклічної кільцевої системи, значення групи Су переважно вибрані із групи, яка включає С 3-Сциклоалкіл, аза-С,-Свциклоалкіл, окса-С.-Сациклоалкіл й 2, З-дигідро-1Н-хіназолін-4-он.In the case where the alkylene bridge is linked to the Cu group by a single bond, the value of the Cu group is preferably C c selected from the group consisting of C3-C3-cycloalkyl, cyclo-C3-Salkyleneimino, 1H-imidazole, thienyl and phenyl. "» In the case when the alkylene bridge is connected to the Su group through a common C atom with the formation of a "spirocyclic ring system, the value of the Su group is preferably selected from the group that includes C 3-C cycloalkyl, aza-C,-C 2 cycloalkyl, oxa- S.-Sacycloalkyl and 2, 3-dihydro-1H-quinazolin-4-one.

У випадку, коли алкіленовий місток зв'язаний із групою Су через два загальних суміжних С- і/або М-атоми з со утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи, значення групи Су переважно вибрані із групи, яка о включає С,-СУциклоалкіл, феніл і тієніл.In the case when the alkylene bridge is connected to the Su group through two common adjacent C- and/or M-atoms with the formation of a condensed bicyclic ring system, the value of the Su group is preferably selected from the group that includes C,-SUcycloalkyl, phenyl and thienyl

У випадку, коли алкіленовий місток зв'язаний із групою Су через три або більше С- і/або М-атоми з - утворенням системи з'єднаних містком кілець, група Су переважно являє собою С о ,-Савциклоалкіл або бу 270 аза-С.-Свциклоалкіл.In the case when the alkylene bridge is connected to the Su group through three or more C- and/or M-atoms with the formation of a system of bridged rings, the Su group is preferably C o ,-Saucycloalkyl or bu 270 aza-C .-Svcycloalkyl.

В особливо переважному варіанті фрагмент являє собою групу однієї з наступнихIn a particularly preferred variant, the fragment is a group of one of the following

Ко) їй щеKo) she still has

К-K-

Їй о субформул: 60 б5 сані і (на ; (нн С кн ши щі па | й. " жи о й в: й ве ші х Щі з і й - се я т» Р - Яке - й ї с і а , т Б й й ї 70 ( аю я ще є ь Ж. л ак ! Вже НIt is a subformula: 60 b5 sani i (na ; (nn S kn shi shchi pa t B y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y yyy

Б : й : Ж Б я й 7 а с | | я і в з шко 0 Жов з Кк КО - й рай ще ШК М. ше ві й шк Де Шк 5 Як ЩЕ м мін «й г. Ж чи в. Кота ХB : y : Ж B i y 7 a s | | i and in z shko 0 Zhov z Kk KO - and paradise still ShK M. she vi and shk De Shk 5 How STILL m min "y g. Zh or v. Kota H

Хннни! т нн сен ; Ж, - йо ;Hnnnn! t nn sen ; Well, - yo ;

ТО. Я Ж дк г В І ен й Жодя й й як ШЕ ще сах Й т к Ж ши п Ж З -ЖА-Я " на Я Же ї їх м В - й я , ЕЕ ІTHEN. I Ж dk g V I en y Zhodya y y as SHE still sah Y t k Ж ши p Ж Z -ЖА-Я " on I Zhe i ih m V - y I , EE I

І й Зі з й в. й ї | й А ще з їй сно х ; шеAnd and Z with and in. and th | And I also slept with her; what

Ей те пе й- ле - - ! ж а й х ї. -Hey te pe y- le - - ! z a and x i. -

Б в й з же, а зай» - - Б. вина вки ке, ай й Же шк шейш И я Й бо. х й | (ее)B v y z ze, a zay" - - B. wine vky ke, ay y Zhe shk sheish I I Y bo. x and | (uh)

Її й й / і і: я кр Кк зай са їз - . В ший і ель І нн ИН: т в З - іршшйння сти с УНН п Ге сі з ви |! й п т я и ще сін - я МЕ: В. Ко с. У ї т лий я о 35 Ж Ж ро й й т в. а с ГаHer and and / and and: I kr Kk zay sa iz - . V shiy i el I nn YN: t v Z - irshshynnia sti s UNN p Ge si z vy |! and p t i and still syn - i ME: V. Ko p. I ate at 35. and with Ga

Кей сення , я щ їз АЖ. т | АЖ. що; й (Ф. ко бо б5Today, I'm going to AJ. t | UNTIL. what; and (F. ko bo b5

. в о У й Ж я в й з -й шо я ро Й не для ев ре ЗНИЩ їЖ їж зі 70 і Й ї як аву ш. сода сфінкс же З Є Г -Ж-ї й | Й Й я ко си Б ший Й і КА Ж. in o U y Z I v y z -y sho I ro Y not for the Jews DESTROY eat eat with 70 and Y eat as avu sh. Soda sphinx same Z E G -Zh-i and | Y Y I ko sy B shiy Y and KA Zh

ЩЕ" й Щі й Б ше я ій Ж Ще й йMORE" and more

З. сч з " з ЩЕ о й і Іс щі щ р у я м а В. п: г й л з ще МОМ. я щ я й 2 ї й як (се)Z. sch z " z ШЭ о y and Is schi sh r y i m a V. p: g y l z still MOM. i sh y i 2 i y as (se)

ТЯ бо ую. ще з щЕ- ет ре ве я ле кіст СЕ дея вн 8. | Кк ет, -к о с-г Т. Я БАШТ З ЛЕН с М : 53 є Ж Її ій сь 7 4 В; я -КThat's because I hear. still with shE- et re ve i le kist SE dejavn 8. | Kk et, -k o s-g T. I BASHT Z LEN s M : 53 is Z Her iy s 7 4 V; as

Бон и иа око й, м т жй - хоBon y ia eye y, m t zhy - ho

Е Ж - де: х дн , ; ; де «E Z - where: x dn , ; ; where "

Я ох ' інн Б Б Я с й ; і з х. в г ; и - порнініниня КЕ ий я Її. Б: й , : а ЖI oh 'inn B B I s y ; and with x. in the city; и - porninininya KE i I Her. B: and , : and Zh

БУ . су Лй і йо он зд БУ у і: ій -- Го да т: ч ЩЕ й край: ре Ки СЯ; ШУ Ж Б С М Ж г о ; з ие її я че сш Ж Ж ї ж. деBU. su Ly i yo on zd BU y i: iy -- Ho da t: h SCHE i krai: re Ky SYA; SHU Ж B S M Ж g o ; z ie her i che ssh Ж Ж и ж. where

Є / ТК ХЕ й КЗ и сх й со інт ге ПЛИТ їх ще р о нкаE / TK HE and KZ and sh and so int ge PLYT their still r o nka

ШЕ з я Ані р реSHE with I Ani r re

Око, | «фі шу й й с яEye, | "fi shu y y s ya

Кз з нія ся сел. «У га шо й св ж с І я : з й й : єKz z niya sia sel. "U ha sho y sv zh s And I : z y y : is

М Щ Ж Си НЕ т - кни д Я свтM ШШ Ш Si NE t - kny d I svt

ТИ 1.YOU 1.

Ге ча з сАіня ий ке 60 - де один або декілька Н-атомів утвореного групою Б'Б2М-гетероциклу можуть бути замінені на В" і з'єднане з утвореним групою К'В2М-гетероциклом кільце може бути одно- або багатократно заміщене за одним або декількома С-атомами залишком В2О, а у випадку фенільного кільця додатково може бути також б5 однозаміщене нітрогрупою,Hecha z sainya i ke 60 - where one or more H-atoms of the heterocycle formed by the B'B2M group can be replaced by B" and the ring connected to the heterocycle formed by the K'B2M group can be singly or multiply substituted for one or several C-atoms by the B2O residue, and in the case of a phenyl ring, b5 may also be monosubstituted by a nitro group,

ХУ Х" незалежно один від одного означають простий зв'язок або С 1-Сзалкілен, а у випадку, коли група У через С-атом з'єднана з Х, відповідно з Х", означають також -С.і-Сзалкілен-О-, -С4-Сзалкілен-МН- або -С41-Сзалкілен-М(С.-Сзалкіл)- іXU X" independently of each other mean a simple bond or C 1-Szalkylene, and in the case when the group U is connected to X through a C atom, respectively with X", also mean -S.i-Szalkylene-O -, -C4-Szalkylene-MH- or -C41-Szalkylene-M(S.-Szalkyle)- and

Х" додатково означає також -0О-С.-Сззалкілен, -МН-С-і-Сзалкілен або -М(С--Сзалкіл)-Сі-Сзалкілен, а у Випадку, коли група У через С-атом з'єднана з Х", означає також -МІН-, -Щ(С.4-Сзалкіл)- або -О-, при цьому в кожному із вказаних вище для Х", Х" значень один С-атом може бути заміщений залишком В 77, переважно гідроксигрупою, о-гідрокси-С.-Сзалкілом, о(Сі-С.алкокси)-С4-Сзалкілом та/або С.-С,алкоксигрупою, і/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними З С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, С3-Сциклоалкілу, 70 Са-Сциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С/-Сциклоалкенілу й С,-Сциклоалкеніл-С.-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і у кожному з Х", Х" незалежно один від одного один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, і 22, ВО, в, в, 78, 2, р й Х мають вказані для них вище й нижче значення.X" additionally means also -O-C.-Szalkylene, -MH-C-i-Szalkylene or -M(C--Szalkyle)-Ci-Szalkylene, and in the case when the group U is connected through a C atom to X" means also -MIN-, -Щ(C.4-Szalkyl)- or -О-, while in each of the values indicated above for X", X" one C atom can be replaced by the residue B 77, preferably a hydroxy group, an o-hydroxy-C.sub.6 alkyl, an o(Ci-C.sub.4-alkyl)-C.sub.4-sub.alkyl group and/or a C.sub.-C.sub.6-alkyl group, and/or one or two C-atoms in each case may be replaced by one or by two identical or different substituents selected from C-Salkyl, C-Salkyl, C-Salkyl, C3-Ccycloalkyl, 70Ca-Ccycloalkyl-C-Salkyl, C/-Ccycloalkenyl and C,-Ccycloalkenyl-C-Salkyl, and two alkyl and/or alkenyl substituents can be connected to each other to form a carbocyclic ring system, and in each of X", X", independently of each other, one or more C atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C atoms independently of each other can be monosubstituted sought by chlorine or bromine, and 22, ВО, в, в, 78, 2, р and Х have the above and below values indicated for them.

У наведених вище переважних й особливо переважних значеннях групи К ВМ замісник БК"? переважно являє собою Со 4-Слалкіл, Со-Слалкеніл, Со-Слалкініл, Сз-СУциклоалкіл, Сз-СУциклоалкіл-С4-Сзалкіл, гідроксигрупу, о-гідрокси-С.-Сзалкіл, С.-С;,алкоксигрупу, Ф-(С4-С;,алкокси)-Сі-Сзалкіл, С.-С;алкілкарбоніл, карбоксигрупу, С.-Слалкоксикарбоніл, гідроксикарбоніл-С.--Сзалкіл, С.-Салкоксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, сС.-С.алкоксикарбоніламіногрупу, /С4-Слалкоксикарбоніламіно-С-Сзалкіл, аміногрупу, С.-Сдлалкіламіногрупу,In the above preferred and particularly preferred values of the group K VM, the substituent "BK" is preferably Co 4-Slalkyl, Co-Slalkyl, Co-Slalkynyl, C3-SUcycloalkyl, C3-SUcycloalkyl-C4-Salkyl, a hydroxy group, o-hydroxy-C .-Salkyl, C.-C;, alkoxy group, F-(C4-C;, alkoxy)-Ci-Salkyl, C.-C; alkylcarbonyl, carboxy group, C.-Slalkoxycarbonyl, hydroxycarbonyl-C.--Salkyl, C .-Salkoxycarbonyl-C 1-Salkyl, C.-S.Alkoxycarbonylamino group, /C4-Salkoxycarbonylamino-C-Salkyl, amino group, C.-Sdlalkylamino group,

С3-СУциклоалкіламіногрупу, М(Сз-Сциклоалкіл)-М-(С.-Салкіл)аміногрупу, ди(С.4-С.алкіл)аміногрупу, аміно-С.4-Сзалкіл, С.і-С.алкіламіно-С.4-Сзалкіл, С3-СУциклоалкіламіно-С 1-Сзалкіл,C3-СУcycloalkylamino group, M(C3-Ccycloalkyl)-M-(C.-Alkyl)amino group, di(C.4-C.alkyl)amino group, amino-C.4-Calkyl, C.i-C.alkylamino-C .4-Salkyl, C3-SUcycloalkylamino-C 1-Salkyl,

М-(С3-Сциклоалкіл)-М-(С.4-С.алкіл)аміно-С 4 Сзалкіл, ди(С--С.алкіл)аміно-С -Сзалкіл, цикло-Сз-Свалкіленіміно-Сі-Сзалкіл, амінокарбоніл, С.-С,алісіламінокарбоніл, Сз-Сциклоалкіламінокарбоніл, с 29 МА(Са-Сциклоалісіл)-М-(С41-Салкіл)амінокарбоніл, ди(Сі-С;алкіл)амінокарбоніл, піридинілоксигрупу, Ге) піридиніламіногрупу або піридиніл-С.-Сзалкіламіногрупу.M-(C3-Ccycloalkyl)-M-(C.4-C.alkyl)amino-C 4 Salkyl, di(C--C.alkyl)amino-C -Salkyl, cyclo-C3-Salkyleneimino-C-Salkyl, aminocarbonyl, C.-C, alysylaminocarbonyl, C3-Ccycloalkylaminocarbonyl, c 29 MA(Ca-Ccycloalyl)-M-(C41-Alkyl)aminocarbonyl, di(Ci-C;alkyl)aminocarbonyl, pyridinyloxy group, Ge) pyridinylamino group or pyridinyl-C .-Szalkylamino group.

У найбільш переважному варіанті замісник д'я являє собою ІФ; 1-С.алкіл, гідроксигрупу, о-гідрокси-С.-Сзалкіл, Сі4-Слалкоксигрупу або о-(С4-Слалкокси)-С-Сзалкіл. счIn the most preferred version, the substitute dya is IF; 1-C alkyl, hydroxy group, o-hydroxy-C-C alkyl, C 4-C alkyl, or o-(C 4-C alkyl)-C alkyl. high school

У переважному варіанті Х означає простий зв'язок або С .-С,алкіленовий місток, у якому одна група -СН 5- може бути замінена на -«СН-СН- або -С--С- і/або одна група -СНо- може бути замінена на -О-, -5-, -СО- або со -МВ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом «-- безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому місток Х може бути з'єднаний з В, включаючи з'єднаний з в о й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, а також додатково може бути з'єднаний і з В, включаючи з'єднаний з Б? й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, два С-атоми або один С- і один М-атом со алкіленового містка можуть бути з'єднані між собою додатковим С.і-С.алкіленовим містком й один С-атом може бути заміщений залишком К "З та/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, «In a preferred version, X means a single bond or a C.-C, alkylene bridge, in which one group -CH 5- can be replaced by -"CH-CH- or -C--C- and/or one group -СНо - can be replaced by -О-, -5-, -СО- or со -МВ7- in such a way that two O-, 5- or M-atoms are not directly connected to each other or to the O-atom "- - is not directly connected to the 5-atom, while the X bridge can be connected to B, including connected to the X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, and can additionally be connected and with B, including connected with B? and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, two C-atoms or one C- and one M-atom of a co-alkylene bridge can be connected to each other by an additional C.i-C.alkylene bridge and one C-atom can be substituted by the residue K "Z and/or one or two C-atoms in each case may be substituted by one or two identical or different substituents selected from C.-Swalkyl, Co-Swalkenyl, Co-Swalkenyl, "

С3-Сциклоалкілу, Са-СУциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С.-Сциклоалкенілу й С,-Сциклоалкеніл-С -Сзалкілу, причому З 740 два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної с кільцевої системи, насамперед циклопропільної, циклобутильної або циклопентильної групи.C3-Ccycloalkyl, C-C-C cycloalkyl-C-C alkyl, C-C cycloalkenyl and C,-C cycloalkenyl-C -C alkyl, and with 740 two alkyl and/or alkenyl substituents can be connected to each other to form a carbocyclic c ring system , primarily cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl group.

Із» У тому випадку, якщо в групі Х одна група -СН 5- алкіленового містка замінена відповідним до винаходу способом, то ця група -СНо- у переважному варіанті не з'єднана безпосередньо з гетероатомом або з подвійним або потрійним зв'язком.If in the X group one group -CH 5- of the alkylene bridge is replaced by the method corresponding to the invention, then this group -СНо- is preferably not connected directly to a heteroatom or to a double or triple bond.

У переважному варіанті алкіленовий місток Х, Х або Х" не містить або містить максимум одну іміногрупу. бо Положення цієї іміногрупи в алкіленовому містку Х, Х або Х" переважно вибирається таким чином, що вона (ав) разом з аміногрупою МЕ"В2 або іншою суміжною аміногрупою не утворює амінальну функцію або два М-атоми не -з розташовуються в суміжних положеннях.In a preferred variant, the alkylene bridge X, X or X" does not contain or contains at most one imino group. Because the position of this imino group in the alkylene bridge X, X or X" is preferably chosen in such a way that it (ав) together with the amino group ME"B2 or another the adjacent amino group does not form an aminal function, or two M-atoms are not located in adjacent positions.

У переважному варіанті Х означає простий зв'язок або С.-С,алкілен, а у випадку, коли група У через С-атом (22) 50 з'єднана з ХХ, означає також -СН.СНАСН-, -СНО-С-бС-, С.-С.,алкіленоксигрупу, Со-С.алкілен-МЕ 7-,In the preferred version, X means a simple bond or C.-C.alkylene, and in the case when the group U is connected to XX through the C-atom (22) 50, it also means -СН.СНАСН-, -СНО-С -bC-, C.-C., alkyleneoxy group, Co-C.alkylene-ME 7-,

Із С, -С алкілен-МК"-Со-Салкілен-О-, 1, 2- або 1, З-піролідинілен або 1, 2-, 1, 3- або 1, 4-піперидинілен, де піролідиніленова й піперидиніленова групи зв'язані з М через іміногрупу, при цьому місток Х може бути з'єднаний з ВЕ", включаючи з'єднаний з Б" й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, а також додатково може бути з'єднаний і з В, включаючи з'єднаний з БК? й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, одинFrom C, -C alkylene-MK"-Co-Alkylene-O-, 1, 2- or 1, 3-pyrrolidinylene or 1, 2-, 1, 3- or 1, 4-piperidinylene, where pyrrolidinylene and piperidinylene groups linked to M through an imino group, while bridge X can be connected to ВЕ", including connected to B" and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, and can additionally be connected to B, including the M-atom connected to BC? and X, with the formation of a heterocyclic group, one

Ф! С-атом в Х може бути заміщений залишком КО та/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.--Свалкілу, Со-Свалкенілу, де Со-Свалкінілу, С3-Сциклоалкілу, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С,-СУциклоалкенілу ЙF! The C-atom in X may be replaced by a KO residue and/or one or two C-atoms in each case may be replaced by one or two identical or different substituents selected from C.--Swalkyl, Co-Swalkenyl, de Co-Swalkenyl, C3-Ccycloalkyl, C3-SUcycloalkyl-C3-Salkyl, C1-SUcycloalkenyl Y

С,-Сциклоалкеніл-С 1-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між 60 собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і у вказаних вище групах і залишках один або декількаC,-Ccycloalkenyl-C 1-Calkyl, and two alkyl and/or alkenyl substituents can be connected to each other to form a carbocyclic ring system, and in the above groups and residues one or more

С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, а ВК", В" й В"О мають вказані для них вище й нижче значення.C-atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms, independently of each other, can be mono-substituted by chlorine or bromine, and VK", B" and B"O have the above and below values indicated for them.

Найбільш переважно Х означає -СНо-, -СНо-СНо- або -СН.-СНО-СНо-, а у випадку, коли група У черезMost preferably, X means -СНо-, -СНо-СНо- or -СН.-СНО-СНо-, and in the case when the group В through

С-атом з'єднана з Х, означає також -СНь.-С-С-, -СНо-СНо-О-, -сСно-СнНо-Мв- або 1, З-піролідинілен, де 65 піролідиніленова група зв'язана з У через іміногрупу, при цьому місток Х може бути з'єднаний з В", включаючи з'єднаний з Б! й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, а також додатково може бути з'єднаний і з в, включаючи з'єднаний з БК? й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, один С-атом в Х може бути заміщений залишком КО, переважно гідроксигрупою, о-гідрокси-С4-Сзалкілом, Ф-(С4-Слалкокси)-С1-Сзалкілом о та/або С.-С.алкоксигрупою, і/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу,C-atom connected to X also means -СН.-С-С-, -СНо-СНо-О-, -сСно-СнНо-Мв- or 1,3-pyrrolidinylene, where 65 the pyrrolidinylene group is connected to Y through an imino group, while the X bridge can be connected to B", including connected to B! and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, and can additionally be connected to B, including connected to combined with BK? and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, one C-atom in X can be replaced by a KO residue, preferably a hydroxy group, o-hydroxy-C4-Salkyl, F-(C4-Slalkoxy)-C1-Salkyl o and/or a C.-C.alkoxy group, and/or one or two C-atoms in each case may be substituted by one or two identical or different substituents selected from C.-Svalkyl, Co-Svalkenyl, Co-Svalkynyl,

С3-Сциклоалкілу, Са-СУциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С.-Сциклоалкенілу й С,-Сциклоалкеніл-С -Сзалкілу, причому два алкільних і/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і в кожній із вказаних вище груп і залишків один або декілька С-атомів можуть бути одно- 70 або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.C3-Ccycloalkyl, C-C-C cycloalkyl-C-C alkyl, C-C cycloalkenyl and C,-C cycloalkenyl-C -C alkyl, and two alkyl and/or alkenyl substituents can be connected to each other to form a carbocyclic ring system, and in for each of the above-mentioned groups and residues, one or more C-atoms may be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms, independently of each other, may be mono-substituted by chlorine or bromine.

Якщо в групі Х, Х або Х" один або декілька С-атомів заміщені гідрокси- і/або С.-С.алкоксигрупою, то заміщений С-атом переважно не знаходиться в положенні, безпосередньо суміжному з іншим гетероатомом.If in the group X, X or X" one or more C atoms are substituted by a hydroxy- and/or C.-C. alkoxy group, then the substituted C-atom is preferably not located in a position directly adjacent to another heteroatom.

У тому випадку, коли в Х, Х або Х" заміщений один С-атом, то переважні замісники вибрані із групи, яка 75 включає С.-Суалкіл, Со-С.алкеніл, Со-С.алкініл, С43-Сциклоалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, гідроксигрупу, оФ-гідрокси-С.-Сзалкіл, о-(С4-Слалкокси)-С.--Сзалкіл й С.-С;,алкоксигрупу. Крім цього в Х, Х' абоIn the case when X, X or X" is replaced by one C-atom, then the preferred substituents are selected from the group that includes C-Sulfalkyl, C-C-Alkenyl, C-C-Alkynyl, C43-Ccycloalkyl, C3 -SUcycloalkyl-C-C-C alkyl, hydroxy group, oF-hydroxy-C-C-C alkyl, o-(C 4-C-C alkyl)-C-C alkyl and C-C 6-alkyl group. In addition, in X, X' or

Х" один С-атом може бути двозаміщений та/або один або два С-атоми може(-уть) бути одно- або двозаміщений(-ї), при цьому переважні замісники вибрані із групи, яка включає С .і-С;алкіл, Со-С;алкеніл,X" one C atom may be disubstituted and/or one or two C atoms may be mono- or disubstituted, with preferred substituents being selected from the group consisting of C 1 -C 1 alkyl , Co-C;alkenyl,

Со-Суалкініл, Сз-Сциклоалкіл й Са-Сциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, а два С.-С;.алкільних та/або Со-С;,алкенільних замісника можуть бути також з'єднані між собою з утворенням насиченого або однократно ненасиченого карбоциклічного кільця.Co-Alkynyl, C3-Ccycloalkyl and Ca-Ccycloalkyl-Ci-Salkyl, and two C.-C;.alkyl and/or Co-C;,alkenyl substituents can also be connected with each other to form a saturated or monounsaturated carbocyclic rings

Найбільш переважні замісники одного або двох С-атомів в Х, Х або Х" вибрані з метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, циклопропілу й циклопропілметилу, при цьому два алкільні замісники біля одного С-атома можуть бути також з'єднані між собою з утворенням карбоциклічного кільця. с 29 У тому випадку, якщо Х означає алкіленовий місток, то суміжна із групою Б Б2М-група -СНо- переважно не (3 замінена на -О-, -5-, -(50)-, -505)-, -СО- або -МА-,The most preferred substituents of one or two C atoms in X, X or X" are selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl and cyclopropylmethyl, while two alkyl substituents near one C atom can also be connected to each other with the formation of a carbocyclic ring. c 29 In the case that X denotes an alkylene bridge, then the B2M group -СНо- adjacent to group B is preferably not (3 is replaced by -О-, -5-, -(50)-, -505 )-, -CO- or -MA-,

В особливо переважному варіанті Х означає -СН»-, -СНо-СНо- або -СНО-СНо-СНо-, а у випадку, коли групаIn a particularly preferred variant, X means -СН»-, -СНо-СНо- or -СНО-СНо-СНо-, and in the case when the group

У через С-атом з'єднана з Х, означає також -СНо-СНо-О-, -СН(СНая)-СНо-О-, -СН.-СН(СН»)-О-, -СН.-СНо-МН-, сч зо -СН(СНУ)-СНо-МН- або -СНо-СНо-М(СНі)-. У випадку, коли ЕК" та/або К? містять амінофункцію, яка може бути також заміщена, то іншим особливо переважним значенням Х є також простий зв'язок. ісе)U is connected to X through a C atom, also means -СНо-СНо-О-, -СН(СНая)-СНо-О-, -СН.-СН(СН»)-О-, -СН.-СНо -МН-, сч зо -СН(СНУ)-СНо-МН- or -СНо-СНо-М(СНи)-. In the case where EK" and/or K? contain an amino function, which can also be substituted, another particularly preferred value of X is also a single bond. ise)

Відповідно до першого переважного варіанта здійснення винаходу 7 означає простий зв'язок. «-According to the first preferred embodiment of the invention, 7 means a simple connection. "-

У другому переважному варіанті здійснення винаходу 7 означає С).-С,алкіленовий місток, який може бути заміщений та/або в якому одна група -СНо- може бути замінена вказаним вище способом. оIn the second preferred embodiment of the invention, 7 means a C), -C, alkylene bridge, which can be substituted and/or in which one group -СНо- can be replaced in the above manner. at

Переважними значеннями груп МУ та/або 7, насамперед групи 7, незалежно один від одного є простий зв'язок со або місток, вибраний із групи, яка включає -СН 5-, -СНо-СНо-, -СНо-СН(СН»я)-, -СНо-С(СНаз)»-, -СН(СН»)-СНе-, -С(СНа)-СН»-, циклопропілен, -«СНо-СН(В 710)- і -СН(К 79)-СН»-. Додатковими особливо переважними значеннями групи М/ є також -СН»-О- й -«СНо-МВ7-. Додатковими особливо переважними значеннями групи 7 є також -О-СНо- « і -МВ7-СН»ь-.Preferred values of groups MU and/or 7, primarily group 7, independently of each other are a single bond CO or a bridge selected from the group consisting of -СН 5-, -СНо-СНо-, -СНо-СН(СН» i)-, -СНо-С(СНаз)»-, -СН(СН»)-СНе-, -С(СНа)-СН»-, cyclopropylene, -СНо-СН(В 710)- and -СН( K 79)-СН»-. Additional particularly preferred values of the M/ group are also -СН»-О- and -СНо-МВ7-. Additional especially preferred values of group 7 are also -О-СНо-" and -МВ7-СН"-.

Відповідно до одному із переважних варіантів здійснення винаходу МУ означає простий зв'язок. - с У переважному варіанті МУ та/або 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок, -СН»-, -СНо-СНе-, "з -Сно-Сно-СнНе»-, 1, 1-циклопропілен або 1, 2-циклопропілен. " Згідно із ще одним переважним варіантом МУ додатково може також означати -СН»-О-, -СНО-СНо-О-, -сн.-МА"- або -СНо-СНо-МВ У. со 395 Крім вказаних вище значень 7 у ще одному переважному варіанті додатково може також означати -0О-СН»е-, -0-сСНо-СНо-, -«МВ7-СНо- або -«МЕ7-СНо-СН»о-. о У вказані вище значеннях груп МУ й 7 один С-атом може бути заміщений залишком К 79, переважно - гідроксигрупою, о-гідрокси-С4-Сзалкілом, Ф-(С4-Слалкокси)-С41-Сзалкілом та/або С.--С.алкоксигрупою, або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними абоAccording to one of the preferred embodiments of the invention, MU means simple connection. - с In the preferred version, MU and/or 7 independently of each other mean a simple bond, -СН»-, -СНо-СНе-, "з -Сно-Сно-СнНе»-, 1, 1-cyclopropylene or 1, 2-cyclopropylene." According to another preferred variant, MU can additionally mean -СН»-О-, -СНО-СНо-О-, -сн.-МА"- or -СНо-СНо-МВ U. so 395 In addition of the above values 7 in another preferred variant can additionally mean -0О-СНо-СНо-, -О-сСНо-СНо-, -МВ7-СНо- or -МЕ7-СНо-СНо-СНо-. above the values of groups MU and 7, one C-atom can be replaced by a K 79 residue, preferably by a hydroxy group, o-hydroxy-C4-C alkyl, F-(C4-C6-alkyl)-C41-C alkyl and/or a C--C alkyl group , or one or two C atoms in each case may be replaced by one or two identical or

Ме різними С.--С.алкільними залишками, при цьому два алкільні залишки можуть бути з'єднані між собою зwith different C.--C. alkyl residues, while two alkyl residues can be connected to each other with

ГЯ6) утворенням карбоциклічної групи, насамперед циклопропільної, циклобутильної або циклопентильної групи. Крім цього в кожній із вказаних вище груп МУ й 7 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.HY6) by the formation of a carbocyclic group, primarily a cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl group. In addition, in each of the above-mentioned groups MU and 7, one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms, independently of each other, can be mono-substituted by chlorine or bromine.

В тому випадку, коли місток Х містить карбонільну групу, МУ й 7 переважно не містять місток -О-.In the case when bridge X contains a carbonyl group, MU and 7 preferably do not contain bridge -O-.

Група В", який згадується в значеннях групи МУ та/або групи 7, має вказані вище значення, переважно о означає -Н, метил, етил, пропіл або ізопропіл. їмо) Група КУ, який згадується в значеннях групи МУ та/або групи 7, має вказані вище значення, переважно означає -ОН, М-піролідиніл, аміноетоксигрупу, Сі-С.алкіламіноетоксигрупу або ди(С.-С.алкіл)аміноетоксигрупу. 60 У вказані вище значеннях групи М/ та/або групи 7 один або декілька С-атомів у кожному випадку можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми в кожному випадку незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.Group B", which is mentioned in the values of group MU and/or group 7, has the above meanings, preferably o means -H, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. imo) Group KU, which is mentioned in the values of group MU and/or group 7, has the above values, preferably means -OH, M-pyrrolidinyl, aminoethoxy group, C-C alkylaminoethoxy group or di(C-C alkyl)aminoethoxy group. 60 In the above values of group M/ and/or group 7, one or several C-atoms in each case may be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms in each case may independently be mono-substituted by chlorine or bromine.

Якщо в групі М/ та/"або 7 один або два С-атоми заміщені гідроксигрупою та/або С.--Сзалкоксигрупою, то заміщений С-атом переважно не знаходиться в положенні, безпосередньо суміжному з іншим гетероатомом. 65 Відповідно до одного з варіантів запропоновані у винаході сполуки формули І мають містки М/ й 7, при цьому один із цих містків МУ й 7 або обидва ці містки означають простий зв'язок.If in the group M/ and/" or 7 one or two C-atoms are substituted by a hydroxy group and/or a C.--C-alkyloxy group, then the substituted C-atom is preferably not located in a position directly adjacent to another heteroatom. 65 According to one of the variants the compounds of formula I proposed in the invention have bridges M/ and 7, while one of these bridges MU and 7 or both of these bridges mean a simple bond.

Переважним значенням групи У є арил або гетероарил.A preferred value of group B is aryl or heteroaryl.

У переважному варіанті група М являє собою двовалентну циклічну групу, вибрану з фенілу, нафтилу, тієнілу, бензотієнілу, тетрагідронафтилу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, індолілу, дигідроіндолілу, дигідроіндолонілу, хінолінілу, тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, індазолілу, бензимідазолілу, бензфуранілу й бензоксазолілу, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком 229, а у випадку фенільної групи можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком К2". При цьому залишок К" може бути з'єднаний вказаним вище способом з У 70 та/або Х може бути з'єднаний вказаним вище способом з У.In a preferred embodiment, group M is a divalent cyclic group selected from phenyl, naphthyl, thienyl, benzothienyl, tetrahydronaphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, dihydroindolyl, dihydroindolonyl, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, and benzoxazolyl, while the above-mentioned cyclic groups can be mono- or polysubstituted on one or more C atoms by residue 229, and in the case of a phenyl group can also be mono-substituted by a nitro group, and/or can be mono- or poly-substituted on one or more M -atoms by the residue K2". At the same time, the residue K" can be connected in the above-mentioned way with U 70 and/or X can be connected in the above-mentioned way with U.

У найбільш переважному варіанті група ХУ являє собою двовалентну циклічну групу, вибрану з сш се ДИЩИ соходлвоя "КіссноIn the most preferred version, the ХУ group is a divalent cyclic group selected from the ssh se DYSCHI sohodlvoya "Kissno

М Ж жк не ШИ ака. - ШЕ а ЧЕ я-46ющДЛЖ й я м в. КА Яр , ПИ ть ї тя зі Я ж м Сай Б ай - ї тк. Й саше я р й «ЖЕ зе х : і Е і ши КАШ т | с ІM Ж жк not ШЙ aka. - ШЕ a ЧЕ i-46yushDLZH and I m in. KA Yar, PI t y tya with Ya zh m Sai Bai - y tk. Y sashe i r y "ZHE ze x: i E i shi KASH t | with I

Ж жк ж ї- єYes, yes, it is

КА Я ч Де ПР це Її Кк я. й - І и З рення; : ! ун о. Х иKA I h Where PR is Her Kk i. и - И и Z rennia; : ! University of Kh and

КРІЙ Кк НЕ ай з Я в КИ її -й і с с в «КК рр я к те їй ' їх хо о Я е й хе СИ: я Р. Ж /й -Ж тем Ме ее рення тя з я х п чав . уежьий -CUT Kk NE ay with I in KI her -y and s s in "KK rr y k te her ' ih ho o I e and he SY: I R. F /y -F tem Me ee rennia tia with I h p chav . ugly -

З ши -к АК ут Ши ШК яку в) вх Й х й и КОЖ р й ! ї гай й. з і -к Кт гний ж - 7 5-3 руна ч- я ! Х що Мн - сч дж у їZ shi -k AK ut Shi ShK yaku c) вх Х х й и КОЖ р й ! and grove and z i -k Kt gnij same - 7 5-3 rune ch- i ! X that Mn - sch j in i

ДО даси, б. й // их зай й Нк. їй й як М хи по К. й ч-TO dasa, b. y // ih zay y Nk. to her and how M hi on K. and h-

Вже щі ем М зн г жи КД " в 7 пів і та ; гав ї ха й ав й м, й й М й й І . йAlready more than M zng zhi KD "in 7 piv i ta; gav yi ha y av y m, y y M y y I . y

Ж Ви я со нку ск я суч ЕВ Я сгЖ You I son nku sk I such EV I sg

Й й Ще. т се а й рей т, зі: Бе: 7 Ж 5 ж. , й Ах, В Й х п г А б. Що /; є « є: повин х. СИ Ж 3 сан Я Не ж з ще Я й Ваш у АЖ лен я їжи С й ; ДИ ни с г а з пен з: нти то Еж це ч тв. екAnd more. t se a y rey t, with: Be: 7 F 5 f. , y Ah, V Y x p g A b. What /; is « is: the fault of x. SY Ж 3 san I Not same with still I and Your in АЖ len I eat S y ; DY ny s g a z pen z: nty to Ezh ts tv. ec

Яни свй зи Б тн З «в ок Й З Й а а Ї й К. їх ІThey are connected with B tn Z "v ok Y Z Y a a Y i K. ikh I

І КЕ - Кі. Кі) Е й і Бо и: СДAnd KE - Ki. Ki) E y and Bo y: SD

Я З цу В б .. «Ат дня пай а. з ГЕ севтий о. " са ой пк ре ве ве Я Ду Но І че ЖЕ но о | я й ще ШИ Ж - (о)I Z tsu V b .. "At day pai a. from GE Sevty Fr. " sa oi pk re ve ve I Du No I che JHE no o | I and still SHY Z - (o)

Ко) іме) 60 б5 ше Кай я у Я сша Кк. А Тк ЖІ хх жи ши й МИ ше Х Я я КО к й ій кKo) ime) 60 b5 she Kai I u Ya ssha Kk. A Tk ЖИ хх жы ши МИ ше Х I I KO k y iy k

М Ї. Ж д ї х ЖM. Y. Zh d i x Zh

І Р ях ; ся Й . Ст ви шо а хе у таAnd Ryah; sia J. St you sho a he u ta

А з і їй Ж х і я в й о. їй їй М. ІЙ й я - С і з А х знай на їйAnd with and to her Zh x and I in and o. her she M. IY and I - C and with A x know on her

Ж ру Др З К. я ще "5 дя ї Й Н ! ве ій е: сх і дЙ й че й з як ! х тісті їй ма ї ЕН леЖ ru Dr Z K. I still "5 dya y Y N ! ve yy e: skh i dY y che y z yak ! x testi her mai yi EN le

Ге и й а АД Я бе ок й жо НК ИН: М МК жGe y y a AD I be ok y zho NK YN: M MK zh

А нь й | й І в ати В й , й я ЩЕ Я й роя и Денне ді х вел шк км ї - т йх сте т, ій Й зе її їOh and | y I v aty V y , y I SCHE I y roya y Denne di kh vel shk km і - t yh ste t yy Y ze her y

Е й із ЛЯ в нед те Кей їй й дл - у Кі г де Е оE and with LYA in ned te Kay to her and dl - in Ki g de E o

Ж БУ Же ой КА / тк й и х дк у - зе «і з | Й. йЖ BU Zhe oi KA / tk y y kh dk u - ze «i z | Y. y

ВІ з ї с ех яVI z i s eh i

ШЕ ШК, "я «Кк. ік. фо. в ке "М: КкSHE SHK, "I "Kk. ik. fo. v ke "M: Kk

ЖЕ--5 у внз ТИ а Ж: -к Жет-й - в я й й, Г- аа я бух стейк й ша с інн я НЕ сни Е) ще ся ї- Й- То ж- о --Ж ш ж и Го)ЖЕ--5 at university YOU a Ж: -k Zhet-y - in i y y, G- aa I buh steak y sha s inn I DON'T sleep E) still sia y- Х- The same- o --Х ш and Go)

Б з й «й ЩО ї ек «й Ж. ке й Є ї яв ОД «Яку у; й ЗА «у р» ї тк тд Ж щи. ї ее Я. Ж а -ф Е ЄЕК усджн (й під « с -я й и Кк -- ве е КЕ Ті и: Ж, ЩЕ ЕЕ и и у шив ; ЗД ій - с й вісь й ря Бен І . й їй. шо т гч "я і и » й У - й р. г-тЯ «Ж ЩІ : В. (ос) Н ла щи м Б К шим - ле ЕК "і.B z y "y SCHO y ek "y Z. ke y Ye y yav OD "Yaku y; y ZA "u r" y tk td Ш shchy. и ее Ж. Ж a -f E ЕЕК usdzhn (and under « s -і і і Кк -- ve e KE Ti і: Ж, ЖЭ EE і і u shiv ; ZD ій - s і віс і ря Ben I . і to her. sho t gch "ya i i " y U - y r. g-tYA «Ж ШЧI : V. (os) N la schy m B K shim - le EK "i.

Вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомамиThe above-mentioned cyclic groups can be mono- or polysubstituted by one or more carbon atoms

Фо залишком КО, а у випадку фенільної групи можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна абоFo is a KO residue, and in the case of a phenyl group can also be monosubstituted by a nitro group, and/or one or

Що) декілька груп МН можуть бути заміщені залишком ВК".That) several MH groups can be replaced by a VC residue".

В особливо переважному варіанті ХУ являє собою одну з наступних груп: іме) 60 б5In a particularly preferred version, ХУ is one of the following groups: име) 60 b5

Ок Ї и ж Ка ох і вх ги з й ж п з а Тит х інт зOk Y i z Ka oh i vh gi z y z p z a Tit h int z

БЕ - Ж Р С з ск ше /й - Я вай бе Ки з ДН: ; я як. ІЙ х зBE - ЖРС with sk she /y - I wai be Ky with DN: ; I'm like II x z

КДЖ; притік: сх ов ж й Би Де з. ЛИ . Кк -я ре ви: б Ето, ЕХ по Гн ДЕ її Щ -й й хх й ву В и Кк М ГІ ре ї лі ї я І Ж | я й Є день й коша Ж я А. Я б. з йж й їй й су де ій в я на а з-й ши" - " щ І 1 | х Квйй во аKJ; inflow: skh ov same and By De z. LI. Kk -ya re you: b Eto, EH po Gn DE her Sh -y y xx y vu V i Kk M ГИ re і li і і I Ж | I and There is a day and a basket F I A. I b. z yj and her and su de yy v i na a z-y shi" - " sh I 1 | x Kvyi in a

Ж й і Хай в Кк. ще: сс й кс Й ж й З ге ше ЇМ. дно - ся : є кА і» В ше ЗZh and Hai in Kk. also: ss y ks y zh y Z geshe HIM. dno - sia: there is kA and» V she Z

Тож ей 4 сSo hey 4 s

МІ насамперед являє собою 1, 4-феніленову групу, при цьому представлені вище групи можуть бути заміщені вказаним вище способом.MI is primarily a 1, 4-phenylene group, while the groups presented above can be substituted in the above manner.

Найбільш переважні замісники К?О групи У вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, С 4-Слалкіл, сі зо С.-Свалкеніл, -снНО, гідроксигрупу, с-гідрокси-С4-Сзалкіл, С.-С.алкоксигрупу, трифторметил, с трифторметоксигрупу, Со-С,алкініл, карбоксигрупу, С.--С.алкоксикарбоніл, /-ю-(С4-С;алкокси)-С4-Сзалкіл,The most preferred substituents of K?O group B are selected from the group that includes fluorine, chlorine, bromine, C 4-Slalkyl, si zo C.-Svalkenyl, -snHO, hydroxy group, c-hydroxy-C4-Salkyl, C.-S. Alkoxy group, trifluoromethyl, c trifluoromethoxy group, Co-C,alkynyl, carboxy group, C.--C.Alkoxycarbonyl, /-y-(C4-C;Alkoxy)-C4-SAlkyl,

С.-С.алкоксикарбоніламіногрупу, аміногрупу, С.--С;.алкіламіногрупу, ди(С.-С;алкіл)аміногрупу, амінокарбоніл, жC.-C.Alkoxycarbonylamino group, amino group, C.--C;.Alkylamino group, di(C.-C;alkyl)amino group, aminocarbonyl,

С.і-Салкіламінокарбоніл, ди(С4-С;алкіл)амінокарбоніл, -«СН-АМ-ОН й -«СНА-М-0О-С.-Суалкіл. оS.i-Alkylaminocarbonyl, di(C4-C;alkyl)aminocarbonyl, -"CH-AM-OH" and -"SNA-M-0O-C.-Sualalkyl. at

Переважним значенням групи А є арил або гетероарил.A preferred value of group A is aryl or heteroaryl.

У переважному варіанті група А являє собою двовалентну циклічну групу, вибрану з фенілу, піридинілу, с піримідинілу, піразинілу й піридазинілу, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком К29, а у випадку фенільного кільця можуть бути також однозаміщені нітрогрупою. «In a preferred embodiment, group A is a divalent cyclic group selected from phenyl, pyridinyl, c pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl, while the above cyclic groups can be mono- or polysubstituted by one or more C atoms with a K29 residue, and in the case of phenyl rings can also be monosubstituted by a nitro group. "

В особливо переважному варіанті А являє собою одну з наступних груп: , - с . "» МIn a particularly preferred version, A represents one of the following groups: , - c . "" M

Н ' . іх ' ' ' ' ' : - ! ' і Х т (ее) : ' ' ' хо / ' М о » г. з 2 - шк нин Ї. тн тю 1 І. : ! :N ' . их ' ' ' ' ' : - ! ' and Kh t (ee) : ' ' ' ho / ' M o » g. with 2 - shk nin Y. tn tyu 1 I. : ! :

НІНО їз , або насамперед являє собою групу щ- л при цьому представлені вище групи можуть бути ' м іх Я ' іNINO iz, or primarily represents a group of sh-l at the same time the groups presented above can be "my I" and

Ф) ї ' ' х й і т о М й заміщені вказаним вище способом. бо ще | 20 - !Ф) и ' ' х и t o M и are replaced in the above-mentioned way. because still | 20 - !

Найбільш переважними замісниками К-- групи А є фтор, хлор, бром, метоксигрупа й С.-Сзалкіл.The most preferred substituents of K group A are fluorine, chlorine, bromine, methoxy group and S.-Szalkyl.

У переважному варіанті група А та/або група У є незаміщеними або вказаним вище способом однозаміщені залишком В29, При цьому група А переважно є незаміщеною або однократно фторованою.In a preferred variant, group A and/or group B are unsubstituted or monosubstituted by the B29 residue in the above manner, while group A is preferably unsubstituted or singly fluorinated.

Відповідно до першого варіанта значення групи В переважно вибрано із групи ненасичених карбо-і 65 гетероциклів, до яких належать феніл, тієніл і фураніл. Найбільш переважним значенням групи В є феніл. При вказаних вище значеннях група В може бути одно- або багатократно заміщена залишком КО, а фенільна група додатково може бути також однозаміщена нітрогрупою. У переважному варіанті група В є одно-, дво- або тризаміщеною, насамперед одно- або двозаміщеною. У випадку однократного заміщення замісник переважно знаходиться в пара-положенні по відношенню до групи А.According to the first variant, the value of group B is preferably selected from the group of unsaturated carbo-65 heterocycles, which include phenyl, thienyl and furanyl. The most preferred value of group B is phenyl. With the values indicated above, group B can be single or multiple substituted by a KO residue, and the phenyl group can additionally be also monosubstituted by a nitro group. In a preferred embodiment, group B is mono-, di- or tri-substituted, primarily mono- or di-substituted. In the case of single substitution, the substituent is preferably in the para position with respect to group A.

Найбільш переважні замісники К29 групи В вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, ціаногрупу, нітрогрупу, Сі-С;алкіл, гідроксигрупу, о-гідрокси-С.і-Сзалкіл, Сі-С,алкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, Со-С.алкініл, карбоксигрупу,The most preferred substituents K29 of group B are selected from the group that includes fluorine, chlorine, bromine, cyano group, nitro group, C1-C6 alkyl, hydroxy group, o-hydroxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 oxy group, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, Co-C.alkynyl, carboxy group,

С.-С.алкоксикарбоніл, е-(С4-С,алкокси)-С.4-Сзалкіл, С.-С.алкоксикарбоніламіногрупу, аміногрупу,C.-C.Alkoxycarbonyl, ε-(C4-C,Alkoxy)-C.4-Alkyl, C.-C.Alkoxycarbonylamino group, amino group,

С.4-С.алкіламіногрупу, ди(С.--С.алкіл)аміногрупу, амінокарбоніл, С.-С.алкіламінокарбоніл і 1А 17А 1 у 70 ди(С.-С.алкіл)амінокарбоніл.C.4-C.alkylamino group, di(C.--C.alkyl)amino group, aminocarbonyl, C.-C.alkylaminocarbonyl and 1A 17A 1 in 70 di(C.-C.alkyl)aminocarbonyl.

Особливо переважні замісники К групи В вибрані із групи, яка включає фтор, хлор, бром, СЕз, С--Сзалкіл. йEspecially preferred substituents K of group B are selected from the group that includes fluorine, chlorine, bromine, C3, C--Salkyl. and

С.4-С.алкоксигрупу.C.4-C.Alkoxy group.

Відповідно до другого варіанта значення групи В переважно вибране з С 4-Свалкілу, Со-Свалкенілу,According to the second option, the value of group B is preferably selected from C 4-Swalkenyl, Co-Swalkenyl,

Со-Свалкінілу, Сз-Сциклоалкіл-С.--Сзалкілу, Сз-СУциклоалкеніл-С.4-Сзалкілу, Са-Сциклоалкіл-С.--Сзалкенілу йC3-Salkylenyl, C3-Scycloalkyl-C3-Salkyl, C3-SUcycloalkenyl-C4-Salkyl, C3-Scycloalkyl-C3-Salkenyl and

С3-С,циклоалкіл-С.-Сзалкінілу, при цьому один або декілька С-атомів у вказаних вище як значення групи В групах можуть бути одно- або багатозаміщені фтором.C3-C,cycloalkyl-C,-Salkynyl, while one or more C-atoms in the groups indicated above as values of group B can be mono- or polysubstituted by fluorine.

У циклічних групах відповідно до вищевказаного варіанта один або декілька С-атомів можуть бути заміщені залишком КО,In cyclic groups, according to the above variant, one or more C atoms can be replaced by a KO residue,

Найбільш переважними відповідно до цього варіанта групами є Саз-Свалкіл, Са-Свалкеніл, Са-Свалкініл, зв зв кн циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, циклопентил-С.-Сзалкіл, циклопентеніл-С.--Сзалкіл, циклогексил-С--Сзалкіл, циклогексеніл-С.-Сзалкіл, циклогептил-С--Сзалкіл. |і циклогептеніл-С.-Сзалкіл, при цьому один або декілька С-атомів у вказаних вище як значення групи В групах можуть бути одно- або багатозаміщені фтором.The most preferred groups according to this variant are Caz-Svalkyl, C-Svalkenyl, C-Svalkynyl, zv zv kn cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cyclopentyl-C.-Szalkyl, cyclopentenyl-C.--Szalkyl, cyclohexyl-C-Salkyl, cyclohexenyl-C-Salkyl, cycloheptyl-C-Salkyl. and cycloheptenyl-C.-Szalkyl, while one or more C-atoms in the above-mentioned group B groups can be mono- or polysubstituted by fluorine.

ВО та/або В5 мають одне із вказаних для Б 77, переважно для Б 72, значень. Найбільш переважними ЄМ : НЯ й й значеннями КЕ" та/або КЗ є Н, С.4-Слалкіл, Сз-Суциклоалкіл й Ся-СУциклоалкіл-С1-Сзалкіл. Го)ВО and/or В5 have one of the values indicated for B 77, preferably for B 72. The most preferred EM: NA and values of KE" and/or KZ are H, C.4-Slalkyl, C.sub.3-Sucycloalkyl and Xa-S.U.cycloalkyl-C.sub.1-S.alkyl. Ho)

Якщо КК" являє собою С о-Свалкенільну або Со-Свалкінільну групу, то переважні такі значення, як -СНА-СН 5, -снН-СнН(СН»), -СНАС(СН»У)», а також -С- СН, -С-С-СНу.If КК" represents a C o-Svalkenyl or Co-Svalkenyl group, then such values as -СНА-СН 5, -снН-СнН(СН»), -СНАС(СН»У)", and also -С- СН, -С-С-СНу.

До переважних значень групи Б29 належать галоген, гідроксигрупа, ціаногрупа, С.-Слалкіл, с С.-С.алкоксигрупа, Сз-С7циклоалкіл й С.-С/алкокси-С.і-Сзалкіл, при цьому С-атоми можуть бути одно- або со багатозаміщені фтором й однозаміщені хлором або бромом. У найбільш переважному варіанті КО означає БЕ,Predominant values of group B29 include halogen, hydroxy group, cyano group, C.-Slalkyl, C.-C.-alkyl, C.-C.7cycloalkyl and C.-C.alkyl-C.i.-C.alkyl, while the C-atoms can be one - or co polysubstituted by fluorine and monosubstituted by chlorine or bromine. In the most preferred version, KO means BE,

СІ, ВГ, І, ОН, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, метоксигрупу, ж дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, етоксигрупу, М-пропоксигрупу або ізопропоксигрупу. оSI, HG, I, OH, cyano group, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, ethoxy group, M-propoxy group or isopropoxy group. at

До переважних значень групи БК? належать С.-Суалкіл, С.-С.алкілкарбоніл, С.-Слалкілсульфоніл,To the predominant values of the BC group? belong to C.-Sulfyl, C.-C.alkylcarbonyl, C.-Slalkylsulfonyl,

Зо -з30-МН., -505-МН-С.-Сзалкіл, -502-М(С4-Сзалкіл)» і цикло-Сз-Свалкіленіміносульфоніл. соZo -30-MH., -505-MH-C.-Salkyl, -502-M(C4-Salkyl)" and cyclo-C3-Salkyleneiminosulfonyl. co

У переважному варіанті Су означає С3-С,циклоалкільну, насамперед С»5-Сциклоалкільну, групу,In a preferred version, Su means a C3-C, cycloalkyl, primarily C»5-Ccycloalkyl, group,

Св5-Сциіслоалкенільну групу, арил або гетероарил, при цьому арил або гетероарил переважно являє собою моноциклічну або конденсовану біциклічну кільцеву систему, а вищевказані циклічні групи можуть бути одно- або « дю багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком БУ, а у випадку фенільної групи можуть бути -о с також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна або декілька груп МН можуть бути заміщені залишком В.C5-Cysiloalkenyl group, aryl or heteroaryl, while aryl or heteroaryl preferably represents a monocyclic or condensed bicyclic ring system, and the above-mentioned cyclic groups can be mono- or polysubstituted on one or more C atoms by a BU residue, and in the case of phenyl groups may be monosubstituted by a nitro group, and/or one or more MH groups may be substituted by a B residue.

Переважні далі ті запропоновані у винаході сполуки, у яких одна або декілька груп, залишків, замісників :з» та/або індексів мають одне з вказаних вище для них як переважні значення.Those compounds proposed in the invention, in which one or more groups, residues, substituents :z" and/or indices have one of the above-mentioned preferred values for them, are preferred further.

До переважного належать насамперед ті запропоновані у винаході сполуки, у яких У має одне із вказанихPreferable are primarily those compounds proposed in the invention in which Y has one of the following

Вище як переважні значення, найбільш переважно являє собою групу, вибрану з (ее) («в) - (о)Above as preferred values, most preferably represents a group selected from (ee) («c) - (о)

Ко) іме) 60 б5Ko) ime) 60 b5

, й ня, є ; 7Я Є в ж Га ї К й 4 фрі Й Зйниннв рі рр їх сі р. шк. й, and nya, is ; 7I Ye v same Ga i K y 4 fri Y Zyninnv ri rr ih si r. shk. and

Я " 4 7 т ЕК й о я кА і г. й й -й приі Ті Й щ о щи їд - ЩЕ Я й птиткюютьти, т й 70 І ВИ сіні Я ; тя, зі В и. їх : д т у і у тліI " 4 7 t EK y o i kaA i g. y y -y prii Ti Y sh o shchi id - SCHE I and ptytkyuvty, t y 70 AND YOU sini I ; tya, with V i. ih : d t u i in the background

З Е й з їй ; ї р: І й в ря Кї Ай ШоWith E and with her; y r: I y v rya Ki Ai Sho

А щЕ і Ай . Е р ЕК х ти! й є ж Вк за Ко К й Я з Ж я М З Б се еешввь З й і-йAnd also Ai. E r EK x you! and there is also Vk for Ko K and I with Z I M Z B se eeshvv Z y i-y

І Я ще ти і; у ке: г, ДІ Е Й Ше 3 " ; з. а ж е В. тин ЗИ і Е У. ння ЖІAnd I'm also you and; in ke: r, DI E Y She 3 " ; z. a same e V. tin ZY and E U. nia ZI

Я ннйк , я: ИН ЧИ Я зу уннннйв, я "7 | щи | й " см вх щі 1 «і й 5 ТІ в 2 Я ч я; Но їн й п ЩІ з йI nnyk , I: IN CHI I zu unnnnyv, I "7 | shchi | y " cm vh shchi 1 "i y 5 TI in 2 I h i; But yin and p SHHI with y

А має одне із вказаних вище як переважні значення, найбільш переважно являє собою с і/або | ; (Се) ' /й іх ' І ' «- ' Н ' Ж и І або мМ оA has one of the above-mentioned preferred values, most preferably it is c and/or | ; (Se) ' /й их ' И ' «- ' Н ' Ж и I or mm o

Зо В має одне із вказаних вище як переважні значення, найбільш переважно являє собою феніл, со при цьому А, В та/або У можуть бути одно- або двозаміщені, а В може бути також тризаміщений за одним або декількома С-атомами залишком Е29, а у випадку фенільного кільця додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою. « 20 До особливо переважних належать ті запропоновані у винаході сполуки, у яких А, В, Х, М, 7, К 1 в? й м ш-в с незалежно один від одного мають вказані вище переважні значення.Z0B has one of the above-mentioned preferred values, most preferably it is phenyl, while A, B and/or U can be mono- or disubstituted, and B can also be trisubstituted by one or more C atoms by the E29 residue, and in the case of a phenyl ring, they can also be monosubstituted by a nitro group. 20 Especially preferred are those compounds proposed in the invention, in which A, B, X, M, 7, K 1 in? and m s-v s independently of each other have the above-mentioned predominant values.

Найбільш переважні запропоновані у винаході сполуки відповідають тому однієї із загальних формул Па-ІЇЇ . и? (ее) («в) - (о)The most preferred compounds proposed in the invention correspond to one of the general formulas Pa-III. and? (ee) («c) - (o)

Ко) іме) 60 б5 зі й реж ; Я й -ї. о... У й ТТ І их ес "Ї дана 70 ях ще у й, й де Боня ( І НЯ заодно МИ йо г Ек ян Ян ИЙ щх й - па с:Ko) ime) 60 b5 with and directed; I and -y. o... U y TT I ih es "Yi given 70 yah still y y, y de Bonya ( AND NYA at the same time WE yo g Ek yan Yan IY shkh y - pa s:

Ей як Як й ие С АHey how, how and what is SA

В гак боооу-и "ва МИША и шю м, А ШИН Я ц на СЕ сін до й й Б. Нр й т Мн й КЕ Кк лай що я: о с о «-- («в) (ее) -в с ;» (ее) («в) шк ву до) (Ф. ко 60 65 є ай, у йХ ї з | К: я шо ; їй деяке й що їй Е Я ан тт Ж й я, М га ше СИЛИ я, з з щі. й ух ге й 70 «ай ж «5, й ря КиV hak boooo-y "va MISHA i sew m, A TIRE I ts na SE sin to y y B. Nr y t Mn y KE Kk lai what I: o s o «-- («v) (ee) -v with ;" (ee) («in) shk vu to) (F. ko 60 65 is ay, in yХ i z | K: I sho ; she some and that her E I an tt Z y I, M ha she FORCES I, with z shchi. and uh ge and 70 "ai z "5, and rya Ky

М ру;M ru;

Се тм Защнх,. Мет ак а шт д К шик І? Х Е ще : 4 : ик як, Ж у; й - й. ШИК / й (й т. хх ШК І їі ння АЙ в ЧК Я знSe tm Zashchnh,. Met ac a sht d K chic I? X E still : 4 : ik as, Z y; y - y SHIK / y (y t. xx SHK I ii nia AY in ЧК I zn

Б. в, й " мий Ія у ї ; й йB. v, y " miy Iya y y ; y y

ЕЕ Б і о. ні ше Шу, о и Й дикі. вий що І: в я "і ці нд В й ря, й. й жк «о Й а. . г ще З: банани 0 і кет : і ; ре |се) "вх йк -4 ї о піц їх, ЩЕ н в | І со ях те й й 5, їх з с шо гак й і Ще |. що с 2 ча яко ве пн Я п У Ко ке ї НЯ т, р». з | і Голі со ч-е - й, їхEE B and Fr. no she Shu, o i Y wild. vyy what I: v i "and these nd V y rya, y. y zhk "o Y a. . g more Z: bananas 0 and ket : i ; re |se) "vhy yk -4 i o pizza them, MORE n in | And so yah te and and 5, them with s sho hak and and More |. that s 2 cha jako ve pn Ya p U Koke yi NYA t, r". with | and Goli so h-e - y, ih

Щ Ша із ще по їйSh Sha with more after her

І їй й Ї чі ї боAnd to her and to her

І К. що з М и "же ин В їх я ре с й ЕAnd K. that with M i "zhe in In their i res and E

Ге) ль й я 5 й Вас. р; ЯМ / й а зл Мі о У жк ШИ: кн Ж 60 і я б5 в, пек як 9 Іх. Р а що ща» їв І дання ШЕ мі в и ще ка й Яке й І "кк як о ше РGe)l and I 5 and you. p; YAM / y a zl Mi o U zhk SHY: kn Zh 60 and I b5 in, pek as 9 Ih. R a what scha" ate I giving SHE mi v i sche ka y Yake and I "kk how o she P

Й вки й жк ЩЕ я нк й Кодак дні; ЙY vky and zhk STILL I nk and Kodak days; AND

Нас 7 ві; гяй й з б я є і У ; Й й с що ці, о ж о: Ж «в Е. ЯThere are 7 of us; гай и з b и и У ; Y and s what these, oh same o: Ж "in E. Ya

ТЕ Я | -Ж З пр: н г я Й їжа пай І. ші З се 30 ів. СОКИ «ді к ре с а я: "й і с.в й ШЕ, ще АЖ - 35 | а т. соTHAT I | -Ж Z pr: n g i Y food pai I. shi Z se 30 iv. SOKY "di kre s a i: "y i s.v y SHE, also AJ - 35 | a t. so

Кк ПЕ, а ах, | « 40 щу: ЩІ я Ї Не ТИ в) й - й Як и З ї й | брйннни ще ут т З шен н я й ях а ДЕ: к -- Пе о і рн Ї Е; г, гл К "я до й Е 45 ши ку й щі («в) Щі -3з у яких Й 50 ВЕ", В2, Х й 7 мають вказані вище значення, аKk PE, and ah, | « 40 schu: WHAT I І І Not YOU c) і - і How і Z і і | brynnny still ut t Z shen n ya y yah a DE: k -- Pe o i rn Y E; r, hl K "i do y E 45 shi ku y shchi ("c) Shchi -3z in which Y 50 VE", B2, X and 7 have the above values, and

Ге) 0 означає -СН- або М, переважно -СН-,Ge) 0 means -CH- or M, mostly -CH-,

Кз І71,12,13,17 означають Н або мають одне із вказаних для Б2О значень, означає Н або має одне із вказаних для В? значень й т, п, р, 4 незалежно один від одного означають числа 0, 1 або 2, а р може також означати число 3.Kz I71,12,13,17 mean H or have one of the values specified for B2O, mean H or have one of the values specified for B? values \u003d t, n, p, 4 independently of each other mean the numbers 0, 1 or 2, and p can also mean the number 3.

Одну групу найбільш переважних сполук утворюють сполуки формули Іа, у якій група О являє собою -СН-.One group of the most preferred compounds is formed by compounds of the formula Ia, in which the group O is -CH-.

Вказані вище групи, насамперед у формулах Іа-ІІ, переважно мають наступні значення: іФ) Х означає -СНо-, -СНо-СНо- або -СНО-СНо-СН»е-, а у формулах Іа-Пе означає також -СН.-С-С-, -СНо-СНо-О-, ко -СНо-СНо-МВ7- або 1, З-піролідинілен, при цьому піролідиніленова група з'єднана з М через іміногрупу, причому в наведені вище значеннях одна або дві групи -СН 5- можуть бути заміщені однієї, відповідно двома 60 метальними групами, а місток Х може бути з'єднаний з ЕВ", включаючи з'єднаний з В! й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, і 27 означає простий зв'язок або місток, вибраний із групи, яка включає -СН 5-, -СН»-СНо-, -СН--СН(СН»), -сСнНо-с(СНаі)»-, -СН(СНА)-СНо-, -С(СНа)»-СНо-, циклопропілен, -СНо-СН(В 793-, -СН(В 19)-СН»-, -О-СНео- і -«МВ7-СН»о-.The above-mentioned groups, primarily in formulas Ia-II, preferably have the following meanings: iF) X means -СНо-, -СНо-СНо- or -СНО-СНо-СН»е-, and in formulas Ia-Pe also means -СН .-С-С-, -СНо-СНо-О-, ко -СНо-СНо-МВ7- or 1, З-pyrrolidinylene, while the pyrrolidinylene group is connected to M through an imino group, and in the values given above, one or two groups -CH 5- can be replaced by one, respectively, two 60 metal groups, and bridge X can be connected to EB", including connected to B! and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, and 27 means a simple a bond or bridge selected from the group consisting of -CH5-, -CH»-CHNo-, -CH--CH(CH»), -cSnNo-c(CHNa)»-, -CH(СНА)- СНо-, -С(СНа)»-СНо-, cyclopropylene, -СНо-СН(Б 793-, -СН(Б 19)-СН»-, -О-СНео- and -МВ7-СН»о-.

У кожному із представлених вище для Х й 7 значень один С-атом може бути заміщений бо гідроксигрупою, о-гідрокси-С.-Сзалкілом, Фю-(С4-Слалкокси)-С4-Сзалкілом та/або Сі1-С.алкоксигрупою та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різнимиIn each of the values presented above for X and 7, one C atom can be replaced by a hydroxy group, o-hydroxy-C.sub.-C alkyl, Fu-(C.sub.4-C.alpha.)-C.sub.4-C.sub.alkyl and/or a C.sub.1-C.sub.alkyl group and/or or one or two C atoms independently of each other may be replaced by one or two identical or different ones

С.-С.алкільними залишками, при цьому алкільні залишки можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічного кільця. Крім цього в кожній із груп Х й 7 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багато заміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.C.-C. alkyl residues, while the alkyl residues can be connected to each other to form a carbocyclic ring. In addition, in each of groups X and 7, one or more C-atoms can be mono- or multi-substituted by fluorine and/or one or two C-atoms, independently of each other, can be mono-substituted by chlorine or bromine.

В", який згадується в значеннях груп Х й 7, має вказані вище значення, переважно являє собою -Н, метил, етил, пропіл або ізопропіл. 29, який згадується в значеннях груп Х й 7, має вказані вище значення, переважно являє собою -ОН, 70. М-піролідиніл, аміноетоксигрупу, С--С.алкіламіноетоксигрупу або ди(С.--С.алкіл)аміноетоксигрупу.B", which is mentioned in the values of groups X and 7, has the above values, preferably represents -H, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. 29, which is mentioned in the values of groups X and 7, has the above values, preferably represents -OH, 70. M-pyrrolidinyl, aminoethoxy group, C--C alkylaminoethoxy group or di(C-C alkyl)aminoethoxy group.

У найбільш переважному варіантіIn the most preferred version

Х означає -СН»о-, -СНо-СНо- або -СНО-СНо-СНо-, а у формулах Па-Пе означає також -«СНО-СНАСН-, -СНо-С-С-, -бн.-СсСн.-о-, -СН(СНь)-СНо-О- або -СН.-СН(СН»)-О-, і/або 7 означає простий зв'язок, -СНо-, -СНо-СНо- або -0-СНо-, насамперед простий зв'язок або -СНо-СНе»-, і/або 7,12, 13,14 незалежно один від одного означають Е, СІ, Вг, І, ОН, ціаногрупу, Сі-Сдалкіл, Со-Слалкініл,X means -СН»о-, -СНо-СНо- or -СНО-СНо-СНо-, and in the formulas Pa-Pe also means -"СНО-СНАСН-, -СНо-С-С-, -бн.-СсСн .-о-, -СН(СН)-СНо-О- or -СН.-СН(СН»)-О-, and/or 7 means a single bond, -СНо-, -СНо-СНо- or - 0-СНо-, first of all a simple bond or -СНо-СНе»-, and/or 7,12, 13,14 independently of each other mean Е, СИ, Вг, И, ОН, cyano group, Si-Sdalkyl, Со -Slalkinil,

С.-С,алкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, аміногрупу, Сі-С.алкіламіногрупу, ди(С--Слалкіл)аміногрупу, ацетиламіногрупу, амінокарбоніл, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміно-Сі-Сзалкіл,C.-C.Alkoxy group, difluoromethyl, trifluoromethyl, amino group, C.-C.alkylamino group, di(C.sub.-Slalkyl)amino group, acetylamino group, aminocarbonyl, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, amino-C.sub.Alkyl,

С.-С.алкіламіно-С 1-Сзалкіл або ди(С.-С.алкіл)аміно-С.4-Сзалкіл або нітрогрупу, за умови, що феніл може бути тільки однозаміщений нітрогрупою, і/абоC.-C.alkylamino-C 1-Salkyl or di(C.-C.alkyl)amino-C.4-Salkyl or a nitro group, provided that phenyl can only be monosubstituted by a nitro group, and/or

Ї7 додатково означає також -«СН-М-ОН або -бн-М-о-С.-Су.алкіл, т, п, 4 означають 0 або 1 та/або р означає 1, 2 або 3, насамперед 1 або 2.Y7 additionally means also -"CH-M-OH or -bn-M-o-C.-S.sub.alkyl, m, n, 4 mean 0 or 1 and/or p means 1, 2 or 3, primarily 1 or 2 .

Найбільш переважні наступні індивідуальні сполуки: сч ще; а) С в (6) "щх сі 7The following individual compounds are the most preferred: a) C in (6) "shkh si 7

Те) в «- «в) г) 5-(4-хлорфеніл)-2-(5-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-2-ілетиніл|піридин о ; « с ші - . т я шо" о а («в) - с. , , , , , б» ЩККО-1-(2-44-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піролідин-2-іл|метанолTe) in «- «c) d) 5-(4-chlorophenyl)-2-(5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrid-2-ylethynyl|pyridine o ; " s shi -. t ia sho" o a ("c) - p. , , , , , b" SHKKKO-1-(2-44-I(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)pyrrolidin-2-yl| methanol

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5 р І Ж. тт ж С ко 70 т Уже .F) ime) 60 b5 r I Zh. tt z S ko 70 t Already .

Ж з ня . 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперидин-1-ілметил)бензофуран-5-ілетиніл|піридин (4) сі (я - т сч з д- М (о)Yes, yes. 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-(4-methylpiperidin-1-ylmethyl)benzofuran-5-ylethynyl|pyridine (4)

Ї Жашь З с «со «- «в) : г) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он (5) с « с | й: . з й(c) d) 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2- he (5) s « s | and: with

ГІ де М (ее) (З о (1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-іл)метанол - а Ще! вGI de M (ee) (Z o (1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)piperidin-4-yl)methanol - a More! in

Ко) ;Co.);

І Ше ;And She;

ЕЕ й ; сійEE and ; sow

Ф) іме)F) name)

НУ о бо СН, 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-3-ол б5NU o bo CH, 1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-3-ol b5

Ф т | ш- ще -- і СЬЛ 5F t | sh- more -- and SL 5

І! .AND! .

М-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеніл)-2-піролідин-1-ілпропіонамід й ше; дідиM-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|Ifenyl)-2-pyrrolidin-1-ylpropionamide and other; grandfather

А с с 1-13-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|проп-2-інілу-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індол і) 0) ЖA c c 1-13-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|prop-2-ynyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-indole i) 0) Z

С зC with

І с зо М (Ге) ( - с о 2-І4-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин со (ав) жI c zo M (Ge) ( - c o 2-I4-(4-azetidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|-5-(4-chlorophenyl)pyridine co (av) zh

Ше ода: : с ші сShe ode: : s shi s

І» с 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин со 1) с о фі п - - г: сI» c 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl)pyridine co 1) c o fi p - - g: c

Ко) В. 5-(4-бромфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин (12) з щ-- ! Ше о ія по) о й- (я бо . 2-4-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метиламіно|етанол б5Ko) B. 5-(4-bromophenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl)pyridine (12) with sh-- ! 2-4-14-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)methylamino|ethanol b5

(13) ре з з(13) re with z

Е я - іаAnd I - ia

Ї а 70 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І(4-((5)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)упіридин 014) фі сіY a 70 5-(4-chlorophenyl)-2-14-I(4-((5)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|but-1-ynyl)pyridine 014) fi si

Ше -кShe - k

ОО" 2 ше 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-пропілпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин 4115) ЯOO" 2 and 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(4-propylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine 4115) I

Ф о (8) о иF o (8) o i

М сч (Се)MSc (Se)

Сх АЖ йSh AJ and

ІФ й г) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл (16) , Же ія з 5 с 40 би - ші ни с со 45 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4-(-2-метилпіролідин-1-ілметил)фенілі|бут-1-иніл)піридинIF and d) 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-/1,2|bipyridinyl (16) 5-(4-chlorophenyl)-2-14-14-(-2-methylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|but-1-ynyl)pyridine

І а щ (7) т хх б 50 то ді д- 5 і 3-(4-хлорфеніл)-6-(4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридазин іме) (18) д- я фі шо б5 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|ІпіридинI a sh (7) t xx b 50 to di d- 5 and 3-(4-chlorophenyl)-6-(4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridazine ime) (18) 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|Ipyridine

(9) і сі(9) and so on

В шоIn what

Мито (Я г т 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,6-диметилпіперидин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин (20) й о нMito (Я g t 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethoxy|-3-methylphenylethynyl)pyridine (20) and o n

СОCO

С счWith high school

Ф о 8 ЗF o 8 Z

Р со метиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти «- с) е. дP co methyl ester of 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid «- c) e. d

Фф со сс | « ші сFf so ss | "shi p

І» » ї І, со 45 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метил-4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин о 22) а - ву шеI» » i I, so 45 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-methyl-4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine o 22) a - ear

Ко) зо й шо" й С фі (Ф) і по а 6о 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин б55-(4-chlorophenyl)-2-(3-methyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine b5

23) мн | с23) mn | with

Ф з с й 70 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І(4-(4-метилпіперидин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)упіридин со і аF z c y 70 5-(4-chlorophenyl)-2-14-I(4-(4-methylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|but-1-ynyl)upyridin c o i a

Ше а що дОWhat's up?

Іво Ф їк 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-4-ол сч 05) Ф -й о і « зо що ЕЕ Ге)Ivo Fik 1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-ol sch 05) F -y o i « zo oe Ge)

А - о (ав) ча, г) 5-(4-хлорфеніл)-2-І3-метил-4-(2-(2-піролідин-1-ілметилпіперидин-1-іл)летокси|фенілетиніл)піридин « (26) а - с ФA - o (ав) cha, d) 5-(4-chlorophenyl)-2-13-methyl-4-(2-(2-pyrrolidin-1-ylmethylpiperidin-1-yl)letoxy|phenylethynyl)pyridine « (26) ) a - with F

І» и з со р: о Ся - чить (о) 20 15-15-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амін ге (21) ф т Зх не | те о ія їх) шк во 4-(4--4-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)морфолін б515-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(2-piperidin-1-ylethyl)amine (21) ) f t Зх not | 4-(4--4-(15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)morpholine b5

(28) сн, а су о з я і (я (4-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метилпіперидин-4-іламін 029) в(28) sn, and su o with i and (i (4-4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)methylpiperidin-4-ylamine 029) in

ШеShe

І я ай ев 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)проп-1-ініл|піридин (30) сі ія о с о п5-(4-Chlorophenyl)-2-(3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenoxy)prop-1-ynyl|pyridine (30)

ОО с (Се) фі й «в) г) 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін 8) с « с пня ї» ж зм й со . («в) : -7 бу 0 не "з (1--5-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)удиметиламін (2) сив . беОО с (Се) фи «c) d) 6-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline 8) с « с pnia i" same zm and so . («c) : -7 but 0 not "from (1--5-I(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)udimethylamine (2) gray . .

Ф)F)

ГІ те де ад б5 йGI te de hell b5 y

І(5)-1-(2-44-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піролідин-2-іл|метанол (3, Мн, о і СИ ще "ЧЕ -I(5)-1-(2-44-(I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)pyrrolidin-2-yl|methanol (3, Mn, o and SI more " WHAT -

Ме, і ав /5 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламінMe, and av /5 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylamine

Я | іяI | and I

З и с : о :With and with : o :

Сх 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амін сч (35) со я ія з 5 «в) ія г) е 1-(4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|Ібут-3-иніл)бензил)піролідин-3-іламін « (36) Вт - с 0 » ОО -- со й щі 2 я Ф (22) а їз 2-ІЗ-бром-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин ю бо Фо щ- і Ал : чита 65 я,Сх 15-І5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylpropyl)amine сх (35) so i ia z 5 «c) ia d) e 1 -(4--4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|Ibut-3-ynyl)benzyl)pyrrolidin-3-ylamine « (36) W - s 0 » OO -- so i schi 2 i Ф (22) a iz 2-13-bromo-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|-5-(4-chlorophenyl)pyridine y bo Fo sh- and Al: chita 65 i,

1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)азепан1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)azepane

Же в а 5-(4-хлорфеніл)-2-(6-піролідин-1-ілметилнафталін-2-ілетиніл)піридин т 89) Гн, о іSame as 5-(4-chlorophenyl)-2-(6-pyrrolidin-1-ylmethylnaphthalen-2-ylethynyl)pyridine t 89) Hn, o i

Же пит сч - о (о) і зо 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-М-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензамід см (0) с о5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-M-methyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzamide cm (0)

Фф д ке | «в) | ре (2,0) деFf d ke | "c) | re (2,0) where

А і ч о - с Кк "» (2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)циклопропілметилпропіламін (ее) («в) | й: - й(2-44-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)cyclopropylmethylpropylamine (ee) («c) | y: - y

М бу 0 ни й : ? а 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-4-метилпіперидин-4-олM bu 0 ni y : ? and 1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)-4-methylpiperidin-4-ol

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

(42) а , че й ' дО(42) a , che and ' dO

Ото о сн, /5 5-(4-хлорфеніл)-2-І3-метил-4-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин ' й 2-х -Е сн, 20 ще Я і ч ї о 5-(4-хлорфеніл)-З-фтор-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси| фенілетиніл) піридин (14) аThis is about sn, /5 5-(4-chlorophenyl)-2-13-methyl-4-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine' and 2-x-E sn, 20 more 5-(4-chlorophenyl)-3-fluoro-2-14-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine (14) a

Ф о (Се) лай - «в) ; -д- г) ші с х ;» бо 15 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол о (45) і ; бе ву шеFo (Se) lai - «c) ; -d- d) shi s x ;" bo 15 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indole o (45) and ; be vu she

Ко) ;Co.);

М й сь ФІM and s FI

ГФ) КЕ де Т1А-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін 60 б5HF) KE de T1A-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenyl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine 60 b5

(46) Ф ча х -ї й во о Кит метиловий ефір І1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси) етил)піперидин-4-іл|оцтової кислоти т5 Л а - і і т(46) F cha x i vo o Kit methyl ester of 1-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-yl|acetic acid t5 La - and etc

М с щ о 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-ілуметил-(2-піролідин-1-ілетил)амін (ав) с см : З й15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-ylmethyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine (ав) с см : C y

Ф - асо» я трет-бутиловий ефір І1-(2-44-І5-«4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти « -о (49) он, о) сF - aso" i tert-butyl ether of 1-(2-44-15-"4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)pyrrolidin-3-yl|carbamic acid "-o (49) one, o ) with

СWITH

;» ї о (ее) о З д з ГА б 50;" i o (ee) o Z d z GA b 50

Ко) а 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метокси-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин о б сі ю Ф . Ф щд 65 С, фіKo) a 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine o b si yu F . F shd 65 С, фи

5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин (5) са й Ге5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine (5) sa and Ge

Г би д-G would d-

Ч фіPh.D

ЇShe

5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол (52) а с ; (о) я сч й (Се) і ьо " «в) 2-(4-(2-азетидин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин со (53) ФІ с з « | р ші с н5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazole (52) a c ; (o) i sch y (Ce) i y " "c) 2-(4-(2-azetidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|-5-(4-chlorophenyl)pyridine so (53) FI s z «| p shi s n

І» саAnd" sa

З. Фі со вав («в) с з з (о) 20 О-метилоксим 5-|5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегідуZ. Fi sovav (c) c z c (o) 20 O-methyloxime of 5-|5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde

Ко) (54) а 55 . -- о - іме) до 60 | Ше а й бо 1.-45-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(1,3біпіролідинілCo.) (54) and 55 . -- o - name) up to 60 | She a i bo 1.-45-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(1,3bipyrrolidinyl)

(55) сн, за я з о в) (4-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)/бензил)метил-(1-метилпіперидин-4-іл)амін 710 156) ф пк -- 15 їй --- й СХ А. , їн 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин с (57) Фф о(55) (4-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)/benzyl)methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)amine 710 156) f pk -- 15 her --- and СХ A. , yin 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-chloro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine c (57 ) Ff o

А ч зо ДЕ (Се) -7 АЖ 5 и у о г) (5)-1-(2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піролідин-3-ол (58) а 4 5 зе - с | р 2 М сс і(5)-1-(2-4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)pyrrolidine-3 -ol (58) a 4 5 ze - s | r 2 M ss i

С шт (ее) о її (1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-4-іл|піридин-2-іламін -C pcs (ee) o her (1-(2-44-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-yl|pyridin-2-ylamine -

Ве б) (59) фіVe b) (59) fi

Ко)Co.)

Ше я доWhat am I up to

Ф) » сF) » p

Моди 60 5-(4-бромфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин б5 й Й р Ї 4 я фі ' іModes 60 5-(4-bromophenyl)-2-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine

ІМ-(1-(2-14-І5-(4-хлорфетл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил|-М-метилацетамід (61) Й й фі1-(1-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl|-M-methylacetamide (61)

Ве - й 5-(2,4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин (6) з і зVe - and 5-(2,4-dichlorophenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl)pyridine (6) with and with

Ге о яGee oh me

А не сч «со 0 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-етилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин -- (63) с о5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(4-ethylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine -- (63)

Ф г)F d)

І иAnd and

Ол їх ші с ; ї» о ця З (1-(2-ї4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-4-іл|метанол (ее) ї о 6 - бу 0 | йOl ikh shi s ; (1-(2-4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-yl|methanol (ee) and about 6 - bu 0 | and

Ко) щд- 6 соди о -тто ка 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 60 б5Ko) shd- 6 sodi o -tto ka 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine 60 b5

(65) ф й(65) f y

М я сM i s

С о й 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3, б-дигідро-2Н-піридин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин т5 (60) Ф що «C o y 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(3,b-dihydro-2H-pyridin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine t5 (60) F that "

ЕЕ ! і с зв я і н, 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2-метилпіролідин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин (67) де см й А (а р ?Hey! 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(2-methylpyrrolidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine (67) where cm and A (a p ?

М я -M I -

Ф о я г) (4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)/бензил)циклопропілметиламінF o i d) (4--4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)/benzyl)cyclopropylmethylamine

Б ко «B co "

Ж» с ші с ; й ще с со 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)піридин («в) - І 'Zh» s shi s ; and also c so 5-(4-chlorophenyl)-2-14-14-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|but-1-ynyl)pyridine («c) - I'

Ф і, їн, о 5-(4-метоксифеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин іме) 60 б55-(4-Methoxyphenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine ime) 60 b5

(70) Ф Ж - іа(70) F Zh - ia

ЕIS

10 5-(3,4-дифторфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин (71) с 15 щ- Ф ! Р ду шо10 5-(3,4-difluorophenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl)pyridine (71) with 15 sh- F ! R du sho

М вання: 25 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-4-метилпіперидин-4-ол о (72) ЖеValue: 25 1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-4-methylpiperidin-4-ol (72) Same

Ї Ше: й с ше в я ча ч- 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І(4-((«К)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)іпіридин о 35 (133 її г) й ші с дЕ ;» | і. я со 6-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)-2-піролідин-1-ілметилхінолін о ун, Же - 9 б 50 ї С (її 1-(4-(4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)-4-метилпіперазин о (75) а іме) бо я5-(4-chlorophenyl)-2-14-I(4-(("K)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|but-1-ynyl)pyridine at 35 (133 her g) and shi s dE ;" | and. i so 6-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethylquinoline o un, Zhe - 9 b 50 i C (its 1-(4-(4-(5-( 4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)-4-methylpiperazine o (75) a ime) bo i

ЕЕ ще б5EE still b5

15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін (о) й а ій ж15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine (o)

За яFor me

М иеMy

Кк З 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-метил-4-12-І4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іл|Ііетокси)фенілетиніл)піридин 77 йKk Z 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-methyl-4-12-14-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-yl|Iethoxy)phenylethynyl)pyridine 77

Ше. д-She. d-

Ф ф сF f p

Мито о к а 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин сч (78) сMito o k a 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)ethoxy|-3-methylphenylethynyl)pyridine ch (78) c

Фф йFf and

Ше о й г) дЕ ші с "з (к)-1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піролідин-3-ол (79) с (ее) («в) - .(k)-1-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)pyrrolidin-3-ol (79) (ee) («c) - .

Фо де їPho de yi

І СAnd S

55 .55 .

Ф) іме) 60F) name) 60

С. 1-(2-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)іетил)піперидин-4-ол б5 й С ех пи) доC. 1-(2-15-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylindol-1-yl)ethyl)piperidin-4-ol b5 and C ex pi) to

С у ай 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ол (51) З ї є1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)piperidin-4-ol (51)

Ше щі ї я й о Ф оShe shchi i i o F o

СН, с о 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-4-фенілпіперидин-4-ол (82) аCH, c o 1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-4-phenylpiperidin-4-ol (82) a

Фе чFe h

Й ія й й | «в)І ия и и | "in)

Мито (2,0) 1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-І4,4|біпіперидиніл (83) с « : ? ? - Зх г» їй з щш8 (ее) («в) - б 50 ЦІ їкMito (2,0) 1-(2-14-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)-I4,4|bipiperidinyl (83) c « : ? ? - Жх г» her with шш8 (ee) («c) - b 50 ЦИ к

Ко) 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-етиніл-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин я 9 Зк о ю -- бо іKo) 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-ethynyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine 9 Zk o yu -- bo i

С і 5-(3, 4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|)піридин б5C and 5-(3, 4-dichlorophenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|)pyridine b5

(85) с фі Ф д- т М Фі тив(85) с фи Ф d- t M Fi tive

КЕ ,, 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-4-метилпіперидин-4-іламінKE ,, 1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-4-methylpiperidin-4-ylamine

А ж. (86) фBut (86) f

Ше | МЕ де 95 с 1 | (о) сі зо оксим 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду см (Се) (87) сShe | ME de 95 s 1 | (o) 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde cm (Ce) (87) s

Ф 5F 5

Ше (ав) | со пт и фі і вах - с :» з 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2, 6-диметилпіперидин-1-іл)летокси|фенілетиніл)піридин со (85) а о сиShe (av) | 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(2, 6-dimethylpiperidin-1-yl)letoxy|phenylethynyl)pyridine (85)

Шо ; ся б х | сс " | і ' Мч ічSho ; sia b x | ss " | and ' Mch ich

Ф) 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-2-І4-(1Н-імідазол-4-іл)піперидин-1-іл|іетокси)-3-метилфенілетиніл)піридин іме) 60 б5 й о й: й д- сеF) 5-(4-Chlorophenyl)-2-(4-2-I4-(1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl|ethoxy)-3-methylphenylethynyl)pyridine imi) 60 b5 i o i: and d-se

Мито ї т т (1-(2-ї4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-2-іл|метанол (90) я с(1-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-2-yl|methanol (90)

А зAnd with

І 4 А с (4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метилпіридин-2-ілметиламін сч 7 ов ) с о 5 сI 4 A s (4--4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)methylpyridin-2-ylmethylamine ch 7 ov ) s o 5 s

МН, - не М (Се) о я -MN, - not M (Se) oh I -

Кит о о г) амід 1-(2-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-карбонової кислоти 02) аKit o o d) amide of 1-(2-(4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)piperidine-4-carboxylic acid 02) a

Фу : ше - с й їз» д-о . че со ни ит о 2-((2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)метиламіно|етанол - (93) сек г: » що) | че - до щшф й о і т Мито 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин 60 б5Fu: she - s and iz" d-o . 2-((2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)methylamino|ethanol - (93) sec g: » what) | Myto 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine 60 b5

(94) Фф Е, що ж то 0 єн, 12-(1-(2-44-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-4-іл|етил)діетиламін тв (05) а й не Ж є) оз. фі й о 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,4,6-триметилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин (96)(94) Ff E, which is 0 en, 12-(1-(2-44-(15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-yl|ethyl ) diethylamine TV (05) and not Z is) lake. 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(2,4,6-trimethylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine (96)

Ф й 30 . 5-5 «со і - шо" оF and 30. 5-5 "so and - sho" o

Ще г) (й я « дю 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3,5-диметилпіперидин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин з с (987) сі » і (ее) дЕ о Ь - й І М. уд ф б 50 о цис-2-(2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)декагідроізохінолінAlso d) (and I "du 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)ethoxy|-3-methylphenylethynyl)pyridine with c (987) si" and (ee) dE o b - y I M. ud f b 50 o cis-2-(2-4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)decahydroisoquinoline

Ко) й оKo) and Fr

З о і; ший ю д- : С я)With o and; shii yu d- : S i)

А, в 6-(2-14--І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-2-метил-2,6-діазаспіро|З.ДоктанA, in 6-(2-14--15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-2-methyl-2,6-diazaspiro|Z. Doktan

(99) а ! Ф шт м з 70 / фі й 1-(2-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілі|індол-1-іл)етил)-4-метилпіперидин-4-ол (100) а см : У : ва ж с й со(99) and ! Ф шт m з 70 / фи и 1-(2-15-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|indol-1-yl)ethyl)-4-methylpiperidin-4-ol (100) a cm : U : wa s and so

ЮА, 7YuA, 7

Н, | «в)H, | "in)

Ся т. г) (1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піролідин-3-іл)диметиламін (9 Е я « с г» Зх м я со 2 («в) шк ікSya t. g) (1-(2-44-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)pyrrolidin-3-yl)dimethylamine (9 i so 2 («c) shk ik

Ге» 20 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин . » о Фа. ра й стос 60 | - (1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)піперидин-4-іл|циклопентилметиламін б520 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-fluoro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine) -(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-yl|cyclopentylmethylamine b5

(103) я: : (я я | ща й 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індол (0104) са са х ай о) дк ія з то Ми Ге) 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)етокси| фенілетиніл) піридин -- (105) к Фо(103) i: : (i i | also 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3-dihydro-1H-indole ( 0104) 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine -- (105) k Fo

Ф г) « ш- | - я Сх А "» зи у 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2, 5-дигідропірол-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин со (106) с о о ще носи сн, кеF d) « sh- | 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine (106) also carries ke

Й КоAnd Co

М. а о (1-(2-44-І5-(4-хлорфетл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил|диметиламін іме) 60 б5M. a o (1-(2-44-I5-(4-chlorophtyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl|dimethylamine ime) 60 b5

(197) 7) тк с сш(197) 7) tk s sh

Ф й не ЗF and not Z

М. жид 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-4-метилпіперазин 105) С. ду чх «А у ш (4-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)піридин-2-ілметиламінM. zyd 1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)-4-methylpiperazine 105) S. du chx "A u sh (4-4-I5-( 4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)pyridin-2-ylmethylamine

СК09У а и с й Ф о 8 мSK09U a i s y F o 8 m

ФІ с і со ке 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-спіро|(піперидин-4,2(1Н')-хіназоліні-4(З3 -- "Н)-он о зв (ПО) і а со1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-spiro|(piperidine-4,2(1H')-quinazolin-4 (Z3 -- "H)-on o zv (PO) and a so

Фі х й і - с но сг ї со 4-14(2-14-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)метиламіно|метилуфенол («в) (111) а -Fi x i - s no s g i so 4-14(2-14-I(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)methylamino|methyluphenol («c) (111) and -

ФО ся Фф го коюFO sia Ff go koi

Ф) ке . 60 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(З-піперидин-1-ілпіролідин-1-іл)уфенілетиніл|піридин б5 -БО0-F) ke. 60 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(3-piperidin-1-ylpyrrolidin-1-yl)uphenylethynyl|pyridine b5 -BO0-

(1112) а щ й шщ-- я З! І вай 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-5-илетиніл|піридин зт З і с і ш-- н, .(1112) and shh and shshh-- I'm Z! 5-(4-Chlorophenyl)-2-(2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrid-5-ylethynyl|pyridine zt Z i s i sh-- n, .

І ія й о ся, с 3-(2-14--І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-9-метил-3,9-діазаспіро|5.5)ундекан о (114) с ст сі с | «со ат3-(2-14--15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-9-methyl-3,9-diazaspiro|5.5)undecane (114) s st si s | "so at

М ій у фі (ав) г) трM iy u fi (av) d) tr

СУSU

« дю (2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)діїзопропіламін з с (115) С » і"du (2-44-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)diisopropylamine with c (115) C" and

Ше: (ее) анShe: (ee) an

Фо сс з ія б 50 що) 5-(4-хлорфеніл)-2-І(4-(З-піролідин-1-ілпропіл)фенілетиніл|піридин (116) а й Ф о с ю дктотн бо ай 2-(2--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін б5 кова5-(4-Chlorophenyl)-2-I(4-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phenylethynyl|pyridine (116) --4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline b5 kova

І вхAnd the entrance

Ме 3-(4-хлорфеніл)-6-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридазин (118) о і | до с о с о «со (К)-1-(2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)етил)піролідин-3-ол - (119) с оMe 3-(4-chlorophenyl)-6-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridazine (118) 15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylindol-1-yl)ethyl)pyrrolidin-3-ol - (119) c o

ФІ г) і ; р «FI d) and ; r "

Щ - - сSh - - p

І» о (Фе) . («в) - б 50And" about (Fe) . («c) - b 50

Кз 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-онKz 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

(120) сі чх о я й 70 Й фі 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазол . х а зда -/ ї с(120) 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-benzimidazole. x a zda -/ i s

С, о 2-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол (125) « с (Се) (я т дих Ех о фі соC, o 2-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-methyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole (125) « c (Ce) (y t dich Ex o fi so

Мито транс-2-(2-14-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)декагідроізохінолін включаючи їх таутомери, « їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі. з с У наступній частині опису наведене більш докладне тлумачення термінів і понять, які використовуються вище й нижче для опису запропонованих у винаході сполук. ів . ща - и? Терміном "галоген" означається атом, вибраний із групи, яка включає атоми РЕ, СІ, Вг й І, насамперед атомиMito trans-2-(2-14-I(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)decahydroisoquinoline including their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts. The following part of the description provides a more detailed explanation of the terms and concepts used above and below to describe the compounds proposed in the invention. iv right? The term "halogen" means an atom selected from the group consisting of PE, SI, Bg and I atoms, primarily

Е, СІ й Вг.E, SI and Vg.

Терміном "С.-Сралкіл", де п має значення від З до 8, позначається насичена вуглеводнева група з о розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, о неопентил, трет-пентил, н-гексил, ізогексил й інших. - Терміном "С.-Салкілен", де п може мати значення від 1 до 8, позначається насичений вуглеводневий містокThe term "S.-Sralkil", where n has a value from 3 to 8, denotes a saturated hydrocarbon group with a branched or unbranched chain, which contains from 1 to n C atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, o-neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, and others. - The term "S.-Salkilene", where n can have a value from 1 to 8, denotes a saturated hydrocarbon bridge

З розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до п С-атомів. Як приклад таких груп можнаWith a branched or unbranched chain that contains from 1 to n C atoms. As an example of such groups, you can

Ме, назвати метилен (-СНо-), етилен (-СНО-СНо-) 1-метил етилен (-СН(СНаз)-СНо-), 1,1-диметилетиленMe, name methylene (-СНо-), ethylene (-СНО-СНо-) 1-methyl ethylene (-СН(СНаз)-СНо-), 1,1-dimethylethylene

Ге (-С(СНУз)»-СНео-), М-проп-1,3-ілен (-СНо-СНо-СН»5), 1-метилпроп-1,3-ілен (сн(СнУз)-СНо-СнНе-), 2-метилпроп-1,3-ілен (-СНо-СН(СН»)-СНео-) і інші, а також їх відповідні дзеркально-симетричні форми.He (-С(СНУз)»-СНео-), M-prop-1,3-ylene (-СНо-СНо-СН»5), 1-methylprop-1,3-ylene (сн(СнУз)-СНо- SnHe-), 2-methylprop-1,3-ylene (-СНо-СН(СН»)-СНео-) and others, as well as their corresponding mirror-symmetric forms.

Терміном "Со-Су,алкеніл", де п має значення від З до б, позначається вуглеводнева група з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 2 до п С-атомів й яка має вуглець-вуглецевий зв'язок (С-С). Як приклад таких груп можна назвати вініл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, (Ф) 2-метил-1-пропеніл, 1-пентенілпентеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-гексеніл, ка 2-гексеніл, З-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл й інших.The term "Co-Su,alkenyl", where n has a value from C to b, denotes a hydrocarbon group with a branched or unbranched chain, containing from 2 to n C atoms and having a carbon-carbon bond (C-C) . Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, (F) 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenylpentenyl, 2-pentenyl, C -pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and others.

Терміном "Со-Сдалкініл", де п має значення від З до б, позначається вуглеводнева група з розгалуженим во або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 2 до п С-атомів й яка має потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок (С-С). Як приклад таких груп можна назвати етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, ізопропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 2-метил-1-пропініл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, З-метил-2-бутиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл й інших.The term "Co-Sdalkynyl", where n is from C to b, denotes a hydrocarbon group with a branched or unbranched chain, containing from 2 to n C atoms and having a carbon-carbon triple bond (C-C) . Examples of such groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and others.

Терміном "С.-Сдалкоксигрупа" позначається група С.-Сдалкіл-О-, де Сі-Спалкіл відповідає наведеному вище 65 визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, М-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, н-пентоксигрупу,The term "S.-Sdalkyloxy group" refers to the group S.-Sdalkyl-O-, where C-Spalkyl corresponds to the above 65 definition. Examples of such groups include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, M-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentoxy group,

ізопентоксигрупу, неопентоксигрупу, трет-пентоксигрупу, н-гексоксигрупу, ізогексоксигрупу й інших.isopentoxy group, neopentoxy group, tert-pentoxy group, n-hexoxy group, isohexoxy group and others.

Терміном "С.-Сдалкілтіогрупа" позначається група С.-Сдалкіл-5-, де С--Спалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метилтіогрупу, етилтіогрупу, н-пропілтіогрупу, ізопропілтіогрупу, н-бутилтіогрупу, ізобутилтіогрупу, втор-бутилтіогрупу, трет-бутилтіогрупу, н-пентилтіогрупу, ізопентилтіогрупу, неопентилтіогрупу, трет-пентилтіогрупу, н-гексилтіогрупу, ізогексилтіогрупу й інших.The term "C.-Sdalkylthiogroup" denotes the group C.-Sdalkyl-5-, where C--Spalkyl corresponds to the above definition. Examples of such groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, tert-pentylthio, n-hexylthio, isohexylthio, and others.

Терміном "С.-СДалкілкарбоніл" позначається група С .-Спалкіл-С(-О0)-, де Сі-Спалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, 7/о ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, н-пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, неопентилкарбоніл, трет-пентилкарбоніл, н-гексилкарбоніл, ізогексилкарбоніл й інших.The term "C.-S.alkylcarbonyl" denotes the group C.-Spalkyl-C(-O0)-, where C.-Spalkyl corresponds to the above definition. Examples of such groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, 7/o isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, t-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, neopentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, isohexylcarbonyl. and others.

Терміном "Сз-С,циклоалкіл" позначається насичена моно-, бі-. три- або спірокарбоциклічна група, яка містить від З до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати циклопропіл, циклобутан, циклопентил, /5 Чиклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклододецил, біцикло|3.2.1|октил, спіро|4.5|децил, норпініл, норборніл, норкарил, адамантил й інших. Під Сз--С,циклоалкілом переважно маються на увазі насичені моноциклічні групи.The term "C3-C,cycloalkyl" denotes saturated mono-, bi-. a tri- or spirocarbocyclic group containing from C to n C atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutane, cyclopentyl, /5 cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo|3.2.1|octyl, spiro|4.5|decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, and others. By C3--C,cycloalkyl, we mainly mean saturated monocyclic groups.

Терміном "С5-С.циклоалкеніл" позначається однократно ненасичена моно-, бі-, три- або спірокарбоциклічна група, яка містить від 5 до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклононеніл й інших.The term "C5-C.cycloalkenyl" denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic group containing from 5 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, and others.

Терміном "Сз-С,циклоалкілкарбоніл" позначається група С з-Суьциклоалкіл -С(-0)-, де Сз-С,циклоалкіл відповідає наведеному вище визначенню.The term "C3-C, cycloalkylcarbonyl" refers to the group C c-C, cycloalkyl -C(-O)-, where C3-C, cycloalkyl corresponds to the above definition.

Терміном "арил" позначається карбоциклічна ароматична кільцева система, така, наприклад, як феніл, біфеніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, флуореніл, інденіл, пенталеніл, азуленіл, біфеніленіл й інших. счThe term "aryl" denotes a carbocyclic aromatic ring system, such as, for example, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, and others. high school

Найбільш переважним значенням терміну "арил" є феніл.The most preferred meaning of the term "aryl" is phenyl.

Терміном "цикло-С3-Салкіленіміногрупа" позначається 4-7/--ленне кільце, яке містить від З до 7 і) метиленових залишків, а також одну іміногрупу й зв'язане з іншою частиноюмолекули Через іміногрупу.The term "cyclo-C3-Alkyleneimino group" denotes a 4-7/--membered ring that contains from C to 7 i) methylene residues, as well as one imino group and is connected to another part of the molecule through an imino group.

Терміном "цикло-С3-Салкіленімінокарбоніл" позначається цикло-С 35-Салкіленімінове кільце, яке відповідає наведеному вище визначенню і яке через іміногрупу з'єднане з карбонільною групою. с зо Терміном "гетероарил", який використовується у даному описі, позначається гетероциклічна ароматична кільцева система, яка поряд принаймні з одним С-атомом містить один або декілька гетероатомів, вибраних з М, соThe term "cyclo-C3-Salkyleneiminocarbonyl" denotes a cyclo-C 35-Salkyleneimino ring, which corresponds to the above definition and which is connected to a carbonyl group through an imino group. The term "heteroaryl" as used herein refers to a heterocyclic aromatic ring system which, along with at least one C atom, contains one or more heteroatoms selected from M, c

О та/або 5. Прикладами таких груп є фураніл, тіофеніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, «- ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,5-триазоліл, піраніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, о 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, со 1,3,4-тіадіазоліл, тетразоліл, тіадіазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, бензотіофеніл (тіанафтеніл), індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензізотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, пуриніл, хіназолініл, хінозилініл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, азепініл, діазепініл, акридиніл й інших. Під терміном "гетероарил" маються на увазі також частково гідровані « гетероциклічні ароматичні кільцеві системи, насамперед перераховані вище. Як приклад подібних частково пт») с гідрованих кільцевих систем можна назвати 2,3-дигідробензофураніл, піролініл, піразолініл, індолініл, оксазолідиніл, оксазолініл, оксазепініл й інших. У найбільш переважному варіанті під "гетероарилом" мається ;» на увазі гетероароматична моно- або біциклічна кільцева система.O and/or 5. Examples of such groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, "- isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, o 1,2,5 -oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, so 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl (thianaphthenyl), indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, quinazolinyl, quinozylinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl, etc. The term "heteroaryl" also includes partially hydrogenated heterocyclic aromatic ring systems, primarily those listed above. Examples of such partially hydrogenated ring systems include 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, and others. In the most preferred version, "heteroaryl" has;" referring to a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.

Термінами типу "арил-С--Спалкіл", "гетероарил-Сі-Сплалкіл" і т.п. позначається С -Спалкіл, що відповідає наведеному вище визначенню і який заміщений арильною або гетероарильною групою.Terms of the type "aryl-C-Spalkyl", "heteroaryl-C-Spalkyl", etc. is denoted C -Spalkyl, which corresponds to the above definition and which is substituted by an aryl or heteroaryl group.

Го! Деякі з наведених вище термінів можуть декілька разів зустрічатися у визначенні тієї або іншої формули або групи й у кожному такому випадку незалежно один від одного мають одне із вказаних для них вище значень. о Під терміном "ненасичена карбоциклічна група" або "ненасичена гетероциклічна група", який - використовується насамперед у визначенні групи Су, поряд з повністю ненасиченими групами маються на увазі також відповідні, лише частково ненасичені групи, головним чином одно- і двократно ненасичені групи.Go! Some of the above terms may appear several times in the definition of one or another formula or group, and in each such case, independently of each other, have one of the values specified for them above. o Under the term "unsaturated carbocyclic group" or "unsaturated heterocyclic group", which is used primarily in the definition of the Su group, along with fully unsaturated groups, corresponding, only partially unsaturated groups, mainly mono- and doubly unsaturated groups, are also meant.

Ме, Вираз "необов'язково заміщений", який використовується в даному описі, означає, що група, якаMe, The term "optionally substituted" as used herein means that a group which

Із охарактеризована таким визначенням, або є незаміщеною, або одно- або багатократно заміщена вказаними в кожному конкретному випадку замісниками. Якщо відповідна група є багатократно заміщеною, то її замісники можуть бути ідентичними або різними.Z is characterized by such a definition, or it is unsubstituted, or it is single- or multiple-substituted by the substituents indicated in each specific case. If the corresponding group is multiply substituted, then its substituents can be identical or different.

Н-атом присутньої карбоксигрупи або зв'язаний з М-атомом Н-атом (в іміно- або аміногрупі) у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп мімо. Під залишком, який відщеплюється іп мімо (Ф) від М-атома, мається на увазі, наприклад, гідроксигрупа, ацильна група, така як бензоїльна або піридиноїльна ка група, або С.-С.-балканоїльна група, така як формільна, ацетильна, пропіонільна, бутаноїльна, пентаноїльна або гексаноїльна група, алілоксикарбонільна група, С.4-Свалкоксикарбонільна група, така як метоксикарбонільна, бор етоксикарбонільна, пропоксикарбонільна, ізопропоксикарбонільна, бутоксикарбонільна, трет-бутоксикарбонільна, пентоксикарбонільна, гексилоксикарбонільна, октилоксикарбонільна, нонілоксикарбонільна, децилоксикарбонільна, ундецилоксикарбонільна, додецилоксикарбонільна або гексадецилоксикарбонільна група, феніл-С--Ссалкоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна, фенілетоксикарбонільна або фенілпропоксикарбонільна група, С.--Сзалкілсульфоніл-С-С,алкоксикарбонільна 65 Група, С.-Сзалкокси-Сь-Слалкокси-Со-Слалкоксикарбонільна група або група К.СО-О-(КСКу)-О-СО-, у якій Ке означає С.і-Свалкільну, С5ь-СУциклоалкільну, фенільну або феніл-С4і-Сзалкільну групу, К; означає атом водню, -Б4-The H-atom of the present carboxy group or the H-atom bound to the M-atom (in the imino- or amino group) in each case can be replaced by a residue that is cleaved by ip mimo. By a residue that is cleaved immediately (F) from the M-atom is meant, for example, a hydroxy group, an acyl group such as a benzoyl or pyridinoyl group, or a C.-C.-alkanoyl group such as a formyl, acetyl, a propionyl, butanoyl, pentanoyl, or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C.4-Sulfoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, boron ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, or undecyloxycarbonyl. a hexadecyloxycarbonyl group, a phenyl-C-C-C-alkyloxycarbonyl group, such as a benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C--C-C-C-alkylsulfonyl-C-C,-C-Alkoxycarbonyl group, a C-C-C-C-C-C-C-C-Ci-C-C-Ci-C-Ci-C-Ci-C alkyloxycarbonyl group or a K group .СО-О-(КСКу)-О-СО-, in which Ke stands for C.i-Salkyl, C.5i-SUcycloalkyl a, phenyl or phenyl-C4-C-alkyl group, K; means a hydrogen atom, -B4-

С.-Сзалкільну, Сь-Су7циклоалкільну або фенільну групу, а Ку означає атом водню, С--Сзалкільну групу або групу КЕСО-О-(КСК,)-О-, де К.-Ку мають вказані вище значення, а під залишком, який відщеплюється іп мімо, у випадку аміногрупи додатково мається на увазі також фталімідогрупа, при цьому вищевказані складноефірніC.-Salkyl, C.sub.7cycloalkyl or phenyl group, and Ku means a hydrogen atom, C--S.alkyl group or the group KESO-O-(KSK,)-O-, where K.-Ku have the above values, and under the residue , which is cleaved off immediately, in the case of an amino group, a phthalimido group is additionally meant, while the above-mentioned esters

Залишки також можуть використовуватися в як група, яка перетворюється іп мімо у карбоксигрупу.Residues can also be used as a group that is converted later to a carboxy group.

Описані вище залишки й замісники можуть бути розглянутим вище способом одно- або багатозаміщені фтором. До переважних фторованих алкільних залишків належать фторметил, дифторметил і трифторметил. До переважних фторованих алкоксізалишків належать фторметоксигрупа, дифторметоксигрупа Й трифторметоксигрупа. До переважних фторованих алкілсульфінільних й алкілсульфонільних груп належать 7/0 трифторметилсульфініл і трифторметилсульфоніл.The residues and substituents described above can be mono- or polysubstituted by fluorine in the manner discussed above. The preferred fluorinated alkyl residues include fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. Predominant fluorinated alkoxy residues include the fluoromethoxy group, the difluoromethoxy group, and the trifluoromethoxy group. Predominant fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups include 7/0 trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.

Запропоновані у винаході сполуки загальної формули | можуть містити кислотні групи, переважно карбоксильні групи, і/або основні групи, такі, наприклад, як функціональні аміногрупи. З урахуванням цього сполуки загальної формули | можуть бути представлені у вигляді внутрішніх солей, у вигляді солей з фармацевтично прийнятними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, /5 бульфонова кислота або органічні кислоти (наприклад малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, винна кислота або оцтова кислота), або у вигляді солей з фармацевтично прийнятними основами, такими як гідроксиди або карбонати лужних або лужноземельних металів, гідроксиди цинку або амонію або органічні аміни, наприклад, діетиламін, триетиламін, триетаноламін й інших.Proposed in the invention compounds of the general formula | may contain acidic groups, preferably carboxyl groups, and/or basic groups, such as, for example, functional amino groups. Taking into account this compound of the general formula | may be presented as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, /5-sulfonic acid or organic acids (eg maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid ), or in the form of salts with pharmaceutically acceptable bases, such as hydroxides or carbonates of alkali or alkaline earth metals, zinc or ammonium hydroxides or organic amines, for example, diethylamine, triethylamine, triethanolamine and others.

Запропоновані у винаході сполуки можна одержувати з використанням методів синтезу, які в принципі відомі го як такі. Запропоновані у винаході сполуки переважно одержувати більш докладно розглянутими нижче запропонованими у винаході способами.The compounds proposed in the invention can be obtained using synthesis methods, which in principle are known as such. The compounds proposed in the invention are preferably obtained by the methods proposed in the invention, discussed in more detail below.

На обох наведених нижче реакційних схемах А і Б проілюстрований синтез запропонованих у винаході сполукBoth reaction schemes A and B below illustrate the synthesis of the compounds proposed in the invention

А.Б5й В.5, де В", Б, Х, М, 7, МУ, А й В мають одне із вказаних для них вище значень. На реакційній схемі А значення арильной або гетероарильної групи має група У, а на реакційній схемі Б - група А. На! означає хлор, Га бром або йод, насамперед бром або йод, найбільш переважно йод.A.B5 and B.5, where B", B, X, M, 7, MU, A and B have one of the values specified for them above. In the reaction scheme A, the value of an aryl or heteroaryl group is the group Y, and in the reaction scheme B - group A. Na! means chlorine, Ha bromine or iodine, primarily bromine or iodine, most preferably iodine.

Відповідно до реакційної схеми А галогенвмісну сполуку А.1 піддають у присутності прийнятного паладієвого і9) каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику й в атмосфері захисного газу з алкіновою сполукою А.2 умолярному співвідношенні приблизно від 1, 5:1 до 1:1,5.According to the reaction scheme A, the halogen-containing compound A.1 is reacted in the presence of an acceptable palladium i9) catalyst, an acceptable base and copper(I) iodide in an acceptable solvent and in an atmosphere of a protective gas with an alkyne compound A.2 in a molar ratio of approximately 1.5: 1 to 1:1.5.

Йодид міді(І) переважно використовувати при цьому в кількості від 1 до 15мол.б5о, насамперед відб до с Омол.уо, у перерахунку на кількість едукту А.1. Як приклад паладієвих каталізаторів, які можуть використовуватися при вказаному вище взаємодії, можна назвати РЯ(РРАз)4, Раз(авра)з, РЯІ(ОАс)», РЯІ(РРН)І»СІ», оCopper(I) iodide should preferably be used in this case in an amount from 1 to 15 mol.b5o, primarily up to s Omol.uo, in terms of the amount of educt A.1. As an example of palladium catalysts that can be used in the above interaction, we can name RY(PPRaz)4, Raz(avra)z, RYAI(OAs)", RYAI(PPN)I»SI", o

РаЯ(СНьУСМ)»СІ» й Ра(дффф)СіІ». Паладієвий каталізатор переважно використовувати в кількості від 1 до че 15мол.бо, насамперед від 5 до 1Омол.бо, у перерахунку на кількість едукту А.1.RaYa(SNUSM)"SI" and Ra(dfff)SiI". The palladium catalyst should preferably be used in an amount from 1 to 15 mol.bo, primarily from 5 to 1Omol.bo, based on the amount of educt A.1.

До переліку основ, які можуть використовуватися при вказаній вище взаємодії, належать, наприклад, аміни, о такі як триетиламін або етилдіїзопропіламін, а також Сз»СОз. Основу переважно використовувати принаймні в об еквімолярній кількості в перерахуванні на кількість едукту А.1, у надлишку або ж як розчинник. Крім цього як розчинники можна використовувати диметилформамід або простий ефір, як, наприклад, тетрагідрофуран, і їх суміші. Реакцію проводять протягом проміжку часу, що становить приблизно від 2 до 24год., в інтервалі « температур приблизно від 20 до 9020.The list of bases that can be used in the above interaction includes, for example, amines such as triethylamine or ethyldiisopropylamine, as well as C3»CO3. It is preferable to use the base at least in an equimolar amount based on the amount of educt A.1, in excess or as a solvent. In addition, dimethylformamide or a simple ether, such as, for example, tetrahydrofuran, and their mixtures can be used as solvents. The reaction is carried out for a period of time, which is approximately from 2 to 24 hours, in the temperature range from approximately 20 to 9020.

Отриману алкінову сполуку А.3 або безпосередньо, або після попередньої її очистки піддають взаємодії із /щ- с хлорангідридом метансульфонової кислоти з одержанням метансульфонатного похідного А.4. Умови реакції, які ц при цьому необхідно дотримувати, добре відомі фахівцеві в даній галузі Як розчинники переважно "» використовувати галогеновані вуглеводні, такі, наприклад, як дихлорметан. Звичайно реакцію доцільно проводити в інтервалі температур від 0 до 3020.The obtained alkyne compound A.3 either directly or after its preliminary purification is subjected to interaction with methanesulfonic acid chloride to obtain the methanesulfonate derivative A.4. The conditions of the reaction, which must be observed in this case, are well known to a specialist in this field. Halogenated hydrocarbons are preferably used as solvents, such as, for example, dichloromethane. Usually, it is advisable to carry out the reaction in the temperature range from 0 to 3020.

Реакційний розчин, який містить метансульфонатне похідне А.4 або очищене метансульфонатне похідне А.4, со розчинене в прийнятному розчиннику, піддають взаємодії з аміном Н-МЕ 82 з одержанням кінцевого продукту о А.Б, який потім за необхідності очищають. При наявності в аміну Н-МЕ "22 ще однієї первинної або вторинної функціональної аміногрупи її перед проведенням реакції переважно захищати захисною групою, яку після - завершення реакції можна знову відщепляти із використанням відомих з літератури методів. Отриманий такимThe reaction solution, which contains methanesulfonate derivative A.4 or purified methanesulfonate derivative A.4, dissolved in an acceptable solvent, is reacted with amine H-ME 82 to obtain the final product about A.B, which is then purified if necessary. If there is one more primary or secondary functional amino group in the amine H-ME "22, it should preferably be protected by a protective group before the reaction, which can be cleaved off again after the reaction is completed using methods known from the literature.

Ге» 20 шляхом продукт можна, наприклад, взаємодією з відповідною кислотою переводити в сіль. Переважнемолярне співвідношення між похідним А.4 й аміновою сполукою становить при цьому від 1,5:1 до 1:1,5. Як розчинники г» можна використовувати диметилформамід або простий ефір, як, наприклад, тетрагідрофуран, і їх суміші.By Ge" 20, the product can be converted into a salt, for example, by interaction with a suitable acid. The predominant molar ratio between derivative A.4 and the amine compound is from 1.5:1 to 1:1.5. Dimethylformamide or a simple ether, such as, for example, tetrahydrofuran, and their mixtures can be used as solvents.

Реакцію з одержанню продукту А.5 переважно проводити в інтервалі температур приблизно від 20 до 9090.The reaction to obtain product A.5 is preferably carried out in the temperature range from approximately 20 to 9090.

Ф) іме) 60 б5 жк ж ет уF) name) 60 b5 zhk same et u

НОЯНИ я НВ с шт ча 4-х ВЧ РО яУ люінй,NOYANI i NV with unit of the 4th HV RO iU luiny,

К.В КД ік і 4 її чт я ! ре ШЕ не Б й на те й. зак її - ну ДА я: (А Бе Ї щі що | Мо зв І Ге)K.V KD ik and 4 her th i ! re SHE not B and on that and. because of her - well, YES I: (A Be Yi shchi that | Mo zv I Ge)

Я с па ЖИ зо, БАББЛ вели о шжкря дсНвожнт сяк те У ШИ (Се) тими о ЖЖ ак я УЖ От и з Я ч- «в) г) под свв З «I s pa Жи zo, BABBL veli o shzhkrya dsNvozhnt syak te U ШЙ (Se) tymy o ЖЖ ak I UZH Ot i z I h- "c) d) under svv Z "

Ж в) с 4. . «С г» ї й Е й й с, Дщи шо («в) І І ше І І І о ІSame c) with 4. "С г" и Е и и с, Dshchi sho ("c) I I she I I I o I

Відповідно до реакційної схеми Б галогенвмісну сполуку В.2 піддають у присутності прийнятного паладієвого - каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику й в атмосфері захисногоAccording to the reaction scheme B, the halogen-containing compound B.2 is reacted in the presence of an acceptable palladium catalyst, an acceptable base, and copper(I) iodide in an acceptable solvent and in a protective atmosphere

Ф 250 газу з алкіновою сполукою В.1 умолярному співвідношенні приблизно від 1,5:1 до 1:1,5. Відносно прийнятних умов проведення цієї реакції, включаючи використовувані в ній каталізатори, основи й розчинники, можна о) послатися на наведені вище пояснення до реакційної схеми А.F 250 gas with alkyne compound B.1 in a molar ratio of approximately 1.5:1 to 1:1.5. Regarding the acceptable conditions for carrying out this reaction, including the catalysts, bases and solvents used in it, you can o) refer to the above explanations for reaction scheme A.

Отриману алкінову сполуку В.3 або безпосередньо, або після попередньої її очистки піддають взаємодії із хлорангідридом метансульфонової кислоти з одержанням метансульфонатного похідного В.4. Умови реакції, які 255 при цьому необхідно дотримувати, також відповідають таким, які описані вище в поясненнях до реакційної схеми о 007The obtained alkyne compound B.3 either directly or after its preliminary purification is subjected to interaction with methanesulfonic acid chloride to obtain the methanesulfonate derivative B.4. The reaction conditions that must be observed in this case also correspond to those described above in the explanations for the reaction scheme at 007

Реакційний розчин, який місить метансульфонатне похідне В.4 або очищене метансульфонатне похідне В.4, о розчинене в прийнятному розчиннику, піддають взаємодії з аміном Н-МЕ 82 з одержанням кінцевого продуктуThe reaction solution containing methanesulfonate derivative B.4 or purified methanesulfonate derivative B.4 dissolved in an acceptable solvent is reacted with amine H-ME 82 to obtain the final product

В.5, який потім за необхідності очищають. У цьому випадку також справедливо все сказане вище відносно 60 реакційної схеми А. б5 -58в-B.5, which is then cleaned if necessary. In this case, all the above is also true regarding 60 reaction scheme A. b5 -58c-

Реакційна схема БReaction scheme B

НО-Х-У-2-С-С-Н - На!І-д-В (В) (8.2)NO-X-U-2-S-S-N - Na!I-d-V (V) (8.2)

Си! | (Ра -Si! | (Ra -

НО-Х-х-2- СрЕС-А-В (8.3) с оНО-Х-х-2- СрЕС-А-В (8.3) with o

МС с «со «- «в)MS with "co" - "c)

М5О-Х-у-2- СБЕС-А-В (8.4) со « мо ші с НМК Кк ;» п (ее) («в) 1,2 -М5О-Х-у-2- СБЕС-А-В (8.4) with "mo shi s NMK Kk;" n (ee) («c) 1,2 -

З КА М-Х-у-2-стЕС-А-В (8.5) (2) Відповідно до наступної реакційної схеми В галогенвмісну сполуку С.1 піддають у присутності прийнятногоZ KA М-Х-у-2-стЕС-А-В (8.5) (2) According to the following reaction scheme B, the halogen-containing compound C.1 is subjected to the presence of an acceptable

ГЕ паладієвого каталізатора, прийнятної основи й йодиду міді(І) взаємодії в прийнятному розчиннику й в атмосфері захисного газу з алкіновою сполукою С.2 у молярному співвідношенні приблизно від 1,5:1 до 1:1,5 безпосередньо з одержанням продукту С.3. Відносно прийнятних умов проведення цієї реакції, включаючи використовувані в ній каталізатори, основи й розчинники, можна послатися на наведені вище пояснення до реакційної схеми А.HE of a palladium catalyst, an acceptable base and copper(I) iodide react in an acceptable solvent and in an atmosphere of a protective gas with an alkyne compound C.2 in a molar ratio of approximately 1.5:1 to 1:1.5 directly to obtain the product C.3 . Regarding the acceptable conditions for carrying out this reaction, including the catalysts, bases and solvents used in it, you can refer to the above explanations for reaction scheme A.

Ф) іме) 60 б5 у; МЕ шкі що варена тк і м 2 й - спа У еЛНЕ о АН т. д'я- й я ношоУвАВ ня ЖУТ я ново мУвАВ в че рах вн) с 70 ор й Ж ст ск: ! й ще і Ме ги й г й ін: ктів акті з. щі: едшкт. с, І й : т -. ІЧ я й а с г до в я сні ч.F) ime) 60 b5 y; A bowl that was cooked tk i m 2 y - spa U ELNE o AN t. dya- y noshoUvAV nya ZUT i new mUvAV in cher akh vn) s 70 or y Zh st sk: ! and also Megy, etc.: ktiv actions with. schi: edshkt. s, I and : t -. IR i and a s g to v i sni h.

Альтернативний до розглянутого вище метод синтезу проілюстрований на реакційною схемою Г. Відповідно до цієї схеми галогенвмісну сполуку 0.2 піддають у присутності прийнятного паладієвого каталізатора, сч прийнятної основи й йодиду міді(!) взаємодії в прийнятному розчиннику й в атмосфері захисного газу з алкіновою сполукою 0.1 умолярному співвідношенні приблизно від 1,5:1 до 1:1,5 безпосередньо з одержанням о продукту 0.3. Відносно прийнятних умов проведення цієї реакції, включаючи використовувані в ній каталізатори, основи й розчинники, і в цьому випадку можна послатися на наведені вище пояснення до реакційної схеми А.An alternative synthesis method to the one discussed above is illustrated in the reaction scheme G. According to this scheme, the halogen-containing compound 0.2 is reacted in the presence of an acceptable palladium catalyst, an acceptable base and copper(!) iodide in an acceptable solvent and in an atmosphere of a protective gas with an alkyne compound in a molar ratio of 0.1 from about 1.5:1 to 1:1.5 directly to yield a product of 0.3. Regarding acceptable conditions for carrying out this reaction, including the catalysts, bases and solvents used in it, in this case, reference can be made to the above explanations for reaction scheme A.

К с зо Р ійна схема Г (Се) 1-2 -- -K c z o R circuit diagram G (Se) 1-2 -- -

КЕ М-Х-У-2-СЕС-Н - На/І-А-В «в) г) - с Си | (Ра) . и? (ее) 1-2 та- о В В'М-Х-у-2- СрЕЕС-А-В (0.3) - Реакції відповідно до схем А, Б, В і Г найбільш переважно проводити з використанням відповідних йодвмісних сполук А.1, В.2, С.1, відповідно 0.2. У тому випадку, коли На! у сполуках А.1, В.2, С.1, б відповідно 0.2 означає бром, їх переважно попередньо переводити у відповідну йодвмісну сполуку. НайбільшKE M-X-U-2-SES-N - Na/I-A-V "c) d) - s Sy | (Ra) . and? (ee) 1-2 and- o B'M-X-y-2- СрЕЕС-А-В (0.3) - Reactions according to schemes A, B, B and G are most preferably carried out using the corresponding iodine-containing compounds A. 1, B.2, C.1, respectively 0.2. In the event that Na! in compounds A.1, B.2, C.1, b, respectively, 0.2 means bromine, it is preferable to first convert them into the corresponding iodine-containing compound. Most

Кз переважним методом перекладу бромвмісних сполук в йодвмісні сполуки є реакція Фінкельштайна із заміщення брому й хлору в арильних сполуках на йод І|ІКіІараге Апіз, Виспулаїй Є(ерпеп ГІ., Соррег-Сайауглей НаодепThe predominant method of converting bromine-containing compounds into iodine-containing compounds is the Finkelstein reaction from the substitution of bromine and chlorine in aryl compounds for iodine.

Ехспапде іп Агу! Наїїдев: Ап Аготаїйіс РіпКеївівїпй Кеасіп, ОоцгпаиІ ої (Ше Атегісап СПпетіса! Зосіевйу, 124(50), 2002, стор.14844-14845). Так, наприклад, галогенвмісну сполуку А.1, В.2, С.1, відповідно ОЮ.2 можна піддавати взаємодії в прийнятному розчиннику з йодидом натрію в присутності М,М'-диметилетилендіаміну й іФ) йодиду міді(І) з одержанням відповідної йодвмісної сполуки. Галогенвмісну сполуку й йодид натрію при цьому ко переважно використовувати вмолярному співвідношенні між ними від 1:1,8 до 1:2,3. М,М'-диметилетилендіамін переважно використовувати вмолярному відношенні від 10 до ЗОмол.бо у перерахунку на галогенвмісну сполуку бо АЛ, В.2, С.Л, відповідно 0.2. Йодид міді!) переважно використовувати в кількостях від 5 до 20мол.бо у перерахунку на галогенвмісну сполуку А.1, В.2, С.1, відповідно Ю.2. Як приклад розчинника, якому можна використовувати при проведенні цієї реакції можна назвати 1,4-діоксан. Реакцію доцільно проводити в інтервалі температур від приблизно 20 до 1102С Тривалість реакції в основному становить від 2 до 72год.Ehspapde ip Agu! Nayidev: Ap Agotaiis RipKeivivipy Keasip, OotsgpaiI oi (She Ategisap SPpetisa! Zosievyu, 124(50), 2002, pp. 14844-14845). So, for example, the halogen-containing compound A.1, B.2, C.1, respectively ОЯ.2 can be reacted in an acceptable solvent with sodium iodide in the presence of M,M'-dimethylethylenediamine and iF) copper(I) iodide to obtain the corresponding iodine-containing compound. It is preferable to use a halogen-containing compound and sodium iodide in a molar ratio between them of 1:1.8 to 1:2.3. It is preferable to use M,M'-dimethylethylenediamine in a molar ratio of 10 to 30mol.bo in terms of a halogen-containing compound, but AL, B.2, SL, respectively 0.2. Copper iodide!) is preferably used in amounts from 5 to 20 mol.bo in terms of the halogen-containing compound A.1, B.2, C.1, respectively Y.2. As an example of a solvent that can be used in carrying out this reaction, 1,4-dioxane can be mentioned. It is advisable to carry out the reaction in the temperature range from approximately 20 to 1102C. The duration of the reaction is mainly from 2 to 72 hours.

Запропоновані у винаході сполуки переважно одержувати також методами, які розглянуті в наведені нижче 65 прикладах й які із цією метою можна також комбінувати з відомими фахівцеві, наприклад, з відповідної літератури методами.The compounds proposed in the invention are preferably also obtained by the methods that are considered in the following 65 examples and which, for this purpose, can also be combined with methods known to a specialist, for example, from the relevant literature.

Стереоізомерні сполуки формули (І) у принципі можна традиційними методами розділяти на індивідуальні стереоїзомери. Розділення отриманих сполук на окремі діастереомери засновано на відмінностях у їх фізико-хімічних властивостях і можливо, наприклад, шляхом фракціонованої кристалізації із придатних для цієї мети розчинників, шляхом рідинної хроматографії високого тиску (РХВТ) або колонкової хроматографії з використанням хіральних або переважно ахіральних нерухомих фаз.In principle, stereoisomeric compounds of formula (I) can be separated into individual stereoisomers by traditional methods. The separation of the obtained compounds into individual diastereomers is based on the differences in their physicochemical properties and is possible, for example, by fractional crystallization from solvents suitable for this purpose, by high-pressure liquid chromatography (HPLC) or column chromatography using chiral or predominantly achiral stationary phases.

Рацемати, які підпадають загальну формулу (І), розділяють, наприклад, за допомогою РХВТ на придатних для цієї мети хіральних нерухомих фазах (наприклад на Спігаї АСР, Спігаїрак АБ). Рацемати, які містять основну або кислотну функцію, можна розділяти також шляхом одержання їх діастереомерних, оптично активних 70 солей, які утворюються при взаємодії з оптично активною кислотою, наприклад з (ж)- або (-)У-винною кислотою, (ї3- або (-)-діадметилвинною кислотою, (Ж)- або (-)-монометилтартратом або (ї)-камфорсульфоновою кислотою, відповідно з оптично активною основою, наприклад з (К)-()-1-фенілетиламіном, (5)-(-)-1-фенілетиламіном або (5)-бруцином.Racemates that fall under the general formula (I) are separated, for example, with the help of RHCT on chiral stationary phases suitable for this purpose (for example, on Spigai ASR, Spigairak AB). Racemates, which contain a basic or acidic function, can also be separated by obtaining their diastereomeric, optically active 70 salts, which are formed upon interaction with an optically active acid, for example, with (h)- or (-)U-tartaric acid, (h3- or (-)-diadmethyltartaric acid, (Ж)- or (-)-monomethyltartrate or (Ж)-camphorsulfonic acid, respectively, with an optically active base, for example with (К)-()-1-phenylethylamine, (5)-(- )-1-phenylethylamine or (5)-brucine.

Відповідно до одного із звичайних методів розділення ізомерів рацемат сполуки загальної формули (1) піддають взаємодії в еквімолярній кількості в розчиннику з однією з вищевказаних оптично активних кислот, відповідно з однією з вищевказаних оптично активних основ й отримані кристалічні діастереомерні оптично активні солі розділяють на основі відмінностей їх розчинності. Подібну взаємодію можна проводити в розчинниках будь-якого тину, за умови, що такі розчинники здатні розчиняти вказані солі в різному, достатньому для їх розділення ступені. При цьому переважно застосовувати метанол, етанол або їх суміші, 2о наприклад в об'ємному співвідношенні 50:50. При такому підході кожну з оптично активних солей розчиняють у воді, обережно нейтралізують основою, такою як карбонат натрію або карбонат калію, або придатною для цієї мети кислотою, наприклад розведеною соляною кислотою або водною метансульфоновою кислотою, і в результаті одержують відповідну вільну сполуку в (х)- або (-)-формі.According to one of the usual methods for the separation of racemate isomers, compounds of the general formula (1) are reacted in an equimolar amount in a solvent with one of the above-mentioned optically active acids, respectively, with one of the above-mentioned optically active bases, and the resulting crystalline diastereomeric optically active salts are separated on the basis of their differences solubility A similar interaction can be carried out in solvents of any kind, provided that such solvents are able to dissolve the specified salts in different degrees sufficient for their separation. In this case, it is preferable to use methanol, ethanol or their mixtures, for example, in a volume ratio of 50:50. In this approach, each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid such as dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, and the corresponding free compound in (x )- or (-)-form.

Крім того, існує також можливість відразу одержувати тільки відповідний (К)- або (5)-енантіомер, сч ов Відповідно суміш двох оптично активних діастереомерних сполук, які підпадають під загальну формулу (І), якщо кожний з розглянутих вище процесів синтезу проводити з використанням реагенту, який має відповідну (К)- або і) (5)-конфігурацію.In addition, there is also the possibility of immediately obtaining only the corresponding (K)- or (5)-enantiomer, ie a mixture of two optically active diastereomeric compounds that fall under the general formula (I), if each of the synthesis processes discussed above is carried out using reagent, which has the corresponding (K)- or i) (5)-configuration.

Сполуки формули (І) можна, як зазначалося вище, перетворювати в їх солі, насамперед для фармацевтичного застосування в їх фізіологічно сумісні й фармакологічно прийнятні солі. Подібні солі, з сCompounds of formula (I) can, as mentioned above, be converted into their salts, primarily for pharmaceutical use into their physiologically compatible and pharmacologically acceptable salts. Similar salts, with

Зо одного боку, можуть являти собою фізіологічно сумісні й фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули (І), утворені з неорганічними або органічними кислотами. З іншого боку, сполуку формули (І) ісе) при наявності в неї карбоксильного атома водню можна його взаємодією з неорганічними основами «- перетворювати також у фізіологічно сумісні й фармакологічно прийнятні солі, які містять як протиіїони катіони лужних або лужноземельних металів. Для утворення кислотно-адитивних солей можуть використовуватися, о з5 Наприклад, соляна кислота, бромистоводородна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфонова (у кислота, етансульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, янтарна кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота або малеїнова кислота.On the one hand, they can be physiologically compatible and pharmacologically acceptable acid-addition salts of compounds of formula (I), formed with inorganic or organic acids. On the other hand, the compound of formula (I) ise) if it has a carboxyl hydrogen atom, can be transformed by its interaction with inorganic bases into physiologically compatible and pharmacologically acceptable salts, which contain cations of alkali or alkaline earth metals as counterions. For the formation of acid-addition salts, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid , citric acid, tartaric acid or maleic acid.

Вказані кислоти можна, крім того, використовувати й у вигляді їх сумішей. Для утворення солей сполуки формули (І), що містить карбоксильний атом водню, з лужними й лужноземельними металами переважно «In addition, these acids can be used in the form of their mixtures. For the formation of salts of compounds of the formula (I) containing a carboxyl hydrogen atom, with alkali and alkaline earth metals, preferably "

Використовувати гідроксиди й гідриди лужних і лужноземельних металів, серед яких більше переважні гідроксиди пт») с й гідриди лужних металів, насамперед натрію й калію, а найбільш переважні гідроксид натрію й калію.Use hydroxides and hydrides of alkali and alkaline earth metals, among which hydroxides of pt») and hydrides of alkali metals, primarily sodium and potassium, and sodium and potassium hydroxide are most preferred.

Запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх фізіологічно сумісні солі, мають дію антагоністів ;» МеСН-рецептора, насамперед МОСН-1-рецептора, і в дослідах із зв'язування з МСН-рецептором проявляють досить високий ступінь афінності (спорідненості) по відношенню до нього. Системи фармакологічного дослідження анатагоністичних у відношенні МСН властивостей запропонованих у винаході сполук розглянуті в о наступній експериментальній частині даного опису.The compounds proposed in the invention, including their physiologically compatible salts, have the effect of antagonists;" MeCH-receptor, first of all MOCH-1 receptor, and in experiments on binding with the MCH-receptor show a rather high degree of affinity (affinity) in relation to it. Systems of pharmacological research of the antagonistic properties of the compounds proposed in the invention in relation to MSN are considered in the next experimental part of this description.

Запропоновані у винаході сполуки, з огляду на наявність у них властивостей антагоністів МСН-рецептора, о переважно використовувати як фармацевтичні діючі речовини для профілактики та/або лікування станів та/або - захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН. У цілому ж запропоновані у винаході сполуки мають малу токсичність, а також хорошу абсорбованість при пероральномуThe compounds proposed in the invention, given their properties of antagonists of the MSN receptor, should preferably be used as pharmaceutical active substances for the prevention and/or treatment of conditions and/or diseases that are caused by MSN or are otherwise causally related to MSN . In general, the compounds proposed in the invention have low toxicity, as well as good absorbability when taken orally

Ме. застосуванні й інтрацеребральну проникність, насамперед здатність проникати в головний мозок.Me. application and intracerebral permeability, primarily the ability to penetrate the brain.

Ге Тому антагоністи МСН, які містять принаймні одну запропоновану у винаході сполуку, можуть використовуватися для лікування та/або профілактики які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МОН станів та/або захворювань насамперед у ссавців, наприклад щурів, мишей, морських дБ бВИНОК, зайців, собак, кішок, овець, коней, свиней, великої рогатої худоби, мавп, а також людини.Therefore, MSN antagonists, which contain at least one compound proposed in the invention, can be used for the treatment and/or prevention of MSN-induced or otherwise causally related to MSN conditions and/or diseases, primarily in mammals, such as rats, mice, marine dB bVINOK, hares, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys, as well as humans.

До захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН, належатьDiseases that are caused by MSN or are otherwise causally related to MSN include:

Ф) головним чином зв'язані з порушенням обміну речовин розлади, наприклад ожиріння, і розлади прийому їжі, ка наприклад булімія, включаючи нервову булімію. Застосування запропонованих у винаході сполук показано переважно при таких формах ожиріння, як екзогенне ожиріння, гіперінсулінемічне ожиріння, гіперплазмічне бо ожиріння, гіпофізарне ожиріння, гіпоплазмічне ожиріння, гіпотиреозне ожиріння, гіпоталамічне ожиріння, симптоматичне ожиріння, інфантильне ожиріння, ожиріння верхньої частини тулуба, аліментарне ожиріння, гіпогонадальне ожиріння й центральне ожиріння. До показань подібного типу належать, крім того, кахексія, анорексія й гіперфагія.F) mainly metabolic disorders, such as obesity, and eating disorders, such as bulimia, including bulimia nervosa. The use of the compounds proposed in the invention is shown mainly in such forms of obesity as exogenous obesity, hyperinsulinemic obesity, hyperplasmic bo obesity, pituitary obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal obesity obesity and central obesity. Indications of this type also include cachexia, anorexia, and hyperphagia.

Запропоновані у винаході сполуки дозволяють насамперед ефективно зменшувати почуття голоду, 65 Знижувати, відповідно пригнічувати апетит, контролювати харчову поведінку та/або викликати почуття насичення.The compounds proposed in the invention allow, first of all, to effectively reduce the feeling of hunger, 65 to reduce, respectively suppress appetite, control eating behavior and/or cause a feeling of satiety.

Крім цього до захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН, можна додати також гіперліпідемію, панікуліт, відкладення жиру, злоякісний мастоцитоз, системний мастоцитоз, емоційні розлади, афективні розлади, депресії, стани страху, порушення сну, порушення репродуктивної функції, сексуальні розлади, порушення пам'яті, епілепсію, різні форми деменції й гормональні розлади.In addition, hyperlipidemia, panniculitis, fat deposition, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, fear states, sleep disorders, disorders reproductive function, sexual disorders, memory impairment, epilepsy, various forms of dementia and hormonal disorders.

Запропоновані у винаході сполуки можуть також використовуватися як діючі речовини для профілактики та/або лікування інших захворювань та/або розладів і насамперед тих, які зумовлені ожирінням й як приклад яких можна назвати діабет, цукровий діабет, головним чином діабет тину ІІ, гіперглікемію, головним чином хронічну гіперглікемію, діабетичні ускладнення, включаючи діабетичну ретинопатію, діабетичну невропатію, 70 діабетичну нефропатію й т.д., інсулінорезистентність, патологічну толерантність до глюкози, крововилив у головний мозок, серцеву недостатність, серцево-судинні захворювання, насамперед артеріосклероз й артеріальну гіпертонію, артрит і гоніт.The compounds proposed in the invention can also be used as active substances for the prevention and/or treatment of other diseases and/or disorders and primarily those caused by obesity and as an example of which can be named diabetes, diabetes mellitus, mainly type II diabetes, hyperglycemia, mainly chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, cerebral hemorrhage, heart failure, cardiovascular diseases, primarily arteriosclerosis and arterial hypertension, arthritis and chase

Запропоновані у винаході антагоністи МСОСН і композиції можуть із досягненням відповідних переваг використовуватися в сполученні з аліментарною терапією, наприклад аліментарною терапією діабету, і 7/5 фізичними вправами.Proposed in the invention antagonists of MSOSN and compositions can be used in combination with alimentary therapy, for example alimentary therapy of diabetes, and 7/5 physical exercises, with the achievement of relevant advantages.

До інших показань, при яких переважно застосовувати запропоновані у винаході сполуки, належать профілактика та/або лікування порушень сечовипускання, наприклад нетримання сечі, гіперактивності сечового міхура, імперативних позивів на сечовипускання, ніктурії й енурезу, при цьому гіперактивність сечового міхура й імперативні позиви на сечовипускання можуть бути зв'язані або не зв'язані з доброякісною гіперплазією 2о простати.Other indications for which the compounds of the invention are preferably used include the prevention and/or treatment of urinary disorders, such as urinary incontinence, overactive bladder, urge to urinate, nocturia, and enuresis, while overactive bladder and urge to urinate may be associated or not associated with benign hyperplasia 2o prostate.

Для досягнення відповідного ефекту запропоновані у винаході сполуки доцільно вводити в організм від 1 доTo achieve the appropriate effect, the compounds proposed in the invention should be administered into the body from 1 to

З разів на день у дозі, яка при внутрішньовенному або підшкірному введенні становить від 0,001 до ЗОмг/кг ваги тіла, переважно від 0,01 до Б5мг/кг ваги тіла, а при пероральному, назальному або інгаляційному введенні становить від 0,01 до 5Омг/кг ваги тіла, переважно від 0,1 до ЗОмг/кг ваги тіла. счFrom times a day in a dose that when administered intravenously or subcutaneously is from 0.001 to 30 mg/kg of body weight, preferably from 0.01 to B5 mg/kg of body weight, and when administered orally, nasally or by inhalation is from 0.01 to 5 mg /kg of body weight, preferably from 0.1 to ZOmg/kg of body weight. high school

Із цією метою запропоновані у винаході сполуки загальної формули І, необов'язково в сполученні з іншими діючими речовинами, які більш докладно розглянуті нижче, переробляють разом з одним або декількома і) звичайними фізіологічно сумісними інертними носіями та/або розріджувачами, наприклад з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним нукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілліролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, водою/гліцерином, с зо водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як отверділий жир, або їх прийнятними ікс, сумішами, у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, облатки, порошки, грануляти, розчини, «- емульсії, сиропи, сполуки для аерозольної інгаляції, мазі або супозиторії.For this purpose, the compounds of the general formula I proposed in the invention, optionally in combination with other active substances, which are discussed in more detail below, are processed together with one or more i) usual physiologically compatible inert carriers and/or diluents, for example with corn starch, lactose, sugar cane, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water/ethanol, water/glycerin, with water/sorbitol, water/polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as as solidified fat, or their acceptable mixtures, in conventional galenic forms, such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, compounds for aerosol inhalation, ointments or suppositories.

Крім лікарських засобів у даному винаході пропонуються також композиції, які містять принаймні одну о зв Запропоновану у винаході алкінову сполуку та/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково одну або со декілька фізіологічно сумісних допоміжних речовин. Подібні композиції можуть бути представлені також, наприклад, у вигляді харчових продуктів у твердій або рідкій формі, до складу яких включена запропонована у винаході сполука.In addition to medicinal products, the present invention also offers compositions that contain at least one alkyne compound proposed in the invention and/or one salt proposed in the invention and optionally one or more physiologically compatible excipients. Similar compositions can also be presented, for example, in the form of food products in solid or liquid form, which include the compound proposed in the invention.

До переліку інших діючих речовин, які придатні для вказаного вище застосування в сполученні із « запропонованими у винаході сполуками, належать насамперед ті з них, які, наприклад, дозволяють підвищити в с терапевтичну ефективність запропонованого у винаході антагоніста МСН при його застосуванні при одному із вказаних вище показань та/(або дозволяють знизити дозування запропонованого у винаході антагоніста МСН. з Одну або декілька подібних інших діючих речовин переважно вибирати із групи, яка включає діючі речовини для лікування діабету, діючі речовини для лікування діабетичних ускладнень, діючі речовини для лікування ожиріння, переважно відмінні від антагоністів МСН, діючі речовини для лікування артеріальної гіпертонії, о діючі речовини для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, діючі речовини для лікування артриту, діючі речовини для лікування станів страху й діючі речовини для лікування депресій. о Перераховані вище класи діючих речовин більш докладно розглянуті нижче на конкретних їх прикладах. - Як приклад діючих речовин для лікування діабету можна назвати сенсибілізатори до інсуліну, речовини, які 5р прискорюють секрецію інсуліну, бігуаніди, інсуліни, інгібітори А-глюкозидази й агоністик ВДЗ-адренорецепторів.The list of other active substances that are suitable for the above application in combination with the compounds proposed in the invention include primarily those that, for example, allow to increase the therapeutic effectiveness of the MSN antagonist proposed in the invention when it is used in one of the above indications and/or allow to reduce the dosage of the MSN antagonist proposed in the invention. One or several other similar active substances are preferably selected from the group that includes active substances for the treatment of diabetes, active substances for the treatment of diabetic complications, active substances for the treatment of obesity, preferably excellent from MSN antagonists, active substances for the treatment of arterial hypertension, o active substances for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, active substances for the treatment of arthritis, active substances for the treatment of anxiety states, and active substances for the treatment of depression. o The above classes of active substances are discussed in more detail below N and their specific examples. - Examples of active substances for the treatment of diabetes include insulin sensitizers, substances that accelerate insulin secretion, biguanides, insulins, A-glucosidase inhibitors, and VDZ-adrenoceptor agonists.

Фо До групи сенсибілізаторів до інсуліну входять опіоглітазон і його солі (переважно гідрохлорид), з троглітазон, росиглітазон і його солі (переважно малеат), /ТТ-501, (3І-262570, МОСС-555, УМ-440, ОМКЕ-2593,Fo The group of insulin sensitizers includes opioglitazone and its salts (mainly hydrochloride), troglitazone, rosiglitazone and its salts (mainly maleate), /TT-501, (3I-262570, MOSS-555, UM-440, OMKE-2593,

ВМ-13-1258, ККР-297, К-119702 й СУУ-1929.VM-13-1258, KKR-297, K-119702 and SUU-1929.

До групи речовин, які прискорюють секрецію інсуліну належать сульфонілсечовини, такі, наприклад, як толбутамід, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, гліклопірамід і його амонієві солі, глібенкламід, гліклазид і глімепірид. Як інші приклади прискорювальну секрецію інсуліну речовин можна назвати репаглінід, (Ф, натеглінід, мітиглінід (КАО-1229) і УТТ-608. ко До бігуанідів належать метформін, буформін і фенформін.The group of substances that accelerate insulin secretion include sulfonylureas, such as tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, and glimepiride. Repaglinide, (F, nateglinide, mitiglinide (KAO-1229) and UTT-608) are other examples of substances that accelerate insulin secretion. Biguanides include metformin, buformin, and phenformin.

У групу інсулінів входять інсуліни тваринного походження, насамперед ті, які виділяються з організму бо великої рогатої худоби або свиней, напівсинтетичні інсуліни людини, синтезовані ферментативним шляхом з інсуліну тваринного походження, і інсулін людини, який одержують методами генної інженерії, наприклад зThe group of insulins includes insulins of animal origin, primarily those secreted from the body of cattle or pigs, semi-synthetic human insulins, synthesized enzymatically from insulin of animal origin, and human insulin obtained by genetic engineering methods, for example from

Езспегіспі соїї або дріжджів. Крім цього під "Інсуліном' маються на увазі також інсулін-цинк (із вмістом цинку від 0,45 до 0,9мас.9о) і протамін-інсулін-цинк, який одержують із хлориду цинку, сульфату протаміну й інсуліну. Крім цього інсулін можна також одержувати з інсулінових фрагментів або похідних (наприклад ІМ5-1 і бе тд).Ezspegispi soy or yeast. In addition, insulin-zinc (with a zinc content of 0.45 to 0.9% by weight) and protamine-insulin-zinc, which is obtained from zinc chloride, protamine sulfate, and insulin, are also meant. In addition, insulin can be also obtain from insulin fragments or derivatives (for example, IM5-1 and be td).

Інсулін може також охоплювати різні його типи, які класифікуються, наприклад, за часом настання й тривалості дії ("ультрашвидкої дії" "швидкої дії" "двостадійного тину", "проміжного тину", "пролонгованої дії" і т.д.) і вибираються залежно від патологічного стану пацієнта.Insulin can also include different types of insulin, which are classified, for example, by the time of onset and duration of action ("ultra-rapid-acting", "rapid-acting", "two-stage action", "intermediate action", "prolonged action", etc.) and are selected depending on the pathological condition of the patient.

До групи інгібіторів А-глюкозидази належать акарбоза, воглібоза, міглітол й еміглітат.The group of A-glucosidase inhibitors includes acarbose, voglibose, miglitol and emiglitate.

До числа агоністів рДЗ-адренорецепторів належать А.)-9677, ВМ5-196085, 58-226552й0А240140.Agonists of rDZ-adrenoceptors include A.)-9677, ВМ5-196085, 58-226552й0А240140.

У групу відмінних від перерахованих вище діючих речовин для лікування діабету входять ергосет, прамлінтид, лептин, ВАМУ-27-9955, а також інгібітори глікоген-фосфорилази, інгібітори сорбітол-дегідрогенази (І-ідітолдегідрогенази), інгібітори протеїну-тирозину-фосфатази 18, інгібітори дипептидил-протеази, гліпізид і глібурид. 70 До переліку діючих речовин для лікування діабетичних ускладнень належать, наприклад, інгібітори альдозоредуктази (альдегідредуктази), інгібітори глікат-іонів й інгібітори протеїнкінази С.The group of active substances other than those listed above for the treatment of diabetes includes ergoset, pramlintide, leptin, VAMU-27-9955, as well as glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase (I-iditol dehydrogenase) inhibitors, protein-tyrosine-phosphatase 18 inhibitors, dipeptidyl proteases, glipizide and glyburide. 70 The list of active substances for the treatment of diabetic complications includes, for example, aldose reductase (aldehyde reductase) inhibitors, glycation-ion inhibitors, and protein kinase C inhibitors.

Інгібіторами альдозоредуктази (альдегідредуктази) є, наприклад, толрестат, епалрестат, імірестат, зенарестат, ЗМК-860, зополрестат, АКІ-50і й А5-3201.Aldose reductase (aldehyde reductase) inhibitors are, for example, tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, ZMK-860, zopolrestat, AKI-50i and A5-3201.

Прикладом інгібітору глікат-іонів служить пімагедин.An example of a glycate ion inhibitor is pimagedine.

Як приклад інгібіторів протеїнкінази С можна назвати МОБ й І У-333531.Examples of protein kinase C inhibitors include MOB and IU-333531.

До інших діючих речовин, які відрізняються від перерахованих вище для лікування діабетичних ускладнень, належать алпростадил, тіаприду гідрохлорид, цилостазол, мексилетина гідрохлорид, етил-ейкозапентат, мемантин і пімагедин (А! Т-711).Other active substances other than those listed above for the treatment of diabetic complications include alprostadil, tiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentatate, memantine, and pimagedine (A!T-711).

До переліку діючих речовин для лікування ожиріння, які переважно відрізняються від антагоністів МСН, належать інгібітори ліпази й засоби, які пригнічують апетит.The list of active substances for the treatment of obesity, which are mainly different from antagonists of MSN, include lipase inhibitors and agents that suppress appetite.

Переважним прикладом інгібітору ліпази служить орлістат.A preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.

Як приклад переважних засобів, які пригнічують апетит, можна назвати фентермін, мазіндол, дексфенфлурамін, флуоксетин, сибутрамін, баіамін, (5)-сибутрамін, ЗК-141716 ЯМОО-95-Ї.Examples of preferred appetite suppressants include phentermine, mazindol, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, bayamine, (5)-sibutramine, ZK-141716 YAMOO-95-Y.

Другою діючою речовиною, яка відрізняються від перерахованої вище для лікування ожиріння, є ліпстатин. сThe second active substance, which differs from the one listed above for the treatment of obesity, is lipstatin. with

У контексті даного винаходу до групи діючих речовин, які дозволяють боротися з ожирінням, зараховуються також засоби, які пригнічують апетит, серед яких особливо слід виділити Дд-агоністи, тиреоміметики й і) антагоністи МРУ. Як приклад речовин, які в цьому випадку є переважними засобами проти ожиріння або засобами, які пригнічують апетит, можна назвати перераховані нижче діючі речовини: фенілпропаноламін, ефедрин, псевдоефедрин, фентермін, агоніст холецистокініну-А (нижче скорочено називається як ССМ-А), сі інгібітор зворотного захоплення моноаміну (зокрема сибутрамін), симпатоміметик, серотонергичну діючу речовину (зокрема дексфенфлурамін або фенфлурамін), антагоніст допаміну (зокрема бромокриптин), агоніст іш або міметик рецептора меланоцитостимулюючого гормону, аналог меланоцитостимулюючого гормону, че антагоніст канабіноїдного рецептора, антагоніст МСН, ОВ-білок (нижче позначається як лептин), аналог лептину, агоніст лептинового рецептора, антагоніст галаніну, інгібітор шлунково-кишкової ліпази або засіб, який знижує о її рівень (зокрема орлістат). До переліку інших засобів, які пригнічують апетит, належать агоністи бомбезину, ее дегідроепіандростерон або його аналоги, агоністи й антагоністи глюкокортикоїдного рецептора, антагоністи орексинового рецептора, антагоністи білка, який зв'язує урокортин, агоністи рецептора глюкагонподібного пептиду-1, зокрема екзендин, і целіарні нейротрофічні фактори, зокрема акзокин. «In the context of this invention, the group of active substances that make it possible to fight obesity also includes means that suppress appetite, among which Dd-agonists, thyromimetics and i) MRU antagonists should be highlighted. Examples of substances that are preferred antiobesity agents or appetite suppressants in this case include the following active substances: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, cholecystokinin-A agonist (abbreviated below as CCM-A), si monoamine reuptake inhibitor (in particular sibutramine), sympathomimetic, serotonergic agent (in particular dexfenfluramine or fenfluramine), dopamine antagonist (in particular bromocriptine), melanocyte-stimulating hormone receptor agonist or mimetic, melanocyte-stimulating hormone analogue, cannabinoid receptor antagonist, MCH antagonist, OB- protein (referred to below as leptin), a leptin analogue, a leptin receptor agonist, a galanin antagonist, a gastrointestinal lipase inhibitor or agent that reduces its level (including orlistat). Other appetite suppressants include bombesin agonists, EE dehydroepiandrosterone or its analogs, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin-binding protein antagonists, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, including exendin, and ciliary neurotrophic factors, in particular axokine. "

До діючих речовин для лікування артеріальної гіпертонії належать інгібітори дипептидилкарбоксипептидази (ангіотензинперетворюючого ферменту), антагоністи кальцію, засоби, які відкривають калієві канали, й - с антагоністи ангіотензину Ії. ц До інгібіторів дипептидилкарбоксипептидази | належать каптоприл, еналаприл, алацеприл, делаприл "» (гідрохлорид), лізиноприл, імідаприл, беназеприл, цилазаприл, темокаприл, трандолаприл і манідипін (гідрохлорид).Active substances for the treatment of arterial hypertension include dipeptidyl carboxypeptidase (angiotensin-converting enzyme) inhibitors, calcium antagonists, agents that open potassium channels, and angiotensin II antagonists. ts To inhibitors of dipeptidyl carboxypeptidase | include captopril, enalapril, alazepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, and manidipine (hydrochloride).

Як приклад антагоністів кальцію можна назвати ніфедипін, амлодипін, ефонідипін і нікардипін. (ос) До засобів, які відкривають калієві канали, належать левкромакалім, І -27152, АГ 0671 й МІР-121.Examples of calcium antagonists include nifedipine, amlodipine, efonidipine, and nicardipine. (os) Means that open potassium channels include leucromakalim, I -27152, AG 0671 and MIR-121.

До переліку антагоністів ангіотензину І належать телмісартан, лосартан, кандесартан, цилексетил, о валсартан, ірбесартан, С5-866 й Е4177. - До діючих речовин для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, належать інгібітори НМО-СоА-редуктази й сполуки фібратного ряду. б До переліку інгібіторів НМО-СоА-редуктази належать правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин,The list of angiotensin I antagonists includes telmisartan, losartan, candesartan, cilexetil, o valsartan, irbesartan, C5-866 and E4177. - Active substances for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, include NMO-CoA reductase inhibitors and compounds of the fibrate series. b The list of NMO-CoA reductase inhibitors includes pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin,

Кз флувастатин, ліпантил, церивастатитн, ітавастатин, 270-4522 й їх солі.Kz fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, 270-4522 and their salts.

До переліку сполук фібратного ряду належать безафібрат, клинофібрат, клофібрат і симфібрат.The list of fibrate compounds includes bezafibrate, clinofibrate, clofibrate and simfibrate.

До діючих речовин для лікування артриту належить ібупрофен.Active substances for the treatment of arthritis include ibuprofen.

До діючих речовин для лікування станів страху належать хлордіазепоксид, діазепам, оксозолам, медазепам, клоксазолам, бромазепам, лоразепам, алпразолам і флудіазепам. о До діючих речовин для лікування депресій належать флуоксетин, флувоксамін, іміпрамін, пароксетин і ко сертралін.Active substances for the treatment of anxiety states include chlordiazepoxide, diazepam, oxozolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, and fludiazepam. o Active substances for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine and co-sertraline.

Вказані вище діючі речовини доцільно при цьому застосовувати в дозі, яка становить від 1/5 від звичайно бо рекомендованої мінімальної дози до 1/1 від звичайно рекомендованої дози.It is advisable to use the above-mentioned active substances in a dose that is from 1/5 of the usually recommended minimum dose to 1/1 of the usually recommended dose.

Даний винахід згідно із ще одним варіантом його здійснення стосується також застосування принаймні однієї запропонованої в ньому алкінової сполуки та/або однієї запропонованої в ньому солі для впливу на харчову поведінку ссавця. Застосування запропонованих у винаході сполук у подібних цілях засновано насамперед на тому факті, що вони дозволяють ефективно зменшувати почуття голоду, знижувати, відповідно пригнічувати 65 апетит, контролювати харчову поведінку та/або викликати почуття насичення. Вплив на харчову поведінку переважно полягає в зменшенні кількості їжі, яка споживається ссавцем. З урахуванням цього запропоновані у винаході сполуки в переважному варіанті можуть використовуватися для зменшення ваги тіла. Запропоновані у винаході сполуки можуть також використовуватися для запобігання збільшенню ваги тіла, наприклад, у людей, які раніше вживали заходів до зниження своєї ваги й зацікавлені в збереженні надалі досягнутих результатів у зниженні маси свого тіла. Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу мова при цьому переважно йде про застосування запропонованих у ньому сполук не в лікувальних цілях. Щодо цього не лікувальне застосування запропонованих у винаході сполук може полягати в їх використанні в косметичних цілях, наприклад, для зміни людиною своєї зовнішності, або в їх використанні людиною для поліпшення свого загального стану. У не лікувальних цілях запропоновані у винаході сполуки переважно вводити в організм ссавців, насамперед людей, у 7/0 яких не діагностовано ніяких порушень харчової поведінки, а також не діагностовані ожиріння, булімія, діабет та/або порушення сечовипускання, насамперед нетримання сечі. Запропоновані у винаході сполуки переважно вводити в не лікувальних цілях в організм тих людей, у яких індекс (або показник) маси тіла, яке розраховується як відношення виміряної в кілограмах маси тіла до піднесеного у квадрат росту (у метрах), не перевищує значення 30, насамперед не перевищує значення 25.The present invention according to another variant of its implementation also relates to the use of at least one alkyne compound proposed therein and/or one salt proposed therein for influencing the feeding behavior of a mammal. The use of the compounds proposed in the invention for similar purposes is based primarily on the fact that they allow to effectively reduce the feeling of hunger, reduce, respectively suppress appetite, control eating behavior and/or cause a feeling of satiety. The effect on feeding behavior is mainly to reduce the amount of food consumed by the mammal. Taking this into account, the compounds proposed in the invention can preferably be used to reduce body weight. The compounds of the invention can also be used to prevent weight gain, for example, in people who have previously taken measures to reduce their weight and are interested in maintaining the results achieved in the future in reducing their body weight. According to this version of the invention, we are mainly talking about the use of the compounds proposed in it for non-medical purposes. In this regard, the non-therapeutic use of the compounds proposed in the invention may consist in their use for cosmetic purposes, for example, to change a person's appearance, or in their use by a person to improve his general condition. For non-therapeutic purposes, the compounds proposed in the invention are preferably administered to mammals, primarily humans, who have not been diagnosed with any eating disorders, as well as obesity, bulimia, diabetes and/or urinary disorders, primarily urinary incontinence. The compounds proposed in the invention are preferably administered for non-therapeutic purposes into the body of those people whose body mass index (or index), which is calculated as the ratio of body weight measured in kilograms to squared height (in meters), does not exceed the value of 30, primarily does not exceed the value of 25.

Нижче винахід більш докладно проілюстрований на прикладах.Below, the invention is illustrated in more detail with examples.

Попередні поясненняPreliminary explanations

Для отриманих у розглянуті нижче прикладах сполук звичайно є дані про їх ІЧ-спектр, "Н-ЯМР-спектр та/або мас-спектр. Якщо не вказане інше, для визначення значень К ; (часу утримання) використовували готові пластини для тонкошарової хроматографії (ТШХ) типу "Силікагель 60 Еову" (фірма Е. МегсКк, Дармштадт, артикулFor the compounds obtained in the examples discussed below, there is usually data on their IR spectrum, H-NMR spectrum and/or mass spectrum. Unless otherwise indicated, ready plates for thin-layer chromatography were used to determine the values of K (retention time) ( TLC) type "Silica gel 60 Eovu" (firm E. MegsKk, Darmstadt, article

Мо1.05714) без насичення в камері. Значення К ;, які визначали з використанням матеріалу, позначеного як "алокс", одержували із застосуванням готових пластин для ТШХ тину "Оксид алюмінію 60 Е ов" (фірма Е.Mo1.05714) without saturation in the chamber. The values of K, which were determined using the material marked as "alox", were obtained using ready plates for TLC of tin "Aluminum oxide 60 E ov" (E.

Мегск, Дармштадт, артикул Мо1.05713) без насичення в камері. Вказані в прикладах для систем розчинників (елюентів) співвідношення між їх компонентами стосуються одиниці об'єму відповідного розчинника. Вказані в прикладах для МН з одиниці об'єму стосуються концентрованого розчину МН з у воді. Як силікагель для Га хроматографічної очистки використовували силікагель, який випускається фірмою МіПроге (МАТКЕХ м, 35-7Омкм). Як оксид алюмінію для хроматографічної очистки використовували матеріал алокс (фірма Е. Мегск, оMegsk, Darmstadt, article Mo1.05713) without saturation in the chamber. The ratios between their components specified in the examples for systems of solvents (eluents) refer to a unit volume of the corresponding solvent. The examples for MH per unit volume refer to a concentrated solution of MH in water. Silica gel produced by the company MiProge (MATKEH m, 35-7Ωm) was used as silica gel for Ha chromatographic purification. Alox material was used as aluminum oxide for chromatographic purification (firm E. Megsk, o

Дармштадт, оксид алюмінію 90 стандартизований, 63-200мкм, артикул Мо1.01097.9050). Вказані в прикладах даніDarmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200μm, article No. Мо1.01097.9050). The data shown in the examples

РХВТ-аналізу одержували при наступних умовах і параметрах:RHCT analysis was obtained under the following conditions and parameters:

Аналітичні колонки: Ге! - колонка 2ограх (фірма Адіїепі Тесппоіодієв), 5В (е(аріє Вопа)-С18; 3З,5мкм; 4,бх75мм; температура колонки 302; швидкість потоку 0,вмл/хв.; інжектований об'єм 5мкл; виявлення на довжині хвилі 254нм (методи А і Б); ї-о - колонка Буттейгу З00 (фірма УУа(егв), З,5мкм; 4,бх75мм; температура колонки З02С; швидкість потоку жAnalytical columns: Gee! - 2 ogra column (Adiyepi Tesppoiodiev company), 5V (e(arie Vopa)-C18; 3Z,5μm; 4,bx75mm; column temperature 302; flow rate 0.vml/min.; injected volume 5μl; wavelength detection 254nm (methods A and B); y-o - Butteigu column Z00 (UUa (egv) company, Z.5μm; 4.x75mm; column temperature Z02C; flow rate same

О,вмл/хв.; інжектований об'єм 5мкл; виявлення на довжині хвилі 254нм (метод В). оOh, vml/min.; injected volume 5 μl; detection at a wavelength of 254 nm (method B). at

Метод А: Для елюювання використовували суміш вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, що змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом ОУхв. (2,0)Method A: For elution, a mixture of water/acetonitrile/formic acid was used in a ratio varying from 9:1:0.01 to 1:9:0.01 within 10 minutes. (2.0)

Метод Б: Для елюювання використовували суміш вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, що змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом 4хв., а потім протягом бхв. це співвідношення становило 1:9:0,01.Method B: For elution, a mixture of water/acetonitrile/formic acid was used in a ratio varying from 9:1:0.01 to 1:9:0.01 for 4 min., and then for 2 min. this ratio was 1:9:0.01.

Метод В: Для елюювання використовували суміш вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, що « змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом 4хв., а потім протягом бхв. це співвідношення становило 1:9:0,01.Method B: For elution, a mixture of water/acetonitrile/formic acid was used in a ratio varying from 9:1:0.01 to 1:9:0.01 for 4 min., and then for 2 min. this ratio was 1:9:0.01.

Препаративна колонка: З с - колонка 2ограх (фірма Адііепі Тесппоіодієв), 58 (ебаріє Вопа)-С18; 3З,5мкм; Зох1!0Омм; температура колонки "» дорівнює кімнатній температурі; швидкість потоку ЗОмл/хв.; виявлення на довжині хвилі 254нм. " При очищенні сполук препаративною РХВТ звичайно використовують ті ж градієнти, що й для одержання даних при аналітичної РХВТ.Preparative column: Z c - column 2 ograh (Adiiepi Tesppoiodiev firm), 58 (Ebarie Vopa)-C18; 3Z, 5μm; Zoh1!0 Ohm; the temperature of the column "" is equal to room temperature; the flow rate is 3 ml/min.; detection at a wavelength of 254 nm. " When purifying compounds by preparative HCPT, the same gradients are usually used as for obtaining data during analytical HCPT.

Продукти збирають фракціями заданого об'єму, фракції, які містять продукт, об'єднують і сушать со ліофілізацією. о За відсутності більш докладних даних про конфігурації тієї або іншої сполуки залишається відкритим питання про те, йдеться про чисті енантіомери чи відбулася часткова або повна рацемізація. - Використовувані вище й у наступному описі абревіатури й скорочені назви сполук мають наступні значення: б 50The products are collected in fractions of a given volume, the fractions containing the product are combined and dried by salt lyophilization. o In the absence of more detailed data on the configuration of one or another compound, the question remains open as to whether it is pure enantiomers or whether partial or complete racemization has occurred. - Abbreviations and abbreviated names of compounds used above and in the following description have the following meanings: b 50

КДІ карбонілдіїмідазолKDI carbonyldiimidazole

Ко) Сус циклогексанCo) Sus cyclohexane

Дхм о дихлорметанDhm about dichloromethane

ДМФ диметилформамід 22 ДМСО диметилсульфоксид (ФІ дффф 1,1-бісі(ідифенілфосфіно)фероценDMF dimethylformamide 22 DMSO dimethylsulfoxide (FI dfff 1,1-bis(idiphenylphosphino)ferrocene

ЕАс етилацетат (етиловий ефір оцтової кислоти) о ЕН етанолEAs ethyl acetate (ethyl ether of acetic acid) o EN ethanol

Їпл температура плавлення 60 Меон метанолYipl melting point 60 Meon methanol

ПЕ петролейний ефірPE petroleum ether

РРИЗ трифенілфосфінRRIZ triphenylphosphine

КТ кімнатна температура 65 ТБАФ тригідрат тетрабутиламонійфторидуCT room temperature 65 TBAF tetrabutylammonium fluoride trihydrate

ТГФ / тетрагідрофуранTHF / tetrahydrofuran

Загальна методика І (реакції сполучення за Соногаширом)General technique I (coupling reactions according to Sonogashir)

До розчину арил- або гетероарилийодиду або -броміду (1,0екв.) і алкіну (1,05екв.) у ТГФ або ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають відповідний паладієвий каталізатор (наприклад, РЯ(РРАз)4 (5мол.оо), 9 РЯ(РРИз)2Сі» (Бмол.ов), РЯ(СНЗУСМСІ» (бмол.бо) або Ра(дффф)сСі» (5, відповідно 1Омол.Зо)), відповідну основу (наприклад, карбонат цезію (1,5екв.) або триетиламін (1,б5екв.)) і Си! (5, відповідно 1Омол.бо). Реакційний розчин перемішують протягом 2-24год. при температурі від кімнатної до 902С, фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією або за допомогою РХВТ-МО.To a solution of aryl- or heteroaryl iodide or -bromide (1.0 equiv.) and alkyne (1.05 equiv.) in THF or DMF in an argon atmosphere, a suitable palladium catalyst (for example, РОА(РРАз)4 (5mol.oo), 9 RYA(PPIz)2Si" (Bmol.ov), RYA(SNZUSMSI" (bmol.bo) or Pa(dfff)cSi" (5, respectively 1Omol.Zo)), a suitable base (for example, cesium carbonate (1.5 equiv. ) or triethylamine (1.b5eq.)) and Si! (5, respectively 1Omol.bo). The reaction solution is stirred for 2-24 hours at a temperature from room to 902C, filtered and the solvent is removed under vacuum. Further, the product is purified by column chromatography or with the help of RHVT-MO.

Загальна методика ІІ (обмін бром-йод) й й й й йGeneral technique II (bromine-iodine exchange) y y y y

До розчину арил- або гетероарилброміду (1,Оекв.) в 1,4-діоксані в атмосфері аргону послідовно додають Маї (2,О0екв.), М,М'-диметилетилендіамін (0,2екв.) і Си! (0,Текв.). Після цього реакційну суміш перемішують протягом 2-72год при температурі від кімнатної до 1102 і потім розбавляють МНаз. Водну фазу екстрагують ДХМ, органічну фазу сушать над МозО, і розчинник видаляють у вакуумі. За необхідності продукт піддають /5 додатковому очищенню колонковою хроматографією.To a solution of aryl- or heteroaryl bromide (1.Eq.) in 1,4-dioxane in an argon atmosphere, Mai (2.00eq.), M,M'-dimethylethylenediamine (0.2eq.) and Si! (0, Current). After that, the reaction mixture is stirred for 2-72 hours at a temperature from room to 1102 and then diluted with MNaz. The aqueous phase is extracted with DCM, the organic phase is dried over MozO, and the solvent is removed in vacuo. If necessary, the product is subjected to /5 additional purification by column chromatography.

Приклад 1Example 1

Діетил(2-(4-(5-(4-метоксифеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)амін ще я ; сDiethyl(2-(4-(5-(4-methoxyphenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)amine also I; c

Й о о 7 1.а. (2-(4-бромфенокси)етилідіетиламін с зо Суспензію 31,4г (178ммолів) 4-бромфенолу, З30,бг (178ммолів) (2-хлоретил)діетиламіну (який використовували у вигляді гідрохлориду) і 61,5г (445ммолів) К2СОз в З0О0мл ДМФ нагрівають до 802С і ісе) витримують при цій температурі протягом 8год. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок змішуютьіз п водою, водну фазу ретельно екстрагують ЕЮАс, об'єднані органічні фази ще раз промивають водою й сушать над Ма5О,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, оY o o 7 1.a. (2-(4-bromophenoxy)ethyldiethylamine with zo A suspension of 31.4 g (178 mmol) of 4-bromophenol, 30.4 g (178 mmol) of (2-chloroethyl)diethylamine (which was used in the form of hydrochloride) and 61.5 g (445 mmol) of K2CO3 in 300 ml of DMF is heated to 802C and kept at this temperature for 8 hours. After that, the solvent is evaporated in a vacuum, the residue is mixed with water, the aqueous phase is carefully extracted with EtOAc, the combined organic phases are washed once more with water and dried over Ma5O. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel, o

ЕЮоАс/Меон/мн з у співвідношенні 90:10:1). соESO/Meon/mn with a ratio of 90:10:1). co

Вихід: 28,Ог (58905 від теорії).Output: 28.Ohm (58905 from theory).

С12Н318Вг МО (М-272,187).С12Н318Вг MO (M-272,187).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 272/274; виявл.: молекулярний пік (МАН): 272/274. «Resolution: molecular peak (MAN): 272/274; detection: molecular peak (MAN): 272/274. "

Значення К,: 0,25 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 1.6. ДіетилІ2-(4--риметилсиланілетинілфенокси)етил|амін - с Суміш із 5,44г (20ммолів) (2-(4-бромфенокси)етиліІ|діетиламіну, 3З,1їмл (22ммоля) етинілтриметилсилану, ц 462мг (0,4ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію й 7бмг (О04ммоля) Си в 5Омл піперидину нагрівають в "» атмосфері азоту до 702С і витримують при цій температурі протягом 21год. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕАс і сушать над Ма 550,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мнН» у співвідношенні 95:5:0,5). (ее) Вихід: 1,4г (2495 від теорії). о С.47НУМО5і (М-289,497).Value of K,: 0.25 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 1.6. Diethyl 12-(4--rimethylsilanylethynylphenoxy)ethyl|amine - with a mixture of 5.44 g (20 mmol) of (2-(4-bromophenoxy)ethyl 1|diethylamine, 33.1 ml (22 mmol) of ethynyltrimethylsilane, and 462 mg (0.4 mmol) of tetrakis( triphenylphosphine) and palladium and 7 mg (004 mmol) of Cy in 5 Oml of piperidine are heated in a nitrogen atmosphere to 702C and kept at this temperature for 21 hours. After that, the solvent is distilled off in a vacuum, the residue is dissolved in water, carefully extracted with EAs and dried over Ma 550. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified on silica gel (EuAs/Meon/MnH" in the ratio 95:5:0.5). (ee) Yield: 1.4 g (2495 from theory). o S.47NUMO5i (M-289,497 ).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 290; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 290. - Значення К,: 0,67 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).Resolution: molecular peak (MAN): 290; detection: molecular peak (MAN) 7: 290. - K value: 0.67 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 95:5:0.5).

Фу 50 1.в. Діетилі2-(4-етинілфенокси)етилі|амінFu 50 1.v. Diethyl2-(4-ethynylphenoxy)ethylamine

Розчин 1,4г (4, вммоля) діетилІ2-«4--риметилсиланілетинілфенокси)етил|аміну в ХОмл ТГФ в атмосфері азотуA solution of 1.4 g (4, mmol) of diethylI2-4-rimethylsilanylethynylphenoxy)ethylamine in 10 ml of THF in a nitrogen atmosphere

Ко) змішують із 1,68г (5,3ммоля) ТБАФ і залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують Е(Ас і сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі (ЕЮФАс/мМеон у співвідношенні 95:5).Co) are mixed with 1.68 g (5.3 mmol) of TBAF and left overnight to mix at RT. After that, the solvent is distilled off in a vacuum, the residue is dissolved in water, carefully extracted with E(Ac) and dried over Ma»5O. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified on silica gel (EUFAs/mMeon in the ratio 95:5).

Вихід: 0,5г (4795 від теорії). о СНІ МО (М-217,314).Output: 0.5g (4795 from theory). about SNI MO (M-217,314).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 218; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 218. ю Значення К,: 0, 46 (силікагель, ЕЮАдс/Меон/нмн» У співвідношенні 95:5:0,5). 1.г.. 42-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)уфенокси|етил)діетиламін бо Суміш із 50Омг (2,30ммоля) діетил(І2-(4-етинілфенокси)етилі|аміну, 545мг (2,30ммоля) 2,5-дибромпіридину, 161мг (0,2Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, 1Змг (0,07ммоля) СиЇ, 2мл етилдізопропіламіну й 2мл діізопропіламіну в Хомл ДМФ в атмосфері азоту нагрівають до 1002 і витримують при цій температурі впродовж 20год. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі бо (ЕЮОАсС/Меон/МН з у співвідношенні 95:5:0,5).Resolution: molecular peak (MAN): 218; detection: molecular peak (MAN) 7: 218. y K value: 0.46 (silica gel, EUAds/Meon/nmn" In the ratio 95:5:0.5). 1.g.. 42-I4-(5-bromopyridin-2-ylethynyl)uphenoxy|ethyl)diethylamine bo Mixture of 50mg (2.30mmol) diethyl(I2-(4-ethynylphenoxy)ethyl|amine, 545mg (2.30mmol) ) of 2,5-dibromopyridine, 161 mg (0.2 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium, 1 mg (0.07 mmol) of Cu, 2 ml of ethyldiisopropylamine and 2 ml of diisopropylamine in 10 ml of DMF in a nitrogen atmosphere are heated to 1002 and kept at this temperature for 20 hours. this solvent is distilled off in a vacuum, the residue is dissolved in water, carefully extracted with EtOAc and dried over NaClO). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified on silica gel (EHYOAcS/Meon/MH with a ratio of 95:5:0.5).

Вихід: 200Омг (2395 від теорії).Output: 200Ω (2395 from theory).

СеНо«ВгМоО (М-373,296).SeNo«VgMoO (M-373,296).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 373/375; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 373/375.Resolution: molecular peak (MAN): 373/375; detection: molecular peak (MAN)": 373/375.

Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 1.д. Діетил(2-(4-(5-(4-метоксифеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)амінValue of K,: 0.50 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 1.d. Diethyl(2-(4-(5-(4-methoxyphenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)amine

Суміш із 200мг (0,54ммоля) 42-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)уфенокси|етил)діетиламіну, 163мг (1,07ммоля) 4-метоксифенілборонової кислоти, Зімг (0,0Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 0,27мл 2-молярного водного розчину Ма».СбОз в бмл 1,4-діоксану в атмосфері азоту нагрівають до 11022 і витримують при цій 70 температурі протягом 20год. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»зО,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі (ЕЮДАс/Меон/лМмНі у співвідношенні 95:5:0,5). Фракції, які містять продукт, концентрують, залишок розтирають із діетиловим ефіром, піддають вакуум-фільтрації й потім промивають діїзопропіловим ефіром.A mixture of 200 mg (0.54 mmol) 42-I4-(5-bromopyridin-2-ylethynyl)uphenoxy|ethyl)diethylamine, 163 mg (1.07 mmol) 4-methoxyphenylboronic acid, Zimg (0.0 mmol) tetrakis(triphenylphosphine)palladium and 0.27 ml of a 2-molar aqueous solution of Ma».SbOz in bml of 1,4-dioxane in a nitrogen atmosphere is heated to 11022 and maintained at this 70 temperature for 20 hours. After that, the solvent is distilled off in a vacuum, the residue is dissolved in water, carefully extracted with EtOAc and dried over NaCl. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified on silica gel (EUDAs/Meon/lMmNi in the ratio 95:5:0.5). Fractions containing the product are concentrated, the residue is triturated with diethyl ether, subjected to vacuum filtration and then washed with isopropyl ether.

Вихід: ЗОмг (1495 від теорії).Output: ZOmg (1495 from the theory).

СовНовМ2О» (М-400,525).SovNovM2O" (M-400,525).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 401; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 401.Resolution: molecular peak (MAN): 401; detection: molecular peak (MAN) 7: 401.

Значення К,: 0, 46 (силікагель, ЕЮАс/Меон/нн» у співвідношенні 95:5:0, 5).Value of K,: 0.46 (silica gel, EUAs/Meon/nn" in the ratio 95:5:0.5).

Приклад 1.1Example 1.1

Діетил(2-14-(5-(2-метоксифеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)амін с що о (8) о соDiethyl(2-14-(5-(2-methoxyphenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)amine with (8) with

Аналогічно до прикладу 1.д з 200мг (0,54ммоля) 412-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)ренокси|етил) діетиламіну - й 163Змг (1,07ммоля) 2-метоксифенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. оSimilarly to example 1.d, the target product is obtained from 200 mg (0.54 mmol) of 412-14-(5-bromopyridin-2-ylethynyl)renoxy|ethyl) diethylamine and 163 mg (1.07 mmol) of 2-methoxyphenylboronic acid. at

Вихід: 4Омг (1495 від теорії).Output: 4Omg (1495 from theory).

СовНовМ2О» (М-400,525). сSovNovM2O" (M-400,525). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 401; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 401.Resolution: molecular peak (MAN): 401; detection: molecular peak (MAN) 7: 401.

Значення К,: 0,23 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).K value: 0.23 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 95:5:0.5).

Приклад 1.2 « (2-(4-(5-(4-етоксифеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)діетиламін З с ач :з» ч аExample 1.2 (2-(4-(5-(4-ethoxyphenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)diethylamine

Ще (ее) де о йо б 50Still (ee) where would he be 50

Аналогічно до прикладу 1.д з 200мг (0,54ммоля) 42-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)ренокси|етил)діетиламіну й г» 17в8мг (1,07ммоля) 4-етоксифенілборонової кислоти одержують цільовий продукт.Similarly to example 1.d, the target product is obtained from 200 mg (0.54 mmol) of 42-14-(5-bromopyridin-2-ylethynyl)renoxy|ethyl)diethylamine and 17.8 mg (1.07 mmol) of 4-ethoxyphenylboronic acid.

Вихід: 8Змг (3790 від теорії).Output: 8Zmg (3790 from theory).

С27НазоМ2О» (М-414,552). 29 Розр.: молекулярний пік (МАН): 414; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 414. (ФІ Значення К,: 0,26 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5). юю Приклад 1.3 (2-(4-І5-(3, 4-дифторфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)діетиламін 60 б5 о 4 й во фі бC27NazoM2O" (M-414,552). 29 Resolution: molecular peak (MAN): 414; detection: molecular peak (MAN) 7: 414. (PI Value of K,: 0.26 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 95:5:0.5). yuyu Example 1.3 (2-(4- I5-(3, 4-difluorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)diethylamine 60 b5 o 4 i vo fi b

Аналогічно до прикладу 1.д з 200мг (0,54ммоля) 42-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)ренокси|етил)діетиламіну й 169мг (1,07ммоля) 3,4-дифторфенілборонової кислоти одержують цільовий продукт.Similarly to example 1.d, the target product is obtained from 200 mg (0.54 mmol) of 42-I4-(5-bromopyridin-2-ylethynyl)renoxy|ethyl)diethylamine and 169 mg (1.07 mmol) of 3,4-difluorophenylboronic acid.

Вихід: Зомг (1695 від теорії).Output: Zomg (1695 from theory).

СоБНодг2М20О (М-406,480).SoBNodg2M20O (M-406,480).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 407; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 407.Resolution: molecular peak (MAN): 407; detection: molecular peak (MAN) 7: 407.

Значення К,: 0,34 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).Value of K,: 0.34 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 95:5:0.5).

Приклад 1.4 (2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніліфенокси)етил)діетиламін їнExample 1.4 (2-44-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylphenoxy)ethyl)diethylamine

Ї о ой що о й о «соOh oh oh what oh and oh "so

Аналогічно до прикладу 1.д з 200мг (0,54ммоля) 42-І4-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)ренокси|етил)діетиламіну й -- 167мг (1,07ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. авSimilarly to example 1.d, the target product is obtained from 200 mg (0.54 mmol) of 42-I4-(5-bromopyridin-2-ylethynyl)renoxy|ethyl)diethylamine and -- 167 mg (1.07 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid. Av

Вихід: 51мг (24905 від теорії). - (ее)Yield: 51mg (24905 from theory). - (uh)

СоБНоБСІМоО (М-404,944).SoBNoBSIMoO (M-404,944).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 405/407; виявл.: молекулярний пік (МАН): 405/407.Resolution: molecular peak (MAN): 405/407; detection: molecular peak (MAN): 405/407.

Значення К,: 0,26 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).K value: 0.26 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 95:5:0.5).

Приклад 1.5 « дю Діетил(2-(4-(5-(4-метоксифеніл)піримідин-2-ілетинілфенокси)етил)амін з с - ;» (ее) ЕЕ де о Я - б 50Example 1.5 "du Diethyl(2-(4-(5-(4-methoxyphenyl)pyrimidin-2-ylethynylphenoxy)ethyl)amine with c - ;" (ee) EE where o Y - b 50

Ге Аналогічно до прикладу 1.г з 434мг (2,О0ммоля) діетилІ2-(4-етинілфенокси)етил|іаміну й 441мг (2,0ммоля) 2-хлор-5-(4-метоксифеніл)піримідину одержують цільовий продукт.Ge Similarly to example 1.g, the target product is obtained from 434 mg (2.00 mmol) of diethyl 2-(4-ethynylphenoxy)ethylamine and 441 mg (2.0 mmol) of 2-chloro-5-(4-methoxyphenyl)pyrimidine.

Вихід: 10Омг (1395 від теорії). 5Б СоБНо;МазО» (М-401,513).Output: 10Ω (1395 from theory). 5B SoBNo; MazO" (M-401,513).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 402; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 402. іФ) Значення К,: 0,65 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 90:10:1). ко Приклад 1.6 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 60 б5 а й А о 1.6.а.. 1-(2-(4-йодфенокси)етил|піролідинResolution: molecular peak (MAN): 402; detection: molecular peak (MAN) "7: 402. iF) Value K,: 0.65 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" In the ratio 90:10:1). ko Example 1.6 5-(4-chlorophenyl) -2-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine 60 b5 a and A o 1.6.a.. 1-(2-(4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine

Суспензію 22г (100ммолів) 4-йодфенолу, 17г (10О0ммолів) 1-(2-хлоретил)піролідину (який використовували у 7/5 Вигляді гідрохлориду) і 55,3г (400ммолів) К»аСОз в 400мл ДМФ перемішують протягом 48год. при КТ. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок змішують із водою, водну фазу ретельно екстрагують Е(ОАс, об'єднані органічні фази промивають насиченим водним розчином Масі і сушать над Ма»5О,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі (ЕЮАсС/Меон/мн» у співвідношенні 85:15:1,5).A suspension of 22 g (100 mmol) of 4-iodophenol, 17 g (1000 mmol) of 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine (which was used in the 7/5 Form of the hydrochloride) and 55.3 g (400 mmol) of K»aSO3 in 400 ml of DMF was stirred for 48 hours. at CT. After that, the solvent is evaporated in a vacuum, the residue is mixed with water, the aqueous phase is carefully extracted with E(OAc), the combined organic phases are washed with a saturated aqueous solution of Mass and dried over Ma»5O,u. The residue obtained after removing the desiccant and the solvent is purified on silica gel ( EuAsC/Meon/mn" in the ratio 85:15:1.5).

Вихід: 18,Ог (5790 від теорії).Output: 18 Ohms (5790 from theory).

С12НівІМО(М-317,172).C12NivIMO (M-317,172).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 318; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 318.Resolution: molecular peak (MAN): 318; detection: molecular peak (MAN) "7: 318.

Значення К,: 0,59 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 80:20:2). 1.6.6... 1-(2-(4-триметилсиланілетинілфенокси)етилі|піролідинK value: 0.59 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 80:20:2). 1.6.6... 1-(2-(4-trimethylsilanylethynylphenoxy)ethyl|pyrrolidine

До суміші з 14 Зг (45ммолів) 1-(2--4-йодфенокси)етилі|піролідину, 1,04г (0,Оммоля) Га тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 171мг (О4ммоля) Си! в 140мл піперидину в атмосфері азоту повільно додають 7,Омл (49,5ммоля) етинілтриметилсилану (екзотермічна реакція) і потім перемішують протягом ЗОхв. і9)To a mixture of 14 g (45 mmol) of 1-(2--4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine, 1.04 g (0.0 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and 171 mg (0.4 mmol) of Si! 7.Oml (49.5 mmol) of ethynyltrimethylsilane (exothermic reaction) is slowly added to 140 ml of piperidine in a nitrogen atmosphere and then stirred for 30 minutes. i9)

Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі (ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). ГеAfter that, the solvent is distilled off under vacuum, the residue is dissolved in water, carefully extracted with EtOAc and dried over NaCl5O). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified on silica gel (EoOAcS/Meon/mn with a ratio of 95:5:0.5). Ge

Вихід: 12,8г (99965 від теорії).Yield: 12.8g (99965 from theory).

С47Н25МОІі (М-287,481). і-йC47H25MOIi (M-287,481). i-th

Розр.: молекулярний пік (МАН): 288; виявл.: молекулярний пік (МАН): 288. --Resolution: molecular peak (MAN): 288; detection: molecular peak (MAN): 288. --

Значення К,: 0,42 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 1.6.в.. 1-(2-(4-етинілфенокси)етил|піролідин оValue of K,: 0.42 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 1.6.v.. 1-(2-(4-ethynylphenoxy)ethyl|pyrrolidine o

Розчин 12,8г (44,5ммоля) 1-(2-(4-триметилсиланілетинілфенокси)етил|піролідину в 200мл ТГФ в атмосфері (ее) азоту змішують із 15,5г (49 Оммолів) ТБАФ і перемішують протягом Згод. при КТ. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють в Е(Ас, органічну фазу промивають насиченим водним розчином масі і сушать над Ма»5О,. Після видалення осушника й розчинника продукт без очищення використовують у « наступній реакції.A solution of 12.8 g (44.5 mmol) of 1-(2-(4-trimethylsilanylethynylphenoxy)ethyl|pyrrolidine in 200 ml of THF under an atmosphere (ee) of nitrogen is mixed with 15.5 g (49 mmol) of TBAF and stirred for hours at room temperature. After the solvent is distilled off in a vacuum, the residue is dissolved in E(As), the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of the mass and dried over Ma»5O,. After removing the desiccant and the solvent, the product without purification is used in the next reaction.

Вихід: 9,бг (10095 від теорії). - с С414Н47МО (М-215,298). ч Розр.: молекулярний пік (МАН): 216; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 216. -» Значення К,: 0,76 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 80:20:2). 1.6.г.. 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридинOutput: 9, bg (10095 from theory). - with C414H47MO (M-215,298). h Resolution: molecular peak (MAN): 216; detection: molecular peak (MAN) 7: 216. -» K value: 0.76 (silica gel, EIOAc/Meon/mn» in the ratio 80:20:2). 1.6.g.. 5-bromo-2-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine

Суміш із 9,бг (44,бммоля) 1-(2-(4-етинілфенокси)етил|піролідину, 10,б6г (44,бммоля) 2,5-дибромпіридину, (ее) 626бмг (0,9ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, 17Омг (0О0,9ммоля) Сисі й 12,бмл діїзопропіламіну в 5Х0О0мл о ТГФ в атмосфері аргону нагрівають до 402С і витримують при цієї температурі протягом Згод. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють в Е(ОАс, органічну фазу промивають водою й насиченим - водним розчином Масі і сушать над Ма»ЗО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок б 20 очищають на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1).A mixture of 9.bg (44.bmmol) 1-(2-(4-ethynylphenoxy)ethyl|pyrrolidine, 10.b6g (44.bmmol) 2,5-dibromopyridine, (ee) 626bmg (0.9mmol) tetrakis(triphenylphosphine )palladium, 17Omg (0O0.9mmol) Sis and 12.bml of diisopropylamine in 5X0O0ml of THF in an argon atmosphere are heated to 402С and kept at this temperature for 10 hours. After that, the solvent is distilled off in a vacuum, the residue is dissolved in E(OAc, the organic phase is washed water and a saturated aqueous solution of Masi and dried over Ma»ZO).The residue b 20 obtained after removing the desiccant and the solvent is purified on silica gel (EUAs/Meon/Mn» in the ratio 90:10:1).

Вихід: 8,9г (5495 від теорії). г» Сл1еНіоВгМоО (М-371,280).Yield: 8.9g (5495 from theory). g» Sl1eNioVgMoO (M-371,280).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 371/373; виявл.: молекулярний пік (МАН): 371/373.Resolution: molecular peak (MAN): 371/373; detection: molecular peak (MAN): 371/373.

Значення К,: 0,47 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 29 1.6.д.. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин (ФІ Суміш із 2,97г (8,О0ммолів) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|Іпіридину, 2,50г (16,Оммолів) 4-хлорфенілборонової кислоти, 462мг (04ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)упаладію й 8,Омл 2-молярного о водного розчину Ма»г-СОз в 100мл 1,4-діоксану в атмосфері аргону нагрівають до 1002С і витримують при цій температурі впродовж 4 год. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розмішують із сумішшю 60 вода/ЕОАс (в об'ємному співвідношенні 1:1), піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр, органічну фазу промивають насиченим водним розчином Масі і сушать над Ма»5О,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (алокс, Сус/ЕгІЮАс у співвідношенні 2:1). Фракції, які містять продукт, концентрують, залишок розтирають із діетиловим ефіром, піддають вакуум-фільтрації й потім промивають діетиловим ефіром. бо Вихід: 1,95г (6095 від теорії).Value of K,: 0.47 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 29 1.6.d.. 5-(4-chlorophenyl)-2-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine (FI Mixture of 2.97 g (8.00 mmol) 5-bromo-2-I4- (2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine, 2.50 g (16.0 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid, 462 mg (04 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)upaladium and 8.0 ml of a 2-molar aqueous solution of Ma»g-COz in 100 ml of 1,4-dioxane in an argon atmosphere is heated to 1002C and kept at this temperature for 4 hours. After that, the solvent is distilled off in a vacuum, the residue is stirred with a mixture of 60 water/EOAc (in a volume ratio of 1:1), subjected to a vacuum - filtration through a glass fiber filter, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of Masi and dried over Ma»5O,). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (alox, Sus/EgIUAs in a ratio of 2:1). Fractions containing the product are concentrated, the residue is triturated with diethyl ether, subjected to vacuum filtration and then washed with diethyl ether. because Yield: 1.95g (6095 from theory).

СоБНозЗСІМоО (М-402,928).SoBNozZSIMoO (M-402,928).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН): 403/405.Resolution: molecular peak (MAN): 403/405; detection: molecular peak (MAN): 403/405.

Значення К,: 0,47 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).Value of K,: 0.47 (alox, Sus/EIHUAs in a ratio of 2:1).

Приклад 1.7 5-(4-фторфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 70 З: 4 г фі г тExample 1.7 5-(4-fluorophenyl)-2-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine 70 C: 4 g fi g t

Аналогічно до прикладу 1.б.д з 297мг (0,вммоля) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридину й 224мг (1,6ммоля) 4-фторфенілборонової кислоти одержують цільовий продукт.Similarly to example 1.b.d from 297 mg (0.mmol) of 5-bromo-2-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine and 224 mg (1.6 mmol) of 4-fluorophenylboronic acid, the target product is obtained.

Вихід: З7мг (1295 від теорії).Output: Z7mg (1295 from theory).

СоБНозЕ Мо (М-386,473).SoBNozE Mo (M-386,473).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 387; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 387.Resolution: molecular peak (MAN): 387; detection: molecular peak (MAN) "7: 387.

Значення К,: 0,41 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).Value of K,: 0.41 (alox, Sus/EIHUAs in a ratio of 2:1).

Приклад 1.8 с 5-(4-бромфеніл)-2-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин о «со жити че зов 2 о 4 (се)Example 1.8 s 5-(4-bromophenyl)-2-I(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine with compound 2 with 4 (se)

Аналогічно до прикладу 1.б.д з 297мг (0,вммоля) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридину й 321мг (1,бммоля) 4-бромфенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. Продукт очищають на колонку з « нейтральним алоксом ("Оксид алюмінію 90" стандартизований, фірма Мегск, 63-200мкм; Сус/ЕЮАс у співвідношенні 4:1). Отриманий таким шляхом продукт перекристалізовують з ЕЮН. - с Вихід: 4Омг (1195 від теорії). "з СоБНозВгМоО (М-447,379). " Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449.Similarly to example 1.b.d from 297 mg (0.mmol) of 5-bromo-2-14-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine and 321 mg (1.bmmol) of 4-bromophenylboronic acid, the target product is obtained. The product is purified on a column with neutral alox ("Aluminum oxide 90" standardized, Megsk company, 63-200μm; Sus/EuAc in the ratio 4:1). The product obtained in this way is recrystallized from EUN. - s Output: 4Ω (1195 from theory). "with CoBNozVgMoO (M-447,379). " Resolution: molecular peak (MAN): 447/449; detection: molecular peak (MAN): 447/449.

Значення К,: 0,45 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).Value of K,: 0.45 (alox, Sus/EIHUAs in a ratio of 2:1).

Приклад 1.9 (ее) 2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл1-5-(4-трифторметоксифеніл)піридинExample 1.9 (ee) 2-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl1-5-(4-trifluoromethoxyphenyl)pyridine

І ав | й " се - й - б 50 о я та - 59 СХ, фіAnd av | y " se - y - b 50 o i and - 59 СХ, fi

Ф)F)

ГІ Аналогічно до прикладу 1.б.д з 297мг (0,вммоля) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридину й 329мг (1,6бммоля) 4-трифторметоксифенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. Продукт очищають бор ца колонку з нейтральним алоксом ("Оксид алюмінію 90" стандартизований, фірма Мегск, 63-200мкм; Сус/ЕБЕюфАс у співвідношенні 4:1). Отриманий таким шляхом продукт розмішують із н-гексаном і піддають вакуум-фільтрації.GI Analogously to example 1.b.d., from 297 mg (0.mmol) of 5-bromo-2-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine and 329 mg (1.6 bmmol) of 4-trifluoromethoxyphenylboronic acid, the target product is obtained . The product is purified through a column with neutral alox ("Aluminum oxide 90" standardized, Megsk company, 63-200μm; Sus/EBEuFAs in the ratio 4:1). The product obtained in this way is mixed with n-hexane and subjected to vacuum filtration.

Вихід: 190мг (5395 від теорії).Yield: 190 mg (5395 from theory).

СовНозЕзМ2О» (М-452,481).SovNozEzM2O" (M-452,481).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 453; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 453. 65 Значення К,: 0,46 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).Resolution: molecular peak (MAN): 453; detection: molecular peak (MAN) "7: 453. 65 Value K,: 0.46 (alox, Sus/EIUAc in the ratio 2:1).

Приклад 1.10Example 1.10

2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-метоксифеніл)піридин де М шо 02-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|-5-(4-methoxyphenyl)pyridine de M sho 0

Аналогічно до прикладу 1.9 з 297мг (0,вммоля) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|Іпіридину й 243Змг (1,бммоля) 4-метоксифенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. ни б/у йSimilarly to example 1.9, the target product was obtained from 297 mg (0.mmol) of 5-bromo-2-14-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine and 243 mg (1.bmmol) of 4-methoxyphenylboronic acid. both used and

Вихід: 115мг (5395 від теорії).Output: 115mg (5395 from theory).

СовНовєМ2О» (М-398,509).SovNoveM2O" (M-398,509).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 399; виявл.: молекулярний пік (МАН): 399.Res.: molecular peak (MAN): 399; detection: molecular peak (MAN): 399.

Значення К,: 0,30 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).Value of K,: 0.30 (alox, Sus/EIHUAs in a ratio of 2:1).

Приклад 1.11 2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-трифторметилфеніл)піридин га «А с (А о фі с - и «соExample 1.11.

Аналогічно до прикладу 1.9 з 297мг (0,вммоля) 5-бром-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|Іпіридину й «--Similarly to example 1.9 with 297 mg (0.mmol) of 5-bromo-2-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|Ipyridine and "--

Зб4мг (1,бммоля) 4-трифторметилфенілборонової кислоти одержують цільовий продукт. о4mg (1.bmmol) of 4-trifluoromethylphenylboronic acid gives the target product. at

Вихід: 15Омг (4395 від теорії).Output: 15 Ohms (4395 from theory).

СовНозЕзМм2О (М-436,481). сSovNozEzMm2O (M-436,481). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 437; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 437.Resolution: molecular peak (MAN): 437; detection: molecular peak (MAN) "7: 437.

Значення Ку, 0,45 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).Ku value, 0.45 (alox, Sus/EIHUAs in a ratio of 2:1).

Приклад 2 « 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин - с ча » сі (ее) деExample 2 "5-(4-chlorophenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine - c cha" si (ee) de

І ав | пад - б 50 й "з 2.а. 1-«4-бромбензил)піролідинAnd av | pad - b 50 and "from 2.a. 1-"4-bromobenzyl)pyrrolidine

До розчину 4,52мл (55ммолів) піролідину й 10,Змл (бОммолів) етилдіїзопропіламіну в Т0Омл ТГФ по краплях повільно додають розчин 12,5г (5Оммолів) 4-бромбензилброміду й потім залишають на ніч перемішуватися приA solution of 12.5 g (5 mmol) of 4-bromobenzyl bromide is slowly added dropwise to a solution of 4.52 ml (55 mmol) of pyrrolidine and 10.3 ml (bOmol) of ethyldiisopropylamine in 100 ml of THF and then left to stir overnight at

КТ. Осад, який випав, відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі. Таким шляхом одержують продукт у вигляді ясно-коричневої рідини, що без очищення використовують у наступній реакції.CT. The precipitate that fell out is filtered off and the solvent is removed under vacuum. In this way, the product is obtained in the form of a light brown liquid, which is used without purification in the next reaction.

ГФ) Вихід: 9,Ог (7595 від теорії). 7 С44Н/АВГМ (М-240,145).GF) Output: 9.Ohm (7595 from theory). 7 С44Н/АВГМ (М-240,145).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 241/243; виявл.: молекулярний пік (МАН): 241/243. во Значення К,: 0,74 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 2.6. 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)проп-2-ін-1-олResolution: molecular peak (MAN): 241/243; detection: molecular peak (MAN): 241/243. in Value of K,: 0.74 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 2.6. 3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)prop-2-yn-1-ol

Суміш із 4,8г (20,Оммолів) 1-(4-бромбензил)піролідину, 1,75мл (30,Оммолів) пропаргілового спирту, 2,31г (2,О0ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, З381мг (2,О0ммоля) Си! й 7,07мл діїзопропіламіну в 1ООмл ацетонітрилу в атмосфері аргону нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом 14год. Після в5 Цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕАс й органічну фазу сушать над Ма»зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагеліA mixture of 4.8 g (20 mmol) of 1-(4-bromobenzyl)pyrrolidine, 1.75 ml (30 mmol) of propargyl alcohol, 2.31 g (2.00 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium, 381 mg (2.00 mmol) Si! and 7.07 ml of diisopropylamine in 100 ml of acetonitrile in an argon atmosphere are heated to 602C and kept at this temperature for 14 hours. After this, the solvent is distilled off under vacuum, the residue is dissolved in water, thoroughly extracted with EAs, and the organic phase is dried over NaCl(O). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified on silica gel

(ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).(EoOAcS/Meon/mn with in the ratio 95:5:0.5).

Вихід: 1,55г (36905 від теорії).Output: 1.55g (36905 from theory).

С414Н47МО (М-215,298).C414H47MO (M-215,298).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 216; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 216.Resolution: molecular peak (MAN): 216; detection: molecular peak (MAN) 7: 216.

Значення К,: 0,48 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 2.в. 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропан-1-олValue of K,: 0.48 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 2.v. 3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propan-1-ol

Розчин 1,65г (7,6бммоля) 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)проп-2-ін-1-олу в 20мл ЕН змішують із 200мг 1096-ного Ра/сС і гідрують в автоклаві при КТ і тиску Но ЗОфунтів/кв. дюйм до теоретичного поглинання водню. 70 Після цього каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією, фільтрат упарюють і залишок очищають на силікагелі (ЕоОАсС/Меон/нн з у співвідношенні 90:10:1).A solution of 1.65 g (7.6 bmmol) of 3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)prop-2-yn-1-ol in 20 ml of EN is mixed with 200 mg of 1096 Ra/cС and hydrogenated in an autoclave at RT and pressure of NO ZOpounds/sq. inch to theoretical hydrogen absorption. 70 After that, the catalyst is removed by vacuum filtration, the filtrate is evaporated and the residue is purified on silica gel (EoOAcS/Meon/nn with a ratio of 90:10:1).

Вихід: 0,81г (48905 від теорії).Yield: 0.81g (48905 from theory).

С44Н24 МО (М-219,330).C44H24 MO (M-219,330).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 220; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 220.Resolution: molecular peak (MAN): 220; detection: molecular peak (MAN) "7: 220.

Значення К,: 0,2 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мнН» у співвідношенні 90:10:1). 2.г. 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіоновий альдегідValue of K,: 0.2 (silica gel, EUDAs/Meon/mnH" in the ratio 90:10:1). 2.g. 3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propionic aldehyde

До розчину 78Омг (3,5бммоля) 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)упропан-1-олу в ЗОмл ДХМ додають 2,87мМл (35,5бммоля) піридину й 2,11г (4,98ммоля) перйодинану Десса-Мартина. Далі реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ, після чого додають до 100мл насиченого водного розчину МанНсо з, ретельно екстрагують трет-бутилметиловим ефіром, органічну фазу промивають насиченим водним розчином Масі і сушать над Ма»5О);. Отриманий після видалення осушника й розчинника сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції.2.87 mL (35.5 mmol) of pyridine and 2.11 g (4.98 mmol) of Dess-Martin periodonate are added to a solution of 78 mg (3.5 mmol) of 3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)upropan-1-ol in 3 mL of DCM . Next, the reaction mixture is stirred for 4 hours. at RT, after which it is added to 100 ml of a saturated aqueous solution of ManHSO with, carefully extracted with tert-butyl methyl ether, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of Masi and dried over Ma»5O). The crude product obtained after removal of the desiccant and solvent is used in the next reaction without purification.

Вихід: 75Омг (9795 від теорії). 2.д. 1-(4-бут-3-инілбензил)піролідин сOutput: 75Ω (9795 from theory). 2. d. 1-(4-but-3-ynylbenzyl)pyrrolidine p

До суміші з 7бомг (3,5ммоля) 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіонового альдегіду й 97Омг (7,Оммолів) оTo a mixture of 7 mg (3.5 mmol) of 3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propionaldehyde and 97 mg (7.0 mmol) of

К»СОз в ЛО0б0мл сухого МеоН в атмосфері аргону додають 815мг (4,2ммоля) диметилового ефіру (1-діазо-2-оксопропіл)фосфонової кислоти й залишають на ніч перемішуватися при КТ.815 mg (4.2 mmol) of dimethyl ether (1-diazo-2-oxopropyl)phosphonic acid is added to K»CO3 in 100 ml of dry MeOH in an argon atmosphere and left to stir overnight at room temperature.

Далі реакційну суміш розбавляють діетиловим ефіром, органічну фазу промивають насиченим водним розчином МанНсо» і сушать над Ма»5О,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишокочищають С на силікагелі (ЕЮДАсС/Меон/мнН» У співвідношенні 95:5:0,5).Next, the reaction mixture is diluted with diethyl ether, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of ManHSO" and dried over Ma"5O,y. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified on silica gel (EUDAsS/Meon/mnN in the ratio 95:5:0.5).

Вихід: 200Омг (2795 від теорії). іOutput: 200Ω (2795 from theory). and

Сі5НіоМ (М-213,325). «-Si5NioM (M-213,325). "-

Розр.: молекулярний пік (МАН): 214; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 214. оResolution: molecular peak (MAN): 214; detection: molecular peak (MAN) 7: 214. o

Значення К,: 0,74 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5). 2.е. 5-бром-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин сValue of K,: 0.74 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 95:5:0.5). 2.e. 5-bromo-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl)pyridine c

Суміш із 200мг (0,94ммоля) 1-(4-бут-3-инілбензил)піролідину, 222мг (0,94ммоля) 2,5-дибромпіридину, 13,2мг (0О0,02ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, З,бмг (0,02ммоля) Си! й 0,27мл діізопропіламіну в ТОмл ТГФ в атмосфері аргону нагрівають до 402С і витримують при цій температурі протягом 4год. Далі реакційну суміш « розбавляють водою, ретельно екстрагують Е(Ас, органічну фазу промивають насиченим водним розчином Масі і сушать над Ма»5О,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають на силікагелі о) с (ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). "» Вихід: 11Омг (3295 від теорії). " СгоН2«ВгМо (М-369,308).A mixture of 200 mg (0.94 mmol) 1-(4-but-3-ynylbenzyl)pyrrolidine, 222 mg (0.94 mmol) 2,5-dibromopyridine, 13.2 mg (000.02 mmol) tetrakis(triphenylphosphine)palladium, Z,bmg (0.02 mmol) Si! and 0.27 ml of diisopropylamine in 10 ml of THF in an argon atmosphere are heated to 402C and kept at this temperature for 4 hours. Next, the reaction mixture is diluted with water, E(Ac) is carefully extracted, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of Masi and dried over Ma»5O. 95:5:0.5). "» Output: 11Omg (3295 from the theory). "SgoH2«VgMo (M-369,308).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 369/371; виявл.: молекулярний пік (МАН): 369/371.Resolution: molecular peak (MAN): 369/371; detection: molecular peak (MAN): 369/371.

Значення К,: 0,44 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5). бо 2.ж. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин о Суміш із 100мг (0,27ммоля) 5-бром-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридину, 85мг (0,54ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти, 15,7мг (0,014ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію й 0,28мл 2-молярного - водного розчину Ма»2СОз в 1Омл 1,4-діоксану в атмосфері аргону нагрівають до 10092С і витримують при ційValue of K,: 0.44 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 95:5:0.5). because 2.j. 5-(4-chlorophenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine o A mixture of 100 mg (0.27 mmol) of 5-bromo-2-I4-(4-pyrrolidin- 1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine, 85 mg (0.54 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid, 15.7 mg (0.014 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)ipalladium and 0.28 ml of a 2-molar aqueous solution of Ma»2СО3 in 1 Oml 1,4-dioxane in an argon atmosphere is heated to 10092C and held at this

Ге) 20 температурі протягом 8год. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»зО,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають їз на колонку з нейтральним алоксом ("Діоксид алюмінію М" фірми ІСМ596 НО; Сус/шеБОАс у співвідношенні 7:3).Ge) 20 temperature for 8 hours. After that, the solvent is distilled off in a vacuum, the residue is dissolved in water, carefully extracted with EtOAc and dried over NaCl. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by running on a column with neutral alox ("Aluminum Dioxide M" of the company ISM596 NO; Sus/sheBOAs in the ratio 7:3).

Фракції, які містять продукт, концентрують, залишок розтирають із ПЕ й піддають вакуум-фільтрації.Fractions containing the product are concentrated, the residue is triturated with PE and subjected to vacuum filtration.

Вихід: 12мг (1195 від теорії). 99 СовНовСІМ» (М-400,956).Yield: 12mg (1195 from theory). 99 SovNovSIM" (M-400,956).

ГФ) Розр.: молекулярний пік (МАН): 401/403; виявл.: молекулярний пік (МАН): 401/403.HF) Resolution: molecular peak (MAN): 401/403; detection: molecular peak (MAN): 401/403.

ГФ Значення К,: 0,41 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 7:3).HF Value of K,: 0.41 (alox, Sus/EIHUAs in the ratio 7:3).

Приклад 2.1 во 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин б5Example 2.1 in 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl)pyridine b5

- ;- ;

Ше -She -

САSA

2.1.а. 3-(4-гідроксиметилфеніл)пропіоновий альдегід2.1.a. 3-(4-Hydroxymethylphenyl)propionic aldehyde

До розчину 15,0г (62,2ммоля) 4-йодбензилового спирту в 100мл ДМФ при КТ в атмосфері Мо додають 10,5мл 7/5 (152,8ммоля) алілового спирту, 18,8г (62,2ммоля) моногідрату тетрабутиламонійхлориду, 12,8г (152,в8ммоля)10.5 ml of 7/5 (152.8 mmol) allyl alcohol, 18.8 g (62.2 mmol) of tetrabutylammonium chloride monohydrate, 12, 8 g (152.8 mmol)

Мансо» й 0,75г (З, 1ммоля) Ра(ОАс) 5, після чого реакційний розчин нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом Згод. Далі розчинник видаляють у вакуумі, залишок змішують з 250мл ЕЮАс й 80мл води й піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр. До фільтрату додають 8Омл розчину Масі, фази розділяють й органічну фазу сушать над М950. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання сумішшю Сус/БюЮАс у співвідношенні, що змінюється від 3:1 до 1:1).Manso" and 0.75 g (Z, 1 mmol) of Ra(OAc) 5, after which the reaction solution is heated to 602C and kept at this temperature for 10 minutes. Next, the solvent is removed under vacuum, the residue is mixed with 250 ml of EtOAc and 80 ml of water and subjected to vacuum filtration through a glass fiber filter. 8 Oml of Masi's solution is added to the filtrate, the phases are separated and the organic phase is dried over M950. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a mixture of Sus/BuUAc in a ratio varying from 3:1 to 1:1).

Вихід: 7,43Зг (72,7905 від теорії).Output: 7.43Zg (72.7905 from theory).

СіоН4і205 (М-164,206).SiOH4i205 (M-164,206).

Розр.: молекулярний пік (МАН-Н2О)": 147; виявл.: молекулярний пік (МАН-НЬО) 7: 147. ГеResolution: molecular peak (MAN-H2O)": 147; detection: molecular peak (MAN-NO) 7: 147. He

Час утримання при РХВТ: 5,26хв. (метод А). о 2.1.6. (4-бут-3-инілфеніл)метанолRetention time at RHVT: 5.26 min. (method A). at 2.1.6. (4-but-3-ynylphenyl)methanol

До розчину 5,0г (30,4ммоля) 3-(4-гідроксиметилфеніл)пропіонового альдегіду в 100мл Меон додають 8,5г (61, 5ммоля) К 2СО53, а потім по краплях додають розчин 7,0г (3б,4ммоля) диметилового ефіру (1-діазо-2-оксопропіл)фосфонової кислоти в боОмл Меон і перемішують протягом Згод. при КТ. Далі реакційну с суміш розбавляють 200мл ЕЮАс, промивають 8Омл насиченого розчину Мансо з, водну фазу екстрагують 100мл ЕЮАс й об'єднані органічні фази сушать над Ма»5О,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника шо залишок очищають хроматографією на силікагелі (Сус/Е(ОАс у співвідношенні 3:1). -To a solution of 5.0 g (30.4 mmol) of 3-(4-hydroxymethylphenyl)propionaldehyde in 100 ml of Meon, 8.5 g (61.5 mmol) of K 2СО53 are added, and then a solution of 7.0 g (3b.4 mmol) of dimethyl ether is added dropwise (1-diazo-2-oxopropyl)phosphonic acid in boOml of Meon and stir for 1 hour. at CT. Next, the reaction mixture is diluted with 200 ml of EtOAc, washed with 8 ml of saturated Manso solution, the aqueous phase is extracted with 100 ml of EtOAc, and the combined organic phases are dried over Ma»5O. After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel (Sus/E(OAc in the ratio 3:1). -

Вихід: 3,42г (70,195 від теорії).Yield: 3.42g (70.195 from theory).

С44Н420 (М-160,218). оС44Н420 (М-160,218). at

Розр.: молекулярний пік (МАН-НЬО)": 143; виявл.: молекулярний пік (МАН): (МАН-НЬО)": 143. (ее)Res.: molecular peak (MAN-NYO)": 143; det.: molecular peak (MAN): (MAN-NYO)": 143. (ee)

Значення К,: 0,36 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). 2.1.в.. (4-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-инілуфеніл)метанолK value: 0.36 (silica gel, Sus/EUUds in the ratio 2:1). 2.1.v.. (4-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-yniluphenyl)methanol

До розчину 1,27г (7,92ммоля) (4-бут-3-инілфеніл)метанолу й 2,5г (7,92ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-йодпіридину « в 4О0мл триетиламіну й 20мл ДМФ в атмосфері азоту додають 7бмг (04ммоля) Си! й 281мг (0О04ммоля) РаЦ(РРНАз)2СІ» і реакційну суміш перемішують протягом 2год. при 6520. Після цього розчинник відганяють у - с вакуумі, залишок розчиняють у невеликій кількості ЕЮОАс й Меон й очищають хроматографією на силікагелі "» (градієнтне елюювання сумішшю Сус/ЕЮАс у співвідношенні, що змінюється від 3:1 до 1:1). " Вихід: 1,48г (53,695 від теорії).To a solution of 1.27 g (7.92 mmol) of (4-but-3-ynylphenyl)methanol and 2.5 g (7.92 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-iodopyridine in 400 ml of triethylamine and 20 ml of DMF in a nitrogen atmosphere add 7bmg (04mmol) Si! and 281 mg (0004 mmol) of RaC(PPNAz)2СИ" and the reaction mixture is stirred for 2 hours. at 6520. After that, the solvent is distilled off under vacuum, the residue is dissolved in a small amount of EtOAc and Meon and purified by chromatography on silica gel "" (gradient elution with a mixture of EtOAc/EtOAc in a ratio varying from 3:1 to 1:1). Yield: 1.48g (53.695 from theory).

С22НівСІМО (М-347,848).C22NivSIMO (M-347,848).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 348/350; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 348/350. со Значення К,: 0,23 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). о 2.1.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-І(4-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|ІпіридинResolution: molecular peak (MAN): 348/350; detection: molecular peak (MAN)": 348/350. so Value of K,: 0.23 (silica gel, Sus/EUUds in the ratio 2:1). o 2.1.g. 5-(4-chlorophenyl)-2- I(4-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|Ipyridine

До охолодженого до 0 розчину 75мМг (0,22ммоля) - 4-(А4-ЇІ5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-З-инілуфеніл)уметанолу в бмл ДХМ додають 2Омкл (0,2бммоля)To a cooled to 0 solution of 75 mg (0.22 mmol) of 4-(A4-II5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynylphenyl)umethanol in bml of DCM, add 2 µl (0.2 bmmol)

Ге»! 20 хлорангідриду метансульфонової кислоти й 45мкл (0,2бммоля) етилдізопропіламіну й перемішують при цій температурі протягом ЗОхв. Після цього додають 108мкл (1,09ммоля) піперидину й реакційну суміш протягом із 72год. перемішують при КТ. Далі реакційний розчин концентрують у вакуумі й залишок очищають за допомогоюGee! 20 of methanesulfonic acid chloride and 45 μl (0.2 mmol) of ethyldisopropylamine and stirred at this temperature for 30 minutes. After that, add 108 μl (1.09 mmol) of piperidine and the reaction mixture within 72 hours. stir at CT. Next, the reaction solution is concentrated in vacuo and the residue is purified using

РХВТ.RHVT.

Вихід: 9,Змг (53,690о від теорії). 25 С27Нот СІМ» (М-414,983).Output: 9.Zmg (53.690o from theory). 25 C27 Not SIM" (M-414,983).

ГФ) Розр.: молекулярний пік (МАН): 415/417; виявл.: молекулярний пік (МАН): 415/417. 7 Час утримання при РХВТ: 7,62хв. (метод А).HF) Resolution: molecular peak (MAN): 415/417; detection: molecular peak (MAN): 415/417. 7 Retention time at RHVT: 7.62 min. (method A).

За описаною у прикладі 2.1.г методикою одержують наступні сполуки: 60 б5 й «Явої ж йо) бро явля І ера ср рр КК н , Геть І. не о тона нки І; то ГЕ ї в Не ЗЯУ89 1 Ау ї т г | Т | НМ І ра ТС рай бднасі яма (5) С в ше че " Не Й ій ак СУ У і: пиши ЕЙ т ЖЖ А 20. 4. ' чт З І : ї Ї й 0 Ва о бунестЬо ово ве щі, с; с що : «ШО дес кали Е .According to the method described in example 2.1.g, the following compounds are obtained: 60 b5 y "Yavoi z yo) bro yva I era sr rr KK n , Get I. ne o tona nki I; then GE i in Not ZYAU89 1 Au i t g | T | NM I ra TS rai bdnasi yama (5) S v she che " Ne Y ii ak SU U i: write EI t ЖЖ A 20. 4. ' cht Z I : и Й и 0 Va o bunestЁo ovo ve shchi, p; with what: "SHO des kali E .

ЇМ неяк. | | ле: І зер ря жає, я куSomehow to them. | | le: And the grain is burning, I ku

З Пса шк ШК ій ши Ів : щоZ Psa shk ShK iy shi Iv : what

В п ще Ше з | Т Нема й 1;In p also She with | T There is no 1;

Ще рен, тіж еУНУСВ мом ее Ау ро ; | ния І Ей МНН св ІStill ren, also eUNUSV mom ee Au ro ; | Niya I Hey MNN St. I

ЩІ ч З Й й Че т А. Й ї «-- о с « - с ;» со о шкSCHI h Z Y y Che t A. Y i "-- o s "- s ;" so o shk

ФО 50 то (Ф. т бо б5FO 50 to (F. t bo b5

: ід с й 5 сені зт сен: одних нь кла ї зевстнь. : среісіжн. сля ати В й (Метод). я партах Ії дес стнорис тин ще пече ет у ект пнях ун у з. зкаватенстжаи З: id s y 5 seni zt sen: one of them is kla i zevstn. : sreisizhn. slia aty V y (Method). I partach Ii des stnoris tin still peche et in ekt pniah un u z. zkavatentszhai Z

Е 2 Й Ж «ще мя ї Ір; Н.Я рак; 35 зд ЇМ; ї в/в Ї 826 ЯЭ 2 Х Ж "still my and Ir; N. Ya cancer; 35 from IM; І in/in І 826 Ya

З Е | Я ' оо п ож й : -" н- -ЕЕО ї Й й спе сітки, ю ЖЕ я Я," Ібун, /вМІБА зі ГАЮ ї се, й їй В в. ОЕЧКкЖ й | : га й в - не У в: й 7 ! й же | : МАН : !Z E | I ' oo p ozh y : -" n- -EEO y Y y spe nets, y ZHE i I," Ibun, /vMIBA with GAYU i se, and her V v. ОЭЧКкЖ and | : ha and in - not In in: and 7 ! and | : MAN : !

Я вет бана Ям: ШЕ пла й 7 У н Й і, ще ре щ. , :I vet bana Yam: SHE pla y 7 U n Y i, still re sh. , :

Й Ш 7 сн штлня, ' БИ - - З - -АY W 7 sn shtlnya, ' BY - - Z - -A

Й кни т трат т о т Які пос тенет т щих ; т ер: с Я сит ля ой сере ЕР т пк тт тя: 20: шк З Я: Я | й я и 000059 о (бейбівБо алу АЮ С 250 уд рення аванс овен інн ето нт у бсттттня ет нтінтітнннінння прнтннн - ШЕ ШЕ ЯКІ 10 Ібн айв/яУ 7880); оAnd books t trat t o t What postenet t schi; t er: s I sat la oi sere ER t pk tt tia: 20: shk Z I: I | и я и 000059 o (beybivBo alu AYU S 250 udrennya advance ram inn eto nt u bsttttnya et ntintitnnninnnya prntnnn - SHE SHE YAKI 10 Ibn ayv/yaU 7880); at

Її КЕ я жи З лій Іі С ва: НЯ оо ОАЕ СЯ І : І ше: жи ла З ЗА й В Я : г й Я Р шнітня т Кт Й з Й ч- й ї : Й ; 2 Я (5. Своє» ЯБВЛЯВІ. Гл 56(А ЇHer KE I live Z lii Ii S va: NYA oo OAE SYA I : I she: zhi la Z ZA i V I : g i I R shnitnya t Kt Y z Y ch- i i : Y ; 2 I (5. My "YABVLYAVI. Ch 56(A Y

Зо ке й І; ТТ Я ге їй 7 р; (со) дея од суд Га с ря ту ще ще ск тя Я Уран ст тій ле т з т я тя т -Ш ї зо ДК | че 5 БА ІЇ 2 з Приклад 2.16 трет-Бутиловий ефір 4-(4-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метиламіно|піперидин-1-карбонової кислоти (ее) ке о Ф - ; яZo ke and I; TT I'm 7 years old; (so) some od court Ha s rya tu still still sk tya Ya Uran st tiye t t t yat t t -Shi zo DK | che 5 BA II 2 z Example 2.16 tert-Butyl ether of 4-(4-(4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)methylamino|piperidine-1-carboxylic acid ( ee) ke o F - ; I

ФУ о | р "з ю й боFU about | r "with yu and bo

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 241.г з 75мМг (0,22ммоля) 4-(А4-ЇІ5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-З-иніл)уфеніл)уметанолу й 2Омкл (1,09ммоля) трет-бутилового ефіру 4-метиламінопіперидин-1-карбонової кислоти, при цьому реакційну суміш перемішують протягом 7 днів при КТ.The indicated compound is obtained similarly to example 241.g from 75 mg (0.22 mmol) of 4-(A4-II5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)uphenyl)umethanol and 2 µl (1.09 mmol) tert-butyl ether of 4-methylaminopiperidine-1-carboxylic acid, while the reaction mixture is stirred for 7 days at room temperature.

Для повного завершення реакції знову повторюють описану послідовність реакційних стадій з використанням тих вв же кількостей застосовуваних реагентів і реакційну суміш переробляють після завершення реакції, яка здійснюється протягом 24год.For complete completion of the reaction, the described sequence of reaction stages is repeated again using the same quantities of reagents used, and the reaction mixture is processed after completion of the reaction, which is carried out within 24 hours.

Вихід: 8,5мг (7,290 від теорії).Yield: 8.5mg (7.290 from theory).

СззНзв СІМ53О» (М-544,143).SzzNzv SIM53O" (M-544,143).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 544/546; виявл.: молекулярний пік (МАН): 544/546.Resolution: molecular peak (MAN): 544/546; detection: molecular peak (MAN): 544/546.

Час утримання при РХВТ: 8,46хв. (метод А).Retention time at RHVT: 8.46 min. (method A).

Приклад 2.17 (4-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метилпіперидин-4-іламін 70 , ; м стоExample 2.17 (4-(4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)methylpiperidin-4-ylamine 70, ; m hundred

ІФ -IF -

До розчину З5мМг (0,0бммоля) трет-бутилового ефіру 4-(4-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)метиламіно|піперидин-1-карбонової кислоти в Змл ДХМ с додають О,бмл трифтороцтової кислоти й реакційну суміш перемішують при КТ протягом Згод. Після цього Ге) концентрують у вакуумі, залишок змішують із ї0мл розчину МансСо», екстрагують 20мл ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5О,. Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт.To a solution of 35 mg (0.0 bmmol) tert-butyl ether of 4-(4-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)methylamino|piperidine-1-carboxylic acid in 0.5 ml of trifluoroacetic acid is added to 3 ml of DCM, and the reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. After that, He) is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with 10 ml of a solution of MansSO", 20 ml of DCM is extracted and the organic phase is dried over Ma»5O,. After removing the desiccant and the solvent, the target product is obtained.

Вихід: 8,Омг (28,290 від теорії).Output: 8.Omg (28.290 from theory).

СовНзо СІМ (М-444,024). с 3о Розр.: молекулярний пік (МАН): 444/446; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 444/446. (Се)SovNzo SIM (M-444,024). с 3о Resolution: molecular peak (MAN): 444/446; detection: molecular peak (MAN)": 444/446. (Se)

Час утримання при РХВТ: 5,83Ххв. (метод А). «-Retention time at RHVT: 5.83Xmin. (method A). "-

Приклад 2.18 1-(4-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)піролідин-3-іламін (ав) й а (се)Example 2.18 1-(4-(4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)pyrrolidin-3-ylamine (a) and a (se)

З й і - с йWith y and - with y

І» нн «і Фе бо 15 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.17 з 17мг (0,0Зммоля) трет-бутилового ефіру (1-(4-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3З-иніл)бензил)піролідин-3-іл|ікарбамінової кислоти (приклад 2.13). (ав) Вихід: 12,Омг (87490 від теорії). - СовНовСіІМа (М-415,970).I" nn "and Fe bo 15 The indicated compound is obtained similarly to example 2.17 from 17 mg (0.0 mmol) of tert-butyl ether (1-(4-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but- 33-ynyl)benzyl)pyrrolidin-3-yl|carbamic acid (Example 2.13). (ab) Yield: 12.Omg (87490 from theory). - SovNovSiIMa (M-415.970).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 416/418; виявл.: молекулярний пік (МАН): 416/418. б» Час утримання при РХВТ: 5,83Ххв. (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 416/418; detection: molecular peak (MAN): 416/418. b» Retention time at RHVT: 5.83Xmin. (method A).

Кз Приклад 2.19 1-(4-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3З-иніл)ібензил)піролідин-2-карбонова кислотаKz Example 2.19 1-(4-(4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-33-ynyl)ibenzyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid

Ф) іме) 60 б5 ла й г оF) name) 60 b5 la and g o

До розчину ЗЗмМг (0,07ммоля) метилового ефіру 1-(4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)піролідин-2-карбонової кислоти (приклад 2.14) в БбБмлTo a solution of 33 mg (0.07 mmol) of methyl ester of 1-(4--4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid (example 2.14) in BbBml

Меон додають 0,5мл 1-молярного розчину Масон і реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, змішують із 5мл води, екстрагують 1ТОмл Е(ОАс і водну фазу насичують Масі, що супроводжується випаданням продукту в осад. Після цього знову концентрують у вакуумі, залишок змішують із0.5 ml of 1-molar Mason solution is added to Meon and the reaction mixture is stirred for 4 hours. at CT. After that, it is concentrated in a vacuum, mixed with 5 ml of water, 10 ml of E(OAc) is extracted and the aqueous phase is saturated with Masi, which is accompanied by precipitation of the product. After that, it is concentrated again in a vacuum, the residue is mixed with

ЕЮН, фільтрують і видаляють розчинник.EUN, filter and remove the solvent.

Вихід: ЗО,Омг (93,690о від теорії).Output: ZO, Omg (93.690o from theory).

С27Нов СІМ2О» (М-444,966).C27Nov SIM2O" (M-444,966).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.: молекулярний пік (МАН): 445/447. смResolution: molecular peak (MAN): 445/447; detection: molecular peak (MAN): 445/447. see

Час утримання при РХВТ: 7,28хв. (метод А). (о)Retention time at RHVT: 7.28 min. (method A). (at)

Приклад 2.20 5-(2,4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл)піридин й І с «со : «-Example 2.20 5-(2,4-dichlorophenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl)pyridine and I c «co : «-

ФF

М г) « 2.20.а.. (4-І(4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-инілфеніл)уметанол - с До розчину 2,0г (12,48ммоля) (4-бут-3-инілфеніл)метанолу й 3,2г (13,1ммоля) 2,5-дибромпіридину в 8Омл ц триетиламіну в атмосфері Мо додають 13Омг (0,67ммоля) Си! й З0Омг (0,42ммоля) РЯ(РРИ 3)оСіІ» і реакційну "» суміш перемішують протягом 1,5год. при 5020. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у невеликій кількості ДХМ й очищають хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання сумішшю Сус/гюАсM g) « 2.20.a.. (4-I(4-(5-bromopyridin-2-yl)but-3-ynylphenyl)umethanol - s To a solution of 2.0 g (12.48 mmol) (4-but-3 -ynylphenyl)methanol and 3.2 g (13.1 mmol) of 2,5-dibromopyridine in 8 ml of triethylamine under a Mo atmosphere add 13 mg (0.67 mmol) of Si! and 30 mg (0.42 mmol) of RY(PPRI 3)oSiI" and the reaction "» the mixture is stirred for 1.5 hours at 5020. After that, the solvent is distilled off in a vacuum, the residue is dissolved in a small amount of DCM and purified by chromatography on silica gel (gradient elution with a mixture of Sus/HyAc

У співвідношенні, що змінюється від 4:1 до 3:1). (ее) Вихід: 2,76г (66,695 від теорії). о Сі6НІАВгМО (М-316,20).In a ratio varying from 4:1 to 3:1). (ee) Yield: 2.76g (66.695 from theory). about Si6NIAVgMO (M-316,20).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 316/318; виявл.: молекулярний пік (МАН): 316/318. -й Значення К,: 0,28 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). бу 50 2.20.6.. 5-бром-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридинResolution: molecular peak (MAN): 316/318; detection: molecular peak (MAN): 316/318. -th K value: 0.28 (silica gel, Sus/EUUds in the ratio 2:1). bu 50 2.20.6.. 5-bromo-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine

До охолодженого до 02С розчину 800мг (2,53ммоля) /4-(4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3З-иніл|феніл)метанолу вTo a solution cooled to 02С, 800 mg (2.53 mmol) of /4-(4-(5-bromopyridin-2-yl)but-3Z-ynyl|phenyl)methanol in

Із 17мл ДХМ додають 0,24мл (3,04ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти, а потім по краплях додають розчин 0,52мл етилдіїзопропіламіну в Змл ДХМ. Після цього перемішують протягом наступних ЗОхв. при 0 ес, додають 0,51мл (6б,08ммоля) піролідину, нагрівають до КТ і реакційну суміш витримують при цій температурі 29 протягом Ббгод. Для повного завершення реакції знову додають 0,2бмл (Зммоля) піролідину й перемішуютьFrom 17 ml of DCM, add 0.24 ml (3.04 mmol) of methanesulfonic acid chloride, and then add dropwise a solution of 0.52 ml of ethyldiisopropylamine in 3 ml of DCM. After that, stir during the next ЗОхв. at 0 °C, add 0.51 ml (6b.08 mmol) of pyrrolidine, heat to room temperature and keep the reaction mixture at this temperature for 29 hours. To complete the reaction, add 0.2 bml (Zmmol) of pyrrolidine again and mix

Ф! протягом год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, змішують із 10мл води й 20мл Е(ОАс, підкисляють 1-молярної НСІ і відокремлюють органічну фазу. Водну фазу підлуговують 2-молярним розчином Ма 2СОз, о екстрагують 20мл ЕАс, органічну фазу відокремлюють і сушать над Ма»5О,). Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт. 60 Вихід: 630,Омг (67,495 від теорії).F! during the hour at CT. After that, it is concentrated in a vacuum, mixed with 10 ml of water and 20 ml of EAs, acidified with 1-molar HCl and the organic phase is separated. The aqueous phase is alkalized with a 2-molar solution of Ma 2CO3, and 20 ml of EAs are extracted, the organic phase is separated and dried over Ma»5O ,). After removing the desiccant and the solvent, the target product is obtained. 60 Output: 630,Omg (67,495 from theory).

СгоН2ї ВгМо (М-369,308).SgoN2i VgMo (M-369,308).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 369/371; виявл.: молекулярний пік (МАН): 369/371.Resolution: molecular peak (MAN): 369/371; detection: molecular peak (MAN): 369/371.

Час утримання при РХВТ: 6,08хв. (метод А). 2.20.в.. 5-(2,4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніліпіридин бо До суспензії бОмг (0,1бммоля) 5-бром-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридину й бЗмгRetention time at RHVT: 6.08 min. (method A). 2.20.v.. 5-(2,4-dichlorophenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynylpyridine bo To suspension bOmg (0.1 bmmol) 5-bromo-2-I4- (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine and bZmg

(0,32ммоля) 2,4-дихлорфенілборонової кислоти в 4мл 1,4-діоксану й їмл 2-молярного розчину Ма».СОз додають 10мг (0,01ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують протягом год. при 110 2С.(0.32 mmol) of 2,4-dichlorophenylboronic acid in 4 ml of 1,4-dioxane and 1 ml of a 2-molar solution of Ma". 10 mg (0.01 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine) palladium is added to COz and the reaction mixture is stirred for an hour. at 110 2С.

Потім концентрують у вакуумі й залишок двічі екстрагують ЕТОН порціями по 15мл. Після цього видаляють розчинник і залишок очищають за допомогою РХВТ.Then it is concentrated in a vacuum and the residue is extracted twice with ETON in portions of 15 ml each. After that, the solvent is removed and the residue is purified using HCVT.

Вихід: 22,7 мг (32,290 від теорії).Yield: 22.7 mg (32.290 from theory).

СовНодСіо М» (М-435,401).SovNodSio M" (M-435,401).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 435/437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН): 435/437/439.Resolution: molecular peak (MAN): 435/437/439; detection: molecular peak (MAN): 435/437/439.

Час утримання при РХВТ: 5,53Ххв. (метод В). 70 За описаною у прикладі 2.20.в методикою одержують наступні сполуки: а Ла 4 й (0) | ререкуюеутея:. й . КВ ЖЕ ' 7 їх ск Ч. Дер педеттитRetention time at RHVT: 5.53Xmin. (method B). 70 According to the method described in example 2.20.v, the following compounds are obtained: a La 4 and (0) | rerekuyueuthea:. and KV ZHE ' 7 ich sk Ch. Der pedettit

Й ре еей не пак ЗЕ де т а ЕТ. Ех тата я рн яна йY re eey ne pak ZE de t a ET. Oh dad, I'm here

Я рогу в (бив ви |ВI horn in (beat you |V

Е ОЧ-одвии виді І Б, т: Я наE OCH-odvii vidi I B, t: I na

Ї чинна «нн: Я ЕН ЕЕ г ву вен ен се нут тисни ШО и в . ДЕ. - ' й Ко й М о а й ті й ! Дей ! Е І Е :It is valid "nn: I EN EE g vu ven en se nut tysny SHO i v . WHERE. - ' y Ko y M o a y ti y ! Give! E I E:

Е : ЛИ 4 М МИ кої й 5 М (г я 30 ібинась; МЗС зо ! Д. ча «Дж : рек й де ! «й А: : ШО 7 21 що 26 й ой в 405 я А) авE : LY 4 M MY koi y 5 M (g i 30 ibinas; MZS zo ! D. cha "J : rek y de ! "y A: : SHO 7 21 what 26 i oy in 405 i A) av

М дими ни ІМ с 5 ЯЙ Й йM dimy ny IM s 5 YA Y y

Фе Ще т ТЕ й Вена : з | В сука я 4 птн Шев ть Уа | слі Ель з ііі іні іпініс у - пні речсскяя 4. я ке соролнеи сит вні кл свои кій І соFe She t TE and Vena : with | In suka I 4 ptn Shev ty Ua | sli El z iii ini ipinis u - pni rechsskyaya 4. I ke sorolnei sit vni kl svoi kii I so

ІВ. йо 195 На ЯН 0170 сАур а з Ц Ку ц т йIV. yo 195 On JAN 0170 sAur a with Ts Ku t y

М яяз сно жася скнешист тля пен гене нилать сотня св ртЕснкт вктлвнНННкн Бк ЗК товсте я сролекввике я пекло вк лили поси сн с шщ с Приклад 2.26 "з 5-(4-метоксифеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин п но (ее) чих о |, - д- ко то нийThe muscle of the skneshist tlia pen gene nilat hundred sv rtEsnct vktlvnNNNkn Bk ZK thick i srolekvike i hell included posy sn s shsh s Example 2.26 "with 5-(4-methoxyphenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1- ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine p no (ee) chih o |, - d- ko to ny

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.20.в, після завершення реакції реакційну сумішThe specified compound is obtained similarly to example 2.20.c, after completion of the reaction, the reaction mixture

Змішують із 10мл води й 20мл ЕОАс, фільтрують через скловолокнистий фільтр, органічну фазу відокремлюють і сушать над Ма»зО),. Після цього розчинник видаляють і залишок очищають за допомогою РХВТ.It is mixed with 10 ml of water and 20 ml of EOAc, filtered through a glass fiber filter, the organic phase is separated and dried over Na»3O). After that, the solvent is removed and the residue is purified using HCVT.

Ф) Вихід: 17 4мг (23,190 від теорії). ко С27НовМ2О» (М-396,537).F) Yield: 17 4mg (23.190 from theory). ko C27NovM2O" (M-396,537).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 397; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 397. 60 Час утримання при РХВТ: 8,15хв. (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 397; detection: molecular peak (MAN) "7: 397. 60 Retention time at RT: 8.15 min. (method A).

Приклад 2.27 4-(4--4-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)морфолін б5Example 2.27 4-(4--4-(I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)morpholine b5

. ін ! с Ф ;. other! with F;

І іа че я 2.27.а.. А-(4-(4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-иніл|ІбСензил)морфолінI ia che i 2.27.a.. A-(4-(4-(5-bromopyridin-2-yl)but-3-ynyl|IbSenyl)morpholine

До охолодженого до 02 розчину 120мг (0,3вммоля) 44-(4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-инілфеніл)метанолу (приклад 2.20.а) в бмл ДХМ додають Збмкл (0,4бммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти. Після цього 19 по краплях повільно додають розчин 78мкл (0,4бммоля) етилдізопропіламіну в їмл ДХМ, перемішують протягом наступних ЗОхв. при 02С, потім додають 8Омкл (0,92ммоля) морфоліну, реакційній суміші дають нагрітися до КІ і витримують при цій температурі протягом 2год. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із 20млTo a solution of 120 mg (0.3 vmmol) of 44-(4-(5-bromopyridin-2-yl)but-3-ynylphenyl)methanol (example 2.20.a) cooled to 02 in bml of DCM, add 1.5 ml (0.4 bmmol) of methanesulfonic anhydride acid After that, a solution of 78 μl (0.4 mmol) of ethyldisopropylamine in 1 ml of DCM is slowly added dropwise, and stirred for the next 30 minutes. at 02С, then add 8µl (0.92mmol) of morpholine, allow the reaction mixture to warm up to К and keep at this temperature for 2 hours. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with 20 ml

ЕЮАс й 1Омл води, підкисляють 1-молярної НСІ і фази розділяють. Водну фазу змішують з 2-молярним розчином Ма»СОз, екстрагують 20мл Е(Ас й органічну фазу сушать над Ма»5О,). Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт.EUAs and 1 Oml of water, acidify with 1-molar NSI and the phases are separated. The aqueous phase is mixed with a 2-molar solution of NaClCO3, extracted with 20 ml of E(Ac) and the organic phase is dried over NaCl5O. After removing the desiccant and the solvent, the target product is obtained.

Вихід: 146бмг (10095 від теорії).Output: 146 bmg (10095 from theory).

СгоНо«ВгМоО (М-385,307).SgoNo«VgMoO (M-385,307).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 385/387; виявл.: молекулярний пік (МАН): 385/387.Resolution: molecular peak (MAN): 385/387; detection: molecular peak (MAN): 385/387.

Час утримання при РХВТ: 5,92хв. (метод А). сч 2.27.6.. 4-(4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|Ібут-3-иніл)/бензил)морфолін Го)Retention time at RHVT: 5.92 min. (method A). ch 2.27.6.. 4-(4--4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|Ibut-3-ynyl)/benzyl)morpholine Ho)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.20. з 9Омг (0,23ммоля) 4-(А4-І4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-иніл|ІбсСензил)іморфоліну й 7Змг (0,47ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 2.20. with 9 mg (0.23 mmol) of 4-(A4-14-(5-bromopyridin-2-yl)but-3-ynyl|IbsSenyl)imorpholine and 7 mg (0.47 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid.

Вихід: 17,5мг (17,990 від теорії). счYield: 17.5mg (17.990 from theory). high school

СовбНоБСІМоО (М-416,955).SovbNoBSIMoO (M-416,955).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН): 417/419. іс),Resolution: molecular peak (MAN): 417/419; detection: molecular peak (MAN): 417/419. is),

Час утримання при РХВТ: 7,51хв. (метод А). «-Retention time at RHVT: 7.51 min. (method A). "-

Приклад 2.28 (4-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)/бензил)циклопропілметил амін («в») р г г) че ЙExample 2.28 (4-4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)/benzyl)cyclopropylmethyl amine ("c") r g d) che

Ще - с хAlso - from x

КО АДCo., Ltd

, , , , , оо 2.28.а.. (4--4-4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-иніл|Ібсензил)циклопропілметиламін, , , , , oo 2.28.a.. (4--4-4-(5-bromopyridin-2-yl)but-3-ynyl|Ibsenyl)cyclopropylmethylamine

До охолодженого до 092 розчину 120мг (0,3вммоля) 44-(4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-инілфеніл)метанолу о (приклад 2.20.а) в бмл ДХМ додають Збмкл (0,4бммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти. Після цього - по краплях повільно додають розчин 78мкл (0,4бммоля) етилдізопропіламіну в їмл ДХМ, перемішують протягом 5о наступних ЗОхв. при 02С, потім додають 7Омкл (0,92ммоля) С-циклопропілметиламіну, реакційній суміші даютьTo a solution of 120 mg (0.3 mmol) of 44-(4-(5-bromopyridin-2-yl)but-3-ynylphenyl)methanol (example 2.20.a) cooled to 092 in bml of DCM, add 1 ml (0.4 mmol) of hydrogen chloride methanesulfonic acid. After that, a solution of 78 μl (0.4 bmmol) of ethyldisopropylamine in one ml of DCM is slowly added dropwise, and stirred for the next 5 hours. at 02С, then add 7µl (0.92mmol) of C-cyclopropylmethylamine, give the reaction mixture

Ме нагрітися до КТ і витримують при цій температурі протягом 2ігод. Для повного завершення реакції зновуIt should be heated to CT and kept at this temperature for 2 hours. To complete the reaction again

ГЯ6) додають 78мкл С-циклопропілметиламіну й перемішують ще протягом 5,5год. при КТ. Далі реакційну суміш концентрують у вакуумі й залишок очищають хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання сумішшюГЯ6) add 78 μl of C-cyclopropylmethylamine and stir for another 5.5 hours. at CT. Then the reaction mixture is concentrated in a vacuum and the residue is purified by chromatography on silica gel (gradient elution with a mixture

Сус/йКОдс у співвідношенні, що змінюється від 2:1 до 1:1).Sus/yKOds in a ratio varying from 2:1 to 1:1).

Вихід: 70,Омг (49,9906 від теорії).Output: 70.Omg (49.9906 from theory).

СгоНо«ВгМо (М-369,308). і) Розр.: молекулярний пік (МАН): 369/371; виявл.: молекулярний пік (МАН): 369/371. ко Час утримання при РХВТ: 6,55хв. (метод А). 2.28.6.. (4-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)/бензил)циклопропілметиламін 60 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.20. з б5мг (0,18ммоля) (4--4-І4-(5-бромпіридин-2-іл)бут-3-иніл|ІсСензил)уциклопропілметиламіну й 55мг (0,35ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти.SgoNo«VgMo (M-369,308). i) Resolution: molecular peak (MAN): 369/371; detection: molecular peak (MAN): 369/371. ko Retention time at RHVT: 6.55 min. (method A). 2.28.6.. (4-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)/benzyl)cyclopropylmethylamine 60 The specified compound is obtained similarly to example 2.20. with 5 mg (0.18 mmol) of (4-4-14-(5-bromopyridin-2-yl)but-3-ynyl|IsSenyl)ucyclopropylmethylamine and 55 mg (0.35 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid.

Вихід: 15,4мг (21,890 від теорії).Yield: 15.4 mg (21.890 from theory).

СовНоБСІМ» (М-400,956). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 401/403; виявл.: молекулярний пік (МАН): 401/403.SovNoBSIM" (M-400,956). 65 Resolution: molecular peak (MAN): 401/403; detection: molecular peak (MAN): 401/403.

Час утримання при РХВТ: 7,6Зхв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.6 min. (method A).

Приклад 2.29 3-(4-хлорфеніл)-6-(4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридазин 70 й 2.29.а. З-хлор-6-(4-хлорфеніл)піридазинExample 2.29 3-(4-chlorophenyl)-6-(4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridazine 70 and 2.29.a. 3-chloro-6-(4-chlorophenyl)pyridazine

Розчин 1,08г (7,05ммоля) З3,б-дихлорпіридазину, ТОмл 2-молярного розчину Ма 2СО3 й 8Омг (0,14ммоля) хлор(ди-2-норборнілфосфіно)(2--диметиламіно-1-1-біфеніл-2-іл)упаладію (І) в 15Омл 1,4-діоксану в атмосфері аргону нагрівають до 1102. При цій температурі протягом 2год. по краплях додають розчин 1,13г (7,05ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в 5Омл 1,4-діоксану й реакційну суміш нагрівають протягом наступної години.A solution of 1.08 g (7.05 mmol) of 3,b-dichloropyridazine, 10 ml of a 2-molar solution of Ma 2CO3 and 8 mg (0.14 mmol) of chloro(di-2-norbornylphosphino)(2-dimethylamino-1-1-biphenyl-2 -yl)upaladium (I) in 15 Oml of 1,4-dioxane in an argon atmosphere is heated to 1102. At this temperature for 2 hours. a solution of 1.13 g (7.05 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 5 Oml of 1,4-dioxane is added dropwise, and the reaction mixture is heated for the next hour.

Після охолодження змішують із 100мл води, екстрагують 100мл ЕАс й органічну фазу сушать над Ма 550,.After cooling, it is mixed with 100 ml of water, extracted with 100 ml of EAs, and the organic phase is dried over Ma 550.

Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/ЕЮАс у співвідношенні 8:2).The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel, Sus/EuAc in the ratio 8:2).

Вихід: 567мг (35,790о від теорії).Yield: 567mg (35.790o from theory).

СоНеСІ»М» (М-225,079).SoNeSI"M" (M-225,079).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 225/227; виявл.: молекулярний пік (МАН): 225/227. сResolution: molecular peak (MAN): 225/227; detection: molecular peak (MAN): 225/227. with

Значення К,: 0,29 (силікагель, Сус/ЕЮдс у співвідношенні 8:2). Ге) 2.29.6. 3-(4-хлорфеніл)-6-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніліпіридазинValue of K,: 0.29 (silica gel, Sus/EUds in the ratio 8:2). Ge) 2.29.6. 3-(4-chlorophenyl)-6-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynylpyridazine

До розчину 77мг (0,34ммоля) З-хлор-6-(4-хлорфеніл)піридазину (й 7Змг (0,34ммоля) 1-(4-бут-3-инілбензил)піролідину (приклад 2.д) в 4мл ДМФ в атмосфері аргону додають 0,1мл (0,72ммоля) сч триетиламіну, Змг (О0,02ммоля) Сиї й вмг (0,01ммоля) хлориду біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) і реакційну суміш перемішують протягом 20Охв. у мікрохвильовій печі при 1002 і потужності випромінювання ЗООВт. Далі реакційну «0 суміш змішують із 1їОмл води, екстрагують їОмл ЕЮАс, після чого органічну фазу промивають водою й сушать - над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕІЮАс/Меон/мМнН» у співвідношенні 90:10:1). (ав)To a solution of 77 mg (0.34 mmol) of 3-chloro-6-(4-chlorophenyl)pyridazine (and 7 mg (0.34 mmol) of 1-(4-but-3-ynylbenzyl)pyrrolidine (example 2.e) in 4 ml of DMF in 0.1 ml (0.72 mmol) of triethylamine, Zmg (0.02 mmol) of Si and mg (0.01 mmol) of bis(triphenylphosphine)palladium (II) chloride are added to an argon atmosphere, and the reaction mixture is stirred for 20 hours in a microwave oven at 1002 and radiation power of ZOOVt. Next, the reaction "0 mixture is mixed with 10 ml of water, extracted with 10 ml of EtOAc, after which the organic phase is washed with water and dried - over Ma"5O). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel, EIHUAs/Meon/mMnH in the ratio 90:10:1). (av)

Вихід: бмг (4,495 від теорії). 39 СовноВиМа (М-401,943). соOutput: bmg (4.495 from theory). 39 SovnoVyMa (M-401,943). co

Розр.: молекулярний пік (МАН): 402/404; виявл.: молекулярний пік (МАН): 402/404.Resolution: molecular peak (MAN): 402/404; detection: molecular peak (MAN): 402/404.

Значення К,: 0,66 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1).Value of K,: 0.66 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1).

Приклад 2.30 « 20 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|нікотиннітрил з с с ч -й ї » н " сн з Ф (Фе) їй т С б 50 -4 з До розчину Б5Омг (б2ммоля) / 2-хлор-5-(4-хлорфеніл)нікотиннітрилу й 4Змг (0,2ммоля) 1-(4-бут-3-инілбензил)піролідину в 2гмл ДМФ й бмл (20ммолів) триетиламіну в атмосфері аргону додають 1,9мг (О0,Тммоля) Си! й 7мг (0,1ммоля) РЯ(РРА 53)оСі» і реакційну суміш перемішують протягом 18год. при 5020. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують Е(ЮАс й органічну фазу сушать 59 над Ма»зО,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають за допомогою РХВТ.Example 2.30 « 20 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|nicotinnitrile with s s ch -y y » n " sn with Ф (Fe) her t С b 50 -4 z To a solution of B5Omg (b2mmol) / 2-chloro-5-(4-chlorophenyl)nicotinitrile and 4Zmg (0.2mmol) 1-(4-but-3-ynylbenzyl)pyrrolidine in 2gml DMF and bml (20 mmol) of triethylamine in an argon atmosphere add 1.9 mg (O0.Tmmol) Si! and 7 mg (0.1 mmol) РО(ПРА 53)оСи» and the reaction mixture is stirred for 18 hours at 5020. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is dissolved in water, carefully extract E(SUAs) and dry the organic phase at 59°C over Na»3O. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified using HCVT.

ГФ) Вихід: 6б,5мг (7,695 від теорії). С27Но«ВгМз (М-425,965). г Розр.: молекулярний пік (МАН): 425; виявл.: молекулярний пік (МАН): 425.GF) Yield: 6b.5mg (7.695 from theory). C27No«VgMz (M-425,965). g Resolution: molecular peak (MAN): 425; detection: molecular peak (MAN): 425.

Час утримання при РХВТ: 6,80хв. (метод А). во Приклад 3.1 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин б5Retention time at RHVT: 6.80 min. (method A). in Example 3.1 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-chloro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine b5

Ше ще то СХ г,What's more, it's X g,

СІSI

3.1.а. 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іламін3.1.a. 5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylamine

До розчину 53,5г (З0Оммолів) 2-аміно-5-бромпіридину й 50,0г (31З3ммолів) 4-хлорфенілборонової кислоти в 1,0л 1,4-діоксану й 250мл метанолу в атмосфері аргону послідовно додають ЗО0Омл (бО0Оммолів) 2-молярного розчину Ма»СОз й 3,45г (З, Оммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію. Далі реакційну суміш перемішують протягом 2,5год. при 11020. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в Ес і воді.To a solution of 53.5 g (30 mmol) of 2-amino-5-bromopyridine and 50.0 g (3133 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 1.0 l of 1,4-dioxane and 250 ml of methanol in an argon atmosphere, 300 ml (bO0 mmol) of 2-molar of a solution of Ma»CO3 and 3.45 g (Z, Ommol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium. Next, the reaction mixture is stirred for 2.5 hours. at 11020. After that, the solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in Es and water.

Органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/МеОнН у співвідношенні 20:1).The organic phase is dried over NaCl, and the solvent is removed in vacuo. Further, the product is purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a change from DCM to DCM/MeOnN in a ratio of 20:1).

Вихід: 47г (76,590 від теорії).Output: 47g (76,590 from theory).

С414НесСіІМ» (М-204,661).C414NesSiIM" (M-204,661).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 205/207 виявл.: молекулярний пік (МАН): 205/207.Resolution: molecular peak (MAN): 205/207 detection: molecular peak (MAN): 205/207.

Час утримання при РХВТ: 5,15хв. (метод А). с 3.1.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-йодпіридин Ге)Retention time at RHVT: 5.15 minutes. (method A). with 3.1.6. 5-(4-chlorophenyl)-2-iodopyridine He)

До розчину З8г (190ммолів) 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іламіну в 400мл чотирихлористого вуглецю в захищеній від впливу світла колбі додають 40,5мл (ЗЗммоля) трет-бутилнітриту й 54г (210ммолів) йоду й суміш перемішують протягом 72год. при КТ. Далі додатково додають 40,5мл (ЗЗммоля) трет-бутилнітриту, 54г (210ммолів) йоду й 100мл ДХМ. Далі реакційний розчин перемішують ще протягом 24год. при КТ. Після цього сч розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в 125мл ЕОАс й 5О0мл води. Водну фазу однократно (Се) екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»зоО, і протягом ночі перемішують над активованим вугіллям.To a solution of 38 g (190 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylamine in 400 ml of carbon tetrachloride in a light-protected flask, add 40.5 ml (33 mmol) of tert-butyl nitrite and 54 g (210 mmol) of iodine, and the mixture is stirred for 72 hours. at CT. Further, 40.5 ml (33 mmol) of tert-butyl nitrite, 54 g (210 mmol) of iodine and 100 ml of DCM are additionally added. Then the reaction solution is stirred for another 24 hours. at CT. After that, the solvent is removed under vacuum and the residue is dissolved in 125 ml of EOAc and 500 ml of water. The aqueous phase is extracted once (Ce) with EtOAc. The organic phase is dried over NaCl2O and stirred over activated carbon overnight.

Після фільтрації розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на - силікагелі (ПЕ/Е(ЮАс у співвідношенні 9:1). ав)After filtration, the solvent is removed under vacuum. Further, the product is purified by column chromatography on - silica gel (PE/E (JuAc in the ratio 9:1). av)

Вихід: З5г (58,490о від теорії).Output: Z5g (58.490o from theory).

Сл1НСИМ (М-315,543). соSl1NSIM (M-315,543). co

Розр.: молекулярний пік (МАН): 316/318 виявл.: молекулярний пік (МАН): 316/318.Resolution: molecular peak (MAN): 316/318 detected: molecular peak (MAN): 316/318.

Значення К,: 0,87 (силікагель, ПЕ/Е(ЮАс у співвідношенні 6:4) 3.1.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-триметилсиланілетинілпіридин « 20 До розчину З4г (110ммолів) 5-(4-хлорфеніл)-2-йодпіридину в ЗООмл ацетонітрилу й 15О0мл ТГФ в атмосфері -в аргону послідовно додають 34,9мл (250ммолів) триетиламіну й 20,вмл (150,0ммолів) етинілтриметилсилану. с Потім додають 80Змг (1,10ммоля) Редффф)Сі» й 209мг (1,10ммоля) Си. Далі реакційний розчин залишають на :з» ніч перемішуватися при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ/ДЕ(ЮАс у співвідношенні 8:2).K value: 0.87 (silica gel, PE/E (JuAc in the ratio 6:4) 3.1.v. 5-(4-chlorophenyl)-2-trimethylsilanylethynylpyridine « 20 To a solution of 3g (110 mmol) 5-(4-chlorophenyl) )-2-iodopyridine in ZOO ml of acetonitrile and 1500 ml of THF in an atmosphere of argon, 34.9 ml (250 mmol) of triethylamine and 20.v ml (150.0 mmol) of ethynyltrimethylsilane are successively added to it. Then 80 mg (1.10 mmol) of Redff)Si are added and 209 mg (1.10 mmol) Sy. Next, the reaction solution is left to stir overnight at RT. After that, the solvent is removed in a vacuum, and the product is further purified by column chromatography on silica gel (PE/DE(UAc in the ratio 8:2).

Вихід: 15,3г (48,7905 від теорії). со Сів6НівсСІМі (М-285,852).Yield: 15.3g (48.7905 from theory). with Siv6NivsSIMi (M-285,852).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 286/288 виявл.: молекулярний пік (МАН): 286/288. о Час утримання при РХВТ: 7 1Охв. (метод А). - 3.1.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридинResolution: molecular peak (MAN): 286/288 detected: molecular peak (MAN): 286/288. o Retention time at RHVT: 7 1 Ov. (method A). - 3.1.g. 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine

До розчину 5,8г (20,Зммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-триметилсиланілетинілліридину в 200мл ДХМ при 02С вTo a solution of 5.8 g (20.3 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-trimethylsilanylethynyliridine in 200 ml of DCM at 02С in

Ме. атмосфері аргону додають 6,бг (21,0ммоль) ТБАФ. Далі реакційний розчин перемішують протягом Згод., при з цьому температура реакції повільно підвищується до КТ. Потім реакційну суміш зливають в 5Омл води й органічну фазу чотири рази екстрагують водою порціями по 5О0мл, сушать над Мо5зО 5 і фільтрують через активоване вугілля. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою Хроматографією на силікагелі (ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 1:1).Me. 6.bg (21.0 mmol) TBAF is added to the argon atmosphere. Next, the reaction solution is stirred for 1 h, while the reaction temperature slowly rises to room temperature. Then the reaction mixture is poured into 50 ml of water and the organic phase is extracted four times with water in portions of 500 ml each, dried over Mo5zO5 and filtered through activated carbon. After that, the solvent is removed in a vacuum, and the product is further purified by column chromatography on silica gel (PE/EUAc in the ratio 1:1).

Вихід: З,9г (90,095 від теорії).Output: 3.9g (90.095 from theory).

Ф) СізНасСІМ (М-213,668). ко Розр.: молекулярний пік (МАН): 214/216 виявл.: молекулярний пік (МАН): 214/216.F) SizNasSIM (M-213,668). co Res.: molecular peak (MAN): 214/216 detect.: molecular peak (MAN): 214/216.

Значення К,: 0,87 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 8:2). 60 З.1.д.. 1-І2-(4-бром-2-хлорфенокси)етил|піролідинK value: 0.87 (silica gel, Sus/EUUds in the ratio 8:2). 60 Z.1.d.. 1-I2-(4-bromo-2-chlorophenoxy)ethyl|pyrrolidine

До розчину 207мг (1,00ммоль) 4-брому-2-хлорфенолу в мл ДМФ додають 415мг (3З3,0О0ммоля) К»СОз й 17Омг (1,00ммоль) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину й суміш перемішують протягом 24год. при КТ. Далі реакційну суміш розбавляють 5Омл ЕЮАс й однократно екстрагують ЗОмл води й двічі напівнасиченим розчином МансСо»з порціями по ЗОмл. Органічну фазу сушать над Мо95О ; і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт 65 очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/МеОН у співвідношенні 9:1).To a solution of 207 mg (1.00 mmol) of 4-bromo-2-chlorophenol in ml of DMF, add 415 mg (33.000 mmol) of K»CO3 and 17 mg (1.00 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride, and the mixture is stirred for 24 hours. at CT. Next, the reaction mixture is diluted with 50 ml of EtOAc and extracted once with 30 ml of water and twice with a half-saturated solution of MnSO» in portions of 30 ml. The organic phase is dried over Mo95O; and the solvent is removed in vacuo. Further, the product 65 is purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a change from DCM to DCM/MeOH in the ratio 9:1).

Вихід: 10Омг (32,890о від теорії).Output: 10Ω (32.890o from theory).

С412Н5ВГСІМО (М-304,616).C412H5VGSIMO (M-304,616).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 304/306/308; виявл.: молекулярний пік (МАН): 304/306/308.Resolution: molecular peak (MAN): 304/306/308; detection: molecular peak (MAN): 304/306/308.

Час утримання при РХВТ: 5,59Ххв. (метод А). 3.1.е.. 5-(4-хлорфеніл)-2-І(З-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридинRetention time at RHVT: 5.59Xmin. (method A). 3.1.e.. 5-(4-chlorophenyl)-2-I(3-chloro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine

До о орозчину 7їмг (0,3Зммоля) / 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину й 100мг (0,3Зммоля) 1-(2-(4-бром-2-хлорфенокси)етил|Іпіролідину в ЗОмл ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають 0,14мл (1,00ммоль) триетиламіну, 11мг (О0,02ммоля) РЯ(РРАЗз)2СІ» й 2,9мг (0,015ммоля) Си. Потім суміш протягом 1Охв. 70 перемішують у мікрохвильовій печі при 100922 і потужності випромінювання 200Вт. Далі реакційний розчин розбавляють ЗОмл ЕОАс, двічі промивають напівнасиченим розчином Мас! й органічну фазу сушать надTo a solution of 7mg (0.3mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine and 100mg (0.3mmol) 1-(2-(4-bromo-2-chlorophenoxy)ethyl|ipyrrolidine in 30ml of DMF in the atmosphere of argon, 0.14 ml (1.00 mmol) of triethylamine, 11 mg (О0.02 mmol) of РЯ(РРАЗ3)2СІ» and 2.9 mg (0.015 mmol) of C are successively added. Then the mixture is stirred for 1 h 70 in a microwave oven at 100922 and radiation power 200 W. Next, the reaction solution is diluted with 30 ml of EOAc, washed twice with a half-saturated solution of Mas!, and the organic phase is dried over

Мазо»4. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО.Mazo"4. After that, the solvent is removed in a vacuum, and the product is further purified by column chromatography by HHT-MO.

Вихід: 12мг (8,390 від теорії).Yield: 12mg (8.390 from theory).

СоБНоо С12М20 (М-437,373).SoBNoo C12M20 (M-437,373).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439/441; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439/441.Resolution: molecular peak (MAN): 437/439/441; detection: molecular peak (MAN): 437/439/441.

Значення К,: 0,28 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 9:1).K value: 0.28 (silica gel, DXM/MeonH in the ratio 9:1).

Приклад 3.2 5-(4-хлорфеніл)-2-(3,5-диметил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридинExample 3.2 5-(4-chlorophenyl)-2-(3,5-dimethyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine

І с - о чен с «со - 3,2.а.. 1-І2-(4-бром-2,6-диметилфенокси)етил|піролідин1-I2-(4-bromo-2,6-dimethylphenoxy)ethyl|pyrrolidine

Аналогічно до прикладу 3.1.д з 201мг (1,00ммоль) 4-бром-2,6-диметилфенолу й 17Омг (1,0О0ммоль) - з5 гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт. Ге)Similarly to example 3.1.d, the target product is obtained from 201 mg (1.00 mmol) of 4-bromo-2,6-dimethylphenol and 17 mg (1.000 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride. Gee)

Вихід: 20Омг (67,190о від теорії).Output: 20Ω (67.190o from theory).

С1АНооВг МО (М-298,226).С1АНооВг MO (М-298,226).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 298/300; виявл.: молекулярний пік (МАН): 298/300. «Resolution: molecular peak (MAN): 298/300; detection: molecular peak (MAN): 298/300. "

Час утримання при РХВТ: 5,7бхв. (метод А). 3.2.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ.5-диметил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин - с Аналогічно до прикладу 3.1.е з 200мг (0,67ммоля) 1-(2-(4-бром-2,6-диметилфенокси)етил|піролідину й 14З3мг ц (0,67ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину одержують цільовий продукт. "» Вихід: 5мг (1,795 від теорії).Retention time at RHVT: 5.7 minutes. (method A). 3.2.6. 5-(4-chlorophenyl)-2-IZ.5-dimethyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine - c Similarly to example 3.1.e with 200 mg (0.67 mmol) 1-(2- (4-bromo-2,6-dimethylphenoxy)ethyl|pyrrolidine and 1433 mg c (0.67 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine give the target product. "» Yield: 5 mg (1.795 from theory).

С27НСІМоО (М-430,982).С27НСИМоО (М-430,982).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433. (ее) Значення К,: 0,29 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 9:1). о Приклад 3.3 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин - б 50Resolution: molecular peak (MAN): 431/433; detection: molecular peak (MAN): 431/433. (ee) K, value: 0.29 (silica gel, DCM/MeonH in the ratio 9:1). o Example 3.3 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-fluoro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine - b 50

Ко) ч-Ko) h-

Е де » С. т о бо 3.3.а.. 1-(2-(4-бром-2-фторфенокси)етил|піролідинE de » S. t o bo 3.3.a.. 1-(2-(4-bromo-2-fluorophenoxy)ethyl|pyrrolidine

Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 0О,5/мл (5,24ммоля) 4-бром-2-фторфенолу й 1,02г (6,00ммолів) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.1.d (using acetonitrile instead of DMF) from 0.5/ml (5.24 mmol) of 4-bromo-2-fluorophenol and 1.02 g (6.00 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride, the target product.

Вихід: 1,16г (76,695 від теорії).Yield: 1.16g (76.695 from theory).

С12НЯ5ВгЕМО (М-288,162). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 288/290; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 288/290.C12NYA5VgEMO (M-288,162). bo Resolution: molecular peak (MAN): 288/290; detection: molecular peak (MAN)": 288/290.

Значення К,: 0,21 (силікагель, ЕоФАс/Меон у співвідношенні 9:1).K value: 0.21 (silica gel, EoFAs/Meon in the ratio 9:1).

3.3.6... 1-(2-(2-фтор-4-йодфенокси)етил|піролідин3.3.6... 1-(2-(2-fluoro-4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1-(2-(4-бром-2-фторфенокси)етилі|піролідину (1,10г, З3,82ммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! 1-(2-(4-bromo-2-fluorophenoxy)ethyl|pyrrolidine (1.10 g, 3.82 mmol).

Вихід: 1,13г (88,395 від теорії).Yield: 1.13g (88.395 from theory).

С412НіБРІМО (М-335,162).C412NiBRIMO (M-335,162).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 336; виявл.: молекулярний пік (МАН): 336.Res.: molecular peak (MAN): 336; detection: molecular peak (MAN): 336.

Час утримання при РХВТ: 4,7Охв. (метод А). 3.3.в.. 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 70 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(2-фтор-4-йодфенокси)етил|піролідину (З0Омг, О,9Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (201мг, 0,94ммоля).Retention time at RHVT: 4.7 Ohv. (method A). 3.3.v.. 5-(4-Chlorophenyl)-2-(3-fluoro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine 70 The specified compound is obtained according to the general method I! from 1-(2- (2-fluoro-4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine (30mg, 0.9mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (201mg, 0.94mmol).

Вихід: 15Омг (39,890о від теорії).Output: 15Ω (39.890o from theory).

СоБНооСІгІМоО (М-420,918).SoBNooSIgIMoO (M-420,918).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 421/423; виявл.: молекулярний пік (МАН): 421/423.Resolution: molecular peak (MAN): 421/423; detection: molecular peak (MAN): 421/423.

Час утримання при РХВТ: 7,18хв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.18 min. (method A).

Приклад 3.4Example 3.4

Метиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти а . З че тися с сс ? вай 3.4.а. Метиловий ефір 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти сMethyl ether of 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid a. See section 3.4.a. Methyl ether of 5-iodo -2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid p

Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 10,0г (3б,0ммолів) метилового (у ефіру 5-йодсаліцилової кислоти й 6,12г (36,Оммолів) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт. --Similarly to example 3.1.d (using acetonitrile instead of DMF), the target product is obtained from 10.0 g (3b.0 mmol) of methyl (5-iodosalicylic acid in ether) and 6.12 g (36.0 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride --

Вихід: 12,Ог (88,895 від теорії). оOutput: 12.Ohm (88.895 from theory). at

САНівіМОз (М-375,209).SANiviMOz (M-375,209).

Зо Розр.: молекулярний пік (МАН): 376; виявл.: молекулярний пік (МАН): 376. соZo Res.: molecular peak (MAN): 376; detection: molecular peak (MAN): 376. so

Значення К,: 0,40 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.4.6. Метиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислотиValue of K,: 0.40 (silica gel, DXM/Meon/MN" in the ratio 9:1:0.1). 3.4.6. 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid methyl ester

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з метилового ефіру « 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти (3,0г, 8, Оммолів) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину - (1,76г, 8,24мМмоля). с Вихід: 1,02г (26,995 від теорії).The specified compound is obtained according to the general method from the methyl ether of 5-iodo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid (3.0g, 8, Ommol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine - (1.76g, 8, 24mMmol). s Yield: 1.02g (26.995 from theory).

Із» С27Но25СІМ2О»з (М-460,965).Из» С27Но25СИМ2О»з (M-460,965).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 461/463; виявл.: молекулярний пік (МАН): 461/463.Resolution: molecular peak (MAN): 461/463; detection: molecular peak (MAN): 461/463.

Час утримання при РХВТ: 7,49хв. (метод А). бо Приклад 3.5 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метокси-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин («в)Retention time at RHVT: 7.49 min. (method A). because Example 3.5 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine (c)

Си їк - б 50 й С є тв ! ?Si ik - b 50 and S is tv! ?

Ф) я з я 3.5.а.. 1-І2-(4-бром-2-метоксифенокси)етил|піролідин во Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з б,Ог (29,бммоля) 4-бром-2-метоксифенолу й 5,63г (33,1ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.Ф) I with I 3.5.a.. 1-I2-(4-bromo-2-methoxyphenoxy)ethyl|pyrrolidine in Analogous to example 3.1.d (using acetonitrile instead of DMF) with b,Og (29,bmmol) 4- of bromo-2-methoxyphenol and 5.63 g (33.1 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride to obtain the target product.

Вихід: 3,96г (44,695 від теорії).Yield: 3.96g (44.695 from theory).

СізНівВгМО» (М-300,198). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 300/302; виявл.: молекулярний пік (МАН): 300/302.SizNivVgMO" (M-300,198). 65 Resolution: molecular peak (MAN): 300/302; detection: molecular peak (MAN): 300/302.

Час утримання при РХВТ: 4,67хв. (метод А).Retention time at RHVT: 4.67 min. (method A).

3.5.6... 1-(2-(4-йод-2-метоксифенокси)етил|піролідин3.5.6... 1-(2-(4-iodo-2-methoxyphenoxy)ethyl|pyrrolidine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1-(2-(4-бром-2-метоксифенокси)етилі|піролідину (3,90г, 13,Оммолів).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! 1-(2-(4-bromo-2-methoxyphenoxy)ethyl|pyrrolidine (3.90g, 13.Omol).

Вихід: 4,19г (92,995 від теорії).Yield: 4.19g (92.995 from theory).

СізНівіІМО» (М-347,198).SizNivIMO" (M-347,198).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 348; виявл.: молекулярний пік (МАН): 348.Resolution: molecular peak (MAN): 348; detection: molecular peak (MAN): 348.

Час утримання при РХВТ: 4,65хв. (метод А).Retention time at RHVT: 4.65 min. (method A).

З.5.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-|ІЗ-метокси-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 70 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 1-(2-(4-йод-2-метоксифенокси)етил|піролідину (З0Омг, 0,8бммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (194мг, 0О,91ммоля).Z.5.c. 5-(4-chlorophenyl)-2-|13-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine 70 The specified compound is obtained according to the general method | Ck! 1-(2-(4-iodo-2-methoxyphenoxy)ethyl|pyrrolidine (30mg, 0.8bmmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (194mg, 00.91mmol).

Вихід: 10бмг (28,390 від теорії).Output: 10bmg (28,390 from theory).

СовбНоБСІМ2О» (М-432,954).SovbNoBSIM2O" (M-432,954).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 433/435; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 433/435.Resolution: molecular peak (MAN): 433/435; detection: molecular peak (MAN)": 433/435.

Час утримання при РХВТ: 7 ,44хв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.44 minutes. (method A).

Приклад 3.6 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)-3-трифторметоксифенілетиніл|піридин і ОО - ви -ж літ с 4 й и м Го)Example 3.6 5-(4-Chlorophenyl)-2-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-3-trifluoromethoxyphenylethynyl|pyridine and OO - you - the same lit with 4 and i m Ho)

С А, і. с 3.6.а. 4-бром-2-трифторметоксифенолS A, and. with 3.6.a. 4-bromo-2-trifluoromethoxyphenol

До розчину 5,0г (28,1ммоля) 2-трифторметоксифенолу в 7бмл ДХМ при -782С по краплях додають 1,55мМл ї-о (30,Зммоля) брому в 5Омл ДХМ. Далі реакційний розчин нагрівають до КТ і перемішують протягом наступних - 48год. Потім додають 7Омл розчину Ма»зО»з і перемішують до зникнення жовтогарячого забарвлення. Після о цього розчин розбавляють ДХМ, органічну фазу промивають розчином Масі, сушать над Мо50О ; і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі (ее) зміною від ПЕ до ПЕ/Е(ОАсС у співвідношенні 4:1).To a solution of 5.0 g (28.1 mmol) of 2-trifluoromethoxyphenol in 7 bml of DCM at -782C, 1.55 mL of bromine (30.3 mmol) in 5 Oml of DCM is added dropwise. Next, the reaction solution is heated to room temperature and stirred for the next 48 hours. Then add 7 Oml of Ma»zO»z solution and mix until the yellow-burnt color disappears. After that, the solution is diluted with DCM, the organic phase is washed with Massi solution, dried over Mo50O; and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with (ee) change from PE to PE/E(OAcS in the ratio 4:1).

Вихід: 5,36г (74,395 від теорії).Yield: 5.36g (74.395 from theory).

СНІВгЕзО» (М-257,008). «SNIVgEzO" (M-257,008). "

Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 255/257; виявл.: молекулярний пік (М-Н)"7: 255/257.Resolution: molecular peak (M-H)7: 255/257; detection: molecular peak (M-H)"7: 255/257.

Час утримання при РХВТ: 8,18хв. (метод А). о) с 3.6.6... 1-(2-(4-бром-2-трифторметоксифенокси)етилі|піролідин "» Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 2,0г (7,78ммоля) " 4-бром-2-трифторметоксифенолу й 1,53г (33,Іммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.Retention time at RHCVT: 8.18 min. (method A). o) c 3.6.6... 1-(2-(4-bromo-2-trifluoromethoxyphenoxy)ethyl|pyrrolidine "» Analogously to example 3.1. d (using acetonitrile instead of DMF) with 2.0 g (7.78 mmol) " 4-bromo-2-trifluoromethoxyphenol and 1.53 g (33.immol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride give the target product.

Вихід: 0,49г (17,89 від теорії). со Сі3НІ5ВГЕзЗМО» (М-354,169). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 354/356; виявл.: молекулярний пік (МАН): 354/356.Yield: 0.49 g (17.89 from theory). so Si3NI5VGEzZMO" (M-354,169). o Resolution: molecular peak (MAN): 354/356; detection: molecular peak (MAN): 354/356.

Час утримання при РХВТ: 5,82хв. (метод А). - 3.6.в.. 1-(2-(4-йод-2-трифторметоксифенокси)етил|піролідин б 50 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1-(2-(4-бром-2-трифторметоксифенокси)етил|піролідину (47бмг, 1,34ммоля). їз Вихід: 54Омг (100,090 від теорії).Retention time at RHVT: 5.82 min. (method A). - 3.6.v.. 1-(2-(4-iodo-2-trifluoromethoxyphenoxy)ethyl|pyrrolidine b 50 The specified compound is obtained according to the general methodology of II Ck! 1-(2-(4-bromo-2-trifluoromethoxyphenoxy)ethyl |pyrrolidine (47bmg, 1.34mmol) iz Yield: 54Omg (100.090 from theory).

Сіз3НіБЕзІМО» (М-401,170).Siz3NiBEzIMO" (M-401,170).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 402; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 402. 59 Час утримання при РХВТ: 6,07хв. (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 402; detection: molecular peak (MAN) "7: 402. 59 Retention time at RT: 6.07 min. (method A).

ГФ) 3З.б.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)-3-трифторметоксифенілетиніл|піридин т Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 1-(2-(4-йод-2-трифторметоксифенокси)етил|піролідину (250мг, О,б2ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (14Омг, О,ббммоля). 60 Вихід: 116бмг (38,590 від теорії).GF) 3Z.b.g. 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-3-trifluoromethoxyphenylethynyl|pyridine) -trifluoromethoxyphenoxy)ethyl|pyrrolidine (250mg, 0.b2mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (14Omg, 0.bbmmol). 60 Yield: 116bmg (38.590 from theory).

СовНооСІгзМ2О» (М-486,926).SovNooSIgzM2O" (M-486,926).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 487/489; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 487/489.Resolution: molecular peak (MAN): 487/489; detection: molecular peak (MAN)": 487/489.

Час утримання при РХВТ: 8,09хв. (метод А). в5 Приклад 3.7 2-ІЗ-бром-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридинRetention time at RHVT: 8.09 min. (method A). c5 Example 3.7 2-III-bromo-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|-5-(4-chlorophenyl)pyridine

АДHELL

САЖА шт 3.7.а. 2-бром-4-йодфенолSOOT piece 3.7.a. 2-bromo-4-iodophenol

До розчину 4,0г (18,2ммоля) 4-йодфенолу в Збмл Е(Ас при КТ по краплях додають 1,55мл (30,Зммоля) брому в 15мл ЕОАс. Далі реакційний розчин перемішують протягом 2год. при КТ. Потім додають 75мл розчину 72 Ма»б5О»5 і перемішують до зникнення жовтогарячого забарвлення. Після цього розчин розбавляють ДХМ, органічну фазу промивають розчином Масі, сушать над МозоО, і розчинник видаляють у вакуумі. Таким шляхом одержують суміш із 2-бром-4-йодфенолу, 2,4-дибромфенолу й 4-бромфенолу в співвідношенні 3,4:1,4:1,0, що без додаткового очищення використовують у наступній реакції.To a solution of 4.0 g (18.2 mmol) of 4-iodophenol in Zbml E(Ac) at room temperature add 1.55 ml (30.3 mmol) of bromine in 15 ml of EOAc dropwise. Then the reaction solution is stirred for 2 hours at room temperature. Then add 75 ml of the solution 72 Ma"b5O"5 and stir until the yellow-red color disappears. After that, the solution is diluted with DCM, the organic phase is washed with Massey's solution, dried over MozoO, and the solvent is removed in vacuo. In this way, a mixture of 2-bromo-4-iodophenol, 2, of 4-dibromophenol and 4-bromophenol in a ratio of 3.4:1.4:1.0, which is used in the next reaction without additional purification.

Вихід 2-бром-4-йодфенолу: 2,60г (47,990 від теорії).Yield of 2-bromo-4-iodophenol: 2.60 g (47.990 from theory).

СенАВПО (М-298,907).SenAVPO (M-298,907).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 297/299; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 297/299.Resolution: molecular peak (M-H)7: 297/299; detection: molecular peak (M-H)7: 297/299.

Значення К,: 0,40 (силікагель, ЕоФАс/Меон у співвідношенні 9:1). 3.7.6... 1-(2-(2-бром-4-йодфенокси)етилі|піролідинValue of K,: 0.40 (silica gel, EoFAs/Meon in the ratio 9:1). 3.7.6... 1-(2-(2-bromo-4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine

Аналогічно до прикладу 3.1. д з 1,0г (1,15ммоля, 5990-ного) 2-бром-4-йодфенолу й 626бмг (3,б68ммоля) с гідрохлориду /М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт. При цьому одержують суміш із (3 1-(2-(2-бром-4-йодфенокси)етил|піролідину, 1-2-(2,4-дибромфенокси)етил|піролідину Й 1-2-(2-бромфенокси)етилі|піролідину в співвідношенні 4,7:1,0:1,0, яку без додаткового очищення використовують у наступній реакції.Similarly to example 3.1. d from 1.0 g (1.15 mmol, 5990) of 2-bromo-4-iodophenol and 626 mg (3.68 mmol) of /M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride gives the target product. In this case, a mixture of (3 1-(2-(2-bromo-4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine, 1-2-(2,4-dibromophenoxy)ethyl|pyrrolidine and 1-2-(2-bromophenoxy)ethyl |pyrrolidine in the ratio of 4.7:1.0:1.0, which is used in the next reaction without additional purification.

Вихід 1-(2-(2-бром-4-йодфенокси)етил|піролідину: 0,37г (47,790о від теорії). сYield of 1-(2-(2-bromo-4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine: 0.37g (47.790o from theory). s

Сі2НуБВГІМО (М-396,068). «соSi2NuBVGIMO (M-396,068). "co

Розр.: молекулярний пік (МАН): 397/399; виявл.: молекулярний пік (МАН): 397/399. -Resolution: molecular peak (MAN): 397/399; detection: molecular peak (MAN): 397/399. -

Значення К,: 0,25 (силікагель, ЕЮАс/Меон у співвідношенні 9:1). 3.7.в.. 2-ІЗ-бром-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин (ав)Value of K,: 0.25 (silica gel, EtOAc/Meon in the ratio 9:1). 3.7.v.. 2-III-bromo-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|-5-(4-chlorophenyl)pyridine (ав)

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(2-бром-4-йодфенокси)етил|піролідину (278мг, О,За4ммоля, 7090) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (11Омг, О,52ммоля). соThe specified compound is obtained according to the general method I! from 1-(2-(2-bromo-4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine (278 mg, 0.34 mmol, 7090) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (11 mg, 0.52 mmol).

Вихід: 152мг (64,390 від теорії).Yield: 152mg (64,390 from theory).

СоБНооВгСІМ2оО (М-481,824).SoBNooVgSIM2oO (M-481,824).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 481/483/485; виявл.: молекулярний пік (МАН): 481/483/485. « 20 Значення К,: 0,25 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). ш-вResolution: molecular peak (MAN): 481/483/485; detection: molecular peak (MAN): 481/483/485. " 20 Value of K,: 0.25 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 9:1:0.1). w-in

Приклад 3.8 с 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)-3-трифторметилфенілетиніл|піридин 2» а (ее) («в) - й -- шкоExample 3.8 c 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-3-trifluoromethylphenylethynyl|pyridine 2" a (ee) («c) - y -- shko

Ко) 3.68.а. 4-бром-2-трифторметилфенолCo.) 3.68.a. 4-bromo-2-trifluoromethylphenol

Розчин З,0г (11,вммоля) 4-бром-1-метокси-2-трифторметилбензолу в 20мл 1-молярної НВг у льодяній оцтовій кислоті перемішують протягом бОгод. при 902С. Далі реакційний розчин розбавляють З0Омл води й значення рн (Ф. встановлюють на 7 за допомогою КоСОз. Водну фазу екстрагують ЕАс, об'єднані органічні екстракти ко промивають 4Омл насиченого на чверть розчину МансСо» і сушать над Мао5О,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції. 60 Вихід: 1,20г (42,395 від теорії).A solution of 3.0 g (11.mmol) of 4-bromo-1-methoxy-2-trifluoromethylbenzene in 20 ml of 1-molar NHg in glacial acetic acid is stirred for one hour. at 902C. Next, the reaction solution is diluted with 300 ml of water and the pH value (F.) is set to 7 with the help of CoCO3. The aqueous phase is extracted with EAs, the combined organic extracts are washed with 40 ml of a quarter-saturated solution of MansCo" and dried over MaO5O. After that, the solvent is removed under vacuum and the product is used without further purification in the next reaction.60 Yield: 1.20g (42.395 from theory).

СН.АВгЕзО (М-241,009).SN.AVgEzO (M-241,009).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 239/241; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 239/241.Resolution: molecular peak (M-H)": 239/241; detection: molecular peak (M-H)7: 239/241.

Час утримання при РХВТ: 8,37хв. (метод А). 3.8.6... 1-(2-(4-бром-2-трифторметилфенокси)етил|піролідин 65 Аналогічно до прикладу 3.1.д з 1,20г (4,9в8ммоля) 4-бром-2-трифторметилфенолу й 85Омг (5,00ммолів) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.Retention time at RHVT: 8.37 minutes. (method A). 3.8.6... 1-(2-(4-bromo-2-trifluoromethylphenoxy)ethyl|pyrrolidine 65 Similarly to example 3.1.d with 1.20g (4.9v8mmol) of 4-bromo-2-trifluoromethylphenol and 85mg (5 ,00 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride gives the target product.

Вихід: 40Омг (23,890 від теорії).Output: 40Ω (23,890 from theory).

С4зНіБВИРЗМО (М-338,170).C4zNiBVYRZMO (M-338,170).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 338/340; виявл.: молекулярний пік (МАН): 338/340.Resolution: molecular peak (MAN): 338/340; detection: molecular peak (MAN): 338/340.

Час утримання при РХВТ: 5,91хв. (метод А). 3.68.в.. 1-(2-(4-йод-2-трифторметилфенокси)етилі|піролідинRetention time at RHVT: 5.91 min. (method A). 3.68.v.. 1-(2-(4-iodo-2-trifluoromethylphenoxy)ethyl|pyrrolidine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1-(2-«4-бром-2-трифторметилфенокси)етилі|піролідину (40Омг, 1,18ммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! 1-(2-4-bromo-2-trifluoromethylphenoxy)ethyl|pyrrolidine (40mg, 1.18mmol).

Вихід: З5Омг (76,890 від теорії).Output: Z5Omg (76,890 from theory).

С1з3НуіБЕзІМО (М-385,170).C1z3NuiBEzIMO (M-385,170).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 386; виявл.: молекулярний пік (МАН): 386.Resolution: molecular peak (MAN): 386; detection: molecular peak (MAN): 386.

Час утримання при РХВТ: 6,01хв. (метод А). 3.8.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)-3-трифторметилфенілетиніл|піридинRetention time at RHVT: 6.01 min. (method A). 3.8.g. 5-(4-chlorophenyl)-2-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-3-trifluoromethylphenylethynyl|pyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 75...1-2-(4-йод-2-трифторметилфенокси)етил|піролідину (18О0мг, 0,47ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Змг, 0,39ммоля).The specified compound is obtained according to the general method Ck! 75...1-2-(4-iodo-2-trifluoromethylphenoxy)ethyl|pyrrolidine (18O0mg, 0.47mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (8Zmg, 0.39mmol).

Вихід: Зомг (19,195 від теорії).Output: Zomg (19,195 from theory).

СовНооСігз Мо (М-470,926).SovNooSigz Mo (M-470,926).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 471/473; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 471/473.Resolution: molecular peak (MAN): 471/473; detection: molecular peak (MAN) 7: 471/473.

Час утримання при РХВТ: 8,23хв. (метод А).Retention time at RHCVT: 8.23 min. (method A).

Приклад 3.9 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин с 7 з в о . ох с ою х зо 4 - 3,9.а.. 1-(2-(4-бром-3-метилфенокси)етилі|піролідин оExample 3.9. 1-(2-(4-bromo-3-methylphenoxy)ethyl|pyrrolidine o

Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 1,0г (5,35ммоля) с 4-бром-З-метилфенолу й 90О9мг (5,35ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.1. d (using acetonitrile instead of DMF) from 1.0 g (5.35 mmol) of 4-bromo-3-methylphenol and 9009 mg (5.35 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride gives the target product.

Вихід: 1,20г (79,095 від теорії). «Yield: 1.20g (79.095 from theory). "

СізНівВг МО (М-284,199).SizNivVg MO (M-284,199).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286. - с Час утримання при РХВТ: З,64хв. (метод Б). а 3.9.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин "» До розчину 8Омг (0,37ммоля) /5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину й 1обмг (0,37ммоля) 1-(2-(4-бром-3-метилфенокси)етил|піролідину в ЗОмл ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають 0,13мл (1,00ммоль) триетиламіну, 22мг (0,02ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й З3,7мг (0,02ммоля) Сиї. Потім (ее) суміш протягом 15хв. перемішують у мікрохвильовій печі при 1002 і потужності випромінювання 200Вт. Далі о реакційний розчин розбавляють ЗОмл ЕІЮАс, промивають напівнасиченим розчином МансСоО»з й органічну фазу сушать над М950,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розтирають з трет-бутилметиловим -й ефіром. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають за допомогою РХВТ-МО. бо 50 Вихід: 5,Омг (3,290 від теорії).Resolution: molecular peak (MAN): 284/286; detection: molecular peak (MAN): 284/286. - s Retention time at RHVT: 3.64 min. (method B). and 3.9.6. 5-(4-Chlorophenyl)-2-(2-methyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine "» To a solution of 8Omg (0.37 mmol) /5-(4-Chlorophenyl)-2- of ethynylpyridine and 1 mg (0.37 mmol) of 1-(2-(4-bromo-3-methylphenoxy)ethyl|pyrrolidine in 30 ml of DMF in an argon atmosphere, successively add 0.13 ml (1.00 mmol) of triethylamine, 22 mg (0.02 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine)palladium and 3.7 mg (0.02 mmol) of Si. Then (ee) the mixture is stirred for 15 minutes in a microwave oven at 1002 and radiation power of 200 W. Next, the reaction solution is diluted with 30 ml of EIHUAs, washed with a half-saturated solution of MansSoO»z and the organic the phase is dried over M950. After that, the solvent is removed in vacuo and the residue is triturated with tert-butyl methyl ether. After that, the solvent is removed in vacuo and the product is further purified by RHCVT-MO. bo 50 Yield: 5.Omg (3.290 from theory ).

СовНо5СІМоО (М-416,955). г» Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН): 417/419.SovNo5SIMoO (M-416,955). g» Resolution: molecular peak (MAN): 417/419; detection: molecular peak (MAN): 417/419.

Значення К,: 0,38 (силікагель, ДХМ/Меон/мчН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.38 (silica gel, DXM/Meon/mchN" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 3.10 29 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин (Ф) - ю Ф бо фExample 3.10 29 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-chloro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine (Ф) - ю Ф bo ф

3.10.а.. 1-(2-(4-бром-3-хлорфенокси)етил|піролідин3.10.a.. 1-(2-(4-bromo-3-chlorophenoxy)ethyl|pyrrolidine

Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 820Омг (4,82ммоля) 4-брому-3-хлорфенолу й 1,0г (4,82ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.Analogously to example 3.1.e (using acetonitrile instead of DMF), the target product is obtained from 820 mg (4.82 mmol) of 4-bromo-3-chlorophenol and 1.0 g (4.82 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride.

Вихід: 1,20г (81,795 від теорії).Yield: 1.20g (81.795 from theory).

С412Н35ВГСІМО (М-304,616).C412H35VGSIMO (M-304,616).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 304/306/308; виявл.: молекулярний пік (МАН): 304/306/308.Resolution: molecular peak (MAN): 304/306/308; detection: molecular peak (MAN): 304/306/308.

Час утримання при РХВТ: З,69Охв. (метод Б). 3.10.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин 70 До розчину 8Омг (0,37ммоля) /5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину й 114мг (0,37ммоля) 1-(2-(4-бром-3-хлорфенокси)етил|Іпіролідину в ЗОмл ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають 0,1З3мл (1,00ммоль) триетиламіну, 22мг (0,02ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й З3,7мг (0,02ммоля) Сиї. Потім суміш протягом 15хв. перемішують у мікрохвильовій печі при 1002 і потужності випромінювання 200Вт. Далі реакційний розчин розбавляють 40мл Е(Ас, двічі промивають напівнасиченим розчином Мансо з й органічну 75 фазу сушать над Мао5зО,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розтирають із трет-бутилметиловим ефіром. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МС.Retention time at RHVT: З, 69 Охв. (method B). 3.10.6.. 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-chloro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine 70 To the solution 8Omg (0.37 mmol) /5-(4-chlorophenyl) )-2-ethynylpyridine and 114 mg (0.37 mmol) of 1-(2-(4-bromo-3-chlorophenoxy)ethyl|ipyrrolidine in 30 ml of DMF in an argon atmosphere are successively added with 0.133 ml (1.00 mmol) of triethylamine, 22 mg (0 0.02 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and 3.7 mg (0.02 mmol) of Si. Then the mixture is stirred for 15 minutes in a microwave oven at 1002 and radiation power of 200 W. Then the reaction solution is diluted with 40 ml of E(Ac, washed twice with half-saturated Manso solution with and the organic 75 phase is dried over MaO 5 3 O. The solvent is then removed in vacuo and the residue is triturated with t-butyl methyl ether.

Вихід: 12,Омг (7,390 від теорії).Output: 12.Omg (7.390 from theory).

СоБНоо СІ МоО (М-437,373).SoBNoo SI MoO (M-437,373).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439/441; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439/441.Resolution: molecular peak (MAN): 437/439/441; detection: molecular peak (MAN): 437/439/441.

Час утримання при РХВТ: 4,91хв. (метод Б).Retention time at RHVT: 4.91 min. (method B).

Приклад 3.11 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин с о с пай «соExample 3.11 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine c o c pai "co

СУ ШSU Sh

«в) г) 3.11.а.. 1-І2-(3-йодфенокси)етилі|піролідин"c) d) 3.11.a.. 1-I2-(3-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine

Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 1,06г (4,82ммоля) З-йодфенолу й 820Омг (4,82ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.1. d (using acetonitrile instead of DMF) from 1.06 g (4.82 mmol) of 3-iodophenol and 820 mg (4.82 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride gives the target product.

Вихід: 1,20г (78,595 від теорії). «Yield: 1.20g (78.595 from theory). "

С12НівІМО (М-317,172). 8 с Розр.: молекулярний пік (МАН): 318; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 318. ц Час утримання при РХВТ: 5,01хв. (метод А). ,» 3.11.6.. 5-(4-хлорфенілуУ2-|3-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридинC12NivIMO (M-317,172). 8 s Resolution: molecular peak (MAN): 318; detection: molecular peak (MAN) "7: 318. t Retention time at RT: 5.01 min. (method A). ,» 3.11.6.. 5-(4-chlorophenylU2-|3-(2-pyrrolidine- 1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(3-йодфенокси)етилі|піролідину (119мг, 0,З7ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Омг, 0,37ммоля). (ее) Вихід: 14мг (9,390 від теорії). о СоБНозЗСІМоО (М-402,928).The specified compound is obtained according to the general method I! from 1-(2-(3-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine (119mg, 0.37mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (8mg, 0.37mmol). (ee) Yield: 14mg (9.390 from theories) about SoBNozZSIMoO (M-402,928).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405. -й Час утримання при РХВТ: 4,07хв. (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 403/405; detection: molecular peak (MAN)": 403/405. - Retention time at RHVT: 4.07 min. (method A).

Фу 50 Приклад 3.12 5-(4-хлорфеніл)-2-І(3-(З-піролідин-1-ілпропокси)фенілетиніл|піридинFu 50 Example 3.12 5-(4-chlorophenyl)-2-I(3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenylethynyl|pyridine

Ко) лу сі о і оо. . в 3.12.а.. 1-3-(3-йодфенокси)пропіл|піролідинKo) lu si o i oo. . in 3.12.a.. 1-3-(3-iodophenoxy)propyl|pyrrolidine

Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 2,7г (12,2ммоля) З-йодфенолу й 1,6Омг (12,2ммоля) М-(3-хлорпропіл)піролідину одержують цільовий продукт. бо Вихід: 3,бОг (89,295 від теорії).Similarly to example 3.1. d (using acetonitrile instead of DMF) from 2.7 g (12.2 mmol) of 3-iodophenol and 1.6 mg (12.2 mmol) of M-(3-chloropropyl)pyrrolidine gives the target product. for Output: 3.bOg (89.295 from theory).

СізНівіІМО (М-331,199).SizNivIMO (M-331,199).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 332; виявл.: молекулярний пік (МАН): 332.Resolution: molecular peak (MAN): 332; detection: molecular peak (MAN): 332.

Час утримання при РХВТ: 5,42хв. (метод А). 3.12.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-І3-(З-піролідин-1-ілпропокси)фенілетиніл|піридинRetention time at RHVT: 5.42 min. (method A). 3.12.6.. 5-(4-chlorophenyl)-2-I3-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenylethynyl|pyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ! з 1-І3--З3-йодфенокси)пропіл|піролідину (124мг, О,37ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Омг, 0,37ммоля).The specified compound is obtained according to the general method! from 1-I3-(3-iodophenoxy)propyl|pyrrolidine (124 mg, 0.37 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (8 mg, 0.37 mmol).

Вихід: 54мг (34,695 від теорії).Yield: 54mg (34.695 from theory).

СовНоБСІМоО (М-416,955). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 416/418; виявл.: молекулярний пік (МАН): 416/418.SovNoBSIMoO (M-416,955). 70 Resolution: molecular peak (MAN): 416/418; detection: molecular peak (MAN): 416/418.

Час утримання при РХВТ: 4,99Ххв. (метод Б).Retention time at RHVT: 4.99Xmin. (method B).

Приклад 3.13 5-(4-хлорфеніл)-2-|(З-нітро-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин і е-Example 3.13 5-(4-chlorophenyl)-2-|(3-nitro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine and e-

І. нЕ ах с 3.13.а.. 1-І2-(4-бром-2-нітрофенокси)етилі|піролідин оI. nE ah c 3.13.a.. 1-I2-(4-bromo-2-nitrophenoxy)ethyl|pyrrolidine o

Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 10,5г (48,2ммоля) 4-броми-3-нітрофенолу й 8,2мг (48,2ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.1. d (using acetonitrile instead of DMF) from 10.5 g (48.2 mmol) of 4-bromo-3-nitrophenol and 8.2 mg (48.2 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride gives the target product.

Вихід: 1,Ог (6,695 від теорії).Output: 1.Ohm (6.695 from theory).

С42НІ5ВГМ2О5 (М-315,17). сС42НИ5ВГМ2О5 (М-315,17). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 315/317; виявл.: молекулярний пік (МАН): 315/317. (Те)Resolution: molecular peak (MAN): 315/317; detection: molecular peak (MAN): 315/317. (That)

Значення К,: 0,30 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.13.6.. 1-(2-(4-йод-2-нітрофенокси)етил|піролідин --Value of K,: 0.30 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 9:1:0.1). 3.13.6.. 1-(2-(4-iodo-2-nitrophenoxy)ethyl|pyrrolidine --

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ зе 1-(2-(4-бром-2-нітрофенокси)етилі|піролідину (1,0г, 2,22ммоля). 3о Вихід: бООмг (74,690о від теорії). соThe specified compound was obtained according to the general method II ze 1-(2-(4-bromo-2-nitrophenoxy)ethyl|pyrrolidine (1.0 g, 2.22 mmol). 3o Yield: bOOmg (74.690o from theory).

С42НіБІМгО»з (М-362,17).C42NiBIMgO»z (M-362,17).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 363; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 363.Resolution: molecular peak (MAN): 363; detection: molecular peak (MAN) ": 363.

Значення Ку»: 0,35 (силікагель, ДХМ/Меон/лнчнН» у співвідношенні 9:1:0,1). « 3.13.в.. 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-нітро-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин з 70 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(4-йод-2-нітрофенокси)етил|піролідину с (бООмг, 1,6бммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (З6Змг, 1,7Оммоля). :з» Вихід: 10Омг (13,190 від теорії).Ku value: 0.35 (silica gel, DXM/Meon/lnchN" in the ratio 9:1:0.1). « 3.13.v.. 5-(4-Chlorophenyl)-2-3-nitro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine from 70 This compound is obtained according to the general method of I! from 1-(2-(4-iodo-2-nitrophenoxy)ethyl|pyrrolidine c (bOOmg, 1.6 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (363mg, 1.7 mmol). :c» Yield : 10Omg (13,190 from theory).

СоБНогоСІМзО»з (М-447,93).SoBNogoSIMzO»z (M-447,93).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 448/450; виявл.: молекулярний пік (МАН): 448/450. о Значення К,: 0,35 (силікагель, ДХМ/Меон/мчН» у співвідношенні 9:1:0,1).Resolution: molecular peak (MAN): 448/450; detection: molecular peak (MAN): 448/450. o Value of K,: 0.35 (silica gel, DXM/Meon/mchN" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 3.14 о Метиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти т ! бу 0 ФExample 3.14 o Methyl ether of 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-methyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid t ! bu 0 F

Ко) -- а рKo) -- and r

А дк.And Dr.

Ге! о і іме) я 60 3.14.а. 2-гідрокси-5-йод-3-метилбензойна кислотаGee! about and name) I 60 3.14.a. 2-hydroxy-5-iodo-3-methylbenzoic acid

До розчину 4,0г (24,1ммоля) метилового ефіру 2-гідрокси-3-метилбензойної кислоти, З,бг (24,1ммоля) Маї й 0,96г (24 ТІммоля) Маон в 100мл Меон при -52С по краплях протягом 40хв. додають 14,9мл (24 Тммоля) розчину гіпохлориту натрію (1Омас.9о у воді). Далі реакційну суміш перемішують спочатку протягом ЗОхв. при-59С, а 65 потім протягом 5 днів при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в 80мл води йTo a solution of 4.0 g (24.1 mmol) of methyl ether of 2-hydroxy-3-methylbenzoic acid, Z.bg (24.1 mmol) of Maya and 0.96 g (24 TImmol) of Meon in 100 ml of Meon at -52C dropwise for 40 minutes. add 14.9 ml (24 Tmmol) of sodium hypochlorite solution (1Omas.9o in water). Next, the reaction mixture is first stirred for ЗОхв. at -59C, and then 65 for 5 days at CT. After that, the solvent is removed under vacuum and the residue is dissolved in 80 ml of water and

Б5Омл ДХМ. Органічну фазу після її насичення Масі двічі екстрагують ДХМ. Об'єднані органічні екстракти фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі.B5Oml DXM. The organic phase, after its saturation with Masi, is extracted twice with DCM. The combined organic extracts were filtered and the solvent was removed in vacuo.

Отриманий продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції.The obtained product is used in the next reaction without further purification.

Вихід: 7,25г (10895 від теорії).Output: 7.25g (10895 from theory).

Сан» (М-278,048).San" (M-278,048).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 279; виявл.: молекулярний пік (МАН): 279.Resolution: molecular peak (MAN): 279; detection: molecular peak (MAN): 279.

Час утримання при РХВТ: 8,41хв. (метод А). 3.14.6. Метиловий ефір 2-гідрокси-5-йод-3-метилбензойної кислоти 70 Розчин 2,0г (7,19ммоля) 2-гідрокси-5-йод-З-метилбензойної кислоти в 5,Омл тіонілхлориду (69,О0ммолів) перемішують протягом 2Охв. при 8020. Після цього тіонілхлорид видаляють у вакуумі, залишок змішують із 20мл меон і перемішують протягом 20хв. при КТ. При цьому продукт випадає в осад з реакційної суміші. Після цьогоRetention time at RHVT: 8.41 min. (method A). 3.14.6. Methyl ether of 2-hydroxy-5-iodo-3-methylbenzoic acid 70 A solution of 2.0 g (7.19 mmol) of 2-hydroxy-5-iodo-3-methylbenzoic acid in 5.0 ml of thionyl chloride (69.00 mmol) is stirred for 2 h. at 8020. After that, thionyl chloride is removed in vacuo, the residue is mixed with 20 ml of meon and stirred for 20 min. at CT. At the same time, the product precipitates from the reaction mixture. After that

Меон видаляють у вакуумі до залишкового об'єму суміші, рівного 5мл, і залишок піддають вакуум-фільтрації.Meon is removed in a vacuum to the remaining volume of the mixture, equal to 5 ml, and the residue is subjected to vacuum filtration.

Отриманий продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції.The obtained product is used in the next reaction without further purification.

Вихід: 1,14г (54,395 від теорії).Yield: 1.14g (54.395 from theory).

СеНеОз (М-292,075).SeNeOz (M-292,075).

Розр.: молекулярний пік("М-Н) 7: 291; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 291.Resolution: molecular peak("M-H) 7: 291; detection: molecular peak (M-H): 291.

Значення К,: 0,96 (силікагель, ЕАС). 3.14.в. Метиловий ефір 5-йод-3-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислотиK value: 0.96 (silica gel, EAS). 3.14.c. 5-iodo-3-methyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid methyl ester

Аналогічно до прикладу 3.1.д з 1,1г (3,77ммоля) метилового ефіру 2-гідрокси-5-йод-З-метилбензойної кислоти й 641мг (3,77ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.1.d, the target product is obtained from 1.1 g (3.77 mmol) of 2-hydroxy-5-iodo-3-methylbenzoic acid methyl ether and 641 mg (3.77 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride.

Вихід: З47мг (23,7905 від теорії).Output: Z47mg (23.7905 from theory).

Сі5НосіІМОз (М-389,236).Si5NosiIMOz (M-389,236).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 390; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 390. сResolution: molecular peak (MAN): 390; detection: molecular peak (MAN) ": 390. p

Час утримання при РХВТ: 6,20Охв. (метод А). о 3.14.р. Метиловий ефір 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислотиRetention time at RHVT: 6.20 hours. (method A). at 3.14. 5-N5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-methyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid methyl ester

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з метилового ефіру 5-йод-3-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти (15Омг, О,ЗОммоля) і с 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (112мг, 0,5Зммоля). «соThe specified compound is obtained according to the general method from methyl ester of 5-iodo-3-methyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid (15mg, 0.3mmol) and c 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (112mg, 0.5mmol) ). "co

Вихід: Зімг (17,195 від теорії).Output: Zimg (17,195 from theory).

СовНо;СІМ2О»з (М-474,992). -SovNo; SIM2O»z (M-474,992). -

Розр.: молекулярний пік (МАН): 475/477; виявл.: молекулярний пік (МАН): 475/477. оResolution: molecular peak (MAN): 475/477; detection: molecular peak (MAN): 475/477. at

Час утримання при РХВТ: 8,11хв. (метод А).Retention time at RHVT: 8.11 min. (method A).

Приклад 3.15 со 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-5-илетиніл|піридин 3.15.а.. 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піридинExample 3.15 with 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrid-5-ylethynyl|pyridine 3.15.a.. 5-bromo-2-(2-pyrrolidin-1- ylethoxy)pyridine

До розчину 0,7бмл (6,14ммоля) М-(2-гідроксіетил)піролідину в 2о0мл ДМФ при КТ додають 280мг (7,0Оммолів, « 6090) Ман. Далі реакційний розчин перемішують протягом 45хв. при КТ і потім додають 1,35г (5,53ммоля) 2,5-дибромпіридину. Після цього розчин перемішують протягом 1бгод. при 70 2С і розчинник видаляють у не) с вакуумі. Залишок розчиняють в 100мл ЕТОАс й 5Омл води й органічну фазу екстрагують 40мл насиченого "з розчину Масі. Органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від Сус/Е(Ас у співвідношенні 1:1 доTo a solution of 0.7 bml (6.14 mmol) of M-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine in 200 ml of DMF at RT add 280 mg (7.0 mmol, « 6090) Man. Next, the reaction solution is stirred for 45 minutes. at CT and then add 1.35 g (5.53 mmol) of 2,5-dibromopyridine. After that, the solution is stirred for 1 hour. at 70 2C and the solvent is removed under vacuum. The residue is dissolved in 100 ml of EtOAc and 5 ml of water, and the organic phase is extracted with 40 ml of saturated Massi solution. The organic phase is dried over NaCl, and the solvent is removed in vacuo. The product is then purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a change from Sus/E( Ace in the ratio 1:1 to

ЕЮОАс).EHUOAc).

Вихід: 926бмг (61,890о від теорії). со С414Ні5ВГМоО (М-271,159). (ав) Розр.: молекулярний пік (МАН): 271/273; виявл.: молекулярний пік (МАН): 271/273. - Значення К,: 0,05 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). 3.15.6.. 5-(4-хлорфенілУ2-|(2-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-5-илетиніл|піридин (о) 20 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ! з 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піридинуOutput: 926bmg (61.890o from theory). with C414Ni5VHMoO (M-271,159). (ab) Resolution: molecular peak (MAN): 271/273; detection: molecular peak (MAN): 271/273. - Value of K,: 0.05 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 2:1). 3.15.6.. 5-(4-chlorophenylU2-|(2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrid-5-ylethynyl|pyridine (o) 20) -(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridine

Кз (9Омг, 0,3Зммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Омг, 0,37ммоля).Kz (9Omg, 0.3Mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (8Omg, 0.37mmol).

Вихід: 19мг (13,895 від теорії).Yield: 19mg (13.895 from theory).

С24Ног»СІМазО (М-403,915).C24Nog»SIMazO (M-403,915).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 404/406; виявл.: молекулярний пік (МАН): 404/406.Resolution: molecular peak (MAN): 404/406; detection: molecular peak (MAN): 404/406.

Значення Ку»: 0,38 (силікагель, ДХМ/Меон/лнчнН» у співвідношенні 9:1:0,1). (Ф; Приклад 3.16Ku value: 0.38 (silica gel, DXM/Meon/lnchN" in the ratio 9:1:0.1). (F; Example 3.16

ГІ 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піримідин 3.16.а.. 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піримідин во До розчину 0,17мл (1,3в8ммоля) М-(2-гідроксіетил)іпіролідину в ТОмл ТГФ при КТ додають 5Омг (1,15ммоля, 6090) Ман. Далі реакційний розчин перемішують протягом 15хв. при КТ і потім додають 200мг (1,0З3ммоля) 5-бром-2-хлорпіримідина. Після цього розчин перемішують протягом 16бгод. при КТ. Далі додають 1Омл води й водну фазу екстрагують 20мл ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»5О, і розчинник видаляють у вакуумі.HI 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrimidine 3.16.a.. 5-bromo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrimidine 5Omg (1.15mmol, 6090) Man. Next, the reaction solution is stirred for 15 minutes. at CT and then add 200 mg (1.03 mmol) of 5-bromo-2-chloropyrimidine. After that, the solution is stirred for 16 hours. at CT. Next, 1 ml of water is added, and the aqueous phase is extracted with 20 ml of EtOAc. The organic phase is dried over Ma»5O, and the solvent is removed in vacuo.

Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/Меон/мнН» У співвідношенні 9:1:0,1). в5 Вихід: 200Омг (71,190 від теорії).Further, the product is purified by column chromatography on silica gel (DHM/Meon/mN" in the ratio 9:1:0.1). c5 Output: 200Ω (71,190 from theory).

СіонНіАВгМаО (М-272,147).SionNiAVgMaO (M-272,147).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 272/274; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 272/274.Resolution: molecular peak (MAN): 272/274; detection: molecular peak (MAN)": 272/274.

Значення К,: 0,47 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.16.6.. 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл1-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піримідинValue of K,: 0.47 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 9:1:0.1). 3.16.6.. 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl1-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrimidine

До розчину 5бмг (0,2бммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину Й 71імг (0,2бммоля) 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)піримідину в З,Омл ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають 0,11мл (0,79ммоля) триетиламіну, 7мг (0,01ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 1,3мг (0,0їммоля) Си. Потім суміш протягом 20хв. перемішують у мікрохвильовій печі при 1002 і потужності випромінювання 300 Вт. Далі реакційний розчин розбавляють 1О0мл води й водну фазу екстрагують 20мл Е(ОАс. Органічну фазу екстрагують 70 насиченим розчином Масі і сушать над Ма»5зО,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО.To a solution of 5 mg (0.2 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine and 71 mg (0.2 mmol) of 5-bromo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrimidine in 3.0 ml of DMF in an argon atmosphere successively add 0.11 ml (0.79 mmol) of triethylamine, 7 mg (0.01 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine) palladium and 1.3 mg (0.0 mmol) of Si. Then the mixture for 20 minutes. stir in a microwave oven at 1002 and radiation power of 300 W. Next, the reaction solution is diluted with 100 ml of water, and the aqueous phase is extracted with 20 ml of E(OAc). The organic phase is extracted with 70% saturated solution of Mass and dried over Ma»53O,. After that, the solvent is removed in a vacuum and the product is further purified by column chromatography by RHVT-MO.

Вихід: 7мг (6,695 від теорії).Yield: 7mg (6.695 from theory).

СозНа4СІМ,О (М-404,903).SozNa4SIM,O (M-404,903).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 405/407; виявл.: молекулярний пік (МАН): 405/407.Resolution: molecular peak (MAN): 405/407; detection: molecular peak (MAN): 405/407.

Значення К,: 0,39 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.39 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 3.17 3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-6-(2-піролідин-1-ілетокси)піридазинExample 3.17 3-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridazine

Шо» с с і . дай о в "че 3.17.а. З-хлор-6-(2-піролідин-1-ілетокси)піридазин счSho» s s and . give o in "che 3.17.a. 3-chloro-6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridazine sc

До розчину 0,5Омл (4,04ммоля) М-(2-гідроксіетил)піролідину в ХОмл ТГФ при 092С додають 175мг (4,01ммоля, Ге) 5590) МаН. Далі реакційний розчин перемішують протягом бОхв., нагріваючи його при цьому до КТ. Потім додають 500мг (3,2бммоля) З,б-дихлорпіридазину. Після цього розчин перемішують протягом 5год. при КТ. Далі - додають 50мл води й водну фазу екстрагують 100мл ЕЮАс. Органічну фазу однократно екстрагують насиченим «з розчином Масі і сушать над Ма»5О,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ЕЮАс до ЕЮАсС/Меон/мнН з у со співвідношенні 9:1:0,1).175 mg (4.01 mmol, Ge) 5590) MaN is added to a solution of 0.5 Oml (4.04 mmol) of M-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine in 10 ml of THF at 092C. Next, the reaction solution is stirred for a few minutes, while heating it to room temperature. Then add 500 mg (3.2 mmol) of Z,b-dichloropyridazine. After that, the solution is stirred for 5 hours. at CT. Next, add 50 ml of water and extract the aqueous phase with 100 ml of EtOAc. The organic phase is extracted once with a saturated solution of Masi and dried over Ma»5O,. After that, the solvent is removed under vacuum, and the product is further purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a change from EUAs to EUAsC/Meon/mN with a CO ratio of 9:1:0.1).

Вихід: 652мг (87,990 від теорії).Yield: 652mg (87,990 from theory).

Слона СІМазО (М-227,696). « дю Розр.: молекулярний пік (МАН): 228/230; виявл.: молекулярний пік (МАН): 228/230. -Slona SIMazO (M-227,696). « du Resolution: molecular peak (MAN): 228/230; detection: molecular peak (MAN): 228/230. -

Значення К,: 0,45 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). с 3.17.6.. 3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-6-(2-піролідин-1-ілетокси)піридазин :з» До розчину Б5Б7/мг (0,27ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину Й бімг /(0,2бммоля)Value of K,: 0.45 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). c 3.17.6.. 3-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-6-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridazine :z» To solution B5B7/mg (0.27 mmol) 5-( 4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine 1 bimg/(0.2 bmmol)

З-хлор-6-(2-піролідин-1-ілетокси)упіридазину в ЗОмл ДМФ в атмосфері аргону послідовно додають 0,11мл (0,79ммоля) триетиламіну, 4мг (0,01ммоля) со 15 хлор(ди-2-норборнілфосфіно)(2--диметиламіно-1-1-біфеніл-2-іл)упаладію (І) і 1,2мг (0,0їммоля) Си. Після цього суміш протягом 20хв. перемішують у мікрохвильовій печі при 1002 і потужності випромінювання ЗООВт. («в») Далі реакційний розчин розбавляють 1Омл води й водну фазу екстрагують 20мл ЕАс. Органічну фазу - екстрагують насиченим розчином Масі і сушать над Ма»ЗО,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МС. (о) Вихід: Змг (2,995 від теорії).0.11 ml (0.79 mmol) of triethylamine, 4 mg (0.01 mmol) of 15 chloro(di-2-norbornylphosphino) (2--dimethylamino-1-1-biphenyl-2-yl)upalladium (I) and 1.2 mg (0.0 mmol) of Cy. After that, the mixture for 20 minutes. stir in a microwave oven at 1002 and radiation power ZOOVt. ("c") Next, the reaction solution is diluted with 1 ml of water and the aqueous phase is extracted with 20 ml of Eas. The organic phase is extracted with saturated Masi solution and dried over Ma»ZO,. After that, the solvent is removed under vacuum, and the product is further purified by column chromatography by LCHT-MS. (o) Output: Zmg (2.995 from theory).

КЗ СозНа4СІМ,О (М-404,903).KZ SozNa4SIM, O (M-404,903).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 405/407; виявл.: молекулярний пік (МАН): 405/407.Resolution: molecular peak (MAN): 405/407; detection: molecular peak (MAN): 405/407.

Час утримання при РХВТ: 6,39Ххв. (метод А). 5Б Приклад 3.18 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(1-етилпіперидин-3-ілокси)фенілетиніл|піридинRetention time at RHCVT: 6.39Xmin. (method A). 5B Example 3.18 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(1-ethylpiperidin-3-yloxy)phenylethynyl|pyridine

Ф) іме) 60 б5 і й Фі 0 3.18.а. 3-(4-бромфенокси)-1-етилпіперидинF) ime) 60 b5 and Fi 0 3.18.a. 3-(4-bromophenoxy)-1-ethylpiperidine

До розчину 289мг (1,00ммоль) 1-бром-4-йодбензолу й 0,27мл (2,00ммоля) М-етил-З3-гідроксипіперидину в 7/5 МОмл толуолу додають 652мг (2,00ммоля) карбонату цезію, Збмг (0,2О0ммоля) 1,10-фенантроліну й 19мг (О1Оммоля) Сиї. Далі реакційну суміш перемішують протягом Збгод. при 1102 і потім змішують із 10мл води й 10мл ЕЮАс. Після фільтрації водну фазу екстрагують 1Омл ЕЇАс, об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином Масі і сушать над Ма»зО,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС).652 mg (2.00 mmol) of cesium carbonate, Зbmg (0 ,2O0mmol) of 1,10-phenanthroline and 19mg (O1Omole) of Siia. Next, the reaction mixture is stirred for 10 minutes. at 1102 and then mixed with 10 ml of water and 10 ml of EtOAc. After filtration, the aqueous phase is extracted with 1 ml of EtOAc, the combined organic extracts are washed with a saturated solution of Mass and dried over NaCl. After that, the solvent is removed under vacuum, and the product is further purified by column chromatography on silica gel (EuAcC).

Вихід: 10Омг (35,290 від теорії).Output: 10Ω (35,290 from theory).

СізНівВг МО (М-284,199).SizNivVg MO (M-284,199).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286.Resolution: molecular peak (MAN): 284/286; detection: molecular peak (MAN): 284/286.

Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕАС). 3.18.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(1-етилпіперидин-3-ілокси)фенілетиніл|піридин ГеValue of K,: 0.50 (silica gel, EAS). 3.18.6.. 5-(4-chlorophenyl)-2-I4-(1-ethylpiperidin-3-yloxy)phenylethynyl|pyridine He

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 3-(4-бромфенокси)-1-етилпіперидину (9Омг,The specified compound is obtained according to the general method I! from 3-(4-bromophenoxy)-1-ethylpiperidine (9Omg,

О,32ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (б8мг, 0,32ммоля). о0.32 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (b8 mg, 0.32 mmol). at

Вихід: 24мг (18,195 від теорії).Yield: 24mg (18.195 from theory).

СовНоБСІМоО (М-416,955).SovNoBSIMoO (M-416,955).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419. сResolution: molecular peak (MAN): 417/419; detection: molecular peak (MAN) 7: 417/419. with

Значення К,: 0,69 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). сValue of K,: 0.69 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). with

Приклад 3.19 (5)-3-4-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)-1-азабіцикло|2.2.2|октан -Example 3.19 (5)-3-4-I(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)-1-azabicyclo|2.2.2|octane -

Гн | (ав)Hn | (av)

Фф г) чад і « - ші я і ;» ло 3.19. а. (5)-3-(4-бромфенокси)-1-азабіцикло|2.2.2)октан бо Аналогічно до прикладу 3.18. аз 577мг (2,00ммоля) 1-бром-4-йодбензолу й 254мг (2,00ммоля) о (5)-(-)-3-гідроксихінуклідину одержують цільовий продукт.Ff d) chad i "- shi i i ;" lo 3.19. and. (5)-3-(4-bromophenoxy)-1-azabicyclo|2.2.2)octane bo Similarly to example 3.18. from 577 mg (2.00 mmol) of 1-bromo-4-iodobenzene and 254 mg (2.00 mmol) of (5)-(-)-3-hydroxyquinuclidine, the target product is obtained.

Вихід: 17Омг (30,190о від теорії). - СізНІєВгМО (М-282,183). (є) 50 Розр.: молекулярний пік (МАН): 282/284; виявл.: молекулярний пік (МАН): 282/284.Output: 17Ω (30.190o from theory). - SizNIeVgMO (M-282,183). (is) 50 Resolution: molecular peak (MAN): 282/284; detection: molecular peak (MAN): 282/284.

Значення К,: 0,28 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). їз 3.19. 6. (5)-3-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)-1-азабіцикло|2.2.2|октанK value: 0.28 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). drive 3.19. 6. (5)-3-4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)-1-azabicyclo|2.2.2|octane

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! (5)-3-«4-бромфенокси)-1-азабіцикло|2.2.2|октани (17Омг, О,б2ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (1О0Омг, 25 О,47ммоля).The specified compound is obtained according to the general method Ck! (5)-3-4-bromophenoxy)-1-azabicyclo|2.2.2|octanes (17Omg, 0.62mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (1O0Omg, 25O.47mmol).

ГФ) Вихід: З,4мг (1,890 від теорії). з СовНозСІМоО (М-414,939).GF) Yield: 3.4 mg (1.890 from theory). from SovNozSIMoO (M-414,939).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 415/417; виявл.: молекулярний пік (МАН): 415/417. во Значення К,: 0,11 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мчн» у співвідношенні 9:1:0,1).Resolution: molecular peak (MAN): 415/417; detection: molecular peak (MAN): 415/417. in Value K,: 0.11 (silica gel, EIOAc/Meon/mcn" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 3.20 (2-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піридин-4-іламін б5Example 3.20 (2-(4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)pyridin-4-ylamine b5

! й: , я ! і ло ша 3.20.а. трет-Бутиловий ефір піридин-4-іл-(2-(тетрагідропіран-2-ілоксніетилікарбамінової кислоти! and: , I! and lo sha 3.20.a. pyridin-4-yl-(2-(tetrahydropyran-2-yloxyniethylcarbamic acid) tert-Butyl ether

До розчину 1,50г (7,72ммоля) трет-бутилового ефіру піридин-4-іл-карбамінової кислоти в ВОмл ДМФ при 02 додають ЗбОмг (7,72ммоля, 60905) Ман. Після цього реакційну суміш перемішують протягом 1год., нагріваючи її при цьому до КТ. Після цього протягом 10хв. додають 2,09г (10,0О0ммолів) 2-(2-брометокси)тетрагідро-2Н-пірану в 20мл ДМФ. Далі реакційну суміш перемішують протягом 16бгод. при КТ і потім змішують із ЗХОмл води й 100млZbOmg (7.72 mmol, 60905) Man is added to a solution of 1.50 g (7.72 mmol) of pyridin-4-yl-carbamic acid tert-butyl ether in 10 ml of DMF at 02. After that, the reaction mixture is stirred for 1 hour, while heating it to room temperature. After that, within 10 minutes. add 2.09 g (10.00 mmol) of 2-(2-bromomethoxy)tetrahydro-2H-pyran in 20 ml of DMF. Next, the reaction mixture is stirred for 16 hours. at CT and then mixed with 10 ml of water and 100 ml

ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (Сус/Е(ОАс у співвідношенні 7:3).EUAs. The organic phase is dried over NaCl, and the solvent is removed in vacuo. Further, the product is purified by column chromatography on silica gel (Sus/E(OAc in the ratio 7:3).

Вихід: 1,08г (43,495 від теорії).Yield: 1.08g (43.495 from theory).

С.47НовВгМ2Оу (М-322,408).P.47 NovVgM2Ou (M-322,408).

Значення К,: 0,25 (силікагель, Ею6Ас/Сус у співвідношенні 8:2). 3.20.6. 2-(піридин-4-іламіно)етанол сK value: 0.25 (silica gel, Eu6As/Sus in the ratio 8:2). 3.20.6. 2-(pyridin-4-ylamino)ethanol p

До розчину 1,08г (3,35ммоля) трет-бутилового ефіру Го) піридин-4-іл-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)етил|карбамінової кислоти в ДХМ при 09С додають трифтороцтову кислоту, нагрівають до КТ і перемішують протягом 1бгод. Далі реакційну суміш охолоджують до 02сС і підлуговують насиченим розчином К»СОз. Водну фазу екстрагують 5Омл ЕЮАс, органічну фазу сушать надTrifluoroacetic acid is added to a solution of 1.08 g (3.35 mmol) of tert-butyl ether (HO) pyridin-4-yl-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl|carbamic acid in DCM at 09C, heated to room temperature and stirred for 1 bh. Next, the reaction mixture is cooled to 02°C and basified with a saturated solution of K»CO3. The aqueous phase is extracted with 5 Oml of EtOAc, the organic phase is dried over

Ма»зО), і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі см (ЕЮДдС/МеОН/МН з у співвідношенні 9:1:0,1). сMa»zO), and the solvent is removed in vacuo. Further, the product is purified by column chromatography on silica gel cm (EUDdS/MeOH/MH with a ratio of 9:1:0.1). with

Вихід: 120Омг (25,990 від теорії).Output: 120Ω (25,990 from theory).

СУНіоМо (М: 138,171). --SUNioMo (M: 138,171). --

Розр.: молекулярний пік (МАН): 139; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 139. | «в)Resolution: molecular peak (MAN): 139; detection: molecular peak (MAN) 7: 139. | "in)

Значення К,: 0,18 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1). со 3.20.в. | 2-(4-бромфенокси)етилі|піридин-4-іламінK value: 0.18 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). sat 3.20 p.m. | 2-(4-bromophenoxy)ethyl|pyridin-4-ylamine

Аналогічно до прикладу 3.18.а з 251мг (0,87ммоля) 1-бром-4-йодбензолу й 120мг (0,8бммоля) 2-(піридин-4-іламінодетанолу одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.18.a, the target product is obtained from 251 mg (0.87 mmol) of 1-bromo-4-iodobenzene and 120 mg (0.8 mmol) of 2-(pyridin-4-ylaminoethanol).

Вихід: 9Омг (35,495 від теорії). « 20 Сіз3НізЗВгМоО (М-293,165). -в с Розр.: молекулярний пік (МАН): 293/295; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 293/295.Output: 9Omg (35.495 from theory). " 20 Siz3NizZVgMoO (M-293,165). -in s Resolution: molecular peak (MAN): 293/295; detection: molecular peak (MAN)": 293/295.

Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). :з» 3,20.г. (2-(4-йодфенокси)етил|піридин-4-іламінValue of K,: 0.50 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). :z» 3.20.g. (2-(4-iodophenoxy)ethyl|pyridin-4-ylamine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з (2-(4-бромфенокси)етилі|піридин-4-іламіну (9Омг, 0,З3ммоля).The specified compound is obtained according to the general method I! with (2-(4-bromophenoxy)ethyl|pyridin-4-ylamine (90 mg, 0.33 mmol).

Го! Вихід: 95мг (91,095 від теорії).Go! Yield: 95mg (91.095 from theory).

СізНізіМоО (М-340,166). о Час утримання при РХВТ: 5,86хв. (метод А). - 3.20.д.. (2-14-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піридин-4-іламінSizNiziMoO (M-340,166). o Retention time at RHVT: 5.86 min. (method A). - 3.20.d.. (2-14-(I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)pyridin-4-ylamine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з (2-(4-йодфенокси)етилі|піридин-4-іламінуThe specified compound is obtained according to the general method with (2-(4-iodophenoxy)ethyl|pyridin-4-ylamine).

Ме (95мг, 0,28ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (7Омг, 0,3Зммоля).Me (95 mg, 0.28 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (7 mg, 0.3 mmol).

Ге Вихід: ЗОмг (25,295 від теорії).Ge Output: ZOmg (25.295 from theory).

СовНогосСіІМаО (М-425,922).SovNogosSiIMaO (M-425,922).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 426/428; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 426/428.Resolution: molecular peak (MAN): 426/428; detection: molecular peak (MAN)": 426/428.

Значення К,: 0,38 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.38 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 3.21 іФ) 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)стокси|фенілетиніл)піридин іме) 60 б5 ай е (З й ц ф ' 3.21.а.. 1-І2-(4-йодфенокси)етил/)-2,2,6,6-тетраметилпіперидинExample 3.21 iF) 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)stoxy|phenylethynyl)pyridine ime) 60 b5 ai e (З и ц ф 3.21.a.. 1-12-(4-iodophenoxy)ethyl)-2,2,6,6-tetramethylpiperidine

Аналогічно до прикладу 3.д з Б5бОмг (2,27ммоля) 4-йодфенолу й 500мг (2,0в8ммоля) 1-(-2-хлоретил)-2,2,6,6-тетраметилпіперидину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.d, the target product is obtained from 50 mg (2.27 mmol) of 4-iodophenol and 500 mg (2.0 v8 mmol) of 1-(-2-chloroethyl)-2,2,6,6-tetramethylpiperidine.

Вихід: 67Змг (83,590 від теорії).Output: 67 Zmg (83,590 from theory).

С47НовіМО (М-387,307).C47 NoviMO (M-387,307).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 388; виявл.: молекулярний пік (МАН): 388.Resolution: molecular peak (MAN): 388; detection: molecular peak (MAN): 388.

Значення К,: 0,79 (силікагель, Сус/ЕЮдс у співвідношенні 4:1). 3.21.6. 5-(4-хлорфеніл)2-14-(2-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл) піридинValue of K,: 0.79 (silica gel, Sus/EUds in the ratio 4:1). 3.21.6. 5-(4-chlorophenyl)2-14-(2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 1-(2-(4-йодфенокси)етилі|-2,2,6,6-тетраметилпіперидину (2бОмг, 0,б7ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (155мг, 0,7Зммоля). ГаThe specified compound is obtained according to the general method Ck! 1-(2-(4-iodophenoxy)ethyl|-2,2,6,6-tetramethylpiperidine (2 mg, 0.7 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (155 mg, 0.7 mmol).

Вихід: Зімг (9,895 від теорії).Output: Zimg (9.895 from theory).

СзоНззСІМоО (М-473,063). і)SzoNzzSIMoO (M-473,063). and)

Розр.: молекулярний пік (МАН): 473/475; виявл.: молекулярний пік (МАН): 473/475.Resolution: molecular peak (MAN): 473/475; detection: molecular peak (MAN): 473/475.

Значення К,: 0,21 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 3:1).K value: 0.21 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 3:1).

Приклад 3.22 сем 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(З-піролідин-1-ілпропіл)фенілетиніл|піридин с їн «-Example 3.22 sem 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phenylethynyl|pyridine sin "-

Ай 5 нм,Ai 5 nm,

І г) нт ; й « й іа 5 с а 3.22.а. 3-(4-бромфеніл)пропіоновий альдегід "» До розчину 5,0г (17,32ммоля) 4-бромйодбензолу й З,Омл (43,67ммоля) алілового спирту в ЗОмл ДМФ додають 210мг (О0,8бммоля) РК(ОАс) 2, 5,23г (17,32ммоля) тетра-н-бутиламонійхлориду й 3,бг Мансо з. Далі реакційний розчин перемішують протягом 2год. при 602С і розбавляють 5Омл води. Водну фазу екстрагують бХОмл Е(Ас й (ее) об'єднані органічні екстракти промивають 5О0мл насиченого розчину Масі. Органічну фазу сушать над Ма»зо, і о розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (Сус/ЕЮАс у співвідношенні 3:1). - Вихід: 2,48г (67,295 від теорії). бу 50 СеневВгО (М-213,075).And d) nt; y « y ia 5 s a 3.22.a. 3-(4-bromophenyl)propionic aldehyde "» To a solution of 5.0 g (17.32 mmol) of 4-bromoiodobenzene and 3.0 ml (43.67 mmol) of allyl alcohol in 30 ml of DMF, add 210 mg (O0.8 mmol) of RK(OAc) 2 , 5.23g (17.32mmol) of tetra-n-butylammonium chloride and 3.bg of Manso with. Next, the reaction solution is stirred for 2 hours at 602С and diluted with 50ml of water. The aqueous phase is extracted with bHOml of E(Ac and (ee) combined organic the extracts are washed with 500 ml of saturated Massey solution. The organic phase is dried over Massey, and the solvent is removed in vacuo. The product is then purified by column chromatography on silica gel (Sus/EuAc in the ratio 3:1). - Yield: 2.48g (67.295 from theory ).bu 50 SenevVgO (M-213,075).

Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 211/213; виявл.: молекулярний пік (М-Н) 7: 211/213. г» Значення К,: 0,43 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 4:1). 3.22.6.. 1-ІЗ3-(4-бромфеніл)пропіл|піролідинResolution: molecular peak (M-H) 7: 211/213; detection: molecular peak (M-H) 7: 211/213. g» Value of K,: 0.43 (silica gel, Sus/EUUds in the ratio 4:1). 3.22.6.. 1-3-(4-bromophenyl)propyl|pyrrolidine

Значення рН розчину 1,03г (4,82ммоля) 3-(4-бромфеніл)пропіонового альдегіду й 0,41мл (4,82ммоля) 292 піролідину в Хбмл МеОН встановлюють на р 4-5 за допомогою льодяної оцтової кислоти. Потім порціямиThe pH value of a solution of 1.03 g (4.82 mmol) of 3-(4-bromophenyl)propionaldehyde and 0.41 ml (4.82 mmol) of 292 pyrrolidine in Hbml of MeOH is set to p 4-5 using glacial acetic acid. Then in portions

ГФ! додають 400Омг (6б,05ммоля) Мавнзсм і реакційну суміш перемішують протягом З днів при КТ. Далі реакційний розчин розбавляють ЗОмл води й водну фазу екстрагують 5бомл ЕТАс. Органічну фазу сушать над Ма»5О, |і о розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). бо Вихід: 1,06г (82,19 від теорії).GF! add 400 Ωg (6b, 05 mmol) Mavnzsm and the reaction mixture is stirred for 3 days at RT. Next, the reaction solution is diluted with 3 mL of water and the aqueous phase is extracted with 5 mL of EtOAc. The organic phase is dried over Ma»5O, and the solvent is removed under vacuum. Further, the product is purified by column chromatography on silica gel (EoOAcS/Meon/mn with a ratio of 9:1:0.1). because Output: 1.06 g (82.19 from theory).

СізНівВгМ (М-268,199).SizNivVgM (M-268,199).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 268/270; виявл.: молекулярний пік (МАН): 268/270.Resolution: molecular peak (MAN): 268/270; detection: molecular peak (MAN): 268/270.

Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1). 3.22.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(З-піролідин-1-ілпропіл)фенілетиніл|піридин бо Аналогічно до прикладу 3.16.б6 (використовуючи РЯ(РРНз)2СіІо замість тетракіс(трифенілфосфін)паладію) зK value: 0.50 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). 3.22.c. 5-(4-Chlorophenyl)-2-(4-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phenylethynyl|pyridine bo Similarly to example 3.16.b6 (using РА(PPН3)2SiO instead of tetrakis(triphenylphosphine)palladium) with

72мг (0,27ммоля) 1-І3--4-бромфеніл)пропіл|Іпіролідину й 57мг (0,27ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину одержують цільовий продукт.72 mg (0.27 mmol) of 1-I3-(4-bromophenyl)propyl|ipyrrolidine and 57 mg (0.27 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine yield the target product.

Вихід: 1Омг (9,695 від теорії).Output: 1Omg (9.695 from theory).

СовНоБСІМ» (М-400,956).SovNoBSIM" (M-400,956).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 401/403; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 401/403.Resolution: molecular peak (MAN): 401/403; detection: molecular peak (MAN) ": 401/403.

Час утримання при РХВТ: 6,94хв. (метод А).Retention time at RHVT: 6.94 min. (method A).

Приклад 3.23 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піролідин-1-ілетил)фенілетиніл|піридин чїї ї А - шко) - 3.23.а.. 1-(2-(4-бромфеніл)етил|піролідинExample 3.23 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)phenylethynyl|pyridine whose A - shko) - 3.23.a.. 1-(2-(4-bromophenyl)ethyl | pyrrolidine

До розчину 1,0г (4,2Зммоля) гідрохлориду 4-бромфенетиламіну, 1,8г (13,0ммолів) К 5СОз й 200мг (1,20ммоля) КІ в 100мл ацетонітрилу при 7593 повільно додають 0,51мл (4,23ммоля) 1,4-дибромбутану в 20мл с ацетонітрилу й реакційну суміш перемішують протягом наступних 4год. при 752. Далі реакційний розчин (У розбавляють 100мл води й водну фазу екстрагують 10О0мл ЕАс. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим розчином Масі, органічну фазу сушать над Ма»зоО, і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮДАсС/Меон/нн» У співвідношенні 9:1:0,1). сч0.51 ml (4.23 mmol) of 1, of 4-dibromobutane in 20 ml of acetonitrile and the reaction mixture is stirred for the next 4 hours. at 752. Next, the reaction solution (U) is diluted with 100 ml of water and the aqueous phase is extracted with 1000 ml of Eas. The combined organic extracts are washed with a saturated solution of Mass, the organic phase is dried over Ma»zoO, and the solvent is removed under vacuum. Further, the product is purified by column chromatography on silica gel ( EUDAsS/Meon/nn" In the ratio 9:1:0.1).

Вихід: 54Омг (50,290 від теорії).Output: 54Omg (50,290 from theory).

С12Н46ВгМ (М-254,172). (Се)C12H46VgM (M-254,172). (Se)

Розр.: молекулярний пік (МАН): 254/256; виявл.: молекулярний пік (МАН): 254/256. «-Resolution: molecular peak (MAN): 254/256; detection: molecular peak (MAN): 254/256. "-

Значення К,: 0,54 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.23.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетил)фенілетиніл|піридин («в»)Value of K,: 0.54 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). 3.23.6. 5-(4-chlorophenyl)-2-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)phenylethynyl|pyridine ("c")

Аналогічно до прикладу 3.16.б з бомг (0,2Зммоля) 1-(2-(4-бромфеніл)етил|піролідину й 5Омг (0,2Зммоля) со 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.16.b, the target product is obtained from 10 mg (0.2 mmol) of 1-(2-(4-bromophenyl)ethylpyrrolidine and 5 mg (0.2 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine.

Вихід: 8мг (8,795 від теорії).Yield: 8mg (8.795 from theory).

СоБНозСІМ» (М-386,928).SoBNozSIM" (M-386,928).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 387/389; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 387/389. «Resolution: molecular peak (MAN): 387/389; detection: molecular peak (MAN)": 387/389. "

Час утримання при РХВТ: 6,45хв. (метод А). шщ с Приклад 3.24 . 1-(5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл|-4-метил-|(1,4)діазепан » п я о Фф («в) - б 50 се із фіRetention time at RHVT: 6.45 minutes. (method A). шщ с Example 3.24. 1-(5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl|-4-methyl-|(1,4)diazepan » p ia o Ff («c) - b 50 se from fi

Ф) іме) 3.24.а.. 1-«(5-бромпіридин-2-іл)-4-метил-/1,4)діазепан 60 1,5г (5,29ммоля) 5-бром-2-йодбензолу й 1,5мл (11,/7ммоля) 1-метилгомопіперазину нагрівають до 170 оС |і витримують при цій температурі протягом 1,5год. Після охолодження реакційної суміші додають 40мл напівнасиченого розчину МанСО» й 100мл ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»5О, і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕФАс/Меон/МмНіз У співвідношенні 85:15:1). 65 Вихід: 1,10г (77,195 від теорії).F) ime) 3.24.a.. 1-"(5-bromopyridin-2-yl)-4-methyl-/1,4)diazepane 60 1.5 g (5.29 mmol) of 5-bromo-2-iodobenzene and 1 .5 ml (11.7 mmol) of 1-methylhomopiperazine is heated to 170 oC and kept at this temperature for 1.5 hours. After cooling the reaction mixture, add 40 ml of a semi-saturated solution of ManSO" and 100 ml of EtOAc. The organic phase is dried over Ma»5O, and the solvent is removed in vacuo. Further, the product is purified by column chromatography on silica gel (EFAs/Meon/MmNiz in a ratio of 85:15:1). 65 Yield: 1.10g (77.195 from theory).

С44Ні6ВгМз (М-270,174).C44Ni6VgMz (M-270,174).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 270/272; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 270/272.Resolution: molecular peak (MAN): 270/272; detection: molecular peak (MAN)": 270/272.

Значення К,: 0,57 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 8:2:0,2). 3.24.6.. 1-(5-йодпіридин-2-іл)-4-метил-/1,4)діазепанValue of K,: 0.57 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 8:2:0.2). 3.24.6.. 1-(5-iodopyridin-2-yl)-4-methyl-/1,4)diazepan

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-метил-|1,4)діазепану (472мг, 1,75ммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! 1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-methyl-|1,4)diazepane (472 mg, 1.75 mmol).

Вихід: 54бмг (98,590 від теорії).Output: 54 bmg (98,590 from theory).

С44НувіМа3 (М-317,175).C44NuviMa3 (M-317,175).

Час утримання при РХВТ: 4,56хв. (метод А). 70 3.24.в.. 1-5-І5-(4-хлорфеніл)тридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-4-метил-|(1,4)діазепанRetention time at RHVT: 4.56 min. (method A). 70 3.24.v.. 1-5-I5-(4-chlorophenyl)tridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-4-methyl-|(1,4)diazepan

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 1-(5-йодпіридин-2-іл)-4-метил-(1,4)діазепану (237мг, 0,75ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (161мг,The specified compound is obtained according to the general method Ck! 1-(5-iodopyridin-2-yl)-4-methyl-(1,4)diazepane (237 mg, 0.75 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (161 mg,

О,75ммоля).Oh, 75 mmol).

Вихід: 54мг (17,995 від теорії).Yield: 54mg (17.995 from theory).

С24НозСІМу (М-402,931).C24NozSIMu (M-402,931).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405.Resolution: molecular peak (MAN): 403/405; detection: molecular peak (MAN)": 403/405.

Час утримання при РХВТ: 6,79хв. (метод А).Retention time at RHVT: 6.79 min. (method A).

Приклад 3.25 1-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-4-метилпіперазин а с фі ге) о ч що, : рай - 3.25.а. 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-метилпіперазинExample 3.25. 1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-methylpiperazine

Аналогічно до прикладу 3.24а з 1,5г (5,28ммоля) 5-бром-2-йодпіридину й 1,Змл (11,7ммоля) оSimilarly to example 3.24a with 1.5 g (5.28 mmol) of 5-bromo-2-iodopyridine and 1.3 mL (11.7 mmol) of

М-метилпіперазину одержують цільовий продукт. (се)M-methylpiperazine gives the target product. (se)

Вихід: 1,15г (85,195 від теорії).Yield: 1.15g (85.195 from theory).

СіонНіАВгМа (М-256,147).SionNiAVgMa (M-256,147).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 256/258; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 256/258. «Resolution: molecular peak (MAN): 256/258; detection: molecular peak (MAN)": 256/258. "

Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕЮАХс/мМеон/мнНз у співвідношенні 9:1:0,1). 3.25.6. 1-(5-йодпіридин-2-іл )-4-метилпіперазин т с Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 1-(5-бромпіридин-2-іл)-4-метилпіперазину ч (50Омг, 1,95ммоля). я Вихід: 532мг (89,990о від теорії).Value of K,: 0.50 (silica gel, ЕХАХs/mMeon/mNz in the ratio 9:1:0.1). 3.25.6. 1-(5-iodopyridin-2-yl)-4-methylpiperazine ts This compound was prepared according to the general method II from 1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-methylpiperazine ts (50mg, 1.95mmol). i Output: 532mg (89.990o from theory).

СоНілІМа3 (М-303,148).SoNilIMa3 (M-303,148).

Час утримання при РХВТ: 4,59Ххв. (метод А). (ее) 3.25.в.. 1-15-І5-(4-хлорфеніл)тридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-4-метилпіперазин о Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 1-(5-йодпіридин-2-іл)-4-метилпіперазину (235мг, 0,78ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (167мг, 0,78ммоля). -й Вихід: 15мг (5,095 від теорії). бу 50 СозН2 4 СІМА (М-388,904).Retention time at RHVT: 4.59Xmin. (method A). (ee) 3.25.v.. 1-15-I5-(4-chlorophenyl)tridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-4-methylpiperazine o The specified compound is obtained according to the general methodology | from 1-(5-iodopyridin-2-yl)-4-methylpiperazine (235 mg, 0.78 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (167 mg, 0.78 mmol). -th Output: 15mg (5.095 from theory). bu 50 СозН2 4 SIMA (M-388,904).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 389/391; виявл.: молекулярний пік (МАН): 389/391. г» Час утримання при РХВТ: 6,79хв. (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 389/391; detection: molecular peak (MAN): 389/391. d» Retention time at RHVT: 6.79 min. (method A).

Приклад 3.26 (15,45)-2-15-І5-(4-хлорфеніл)тридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-б6-метил-2,6-діазабіцикло|2.2.1|гептанExample 3.26 (15,45)-2-15-I5-(4-chlorophenyl)tridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-b6-methyl-2,6-diazabicyclo|2.2.1|heptane

Ф) іме) 60 б5 йF) name) 60 b5 and

ІAND

3.26.а.. (15,45)-2-(5-бромпіридин-2-іл)-6-метил-2,6-діазабіцикло|2.2.1)гептан3.26.a.. (15,45)-2-(5-bromopyridin-2-yl)-6-methyl-2,6-diazabicyclo|2.2.1)heptane

Розчин ЗООмг (1,10ммоля) дигідроброміду (15,45)-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептани, 0,75мл (4,4Оммоля) етилдіїзопропіламіну й 27Омг (1,11ммоля) 2,5-дибромпіридину в 1,5мл н-бутанолу перемішують протягом 18год. при 11590. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок змішують із їОмл ЕЮдАс і підкисляють 1-молярної НСІ. Водну фазу двічі підлуговують 2-молярним розчином К 5СбО53 й екстрагують ЗОмл ЕЮАс.A solution of ZOO mg (1.10 mmol) of dihydrobromide (15,45)-methyl-2,5-diazabicyclo|2.2.1|)heptane, 0.75 ml (4.4 mmol) of ethyldiisopropylamine and 27 mg (1.11 mmol) of 2,5-dibromopyridine in 1.5 ml of n-butanol is stirred for 18 hours. at 11590. After that, the solvent is removed under vacuum, the residue is mixed with 100 ml of EJudAs and acidified with 1-molar HCl. The aqueous phase is alkalized twice with a 2-molar solution of К5СбО53 and extracted with 30 ml of EUAs.

Об'єднані органічні екстракти сушать над Ма»зоО, і розчинник видаляють у вакуумі.The combined organic extracts were dried over Na 2 O, and the solvent was removed in vacuo.

Вихід: 7Омг (23,895 від теорії).Output: 7Omg (23.895 from theory).

Со2Н4іАВгМа (М-268,158).Co2H4iAVgMa (M-268,158).

Час утримання при РХВТ: 4,07хв. (метод А).Retention time at RHVT: 4.07 min. (method A).

Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). с 3.26.6.. (15,45)-2-(5-йодпіридин-2-іл)-6-метил-2,6-діазабщикло|2.2.1|)гептанValue of K,: 0.05 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). c 3.26.6.. (15,45)-2-(5-iodopyridin-2-yl)-6-methyl-2,6-diazabschyl|2.2.1|)heptane

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! і) (15,45)-2-(5-бромпіридин-2-іл)-6-метил-2,6-діазабіцикло|2.2.1|)гептану (7Омг, О,2бммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! i) (15,45)-2-(5-bromopyridin-2-yl)-6-methyl-2,6-diazabicyclo|2.2.1|)heptane (7Omg, 0.2bmmol).

Вихід: 45мг (54,7905 від теорії).Yield: 45mg (54.7905 from theory).

С44НідІМз (М-315,159). ГаC44NidIMz (M-315,159). Ha

Час утримання при РХВТ: 4,18хв. (метод А).Retention time at RHVT: 4.18 min. (method A).

Значення К,: 0,06 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). ікс, 3.26.в.. (15,45)-2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-б6-метил-2,6-діазабіцикло|2.2.1|гептан «--Value of K,: 0.06 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). ix, 3.26.v.. (15,45)-2-15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-b6-methyl-2,6-diazabicyclo|2.2.1 |heptane "--

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! (15,45)-2-(5-йодпіридин-2-іл)-6-метил-2,6-діазабіцикло|2.2.1|)гептану (45мг, О,14ммоля) і -The specified compound is obtained according to the general method Ck! (15,45)-2-(5-iodopyridin-2-yl)-6-methyl-2,6-diazabicyclo|2.2.1|)heptane (45 mg, 0.14 mmol) and -

Зв 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (51мг, 0,24ммоля). Ге)With 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (51 mg, 0.24 mmol). Gee)

Вихід: бмг (10,395 від теорії).Output: bmg (10.395 from theory).

С24Н2 4 СІМ; (М-400,915).C24H2 4 SIM; (M-400,915).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 401/403; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 401/403. «Resolution: molecular peak (MAN): 401/403; detection: molecular peak (MAN) ": 401/403. "

Час утримання при РХВТ: 6,44хв. (метод А).Retention time at RHVT: 6.44 min. (method A).

Приклад 3.27 - с 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-ілуметил-(2-піролідин-1-ілетил)амін ;» з Ф о тих - -Е б 50 йExample 3.27 - c 15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-ylmethyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine;» with F o those - -E b 50 y

І» С іч 59 3.27.а. (5-бромпіридин-2-іл)метил-(2-піролідин-1-ілетил)амінI» S ich 59 3.27.a. (5-bromopyridin-2-yl)methyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine

ГФ) Аналогічно до прикладу 3.24.а (тривалість реакції 2,5год.) з 11,5г (40,5ммоля) 5-бром-2-йодпіридину й т б,Змл (11,/7ммоля) метил(2-піролідин-1-ілетил)аміну одержують цільовий продукт.HF) Similarly to example 3.24.a (reaction duration 2.5 h.) with 11.5 g (40.5 mmol) of 5-bromo-2-iodopyridine and t b, 3 ml (11.7 mmol) of methyl (2-pyrrolidine-1 -ylethyl)amine to obtain the target product.

Вихід: 4,Ог (34,895 від теорії).Output: 4.Ohm (34.895 from theory).

С42НівВгМа (М-284,201). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286.C42NivVgMa (M-284,201). for Resolution: molecular peak (MAN): 284/286; detection: molecular peak (MAN): 284/286.

Значення К,: 0,37 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.37 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 9:1:0.1).

Час утримання при РХВТ: 5,09хв. (метод А). 3.27.6. (5-йодпіридин-2-іл)метил-(2-піролідин-1-ілетил)амін в5 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! (5-бромпіридин-2-іл)метил-(2-піролідин-1-ілетил)аміну (1,1г, З3,87ммоля).Retention time at RHVT: 5.09 min. (method A). 3.27.6. (5-iodopyridin-2-yl)methyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine v5 This compound is obtained according to the general method of II Kk! (5-bromopyridin-2-yl)methyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine (1.1 g, 3.87 mmol).

Вихід: 1,Ог (81,195 від теорії).Output: 1.Ohm (81.195 from theory).

С42НуівіМз (М-331,202).C42NuiviMz (M-331,202).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 332; виявл.: молекулярний пік (МАН): 332.Resolution: molecular peak (MAN): 332; detection: molecular peak (MAN): 332.

Час утримання при РХВТ: 5,19Ххв. (метод А). 3.27.в. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-ілуметил-(2-піролідин-1-ілетил)амінRetention time at RHCVT: 5.19Xmin. (method A). 3.27.v. 15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-ylmethyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! (5-йодпіридин-2-іл)метил-(2-піролідин-1-ілетил)іаміну (10Омг, 0О,ЗОммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (ббмг, О,ЗОммоля).The specified compound is obtained according to the general method Ck! (5-iodopyridin-2-yl)methyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)iamine (10 Ωmg, 00.3 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (bbmg, 0.3 mmol).

Вихід: 4Змг (34,295 від теорії).Output: 4Zmg (34.295 from theory).

СоБНоБСІМ, (М-416,958).SoBNoBSIM, (M-416,958).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419.Resolution: molecular peak (MAN): 417/419; detection: molecular peak (MAN) 7: 417/419.

Значення К,: 0,25 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1).Value of K,: 0.25 (alox, Sus/EIHUAs in a ratio of 2:1).

Час утримання при РХВТ: 7,57хв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.57 min. (method A).

Приклад 3.28 (1--5-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)удиметиламін с о і й «со 3.28.а.. |(1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3-ілідиметиламін --Example 3.28 (1--5-I(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)udimethylamine c o i i «co 3.28.a. -(5-bromopyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yldimethylamine --

Розчин 215мг (0,8в8ммоля) 2,5-дибромбензолу, 100мг (0,88ммоля) 3-(диметиламіно)піролідину й 0О,бОмл (3,51ммоля) етилдізопропіламіну в О,бмл н-бутанолу протягом ЗОхв. перемішують у мікрохвильовій печі при о 15020. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в 20мл Е(ОАс й 1О0мл води. Водну фазу 00 підкисляють 1-молярної НОСІ. Фази розділяють, після чого водну фазу підлуговують 2-молярним розчиномA solution of 215 mg (0.8 in 8 mmol) of 2,5-dibromobenzene, 100 mg (0.88 mmol) of 3-(dimethylamino)pyrrolidine and 00.bOml (3.51 mmol) of ethyldisopropylamine in 0.bml of n-butanol for 30 minutes. stir in a microwave oven at 15020. After that, the solvent is removed under vacuum and the residue is dissolved in 20 ml of E(OAc and 100 ml of water. The aqueous phase 00 is acidified with 1-molar NOSI. The phases are separated, after which the aqueous phase is alkalized with a 2-molar solution

Ма»СоО» й екстрагують 40мл ЕІЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»5оО, і розчинник видаляють у вакуумі.Ma"SoO" and extract 40 ml of EIHUAs. The organic phase is dried over NaCl5O, and the solvent is removed in vacuo.

Вихід: 17Умг (75,690о від теорії). «Output: 17Umg (75.690o from theory). "

С44Ні6ВгМз (М-270,174).C44Ni6VgMz (M-270,174).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 270/272; виявл.: молекулярний пік (МАН): 270/272. З с Значення К,: 0,30 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). "з 3.28.6.. (1-(5-йодпіридин-2-іл)піролідин-3-іл)диметиламін " Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! (1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3-іл)диметиламіну (1бОмг, О0,59ммоля).Resolution: molecular peak (MAN): 270/272; detection: molecular peak (MAN): 270/272. C c Value of K,: 0.30 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). "from 3.28.6.. (1-(5-iodopyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)dimethylamine" This compound is obtained according to the general method of II Kk! (1-(5-bromopyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)dimethylamine (1 mg, 0.59 mmol).

Вихід: 168мг (89,5965 від теорії).Yield: 168mg (89.5965 from theory).

Со С44НувіМа3 (М-317,175). ав) Розр.: молекулярний пік (МАН): 318; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 318. -3з Час утримання при РХВТ: З,56хв. (метод А). 3.28.в.. (1-45-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)диметиламінSo C44NuviMa3 (M-317,175). av) Resolution: molecular peak (MAN): 318; detection: molecular peak (MAN) "7: 318. -3z Retention time at RT: 3.56 min. (method A). 3.28.v.. (1-45-(5-(4-chlorophenyl)pyridine-2 -ylethynyl|pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)dimethylamine

Ге») 20 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! (1-(5-йодпіридин-2-іл)піролідин-З-ілдиметиламіну (1бОмг, 0О,5Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину ї» (1о8мг, 0,5Оммоля).He») 20 The specified compound is obtained according to the general method | Ck! (1-(5-iodopyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yldimethylamine (1 mg, 0.5 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (1.8 mg, 0.5 mmol).

Вихід: мг (3,995 від теорії).Yield: mg (3.995 from theory).

Со4НозСІМА (М-402,931). 59 Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405.So4NozSIMA (M-402,931). 59 Resolution: molecular peak (MAN): 403/405; detection: molecular peak (MAN)": 403/405.

ГФ) Час утримання при РХВТ: 6,37хв. (метод А).GF) Retention time at RHVT: 6.37 min. (method A).

ГФ Приклад 3.29 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін 60 б5 жк ІHF Example 3.29 15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine 60 b5 zhk I

І є ле : 70 о 3.29.а. (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амінAnd there is: 70 at 3.29.a. (5-bromopyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine

До розчину 1,5г (6,3Зммоля) 2,5-дибромпіридину й 0,98мл (7,6Оммоля) 1-(2-аміноетил)піролідину в бОмл толуолу послідовно додають 13,8г (100, Оммолів) КСО», 79мг (0,12ммоля) 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу й 28мг (0,12ммоля) РЯ(ОАс) ». Далі реакційну суміш протягом 4Огод. 2о кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в 150мл ЕТАс й 100мл води. Органічну фазу сушать над Ма»5О, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання сумішшю ЕТЮАс/Меон/мн з зі зміною співвідношення від 19:1:0,1 до 9:1:0,1).To a solution of 1.5 g (6.3 mmol) of 2,5-dibromopyridine and 0.98 ml (7.6 mmol) of 1-(2-aminoethyl)pyrrolidine in bOml of toluene, 13.8 g (100, mmol) of KSO", 79 mg ( 0.12 mmol) of 2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl and 28 mg (0.12 mmol) of RAO(OAc)". Then the reaction mixture for 4 hours. Boil for 2 hours under reflux. After that, the solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in 150 ml of EtOAc and 100 ml of water. The organic phase is dried over Ma»5O, and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a mixture of EtOAc/Meon/mn with changing the ratio from 19:1:0.1 to 9:1:0.1).

Вихід: 145мг (8,595 від теорії). сYield: 145mg (8.595 from theory). with

С44Ні6ВгМз (М-270,174).C44Ni6VgMz (M-270,174).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 270/272; виявл.: молекулярний пік (МАН): 270/272. і9)Resolution: molecular peak (MAN): 270/272; detection: molecular peak (MAN): 270/272. i9)

Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.29.6.. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетаніл|піридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілетил)амінValue of K,: 0.05 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). 3.29.6.. 15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethanyl|pyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine

Аналогічно до прикладу 3.16.б6 з 9Омг (0,3Зммоля) (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)аміну й 88мг Ге (0,41ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.16.b6 with 9mg (0.3mmol) (5-bromopyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine and 88mg He (0.41mmol) 5-(4-chlorophenyl)-2 -ethynylpyridine to obtain the target product.

Вихід: 4мг (5,895 від теорії). ее,Yield: 4mg (5.895 from theory). eh

С24НозСІМу (М-402,931). «-C24NozSIMu (M-402,931). "-

Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405. оResolution: molecular peak (MAN): 403/405; detection: molecular peak (MAN)": 403/405. o

Час утримання при РХВТ: 6,7 1хв. (метод А).Retention time at RHVT: 6.7 1 min. (method A).

Приклад 3.30 (ее)Example 3.30 (ee)

М-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-М-(2-піролідин-1-ілетил)ацетамід ші с . г» со І («в) - о б 50 "з До розчину 89мг (0,22ммоля) 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)яаміну в 2мл ДХМ додають 45мкл (0,48ммоля) оцтового ангідриду. Далі реакційний розчин перемішують протягом 1бгод. при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають за допомогою РХВТ-МО.M-15-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-M-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)acetamide and s. g» so I («c) - o b 50 "z To a solution of 89 mg (0.22 mmol) 15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1 45 μl (0.48 mmol) of acetic anhydride is added to 2 ml of DCM. Then the reaction solution is stirred for 1 hour at room temperature. After that, the solvent is removed in vacuo and the product is further purified by means of RHCVT-MO.

Вихід: б2мг (63,095 від теорії).Yield: b2mg (63.095 from theory).

ГФ) СовНоБСІМ,О (М-444,968).GF) SovNoBSIM, O (M-444,968).

ГІ Розр.: молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.: молекулярний пік (МАН): 445/447.GI Resolution: molecular peak (MAN): 445/447; detection: molecular peak (MAN): 445/447.

Значення К,: 0,38 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 1:1). во Приклад 3.31 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амін б5Value of K,: 0.38 (alox, Sus/EIHUAs in the ratio 1:1). in Example 3.31 15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(2-piperidin-1-ylethyl)amine b5

- і в ний Е- and in him E

С, В ; п 3.31.а. (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амін 80Омг (3,3вммоля) 2,5-дибромбензолу й 1,0г (7,860ммоля) М-(2-аміноетил)піперидину нагрівають до 1702 і витримують при цій температурі протягом 45хв. Після охолодження реакційної суміші додають вОмл ЕОАс і фільтрують. Фільтрат двічі промивають насиченим розчином МансСоО» порціями по 40мл і сушать над Мо5О у.C, B; n 3.31.a. (5-bromopyridin-2-yl)-(2-piperidin-1-ylethyl)amine 80 mg (3.3 mmol) of 2,5-dibromobenzene and 1.0 g (7.860 mmol) of M-(2-aminoethyl)piperidine are heated to 1702 and kept at this temperature for 45 minutes. After cooling the reaction mixture, add 1 mL of EOAc and filter. The filtrate is washed twice with a saturated solution of MansSoO» in portions of 40 ml each and dried over Mo5O.

Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель,The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel,

ЕЮоАсС/Меон/мн з у співвідношенні 85:15:2).ЕХоАСС/Меон/мн with in the ratio 85:15:2).

Вихід: 72Омг (75,090 від теорії).Output: 72Omg (75,090 from theory).

С42НівВгМа (М-284,201).C42NivVgMa (M-284,201).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286. с 29 Значення К,: 0,30 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). Ге) 3.31.6. (5-йодпіридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амінResolution: molecular peak (MAN): 284/286; detection: molecular peak (MAN): 284/286. c 29 Value of K,: 0.30 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). Ge) 3.31.6. (5-iodopyridin-2-yl)-(2-piperidin-1-ylethyl)amine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)аміну (72Омг, 2,53ммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! (5-bromopyridin-2-yl)-(2-piperidin-1-ylethyl)amine (72 Ω, 2.53 mmol).

Вихід: 75Омг (89,490о від теорії). счOutput: 75Ω (89.490o from theory). high school

СіоНувіма (М-331,202). «сSioNuvima (M-331,202). "with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 332; виявл.: молекулярний пік (МАН): 332. «-Resolution: molecular peak (MAN): 332; detection: molecular peak (MAN): 332. "-

Час утримання при РХВТ: 4,32хв. (метод А). 3.31.в.. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амін (ав) з Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! со (5-йодпіридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)аміну (397мг, 1,2О0ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (256мг, 1,20ммоля).Retention time at RHVT: 4.32 min. (method A). 3.31.v.. 15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(2-piperidin-1-ylethyl)amine (ав) from The specified compound is obtained according to the general methodology | Ck! (5-iodopyridin-2-yl)-(2-piperidin-1-ylethyl)amine (397 mg, 1.200 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (256 mg, 1.20 mmol).

Вихід: 23Омг (46,0905 від теорії).Output: 23Omg (46.0905 from theory).

СоБНоБСІМА (М-416,958). «SoBNoBSIMA (M-416,958). "

Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419. 2 с Значення К,: 0,55 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1).Resolution: molecular peak (MAN): 417/419; detection: molecular peak (MAN) 7: 417/419. 2 s K value: 0.55 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1).

Час утримання при РХВТ: 7,26хв. (метод А). :з» Приклад 3.32 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2|біпіридиніл (ее) ; - 2 8 - ШеRetention time at RHVT: 7.26 min. (method A). :z» Example 3.32 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-/1,2|bipyridinyl (ee) ; - 2 8 - She

ФУ | ,FU | ,

Ко) тяKo) tya

Й ХаAnd Ha

Ф) іме) 3.32.а.. 5'-бром-3-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-11,2|біпіридиніл 60 Аналогічно до прикладу 3.31.а (тривалість реакції З5хв. при 1602) з 2,37г (10,Оммолів) 2,5-дибромпіридину й 1,6г (10,4ммоля) З-піролідин-1-ілпіперидину одержують цільовий продукт.F) ime) 3.32.a.. 5'-bromo-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-11,2|bipyridinyl 60 Similarly to example 3.31.a (reaction duration 35 min . at 1602) from 2.37 g (10.0 mmol) of 2,5-dibromopyridine and 1.6 g (10.4 mmol) of 3-pyrrolidin-1-ylpiperidine gives the target product.

Вихід: 7ООмг (21,890 від теорії).Output: 7OOmg (21,890 from theory).

С4АНооВгМа (М-310,240).С4АНооВгМа (M-310,240).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 310/312; виявл.: молекулярний пік (МАН): 310/312. б5 Час утримання при РХВТ: 5,06хв. (метод Б). 3.32.6. 5-йод-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-/1,2біпіридинілResolution: molecular peak (MAN): 310/312; detection: molecular peak (MAN): 310/312. b5 Retention time at RHVT: 5.06 min. (method B). 3.32.6. 5-iodo-Z-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-/1,2bipyridinyl

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-3-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І(1,2біпіридинілу (70Омг, 2,2бммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! 5-bromo-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-I(1,2bipyridinyl (70Omg, 2.2bmmol).

Вихід: 7ООмг (86,9905 від теорії).Output: 7OOmg (86.9905 from theory).

САНобіМа (М-357,240).SANobiMa (M-357,240).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 358; виявл.: молекулярний пік (МАН): 358.Resolution: molecular peak (MAN): 358; detection: molecular peak (MAN): 358.

Час утримання при РХВТ: 5,20хв. (метод А). 3.32.в. 5-ІЇ5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-(1,2біпіридинілRetention time at RHVT: 5.20 min. (method A). 3.32.c. 5-II5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2bipyridinyl

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 70. 5'-йод-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-|1,2|біпіридинілу (179мг, О,5Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (107мг, О,5Оммоля).The specified compound is obtained according to the general method Ck! 70. 5'-iodo-Z-pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-|1,2|bipyridinyl (179mg, 0.5Omole) and 5-(4-chlorophenyl)-2 -ethynylpyridine (107mg, 0.5Omole).

Вихід: 12Омг (54,290 від теорії).Output: 12Omg (54,290 from theory).

С27Н27СІМ,; (М-442,996).C27H27SIM,; (M-442,996).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 443/445; виявл.: молекулярний пік (МАН): 443/445.Resolution: molecular peak (MAN): 443/445; detection: molecular peak (MAN): 443/445.

Значення К,: 0,38 (силікагель, ДХМ/МеонН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). Час утримання при РХВТ: 7,4Охв. (метод А).Value of K,: 0.38 (silica gel, DXM/MeonN/MH" in the ratio 9:1:0.1). Retention time at RHVT: 7.4 hours. (method A).

Приклад 3.33 1.-45-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(1,3біпіролідиніл й 7 8 ен с 25 с (8) ок ; 30 «со 3.33.а. 1"-бензил-/1,3|біпіролідинілExample 3.33 1.-45-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(1,3bipyrrolidinyl) and 7 8 en s 25 s (8) ok ; 30 "so 3.33.a. 1"-benzyl-/1,3|bipyrrolidinyl

До розчину 1,2Змл (15,Оммолів) піролідину й 2,41мл (15,0ммолів) М-бензилпіролідинону в 10О0мл ТГФ -- додають 3,82г (18,0ммолів) Мавн(ОАс)» і підкисляють 2мл оцтової кислоти. Далі реакційну суміш залишають на «з ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційний розчин змішують із 200мл насиченого розчину Мансо з і двічі 35 ! ! | ! г) екстрагують ЕЮАс порціями по 200мл. Органічну фазу сушать над Мо5О ) і розчинник видаляють у вакуумі.To a solution of 1.2 ml (15.0 mmol) of pyrrolidine and 2.41 ml (15.0 mmol) of M-benzylpyrrolidinone in 1000 ml of THF - add 3.82 g (18.0 mmol) of Mavn(OAc)" and acidify with 2 ml of acetic acid. Next, the reaction mixture is left to stir overnight at RT. Then the reaction solution is mixed with 200 ml of saturated Manso solution with and twice 35 ! ! | ! d) extracted with EUAs in portions of 200 ml. The organic phase is dried over Mo5O) and the solvent is removed under vacuum.

Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мчнН» у співвідношенні 8:2:0,2).The product is purified by column chromatography on silica gel (EUAs/Meon/mChN in the ratio 8:2:0.2).

Вихід: 1,80г (52,195 від теорії).Yield: 1.80g (52.195 from theory).

СтівНооМмо (М-230,356). «StivNooMmo (M-230,356). "

Розр.: молекулярний пік (МАН): 231; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 231. ш-вResolution: molecular peak (MAN): 231; detection: molecular peak (MAN) 7: 231. sh-v

Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1). с 3.33.6. (1,3біпіролідиніл :з» До розчину 1,80г (7,42ммоля) 1"-бензил-|1,3Д|біпіролідинілу в ЗВОмл МеонН додають 180мг 10965-ного Ра/сС. Далі реакційний розчин перемішують протягом 5год. при КТ і тиску Но З бари. Після цього додають додатково 180мг 1096-ного Ра/сС і після закінчення 4год. додають 100мг гідроксиду паладію. Далі реакційну суміш перемішують о протягом наступних бгод. при КТ і тиску Но З бари. Потім каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією й розчинник видаляють у вакуумі. («в Вихід: 9ООмг (86,590 від теорії). - СвНувМо (М-140,230).Value of K,: 0.05 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). with 3.33.6. (1,3bipyrrolidinyl:z» To a solution of 1.80 g (7.42 mmol) of 1"-benzyl-|1,3D|bipyrrolidinyl in 30 ml of MeonN add 180 mg of 10965 Ra/sС. Next, the reaction solution is stirred for 5 hours at room temperature and at a pressure of NO 3 bar. After that, an additional 180 mg of 1096 Ra/cС is added, and after 4 hours, 100 mg of palladium hydroxide is added. Then the reaction mixture is stirred for the next two hours at room temperature and a pressure of NO 3 bar. Then the catalyst is separated by vacuum filtration and the solvent is removed under vacuum. (in Yield: 9OOmg (86.590 from theory). - SvNuvMo (M-140.230).

Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 8:2:0,2). б» 3.33.в. 1-(5-бромпіридин-2-іл)-(/1,3|біпіролідинілValue of K,: 0.05 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 8:2:0.2). b" 3.33.c. 1-(5-bromopyridin-2-yl)-(/1,3|bipyrrolidinyl

Кз Аналогічно до прикладу 3.31.а (тривалість реакції бОхв. при 1702) з 1,52г (6,40ммоля) 2,5-дибромпіридину й 0,90г (6,42ммоля) |1,3біпіролідинілу одержують цільовий продукт.Kz Similarly to example 3.31.a (reaction duration bOchv. at 1702) from 1.52 g (6.40 mmol) of 2,5-dibromopyridine and 0.90 g (6.42 mmol) of 1,3-bipyrrolidinyl, the target product is obtained.

Вихід: 7ООмг (36,890о від теорії).Output: 7OOmg (36.890o from theory).

СізНівВгМа (М-296,213).SizNivVgMa (M-296,213).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 296/298; виявл.: молекулярний пік (МАН): 296/298. (Ф, Значення К,: 0,42 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). км 3.33.г. 1-(5-йодпіридин-2-іл)-(1,3біпіролідинілResolution: molecular peak (MAN): 296/298; detection: molecular peak (MAN): 296/298. (F, K value: 0.42 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). km 3.33.g. 1-(5-iodopyridin-2-yl)-(1, 3bipyrrolidinyl

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! во 0/0 1(5-бромпіридин-2-іл)-/1,3|біпіролідинілу (70Омг, 2,3бммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! in 0/0 1(5-bromopyridin-2-yl)-/1,3|bipyrrolidinyl (70Omg, 2.3bmmol).

Вихід: б5Омг (80,190о від теорії).Output: b5Omg (80.190o from theory).

СізНуівіМаз (М-343,213).SizNuiviMaz (M-343,213).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 344; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 344.Resolution: molecular peak (MAN): 344; detection: molecular peak (MAN) "7: 344.

Час утримання при РХВТ: З,95хв. (метод А). 65 3.3З.д. 1'-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іпіридин-2-ілІ-І1,3|біпіролідинілHolding time at RHVT: 3.95 minutes. (method A). 65 3.3Z.d. 1'-15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|Ipyridin-2-ylI-I1,3|bipyrrolidinyl

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк!The specified compound is obtained according to the general method Ck!

1-(5-йодпіридин-2-іл)-І1,3|біпіролідинілу (172мг, 0,5Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (107мг,1-(5-iodopyridin-2-yl)-1,3|bipyrrolidinyl (172 mg, 0.5 mol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (107 mg,

О,5Оммоля).Oh, 5 Ohmola).

Вихід: б5мг (30,395 від теорії).Yield: b5mg (30.395 from theory).

СовНоБСІМА (М-428,969).SovNoBSIMA (M-428,969).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 429/431; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 429/431.Resolution: molecular peak (MAN): 429/431; detection: molecular peak (MAN) ": 429/431.

Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.50 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1).

Час утримання при РХВТ: 6,7 1хв. (метод А).Retention time at RHVT: 6.7 1 min. (method A).

Приклад 3.34 70 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амін й іні ; АХ 7 о фе н с 3.34.а.. М-(5-бромпіридин-2-іл)-2-хлорпропіонамідExample 3.34 70 15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylpropyl)amine and others; AH 7 o f e n s 3.34.a.. M-(5-bromopyridin-2-yl)-2-chloropropionamid

До розчину 3,46г (20,Оммолів) 2-аміно-5-бромпіридину й 6,12мл (44,0ммоля) триетиламіну в ВОмл ДХМ при і9) 02 по краплях додають 2,14мл (22,О0ммоля) хлорангідриду 2-хлорпропіонової кислоти в 5мл ДХМ. Після цього видаляють льодяну баню й реакційний розчин перемішують протягом наступних 1,5год. при КТ. Потім знову додають 0,4Омл (4,12ммоля) хлорангідриду 2-хлорпропіонової кислоти й розчин перемішують ще протягом се години при КТ. Далі реакційну суміш змішують із ВОмл води, однократно промивають 8Омл насиченого розчину с масі і сушать над М95О). Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок розтирають із невеликою кількістю Е(ОАс, піддають вакуум-фільтрації й сушать. -To a solution of 3.46 g (20.0 mmol) of 2-amino-5-bromopyridine and 6.12 ml (44.0 mmol) of triethylamine in 10 ml of DCM at 9) 02, 2.14 ml (22.00 mmol) of 2-chloropropionic acid chloride is added dropwise. in 5 ml of DCM. After that, the ice bath is removed and the reaction solution is stirred for the next 1.5 hours. at CT. Then 0.4 Oml (4.12 mmol) of 2-chloropropionic acid chloride is added again and the solution is stirred for another hour at room temperature. Next, the reaction mixture is mixed with 10 ml of water, washed once with 8 ml of saturated solution from the mass and dried over M95O). After that, the solvent is removed under vacuum, the residue is triturated with a small amount of E(OAc), subjected to vacuum filtration and dried. -

Вихід: З,50г (66,495 від теорії). оYield: 3.50 g (66.495 from theory). at

СаНеВгсІМоО (М-263,523). 3 Розр.: молекулярний пік (МАН): 263/265/267; виявл.: молекулярний пік (МАН): 263/265/267. (2,0)SaNeVgsIMoO (M-263,523). 3 Resolution: molecular peak (MAN): 263/265/267; detection: molecular peak (MAN): 263/265/267. (2.0)

Значення Ку»: 0,85 (силікагель, ПЕ/Е(Ас у співвідношенні 6:4). 3.34.6.. М-(5-бромпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілпропіонамідKu value": 0.85 (silica gel, PE/E (Ac in the ratio 6:4). 3.34.6.. M-(5-bromopyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylpropionamide

До розчину 3З,5г (13,Зммоля) М-(5-бромпіридин-2-іл)-2-хлорпропіонаміду в бХоОмл ДМФ послідовно додають « 4,01г (29,О0ммолів) КСО» й 1,19мл (14,5ммоля) піролідину. Далі реакційну суміш перемішують протягом З днів при КТ Її потім змішують із 150мл води. Водну фазу двічі екстрагують Е(ОАс й органічну фазу сушать над т с МБО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, "» градієнтне елюювання зі зміною від ПЕ/Е(ОАс у співвідношенні 4:6б до ЕЮАсС). " Вихід: 1,80г (45,495 від теорії).To a solution of 33.5 g (13.3 mmol) of M-(5-bromopyridin-2-yl)-2-chloropropionamide in 200 ml of DMF, 4.01 g (29.00 mmol) of KSO" and 1.19 ml (14.5 mmol) are sequentially added pyrrolidine. Next, the reaction mixture is stirred for 3 days at RT. It is then mixed with 150 ml of water. The aqueous phase is extracted twice with E(OAc) and the organic phase is dried over tons of MBO. The residue obtained after removal of the desiccant and the solvent is purified by chromatography (silica gel, "» gradient elution with a change from PE/E (OAc in the ratio 4:6b to EUAcC). " Yield: 1.80 g (45.495 from theory).

С42НІвВгМз3Оз (М-298,185).C42NivVgMz3Oz (M-298,185).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 298/300; виявл.: молекулярний пік (МАН): 298/300. со Час утримання при РХВТ: 4,21хв. (метод А). о 3.34.в. (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амінResolution: molecular peak (MAN): 298/300; detection: molecular peak (MAN): 298/300. so Retention time at RHVT: 4.21 min. (method A). at 3:34 p.m. (5-bromopyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylpropyl)amine

До охолодженого до 09С розчину 1,8г (б,04ммоля) М-(5-бромпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілпропіонаміду в - ЗОмл ТГФ в атмосфері азоту додають 6б,0Омл (6б,0Оммолів) 1-молярного розчину алюмогідриду літію в ТГФ такимTo a cooled to 09C solution of 1.8 g (b.04 mmol) of M-(5-bromopyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylpropionamide in - 30 ml of THF under a nitrogen atmosphere, add 6 b.0 ml (6 b.0 mmol) of 1- of a molar solution of lithium aluminum hydride in THF as follows

Ге»! 20 чином, щоб внутрішня температура не перевищувала 42. Далі реакційний розчин перемішують протягом , наступних 20хв. при 02. Потім обережно додають Е(Ас й алюмінієвий комплекс розкладають додаваннямGee! 20 so that the internal temperature does not exceed 42. Next, the reaction solution is stirred for the next 20 minutes. at 02. Then E(As) is carefully added and the aluminum complex is decomposed by addition

З 0О,2мл води, потім О0,2мл 1595-ного розчину їдкого натрію й на завершення 0,бмл води. Осад, який утворився, відокремлюють вакуум-фільтрацією й фільтрат розбавляють 5Омл ЕАс. Органічну фазу промивають ЗОмл насиченого розчину Мансо» і сушать над Мо5О,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАсС/Меон/мнН» у співвідношенні 9:1:0,1).With 0O.2ml of water, then 0.2ml of 1595 caustic sodium solution and finally 0.bml of water. The precipitate formed is separated by vacuum filtration and the filtrate is diluted with 5 Oml EAs. The organic phase is washed with 30 ml of saturated Manso solution and dried over Mo5O. After that, the solvent is removed in a vacuum, and the product is further purified by column chromatography on silica gel (EuAcC/Meon/mN in the ratio 9:1:0.1).

ГФ) Вихід: 7ООмг (40,8905 від теорії). 7 С42НівВгМа (М-284,201).GF) Output: 7OOmg (40.8905 from theory). 7 C42NivVgMa (M-284,201).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286. во Значення К,: 0,32 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1).Resolution: molecular peak (MAN): 284/286; detection: molecular peak (MAN): 284/286. in Value of K,: 0.32 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1).

Час утримання при РХВТ: 4,63хв. (метод А). 3.34.р. (5-йодпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амінRetention time at RHVT: 4.63 min. (method A). 3.34. year (5-iodopyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylpropyl)amine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! (5-бромпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)аміну (б0Омг, 2,11ммоля). 65 Вихід: 5бОмг (80,190о від теорії). 3.34.д. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амінThe specified compound is obtained according to the general method of II Kk! (5-Bromopyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylpropyl)amine (b0Omg, 2.11 mmol). 65 Output: 5bOhm (80.190o from theory). 3.34.d. 15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylpropyl)amine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! (5-йодпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)яаміну (250мг, 0,7бммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (165мг, 0,77ммоля).The specified compound is obtained according to the general method Ck! (5-iodopyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylpropyl)amine (250 mg, 0.7 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (165 mg, 0.77 mmol).

Вихід: 95мг (29,595 від теорії).Yield: 95mg (29.595 from theory).

СоБНоБСІМА (М-416,958).SoBNoBSIMA (M-416,958).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН): 417/419.Resolution: molecular peak (MAN): 417/419; detection: molecular peak (MAN): 417/419.

Час утримання при РХВТ: 7,19Ххв. (метод А).Retention time at RHCVT: 7.19Xmin. (method A).

Приклад 3.35 70 М-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеніл)-2-піролідин-1-ілпропіонамідExample 3.35 70 M-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|Ifenyl)-2-pyrrolidin-1-ylpropionamide

Ф а і 7 ах фі 3.35.а.. 4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніламін сF a and 7 ah fi 3.35.a.. 4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenylamine c

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-йоданіліну (732мг, 3,28ммоля) і Ге) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (7ООмг, З,28ммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 4-iodaniline (732 mg, 3.28 mmol) and Ge) 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (700 mg, 3.28 mmol).

Вихід: 44Омг (44,1905 від теорії).Output: 44Ω (44.1905 from theory).

СлеНізЗСІМ» (М-304,782). зо Розр.: молекулярний пік (МАН): 305/307; виявл.: молекулярний пік (МАН): 305/307. смSleNizZSIM" (M-304,782). zo Res.: molecular peak (MAN): 305/307; detection: molecular peak (MAN): 305/307. see

Час утримання при РХВТ: 5,7Охв. (метод А). (Се) 3.35.6... М-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілІфеніл)-2-піролідин-1-ілпропіонамід -Retention time at RHVT: 5.7 Ohv. (method A). (Ce) 3.35.6... M-(4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl)-2-pyrrolidin-1-ylpropionamide -

До розчину 100Омг (0,7Оммоля) 2-піролідин-1-ілпропіонової кислоти в їОмл ТГФ послідовно додають 0,18мл (1,3їммоля) триетиламіну й 269мг (0,84ммоля) ТБТУ. Потім розчин перемішують протягом год. при КТ, після (ав) чого додають 200мг (0,6бммоля) 4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніламіну. Далі реакційний розчин со залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після закінчення цього періоду часу реакція завершується не повністю. Тому до реакційної суміші додають 100мг (0,7О0ммоля) 2-піролідин-1-ілпропіонової кислоти в 1О0мл ТГФ (активують протягом год. шляхом перемішування з 0,18мл (1,3їммоля) триетиламіну й 269мг (0,84ммоля)0.18 ml (1.3 mmol) of triethylamine and 269 mg (0.84 mmol) of TBTU are sequentially added to a solution of 100 mg (0.7 mmol) of 2-pyrrolidin-1-ylpropionic acid in 1 mmol of THF. Then the solution is stirred for an hour. at RT, after which (a) 200 mg (0.6 bmmol) of 4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenylamine is added. Then the reaction solution is left to stir overnight at RT. After this period of time, the reaction therefore, 100 mg (0.700 mmol) of 2-pyrrolidin-1-ylpropionic acid in 100 ml of THF is added to the reaction mixture (activated for an hour by mixing with 0.18 ml (1.3 mmol) of triethylamine and 269 mg (0.84 mmol)

ТБТУ). Далі реакційний розчин перемішують протягом наступних 16год. і розбавляють розчином МансСоО»з. Водну « фазу екстрагують ЕЮАс й органічну фазу сушать над М950,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й з | ! | | г. ою. надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мн» У співвідношенні 8:2:0,2). с Вихід: 4Омг (14,295 від теорії). :з» СовНоаСІМазО (М-429,954).TBTU). Then the reaction solution is stirred for the next 16 hours. and diluted with MansSoO»z solution. The aqueous phase is extracted with EtOAc and the organic phase is dried over M950. After that, the solvent is removed under vacuum and from | ! | | g. oyu further, the product is purified by column chromatography on silica gel (EUAs/Meon/mn" in the ratio 8:2:0.2). c Output: 4Omg (14.295 from theory). :z» SovNoaSIMAzO (M-429,954).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 430/432; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 430/432.Resolution: molecular peak (MAN): 430/432; detection: molecular peak (MAN)": 430/432.

Час утримання при РХВТ: 7,29Ххв. (метод А). о Приклад 3.36Retention time at RHVT: 7.29Xmin. (method A). o Example 3.36

М-(4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеніл)-2-піролідин-1-ілацетамід («в) - б 50 оM-(4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|Ifenyl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide («c) - b 50 o

МM

Ф) іме)F) name)

Нн 60 Аналогічно до прикладу 3.35.6 з 200мг (0,6бммоля) 4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніламіну й 100мг (0,77ммоля) піролідин-1-ілоцтової кислоти одержують цільовий продукт.Hn 60 Similarly to example 3.35.6, the target product is obtained from 200 mg (0.6 mmol) of 4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenylamine and 100 mg (0.77 mmol) of pyrrolidin-1-ylacetic acid.

Вихід: 5мг (1,895 від теорії).Yield: 5mg (1.895 from theory).

СоБНогоСІМаО (М-415,927).SoBNogoSIMAO (M-415,927).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 416/418; виявл.: молекулярний пік (МАН): 416/418. бо Час утримання при РХВТ: 6,75хв. (метод Б).Resolution: molecular peak (MAN): 416/418; detection: molecular peak (MAN): 416/418. because Retention time at RHVT: 6.75 min. (method B).

Приклад 3.37 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-онExample 3.37 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one

І і Ф 70 І ст и 3.37.а.. (4-бром-2-нітрофеніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амінI and F 70 I st i 3.37.a.. (4-bromo-2-nitrophenyl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine

До розчину 5,00г (22,7ммоля) 2-бром-5-фторнітробензолу й 2,59г (22,7ммоля) 1-(2-аміно)піролідину в 20мл ацетонітрилу додають 4,42г (32,0ммоля) КоСОз. Далі реакційний розчин залишають на ніч перемішуватися приTo a solution of 5.00 g (22.7 mmol) of 2-bromo-5-fluoronitrobenzene and 2.59 g (22.7 mmol) of 1-(2-amino)pyrrolidine in 20 ml of acetonitrile, add 4.42 g (32.0 mmol) of CoCO3. Next, the reaction solution is left to stir overnight at

КТ. Після цього розчин фільтрують і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон у співвідношенні 9:1). сCT. After that, the solution is filtered and the solvent is removed under vacuum. The product is purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a change from DCM to DCM/Meon in the ratio 9:1). with

Вихід: 5,90г (82,695 від теорії). (5)Yield: 5.90g (82.695 from theory). (5)

С42НІвВгМз3О» (М-314,184).С42НИвВгМз3О» (M-314,184).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 314/316; виявл.: молекулярний пік (МАН): 314/316.Resolution: molecular peak (MAN): 314/316; detection: molecular peak (MAN): 314/316.

Значення Ку, 0,40 (силікагель, ДХМ/МеОН у співвідношенні 9:1) 3.37.6. 4-бром-М1-(2-піролідин-1-ілетил)бензол-1,2-діамін сKu value, 0.40 (silica gel, DCM/MeOH in the ratio 9:1) 3.37.6. 4-bromo-M1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzene-1,2-diamine c

До розчину 1,00г (3,18ммоля) (4-бром-2-нітрофеніл)-(2-піролідин-1-ілетил)уаміну в ї00мл Меон додають Ге 100мг нікелю Ренея. Далі реакційний розчин перемішують протягом 15хв. при тиску Н 5 З бари й при КТ. Після фільтрації розчинник видаляють у вакуумі й продукт без очищення використовують у наступній реакції. --To a solution of 1.00 g (3.18 mmol) of (4-bromo-2-nitrophenyl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)uamine in 100 ml of Meon, add 100 mg of Raney nickel. Next, the reaction solution is stirred for 15 minutes. at a pressure of H 5 C bar and at CT. After filtration, the solvent is removed under vacuum and the product is used without purification in the next reaction. --

Вихід: 85Омг (94,090 від теорії). оOutput: 85Ω (94.090 from theory). at

С42НівВгМа (М-284,201).C42NivVgMa (M-284,201).

Зо Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН): 284/286. соZo Res.: molecular peak (MAN): 284/286; detection: molecular peak (MAN): 284/286. co

Час утримання при РХВТ: 4,56хв. (метод А). 3.37.в.. 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-онRetention time at RHVT: 4.56 min. (method A). 3.37.v.. 5-bromo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one

До розчину 853Змг (3,00ммоля) 4-бром-М 7-(2-піролідин-1-ілетил)бензол-1,2-діаміну в 2О0мл ТГФ при КТ « додають бООмг (3,7Оммоля) КДІ. Далі реакційний розчин нагрівають до 402 і протягом ЗОхв. перемішують при з то цій температурі. Потім додають ще бООмг (3,7Оммоля) КДІ й реакційну суміш перемішують протягом наступних с ЗОхв. при 402. Після цього розчин розбавляють напівнасиченим розчином Мансо з і водну фазу двічі :з» екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать над МозоО), і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають із ацетонітрилом, осад фільтрують і сушать на повітрі.To a solution of 853 mg (3.00 mmol) of 4-bromo-M 7-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzene-1,2-diamine in 200 ml of THF at RT, add 100 mg (3.7 mmol) of KDI. Next, the reaction solution is heated to 402 and during ЗОхв. stir at this temperature. Then add more bOOmg (3.7 mmol) of KDI and the reaction mixture is stirred for the next s ЗОхв. at 402. After that, the solution is diluted with a half-saturated Manso solution and the aqueous phase is extracted twice with EtOAc. The organic phase is dried over Mo2O), and the solvent is removed in vacuo. The residue is triturated with acetonitrile, the precipitate is filtered and dried in air.

Вихід: 50Омг (53,790о від теорії).Output: 50Ω (53.790o from theory).

Го) Сі3НівВгМЗО (М-310,196).Go) Si3NivVgMZO (M-310,196).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 310/312; виявл.: молекулярний пік (МАН): 310/312. - Час утримання при РХВТ: 4,3Охв. (метод А). - 3.37.р.. 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-онResolution: molecular peak (MAN): 310/312; detection: molecular peak (MAN): 310/312. - Retention time at RHVT: 4.3 Ohv. (method A). - 3.37.r.. 5-iodo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк!The specified compound is obtained according to the general method of II Kk!

Ме. 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-ону (15Омг, 0,4в8ммоля).Me. 5-bromo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one (15 mg, 0.4 in 8 mmol).

ГЯ6) Вихід: 14Омг (81,0905 від теорії).ГЯ6) Output: 14Ω (81.0905 from theory).

СізНівіМ3О (М-357,196).SizNiviM3O (M-357,196).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 358; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 358.Resolution: molecular peak (MAN): 358; detection: molecular peak (MAN) ": 358.

Час утримання при РХВТ: 4,53Ххв. (метод А). 3.37.д. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл/|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-онRetention time at RHVT: 4.53Xmin. (method A). 3.37.d. 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl/|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one

Ф, Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! ко 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-ону (14Омг, О,ЗОммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Змг, О,39ммоля). во Вихід: 7мг (3,795 від теорії).F, The specified compound is obtained according to the general method | Ck! of 5-iodo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one (14Omg, 0.3 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (8Umg, O, 39 mmol). in Output: 7mg (3.795 from theory).

СовНозСІМАО (М-442,952).SovNozSIMAO (M-442,952).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 443/445; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 443/445.Resolution: molecular peak (MAN): 443/445; detection: molecular peak (MAN)": 443/445.

Час утримання при РХВТ: 6,78хв. (метод А).Retention time at RHVT: 6.78 min. (method A).

Приклад 3.38 бБ 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензоімідазол-2-онExample 3.38 bB 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one

Ф й | ах тя ' ши - 3.38.а. 5-бром-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-онF and | ah tya ' shi - 3.38.a. 5-bromo-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one

До розчину 200мг (0,65ммоля) 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-ону в Амл ДМСО при КТ додають 7Змг (0,65ммоля) трет-бутилату калію. Далі реакційний розчин перемішують протягом Зохв., потім додають 4О0мкл (0,6б5ммоля) йодметану й перемішують протягом наступних ЗОхв. Після цього суміш змішують із напівнасиченим розчином МанНсСоОз і водну фазу двічі екстрагують ЕЮДАс порціями по ЗОмл.To a solution of 200 mg (0.65 mmol) of 5-bromo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one in 1 mL of DMSO at room temperature, add 7 mg (0.65 mmol) of potassium tert-butylate. Next, the reaction solution is stirred for 10 minutes, then 400 μl (0.65 mmol) of iodomethane is added and stirred for the next 10 minutes. After that, the mixture is mixed with a half-saturated solution of ManHsSoOz, and the aqueous phase is extracted twice with EUDAs in portions of ZOml.

Органічну фазу сушать над Моз, і розчинник видаляють у вакуумі.The organic phase is dried over Mohs and the solvent is removed in vacuo.

Вихід: 18Омг (86,190о від теорії). сOutput: 18Ω (86.190o from theory). with

С1АНівВгМаО (М-324,223). оC1ANivVgMaO (M-324,223). at

Розр.: молекулярний пік (МАН): 324/326; виявл.: молекулярний пік (МАН): 324/326.Resolution: molecular peak (MAN): 324/326; detection: molecular peak (MAN): 324/326.

Час утримання при РХВТ: 4,69хв. (метод Б). 3.38.6. 5-йод-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-онRetention time at RHVT: 4.69 min. (method B). 3.38.6. 5-iodo-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! сч 5-бром-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-ону (16Омг, 0,49ммоля). (Те)The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! of 5-bromo-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one (16 Ω, 0.49 mmol). (That)

Вихід: 12Омг (65,690о від теорії).Output: 12Ω (65.690o from theory).

САНівіМ3 О (М-371,223). -SANiviM3 O (M-371,223). -

Розр.: молекулярний пік (МАН): 372; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 372. (ав)Resolution: molecular peak (MAN): 372; detection: molecular peak (MAN) "7: 372. (av)

Час утримання при РХВТ: 5,02хв. (метод А). со 3.38.в. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-онRetention time at RHCVT: 5.02 min. (method A). so 3.38.v. 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 5-йод-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-ону (12Омг, О,З32ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (б8мг, О0,32ммоля). «The specified compound is obtained according to the general method Ck! 5-iodo-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one (12mg, 0.32mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (b8mg , O0.32 mmol). "

Вихід: 15мг (9,895 від теорії). - то СотНовСІМаО (М-456,980). с Розр.: молекулярний пік (МАН): 457/459; виявл.: молекулярний пік (МАН): 457/459. :з» Час утримання при РХВТ: 7,11хв. (метод А).Yield: 15mg (9.895 from theory). - SotNovSIMAO (M-456,980). c Resolution: molecular peak (MAN): 457/459; detection: molecular peak (MAN): 457/459. :z» Retention time at RHVT: 7.11 min. (method A).

Приклад 3.39 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-6б|піридин (ее) - («в) - о іяExample 3.39 6-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ZH-imidazo|4,5-6b|pyridine (ee) - («c) - oh yeah

Ко) --й 5 с о х іме) 60 3.39.а.. (5-бром-3-нітропіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілетил)амінKo) --y 5 c o x im) 60 3.39.a.. (5-bromo-3-nitropyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine

До розчину бООмг (2,53ммоля) 5-бром-2-хлор-3-нітропіридину й 0,32мл (2,53ммоля) 1-(2-аміноетил)піролідину ви В Змл н-бутанолу додають 0,8бмл (5,05ммоля) етилдіїзопропіламіну. Далі реакційну суміш нагрівають до 502С і перемішують протягом години при цій температурі. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок змішують із 40мл води й підкисляють 1-молярної НСІ. Водну фазу екстрагують 20мл ЕЮАс, а водну фазу потім підлуговують насиченим розчином К»СОз. Водну фазу екстрагують 40мл ЕЮАс. Органічну фазу сушать надTo a solution of 10 mg (2.53 mmol) of 5-bromo-2-chloro-3-nitropyridine and 0.32 ml (2.53 mmol) of 1-(2-aminoethyl)pyrrolidine in 3 ml of n-butanol, add 0.8 ml (5.05 mmol ) ethyldiisopropylamine. Next, the reaction mixture is heated to 502C and stirred for an hour at this temperature. After that, the solvent is removed under vacuum, the residue is mixed with 40 ml of water and acidified with 1-molar NCI. The aqueous phase is extracted with 20 ml of EtOAc, and the aqueous phase is then alkalized with a saturated K»CO3 solution. The aqueous phase is extracted with 40 ml of EtOAc. The organic phase is dried over

Ма»), і розчинник видаляють у вакуумі.Ma"), and the solvent is removed in vacuo.

Вихід: 692мг (86,990о від теорії).Yield: 692mg (86.990o from theory).

С44Н45ВгМАО» (М-315,172).C44H45VgMAO" (M-315,172).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 315/317; виявл.: молекулярний пік (МАН): 315/317.Resolution: molecular peak (MAN): 315/317; detection: molecular peak (MAN): 315/317.

Час утримання при РХВТ: 5,00хв. (метод А).Holding time at RHVT: 5.00 min. (method A).

Значення К,: 0,08 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). 70 3.39.6. 5-бром-М2-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-2,3-діамінValue of K,: 0.08 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 2:1). 70 3.39.6. 5-bromo-M2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridine-2,3-diamine

До розчину б8Омг (2,1бммоля) (5-бром-3-нітропіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)аміну в 40мл ЕЮАс при КТ додають 2,44г (10,8ммоля) дигідрату хлориду оловак(ІІ) і 2,20г (26,2ммоля) Мансо з. Далі реакційну суміш протягом 1,5год. кип'ятять зі зворотним холодильником і потім розбавляють 20мл води. Водну фазу підкисляють 1-молярної НСЇ і відокремлюють від органічної фази. Водну фазу підлуговують насиченим розчином КьсСо» і 75 двічі екстрагують Е(ОАс порціями по 40мл. Органічну фазу сушать над Ма»зоО, і розчинник видаляють у вакуумі.2.44 g (10.8 mmol) of stannous chloride dihydrate ( II) and 2.20 g (26.2 mmol) Manso from. Then the reaction mixture for 1.5 hours. boil under reflux and then dilute with 20 ml of water. The aqueous phase is acidified with 1-molar NSI and separated from the organic phase. The aqueous phase is basified with a saturated solution of KsSO" and 75 is extracted twice with E(OAc) in portions of 40 ml each. The organic phase is dried over Ma"2O, and the solvent is removed under vacuum.

Вихід: 47Умг (77,890 від теорії).Output: 47 Umg (77,890 from theory).

С44Н.7ВгМ,; (М-285,189).С44Н.7ВгМ,; (M-285,189).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 285/287; виявл.: молекулярний пік (МАН): 285/287.Resolution: molecular peak (MAN): 285/287; detection: molecular peak (MAN): 285/287.

Час утримання при РХВТ: З,Ухв. (метод А). 3.39.в. 6-бром-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридинTime of retention at RHVT: З, Ухв. (method A). 3.39.v. 6-bromo-3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ZN-imidazo|4,5-b|pyridine

Розчин 47Омг (1,65ммоля) 5-бром-М 2-(2-піролідин-1-ілетил)піридин-2,3-діаміну в 1Омл мурашиної кислоти протягом 1,5год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім підлуговують насиченим розчином К 5СО3 й екстрагують 40мл ЕІЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»зоО, і розчинник видаляють у вакуумі.A solution of 47 mg (1.65 mmol) of 5-bromo-M 2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridine-2,3-diamine in 1 mg of formic acid for 1.5 hours. boil under reflux. Then alkalinize with a saturated solution of K 5CO3 and extract 40 ml of EIHUAs. The organic phase is dried over NaCl2O, and the solvent is removed in vacuo.

Вихід: 46бмг (95,890о від теорії). сOutput: 46bmg (95.890o from theory). with

С42Н45ВгМА (М-295,184). оC42H45VgMA (M-295,184). at

Розр.: молекулярний пік (МАН): 295/297; виявл.: молекулярний пік (МАН): 295/297.Resolution: molecular peak (MAN): 295/297; detection: molecular peak (MAN): 295/297.

Час утримання при РХВТ: 4 Охв. (метод А). 3.39.г.. 6-йод-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-в|піридинRetention time at RHVT: 4 Ohv. (method A). 3.39.g.. 6-iodo-3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ZH-imidazo|4,5-b|pyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! сч б-бром-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-бІпіридину (45Омг, 1,52ммоля). (Те)The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! b-bromo-3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ZN-imidazo|4,5-bipyridine (45 Ω, 1.52 mmol). (That)

Вихід: 51Омг (97,890 від теорії).Output: 51Omg (97,890 from theory).

С42НуіБІМА (М-342,185). -C42NuiBIMA (M-342,185). -

Розр.: молекулярний пік (МАН): 343; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 343. (ав)Resolution: molecular peak (MAN): 343; detection: molecular peak (MAN) "7: 343. (av)

Час утримання при РХВТ: 4,08хв. (метод А).Retention time at RHVT: 4.08 min. (method A).

Значення К,: 0,09 (силікагель, ЕЮЮАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1) 09 3.39.д. 6-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-в|піридинValue of K,: 0.09 (silica gel, ЕХХАс/Меон/мн» in the ratio 9:1:0.1) 09 3.39.d. 6-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ZH-imidazo|4,5-v|pyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 6-йод-3-(2-піролідин-1-ілетил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину (ЗО0Омг, О,8в8ммоля) і « 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (187мг, О,88ммоля). з 70 Вихід: б7мг (17,995 від теорії). с СоБНооСіІМь (М-427,941). :з» Розр.: молекулярний пік (МАН): 428/430; виявл.: молекулярний пік (МАН): 428/430.The specified compound is obtained according to the general method Ck! 6-iodo-3-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-ZN-imidazo|4,5-b|Ipyridine (300 mg, 0.8 mmol) and "5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (187 mg, Oh, 88 mmol). with 70 Yield: b7mg (17.995 from theory). with SoBNooSiIM (M-427,941). :z» Resolution: molecular peak (MAN): 428/430; detection: molecular peak (MAN): 428/430.

Значення К,: 0,41 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.41 (silica gel, DXM/Meon/MN" in the ratio 9:1:0.1).

Час утримання при РХВТ: 6,52хв. (метод А). о Приклад 3.40 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол («в) - б 50Retention time at RHVT: 6.52 min. (method A). o Example 3.40 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole («c) - b 50

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 3.40.а. (5-нітро-ТН-бензимідазол-2-іл)уметанолF) name) 60 3.40.a. (5-nitro-THN-benzimidazol-2-yl)methanol

До розчину 6,24г (40,8ммоля) 4-нітро-о-фенілендіаміну в 8Омл напівконцентрованої НС! додають 6,2г (81,5ммоля) гліколевої кислоти. Далі реакційний розчин протягом 4год. кип'ятять зі зворотним холодильником і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у воді й підлуговують 2н. МасН. При цьому продукт випадає в осад, а суміш продовжують перемішувати ще протягом 71 години на льодяній бані. Осад бо відокремлюють вакуум-фільтрацією й послідовно промивають водою й ПЕ. Продукт сушать при 402С. Продукт усе ще містить 4095 4-нітро-о-фенілендіаміну. Тому його знову розчиняють у напівконцентрованої НОСІ і після додавання 6б,5мл гліколевої кислоти (57905-ної у воді) протягом Згод. кип'ятять зі зворотним холодильником, а потім протягом 12год. витримують при 802С. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок розчиняють уTo a solution of 6.24 g (40.8 mmol) of 4-nitro-o-phenylenediamine in 8 Oml of semi-concentrated NS! add 6.2 g (81.5 mmol) of glycolic acid. Then the reaction solution for 4 hours. reflux and the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in water and alkalized with 2N. MasN. At the same time, the product precipitates, and the mixture continues to be stirred for another 71 hours in an ice bath. The precipitate is separated by vacuum filtration and successively washed with water and PE. The product is dried at 402C. The product still contains 4095 4-nitro-o-phenylenediamine. Therefore, it is re-dissolved in semi-concentrated NOS and after adding 6b.5ml of glycolic acid (57905 in water) within boil under reflux, and then for 12 hours. withstand at 802C. After that, the solvent is removed under vacuum, the residue is dissolved in

Воді й підлуговують бн. МасоН, що супроводжується випаданням продукту в осад. Цей осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й послідовно промивають водою й ПЕ. Продукт сушать при 502 у сушильній шафі із циркуляцією повітря.Water and alkalinize the bn. Masson, which is accompanied by precipitation of the product. This precipitate is separated by vacuum filtration and successively washed with water and PE. The product is dried at 502 in a drying cabinet with air circulation.

Вихід: 6,40г (81,395 від теорії).Yield: 6.40 g (81.395 from theory).

СенНУМаО»з (М-193,163).SenNUMaO»z (M-193,163).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 194; виявл.: молекулярний пік (МАН): 194.Resolution: molecular peak (MAN): 194; detection: molecular peak (MAN): 194.

Значення К,: 0,13 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.40.6. 2-хлорметил-5-нітро-1Н-бензимідазолValue of K,: 0.13 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 9:1:0.1). 3.40.6. 2-chloromethyl-5-nitro-1H-benzimidazole

До розчину 6,4г (33,Тммоля) (5-нітро-ТН-бензимідазол-2-іл)уметанолу в 100мл ДХМ при 109 повільно додають 20мл (275ммолів) тіонілхлориду. Далі реакційну суміш перемішують протягом год. при КТ і розчинник 75 видаляють у вакуумі. Залишок розтирають із ДХМ, піддають вакуум-фільтрації, промивають ДХМ і простим ефіром і сушать при 352С у сушильній шафі із циркуляцією повітря.20 ml (275 mmol) of thionyl chloride was slowly added to a solution of 6.4 g (33.0 mmol) of (5-nitro-THN-benzimidazol-2-yl)methanol in 100 ml of DCM at 109. Next, the reaction mixture is stirred for an hour. at CT and the solvent 75 is removed under vacuum. The residue is triturated with DCM, subjected to vacuum filtration, washed with DCM and ether and dried at 352C in a drying cabinet with air circulation.

Вихід: 7,01г (10095 від теорії).Yield: 7.01g (10095 from theory).

СвНесСІМа53Оз (М-211,609).SvNesSIMA53Oz (M-211,609).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 212/214; виявл.: молекулярний пік (МАН): 212/214.Resolution: molecular peak (MAN): 212/214; detection: molecular peak (MAN): 212/214.

Час утримання при РХВТ: 4,1хв. (метод Б). 3.40.в. 5-нітро-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолRetention time at RHVT: 4.1 min. (method B). 3.40 p.m. 5-nitro-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole

До розчину 6б,00г (28,4ммоля) 2-хлорметил-5-нітро-АН-бензимідазолу в 100мл ДХМ додають 9,47мл (113ммолів) піролідину. Далі реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційний розчин чотири рази промивають водою. Органічну фазу сушать над МозоО, і розчинник видаляють у вакуумі. с9.47 ml (113 mmol) of pyrrolidine is added to a solution of 6 b.00 g (28.4 mmol) of 2-chloromethyl-5-nitro-AN-benzimidazole in 100 ml of DCM. Next, the reaction mixture is left to stir overnight at RT. Then the reaction solution is washed four times with water. The organic phase is dried over Mo2O, and the solvent is removed in vacuo. with

Вихід: 5,50г (78,895 від теорії). оYield: 5.50g (78.895 from theory). at

С412Н44М40» (М-246,271).C412H44M40" (M-246,271).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 247; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 247.Resolution: molecular peak (MAN): 247; detection: molecular peak (MAN) "7: 247.

Значення К,: 0,22 (силікагель, ЕоФАс/Меон у співвідношенні 9:1). 3.40.г. 2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол-5-іламін сK value: 0.22 (silica gel, EoFAs/Meon in the ratio 9:1). 3.40.g. 2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazol-5-ylamine p

До розчину 5,50г (22,3ммоля) 5-нітро-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолу в ХоОмл Меон додають 1,00г (Се) нікелю Ренея. Далі реакційний розчин перемішують протягом ЗОгод. при тиску Н 5 З бари й при КТ. Після фільтрації розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі - (ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 8:2:0,2). ав!To a solution of 5.50 g (22.3 mmol) of 5-nitro-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole in HoOml Meon, 1.00 g (Ce) of Raney nickel is added. Next, the reaction solution is stirred for 30 minutes. at a pressure of H 5 C bar and at CT. After filtration, the solvent is removed under vacuum, and the product is further purified by column chromatography on silica gel - (EoOAcS/Meon/mn with a ratio of 8:2:0.2). aw!

Вихід: З,10г (64,295 від теорії).Yield: Z.10g (64.295 from theory).

СініоМу (М-216,288). соSinioMu (M-216,288). co

Розр.: молекулярний пік (МАН): 217; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 217. 3.40.д. 5-бром-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол 3,10г (14,3ммоля) 2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол-5-іламіну ссуспендують в 32,2мл 4895-ної « 20 бромистоводородної кислоти й 32,2мл води й розчин охолоджують до 02. Потім по краплях повільно додають з 2,5-молярний розчин нітриту натрію (1,68г в 9,7мл води) таким чином, щоб внутрішня температура не с перевищувала 59С. Далі реакційну суміш перемішують протягом 1Охв. при 02С, а потім по краплях додають з 3,50г (24,37ммоля) СиВг в 11,З3мл 4895-ної бромистоводородної кислоти. Після цього реакційну суміш нагрівають до 602С і перемішують протягом години при цій температурі. Потім розчинник видаляють у вакуумі й залишок розтирають із ізопропанолом. Осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й промивають ізопропанолом. ПродуктResolution: molecular peak (MAN): 217; detection: molecular peak (MAN) 7: 217. 3.40.d. 5-bromo-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole 3.10 g (14.3 mmol) of 2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazol-5-ylamine is suspended in 32.2 ml of 4895% 20 hydrobromic acid and 32.2 ml of water and the solution is cooled to 02. Then a 2.5-molar solution of sodium nitrite (1.68 g in 9.7 ml of water) is slowly added dropwise so that the internal temperature does not exceed 59C. Next, the reaction mixture is stirred for 1 hour. at 02С, and then add dropwise 3.50g (24.37mmol) of SiHg to 11.33ml of 4895% hydrobromic acid. After that, the reaction mixture is heated to 602C and stirred for an hour at this temperature. The solvent is then removed in vacuo and the residue triturated with isopropanol. The precipitate is separated by vacuum filtration and washed with isopropanol. Product

Го) очищають колонковою хроматографією на силікагелі (МеОнН/МН» у співвідношенні 9:1).Go) is purified by column chromatography on silica gel (MeOnH/MH in the ratio 9:1).

Вихід: 2,20г (54,895 від теорії). ші С412Н14ВгМа (М-280,169). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 280/282; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 280/282.Yield: 2.20g (54.895 from theory). and C412H14VgMa (M-280,169). - Resolution: molecular peak (MAN): 280/282; detection: molecular peak (MAN)": 280/282.

Час утримання при РХВТ: 4,47хв. (метод А). б 3.40.е. 5-йод-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолRetention time at RHVT: 4.47 min. (method A). b 3.40.e. 5-iodo-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole

Кз Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолу (70Омг, 2,50ммоля).Kz The specified compound is obtained in accordance with the general methodology II Kk! 5-bromo-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole (70 mg, 2.50 mmol).

Вихід: 200Омг (24,590 від теорії).Output: 200Ω (24,590 from theory).

С42НідІМа3 (М-327,170). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 328; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 328.C42NidIMa3 (M-327,170). o Resolution: molecular peak (MAN): 328; detection: molecular peak (MAN) "7: 328.

Час утримання при РХВТ: 4,55хв. (метод А). іме) 3.40.ж. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолRetention time at RHVT: 4.55 min. (method A). name) 3.40. 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! бо 5-йод-2-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолу (200мг, О,біммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (131мг,The specified compound is obtained according to the general method Ck! bo 5-iodo-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole (200 mg, O,bimole) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (131 mg,

О,бІммоля).Oh, bImmola).

Вихід: 5мг (2,095 від теорії).Yield: 5mg (2.095 from theory).

СоБН | СІМА (М-412,926).SoBN | SIMA (M-412,926).

Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 411/413; виявл.: молекулярний пік (М-Н) 7: 411/413. б5 Час утримання при РХВТ: З,94хв. (метод А).Resolution: molecular peak (M-H) 7: 411/413; detection: molecular peak (M-H) 7: 411/413. b5 Retention time at RHVT: 3.94 min. (method A).

Приклад 3.41Example 3.41

5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазол ф5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-benzimidazole f

В, 3.41.а.. 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазолB, 3.41.a.. 5-bromo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-benzimidazole

Розчин 904мг (3,18ммоля) 4-бром-М 1-(2-піролідин-1-ілетил)бензол-1,2-діаміну в бмл мурашиної кислоти протягом 1,5год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього підлуговують напівнасиченим розчиномA solution of 904 mg (3.18 mmol) of 4-bromo-M 1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzene-1,2-diamine in bml of formic acid for 1.5 hours. boil under reflux. After that, it is alkalized with a semi-saturated solution

Мансо » і двічі екстрагують ЕЮАс порціями по 7/Омл. Органічну фазу сушать над МозО) і розчинник видаляють д/сManso » and extracted twice with EUAs in portions of 7/Oml. The organic phase is dried over MozO) and the solvent is removed d/s

У вакуумі.In a vacuum.

Вихід: 75Омг (80,290 від теорії). оOutput: 75Ω (80,290 from theory). at

СізНівВгМа (М-294,197).SizNivVgMa (M-294,197).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 294/296; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 294/296.Resolution: molecular peak (MAN): 294/296; detection: molecular peak (MAN)": 294/296.

Час утримання при РХВТ: З,78хв. (метод А). Ге 3.41.6.. 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазол соRetention time at RHVT: 3.78 min. (method A). Ge 3.41.6.. 5-iodo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-benzimidazole so

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазолу (75Омг, 2,55ммоля). --The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! 5-bromo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-benzimidazole (75mg, 2.55mmol). --

Вихід: б8Омг (78,290 від теорії). оOutput: b8Omg (78,290 from theory). at

СізНувіМаз (М-341,197).SizNuviMaz (M-341,197).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 342; виявл.: молекулярний пік (МАН): 342. сResolution: molecular peak (MAN): 342; detection: molecular peak (MAN): 342. p

Час утримання при РХВТ: 4,04хв. (метод А). 3.41.в.. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазолRetention time at RHVT: 4.04 min. (method A). 3.41.v.. 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl)|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-benzimidazole

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! « 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазолу (15О0мг, 0,44ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (94мг, 0,44ммоля). - с Вихід: 26бмг (13,7905 від теорії). "з СовНозсСІМу (М-426,953). " Розр.: молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.: молекулярний пік (МАН): 427/429.The specified compound is obtained according to the general method Ck! 5-iodo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-benzimidazole (1500 mg, 0.44 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (94 mg, 0.44 mmol). - s Output: 26 bmg (13.7905 from theory). "from SovNozsSIMu (M-426,953). " Resolution: molecular peak (MAN): 427/429; detection: molecular peak (MAN): 427/429.

Час утримання при РХВТ: 6,51хв. (метод А).Retention time at RHVT: 6.51 min. (method A).

Приклад 3.42 со 2-І5-(4-хлорфеніл)тридин-2-ілетиніл|-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол («в) - ! жкExample 3.42 with 2-I5-(4-chlorophenyl)tridin-2-ylethynyl|-1-methyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole (c) - ! residential area

Ко) і че ше щ о А ю с 60 3.42.а. Метил(2-нітро-4-піролідин-1-ілметил феніл)амінKo) and che seh sh o A yu s 60 3.42.a. Methyl (2-nitro-4-pyrrolidin-1-ylmethyl phenyl)amine

До розчину 4,70г (26,1ммоля) 4-метиламіно-З-нітробензальдегіду в ї00мл ТГФ додають 5,55г (78,О0ммолів) піролідину й реакційну суміш підкисляють льодяною оцтовою кислотою. Потім додають 6,3бг (30,Оммолів)5.55 g (78.00 mmol) of pyrrolidine is added to a solution of 4.70 g (26.1 mmol) of 4-methylamino-3-nitrobenzaldehyde in 100 ml of THF, and the reaction mixture is acidified with glacial acetic acid. Then add 6.3 bg (30.Omol)

Мавн(ОАс)з і реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч при КТ. Після цього суміш змішують із насиченим розчином Мансо» і водну фазу двічі екстрагують Е(Ас. Об'єднані органічні екстракти промивають бо 200мл напівнасиченого розчину МансСоО» і сушать над М950,. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до дхм/меон у співвідношенні 9:1).Mavn(OAc)z and the reaction mixture are left to stir overnight at room temperature. After that, the mixture is mixed with a saturated solution of Manso" and the aqueous phase is extracted twice with E(Ac. The combined organic extracts are washed with 200 ml of a semi-saturated solution of MansoO" and dried over M950. After that, the solvent is removed in a vacuum, and the product is further purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a change from DHM to dhm/meon in a ratio of 9:1).

Вихід: 2,00г (32,695 від теорії).Yield: 2.00g (32.695 from theory).

С42Н47М30» (М-235,288).C42H47M30" (M-235,288).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 236; виявл.: молекулярний пік (МАН): 236.Resolution: molecular peak (MAN): 236; detection: molecular peak (MAN): 236.

Значення К,: 0,15 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 9:1). 3.42.6. М'-метил-4-піролідин-1-ілметилбензол-1 2-діамінValue of K,: 0.15 (silica gel, DXM/MeonH in the ratio 9:1). 3.42.6. M'-methyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzene-1 2-diamine

До розчину 1,00г (4,25ммоля) метил(2-нітро-4-піролідин-1-ілметилфеніл)аміну в бОмл Е(Ас при КТ додають 70. 4,85г (21,5ммоля) дигідрату хлориду оловакії) і 4,45г (53,0ммоля) Мансо з. Далі реакційну суміш протягом 2год. кип'ятять зі зворотним холодильником і потім розбавляють 100мл 1-молярного розчину КНБО , і невеликою кількістю води. Після цього суміш фільтрують. Водну фазу змішують із К»СО»з і двічі екстрагують ЕЮАс порціями по 8Омл. Органічну фазу сушать над МазоО, і розчинник видаляють у вакуумі.To a solution of 1.00 g (4.25 mmol) of methyl(2-nitro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)amine in bOml of E (Ac at RT add 70. 4.85 g (21.5 mmol) of stannous chloride dihydrate) and 4, 45g (53.0 mmol) Manso with. Then the reaction mixture for 2 hours. boil under reflux and then dilute 100 ml of a 1-molar solution of KNBO and a small amount of water. After that, the mixture is filtered. The aqueous phase is mixed with K»CO»z and extracted twice with EtOAc in portions of 8 Oml. The organic phase is dried over Na2O, and the solvent is removed in vacuo.

Вихід: 85Омг (97,490о від теорії).Output: 85Ω (97.490o from theory).

Со НіоМа (М-205,305).So Nioma (M-205,305).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 206; виявл.: молекулярний пік (МАН): 206.Resolution: molecular peak (MAN): 206; detection: molecular peak (MAN): 206.

Значення К,: 0,15 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.42.в. 1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолValue of K,: 0.15 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 9:1:0.1). 3.42.v. 1-methyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole

Розчин 85О0мг (4,14ммоля) М "-метил-4-піролідин-1-ілметилбензол-1,2-діаміну в 4мл мурашині кислоти протягом 1,5год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім підлуговують 250мл напівнасиченого розчинуA solution of 8500 mg (4.14 mmol) of M "-methyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzene-1,2-diamine in 4 ml of formic acid is refluxed for 1.5 hours. Then 250 ml of a semi-saturated solution is alkalized

Мансо» і двічі екстрагують ЕЮАс порціями по 7Омл. Органічну фазу сушать над Мо5О, і розчинник видаляють у вакуумі.Manso" and extracted twice with EUAs in portions of 7 Oml. The organic phase is dried over Mo5O, and the solvent is removed in vacuo.

Вихід: 65Омг (72,995 від теорії).Output: 65Ω (72.995 from theory).

СізНіуМа (М-215,301). сSizNiuma (M-215,301). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 216; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 216. Ге)Resolution: molecular peak (MAN): 216; detection: molecular peak (MAN) 7: 216. Ge)

Значення К,: 0,25 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.42.г. 2-йод-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолValue of K,: 0.25 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 9:1:0.1). 3.42.g. 2-iodo-1-methyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole

До охолодженого до-759С розчину 25О0мг (1,1бммоля) 1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолу в вмлTo a solution cooled to -759C, 25O0mg (1.1bmmol) of 1-methyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole in one ml

ТГФ додають 0,вОмл (1,28ммоля) 1,6-молярного розчину М-бутиллітію в гексані. Далі реакційну суміш протягом сч0.vOml (1.28 mmol) of a 1.6-molar solution of M-butyllithium in hexane is added to THF. Next, the reaction mixture during the

АОхв. перемішують при цій температурі й потім додають 288мг (1,28ммоля) М-йодсукциніміду в бмл ТГФ. Після (Се) цього охолодну баню видаляють і реакційну суміш перемішують протягом год. при КТ. Потім додають 12мл 0,1-молярної НСІ і водну фазу екстрагують Е(ОАс. Органічну фазу сушать над Мо50О), і розчинник видаляють у - вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ «з до ДХМ/Меон/мН3з у співвідношенні 9:1:0,1).AOkhv. stir at this temperature and then add 288 mg (1.28 mmol) of M-iodosuccinimide in bml of THF. After (Ce) this, the cooling bath is removed and the reaction mixture is stirred for an hour. at CT. Then 12 ml of 0.1-molar HCl is added and the aqueous phase is extracted with E(OAc. The organic phase is dried over Mo50O), and the solvent is removed under vacuum. The product is purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a change from DCM "z to DCM/Meon/mH3z in the ratio 9:1:0.1).

Зо Вихід: 14Омг (22,290 від теорії). соOutput: 14Omg (22,290 from theory). co

СізНувіМаз (М-341,197).SizNuviMaz (M-341,197).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 342; виявл.: молекулярний пік (МАН): 342.Resolution: molecular peak (MAN): 342; detection: molecular peak (MAN): 342.

Значення К,: 0,20 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). « 20 Час утримання при РХВТ: З,89Ххв. (метод А). -в 3.42.д.. 2-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол с Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! :з» 2-йод-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазолу (100мг, 0,29ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (бвмг, 0,32ммоля).Value of K,: 0.20 (silica gel, DXM/Meon/MH" in the ratio 9:1:0.1). « 20 Retention time at RHVT: 3.89Xmin. (method A). -in 3.42.d.. 2-(5-(4-Chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-methyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole c The specified compound is obtained according to the general method | Kk! :z» 2-iodo-1-methyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole (100 mg, 0.29 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (bvmg, 0.32 mmol).

Вихід: Умг (7,296 від теорії). со СовНозсСІМу (М-426,953).Output: Umg (7.296 from theory). with SovNozsSIMu (M-426,953).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.: молекулярний пік (МАН): 427/429. о Значення К,: 0,20 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). - Час утримання при РХВТ: 6,69хв. (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 427/429; detection: molecular peak (MAN): 427/429. o Value of K,: 0.20 (silica gel, DXM/Meon/MH" in the ratio 9:1:0.1). - Retention time at RHVT: 6.69 min. (method A).

Приклад 3.43 ме) 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин го | аExample 3.43 me) 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-fluoro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine)

Ф) ке В 3.43.а.. 1-І2-(3-фтор-4-йодфенокси)етил|піролідинF) ke B 3.43.a.. 1-I2-(3-fluoro-4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine

Аналогічно до прикладу 3.1.д з 13,бг (57, О0ммолів) З-фтор-4-йодфенолу й 9,69г (57,О0ммолів) гідрохлориду 65 М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.1.d, the target product is obtained from 13.bg (57.00 mmol) of 3-fluoro-4-iodophenol and 9.69 g (57.00 mmol) of 65 M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride.

Вихід: 17,1г (89,695 від теорії).Yield: 17.1g (89.695 from theory).

С412НіБРІМО (М-335,162).C412NiBRIMO (M-335,162).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 336; виявл.: молекулярний пік (МАН): 336.Res.: molecular peak (MAN): 336; detection: molecular peak (MAN): 336.

Значення К,: 0,57 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5). 3.43.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридинK value: 0.57 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 95:5:0.5). 3.43.6.. 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-fluoro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(3-фтор-4-йодфенокси)етил|піролідину (50Омг, О0,75ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (15У9мг, 0,75ммоля).The specified compound is obtained according to the general method I! from 1-(2-(3-fluoro-4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine (50mg, 0.75mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (15U9mg, 0.75mmol).

Вихід: 48мг (15,495 від теорії).Yield: 48mg (15.495 from theory).

СоБНооСІЕМоЮ (М-420,918). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 421/423; виявл.: молекулярний пік (МАН): 421/423.Society (M-420,918). 70 Resolution: molecular peak (MAN): 421/423; detection: molecular peak (MAN): 421/423.

Значення К,: 0,65 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.65 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1).

Час утримання при РХВТ: 7,74хв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.74 min. (method A).

Приклад 3.44 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-8-(2-піролідин-1-ілетокси)хінолін й а 8Example 3.44 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-8-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinoline and a 8

Ше лай ле н й Ї я о 3.44.а. 5-йод-8-(2-піролідин-1-ілетокси)хінолінShe lay le n y Y i at 3.44.a. 5-iodo-8-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinoline

Аналогічно до прикладу 3.1.д з 700мг (2,58ммоля) 5-йодхінолін-З-олу й 45О0мг (2,59ммоля) гідрохлориду ГеSimilarly to example 3.1.d with 700 mg (2.58 mmol) of 5-iodhinolin-Z-ol and 4500 mg (2.59 mmol) of He hydrochloride

М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.M-(2-chloroethyl)pyrrolidine gives the target product.

Вихід: 829мг (87,290 від теорії). ї-оYield: 829 mg (87,290 from theory). oh

Сі5Н47МоО (М-368,220). «-Si5H47MoO (M-368,220). "-

Розр.: молекулярний пік (МАН): 369; виявл.: молекулярний пік (МАН): 369. оResolution: molecular peak (MAN): 369; detection: molecular peak (MAN): 369. o

Час утримання при РХВТ: 5,56хв. (метод Б). 3.44.6.. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-8-(2-піролідин-1-ілетокси)хінолін сRetention time at RHVT: 5.56 min. (method B). 3.44.6.. 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-8-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinoline c

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 5-йод-8-(2-піролідин-1-ілетокси)хіноліну (200мг, О,54ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (11бмг, 0,54ммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 5-iodo-8-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)quinoline (200mg, 0.54mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (11bmg, 0.54mmol).

Вихід: 2Змг (9,490 від теорії). «Output: 2Zmg (9.490 from theory). "

СовНоаСІМазО (М-453,976).SovNoaSIMAzO (M-453,976).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 454/456; виявл.: молекулярний пік (МАН): 454/456. З с Час утримання при РХВТ: 7,4Охв. (метод А). "» Приклад 3.45 " 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметилхінолін я : 8 («в) в і їй іResolution: molecular peak (MAN): 454/456; detection: molecular peak (MAN): 454/456. With s Retention time at RHVT: 7.4 Ohv. (method A). "» Example 3.45 " 6-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethylquinoline I: 8 («c) in and her and

ФО ше ад 3.45.а. 6-бром-2-бромметилухінолінFO she ad 3.45.a. 6-bromo-2-bromomethylquinoline

Ф) До розчину 10,0г (45,Оммолів) 6-бром-2-метилхіноліну в ббмл чотирихлористого вуглецю послідовно додають ка 148мг (1,00ммоль) А,А-азоізобутиронітрилу й 8,01г (45, Оммолів) М-бромсукциніміду. Далі реакційну суміш протягом 8год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього реакційну суміш фільтрують і фільтрат двічі бо промивають водою. Органічну фазу сушать над МозО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 4:1).F) 148 mg (1.00 mmol) of A,A-azoisobutyronitrile and 8.01 g (45, Ommol) of M-bromosuccinimide are successively added to a solution of 10.0 g (45.Omol) of 6-bromo-2-methylquinoline in bbml of carbon tetrachloride. Then the reaction mixture for 8 hours. boil under reflux. After that, the reaction mixture is filtered and the filtrate is washed twice with water. The organic phase is dried over Mo2O, and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by column chromatography on silica gel (PE/EUAc in the ratio 4:1).

Вихід: 5,10г (37,7905 від теорії).Yield: 5.10g (37.7905 from theory).

СіонУВгоМ (М-300,982).SionUVgoM (M-300,982).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 300/302/304; виявл.: молекулярний пік (МАН): 300/302/304. 65 Час утримання при РХВТ: 5,75хв. (метод Б). 3.45.6. 6-бром-2-піролідин-1-ілметилхінолінRes.: molecular peak (MAN): 300/302/304; detection: molecular peak (MAN): 300/302/304. 65 Retention time at RHVT: 5.75 min. (method B). 3.45.6. 6-bromo-2-pyrrolidin-1-ylmethylquinoline

До розчину 1,40мл (16,8ммоля) піролідину й 6,34г (4509ммоля) К 2СО3 в 50мл ацетонітрилу додають 4,б0г (15,28ммоля) 6-бром-2-бромметилхіноліну. Далі реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ і потім неорганічні солі видаляють шляхом фільтрації. Органічну фазу промивають водою, а водну фазу екстрагують ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушать над Мо5о, і розчинник видаляють у вакуумі.4.0 g (15.28 mmol) of 6-bromo-2-bromomethylquinoline is added to a solution of 1.40 ml (16.8 mmol) of pyrrolidine and 6.34 g (4509 mmol) of K2СО3 in 50 ml of acetonitrile. Next, the reaction mixture is left to stir overnight at RT and then the inorganic salts are removed by filtration. The organic phase is washed with water, and the aqueous phase is extracted with EtOAc. The combined organic extracts were dried over Mo 5 O and the solvent was removed in vacuo.

Вихід: 4,45г (10095 від теорії).Yield: 4.45g (10095 from theory).

САНІБВГМ» (М-291,193).SANIBVGM" (M-291,193).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 291/293; виявл.: молекулярний пік (МАН): 291/293.Resolution: molecular peak (MAN): 291/293; detection: molecular peak (MAN): 291/293.

Значення К,: 0,27 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 9:1). 70 3.45.в. 6-йод-2-піролідин-1-ілметилхінолінValue of K,: 0.27 (silica gel, DXM/MeonH in the ratio 9:1). 70 3.45 p.m. 6-iodo-2-pyrrolidin-1-ylmethylquinoline

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 6б-бром-2-піролідин-1-ілметилхіноліну (50Омг, 1,72ммоля).The specified compound was obtained according to the general method I from 6b-bromo-2-pyrrolidin-1-ylmethylquinoline (50mg, 1.72mmol).

Вихід: 40Омг (59,990о від теорії).Output: 40Ω (59.990o from theory).

САНувІМо (М-338,193).SANuvIMo (M-338,193).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 339; виявл.: молекулярний пік (МАН): 339.Resolution: molecular peak (MAN): 339; detection: molecular peak (MAN): 339.

Час утримання при РХВТ: 5,16хв. (метод А). 3.45.г. 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметилхінолінRetention time at RHVT: 5.16 min. (method A). 3.45.g. 6-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethylquinoline

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 6б-йод-2-піролідин-1-ілметилхіноліну (151мг, О,45ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Омг, 0,37ммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 6b-iodo-2-pyrrolidin-1-ylmethylquinoline (151mg, 0.45mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (80mg, 0.37mmol).

Вихід: 18мг (11,495 від теорії).Yield: 18mg (11.495 from theory).

С27НогоСіІМа (М-423,949).C27NogoSiIMa (M-423,949).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 424/426; виявл.: молекулярний пік (МАН): 424/426.Resolution: molecular peak (MAN): 424/426; detection: molecular peak (MAN): 424/426.

Час утримання при РХВТ: 4,78хв. (метод Б).Retention time at RHVT: 4.78 min. (method B).

Приклад 3.46 с 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін о ях -Example 3.46 with 6-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline -

Фф й ся ща (Се)Ff and sya shcha (Se)

І - й ши о що» " « 3.46.а. 6-бром-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін - с До розчину 500мг (1,72ммоля) 6-бром-2-піролідин-1-ілметилхіноліну (див. приклад 3.45.6) в 1Омл оцтової ч кислоти в атмосфері аргону при КТ додають 0,6б9мл (6,87ммоля) боран-піридинового комплексу. Потім суміш » перемішують протягом 7год. при КТ, після чого знову змішують із О,З5мл (3,4бммоля) боран-піридинового комплексу й перемішують ще протягом години при КТ. Далі реакційний розчин охолоджують до 0 2С і підлуговують 895-ним розчином Маон. Водну фазу екстрагують Ес і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок со розчиняють у воді й підкисляють 1295-ною НС. Водну фазу екстрагують ЕЮАс і потім при охолодженні льодом о підлуговують 2096-ним розчином Маон. Водну фазу екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Моз, і розчинник видаляють у вакуумі. - Вихід: 42Омг (82,990о від теорії).3.46.a. 6-bromo-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline - with 500 mg (1.72 mmol) of 6-bromo-2- of pyrrolidin-1-ylmethylquinoline (see example 3.45.6) in 1 Oml of acetic acid in an argon atmosphere at room temperature, add 0.6b9ml (6.87 mmol) of the borane-pyridine complex. Then the mixture is stirred for 7 hours at room temperature, after which again mixed with 0.35 ml (3.4 mmol) of borane-pyridine complex and stirred for another hour at room temperature. Next, the reaction solution was cooled to 0 2C and alkalized with 895% Mahon solution. The aqueous phase was extracted with Es and the solvent was removed under vacuum. The residue was dissolved in in water and acidified with 1295 NH. The aqueous phase is extracted with EtOAc and then, under ice-cooling, basified with 2096 Mahon solution. The aqueous phase is extracted with EtOAc. The organic phase is dried over Moz, and the solvent is removed in vacuo. - Yield: 42Omg (82.990o from theory).

Ге»! 20 С1АНлоВгМо (М-295,25).Gee! 20 C1ANloVgMo (M-295,25).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 295/297; виявл.: молекулярний пік (МАН): 295/297. і» Час утримання при РХВТ: 5,01хв. (метод Б). 3.46.6. б-йод-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолінResolution: molecular peak (MAN): 295/297; detection: molecular peak (MAN): 295/297. and" Retention time at RHVT: 5.01 min. (method B). 3.46.6. b-iodo-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! б-бром-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (280мг, О,95ммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! b-bromo-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (280 mg, 0.95 mmol).

ГФ) Вихід: 26Омг (80,190о від теорії). юю СіАНуівїМо (М-342,225).GF) Output: 26Ω (80.190o from theory). yuyu SiANuiviMo (M-342,225).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 343; виявл.: молекулярний пік (МАН): 343.Resolution: molecular peak (MAN): 343; detection: molecular peak (MAN): 343.

Час утримання при РХВТ: 5,34хв. (метод А). 60 3.46б.в. 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолінRetention time at RHCVT: 5.34 min. (method A). 60 3.46 b.v. 6-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 6б-йод-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (26Омг, 0,7бммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (162мг, 0,7бммоля).The specified compound is obtained according to the general method Ck! 6b-iodo-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (26mg, 0.7bmmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (162mg, 0.7bmmol).

Вихід: 72мг (22,195 від теорії). бо Со7НовСІМа (М-427,981).Yield: 72mg (22.195 from theory). for So7NovSIMa (M-427,981).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 428; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 428.Resolution: molecular peak (MAN): 428; detection: molecular peak (MAN) 7: 428.

Час утримання при РХВТ: 4,66хв. (метод Б).Retention time at RHVT: 4.66 min. (method B).

Приклад 3.47 5-(4-хлорфеніл)-2-(6-піролідин-1-ілметил-нафталін-2-ілетиніл)піридин їнExample 3.47 5-(4-chlorophenyl)-2-(6-pyrrolidin-1-ylmethyl-naphthalene-2-ylethynyl)pyridine

І , 3.47.а. (б-йоднафталін-2-іл)уметанолI, 3.47.a. (b-iodonaphthalen-2-yl)methanol

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з (б-бромнафталін-2-іл)уметанолу (500Омг, 2,11ммоля).The indicated compound was prepared according to general method II from (b-bromonaphthalen-2-yl)methanol (500 Ωg, 2.11 mmol).

Вихід: 45Омг (75,190 від теорії).Output: 45Ω (75,190 from theory).

Сл НЬО (М-284,10).Sl NYO (M-284,10).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 284; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 284.Resolution: molecular peak (MAN): 284; detection: molecular peak (MAN) "7: 284.

Час утримання при РХВТ: 8,3Охв. (метод А). 347.6. 16-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Інафталін-2-іл)уметанол счRetention time at RHVT: 8.3 hours. (method A). 347.6. 16-I5-(4-Chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|Inaphthalin-2-yl)umethanol

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з (б-йоднафталін-2-іл)метанолу (45Омг, 1,5вммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (342мг, 1,60ммоля). і)The specified compound is obtained according to the general method from (b-iodonaphthalen-2-yl)methanol (45mg, 1.5mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (342mg, 1.60mmol). and)

Вихід: 25Омг (42,890о від теорії).Output: 25Ω (42.890o from theory).

С2АНівСІМО (М-369,85).C2ANivSIMO (M-369,85).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 370/372; виявл.: молекулярний пік (МАН): 370/372. ГеResolution: molecular peak (MAN): 370/372; detection: molecular peak (MAN): 370/372. Ge

Значення К,: 0,25 (силікагель, ДХМ/МеОН у співвідношенні 19:1) 3.47.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-(6-піролідин-1-ілметилнафталін-2-ілетиніл)піридин оValue of K,: 0.25 (silica gel, DCM/MeOH in the ratio 19:1) 3.47.v. 5-(4-chlorophenyl)-2-(6-pyrrolidin-1-ylmethylnaphthalen-2-ylethynyl)pyridine o

До розчину 148мг (0,4О0ммоля) 16-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|нафталін-2-іл)уметанолу в Хмл ДХМ «ч- при 02 додають 58мкл (0,8Оммоля) тіонілхлориду. Після цього розчин нагрівають до КТ і перемішують протягом год. при цій температурі. Далі реакційну суміш розбавляють ЗОмл ДХМ, змішують із сумішшю води з льодом, о підлуговують насиченим розчином МансСоО» й органічну фазу промивають водою. Потім органічну фазу сушать с над Моз, і фільтрують. До фільтрату додають 0,1Омл (1,20ммоля) піролідину й перемішують протягом 2год. при КТ, а потім протягом Тгод. при 402С. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/нчн з у « співвідношенні 5:1:0,1).To a solution of 148 mg (0.4O0mmol) of 16-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|naphthalen-2-yl)umethanol in Hml of DCM «h- at 02 add 58μl (0.8Ommol) of thionyl chloride. After that, the solution is heated to RT and stirred for an hour. at this temperature. Next, the reaction mixture is diluted with 3 ml of DCM, mixed with a mixture of water and ice, made alkaline with a saturated solution of MansSoO, and the organic phase is washed with water. Then the organic phase is dried over Moz and filtered. Add 0.1 Oml (1.20 mmol) of pyrrolidine to the filtrate and stir for 2 hours. during CT scan, and then during Thod. at 402C. After that, the solvent is removed in vacuo and the product is purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a change from DCM to DCM/Meon/NaCl in the ratio 5:1:0.1).

Вихід: 4Омг (23,695 від теорії). - с СовНозСКМ» (М-422,96). "» Розр.: молекулярний пік (МАН): 423/425; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 423/425. " Значення К,: 0,10 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 19:1:0,1).Output: 4Omg (23.695 from theory). - from SovNozSCM" (M-422,96). "» Res.: molecular peak (MAN): 423/425; det.: molecular peak (MAN)": 423/425. "K value: 0.10 (silica gel, DCH/MeoN/MH" in the ratio 19:1:0.1).

Приклад 3.48 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індол (ее) о и . з Фе б 50Example 3.48 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3-dihydro-1H-indole (ee) from February 50

Ко) і: я шоKo) and: I sho

Ф) й іме)F) and name)

ШО, 65 3.48.а. 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індолSHO, 65 3.48.a. 5-bromo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3-dihydro-1H-indole

До розчину 722мг (4,1бммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину й 1,19мл (6,9Зммоля)To a solution of 722 mg (4.1 bmmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride and 1.19 ml (6.9 bmmol)

етилдіїзопропіламіну в ТЇОмл ДМФ в атмосфері азоту додають 7ООмг (3,4бммоля) 5-броміндоліну. Далі реакційний розчин перемішують протягом 21год. при КТ і знову змішують із гідрохлоридом М-(2-хлоретил)піролідину. Потім реакційний розчин нагрівають до 702С і перемішують протягом 4год. при цій температурі. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й залишок розчиняють в 50мл напівнасиченого розчину Мас! й 5бмл ЕЮАс. Водну фазу двічі екстрагують 5Омл ДХМ, об'єднані органічні екстракти сушать над Ма»з5оО, і розчинник видаляють у вакуумі.700 mg (3.4 bmmol) of 5-bromoindoline is added to ethyldiisopropylamine in 10 ml of DMF under a nitrogen atmosphere. Next, the reaction solution is stirred for 21 hours. at CT and mixed again with M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride. Then the reaction solution is heated to 702C and stirred for 4 hours. at this temperature. After that, the solvent is removed under vacuum and the residue is dissolved in 50 ml of a semi-saturated solution of Mas! and 5 bml EUAs. The aqueous phase is extracted twice with 50 mL of DCM, the combined organic extracts are dried over NaCl, and the solvent is removed in vacuo.

Вихід: 226бмг (22,190 від теорії).Output: 226bmg (22,190 from theory).

САНіоВгМ» (М-295,225).SANioVgM" (M-295,225).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 295/297; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 295/297. 70 Час утримання при РХВТ: 5,93хв. (метод А). 3.48.6.. 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індолResolution: molecular peak (MAN): 295/297; detection: molecular peak (MAN)": 295/297. 70 Retention time at HCVT: 5.93 min. (method A). 3.48.6.. 5-iodo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)- 2,3-dihydro-1H-indole

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індолу (226бмг, 0,77ммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! 5-Bromo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3-dihydro-1H-indole (226 mg, 0.77 mmol).

Вихід: 142мг (54,290 від теорії).Yield: 142mg (54,290 from theory).

СіАНуівїМо (М-342,225).SiANuiviMo (M-342,225).

Час утримання при РХВТ: 6,10хв. (метод А). 3.48.в. 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індолRetention time at RHVT: 6.10 min. (method A). 3.48.v. 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3-dihydro-1H-indole

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індолу (142мг, О042ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину «(8У9мг, 0,42ммоля).The specified compound is obtained according to the general method Ck! 5-iodo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3-dihydro-1H-indole (142 mg, 0.42 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (8.9 mg, 0.42 mmol) .

Вихід: ЗОмг (22,195 від теорії).Output: ZOmg (22,195 from theory).

С27НовСіІМ»а (М-427,981).C27NovSiIM»a (M-427,981).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 428/430; виявл.: молекулярний пік (МАН): 428/430.Resolution: molecular peak (MAN): 428/430; detection: molecular peak (MAN): 428/430.

Значення К,: 0,55 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1). ГеValue of K,: 0.55 (alox, Sus/EIHUAs in a ratio of 2:1). Ge

Час утримання при РХВТ: 7,98хв. (метод А). оRetention time at RHVT: 7.98 min. (method A). at

Приклад 3.49 5-(4-хлорфеніл)-2-І(4-(1-метил-2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин с с (Се) - о я о й і й о 3.49.а.. 1-(2-(4-йодфенокси)пропіл|піперидин « 20 До розчину 1,00г (6,98ммоля) 1-піперидин-1-іллропан-2-олу в 20мл ДХМ послідовно додають 1,54г -в (7,00ммолів) йодбензолу й 2,75г (10,5ммоля) трифенілфосфіну. Потім при КТ по краплях додають 2,19мл с (10,5ммоля, 95965) діїзопропілового ефіру азодикарбонової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом :з» 2год. при КТ. Далі реакційну суміш розбавляють водою, органічну фазу промивають водою й сушать надExample 3.49. 1-(2-(4-iodophenoxy)propyl|piperidine « 20 To a solution of 1.00 g (6.98 mmol) of 1-piperidin-1-ylropan-2-ol in 20 ml of DCM, successively add 1.54 g (7.00 mmol ) of iodobenzene and 2.75 g (10.5 mmol) of triphenylphosphine. Then, at RT, 2.19 ml (10.5 mmol, 95965) of diisopropyl ether of azodicarboxylic acid is added dropwise, and the reaction mixture is stirred for 2 hours at RT. Then the reaction mixture diluted with water, the organic phase is washed with water and dried over

МБО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, 15 ДХМ/Меон у співвідношенні 9:1). Маслянистий залишок розтирають із діззопропіловим ефіром, залишок, який не со розчинився, відфільтровують і фільтрат досуха упарюють у вакуумі.MBO). The residue obtained after removal of the desiccant and the solvent is purified by chromatography (silica gel, 15 DXM/Meon in a ratio of 9:1). The oily residue is triturated with diisopropyl ether, the undissolved residue is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under vacuum.

Вихід: 50Омг (20,790о від теорії). («в) СіАНосі МО (М-345,226). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 346; виявл.: молекулярний пік (МАН): 346.Output: 50Ω (20.790o from theory). (c) SiANosi MO (M-345,226). - Resolution: molecular peak (MAN): 346; detection: molecular peak (MAN): 346.

Значення Ку»: 0,32 (силікагель, ДХМ/МейнН у співвідношенні 9:1). ме) 3.49.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(1-метил-2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридинKu value: 0.32 (silica gel, DXM/MainH in the ratio 9:1). me) 3.49.6.. 5-(4-chlorophenyl)-2-I4-(1-methyl-2-piperidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine

ГІ Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики !| з 1-(2-(4-йодфенокси)пропіл|пшеридину (17Змг, О,5О0ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (107мг, О0,5Оммоля).GI The specified compound is obtained in accordance with the general method !| from 1-(2-(4-iodophenoxy)propyl|pseridine (17mg, 0.500mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (107mg, 0.50mmol).

Вихід: 8вОмг (37,195 від теорії).Output: 8vOhm (37.195 from theory).

С27Н27СІМоО (М-430,982).С27Н27СИМоО (М-430,982).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433. (Ф, Значення К,: 0,25 (силікагель, ЕЮАс/Меон у співвідношенні 9:1). ко Час утримання при РХВТ: 5,03хв. (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 431/433; detection: molecular peak (MAN): 431/433. (F, Value of K,: 0.25 (silica gel, EUAs/Meon in the ratio 9:1). ko Retention time at RHVT: 5.03 min. (method A).

Приклад 3.50 во 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(З-піперидин-1-ілпіролідин-1-іл)уфенілетиніл|піридин б5 я ; З с (а 3.50.а.. 1-(1-бензилпіролідин-3-іл)піперидин т До розчину 4,94мл (50, О0ммолів) піперидину й 8,0Змл (50,О0ммолів) М-бензилпіролідинону в 200мл ТГФ додають 12,7г (60,0ммолів) Мавн(ОАс)з й 2,З3мл оцтової кислоти. Далі реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього реакційний розчин змішують із 200мл насиченого розчину Мансо з і двічі екстрагують ЕЮАс порціями по 200мл. Органічну фазу сушать над Мо5О ) і розчинник видаляють у вакуумі.Example 3.50 in 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(3-piperidin-1-ylpyrrolidin-1-yl)uphenylethynyl|pyridine b5 i ; With c (a 3.50.a.. 1-(1-benzylpyrrolidine -3-yl)piperidine t To a solution of 4.94 ml (50.00 mmol) of piperidine and 8.0 ml (50.00 mmol) of M-benzylpyrrolidinone in 200 ml of THF, add 12.7 g (60.0 mmol) of Mavn(OAc)z and 2, 3 ml of acetic acid. Next, the reaction mixture is left to stir overnight at room temperature. After that, the reaction solution is mixed with 200 ml of saturated Manso solution and extracted twice with EtOAc in 200 ml portions. The organic phase is dried over Mo5O) and the solvent is removed under vacuum.

Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мчнН» у співвідношенні 8:2:0,2). 70 Вихід: 5,50г(45,095 від теорії).The product is purified by column chromatography on silica gel (EUAs/Meon/mChN in the ratio 8:2:0.2). 70 Yield: 5.50 g (45.095 from theory).

Сі6НодМо (М-244,383).Si6NodMo (M-244,383).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 245; виявл.: молекулярний пік (МАН): 245.Resolution: molecular peak (MAN): 245; detection: molecular peak (MAN): 245.

Значення К,: 0,25 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). сч 3.50.6. 1-піролідин-3-ілпіперидинValue of K,: 0.25 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). Article 3.50.6. 1-pyrrolidin-3-ylpiperidine

До розчину 5,50г (22,5ммоля) 1-(1-бензилпіролідин-3-іл)піперидину в 200мл Меон додають 550мг 1096-ного оTo a solution of 5.50 g (22.5 mmol) of 1-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)piperidine in 200 ml of Meon, add 550 mg of 1096

Ра/с. Далі реакційний розчин протягом 5год. перемішують при КТ і тиску Но З бари. Після цього додають 550мМг гідроксиду паладію й реакційну суміш перемішують ще протягом бгод. при КТ і тиску Н 5 З бари. Потім каталізатор видаляють вакуум-фільтрацією й розчинник видаляють у вакуумі. сч зо Вихід: 9ООмг (86,590 від теорії).Ra/s. Then the reaction solution for 5 hours. stir at CT and pressure No. 2 bar. After that, 550 mg of palladium hydroxide is added and the reaction mixture is stirred for another hour. at CT and pressure H 5 C bar. The catalyst is then removed by vacuum filtration and the solvent is removed in vacuo. output: 9OOmg (86,590 from theory).

СеНітвМ»о (М-154,257). (Се)SeNitvM»o (M-154,257). (Se)

Розр.: молекулярний пік (МАН): 155; виявл.: молекулярний пік (МАН): 155. «-Resolution: molecular peak (MAN): 155; detection: molecular peak (MAN): 155. "-

Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 8:2:0,2). 3.50.в.. 1-11-(4-бромфеніл)піролідин-3-іл|піперидин оValue of K,: 0.05 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 8:2:0.2). 3.50.v.. 1-11-(4-bromophenyl)pyrrolidin-3-yl|piperidine o

У реакційну посудину, яку декілька разів вакуумують і продувають аргоном, додають 28Змг (1,00ммоль) со 4-бромйодбензолу, 1Омг (0,05ммоля) Сиї, 124мг (2,00ммоля) етиленгліколю й 424мг (2,00ммоля) фосфату калію.28 mg (1.00 mmol) of 4-bromoiodobenzene, 1 mg (0.05 mmol) of Si, 124 mg (2.00 mmol) of ethylene glycol, and 424 mg (2.00 mmol) of potassium phosphate are added to the reaction vessel, which is vacuumed several times and purged with argon.

Після цього додають 154мг (1,00ммоль) 1-піролідин-З-ілпіперидину в імл ізопропанолу й реакційну суміш струшують протягом 15год. при 802С. Далі реакційний розчин розбавляють ЕЮАс і двічі екстрагують 595-ним розчином аміаку. Органічну фазу сушать над МозоО, і розчинник видаляють у вакуумі. «After that, 154 mg (1.00 mmol) of 1-pyrrolidine-3-ylpiperidine in 1 ml of isopropanol is added and the reaction mixture is shaken for 15 hours. at 802C. Next, the reaction solution is diluted with EtOAc and extracted twice with a 595% ammonia solution. The organic phase is dried over Mo2O, and the solvent is removed in vacuo. "

Вихід: 23Омг (74495 від теорії). 8 с СН» ВгМо (М-309,252). ц Розр.: молекулярний пік (МАН): 309/311; виявл.: молекулярний пік (МАН): 309/311. "» Значення К,: 0,73 (силікагель, ДХМ/Меон/мчн» У співвідношенні 9:1:0,1). 3.50.г.. 1-І1-(4-йодфеніл)піролідин-3-іл|ІпіперидинOutput: 23Omg (74495 from theory). 8 s SN" VgMo (M-309,252). Resolution: molecular peak (MAN): 309/311; detection: molecular peak (MAN): 309/311. "» Value of K,: 0.73 (silica gel, DXM/Meon/mcn" In the ratio 9:1:0.1). 3.50.g.. 1-I1-(4-iodophenyl)pyrrolidin-3-yl|Ipiperidine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! (ее) 1-11-«(4-бромфеніл)піролідин-3-ілІпіперидину (200мг, 0,б5ммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! (ee) 1-11-(4-bromophenyl)pyrrolidin-3-ylpiperidine (200 mg, 0.5 mmol).

Вихід: 12Омг (52,190 від теорії). о Сі5Н»ї Мо (М-356,252). -й Розр.: молекулярний пік (МАН): 357; виявл.: молекулярний пік (МАН): 357.Output: 12Omg (52,190 from theory). about Si5N»i Mo (M-356,252). -th Resolution: molecular peak (MAN): 357; detection: molecular peak (MAN): 357.

Фу 50 Час утримання при РХВТ: 6,13хв. (метод А). 3.50.д. 5-(4-хлорфеніл)-2-І(4-(З-піперидин-1-ілпіролідин-1-іл)уфенілетиніл|піридинFu 50 Retention time at RHVT: 6.13 min. (method A). 3.50 p.m. 5-(4-chlorophenyl)-2-I(4-(3-piperidin-1-ylpyrrolidin-1-yl)uphenylethynyl|pyridine

Ко) Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(1-(4-йодфеніл)піролідин-3-іл|піперидину (12Омг, О,За4ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (7Змг, 0,34ммоля).Ko) The specified compound is obtained according to the general method I! from 1-(1-(4-iodophenyl)pyrrolidin-3-yl|piperidine (12mg, 0.34mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (7mg, 0.34mmol).

Вихід: 75мг (50,495 від теорії).Yield: 75mg (50.495 from theory).

СовНовсСіІМ»а (М-442,008).SovNovsSiIM»a (M-442,008).

ГФ! Розр.: молекулярний пік (МАН): 442/444; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 442/444.GF! Resolution: molecular peak (MAN): 442/444; detection: molecular peak (MAN)": 442/444.

Значення К,: 0,30 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1). о Час утримання при РХВТ: 4,94хв. (метод Б).Value of K,: 0.30 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 9:1:0.1). o Retention time at RHVT: 4.94 min. (method B).

Приклад 3.51 бо 5-(4-хлорфеніл)-2-(5-(2-піролідин-1-ілетокси)-пірид-2-ілетиніліпіридин б5Example 3.51 bo 5-(4-chlorophenyl)-2-(5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-pyrid-2-ylethynylpyridine b5

Фі . є АХА . 3.51.а. 2-бром-5-(2-піролідин-1-ілетокси)піридинFee is AHA. 3.51.a. 2-bromo-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridine

Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи суміш ацетон/ацетонітрил у співвідношенні 1:1 замість ДМФ) з 3,90г (22,4ммоля) 6-бромпіридин-З-олу й 4,25г (25,0ммолів) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують т5 цільовий продукт.Similarly to example 3.1.d (using a mixture of acetone/acetonitrile in the ratio 1:1 instead of DMF) with 3.90 g (22.4 mmol) of 6-bromopyridine-Z-ol and 4.25 g (25.0 mmol) of hydrochloride M-(2 -chloroethyl)pyrrolidine, the target product is obtained.

Вихід: 4,7Ог (69,395 від теорії).Output: 4.7Ω (69.395 from theory).

С414Ні5ВГМоО (М-271,159).C414Ni5VHMoO (M-271,159).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 271/273; виявл.: молекулярний пік (МАН): 271/273.Resolution: molecular peak (MAN): 271/273; detection: molecular peak (MAN): 271/273.

Значення К,: 0,27 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.51.6.. 5-(4-хлорфеніл)-2-(5-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-2-ілетиніл|)піридинValue of K,: 0.27 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). 3.51.6.. 5-(4-chlorophenyl)-2-(5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrid-2-ylethynyl|)pyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ! з 2-бром-5-(2-піролідин-1-ілетокси)піридину (271мг, О,5О0ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (10бмг, 0,5Оммоля).The specified compound is obtained according to the general method! from 2-bromo-5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyridine (271mg, 0.5O0mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (10bmg, 0.5Ommol).

Вихід: 22мг (10,995 від теорії). счYield: 22mg (10.995 from theory). high school

С24НогоСІМаО (М-403,915).C24NogoSIMaO (M-403,915).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 404/406; виявл.: молекулярний пік (МАН): 404/406. і)Resolution: molecular peak (MAN): 404/406; detection: molecular peak (MAN): 404/406. and)

Значення Ку»: 0,20 (силікагель, ЕЮАс/Меон/лмтчн» у співвідношенні 9:1:0,1).Ku value: 0.20 (silica gel, EUAs/Meon/lmtcn" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 3.52 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрил сExample 3.52 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzonitrile with

Тк «со в -Tk "so in -

Е | «в) | й (2,0) «а д- - с 3.52.а. 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрил а Аналогічно до прикладу 3.1.д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 2,00г (10,1ммоля) "» 5-бром-2-гідроксибензонітрилу й 2,00г (11, вммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.E | "c) | and (2,0) "a d- - c 3.52.a. 5-bromo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzonitrile a Similarly to example 3.1.d (using acetonitrile instead of DMF) with 2.00 g (10.1 mmol) of 5-bromo-2-hydroxybenzonitrile and 2, 00g (11, mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride gives the target product.

Вихід: 1,32г (44,395 від теорії). (ее) Сі3Ні5ВГМоО (М-295,181). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 295/297; виявл.: молекулярний пік (МАН): 295/297.Yield: 1.32g (44.395 from theory). (ee) Si3Ni5VHMoO (M-295,181). o Resolution: molecular peak (MAN): 295/297; detection: molecular peak (MAN): 295/297.

Час утримання при РХВТ: 4,91хв. (метод А). - 3.52.6.. 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрил б 20 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрилу (З5Омг, 1,19ммоля).Retention time at RHVT: 4.91 min. (method A). - 3.52.6.. 5-iodo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzonitrile b 20 The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! 5-bromo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzonitrile (35Omg, 1.19mmol).

Із Вихід: 324мг (79,890 від теорії).From Output: 324mg (79,890 from theory).

СізНівІМоО (М-342,182).SizNivIMoO (M-342,182).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 343; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 343. 59 Час утримання при РХВТ: 5,14хв. (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 343; detection: molecular peak (MAN) "7: 343. 59 Retention time at RHVT: 5.14 min. (method A).

ГФ) 3.52.в. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрилGF) 3.52.v. 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzonitrile

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! де 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензонітрилу (З0Омг, 0,8вммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (206бмг, 0,97ммоля). 60 Вихід: 7бмг (20,395 від теорії).The specified compound is obtained according to the general method Ck! where 5-iodo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzonitrile (30 mg, 0.8 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (206 mg, 0.97 mmol). 60 Output: 7bmg (20.395 from theory).

СовНо» СІМазО (М-427,938).SovNo" SIMazO (M-427,938).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 428/430; виявл.: молекулярний пік (МАН): 428/430.Resolution: molecular peak (MAN): 428/430; detection: molecular peak (MAN): 428/430.

Час утримання при РХВТ: 7,31хв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.31 min. (method A).

Приклад 3.53 бо 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперидин-1-ілметил)бензофуран-5-ілетиніл|піридин ог 70 г М з о й 3.53.а. Етиловий ефір 5-бромбензофуран-2-карбонової кислотиExample 3.53 bo 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-(4-methylpiperidin-1-ylmethyl)benzofuran-5-ylethynyl|pyridine g 70 g M z o i 3.53.a. 5-bromobenzofuran-2 ethyl ether -carboxylic acid

До розчину 4,02г (20,О0ммолів) 5-бромсаліцилового альдегіду й 2,2бмл (20,О0ммолів, 9895) брометилацетату в 5Омл ДМФ додають 13,8г (10О0ммолів) Ма»СО3з. Далі реакційну суміш нагрівають до 802С і перемішують протягом 2год. при цій температурі. Потім суміш розбавляють 200мл води, водну фазу тричі екстрагують трет-бутилметиловим ефіром порціями по 7ООмл й об'єднані органічні екстракти двічі промивають водою порціями по 5Омл. Органічну фазу сушать над Мо5зО у, фільтрують через активоване вугілля й розчинник видаляють у вакуумі.To a solution of 4.02 g (20.00 mmol) of 5-bromosalicylic aldehyde and 2.2 bml (20.00 mmol, 9895) of bromomethyl acetate in 50 ml of DMF, add 13.8 g (1000 mmol) of Ma»CO3z. Next, the reaction mixture is heated to 802C and stirred for 2 hours. at this temperature. Then the mixture is diluted with 200 ml of water, the aqueous phase is extracted three times with tert-butyl methyl ether in portions of 700 ml, and the combined organic extracts are washed twice with water in portions of 500 ml. The organic phase is dried over Mo5zO, filtered through activated carbon, and the solvent is removed under vacuum.

Вихід: З3,80г (70,695 від теорії).Output: Z3.80g (70.695 from theory).

С414НеВгОз (М-269,097).C414NeHgOz (M-269,097).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 269/271; виявл.: молекулярний пік (МАН): 269/271. ГеResolution: molecular peak (MAN): 269/271; detection: molecular peak (MAN): 269/271. Ge

Значення Ку»: 0,75 (силікагель, ПЕ/Е(АсС у співвідношенні 8:2). о 3.53.6. (5-бромбензофуран-2-іл)метанолKu value: 0.75 (silica gel, PE/E (AcC in the ratio 8:2). o 3.53.6. (5-bromobenzofuran-2-yl)methanol

До розчину 3,70г (13,вммоля) етилового ефіру 5-бромбензофуран-2-карбонової кислоти в 5ХОмл ТГФ при -59С по краплях повільно додають 7,0мл (7,00ммолів) 1-молярного розчину алюмогідриду літію в ТГФ. Далі реакційний розчин нагрівають до КТ і потім знову охолоджують до 102С. Після цього по краплях додатково се додають 0,7мл (0,7О0ммоля) 1-молярного розчину алюмогідриду літію в ТГФ і реакційну суміш перемішують «со протягом год. при КТ. Потім до реакційної суміші послідовно додають 1,0мл води, 1,0мл 1595-ного Масон й на завершення З,Омл води й відфільтровують осад, який не розчинився. Органічну фазу сушать над Мо5О ,, «- фільтрують через активоване вугілля й розчинник видаляють у вакуумі. о7.0 ml (7.00 mmol) of a 1-molar solution of lithium aluminum hydride in THF is slowly added dropwise to a solution of 3.70 g (13.mmol) of ethyl ether of 5-bromobenzofuran-2-carboxylic acid in 50 ml of THF at -59C. Next, the reaction solution is heated to RT and then cooled again to 102С. After that, 0.7 ml (0.700 mmol) of a 1-molar solution of lithium aluminum hydride in THF is added dropwise, and the reaction mixture is stirred at room temperature for an hour. at CT. Then, 1.0 ml of water, 1.0 ml of 1595 Masson, and finally 3.0 ml of water are successively added to the reaction mixture, and the sediment that has not dissolved is filtered off. The organic phase is dried over Mo5O, filtered through activated carbon and the solvent is removed under vacuum. at

Вихід: 2,10г (67,395 від теорії).Yield: 2.10g (67.395 from theory).

СенУВгО» (М-227,059). сSenUVhO" (M-227,059). with

Розр.: молекулярний пік (М)": 226/228; виявл.: молекулярний пік (М)": 226/228.Resolution: molecular peak (M)": 226/228; detection: molecular peak (M)": 226/228.

Значення К,: 0,15 (силікагель, ПЕ/Е(ОАс у співвідношенні 8:2). 3.53.в. (5-йодбензофуран-2-іл)метанол «Value of K,: 0.15 (silica gel, PE/E (OAc in the ratio 8:2). 3.53.v. (5-iodobenzofuran-2-yl)methanol "

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з (5-бромбензофуран-2-іл)метанолу (2,10Гг, 9,25ммоля). З с Вихід: 2,53г (10095 від теорії). з» Сен» (М-274,059).The indicated compound was prepared according to general method II from (5-bromobenzofuran-2-yl)methanol (2.10 g, 9.25 mmol). From c Output: 2.53g (10095 from theory). from "Sen" (M-274,059).

Розр.: молекулярний пік (М): 274; виявл.: молекулярний пік (М)": 274.Resolution: molecular peak (M): 274; detection: molecular peak (M)": 274.

Значення К,: 0,26 (силікагель, ПЕ/Е(ОАс у співвідношенні 8:2). 3.53.г.. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|бсензофуран-2-іл)уметанол бо Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ! з (5-йодбензофуран-2-іл)уметанолу (685мг, ав | 2,50ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (534мг, 2,50ммоля).Value of K,: 0.26 (silica gel, PE/E (OAc in the ratio 8:2). 3.53 g. The specified compound is obtained according to the general method! from (5-iodobenzofuran-2-yl)umethanol (685 mg, av | 2.50 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (534 mg, 2.50 mmol).

Вихід: 40Омг (44,5905 від теорії). - С22НІаСІМО» (М-359,815). (о) 50 Розр.: молекулярний пік (МАН): 360/362; виявл.: молекулярний пік (МАН): 360/362. "з Значення К,: 0,58 (силікагель, ДХМ/Меон/мчН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.53.д.. 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперидин-1-ілметил)бензофуран-5-ілетиніл|піридинOutput: 40Ω (44.5905 from theory). - C22NIaSIMO" (M-359,815). (o) 50 Resolution: molecular peak (MAN): 360/362; detection: molecular peak (MAN): 360/362. "from Value of K,: 0.58 (silica gel, DXM/Meon/mchN" in the ratio 9:1:0.1). 3.53.d.. 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-(4- methylpiperidin-1-ylmethyl)benzofuran-5-ylethynyl|pyridine

До розчину 100мг (0,28ммоля) 45-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Ібсензофуран-2-іл)іметанолу й бО9мкл (0,50ммоля) триетиламіну в бмл ДХМ при 09С додають 3З2мкл (0,4Оммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом год. при цій температурі. Потім знову додають 7ОмклTo a solution of 100 mg (0.28 mmol) of 45-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|Ibsenzofuran-2-yl)imethanol and 0.9 μl (0.50 mmol) of triethylamine in 1 ml of DCM at 09C, add 332 μl (0.4 mmol ) of methanesulfonic acid chloride and the reaction mixture is stirred for an hour. at this temperature. Then add 7Omkl again

ГФ) (О,89ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти й реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч при з КТ. Після цього додають 0,24мл (2,00ммоля) 4-метилпіперидину й реакційну суміш перемішують протягом 2год. при КТ. Далі реакційний розчин розбавляють водою й водною фазою двічі екстрагують ДХМ. Органічну фазу во сушать над МазО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/метанол у співвідношенні 9:1).HF) (0.89 mmol) of methanesulfonic acid chloride and the reaction mixture is left to stir overnight at RT. After that, 0.24 ml (2.00 mmol) of 4-methylpiperidine is added and the reaction mixture is stirred for 2 hours. at CT. Next, the reaction solution is diluted with water and the aqueous phase is extracted twice with DCM. The organic phase is dried over NaOH, and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by column chromatography on silica gel (DCM/methanol in the ratio 9:1).

Вихід: 1Омг (8,195 від теорії).Output: 1Omg (8.195 from theory).

СовНоБСІМоО (М-440,977).SovNoBSIMoO (M-440,977).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 441/443; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 441/443. в5 Значення К,: 0,27 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 9:1).Resolution: molecular peak (MAN): 441/443; detection: molecular peak (MAN) ": 441/443. c5 Value of K,: 0.27 (silica gel, DXM/MeonH in the ratio 9:1).

Приклад 3.54Example 3.54

Т1А-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін іі : ф са т 3.54.а. 2-хлор-М-(4-йодфеніл)ацетамідT1A-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenyl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine ii: f sa t 3.54.a. 2-chloro-M-(4-iodophenyl)acetamide

До розчину 5,00г (22,83ммоля) 4-йодфеніламіну й 7,О0мл (50,2ммоля) триетиламіну в 100мл ДХМ при 0 2с додають 2,Омл (25,1ммоля) хлорацетилхлориду в 5мл ДХМ. Після цього видаляють льодяну баню й реакційну суміш перемішують протягом наступних 1,5год. при КТ. Далі реакційний розчин розбавляють 8Омл води й органічну фазу промивають насиченим розчином МасСі. Органічну фазу сушать над Мо5О, і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають із Е(ОАс, піддають вакуум-фільтрації й сушать на повітрі.To a solution of 5.00 g (22.83 mmol) of 4-iodophenylamine and 7.00 ml (50.2 mmol) of triethylamine in 100 ml of DCM at 0 2 s, 2.0 ml (25.1 mmol) of chloroacetyl chloride in 5 ml of DCM is added. After that, the ice bath is removed and the reaction mixture is stirred for the next 1.5 hours. at CT. Next, the reaction solution is diluted with 8 Oml of water and the organic phase is washed with a saturated solution of MaCl. The organic phase is dried over Mo5O, and the solvent is removed in vacuo. The residue is triturated with E(OAc), subjected to vacuum filtration and air-dried.

Вихід: 2,25г (33,495 від теорії).Yield: 2.25g (33.495 from theory).

СенУСІІМО (М-295,508).SenUSIIMO (M-295,508).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 296/298; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 296/298. сResolution: molecular peak (MAN): 296/298; detection: molecular peak (MAN)": 296/298. p

Час утримання при РХВТ: 7,91хв. (метод А). 3.54.6.. М-(4-йодфеніл)-2-піролідин-1-ілацетамід (8)Retention time at RHVT: 7.91 min. (method A). 3.54.6.. M-(4-iodophenyl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide (8)

До розчину 2,20г (7,45ммоля) 2-хлор-М-(4-йодфеніл)ацетаміду в ббОмл ДХМ додають 1,5Змл (18,бммоля) піролідину. Далі реакційний розчин залишають перемішуватися на ніч при КТ. Потім суміш фільтрують, фільтрат сушать над Мо5зо, і розчинник видаляють у вакуумі. с зо Вихід: 1,65г (67,195 від теорії).To a solution of 2.20 g (7.45 mmol) of 2-chloro-M-(4-iodophenyl)acetamide in bbOml of DCM, add 1.53 ml (18.bmmol) of pyrrolidine. Next, the reaction solution is left to stir overnight at RT. Then the mixture is filtered, the filtrate is dried over Mo5O, and the solvent is removed in vacuo. s zo Yield: 1.65 g (67.195 from theory).

С12НіБІМоО (М-330,171). соC12NiBIMoO (M-330,171). co

Розр.: молекулярний пік (МАН): 331; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 331. «--Resolution: molecular peak (MAN): 331; detection: molecular peak (MAN) "7: 331. "--

Час утримання при РХВТ: 5,10Охв. (метод А). 3.54.в. (4-йодфеніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін -Retention time at RHVT: 5.10 hours. (method A). 3.54.v. (4-iodophenyl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine -

До розчину 500мг (1,51ммоля) М-(4-йодфеніл)-2-піролідин-1-ілацетаміду в ТОмл ТГФ при 02С додають 225мл.. од (2,25ммоля) 1-молярного розчину алюмогідриду літію й реакційну суміш перемішують протягом 20хв. при цій температурі. Потім додають Е(Ас, після чого змішують із 85мкл води, 85мкл 1595-ного розчину Маон й на завершення з 256бмкл води. Після цього осад відокремлюють вакуум-фільтрацією й фільтрат розбавляють 5О0мл «To a solution of 500 mg (1.51 mmol) of M-(4-iodophenyl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide in 10 ml of THF at 02C, 225 ml (2.25 mmol) of a 1-molar solution of lithium aluminum hydride is added and the reaction mixture is stirred for 20 minutes . at this temperature. Then E(As) is added, after which it is mixed with 85 μl of water, 85 μl of Mahon's 1595 solution, and finally with 256 bmcl of water. After that, the precipitate is separated by vacuum filtration and the filtrate is diluted with 500 ml.

ЕЮАс. Органічну фазу промивають ЗОмл насиченого розчину МаНнСО»з. Органічну фазу сушать над Моз, і розчинник видаляють у вакуумі. - с Вихід: 45Омг (94,0905 від теорії). ц С42Н.71Мо (М-316,187). ,» Розр.: молекулярний пік (МАН): 317; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 317.EUAs. The organic phase is washed with 30 ml of a saturated solution of NaHnSO»z. The organic phase is dried over Mohs and the solvent is removed in vacuo. - s Output: 45Ω (94.0905 from theory). ts С42Н.71Мо (M-316,187). ,» Resolution: molecular peak (MAN): 317; detection: molecular peak (MAN) "7: 317.

Значення Ку»: 0,17 (силікагель, ДХМ/Меон/лнчнН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.54.г.. 14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілІфеніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін (ее) Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з (4-йодфеніл)-(2-піролідин-1-ілетил)аміну (45Омг, 1,42ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (45Омг, 2,11ммоля).Ku value: 0.17 (silica gel, DXM/Meon/lnchN" in the ratio 9:1:0.1). 3.54.g.. 14-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylIphenyl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine (ee) The specified compound is obtained according to the general method | from (4-iodophenyl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine (45mg, 1.42mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (45mg, 2.11mmol).

Вихід: 98мг (17,195 від теорії). - СоБНодСІМа (М-401,943). б 20 Розр.: молекулярний пік (МАН): 402/404; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 402/404.Yield: 98mg (17.195 from theory). - SoBNodSIM (M-401,943). b 20 Resolution: molecular peak (MAN): 402/404; detection: molecular peak (MAN)": 402/404.

Час утримання при РХВТ: 7,О8хв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.08 minutes. (method A).

Із Приклад 3.55 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегідFrom Example 3.55 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde

Ф) - а » | Ф 60 ї 65 ва ФІF) - a » | F 60 and 65 and FI

3.55.а.. 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегід3.55.a.. 5-iodo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde

Аналогічно до прикладу 3.1. д (використовуючи ацетонітрил замість ДМФ) з 8,93г (36,Оммолів) 2-гідрокси-5-йодбензальдегіду й 7,14г (42,О0ммоля) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.1. d (using acetonitrile instead of DMF) from 8.93 g (36.0 mmol) of 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde and 7.14 g (42.00 mmol) of M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride gives the target product.

Вихід: 4,80г (38,695 від теорії).Yield: 4.80g (38.695 from theory).

СізНівіІМО» (М-345,182).SizNivIMO" (M-345,182).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 346; виявл.: молекулярний пік (МАН): 346.Resolution: molecular peak (MAN): 346; detection: molecular peak (MAN): 346.

Час утримання при РХВТ: 5,27хв. (метод А). 70 3.55.6. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл/)|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегідRetention time at RHVT: 5.27 min. (method A). 70 3.55.6. 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl)|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду (1,50г, 4,3Бммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (214мг, 5,0Оммолів).The specified compound is obtained according to the general method Ck! 5-iodo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde (1.50 g, 4.3 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (214 mg, 5.0 mmol).

Вихід: 32Омг (17,190 від теорії).Output: 32Omg (17,190 from theory).

СовНозСІМ2О0» (М-430,938).SovNozSIM2O0" (M-430,938).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433.Resolution: molecular peak (MAN): 431/433; detection: molecular peak (MAN): 431/433.

Час утримання при РХВТ: 7,31хв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.31 min. (method A).

Приклад 3.56Example 3.56

Оксим 5-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду ак о сч - ще о5-I(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde oxime

С, Її Я с «со кн «-S, Her I s "so kn "-

До розчину 200мг (0,35ммоля) о 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду (приклад 3.55.б6) в 2мл суміші 32 ацетонітрилу й Меон у співвідношенні 1:11 додають 27мг (0,38ммоля) гідроксиламіну й 5Змкл (0,38ммоля) со триетиламіну. Далі реакційний розчин нагрівають до 852С. Після повного завершення реакції розбавляють водою й насиченим розчином МаНСО»з й органічну фазу екстрагують ДХМ. Органічну фазу сушать над Мо508, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО. «To a solution of 200 mg (0.35 mmol) of 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde (example 3.55.b6) in 2 ml of a mixture of 32 acetonitrile and Meon 27 mg (0.38 mmol) of hydroxylamine and 5 µl (0.38 mmol) of triethylamine are added in a ratio of 1:11. Next, the reaction solution is heated to 852C. After the reaction is complete, it is diluted with water and a saturated solution of NaHCO3, and the organic phase is extracted with DCM. The organic phase is dried over Mo5O8, and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by column chromatography by HHT-MO. "

Вихід: 5мг (3,295 від теорії). ЗYield: 5mg (3.295 from theory). WITH

СовНодСІМаО» (М-445,953). с Розр.: молекулярний пік (МАН): 446/448; виявл.: молекулярний пік (МАН): 446/448. з Час утримання при РХВТ: 5,25Ххв. (метод А).SovNodSIMAO" (M-445,953). c Resolution: molecular peak (MAN): 446/448; detection: molecular peak (MAN): 446/448. with Retention time at RHCVT: 5.25Xmin. (method A).

Приклад 3.57 15 О-метилоксим 5-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду со ік ав! . а . б 50 то д- і зи фі !Example 3.57 15 O-methyloxime of 5-I(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde soic av!. a. b 50 to d- and zy fi!

Ф) со т М 60 Аналогічно до прикладу 3.56б.а Кк! 250мМг (0,44ммоля) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду (приклад 3.55.6) і 5Омг (О,6бОммоля) О-метилгідроксиламіну одержують цільовий продукт.F) so t M 60 Similarly to example 3.56b.a Kk! 250 mg (0.44 mmol) of 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde (example 3.55.6) and 5 mg (0.6 mmol) of O-methylhydroxylamine receive the target product.

Вихід: 4Омг (20,195 від теорії).Output: 4Omg (20.195 from theory).

С27НовСІМазО» (М-459,980). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 460/462.C27NovSIMazO" (M-459,980). 65 Resolution: molecular peak (MAN): 460/462; detection: molecular peak (MAN)": 460/462.

Час утримання при РХВТ: 8,11хв. (метод А).Retention time at RHVT: 8.11 min. (method A).

Приклад 3.58 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-етиніл-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридинExample 3.58 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-ethynyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine

До розчину ЗООмг (0,6бммоля) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду (приклад 3.55.6) і 18З3мг 2о (1З2ммоля) К 2СО3 в мл Меон додають 152мг (0,79У9ммоля) диметилового ефіру (1-діазо-2-оксопропіл)фосфорної кислоти в 2мл Меон. Далі реакційний розчин перемішують протягом Згод. приTo a solution of ZOOmg (0.6bmmol) of 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde (example 3.55.6) and 18Z3mg of 2o (1Z2mmol) K 2СО3 152 mg (0.79U9mmol) of dimethyl ether (1-diazo-2-oxopropyl)phosphoric acid is added to 2 ml of Meon. Next, the reaction solution is stirred for at

КТ ї потім розбавляють 20мл ДХМ. Органічну фазу двічі екстрагують насиченим розчином Мансо з. Потім органічну фазу сушать над Мо5оО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають шляхом РХВТ-МО.CT and then dilute with 20 ml of DCM. The organic phase is extracted twice with saturated Manso solution. Then, the organic phase is dried over Mo5oO, and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by RHVT-MO.

Вихід: 104мг (37,090 від теорії). сYield: 104mg (37,090 from theory). with

С27Н2зСІМоО (М-426,950).С27Н2зСИМоО (М-426,950).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.: молекулярний пік (МАН): 427/429. і9)Resolution: molecular peak (MAN): 427/429; detection: molecular peak (MAN): 427/429. i9)

Час утримання при РХВТ: 7,6бОхв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.6 bOhv. (method A).

Приклад 3.59 2-піролідин-1-ілетиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2,3-дигідроіндол-1-карбонової кислоти Ге | «соExample 3.59 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2,3-dihydroindole-1-carboxylic acid 2-pyrrolidin-1-ylethyl ether

Ф 5 | а г) ще я | ші с "У синів. ;» (ее) («в) - 3.59.а. 2-піролідин-1-ілетиловий ефір 5-бром-2,3-дигідроіндол-1-карбонової кислоти б До розчину 868мг (5,00ммолів) гідрохлориду М-(2-хлоретил)піролідину й 1,70г (12,2ммоля) К»СО»з в 15мМлF 5 | and d) I also | shi s "In the sons. ;" (ee) («c) - 3.59.a. 2-pyrrolidin-1-ylethyl ether of 5-bromo-2,3-dihydroindole-1-carboxylic acid b To a solution of 868 mg (5.00 mmol) of M-(2-chloroethyl) hydrochloride ) of pyrrolidine and 1.70 g (12.2 mmol) of K»CO»z in 15 mL

Кз ДМФ додають 1,00г (4, 95ммоля) 5-броміндоліну. Далі реакційний розчин перемішують протягом 4год. при 7090 і знову додають гідрохлорид М-(2-хлоретил)піролідину. Потім реакційний розчин перемішують протягом наступних1.00 g (4.95 mmol) of 5-bromoindoline is added to DMF. Next, the reaction solution is stirred for 4 hours. at 7090 and add M-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride again. Then the reaction solution is stirred during the following

Згод. при 702С, після чого розбавляють 25мл води. Водну фазу двічі екстрагують ЗОмл Е(Ас. Органічну фазу промивають насиченим розчином Масі, сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають о колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання сумішшю ЕфАс/МеонН зі зміною співвідношення від 9:1 до 4:1). іме) Вихід: 687мг (47,090 від теорії).According to at 702C, after which 25 ml of water is diluted. The aqueous phase is extracted twice with 30 ml of EtOAc. The organic phase is washed with saturated NaCl solution, dried over NaCl, and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a mixture of EtAc/MeonH with a change in the ratio from 9:1 to 4:1).name) Yield: 687mg (47.090 from theory).

Сі5БНеВгМ2О» (М-339,235). 60 Розр.: молекулярний пік (МАН): 339/341; виявл.: молекулярний пік (МАН): 339/341.Si5BNeVgM2O" (M-339,235). 60 Resolution: molecular peak (MAN): 339/341; detection: molecular peak (MAN): 339/341.

Значення К,: 0,62 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.59.6. 2-піролідин-1-ілетиловий ефір 5-йод-2.3-дигідроіндол-1-карбонової кислотиValue of K,: 0.62 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). 3.59.6. 2-pyrrolidin-1-ylethyl ester of 5-iodo-2,3-dihydroindole-1-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики 1 з 2-піролідин-1-ілетилового ефіру 5-бром-2,3-дигідроіндол-1-карбонової кислоти (7О00мг, 2,37ммолия). б5 Вихід: 59Омг (64,490о від теорії).The specified compound is obtained according to general method 1 from 2-pyrrolidin-1-ylethyl ether of 5-bromo-2,3-dihydroindole-1-carboxylic acid (7O00 mg, 2.37 mmol). b5 Output: 59Ω (64.490o from theory).

Сі5НівІМ2О» (М-386,235).Si5NivIM2O" (M-386,235).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 387; виявл.: молекулярний пік (МАН): 387.Resolution: molecular peak (MAN): 387; detection: molecular peak (MAN): 387.

Значення К,: 0,37 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 3.59.в. 2-піролідин-1-ілегиловий ефір 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2,3-дигідроіндол-1-карбоновоїValue of K,: 0.37 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). 3.59.v. 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2,3-dihydroindole-1-carboxylic acid 2-pyrrolidine-1-ylethyl ether

КИСЛОТИACIDS

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики !| з 2-піролідин-1-ілетилового ефіру 5-йод-2,3-дигідроіїндол-1-карбонової кислоти (120мг, 0,Зїммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (8Омг,The specified compound is obtained according to the general method !| from 2-pyrrolidin-1-ylethyl ether of 5-iodo-2,3-dihydroindole-1-carboxylic acid (120mg, 0.Zimmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (8Omg,

О,37ммоля).Oh, 37 mmol).

Вихід: 48мг (32,895 від теорії).Yield: 48mg (32.895 from theory).

СовНовСІМз3О» (М-471,991).SovNovSIMz3O" (M-471,991).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 472/474; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 472/474.Resolution: molecular peak (MAN): 472/474; detection: molecular peak (MAN)": 472/474.

Час утримання при РХВТ: 7 6ббхв. (метод А).Retention time at RHCVT: 7 6bbhv. (method A).

Приклад 3.60 3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)|-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|(а|азулен 7 те) ї ; й н. і ЩІ сч ; а (8) 3.60.а. Етиловий ефір 4-бром-5-оксоазепан-1-карбонової кислотиExample 3.60. and n. and ШЧІ сч ; and (8) 3.60.a. Ethyl ether of 4-bromo-5-oxoazepane-1-carboxylic acid

До розчину 92,7г (500ммолів) етилового ефіру 4-оксоазепан-1-карбонової кислоти в З5О0мл хлороформу с зо додають 79,9г (500ммолів) брому й реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч. Далі реакційний розчин тричі промивають насиченим розчином МансСоОз, органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у ісе) вакуумі. Продукт без очищення використовують у наступній реакції. «-79.9 g (500 mmol) of bromine is added to a solution of 92.7 g (500 mmol) of ethyl ether of 4-oxoazepane-1-carboxylic acid in 350 ml of chloroform with zo, and the reaction mixture is left to stir overnight. Next, the reaction solution is washed three times with a saturated solution of MnSOO, the organic phase is dried over MnSO, and the solvent is removed under vacuum. The product without purification is used in the next reaction. "-

Вихід: 118г (89,395 від теорії).Yield: 118g (89.395 from theory).

СеніАВгМО» (М-264,135). о 3.60.6. Етиловий ефір 4-(4-бромфенілсульфанил)-5-оксоазепан-1-карбонової кислоти соSeniAVgMO" (M-264,135). at 3.60.6. 4-(4-bromophenylsulfanyl)-5-oxoazepane-1-carboxylic acid ethyl ester

До розчину 84,5г (320ммолів) етиловий ефір 4-бром-5-оксоазепан-1-карбонової кислоти й 32,4г (320ммолів) триетиламіну в 8Омл хлороформу протягом 45хв. додають 60,5г (320ммолів) 4-бромтіофенолу в ЗбООмл хлороформу таким чином, щоб внутрішня температура не перевищувала 402. Далі реакційний розчин перемішують протягом 1,5год. при КТ. Після цього реакційну суміш двічі промивають розведеним розчином « 470 аміаку й двічі водою. Органічну фазу сушать над Ма»ЗО,) й К»СО»з і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт шщ с очищають колонковою хроматографією на силікагелі в декілька циклів. й Вихід: 44 4г (37,295 від теорії). "» СіБНІвВгМОз (М-372,30).To a solution of 84.5 g (320 mmol) of ethyl ether of 4-bromo-5-oxoazepane-1-carboxylic acid and 32.4 g (320 mmol) of triethylamine in 8 Oml of chloroform for 45 minutes. add 60.5 g (320 mmol) of 4-bromothiophenol to 30 ml of chloroform in such a way that the internal temperature does not exceed 402. Then the reaction solution is stirred for 1.5 hours. at CT. After that, the reaction mixture is washed twice with a diluted solution of 470% ammonia and twice with water. The organic phase is dried over Ma»ZO,) and K»CO»z and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by column chromatography on silica gel in several cycles. and Output: 44 4g (37.295 from theory). "» SiBNIvVgMOz (M-372,30).

Значення К,: 0,33 (силікагель, хлороформ/ацетон у співвідношенні 19:1). 3.60.в. Етиловий ефір 3-бром-5,6,8,9-тетрагідро-10-тіа-7-азабензо(а|)азулен-7-карбонової кислоти о Розчин 44,3г (119ммолів) етилового ефіру 4-(4-бромфенілсульфанил)-5-оксоазепан-1-карбонової кислоти в 443г поліфосфорної кислоти нагрівають до 802 і витримують при цій температурі протягом 45хв., після чого о розбавляють 1000мл води. Водну фазу тричі екстрагують хлороформом. Органічну фазу промивають водою, - сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі в декілька циклів (хлороформ/Е(ОАс у співвідношенні 19:1) і перекристалізацією із суміші б МеоОнН/ацетон.Value of K,: 0.33 (silica gel, chloroform/acetone in a ratio of 19:1). 3.60.v. Ethyl ether of 3-bromo-5,6,8,9-tetrahydro-10-thia-7-azabenzo(a|)azulene-7-carboxylic acid o Solution of 44.3 g (119 mmol) of 4-(4-bromophenylsulfanyl) ethyl ether -5-oxoazepane-1-carboxylic acid in 443 g of polyphosphoric acid is heated to 802 and maintained at this temperature for 45 minutes, after which it is diluted with 1000 ml of water. The aqueous phase is extracted three times with chloroform. The organic phase is washed with water, dried over Na2O, and the solvent is removed under vacuum. The product is purified by column chromatography on silica gel in several cycles (chloroform/E(OAc in the ratio 19:1) and recrystallization from a mixture of MeOHN/acetone.

Із Вихід: 22 4г (52,895 від теорії.).From Output: 22 4g (52.895 from theory.).

СіБНІєВгМОоЗ (М-354,28).SiBNIeVgMOoZ (M-354,28).

Температура плавлення: 10990, 3.60.г. 3-бром-6.7.8.9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо(а|)азулен о До розчину 19,0г (53,5ммоля) етилового ефіруMelting point: 10990, 3.60 g. 3-bromo-6.7.8.9-tetrahydro-5H-10-thia-7-azabenzo(a|)azulene o To a solution of 19.0 g (53.5 mmol) of ethyl ether

З-бром-5,6,8,9-тетрагідро-10-тіа-7-азабензо(а|азулен-7-карбонової кислоти додають 30,0г (53,5ммоля) КОН в їмо) 7ОО0мл ЕЮН. Після цього ЕЮН видаляють перегонкою при нормальному тиску й залишок розчиняють у воді.30.0 g (53.5 mmol) of KOH is added to 700 ml of ЕУН. After that, the EUN is removed by distillation at normal pressure and the residue is dissolved in water.

Потім розчин підкисляють НСІЇ. Після цього підлуговують додаванням МасонН і водну фазу чотири рази бо екстрагують хлороформом. Органічну фазу сушать над Ма»ЗО, й К»СО»з і розчинник видаляють у вакуумі.Then the solution is acidified with NSII. After that, alkalinize by adding MasonH and the aqueous phase is extracted four times with chloroform. The organic phase is dried over Na»SO» and K»SO»z and the solvent is removed in vacuo.

Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі в декілька циклів.The product is purified by column chromatography on silica gel in several cycles.

Вихід: 12,6бг (83,095 від теорії).Yield: 12.6 bg (83.095 from theory).

С12Н12Вг М (М-282,22).C12H12Vg M (M-282.22).

Температура плавлення: 8996. 65 3.60.д. 3-йод-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|(а|)азуленMelting point: 8996. 65 3.60.d. 3-iodo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-thia-7-azabenzo|(a|)azulene

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк!The specified compound is obtained according to the general method of II Kk!

З-бром-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|а|азулену (1,80г, 6,3вммоля).Z-bromo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-thia-7-azabenzo|a|azulene (1.80 g, 6.3 mmol).

Вихід: 1,80г (85,7905 від теорії).Yield: 1.80g (85.7905 from theory).

С12Н421МЗ (М-329,205).С12Н421МЗ (М-329,205).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 330; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 330.Resolution: molecular peak (MAN): 330; detection: molecular peak (MAN) ": 330.

Час утримання при РХВТ: 5,45хв. (метод А). 3.60.е. 3-І5-(4-хлорфетл)піридин-2-ілетиніл/)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|(а|азуленRetention time at RHVT: 5.45 minutes. (method A). 3.60.e. 3-I5-(4-Chlorophetyl)pyridin-2-ylethynyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-thia-7-azabenzo|(a|azulene

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 3З-йод-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|(а|їазулену (77Омг, 2,34ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину 70 (50Омг, 2,34ммоля).The specified compound is obtained according to the general method Ck! 3Z-iodo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-thia-7-azabenzo|(a|iazulene (77Omg, 2.34mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine 70 (50Omg , 2.34 mmol).

Вихід: З5Омг (36,090о від теорії).Output: Z5Omg (36.090o from theory).

СоБНоСІМоз (М-414,961).SoBNoSIMoz (M-414,961).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 415/417; виявл.: молекулярний пік (МАН): 415/417.Resolution: molecular peak (MAN): 415/417; detection: molecular peak (MAN): 415/417.

Час утримання при РХВТ: 7,41хв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.41 min. (method A).

Приклад 3.61 3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-7-метил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо|(а|азуленExample 3.61 3-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-7-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-thia-7-azabenzo|(a|azulene

Ф щ я с я ф о 5F sh i s i f o 5

До розчину 100мг (0,24ммоля) с зо 3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)|-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-10-тіа-7-азабензо(аїазулену (див. приклад 3.60.е) в бмл ацетонітрилу додають О0,18мл (2,41ммоля) 379У0-ного розчину формаліну у воді. Потім додають бомг ікс, (0,9бммоля) Мавн»зсм й 5бмкл (0,9бммоля) оцтової кислоти й реакційна суміш залишають перемішуватися на «- ніч. Після цього розчин змішують із 2-молярним розчином Маон й екстрагують Е(Ас. Органічну фазу сушать над Мазо, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО. оTo a solution of 100 mg (0.24 mmol) of 3-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl)|-6,7,8,9-tetrahydro-5H-10-thia-7-azabenzo(aiazulene (see example 3.60.e) 0.18 ml (2.41 mmol) of a 379U0 solution of formalin in water is added to 1 ml of acetonitrile. Then 1 ml (0.9 mmol) of Mn»zsm and 5 ml (0.9 mmol) of acetic acid are added, and the reaction the mixture is left to stir overnight. After that, the solution is mixed with a 2-molar Mahon solution and extracted with E(Ac. The organic phase is dried over Mazo, and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by column chromatography by РХВТ-MO.

Вихід: Змг (2,995 від теорії). соOutput: Zmg (2.995 from theory). co

СовНа«СІМоз (М-428,988).SovNa"SIMOz (M-428,988).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 429/431; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 429/431.Resolution: molecular peak (MAN): 429/431; detection: molecular peak (MAN) ": 429/431.

Час утримання при РХВТ: 4,97хв. (метод Б). «Retention time at RHVT: 4.97 min. (method B). "

Приклад 3.62 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол - сExample 3.62 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazole - c

ІAND

Ге | р - б 50 ІGe | r - b 50 I

Ко)Co.)

Ф, 3.62.а. 5-нітро-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол й 5-нітро-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол ко До розчину 5,00г (31,О0ммоль) 5-нітроїндазолу в 100мл ацетонітрилу послідовно додають 10,5г (62,0ммоля) гідрохлориду 1-(2-хлоретил)піролідину й 12,9г (93, О0ммоля) К 2СО5. Далі реакційний розчин перемішують бо протягом 2год. при КТ, а потім протягом 5год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після охолодження від розчину відфільтровують солі, які не розчинилися, й розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють вF, 3.62.a. 5-nitro-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazole and 5-nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazole co To a solution of 5.00 g (31.00 mmol) 10.5 g (62.0 mmol) of 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride and 12.9 g (93.00 mmol) of K 2СО5 are sequentially added to 5-nitroindazole in 100 ml of acetonitrile. Next, the reaction solution is stirred for 2 hours. during CT, and then within 5 hours. boil under reflux. After cooling, undissolved salts are filtered off from the solution, and the solvent is removed under vacuum. The residue is dissolved in

ЕЮАс і воді. Органічну фазу сушать над МаозоО, і розчинник видаляють у вакуумі. У результаті одержують суміш із 5-нітро-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазолу Й 5-нітро-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазолу в співвідношенні 4:1. Продукт очищають колонковою хроматографією на алоксі (ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 3:2). 65 5-нітро-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол: вихід: 4,00г (49,695 від теорії);EUAs and water. The organic phase is dried over Na 2 O and the solvent is removed in vacuo. As a result, a mixture of 5-nitro-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazole and 5-nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazole is obtained in a ratio of 4:1. The product is purified by column chromatography on alox (PE/EUAc in the ratio 3:2). 65 5-nitro-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazole: yield: 4.00 g (49.695 from theory);

Сі3НівМаО» (М-260,298);Si3NivMaO" (M-260,298);

Розр.: молекулярний пік (МАН): 261; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 261; значення К,: 0,78 (алокс, ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 1:1). 5-нітро-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол: вихід: 1,00г (12,495 від теорії);Resolution: molecular peak (MAN): 261; detection: molecular peak (MAN) 7: 261; value of K,: 0.78 (alox, PE/EUAc in the ratio 1:1). 5-nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazole: yield: 1.00 g (12.495 from theory);

Сі3НівМаО» (М-260,298);Si3NivMaO" (M-260,298);

Розр.: молекулярний пік (МАН): 261; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 261; значення К,: 0,61 (алокс, ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 1:1). 70 3.62.6.. 1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол-5-іламінResolution: molecular peak (MAN): 261; detection: molecular peak (MAN) 7: 261; value of K,: 0.61 (alox, PE/EUAc in the ratio 1:1). 70 3.62.6.. 1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazol-5-ylamine

До розчину З,50г (13,4ммоля) 5-нітро-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазолу в 5бмл ЕЮАс додають 0,50г нікелю Ренея й реакційну суміш протягом 20год. перемішують при КТ і тиску Н 5 1,4 бари. Після фільтрації розчинник видаляють у вакуумі. Продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції.To a solution of 3.50 g (13.4 mmol) of 5-nitro-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazole in 5 bml of EtOAc, 0.50 g of Raney nickel and the reaction mixture were added for 20 hours. stir at CT and pressure H 5 1.4 bar. After filtration, the solvent is removed under vacuum. The product without further purification is used in the next reaction.

Вихід: 2,90г (93,695 від теорії).Yield: 2.90g (93.695 from theory).

СізНівМа (М-230,315).SizNivMa (M-230,315).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 231; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 231. 3.62.в. 5-бром-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазолResolution: molecular peak (MAN): 231; detection: molecular peak (MAN) 7: 231. 3.62.v. 5-bromo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazole

В 9,7бмл 4895-ної бромистоводородної кислоти й 9,/бмл води розчиняють 1,00г (4,34ммоля) 1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол-5-іламіну й розчин охолоджують до 092С. Після цього по краплях повільно додають 2,5-молярний розчин нітриту натрію (ЗО0Омг в 1,74мл води). Далі реакційну суміш перемішують протягом 10Охв. при 02С і потім по краплях додають розчин 9З5мг (6,51ммоля) СиВг в 3,42мл 4895-ної бромистоводородної кислоти. Потім реакційну суміш нагрівають до 602 і перемішують протягом години при цій температурі. Після цього суміш розбавляють водою й водною фазою екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу відкидають, а водну фазу підлуговують насиченим розчином МанНсСо». Потім водну фазу екстрагують ЕІЮАс й органічну фазу промивають с водою. Органічну фазу сушать над Моз, і розчинник видаляють у вакуумі. Ге)1.00 g (4.34 mmol) of 1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazol-5-ylamine is dissolved in 9.7 bml of 4895 hydrobromic acid and 9./bml of water and the solution is cooled to 092C. After that, a 2.5-molar solution of sodium nitrite (ZO0Omg in 1.74 ml of water) is slowly added dropwise. Next, the reaction mixture is stirred for 10 minutes. at 02С and then add dropwise a solution of 935 mg (6.51 mmol) of SiHg in 3.42 ml of 4895 hydrobromic acid. The reaction mixture is then heated to 602 and stirred for one hour at this temperature. After that, the mixture is diluted with water and the aqueous phase is extracted with EtOAc. The organic phase is discarded, and the aqueous phase is alkalized with a saturated solution of ManHsSO." Then the aqueous phase is extracted with EtOAc and the organic phase is washed with water. The organic phase is dried over Mohs and the solvent is removed in vacuo. Gee)

Вихід: 50Омг (39,190о від теорії).Output: 50Ω (39.190o from theory).

СізНівВгМа (М-294,197).SizNivVgMa (M-294,197).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 294/296; виявл.: молекулярний пік (МАН): 294/296.Resolution: molecular peak (MAN): 294/296; detection: molecular peak (MAN): 294/296.

Значення К,: 0,59 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). сч 3.62.р.. 5-йод-1-(2-тролідин-1-ілетил)-1Н-індазол (Се)Value of K,: 0.59 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). ch 3.62.r.. 5-iodo-1-(2-trolidin-1-ylethyl)-1H-indazole (Ce)

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-1-(2-піролідан-1-ілетил)-1Н-індазолу (500мг, 1,70ммоля). -The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! 5-bromo-1-(2-pyrrolidan-1-ylethyl)-1H-indazole (500 mg, 1.70 mmol). -

Вихід: 23Омг (39,790о від теорії). оOutput: 23Ω (39.790o from theory). at

СізНувіМаз (М-341,197). соSizNuviMaz (M-341,197). co

Розр.: молекулярний пік (МАН): 342; виявл.: молекулярний пік (МАН): 342.Resolution: molecular peak (MAN): 342; detection: molecular peak (MAN): 342.

Значення К,: 0,55 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 4:1). 3.62.д. Гідройодид 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазолуValue of K,: 0.55 (silica gel, DXM/MeonN in the ratio 4:1). 3.62.d. 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazole hydroiodide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 5-йод-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазолу « 20 (23Омг, 0,67ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (144мг, 0,б7ммоля). -о с Вихід: ЗОмг (24,195 від теорії). СовНозСІМА НІ (М-554,865).The specified compound was obtained according to the general method I from 5-iodo-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazole " 20 (23 Ω, 0.67 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine ( 144 mg, 0.7 mmol). -o s Output: ZOmg (24.195 from theory). SovNozSIMA NO (M-554,865).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.: молекулярний пік (МАН): 427/429. :з» Час утримання при РХВТ: 4,59Ххв. (метод Б).Resolution: molecular peak (MAN): 427/429; detection: molecular peak (MAN): 427/429. :z» Retention time at RHVT: 4.59Xmin. (method B).

Приклад 3.63 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол (ее) -Example 3.63 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazole (ee) -

Фо Фф а -Fo Ff a -

ФО" (А "ю й -4 шодо о 3.63.а.. 2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол-5-іламін іме) Аналогічно до прикладу 362.6 з 1,0г (3,84ммоля) 5-нітро-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазолу (див. приклад 3.62.а) одержують цільовий продукт. 60 Вихід: 84Омг (94,9905 від теорії).FO" (A "yu and -4 shodo o 3.63.a.. 2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazol-5-ylamine ime) Similarly to example 362.6 with 1.0 g (3.84 mmol) 5-nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazole (see example 3.62.a) to obtain the target product. 60 Output: 84Ω (94.9905 from theory).

СізНівМа (М-230,315).SizNivMa (M-230,315).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 231; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 231. 3.63.6.. 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазолResolution: molecular peak (MAN): 231; detection: molecular peak (MAN) 7: 231. 3.63.6.. 5-bromo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazole

Аналогічно до прикладу 3.62. у з 840мг (3,ббммоля) 2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазол-5-іламіну 65 одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.62. in 840 mg (3.bbmmol) of 2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazol-5-ylamine 65, the target product is obtained.

Вихід: 44Омг (41,095 від теорії).Output: 44Omg (41.095 from theory).

СізНівВгМа (М-294,197).SizNivVgMa (M-294,197).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 294/296; виявл.: молекулярний пік (МАН): 294/296.Resolution: molecular peak (MAN): 294/296; detection: molecular peak (MAN): 294/296.

Час утримання при РХВТ: 5,04хв. (метод А). 3.63.в.. 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазолRetention time at RHVT: 5.04 min. (method A). 3.63.v.. 5-iodo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazole

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 5-бром-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазолу (44Омг, 1,50ммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! 5-bromo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazole (44 mg, 1.50 mmol).

Вихід: 17Омг (33,390 від теорії).Output: 17Omg (33,390 from theory).

СізНувіМаз (М-341,197). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 342; виявл.: молекулярний пік (МАН): 342.SizNuviMaz (M-341,197). 70 Resolution: molecular peak (MAN): 342; detection: molecular peak (MAN): 342.

Значення К,: 0,40 (силікагель, ДХМ/МеонН у співвідношенні 4:1). 3.63.г. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетил )-2Н-індазолValue of K,: 0.40 (silica gel, DXM/MeonH in the ratio 4:1). 3.63.g. 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazole

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 5-йод-2-(2-піролідин-1-ілетил)-2Н-індазолу (17Омг, О,5Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (10бмг, 0,5Оммоля).The specified compound was obtained according to the general method I from 5-iodo-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2H-indazole (17Omg, 0.5Omol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (10bmg, 0.5 Ommol).

Вихід: 10Омг (42,390 від теорії).Output: 10Ω (42,390 from theory).

СовНозСІМ, (М-426,953).SovNozSIM, (M-426,953).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.: молекулярний пік (МАН): 427/429.Resolution: molecular peak (MAN): 427/429; detection: molecular peak (MAN): 427/429.

Час утримання при РХВТ: 4,61хв. (метод Б).Retention time at RHVT: 4.61 min. (method B).

Приклад 3.64 3-(4-хлорфеніл)-6-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридазин ; ІExample 3.64 3-(4-chlorophenyl)-6-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridazine; I

Ше Ге | о ссShe Ge | about ss

СХ г, й «со 3.64.а. З-хлор-6-(4-хлорфеніл)піридазин --СХ g, и «со 3.64.a. Z-chloro-6-(4-chlorophenyl)pyridazine --

До розчину 10,8г (70,5ммоля) З3,6-дихлорпіридазину, 1Омл (20ммолів) 2-молярного розчину Ма 2СО3 й б0Омг «є (0,7Зммоля) Радффф)сСіІ» в 150мл 1,4-діоксану в атмосфері аргону при 11023 протягом 2год. додають розчинTo a solution of 10.8 g (70.5 mmol) of 3,6-dichloropyridazine, 1 mL (20 mmol) of a 2-molar solution of Ma 2 СО 3 and b0Omg "is (0.7 mmol) Radff)cSiI" in 150 mL of 1,4-dioxane in an argon atmosphere at 11023 within 2 hours. add solution

Зо 11,3г (70,5ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в Б5Омл 1,4-діоксану. Далі реакційну суміш перемішують со протягом год. при 1102. Після цього додають 100мл води й водну фазу екстрагують 100мл ЕЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»зО, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (Сус/Е(ОАс у співвідношенні 4:1). « 20 Вихід: 8,00г (50,495 від теорії). зFrom 11.3g (70.5mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in B5Oml of 1,4-dioxane. Next, the reaction mixture is stirred for an hour. at 1102. After that, 100 ml of water is added and the aqueous phase is extracted with 100 ml of EtOAc. The organic phase is dried over NaCl, and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by column chromatography on silica gel (Sus/E(OAc in the ratio 4:1). « 20 Yield: 8.00 g (50.495 from theory).

СоНеСІ»М» (М-225,079). с Розр.: молекулярний пік (МАН): 225/227/229 виявл.: молекулярний пік (МАН): 225/227/229. :з» Час утримання при РХВТ: 5,20хв. (метод А). 3.64.6. 3-(4-хлорфеніл)-6-триметилсиланілетинілпіридазинSoNeSI"M" (M-225,079). c Res.: molecular peak (MAN): 225/227/229 det.: molecular peak (MAN): 225/227/229. :z» Retention time at RHVT: 5.20 min. (method A). 3.64.6. 3-(4-chlorophenyl)-6-trimethylsilanylethynylpyridazine

До розчину 2,25г (10,О0ммолів) З-хлор-6-«4-хлорфеніл)піридазину в Б5Омл ацетонітрилу й 20О0мл ТГФ в оо атмосфері аргону послідовно додають 348мл (25,О0ммолів) триетиламіну й 2,08мл (15,Оммолів) етинілтриметилсилану. Потім додають 292мг (0,4Оммоля) Ра(дффф)С!І 2 й 7бмг (04Оммоля) Си). Далі о реакційний розчин залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі й - надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ/Е(ЮАс у співвідношенні 1:1).To a solution of 2.25 g (10.00 mmol) of 3-chloro-6-4-chlorophenyl)pyridazine in 50 ml of acetonitrile and 2000 ml of THF under an argon atmosphere, 348 ml (25.00 mmol) of triethylamine and 2.08 ml (15.00 mmol) of triethylamine and 2.08 ml (15.00 mmol) of ethynyltrimethylsilane. Then add 292mg (0.4Omole) Ra(dfff)C!I 2 and 7bmg (04Omole) Cy). Next, the reaction solution is left to stir at CT overnight. After that, the solvent is removed in a vacuum and - further, the product is purified by column chromatography on silica gel (PE/E(SUac in the ratio 1:1).

Вихід: 1,00г (34,995 від теорії). й (22) СіБНІБСІМ»Зі (М-286,839). з Розр.: молекулярний пік (МАН): 287/289 виявл.: молекулярний пік (МАН): 287/289.Yield: 1.00g (34.995 from theory). and (22) SiBNIBSIM»Zi (M-286,839). with Resolution: molecular peak (MAN): 287/289 detected: molecular peak (MAN): 287/289.

Значення К,: 0,45 (силікагель, ДХМ). 3.64.в. 3-(4-хлорфенілУб-етинілпіридазинValue of K,: 0.45 (silica gel, DCM). 3.64.v. 3-(4-chlorophenylUb-ethynylpyridazine

До розчину 1,00г (3,49ммоля) 3-(4-хлорфеніл)-б6-триметилсиланілетинілліридазину в їОмл ДХМ при 02 додають 1,10г (349ммоля) ТБАФ. Після цього льодяну баню видаляють і реакційний розчин перемішують іФ) протягом ЗОхв. Потім додають воду й водну фазу екстрагують Е(Ас. Органічну фазу сушать над МозоО, і ко розчинник видаляють у вакуумі. Продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції.1.10 g (349 mmol) of TBAF is added to a solution of 1.00 g (3.49 mmol) of 3-(4-chlorophenyl)-β6-trimethylsilanylethynyliridazine in 10 ml of DCM at 02. After that, the ice bath is removed and the reaction solution is stirred for 30 minutes. Then water is added and the aqueous phase is extracted with E(Ac. The organic phase is dried over Mo2O, and the solvent is removed in vacuo. The product is used in the next reaction without further purification.

Вихід: 7ООмг (93,590 від теорії). во С412Н7СІМ» (М-214,656).Output: 7OOmg (93.590 from theory). in C412H7SIM" (M-214,656).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 215/217 виявл.: молекулярний пік (МАН): 215/217.Resolution: molecular peak (MAN): 215/217 detection: molecular peak (MAN): 215/217.

Час утримання при РХВТ: 5,16хв. (метод Б). 3.64.г. 3-(4-хлорфеніл)-6-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніліпіридазинRetention time at RHVT: 5.16 min. (method B). 3.64.g. 3-(4-chlorophenyl)-6-(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynylpyridazine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1-(2-(4-йодфенокси)етилі|піролідину (20Омг, 65 0,6Зммоля) і 3-(4-хлорфеніл)-б-етинілпіридазину (135мг, О,бЗммоля).The specified compound is obtained according to the general method I! from 1-(2-(4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine (20mg, 65 0.6mmol) and 3-(4-chlorophenyl)-b-ethynylpyridazine (135mg, 0.bmmol).

Вихід: 15мг (5,995 від теорії).Yield: 15mg (5.995 from theory).

С24Ног»СІМазО (М-403,915).C24Nog»SIMazO (M-403,915).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 404/406; виявл.: молекулярний пік (МАН): 404/406.Resolution: molecular peak (MAN): 404/406; detection: molecular peak (MAN): 404/406.

Час утримання при РХВТ: 5,01хв. (метод А).Retention time at RHVT: 5.01 min. (method A).

Приклад 3.65 5-(4-хлорфеніл)-З-фтор-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)стокси|фенілетиніл)піридин .- «ЖИExample 3.65 5-(4-chlorophenyl)-3-fluoro-2-14-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)stoxy|phenylethynyl)pyridine.

ЇShe

Й с, 3.65.а.. 1-(2-(4-йодфенокси)етил|-4-метилпіперидинAnd c, 3.65.a.. 1-(2-(4-iodophenoxy)ethyl|-4-methylpiperidine

Аналогічно до прикладу З.д з 5,72г (26,0ммолів) 4-йодфенолу й 4,20г (26,Оммолів) 1--2-хлоретил)-4-метилпіперидину одержують цільовий продукт.Similarly to example Z.d, the target product is obtained from 5.72 g (26.0 mmol) of 4-iodophenol and 4.20 g (26.0 mmol) of 1--2-chloroethyl)-4-methylpiperidine.

Вихід: 2,60г (29,095 від теорії).Yield: 2.60g (29.095 from theory).

Сі4Носі МО (М-345,226).Si4Nosi MO (M-345,226).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 346; виявл.: молекулярний пік (МАН): 346.Resolution: molecular peak (MAN): 346; detection: molecular peak (MAN): 346.

Час утримання при РХВТ: 5,7Охв. (метод А). сч 3.65.6. 5-(4-хлорфеніл)-3-нітропіридин-2-олRetention time at RHVT: 5.7 Ohv. (method A). Article 3.65.6. 5-(4-chlorophenyl)-3-nitropyridin-2-ol

До розчину 221г (10їммоль) 5-бром-3-нітропіридин-2-олу , 200мл (400ммолів) 2-молярного розчину Ма»СОз і) й 731мг (1,00ммоль) Ра(дффф)Сі» в 40О0мл ацетону й 8Омл води в атмосфері аргону додають 23,5г (150ммолів) 4-хлорфенілборонової кислоти. Далі реакційну суміш перемішують протягом 18год. при 602. Після цього ацетон видаляють у вакуумі й значення залишку встановлюють на 7 за допомогою 1б0мл 1-молярної лимонної Га 3о Кислоти. Водну фазу тричі екстрагують Е(Ас й однократно МеоОН. Органічну фазу сушать над МозоО, і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають із Е(Ас. оTo a solution of 221 g (10 mmol) of 5-bromo-3-nitropyridin-2-ol, 200 ml (400 mmol) of a 2-molar solution of Ma»CO3) and 731 mg (1.00 mmol) of Ra(dff)Si» in 4000 ml of acetone and 8 ml of water 23.5 g (150 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid are added in an argon atmosphere. Next, the reaction mixture is stirred for 18 hours. at 602. After that, acetone is removed in vacuo and the residue value is set to 7 using 1b0ml of 1-molar citric acid. The aqueous phase is extracted three times with E(Ac) and once with MeoOH. The organic phase is dried over Mo2O, and the solvent is removed in vacuo. The residue is triturated with E(Ac.

Вихід: 9,70Ог (22,095 від теорії). «--Output: 9.70Ω (22.095 from theory). "--

С414Н7СІМ»О»з (М-250,643).C414H7SIM»O»z (M-250,643).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251 виявл.: молекулярний пік (М-Н)": 249/251. оRes.: molecular peak (M-H)7: 249/251 detect.: molecular peak (M-H)": 249/251. o

Час утримання при РХВТ: 6,83хв. (метод А). (ее) 3.65.в.. 2-бром-5-(4-хлорфеніл)-З-нітропіридинRetention time at RHVT: 6.83 min. (method A). (ee) 3.65.v.. 2-bromo-5-(4-chlorophenyl)-3-nitropyridine

До розчину 9,70г (38,7ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-З-нітропіридин-2-олу й 14,5ммоля (45,Оммолів) тетрабутиламонійброміду в 100мл толуолу додають 13,2г (93,0ммоля) пентаоксиду фосфору. Далі реакційну « суміш перемішують протягом 1,5год. при 9520. Після охолодження толуольну фазу видаляють шляхом декантування, залишок двічі змішують із толуолом і декантують надосадову рідину. Об'єднані органічні фази - с промивають насиченим розчином МанНсСоОз. Органічну фазу сушать над Мо5О, і розчинник видаляють у и вакуумі. Продукт без додаткового очищення використовують у наступній реакції. "» Вихід: 4,90г (40,495 від теорії).13.2 g (93.0 mmol) of phosphorus pentoxide is added to a solution of 9.70 g (38.7 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-3-nitropyridin-2-ol and 14.5 mmol (45.0 mmol) of tetrabutylammonium bromide in 100 ml of toluene. Next, the reaction mixture is stirred for 1.5 hours. at 9520. After cooling, the toluene phase is removed by decantation, the residue is mixed twice with toluene, and the supernatant is decanted. The combined organic phases - c are washed with a saturated solution of ManHsSoOz. The organic phase is dried over Mo5O, and the solvent is removed in vacuo. The product without further purification is used in the next reaction. "» Yield: 4.90g (40.495 from theory).

С414НеВгоСІМ2О» (М-313,540).C414NeHgoSIM2O" (M-313,540).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 313/315/317; виявл.: молекулярний пік (МАН): 313/315/317. со Час утримання при РХВТ: 6,01хв. (метод Б). о 3.65.г.. 2-бром-5-(4-хлорфеніл)піридин-3-іламінResolution: molecular peak (MAN): 313/315/317; detection: molecular peak (MAN): 313/315/317. so Retention time at RHVT: 6.01 min. (method B). at 3.65 g.. 2-bromo-5-(4-chlorophenyl)pyridin-3-ylamine

Розчин 5,60г (17,9ммоля) 2-бром-5-(4-хлорфеніл)-З-нітропіридину, 20,3г (90, Оммолів) хлориду оловайі)) і - 18,9г (225ммолів) МансСОз в ЗО0Омл Е(ТОАс протягом ЗОгод. кип'ятять зі зворотним холодильником. ПісляA solution of 5.60 g (17.9 mmol) of 2-bromo-5-(4-chlorophenyl)-3-nitropyridine, 20.3 g (90 mmol) of stannous chloride) and 18.9 g (225 mmol) of MnSO3 in 300 mmol of E( TOAs is boiled under reflux for 3 hours

ФО 20 фільтрації розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають із ДХМ і після фільтрації осад на фільтрі сушать на повітрі.FO 20 filtration, the solvent is removed under vacuum. The residue is triturated with DCM and, after filtration, the precipitate on the filter is air-dried.

ІК) Вихід: З,50г (69,195 від теорії).IR) Yield: 3.50 g (69.195 from theory).

С44НаВгсІМ» (М-283,557).C44NaVgsIM" (M-283,557).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 283/285/287; виявл.: молекулярний пік (МАН): 283/285/287.Resolution: molecular peak (MAN): 283/285/287; detection: molecular peak (MAN): 283/285/287.

Час утримання при РХВТ: 5,45хв. (метод Б).Retention time at RHVT: 5.45 minutes. (method B).

ГФ) 3.65.д.. 2-бром-5-(4-хлорфеніл)-3-фторпіридинHF) 3.65.d.. 2-bromo-5-(4-chlorophenyl)-3-fluoropyridine

До розчину 1,00г (3,53ммоля) 2-бром-5-(4-хлорфеніл)піридин-3-іламіну в 2мл води й 2,04мл концентрованої де НСЇ при -52С по краплях додають 24Змг (3,53ммоля) нітриту натрію в О,5мл води. Потім при 0-7 додають 1,5бмл (10,бммоля) 6095-ний гексафторфосфорної кислоти у воді й реакційній суміші перемішують протягом наступної 60 години при 09С. Діазонієву сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають холодною водою, ізопропанолом і простим ефіром і сушать протягом ночі в ексикаторе при КТ і тиску 7мбар. Потім цю сіль при 902 порціями додають до 5б0мл ПЕ (температура плавлення 100-140 2С). Після охолодження реакційного розчину суміш підлуговують насиченим розчином Ма»2СОз. Водну фазу екстрагують Е(Ас й органічну фазу в5 послідовно промивають насиченим розчином Ма»СО»з і водою. Органічну фазу сушать над Мо5О, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ).To a solution of 1.00 g (3.53 mmol) of 2-bromo-5-(4-chlorophenyl)pyridin-3-ylamine in 2 ml of water and 2.04 ml of concentrated NaOH at -52C, add 24 mg (3.53 mmol) of sodium nitrite dropwise in 0.5 ml of water. Then, at 0-7, 1.5 bml (10.bmmol) of 6095 hexafluorophosphoric acid in water is added, and the reaction mixture is stirred for the next 60 hours at 09C. The diazonium salt is separated by vacuum filtration, washed with cold water, isopropanol, and ether, and dried overnight in a desiccator at room temperature and a pressure of 7 mbar. Then this salt is added in 902 portions to 5b0ml PE (melting point 100-140 2C). After cooling the reaction solution, the mixture is alkalized with a saturated solution of Ma»2CO3. The aqueous phase is extracted with E(Ac) and the organic phase in5 is successively washed with a saturated solution of Ma»CO»z and water. The organic phase is dried over Mo5O, and the solvent is removed under vacuum. The product is purified by column chromatography on silica gel (PE).

Вихід: 46Омг (45,590 від теорії).Output: 46Ω (45,590 from theory).

С44НеВгСІЕМ (М-286,533).C44NeHgSiEM (M-286,533).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 286/288/290; виявл.: молекулярний пік (МАН): 286/288/290.Resolution: molecular peak (MAN): 286/288/290; detection: molecular peak (MAN): 286/288/290.

Час утримання при РХВТ: 6,24хв. (метод Б). 3.65.е. 5-(4-хлорфеніл)-3-фтор-2-триметалсиланілетинілпіридинRetention time at RHVT: 6.24 min. (method B). 3.65.e. 5-(4-chlorophenyl)-3-fluoro-2-trimetalsilanylethynylpyridine

Аналогічно до прикладу 3.64.6 з 46бОмг (1,61ммоля) 2-бром-5-(4-хлорфеніл)-3-фторпіридину й 0,З3Змл (2,41ммоля) етинілтриметилсилану одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.64.6, the target product is obtained from 46 mg (1.61 mmol) of 2-bromo-5-(4-chlorophenyl)-3-fluoropyridine and 0.33 mL (2.41 mmol) of ethynyltrimethylsilane.

Вихід: 49Омг (10095 від теорії).Output: 49 Ohms (10095 from theory).

Сі6Ні5СІЄМ5І (М-303,842).Si6Ni5SIEM5I (M-303,842).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 304/306; виявл.: молекулярний пік (МАН): 304/306. 3.65.ж. 5-(4-хлорфеніл)-2-етиніл-З3-фторпіридинResolution: molecular peak (MAN): 304/306; detection: molecular peak (MAN): 304/306. 3.65. 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynyl-3-fluoropyridine

Аналогічно до прикладу 3.64. у з 490мг (1,61ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-3-фтор-2-триметилсиланілетинілпіридину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.64. with 490 mg (1.61 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-3-fluoro-2-trimethylsilanylethynylpyridine, the target product is obtained.

Вихід: ЗООмг (57490 від теорії).Output: ZOOmg (57490 from theory).

С4з3НУСІЕМ (М-231,659).C4z3NUSIEM (M-231,659).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 232/234; виявл.: молекулярний пік (МАН): 232/234. 3.65.3.. 5-(4-хлорфеніл)-3-фтор-2-14-(2--4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридинResolution: molecular peak (MAN): 232/234; detection: molecular peak (MAN): 232/234. 3.65.3.. 5-(4-chlorophenyl)-3-fluoro-2-14-(2--4-methylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 1-І(2-(4-йодфенокси)етил|-4-метилпіперидину (164мг, О48ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етиніл-З-фторпіридину (11Омг, 0,48ммоля).The specified compound was obtained according to the general method I from 1-I(2-(4-iodophenoxy)ethyl|-4-methylpiperidine (164 mg, 048 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynyl-3-fluoropyridine (11 mg, 0.48 mmol).

Вихід: 14мг (6,695 від теорії).Yield: 14mg (6.695 from theory).

С27НовСІєМоО (М-448,972).С27НовСиеМоО (М-448,972).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 449/451; виявл.: молекулярний пік (МАН): 449/451.Resolution: molecular peak (MAN): 449/451; detection: molecular peak (MAN): 449/451.

Час утримання при РХВТ: 5,16хв. (метод Б). сRetention time at RHVT: 5.16 min. (method B). with

Приклад 3.66 о 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-метансульфоніл-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолінExample 3.66 about 6-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-methanesulfonyl-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

І с «соAnd with "co

І, - «в)And, - "c)

З! г) « о - с . До розчину 200мг (0,47ммоля) и?» 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (див. приклад 3.46) в бмл ДХМ при 02С послідовно додають 0,1Змл (0,9Зммоля) триетиламіну й Збмкл (0,47ммоля) хлорангідриду Мметансульфонової кислоти. Потім реакційну суміш нагрівають до КТ і перемішують протягом наступної години о при цій температурі. Потім знову додають Збмкл (0,47ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти й перемішують ще протягом години при КТ. Далі реакційну суміш зливають у воду й ретельно екстрагують ДХМ. о Органічну фазу сушать над Мо95О, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою - хроматографією шляхом РХВТ-МО.WITH! d) « o - c . To a solution of 200 mg (0.47 mmol) and of 6-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (see example 3.46) in bml of DCM at 02С successively add 0.13ml ( 0.9 mmol) of triethylamine and 0.47 mmol of Methanesulfonic acid chloride. The reaction mixture is then heated to RT and stirred for the next hour at this temperature. Then Zbmkl (0.47 mmol) of methanesulfonic acid chloride is added again and stirred for another hour at room temperature. Next, the reaction mixture is poured into water and DCM is carefully extracted. o The organic phase is dried over Mo95O, and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by column chromatography by RHVT-MO.

Вихід: Умг (3,895 від теорії). б СовНовСІМа30»5 (М-506,071).Output: Umg (3.895 from theory). b SovNovSIMA30»5 (M-506,071).

Що) Розр.: молекулярний пік (МАН): 506/508; виявл.: молекулярний пік (МАН): 506/508.What) Resolution: molecular peak (MAN): 506/508; detection: molecular peak (MAN): 506/508.

Час утримання при РХВТ: 5,26хв. (колонка з методу А; ізократичний режим: 3095 ацетонітрилу).Retention time at RHVT: 5.26 min. (column from method A; isocratic mode: 3095 acetonitrile).

Приклад 3.67 1-6-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)іетанонExample 3.67 1-6-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)iethanone

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

І дAnd d

До розчину 220мг (О0,Б1ммоля) 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (див. приклад 3.46) в бБмл ДХМ додають 74мкл (0,77ммоля) оцтового ангідриду й суміш перемішують протягом 2год. при КТ. Після цього додатково додають 0,37мл (3,85ммоля) оцтові ангідриди й реакційна суміш перемішують протягом наступних 4 днів при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МС.To a solution of 220 mg (O0.B1 mmol) of 6-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (see example 3.46) in bBml of DCM add 74 μl (0.77 mmol) of acetic anhydride and stir the mixture for 2 hours. at CT. After that, 0.37 ml (3.85 mmol) of acetic anhydride is additionally added and the reaction mixture is stirred for the next 4 days at RT. After that, the solvent is removed under vacuum. The product is purified by column chromatography by LCHT-MS.

Вихід: 105мг (43,590 від теорії).Yield: 105mg (43.590 from theory).

СгеНовСІМаО (М-470,019).SgeNovSIMAO (M-470,019).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 470/472; виявл.: молекулярний пік (МАН): 470/472.Resolution: molecular peak (MAN): 470/472; detection: molecular peak (MAN): 470/472.

Час утримання при РХВТ: 7,О8хв. (метод А). сRetention time at RHVT: 7.08 minutes. (method A). with

Приклад 3.68 Ге) 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-піридин-2-іл-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин , (Я 8 й ча «со ; і Я їй сі й оExample 3.68 Ge) 5-(4-chlorophenyl)-2-(Z-pyridin-2-yl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine , (I 8 and cha «so ; and I her si and about

Й СЛ А, ія йY SL A, iya y

До розчину 115мг (0,24ммоля) 2-І3З-бром-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл)|-5-(4-хлорфеніл)піридину « 70 (див. приклад 3.7), О,5мл (100ммоль) 2-молярного розчину Ма 2СО3 й 15мг (0,24ммоля) - с тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію в їмл 1,4-діоксану й 0О,Змл метанолу додають ЗОмг (0,24ммоля) ц піридин-З-боронової кислоти. Далі реакційну суміш протягом бгод. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після "» фільтрації розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/мнН з у співвідношенні 1:1:0,1).To a solution of 115 mg (0.24 mmol) of 2-133-bromo-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl)|-5-(4-chlorophenyl)pyridine « 70 (see example 3.7), 0.5 ml ( 100 mmol) of a 2-molar solution of Ma 2CO3 and 15 mg (0.24 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)ipalladium in 1 ml of 1,4-dioxane and 0.3 ml of methanol add 30 mg (0.24 mmol) of pyridine-Z-boronic acid. Next, the reaction mixture for two hours. boil under reflux. After "» filtration, the solvent is removed under vacuum. The product is purified by column chromatography on silica gel (gradient elution with a change from DCM to DCM/Meon/mN with a ratio of 1:1:0.1).

Вихід: 1,8мг (1,690 від теорії). о СзоНовСІМзО (М-480,01). о Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 480/482 виявл.: молекулярний пік (М-Н)": 480/482.Yield: 1.8 mg (1.690 from theory). about SzoNovSIMzO (M-480,01). o Res.: molecular peak (M-H)": 480/482 detect.: molecular peak (M-H)": 480/482.

Час утримання при РХВТ: 6,50хв. (метод А). - Приклад 3.69 б 50 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)стокси|нафтил-1-илетаніл)піридинRetention time at RHVT: 6.50 minutes. (method A). - Example 3.69 b 50 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)stoxy|naphthyl-1-ylethanyl)pyridine

Ко)Co.)

ІAND

29 дея і о29 some and Fr

Гелій ко сти (А 65 3.69.а.. 1-(2-(4-бромнафтил-1-илокси)етил|-4-метилпіперидинHelium bones (А 65 3.69.а.. 1-(2-(4-bromonaphthyl-1-yloxy)ethyl|-4-methylpiperidine

Аналогічно до прикладу 3..д з 1,0г (5,3БбБммоля) 4-бромнафтил-1-олу й 32Змг (2,00ммоля) 1--2-хлоретил)-4-метгоіпіперидину одержують цільовий продукт.Similarly to example 3..d, the target product is obtained from 1.0 g (5.3 BbBmmol) of 4-bromonaphthyl-1-ol and 32Zmg (2.00 mmol) of 1--2-chloroethyl)-4-methopiperidine.

Вихід: 5З3Омг (97,090 від теорії).Output: 5Z3Omg (97.090 from theory).

СівНоо ВГМО (М-348,286).SivNoo VGMO (M-348,286).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 348/350; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 348/350.Resolution: molecular peak (MAN): 348/350; detection: molecular peak (MAN)": 348/350.

Час утримання при РХВТ: 7 1Охв. (метод А). 3.69.6.. 1-(2-(4-йоднафтил-1-илокси)етил|-4-метилпіперидинRetention time at RHVT: 7 1 Okhv. (method A). 3.69.6.. 1-(2-(4-iodonaphthyl-1-yloxy)ethyl|-4-methylpiperidine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 70... 1-2-«4-бромнафтил-1-илокси)етил|-4-метилпіперидину (53Омг, 1,52ммоля).The specified compound is obtained according to the general method of II Kk! 70... 1-2-4-bromonaphthyl-1-yloxy)ethyl|-4-methylpiperidine (53 Ω, 1.52 mmol).

Вихід: 50Омг (83,190о від теорії).Output: 50Ω (83.190o from theory).

СівНогІМО (М-395,287).SivNogIMO (M-395,287).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 396; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 396.Res.: molecular peak (MAN): 396; detection: molecular peak (MAN) ": 396.

Час утримання при РХВТ: 6,74хв. (метод А). 3,69.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|нафтил-1-илетиніліпіридинRetention time at RHVT: 6.74 min. (method A). 3.69 in. 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethoxy|naphthyl-1-ylethynylpyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 1--2--4-йоднафтил-1-илокси)етил|-4-метилпіперидину (277мг, 0,7Оммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (15Омг, 0,7Оммоля).The specified compound is obtained according to the general method Ck! 1--2--4-iodonaphthyl-1-yloxy)ethyl|-4-methylpiperidine (277mg, 0.7Omol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (15Omg, 0.7Omol).

Вихід: ббмг (19,695 від теорії).Output: bbmg (19.695 from theory).

С34НовСІМоО (М-481,043).C34NovSIMoO (M-481,043).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 481/483; виявл.: молекулярний пік (МАН): 481/483.Resolution: molecular peak (MAN): 481/483; detection: molecular peak (MAN): 481/483.

Значення К,: 0,60 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).Value of K,: 0.60 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 95:5:0.5).

Приклад 3.70 2-4-(2--4-метилпіперидин-1-іл)стокси|фенілетиніл)-5-фенілпіридин с о с «соExample 3.70 2-4-(2--4-methylpiperidin-1-yl)stoxy|phenylethynyl)-5-phenylpyridine c o c «co

Фе 5 вд (ав) г) 3.70.а.. 5-бром-2-(4-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)летокси|фенілетиніл)піридинFe 5 vd (av) d) 3.70.a.. 5-bromo-2-(4-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)letoxy|phenylethynyl)pyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 1-(2-(4-йодфенокси)етил|-4-метилпіперидину (345мг, 1,0О0ммоля) і 5-бром-2-етинілпіридину (8Змг, 0,39ммоля). «The specified compound was obtained according to the general method I from 1-(2-(4-iodophenoxy)ethyl|-4-methylpiperidine (345 mg, 1.000 mmol) and 5-bromo-2-ethynylpyridine (8 mg, 0.39 mmol).

Вихід: 10Омг (25,090 від теорії).Output: 10Ω (25,090 from theory).

С24НозВгМоО (М-399,334). - с Розр.: молекулярний пік (МАН): 399/401; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 399/401. а Значення К,: 0,83 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 95:5:0,5). "» 3.70.6.. 2-4-(-2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)-5-фенілпіридинC24NozVgMoO (M-399,334). - c Resolution: molecular peak (MAN): 399/401; detection: molecular peak (MAN)": 399/401. a Value of K,: 0.83 (silica gel, DXM/MeOH/MH" in the ratio 95:5:0.5). "» 3.70.6.. 2 -4-(-2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)-5-phenylpyridine

До розчину 100мг (0,25ммоля) 5-бром-2-(4-(2--4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)іпіридину, 0,25мл (0,50ммоля) 2-молярного розчину Ма 2СО3 й 4мг (0,01ммоля) Ра(дффф)СіІ» в бмл 1,4-діоксану й 2мл МеонН в (ее) атмосфері аргону додають ЗОмг (0,25ммоля) фенілборонової кислоти. Далі реакційну суміш перемішують о протягом З днів при 902С. Після цього реакційну суміш розбавляють Е(ОАс й органічну фазу промивають 40мл води, а потім насиченим розчином Масі. Органічну фазу сушать над МозО, і розчинник видаляють у вакуумі. -й Продукт очищають за допомогою РХВТ-МС і колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елююванняTo a solution of 100 mg (0.25 mmol) of 5-bromo-2-(4-(2--4-methylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine, 0.25 ml (0.50 mmol) of a 2-molar solution of Ma 2СО3 and 4mg (0.01mmol) of Ra(dfff)SiI" in bml of 1,4-dioxane and 2ml of MeonN in (ee) an argon atmosphere add 30mg (0.25mmol) of phenylboronic acid. Next, the reaction mixture is stirred for 3 days at 902C. After that, the reaction mixture is diluted with E(OAc) and the organic phase is washed with 40 ml of water, and then with a saturated solution of Mass. The organic phase is dried over MozO, and the solvent is removed in vacuo. The product is purified by means of LCHT-MS and column chromatography on silica gel (gradient elution

Фу 50 сумішшю ДХМ/Меон/МмнН» зі зміною співвідношення від 95:5:0,5 до 9:1:0,1).Fu 50 with a mixture of DXM/Meon/MmnN" with a change in the ratio from 95:5:0.5 to 9:1:0.1).

Вихід: 27мг (27,295 від теорії).Yield: 27mg (27.295 from theory).

Із С27НовМоО (М-396,537).From C27NovMoO (M-396,537).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 397 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 397.Resolution: molecular peak (MAN): 397 detection: molecular peak (MAN)": 397.

Час утримання при РХВТ: 7,61хв. (метод А). оо Приклад 3.71Retention time at RHVT: 7.61 min. (method A). oo Example 3.71

ГФ! 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)пропокси|фенілетиніл)піридин іме) 60 б5GF! 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)propoxy|phenylethynyl)pyridine ime) 60 b5

РИRI

; Ай й о, Ще 3.71.а.. 1--4-йодфенокси)пропан-2-ол т Аналогічно до прикладу З3.1.д з 1,39г (10,Оммолів) 1-бром-2-пропанолу й 2,20г (10,0ммолів) 4-йодфенолу одержують цільовий продукт.; Ai and o, Also 3.71.a.. 1--4-iodophenoxy)propan-2-ol t Similarly to example C3.1.d with 1.39 g (10,Omol) of 1-bromo-2-propanol and 2, 20 g (10.0 mmol) of 4-iodophenol gives the target product.

Вихід: 2,00г (71,995 від теорії).Yield: 2.00g (71.995 from theory).

СенНліл о» (М-278,091). 20 Розр.: молекулярний пік (М--Ма)": 301; виявл.: молекулярний пік (М-Ма)": 301.SenNlil o" (M-278,091). 20 Res.: molecular peak (M--Ma)": 301; det.: molecular peak (M-Ma)": 301.

Значення К,: 0,20 (силікагель, ПЕ/Е(ОАс у співвідношенні 4:1). 3.71.6... 1-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)пропан-2-олValue of K,: 0.20 (silica gel, PE/E (OAc in the ratio 4:1). 3.71.6... 1-4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)propane- 2-ol

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 1-(4-йодфенокси)пропан-2-олу (2,00г, 7 Л19ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (1,54г, 7, 20ммоля). сч 25 Вихід: 1,50г (57,395 від теорії).The specified compound is obtained according to the general method from 1-(4-iodophenoxy)propan-2-ol (2.00g, 7.19mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (1.54g, 7.20mmol). ch 25 Yield: 1.50g (57.395 from theory).

С22НівСІМО» (М-363,847). оC22NivSIMO" (M-363,847). at

Розр.: молекулярний пік (МАН): 364/366; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 364/366.Resolution: molecular peak (MAN): 364/366; detection: molecular peak (MAN)": 364/366.

Значення К,: 0,25 (силікагель, ПЕ/ЕІЮАС/ДХМ у співвідношенні 1:1:8). 3.71.в. 2-4-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)-1-метилетиловий ефір метансульфонової кислоти с зо До розчину 1,50г (4,12ммоля) 1-14-І5-(«4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксизпропан-2-олу й 1,14мл (8,Д20ммоля) триетиламіну в вВОмл ТГФ при КТ додають 0,35мл (4,50ммоля) хлорангідриду метансульфонової ісе) кислоти й реакційну суміш перемішують протягом Згод. при цій температурі. Після цього розчинник видаляють у «- вакуумі й залишок змішують із 40мл трет-бутилметилового ефіру й бОмл води. Осад піддають вакуум-фільтрації й надалі продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЇАС). о 35 Вихід: 1,00г (54,995 від теорії). соValue of K,: 0.25 (silica gel, PE/EIHUAS/DHM in the ratio 1:1:8). 3.71.v. 2-4-(I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)-1-methylethyl ether of methanesulfonic acid c zo To a solution of 1.50 g (4.12 mmol) 1-14-I5-(«4-chlorophenyl )pyridin-2-ylethynyl|phenoxypropan-2-ol and 1.14 ml (8.D20 mmol) of triethylamine in 10 ml of THF at RT add 0.35 ml (4.50 mmol) of methanesulfonic acid chloride and stir the reaction mixture for at this temperature. After that, the solvent is removed under vacuum and the residue is mixed with 40 ml of tert-butyl methyl ether and bOml of water. The sediment is subjected to vacuum filtration, and the product is further purified by column chromatography on silica gel (EIAS). at 35 Yield: 1.00g (54.995 from theory). co

СозНоосСІМО, З (М-441,937).SozNoosSIMO, Z (M-441,937).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 442/444; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 442/444.Resolution: molecular peak (MAN): 442/444; detection: molecular peak (MAN)": 442/444.

Значення К,: 0,78 (силікагель, ПЕ/ЕІЮАС/ДХМ у співвідношенні 1:1:8). « 3.71.г.. 5-І(4-хлорфеніл)-2-4-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)упропокси|фенілетиніл)піридин 40 До розчину 13Змг (0,3Оммоля) 2-4-І5-«4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)-1-метилетилового ефіру - с метансульфонової кислоти в 2гмл ДМФ додають 0,21мл (1,80ммоля) 4-метилпіперидину й суміш перемішують ц протягом 1бгод. при 602С, а потім протягом бгод. при 8020. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок ,» розтирають із ізопропанолом, піддають вакуум-фільтрації й сушать при 302С у сушильній шафі із циркуляцією повітря. 45 Вихід: б5мг (48,7905 від теорії). (ее) СовНооСІМоО (М-445,009). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.: молекулярний пік (МАН): 445/447.Value of K,: 0.78 (silica gel, PE/EIHUAS/DHM in the ratio 1:1:8). « 3.71.g.. 5-I(4-chlorophenyl)-2-4-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)upropoxy|phenylethynyl)pyridine 40 To a solution of 13 mg (0.3 mol) 2-4-I5 -(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)-1-methylethyl ether - with methanesulfonic acid in 2 gml of DMF, 0.21 ml (1.80 mmol) of 4-methylpiperidine is added and the mixture is stirred for 1 hour. at 602С, and then during bhd. at 8020. After that, the solvent is removed under vacuum, the residue is triturated with isopropanol, subjected to vacuum filtration and dried at 302C in a drying cabinet with air circulation. 45 Yield: b5mg (48.7905 from theory). (ee) SovNooSIMoO (M-445,009). o Resolution: molecular peak (MAN): 445/447; detection: molecular peak (MAN): 445/447.

Час утримання при РХВТ: 5,37хв. (метод Б). - Приклад 3.72Retention time at RHVT: 5.37 min. (method B). - Example 3.72

ФО 20 (1--5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)-4-метилпіперидинFO 20 (1--5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-4-methylpiperidine

Ко) 55Co.) 55

Ф) о - бо 3.72.а.. (К)-1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3-олF) o - bo 3.72.a.. (K)-1-(5-bromopyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ol

Аналогічно до прикладу 3.31.а (тривалість реакції: бОхв. при 1402) з 2,72г (11,5ммоля) 2,5-дибромпіридину й 1,00г (11,5ммоля) (К)-3-піролідинола одержують цільовий продукт.Similarly to example 3.31.a (reaction duration: bOchv. at 1402) from 2.72 g (11.5 mmol) of 2,5-dibromopyridine and 1.00 g (11.5 mmol) of (K)-3-pyrrolidinol, the target product is obtained.

Вихід: 1,20г (43,095 від теорії).Yield: 1.20g (43.095 from theory).

СенііВгМоО (М-243,105).SeniiVgMoO (M-243,105).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 242/244; виявл.: молекулярний пік (МАН): 242/244.Resolution: molecular peak (MAN): 242/244; detection: molecular peak (MAN): 242/244.

Час утримання при РХВТ: З,43хв. (метод А). 3.72.6. (К)-1-(5-йодпіридин-2-іл)піролідин-3-олRetention time at RHVT: 3.43 min. (method A). 3.72.6. (K)-1-(5-iodopyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ol

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Ії з (К)-1-(5-бромпіридин-2-іл)піролідин-3-олу 70. (1,20г, 4,94ммоля).The indicated compound was obtained according to the general method of Ii from (K)-1-(5-bromopyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ol 70. (1.20 g, 4.94 mmol).

Вихід: 1,30г (90,895 від теорії).Yield: 1.30g (90.895 from theory).

СенНліл1М2О (М-290,105).SenNlil1M2O (M-290,105).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 291; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 291.Resolution: molecular peak (MAN): 291; detection: molecular peak (MAN) 7: 291.

Час утримання при РХВТ: З,48хв. (метод А). 3.72.в.. (К)-1-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-олRetention time at RHVT: 3.48 min. (method A). 3.72.v.. (K)-1-15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ol

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з (К)-1-(5-йодпіридин-2-іл)піролідин-3-олу (1,30г, 4,4в8ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (957мг, 4,48ммоля).The specified compound is obtained according to the general method from (K)-1-(5-iodopyridin-2-yl)pyrrolidin-3-ol (1.30 g, 4.4 in 8 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (957 mg, 4.48 mmol).

Вихід: 1,36г (80,7905 від теорії).Yield: 1.36g (80.7905 from theory).

Со2НівСІМазО (М-375,861).Co2NivSIMazO (M-375,861).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 376/378; виявл.: молекулярний пік (МАН): 376/378.Res.: molecular peak (MAN): 376/378; detection: molecular peak (MAN): 376/378.

Час утримання при РХВТ: 6,7бхв. (метод А). 3.72.г.. 1-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-онRetention time at RHVT: 6.7 minutes. (method A). 3.72.g.. 1-15-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-one

До розчину 200мг (0,5Зммоля) (К)-1-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-З-олу.- в 10мл ДХМ додають 0,4Змл (5,32ммоля) піридину й 2,26г (0,80ммоля, 15мас.9о) перйодинану Десса-Мартина в с ДХМ. Далі реакційну суміш перемішують протягом Згод. при КТ, після чого до розчину додають напівнасичений Ге) розчин Мансо» і трет-бутилметиловий ефір. Водну фазу двічі екстрагують Е(Ас. Органічну фазу сушать надTo a solution of 200 mg (0.5 mmol) (K)-1-15-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)pyrrolidine-3-ol.- in 10 ml of DCM, add 0.4 ml (5.32mmol) of pyridine and 2.26g (0.80mmol, 15wt.9o) of Dess-Martin periodonate in DCM. Next, the reaction mixture is stirred for at CT, after which half-saturated Ge) Manso solution and tert-butyl methyl ether are added to the solution. The aqueous phase is extracted twice with E(Ac. The organic phase is dried over

Мао, і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт без очищення використовують у наступній реакції.Mao, and the solvent is removed in vacuo. The product without purification is used in the next reaction.

Вихід: 10Омг (35,290 від теорії).Output: 10Ω (35,290 from theory).

Со2НівСІМазО (М-373,845). сCo2NivSIMazO (M-373,845). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 374/376; виявл.: молекулярний пік (МАН): 374/376. Ге) 3.72.д.. (1-45-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)-4-метилпіперидинResolution: molecular peak (MAN): 374/376; detection: molecular peak (MAN): 374/376. Ge) 3.72.d.. (1-45-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)pyrrolidin-3-yl)-4-methylpiperidine

До розчину 100мг (О019ммоля, 7тО9о-на чистота) -- 1-55-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іпіридин-2-іліпіролідин-З-ону й 22мкл 4-метилпіперидину (0,19ммоля) в о бБмл ТГФ додають 48мг (0,22ммоля) Мавн(ОАс) з й 27мкл (0,47ммоля) оцтової кислоти. Далі реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч, після чого змішують із насиченим розчином Мансо з. Органічну фазу двічі со екстрагують ЕЮАс. Після цього органічну фазу сушать над Мо50О ; і розчинник видаляють у вакуумі. Надалі продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО.To a solution of 100 mg (O019 mmol, 7tO9o purity) -- 1-55-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|Ipyridin-2-ylpyrrolidin-3-one and 22 μl of 4-methylpiperidine (0.19 mmol) in 48 mg (0.22 mmol) of Mavn(OAc) with 27 μl (0.47 mmol) of acetic acid are added to 1 bBml of THF. Next, the reaction mixture is left to stir overnight, after which it is mixed with a saturated solution of Manso with. The organic phase is extracted twice with EtOAc. After that, the organic phase is dried over Mo50O; and the solvent is removed in vacuo. Further, the product is purified by column chromatography by HCVT-MO.

Вихід: 11мг (12,995 від теорії). «Yield: 11mg (12.995 from theory). "

СовНооСіІМа (М-457,023). З 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 457/459; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 457/459. с Час утримання при РХВТ: 5,19Ххв. (метод А). з Приклад 3.73 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(З-піролідин-1-ілпроп-1-ініл)уфенілетиніліпіридин і ГУ со є; («в) чо їй їй б 50 й їз Фі ;SovNooSiIMa (M-457,023). With 70 Resolution: molecular peak (MAN): 457/459; detection: molecular peak (MAN)": 457/459. s Retention time at RT: 5.19 X min. (method A). s Example 3.73 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(3-pyrrolidine- 1-ylprop-1-ynyl)uphenylethynylpyridine and GU so there are; («c) what would it be 50 and iz Fi ;

Ф) ко 3.73.а.. 1-І3-(4-бромфеніл)проп-2-ініл)піролідинF) ko 3.73.a.. 1-I3-(4-bromophenyl)prop-2-ynyl)pyrrolidine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-бромйодбензолу (10,9г, 38,5ммоля) і 60 /1-проп-2-інілпіролідину (4,20г, 7190-на чистота, 27,3мМмоля).The specified compound is obtained according to the general method from 4-bromoiodobenzene (10.9 g, 38.5 mmol) and 60 /1-prop-2-ynylpyrrolidine (4.20 g, 7190-purity, 27.3 mmol).

Вихід: 6,40г (88,7905 від теорії).Yield: 6.40g (88.7905 from theory).

СізНІАВГМ (М-264,167).SizNIAVGM (M-264,167).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 264/266; виявл.:молекулярний пік (МАН): 264/266. 3.73.6.. 1-(3--4-йодфеніл)проп-2-ініл|Іпіролідин 65 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 1-ІЗ-(4-бромфеніл)проп-2-ініл)піролідину (3,2г, 12,ммоля).Resolution: molecular peak (MAN): 264/266; detection: molecular peak (MAN): 264/266. 3.73.6.. 1-(3--4-iodophenyl)prop-2-ynyl|Ipyrrolidine 65 The specified compound is obtained according to general method II from 1-3-(4-bromophenyl)prop-2-ynyl)pyrrolidine (3 ,2g, 12,mmol).

Вихід: 23Омг (4,695 від теорії).Output: 23Ω (4.695 from theory).

СізНІАІМ (М-311,168).SizNIAIM (M-311,168).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 312; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 312. 3.73.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-І(4-(З-піролідин-1-ілпроп-1-ініл)уфенілетиніл|піридинResolution: molecular peak (MAN): 312; detection: molecular peak (MAN) "7: 312. 3.73.v. 5-(4-chlorophenyl)-2-I(4-(3-pyrrolidin-1-ylprop-1-ynyl)uphenylethynyl|pyridine

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 1-І3-«4-йодфеніл)проп-2-ініл|піролідину (230мг, 7595, О,55ммоля) і 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину (118мг, О,55ммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 1-[3-(4-iodophenyl)prop-2-ynyl|pyrrolidine (230 mg, 7595, 0.55 mmol) and 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine (118 mg, 0.55 mmol).

Вихід: 9бмг (43,7905 від теорії).Output: 9bmg (43.7905 from theory).

СовіНа 4 СІМ» (М-396,924). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 397/399; виявл.: молекулярний пік (МАН): 397/399.SoviNa 4 SIM" (M-396,924). 70 Resolution: molecular peak (MAN): 397/399; detection: molecular peak (MAN): 397/399.

Час утримання при РХВТ: 5,03Ххв. (метод Б).Retention time at RHVT: 5.03Xmin. (method B).

Приклад 3.74 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-метил-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін ее сExample 3.74 6-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-methyl-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline ee c

До розчину З50мМг (0,82ммоля) і) 6-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну (див. приклад 3.46) в 1,бмл ТГФ додають З7мг (1,23ммоля) параформальдегіду в 1,9мл ТГФ. До цієї суміші потім додають 0,24мМл оцтової кислоти й 1,2мл ТГФ. Після цього додають 1,00г (2,05ммоля) ціаноборгідриду, зв'язаного із смолою с зо (макропористий полістирол, насичення: 2,04ммоля/г), і суміш перемішують протягом 1бгод. при КТ. Після фільтрації фільтрат змішують із 1,50г (2,15ммоля) толуолсульфонової кислоти, зв'язаної зі смолою ісе) (макропористий полістирол, насичення: 1,4Зммоля/г), струшують протягом ЗОхв. і піддають вакуум-фільтрації. «-To a solution of 350 mg (0.82 mmol) and) 6-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (see example 3.46) in 37 mg (1.23 mmol) of paraformaldehyde in 1.9 ml of THF is added to 1.5 ml of THF. 0.24 mL of acetic acid and 1.2 mL of THF are then added to this mixture. After that, 1.00 g (2.05 mmol) of cyanoborohydride bound to the resin (macroporous polystyrene, saturation: 2.04 mmol/g) is added, and the mixture is stirred for 1 hour. at CT. After filtration, the filtrate is mixed with 1.50 g (2.15 mmol) of toluenesulfonic acid bound to the resin (macroporous polystyrene, saturation: 1.4 mmol/g), shaken for 30 minutes. and subjected to vacuum filtration. "-

Після цього розчинник видаляють у вакуумі й продукт очищають колонковою хроматографією шляхом РХВТ-МО.After that, the solvent is removed in vacuo and the product is purified by column chromatography by LCHT-MO.

Вихід: ЗЗмг (9,190 від теорії). оOutput: ЗЗмг (9.190 from theory). at

СовНовсСіІМ»а (М-442,008). соSovNovsSiIM»a (M-442,008). co

Розр.: молекулярний пік (МАН): 442/444; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 442/444.Resolution: molecular peak (MAN): 442/444; detection: molecular peak (MAN)": 442/444.

Час утримання при РХВТ: 5,22хВ. (метод Б).Retention time at RHVT: 5.22xV. (method B).

Приклад 4 « 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,5-дигідропірол-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин | - я ФІ 2» : (Фе) й - а б 50 о 4.а. 2--4-йодфенокси)етанолExample 4 "5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine | - i FI 2" : (Fe) and - a b 50 o 4.a. 2--4-iodophenoxy)ethanol

Суспензію 11г (5бммоля) 4-йодфенолу, 3,88мл (55ммолів) 2-брометанолу й 8,3г (бОммолів) К»СО»з в бОмл ацетону протягом 24год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, 25 залишок змішують із водою, ретельно екстрагують Е(ОАс й органічну фазу сушать над Ма»зО,. Отриманий післяA suspension of 11 g (5 mmol) of 4-iodophenol, 3.88 ml (55 mmol) of 2-bromoethanol and 8.3 g (bOmol) of K»CO»z in bOml of acetone for 24 hours. boil under reflux. After that, the solvent is removed under vacuum, the residue is mixed with water, E(OAc) is carefully extracted, and the organic phase is dried over NaClO. The obtained after

ГФ) видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі (Сус/»Е(ОАс у співвідношенні 7:3). о Вихід: 2,9г (22,095 від теорії).HF) removal of desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel (Sus/»E(OAc in the ratio 7:3). o Yield: 2.9 g (22.095 from theory).

СвНае!О» (М-264,064). 60 Розр.: молекулярний пік (МАН): 264; виявл.: молекулярний пік (МАН): 264.SvNae!O" (M-264,064). 60 Resolution: molecular peak (MAN): 264; detection: molecular peak (MAN): 264.

Значення К,: 0,24 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). 4.6. 2-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенікси)етанолK value: 0.24 (silica gel, Sus/EUUds in the ratio 2:1). 4.6. 2-4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethanol

До розчину 2,9г (11ммолів) 2-(4-йодфенокси)етанолу й 2,35г (11ммолів) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину вTo a solution of 2.9 g (11 mmol) of 2-(4-iodophenoxy)ethanol and 2.35 g (11 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine in

БОмл піперидину в атмосфері аргону додають 253мг (0,22ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 42мг бо (0,22ммоля) Си! і реакційну суміш перемішують протягом ЗОхв. при КТ. Після цього розчинник видаляють у вакуумі, залишок змішують із водою й розмішують із ЕЮОАс. Продукт, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать.253 mg (0.22 mmol) tetrakis(triphenylphosphine) palladium and 42 mg bo (0.22 mmol) Sy are added to BOml of piperidine in an argon atmosphere! and the reaction mixture is stirred for ЗОхв. at CT. After that, the solvent is removed in vacuo, the residue is mixed with water and stirred with EtOAc. The precipitated product is separated by vacuum filtration and dried.

Вихід: 2,1г (54,795 від теорії).Yield: 2.1g (54.795 from theory).

С24Ні6СІМО» (М-349,820).C24Ni6SIMO" (M-349,820).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 350; виявл.: молекулярний пік (МАН): 350.Resolution: molecular peak (MAN): 350; detection: molecular peak (MAN): 350.

Значення К,: 0,42 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). 4.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2.5-дигідропірол-1-іл)уетоксиїфеншетиніл)піридинK value: 0.42 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 1:1). 4.v. 5-(4-Chlorophenyl)-2-14-(2-(2.5-dihydropyrrol-1-yl)ethoxyphenshethynyl)pyridine

До охолодженого до 02С розчину 85мг (0,24ммоля) 2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етанолу 70 й 4А1мкл (0,29ммоля) триетиламіну в їОмл ДХМ по краплях додають 2З3мкл (0,29ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти й реакційну суміш потім перемішують протягом год. при цій температурі. Після цього по краплях додають 4бмкл (0,58ммоля) 2,5-дигідро-1Н-піролу, нагрівають до КТ і залишають перемішуватися на ніч. Далі додають їмл ДМФ, нагрівають до 702С і витримують при цій температурі протягом 8 год. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, ретельно екстрагують ЕЮАс й органічну фазу сушать над 75 Ма»зО,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі (ЕоОАсС/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).To a solution of 85 mg (0.24 mmol) of 2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethanol 70 and 4 A1 μl (0.29 mmol) of triethylamine in 10 ml of DCM dropwise add 233 μl (0. 29 mmol) of methanesulfonic acid chloride and the reaction mixture is then stirred for an hour. at this temperature. After that, 4 bml (0.58 mmol) of 2,5-dihydro-1H-pyrrole are added dropwise, heated to room temperature and left to stir overnight. Next, a ml of DMF is added to it, heated to 702C and kept at this temperature for 8 hours. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with water, carefully extracted with EtOAc, and the organic phase is dried over 75 Ma»3O,. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography on silica gel (EoOAcS/Meon/mn with a ratio of 95:5:0.5).

Вихід: 16бмг (16,495 від теорії).Output: 16bmg (16,495 from theory).

СоБНї СІМоО (М-400,912).SoBni SIMoO (M-400,912).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 401/403; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 401/403.Resolution: molecular peak (MAN): 401/403; detection: molecular peak (MAN) ": 401/403.

Значення К,: 0,16 (силікагель, ДХМ/МеОН у співвідношенні 95:5).Value of K,: 0.16 (silica gel, DCM/MeOH in the ratio 95:5).

Приклад 4.1 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин с о й ня с : «со «- 4.1.а.. 2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілІфеніксид)етиловий ефір метансульфонової кислоти 3 До охолодженого до 02С розчину 2,2г (6,29ммоля) 2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси) етанолуйї 00 й 1,74мл (12,58ммоля) триетиламіну в 25мл ТГФ по краплях додають 0,5Омл (7,55ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти. Далі реакційну суміш нагрівають до КТ і перемішують протягом 2 год. Для повного завершення реакції додають 5мл піридину й витримують ще протягом 18год. при КТ. Після цього розчинник « видаляють у вакуумі, залишок змішують із водою й розтирають із діетиловим ефіром. Продукт, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать. в) с Вихід: 2,4г (89,295 від теорії). з» С22НівСІМО, З (М-427,910).Example 4.1. -chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylphenixide)ethyl ether of methanesulfonic acid 3 To a solution cooled to 02С, 2.2g (6.29mmol) of 2-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethanol 00 and 0.5 ml (7.55 mmol) of methanesulfonic acid chloride is added dropwise to 1.74 ml (12.58 mmol) of triethylamine in 25 ml of THF. Next, the reaction mixture is heated to room temperature and stirred for 2 hours. To complete the reaction, add 5 ml of pyridine and leave for another 18 hours. at CT. After that, the solvent is removed under vacuum, the residue is mixed with water and triturated with diethyl ether. The precipitated product is separated by vacuum filtration and dried. c) s Yield: 2.4g (89.295 from theory). z" C22NivSIMO, Z (M-427,910).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 428/430; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 428/430.Resolution: molecular peak (MAN): 428/430; detection: molecular peak (MAN)": 428/430.

Значення К,: 0,42 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). 4.1.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин бо До розчину 85,бмг (02ммоля) /2-4-І5-«(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|ренокси)етилового ефіру ав | метансульфонової кислоти в 2мл ДМФ додають 9О9мкл (1,0ммоль) піперидину і реакційну суміш перемішують протягом 18год. при КТ. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок розмішують із бмл води й 40мл - ДХМ, органічну фазу відокремлюють і сушать над Ма»5Оу. Отриманий після видалення осушника й розчинникаK value: 0.42 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 1:1). 4.1.6. 5-(4-chlorophenyl)-2-I4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine bo To a solution of 85.bmg (02 mmol) /2-4-I5-«(4-chlorophenyl)pyridine-2- ilethynyl|renoxy)ethyl ether av | of methanesulfonic acid in 2 ml of DMF, add 909 μl (1.0 mmol) of piperidine and stir the reaction mixture for 18 hours. at CT. After that, the solvent is distilled off in a vacuum, the residue is mixed with 1 ml of water and 40 ml of DCM, the organic phase is separated and dried over Ma»5Ou. Obtained after removal of desiccant and solvent

Ге»! 20 залишок розтирають із 20мл діетилового ефіру й піддають вакуум-фільтрації.Gee! 20 residues are triturated with 20 ml of diethyl ether and subjected to vacuum filtration.

Вихід: 6б2мг (74,395 від теорії). о СовНоБСІМоО (М-416,955).Yield: 6b2mg (74.395 from theory). o SovNoBSIMoO (M-416,955).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419.Resolution: molecular peak (MAN): 417/419; detection: molecular peak (MAN) 7: 417/419.

Час утримання при РХВТ: 6,51хв. (метод А). 59 За описаною у прикладі 4.1.6 методикою одержують наступні сполуки:Retention time at RHVT: 6.51 min. (method A). 59 According to the method described in example 4.1.6, the following compounds are obtained:

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

СІSI

АЖ дк ит фіAJ dk and fi

Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при о (95) |формула спектр |РХВТ у хв метод 42 дп 48,9 |С34НКаСІМ»О 1389/391 16,15 (А) й х. Мен 4.3 С й 27,5 СН СІШО 1454456 17,25 (А) м Мох . ІМАНГ 2 ад фо 284 СУН»сСІМО 440/442 7,46 (А) ж, ІМАНІ сч о сч с - о со « - с ;» со о -їьExample Yield | Total Mass - Retention time at o (95) | formula spectrum | RHVT in min method 42 dp 48.9 | C34NKaSIM»O 1389/391 16.15 (A) and x. Men 4.3 S and 27.5 SN SISHO 1454456 17.25 (А) m Moss. IMANG 2 ad fo 284 SUN»sSIMO 440/442 7.46 (A) f, IMANI sch o sch s - o so " - s ;" so o -yy

ФО 20 "ю 25FO 20 "y 25

Ф) ко) 60 боF) ko) 60 bo

Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (96) |формула спектр ІРХВТ у хвExample Output |Total Mass- Retention time at (96) |formula spectrum IRHCT in min

Метод 4.5 50,3. |СНисСіІМ»О» 1447/449 7,46 (А) ху. Мен о тю |46 й 127,2 |СзНзоСіМзО )460/462 |5,86 (А) й пен не 47 СС 69,9. ІСзНСІМ»О (|465/467 17,98 (А) м. | (ІМ-НГ 4.8 55,8. |С5«НаСІМ)О 1403/405 16,24 (А) ю Ач т й ІМНІ 4.9 841720 ІСНзСіІМзО 486/488 |5,54 (А)Method 4.5 50.3. |SNysSiIM»O» 1447/449 7.46 (A) hu. Men o tyu |46 and 127.2 |SzNzoSiMzO )460/462 |5.86 (A) and pen ne 47 SS 69.9. ISzNSIM»O (|465/467 17.98 (A) m. | (IM-NG 4.8 55.8. |S5«NaSIM)O 1403/405 16.24 (A) yu Ach t i IMNI 4.9 841720 ISNzSiIMzO 486 /488 |5.54 (A)

Сх 301132 З НІ 4.10 ф 65,6 |Со«НозСІМоО» 1418/4200 16,38 СА) сSh 301132 Z NI 4.10 f 65.6 |So"NozSIMoO" 1418/4200 16.38 SA)

М. | ІМАНІ (5) 4411 шк 48,6 |СоНоеСІіМО /432/434 15,78 (А)M. | IMANI (5) 4411 shk 48.6 |SoNoeSIiMO /432/434 15.78 (A)

С (МН см ' «со 4412 с 50,35... 1С2Н»СТМ»О» 1447/449 10,80 - ча ІМАНІ (ЕФАС/МеОН/МН» у о з5 о співвідношенні 90:10:1: со 4.13 т. 33,0. |С55НаСІМзО» 1546/5458 10,75С (МН cm "со 4412 с 50.35... 1С2Н»СТМ»О» 1447/449 10.80 - cha IMANI (EFAS/MeOH/МН» in o с5 in the ratio 90:10:1: со 4.13 v. 33.0. |C55NaSIMzO" 1546/5458 10.75

А (МАНІ (ЕФАсС/МеОН/МН» уA (MANI (EFAsS/MeOH/MH" in

Ж ї співвідношенні 90:10:11) « 14.14 54,0. |СНоСІМ.О 1417/419 10,78 в) с в, ІМ'НТ (ВОАсС/МеОН/МчН; уSame ratios 90:10:11) « 14.14 54.0. |СНоСИМ.О 1417/419 10.78 в) с в, IM'NT (VOAcС/MeOH/MchN; в

Із співвіднощенні 90:10:11With a ratio of 90:10:11

За описаною у прикладі 4.1.6 методикою одержують наступні сполуки, при цьому реакційну суміш після видалення розчинника змішують із Бмл насиченого розчину МансСоО», екстрагують 40мл ДХМ і після відділення со органічної фази її сушать над Ма»5О,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають о хроматографією на силікагелі. - б 50According to the method described in example 4.1.6, the following compounds are obtained, while the reaction mixture, after removing the solvent, is mixed with 1 ml of a saturated solution of MnClSO, 40 ml of DCM is extracted, and after separation from the organic phase, it is dried over Ma»5O). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography on silica gel. - b 50

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (о) формула спектр |РХВТ у хв (метод) 4.15 їх 57,95 |СзоН»СІМУОз |518/520 17,94 (А) р МАНІ он - / н Му й 4.16 Н 173 С3аНоСІМ»О» 1407/409 16,29 (А) зал ча . МАНІ 4.17 Фа 61,8 С»юНа СІМ» 453/453 7.81 (А) ну, (МеніExample Yield |Total Mass- Retention time at (o) formula spectrum |RHVT in min (method) 4.15 их 57.95 |СзоН»СИМУОз |518/520 17.94 (А) р MANI on - / n Mu и 4.16 Н 173 С3аНоСИМ»О» 1407/409 16.29 (А) hall cha . MANI 4.17 Fa 61.8 S"yuNa SIM" 453/453 7.81 (A) well, (Mani

До розчину Лекв. 2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|ренокси)етилового ефіру метансульфонової кислоти в ДМФ (2мл/0,25ммоля) додають Зекв. відповідні аміни й реакційна суміш перемішують протягом 16-72год. при 60-702С. Наступну переробку реакційної суміші здійснюють відповідно до одним з 2-х наступних варіантів: ГеTo the solution Leq. 2-4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|renoxy)ethyl ether of methanesulfonic acid in DMF (2ml/0.25mmol) add Zeq. the corresponding amines and the reaction mixture are stirred for 16-72 hours. at 60-702C. The next processing of the reaction mixture is carried out in accordance with one of the 2 following options: Ge

Варіант А: Реакційну суміш безпосередньо очищають за допомогою РХВТ. оOption A: The reaction mixture is directly purified using HCVT. at

Варіант Б: Після охолодження реакційної суміші осад, який утворився, змішують із 1, 5мл ізопропанолу, піддають вакуум-фільтрації, після чого промивають невеликою кількістю ізопропанолу й сушать протягом ночі при 302С у сушильній шафі із циркуляцією повітря.Option B: After cooling the reaction mixture, the resulting precipitate is mixed with 1.5 ml of isopropanol, subjected to vacuum filtration, then washed with a small amount of isopropanol and dried overnight at 302C in a drying cabinet with air circulation.

Відповідно до цієї методики одержують наступні сполуки: с т СІ (се)According to this technique, the following compounds are obtained: с т СИ (se)

У «- ж дО" о я фі г) шаIn "- zh dO" o i fi g) sha

Приклад Вихід (25) | Сумарна Мас- |Час утримання при « (варіант) формула спектр ІРХВТІ у хвExample Output (25) | Summar Mass- |Retention time at « (variant) formula spectrum of IRHVTI in min

МмитОдД не - 4.18 З. 53,6 СзНзвСІМзО» |560/562 5,44 (Б) і» зі (8) МенMmytOdD not - 4.18 Z. 53.6 SzNzvSIMzO» |560/562 5.44 (B) and» from (8) Men

Га) МО сн М со " - («в) - б 50Ha) MO sn M so " - («c) - b 50

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Приклад К. Вихід (95) | Сумарна Мас- |Час утримання при (варіант) |формула спектр ІРХВТ у хв метод) 4.19 ре 37,6 СзіНзСІМзО»з | 532/534 | 5,24 (Б) ? (А) Мен а,Example K. Exit (95) | Total Mass- |Retention time at (option) |formula spectrum of IRHCVT in min method) 4.19 re 37.6 SziNzSIMzO»z | 532/534 | 5.24 (B) ? (A) Men a,

М. тв 420 С 42.1 СН СІМ2О» 1447449 17,19 (А) пк, (А) МАН 421 41,3 СаНооСІМоО 1445/447 | 7,95 (А) 4.22 Її 40,3 СН СІМоО» |447/449 14,68 (Б) о (А) МАН й. см , о 4.23 ри 69,3 СіоНз»СіМзО» |502/504 16,86 (А) еще Мен сч сн, М. 30 . (г) 4.24 79,2 СзбН»СІМ2О» 1433/4135 14,68 (А) - "аку (3) (мн о з (2,0) 4.25 27,0 СНооСІМоО 445/447 5,30 (Б) ну, (А) ПМ « 4.26 23,4 СоН»сСіМО 1445/447 18,09 (А) ЗM. tv 420 С 42.1 CH SIM2O» 1447449 17.19 (А) pc, (А) MAN 421 41.3 СаНооСИМоО 1445/447 | 7.95 (A) 4.22 Her 40.3 SN SIMoO» |447/449 14.68 (B) o (A) MAN and. sm , at 4.23 ry 69.3 SiONz»SiMzO» |502/504 16.86 (A) still Men sch sn, M. 30 . (g) 4.24 79.2 SzbH»SIM2O» 1433/4135 14.68 (A) - "aku (3) (mn o with (2.0) 4.25 27.0 СНооСИМоО 445/447 5.30 (B) well , (A) PM « 4.26 23.4 SoN»sSiMO 1445/447 18.09 (A) Z

Фо оч пменг 2 4.27 Кф 79,7 С» Но» СІМ»О» 1447/449 |6,79 (А)Fo och pmeng 2 4.27 Kf 79.7 C» No» SIM»O» 1447/449 |6.79 (A)

М. . (А) ІМАНГ со о 4.28 20,0 С»оНзіСІМ»О 1459/461 5,49 (Б) -ї пок, (Б) ІМТ б 50 4.29 о 66,6 СзбНаоСіІМзО» 1600/5021 5,70 (Б) з осв ер 4.30 ва 9,2 СоНаоСІМ.О 1433/435 15,20 (Б) ва -, (А) Мен (Ф) ; 4.31 з 22,9 С НзаСіМЗО 1488/4900 | 5,60 (А) іме) М св, (А) МН б5M. (A) IMANG so o 4.28 20.0 S»oNziSIM»O 1459/461 5.49 (B) th pok, (B) BMI b 50 4.29 o 66.6 SzbNaoSiIMzO» 1600/5021 5.70 (B) from osv er 4.30 va 9.2 SoNaoSIM.O 1433/435 15.20 (B) va -, (A) Men (F) ; 4.31 with 22.9 С NzaSiMZO 1488/4900 | 5.60 (A) ime) M sv, (A) MN b5

Приклад Вихід (5) Сумарна Мас- /|Час утримання при (варіант) формула спектр ІРХВТ у хв 9 метод 4.32 й Ї 87,0 С27Н»СІМзО» 1460/2462 |0,12Example Output (5) Total Mass /|Retention time at (variant) formula spectrum IRCHVT in min 9 method 4.32 and Y 87.0 С27Н»СИМ3О» 1460/2462 |0.12

Щ; (Б) (МАНІ | (ДХМ/МеОН/МИ» й Мк, у співвідношенні о 95:5:0,53 4.33 щФф 48,0 Са6НозСІМ»О, |433/4351|1013 чок, (Б) ІМАНІ (ДХМ/МеОН/МН» т у співвідношенні 95:5:0,5) 4.34 Ф. 39,0 СеиНУСІМ» |431/43310,28Sh; (B) (MANI | (DHM/MeOH/MY" and Mk, in the ratio of 95:5:0.53 4.33 shFf 48.0 Ca6NozSIM»O, |433/4351|1013 chok, (B) IMANI (DHM/ MeOH/MH" t in the ratio 95:5:0.5) 4.34 F. 39.0 SeyNUSIM" |431/43310.28

М, (Б) (МАНІ | (ДХМ/МеОН/МН» у співвідношенні 95:5:0,5 4.35 61,7 СзіооСіМ»;О 1493/495 |0,35 о (Б) МАН (ДХМ/МеОНИМи сч но, у співвідношенні о 95:5:0,5) 4.36 н 20,4 СзоНзіСІМ,О 1471/4733 10,25 з (Б) ІМТ | ДХМ/МеОБ/и;» сч зо ж, у співвідношенні оM, (B) (MANI | (DHM/MeOH/MN" in the ratio 95:5:0.5 4.35 61.7 SziooSiM";O 1493/495 |0.35 o (B) MAN (DHCM/MeOHN) , in the ratio o 95:5:0.5) 4.36 n 20.4 SzoNziSIM,O 1471/4733 10.25 z (B) BMI | DHM/MeOB/y;" sch z o w, in the ratio o

І 95:5:0,5) - 4.37 н 75,6 Сзоб3іСіМ»О |471/473 10,23 о н (Б) (МАНІ (ДХМ/МеОНМН; соI 95:5:0.5) - 4.37 n 75.6 Szob3iSiM»O |471/473 10.23 o n (B) (MANI (DHM/MeOHMN; so

М. у співвідношенні ! 95:5:0,5) 4.38 69,0 С3іН3аСІМзО» 1516/518 10620 « с . (Б) (МАНІ (ДХМ/МеОН/МН; - с Ц о у співвідношенні хз» С 95:5:0,5) со но м, (Б) їМанНТ (ДХМ/МеОНМН» у співвідношенні о 95:5:0,5 :M. in the ratio ! 95:5:0.5) 4.38 69.0 C3iH3aSIMzO" 1516/518 10620 " s. (B) (MANI (DXM/MeOHN/MH; - with C o in the ratio xz» С 95:5:0.5) so no m, (B) iManNT (DXM/MeOHMN» in the ratio o 95:5:0 ,5 :

Фо з (Б) ІМеНІ (ДХМ/МегОнНлН» з ' у співвідношенні 9:1:0,1 4.41 і маФ 38,8 С»оНзСіІМО (|474/476 10,09 сн, ну, б) (МН (ДХМ/МеОБ/МН» (Ф, у співвідношенніFo with (B) IMeNI (DHM/MegOnNlN» with ' in the ratio 9:1:0.1 4.41 and maF 38.8 С»oNzSiIMO (|474/476 10.09 sn, well, b) (MN (DHCM/ MeOB/MN" (F, in the ratio

По) 95:5:0,5 60 б5Po) 95:5:0.5 60 b5

Приклад Вихід (5) Сумарна Мас- |Час утримання при (варіант) (формула спектр "РХВТІ у хв метод) 4.42 41,7 СзоНзі СІМ» 1471/4733 10,30 щи ну, (Б) ІМАНТ (ДХМ/МеОН/МН» у спіІВВІДНОШеННІ 95:5:0,5 4.43 ІФ 55,8 С29НзіСІМ»О 1459/461 19,23 - ні |) (Мен (ДХМм/МеОнНН,» у співвідношенні щі 95:5:0,5 4,44 29,7 СеяНюсіМ 1445/447 10,32 (Б) (МАНІ (ДХМ/МеОнНл»Example Yield (5) Total Mass | Retention time at (option) (formula spectrum "RHVTI in min method) 4.42 41.7 SzoNzi SIM" 1471/4733 10.30 schinu, (B) IMANT (DHM/MeOH/MH » in the ratio of 95:5:0.5 4.43 IF 55.8 C29NziSIM»O 1459/461 19.23 - no |) (Men (DHMm/MeOnNN), in the ratio of 95:5:0.5 4.44 29 ,7 SeyaNyusiM 1445/447 10.32 (B) (MANI (DHM/MeOnNl"

М 4 . , 2 жк, у спіВВІДНОШеННІ 95:5:0,5M 4. , 2 flats, in the RATIO of 95:5:0.5

Приклад 4.45 1-(2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-І4,4біпіперидин счExample 4.45 1-(2-4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)-I4,4bipiperidine

Ф сі 5)FC 5)

І ноAnd but

М й, дей ТеM y, dey Te

Фф ій ва оFf iy wa o

До розчину 200мг (О0,3Зммоля) трет-бутилового ефіру с 1.-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)-(4,4Дбіпіперидиніл-1-карбонової кислоти (приклад 4.29) в 5Бмл ДХМ додають Змл 5н. розчину НОСІ в ізопропанолі й реакційну суміш перемішують протягом 4год. приTo a solution of 200 mg (0.3 mmol) of tert-butyl ether with 1.-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)-(4,4Dbipiperidinyl-1-carboxylic acid (example 4.29) add 3ml of a 5N solution of NOSI in isopropanol to 5Bml of DCM and stir the reaction mixture for 4 hours at

КТ. Далі розбавляють ЗОмл ДХМ, нейтралізують насиченим розчином Мансо з, змішують із ЗОмл води, водну « фазу ретельно екстрагують ДХМ й об'єднані органічні фази сушать над М950,. Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт. т с Вихід: 127 мг (76,390 від теорії). "з С34НзаСІМаО (М-500,089). " Розр.: молекулярний пік (МАН): 500/502; виявл.: молекулярний пік (МАН): 500/502.CT. Next, dilute 30 ml of DCM, neutralize with a saturated Manso solution, mix with 30 ml of water, the aqueous phase is carefully extracted with DCM, and the combined organic phases are dried over M950. After removing the desiccant and the solvent, the target product is obtained. t s Yield: 127 mg (76.390 from theory). "with С34НзаСИМаО (М-500,089). " Resolution: molecular peak (MAN): 500/502; detection: molecular peak (MAN): 500/502.

Значення К,: 0,10 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.10 (silica gel, DXM/Meon/MN" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 4.46 со (К)-1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-3-іламін («в) - б) АExample 4.46 so (K)-1-(2-14-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)piperidin-3-ylamine ((c) - b) A

Ко) і но Ан те ч-а айKo) and no An te ch-a ay

Ф) й М ди о 60 До розчину 110мг (0,21ммоля) трет-бутилового ефіруF) and M di o 60 To a solution of 110 mg (0.21 mmol) of tert-butyl ether

КРО-1-(2-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілІфенокси)етил)піперидин-3-ілІкарбамінової кислоти (приклад 4.19) в 5мл ДХМ додають 1,5мл 5н. розчину НСЇ в ізопропанолі й реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ. Осад, який утворився, змішують із невеликою кількістю трет-бутилметилового ефіру, фільтрують, в промивають трет-бутилметиловим ефіром і сушать при 3020.KRO-1-(2-4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylphenoxy)ethyl)piperidin-3-ylcarbamic acid (example 4.19) in 5 ml of DCM add 1.5 ml of 5N. solution of NSI in isopropanol and the reaction mixture is stirred for 4 hours. at CT. The precipitate formed is mixed with a small amount of tert-butyl methyl ether, filtered, washed with tert-butyl methyl ether and dried at 3020.

Вихід: 104мг (99,590 від теорії).Yield: 104mg (99.590 from theory).

СовНовСІМазО.2НеСЇІ (М-504,892).SovNovSIMAzO.2NeSII (M-504,892).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 432/434; виявл.: молекулярний пік (МАН): 432/434.Resolution: molecular peak (MAN): 432/434; detection: molecular peak (MAN): 432/434.

Значення К,: 0,27 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.27 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 4.47 (1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил|метиламін -Н) 70 ФExample 4.47 (1-(2-44-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl|methylamine -H) 70 F

Ф ЕЕ нF EE n

АЖ ваAJ va

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 4.46 з 160мг (0,29ммоля) трет-бутилового ефіру (1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил|метилкарбамінової кислоти (приклад 4.18).The specified compound is obtained similarly to example 4.46 from 160 mg (0.29 mmol) of tert-butyl ether (1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl| methylcarbamic acid (example 4.18).

Вихід: 156мг (10095 від теорії).Yield: 156 mg (10095 from theory).

СовНзоСІМаО.2НСЇІ (М-532,946). с 29 Розр.: молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 460/462. Ге)SovNzoSIMAO.2NSIII (M-532,946). p 29 Resolution: molecular peak (MAN): 460/462; detection: molecular peak (MAN)": 460/462. Ge)

Значення К,: 0,13 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.13 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 4.48 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піролідин-3-іламін сч «со сі - «в)Example 4.48 1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)pyrrolidin-3-ylamine, compound

Ше | (ге) на с н - во с "» До розчину 45Ммг (О,09ммоля) трет-бутилового ефіру " (1-(2-(4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти (приклад 4.15) в бмл ДХМ додають мл трифтороцтової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом 24год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із 20мл ДХМ, органічну фазу промивають насиченим розчином со Мансо» і сушать над Ма»5О,. Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт. о Вихід: 15мг (41,395 від теорії).She | (ge) on s n - vo s "» To a solution of 45 mg (0.09 mmol) tert-butyl ether " (1-(2-(4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl) of pyrrolidin-3-yl|carbamic acid (example 4.15) in bml of DCM, ml of trifluoroacetic acid is added, and the reaction mixture is stirred for 24 hours at RT. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with 20 ml of DCM, the organic phase is washed with a saturated solution of Manso and dried over Na»5O. After removal of desiccant and solvent, the target product is obtained. o Yield: 15 mg (41.395 from theory).

СоБНоСІМазО (М-417,943). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 418/420; виявл.: молекулярний пік (МАН): 418/420. бу 70 Час утримання при РХВТ: 5,86хв. (метод А).SoBNoSIMazO (M-417,943). - Resolution: molecular peak (MAN): 418/420; detection: molecular peak (MAN): 418/420. bu 70 Retention time at RHVT: 5.86 min. (method A).

Приклад 4.49 г» (2-ї4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)метилпіперидин-4-іламінExample 4.49 g of (2-4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)methylpiperidin-4-ylamine

Ф) іме) 60 б5 її 9 ФF) name) 60 b5 her 9 F

І пб0ЕAnd pb0E

ДО" 70 ! ф ва ниTO" 70!

До розчину 22Мг (0,04ммоля) трет-бутилового ефіру 4-((2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)метиламіно|піперидин-1-карбонової кислоти в бмл ДХМ додають бОмкл (0О0,8ммоля) трифтороцтової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом 24год. при КТ.To a solution of 22 mg (0.04 mmol) of tert-butyl ether of 4-((2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)methylamino|piperidine-1-carboxylic acid in bml of DCM, add bOml (000.8 mmol) of trifluoroacetic acid and the reaction mixture is stirred for 24 hours. at CT.

Після цього концентрують у вакуумі й залишок розмішують із діетиловим ефіром. Потім осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають діетиловим ефіром і сушать.After that, it is concentrated in vacuo and the residue is stirred with diethyl ether. Then the precipitate is separated by vacuum filtration, washed with diethyl ether and dried.

Вихід: 12мг (67,395 від теорії).Yield: 12mg (67.395 from theory).

С27НовСІМзО.СЕЗСООН (М-560,017).C27NovSIMzO.SEZSOON (M-560,017).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 445/447. сResolution: molecular peak (MAN): 445/447; detection: molecular peak (MAN)": 445/447. p

Значення К,: 0,07 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мчн» у співвідношенні 80:20:2). Приклад 4.50Value of K,: 0.07 (silica gel, EIOAc/Meon/mcn" in the ratio 80:20:2). Example 4.50

Метиловий ефір 1-(2-14-І(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілфенокси)етил)піролідин-2-карбонової кислоти (8)1-(2-14-I(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylphenoxy)ethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester (8)

СІSI

Ф с ш- ! «со рик р М --F s w- ! "so ryk r M --

КЕ й о аа (2,0)KE and o aa (2.0)

До розчину 171мг (О4ммоля) /2-34-ІЇ5-«4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)|ренокси) етилового ефіру метансульфонової кислоти в 2мл ДМФ додають 0,15мл етилдіїзопропіламіну й 7Змг (0,44ммоля) метилового « ефіру пролина (який використовували у вигляді гідрохлориду) і реакційну суміш перемішують протягом 18год. 2 с при КТ. Після цього концентрують у вакуумі й залишок очищають шляхом РХВТ.0.15 ml of ethyldiisopropylamine and 7 mg (0.44 mmol) of proline methyl ether are added to a solution of 171 mg (04 mmol) of (2-34-II5-4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl)|renoxy) ethyl ether of methanesulfonic acid in 2 ml of DMF. (which was used in the form of hydrochloride) and the reaction mixture was stirred for 18 hours. 2 s at CT. After that, it is concentrated in vacuo and the residue is purified by RT.

Вихід: 1Омг (5,490 від теорії). . и? С27НоБСІМ2Оз (М-460,965).Output: 1Omg (5.490 from theory). . and? C27NoBSIM2Oz (M-460,965).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 461/463; виявл.: молекулярний пік (МАН): 461/463.Resolution: molecular peak (MAN): 461/463; detection: molecular peak (MAN): 461/463.

Значення К,: 0,79 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). о Описаним вище методом можна одержати наступні сполуки: («в) - б 50K value: 0.79 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 1:1). o By the method described above, the following compounds can be obtained: («c) - b 50

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5 сі й о я д- МіF) ime) 60 b5 si and o i d- Mi

АЖ чар тю |Приклад 4.51 й ж й 4.52 Ще а з 14.53 їїExample 4.51 and 4.52 Also from 14.53

ДЯDYA

4.54 то сч я - (8) 4.55 то)4.54 to sch i - (8) 4.55 to)

Що с «со 4.56 ше «- май | «в) г) 4.57 2-Х ак « ші с Приклад 4.58 :з» Гідрохлорид |1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил|диметиламінуWhat with «so 4.56 ше «- may | "c) d) 4.57 2-X ac "shi c Example 4.58:z" Hydrochloride |1-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl| dimethylamine

СІSI

(ее) о Н з(ee) about N z

Не -СН, С ч и б 50Not -CH, S ch i b 50

Ко) н зиKo) n zy

Розчин 15мг (0,0Зммоля)Solution 15mg (0.0Zmmol)

Ф) (1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|фенокси)етил)піперидин-4-ілметил||диметиламіну (приклад 4.41) в ка бмл ДХМ й 4мл ацетону змішують із насиченим розчином НСЇІ у простому ефірі доти, поки при додаванні соляної кислоти не припиниться утворення осаду. Утворену сіль відокремлюють вакуум-фільтрацією в потоці азоту й бор бушать.F) (1-(2-44-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl||dimethylamine (Example 4.41) in 1 ml of DCM and 4 ml of acetone are mixed with a saturated solution NSII in ether until the formation of a precipitate stops when hydrochloric acid is added. The formed salt is separated by vacuum filtration in a stream of nitrogen and the boron is pounded.

Вихід: 1Омг (61,295 від теорії).Output: 1Omg (61.295 from theory).

СгеНз2СІМаО.НСЇ (М-510,512).SgeNz2SIMAO.NSY (M-510,512).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 474/476; виявл.: молекулярний пік (МАН): 474/476.Resolution: molecular peak (MAN): 474/476; detection: molecular peak (MAN): 474/476.

Іл? 25096. 65 Приклад 5 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин і і ї Ше т с то СА, Ще 5.а. 2-(4-йод-2-метилфенокси)етанолIl? 25096. 65 Example 5 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-methyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine and other She t s to SA, More 5.a. 2- (4-iodo-2-methylphenoxy)ethanol

До охолодженого до 02С суспензії 0,48г (11ммолів) Ман в 5Омл ТГФ в атмосфері Мо порціями додають 2,34г 75 Оммолів) 4-йод-2-метилфенолу й потім перемішують протягом наступних ЗОхв. при цій температурі. Після цього по краплях додають 0,85мл (12ммолів) 2-брометанолу, розчиненого в 5мл ТГФ, і перемішують протягом 18год. при КТ. Далі змішують із бмл ДМФ, після чого реакційну суміш нагрівають до 702С і витримують при цій температурі протягом 8 год. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»зО,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають 2о хроматографією на силікагелі (Сус/ЕЮдАс у співвідношенні 7:3).2.34 g (75 mmol) of 4-iodo-2-methylphenol is added in portions to a suspension of 0.48 g (11 mmol) of Man in 5 Oml of THF cooled to 02С in an atmosphere of Mo and then stirred for the next 30 minutes. at this temperature. After that, 0.85 ml (12 mmol) of 2-bromoethanol dissolved in 5 ml of THF is added dropwise and stirred for 18 hours. at CT. Next, it is mixed with bml of DMF, after which the reaction mixture is heated to 702C and kept at this temperature for 8 hours. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is dissolved in water, carefully extracted with EtOAc and dried over NaClO. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by 2O chromatography on silica gel (Sus/EUdAs in the ratio 7:3).

Вихід: 0,39г (14,095 від теорії).Yield: 0.39g (14.095 from theory).

СенНліл о» (М-278,091).SenNlil o" (M-278,091).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 279; виявл.: молекулярний пік (МАН): 279.Resolution: molecular peak (MAN): 279; detection: molecular peak (MAN): 279.

Значення К,: 0,28 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). см 5.6... 2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етанол (5)K value: 0.28 (silica gel, Sus/EUUds in the ratio 2:1). cm 5.6... 2-4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethanol (5)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 4.6 з ЗвОмг (1,37ммоля) 2-(4-йод-2-метилфенокси)етанолу й 292мг (1,37ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину в Звмл піперидину.The specified compound is prepared similarly to example 4.6 from 100 mg (1.37 mmol) of 2-(4-iodo-2-methylphenoxy)ethanol and 292 mg (1.37 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine in 10 ml of piperidine.

Вихід: З4Омг (68,490о від теорії).Output: Z4Omg (68.490o from theory).

Со2НівСІМО» (М-363,847). сSo2NivSIMO" (M-363,847). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 364; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 364. «соResolution: molecular peak (MAN): 364; detection: molecular peak (MAN) ": 364. "co

Значення К,: 0,26 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). 5.в. 2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етиловий ефір метансульфонової кислоти «-K value: 0.26 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 1:1). 5.v. 2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl ether of methanesulfonic acid "-

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 4.1.а з З10мг (0,9З3ммоля) о 2-(А4-ЇІ5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етанолу й 88мкл (1,12ммоля) хлорангідридуThe specified compound is obtained similarly to example 4.1.a from 310 mg (0.93 mmol) of 2-(A4-II5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethanol and 88 μl (1.12 mmol) of hydrogen chloride

Зо метансульфонової кислоти. (2,0)From methanesulfonic acid. (2.0)

Вихід: ЗООмг (72,790о від теорії).Output: ZOOmg (72.790o from theory).

СозНоосСІМО, З (М-441,937).SozNoosSIMO, Z (M-441,937).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 442/444; виявл.: молекулярний пік (МАН): 442/444. «Resolution: molecular peak (MAN): 442/444; detection: molecular peak (MAN): 442/444. "

Значення К,: 0,35 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). 5.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин З с Розчин 110мг (0,25Бммоля) 2-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)зетилового ефіру "з метансульфонової кислоти в 2,11мл (25ммолів) піролідину нагрівають до 702С і витримують при цій температурі " протягом Згод. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5О). Після видалення осушника й розчинника й перекристалізації з ЕЮН одержують цільовий продукт. бо Вихід: 55мг (52,895 від теорії). ав! СовНо5СІМоО (М-416,955). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН): 417/419.K value: 0.35 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 1:1). 5.g. 5-(4-Chlorophenyl)-2-3-methyl-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine C c Solution 110 mg (0.25 mmol) 2-4-15-(4-Chlorophenyl)pyridine- 2-ilethynyl|-2-methylphenoxy)zetyl ether "from methanesulfonic acid in 2.11 ml (25 mmol) of pyrrolidine is heated to 702C and kept at this temperature" for After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with water, thoroughly extracted with DCM, and the organic phase is dried over Ma»5O). After removal of the desiccant and solvent and recrystallization from EYN, the target product is obtained. bo Yield: 55mg (52.895 from theory). aw! SovNo5SIMoO (M-416,955). - Resolution: molecular peak (MAN): 417/419; detection: molecular peak (MAN): 417/419.

Час утримання при РХВТ: 7,19Ххв. (метод А).Retention time at RHCVT: 7.19Xmin. (method A).

Ге) 50 Приклад 5.1 "з 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,5-дигідропірол-1-іл)стокси|-3-метилфенілетиніл)піридин ік) ! ді о я й ооHe) 50 Example 5.1 "with 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)stoxy|-3-methylphenylethynyl)pyridinyl)

Кк затвCC

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 5.г з 110мг (0,25ммоля) 65 /2-(А-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси) етилового ефіру метансульфонової кислоти й 1,92мМл (25ммолів) 2,5-дигідро-1Н-піролу.The specified compound is obtained similarly to example 5.g from 110 mg (0.25 mmol) of 65 /2-(А-И5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy) ethyl ether of methanesulfonic acid and 1.92 mmol ( 25 mmol) of 2,5-dihydro-1H-pyrrole.

Вихід: 1Омг (9,695 від теорії).Output: 1Omg (9.695 from theory).

СовНозСІМоО (М-414,939).SovNozSIMoO (M-414,939).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 415/417; виявл.: молекулярний пік (МАН): 415/417.Resolution: molecular peak (MAN): 415/417; detection: molecular peak (MAN): 415/417.

Значення К,: 0,50 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5).Value of K,: 0.50 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 95:5:0.5).

Приклад 5.2 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-ізопропілпіперидин-1-іл)летокси|-3-метилфенілетиніл)піридинExample 5.2 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(4-isopropylpiperidin-1-yl)letoxy|-3-methylphenylethynyl)pyridine

СкSk

І й шоМAnd shoM

Ще итAlso it

До розчину 88мг (0,2ммоля) 2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|---метилфенокси)етилового ефіру метансульфонової кислоти й 0,34мл (2ммоля) етилдіїзопропіламіну в 1, Ямл ДМФ додають 164мг (1,0ммоль) 4-ізопропілпіперидину (який використовували у вигляді гідрохлориду) і реакційну суміш перемішують протягом 24год. при КТ. Після цього фільтрують через шприц із фільтрувальною насадкою й реакційною сумішшю очищають шляхом РХВТ.To a solution of 88 mg (0.2 mmol) of 2-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|---methylphenoxy)ethyl ether of methanesulfonic acid and 0.34 ml (2 mmol) of ethyldiisopropylamine in 1.0 ml of DMF, add 164 mg (1.0 mmol) of 4-isopropylpiperidine (which was used in the form of hydrochloride) and the reaction mixture was stirred for 24 hours. at CT. After that, it is filtered through a syringe with a filter nozzle and the reaction mixture is purified by RT.

Вихід: 18мг (19,495 від теорії). ГаYield: 18mg (19.495 from theory). Ha

СзоНззСІМоО (М-473,063). оSzoNzzSIMoO (M-473,063). at

Розр.: молекулярний пік (МАН): 473/475; виявл.: молекулярний пік (МАН): 473/475.Resolution: molecular peak (MAN): 473/475; detection: molecular peak (MAN): 473/475.

Час утримання при РХВТ: 5,7Охв. (метод Б).Retention time at RHVT: 5.7 Ohv. (method B).

За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки: с «со «- «в) г) ші с ;» (ее) («в) - б 50According to the technique described in example 5.2, the following compounds are obtained: (ee) («c) - b 50

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5 сіF) ime) 60 b5 si

АЖ де і вит ГА уз |МПриклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (о) формула спектр ІРХВТ у хв (метод 5.3 18,3 СзаН»СіІМ»О 493/495 15,70 (Б) я су й (Мен 5.4 що-к У 48,9 СНюсСіІМзО 460/462 |4,22 (Б)АЖ de and vit GA uz |MExample Output |Total Mass- Retention time at (o) formula spectrum IRHVT in min (method 5.3 18.3 SzaN»SiIM»O 493/495 15.70 (B) I su and (Men 5.4 what-k U 48.9 SNyusSiIMzO 460/462 |4.22 (B)

С імен 5.5 С»НзСІМО 459/461 15,49 (5)C names 5.5 C»NzSIMO 459/461 15.49 (5)

М. ; (МАН сч |5.6 25,6 Сз3Нзі СІМ»О 507/509 15,73 (5) оM.; (MAN sch |5.6 25.6 Sz3Nzi SIM»O 507/509 15.73 (5) o

М Я а М, (Менні н сч зо 157 т 20,2 СИНоСІМ.О. 1445/447 (14,82 (Б) о ж. (МЕНІ - 5.8 щи фі 24,6 СН СІМ»О, |447/449 |4,69 (Б) (-)M Ya a M, (Menni n sch zo 157 t 20.2 SYNOSIM.O. 1445/447 (14.82 (B) o z. (MENI - 5.8 shchi fi 24.6 SN SIM»O, |447/449 |4.69 (B) (-)

М, ІМ-НГ со 5.9 17,3 СзаНззСІМ,О 521/523 |5,83 (Б) в, (МеНГ « й ші с 5.10 ; 40,1 СаНяасСІМаО 523/525 14,25 (Б) " М сь со 5.11 ФІ 12,3 САН СІМ».О, |447/449 14,89 (Б) (ав) Нн лм, ІМя-НГ ч-7 шк б 50 їв»M, IM-NG so 5.9 17.3 SzaNzzSIM,O 521/523 |5.83 (B) in, (MeNG « y shi s 5.10 ; 40.1 SaNyaasSIMAO 523/525 14.25 (B) " M s so 5.11 FI 12.3 SAN SIM".O, |447/449 14.89 (B) (av) Nn lm, IMya-NG h-7 shk b 50 iv"

Ф) т 60 б5F) t 60 b5

Прикладік Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (о) формула спектр |РХВТІ у хв й Метод 5.12 ак 310 С»НиСІМ»Оз 1451/453 14,62 (Б)Example Yield |Total Mass- Retention time at (o) formula spectrum |RHVTI in min and Method 5.12 ak 310 C»NiSIM»Oz 1451/453 14.62 (B)

Нед у , МАНІ тю |543 з 0 17,7 |СжНоаСІМ» | 1415/417 15,03 (Б) 5.14 нак 29,8 |С»НзіСІМ»О 1459/461 /5,46 (Б) во, МАНІ 5.15 З-Д 52,9. |СжНосСіІМзО 460/462 415 (Б) не ж, МАНІ 5.16 З. 214 |СзуНзаСІМз3Оз 1532/534 15,43 (Б) о МАНІSun in , MANI tyu |543 from 0 17.7 |SzhNoaSIM» | 1415/417 15.03 (B) 5.14 nak 29.8 |S»NziSIM»O 1459/461 /5.46 (B) vo, MANI 5.15 Z-D 52.9. |SzhNosSiIMzO 460/462 415 (B) no, MANI 5.16 Z. 214 |SzuNzaSIMz3Oz 1532/534 15.43 (B) about MANI

А ЇAnd Y

8) М се » и о 5.17 С»оНзіСІМ;»О о 0459/461 5,43 (Б)8) M se » i o 5.17 C»oNziSIM;»O o 0459/461 5.43 (B)

Мо, (МАНІ сч «со 5.18 А 28.1. |Со«НовСІМ3О» 1474/476 |4,66 (Б) - то Ге) 5.19 ой 114 СзуНзСіМУОз 1560/5620 |5,60 (Б) у ОО. (МАНІ « ! 2 "7 520 74 ІС»НюсСіМзОз5 1524/5260 14795) с зак -Mo. (MANI "! 2 "7 520 74 IS»NyusSiMzOz5 1524/5260 14795) s zak -

Г. р:Я ІФ. ІМАНІ и"? о н.у во 001521 шаф 13,5 С НзСіІМ»з 1503/505 15,16 (Б) о Й Ше (МН т 5.22 осо 14,0 |С3оНаСІМоОз 1531/533 15,39 (Б)G. r: I IF. IMANI i"" o n.u vo 001521 shaf 13.5 С NzSiIM»z 1503/505 15.16 (B) o Y She (MN t 5.22 oso 14.0 |С3оNaСИМоз 1531/533 15.39 (B)

Фу? Со МАНІ що) М. зв 15.23 СзіНзСІМУО -/502/504 4,15 (Б) о у ІФ (МАНІ по) т. бо б5Phew? So MANI that) M. zv 15.23 SziNzSIMUO -/502/504 4.15 (B) o in IF (MANI po) t. bo b5

Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (о) формула спектр /|РХВТІ у хв 2 метод) 5.24 а 24,5 СзуНоСіМУО 1530/532 14,19 (Б) в ф ІМАНГ ж ' 5.25 З 4,8 Сз3НяяСІМзО о 1528/530 (|4,22 (Б) сто їменуExample Yield |Total Mass- Retention time at (o) formula spectrum /|RHVTI in min 2 method) 5.24 a 24.5 SzuNoSiMUO 1530/532 14.19 (B) in f IMANG z ' 5.25 Z 4.8 Sz3NyayaSIMzO o 1528 /530 (|4.22 (B) one hundred names

М т, 5.26 Ї н 24,0 ЄСз«НзіСІМаО» 1563/5605 14,92 (Б)M t, 5.26 Y n 24.0 EUz"NziSIMAO" 1563/5605 14.92 (B)

ОС мене н -, 5.27 тва 36,8. |Сз5НзаСІМ3О55 1612/614 15,43 (Б) й МН сч о ій о сOS me n -, 5.27 tva 36.8. |Сз5НзаСИМ3О55 1612/614 15.43 (B) and МН счо ий о s

За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки, при цьому після завершення реакції реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, водну фазу ретельно екстрагують ДХМ й іш органічну фазу сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають -- хроматографією на силікагелі (ДХМ/Меон у співвідношенні 95:5 або 8:2). сі о / чі Ф г)According to the method described in example 5.2, the following compounds are obtained, while after the completion of the reaction, the reaction mixture is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with water, the aqueous phase is carefully extracted with DCM, and the organic phase is dried over Ma»5O). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography on silica gel (DCM/Meon in the ratio 95:5 or 8:2). si o / chi F d)

ШЕ и щі З било - с Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при з» (96) формула спектр |РХВТ у хв метод сю 015.28 Ї 37,6 |СоНоСіІМУО 0472/4744 14,05 (Б) я ї з Що -ь М. бу 20 7Ше и шчи Z bilo - s Example Output |Total Mass- Retention time at z» (96) formula spectrum |РХВТ in min method сю 015.28 І 37.6 |SoNoSiIMUO 0472/4744 14.05 (B) і і з What - M. bu 20 7

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Приклад Вихід |Сумарна Мас- Час утримання при (0) формула спектр |РХВІ у хв (метод) 5,29 ССС 35,8 |СзНзоСІМУО» 1524/5262 15,43 (Б)Example Yield |Total Mass- Retention time at (0) formula spectrum |RHCVI in min (method) 5.29 ССС 35.8 |СзНзоСИМУО» 1524/5262 15.43 (B)

Ел Ко , ІМеНГ о 530 Ф 60,7 Со3НооСІМаО 0446/4488 15,26 (Б) -, ІМАНГ 5.31 м 37,1 ІСз3НаСіІМ»» 1523/525 5,33 (Б) (МАНІEl Ko, IMeng o 530 F 60.7 So3NooSIMAO 0446/4488 15.26 (B) -, IMANG 5.31 m 37.1 ISz3NaSiIM»» 1523/525 5.33 (B) (MANI

Му , з 13-32 53,2 СюНзіСІМ»О 459/461 5,53 (Б)Mu, from 13-32 53.2 SyuNziSIM»O 459/461 5.53 (B)

ГІМН з» 15-33 йФ 48,8 СиНоСІМ, 445/447 5,26 (Б) счHYMN z» 15-33 yF 48.8 SyNoSIM, 445/447 5.26 (B) sch

М 4 (ІМ--НІ (8) 5.34 46,1 СзоНо5СІМ»О о 1465/467 15,33 (Б) я сM 4 (IM--NI (8) 5.34 46.1 SzoNo5SIM»O o 1465/467 15.33 (B) i s

І ІМАНІ й со «-And IMANI and co "-

За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки, при цьому реакційну суміш нагрівають 2 до 602С і витримують за необхідності при цій температурі протягом проміжку часу, що становить від 4 до со 18год. Після завершення реакції реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, водну фазу ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»зО,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на алоксі. «According to the method described in example 5.2, the following compounds are obtained, while the reaction mixture is heated from 2 to 602C and, if necessary, kept at this temperature for a period of time ranging from 4 to 18 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with water, the aqueous phase is carefully extracted with DCM, and the organic phase is dried over NaCl. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography on alox. "

Приклад Вихід |Сумарна Мас- Значення К; при - с 7 (о) формула спектр очищенні на алоксі . елюент) і 5.35 о 64,7 СН »СІМ»» 1433/435 10,52 16 у, ІМАНІ (ЕЮАс) бо . щ 5,36 й 74,8 СН» СІМ»О, 1461/463 0,31 (МАНІ (Сус/ б Ас у - м - то співвідношенні 1:1) (22)Example Output |Total Mass- Value K; at - p. 7 (o) formula, the spectrum of cleaning on alox. eluent) and 5.35 at 64.7 CH "SIM"" 1433/435 10.52 16 at, IMANI (EUAs) bo . sh 5.36 and 74.8 CH» SIM»O, 1461/463 0.31 (MANI (Sus/ b As in - m - that ratio 1:1) (22)

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Приклад Вихід |Сумарна Мас- Значення Ку при (о) формула спектр |очищенні на алоксі 95 елюент 48,5 |Со6Но«СІМ»О» 1433/435 10,52 м, ІМАНІ |((Сус/іОде у б І співвідношенні 1:72 5.38 шФ 781 СовНоєСІМ».О, 1461463 10,38 пола не ЕЕ жк співвідношенні 1:3Example Yield |Total mass- Ku value at (o) formula spectrum |purification on alox 95 eluent 48.5 |Со6Но«SIM»О» 1433/435 10.52 m, IMANI |((Sus/iOde in b I ratio 1 :72 5.38 shF 781 SovNoyeSIM».O, 1461463 10.38 floor not EE zhk ratio 1:3

М, ІМАНІ |((Сус/НОАс у співвідношенні 2:1 ре, 49,7 С»юН»СіІМ»О» 1473/475 10,34 "о М ІМАНІЮ Сус/нОде у " співвідношенні 1:1) 52,6 С»НиСіМ»» 1447/449 10,21 о Му, (ІМАНІ. |((Сус/БіОдАсе у с щі співвідношенні 1:1) (8) 81,8. Со8НоСТЕзМ2О» 1499/5001 10,57M, IMANI |((Sus/NOAs in the ratio 2:1 re, 49.7 S»yuN»SiIM»O» 1473/475 10.34 "o M IMANIIU Sus/nOde in " the ratio 1:1) 52.6 C»NiSiM»» 1447/449 10.21 about Mu, (IMANI. |((Sus/BiOdAse in the ratio 1:1) (8) 81.8. So8NoSTEzM2O» 1499/5001 10.57

Му, (МАНІ |((Сус/БюЮ Ас у зо співвідношенні 3:1) см 5.43 Ф 470 0 ІС»НнНиСІМО 431/433 10,72 ї-о я кі: співвідношенні 2:1) о зв 15.44 і: 120 СН»а»СІМ» 0417/419 |0,52 со «ух. (МН. |(Сус/НОдс у співвідношенні 4:1) 5.45 Кф 32,6 |С»НоСІМУО, 461/463 10,27 чMu, (MANI |((Sus/BuYU As in the ratio 3:1) cm 5.43 F 470 0 IS»NnNiSIMO 431/433 10.72 i-o i ki: ratio 2:1) o zv 15.44 i: 120 SN »a»SIM» 0417/419 |0.52 so «uch. (MN. |(Sus/NOds in the ratio 4:1) 5.45 Kf 32.6 |S»NoSIMUO, 461/463 10.27 h

М, ІМА-НІ- |(Сус/віюдсе у не) с співвідношенні 1:1 ;» 5.46 то Кф 44,3 |С596НоСІМ5О» 0474/476 10,25M, IMA-NI- |(Sus/viyudse in no) with a ratio of 1:1 ;" 5.46 to Kf 44.3 |С596НоСИМ5О» 0474/476 10.25

Мк, ІМА-НІ |((Сус/РюЮАс уMk, IMA-NI |((Sus/RyuYAs u

Фо співвідношенні 4:1) о За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки, при цьому реакційну суміш нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом 18год. - а б) Приклад Вихід Сумарна Мас- Значення Кепри (20) формула спектр |очищенні на алоксі о (слюент) 5.47 С 28,2 СовНооСіМ.О. 1461/463 |0,40 о но, ІМАНІ |((Сус/БЮАс у з співвідношенні 1:1 бо б5Fo ratios 4:1) o According to the method described in example 5.2, the following compounds are obtained, while the reaction mixture is heated to 602C and kept at this temperature for 18 hours. - a b) Example Output Summar Mass- Value of Kepra (20) formula spectrum |cleaning on alox o (solvent) 5.47 C 28.2 SovNooSiM.O. 1461/463 |0.40 o no, IMANI |((Sus/BUAs in the ratio 1:1 bo b5

Приклад Вихід |Сумарна Мас- Значення К; при (95) формула спектр |очищенні на алоксі (елюент) 5,48 ма 6,7 СН СІМ» 447/449 |0,63 зр о (МАНІ. |((Сус/вВвюОАс у співвідношенні 4:1)Example Output |Total Mass- Value K; with (95) formula, spectrum |purification on alox (eluent) 5.48 ma 6.7 CH SIM» 447/449 |0.63 zr o (MANI. |((Sus/vVvyuOAc in the ratio 4:1)

За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки, при цьому реакційну суміш нагрівають до 602С і витримують за необхідності при цій температурі протягом проміжку часу, що становить від 6 до 14год. Після завершення реакції реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують із насиченим 75 розчином К»СОз, водну фазу ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»зО,у. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на алоксі.According to the method described in example 5.2, the following compounds are obtained, while the reaction mixture is heated to 602C and kept, if necessary, at this temperature for a period of time ranging from 6 to 14 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with a saturated 75 K»CO3 solution, the aqueous phase is carefully extracted with DCM, and the organic phase is dried over Ma»zO,y. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography on alox.

Приклад Вихід |Сумарна Мас- |Значення К; при (95) |формула спектр |очищенні на алоксі (елюент) або час утримання при РХВТ у хв метод с т 5.49 5.3. |Сзобо9 СІМ 497/499 0,36 і9)Example Output | Total Mass | Value of K; at (95) |formula spectrum |purification on alox (eluent) or retention time at RHVT in min method s t 5.49 5.3. |Szobo9 SIM 497/499 0.36 i9)

Є | ІМАНІ |((Сус/нО де уThere is | IMANI |((Sus/nO de u

М співвідношенні 1:1)M ratios 1:1)

М с ть й «со 5.50 зм 8,3 СоНііМзО /1514/516 14,12 (Б) - ще яM st y "so 5.50 zm 8.3 SoNiiMzO /1514/516 14.12 (B) - I also

ІМнІ о --ч " (ге) 5.51 Фі 3,9 |СзоНаоСІМзО (486/488 14,46 (Б)IMnI o --h " (ge) 5.51 Phi 3.9 |SzoNaoSIMzO (486/488 14.46 (B)

ЖJ

М (МАНІ « сь ж, ші с 2» 5.52 "сг 36.2. |Сзоб22С1М2О» 483/485 0,54 м, ІМАНІ (Сус БОдАс у со 45 співвідношенні 1:1 о За описаною у прикладі 5.2 методикою одержують наступні сполуки, при цьому реакційну суміш нагрівають до 1009 і витримують за необхідності при цій температурі протягом проміжку часу, що становить від З до - 18год. Після завершення реакції реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують із насиченим б 20 розчином КоСОз, водну фазу ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5О,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на алоксі.M (MANI « с ж, ши с 2» 5.52 "sg 36.2. |Сзоб22С1М2О» 483/485 0.54 m, IMANI (Sus BOdAs in со 45 ratio 1:1 o According to the method described in example 5.2, the following compounds are obtained, at for this, the reaction mixture is heated to 1009 and, if necessary, kept at this temperature for a period of time ranging from 3 to - 18 hours. After the completion of the reaction, the reaction mixture is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with a saturated solution of CoCO3, the aqueous phase is carefully extracted with DCM and the organic the phase is dried over Ma»5O.) The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography on alox.

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Приклад Вихід (Сумарна Мас- |Значення К, при (959) формула спектр (очищенні на алоксі (гелюент) або час утримання при РХВТ уExample Yield (Total Mass | Value of K, with (959) formula spectrum (purification on alox (solvent) or retention time at РХВТ in

ХВMIN

, метод то 15,53 сн, 15,7. |СзоНзСІМ3О» 1502/504. 10,31 ки не а, ІМАНІ |((Сус/ЕОАс у (г) співвідношенні 1:1 зт 1554 ССО 23,3 |СеНаСіІМзО 1514/516 14,22 (Б) їх щі п, МН 5.55 15,2. |(С»НаСіІМьО 1459/461 15,39 (Б), the method is 15.53 sm, 15.7. |SzoNzSIM3O" 1502/504. 10.31 ki not a, IMANI |((Sus/EOAs in (g) ratio 1:1 zt 1554 ССО 23.3 |SeNaSiIMzO 1514/516 14.22 (B) their schi p, МН 5.55 15.2. | (S»NaSiIM'O 1459/461 15.39 (B)

М НІ т, ІМНІM NO t, IMNI

Приклад 5.56 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-4-метилпіперидин-4-іламінExample 5.56 1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-4-methylpiperidin-4-ylamine

І сAnd with

ФІ оFI Fr

Ше: я с де Мн о фі є и оShe: I s de Mn o fi is i o

Зо До розчину 130мг (0,23ммоля) трет-бутилового ефіру со (1-(2-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфенокси)етил)-4-метилпіперидин-4-іл|Ікарбамінової кислоти (приклад 5.19) в ї0мл ДХМ додають їмл трифтороцтової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом 14год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі (при температурі водної бані максимум 302), залишок « змішують із розведеним розчином К»СОз, ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5Оу. ЗZo To a solution of 130 mg (0.23 mmol) of tert-butyl ether (1-(2-4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-4-methylpiperidine-4- of carbamic acid (Example 5.19) in 10 ml of DCM, add 1 ml of trifluoroacetic acid, and the reaction mixture is stirred for 14 hours at room temperature. After that, it is concentrated in a vacuum (at a water bath temperature of a maximum of 302), the residue is mixed with a dilute solution of K»CO3, thoroughly DCM is extracted and the organic phase is dried over Ma»5Ou

Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок розтирають із діізопропіловим ефіром, осад с відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать на повітрі. "з Вихід: б5мг (60,995 від теорії). " СовНзосСІМазО (М-460,024).The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is triturated with diisopropyl ether, the precipitate is separated by vacuum filtration and air-dried. "from Output: b5mg (60,995 from the theory). " SovNzosSIMazO (M-460,024).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 460/462. со 75 Час утримання при РХВТ: 4,09Ххв. (метод Б).Resolution: molecular peak (MAN): 460/462; detection: molecular peak (MAN)": 460/462. с 75 Retention time at РХВТ: 4.09 X min. (method B).

Описаним вище методом можна одержати наступні сполуки: («в) - б 50By the method described above, the following compounds can be obtained: («c) - b 50

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5 с і Ж ех шо" і АМ чу ю Шриклад.////777В//7777711111 5.57 Я п 5.58 Ще що я лм 15.59 і: що 5.60 це о сч рн (8) 5.61 ТоФ) ime) 60 b5 s and Zheh sho" and AM chu yu Shriklad.////777В//7777711111 5.57 I p 5.58 Still what I lm 15.59 i: what 5.60 is about sch rn (8) 5.61 That

Рай с (Се) 5.62 «- май о г) 5.63 АRai c (Se) 5.62 «- may o d) 5.63 A

З й « ші с Приклад 6 ; з» 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індолZ y « shi s Example 6; z» 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indole

Сі (ее)Si (ee)

Ш- о - м дО б 50 Й о б.а. 2-(5-йодіндол-1-іл)етанолSh- o - m dO b 50 Y o b.a. 2-(5-iodindol-1-yl)ethanol

До суспензії 27 1г (Ав84ммоля) КОН в 150мл ДМСО в атмосфері Мо додають З0г (121ммоль) 5-йодіндолу. Далі іме) реакційну суміш витримують протягом год. при КТ, після чого охолоджують до 02С за допомогою суміші води з льодом, по краплях повільно додають 9,7мл (145ммолів) 2-хлоретанолу в ЗОмл ДМСО й перемішують протягом 6о 4,5год. при КТ. Потім реакційну суміш змішують із їл Е(Ас, чотири рази промивають водою порціями по 800мл й однократно 400мл насиченого розчину Масі й органічну фазу сушать над Ма»5О,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/геІЮАс у співвідношенні 3:1).30 g (121 mmol) of 5-iodindole is added to a suspension of 27 1 g (Av84 mmol) of KOH in 150 ml of DMSO in a Mo atmosphere. Next, the reaction mixture is kept for an hour. at room temperature, after which it is cooled to 02C using a mixture of water and ice, 9.7 ml (145 mmol) of 2-chloroethanol in 30 ml of DMSO is slowly added dropwise and stirred for 6 o 4.5 h. at CT. Then, the reaction mixture is mixed with a solution of E(Ac, washed four times with water in portions of 800 ml and once with 400 ml of a saturated solution of Masi, and the organic phase is dried over Ma»5O,). The residue obtained after removal of the desiccant and the solvent is purified by chromatography (silica gel, Sus/heIUAc in a ratio of 3:1).

Вихід: 20,5г (59,195 від теорії).Yield: 20.5g (59.195 from theory).

СтоНчто! МО (М-287,102). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 288; виявл.: молекулярний пік (МАН): 288.Hundred things! MO (M-287,102). bo Resolution: molecular peak (MAN): 288; detection: molecular peak (MAN): 288.

Час утримання при РХВТ: 7,98хв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.98 min. (method A).

6.6. 2-(5-триметилсиланілетиніліндол-1-іл)етанол6.6. 2-(5-trimethylsilanylethynylindol-1-yl)ethanol

До охолодженого до 09С розчину З0г (104ммоля) 2-(5-йодіндол-1-іл)етанолу й 18мл (125ммолів) етинілтриметилсилану в 4в80мл триетиламіну й 120мл ТГФ додають З398мг (2,1ммоля) Сиї й 1,47г (2,1ммоля) РЯ(РРАЗ)2СІ» і перемішують протягом ЗОхв. при 02С, а потім протягом 2год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в ЗООмл ЕАс, органічну фазу промивають 15О0мл води й сушать над Ма»50,.To a cooled to 09C solution of 30 g (104 mmol) of 2-(5-iodindol-1-yl)ethanol and 18 ml (125 mmol) of ethynyltrimethylsilane in 4 in 80 ml of triethylamine and 120 ml of THF, add 398 mg (2.1 mmol) of Si and 1.47 g (2.1 mmol) РЯ(RRAZ)2СИ" and stir for ЗОхв. at 02C, and then for 2 hours. at CT. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is dissolved in 300 ml of EAs, the organic phase is washed with 1500 ml of water and dried over Ma»50.

Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання сумішшю Сус/Е(ОдАс у співвідношенні, що змінюється від 4:1 до 2:1).The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel, gradient elution with a mixture of Sus/E(OdAs in a ratio varying from 4:1 to 2:1).

Вихід: 26,85г (10095 від теорії). 70 СіБНІМОІ (М-257,411).Yield: 26.85g (10095 from theory). 70 SiBNIMOI (M-257,411).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 258; виявл.: молекулярний пік (МАН): 258.Resolution: molecular peak (MAN): 258; detection: molecular peak (MAN): 258.

Значення К,: 0,25 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). б.в. 2-(5-етиніліндол-1-іл)етанолK value: 0.25 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 2:1). b.v. 2-(5-ethynylindol-1-yl)ethanol

До розчину 21,5г (83,5ммоля) 2-(5-триметилсиланілетиніліндол-1-іл)етанолу в ХбОмл ТГФ в атмосфері М» 75 додають 29г (91,9ммоля) ТБАФ і реакційну суміш перемішують протягом 1,5год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в ЗООмл Е(ОАс, органічну фазу двічі промивають водою порціями по 200мл й однократно 200мл насиченого розчину Масі і сушать над Ма»5О). Після видалення осушника й розчинника одержують цільовий продукт у вигляді коричневого масла.29 g (91.9 mmol) of TBAF was added to a solution of 21.5 g (83.5 mmol) of 2-(5-trimethylsilanylethynylindol-1-yl)ethanol in 10 ml of THF in an atmosphere of M" 75 and the reaction mixture was stirred for 1.5 hours. at CT. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is dissolved in 300 ml of E(OAc, the organic phase is washed twice with water in portions of 200 ml and once with 200 ml of saturated solution of Masi and dried over Ma»5O). After removal of the desiccant and solvent, the target product is obtained as a brown oil.

Вихід: 15,46г (10095 від теорії). 20 С412Н44МО (М-185,228).Yield: 15.46g (10095 from theory). 20 С412Н44МО (М-185,228).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 186; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 186.Resolution: molecular peak (MAN): 186; detection: molecular peak (MAN) ": 186.

Час утримання при РХВТ: 7,04хв. (метод А). б.г.. 2-(5-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)індол-1-іл|іеєтанолRetention time at RHVT: 7.04 min. (method A). b.g.. 2-(5-(5-bromopyridin-2-ylethynyl)indol-1-yl]ethanol

До розчину 23,0г (124ммоля) 2-(5-етиніліндол-1-іл)етанолу й Збмл (248ммолів) діізопропіламіну в 1150мл с 25 ТГФ в атмосфері Мо додають 29,4г (124ммоля) 2,5-дибромпіридину, 241мг (1,3ммоля) Си! й 888мг (1,3ммоля) о29.4 g (124 mmol) of 2,5-dibromopyridine, 241 mg (1 ,3 mmola) Si! and 888 mg (1.3 mmol) o

РЯЦ(РРИз)2Сі», після чого реакційну суміш нагрівають до 502 й витримують при цій температурі протягом 3,5 год. Далі знову додають 241мг Си! й 888мг РЯ(РРПЗз)2Сі», а також 9г (Звммолів) 2,5-дибромпіридину, після чого перемішують протягом 2,5год. при 502С, потім протягом б4год. при КТ і завершення протягом 8год. при 60 90.Ряц(РРИз)2Си», after which the reaction mixture is heated to 502 and maintained at this temperature for 3.5 hours. Then again add 241mg of Cy! and 888 mg of RY(PPZz)2Si", as well as 9 g (Zvmmol) of 2,5-dibromopyridine, after which it was stirred for 2.5 hours. at 502C, then for 4 hours. with CT and completion within 8 hours. at 60 90.

Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із 5Х00мл З9о-ного МНз й 80О0мл ЕАс. Після цього осад, с 30 який утворився, відфільтровують, промивають його водою й сушать при 502С Обидві фази фільтрату розділяють Ге) й органічну фазу концентрують у вакуумі. Залишок інтенсивно перемішують із 50Омл суміші ПЕ/діїізопропіловий ефір (у співвідношенні 1:1) і піддають вакуум-фільтрації. Обидві утримуючі продукти фракції в завершення -- об'єднують. Га»)After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with 5X00 ml of 390 MnZ and 8000 ml of EAs. After that, the precipitate formed with 30 is filtered off, washed with water and dried at 502C. Both phases of the filtrate are separated by Ge) and the organic phase is concentrated in a vacuum. The residue is intensively mixed with 50 Oml of PE/diisopropyl ether mixture (1:1 ratio) and subjected to vacuum filtration. Both retaining products of the fraction in the end are combined. Ha")

Вихід: 24,96г (58,990 від теорії). 35 С.7НізВИМоО (М-341,210). соYield: 24.96g (58.990 from theory). 35 P. 7 NizVYMoO (M-341,210). co

Розр.: молекулярний пік (МАН): 340/342; виявл.: молекулярний пік (МАН): 340/342.Resolution: molecular peak (MAN): 340/342; detection: molecular peak (MAN): 340/342.

Значення К,: 0,39 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). б.д.. 2-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілі|індол-1-іліуетанол « дю До розчину 19,0г (55,7ммоля) 2-(5-(5-бромпіридин-2-ілетиніл)індол-1-іл)|етанолу й 11,55г (72,4ммоля) з 4-хлорфенілборонової кислоти в 320мл 1,4-діоксану й ВОмл Меон в атмосфері Мо додають 5бмл 2-молярного с розчину Ма»СО» й 1,29г (1,1ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш нагрівають до :з» 11092 і витримують при цій температурі протягом 16 год. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із ЗООмл води й суспензію інтенсивно перемішують. Потім осад відфільтровують і промивають його 200мл води.K value: 0.39 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 1:1). n.d.. 2-15-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|indole-1-ylylethanol « du To a solution of 19.0g (55.7mmol) 2-(5-(5-bromopyridine- 2-ylethynyl)indol-1-yl)|ethanol and 11.55 g (72.4 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 320 ml of 1,4-dioxane and VOml Meon in an atmosphere of Mo add 5 bml of a 2-molar solution of Ma»CO» and 1.29 g (1.1 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium, after which the reaction mixture is heated to 11092 °C and kept at this temperature for 16 hours. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with 30 ml of water, and the suspension is intensively stirred. Then the precipitate is filtered and washed with 200 ml of water.

Далі осад тричі каламутять у суміші ПЕ/ДХМ (у співвідношенні 5:1) порціями по бООмл, піддають со вакуум-фільтрації й на завершення сушать на повітрі до постійної маси.Next, the precipitate is muddied three times in a mixture of PE/DHM (in a ratio of 5:1) in bOOml portions, subjected to vacuum filtration and finally air-dried to a constant mass.

Вихід: 17,11г (82,490 від теорії). («в) СозН4і7СІМоО (М-372,858). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 373/375; виявл.: молекулярний пік (МАН): 373/375.Yield: 17.11g (82.490 from theory). (c) SozH4i7SiMoO (M-372,858). - Resolution: molecular peak (MAN): 373/375; detection: molecular peak (MAN): 373/375.

Значення Ку»: 0,42 (силікагель, ДХМ/Меон/МчнН» у співвідношенні 19:1:0,1). ме) б.е. 2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іліетиловий ефір метансульфонової кислотиKu value: 0.42 (silica gel, DXM/Meon/MchN" in the ratio 19:1:0.1). me) b.e. Methanesulfonic acid 2-15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylindol-1-ylylethyl ether

ГІ До розчину 16,0г (42,9ммоля) 2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|індол-1-іллетанолу в 480мл ТГФ йGI To a solution of 16.0 g (42.9 mmol) of 2-15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|indol-1-ylethanol in 480 ml of THF and

ЗОмл піридину в атмосфері аргону додають 7,1мл (51,5ммоля) триетиламіну й отриману суміш охолоджують до 02С7. Після цього по краплях повільно додають розчин 4мл (51,5ммоля) хлорангідриду метансульфонової вв Кислоти в 20мл ТГФ, суміші дають нагрітися до КТ і перемішують протягом наступних 2год. при КТ. Потім реакційний розчин фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок змішують із Тл ДХМ, промивають 400мл води й (Ф, органічну фазу сушать над Ма»зО,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок каламутять в ка бООмл суміші ПЕ/ДХМ (у співвідношенні 5:1), піддають вакуум-фільтрації й на завершення сушать на повітрі до постійної маси. во Вихід: 17,10г (88,490 від теорії).7.1 ml (51.5 mmol) of triethylamine is added to 3 ml of pyridine in an argon atmosphere, and the resulting mixture is cooled to 02С7. After that, a solution of 4 ml (51.5 mmol) of methanesulfonic acid chloride in 20 ml of THF is slowly added dropwise, the mixture is allowed to warm up to room temperature and stirred for the next 2 hours. at CT. Then the reaction solution is filtered and concentrated under vacuum. The residue is mixed with Tl DCM, washed with 400 ml of water and (F, the organic phase is dried over Na»zO,). The residue obtained after removing the desiccant and solvent is turbid in 100 ml of PE/DHM mixture (in a 5:1 ratio), subjected to vacuum filtration and finally air-dried to a constant mass. in Output: 17.10g (88.490 from theory).

Со НіоСІМ2Оз5 (М-450,948).So NioSIM2Oz5 (M-450,948).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 451/453; виявл.: молекулярний пік (МАН): 451/453.Resolution: molecular peak (MAN): 451/453; detection: molecular peak (MAN): 451/453.

Значення К,: 0,9 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мнН» у співвідношенні 19:1:0,1). б.ж. 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол 65 До розчину бООмг (1,3Зммоля) /2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)ііндол-1-іл)оетилового ефіру метансульфонової кислоти в 12мл ДМФ додають 1,1мл (13,Зммоля) піролідину й реакційну суміш перемішують протягом 24год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у невеликій кількості ДХМ і продукт очищають хроматографією (силікагель, Сус/е (Ас у співвідношенні 2:1).Value of K,: 0.9 (silica gel, EUDAs/Meon/mnH" in the ratio 19:1:0.1). b.j. 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indole 65 To a solution of bOOmg (1.3 mmol) /2-15-I5-(4 -chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl)indol-1-yl)oethyl ether of methanesulfonic acid, 1.1 ml (13.mmol) of pyrrolidine is added to 12 ml of DMF, and the reaction mixture is stirred for 24 hours. at CT. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is dissolved in a small amount of DCM and the product is purified by chromatography (silica gel, Sus/e (Ac in the ratio 2:1).

Вихід: ЗО1мг (53,190 від теорії).Output: ZO1mg (53.190 from theory).

С27НодСіІМа (М-425,965).C27NodSiIMa (M-425,965).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 426/428; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 426/428.Resolution: molecular peak (MAN): 426/428; detection: molecular peak (MAN)": 426/428.

Значення К,: 0,44 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1).K value: 0.44 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 2:1).

За описаною у прикладі б.ж методикою одержують наступні сполуки, при цьому використовують від 5 до 2О0екв. аміну й реакційну суміш перемішують або протягом 24год. при КТ (метод А), або протягом 24год. при Кт і 70 протягом 24год. при 602 (метод Б), або протягом 7,5год. при 802С (метод В), або протягом 48год. при 802С (метод Г). Після цього змішують із ДХМ і водою, фази розділяють й органічну фазу сушать над Ма 550,.According to the method described in the example above, the following compounds are obtained, while using from 5 to 200 equiv. amine and the reaction mixture are stirred for 24 hours. with CT (method A), or within 24 hours. at Kt and 70 within 24 hours. at 602 (method B), or within 7.5 hours. at 802C (method B), or within 48 hours. at 802C (method D). After that, it is mixed with DCM and water, the phases are separated and the organic phase is dried over Ma 550.

Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією на алоксі. с (8) с «со «- «в) г) ші с ;» (ее) («в) - б 50The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography on alox. s (8) s "so "- "c) d) shi s ;" (ee) («c) - b 50

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5 с вк | на /й що й Приклад Вихід |Сумарна Мас- /|Значення Ку; при очищенні (метод) (5) І|формула спектр |на алоксі (елюент) або час утримання при РХВТ у хв 75 метод 64 С 33,1 1С27НаСІМзО 1442/444 |0,24 (А) М. й (МАНІ (ДХМ/МеОНН» співвідношенні 19:1:0,1 35,2 |СиНиСІМ.О 1442/444 |0,46 (Б) у, ІМеНІ (ДХМ/МеОН/МН» співвідношенні 9:1:0,1 6.3 34,7. |СзбНьсСІМзО )456/458 10,32 сч 2» |Б) ІФ МІ | ДХМ/МеОН/Н» о у, у співвідношенні 9:1:0,1) 6.4 Фф 22,1 ІС» НоСІМ: 1440/442 10.85 сч зо (Б) М, (МАНІ (ДХМ/МеОН/чН» со співвідношенні 9:1:0,1 - з (Б) М. (МАНІ (ДХМ/МеОН/МН:» у " співвідношенні 19:1:0,1) со 6.6 219. |СюНСІМзО |470/472 |0,21 (Б) фі (МН (ДХМ/МеОНМН» у « з Но, співвідношенні 19:1:0,1) -о - бл фі 27,0. ІСоНаСіІМО |470/472 10,07 " (Б) Ку, (МАНІ |(ДХМ/МеОНЛчН;» у співвідношенні 19:1:0,1 : о (Б) Нед, (МАНГ |(ДХМ/МеОН/МЕ;» у а співвідношенні 19:1:0, 1 го 1629 вФ 17,2 СюНо«СІМ,; |454/456 10,33F) ime) 60 b5 s vk | on / and what Example Output |Total Mass- /|Value of Ku; during purification (method) (5) I|formula spectrum |on alox (eluent) or retention time at RHVT in min 75 method 64 С 33.1 1С27NaСИМзО 1442/444 |0.24 (А) M. and (MANI (DHM) /MeOHN" ratio 19:1:0.1 35.2 |SiNiSIM.O 1442/444 |0.46 (B) in, IMeNI (DHM/MeOH/MN" ratio 9:1:0.1 6.3 34.7 . 10.85 ml with (B) M, (MANI (DHM/MeOH/CHN) in the ratio 9:1:0.1 - with (B) M. (MANI (DHM/MeOH/MH:) in the ratio 19:1: 0.1) со 6.6 219. |СюНСИМзО |470/472 |0.21 (Б) фи (МН (ДХМ/МеОНМН» in " with Но, ratio 19:1:0.1) -о - bl фи 27, 0. ISONaSiIMO |470/472 10.07 " (B) Cu, (MANI |(DHM/MeOHN;" in the ratio 19:1:0.1 : o (B) Ned, (MANG |(DHM/MeOH/ME ;" in a ratio of 19:1:0, 1 th 1629 vF 17.2 SyuNo"SIM,; |454/456 10.33

Зиніввас їз співвідношенні 19:1:0,1 6.10 Ф 55,7 ІСоНобСіІМу 1454/456 10,16 (В) но, МАНІ (ДХМ/МеОн/МН» у о співвідношенні 19:1:0,1) кю 641 116 ІСзоНзоСІМ; 1468/4470 1018Zinivvas in the ratio 19:1:0.1 6.10 F 55.7 ISONobSiIM 1454/456 10.16 (V) no, MANI (DHM/MeOn/MN" in the ratio 19:1:0.1) kyu 641 116 ISzoNzoSIM ; 1468/4470 1018

Фо 17 дмнне бом 60 співвідношенні 19:1:0,1Fo 17 dmnne bom 60 ratio 19:1:0.1

Приклад 6.12 (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)індол-1-іліетил)уциклопропілметилпропіламін б5Example 6.12 (2-15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl)indol-1-ylethyl)ucyclopropylmethylpropylamine b5

ІAND

| Ше Ф ні| She F no

МиWe

МM

М -M -

До розчину 1О0О0мг (0,22ммоля) /2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)ііндол-1-іл)оетилового ефіру 72 метансульфонової кислоти в 2мил ДМФ додають бЗмкл (0,44ммоля) циклопропілметилпропіламіну й реакційну суміш перемішують протягом 1бгод. при 602С. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у ДХМ, органічну фазу промивають водою й розведеним розчином К».СОз і сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок двічі очищають хроматографією (алокс, Сус/Е(ОдАс у співвідношенні 8:2 й СусСІДХМ у співвідношенні 1:1).To a solution of 1000 mg (0.22 mmol) of 2-15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl)indol-1-yl)oethyl ether 72 of methanesulfonic acid in 2 ml of DMF is added 1.3 ml (0.44 mmol) of cyclopropylmethylpropylamine and the reaction the mixture is stirred for 1 hour. at 602C. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is dissolved in DCM, the organic phase is washed with water and a diluted solution of K».CO3 and dried over Ma»5O). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified twice by chromatography (alox, Sus/E (OdAs in the ratio 8:2 and SusSIDHCM in the ratio 1:1).

Вихід: 21мг (20,295 від теорії).Yield: 21mg (20.295 from theory).

СзоНзосСіІМа (М-468,047).SzoNzosSiIMa (M-468,047).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 468/470; виявл.: молекулярний пік (МАН): 468/470.Resolution: molecular peak (MAN): 468/470; detection: molecular peak (MAN): 468/470.

Значення К,: 0,37 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 8:2).Value of K,: 0.37 (alox, Sus/EIHUAs in the ratio 8:2).

Приклад 6.13 сч (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іліетил)циклопропілметиламін Ге) сExample 6.13 (2-15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylindol-1-ylethyl)cyclopropylmethylamine He) with

Фу сч ях | «со -Е до" тPhew "so -E to" t

Й | «в) й во, ЙAnd | "c) and in, Y

До розчину 2,03г (4,бммоля) /2-(5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніліндол-1-іл)етилового ефіру « метансульфонової кислоти в 20мл ДМФ додають 0,4бмл (5,4ммоля) С-циклопропілметиламіну й реакційну суміш У с перемішують протягом 4год. при 6020. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розмішують із ДХМ, осад . відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать його на повітрі. Продукт утвориться у вигляді солі а метансульфонової кислоти.0.4 bml (5.4 mmol) is added to a solution of 2.03 g (4.bmmol) of methanesulfonic acid (2-(5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylindol-1-yl)ethyl ether in 20 ml of DMF) C-cyclopropylmethylamine and the reaction mixture U c are stirred for 4 hours. at 6020. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is stirred with DCM, the precipitate . separated by vacuum filtration and air-dried. The product will be formed as a salt of methanesulfonic acid.

Вихід: бООмг (25,590 від теорії).Output: bOOmg (25,590 from theory).

С27НодСІМа.СНаОз (М-522,07). (ее) Розр.: молекулярний пік (МАН): 426/428; виявл.: молекулярний пік (МАН): 426/428. о Час утримання при РХВТ: 5,23хв. (метод Б).С27НодСИМа.СНаОз (М-522,07). (ee) Resolution: molecular peak (MAN): 426/428; detection: molecular peak (MAN): 426/428. o Retention time at RHVT: 5.23 min. (method B).

Приклад 6.14 - (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)іетил)бісциклопропілметиламінExample 6.14 - (2-15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylindol-1-yl)ethyl)biscyclopropylmethylamine

Ф сіF si

Е Фф і Ше: плE Ff and She: pl

Ф. де" 60 що клF. de" 60 what cl

До розчину 100мг (О,24ммоля) (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-ілілетил)уциклопропілметиламіну в 2о0мл МеонН при КТ додають 65 Збмкл (0,47ммоля) циклопропанкарбальдегіду, а через 15Ххв. додають 59мг (0,94ммоля) Мавн ; й одну краплю льодяної оцтової кислоти. Після цього перемішують протягом год. при КТ, концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у розведеному розчині К»СОз, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над Ма»зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок розтирають із ПЕ, піддають вакуум-фільтрації й сушать.To a solution of 100 mg (0.24 mmol) of (2-15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylindol-1-ylylethyl)ucyclopropylmethylamine in 200 ml of MeonH at RT, add 65 Zbmcl (0.47 mmol) of cyclopropanecarbaldehyde, and after 15 minutes. add 59 mg (0.94 mmol) Mavn; and one drop of glacial acetic acid. After that, stir for an hour. at RT, concentrate in a vacuum, the residue is dissolved in a dilute solution of K»CO3, carefully extracted with EtOAc and dried over Na»3O). The residue obtained after removing the desiccant and solvent is triturated with PE, subjected to vacuum filtration and dried.

Вихід: 105мг (93,190 від теорії).Yield: 105mg (93.190 from theory).

С34НзоСІМ»а (М-480,058).C34NzoSIM»a (M-480,058).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 480/482; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 480/482.Resolution: molecular peak (MAN): 480/482; detection: molecular peak (MAN)": 480/482.

Час утримання при РХВТ: 5,53хв. (метод Б).Retention time at RHVT: 5.53 min. (method B).

Приклад 6.15 (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)етил)циклопропілметилізобутиламінExample 6.15 (2-15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylindol-1-yl)ethyl)cyclopropylmethylisobutylamine

ПН й: і -ї - д МPN y: i -y - d M

Й в,And in

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 6.14, після описаної переробки сирий продукт очищають хроматографією (алокс, Сус/ЕІЮ Ас у співвідношенні 4:1).The specified compound is obtained similarly to example 6.14, after the described processing, the crude product is purified by chromatography (alox, Sus/EIU Ac in the ratio 4:1).

Вихід: Зомг (41,595 від теорії). ГаOutput: Zomg (41,595 from theory). Ha

С34На2СІМ» (М-482,074). оC34Na2SIM" (M-482,074). at

Розр.: молекулярний пік (МАН): 482/484; виявл.: молекулярний пік (МАН): 482/484.Resolution: molecular peak (MAN): 482/484; detection: molecular peak (MAN): 482/484.

Значення К,: 0,83 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 4:1).Value of K,: 0.83 (alox, Sus/EIHUAs in the ratio 4:1).

Час утримання при РХВТ: 5,7хв. (метод Б).Retention time at RHVT: 5.7 min. (method B).

Приклад 6.16 сем (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іліетил)циклопропілметилпроп-2-ініламін сExample 6.16 sem (2-15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylindol-1-ylylethyl)cyclopropylmethylprop-2-inylamine c

Шк «-Shk "-

ФІ | «в) й | г) я с з ОО ? ну й щ с -4 . "» До розчину 7Омг (0,1бммоля) (2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іліетил)уциклопропілметиламіну в 2мл ДМФ при КТ додають 45мг (0,3Зммоля) КСО» й 1Змкл (0,18ммоля) З-бромпропіну й реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ. (ее) Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією о «вві ;д. (алокс, Сус/ЕЮдАс у співвідношенні 4:1). - Вихід: З2мг (42,195 від теорії). бу 50 СзоНовСіІМа (М-464,015).FI | "c) and | d) am I with OO? well, s-4. 45 mg (0.3 mmol) KSO" and 1 ml ( 0.18 mmol) of 3-bromopropene and the reaction mixture is stirred for 4 h at RT. (ee) After that, it is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in water, carefully extracted with DCM, and the organic phase is dried over Ma»5O). Obtained after removing the desiccant and the solvent the residue is purified by chromatography on "vvi ;d. (alox, Sus/EUdAs in the ratio 4:1). - Yield: 32 mg (42.195 from theory). bu 50 SzoNovSiIMa (M-464.015).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 464/466; виявл.: молекулярний пік (МАН): 464/466.Resolution: molecular peak (MAN): 464/466; detection: molecular peak (MAN): 464/466.

ІК) Значення К,: 0,35 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 4:1).IR) Value of K,: 0.35 (alox, Sus/EIHUAs in the ratio 4:1).

Час утримання при РХВТ: 5,86хв. (метод Б).Retention time at RHVT: 5.86 min. (method B).

Описаними в прикладах 6.14 й 6.16 методами можна одержати наступні сполуки:The following compounds can be obtained by the methods described in examples 6.14 and 6.16:

Ф) іме) 60 б5F) name) 60 b5

Ше . я с аShe i with a

ХОHO

::

Приклад Вихід (Сумарна Мас- Час утримання при (20) формула спектр РХВТ у хв метод зт 617 я. пряExample Output (Total Mass- Retention time at (20) formula spectrum РХВТ in min method zt 617 i. direct

З пря з СзоНжСіМ 466/468 15,55) - зв пря ІМ-НІ с (8) но 65.20 о ай с 6.21 То оZ priya z SzoNzhSiM 466/468 15.55) - z priya IM-NI s (8) no 65.20 o ay s 6.21 To o

Др я «- «в)Dr. "- "c)

Приклад 7 (ге) 1-(3-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|проп-2-інілу-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індол « сі ші с с 2» - о дж (ее) («в) - б 50 з 7.а.. 1-проп-2-ініл-ЯН-індол-5-карбальдегідExample 7 (ge) 1-(3-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|prop-2-ynyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-indole) j (ee) («c) - b 50 from 7.a.. 1-prop-2-ynyl-YAN-indole-5-carbaldehyde

До охолодженого до 02С розчину 2,0г (13,5ммоля) 1Н-індол-5-карбальдегіду в ВОмл ТГФ порціями додають 0,65г (5095-ного в мінеральному маслі, 13,5ммоля) Ман і після нагрівання до КТ перемішують протягом 15хв.To a solution of 2.0 g (13.5 mmol) of 1H-indole-5-carbaldehyde in 1 mL of THF cooled to 02С, add 0.65 g (5095 in mineral oil, 13.5 mmol) of Man in portions and, after heating to room temperature, stir for 15 minutes.

Після цього по краплях повільно додають розчин 1,бмл (8095-ний у толуолі, 15ммолів) пропаргілброміду в 20млAfter that, a solution of 1.bml (8095th in toluene, 15 mmol) of propargyl bromide in 20 ml is slowly added dropwise

ТГФ ії реакційну суміш потім залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, о залишок змішують із водою, водну фазу ретельно екстрагують Е(Ас й органічну фазу сушать над Ма»5О,. ко Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання сумішшю Сус/Е(ОдАс у співвідношенні, що змінюється від 4:1 до 2:1). во Вихід: 0,65г (26,495 від теорії).THF and the reaction mixture are then left to stir overnight at RT. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with water, the aqueous phase is carefully extracted with E(Ac) and the organic phase is dried over Ma»5O. in a ratio varying from 4:1 to 2:1) in Yield: 0.65g (26.495 from theory).

С12НоМО (М- 183,212).C12NoMO (M- 183,212).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 184; виявл.: молекулярний пік (МАН): 184.Resolution: molecular peak (MAN): 184; detection: molecular peak (MAN): 184.

Значення К,: 0,34 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 3:1). 7.6. 1-проп-2-ініл-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індол бБ Значення рН розчину 25О0мг (1,37ммоля) 1-проп-2-ініл-ЯІН-індол-5-карбальдегіду й 200мкл (2,37ммоля) піролідину в 5Омл ТГФ встановлюють на 5 за допомогою льодяної оцтової кислоти, змішують із 550мгK value: 0.34 (silica gel, Sus/EUUds in the ratio 3:1). 7.6. 1-prop-2-ynyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-indole bB pH value of a solution of 2500 mg (1.37 mmol) of 1-prop-2-ynyl-YIN-indole-5-carbaldehyde and 200 μl (2.37 mmol ) of pyrrolidine in 5 Oml of THF is set to 5 using glacial acetic acid, mixed with 550 mg

(2,47ммоля) Мавн(ОдАс) з і перемішують протягом 24год. при КТ. Після цього додають 20мл насиченого розчину К»СО»з, екстрагують 5Омл ЕЮАс й органічну фазу сушать над Ма»504-Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/лмМмНз у співвідношенні 95:5:0,5).(2.47 mmol) of Mavn(OdAs) with and stirred for 24 hours. at CT. After that, add 20 ml of a saturated solution of K»CO»z, extract 5 ml of EtOAc and dry the organic phase over Ma»504. ).

Вихід: 325мг (10095 від теорії).Yield: 325mg (10095 from theory).

Сів6НівМо (М-238,335).Siv6NivMo (M-238,335).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 239; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 239.Resolution: molecular peak (MAN): 239; detection: molecular peak (MAN) "7: 239.

Значення К,: 0,38 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 95:5:0,5). 70 7.в.. 1-(3-(5-бромпіридин-2-іл)проп-2-ініл|-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індолValue of K,: 0.38 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 95:5:0.5). 70 7.v.. 1-(3-(5-bromopyridin-2-yl)prop-2-ynyl|-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-indole

До розчину З337мг (1,4ммоля) 1-проп-2-ініл-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індолу й 345мг (1,41ммоля) 2,5-дибромпіридину в 5ХОмл ТГФ й О,4мл діізопропіламіну в атмосфері аргону додають 5мг (0,0Зммоля) Си! й 18мг (0,0Зммоля) РЯ(РРА 3)5СІ» і реакційну суміш перемішують протягом 17год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в ЗОмл ЕАс, органічну фазу промивають ЗОмл води й ЗОмл насиченого розчину 75 МасСі і сушать над Ма»5О);. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕОЮАс/Меоні/мМН» у співвідношенні 95:5:0,5).To a solution of 337 mg (1.4 mmol) of 1-prop-2-ynyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-indole and 345 mg (1.41 mmol) of 2,5-dibromopyridine in 50 ml of THF and 0.4 ml of diisopropylamine in an argon atmosphere add 5mg (0.0Zmmol) Sy! and 18 mg (0.0 Zmmol) РА(ПРА 3)5СИ" and the reaction mixture is stirred for 17 hours. at CT. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is dissolved in 30 ml of EAs, the organic phase is washed with 30 ml of water and 30 ml of a saturated solution of 75 Massi and dried over Ma»5O). The residue obtained after the removal of the desiccant and the solvent is purified by chromatography (silica gel, EOHAc/Meoni/mMH in the ratio 95:5:0.5).

Вихід: 145мг (26,090 від теорії).Yield: 145mg (26,090 from theory).

С24НооВгМа (М-394,318).C24NooVgMa (M-394,318).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 394/396; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 394/396.Resolution: molecular peak (MAN): 394/396; detection: molecular peak (MAN)": 394/396.

Значення К,: 0,62 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 7... 1-3-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|Іпроп-2-ініл)-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індолValue of K,: 0.62 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 7... 1-3-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|Iprop-2-ynyl)-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-indole

До розчину 5О9мг (0,15ммоля) 1-І3-(5-бромпіридин-2-іл)проп-2-ініл|-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індолу й 5Омг (0,32ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в мл 1,4-діоксану в атмосфері аргону додають 0,5мл 2-молярного розчину Ма»СО» й 10мг (0,01ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують протягом с 2,5год. при 11020. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із Змл води, екстрагують 5мл Е(ОАс, о органічну фазу промивають насиченим розчином Масі і сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають за допомогою РХВТ.To a solution of 5O9mg (0.15mmol) of 1-I3-(5-bromopyridin-2-yl)prop-2-ynyl|-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-indole and 5Omg (0.32mmol) of 4-chlorophenylboronic acid 0.5 ml of a 2-molar solution of Ma»CO» and 10 mg (0.01 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium are added to ml of 1,4-dioxane in an argon atmosphere, and the reaction mixture is stirred for 2.5 hours. at 11020. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with 3 ml of water, 5 ml of E(OAc) is extracted, and the organic phase is washed with a saturated solution of Mass and dried over Ma»5O. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified using HCVT.

Вихід: 21,8мг (34,190о від теорії).Yield: 21.8mg (34.190o from theory).

С27НодСіІМа (М-425,965). сC27NodSiIMa (M-425,965). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 426/428; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 426/428. «соResolution: molecular peak (MAN): 426/428; detection: molecular peak (MAN)": 426/428. "co

Час утримання при РХВТ: 6,75хв. (метод А).Retention time at RHVT: 6.75 minutes. (method A).

Приклад 8 «- 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)проп-1-ініл|піридин о сі со « « і шт а - - у м ;» 8.а.. 3-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|проп-2-ін-1-ол со 75 До розчину Б5О0Омг (2,3бммоля) 3-(5-бромпіридин-2-іл)упроп-2-ін-1-олу й бООмг (3,72ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в їОмл ДМФ й 2,бмл води в атмосфері М2 додають імл (7,22ммоля) «в триетиламіну, 23мг (0,1ммоля) РаЯ(ОАс)» й 57,5мг (0,19ммоля) біфеніл-2-іл ди-трет-бутилфосфіну й реакційну -з суміш перемішують протягом 8год. при 602С. Потім додають 40Омг (2,4в8ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти й перемішують протягом наступних 19год. при 602. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із (о) 20 1бмл води й 1Омл Е(Ас, водну фазу насичують Масі, відокремлюють органічну фазу й сушать неї над Ма»зО,.Example 8 "- 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenoxy)prop-1-ynyl|pyridine o si so " " i sh a - - u m ;" 8.a .. 3-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|prop-2-yn-1-ol so 75 To a solution of B5O0Omg (2.3 bmmol) 3-(5-bromopyridin-2-yl)uprop- 2-yn-1-ol and b00 mg (3.72 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 10 mL of DMF and 2.0 mL of water in an M2 atmosphere are added to triethylamine (7.22 mmol), 23 mg (0.1 mmol) of PaY(OAc) » and 57.5 mg (0.19 mmol) of biphenyl-2-yl di-tert-butylphosphine and the reaction mixture was stirred for 8 hours at 602 C. Then 40 mg (2.4 in 8 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid was added and stirred for the next 19 hours. at 602. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with (o) 20 1bml of water and 1Oml of E(As, the aqueous phase is saturated with Masi, the organic phase is separated and dried over MasiO,.

Кз Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/ЕюАсз у співвідношенні 2:1).Kz The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel, Sus/EuAsz in a ratio of 2:1).

Вихід: 228мг (39,690о від теорії). 5 С1АНТОСІМО (М-243,695).Yield: 228mg (39.690o from theory). 5 S1ANTOSIMO (M-243,695).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 244/246; виявл.: молекулярний пік (МАН): 244/246. (Ф) Значення К,: 0,23 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). ка 8.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)проп-1-ініл|ІпіридинResolution: molecular peak (MAN): 244/246; detection: molecular peak (MAN): 244/246. (F) K value: 0.23 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 1:1). ka 8.6. 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenoxy)prop-1-ynyl|Ipyridine

До розчину л00О0мг (0,4їммоля) 3-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|Іпроп-2-ін-1-олу й 88мг (0,5ммоля) 60 4-піролідин-1-ілметилфенолу в 4мл ТГФ додають 131мг (0,5ммоля) трифенілфосфіну. Після цього по краплях повільно додають 0,їмл (0,бммоля) діїзопропілового ефіру азодикарбонової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом Згод. при КТ. Потім концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в їмл ДМФ й очищають за допомогою РХВТ. Отриманий продукт, який усе ще містить трифенілфосфіноксид, знову очищають хроматографією (силікагель, зі зміною від ЕЮАс до ЕЮАсС/Меон/нмнН» У співвідношенні 9:1:0,1). 65 Вихід: 6б,5мг (3,990 від теорії).To a solution of 10000 mg (0.4 mmol) of 3-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|iprop-2-yn-1-ol and 88 mg (0.5 mmol) of 60 4-pyrrolidin-1-ylmethylphenol in 4 ml 131 mg (0.5 mmol) of triphenylphosphine is added to THF. After that, 0.1 ml (0.5 mmol) of isopropyl azodicarboxylic acid is slowly added dropwise, and the reaction mixture is stirred for 1 h at RT. Then it is concentrated in vacuo, the residue is dissolved in 1 ml of DMF and purified by LCHT. The resulting product, which still contains triphenylphosphine oxide, is purified again by chromatography (silica gel, changing from EtOAc to EtOAc/Meon/nMnH" in a ratio of 9:1:0.1). 65 Yield: 6b.5mg (3.990 from theories).

СоБНозЗСІМоО (М-402,928).SoBNozZSIMoO (M-402,928).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405.Resolution: molecular peak (MAN): 403/405; detection: molecular peak (MAN)": 403/405.

Значення К,: 0,72 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.72 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 9 5-(4-хлорфеніл)-2-І(З-метил-3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)бут-1-иніл|ІпіридинExample 9 5-(4-chlorophenyl)-2-I(3-methyl-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenoxy)but-1-ynyl|Ipyridine

СWITH

-Е я- I am

Я гу Ш 9.а. 4-(5-бромпіридин-2-іл)-2-метилбут-3-ин-2-олI gu Sh 9.a. 4-(5-bromopyridin-2-yl)-2-methylbut-3-yn-2-ol

До розчину 0,99мл (10,Оммолів) 2-метилбут-3-ин-2-олу й 2,44г (10,Оммолів) 2,5-дибромпіридину в 5Омл ТГФ й 2,вмл (20ммолів) діїзопропіламіну в атмосфері аргону додають Звмг (0,2ммоля) Си! й 14Змг (0,2ммоля)To a solution of 0.99 ml (10 mmol) of 2-methylbut-3-yn-2-ol and 2.44 g (10 mmol) of 2,5-dibromopyridine in 5 mmol of THF and 2 ml (20 mmol) of diisopropylamine in an argon atmosphere is added Zvmg (0.2 mmol) Si! and 14 Zmg (0.2 mmol)

РЯ(РРИЗз)2СІ» і реакційну суміш перемішують протягом 15хв. при КТ. Далі реакційну суміш змішують із водою, ретельно екстрагують Е(Ас й органічну фазу сушать над Ма»5О,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/БнЮАс у співвідношенні 2:1).РЯ(РРИЗ3)2СИ" and the reaction mixture are stirred for 15 minutes. at CT. Next, the reaction mixture is mixed with water, E(Ac) is carefully extracted and the organic phase is dried over Ma»5O,. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel, Sus/BnUAc in a ratio of 2:1).

Вихід: 2,0г (83,395 від теорії). ГаYield: 2.0g (83.395 from theory). Ha

СіонНІоВИМО (М-240,101).SionNIoVIMO (M-240,101).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 240/242; виявл.: молекулярний пік (МАН): 240/242. оResolution: molecular peak (MAN): 240/242; detection: molecular peak (MAN): 240/242. at

Значення К,: 0,29 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 2:1). 9.6. 4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|-2-метилбут-3-ин-2-олK value: 0.29 (silica gel, Sus/EUUds in the ratio 2:1). 9.6. 4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|-2-methylbut-3-yn-2-ol

До розчину 720мг (ЗОммоля) 4-(5-бромпіридин-2-іл)-2-метилбут-3З-ин-2-олу й 59З3мг (3,бммоля) Ге 4-хлорфенілборонової кислоти в бОмл 1,4-діоксану в атмосфері аргону додають Змл 2-молярного розчинуTo a solution of 720 mg (3.0 mmol) of 4-(5-bromopyridin-2-yl)-2-methylbut-33-yn-2-ol and 593 mg (3.0 mmol) of He 4-chlorophenylboronic acid in bOml of 1,4-dioxane in the atmosphere argon is added with 3 ml of a 2-molar solution

Ма»Со» й 17Змг (0,15ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують протягом 18год. ї-о при 859С. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, ретельно екстрагують ЕЮАс, -- органічну фазу промивають водою й сушать над Ма»зО,). Отриманий після видалення осушника й розчинника о залишок очищають хроматографією (силікагель, ПЕ/ЕІЮАс у співвідношенні 1:1).Ma"Co" and 17 mg (0.15 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and the reaction mixture is stirred for 18 hours. i-o at 859С. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with water, thoroughly extracted with EtOAc, the organic phase is washed with water and dried over NaClO). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel, PE/EIUAs in a ratio of 1:1).

Вихід: 42Омг (51,590 від теорії). (ее)Output: 42Omg (51,590 from theory). (uh)

Сі6НІАСІМО (М-271,749).Si6NIASIMO (M-271,749).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 272/274; виявл.: молекулярний пік (МАН): 272/274.Resolution: molecular peak (MAN): 272/274; detection: molecular peak (MAN): 272/274.

Значення К,: 0,42 (силікагель, ПЕ/Е(ОАс у співвідношенні 1:1). « 9.в. 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-метил-3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)бут-1-иніл|піридинValue of K,: 0.42 (silica gel, PE/E (OAc in the ratio 1:1). ylmethylphenoxy)but-1-ynyl|pyridine

До розчину 13бмг (0,бммоля) 4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|-2-метилбут-3-ин-2-олу й 88мг (0,5ммоля) о) с 4-піролідин-1-ілметилфенолу в 20мл ТГФ додають 131мг (0,бммоля) трифенілфосфіну. Потім по краплях "» повільно додають 0,їмл (0,бммоля) діїзопропілового ефіру азодикарбонової кислоти й реакційну суміш " перемішують протягом 24год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у воді, ретельно екстрагують ЕАс, органічну фазу промивають насиченим розчином Масі і сушать над Ма»зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають за допомогою РХВТ. бо Вихід: Змг (1,495 від теорії). о С27Н27СІМоО (М-430,982).To a solution of 13 mg (0.5 mmol) of 4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|-2-methylbut-3-yn-2-ol and 88 mg (0.5 mmol) of) with 4-pyrrolidin- 131 mg (0.bmmol) of triphenylphosphine is added to 1-ylmethylphenol in 20 ml of THF. Then 0.1 ml (0.bmmol) of isopropyl ether of azodicarboxylic acid is slowly added dropwise and the reaction mixture is stirred for 24 hours. at CT. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is dissolved in water, carefully extracted with EAs, the organic phase is washed with a saturated solution of Masi and dried over Ma»3O). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified using HCVT. because Output: Zmg (1.495 from theory). o C27H27SIMoO (M-430,982).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433. - Час утримання при РХВТ: 7,78хв. (метод А). б 50 Приклад 10 їз 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)проп-2-інілокси|піридинResolution: molecular peak (MAN): 431/433; detection: molecular peak (MAN): 431/433. - Retention time at RHVT: 7.78 min. (method A). b 50 Example 10 iz 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)prop-2-ynyloxy|pyridine

СІ ся оSi sia o

ГФ р дЕ о н 60GF r dE o n 60

МM

10.а. 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ол10.a. 5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ol

До розчину 8,0г (21,7ммоля) 5-йодпіридин-2-олу й 3,81г (23,9ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в 120мл 65 1,4-діоксану й ЗОмл сухого МеоОН в атмосфері Мо додають 21,7мл 2-молярного розчину Ма 23СО3 й 250мг (0,22ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують протягом 1У9год. при 110 9б.To a solution of 8.0 g (21.7 mmol) of 5-iodopyridin-2-ol and 3.81 g (23.9 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 120 ml of 65 1,4-dioxane and 30 ml of dry MeoOH in a Mo atmosphere, add 21.7 ml of 2 -molar solution of Ma 23СО3 and 250 mg (0.22 mmol) tetrakis(triphenylphosphine)palladium and the reaction mixture is stirred for 1U9h. at 110 9b.

Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, осад відфільтровують, промивають його водою й сушать при 402С у сушильній шафі із циркуляцією повітря до постійної маси.After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with water, the precipitate is filtered, washed with water and dried at 402C in a drying cabinet with air circulation to a constant mass.

Вихід: З,8г (85,190 від теорії).Output: 3.8 g (85.190 from theory).

С141НаСІМО (М-205,646).C141NaSIMO (M-205,646).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 206/208; виявл.: молекулярний пік (МАН): 206/208.Resolution: molecular peak (MAN): 206/208; detection: molecular peak (MAN): 206/208.

Значення К,: 0,56 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 9:1:0,1). 10.6. 5-(4-хлорфеніл)-2-проп-2-інілоксипіридинValue of K,: 0.56 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). 10.6. 5-(4-chlorophenyl)-2-prop-2-ynyloxypyridine

До суспензії 3,8г (18,5ммоля) 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-олу й 5,1г (37ммолів) К»СО»з в 5Хомл ДМФ додають 2мл 70 (8096-ного в толуолі, 18,5ммоля) З-бромпропіну й реакційну суміш перемішують протягом б4год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із вОмл води, екстрагують 150мл ЕАс й органічну фазу сушать над Ма»ЗО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/Е(ОАс у співвідношенні 2:1).To a suspension of 3.8 g (18.5 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ol and 5.1 g (37 mmol) of K»CO»z in 5 ml of DMF, add 2 ml of 70 (8096 in toluene, 18.5 mmol ) of 3-bromopropine and the reaction mixture are stirred for 4 hours. at CT. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with 100 ml of water, extracted with 150 ml of Eas, and the organic phase is dried over NaClSO). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel, Sus/E(OAc in the ratio 2:1).

Вихід: 216бмг (4,895 від теорії).Output: 216 bmg (4.895 from theory).

С1АНТОСІМО (М-243,695).S1ANTOSIMO (M-243,695).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 244/246; виявл.: молекулярний пік (МАН): 244/246.Resolution: molecular peak (MAN): 244/246; detection: molecular peak (MAN): 244/246.

Значення К,: 0,16 (силікагель, Сус/ЕЮдс у співвідношенні 2:1). 10.8. 5-(4-хлорфеніл)-2-І3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)проп-2-інілокси|піридинValue of K,: 0.16 (silica gel, Sus/EUds in a ratio of 2:1). 10.8. 5-(4-chlorophenyl)-2-I3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)prop-2-ynyloxy|pyridine

До розчину 110мг (0,45бммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-проп-2-інілоксипіридину й 129мг (0,45ммоля) 1-(4-йодбензил)піролідину в Умл ТГФ в атмосфері Мо додають 221мг (0,6в8ммоля) Св2»СОз, 4мг (0,02ммоля) Си! й 2Змг (0,02ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують впродовж 4,5год. при КТ.To a solution of 110 mg (0.45 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-prop-2-ynyloxypyridine and 129 mg (0.45 mmol) of 1-(4-iodobenzyl)pyrrolidine in Uml of THF in an atmosphere of Mo, add 221 mg (0.6 in 8 mmol ) Св2»СОз, 4 mg (0.02 mmol) Si! and 2 mg (0.02 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and the reaction mixture is stirred for 4.5 hours. at CT.

Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із 2О0мл З9о-ного розчину МН з й 4Омл ЕЮАс, відокремлюють органічну фазу й сушать неї над Ма»25О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок спочатку очищають за допомогою РХВТ, а потім хроматографією (силікагельї ДХМ/МеоОн/МНз у ЩІ співвідношенні 19:1:0,1). оAfter that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with 200 ml of 390% solution of MH with 40 ml of EtOAc, the organic phase is separated and dried over Ma»25O). The residue obtained after removal of the desiccant and the solvent is first purified by RT, and then by chromatography (silica gels DXM/MeOn/Mnz in the SH ratio 19:1:0.1). at

Вихід: 28мг (15,595 від теорії).Yield: 28mg (15.595 from theory).

СоБНозЗСІМоО (М-402,928).SoBNozZSIMoO (M-402,928).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН): 403/405.Resolution: molecular peak (MAN): 403/405; detection: molecular peak (MAN): 403/405.

Значення К,: 0,33 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 19:1:0,1). сValue of K,: 0.33 (silica gel, DXM/MeoN/MH" in the ratio 19:1:0.1). with

Час утримання при РХВТ: 6,43хв. (метод А). «соRetention time at RHVT: 6.43 minutes. (method A). "co

Приклад 11 1-(2-4-(4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-ілетиніл|Іфенокси)етил)піролідин -- сі оExample 11 1-(2-4-(4-(4-chlorophenyl)thiophen-2-ylethynyl|Iphenoxy)ethyl)pyrrolidine -- si o

І СAnd S

«"

Й х - с і м и? об бо 11.а. (4-бромтіофен-2-ілетиніл)утриметилсилан «в До розчину 10,0г (38,85ммоля) 2,4-дибромтіофену в Зб0Омл ТГФ в атмосфері аргону додають 0,37г -з (1,р94ммоля) Сиї, 2,24г (1,94ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 16,2мл триетиламіну, реакційну суміш охолоджують до -782С і потім при цій температурі по краплях повільно додають розчин 5,бмл (38,8бммоля) (о) 20 етинілтриметилсилану в 250мл ТГФ. Після завершення цієї операції додавання суміші дають повільно нагрітисяY x - s i m i? about 11.a. (4-bromothiophene-2-ylethynyl)utrimethylsilane "in To a solution of 10.0 g (38.85 mmol) of 2,4-dibromothiophene in 300 ml of THF in an argon atmosphere, add 0.37 g (1.94 mmol) of Si, 2.24 g ( 1.94 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and 16.2 ml of triethylamine, the reaction mixture is cooled to -782C and then at this temperature a solution of 5.bml (38.8bmmol) (o) 20 ethynyltrimethylsilane in 250 ml of THF is slowly added dropwise. After this operation is completed, the addition mixture is allowed to warm slowly

Кз до КТ і потім залишають перемішуватися на ніч. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, ретельно екстрагують ДХМ й об'єднані органічні фази сушать над Мао5О,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок розтирають із ПЕ, відфільтровують компоненти, які не розчинилися, і випарюють розчинник. Залишок очищають хроматографією (силікагель, ПЕ).Kz to CT and then left to stir overnight. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with water, carefully extracted with DCM, and the combined organic phases are dried over MaO5O. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is triturated with PE, the components that have not dissolved are filtered off, and the solvent is evaporated. The residue is purified by chromatography (silica gel, PE).

Вихід: 9,5г (56,695 від теорії).Yield: 9.5g (56.695 from theory).

ГФ) СеаніаВгоі (М-259,242).GF) SeaniaVgoi (M-259,242).

ГФ Значення К,: 0,77 (силікагель, ПЕ). 11.6. 4-бром-2-етинілтіофен во До охолодженого до 02 розчину 6,Зг (14,5в8ммоля) (4-бромтіофен-2-ілетиніл)утриметилсилану в бОмл ТГФ додають 4,6г (14,5в8ммоля) ТБАФ. Після цього видаляють охолодну баню й потім перемішують протягом 30 хв.HF Value of K,: 0.77 (silica gel, PE). 11.6. 4-bromo-2-ethynylthiophene 4.6 g (14.5 in 8 mmol) of TBAF is added to a solution of 6.3 g (14.5 in 8 mmol) of (4-bromothiophen-2-ylethynyl)trimethylsilane in bOml of THF cooled to 02. After that, the cooling bath is removed and then stirred for 30 min.

Після цього реакційну суміш змішують із ЕЮАс, промивають водою й органічною фазою сушать над Мо5о у.After that, the reaction mixture is mixed with EtOAc, washed with water, and the organic phase is dried over Mo5O.

Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ПЕ).The residue obtained after removing the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel, PE).

Вихід: 1,9г (69,7905 від теорії). в5 СеНеВгз (М-187,059).Output: 1.9g (69.7905 from theory). v5 SeNeVgz (M-187,059).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 186/188; виявл.: молекулярний пік (МАН): 186/188.Resolution: molecular peak (MAN): 186/188; detection: molecular peak (MAN): 186/188.

11.в..1-2-(4-(4-бромтіофен-2-ілетиніл)фенікси|етил)піролідин11.v..1-2-(4-(4-bromothiophen-2-ylethynyl)phenyxy|ethyl)pyrrolidine

До розчину 293мг (1,5бммоля) 4-бром-2-етинілтіофену Й 620мг (1,5бммоля) 1-(2--4-йодфенокси)етил|піролідину в ТОмл ТГФ в атмосфері аргону додають 0,Змл (3,1Зммоля) піперидину, 14,9мг (0,0вммоля) Сиї й 90,Змг (0,08ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при Кт. Для повного завершення реакції знову додають 150мг (0,8ммоля) 4-бром-2-етинілтіофену й перемішують ще протягом 24год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розтирають із Е(ОАс й відфільтровують компоненти, які не розчинилися. Після видалення розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/мнН» у співвідношенні 8:2:0,2). 76 Вихід: ЗООмг (51,090 від теорії).To a solution of 293 mg (1.5 mmol) of 4-bromo-2-ethynylthiophene and 620 mg (1.5 mmol) of 1-(2--4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine in TOml of THF in an argon atmosphere, add 0.3 ml (3.1 mmol) piperidine, 14.9mg (0.0mmol) of Si and 90.Zmg (0.08mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and the reaction mixture is left to stir overnight at Kt. To complete the reaction, add 150 mg (0.8 mmol) of 4-bromo-2-ethynylthiophene again and stir for another 24 hours. at CT. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is triturated with E(OAc) and the components that have not dissolved are filtered off. After removing the solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc/Meon/mN" in the ratio 8:2:0.2). 76 Yield: ZOOmg (51,090 from theory).

СівнНівВг МО (М-376,318).SivnNivVg MO (M-376,318).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 376/378; виявл.: молекулярний пік (МАН): 376/378.Res.: molecular peak (MAN): 376/378; detection: molecular peak (MAN): 376/378.

Значення К,: 0,52 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). 11х.г.. 1-(2-14-(4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-ілетиніл|фенокси)етил)піролідинK value: 0.52 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). 11х.г.. 1-(2-14-(4-(4-chlorophenyl)thiophen-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)pyrrolidine

До розчину З1Омг (0,82ммоля) 1-12-І4-(4-бромтіофен-2-ілетиніл)уфенокси|етил)піролідину й 129мг (0,82ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в 1Омл 1,4-діоксану в атмосфері Мо додають 5мл 2-молярного розчину Ма»СО»з й 47мг (0,41ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш протягом год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім гарячий розчин фільтрують через скловолокнистий фільтр, фільтрат екстрагують ЕЮАс, органічну фазу промивають водою й сушать над Ма95О). Отриманий після видалення осушника й розчинника 2го залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/нмнН» у співвідношенні 8:2:0 2).To a solution of 31 mg (0.82 mmol) of 1-12-14-(4-bromothiophen-2-ylethynyl)uphenoxy|ethyl)pyrrolidine and 129 mg (0.82 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 1 ml of 1,4-dioxane under a Mo atmosphere is added 5 ml of a 2-molar solution of Ma»CO»z and 47 mg (0.41 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and the reaction mixture for an hour. boil under reflux. Then the hot solution is filtered through a glass fiber filter, the filtrate is extracted with EtOAc, the organic phase is washed with water and dried over Ma95O). The residue obtained after removal of the desiccant and the 2nd solvent is purified by chromatography (silica gel, EtOAc/Meon/NmN in the ratio 8:2:0 2).

Вихід: 2Змг (6,895 від теорії).Output: 2Zmg (6.895 from theory).

С24НооСІМО (М-407,966).C24NooSIMO (M-407,966).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 408/410; виявл.: молекулярний пік (МАН): 408/410.Resolution: molecular peak (MAN): 408/410; detection: molecular peak (MAN): 408/410.

Час утримання при РХВТ: 5,35хв. (метод Б). сRetention time at RHVT: 5.35 minutes. (method B). with

Приклад 12 о 2-(4-хлорфеніл)-5-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піразинExample 12 about 2-(4-chlorophenyl)-5-I(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyrazine

І с че со и дО о «в) г) 12.а. 5-(4-хлорфеніл)піразин-2-іламінI s che so i dO o "c) d) 12.a. 5-(4-chlorophenyl)pyrazin-2-ylamine

До розчину 8,7г (50,О0ммолів) 5-бромпіразин-2-іламіну й 8,0г (50,0ммолів) 4-хлорфенілборонової кислоти в « 5Омл 1,4-діоксану й 5Омл МеонН в атмосфері аргону додають 5б0мл 2-молярного розчину Ма2СО3 й 1,2г шву) с (1,Оммоль) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш нагрівають до 1102 і витримують при й цій температурі протягом 2,5 год. Потім концентрують у вакуумі, залишок змішують із водою, ретельно «» екстрагують Е(Ас й органічну фазу сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання зі зміною від ДХМ до ДХМ/МеОнН у співвідношенні 20:1).To a solution of 8.7 g (50.00 mmol) of 5-bromopyrazin-2-ylamine and 8.0 g (50.0 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 5 Oml of 1,4-dioxane and 5 Oml of MeonN in an argon atmosphere, add 50 ml of a 2-molar solution Ma2СО3 and 1.2 g of solder) with (1.0 mol) tetrakis(triphenylphosphine)palladium, after which the reaction mixture is heated to 1102 and kept at this temperature for 2.5 hours. Then it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with water, E(Ac) is carefully extracted and the organic phase is dried over Ma»5O. The residue obtained after removal of the desiccant and the solvent is purified by chromatography (silica gel, gradient elution with a change from DCM to DCM/MeOnH in a ratio of 20:1).

Ге | Вихід: 8,Зг (80,7905 від теорії).Ge | Yield: 8.Zg (80.7905 from theory).

СоНаСІМа (М-205,648). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 206/208; виявл.: молекулярний пік (МАН): 206/208. - Час утримання при РХВТ: 7,15хв. (метод А). 12.6. 2-(4-хлорфеніл)-5-йодпіразинSoNaSIM (M-205,648). o Resolution: molecular peak (MAN): 206/208; detection: molecular peak (MAN): 206/208. - Retention time at RHVT: 7.15 minutes. (method A). 12.6. 2-(4-chlorophenyl)-5-iodopyrazine

Ф В умовах, що виключають доступ світла, до розчину 4,8г (23,3ммоля) 5-(4-хлорфеніл)піразин-2-іламіну вФ Under conditions excluding the access of light, to a solution of 4.8 g (23.3 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)pyrazin-2-ylamine in

Кз 100мл СС), й 5омл ДХМ додають 4,9мл (40,Оммолів) трет-бутилнітриту й 7,6бг (ЗОммолів) йоду й реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім змішують із 100мл води й 5Омл 10956-ного розчину Ма252О» і відокремлюють органічну фазу, яку знову промивають 50мл 1095-ного розчину Ма25»2О» і двічі водою порціями по 5Омл і сушать над Ма5О). Після цього фільтрують через активоване вугілля, концентрують у вакуумі й залишок очищають хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання зі зміною від ПЕ до ПЕ/ЕОАс у о співвідношенні 8:2). ко Вихід: З,4г (46,095 від теорії).To 100 ml of SS) and 5 ml of DCM, add 4.9 ml (40.Omol) of tert-butyl nitrite and 7.6 bg (ZOmol) of iodine and leave the reaction mixture to stir overnight at room temperature. Then it is mixed with 100 ml of water and 5 ml of a 10956 solution of Ma252O» and the organic phase is separated, which is washed again with 50 ml of a 1095 solution of Ma25»2O» and twice with water in portions of 5 ml and dried over Ma5O). After that, it is filtered through activated carbon, concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatography (silica gel, gradient elution with a change from PE to PE/EOAc in a ratio of 8:2). output: 3.4 g (46.095 from theory).

СіонНеСИМ» (М-316,530). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 317/319; виявл.: молекулярний пік (МАН): 317/319.SionNeSYM" (M-316,530). bo Resolution: molecular peak (MAN): 317/319; detection: molecular peak (MAN): 317/319.

Значення К,: 0,55 (силікагель, ПЕ/Е(ЮОАс у співвідношенні 9:1). 12.в.. 2-(4-хлорфеніл)-5-І(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піразинValue of K,: 0.55 (silica gel, PE/E (JuOAc in the ratio 9:1). 12.v.. 2-(4-chlorophenyl)-5-I(4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy) phenylethynyl|pyrazine

До розчину З16бмг (1,Оммоль) 2-(4-хлорфеніл)-5-йодпіразину Й 215мМг (1,Оммоль) 1-(2-(4-етинілфенокси)етилі|Іпіролідину в бОмл ТГФ й 0,4мл (Зммоля) триетиламіну в атмосфері Мо додають 19мг 65 (0 ммоля) Си, 82мг (0,1ммоля) хлориду |1,1"-бісідифенілфосфін)фероцен|паладію (Ії) і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Для повного завершення реакції повторно додають 100мг (0,32ммоля)To a solution of 316 mg (1.Omol) of 2-(4-chlorophenyl)-5-iodopyrazine and 215 mg (1.Omol) of 1-(2-(4-ethynylphenoxy)ethyl|ipyrrolidine in bOml of THF and 0.4 ml (3 mmol) of triethylamine in a Mo atmosphere, add 19 mg 65 (0 mmol) of Cy, 82 mg (0.1 mmol) of chloride |1,1"-bisidiphenylphosphine)ferrocene|palladium (II) and leave the reaction mixture overnight to stir at room temperature. To complete the reaction, add 100 mg again (0.32 mmol)

2-(4-хлорфеніл)-5-йодпіразину й знову залишають перемішуватися на ніч. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із 10956-ним розчином Ма»СОз, ретельно екстрагують ДХМ, об'єднані органічні фази тричі промивають водою й сушать над М9505. Далі фільтрують через активоване вугілля, концентрують у вакуумі й залишок очищають хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання зі зміною від ЕЮАс до Е(ФАс/мМеон/мн з у співвідношенні 9:9:1).2-(4-chlorophenyl)-5-iodopyrazine and again left to stir overnight. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with a 10956 solution of Ma»CO3, carefully extracted with DCM, the combined organic phases are washed three times with water and dried over M9505. Then it is filtered through activated carbon, concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatography (silica gel, gradient elution with a change from EUAs to E(FAs/mMeon/mn with a ratio of 9:9:1).

Вихід: 17Омг (42,190 від теорії).Output: 17Omg (42,190 from theory).

С24НогоСІМаО (М-403,915).C24NogoSIMaO (M-403,915).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 404/406; виявл.: молекулярний пік (МАН): 404/406. 70 Значення Ку»: 0,58 (силікагель, ДХМ/Меон/лнчнН» у співвідношенні 9:1:0,1).Resolution: molecular peak (MAN): 404/406; detection: molecular peak (MAN): 404/406. 70 Ku value: 0.58 (silica gel, DXM/Meon/lnchN" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 13 2-(4-хлорфеніл)-5-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридинExample 13 2-(4-chlorophenyl)-5-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine

СІSI

. є. is

Ше --М д що цо ту 13.а. 5-бром-2-(4-хлорфеніл)піридин с 25 До розчину 3,00г (10,бммоля) 5-бром-2-йодпіридину й 3,37г (21,1ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в о бОмл 1,4-діоксану й 15мл МеоН в атмосфері Мо додають 11мл 2-молярного розчину Ма 2СбОз3 й 240мг (0,21ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш нагрівають до 110 С і витримують при цій температурі протягом З год. Потім концентрують у вакуумі, залишок змішують із 5Омл води, 1Омл З90-ного розчину МНз й 150мл ЕАс і відокремлюють органічну фазу, яку сушать над Ма 2503. Отриманий після с 30 видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус). соShe --M d that tso tu 13.a. 5-bromo-2-(4-chlorophenyl)pyridine c 25 To a solution of 3.00 g (10.bmmol) of 5-bromo-2-iodopyridine and 3.37g (21.1 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 1.4 bOml -dioxane and 15 ml of MeoN in a Mo atmosphere add 11 ml of a 2-molar solution of Ma 2SbOz3 and 240 mg (0.21 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium, after which the reaction mixture is heated to 110 C and kept at this temperature for 3 hours. Then it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with 5 Oml of water, 1 Oml of 390 solution of MH3 and 150 ml of Eas, and the organic phase is separated, which is dried over Ma 2503. The residue obtained after removing the desiccant and solvent for 30 seconds is purified by chromatography (silica gel, Sus). co

Вихід: 1,52г (53,695 від теорії).Yield: 1.52g (53.695 from theory).

С414НУВгСІМ (М-268,542). -C414NUVgSIM (M-268,542). -

Розр.: молекулярний пік (МАН): 268/270/272; виявл.: молекулярний пік (МАН): 268/270/272. оResolution: molecular peak (MAN): 268/270/272; detection: molecular peak (MAN): 268/270/272. at

Значення К,: ОД (силікагель, Сус). 35 13.6. 2-(4-хлорфеніл)-5-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин соValue of K,: OD (silica gel, Sus). 35 13.6. 2-(4-chlorophenyl)-5-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine so

До розчину 40Змг (1,5ммоля) 5-бром-2-(4-хлорфеніл)піридину Й 322мМг (1,5ммоля) 1-(22-(4-етинілфенокси)етил|піролідину в ТОмл ТГФ в атмосфері Мо додають 77Змг (2,25ммоля) Св 2СОз, 14мМг (О,08ммоля) Сиї й 87мг (О0,08ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й реакційну суміш перемішують протягом « 4год. при КТ. Потім суміш нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом 16бгод. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із ЗОмл води, бмл З90о-ного розчину МНз й бОмл ЕЮдАс і не с відокремлюють органічну фазу, яку сушать над Ма»5ЗО). Отриманий після видалення осушника й розчинника "з залишок спочатку очищають хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/лМмНаз У співвідношенні 19:1:041), а потім за допомогою РХВТ.77 µg (2 .25 mmol) of 2CO3, 14 mg (0.08 mmol) of Si and 87 mg (0.08 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and the reaction mixture is stirred for 4 hours at room temperature. Then the mixture is heated to 602C and kept at this temperature for 16 hours. this is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with 30 ml of water, 300 ml of 390% solution of MH3 and 30 ml of EudAs, and the organic phase is separated, which is dried over Ma»5ZO). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is first purified by chromatography (silica gel, EtOAc/Meon/lMmNase in a ratio of 19:1:041), and then by RT.

Вихід: Умг (2,295 від теорії). со 35 СоБНозСІМоО (М-402,928).Output: Umg (2.295 from theory). so 35 SoBNozSIMoO (M-402,928).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 403/405; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 403/405. (ав) Час утримання при РХВТ: 8,11хв. (метод А). - Приклад 14Resolution: molecular peak (MAN): 403/405; detection: molecular peak (MAN)": 403/405. (ab) Retention time at RHVT: 8.11 min. (method A). - Example 14

Етиловий ефір (о) 20 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол-2-карбонової кислотиEthyl ether (o) 20 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid

ГІ і ш-- і й (Ф) чи іме) я; Ї й 60 а фіГИ and ш-- and и (Ф) и име) I; І and 60 а фи

14.а. Етиловий ефір //З-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-5-триметилсиланілетиніл-1Н-індол-2-карбонової кислоти14.a. Ethyl ether //3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-5-trimethylsilanylethynyl-1H-indole-2-carboxylic acid

До розчину 2,82г (1Оммолів) етилового ефіру 5-бром-3-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти й 1,52мл (ммолів) етинілтриметилсилану в Змл (ЗОммолів) піперидину й ЗОмл ТГФ в атмосфері аргону додають 577мг (О0,5ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й У5мг (0,5ммоля) Си! і реакційну суміш перемішують протягом 14год. при 6020. Потім розбавляють водою, ретельно екстрагують ЕІОАс, об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином Масі і сушать над Ма»зО,). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/ЕЮдс у співвідношенні 9:1).577 mg (О0 .5 mmol) tetrakis(triphenylphosphine)palladium and U5 mg (0.5 mmol) Si! and the reaction mixture is stirred for 14 hours. at 6020. Then it is diluted with water, carefully extracted with EIOAc, the combined organic phases are washed with a saturated solution of Mass and dried over Na»3O,). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel, Sus/EUds in the ratio 9:1).

Вихід: 1,3г (43,495 від теорії).Yield: 1.3g (43.495 from theory).

С47Н»МО»5і (М-299,448).C47H»MO»5i (M-299,448).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 300; виявл.: молекулярний пік (МАН): 300.Res.: molecular peak (MAN): 300; detection: molecular peak (MAN): 300.

Значення К,: 0,61 (силікагель, Сус/ЕЮдс у співвідношенні 7:3). 14.6. Етиловий ефір 5-етиніл-З-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол-2-карбонової кислотиValue of K,: 0.61 (silica gel, Sus/EUds in the ratio 7:3). 14.6. 5-ethynyl-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester

До суспензії 900мг (З3,Оммоля) етилового ефіруAdd 900 mg (3,000 mg) of ethyl ether to the suspension

З-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-5-триметилсиланілетиніл-1Н-індол-2-карбонової кислоти й 457мг (З3,Зммоля)3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-5-trimethylsilanylethynyl-1H-indole-2-carboxylic acid and 457 mg (3,3 mmol)

КоСбОз в 1О0мл ДМФ в атмосфері аргону додають 562мг (3,Зммоля) 1-(2-хлоретил)піролідину (який використовували у вигляді гідрохлориду) і реакційну суміш перемішують протягом 42год. при 60 2С. Далі розбавляють водою, ретельно екстрагують ЕЮАс, об'єднані органічні фази промивають водою й сушать над Ма»зО,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель,562 mg (3.3 mmol) of 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine (which was used in the form of hydrochloride) was added to CoSbOz in 100 ml of DMF under an argon atmosphere and the reaction mixture was stirred for 42 hours. at 60 2С. Further, it is diluted with water, thoroughly extracted with EtOAc, the combined organic phases are washed with water and dried over NaCl. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel,

ЕЮоАс/Меон/мн з у співвідношенні 90:10:1).ESO/Meon/mn with a ratio of 90:10:1).

Вихід: 25Омг (25,690о від теорії).Output: 25Ω (25.690o from theory).

СгоНод4М2О» (М-324,426).SgoNod4M2O" (M-324,426).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 325; виявл.: молекулярний пік (МАН): 325. сResolution: molecular peak (MAN): 325; detection: molecular peak (MAN): 325. p

Час утримання при РХВТ: 4,59Ххв. (метод Б). о 14.в. Етиловий ефір 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол-2-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 4.59Xmin. (method B). at 2 p.m. 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl)-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid ethyl ester

До розчину 250мг (0,77ммоля) етилового ефіруAdd 250 mg (0.77 mmol) of ethyl ether to the solution

Б-етиніл-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти Й 243мг (0,77ммоля) с 5-4-хлорфеніл)-2-йодпіридину в 1,52мл (15,4ммоля) піперидину й 25мл ТГФ в атмосфері аргону додають 11мг со (0,02ммоля) РЯ(РРА 5)2СІ» й Змг (0,02ммоля) Си! і реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ. Потім розбавляють водою, ретельно екстрагують ЕЮАс, об'єднані органічні фази промивають водою й насиченим «- розчином Масі і сушать над Ма»5О). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок спочатку о очищають хроматографією (силікагель, Сус/Е(ОХАс у співвідношенні 2:1), а потім за допомогою РХВТ.B-ethynyl-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indole-2-carboxylic acid and 243 mg (0.77 mmol) with 5-4-chlorophenyl)-2-iodopyridine in 1.52 ml (15.4 mmol) of piperidine and 25 ml of THF in an argon atmosphere add 11 mg of SO (0.02 mmol) РЯ(ПРА 5)2СИ» and Zmg (0.02 mmol) Сy! and the reaction mixture is stirred for 4 hours. at CT. Then it is diluted with water, carefully extracted with EtOAc, the combined organic phases are washed with water and a saturated solution of Masi and dried over NaCl5O). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is first purified by chromatography (silica gel, Sus/E(OXAc in a ratio of 2:1), and then by HCVT.

Вихід: 7мг (1,895 від теорії). г)Yield: 7mg (1.895 from theory). d)

С31НзоСІМз3О» (М-512,057).C31NzoSIM3O" (M-512,057).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 512/514; виявл.: молекулярний пік (МАН): 512/514.Resolution: molecular peak (MAN): 512/514; detection: molecular peak (MAN): 512/514.

Значення К,: 0,67 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 2:1). «Value of K,: 0.67 (alox, Sus/EIHUAs in the ratio 2:1). "

Час утримання при РХВТ: 5,96хв. (метод Б).Retention time at RHVT: 5.96 min. (method B).

Приклад 15 в) с М-15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетамід ;» со й: я («в) де М - ку то й м н 15.а.. М-(5-бром-3-метилпіридин-2-іл)-2-хлорацетамідExample 15 c) with M-15-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-methylpyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide;» so y: i ("c) where M - ku to i mn 15.a.. M-(5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-2-chloroacetamide

До охолодженого до 02 розчину 3,74г (20ммолів) 2-аміно-5-бром-3-метилпіридину в ббмл ДХМ додають іФ) 1,75мл (22ммоля) хлорацетилхлориду, а потім по краплях повільно додають б,1мл (44ммоля) триетиламіну. ко Після завершення цієї операції додавання льодяну баню видаляють і реакційну суміш перемішують протягом 4год. при КТ. Після цього суміш зливають у воду, ретельно екстрагують ДХМ, об'єднані органічні фази бо промивають водою й насиченим розчином Масі і сушать над Ма»ЗОу. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, Сус/БнЮАс у співвідношенні 2:1).To a solution of 3.74 g (20 mmol) of 2-amino-5-bromo-3-methylpyridine in bbml of DCM cooled to 02, 1.75 ml (22 mmol) of chloroacetyl chloride is added, and then b.1 ml (44 mmol) of triethylamine is slowly added dropwise. After completion of this addition operation, the ice bath is removed and the reaction mixture is stirred for 4 hours. at CT. After that, the mixture is poured into water, DCM is carefully extracted, the combined organic phases are washed with water and saturated Masi solution and dried over Ma»SOu. The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is purified by chromatography (silica gel, Sus/BnUAc in a ratio of 2:1).

Вихід: 2,7г (51,295 від теорії).Yield: 2.7g (51.295 from theory).

СаНеВгсІМоО (М-263,523).SaNeVgsIMoO (M-263,523).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 263/265/267; виявл.: молекулярний пік (МАН): 263/265/267. 65 Значення К,: 0,48 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). 15.6... М-(5-бром-3З-метилтридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетамідResolution: molecular peak (MAN): 263/265/267; detection: molecular peak (MAN): 263/265/267. 65 K value: 0.48 (silica gel, Sus/EUUds in the ratio 1:1). 15.6... M-(5-bromo-3Z-methyltridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide

До суспензії 2,37г (9,Оммолів). М-(5-бром-3-метилпіридин-2-іл)-2-хлорацетаміду й 2,49г (18ммолів) КоСО»з в 22,5мл ДМФ додають 0,81мл (9,9ммоля) піролідину й реакційну суміш перемішують протягом 20год. при КТ. Далі розбавляють водою, ретельно екстрагують ЕЮАс, об'єднані органічні фази промивають водою й сушать надFor suspension 2.37g (9.Omol). M-(5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-2-chloroacetamide and 2.49 g (18 mmol) of CoCO3 in 22.5 ml of DMF, add 0.81 ml (9.9 mmol) of pyrrolidine, and the reaction mixture is stirred for 20 hours . at CT. Further, it is diluted with water, thoroughly extracted with EtOAc, the combined organic phases are washed with water and dried over

Ма»5зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок розчиняють у невеликій кількості діізопропілового ефіру, охолоджують до 02С, що випали в осад кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією й сушать на повітрі.Ma»5zO). The residue obtained after removal of the desiccant and solvent is dissolved in a small amount of diisopropyl ether, cooled to 02С, the precipitated crystals are separated by vacuum filtration and dried in air.

Вихід: 1,4г (52,295 від теорії).Yield: 1.4g (52.295 from theory).

С12Н46ВгМ3О (М-298,185). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 298/300; виявл.: молекулярний пік (МАН): 298/300.C12H46VgM3O (M-298,185). 70 Resolution: molecular peak (MAN): 298/300; detection: molecular peak (MAN): 298/300.

Значення К,: 0,48 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 15.в.. М-(З-метил-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетамідValue of K,: 0.48 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 15.v.. M-(3-methyl-5-trimethylsilanylethynylpyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide

До розчину 447мг (1,5ммоля) М-(5-бром-3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетаміду й 0,2Змл (1,6бммоля) етинілтриметилсилану в 045бмл (4,5ммоля) піперидину й 1Омл ТГФ в атмосфері аргону додають З5мг 75 (0,0Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 5,7мг (О0,0Зммоля) Сиї і реакційну суміш перемішують протягом 14год. при КТ. Для повного завершення реакції знову додають З5омг тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш нагрівають до 502С і витримують при цій температурі протягом 4 год. Потім розбавляють водою, ретельно екстрагують ЕАс, об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином Масі і сушать надTo a solution of 447 mg (1.5 mmol) of M-(5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide and 0.2 mL (1.6 mmol) of ethynyltrimethylsilane in 045 mL (4.5 mmol) of piperidine and 35mg 75 (0.0Zmmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and 5.7mg (O0.0Zmmol) Si are added to 10ml of THF in an argon atmosphere and the reaction mixture is stirred for 14 hours. at CT. To complete the reaction, add 35 mg of tetrakis(triphenylphosphine)palladium again, after which the reaction mixture is heated to 502C and kept at this temperature for 4 hours. Then it is diluted with water, thoroughly extracted with EAs, the combined organic phases are washed with a saturated solution of Masi and dried over

Ма»зО). Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/мн з у співвідношенні 90:10:1).Ma»zO). The residue obtained after removal of the desiccant and the solvent is purified by chromatography (silica gel, EtOAc/Meon/Mn with a ratio of 90:10:1).

Вихід: 21Омг (444905 від теорії).Output: 21Omg (444905 from theory).

С.47НовМзО5і (М-315,494).P. 47 NovMzO5i (M-315,494).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 316; виявл.: молекулярний пік (МАН): 316.Resolution: molecular peak (MAN): 316; detection: molecular peak (MAN): 316.

Значення КЕ. 0,65 (силікагель, ЕЮАдс/Меон/нмнН» у співвідношенні 90:10:1). се 15.г.. М-(5-етиніл-З3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетамід оThe value of KE. 0.65 (silica gel, EUAds/Meon/nmN" in the ratio 90:10:1). se 15.g.. M-(5-ethynyl-3-methylpyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide o

До розчину 150мг (0,48ммоля) М-(З-метил-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетаміду в 10мл ТГФ в атмосфері аргону додають 132мг (0,48ммоля) ТБАФ і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в Е(ЮАс, органічну фазу промивають водою й насиченим розчином Масі і сушать над Ма»5О,. Після видалення осушника й розчинника с одержують цільовий продукт. «соTo a solution of 150 mg (0.48 mmol) of M-(3-methyl-5-trimethylsilanylethynylpyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide in 10 ml of THF in an argon atmosphere, 132 mg (0.48 mmol) of TBAF is added and the reaction mixture is left for night to mix with CT. After that, it is concentrated in a vacuum, the residue is dissolved in EtOH, the organic phase is washed with water and saturated Mass solution and dried over Ma»5O,. After removing the desiccant and the solvent, the target product is obtained.

Вихід: 11Омг (95,290 від теорії).Output: 11Omg (95.290 from theory).

С44Н47М3О (М-243,311). --C44H47M3O (M-243,311). --

Розр.: молекулярний пік (МАН): 244; виявл.: молекулярний пік (МАН): 244. оResolution: molecular peak (MAN): 244; detection: molecular peak (MAN): 244. o

Значення К,: 0,48 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 3о 15.д.. М-(5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетамід соValue of K,: 0.48 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 3o 15.d.. M-(5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-methylpyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide so

До розчину 7Змг (0,Зммоля) М-(5-етиніл-3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетаміду й 95мг (0,Зммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-йодпіридину в 59мкл (0О0,бммоля) піперидину й їОмл ТГФ в атмосфері аргону додають 4мг (0,0їммоля) РЯ(РРА3)2оСІ» й мг (О0,0їммоля) Сиї і реакційну суміш перемішують впродовж ЗОхв. при КТ. Потім « концентрують у вакуумі, залишок розчиняють в Е(ЮдАс, органічну фазу промивають водою й насиченим розчиномTo a solution of 7 mg (0.3 mmol) of M-(5-ethynyl-3-methylpyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide and 95 mg (0.3 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-iodopyridine in 59 mKl (0O0, bmmola) piperidine and its TGF in the atmosphere of argon add 4mg (0.0immol) Ri (pra3) 2Os »and mg (O0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0 at CT. Then it is concentrated in a vacuum, the residue is dissolved in E(JudAs), the organic phase is washed with water and a saturated solution

Масі ії сушать над Ма»5О,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок спочатку очищають З с хроматографією (силікагель, ЕЮДАДс/Меон/МН» у співвідношенні 95:5:0,5), а потім за допомогою РХВТ. "» Вихід: 22мг (17,095 від теорії). " СоБНозСІМАО (М-430,941).Masi ii are dried over Ma»5O,. The residue obtained after removal of the desiccant and the solvent is first purified by chromatography (silica gel, EUDADs/Meon/MH in a ratio of 95:5:0.5), and then by HPLC. "» Yield: 22 mg (17,095 from theory). " SoBNozSIMAO (M-430,941).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433.Resolution: molecular peak (MAN): 431/433; detection: molecular peak (MAN): 431/433.

Значення К,: 0,39 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). со Приклад 16 ав) 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін - б 50Value of K,: 0.39 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). so Example 16 av) 15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-methylpyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine - b 50

Ко)Co.)

Шк: ре а (Ф) -- я жо зи воShk: re a (F) -- I'm in love

НN

16.а.. (5-бром-3-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін16.a.. (5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine

До охолодженого до 0 розчину 800мг (2,6в8ммоля) 65 М-(5-бром-3-метилпіридин-2-іл)-2-піролідин-1-ілацетаміду (приклад 15.6) в їОмл ТГФ в атмосфері аргону по краплях повільно додають 2мл 1-молярного розчину ІЛАІЇЩ у ТГФ і реакційну суміш перемішують протягом Згод.To a solution of 800 mg (2.6 in 8 mmol) 65 M-(5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamide (Example 15.6) cooled to 0 in 10 ml of THF in an argon atmosphere, slowly add 2 ml dropwise of a 1-molar solution of ILAIISH in THF and the reaction mixture is stirred for

при цій температурі. Після цього по краплях повільно додають 2095-ного Маон, до суспензії додають твердийat this temperature. After that, 2095 Mahon is slowly added drop by drop, solid is added to the suspension

КСО» й інтенсивно перемішують її. Далі відфільтровують осад, фільтрат концентрують і залишок очищають хроматографією (силікагель, ЕЮДАДс/Меон/МН» у співвідношенні 80:20:2).KSO" and intensively mix it. Next, the sediment is filtered off, the filtrate is concentrated and the residue is purified by chromatography (silica gel, EUDADs/Meon/MH" in the ratio 80:20:2).

Вихід: 50Омг (65,690о від теорії).Output: 50Ω (65.690o from theory).

С42НівВгМа (М-284,201).C42NivVgMa (M-284,201).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 284/286; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 284/286.Resolution: molecular peak (MAN): 284/286; detection: molecular peak (MAN)": 284/286.

Значення К,: 0,25 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 80:20:2). 16.6. (3-метил-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін 70 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 15.8 з 5ООмМг (1,7бммоля) (5-бром-3З-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)аміну й 0,29мл (2,11ммоля) етинілтриметилсилану, при цьому реакційну суміш нагрівають до 502 і витримують при цій температурі протягом 12год.K value: 0.25 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 80:20:2). 16.6. (3-methyl-5-trimethylsilanylethynylpyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine 70 The specified compound was prepared analogously to example 15.8 from 500 mg (1.7 bmmol) of (5-bromo-33-methylpyridin-2- yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine and 0.29 ml (2.11 mmol) of ethynyltrimethylsilane, while the reaction mixture is heated to 502 and maintained at this temperature for 12 hours.

Вихід: 40Омг (75,490о від теорії).Output: 40Ω (75.490o from theory).

С.7Но)Маз5і (М-301,511).S.7No)Maz5i (M-301,511).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 302; виявл.: молекулярний пік (МАН): 302.Resolution: molecular peak (MAN): 302; detection: molecular peak (MAN): 302.

Значення К,: 0,27 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 16.в. (5-етиніл-З3-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амінValue of K,: 0.27 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 16.v. (5-ethynyl-3-methylpyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 15.г з 400мг (1,3З3ммоля) (З-метил-5-триметилсиланілетинілпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)аміну.The indicated compound is obtained similarly to example 15.g from 400 mg (1.33 mmol) of (3-methyl-5-trimethylsilanylethynylpyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine.

Вихід: 25Омг (82,290 від теорії).Output: 25Ω (82,290 from theory).

СіаНіоМаз (М-229,328).SiaNioMaz (M-229,328).

Значення К,: 0,51 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» У співвідношенні 80:20:2). 16.г.. 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амінK value: 0.51 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 80:20:2). 16.g.. 15-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-methylpyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 15.д з б9мг (0,Зммоля) Ге (Б5-етиніл-З-метилпіридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)іаміну й ОУБмг (0,Зммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-йодпіридину, о при цьому сирий продукт після переробки очищають хроматографією на адоксі (Сус/Е(Одс у співвідношенні 6:4).The specified compound is obtained similarly to example 15.d from b9mg (0.3mmol) of He (B5-ethynyl-3-methylpyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)iamine and OUBmg (0.3mmol) 5- (4-chlorophenyl)-2-iodopyridine, while the crude product after processing is purified by chromatography on adoxy (Sus/E(Ods in the ratio 6:4).

Вихід: 12мг (9,695 від теорії).Yield: 12mg (9.695 from theory).

СоБНоБСІМА (М-416,958).SoBNoBSIMA (M-416,958).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419. сResolution: molecular peak (MAN): 417/419; detection: molecular peak (MAN) 7: 417/419. with

Значення Ку»: 0,42 (алокс, Сус/ЕІЮАс у співвідношенні 1:1). соKu value: 0.42 (alox, Sus/EIHUAs in a 1:1 ratio). co

Приклад 17 6-(4-хлорфеніл)-2-(4-піролідин-1-ілметилфенілетиніл)хінолін -- «а («в)Example 17 6-(4-chlorophenyl)-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenylethynyl)quinoline -- "a" (c)

Ф г) ве яка їй а - «сад и? 17.а. Хлорангідрид (Е)-З-етоксіакрилової кислоти (ее) До розчину 14,99мл (0,20бмоля) тіонілхлориду в ЗООмл толуолу при КТ порціями додають 20г (0,172моля) о (Е)-З-етоксіакрилової кислоти, після чого нагрівають до 902С і витримують при цій температурі протягом 2год.Ф d) what kind of "garden" does she have? 17.a. (E)-3-ethoxyacrylic acid chloride (ee) 20 g (0.172 mol) of (E)-3-ethoxyacrylic acid are added in portions to a solution of 14.99 ml (0.20 bmol) of thionyl chloride in 300 ml of toluene at RT, then heated to 902C and kept at this temperature for 2 hours.

Далі реакційну суміш концентрують досуха й масло, яке залишилося, без додаткового очищення використовують - у наступній реакції. бу 50 17.6. (Е)-М-(4-бромфеніл)-3-етоксіакриламід 26,63г (0,155моля) 4-броманіліну розчиняють в 120мл піридину, при температурі від О до 592С по крапляхNext, the reaction mixture is concentrated to dryness and the remaining oil is used without further purification in the next reaction. bu 50 17.6. (E)-M-(4-bromophenyl)-3-ethoxyacrylamide 26.63 g (0.155 mol) of 4-bromoaniline is dissolved in 120 ml of pyridine, at a temperature from O to 592 C dropwise

Із змішують із 23,14г (0,172моля) хлорангідриду (Е)-З-етоксіакрилової кислоти й перемішують протягом години при 02С. Після цього реакційній суміші дають нагрітися до КТ і перемішують протягом 14год. Далі реакційну суміш змішують із водою, що випала осад відфільтровують і промивають водою. Отриману тверду речовину сушать 255 при 6592С у сушильній шафі.It is mixed with 23.14 g (0.172 mol) of (E)-3-ethoxyacrylic acid chloride and stirred for an hour at 02С. After that, the reaction mixture is allowed to heat up to room temperature and stirred for 14 hours. Next, the reaction mixture is mixed with water, the precipitate is filtered off and washed with water. The resulting solid is dried at 255°C at 6592°C in an oven.

ГФ) Вихід: 37,84г (90,490 від теорії).GF) Yield: 37.84 g (90.490 from theory).

С44Н42ВгМО» (М-270,12). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 270/272 виявл.: молекулярний пік (МАН): 270/272.C44H42VgMO" (M-270,12). o Res.: molecular peak (MAN): 270/272 detect.: molecular peak (MAN): 270/272.

Значення Ку»: 0,7 (силікагель, Сус/Е (Ас у співвідношенні 1:1). 60 17.в. 6-бром-1Н-хінолін-2-он 37,8г (0,14моля) (Е)-М-(4-бромфеніл)-3-етоксіакриламіду порціями додають в 200мл концентрованої сірчаної кислоти й перемішують протягом 2год. при КТ. Потім реакційну суміш зливають у суміш води з льодом, осад відфільтровують і промивають водою. Отриману тверду речовину сушать при 702С у сушильній шафі.Ku value: 0.7 (silica gel, Sus/E (Ac in the ratio 1:1). 60 17.v. 6-bromo-1H-quinolin-2-one 37.8g (0.14 mol) (E)- M-(4-bromophenyl)-3-ethoxyacrylamide is added in portions to 200 ml of concentrated sulfuric acid and stirred for 2 hours at room temperature. Then the reaction mixture is poured into a mixture of water and ice, the precipitate is filtered off and washed with water. The resulting solid is dried at 702C in a drying oven closet

Вихід: 28,6г (91,295 від теорії). бо СенеВгМО (М-224,05).Yield: 28.6g (91.295 from theory). for SeneVgMO (M-224,05).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 224/226 виявл.: молекулярний пік (МАН): 224/226.Res.: molecular peak (MAN): 224/226 detected: molecular peak (MAN): 224/226.

Значення К,: 0,6 (силікагель, ЕОАсС). 17.г. 6-(4-хлорфеніл)-1Н-хінолін-2-онValue of K,: 0.6 (silica gel, EOAcS). 17.g. 6-(4-chlorophenyl)-1H-quinolin-2-one

Розчин 22,7г (0,101моля) 6б-бром-1Н-хінолін-2-ону в ЗвОмл 1,4-діоксану й ЗвОмл Меон змішують із 141,5мл (0,28Змоля) 2-молярного розчину Ма 2СО53 і насичують аргоном. Потім послідовно додають 3,735г (3,2З3ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 4-хлорфенілборонову кислоту. Далі реакційну суміш нагрівають до 1109С і витримують при цій температурі протягом чотирьох годин, після чого концентрують до об'єму ЗО0Омл. Потім додають 1,2л води й осад відфільтровують. Отриману тверду речовину сушать при 559С у сушильній шафі, 70 промивають діїізопропіловим ефіром і знову сушать.A solution of 22.7 g (0.101 mol) of 6b-bromo-1H-quinolin-2-one in ZvOml of 1,4-dioxane and ZvOml of Meon is mixed with 141.5 ml (0.28 Zmol) of a 2-molar solution of Ma 2CO53 and saturated with argon. Then, 3.735 g (3.23 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine) palladium and 4-chlorophenylboronic acid are successively added. Next, the reaction mixture is heated to 1109C and kept at this temperature for four hours, after which it is concentrated to a volume of 300 ml. Then add 1.2 liters of water and filter off the precipitate. The resulting solid is dried at 559C in an oven, washed with isopropyl ether for 70 minutes and dried again.

Вихід: 25,4 (89,595 від теорії).Yield: 25.4 (89.595 from theory).

СіБНІоСІМО (М-255,70).SiBNIoSIMO (M-255.70).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 256/258 виявл.: молекулярний пік (МАН): 256/258.Res.: molecular peak (MAN): 256/258 det.: molecular peak (MAN): 256/258.

Значення К,: 0,6 (силікагель, ЕЮАС/ПЕ в співвідношенні 3:1). 17.д. 2-бром-6-(4-хлорфеніл)хінолінThe value of K,: 0.6 (silica gel, EYUAS/PE in the ratio 3:1). 17.d. 2-bromo-6-(4-chlorophenyl)quinoline

Бог (0,174моля) оксиброміду фосфору нагрівають до 65 оС, змішують із 10г (0,039моля) 6-(4-хлорфеніл)-1Н-хінолін-2-ону, після чого нагрівають до 1102 і витримують при цій температурі протягом З год. Далі реакційну суміш зливають у суміш води з льодом і підлуговують розчином аміаку. Осад відфільтровують і сушать при 602С у сушильній шафі.God (0.174 mol) of phosphorus oxybromide is heated to 65 oC, mixed with 10 g (0.039 mol) of 6-(4-chlorophenyl)-1H-quinolin-2-one, then heated to 1102 and kept at this temperature for 3 hours. Next, the reaction mixture is poured into a mixture of water and ice and alkalized with an ammonia solution. The sediment is filtered and dried at 602C in a drying cabinet.

Вихід: 12,28г (98,895 від теорії).Yield: 12.28g (98.895 from theory).

С.БНоВгСІМ (М-318,60).S.BNoVgSIM (M-318,60).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 318/320/322 виявл.: молекулярний пік (МАН): 318/320/322.Resolution: molecular peak (MAN): 318/320/322 detection: molecular peak (MAN): 318/320/322.

Значення К,: 0,8 (силікагель, Сус/к(ОдАс у співвідношенні 3:1). 17.е.. 4-І6-(4-хлорфеніл)хінолін-2-илетиніл|бензальдегід счValue of K,: 0.8 (silica gel, Sus/k (OdAc in the ratio 3:1). 17.e.. 4-I6-(4-chlorophenyl)quinoline-2-ylethynyl|benzaldehyde

До розчину 85мг (0,6бммоля) 4-етинілбензальдегіду й 2,бмл (18,67ммоля) триетиламіну в 5мл абсолютного оTo a solution of 85 mg (0.6 mmol) of 4-ethynylbenzaldehyde and 2. mmol (18.67 mmol) of triethylamine in 5 ml of absolute

ДМФ й 10мл ацетонітрилу в атмосфері азоту послідовно додають 0,бмг Си, 9,Змг РЯО(РРНЗз)ЬСІ» й З18мг (Іммоль) 2-бром-6-(4-хлорфеніл)хіноліни. Далі реакційну суміш перемішують протягом 14год. при КТ і концентрують.To DMF and 10 ml of acetonitrile in a nitrogen atmosphere, successively add 0.bmg of Cy, 9.2mg of РБО(РРНЗ3)ЛСІ» and 318mg (immol) of 2-bromo-6-(4-chlorophenyl)quinoline. Next, the reaction mixture is stirred for 14 hours. with CT and concentrate.

Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ/ДЕ(ЮАс у співвідношенні 1:1).The product is purified by column chromatography on silica gel (PE/DE(UAc in a ratio of 1:1).

Вихід: 29Омг (78,890о від теорії). см сНІСІМО (М-367,83). Ге)Output: 29Ω (78.890o from theory). cm sNISIMO (M-367,83). Gee)

Розр.: молекулярний пік (МАН): 368/370 виявл.: молекулярний пік (МАН): 368/370. «-Resolution: molecular peak (MAN): 368/370 detection: molecular peak (MAN): 368/370. "-

Значення К,;: 0,84 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 90:10:1). 17.ж. 6-(4-хлорфеніл)-2-(4-піролідин-1-ілметилфенілетиніл)хінолін | «в)Value of K,;: 0.84 (silica gel, DXM/MeoN/MH" in the ratio 90:10:1). 17. 6-(4-chlorophenyl)-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenylethynyl)quinoline | "in)

До розчину 290мг (0,78ммоля) 4-І6-(4-хлорфеніл)хінолін-2-илетиніл|бСензальдегіду й 5бмг (0,78ммоля) со піролідину в їОмл ТГФ при КТ додають Змг п-толуолсульфонової кислоти й 100мкл льодяної оцтової кислоти й перемішують протягом ЗОхв. Потім порціями додають ЗЗ34мг (1,57ммоля) Мавн(ОАс) з і реакційну суміш перемішують протягом 14год. Далі в реакційну суміш додають декілька краплі води й перемішують протягом 15 хв. Після цього реакційну суміш змішують із К»СО»з і фільтрують. Фільтрат концентрують. Продукт очищають «To a solution of 290 mg (0.78 mmol) of 4-I6-(4-chlorophenyl)quinoline-2-ylethynyl|bsenzaldehyde and 5 mg (0.78 mmol) of pyrrolidine in 10 ml of THF at CT, add 3 mg of p-toluenesulfonic acid and 100 μl of glacial acetic acid and stir for ЗОхв. Then 334 mg (1.57 mmol) of Mavn(OAc) are added in portions and the reaction mixture is stirred for 14 hours. Next, add a few drops of water to the reaction mixture and stir for 15 minutes. After that, the reaction mixture is mixed with K»CO» and filtered. The filtrate is concentrated. The product is cleaned "

Колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеонН/МН» у співвідношенні 90:10:1). ш-вColumn chromatography on silica gel (DHM/MeonH/MH" in the ratio 90:10:1). w-in

Вихід: 15Омг (4595 від теорії). с Температура плавлення: 1170-1930. з СовНозСіІМ» (М-422,96).Output: 15Ω (4595 from theory). c Melting point: 1170-1930. from SovNozSiIM" (M-422,96).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 423/425 виявл.: молекулярний пік (МАН): 423/425.Res.: molecular peak (MAN): 423/425 det.: molecular peak (MAN): 423/425.

Значення К,: 0,49 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 90:10:1). о Аналогічно до прикладу 17.ж з використанням сполуки із прикладу 17.е як едукту одержують наступні сполуки: («в) - б 50Value of K,: 0.49 (silica gel, DXM/MeoN/MH" in the ratio 90:10:1). o Similarly to example 17.g using the compound from example 17.e as an educt, the following compounds are obtained: («c) - b 50

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5 сF) name) 60 b5 s

СА во о в. те Приклад|Ж Сумарна формула Мас-спектр щі С) |Значення Ке 1741 7 |СоНсіМ» 452/54 МН) 176-18210,33 в яSA in o v. te Example|Ж Total mass spectrum formula C) |Ke value 1741 7 |СоНсиМ» 452/54 МН) 176-18210.33 in I

МM

"Я, 17.3 дж |бюнисікоо о 467/691МеНІ 159-165 0,52 ше 174 7. ІСонНсім» 492/94 ІМЕНІ) /140-148/0,21"I, 17.3 j |byunysikoo o 467/691 MENI 159-165 0.52 ше 174 7. ISonNsim" 492/94 NAMES) /140-148/0.21

М с - ; і) 175 рин, |СюНисіМ)ю о 467/69 ІМЕНІ |139-147 8 й іс),M s - ; i) 175 ryn, |SyuNisiM)yu o 467/69 NAMES |139-147 8 and is),

Кк о со 177 мл СзаНасіМО о 1494/96|МаНІ |142-1451031Kk o so 177 ml SzaNasiMO o 1494/96|MaNI |142-1451031

У х : т - - 17.8 У ІСюнНосіМУО о 1480/82 (МАНІ |165-170030 . з» А о сю (179 зт СюНисіМУО о 1466/68 (МН) |152-157|0,45 о р прю 17 стук Свнисім, 515117 ІМУННІ |214-219047U x : t - - 17.8 U ISyunNosiMUO o 1480/82 (MANI |165-170030 . z» A o syu (179 zt SyuNisiMUO o 1466/68 (MN) |152-157|0.45 o r pryu 17 Stuk Svnysim , 515117 IMMUNNY |214-219047

ІК) Ї Зо йIR) Yi Zo and

ЯI

|17.11 0,7 |СеН»сСіМоО 44143 ЇМАНІ 1153038|17.11 0.7 |SeN»sSimoO 44143 YIMANI 1153038

М о р 60 б5M o r 60 b5

Прикладіф 00 Сумарна формула | Мас-спектр Значення Кх 17.12 жі СзоНиСІМО 46769 (МАНІ /130-13610,32 і) ї 17.13 ож СиНасСІМ» 474/476 МАНІ /140-14910,43Exampleif 00 Total formula | Mass spectrum Value Kx 17.12 zhi SzoNySIMO 46769 (MANI /130-13610.32 and) and 17.13 zh SyNasSIM» 474/476 MANI /140-14910.43

МM

! че я т (17.4 Я СюНисіМю 467769 |ІМАНІ 1190-19210,30! che i t (17.4 I SyuNisiMyu 467769 | IMANI 1190-19210.30

МM

АAND

ЖJ

17.15 " ТОбНасСіІМ,О5 147173 |МЕНІ 1170-17410,38 ж о? 17.16 й . С»НаСІТМ»О»5 487/89 МАНІ 1216-220 ще с о-8.. 9 о - 17.17 7 |СзНосСіМ» 529/31 МАНІ /|208-21910,34 м зо Но с (Се) «-17.15 " TObNasSiIM,O5 147173 |MENI 1170-17410,38 same o? 17.16 and . S»NaSITM»O»5 487/89 MANI 1216-220 more s o-8.. 9 o - 17.17 7 |SzNosSiM" 529/ 31 MANI /|208-21910.34 m zo No s (Se) «-

Вказані значення КК; одержують на силікагелі з використанням суміші ДХМ/Меон/мнН з у співвідношенні о 90:10:71 як рухомої фази. Приклад 18 6-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл/хінолін соThe indicated values of CC; obtained on silica gel using a mixture of DCM/Meon/MnN with a ratio of 90:10:71 as a mobile phase. Example 18 6-(4-chlorophenyl)-2-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl/quinoline so

СІSI

| ші с -Е| shi s -E

М щ д- с Фф зи (ее) 18.а.. 1-(2-(4-йодфенокси)етил|піролідин ші Реакційну суміш із 44г (0,2моля) 4-йодфенолу, 34г (0,2моля) гідрохлориду 1-(2-хлоретил)піролідину, - 110,56г (О0,вмоля) К»СО»з й 800мл ДМФ перемішують протягом 48год. при КТ. Далі реакційну суміш фільтрують і 5р фільтрат концентрують. Залишок розчиняють у воді й екстрагують Е(ОАс. Органічну фазу екстрагуютьM sh d- s Ff zy (ee) 18.a.. 1-(2-(4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine shi Reaction mixture of 44 g (0.2 mol) of 4-iodophenol, 34 g (0.2 mol) of hydrochloride 1 -(2-chloroethyl)pyrrolidine, - 110.56 g (O0, vmol) K»CO»z and 800 ml of DMF are stirred for 48 hours at room temperature. Then the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in water and extracted with E(OAc The organic phase is extracted

Ме насиченим розчином Масі і сушать над Ма»зОу4. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагеліMe with a saturated solution of Masi and dried over Ma»zOu4. The product is purified by column chromatography on silica gel

ГЯ6) (ЕоОАсС/Меон/мн з У співвідношенні 85:15:1,5).HYA6) (EoOAcS/Meon/mn with a ratio of 85:15:1.5).

Вихід: 34,8г (54,995 від теорії).Yield: 34.8g (54.995 from theory).

С412НівІМО (М-317,17).C412NivIMO (M-317,17).

Значення К,: 0,49 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 18.6. 1-(2-(4-триметилсиланілетинілфенокси)етил|піролідинK value: 0.49 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 18.6. 1-(2-(4-trimethylsilanylethynylphenoxy)ethyl|pyrrolidine

Ф) Реакційну суміш із 1,5г (4,72ммоля) 1-(2-(4-йодфенокси)етил|піролідину, 0,7З3бБмл (5,2ммоля) ко етинілтриметилсилану, 15бмл піперидину, 115,5мг (0,ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію й 19мг (О,Тммоля) Си! в атмосфері азоту перемішують протягом год. при охолодженні льодом. Потім реакційну суміш бо Концентрують, залишок розчиняють в 20мл води й екстрагують Е(ЮАс. Органічну фазу сушать над Ма 250.F) A reaction mixture of 1.5 g (4.72 mmol) of 1-(2-(4-iodophenoxy)ethyl|pyrrolidine, 0.73 bBml (5.2 mmol) of coethynyltrimethylsilane, 15 bml of piperidine, 115.5 mg (0.mmol) of tetrakis (triphenylphosphine)palladium and 19 mg of (O,Tmmol) Si! in a nitrogen atmosphere are stirred for an hour under ice cooling. Then the reaction mixture is concentrated, the residue is dissolved in 20 ml of water and extracted with E(UAs). The organic phase is dried over Ma 250.

Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/Меон/мчнН» у співвідношенні 95:5:0,5).The product is purified by column chromatography on silica gel (EUAs/Meon/mChN in the ratio 95:5:0.5).

Вихід: 1,244г (91,590 від теорії).Yield: 1.244g (91.590 from theory).

С47Н25МОІі (М-287,48).C47H25MOIi (M-287,48).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 288 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 288. 65 Значення К,: 0,45 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 18.в. 1-(2-(4-етинілфенокси)етил|піролідинResolution: molecular peak (MAN): 288 detection: molecular peak (MAN)": 288. 65 Value of K,: 0.45 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 18. in. 1-(2-(4-ethynylphenoxy)ethyl|pyrrolidine

Реакційну суміш із 1,22г (4,24ммоля) 1-(2-(4--триметилсиланілетинілфенокси)етил|піролідину, 1,47г (4,67ммоля) ТБАФ й 25мл ТГФ перемішують протягом Згод. при КТ. Потім реакційну суміш концентрують і залишок змішують із 20мл насиченого розчину Масі й 5Хомл ЕІЮАс. Органічну фазу сушать над Ма»5О). Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮДАсС/Меон/МН» у співвідношенні 90:10:1).The reaction mixture of 1.22 g (4.24 mmol) of 1-(2-(4-trimethylsilanylethynylphenoxy)ethyl|pyrrolidine, 1.47 g (4.67 mmol) of TBAF and 25 ml of THF is stirred for 10 minutes at room temperature. Then the reaction mixture is concentrated and the residue is mixed with 20 ml of a saturated solution of Masi and 50 ml of EtOAc. The organic phase is dried over Ma»5O). The product is purified by column chromatography on silica gel (EUDAsS/Meon/MH" in the ratio 90:10:1).

Вихід: 0,91г (10095 від теорії).Yield: 0.91g (10095 from theory).

С44Н47МО (М-215,29).C44H47MO (M-215,29).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 216 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 216.Res: molecular peak (MAN): 216 detect: molecular peak (MAN)": 216.

Значення К,: 0,33 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 90:10:1). 70 18.г.. 6-(4-хлорфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл)хінолінValue of K,: 0.33 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 90:10:1). 70 18.g.. 6-(4-chlorophenyl)-2-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl)quinoline

До розчину 142мг (0,6бммоля) 1-(2-(4-етинілфенокси)етил|піролідину й 2,бмл (18,67ммоля) триетиламіну в 5мл абсолютного ДМФ й 1Омл ацетонітрилу в атмосфері азоту послідовно додають 0,бмг Сиї, 9,3мг РІ(РРНЗз)2СІ» й 318мг (Іммоль) 2-бром-6-(4-хлорфеніл)хіноліну. Далі реакційну суміш перемішують протягом 14год. при КТ і концентрують. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОонН/МН» у співвідношенні 75 90:10:1).To a solution of 142mg (0.6bmmol) of 1-(2-(4-ethynylphenoxy)ethyl|pyrrolidine and 2.bml (18.67mmol) of triethylamine in 5ml of absolute DMF and 10ml of acetonitrile in a nitrogen atmosphere, 0.bmg of Si, 9, 3 mg of RI(PPNZ3)2CI" and 318 mg (immol) of 2-bromo-6-(4-chlorophenyl)quinoline. Then, the reaction mixture is stirred for 14 hours at RT and concentrated. The product is purified by column chromatography on silica gel (DHM/MeOonH/MH" in the ratio 75 90:10:1).

Вихід: 148мг (32,70 від теорії).Yield: 148 mg (32.70 from theory).

Температура плавлення: 176-18590.Melting point: 176-18590.

Сге9НоБСІМоО (М-452,98).Sge9NoBSIMoO (M-452,98).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 453/455 виявл.: молекулярний пік (МАН): 453/455.Resolution: molecular peak (MAN): 453/455 detected: molecular peak (MAN): 453/455.

Значення К,: 0,71 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 80:20:1).Value of K,: 0.71 (silica gel, DXM/MeoN/MH" in the ratio 80:20:1).

Приклад 19 6-(4-хлорфеніл)-2-І(3-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл)хінолінExample 19 6-(4-chlorophenyl)-2-I(3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl)quinoline

СІ сч : 8 :SI sch : 8 :

Ше т сч й с со «- «в) 19.а. 1-(2-(З-етинілфенокси")етилі|піролідинShe t sch y s so "- "c) 19.a. 1-(2-(3-ethynylphenoxy")ethyl|pyrrolidine

Зо Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 18.а з гідрохлориду 1-(2-хлоретил)піролідину й З-етиніл со фенолу.Z The specified compound is obtained similarly to example 18.a from 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine hydrochloride and 3-ethynyl cophenol.

Вихід: 1,44г (79905 від теорії).Output: 1.44g (79905 from theory).

С4НІ7МО (М-215,29). « 20 Розр.: молекулярний пік (МАН): 216 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 216. -вS4NI7MO (M-215,29). " 20 Res.: molecular peak (MAN): 216 detect.: molecular peak (MAN)": 216. -in

Значення Ку»: 0,37 (силікагель, ДХМ/Меон/МчН»з у співвідношенні 90:10:1). с 19.6. 6-(4-хлорфеніл)-2-(3-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніліІхінолін :з» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 18.г з 1-(2-(З-етинілфенокси)етил|піролідину й 2-бром-6-(4-хлорфеніл)хіноліну.Ku value: 0.37 (silica gel, DXM/Meon/MchN»z in the ratio 90:10:1). from 19.6. 6-(4-Chlorophenyl)-2-(3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynylquinoline:z» This compound is obtained similarly to example 18.g from 1-(2-(3-ethynylphenoxy)ethyl|pyrrolidine and 2-bromo-6-(4-chlorophenyl)quinoline.

Вихід: 135мг (29,890 від теорії). со Температура плавлення: 1114-1170,Yield: 135mg (29,890 from theory). so Melting point: 1114-1170,

Сг9НоБСІМоО (М-452,98). - Розр.: молекулярний пік (МАН): 453/455 виявл.: молекулярний пік (МАН): 453/455. - Значення К,: 0,61 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 80:20:1).Sg9NoBSIMoO (M-452.98). - Resolution: molecular peak (MAN): 453/455 detected: molecular peak (MAN): 453/455. - Value of K,: 0.61 (silica gel, DXM/MeoN/MH" in the ratio 80:20:1).

Приклад 20Example 20

Ме. 6-(4-хлорфеніл)-2-(2-піролідин-1-ілметилбензоксазол-5-ілетиніл)хінолінMe. 6-(4-chlorophenyl)-2-(2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoxazol-5-ylethynyl)quinoline

Ко) і С і Ше:Ko) and C and She:

Ф) ща о) шо 28 60 0 20.а. 5-бром-2-хлорметилбензоксазолF) shcha o) sho 28 60 0 20.a. 5-bromo-2-chloromethylbenzoxazole

До розчину 2,5г (13,29ммоля) 2-аміно-4-бромфенолу в 20мл етанолу при КТ по краплях додають 1,79мл (13,3ммоля) 2-хлор-1,1,1-триметоксіетану й перемішують протягом 48год. Потім додають 0б,4мл 65 2-хлор-1,1,1-триметоксіетану й перемішують протягом 20год. Далі реакційну суміш концентрують. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/етанол у співвідношенні 80:1).1.79 ml (13.3 mmol) of 2-chloro-1,1,1-trimethoxyethane is added dropwise to a solution of 2.5 g (13.29 mmol) of 2-amino-4-bromophenol in 20 ml of ethanol at RT and stirred for 48 hours. Then add 0.4 ml of 65 2-chloro-1,1,1-trimethoxyethane and stir for 20 hours. Then the reaction mixture is concentrated. The product is purified by column chromatography on silica gel (DCM/ethanol in a ratio of 80:1).

Вихід: 2г (60,995 від теорії).Output: 2g (60.995 from theory).

СаНьВгсІМО (М-246,49).SanVgsIMO (M-246,49).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 246/248/250 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 246/248/250.Res.: molecular peak (MAN): 246/248/250 det.: molecular peak (MAN)": 246/248/250.

Значення К,: 0,95 (силікагель, ДХМ/етанол у співвідношенні 20:1). 20.6. 5-бром-2-піролідин-1-ілметилбензоксазолK value: 0.95 (silica gel, DCM/ethanol in a ratio of 20:1). 20.6. 5-bromo-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoxazole

Розчин 2г (8,11ммоля) 5-бром-2-хлорметилбензоксазолу в ЗОмл ДМФ змішують із 2,24г (16,22ммоля) К 5СО3з й О,Умл (10,7в8ммоля) піролідину й перемішують протягом 24год. при КТ. Далі реакційну суміш розбавляють 70 водою й екстрагують ЕОАс. Органічну фазу сушать над Ма»5О), відфільтровують осушувач і фільтрат концентрують.A solution of 2g (8.11mmol) of 5-bromo-2-chloromethylbenzoxazole in 30ml of DMF is mixed with 2.24g (16.22mmol) of K5CO3z and 0.0ml (10.7v8mmol) of pyrrolidine and stirred for 24 hours. at CT. Next, the reaction mixture is diluted to 70% with water and extracted with EOAc. The organic phase is dried over Ma»5O), the desiccant is filtered off and the filtrate is concentrated.

Вихід: 2,2г (96,495 від теорії).Yield: 2.2g (96.495 from theory).

С42Н413ВгМоО (М-281,15).C42H413VgMoO (M-281.15).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 281/283 виявл.: молекулярний пік (МАН): 281/283.Resolution: molecular peak (MAN): 281/283 detected: molecular peak (MAN): 281/283.

Значення К,: 0,15 (силікагель, ДХМ/етанол у співвідношенні 50:1). 20.в. 5-йод-2-піролідин-1-ілметилбензоксазолValue of K,: 0.15 (silica gel, DCM/ethanol in a ratio of 50:1). 20.c. 5-iodo-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoxazole

У колбу в атмосфері аргону послідовно додають 71мг (0,Збммоля) Си, г (3,5бммоля) 5-бром-2-піролідин-1-ілметилбензоксазолу й 1,07г (7,15ммоля) МаЇ. Потім додають О0,08мл (0,7Зммоля)71 mg (0.5 mmol) of Cy, g (3.5 mmol) of 5-bromo-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoxazole, and 1.07 g (7.15 mmol) of Ma are successively added to the flask under an argon atmosphere. Then add O0.08ml (0.7Zmmol)

М,М'-диметилетилендіаміну й З,Бмл 1,4-діоксану й реакційну суміш протягом 14год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Після цього реакційну суміш при КТ змішують із 20мл концентрованого розчину аміаку, розбавляють 100Омл води й екстрагують ДХМ. Органічну фазу тричі екстрагують водою й сушать над Ма»ЗО,.of M,M'-dimethylethylenediamine and 3,B ml of 1,4-dioxane and the reaction mixture for 14 hours. boil under reflux. After that, the reaction mixture at CT is mixed with 20 ml of concentrated ammonia solution, diluted with 100 ml of water and extracted with DCM. The organic phase is extracted three times with water and dried over Na»SO,.

Вихід: 1г (72,895 від теорії).Yield: 1g (72.895 from theory).

С412НізІМоО (М-328,15).C412NizIMoO (M-328,15).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 329 виявл.: молекулярний пік (МАН): 329. сResolution: molecular peak (MAN): 329 detection: molecular peak (MAN): 329. s

Значення К,: 0,35 (силікагель, Сус/ЕЮЮдс у співвідношенні 1:1). о 20.г. 2-піролідин-1-ілметил-5-триметилсиланілетинілбензоксазолK value: 0.35 (silica gel, Sus/EUUds in a ratio of 1:1). at 8 p.m. 2-pyrrolidin-1-ylmethyl-5-trimethylsilanylethynylbenzoxazole

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 18.6 з 5-йод-2-піролідин-1-ілметилбензоксазолу й етинілтриметилсилану.The specified compound is obtained similarly to example 18.6 from 5-iodo-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoxazole and ethynyltrimethylsilane.

Вихід: О,5г (91,695 від теорії). сOutput: O.5g (91.695 from theory). with

С47Ног Мові (М-298,46). сC47 Nog Movi (M-298,46). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 299 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 299.Res: Molecular Peak (MAN): 299 Detect: Molecular Peak (MAN)": 299.

Значення К,: 0,5 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 90:10:1). -- 20.д. 5-етиніл-2-піролідин-1-ілметилбензоксазол оValue of K,: 0.5 (silica gel, DXM/MeoN/MH" in the ratio 90:10:1). -- 20.d. 5-ethynyl-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoxazole o

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 18.у з 2-піролідин-1-ілметил-5-триметилсиланілетинілбензоксазолу. соThe specified compound is obtained similarly to example 18.u from 2-pyrrolidin-1-ylmethyl-5-trimethylsilanylethynylbenzoxazole. co

Вихід: 0,265г (69,990 від теорії).Yield: 0.265g (69.990 from theory).

С44НіАМоО (М-226,28).C44NiAMoO (M-226.28).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 227 виявл.: молекулярний пік (МАН): 227. «Resolution: molecular peak (MAN): 227 detection: molecular peak (MAN): 227. «

Значення К,: 0,79 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 80:20:1). - 70 20.е.. 6-(4-хлорфеніл)-2-(2-піролідин-1-ілметилбензоксазол-5-ілетиніл)хінолін с Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 18.г з 5-етиніл-2-піролідин-1-ілметилбензоксазолу й з» 2-бром-6-(4-хлорфеніл)хіноліну.Value of K,: 0.79 (silica gel, DXM/MeoN/MH" in the ratio 80:20:1). - 70 20.e.. 6-(4-Chlorophenyl)-2-(2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoxazol-5-ylethynyl)quinoline c The specified compound is obtained similarly to example 18.g from 5-ethynyl-2-pyrrolidin- 1-ylmethylbenzoxazole and 2-bromo-6-(4-chlorophenyl)quinoline.

Вихід: 9Омг (13,995 від теорії).Output: 9Omg (13.995 from theory).

Температура плавлення: 151-15390. со 395 СоеНооСІМзО (М-463,97).Melting point: 151-15390. so 395 SoeNooSIMzO (M-463,97).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 464/466 виявл.: молекулярний пік (МАН): 464/466. (ав) Значення К,: 0,53 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 90:10:1). - Приклад 21 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметилбензоксазол (22) с : ЗRes.: molecular peak (MAN): 464/466 detected: molecular peak (MAN): 464/466. (ab) Value of K,: 0.53 (silica gel, DXM/MeoN/MH" in the ratio 90:10:1). - Example 21 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoxazole (22) c : C

Ше шиї (Ф) де" й за 60 оShe neck (F) de" and for 60 o

Реакційну суміш із 26бОмг (0,792ммоля) 5-йод-2-піролідин-1-ілметилбензоксазола, 171мг (0,вммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-етинілпіридину, 23мг (0,02ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, З3,8мг (0,02ммоля) Сиї йA reaction mixture of 26 mg (0.792 mmol) of 5-iodo-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoxazole, 171 mg (0.mmol) of 5-(4-chlorophenyl)-2-ethynylpyridine, 23 mg (0.02 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium, C3.8mg (0.02mmol) Sii and

З5Омг (1,075ммоля) Св 2СО3 в 1О0мл ТГФ протягом 14год. перемішують в атмосфері аргону при КТ. Потім реакційну суміш концентрують і залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (ДХМ/МеОН у бо співвідношенні 80:1).350 mg (1.075 mmol) of 2CO3 in 100 ml of THF for 14 hours. stir in an argon atmosphere at CT. Then the reaction mixture is concentrated and the residue is purified by column chromatography on silica gel (DHM/MeOH in a ratio of 80:1).

Вихід: 14Омг (42,790о від теорії).Output: 14Ω (42.790o from theory).

Температура плавлення: 145960.Melting point: 145960.

СоБНооСІМзО (М-413,91).SoBNooSIMzO (M-413,91).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 414/416 виявл.: молекулярний пік (МАН): 414/416.Res.: molecular peak (MAN): 414/416 detected: molecular peak (MAN): 414/416.

Значення К,: 0,1 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 50:1).Value of K,: 0.1 (silica gel, DXM/MesynH in the ratio 50:1).

Приклад 22 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл1-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойна кислотаExample 22 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl-1-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid

Ї мShe m

ШиShi

Но дк с й Фі оBut dk s and Phi o

До розчину ЗбОмг (О,вммоля) метилового ефіру 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти (приклад 3.4) в 20мл МЄеОН додають 1,бмл водного 1-молярного розчину Маосон, після чого реакційну суміш нагрівають до 702С і витримують в при цій температурі протягом Згод. Потім змішують із 1,бмл 1-молярної НСІ, концентрують у вакуумі й залишок сч двічі упларюють разом з МеонН, що використовують порціями по 20мл. Залишок у теплі розтирають із ЕЮН і Го) піддають вакуум-фільтрації.To a solution of ZbOmg (0.vmmol) methyl ester of 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid (example 3.4) in 20 ml of MEeOH, add 1.bml of an aqueous 1-molar Maoson solution, after which the reaction mixture is heated to 702C and kept at this temperature for 10 minutes. Then it is mixed with 1.bml of 1-molar HCl, concentrated in a vacuum, and the remaining solution is twice diluted with MeonN, which is used in portions of 20 ml. The residue is triturated in the heat with ЕУН and ГО) and subjected to vacuum filtration.

Вихід: З4Омг (95,190 від теорії).Output: Z4Omg (95.190 from theory).

СовНозСІМ2О»з (М-446,938). сч зо Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 447/449.SovNozSIM2O»z (M-446,938). sch zo Res.: molecular peak (MAN): 447/449; detection: molecular peak (MAN)": 447/449.

Час утримання при РХВТ: 7 Охв. (метод А). іс),Retention time at RHVT: 7 Ohv. (method A). is),

Приклад 22.1 «- 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-М-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензамід «в) г)Example 22.1 "- 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-M-methyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzamide "c) d)

І « г - ші де с -й » зва п М. о с, , , , , , шо. оо До розчину 112мг (0,25ммоля) 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти (приклад 22) в бмл ДМФ додають 8Омг (0,25ммоля) ТБТУ й бОмкл триетиламіну й реакційну суміш о перемішують протягом 2год. при КТ. Потім додають Зімг (1,О0ммоль) метиламіну й перемішують протягом - наступних 2год. при КТ. Після цього концентрують у вакуумі, залишок змішують із розведеним розчиномAnd "g - shi de s -y" zva p M. o s, , , , , , sho. oo To a solution of 112 mg (0.25 mmol) of 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid (Example 22) in bml of DMF is added 8Omg (0 .25 mmol) of TBTU and bOmcl of triethylamine and the reaction mixture is stirred for 2 h at RT. Then 1 g (1.00 mmol) of methylamine is added and stirred for the next 2 h at RT. After that, it is concentrated in vacuo, the residue is mixed with a dilute solution

Ма»Со», ретельно екстрагують ДХМ й органічну фазу сушать над Ма»5О,. Отриманий після видалення осушника (2) й розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/мМмНаз уMa»So», DCM is carefully extracted and the organic phase is dried over Ma»5O,. The residue obtained after removing the desiccant (2) and the solvent is purified by chromatography (silica gel, with a change from DCM to DCM/Meon/mMmNaz in

ГЕ співвідношенні 7:3:0,3).GE ratio 7:3:0.3).

Вихід: 45мг (39,195 від теорії).Yield: 45mg (39.195 from theory).

С27НовСІМазО» (М-459,980).C27NovSIMazO" (M-459,980).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.: молекулярний пік (МАН): 460/462.Resolution: molecular peak (MAN): 460/462; detection: molecular peak (MAN): 460/462.

Час утримання при РХВТ: 6, 8хв. (метод А). (Ф, За описаною у прикладі 22.1 методикою одержують наступні сполуки, при цьому для одержання сполуки із ка прикладу 22.5 як джерело аміаку використовують карбонат амонію: 60 б5 сіRetention time at RHVT: 6, 8 min. (method A). (F, According to the method described in example 22.1, the following compounds are obtained, while to obtain the compound from example 22.5, ammonium carbonate is used as a source of ammonia: 60 b5 si

Же ФThe same F

О | илAbout | ill

Ї шо" 9 и у |Приклад Вихід Сумарна Мас- Час утримання при (и) формула спектр |РХВІ у хвExample Output Total Mass Retention time at (s) formula spectrum

І Метод 222 ву 422 |СеН»СіМУО» |474/476 |6,95(А) сн, ІМАНІ 22.3 в! -19,3 С32Нз5СІМаО» 1543/545 15,30 (А) зт я (МН |22А ГА ж С29Но8СІМ3О» 1486/488 17,07 (А) ї (МАНІ 22.5 нон СоНаСіМ3О» 446/448 |6И10(А)I Method 222 vu 422 |SeN»SiMUO» |474/476 |6.95(А) sn, IMANI 22.3 в! -19.3 С32Нз5СИМАО» 1543/545 15.30 (А) zt i (МН |22А ГА ж С29Но8СИМ3О» 1486/488 17.07 (А) и (MANI 22.5 non SoNaSiM3О» 446/448 |6И10(А)

ІМАНГ ся н оIMANG sia n o

Приклад 23 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламінExample 23 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylamine

СІ сч «соSI school "co

Ше - н -She - n -

Й дО" їй й С й ЩІ й «And to" her and S and SHI and "

До розчину 10О0мг (0,22ммоля) 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-нітро-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридину но) с (приклад 3.13) в тОмл ЕЮАс додають 200мг (2,5ммоля) Мансо з й З0Омг (1,їммоля) дигідрату хлориду "» олова(іІ) і реакційну суміш протягом 2год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Для повного завершення " реакції знову додають 200мг (2,5ммоля) Мансо з, ЗООмг (1,1ммоля) дигідрату хлориду оловакйІІ) і їмл МеОнН і кип'ятять зі зворотним холодильником ще протягом 2год. Після охолодження змішують із 4г силікагелю, розчинник видаляють у вакуумі й залишок очищають хроматографією (силікагель, ДХМ/Меон/чн з У со співвідношенні 8:2:0,2). о Вихід: 85мг (39,195 від теорії).200 mg (200 mg (2 .5 mmol) of Manceau with 300 mg (1.1 mmol) of tin(II) chloride dihydrate and the reaction mixture is refluxed for 2 hours. To complete the reaction, add 200 mg (2.5 mmol) of Manceau with 300 mg (1.1 mmol) of stannous chloride dihydrate) and one ml of MeOnH and refluxed for another 2 hours. After cooling, it is mixed with 4 g of silica gel, the solvent is removed under vacuum and the residue is purified by chromatography (silica gel, DXM/Meon/chn with U so ratio 8:2:0.2). o Yield: 85mg (39.195 from theory).

СоБНоСІМаО (М-417,943). -SoBNoSIMAO (M-417,943). -

Розр.: молекулярний пік (МАН): 418/420; виявл.: молекулярний пік (МАН): 418/420. (Ге) 50 Час утримання при РХВТ: 7 хв. (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 418/420; detection: molecular peak (MAN): 418/420. (Ge) 50 Retention time at RHVT: 7 min. (method A).

Кз Приклад 23.1Kz Example 23.1

ІМ-(5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|ацетамід сіIM-(5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl|acetamide)

ФфFf

Ф) -- т о те р Є. бо В й за в5 До розчину ЗБб5мг (84мкмоля) 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну в 2мл ДХМ додають 16бмкл (17Омкмолів) оцтового ангідриду й реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ, після чого без додаткової переробки очищають хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання зі зміною від ЕЮАс до ЕЮАс/Меон/мчн» у співвідношенні 7:3:0,3).Ф) -- t o te r E. bo B and za b5 To a solution of ZBb 5 mg (84 μmol) 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylamine 16 bmcl (17 μmol) of acetic anhydride is added to 2 ml of DCM and the reaction mixture is left to stir overnight at RT, after which it is purified by chromatography on silica gel without further processing (gradient elution with a change from EWC to EWC/Meon/mChn in the ratio 7:3:0 ,3).

Вихід: 1Омг (26,095 від теорії).Output: 1Omg (26.095 from theory).

С27НовСІМаО» (М-459,980).C27NovSIMaO" (M-459,980).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 460/462.Resolution: molecular peak (MAN): 460/462; detection: molecular peak (MAN)": 460/462.

Значення К,: 0,55 (силікагель, ДХМ/МеонмнН» у співвідношенні 90:10:1).Value of K,: 0.55 (silica gel, DXM/MeonmnH" in the ratio 90:10:1).

Приклад 23.2Example 23.2

ІМ-(5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|метансульфонамід і іIM-(5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl|methanesulfonamide and and

З В чо 7 р. --From V cho 7 yr. --

Ан й чо нн шахAn y cho nn chess

До розчину 100мг (0,24ммоля) 5-І5-«4-хлорфеніл)шридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну й 16їмкл (2ммоля) піридину в 7Омл ДХМ в атмосфері М о додають ЗОмкл (0,5ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти й реакційну суміш перемішують протягом 2год. при КТ. Для повного завершення реакції знову додають 1бОмкл піридину й ЗОмкл хлорангідриду метансульфонової кислоти й залишають перемішуватися на ніч. Після цього змішують із 10956-ним розчином Ма 2СО5, відокремлюють органічну фазу й с видаляють розчинник у вакуумі. Залишок очищають за допомогою РХВТ. Ге)To a solution of 100 mg (0.24 mmol) of 5-15-4-chlorophenyl)sridin-2-ylethynyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylamine and 16 µl (2 mmol) of pyridine in 7 ml of DCM under an atmosphere of M o 30 ml (0.5 mmol) of methanesulfonic acid chloride and the reaction mixture is stirred for 2 hours. at CT. To complete the reaction, add 1 μm of pyridine and 30 μm of methanesulfonic acid chloride and leave to stir overnight. After that, it is mixed with a 10956 solution of Ma 2СО5, the organic phase is separated, and the solvent is removed under vacuum. The residue is purified using HCVT. Gee)

Вихід: 15мг (13,095 від теорії).Yield: 15mg (13.095 from theory).

СовНовСІМа3О35 (М-496,032).SovNovSIMa3O35 (M-496,032).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 496/498; виявл.: молекулярний пік (МАН): 496/498. . с зо Час утримання при РХВТ: 6, 8хв. (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 496/498; detection: molecular peak (MAN): 496/498. . s zo Retention time at RHVT: 6, 8 min. (method A).

Приклад 23.3 (се)Example 23.3 (se)

І5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|диметиламін -I5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl|dimethylamine -

ІAND

-К й г) р ра й Я "а ? с Мт ;»-K y d) r ra y I "a ? s Mt;»

До розчину 10Омг (0,24ммоля) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну в мл ацетонітрилу додають 180мкл (2,4ммоля) розчини формаліну (3790-ного у воді), б3мг (1,0ммоль) мавнзсм Й180 μl (2.4 mmol) formalin solutions (3790 -nogo in water), b3 mg (1.0 mmol) mavnzcm J

Го! Б7мкл (1,О0ммоль) оцтової кислоти й реакційна суміш залишають перемішуватися на ніч при КТ. Потім підкисляють 1295-ною НС, інтенсивно перемішують протягом години, змішують із насиченим розчином Ма»СОз о до лужної реакції й ретельно екстрагують ДХМ. Після видалення розчинника залишок очищають за допомогою - РХВТ.Go! 7 µl (1.00 mmol) of acetic acid and the reaction mixture is left to stir overnight at room temperature. Then it is acidified with 1295% NH, intensively stirred for an hour, mixed with a saturated solution of Ma»CO3 until an alkaline reaction and thoroughly extracted with DCM. After removing the solvent, the residue is cleaned using - РХВТ.

Вихід: Умг (8,495 від теорії).Output: Umg (8.495 from theory).

Ме. С27НовСІМаО (М-445,997).Me. C27NovSIMaO (M-445,997).

Кз Розр.: молекулярний пік (МАН): 446/448; виявл.: молекулярний пік (МАН): 446/448.Kz Resolution: molecular peak (MAN): 446/448; detection: molecular peak (MAN): 446/448.

Час утримання при РХВТ: 6,7хв. (метод А).Retention time at RHVT: 6.7 min. (method A).

Приклад 23.4Example 23.4

І5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|метиламін15-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl|methylamine

Ф) сі з ФфF) si with Ff

Ше 60 -- й де за 65 митоShe 60 -- and where is the duty for 65

До розчину 10Омг (0,24ммоля) 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламіну в 2мл ДМФ в атмосфері азоту додають 178мкл (1,35ммоля) М,М-диметилформаміддиметилацеталю, реакційну суміш перемішують протягом 5год. при 602С і залишають на ніч нагріватися до КТ. Після цього додають З2мМг (0,85ммоля) МаВН у, знову нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом 1 год. Для повного завершення реакції знову додають З2мг Мавн, і продовжують витримувати при 602 ще протягом наступних 4 год. Після охолодження змішують із насиченим розчином Мансо з, ретельно екстрагують ЕЮАс й органічну фазу сушать над Ма5О,. Отриманий після видалення осушника й розчинника залишок очищають за допомогою178 μl (1.35 mmol) of M ,M-dimethylformamide dimethyl acetal, the reaction mixture is stirred for 5 hours. at 602C and left overnight to heat up to CT. After that, add 32 mg (0.85 mmol) of MaVN, heat again to 602C and keep at this temperature for 1 hour. To complete the reaction, add 32 mg of Mavn again, and continue to hold at 602 for another 4 hours. After cooling, it is mixed with a saturated Manso solution, thoroughly extracted with EtOAc, and the organic phase is dried over Ma5O. The residue obtained after removing the desiccant and solvent is cleaned using

РХВТ. 70 Вихід: О,5мг (0,590 від теорії).RHVT. 70 Yield: 0.5 mg (0.590 from theory).

СовНовСІМаО (М-431,970).SovNovSIMAO (M-431,970).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 432/434; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 432/434.Resolution: molecular peak (MAN): 432/434; detection: molecular peak (MAN)": 432/434.

Час утримання при РХВТ: 7, 5хв. (метод А).Retention time at RHVT: 7.5 min. (method A).

Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні 75 сполуки: с о с «со «- «в) г) ші с ;» (ее) («в) - б 50The following 75 compounds can also be obtained by the methods described in the experimental part discussed above: (ee) («c) - b 50

Ко)Co.)

Ф) іме) 60 б5 сі хо г (о Ш ит мF) name) 60 b5 si ho g (o Sh yt m

Шриклад./////СДК 7 раїShriklad./////SDC 7 Rai

М. 24.2 р но 24.3 в то сM. 24.2 year but 24.3 in that village

І й м. 24.5 С с зо но со - 24.6 оI and m. 24.5 C s zo no so - 24.6 o

М. (ее) 24.7 й « чх ї» 2438 що - М М. ча, (ее) 249 М з СІM. (ee) 24.7 and "chh i" 2438 that - M M. cha, (ee) 249 M with SI

Ф 5410 9) оF 5410 9) o

Ф) ко во б5F) as in b5

Шрикладї////СЇКССС1 24.11Srikladi////СЙССС1 24.11

Ки чу . йWhat do you hear? and

Н ше 24.13 кN she 24.13 k

Ге) 74.14 С м. Й 24.15 се 9 с нGe) 74.14 S m. Y 24.15 se 9 s n

М. Й о 24.16 ЯM. Y at 24.16 Ya

Аж. с " со 24.17 т -Until. s " so 24.17 t -

Ач о (ее)Ah oh (ee)

Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки: сі « й бе 5 с ай з» М а іThe following compounds can also be obtained by the methods described in the experimental part discussed above:

Ї со н о Шрикладї ЦК - 2541 "сSong of Shriklada Central Committee - 2541 "p

М.M.

ФУ . до) 25.2 о" воFU. to) 25.2 o" in

Ф) ко 60 65F) ko 60 65

Шриклад.ї/////11В 25.3 Но 25.4 но 25.5 Фе ну, й о м, 25.7 іShriklad.i/////11B 25.3 No 25.4 no 25.5 Fe well, y o m, 25.7 and

Зх и Ге) 25.8 щоZh and Ge) 25.8 that

СК сі зо " со 25.9 Со еSK si zo " so 25.9 So e

В о 5 раю Фо но « ою |251 І - с я ;» й М со 75 1254172 и (ав) Н у. шк ч.In o 5 paradise Fo no « oyu |251 I - s i;» and M so 75 1254172 and (av) N u. shk h.

ФО 2543 ї до) я "754 СС » юю кеFO 2543 th to) i "754 SS » yuyu ke

М. н 65M. No. 65

Шриклад.ї/////ДВ 25.16 ще ач , 23.17 иShriklad.i/////DV 25.16 still ach , 23.17 i

МM

70 чу ж,70

Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки: сі й 8The following compounds can also be obtained by the methods described in the experimental part discussed above: si and 8

Е тах пе дж вит д ФфE tah pe j vit d Ff

Шриклад.ї 71111 26.1 с счShriklad.i 71111 26.1 s

М й о 26.2 но нФ сM and o 26.2 no nF p

М. . (Се) «- 26.3 а (ав)M. (Se) "- 26.3 a (av)

М. со - й 26.4M. so - and 26.4

М. ч та - с "з 26.5 Фа и в, х (ав) М. - я шк іа 26.7 й їй СM. h ta - s "z 26.5 Fa i v, x (av) M. - i sh ia 26.7 i her S

М М. й 26.8 тоM. M. and 26.8 th

Ф) | й в ие а ке й 60 65F) | and in ie a ke and 60 65

Шриклад.ї/////1К 26.9 м поп ех: ДІДИ 26,10 ФShriklad.i/////1K 26.9 m pop ex: DIDY 26.10 F

М. 70 т. 261 хе хН н но, 26.12 н н н. 26.13 т о сM. 70 v. 261 he xH n no, 26.12 n n n. 26.13 t o s

ІФ о 26.14 СО й; с - со 26.15 се 9 -IF at 26.14 SO and; Sat - Sat 26.15 Sep 9 -

М. н оM. n o

І (ее) 26.16 АК м ' « 0 |26.17 М З с ї» во, о щі Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки: (ав) шк бу 20 до)I (ee) 26.16 AK m ' « 0 |26.17 M Z s i» vo, o sh The methods described in the experimental part considered above can also obtain the following compounds: (ав) shk bu 20 do)

Ф) ко во б5F) as in b5

СІ ци де еSI qi de e

ЩSh

Ве 70In the 70s

Шриклід.ї 11111 4Shriklid.i 11111 4

М.M.

ІAND

27.2 Ко " 27.3 м о 217427.2 Ko " 27.3 m at 2174

М. ак « с 27.5 щоM. ak « s 27.5 that

М, - (ав) з5 127.6 сM, - (av) z5 127.6 p

М. 7 « 0. 127.7 і, - с хе "з С ІФ: - 127.8 ту со СГ т Так о й - 27.9 МM. 7 « 0. 127.7 i, - s he "z S IF: - 127.8 tu so SG t Tak o y - 27.9 M

Що) 217.10What) 217.10

Ку 55 . о пл ох ка -Ku 55. oh pl oh ka -

НN

60 ку, 6560 ku, 65

Приюд 33333333 20202000 21.12 нPriyud 33333333 20202000 21.12 n

Н н.у 27.13 Й оN n.u 27.13 Y o

ЩSh

М. - ГІ 27.15 с н м, 27.16 накM. - GI 27.15 p.m., 27.16 p.m

Ач . Ге (о) 2747 у:Ach. Ge (o) 2747 in:

Аж, « Ге соUntil, "Ge so

Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні «- сполуки: сі (ав)By the methods described in the experimental part discussed above, it is also possible to obtain the following "- compounds: si (ав)

Фф (ее) -х ж ще й ф « ит - с сі 0000 Шіиклад.о/////ДК ра вФFf (ee) -x also and f « it - s si 0000 Shiiklad.o/////DK ra vF

М. (ос) С о 28.2 на з іM. (os) C at 28.2 on z and

Фу 0 му , до) 28.3 ніFu 0 mu , to) 28.3 no

ГФ) . ко 6о 65GF). ko 6o 65

М. 28.5M. 28.5

СWITH

70 " 28.670 " 28.6

М, 28.7 і ччх т 28.8 зо та с о 28.9 ч п СІ сч зо 128.10 со н.у 28.11 х щі й соM, 28.7 and chkh t 28.8 zo and s o 28.9 h p SI sch zo 128.10 so n.u 28.11 x shchi and so

Н М. « ло 28.12 н шо с Н ;» Мк, 75 128.13 й (ее) в! їй а б» 20 128.14 й 28.15 с о т. о) 28.16 пе 65N M. "lo 28.12 n sho s N ;" Mk, 75 128.13 and (ee) in! her a b" 20 128.14 and 28.15 c o t. o) 28.16 pe 65

Шриклід.ї//////ВС//С/С/С//////////77777777 28.17 ріShriklid.i//////VS//S/S/S///////////77777777 28.17

Ач .Ach.

Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки: сіThe following compounds can also be obtained by the methods described in the experimental part discussed above: si

Ж і. до «ЖAnd to "Zh

Шриклід.ї ВС 29.1 ян о се 250 |292 я о о й се їShriklid.i SUN 29.1 Jan o se 250 |292 i o o i se i

М. ж, «- (ав) 29.АM., "- (av) 29.A

М (ее) й ж 29.5 : « я ро: з с те ій з 29.6 йM (ee) and the same 29.5: « I ro: with s te iy with 29.6 and

СО со й п, (ав) - 5 М М. , (е)) із 29.8 ще;SO so and p, (av) - 5 M M. , (e)) from 29.8 more;

Му . (Ф) ко бо б5Mu. (F) ko bo b5

Прякад 77371522 «НPriakad 77371522 "N

Н в й нN in and n

М т5 12941 і оM t5 12941 and o

ІФ мк. 29.13 со 9 смIF mk. 29.13 so 9 cm

НN

Мо , Ге) 29.14 ше сч г жу зо . (се) 29.15 Я - ач о вк (ее)Mo , Ge) 29.14 ше щ г жу зо . (se) 29.15 I - ach o vk (ee)

Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки: «The following compounds can also be obtained by the methods described in the experimental part discussed above:

ФІ й - с Б ;» «АFI and - with B ;" "AND

ЩЕ Їх вето Ф (ее) о Шриклад.ї 71111 ІВ -3з 3041 вФMORE Their veto F (ee) about Shriklad.i 71111 IV -3z 3041 vF

М бу 20 -, їз 30.2 йM bu 20 -, iz 30.2 y

СУSU

Ф) ко во б5F) as in b5

Шрикладїо/////ДКСССС 30.3 сShrikladio/////DKSSSS 30.3 p

М , 70 М. 30.5 Фі ее . й о ес ' 307 Й де с ай мк, о 30.8 зо их Кж, сч со 30.9 М по ех:д я м. « ю 3041 хх З с н з ж, со 5 13042 н (ав) й ву а . с» 72 |30.13 цM, 70 M. 30.5 Phi ee. y o es ' 307 Y de s ay mk, o 30.8 zo ih Kzh, sch so 30.9 M po eh:d ia m. « yu 3041 xx Z s n z z zh, so 5 13042 n (av) y vu a . p. 72 | 30.13 p.m

ПК) ІФ в, 25 |30.14 СО (Ф) М кю . б5PK) IF in, 25 |30.14 SO (F) M kyu . b5

Шрикладї ЇВ 30.16 п ар . 30417 т 70 на ,Shriklady YV 30.16 p. 30417 t 70 per ,

Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки:The following compounds can also be obtained by the methods described in the experimental part discussed above:

Й ог чх ря - с й м Ж чY og chkh rya - s y m Ж h

Приклад жуки 311 Ф сч ну (о) 312 наAn example of beetles 311 F sch nu (o) 312 na

ІФ йIF and

М Й (се)M Y (se)

Н чи: 31.3 С о (ее) но. 31,4 «N or: 31.3 C o (ee) no. 31.4 "

М т. - с хз» 31.5 СЕ ну, ее) 31.6 | с (ав) а р. ч йM t. - s khz» 31.5 SE well, ee) 31.6 | s (av) a r. ch y

Ф 31.7 ї т вщшФ рих мо,F 31.7 i t vshshF ryh mo,

Ф) ко во б5F) as in b5

Приклад. 31.8 не о -М М. 31.9 кExample. 31.8 not o -M M. 31.9 k

Фа; - 31.10 н.уF; - 31.10 AD

Оп енOp en

М.M.

Й нн м, сч о 31.13 н в) іх с й шк Со йY nn m, sch o 31.13 n v) ih s and shk So y

М І о со ну ЩІ і « 31.16 нак - с ач , ;» 31.17 у: со 45 соку (ав) - Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки б» 50 із прикладів 32-32.12: із Приклад 32M I o so nu SHHI and "31.16 nak - s ach, ;" 31.17 in: so 45 juice (ав) - The following compounds b» 50 from examples 32-32.12 can also be obtained by the methods described in the experimental part considered above: from Example 32

С й Ф (Ф) Е с т ше 60 шт мC and F (F) E with 60 pieces of m

СWITH

6565

Приклад 32.1 й сExample 32.1 and p

Що аWhat a

ООOO

70 о Ф70 o F

Приклад 32.2 75 і сіExample 32.2 75 et seq

Ш- яSh- I

С фS f

СІSI

Приклад 32.3 сі оExample 32.3 si o

АЙ я бас зHey, I'm with you

Приклад 32.4 оExample 32.4 o

Е сі соE si so

Щі МShchi M

ОО « 6 ою 5OO « 6 oyu 5

Із» Приклад 32.5From" Example 32.5

СІ со 45 ле Фф о й а ФО бу 0 в: їз Приклад 32.6 сі о Її а т ше" шою» б5SI so 45 le Ff o y a FO bu 0 in: iz Example 32.6 si o Her a t she" shoyu" b5

Приклад 32.7 с ; Ф т нт вФ д- й 70 нм Ф ЦІExample 32.7 s; F t nt vF d- y 70 nm F TSI

Приклад 32.8 сі че шт де Їх , с йо: ФExample 32.8 si che sht de Yih , s yo: F

Приклад 32.9 смExample 32.9 cm

СІ і)SI i)

Ш- і - с - М сс й по їйSh- and - s - M ss and on it

З т (ав)With t (av)

Приклад 32.10 сExample 32.10 p

СІ дю й ле р ж: - чи :з» МкSI du y le r zh: - or :z» Mk

Приклад 32.11 (ее) сіExample 32.11 (ee) si

Ф ЖF. J

- | І, р М бу 0 Ф й- | I, r M bu 0 F y

Із Мито .From Myto.

Приклад 32.12 99 с о с т р яйі де М 60 ее о бо Описаними в розглянутій вище експериментальній частині методами можна також одержати наступні сполуки:Example 32.12 99 s o st ryai de M 60 ee o bo The following compounds can also be obtained by the methods described in the experimental part discussed above:

Си ній йФ щоSi ni yF what

МтMt

Приклад В 1111 3341 С ще 33.2 СExample B 1111 3341 C, another 33.2 C

ЩІSHI

33.3 СУ ря 33.4 й пр с 33.5 С о пря зо 1336 Ї с о й33.3 SU rya 33.4 th pr s

ГІ ай ьоGI ai yo

Е | «в) 33.7E | "c) 33.7

С г) вкC d) incl

Е Е ч 33.8 ші с 6 з 33,9 йо ж " їй 33.10 ран . ЕЕ їй кл спа - поем зв 133.13 С коE E h 33.8 shi s 6 z 33.9 j " her 33.10 ran. EE her kl spa - poem zv 133.13 S ko

ГФ) ' іме) во (НЖЛЕЄ и ос кенняннннв ннрикишшо 3 ннннпвтии 000000GF) 'name) in (NZHLEEE and os kennnnnv nnrikyshsho 3 nnnnpvtyi 000000

Шия. 4 й Я и пит: моих В ТОЮ Тед ЗК или ля ВІ насе нини пев ЕВ п ев А суку ж лНИ - т глини пи с в ВЕ ща " т " рез бо Нижче розглянуті експериментальні методи визначення антагоністичної по відношенню до МСН-рецептора активності запропонованих у винаході сполук. Крім цих методів у тих же цілях можна використовувати й інші,Neck. 4th I and question: my V TOU Ted ZK or lya VI seeds pev EV pev A suku zhlny - t clay pis in VE shcha "t" rez bo Considered below are the experimental methods of determining antagonistic activity in relation to the MSN-receptor compounds proposed in the invention. In addition to these methods, others can be used for the same purposes,

відомі фахівцеві в даній галузі, експериментальні методи визначення антагоністичної по відношенню доknown to a specialist in this field, experimental methods of determining antagonistic in relation to

МСН-рецептора активності речовин, засновані, наприклад, на визначенні ступеня інгібування опосередковуваного МСН-рецептором пригнічення продукування ЦАМФ відповідно до методики, (описаної вMCH-receptor activity of substances, based, for example, on determining the degree of inhibition of MCH-receptor-mediated inhibition of TsAMP production according to the method (described in

Ноодаціїй М. і ін. в "Меїапіп-сопсепігайпуд Ппогтопе апа їв гесеріог аге ехргеззей апа Япсіопа! іп питап зКіп", Віоспет. Віорпуз. Кез. Соттип., 296, 2002, стор.698-701), а також на біосенсорному визначенні ступеня зв'язування МОН з його рецептором у присутності антагоністичних речовин на основі плазмонного резонансу, відповідно до методики, (описаної в Кагіззвоп О.Р. і Гоїав 5. в "Ріом-Медіаїєдй Оп-5уипасе Кесопзвійшіоп оїNoodatsiy M. and others. in "Meiapip-sopsepigaipud Ppogtope apa yiv geseriog age ehrgezzei apa Yapsiopa! ip pitap zKip", Viospet. Viorpuz. Kez. Sottyp., 296, 2002, p.698-701), as well as on the biosensor determination of the degree of binding of MON to its receptor in the presence of antagonistic substances based on plasmon resonance, according to the method (described in Kagizzvop O.R. and Goyav 5. in "Riom-Mediaiedy Op-5uipase Kesopzviysiop oi

С-Ргоївіп Социріей Кесеріоге їТог Арріїсайопе іп Зипасе Ріазтоп Кезопапсе Віозепзоге", Апаії. Віоспет. З00, 70 2002, стор.132-138)Ї. Інші методи експериментального визначення антагоністичної по відношенню доS-Rgoivip Sociriei Keserioge yTog Arriisaiope ip Zipase Riaztop Kezopapse Viozepzoge", Apaii. Viospet. З00, 70 2002, pp. 132-138)І. Other methods of experimental determination of antagonistic in relation to

МСН-рецептора активності речовин представлені у вказаних у вступній частині даного опису літературних джерелах і патентних документах, наведене в яких опис таких експериментальних методів включений тим самим у даний опис як посилання.MCH-receptor activity of substances are presented in the literary sources and patent documents indicated in the introductory part of this description, the description of such experimental methods is given in which the description of such experimental methods is included in this description as a reference.

Дослід з визначення зв'язування з МСН-1-рецептором вдо фюдйао С й й ;An experiment to determine the binding to the MSN-1 receptor vdo fudiao S y y ;

Мембрани зі стабільно трансфектованим людським ПМОСН-1К-рецептором клітин СНоО/Ззаірна 16 ресуспендують за допомогою шприца (з голкою розміром 0,бх25мм) і розбавляють у буфері для аналізу (який містить НЕРЕБЗ (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонову кислоту) у концентрації 5О0мММ, МосСі» у концентрації 1О0мММ, ЕГТК (етиленглікольтетраоцтова кислота) у концентрації 2мМ з рн, ОО, бичачий сч сироватковий альбумін (без протеаз) у кількості 0,195, бацитрацин у кількості 0,02195, апротинін у концентрації 1мкг/мл, лейпептин у концентрації 1мкг/мл і фосфорамідон у концентрації тмМкМ) до концентрації в інтервалі від о) 5 до 15мкг/мл. 200 мікролітрів цієї фракції мембран (містить від 1 до Змкг білка) протягом бОохв. інкубують при кімнатній температурі в присутності 725І-тирозил-меланінконцентруючого гормону (722І1-МСН, наявний у продажі гормон, який постачається фірмою МЕМ) у концентрації 1Т00пМ й у присутності тестованої сполуки в с зо Зростаючих концентраціях в кінцевому об'ємі, який дорівнює 250мкл. Після інкубації реакційну суміш фільтрують із використанням харвествера через оброблений 0,5956-ним розчином поліетиленіміну скловолокнистий фільтр о (СР/В, фірма Опійнег Раскага). Зв'язану з мембранами затриману на фільтрі радіоактивність визначають потім «- після додавання сцинтилятора (РасКага Місговсіпі 20) у відповідному вимірювальному приладі (ТорСоипі фірмиMembranes with stably transfected human PMOSN-1K receptor of SNoO/Zzairna 16 cells are resuspended using a syringe (with a needle size 0.25 mm) and diluted in a buffer for analysis (which contains NEREBZ (M-2-hydroxyethylpiperazine-M'-2-ethanesulfonyl acid) in a concentration of 500 mM, MosSi" in a concentration of 100 mM, EGTC (ethylene glycol tetraacetic acid) in a concentration of 2 mM with pH, OO, bovine serum albumin (without proteases) in the amount of 0.195, bacitracin in the amount of 0.02195, aprotinin in a concentration of 1 μg/ml , leupeptin at a concentration of 1 μg/ml and phosphoramidon at a concentration of tmMm) to a concentration in the range from o) 5 to 15 μg/ml. 200 microliters of this fraction of membranes (contains from 1 to Zmkg of protein) for 20 minutes. incubated at room temperature in the presence of 725I-tyrosyl-melanin-concentrating hormone (722I1-MSN, a commercially available hormone supplied by MEM) at a concentration of 1T00pM and in the presence of the tested compound in increasing concentrations in a final volume equal to 250 μl. After incubation, the reaction mixture is filtered using a harvester through a glass fiber filter treated with a 0.5956 solution of polyethyleneimine (СР/В, Opiyneg Raskaga company). The radioactivity bound to the membranes retained on the filter is then determined "- after adding a scintillator (RasKaga Misgovsipi 20) in the appropriate measuring device (TorSoipi company

Раскага). оRaskaga). at

Ступінь неспецифічного зв'язування визначають на основі зв'язаної радіоактивності в присутності со 1-микромолярного МОН протягом періоду інкубації.The degree of non-specific binding is determined on the basis of bound radioactivity in the presence of 1-micromolar MON during the incubation period.

Криву залежності ступеня зв'язування тестованої сполуки від її концентрації аналізують, припускаючи наявність сайту зв'язування рецептора.The curve of dependence of the degree of binding of the tested compound on its concentration is analyzed, assuming the presence of a receptor binding site.

Результати «Results «

Не мічений радіоіїзотопом МОН конкурує з міченим 725І-МСН за зв'язування з рецептором при значенніїСьо у - с межах від 0,06 до 0,15НМ. Значення КО радіоліганду становить 0,156нМ. ч» Дослід з мобілізації Са?" з використанням МСН-1-рецептора пMON, not labeled with a radioisotope, competes with labeled 725I-MSN for binding to the receptor at values of Сё у - с ranging from 0.06 to 0.15 NM. The KO value of the radioligand is 0.156 nM. h" An experiment on the mobilization of Ca" using the MSN-1 receptor p

Вид люди со г 2-й аналіз: у вигляді значень ркВKind of people so g 2nd analysis: in the form of rkV values

НЕРЕЗ-буфер (Мм-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) (1-молярний) (фірма СІВСО)NEREZ-buffer (Mm-2-hydroxyethylpiperazine-M'-2-ethanesulfonic acid) (1-molar) (SIVSO company)

Ге) плюронік Е-127 (фірма Моіесшаг Ргобев)Ge) pluronic E-127 (Moiesshag Rhobev company)

Ріно-4 (флуорохром) (фірма Моіесшаг Ргоревз) ще) пробенецид (фірма Зідта) гормон МСН (фірма Васпет) бичачий сироватковий альбумін (БСА, без протеаз) (фірма Зегма)Rhino-4 (fluorochrome) (Moiesshag Rgorevs company) also) probenecid (Zidt company) MSN hormone (Vaspet company) bovine serum albumin (BSA, without proteases) (Zegma company)

ДМСО (диметилсульфоксид) (фірма Зегма) 52 середовище Хема Е12 (фірма Віом/пінакег)DMSO (dimethylsulfoxide) (Zegma company) 52 Hema E12 medium (Viom/pinakeg company)

ФТС (фетальна теляча сироватка) (фірма Віо У/пічакег) (Ф) ІЇ-глютамін (фірма СІВСО)FTS (fetal calf serum) (Vio U/pichakeg) (F) II-glutamine (SIVSO)

Ге гігроміцин В (фірма СІВСО)He hygromycin B (SIVSO company)

РЕМЗІГгер (стрептоміцин) (фірма Віомупійакег) зеоцин (фірма Іпуйгодеп) 60REMZIGGER (streptomycin) (Viomupiyakeg company) zeocin (Ipuygodep company) 60

Клоновані клітини СНО/Саірна 16, стабільно трансфектовані АМОСН-1К-рецептором, культивують у культуральному середовищі Хема Е12 (з І -глютаміном, фірма Віо МУпіцакег, кат. МОВЕ12-615Е). Це середовище містить на 500мл 1095 ФТС, 196 РЕМЗ гер, 5мл І -глютаміну (у вигляді 200-мілімолярного маточного розчину), Змл гігроміцину В (5Омг/мл у забуференому фосфатом фізіологічному розчині (ЗФР)) і 1,25мл зеоцину (у вигляді 65 маточного розчину в концентрації 10Омкг/мл). За день до експерименту клітини висівають на 384-лунковий титраційний мікропланшет (із чорними стінками й прозорим дном, виробник: фірма Совіаг) із щільністю 2500 клітин на лунку й протягом ночі культивують у середовищі описаного вище складу при 372С, 595-ному вмісті СО» й 95965-ній відносної вологості повітря. В день експерименту клітини разом з їх культуральним середовищем, до якого додають Ріцо-4 у концентрації 2мМ і пробенецид у концентрації 4,6мММ, інкубують протягом 45хв. при 3726.Cloned CHO/Sairna 16 cells, stably transfected with the AMOSN-1K receptor, are cultivated in Hema E12 culture medium (with I -glutamine, Vio MUpitsakeg company, cat. МОВЕ12-615Е). This medium contains per 500 ml 1095 FTS, 196 REMZ ger, 5 ml of I-glutamine (in the form of a 200-millimolar mother solution), 3 ml of hygromycin B (5 ug/ml in phosphate-buffered saline (PBS)) and 1.25 ml of zeocin (in the form of 65 of mother liquor at a concentration of 10 Ωkg/ml). The day before the experiment, cells are seeded on a 384-well titration microplate (with black walls and a transparent bottom, manufacturer: Soviag company) with a density of 2500 cells per well and are cultivated overnight in the medium of the composition described above at 372С, 595% CO content and 95965th relative air humidity. On the day of the experiment, cells together with their culture medium, to which Ritso-4 at a concentration of 2mM and probenecid at a concentration of 4.6mM are added, are incubated for 45 minutes. at 3726.

Після додавання флуоресцентного барвника клітини чотири рази промивають буферним розчином Хенкса (1-кратний НВБЗ5, НЕРЕБЗ у концентрації 20ММ), до якого доданий пробенецид у кількості 0,0795. Тестовані речовини розбавляють у буферному розчині Хенкса, змішаному з 2,595 ДМСО. Фонову флуоресценцію не стимульованих клітин вимірюють у планшет-рідері ЕПРЕЕ384 (фірма Моїіесціаг Оемісез, довжина хвилі збудження: 488нм, довжина хвилі випромінювання: у смузі пропущення шириною від 510 до 57Онм) у присутності тестованої 70. речовини в 384-лунковому титраційному мікропланшеті через п'ять хвилин після останньої операції промивання.After adding the fluorescent dye, the cells are washed four times with Hanks' buffer solution (1-fold NVBZ5, NEREBZ at a concentration of 20 mm), to which probenecid in the amount of 0.0795 was added. Test substances are diluted in Hanks buffer solution mixed with 2.595 DMSO. The background fluorescence of unstimulated cells is measured in a plate-reader EPREE384 (Moiiestiag Oemisez company, excitation wavelength: 488 nm, emission wavelength: in the transmission band width from 510 to 57 Ohm) in the presence of the tested 70. substance in a 384-well titration microplate through p' ten minutes after the last flushing operation.

Для стимуляції клітин МОН розводять у буферному розчині Хенкса, доповненому 0,195 БСА, протягом З5хв. після останньої операції промивання додають за допомогою піпетки в лунки 384-лункового культурального планшета й потім у планшет-рідері РПРЕЗ81 вимірюють стимульовану гормоном МСН флуоресценцію.To stimulate cells, MON is diluted in Hanks' buffer solution supplemented with 0.195 BSA for 35 minutes. after the last washing operation, it is added with a pipette to the wells of a 384-well culture plate, and then the fluorescence stimulated by the MSN hormone is measured in the RPREZ81 plate-reader.

Аналіз даних 1-й аналіз: Мобілізацію клітинного Са?" визначають як максимум відносної флуоресценції за винятком фонової флуоресценції й виражають у відсотковому відношенні до максимальної інтенсивності сигналу, який отримують для контрольних клітин (МСН у концентрації 10 М). Цей аналіз служить для виявлення можливої агоністичної дії тестованої речовини. 2-й аналіз: Мобілізацію клітинного Са?" визначають як максимум відносної флуоресценції за винятком 720 фонової флуоресценції й виражають у відсотковому відношенні до максимальної інтенсивності сигналу, який отримують для контрольних клітин (МСН у концентрації 10 М, інтенсивність сигналу нормують на 100965).Data analysis 1st analysis: Mobilization of cellular Ca" is defined as the maximum relative fluorescence excluding the background fluorescence and expressed as a percentage of the maximum signal intensity obtained for control cells (MSN at a concentration of 10 M). This analysis serves to identify possible agonistic action of the tested substance. 2nd analysis: Mobilization of cellular Ca?" defined as the maximum relative fluorescence excluding 720 background fluorescence and expressed as a percentage of the maximum signal intensity obtained for control cells (MSN at a concentration of 10 M, signal intensity normalized to 100965).

Значення ЕСьо визначають графічно на основі кривих залежності ефекту від дози МОН у присутності й під час відсутності тестованої речовини (у певній концентрації), використовуючи програму для побудови й аналізу сч ов Кривих СгарпРай Ргізт 2.01. На побудованому таким шляхом графіку крива, яка відображає залежність стимуляції клітин гормоном МУН у присутності антагоністів МСН, зміщається вправо. оEC value is determined graphically on the basis of curves of the dependence of the effect on the dose of MON in the presence and in the absence of the tested substance (at a certain concentration), using the program for the construction and analysis of Kryvych SgarpRai Rgizt 2.01. On the graph constructed in this way, the curve, which reflects the dependence of cell stimulation by MUN hormone in the presence of MSN antagonists, shifts to the right. at

Ступінь інгібування виражають у вигляді значення рКВ, яке розраховують за такою формулою: рРКВ- ДЕС (тестован р-на«мсну ЕСво(мену" 1)- од С(тестована р-на); сем зо В обох розглянутих вище експериментах запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх солі, проявляють анатагоністичну відносно МСН-рецептора дію. В описаному вище досліді із зв'язування з МСН-1-рецептором І іс), запропоновані у винаході сполуки проявляють антагоністичну активність по відношенню до нього в інтервалі «- концентрацій від приблизно 1079 до 109М, насамперед від 1079 до 10М.The degree of inhibition is expressed in the form of the rKV value, which is calculated according to the following formula: compounds, including their salts, exhibit an antagonistic effect on the MCH-receptor. In the above-described experiment on binding to the MCH-1 receptor (I and s), the compounds proposed in the invention exhibit antagonistic activity in relation to it in the concentration range from approximately 1079 to 109M, primarily from 1079 to 10M.

В описаному вище досліді із зв'язування з МСН-1-рецептором були отримані наступні значення ІСво: о 35 г) «In the experiment described above, the following ISvo values were obtained from binding to the MSN-1 receptor: o 35 g) "

Нижче представлені приклади лікарських форм, у яких під "діючою речовиною" мається на увазі одна або -о декілька запропонованих у винаході сполук, включаючи їх солі. При застосуванні запропонованих у винаході с сполук у сполученні з одним або декількома іншими діючими речовинами із переліку розглянутих вище термін :з» "діюча речовина" охоплює в тому числі й подібні інші діючі речовини.Below are examples of dosage forms in which the "active substance" refers to one or more of the compounds proposed in the invention, including their salts. When using the compounds proposed in the invention in combination with one or several other active substances from the list discussed above, the term "active substance" includes similar other active substances.

Приклад А 415 Капсули з порошком для інгаляції, які містять Тмг діючої речовини с склад розрахунку на капсулу: о ійExample A 415 Capsules with powder for inhalation, which contain Tmg of the active substance with the calculated composition per capsule:

ФО" тому і» Одержання:FO" therefore and" Receipt:

Діючу речовину подрібнюють до частинок необхідного для інгаляції розміру. Подрібнену діючу речовину змішують до гомогенності з лактозою. Цю суміш розфасовують у твердожелатинові капсули. 29 Приклад БThe active substance is crushed to particles of the size necessary for inhalation. The crushed active substance is mixed with lactose until homogeneous. This mixture is packaged in hard gelatin capsules. 29 Example B

ГФ) Інгаляційний розчин, який містить 1мг діючої речовини, для інгалятора типу Кеврітає? кю Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається у вигляді розпорошуваного струменя: діюча речовина 1,0мг 60 бензалконійхлорид О,0О2мг динатрійедетат 0,0075мг очищена вода до 15,ОмклGF) Inhalation solution, which contains 1 mg of the active substance, for an inhaler of the Kevritaye type? ky Composition based on one portion, which is issued in the form of a sprayed jet: active substance 1.0 mg 60 benzalkonium chloride O.0O2 mg disodium edetate 0.0075 mg purified water up to 15.Ocl

Одержання: 65 Діючу речовину й бензалконійхлорид розчиняють у воді й розфасовують у змінні балончики, призначені для інгалятора тину Резріта!( У,Production: 65 The active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and packaged in replaceable canisters intended for the Rezrit mud inhaler! (U,

Приклад ВExample B

Інгаляційний розчин, який містить 1мг діючої речовини, для інгалятора з розпилювачемInhalation solution, which contains 1 mg of the active ingredient, for an inhaler with a sprayer

Склад з розрахунку на вміст 1 флакончика: діюча речовина б 1г хлорид натрію О,18г бензалконійхлорид 0,002г очищена вода до 20,ОмлComposition based on the content of 1 vial: active substance b 1g sodium chloride 0.18g benzalkonium chloride 0.002g purified water up to 20.Oml

О держання:About posture:

Діючу речовину, хлорид натрію й бензалконійхлорид розчиняють у воді.The active substance, sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.

Приклад ГExample G

Дозований аерозоль із пропелентом, який містить 1мг діючої речовини Склад з розрахунку на одну порцію, 75 яка видається у вигляді розпорошуваного струменя: діюча речовина 1,0мг лецитин 0,190 пропелент до 50,ОмклDosed aerosol with a propellant, which contains 1 mg of the active substance. The composition is based on one portion, 75, which is issued in the form of a sprayed stream: active substance 1.0 mg lecithin 0.190 propellant up to 50.Omcl

Одержання:Obtaining:

Мікронізовану діючу речовину суспендують до гомогенності в суміші з лецитину й пропеленту. Отриману суспензію розфасовують в аерозольний балончик, який знаходиться під тиском, із клапаном-дозатором.The micronized active substance is suspended until homogeneous in a mixture of lecithin and propellant. The resulting suspension is packaged in an aerosol can under pressure with a dosing valve.

ПрикладДExample D

Назальний спрей, який містить 1мг діючої речовини сNasal spray containing 1 mg of the active ingredient

Склад: о діюча речовина 1,0мг хлорид натрію О,9мг бензалконійхлорид 0,025мг с динатрійедетат О,ОБмг Ге) очищена вода до Омл -Composition: o active substance 1.0 mg sodium chloride O.9 mg benzalkonium chloride 0.025 mg disodium edetate O.OBmg Ge) purified water up to Oml -

Одержання: оObtained by: Fr

Діючу речовину й допоміжні речовини розчиняють у воді й розфасовують у відповідну ємність.The active substance and auxiliary substances are dissolved in water and packaged in a suitable container.

Приклад Е (ге)Example E (ge)

Розчин для ін'єкцій, який містить 5мг діючої речовини на бмлSolution for injections, which contains 5 mg of the active substance per ml

Склад: « діюча речовина Бмг глюкоза 250мг - с сироватковий альбумін людини /-1Омг ч глікофурол 250мг и » вода для ін'єкцій до БмлComposition: "active substance Bmg glucose 250mg - s human serum albumin /-1Omg h glycofurol 250mg and" water for injections to Bml

Одержання:Obtaining:

Ге | Глікофурол і глюкозу розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять о до вказаного вище й на завершення в атмосфері азоту розфасовують в амнули. - Приклад ЖGe | Glycofurol and glucose are dissolved in water for injections (WDI), after which human serum albumin is added, then the active substance is dissolved in this solution when heated, the volume of the mixture is brought up to the above by adding WDI, and finally packaged in a nitrogen atmosphere amnula - Example of Zh

Ф 50 Розчин для ін'єкцій, який містить 10Омг діючої речовини на 20мл з Склад: діюча речовина 100мг монокалійдигідрофосфат (КНоРОд) 12мг динатрійгідрофосфат (Маг2НРОХ4 2Нг0) 2мМг хлорид натрію 180мгФ 50 Solution for injections, which contains 10 mg of the active substance per 20 ml. Composition: active substance: 100 mg of monopotassium dihydrogen phosphate (КНоРОд) 12 mg of disodium hydrogen phosphate (Маг2НРОХ4 2Нг0) 2 mg of sodium chloride 180 mg

ІФ) сироватковий альбумін людини Бомг іме) полісорбат 80 20мг вода для ін'єкцій до 20мл 60IF) human serum albumin Bomg ime) polysorbate 80 20mg water for injections up to 20ml 60

Одержання:Obtaining:

Полісорбат 80, хлорид натрію, монокалійдигідрофосфат і динатрійгідрофосфат розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаного вище й на завершення розфасовують в ампули. 65 Приклад ЗPolysorbate 80, sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate are dissolved in water for injections (WDI), after which human serum albumin is added, then the active substance is dissolved in this solution when heated, the volume of the mixture is brought up to the above-mentioned volume by adding WDI and at the end packaged in ampoules. 65 Example C

Ліофілізат, який містить 1Омг діючої речовиниLyophilisate, which contains 1mg of the active substance

Склад: діюча речовина 1Омг маніт ЗбОмг сироватковий альбумін людини 20мгComposition: active ingredient 1mg mannitol ZbOmg human serum albumin 20mg

Одержання:Obtaining:

Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаного то вище, розфасовують у склянки й на завершення сушать виморожуванням.Mannitol is dissolved in water for injections (WDI), after which human serum albumin is added, then the active substance is dissolved in this solution when heated, the volume of the mixture is brought up to the indicated above by adding WDI, packaged in glasses and finally freeze-dried.

Розчинник для ліофілізату: полісорбат 80 (твін 80) 20мг маніт 200мг вода для ін'єкцій до 1ОмлSolvent for lyophilisate: polysorbate 80 (Tween 80) 20 mg mannitol 200 mg water for injections up to 1 Oml

Одержання:Obtaining:

Полісорбат 80 і маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді) і розфасовують в ампули.Polysorbate 80 and mannitol are dissolved in water for injections (WDI) and packaged in ampoules.

Приклад ИExample I

Таблетки, які містять 20мг діючої речовиниTablets containing 20 mg of the active ingredient

Склад: діюча речовина 20мг лактоза 120мг с кукурудзяний крохмаль 40мг Ге) стеарат магнію 2мМг повідон К25 18мгComposition: active ingredient 20 mg lactose 120 mg with corn starch 40 mg magnesium stearate 2 mg povidone K25 18 mg

Одержання: сObtained: p

Діючу речовину до гомогенності змішують із лактозою й кукурудзяним крохмалем, далі отриману суміш со гранулюють із використанням водного розчину повідону, змішують зі стеаратом магнію й на завершення пресують на таблетувальному пресі. Маса однієї таблетки становить 200мг. -The active substance is mixed with lactose and corn starch until homogeneous, then the resulting mixture is granulated using an aqueous solution of povidone, mixed with magnesium stearate and finally pressed on a tablet press. The weight of one tablet is 200 mg. -

Приклад К оExample of K o

Капсули, які містять 20г діючої речовини г)Capsules containing 20g of active substance g)

Склад: діюча речовина 20мг кукурудзяний крохмаль 8Омг « високодисперсна кремнієва кислота Бмг стеарат магнію 2,5МГ - - Одержання: «» Діючу речовину змішують до гомогенності з кукурудзяним крохмалем і кремнієвою кислотою, потім змішують зі стеаратом магнію й на завершення суміш у машині для заповнення капсул розфасовують у твердожелатиновіComposition: active substance 20mg corn starch 8Omg " highly dispersed silicic acid Bmg magnesium stearate 2.5MG - - Production: "" The active substance is mixed to homogeneity with corn starch and silicic acid, then mixed with magnesium stearate and finally the mixture in a machine for filling capsules packed in hard gelatin

Капсули розміру 3. о Приклад ЛCapsules of size 3. o Example L

Свічки, які містять 5О0мг діючої речовини (ав) - Склад: діюча речовина Бомг (2) отверділий жир (Адерз воїїдив) 4.5. до 1700мг що)Candles that contain 500 mg of the active substance (ав) - Composition: the active substance Bomg (2), hardened fat (Aderz voiidiv) 4.5. up to 1700 mg each)

Одержання:Obtaining:

Отверділий жир розплавляють при температурі приблизно 382С, потім у цьому розплавленому отверділому жирі до гомогенності диспергують подрібнену діючу речовину й дисперсію після охолодження приблизно до 3522 розливають в попередньо охолоджені форми.The solidified fat is melted at a temperature of approximately 382C, then the crushed active ingredient is dispersed in this melted solidified fat to homogeneity, and the dispersion, after cooling to approximately 3522C, is poured into pre-cooled forms.

Ф) Приклад М ка Розчин для ін'єкцій, який містить 1Омг діючої речовини на Тмл 60 Склад: діюча речовина 1Омг маніт Бомг сироватковий альбумін людини /-1Омг вода для ін'єкцій до їмл б5F) Example M ka Solution for injections, which contains 1Omg of the active substance per Tml 60 Composition: active substance 1Omg mannitol Bomg human serum albumin /-1Omg water for injections to iml b5

Одержання:Obtaining:

Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаного вище й на завершення в атмосфері азоту розфасовують в ампули.Mannitol is dissolved in water for injections (WDI), after which human serum albumin is added, then the active substance is dissolved in this solution when heated, the volume of the mixture is brought up to the above by adding WDI, and finally packaged in ampoules in a nitrogen atmosphere.

Claims (1)

Формула винаходуThe formula of the invention 1. Алкінові сполуки загальної формули ю В Що), М- як -- -теВ- - -8 що х-' -7 --М- А у якій 12 ВЕ", В2 незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком І С.-Св алкільну або1. Alkyne compounds of the general formula ю В Хо), M- as -- -teВ- - -8 х-' -7 --М- А in which 12 ВЕ", В2 independently of each other mean H, not necessarily substituted by a C.-Sv alkyl residue or С.-С7 циклоалкільну групу, де група -СНо- у положенні 3- або 4-, 5-, 6- або 7-членної циклоалкільної групи може бути замінена на -О-, -5- або -МЕЗ-, або необов'язково одно- або багатократно заміщений залишком Ге та/(або однозаміщений нітрогрупою фенільний або піридинільний залишок або Ей в? утворюють Со-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН 5- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -СН-М- або -СН-СН- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -50, -(305)-, -С-М-К'8, -сС-М-0-К78, -СО-, -С(-СНо) або -МЕК'З- таким чином, що гетероатоми не з'єднані безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на К"", й Ге вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- о або гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або подвійним зв'язком, через спільний С-атом, з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, через два спільні суміжні С- і/або М-атоми, з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи, або через три або більше С- і/або М-атоми, з утворенням системи з'єднаних містком кілець, с Х означає простий зв'язок або С .-Свалкіленовий місток, у якому одна група -СН - може бути замінена на с -СнНАСН- або -С -0- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -(50)-, --"505)-, -СО- або -МВ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з -- одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, о при цьому місток Х може бути з'єднаний з БК", включаючи з'єднаний з КК" й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, й додатково може бути також з'єднаний з 2, включаючи з'єднаний з БК? й Х М-атом, з со утворенням гетероциклічної групи, два С-атоми або один С- і один М-атом алкіленового містка можуть бути з'єднані між собою додатковимC.-C7 cycloalkyl group, where the -СНо- group in the 3- or 4-, 5-, 6- or 7-membered cycloalkyl group position can be replaced by -O-, -5- or -MEZ-, or necessarily mono- or multi-substituted by a He residue and/or mono-substituted by a nitro group phenyl or pyridinyl residue or Ey in? form a Co-Salkylene bridge, in which one or two groups -CH 5- independently of each other can be replaced by -CH-M - or -СН-СН- and/or one or two groups -СНо- independently of each other can be replaced by -О-, -5-, -50, -(305)-, -С-М-К'8 . H-atoms can be replaced by K"", and Ge, the above-mentioned alkylene bridge can be replaced by one or two identical or different carbo- or heterocyclic Su groups in such a way that the alkylene bridge and the Su group are connected to each other by a simple or double communication, through sp 1st C-atom, with the formation of a spirocyclic ring system, through two common adjacent C- and/or M-atoms, with the formation of a condensed bicyclic ring system, or through three or more C- and/or M-atoms, with the formation of a system of bridged rings, c X means a simple bond or a C .-Svalkylene bridge, in which one group -CH - can be replaced by c -СнНАСН- or -С -0- and/or one or two groups -СНо- independently from each other can be replaced by -O-, -5-, -(50)-, --"505)-, -СО- or -МВ7- in such a way that two O-, 5- or M-atoms each not directly connected to one or O-atom not directly connected to 5-atom, while bridge X can be connected to BC", including connected to KK" and X M-atom , with the formation of a heterocyclic group, and additionally can also be connected to 2, including connected to BC? and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, two C-atoms or one C- and one M-atom of the alkylene bridge can be connected to each other by an additional С.-С.алкіленовим містком, й « 20 один С-атом може бути заміщений залишком КО та/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть ш-в с бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, С--СУциклоалкілу, Сз-Сциклоалкіл-С.-Сзалкілу, :з» С.-СУциклоалкенілу й С.-СУциклоалкеніл-С 1-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, МУ, 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок або С.-С,алкіленовий місток, Го) при цьому в групі МУ та/або 7 не суміжна із групою -С. -С- група -«СНо- може бути замінена на -О- або -МК., два суміжні С-атоми або один С-атом і суміжний М-атом можуть бути з'єднані між собою додатковимC.-C. alkylene bridge, and " 20 one C-atom can be replaced by a KO residue and/or one or two C-atoms in each case can be replaced by one or two identical or different substituents selected from C .-Salkyl, C-Salkylenyl, C-Salkylenyl, C--SYLcycloalkyl, C3-Scycloalkyl-C. alkenyl substituents can be connected to each other to form a carbocyclic ring system, MU, 7 independently of each other mean a simple bond or C.-C, alkylene bridge, Ho) while in the group MU and/or 7 is not adjacent to group -S. -C- group -"СНо-" can be replaced by -О- or -МК., two adjacent C-atoms or one C-atom and an adjacent M-atom can be connected to each other by an additional - С.-С.алкіленовим містком й в алкіленовому містку та/або в додатковому алкіленовому містку один С-атом може - бути заміщений залишком ВО, та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними Сі-Свалкільними залишками, причому два алкільні залишки можуть б бути з'єднані між собою, з утворенням карбоциклічного кільця, Кз У має одне із вказаних для Су значень, при цьому БК! може бути з'єднаний з У, включаючи групу Х, і з'єднаний з Б" й Х М-атом, з утворенням сконденсованої з У гетероциклічної групи, та/або Х може бути з'єднаний з У, з утворенням сконденсованої з У карбо- або гетероциклічної групи, о А має одне із вказаних для Су значень, В має одне із вказаних для Су значень або означає С 4-Свалкіл, С.--Свалкеніл, С.-Свалкініл, їмо) С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, С3-СУциклоалкеніл-С.-Сзалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.4-Сзалкеніл або С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном бо та/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою, та/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком Б20,. Су означає одну з наступних карбо- або гетероциклічних груп: насичену 3-7-ч-ленну карбоциклічну групу, ненасичену 4-7--ленну карбоциклічну групу, фенільну групу, насичену 4-7--ленну або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з М-, О- або З-атомом як гетероатомом, насичену або ненасичену 5-7-членну 65 гетероциклічну групу із двома або більше М-атомами або з одним або двома М-атомами й одним О- або З-атомом як гетероатомами, або ароматичну гетероциклічну 5- або б--ленну групу з одним або декількома ідентичними або різними гетероатомами, вибраними з М, О та/або 5, при цьому вказані вище 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути через два загальні суміжні С-атоми з'єднані з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням конденсованої кільцевої системи, у вказаних вище 5-, 6- або 7-ч-ленних групах одна або дві не суміжні групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на групу -СО-, -ФЩ-СН.)-, -"50)- або -(505)-, вказані вище насичені 6- або 7--ленні групи можуть також бути присутні у вигляді системи з'єднаних іміномістком, (Со 4-С;алкіл)іміномістком, метиленовим містком, (С4-С.алкіл)уметиленовим містком або ді(С.і-С.алкіл)уметиленовим містком кілець і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку- C.-C. alkylene bridge and in the alkylene bridge and/or in the additional alkylene bridge one C-atom can - be replaced by a BO residue, and/or one or two C-atoms independently of each other can be replaced by one or two identical or by different C-alkyl residues, and two alkyl residues could be connected to each other, with the formation of a carbocyclic ring, Kz U has one of the values indicated for Su, while BK! can be connected to Y, including the X group, and connected to B" and X M-atom, forming a heterocyclic group condensed with Y, and/or X can be connected to Y, forming a condensed with Y carbo- or heterocyclic group, o A has one of the values indicated for C, B has one of the values indicated for C or means C 4-Svalkyl, C.--Svalkenyl, C.-Svalkynyl, imo) C3-SUcycloalkyl-C. -Salkyl, C3-C3-C4cycloalkenyl-C3-C3alkyl, C3-C3-C3cycloalkyl-C4-C3alkenyl or C3-Ccycloalkyl-C3-C3alkynyl, where one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by halogen and/or monosubstituted a hydroxy or cyano group, and/or cyclic groups can be mono- or polysubstituted by a B20 residue. Su means one of the following carbo- or heterocyclic groups: a saturated 3-7-membered carbocyclic group, an unsaturated 4-7-membered carbocyclic group group, phenyl group, saturated 4-7-ene or unsaturated 5-7-membered heterocyclic group with M-, O- or Z-atom as heteroatom, saturated or unsaturated 5-7-membered 65 hetero a cyclic group with two or more M-atoms or with one or two M-atoms and one O- or Z-atom as heteroatoms, or an aromatic heterocyclic 5- or β-ene group with one or more identical or different heteroatoms selected from M, O and/or 5, while the above 4-, 5-, 6- or 7-membered groups can be connected to a phenyl or pyridine ring through two common adjacent C atoms to form a condensed ring system, in the above 5-, 6- or 7-membered groups, one or two non-adjacent groups -СНо- can be independently replaced by the group -СО-, -ФЩ-СН.)-, -"50)- or -(505)-, the above-mentioned saturated 6- or 7--linked groups can also be present in the form of a system connected by an imino bridge, (Co 4-C;alkyl)imino bridge, a methylene bridge, (C4-C.alkyl) umethylene bridge or di(C.i-C.alkyl)umethylene bridge of the rings and the cyclic groups specified above can be mono- or polysubstituted on one or several C-atoms by a KO residue, and in the case 70. фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна або декілька груп МН можуть бути заміщені залишком В7", 27, 2? незалежно один від одного мають одне із вказаних для В" значень, ВО означає гідроксигрупу, (3 -гідроксі-С--Сзалкіл, С.--Слалкоксигрупу, (3 -(С4-Слалкоксі)-С.4-Сзалкіл, карбоксигрупу, С.-С.алкоксикарбоніл, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу, ди(С.4-С.алкіл)аміногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, аміно-С--Сзалкіл, С.-С;алкіламіно-С.--Сзалкіл, ді(Сі-С,алкіл)аміно-С.-Сзалкіл, цикло-С3-Свалкіленіміно-С.4-Сзалкіл, аміно-Со-Сзалкоксигрупу, С.-С.алкіламіно-Со-Сзалкоксигрупу, ді(Сі-Слалкіл)аміно-Со-Сзалкоксигрупу, цикло-С3-Свалкіленіміно-Со-Сзалкоксигрупу, амінокарбоніл,70. of the phenyl group can additionally be monosubstituted by a nitro group, and/or one or more MH groups can be substituted by the B7" residue, 27, 2? independently of each other have one of the values specified for B", БО means a hydroxy group, (3 - hydroxy-C--Salkyl, C.--Slalkoxy group, (3 -(C4-Slalkoxy)-C.4-Salkyl, carboxy group, C.-C.alkoxycarbonyl, amino group, C.-C.alkylamino group, di(C. 4-C.alkyl)amino group, cyclo-C3-Salkyleneimino group, amino-C--Salkyl, C.-C;alkylamino-C.--Salkyl, di(Ci-C,alkyl)amino-C.-Salkyl, cyclo -C3-Salkyleneimino-C.4-Salkyl, amino-Co-Szalkoxy group, C.-C.alkylamino-Co-Szalkoxy group, di(Ci-Slalkyl)amino-Co-Szalkoxy group, cyclo-C3-Salkyleneimino-Co-Szalkoxy group, aminocarbonyl, С.-С.алкіламінокарбоніл, ді(Сі-С.алкіл)уамінокарбоніл або цикло-С3-Свалкіленімінокарбоніл, В" означає Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Б75-0-, В 5-0-СО-, В"5-с0-0-, В'ЯВ7М-, В'ЗЕ79М-СОо- або Су-, В"? має одне із вказаних для К29 значень, ВЗ має одне із вказаних для К"" значень, за винятком карбоксигрупи, В" означає галоген, С.-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, К"2-0О-, В/"5-0-сО-, В/5-со-, "З-со-о., в'єв м, 87 М-Ссо»-, 5-0-с.-Сзалкіл, '5-0-Со-С.-Сзалкіл, '5-о-Со-МН-, В'5-802-МН-, СМ 29 В'5.0-сО-МН-С.-Сзалкіл, 5. 5О2-МН-С1-Сзалкіл, "5-со-с.-Сзалкіл, т'5-с0-0-С.і-Сзалкіл, (3 в'Єв7М-с.-Сзалкіл, В" 79М-СО-С.-Сзалкіл або Су-С.-Сзалкіл, ВЗ означає Н, С.-Слалкіл, Са-Суциклоалкіл, Сз-СУциклоалкіл-С.--Сзалкіл, феніл, феніл-С--Сзалкіл, піридиніл або піридиніл-С.-Сзалкіл, сч зо 25 означає Н, С.-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-Суциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, Су/-Суциклоалкеніл, С,-С,циклоалкеніл-Сі-Сзалкіл, бо -гідроксі-Со-Сзалкіл, осо 0 -(С4-Слалкоксі)-Со-Сзалкіл, аміно-Со-Свалкіл, ісе)C.-C.alkylaminocarbonyl, di(Ci-C.alkyl)uaminocarbonyl or cyclo-C3-Svalkyleneiminocarbonyl, B" means Co-Svalkenyl, Co-Svalkynyl, B75-0-, B5-0-СО-, B"5 -с0-0-, В'ЯВ7М-, В'ЗЕ79М-СОо- or Су-, В" has one of the values specified for K29, ВЗ has one of the values specified for K"" except for the carboxy group, В" means halogen, S.-Svalkyl, Co-Svalkenyl, Co-Svalkinyl, K"2-0O-, B/"5-0-сO-, B/5-so-, "Z-so-o., vyev m, 87 M-Sso»-, 5-0-s.-Szalkil, '5-0-So-S.-Szalkil, '5-o-So-MN-, B'5-802-MN-, SM 29 B'5.0-сО-МН-С.-Szalkil, 5. 5О2-МН-С1-Szalkil, "5-со-с.-Szalkil, t'5-с0-0-С.i-Szalkil, (3 в'Ev7M-C.-Salkyl, B" 79M-CO-C.-Salkyl or Su-C.-Salkyl, BZ means H, C.-Slalkyl, Ca-Sucycloalkyl, C3-SUcycloalkyl-C.--Salkyl, phenyl, phenyl-C--Salkyl, pyridinyl or pyridinyl-C-C-Salkyl, ch zo 25 means H, C-Salkyl, Ca-Sucycloalkyl, Ca-Sucycloalkyl-Ci-Salkyl, Su/-Sucycloalkenyl, C,-C , cycloalkenyl-Ci-Salkyl, bo -hydroxy-Co-Salkyl, oso 0 -(C4-Slalkoxy)-Co-Salkyl, amino-Co-Salkyl, ise) С.-С.алкіламіно-Со-Свалкіл, ді(Сі-С;алкіл)аміно-Со-Свалкіл або цикло-С3-Свалкіленіміно-Соь-Свалкіл, -- В" має одне із вказаних для В "З значень або означає феніл, феніл-С.4-Сзалкіл, піридиніл, діоксолан-2-іл, о -снНО, С.-С.алкілкарбоніл, карбоксигрупу, гідроксикарбоніл-С.-Сзалкіл, С.-С.алкоксикарбоніл, Зо сС.-С;алкоксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, С.-Слалкілкарбоніламіно-С »-Сзалкіл, со М-(С4-С.алкілкарбоніл)-М-(С.4-С.алкіл)аміно-Со-Сзалкіл, Сі-С;алкілсульфоніл,C.-C.alkylamino-Co-Salkyl, di(Ci-C;alkyl)amino-Co-Salkyl or cyclo-C3-Salkyleneimino-Co-Salkyl, -- B" has one of the values specified for B "From values or means phenyl, phenyl-C.4-C alkyl, pyridinyl, dioxolan-2-yl, o -snHO, C.-C.alkylcarbonyl, carboxy group, hydroxycarbonyl-C.-C.alkyl, C.-C.alkoxycarbonyl, Zo cC.-C ;Alkoxycarbonyl-C 1-Salkyl, C.-Slalkylcarbonylamino-C»-Salkyl, so M-(C4-C.alkylcarbonyl)-M-(C.4-C.alkyl)amino-Co-Salkyl, Si-C; alkylsulfonyl, С.і-Слалкілсульфоніламіно-С 5-Сзалкіл або М-(С--С;алкілсульфоніл)-М-(С 4-Слалкіл)аміно-Со-Сзалкіл, В", "З незалежно один від одного означають Н або С.-Свалкіл, БО означає галоген, гідроксигрупу, «5 ціаногрупу, С.-Свалкіл, Со-Свалкеніл, Со-Свалкініл, Са3-СУциклоалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, - 70 гідроксі-С4-Сзалкіл, К?2-С.-Сзалкіл або має одне із вказаних для КЕ? значень, с В означає "» С.-Салкіл, с -гідроксі-С.-Салкіл, с -С.-С,алкоксі-С.-Салкіл, с -С.-Салкіламіно-С.-Салкіл, с -ді(С4-Са алкіл)іаміно-Со-Свалкіл, сп) -цикло-Сз-Свалкіленіміно-Со-Свалкіл, феніл, феніл-С.--Сзалкіл, С.-С;алкілкарбоніл, о що С.-С.алкоксикарбоніл, С4-С.алкілсульфоніл, фенілкарбоніл або феніл-С.-Сзалкілкарбоніл, 222 означає піридиніл, феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, ОНС-, НО-М-НОС-, С.-С,алкокси-МеНо-,C.i-Slalkylsulfonylamino-C 5-Salkyl or M-(C--C;alkylsulfonyl)-M-(C 4-Slalkyl)amino-Co-Salkyl, B", "Z independently of each other mean H or C. - Svalkyl, BO means halogen, hydroxy group, "5 cyano group, C.-Svalkyl, Co-Svalkenyl, Co-Svalkynyl, Ca3-SUcycloalkyl, C3-SUcycloalkyl-C.-Salkyl, - 70 hydroxy-C4-Salkyl, K?2 -S.-Szalkil or has one of the specified for KE? values, c B means "» C.-Salkyl, c -hydroxy-C.-Salkyl, c -C.-C,alkoxy-C.-Salkyl, c -S.-Salkylamino-S.-Salkyl, c -di (C4-C alkyl)iamino-Co-Salkyl, sp) -cyclo-C3-Salkyleneimino-Co-Salkyl, phenyl, phenyl-C. . о С.-С алкоксигрупу, С.-С.алкілтіогрупу, карбоксигрупу, С.-С.алкілкарбоніл, С.-С.алкоксикарбоніл, - амінокарбоніл, С.-С.алкіламінокарбоніл, ді(Сі-Слалкіл)амінокарбоніл, цикло-С3-Свалкіламінокарбоніл, б 50 цикло-С3-Свалкіленімінокарбоніл, цикло-Сз3-Свалкіленіміно-Со-С.алкіламінокарбоніл, С.-С.алкілсульфоніл,o C.-C alkoxy group, C.-C.alkylthio group, carboxy group, C.-C.alkylcarbonyl, C.-C.alkylcarbonyl, - aminocarbonyl, C.-C.alkylaminocarbonyl, di(Ci-Slalkyl)aminocarbonyl, cyclo- C3-Salkylaminocarbonyl, b 50 cyclo-C3-Salkyleniminocarbonyl, cyclo-C3-Salkylenimino-Co-C.alkylaminocarbonyl, C.-C.alkylsulfonyl, С.4-С.алкілсульфініл, С.і-С.алкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу, що) ді(С4-С.алкіл)аміногрупу, С.-С.алкілкарбоніламіногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, М-(С--С;алкіл)феніл-С -Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксі-Со-Сзалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або о алкіламінокарбоніламіногрупу, при цьому в кожній з вищевказаних груп і кожному з вищевказаних залишків, ко насамперед в А, В, М, Х, У, 7, К!-К9 й К"9-к22, один або декілька С-атомів додатково можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного додатково можуть бути 60 однозаміщені хлором або бромом, та/або одне або декілька фенільних кілець незалежно один від одного додатково містять один, два або три замісники, вибраних із групи, яка включає РЕ, СІ, Вг, І, С --С;алкіл, Сі-Слалкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, гідроксигрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ді(С--Сзалкіл)яуаміногрупу, ацетиламіногрупу, амінокарбоніл, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміно-С.-Сзалкіл, С--Сзалкіламіно- С.--Сзалкіл і ді(С--Сзалкіл)аміно-С.4-Сзалкіл, і/або можуть бути однозаміщені 65 нітрогрупою, й Н-атом присутньої карбоксигрупи або зв'язаний з М-атомом Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.C.4-C.alkylsulfinyl, C.i-C.alkylsulfonylamino group, amino group, C.-C.alkylamino group, di(C4-C.alkyl)amino group, C.-C.alkylcarbonylamino group, cyclo-C3-Salkyleneimino group, phenyl-C.-Salkylamino group, M-(C--C;alkyl)phenyl-C-S-alkylamino group, acetylamino group, propionylamino group, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino group, phenylcarbonylmethylamino group, hydroxy-Co-Salkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl)carbonyl, (1-pyrrolidinyl) )carbonyl, (1-piperidinyl)carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl)carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl, methylenedioxy group, aminocarbonylamino group or o alkylaminocarbonylamino group, while in each of the above groups and each of the above residues, primarily in A, B, M, X, Y, 7, K!-K9 and K"9-k22, one or more C-atoms can additionally be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms independently from each other can additionally be 60 monosubstituted by chlorine or bromine, and/or one or more phenyl rings independently of each other add tkovo contain one, two or three substituents selected from the group that includes PE, SI, Bg, I, C -C;alkyl, C-Sallkoxy group, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy group, amino group, C-S-alkylamino group, di(C --Salkyl)amino group, acetylamino group, aminocarbonyl, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, amino-C.-Salkyl, C--Salkylamino-C.--Salkyl and di(C--Salkyl)amino-C.4-Salkyl, and/or can be monosubstituted 65 by a nitro group, and by the H atom of the present carboxyl group, or the H atom bound to the M atom can in each case be replaced by a residue that is cleaved by i mimo, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salt 2. Алкінові сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що В", 22 незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком в" С.-Свалкільну або ССуциклоалкільну групу або необов'язково одно- або багатократно заміщений залишком К 12 та/або однозаміщений нітрогрупою фенільний залишок, або В й Р» утворюють Со-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН »- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -«СН-М- або -СН-СН.- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -СО-, -Щ(-СН»)- або -МЕ З. таким чином, що гетероатоми не з'єднані безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені нав", й вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або подвійним зв'язком через спільний С-атом, з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, через два спільні т суміжні С- і/або М-атоми, з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи, або через три або більше С- і/або М-атоми, з утворенням системи з'єднаних містком кілець, Х означає простий зв'язок або С .-Свалкіленовий місток, у якому одна група -СН - може бути замінена на -СнНАСН- або -С -0- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, 7З-,(ЗО)-, «5052)-, -СО- або -МЕ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому місток Х може бути з'єднаний з БК", включаючи з'єднаний з КК" й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, два С-атоми або один С- і один М-атом алкіленового містка можуть бути з'єднані між собою додатковим Га2. Alkyne compounds according to claim 1, which differ in that B", 22, independently of each other, mean H, optionally substituted by a residue in a C.-Salkyl or C-S alkyl group or optionally mono- or multiply substituted by a residue K 12 and/or a phenyl residue monosubstituted by a nitro group, or B and P" form a Co-Svalkylene bridge, in which one or two groups -CH"- can be independently replaced by -"CH-M- or -CH-CH.- and/or one or two -СНо- groups, independently of each other, can be replaced by -О-, -5-, -СО-, -Ш(-СН»)- or -ME Z. in such a way that the heteroatoms are not "connected directly to each other, while in the above-mentioned alkylene bridge, one or more H-atoms can be replaced by ", and the above-mentioned alkylene bridge can be replaced by one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Su the alkylene bridge and the Su group are connected to each other by a single or double bond through a common C atom, with the formation spirocyclic ring system, through two common t adjacent C- and/or M-atoms, with the formation of a condensed bicyclic ring system, or through three or more C- and/or M-atoms, with the formation of a system of bridged rings, X means simple bond or C .-Svalkylene bridge, in which one group -CH - can be replaced by -СнНАСН- or -С -0- and/or one or two groups -СНо- independently of each other can be replaced by - O-, 7Z-, (ZO)-, "5052)-, -CO- or -ME7- in such a way that two O-, 5- or M-atoms are not directly connected to each other or to an O-atom not directly connected to the 5-atom, while the X bridge can be connected to BC", including connected to KK" and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, two C-atoms or one C- and one M-atom of the alkylene bridge can be connected to each other by an additional Ha С.-С.алкіленовим містком й один С-атом може бути заміщений залишком 279 та/або один або два С-атоми в о кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними С.і-Свалкільними залишками, МУ, 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок або С.-С,алкіленовий місток, при цьому в групі МУ та/або 7 не суміжна із групою -С. -С- група -«СНо- може бути замінена на -О- або -МАУ.-, два суміжні С-атоми або один С-атом і суміжний М-атом можуть бути з'єднані між собою додатковим сC.-C.alkylene bridge and one C-atom can be replaced by residue 279 and/or one or two C-atoms in each case can be replaced by one or two identical or different C.i-Svalalkyl residues, MU, 7 independently from each other mean a simple bond or C.-C.alkylene bridge, while in the group MU and/or 7 is not adjacent to the group -C. -C- group -"СНо-" can be replaced by -О- or -МАУ.-, two adjacent C-atoms or one C-atom and an adjacent M-atom can be connected to each other by an additional c С.і-С.алкіленовим містком й в алкіленовому містку та/або в додатковому алкіленовому містку один С-атом може «со бути заміщений залишком 279 та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними С.--Свалкільними залишками, -- В має одне із вказаних для Су значень або означає С 4-Свалкіл, С.--Свалкеніл, С.-Свалкініл, о Сз-Сциклоалкіл-С.-Сзалкіл, С43-Сциклоалкеніл-С -Сзалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.4-Сзалкеніл або Зо С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором, а со циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком 229, ВО означає гідроксигрупу, (3 -гідроксі-С--Сзалкіл, С.--Слалкоксигрупу, (3 -(С4-Слалкоксі)-С.4-Сзалкіл, аміногрупу, С.-С;алкіламіногрупу, ді(Сі-С;алкіл)аміногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, аміно-С.4-Сзалкіл, «C.i.C.alkylene bridge and in the alkylene bridge and/or in the additional alkylene bridge one C-atom can be replaced by residue 279 and/or one or two C-atoms independently of each other can be replaced by one or two identical or by various C.--Svalkyl residues, -- B has one of the values specified for C or means C 4-Svalkyl, C.--Svalkenyl, C.-Svalkynyl, o C3-Ccycloalkyl-C.-Salkyl, C43-Ccycloalkenyl -C -Salkyl, C3-SUcycloalkyl-C.4-Salkenyl or Zo C3-Ccycloalkyl-C.-Salkynyl, where one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine, and co-cyclic groups can be mono- or polysubstituted residue 229, BO means a hydroxy group, (3-hydroxy-C--Salkyl, C.--Slalkoxy group, (3 -(C4-Slalkoxy)-C.4-Salkyl, amino group, C.-C;alkylamino group, di(Si -C;alkyl)amino group, cyclo-C3-Salkyleneimino group, amino-C.4-Salkyl, " 40. С1-Слалкіламіно-С4-Сзалкіл, ді(Сі-Слалкіл)аміно-С4-Сзалкіл, цикло-Са-Свалкіленіміно-Сі-Сзалкіл, Ше с аміно-Со-Сзалкоксигрупу, С.-С;алкіламіно-Со-Сзалкоксигрупу, ді(С.і-С.алкіл)аміно-Со-Сзалкоксигрупу або ц цикло-С3-Свалкіленіміно-Со-Сзалкоксигрупу, ,» ВЕ "З має одне із вказаних для В"! значень, В" означає галоген, С.-Свалкіл, БК/5-0-, К'5-0-СО-, В'5-сО-, '5-со-0-, в'єВ'"М-, в'ЗЕ79М-Со.-, В'50-С.-Сзалкіл, К5-0-СО-С.-Сзалкіл, К5-СО-С.-Сзалкіл, К'5-СО-0-С.-Сзалкіл, КК" М-С.-Сзалкіл, со в'ев79М4-сО-С.-Сзалкіл або Су-С1-Сзалкіл, («в) В" означає Н, С.-Суалкіл, Сз-Суциклоалкіл, Сз-Суциклоалкіл-С4-Сзалкіл, феніл або феніл-С.-Сзалкіл, - В!" має одне із вказаних для В 9 значень або означає феніл, феніл-С4-Сзалкіл, С.-С;алкілкарбоніл, гідроксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, С4-С.алкілкарбоніламіно-С 5-Сзалкіл, (2) М-(С4-С.алкілкарбоніл)-М-(С.4-С.алкіл)аміно-Со-Сзалкіл, Сі-С;алкілсульфоніл, Кз С.-С.алкілсульфоніламіно-С 5-Сзалкіл або М-(С.-С,алкілсульфоніл)-М-(С 4-Слалкіл)аміно-Со-Сзалкіл, 229 означає галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, С.і-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Сз-СУциклоалкіл-С-Сзалкіл, гідроксі-С 4-Сзалкіл, К22-С.-Сзалкіл або має одне із вказаних для К?? значень, В? означає феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.-Слалкоксигрупу, С.-Слалкілтіогрупу, карбоксигрупу,40. C1-Slalkylamino-C4-Salkyl, di(Ci-Slalkyl)amino-C4-Salkyl, cyclo-Ca-Svalkyleneimino-S-Salkyl, Shes amino-Co-Salkoxy group, C.-C; alkylamino-Co-Salkoxy group , di(C.i-C.alkyl)amino-C.sub.3-C.sub.alkoxy group or cyclo-C.sub.3-Salkyleneimino-C.sub.3-C.sub.alkoxy group, ,» VE "C has one of the specified for B"! values, B" means halogen, S.-Svalkil, BK/5-0-, K'5-0-СО-, B'5-сО-, '5-со-0-, веВ'"М- . . C4-Salkyl, phenyl or phenyl-C.S-alkyl, - B" has one of the values indicated for B 9 or means phenyl, phenyl-C4-Salkyl, C.-C; alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-C 1-Salkyl, C4 -C.alkylcarbonylamino-C 5-Salkyl, (2) M-(C4-C.alkylcarbonyl)-M-(C.4-C.alkyl)amino-Co-Salkyl, C-C;alkylsulfonyl, Kz C.- C.alkylsulfonylamino-C 5-Salkyl or M-(C.-C,alkylsulfonyl)-M-(C 4-Slalkyl)amino-Co-Salkyl, 229 means halogen, hydroxy group, cyano group, C.i-Salkyl, C- Sucycloalkyl, C3-SUcycloalkyl-C-C3alkyl, hydroxy-C4-C3alkyl, C22-C3-C3alkyl or has one of the values specified for K?, B? means phenyl, phenyl-C-C3-alkyloxy group, C-C3-C3-alkyloxy group , S.-Slalkylthio group, carboxy group, о С.-С алкілкарбоніл, С.-С.алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-С.алкіламінокарбоніл, ді(С--С.алкіл)амінокарбоніл, цикло-Сз-Свалкіленімінокарбоніл, С.-С,алкілсульфоніл, С.-С,алкілсульфініл, де С.4-С.алкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-С.алкіламіногрупу, ді(Сі-С;алкіл)аміногрупу, цикло-С3-Свалкіленіміногрупу, феніл- С.-Сзалкіламіногрупу, М-(С4-С.алкіл)феніл-С -Сзалкіламіногрупу, 60 ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксі-Со-Сзалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу й 7, В", В", Вб, ВВ, р9 й Су мають вказані в п. 1 значення. бо З. Алкінові сполуки за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що ЕВ", 2 незалежно один від одного означають Н,o C.-C alkylcarbonyl, C.-C.alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C.-C.alkylaminocarbonyl, di(C--C.alkyl)aminocarbonyl, cyclo-C3-Salkyleneiminocarbonyl, C.-C,alkylsulfonyl, C.- C,alkylsulfinyl, where C.4-C.alkylsulfonylamino group, amino group, C.-C.alkylamino group, di(Ci-C;alkyl)amino group, cyclo-C3-Salkyleneimino group, phenyl-C.-C.alkylamino group, M-(C4- C.alkyl)phenyl-C -Salkylamino group, 60 acetylamino group, propionylamino group, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino group, phenylcarbonylmethylamino group, hydroxy-Co-Salkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl)carbonyl, (1-pyrrolidinyl)carbonyl, (1-piperidinyl)carbonyl, (hexahydro -1-azepinyl)carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl, methylenedioxy group, aminocarbonylamino group or alkylaminocarbonylamino group and 7, B", B", Vb, BB, p9 and Su have the values indicated in claim 1. because C. Alkyne compounds according to claim 1 or 2, which differ in that ЕВ", 2 independently of each other mean H, С.-Свалкіл, Сз-Суциклоалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, 0 -гідроксі-Сь-Сзалкіл, 0 -(С.-С.алкоксі)-Сь-Сзалкіл,C.-Salkyl, C.sub.3-S.sub.cycloalkyl, C.sub.3-S.sub.cycloalkyl-C.sub.-S.sub.alkyl, 0 -hydroxy-C.sub.6-S.sub.alkyl, 0 -(C.-C.sub.alkyl)-C.sub.6-S.sub.alkyl, С.-С.алкоксикарбоніл-С і-С,алкіл, карбоксі-С.-С,алкіл, аміно-Со-Салкіл, С.-С.алкіламіно-Со-С,алкіл, 9 ді(С4і-С.алкіл)аміно-Со-С,алкіл, цикло-Сз-Свалкіленіміно-Сь-Слалкіл, піролідиніл, М-(С.4-С.алкіл)піролідиніл, піролідиніл-С4-Сзалкіл, М-(С4-Суалкіл)піролідиніл-С-Сзалкіл, піперидиніл, М-(С.4-С.алкіл)піперидиніл, піперидиніл-Сі-Сзалкіл, /М-(С.4-С.алкіл)піперидиніл-С.і-Сзалкіл, феніл, феніл-С--Сзалкіл, піридил або піридил-С.--Сзалкіл, при цьому у вказаних вище групах і залишках один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, а фенільний або піридильний залишок може бути одно- або багатократно заміщений залишком КК, значення якого вказані в п. 1, і/або однозаміщений нітрогрупою.C.-C.Alkoxycarbonyl-C i-C,alkyl, carboxy-C.-C,alkyl, amino-Co-Alkyl, C.-C.alkylamino-Co-C,alkyl, 9 di(C4i-C.alkyl )amino-Co-C,alkyl, cyclo-C3-Salkyleneimino-C-Slalkyl, pyrrolidinyl, M-(C.4-C.alkyl)pyrrolidinyl, pyrrolidinyl-C4-Salkyl, M-(C4-Salkyl)pyrrolidinyl-C -Salkyl, piperidinyl, M-(C.4-C.alkyl)piperidinyl, piperidinyl-C-Salkyl, /M-(C.4-C.alkyl)piperidinyl-C.i-Salkyl, phenyl, phenyl-C- -Szalkyl, pyridyl or pyridyl-C.--Szalkyl, while in the groups and residues indicated above, one or more C-atoms may be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms, independently of each other, may be mono-substituted chlorine or bromine, and the phenyl or pyridyl residue can be mono- or multiply substituted by the CC residue, the values of which are specified in claim 1, and/or mono-substituted by a nitro group. 4. Алкінові сполуки за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що КЕ й В? утворюють алкіленовий місток згідно із п. 1 таким чином, що К'В2М- утворює групу, вибрану з азетидину, піролідину, піперидину, азепану, 2,5-дигідро-1Н-піролу, 1,2,3,6-тетрагідропіридину, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепіну, 2,3,6,7-тетрагідро-ІН-азепіну, піперазину, де вільна імінова функція може бути заміщена залишком Б ", піперидин-4-оноксиму, піперидин-4-он-О-С4-С,алкілоксиму, морфоліну й тіоморфоліну, при цьому згідно із п. 1 один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на БК" та/або вказаний алкіленовий місток може бути заміщений вказаним у п. 1 способом однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су, де В", В" й Су мають вказані у п. 1 або 2 значення.4. Alkyne compounds according to any of claims 1-3, which differ in that КЕ and В? form an alkylene bridge according to claim 1 in such a way that K'B2M- forms a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1H-pyrrole, 1,2,3,6-tetrahydropyridine, 2, 3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,6,7-tetrahydro-IN-azepine, piperazine, where the free imine function can be replaced by residue B ", piperidin-4-one oxime, piperidin-4-one -О-С4-С, alkyloxime, morpholine and thiomorpholine, while according to claim 1 one or more H-atoms can be replaced by BK" and/or the specified alkylene bridge can be replaced in the manner specified in claim 1 by one or two identical or by different carbo- or heterocyclic groups Su, where B", B" and Su have the values specified in claim 1 or 2. 5. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що фрагмент Х ою и 7 Ге! | о - являє собою групу однієї з наступних субформул: сч ' ' ' ' (се) 1 иМ-х-т ЩМ---х--- - «в) г) ' / ша, ЛИШ ' Мт М---х-- ч - с и , , "» ! і ' - 8 1. ш | М-- ММ (ее) («в) -й г г ' ' (22) М---Х-- М---Х-- Ко) ' по ' ' ' ВЗ ' -6-7о лт 1 о М-х- М-х -- іме) . . 60 , , ' М Кх ! пд: ножни ' т-- ' МІ б5 вії ! ! З М - - х;х (- М - - Ж - ' у ; ' ке де 70 І І ди ! Є ч 1 в М- 2 ЬХ-- в: М я Кк й ' М-х -- І ' М ' с " аи- о шщ х що М м--Хх- М-х М- -х:-- сч ' ' с пл с М і і ; б М (се) М-х-- Те ' ' « , , , - - : М-х-- ГІ М - ' оон щ '5. Alkyne compounds according to any of the previous clauses, which differ in that the fragment is Хою и 7 Ге! | о - represents a group of one of the following subformulas: сч ' ' ' ' (se) 1 иМ-х-т ШЧМ---х--- - "c) d) ' / ша, ЛШ " Mt M---х -- h - s i , , "» ! i ' - 8 1. ш | M-- MM (ee) («v) -y g g ' ' (22) M---Х-- M--- X-- Ko) ' by ' ' ' VZ ' -6-7o lt 1 o M-x- M-x -- name) . . 60 , , ' M Xh ! pd: sheath ' t-- ' MI b5 vii !! Z M - - х;х (- M - - Ж - ' у ; ' ke de 70 I I di ! There is h 1 in M- 2 хх-- in: M я Кк y ' M-х -- И ' M ' s " ai- o shsh kh what M m--Xx- M-x M- -x:-- sch ' ' s pls M i i ; b M (se) M-x-- Te ' ' « , , , - - : M-х-- ГИ M - ' оон щ " а . вл ! ФО М -х-- У М по, іФ) в ! ! ко 1 в кл м хх -к- бо ' Я 65 ви ! ! Ш- ' Он ' | . м-х- що х І х Й ОСюнююя а , , М ' М ж М-х- - М 'and in! FO M -x-- In M po, iF) in ! ! ko 1 in kl m xx -k- bo ' I 65 you ! ! Sh- ' On ' | . m-x- what x I x Y OSyunyuyuya a , , M ' M j M-x- - M ' 1 й се М-Х-- / ' о ! , сч зо / м хі ше (Се) о (ее) х, шо що « вин - 1. га | Пошли 7 й й ї й а; З с з | й (о) І М у, ЕЕ Зм о - ще хи х-- Пе) пи вх Ф) , юю шк х-- бо й 651 and se M-X-- / ' o ! , sch zo / m hi she (Se) o (ee) x, sho what « vin - 1. ha | Send 7 y y y y a; With with with | y (o) I M y, EE Zm o - more kh kh-- Pe) pi vykh Ф) , yuyu shk kh-- bo y 65 7 ие ЯН н н -7 ie YAN n n - хе. ха. ХА де один або декілька Н-атомів утвореного групою Б'В2М-гетероциклу можуть бути замінені на В", і 70 з'єднане з утвореним групою В 'В2М-гетероциклом кільце може бути одно- або багатократно заміщене за одним або декількома С-атомами залишком В2О, а у випадку фенільного кільця додатково може бути також однозаміщене нітрогрупою, ХУ, Х" незалежно один від одного означають простий зв'язок або С )-Сзалкілен, а у випадку, коли група У через С-атом з'єднана з Х, відповідно з Х", означають також -С.--Сзалкілен-О-, -С4-Сзалкілен-МН- абоheh haha XA where one or more H-atoms of the B'B2M-heterocycle formed by the group can be replaced by B", and 70 the ring connected to the B'B2M-heterocycle formed by the group B'B2M-heterocycle can be singly or multiply substituted by one or more C-atoms a B2O residue, and in the case of a phenyl ring, it can also be monosubstituted by a nitro group, XU, X" independently of each other mean a simple bond or C)-Csalkylene, and in the case when the group U is connected to X through a C atom , corresponding to X", also mean -C.--Szalkylene-O-, -C4-Szalkylene-MH- or 75. 7С1-Сзалкілен-М(С4-Сзалкіл)-, і Х" додатково означає також -0-С.-Сзалкілен, -МН-С--Сзалкілен або -М(С--Сзалкіл)-Сі--Сзалкілен,ї а у випадку, коли група У через С-атом з'єднана з Х", означає також -МН-, -М(С4-Сзалкіл)- або -О-, при цьому в кожному із вказаних вище для Х", Х" значень один С-атом може бути заміщений залишком В 79, переважно гідроксигрупою, са -гідроксі-С.-Сзалкілом, са --С4-С.алкоксі)-С4-Сзалкілом та/або сС.-С.алкоксигрупою, і/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними з С.--Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, Сз-Сциклоалкілу, Сз-Сциклоалкіл-С.4-Сзалкілу, С.-Сциклоалкенілу й С.-Сциклоалкеніл-С 1-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою, з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і у кожному з ХУ, Х" незалежно один від одного один або декілька С-атомів можуть бути с одно- або багатозаміщені фтором та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути г) однозаміщені хлором або бромом, і 22, ВО ВЗ В 18 ро р! й Х мають вказані в п. 1 або 2 значення.75. 7C1-Szalkylene-M(C4-Szalkyle)-, and X" additionally means -O-C.-Szalkylene, -MH-S--Szalkylene or -M(C--Szalkyle)-Si--Szalkylene, and in the case when the group U is connected to X" through a C atom, it also means -МН-, -М(С4-Calkyl)- or -О-, while in each of the above for X", X " values, one C-atom can be replaced by a residue B 79, preferably a hydroxy group, a -hydroxy-C.-S alkyl, a --C4-C. alkoxy)-C4-S alkyl and/or a c-C.-C.-alkyl group, and/ or one or two C-atoms in each case may be replaced by one or two identical or different substituents selected from C--Salkyl, C-Salkyl, C-Salkyl, C3-Ccycloalkyl, C3-Ccycloalkyl-C,4-Calkyl . one or more C atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C atoms are not independently of each other can be d) monosubstituted by chlorine or bromine, and 22, VO VZ B 18 ro r! and X have the values specified in claim 1 or 2. 6. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що Х означає простий зв'язок або С.-С.лалкілен, а у випадку, коли група М через С-атом з'єднана з Х, означає також -СНО-СН-АСН-, с Зо -СНо-Со- 0-, Со-Слалкіленоксигрупу, Со-Слалкілен-МАК"-, Со-Суалкілен-МЕ-Со-Слалкілен-О-, 1,- або 1,3-піролідинілен або 1,2-, 1,3- або 1,4-піперидинілен, де піролідиніленова й піперидиніленова групи зв'язані «- з ХУ через іміногрупу, при цьому місток Х може бути з'єднаний з ВЕ", включаючи з'єднаний з Б" й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, а також додатково може бути з'єднаний і з К?, включаючи з'єднаний з Б? й Х о М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, один С-атом в Х може бути заміщений залишком БО та/або один 00 або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними замісниками, вибраними З -Сі-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, С3-СУциклоалкілу, С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С.-Сциклоалкенілу й С.,-Сциклоалкеніл-С.і-Сзалкілу, причому два алкільних « та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою, з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і 470 у вказаних вище групах і залишках один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором - с та/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, і в, в "з й В" мають вказані в п. 1 або 2 значення.6. Alkyne compounds according to any of the previous items, which differ in that X means a simple bond or C.-C.alkylene, and in the case when the group M is connected to X through a C atom, also means -СНО-СН-АСН-, с Зо -СНо-Со- 0-, Со-Slalkyleneoxy group, Со-Slalkylene-МАК"-, Со-Sulkylene-ME-Со-Slalkylene-O-, 1,- or 1,3 -pyrrolidinylene or 1,2-, 1,3- or 1,4-piperidinylene, where the pyrrolidinylene and piperidinylene groups are connected "- to ХУ through an imino group, while the X bridge can be connected to ВЕ", including connected with B" and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, and can additionally be connected with K?, including connected with B? and X o M-atom, with the formation of a heterocyclic group, one C- the atom in X may be substituted by a BO residue and/or one 00 or two C-atoms in each case may be substituted by one or two identical or different substituents selected from C -Ci-Salkyl, Co-Salkylenyl, Co-Salkylenyl, C3-C3-Salkyl , C3-Ccycloalkyl-C.-Calkyl, C.-Ccycloalkenyl and C.,-Ccycloalkenyl-C.i- Szalkyl, and two alkyl " and/or alkenyl substituents can be connected to each other, with the formation of a carbocyclic ring system, and 470 in the above-mentioned groups and residues, one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine - c and / or one or two C-atoms independently of each other may be monosubstituted by chlorine or bromine, and in, in "c and B" have the meanings specified in claim 1 or 2. " 7. Алкінові сполуки за п. 6, які відрізняються тим, що Х означає -СН»-, -СНо-СНо- або -«СН.-СНо-СНо-, а у випадку, коли група У через С-атом з'єднана з Х, означає також -СНо-Сопо-0-, - СНО-СНо»-О-, -сСно-сСнНо-Мв- або 1,3-піролідинілен, де піролідиніленова група зв'язана з М через іміногрупу, при цьому місток Х може бути Со з'єднано з В", включаючи з'єднаний з В' й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, місток Х додатково о може бути також з'єднаний з В, включаючи з'єднаний з БК? й Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, - один С-атом в х може бути заміщений залишком В, переважно б 20 гідроксигрупою, 00 -гідроксіС.-Сзалкілом, 00 -(С4-Слалкоксі)-Сі-Сзалкілом та/або С.-С/алкоксигрупою, і/або один або два С-атоми в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними ї» замісниками, вибраними З С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу, Со-Свалкінілу, С3-Сциклоалкілу, С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкілу, С.-Сциклоалкенілу й С.,-Сциклоалкеніл-С.і-Сзалкілу, причому два алкільних та/або алкенільних замісники можуть бути з'єднані між собою з утворенням карбоциклічної кільцевої системи, і 25 в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або в кожному ГФ) випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, і з АК, в 879 мають вказані в п. 1 або 2 значення." 7. Alkyne compounds according to claim 6, which differ in that X means -CH»-, -СНо-СНо- or -СН.-СНо-СНо-, and in the case when the group В through the C-atom with connected to X, also means -СНо-Спо-0-, - СНО-СНо»-О-, -сСно-сСнНо-Мв- or 1,3-pyrrolidinylene, where the pyrrolidinylene group is connected to M through an imino group, while bridge X can be connected to B", including connected to B' and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, bridge X additionally can also be connected to B, including connected to BK? and X with an M-atom, with the formation of a heterocyclic group, - one C-atom in x can be replaced by a B residue, preferably by a 20 hydroxy group, 00 -hydroxyC.-Salkyl, 00 -(C4-Salyloxy)-Ci-Salkyl and/or C.-C./Alkoxy group, and/or one or two C-atoms in each case may be replaced by one or two identical or different C-substituents selected from C.-Salkyl, Co-Salkylenyl, Co-Salkylenyl, C3-Ccycloalkyl . in each case, one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or in each HF) case, one or two C-atoms, independently of each other, can be mono-substituted by chlorine or bromine, and with AK, in 879 have indicated in claim 1 or 2 values. 8. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що МУ та/або 7 незалежно один во від одного означають простий зв'язок, -СНо- , -СНо-СНео-, -СНо-СНо-СНо- або циклопропілен, і М/ додатково може також означати -СНо-О-, -СНо-СНо-О-, -СНО-МВ7- або -СНо-СНо-МВ"-, а 7 додатково може також означати -0-Сн.-, -О-СНо-СНьо-, -МВ7-СНо- або -МК?-СНо-СНо-, при цьому один С-атом може бути заміщений залишком ВО, переважно гідроксигрупою, бо -гідроксі-С--Сзалкілом, со 0 -(С4-Слалкоксі)-Сі--Сзалкілом та/або б С.-С алкоксигрупою, і/або один або два С-атоми незалежно один від одного в кожному випадку можуть бути заміщені одним або двома ідентичними або різними С.--С.алкільними залишками, і в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або в кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, і 27 й ВО мають одне із вказаних для них у п. 1 значень.8. Alkyne compounds according to any of the previous items, which differ in that MU and/or 7 independently of each other mean a simple bond, -СНо-, -СНо-СНео-, -СНо-СНо-СНо- or cyclopropylene, and M/ can optionally also mean -CH0-O-, -CH0-CH0-0-, -CH0-MW7- or -CH0-CH0-MW"-, and 7 can additionally mean -0-Cn. -, -О-СНо-СНо-, -МВ7-СНо- or -МК?-СНо-СНо-, while one C-atom can be replaced by a BO residue, preferably a hydroxy group, because -hydroxy-С--Szalkyl, so 0 -(C4-Slalkoxy)-Ci--Salkyl and/or a C.-C alkoxy group, and/or one or two C-atoms independently of each other in each case may be replaced by one or two identical or different C.- -C.alkyl residues, and in each case one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or in each case one or two C-atoms, independently of each other, can be mono-substituted by chlorine or bromine, and 27 have one of the values specified for them in claim 1. 9. Алкінові сполуки за п. 8, які відрізняються тим, що М/ та/або 7 незалежно один від одного означають простий зв'язок або означають місток, вибраний із групи, яка включає -СН 5, -СНо-СНо-, -СН.-СН(СН»з)-, -СНо-С(СНаі)»-, -СН(СНУ»)-СН»-, -С(СНа)»-СН»о-, циклопропілен, -СНо-СН(В 79)3- і -«СН(В"9У)-СН»о-, і додатково може також означати -СНо-О- або -сСнНо-Мв 7., а 7 додатково може також означати -0О-СН»- або -МВ7-СНе-, при цьому в" має вказані для нього в п. 1 значення, переважно означає -Н, метил, етил або пропіл, а К 10 має вказані для 70 нього в п. 1 значення, переважно означає -ОН, М-піролідиніл, аміноетоксигрупу, Сі-С.алкіламіноетоксигрупу або ді(С--С.алкіл)уаміноетоксигрупу, і в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором та/або в кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.9. Alkyne compounds according to claim 8, which differ in that M/ and/or 7 independently of each other mean a simple bond or mean a bridge selected from the group that includes -CH 5, -СНо-СНо-, -СН .-СН(СН»з)-, -СНо-С(СНаи)»-, -СН(СНУ»)-СН»-, -С(СНа)»-СН»о-, cyclopropylene, -СНо-СН( В 79)3- and -"СН(Б"9У)-СН»о-, and can additionally mean -СНо-О- or -сСнНо-Мв 7., and 7 can additionally mean -ОО-СН»- or -МВ7-СНе-, while "v" has the values specified for it in claim 1, preferably means -H, methyl, ethyl or propyl, and K 10 has the values specified for it in claim 1, preferably means -OH, M -pyrrolidinyl, an aminoethoxy group, a C-C alkylaminoethoxy group or a di(C-C alkyl)aminoethoxy group, and in each case one or more C atoms may be mono- or polysubstituted by fluorine and/or in each case one or two C- atoms independently of each other can be monosubstituted by chlorine or bromine. 10. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група М являє собою 72 двовалентну циклічну групу, вибрану з фенілу, нафтилу, тієнілу, бензотієнілу, тетрагідронафтилу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, індолілу, дигідроіндолілу, дигідроіндолонілу, хінолінілу, тетрагідрохінолінілу, ізохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, індазолілу, бензимідазолілу, бензфуранілу й бензоксазолілу, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком Е29, а у випадку фенільної групи можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком К27", й В" вказаним у п. 1 чином може бути з'єднаний з У та/або Х може бути з'єднаний з У, і Х, В", 229 й 2?! мають вказані для них у п. 1 або 2 значення.10. Alkyne compounds according to any of the previous items, which differ in that the group M is a 72 divalent cyclic group selected from phenyl, naphthyl, thienyl, benzothienyl, tetrahydronaphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, dihydroindolyl, dihydroindolonyl, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzfuranyl, and benzoxazolyl, while the cyclic groups specified above can be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms by the E29 residue, and in the case of a phenyl group, they can also be monosubstituted by a nitro group , and/or can be mono- or polysubstituted by one or more M-atoms by the residue K27", and B" in the manner specified in claim 1 can be connected to U and/or X can be connected to Y, and X , B", 229 and 2?! have the values specified for them in claim 1 or 2. 11. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група М являє собою сч ов двовалентну циклічну групу, вибрану з М щщ о ' ' 1 й Й ! й ' О- д І (Се) М - ' - М ' М ' І І ' ! ' й х ' че пи ши ча ' о М М М со 1 1 1 1 1 1 ит ри ч . ' . М-М Т ші с . . . и? М 1 М 1 1 (ее) ' й ' ' т ' Й ля ' 1 " 1 " 1 " з М / х / і - бу 20 , п , ' нення Що) ' пе 1 1 ! ' Ї ! М ' М М й11. Alkyne compounds according to any of the previous clauses, which differ in that the group M is a divalent cyclic group selected from M y ' O- d I (Se) M - ' - M ' M ' I I ' ! ' y h ' che py shi cha ' o M M M so 1 1 1 1 1 1 it ry h . '. M-M T shi s. . . and? M 1 M 1 1 (ee) ' y ' ' t ' Y lya ' 1 " 1 " 1 " with M / х / и - bu 20 , p , ' nention What) ' pe 1 1 ! ' Y ! M ' M M ' . ' Ф) ко ра , а 1 бо . ! 1 ' М М - ' М ко ' | ' " І б5'. ' F) ko ra , and 1 bo . ! 1 ' M M - ' M ko ' | ' " And b5 М , М , раM, M, ra М. ' І ' ' ' ' ' М ' |! 'M. ' I ' ' ' ' ' M ' |! ' М. Ш- М. ' І - ' Мо у Ше М гг ' ! ' |! ' |! ' 1 1 1 о я ' о ' о ' с роз не и , о о. 2-7 Ї ! |! | | с 1 1 М ; ; со МM. Sh- M. ' I - ' Mo u She M gg ' ! ' |! ' |! ' 1 1 1 o i ' o ' o ' s roz ne y , o o. 2-7 Yi ! |! | | with 1 1 M ; ; with M «- . ! ! . | ! Ще ! ! | «в) : М ; щ- М со ' ' не " ' 1 1 , , ' не) с 7 | 7 | І ї» м м о и ' ' ' ще М с пд (Фе) - (ав) , , - - що | - що й 50 ре | і й о М М при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком РЕ, а у випадку фенільної групи можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна (Ф) або декілька груп МН можуть бути заміщені залишком БК", де КО й КЕ?! мають вказані для них у п. 1 або 2 г значення."- ! ! . | ! More ! ! | "c): M; sh- M so ' ' ne " ' 1 1 , , ' ne) s 7 | 7 | I і» m m o i ' ' ' more M s pd (Fe) - (av) , , - - what | - what и 50 ре | и и о ММ in this case, the cyclic groups specified above can be mono- or polysubstituted on one or more C-atoms by a PE residue, and in the case of a phenyl group can also be mono-substituted by a nitro group, and/or one (Ф) or several MN groups can be replaced by the BC residue", where KO and KE?! have the values specified for them in claim 1 or 2. 12. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група А являє собою бр Ддвовалентну циклічну групу, вибрану з фенілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу й піридазинілу, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку фенільного кільця можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одна або декілька груп МН можуть бути заміщені залишком В?", де КО й В! мають вказані для них у п. 1 або 2 значення.12. Alkyne compounds according to any of the previous items, which differ in that group A is a divalent cyclic group selected from phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, while the above cyclic groups can be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms by a KO residue, and in the case of a phenyl ring may also be monosubstituted by a nitro group, and/or one or more MH groups may be substituted by a B? residue, where KO and B! have the values specified for them in claim 1 or 2 values. 13. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що значення групи В вибрані з 65 першої групи, яка включає феніл, тієніл і фураніл, або з другої групи, яка включає С --Свалкіл, Сі-Свалкеніл, Сі-Свалкініл, Са3-СУциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, С3-СУциклоалкеніл-С-4-Сзалкіл, Сз-Сциклоалкіл-С--Сзалкеніл. й13. Alkyne compounds according to any of the preceding items, which differ in that the value of group B is selected from the first group, which includes phenyl, thienyl, and furanyl, or from the second group, which includes C-Svalkyl, C-Svalkenyl, C-Svalkynyl, C3-Csucycloalkyl-Ci-Csalkyl, C3-Cscycloalkenyl-C-4-Csalkyl, C3-Ccycloalkyl-C--Csalkenyl. and С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КУ, а у випадку фенільної групи можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, де К2О має вказані для нього в п. 1 або 2 значення.C3-Ccycloalkyl-C.-Salkynyl, where one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine, while the above-mentioned cyclic groups can be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms by a KU residue, and in the case of phenyl groups can also be monosubstituted by a nitro group, where K2O has the values specified for it in claim 1 or 2. 14. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що У має вказане для нього в п. 11 значення, переважно являє собою групу, вибрану з , М , , ' І ' я їх ' ' ї ! ' ' й ' , , , , М - М що М ' ! . Й ! М ' ' І | Х Й ' - ОК М о сч ' ' ' ї (о) і с Й Ко 1 Й Ко І (се) і ії | ій «в) ян, Ше о МІ М со і/або А має вказане для нього в п. 12 значення, переважно являє собою групу М або , « ИЙ їх ' ' ' З с ох х / і/або В має вказане для нього в п. 13 значення, переважно являє собою феніл, при цьому А, В та/або ХУ можуть Го! бути одно- або двозаміщені, а В може бути також тризаміщений, за одним або декількома С-атомами залишком о 2290, а у випадку фенільного кільця можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і група -МН- може бути заміщена залишком ВК", де К29 й В! мають вказані для них у п. 1 або 2 значення. - 15. Алкінові сполуки за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що А, В й М незалежно один від одного мають б 20 вказані для них у п. 14 значення, К 1, 82 й Х мають вказані для них у пп. 3, 4 та/або 6, насамперед у пп. 3,5 й 7, значення, а МУ й 7 незалежно один від одного мають вказані для них у п. 8, насамперед у п. 9, значення. г» 16. Алкінові сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що 229 означає БЕ, СІ, Ве, І, ОН, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу або ізопропоксигрупу, при цьому багаторазово присутні замісники ВО можуть мати ідентичні або різні значення. ГФ) 17. Алкінові сполуки за п. 1, вибрані із групи сполук, яка включає: кю (1). 5-(4-хлорфеніл)-2-І5-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-2-ілетиніл|піридин,14. Alkyne compounds according to any of the preceding clauses, which differ in that U has the value specified for it in claim 11, preferably represents a group selected from ' and ' , , , , M - M what M '! . And! M ' ' I | H Y ' - OK M o sh ' ' ' i (o) i s Y Ko 1 Y Ko I (se) i ii | iy «c) yan, She o MI M so and/or A has the value specified for it in claim 12, preferably represents a group M or in claim 13, the value is preferably phenyl, while A, B and/or XU can be Ho! be mono- or di-substituted, and B can also be tri-substituted, by one or more C-atoms by the residue o 2290, and in the case of a phenyl ring can also be mono-substituted by a nitro group, and the -MH- group can be substituted by the residue ВК", where K29 and B! have the values specified for them in claim 1 or 2. - 15. Alkyne compounds according to claim 1 or 2, which differ in that A, B and M independently of each other would have the values specified for them in claim 14, K 1, 82 and X have the values specified for them in claims 3, 4 and/or 6, primarily in claims 3, 5 and 7, and MU and 7 independently of each other have the values specified for them in claim 8, primarily in claim 9 , value. g" 16. Alkyne compounds according to any of the previous items, which differ in that 229 means БЕ, СИ, Бе, И, ОН, cyano group, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, or isopropoxy group, while repeatedly present BO substituents can have identical and or different values. HF) 17. Alkyne compounds according to claim 1, selected from the group of compounds, which includes: ky (1). 5-(4-chlorophenyl)-2-I5-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)pyrid-2-ylethynyl|pyridine, (2). (КО-1-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)піролідин-2-іл|метанол,(2). (KO-1-(2-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)pyrrolidin-2-yl|methanol, (3). 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-метилпіперидин-1-ілметил)бензофуран-5-ілетиніл|піридин, 60 (4). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он,(3). 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-(4-methylpiperidin-1-ylmethyl)benzofuran-5-ylethynyl|pyridine, 60 (4). 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl| -1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one, (5). (1-(2-14--(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеноксі)етил)піперидин-4-іл|метанол,(5). (1-(2-14--(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|Iphenoxy)ethyl)piperidin-4-yl|methanol, (6). 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-3-ол,(6). 1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-3-ol, (7). М-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніл)-2-піролідин-1-ілпропіонамід,(7). M-14-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenyl)-2-pyrrolidin-1-ylpropionamide, (8). 1-13-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|проп-2-ініл)-5-піролідин-1-ілметил-1Н-індол, бо (9). 2-І4-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин,(8). 1-13-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|prop-2-ynyl)-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-indole, because (9). 2-I4-(4-azetidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|-5-(4-chlorophenyl)pyridine, (10). 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (11). 5-(4-бромфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (12). 2-К4-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)убензил)метиламіно|етанол, (13). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4-((5)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)іпіридин, (14). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-пропілпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, (153. 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-З-піролідин-1-іл-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І1,2біпіридиніл, (16). (5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4--2-метилпіролідин-1-ілметил)фенілі|бут-1-иніл)піридин, (17). 3-(4-хлорфеніл)-6-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридазин, 70 (18). 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (19). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,6-диметилпіперидин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин, (20) метиловий ефір 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл/|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензойної кислоти, (21). 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-метил-4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (22) 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метил-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (23). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4-(4-метилпіперидин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)піридин, (24). 1-(2--А-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-ол, (25). 5-(4-хлорфеніл)-2-13-метил-4-(2-(2-піролідин-1-ілметилпіперидин-1-іл)летокси|фенілетиніл)піридин, (26). 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іпіридин-2-іл)-(2-піперидин-1-ілетил)амін, (27). 4-(4--А4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл/бензил)морфолін, (28). (4--4--5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-З-иніл)бензил)метилпіперидин-4-іламін, (29) 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-(4-піролідин-1-ілметилфенокси)проп-1-ініл|піридин, (30). 6-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін, (31). (1-45-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)піролідин-3-іл)удиметиламін, (32). 1(5)-1-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піролідин-2-іл)метанол, сч (33). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)феніламін, (34). 15-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілпропіл)амін, і) (35). 1-(4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)піролідин-3-іламін, (36). 2-ІЗ-бром-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин, (37). 1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)азепан, с зо (38). 5-(4-хлорфеніл)-2-(6-піролідин-1-ілметилнафталін-2-ілетиніл)піридин, (39). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-М-метил-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензамід, ісе) (40). (2-44--(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)циклопропілметилпропіламін, «- (41). 1-(2-А-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)-4-метилпіперидин-4-ол, (42). 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-метил-4-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, о (43). 5-(4-хлорфеніл)-3-фтор-2-14-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, со (44). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індол, (45). 14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феніл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін, (46) метиловий ефір (1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-іл|оцтової кислоти, « (47). 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)метил-(2-піролідин-1-ілетил)амін, з с (48) трет-бутиловий ефір . (1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти, и?» (49) 5-(4-хлорфеніл)-2-(З-метокси-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (50). 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-(2-піперидин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (51). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-індазол, Го! (52). 2-(4-(2-азетидин-1-ілетокси)фенілетиніл|-5-(4-хлорфеніл)піридин, (53) О-метилоксим 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду, о (54). 1-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(1,3біпіролідиніл, - (55). (4--4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)убензил)метил-(1-метилпіперидин-4-іл)амін, (56). 5-(4-хлорфеніл)-2-|ІЗ-хлор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, Ме, (57). (5)-1-(2-44-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піролідин-3-ол, Ге (58). 11-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-іл|піридин-2-іламін, (59). 5-(4-бромфеніл)-2-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (60). М-(11-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілІфеноксі)етил)піперидин-4-ілметил|-М-метилацетамід, (61). 5-(2,4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (62). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-етилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, Ф) (63). 11-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-іл)метанол, ка (64). 5-(4-хлорфеніл)-2-І(І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (65). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, во (66) 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2--2-метилпіролідин-1-іл)уетокси|фенілетиніл)піридин, (67). (4--А4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)циклопропілметиламін, (68). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(4-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)іпіридин, (69) 5-(4-метоксифеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (70) 5-(3,4-дифторфеніл)-2-(4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, 65 (72). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-І4-((«К)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|бут-1-иніл)іпіридин, (73). 6-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-піролідин-1-ілметилхінолін,(10). 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine, (11). 5-(4-bromophenyl)-2-I4-(4-pyrrolidine -1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine, (12). 2-K4-4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)ubenzyl)methylamino|ethanol, ( 13). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-I4-((5)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|but-1-ynyl)pyridine, (14). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(4-propylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine, (153. 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-Z -pyrrolidin-1-yl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,2bipyridinyl, (16). (5-(4-chlorophenyl)-2-14-14-2-methylpyrrolidin-1-ylmethyl )phenyl|but-1-ynyl)pyridine, (17). 3-(4-chlorophenyl)-6-14-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridazine, 70 (18). 5-(4-chlorophenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine, (19). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)ethoxy|-3-methylphenylethynyl)pyridine, (20) methyl ether 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridine -2-ylethynyl/|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzoic acid, (21). 5-(4-chlorophenyl)-2-3-methyl-4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine, (22) 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-methyl-4-( 2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine, (23). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-I4-(4-methylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|but-1-ynyl)pyridine, ( 24). 1-(2--A-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-ol, (25). 5-(4-chlorophenyl)-2-13-methyl-4-(2-(2-pyrrolidin-1-ylmethylpiperidin-1-yl)letoxy|phenylethynyl)pyridine, (26). 15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|Ipyridin-2-yl)-(2-piperidin-1-ylethyl)amine, (27). 4-(4--A4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl/benzyl)morpholine, (28). (4--4--5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)methylpiperidin-4-ylamine, (29) 5-(4-chlorophenyl)-2-(3- (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenoxy)prop-1-ynyl|pyridine, (30). 6-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2, 3,4-Tetrahydroquinoline (31). -1-(2-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)pyrrolidin-2-yl)methanol, sc (33). 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylamine, (34). 15-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylpropyl)amine, and) (35). 1-(4--4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)pyrrolidin-3-ylamine, (36). 2-13-bromo-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|-5-(4-chlorophenyl)pyridine, (37). 1-(2-44-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)azepane, c zo (38). 5-(4-chlorophenyl)-2-(6-pyrrolidin-1-ylmethylnaphthalene-2-ylethynyl)pyridine, (39). 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-M-methyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzamide, ise) (40). (2-44--(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)cyclopropylmethylpropylamine, «- (41). 1-(2-A-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)-4-methylpiperidin-4-ol, (42). 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-methyl-4-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine, about (43). 5-(4-chlorophenyl)-3- fluoro-2-14-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine, so (44). 5-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2- pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indole, (45). 14-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenyl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine, (46) methyl ether ( 1-(2-44-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-yl|acetic acid, « (47). 15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)methyl-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine, with (48) tert-butyl ether. (1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)pyrrolidin-3-yl|carbamic acid, i? (49) 5-(4-chlorophenyl)-2 -(3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine, (50). 5-(4-chlorophenyl)-2-(4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine , (51). 5-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-indazole, Go! (52). 2-(4-(2 -azetidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|-5-(4-chlorophenyl)pyridine, (53) O-methyloxime 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)benzaldehyde, about (54). 1-15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(1,3bipyrrolidinyl, - (55). (4--4- 15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)ubenzyl)methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)amine, (56). 5-(4-chlorophenyl)-2-|IZ -chloro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine, Me, (57). (5)-1-(2-44-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2 -methylphenoxy)ethyl)pyrrolidin-3-ol, Ge (58). 11-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-yl|pyridine -2-ylamine, (59). 5-(4-bromophenyl)-2-I4-(2-pyrrolide in-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine, (60). M-(11-(2-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylphenoxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl|-M-methylacetamide, (61). 5-(2,4-dichlorophenyl) -2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine, (62). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(4-ethylpiperidin-1-yl) ethoxy|phenylethynyl)pyridine, F) (63). 11-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-yl)methanol, ka (64). 5-(4-chlorophenyl)-2-I(I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine, (65). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(3,6 -dihydro-2H-pyridin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine, in (66) 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2--2-methylpyrrolidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine , (67). (4--A4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)cyclopropylmethylamine, (68). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(4-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|but-1-ynyl)pyridine, (69) 5-(4-methoxyphenyl)-2 -I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine, (70) 5-(3,4-difluorophenyl)-2-(4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1 -ynyl|pyridine, 65 (72). 5-(4-Chlorophenyl)-2-14-I4-(("K)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|but-1-ynyl)pyridine, (73 ). 6-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-pyrrolidin-1-ylmethylquinoline, (74). 1-(4-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)-4-метилпіперазин, (75). 15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|піридин-2-іл)-(2-піролідин-1-ілетил)амін, (76). 5-(4-хлорфеніл)-2-(3-метил-4-(2-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-іліетокси)фенілетиніл)піридин, (77). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин, (78). (К)-1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піролідин-3-ол, (79). 1-(2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)етил)піперидин-4-ол, (80). 1-(2--4--І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеноксі)етил)піперидин-4-ол, (81). 1-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)-4-фенілпіперидин-4-ол, 70 (82). 1-(2--4-І5-«(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)-(4,4Дбіпіперидиніл, (83). 5-(4-хлорфеніл)-2-ІЗ-етиніл-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, (84). 5-(3,4-дихлорфеніл)-2-І4-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)бут-1-иніл|піридин, (85). 1-(2-4-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)-4-метилпіперидин-4-іламін, (86). оксим5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-(2-піролідин-1-ілетокси)бензальдегіду, (87). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2--2,6-диметилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, (88). 5-(4-хлорфеніл)-2-(4-2-І4-(1Н-імідазол-4-іл)піперидин-1-іліетокси)-З-метилфенілетиніл)піридин, (89). 11-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-2-іл)метанол, (90). (4-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-З-иніл)бензил)метилпіридин-2-ілметиламін, (91) амід1-(2-4-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)зетил)піперидин-4-карбонової кислоти, (92). 2-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|Іфеноксі)етил)метиламіно|етанол, (93). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2--4-метилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, (94). 42-(1-(2-4-(І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-іл|етил)діетиламін, (95). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,4,6-триметилпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, (96). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(3,5-диметилпіперидин-1-іл)етокси|-3-метилфенілетиніл)піридин, сч (97). цис-2-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)декагідроізохінолін, (98). 6-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)-2-метил-2,6-діазаспіро|З.Доктан, і) (99). 1-(2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетинілііндол-1-іл)етил)-4-метилпіперидин-4-ол, (100). (1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піролідин-3-іл)диметиламін, (101). 5-(4-хлорфеніл)-2-|ІЗ-фтор-4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридин, с зо (102). 11-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)піперидин-4-іл|циклопентилметиламін, (103). 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-2,3-дигідро-1Н-індол, ісе) (104). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, «- (105). 5-(4-хлорфеніл)-2-14-(2-(2,5-дигідропірол-1-іл)етокси|фенілетиніл)піридин, (106). (1-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)піперидин-4-ілметил|диметиламін, о (107). 1-(2-14-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)-4-метилпіперазин, со (108). (4-4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл|бут-3-иніл)бензил)піридин-2-ілметиламін, (109) 1-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)спіро(піперидин-4,2(1Н)-хіназолін|-4(З'Н)он, (110). 4-14(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)метиламіно|метилуфенол, « (111). 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(З-піперидин-1-ілпіролідин-1-іл)уфенілетиніл|піридин, з с (112). 5-(4-хлорфеніл)-2-І(2-(2-піролідин-1-ілетокси)пірид-5-илетиніл|піридин, . (113). 3-(2-44-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)-9-метил-3,9-діазаспіро|5.5)ундекан, и?» (114). (2--4--І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-2-метилфеноксі)етил)діізопропіламін, (115). 5-(4-хлорфеніл)-2-І4-(З-піролідин-1-ілпропіл)фенілетиніл|піридин, (116). 2-(2-А4-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, Го! (117). 3-(4-хлорфеніл)-6-І4-(2-піролідин-1-ілетокси)фенілетиніл|піридазин, (118). (К)-1-(2-15-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл)індол-1-іліоетил)піролідин-3-ол, о (119). 5-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-3-метил-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3-дигідробензимідазол-2-он, - (120). 5-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл/|-1-(2-піролідин-1-ілетил)-1Н-бензимідазол, (121). 2-І5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|-1-метил-5-піролідин-1-ілметил-1Н-бензимідазол, Ме, (122) транс-2-(2-14-(5-(4-хлорфеніл)піридин-2-ілетиніл|феноксі)етил)декагідроізохінолін, включаючи їх Ге таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.(74). 1-(4-4-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)-4-methylpiperazine, (75). 15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|pyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amine, (76). 5-(4-chlorophenyl)-2-(3-methyl-4-(2-(4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-ilyethoxy)phenylethynyl)pyridine, (77). 5-(4-chlorophenyl )-2-14-(2-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)ethoxy|-3-methylphenylethynyl)pyridine, (78). (K)-1-(2-14-I5- (4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)pyrrolidin-3-ol, (79). 1-(2-15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylindol-1-yl)ethyl)piperidin-4-ol, (80). 1-(2--4--15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|Iphenoxy)ethyl)piperidin-4-ol, (81). 1-(2-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-4-phenylpiperidin-4-ol, 70 (82). 1-(2--4-15-«(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)-(4,4Dbipiperidinyl, (83). 5-(4-chlorophenyl)-2-3-ethynyl- 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine, (84). 5-(3,4-dichlorophenyl)-2-I4-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)but-1-ynyl|pyridine, (85). 1-(2-4-(15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-4-methylpiperidin-4-ylamine, (86) oxime5-(5- (4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzaldehyde, (87). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2--2,6-dimethylpiperidine -1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine, (88). 5-(4-Chlorophenyl)-2-(4-2-I4-(1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-ilyethoxy)-Z- methylphenylethynyl)pyridine, (89). 11-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-2-yl)methanol, (90). (4-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)methylpyridin-2-ylmethylamine, (91) amide 1-(2-4-(5-(4-chlorophenyl) pyridine-2-ylethynyl|phenoxy)zetyl)piperidine-4-carboxylic acid, (92). 2-(2-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|Iphenoxy)ethyl)methylamino|ethanol, (93). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2--4-methylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine, (94). 42-(1-(2-4-(15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-yl|ethyl)diethylamine, (95). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(2,4,6-trimethylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine, (96). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(3,5-dimethylpiperidin-1-yl)ethoxy|-3-methylphenylethynyl)pyridine, ch (97). cis-2-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)decahydroisoquinoline, (98). 6-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-2-methyl-2,6-diazaspiro|Z. Doktan, i) (99). 1-(2-15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynylindol-1-yl)ethyl)-4-methylpiperidin-4-ol, (100). (1-(2-14-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)pyrrolidin-3-yl)dimethylamine, (101). 5-(4-Chlorophenyl)-2-|3-fluoro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridine, c zo (102). 11-(2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)piperidin-4-yl|cyclopentylmethylamine, (103). 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3-dihydro-1H-indole, ise) (104). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine, «- (105). 5-(4-chlorophenyl)-2-14-(2-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)ethoxy|phenylethynyl)pyridine, (106). (1-(2-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)piperidin-4-ylmethyl|dimethylamine, about (107). 1-(2-14-I5-(4 -chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)-4-methylpiperazine, so (108). (4-4-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl|but-3-ynyl)benzyl)pyridin-2-ylmethylamine, (109) 1-(2-44-(5-(4-chlorophenyl) pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)spiro(piperidine-4,2(1H)-quinazolin|-4(3'H)one, (110). 4-14(2-14-(5- (4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)methylamino|methyluphenol, " (111). 5-(4-chlorophenyl)-2-I4-(3-piperidin-1-ylpyrrolidin-1- (112). (2-44-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)-9-methyl-3,9-diazaspiro|5.5)undecane, y?» (114). (2 --4--15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-2-methylphenoxy)ethyl)diisopropylamine, (115). 5-(4-chlorophenyl)-2-I4-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phenylethynyl|pyridine, (116). 2-(2-A4-I5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, Ho! (117). 3-(4-chlorophenyl)-6-I4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylethynyl|pyridazine, (118). (K)-1-(2-15-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl)indol-1-ylioethyl)pyrrolidin-3-ol, about (119). 5-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|-3-methyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one, - (120). 5- 15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl/|-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-benzimidazole, (121). 2-15-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl| -1-methyl-5-pyrrolidin-1-ylmethyl-1H-benzimidazole, Me, (122) trans-2-(2-14-(5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-ylethynyl|phenoxy)ethyl)decahydroisoquinoline , including their He tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts. 18. Алкінові сполуки за п.1, які відрізняються тим, що знаходяться у вигляді фізіологічно сумісних солей. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ф) науки України. іме) 60 б518. Alkyne compounds according to claim 1, which differ in that they are in the form of physiologically compatible salts. Official bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated microcircuits", 2007, M 13, 27.08.2007. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. name) 60 b5
UAA200505138A 2002-10-31 2003-10-25 Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds UA80162C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250708A DE10250708A1 (en) 2002-10-31 2002-10-31 New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
PCT/EP2003/011887 WO2004039780A1 (en) 2002-10-31 2003-10-25 Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80162C2 true UA80162C2 (en) 2007-08-27

Family

ID=32115004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200505138A UA80162C2 (en) 2002-10-31 2003-10-25 Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1558578B1 (en)
JP (1) JP4883909B2 (en)
KR (1) KR20050084911A (en)
CN (1) CN1732154B (en)
AR (1) AR041734A1 (en)
AU (1) AU2003300507B2 (en)
BR (1) BR0314839A (en)
CA (1) CA2504160C (en)
CO (1) CO5570676A2 (en)
DE (1) DE10250708A1 (en)
DK (1) DK1558578T3 (en)
EA (1) EA013013B1 (en)
EC (1) ECSP055764A (en)
ES (1) ES2413387T3 (en)
HR (1) HRP20050384A2 (en)
MX (1) MXPA05003629A (en)
NO (1) NO20050749L (en)
PE (1) PE20040608A1 (en)
PL (1) PL376415A1 (en)
RS (1) RS20050331A (en)
TW (1) TWI316059B (en)
UA (1) UA80162C2 (en)
UY (1) UY28050A1 (en)
WO (1) WO2004039780A1 (en)
ZA (1) ZA200501163B (en)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
DE102004017933A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
DE102004017930A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017935A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
DE102004017934A1 (en) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
DE102004017932A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7652051B2 (en) 2004-08-25 2010-01-26 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
BRPI0515488A (en) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP4958786B2 (en) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
WO2006035967A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and their use as medicaments for treating diseases related to mch receptor
BRPI0611187A2 (en) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc amino thiazide derivatives as inhibitors of human stearoyl coa desaturase
BR122021011787B1 (en) 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Biaryl metapyrimidine kinase inhibitors, pharmaceutical composition and process for preparing a pharmaceutical composition
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
JP2007297306A (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Kaneka Corp Method for producing optically active 3-(1-pyrrolidinyl)pyrrolidine
WO2008017381A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
AU2007287601B2 (en) 2006-08-25 2012-12-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TW200831485A (en) 2006-12-11 2008-08-01 Boehringer Ingelheim Int New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2009037542A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Spirocyclic compounds as stearoyl coa desaturase inhibitors
CA2716515A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amine and ether compounds which modulate the cb2 receptor
EP2310372B1 (en) 2008-07-09 2012-05-23 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2470552B1 (en) 2009-08-26 2013-11-13 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
US8940716B2 (en) 2010-05-06 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heteroaryl compounds as GPR119 modulators
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (en) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi New substituted phenyl oxathiazine derivatives, method for their manufacture, medicines containing these compounds and their application
WO2012120057A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Novel substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2766349B1 (en) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
AU2014211728B2 (en) 2013-02-04 2018-05-17 Merck Patent Gmbh Spiro-quinazolinone derivatives useful for the treatment of neurological diseases and conditions
TWI562990B (en) 2013-08-07 2016-12-21 Cadila Healthcare Ltd Novel compounds as inhibitors of janus kinase
AU2016273751B2 (en) * 2015-06-03 2020-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives
CN117177744A (en) 2021-01-29 2023-12-05 塞迪拉治疗股份有限公司 CDK2 inhibitors and methods of use thereof
CN117561058A (en) 2021-06-26 2024-02-13 塞迪拉治疗股份有限公司 CDK2 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1161229B (en) * 1983-04-22 1987-03-18 Montedison Spa BENZOIL-UREE WITH INSECTICIDE ACTIVITY
US5622954A (en) * 1994-05-11 1997-04-22 Fmc Corporation 5[W(substituted aryl)alkenylene and alkynylene]-2,4-diaminopyrimidines as pesticides
JPH10265452A (en) * 1996-05-24 1998-10-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Phenylsulfoneamide derivative
JPH10195063A (en) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Ethynylthiazole derivative
US5856510A (en) * 1996-12-16 1999-01-05 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkenyl and 5-alkynyl indole compounds
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
AU5647099A (en) * 1998-09-11 2000-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
AU7315700A (en) * 1999-09-20 2001-04-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
JP2002003370A (en) * 1999-09-20 2002-01-09 Takeda Chem Ind Ltd Melanin coagulating hormone antagonistic agent
US6417187B2 (en) * 2000-04-14 2002-07-09 Dow Agrosciences Llc 1,2,4-triazole based compounds that can be used as insecticides or acaricides and processes
DK1285651T3 (en) * 2000-04-28 2010-12-13 Takeda Pharmaceutical Melanin-concentrating hormone antagonists
WO2002004433A2 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
JP2002167382A (en) * 2000-07-13 2002-06-11 Sankyo Co Ltd Amino alcohol derivative
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
JO2311B1 (en) * 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyne-aryl phosphodiesterase-4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200501163B (en) 2006-11-29
DK1558578T3 (en) 2013-06-17
EA200500595A1 (en) 2005-12-29
AR041734A1 (en) 2005-05-26
WO2004039780A1 (en) 2004-05-13
JP4883909B2 (en) 2012-02-22
AU2003300507B2 (en) 2010-12-23
MXPA05003629A (en) 2005-09-30
CN1732154B (en) 2010-09-08
BR0314839A (en) 2005-08-30
CA2504160A1 (en) 2004-05-13
ECSP055764A (en) 2005-07-06
NO20050749L (en) 2005-05-23
CA2504160C (en) 2011-12-06
RS20050331A (en) 2007-11-15
TW200413346A (en) 2004-08-01
KR20050084911A (en) 2005-08-29
WO2004039780A8 (en) 2004-07-15
EP1558578B1 (en) 2013-03-13
HRP20050384A2 (en) 2006-06-30
EA013013B1 (en) 2010-02-26
AU2003300507A1 (en) 2004-05-25
TWI316059B (en) 2009-10-21
JP2006511492A (en) 2006-04-06
CN1732154A (en) 2006-02-08
DE10250708A1 (en) 2004-05-19
UY28050A1 (en) 2004-05-31
PE20040608A1 (en) 2004-10-27
ES2413387T3 (en) 2013-07-16
EP1558578A1 (en) 2005-08-03
EP2357173A1 (en) 2011-08-17
PL376415A1 (en) 2005-12-27
CO5570676A2 (en) 2005-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA80162C2 (en) Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds
CN1315805C (en) Compositions and methods of use thereof achiral analogues of CC-1065 and duocarmycins
UA82853C2 (en) Carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof
TWI292758B (en) Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
KR20080066821A (en) (hetero)aryl compounds with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CN1984655B (en) Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US11186565B2 (en) Aromatic compound
TW201012798A (en) Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
TW200831485A (en) New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP2007532596A (en) Novel alkyne compound having MCH antagonistic effect and drug containing said compound
KR20150082615A (en) Pyrrolidine gpr40 modulators
TW200817366A (en) New pyridone derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TWI295669B (en) Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
CN103080087A (en) Piperidine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders
US11760747B2 (en) Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
JP2007532594A (en) Novel alkyne compound having MCH antagonistic action and medicament containing said compound
RU2451012C2 (en) Heterocyclic aryl sulphones, suitable for treating disorders responsive to 5ht6 receptor modulation
EP3412664A1 (en) Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine containing same
JP2007527424A (en) Β-ketoamide compound having MCH antagonistic action and medicament containing the same
EP1805169B1 (en) Histamine h3 receptor inhibitors, their preparation and therapeutic uses
CN104045625A (en) Indole and indazole compounds that activate ampk
JP2007532593A (en) Novel alkyne compound having MCH antagonistic action and drug containing said compound
WO2004108674A1 (en) Amino alcohol derivative, medicinal composition containing the same, and uses of these
US7524862B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2005100285A2 (en) Novel alkyne compounds exhibiting an mch antagonistic effect and drugs containing said compounds