UA82853C2 - Carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof - Google Patents

Carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof Download PDF

Info

Publication number
UA82853C2
UA82853C2 UAA200502601A UA2005002601A UA82853C2 UA 82853 C2 UA82853 C2 UA 82853C2 UA A200502601 A UAA200502601 A UA A200502601A UA 2005002601 A UA2005002601 A UA 2005002601A UA 82853 C2 UA82853 C2 UA 82853C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
pyrrolidin
phenyl
carboxylic acid
ylmethylphenyl
Prior art date
Application number
UAA200502601A
Other languages
Ukrainian (uk)
Inventor
Thorsten Lehmann-Lintz
Dirk Stenkamp
Martin Lenter
Klaus Rudolf
Stefan Georg Muller
Kirsten Arndt
Philipp Lustenberger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of UA82853C2 publication Critical patent/UA82853C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

The invention relates to carboxamide compounds of general formula (I), (I), in which the groups and radicals A, B, W, X, ??, Z, R1, R2, R3, and k have the meanings indicated in claim 1. The invention also relates to methods for producing said carboxamide compounds and medicaments containing at leastone inventive carboxamide. The inventive medicaments are suitable for treating metabolic disorders and/or eating disorders, especially obesity, bulimia, anorexia, hyperphagia, and diabetes due to the MCH receptor-antagonistic activity thereof.

Description

Опис винаходуDescription of the invention

Даний винахід стосується нових карбоксамідних сполук, способу їх одержання й одержання їх фізіологічно 2 сумісних солей, а також їх застосування як антагоністів МОН і їх застосування для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування станів і/або захворювань, які викликаються МОН або які знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН. Даний винахід стосується далі застосування принаймні однієї запропонованої в ньому сполуки для впливу на харчову поведінку ссавця, а також для зниження ваги тіла і/або для запобігання збільшення ваги тіла ссавця. Крім цього даний винахід стосується композицій і лікарських 70 засобів, які містять принаймні одну запропоновану в ньому сполуку, а також способу одержання таких композицій і лікарських засобів.The present invention relates to new carboxamide compounds, the method of their preparation and the preparation of their physiologically compatible salts, as well as their use as MON antagonists and their use for the preparation of a medicinal product suitable for the prevention and/or treatment of conditions and/or diseases caused by MON or which are in a different causal relationship with MSN. The present invention further relates to the use of at least one of the compounds proposed therein to influence the feeding behavior of a mammal, as well as to reduce body weight and/or to prevent an increase in body weight of a mammal. In addition, the present invention relates to compositions and medicinal products that contain at least one of the compounds proposed therein, as well as to a method of obtaining such compositions and medicinal products.

Харчування, тобто прийом їжі і її перетравлення, всмоктування і засвоєння в організмі, має життєво важливе значення для всіх живих організмів протягом усього їх життя. Тому які-небудь відхилення від норми при прийомі їжі і її перетравлюванні, всмоктуванні і засвоєнні в організмі звичайно приводять до виникнення 12 різного роду розладів, а також різних захворювань. Зміна способу життя людей і їх харчових звичок, головним чином в індустріальних країнах, сприяло в останні десятиліття росту кількості людей, які страждають від ожиріння. Ожиріння в людей, які страждають від нього, безпосередньо приводить до обмеження їх рухливості і зниження "якості" життя. Ці проблеми додатково збільшуються тим, що ожиріння часто є причиною розвитку інших захворювань, наприклад діабету, дисліпідемії, артеріальної гіпертонії, артеріосклерозу й ішемічних хвороб серця. Крім цього через одну тільки надлишкову масу тіла зростає навантаження на опорно-руховий апарат, що може привести до розвитку хронічних патологічних процесів і захворювань, таких як артрит або остеоартрит. Тим самим ожиріння представляє для суспільства серйозну проблему, яка загрожує здоров'ю людей.Nutrition, that is, food intake and its digestion, absorption and assimilation in the body, is vitally important for all living organisms throughout their life. Therefore, any deviations from the norm during food intake and its digestion, absorption and assimilation in the body usually lead to the emergence of 12 different kinds of disorders, as well as various diseases. Changes in people's lifestyles and eating habits, mainly in industrialized countries, have contributed to the increase in the number of people suffering from obesity in recent decades. Obesity in people who suffer from it directly leads to a limitation of their mobility and a decrease in the "quality" of life. These problems are further compounded by the fact that obesity is often the cause of the development of other diseases, such as diabetes, dyslipidemia, arterial hypertension, arteriosclerosis, and coronary heart disease. In addition, excess body weight alone increases the load on the musculoskeletal system, which can lead to the development of chronic pathological processes and diseases, such as arthritis or osteoarthritis. Thus, obesity represents a serious problem for society, which threatens people's health.

Під терміном "ожиріння" мається на увазі надлишок жирової тканини в організмі У цьому відношенні с ожиріння принципово слід розглядати як будь-який підвищений ступінь відкладення жиру в організмі, зв'язаний з ге) ризиком загрози здоров'ю людини. Провести чітку границю між "нормальними" і індивідуумами, які страждають від ожиріння, в остаточному підсумку не представляється можливим, однак цілком резонно припустити, що зв'язаний з ожирінням ризик загрози здоров'ю людини зростає пропорційно до збільшення кількості жиру, який надлишково відкладається в його організмі. З метою спрощення в контексті даного винаходу як індивідууми, які Ме, страждають від ожиріння, переважно розглядаються такі, у яких індекс (або показник) маси тіла, який ю розраховується як відношення виміряної в кілограмах маси тіла до піднесеного в квадрат росту (у метрах), перевищує значення 25, насамперед перевищує значення 30. соThe term "obesity" refers to an excess of adipose tissue in the body. In this regard, obesity should fundamentally be considered as any increased degree of fat deposition in the body, associated with the risk of endangering human health. It is ultimately not possible to draw a clear line between "normal" and obese individuals, but it is quite reasonable to assume that obesity-related risk to human health increases in proportion to the increase in the amount of fat that is excessively deposited in his body. For the purpose of simplification in the context of this invention, individuals who suffer from obesity are preferably considered to have a body mass index (or index), which is calculated as the ratio of body weight measured in kilograms to height squared (in meters). , exceeds the value of 25, primarily exceeds the value of 30. so

За винятком фізичного навантаження і переходу на збалансоване, раціональне харчування ніякої іншої сі можливості ефективного зниження маси тіла лікувальними засобами, яка дозволяє домогтися 10095-ногоWith the exception of physical exertion and the transition to a balanced, rational diet, there is no other possibility of effective reduction of body weight by medical means, which allows you to achieve 10095

Зо результату, на даний час не існує. Оскільки, однак, ожиріння являє собою підвищений фактор ризику виникнення 99 серйозних захворювань, які можуть представляти загрозу для життя, істотно зростає те значення, яке надається пошуку фармацевтичних діючих речовин для профілактики і/або лікування ожиріння. Запропонований останнім часом підхід до вирішення цієї проблеми заснований на терапевтичному застосуванні антагоністів МОН |див., « зокрема, УМО 01/21577, УМО 01/82925).As a result, currently does not exist. Since, however, obesity represents an increased risk factor for the occurrence of 99 serious diseases that can be life-threatening, the importance given to the search for pharmaceutical active substances for the prevention and/or treatment of obesity is increasing significantly. The recently proposed approach to solving this problem is based on the therapeutic use of MON antagonists (see, in particular, UMO 01/21577, UMO 01/82925).

Меланінконцентруючий гормон (скорочено МСН від англ. "теїІапіп-сопсепігайпуд Ппогтопе") являє собою т с циклічний нейропептид, який складається з 19 амінокислот. У ссавців цей гормон синтезується переважно в з» гіпоталамусі, звідки він через проекції гіпоталамічних нейронів досягає інших ділянок головного мозку. В організмі людини біологічна активність цього гормону опосередковується двома різними зв'язаними з глікопротеїном рецепторами (СРСК) із родини споріднених родапсину зЗРСК-рецепторів, тобто 49 МеН-рецепторами 1 і 2 (МСН-1Е, МСН-2К). со Результати досліджень функції МСН на моделі тварин дозволяють одержати цілком достовірні дані про ту ко роль, яку цей пептид відіграє в регуляції енергетичного балансу, тобто в зміні метаболічної активності в організмі тваринах і споживанні ними корму (1, 2). Так, наприклад, щури після інтравентрикулярного введення со їм МОН починали споживати більшу кількість корму в порівнянні з контрольними тваринами. Поряд з цим сл 20 трансгенні щури, організм яких виробляє МСН у більших кількостях у порівнянні з кількістю МОН, яка виробляється в організмі контрольної тварини, після одержання багатого жиром корму набагато швидше бо» набирали у вазі в порівнянні з тваринами з не зміненим в експериментальних цілях рівнем МОН. Крім цього вдалося встановити, що між фазами підвищеної потреби в кормі і кількістю МРНК МОН у гіпоталамусі щурів існує позитивна кореляція. Однак особливу інформативність щодо функції МСН мають дані експериментів на 29 "нокаутних" за МСН-гормоном мишах. У результаті втрати цього нейропептиду тварини, споживаючи значноMelanin-concentrating hormone (abbreviated as MSN from the English "teiIapip-sopsepigaipud Ppogtope") is a cyclic neuropeptide consisting of 19 amino acids. In mammals, this hormone is synthesized mainly in the hypothalamus, from where it reaches other areas of the brain through the projections of hypothalamic neurons. In the human body, the biological activity of this hormone is mediated by two different glycoprotein-bound receptors (GRPs) from the family of rhodapsin-related GRP receptors, i.e. 49 MeH receptors 1 and 2 (MSH-1E, MSH-2K). The results of studies of the function of MSN in animal models allow us to obtain completely reliable data about the role that this peptide plays in the regulation of energy balance, i.e. in the change of metabolic activity in the body of animals and their consumption of feed (1, 2). So, for example, after intraventricular injection with MON, rats began to consume a larger amount of feed compared to control animals. Along with this, sl 20 transgenic rats, whose body produces MSN in larger quantities compared to the amount of MON that is produced in the body of a control animal, gained weight much faster after receiving a high-fat feed compared to animals with unchanged for experimental purposes level of MES. In addition, it was possible to establish that there is a positive correlation between the phases of increased need for food and the amount of MON mRNA in the hypothalamus of rats. However, the data of experiments on 29 "knockout" mice for MSN-hormone are particularly informative regarding the function of MSN. As a result of the loss of this neuropeptide, animals, consuming significantly

Ге! менше корму в порівнянні з контрольними тваринами, починають худнути, і в них зменшується жирова маса.Gee! less feed compared to control animals, begin to lose weight, and their fat mass decreases.

Аноректична дія МОН у гризунів опосередковується зв'язаним з С а5 МСН-1К-рецептором (3-6). На відміну від ко приматів, тхорів-альбіносів і собак у гризунів дотепер не вдалося знайти другий рецептор. Після втратиThe anorectic action of MON in rodents is mediated by the C a5 MCH-1K receptor (3-6). Unlike co-primates, albino ferrets, and dogs, rodents have so far failed to find a second receptor. After the loss

МеН-1К-рецептора в "нокаутних" за цією ознакою мишей у порівнянні з контрольними тваринами зменшується 60 жирова маса, зростає ступінь перетворення енергії в їх організмі, ії вони не додають у вазі при споживанні багатого жиром корму. Вплив системи МСН/МСН-К на регуляцію енергетичного балансу підтверджується також результатами експериментів з антагоністом вказаного вище рецептора (ЗМАР-7941) ІЗ). При тривалих дослідах тварини, яким вводили цей антагоніст, значно втрачали у вазі.Compared to control animals, the MeH-1K receptor "knockout" mice have a 60% reduction in fat mass, the degree of energy conversion in their body increases, and they do not gain weight when consuming high-fat feed. The influence of the MSN/MSN-K system on the regulation of energy balance is also confirmed by the results of experiments with the antagonist of the above-mentioned receptor (ZMAR-7941) IZ). In long-term experiments, animals that were injected with this antagonist lost a lot of weight.

Поряд зі своєю аноректичною дією ЗМАР-7941, який є антагоністом МСН-1К-рецептора, в експериментах на бо щурах з дослідження їх поведінкових реакцій додатково виявляє також анксіолітичну й антидепресивну дію |ЗІ.Along with its anorectic effect, ЗМАР-7941, which is an antagonist of the MCH-1K receptor, in experiments on bo rats to study their behavioral reactions, additionally reveals an anxiolytic and antidepressant effect |ZI.

Результати цих експериментів, таким чином, переконливо свідчать про те, що система МСН/МСН-1К бере участь не тільки в регуляції енергетичного балансу, але й в емоційній регуляції.The results of these experiments, thus, convincingly indicate that the MSN/MSN-1K system is involved not only in energy balance regulation, but also in emotional regulation.

Література: 1. би 0. їі ін, А гоЇїе ог теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе іп (Ше сепіга! гедшіайоп ої Теедіпд Бепаміог,Literature: 1. by 0. ii in, A goYie og teiapip-sopsepigaipud Pogtope ip (She sepiga! gedshiayop oi Teedipd Bepamiog,

Майшге, 380(6571), 1996, стор.243-247. 2. ЗПпітада М. і ін., Місе ІасКіпд теїапіп-сопсепігайпуд Погтопе аге Ппурорпадіє апа Іеап, Маїйиге, 396(6712), 1998, стор.670-674.Maishge, 380(6571), 1996, pp. 243-247. 2. ZPpitada M. and others, Mise IasKipd teiyapip-sopsepigaipud Pogtope age Ppurorpadie apa Ieap, Maiyige, 396(6712), 1998, pp. 670-674.

З. ВогомжеКу В. і ін., Апіідергевззапі, апхіоіуйс апа апогесіс оеПесів ої а теїЇапіп-сопсепігайпа 7/0. Погтопе-1 гесеріог апіадопіві, Маї. Меа., 8(8), 2002, стор.825-830. 4. Спеп М. і ін., Тагдефей дізгиріоп ої (йе теїапіп-сопсепігайпу погтопе гесеріог-1 гевиц8 іпZ. VogomzheKu V. and others, Apiidergevzapi, aphioiuys apa apogesis oePesiv oi a teiYapip-sopsepigaypa 7/0. Pogtope-1 geseriog apiadopivi, Mai. Mea., 8(8), 2002, pp. 825-830. 4. Spep M. and others, Tagdefei disgiriop oyi (ye teiapip-sopsepigaipu pogtope geseriog-1 gevyts8 ip

Нурегрпадіа апа гевівіапсе Ю аїіесіпдиседй орезіу, Епдосгіпоіоду, 143(7), 2002, стор.2469-2477. 5. Маг 0. і ін., Меїапіп-сопсепігайпуд Погтопе 1 гесеріог-деїісіепі тісе аге Іеап, Пурегасіїме, апаNuregrpadia apa geviviapse Yu aiiesipdisedy oresiu, Epdoshypoiodu, 143(7), 2002, pp. 2469-2477. 5. Mag 0., etc., Meiapip-sopsepigaipud Pogtope 1 geseriog-deiisiepi tise age Ieap, Puregasiime, apa

Нурегрпадіс апа паме а((егед теїабоїїзт, Ргос. Май). Асад. Зсі. О.5.А, 99(5), 2002, стор.3240-3245. б. Такекажа 5. і ін. 7-226296: а помеї, огайу асіме апа взеїесіме теїЇапіп-сопсепігайпуд погтопе гесеріог апіадопіві, Ешг. У. Рпагтасої., 438(3), 2002, стор.129-135.Nuregrpadis apa pame a((eged teiaboyizt, Rgos. May). Asad. Zsi. O.5.A, 99(5), 2002, pp. 3240-3245. b. Takekaja 5. and others. 7-226296: a pomei, ohaiu asime apa zzeyeesime teiYapip-sopsepigaipud pogtope geseriog apiadopivi, Eshg. U. Rpagtasoi., 438(3), 2002, pp. 129-135.

У патентній літературі описані певні амінові сполуки, які були запропоновані для застосування як антагоністи МОН. Так, зокрема, (у заявці УМО 01/21577 (на ім'я Такеда)| описані сполуки формули 1 1 АкThe patent literature describes certain amine compounds that have been proposed for use as MON antagonists. So, in particular, (in the UMO application 01/21577 (in the name of Takeda) | compounds of the formula 1 1 Ak are described

АК- ХА А 5 -М т ' с о у якій Аг!" означає циклічну групу, Х означає спейсер, У означає зв'язок або спейсер, Аг означає ароматичне кільце, яке може бути сконденсоване з неароматичним кільцем, Вів: незалежно один від одного означають Н або вуглеводневу групу, при цьому В і 22 разом із сусіднім з ними М-атомом можуть утворювати гетероцикл, який містить атом азоту, а КЕ? разом з Аг можуть також утворювати спіроциклічне кільце і Б? спільно с сусіднім соАК- ХА А 5 -М t ' s o in which Ag!" means a cyclic group, X means a spacer, U means a bond or a spacer, Ag means an aromatic ring that can be condensed with a non-aromatic ring, Viv: regardless of one of one means H or a hydrocarbon group, while B and 22 together with the adjacent M-atom can form a heterocycle that contains a nitrogen atom, and КЕ together with Ag can also form a spirocyclic ring and B together with the adjacent CO

М-атомом і У можуть утворювати також гетероцикл, який містить атом азоту, як антагоністи МОН, придатні крім ю іншого для лікування ожиріння.The M-atom and Y can also form a heterocycle containing a nitrogen atom, as MON antagonists, suitable, among other things, for the treatment of obesity.

Крім цього |в заявці УМО 01/82925 (на ім'я Такеда)) також описані сполуки формули с с 1 со дг- ХА М 40 . - с "» у якій Аг'" означає циклічну групу, і М означають спейсерні групи, Аг означає необов'язково заміщену їй Аг! і Хіх йсерні А бов' і п конденсовану поліциклічну ароматичну кільцеву систему, В і В? незалежно один від одного означають Н або Вуглеводневу групу, при цьому В її В2 разом із сусіднім з ними М-атомом можуть утворювати гетероциклічне со кільце, яке містить атом азоту, а К2 разом із сусіднім з ним М-атомом і У можуть утворювати гетероцикл, який містить атом азоту, як антагоністи МОН, придатні крім іншого для лікування ожиріння. ко Інші амінові сполуки, які мають антагоністичну у відношенні МОН активність, запропоновані (в заявці УМО о 02/057233 (на ім'я Зспегіпд Согр.)). Описані в цій заявці сполуки відповідають загальній формулі їй дО б» о , о УIn addition, the UMO application 01/82925 (in the name of Takeda)) also describes compounds of the formula с с 1 со дг-ХА М 40. - with "» in which Ag'" means a cyclic group, and M mean spacer groups, Ag means an optionally substituted Ag! and Khikh yserni A bov' and p condensed polycyclic aromatic ring system, B and B? independently of each other mean H or a hydrocarbon group, while B and B2 together with the M-atom adjacent to them can form a heterocyclic CO ring containing a nitrogen atom, and K2 together with the M-atom adjacent to it and U can form a heterocycle, which contains a nitrogen atom, as MON antagonists, are suitable, among other things, for the treatment of obesity. Other amine compounds, which have antagonistic activity in relation to MON, are proposed (in the UMO application 02/057233 (in the name of Zspegipd Sogr.)). The compounds described in this application correspond to the general formula и дО б» о , о У

Х М' Зв з | Кк во АгX M' Sv with | Kk in Ag

Аг б5 у якій Аг", Аг, Аг? означають крім іншого арил або гетероарил, Х означає О, З або М-СМ, У означає простий зв'язок або С.-Суалкілен, а ВК і В? мають вказані в цій заявці значення.Ag b5 in which Ag", Ag, Ag? mean inter alia aryl or heteroaryl, X means O, Z or M-CM, Y means a single bond or C.-sualkylene, and VK and B? have indicated in this application value.

Так само мають антагоністичну у відношенні МСН дію описані |в заявці М/О 02/051809 (на ім'я 5спегіпдSimilarly, those described in the application M/O 02/051809 (in the name of 5spegipd) have an antagonistic effect in relation to MSN

Согр.)) піперидинові похідні формули мі в -Sogr.)) piperidine derivatives of the formula mi in -

Му | в п з у якій М/ являє собою амінокарбонільну групу або карбоніламіногрупу з більш докладно розглянутими в вказаній заявці значеннями, Х являє собою -СНЕ. 8, -СО-, -«С(-МОВУ)- або -СК8-, М являє собою СН, С(ОН),Mu | in n with in which M/ represents an aminocarbonyl group or a carbonylamino group with values considered in more detail in the specified application, X represents -СНЕ. 8, -СО-, -С(-МОВУ)- or -СК8-, M is CH, С(OH),

С(С.-С.алкоксигрупу) або у випадку подвійного зв'язку являє собою С, К 2 являє собою заміщену арильну або ор Гетероарильну групу, КО являє собою Н, С 1-Свалкіл або арил, а інші залишки мають вказані в цій заявці значення.C(C.-C.Alkoxy group) or in the case of a double bond is C, K 2 is a substituted aryl or ar Heteroaryl group, KO is H, C 1-Alkyl or aryl, and the other residues have those indicated in this applications of meaning.

ЇУ заявці УУО 02/10146 (на ім'я ЗтіїйКіїпе Вееспат))| запропоновані аміди карбонових кислот як антагоністи людського 11СВу-рецептора. Ці сполуки є представниками сімейства сполук загальної структурної формули сIU application UUO 02/10146 (in the name of ZtiyKiipe Veespat))| proposed amides of carboxylic acids as antagonists of the human 11SVu receptor. These compounds are representatives of the family of compounds of the general structural formula p

А о о А. а. со ів) р со 7- в М А сч ра . | З соA o o A. a. so iv) r so 7- in M A sh ra . | With co

У п А " « у якій А означає Н, алкіл, алкоксигрупу, алкеніл, ацил, галоген, ОН, СМ або СЕ з, ВЗ означає Н, метил або з с етил, Е7 означає необов'язково заміщене ароматичне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, 7 означає 0, 5, ц МН, СНо або простий зв'язок, Б У означає необов'язково заміщене ароматичне насичене або ненасичене -» карбоциклічне або гетероциклічне кільце і 0 означає групу -Х-У-МЕ" (КУ), у якій відповідно до різних окремих випадків Х означає О, 5 або М, У означає алкіленову або циклоалкіленову групу, яка може бути також заміщена, ав в: означають алкіл або фенілалкіл, при цьому В" і К2, КЕ" і М або В" і Х можуть бути також, як вказано, со з'єднані між собою з утворенням кільцевої системи. т Інші сполуки з антагоністичними у відношенні МСН властивостями запропоновані в (МУМО 03/035055, МО 03/033480, МО 02/06245, УМО 02/04433, УМО 01/87834, МО 01/21169 і Р. 2001-226269). о ІУ заявці МО 01/23365 (на ім'я МегсК))| описані хіназолінонові сполуки загальної формули 1 рIn n A " " in which A means H, alkyl, alkoxy group, alkenyl, acyl, halogen, OH, CM or CE z, BZ means H, methyl or z c ethyl, E7 means an optionally substituted aromatic carbocyclic or heterocyclic ring, 7 means 0, 5, c МН, СНо or a simple bond, БУ means an optionally substituted aromatic saturated or unsaturated -» carbocyclic or heterocyclic ring and 0 means the group -Х-У-МЕ" (КУ), in which according to different individual cases, X means O, 5 or M, Y means an alkylene or cycloalkylene group which may also be substituted, and c: means alkyl or phenylalkyl, while B" and K2, KE" and M or B" and X can also be, as indicated, connected together to form a ring system. t Other compounds with antagonistic properties in relation to MSN are proposed in (MUMO 03/035055, MO 03/033480, MO 02/06245, UMO 02/04433, UMO 01/87834, MO 01/21169 and R. 2001-226269). about IU application MO 01/23365 (in the name of MegsK)) | described quinazolinone compounds of the general formula 1

Се е (о, ,/Se e (o, ,/

М ЗM. Z

1 Кк о і я ю Мб и-н бо з у якій 7 означає зв'язок або фенілен, а |в заявці МУО 01/23364 (на ім'я МегскК)) описані хіназолінонові сполуки тієї ж загальної формули, у якій 7 означає циклогексилен. В обох випадках У означає зв'язок або1 Kk o and I yu Mb i-n bo z in which 7 means a bond or phenylene, and in the application MUO 01/23364 (in the name of MegskK)) quinazolinone compounds of the same general formula are described, in which 7 means cyclohexylene. In both cases, U means connection or

Со-Слалкеніл, а ЕК" означає арил, циклоалкіл, фенілалкіл або гетероциклічну систему. Ці сполуки є інгібіторамиCo-Slalkenyl and EC" means aryl, cycloalkyl, phenylalkyl, or heterocyclic system. These compounds are inhibitors

СРІБІХ, насамперед інгібіторами цього рецептора, лігандом якого є фактор фон Вілебранда (УМУР). бо Крім цього з літератури відомі ароматичні сполуки, які можуть містити амідний місток і аміногрупу і які були запропоновані для застосування при інших показаннях. Так, зокрема, (у заявці МО 99/01127 (на ім'яSILVER, primarily inhibitors of this receptor, the ligand of which is the von Willebrand factor (VWF). because in addition to this, aromatic compounds are known from the literature, which may contain an amide bridge and an amino group and which have been proposed for use in other indications. So, in particular, (in the application MO 99/01127 (in the name of

ЗтіїйКіїпе Вееспат Согр.)| описані сполуки загальної формули АГг-А-Е, у якій Аг означає необов'язково заміщену ароматичну моно- або біциклічну групу, А означає амідний або аміновий місток і Е крім іншого означає фенільну групу, яка у шря-положенні заміщена через спейсерну групу В заміщеною аміноалкіленовою групою. Ці сполуки до Як ліганди ССКо5-рецептора запропоновані для лікування, зокрема, астми, атопічних захворювань і ревматоїдного артриту.ZtiyKiipe Veespat Sogr.)| described compounds of the general formula Агг-А-Е, in which Аг means an optionally substituted aromatic mono- or bicyclic group, А means an amide or amine bridge and Е means, among other things, a phenyl group, which in the s-position is substituted through the spacer group B by a substituted aminoalkylene group. These compounds as ligands of the SSCo5 receptor are proposed for the treatment of, in particular, asthma, atopic diseases and rheumatoid arthritis.

ІУ заявці УМО 01/72712 (на ім'я Сог Тпегареціїсв Іпс.))| описані ізохінолінові сполуки наступної формулиIU application of UMO 01/72712 (in the name of Sog Tpegaretsiisv Ips.))| described isoquinoline compounds of the following formula

Хо в" й А-(СН)1-- 2 -(СНХ-0. йоKho v" and A-(CH)1-- 2 -(СНХ-0. yo

Же А-(СНДвТЕ--о (Кк)The same A-(SNDvTE--o (Kk)

Ге о . у якій А означає необов'язково заміщену аміно- або амідиногрупу, 7 означає зв'язок або алкільну, циклоалкільну, алкенільну, алкінільну або арильну спейсерну групу, т і п означають 0-3, О означає зв'язок або вказаний місток, Х означає МЕ"? або СН", р означає 0-3, Е поряд із вказаними ефірними, аміновими, амідними і карбоксильними групами означає також зв'язок, ) означає зв'язок, циклоалкіленову, феніленову, нафтиленову або гетероарильну групу, С являє собою амідн, іміно- або амідиногрупи з більш докладно вказаними в цій заявці значеннями, а інші залишки мають вказані в цій заявці значення. Ці сполуки запропоновані для застосування як інгібітори виділеного фактора Ха, а також інгібіторів згортання крові і тим самим як антитромботичні і тромболітичні діючі речовини. ГаGe oh in which A means an optionally substituted amino or amidino group, 7 means a bond or an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or aryl spacer group, t and n mean 0-3, O means a bond or the indicated bridge, X means ME" or CH", p means 0-3, E along with the indicated ether, amine, amide and carboxyl groups also means a bond, ) means a bond, cycloalkylene, phenylene, naphthylene or heteroaryl group, C is an amide , imino- or amidino groups with the values specified in more detail in this application, and other residues have the values specified in this application. These compounds are proposed for use as inhibitors of the isolated factor Xa, as well as blood coagulation inhibitors and thus as antithrombotic and thrombolytic agents. Ha

ЇУ заявці ОЕ 19718181 АЇ (на ім'я Военйгіпдег ІпдеІНеіт))| описані двозаміщені біциклічні гетероцикли формулиIU application OE 19718181 AI (in the name of Voenygipdeg IpdeINEit))| disubstituted bicyclic heterocycles of the formula are described

Ка-А-Нейс-АГ-Е, і) у якій Кз являє собою одну з аміногруп із більш докладно вказаними в цій заявці значеннями або ж за певних умов може також являти собою групу К/-5025-МК»5 або К.-50»5 із вказаними в цій заявці для К., і К5 значеннями, А являє собою фенілен-С 1-Сзалкіленову групу, н-Со-Свсалкіленову групу або Св-С,циклоалкілен-Сі-Сзалкіленову «ЗУ групу, які можуть бути заміщені вказаними в цій заявці способом, Неї являє собою необов'язково заміщену бензимідазольну, індольну, тетрагідрохінолінонову або хіназолінонову групу, Аг являє собою необов'язково юю заміщену феніленову, нафтиленову, тієніленову, тіазоліленову, піридиніленову, піримідиніленову, о піразиніленову або піридазиніленову групу, а Е являє собою ціаногрупу або групу К ЬМН-С(-МН), де Ку, означаєKa-A-Neis-AG-E, i) in which Kz represents one of the amino groups with the values specified in more detail in this application or, under certain conditions, can also represent the group K/-5025-MK»5 or K.- 50»5 with the values specified in this application for K. and K5, A represents a phenylene-C 1-C alkylene group, an n-C 1-C alkylene group or a C 1-C cycloalkylene-C 1-C alkylene group, which can be substituted in the manner specified in this application, Ni is an optionally substituted benzimidazole, indole, tetrahydroquinolinone or quinazolinone group, Ag is an optionally substituted phenylene, naphthylene, thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group, and E is a cyano group or a group К ЛМН-С(-МН), where Ку, means

Н, ОН, С.4-Сзалкіл або залишок, який відщеплюється іп мімо. Ці сполуки запропоновані для застосування які с діючі речовини, які інгібують тромбін і подовжують тромбіновий час. сH, OH, C.4-Szalkyl or a residue that is cleaved by ip mimo. These compounds are proposed for use as active substances that inhibit thrombin and prolong thrombin time. with

В основу даного винаходу була покладена задача запропонувати нові карбоксамідні сполуки, насамперед карбоксамідні сполуки, які мають активність як антагоністи МСН. Задача даного винаходу полягала також у тому, щоб запропонувати нові карбоксамідні сполуки, які дозволяли б впливати на харчову поведінку ссавців і насамперед забезпечували б зниження ваги тіла ссавців і/або дозволяли б запобігати збільшенню ваги їх тіла. « 70 Задача даного винаходу полягала далі в тому, щоб запропонувати нові лікарські засоби, придатні для з с профілактики і/або лікування станів і/або захворювань, які викликаються МСН або знаходяться в іншому ц причинному зв'язку з МСН. У цьому відношенні задача даного винаходу полягала насамперед у тому, щоб ,» запропонувати лікарські засоби для лікування зв'язаних з порушенням обміну речовин розладів, таких як ожиріння і/або діабет, а також зумовлених ожирінням і діабетом захворювань і/або розладів. Ще одна задача даного винаходу полягала в тому, щоб запропонувати переважні галузі застосування запропонованих у ньомуThe basis of this invention was the task of offering new carboxamide compounds, primarily carboxamide compounds that have activity as antagonists of MSN. The task of this invention was also to propose new carboxamide compounds that would allow influencing the feeding behavior of mammals and would primarily ensure a decrease in the body weight of mammals and/or would allow preventing an increase in their body weight. 70 The task of this invention was further to propose new drugs suitable for the prevention and/or treatment of conditions and/or diseases that are caused by MS or are otherwise causally related to MS. In this regard, it is a primary object of the present invention to provide medicaments for the treatment of metabolic disorders such as obesity and/or diabetes, as well as diseases and/or disorders caused by obesity and diabetes. Another object of the present invention was to offer preferred fields of application of the inventions proposed therein

Го | сполук. Так само задача даного винаходу полягала в розробці способу одержання запропонованих у ньому карбоксамідних сполук. Інші, очевидні для фахівця в даній галузі задачі даного винаходу безпосередньо о випливають з попереднього і наступного опису даного винаходу і варіантів його здійснення. о Першим об'єктом даного винаходу є карбоксамідні сполуки загальної формули 1 (ю оGo | compounds Similarly, the task of this invention was to develop a method of obtaining the carboxamide compounds proposed in it. Other, obvious for a specialist in this field, the tasks of this invention directly follow from the previous and following description of this invention and variants of its implementation. o The first object of this invention are carboxamide compounds of the general formula 1 (ju o

Х Ех Х ие А--МІ--ВX Eh X ie A--MI--V

Ф) Кк -- М ч М Кк І, по) бо в з у якійF) Kk -- M h M Kk I, po) because in z in which

В", В2 незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком в" С.-Свалкільну або бо С.-Суциклоалкільну групу або необов'язково одно- або багатозаміщений залишком К 12 уабо однозаміщений нітрогрупою фенільний залишок або ів: утворюють Со-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН о-незалежно одна від одної можуть бути замінені на -СН-М- або -«СН-СН-і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -СО-, - (-СН»)- або -МЕ7З- таким чином, що гетероатоми не з'єднано безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на В"" і/або вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або 70 подвійним зв'язком, через спільний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, Через два спільних суміжних С- і/або М-атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи або через три або більшеB", B2, independently of each other, mean H, optionally substituted by a C.-alkyl or C.-sucycloalkyl group, or optionally mono- or polysubstituted by a K 12 residue, or a phenyl residue monosubstituted by a nitro group, or iv: they form Co - Svalkylene bridge, in which one or two groups -CH o- independently of each other can be replaced by -CH-M- or -"CH-CH- and/or one or two groups -СНо- independently of each other can be replaced by -O-, -5-, -CO-, - (-CH»)- or -ME7Z- in such a way that the heteroatoms are not directly connected to each other, while in the above-mentioned alkylene bridge one or more H -atoms can be replaced by B"" and/or the above-mentioned alkylene bridge can be replaced by one or two identical or different carbo- or heterocyclic Su groups in such a way that the alkylene bridge and the Su group are connected to each other by a single or 70 double bond , through a shared C atom with the formation of a spirocyclic ring system, Through two shared adjacent C- and/or M-atoms to form a condensed bicyclic ring system or through three or more

С- і/або М-атомів з утворенням системи з'єднаних містком кілець,C- and/or M-atoms with the formation of a system of bridged rings,

ВЗ означає НН, С.і-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-СУциклоалкіл-С.--Слалкіл, Са-СУциклоалкеніл,VZ stands for NN, C.i-Salkyl, C.sub.A-Sucycloalkyl, C.sub.A-S.U.cycloalkyl-C.--Slalkyl, C.sub.A-S.U.cycloalkenyl,

С.-С,циклоалкеніл-С-Суалкіл, феніл, феніл-С.-Суалкіл, С.-Сзалкокси-Со-Свалкіл, аміно-Со-Свалкіл,S.-C, cycloalkenyl-C-Sulfyl, phenyl, phenyl-C.-Sulfyl, S.-Csalkoxy-C-Sulfyl, amino-Co-Sulfyl,

С.-Сзалкіламіно-Со-Свалкіл або ди-(С--Сзалкіл)аміно-Со-Свалкіл,C-Salkylamino-Co-Salkyl or di-(C-Salkyl)amino-Co-Salkyl,

Х означає простий зв'язок або С.-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -«СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -«СНАСН-або -С-С- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, --"50)-, -(505)-, -СО- або -МЕ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, о-гідрокси-С.і-Сзалкілом, Фо-(С4-Сзалкокси)-Сі-Сзалкілом і/або С.--Сзалкоксигрупою і/або відповідно однією або двома ідентичними або різними С.--Свалкільними групами і/або алкіленовий місток може бути з'єднаний з В", включаючи з'єднаний з В і Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, сі 7 означає С.-С.алкіленовий місток, у якому два суміжні С-атоми можуть бути з'єднані між собою додатковимX means a simple bond or a C-Svalkylene bridge in which one or two groups -"СНо-" independently of each other can be replaced by -"СНАСН- or -С-С- and/or one or two groups -СНо - can be independently replaced by -O-, -5-, --"50)-, -(505)-, -СО- or -МЕ7- in such a way that two O-, 5- or M -atoms are not directly connected to each other or the O-atom is not directly connected to the 5-atom, while one or two C-atoms can be independently replaced by a hydroxy group, o-hydroxy-S.i-Szalkyl . including the M-atom connected to B and X, with the formation of a heterocyclic group, si 7 means a C.-C.alkylene bridge, in which two adjacent C-atoms can be connected to each other by an additional

С.-С.алкіленовим містком, при цьому в групі 7 одна група -СНо- може бути замінена на -О- або -МЕ"У-, а один о або два С-атоми алкіленового містка незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, с-гідрокси-С.-Сзалкілом, в-(С4-Сзалкокси)-С.4-Сзалкілом, С.-Сзалкоксигрупою, аміно-С.--Сзалкілом, С.і-Сзалкіламіно-Сі-Сзалкілом або ди-(С.4-Сзалкіл)аміно-С--Сзалкілом і/або однією або «3 двома ідентичними або різними С.4-Свалкільними групами і/або К може бути з'єднаний с 7, включаючи з'єднаний ою з ВЗ М-атом, з утворенням гетероциклічної групи,C.-C. alkylene bridge, while in group 7 one group -СНо- can be replaced by -О- or -МЕ"У-, and one o or two C atoms of the alkylene bridge can be independently replaced by a hydroxy group , c-hydroxy-C.-C alkyl, c-(C4-C alkyl)-C.4-C alkyl, C.-C alkyl, amino-C.-C alkyl, C.i-C alkylamino-Ci-C alkyl or di-( C.4-Salkyl)amino-C--Salkyl and/or one or "3 two identical or different C.4-Salkyl groups and/or K can be connected with 7, including connected Oy with VZ M- atom, with the formation of a heterocyclic group,

А, Х незалежно один від одного мають одне з вказаних для Су значень, ге) при цьому ЕК" може бути з'єднаний з У, включаючи групу Х і з'єднаний з БК" і Х М-атом, з утворенням сч сконденсованої з У гетероциклічної групи і/або К може бути з'єднаний з У, включаючи групу 7 і з'єднаний з К і 32 7 М-атом, з утворенням сконденсованої з У насиченої або частково ненасиченої гетероциклічної групи або А і ВЗ со можуть бути з'єднані між собою таким чином, що фрагмен у формулі І являє о « ч Х -в - МО СА-- :» я в со Г з собою фрагмент субформули ЇЇ со ЗA, X, independently of each other, have one of the values indicated for Сu, гe) at the same time, EC" can be combined with U, including the group X and combined with BC" and X M-atom, with the formation of Ч condensed with U of the heterocyclic group and/or K can be connected to U, including group 7 and connected to K and 32 7 M-atom, with the formation of a saturated or partially unsaturated heterocyclic group condensed with U, or A and BZ can be from are connected to each other in such a way that the fragment in formula I represents "h X -v - MO CA--:" i in co G with itself a fragment of the subformula ІІ co З

ІAND

1 ж1 w

Се о х ; я / їїSe o x ; I her

М зM z

Ф) З с 2 по) х |. бо о й деF) From c 2 to) x |. because oh and where

О означає групу, вибрану з груп субформул ПШа-ПШа б5 -ск ек - Іа, -сб-св7- ІБ,O means a group selected from the groups of subformulas ПШа-ПШа b5 -sk ek - Ia, -сб-св7- IB,

-М-СкК 8 Ціс, -М-М- Ша, -с0о-ме9- Ше, -св8-М- ПІ, -Со- Ша,-M-SkK 8 Cis, -M-M- Sha, -s0o-me9- She, -св8-М- PI, -So- Sha,

І71,12,13 незалежно один від одного мають одне з вказаних для Б2О значень, в означає С.-Свалкіл, С.-Свалкеніл, С.-Свалкініл, С3-Сциклоалкіл- С.-Сзалкіл,I71,12,13 independently of each other have one of the values specified for B2O, c means C.-Svalkyl, C.-Svalkenyl, C.-Svalkynyl, C3-Ccycloalkyl-C.-Svalkyl,

С3-Сциклоалкеніл-С.1-Сзалкіл, Са-Сциклоалкіл-Сі-Сзалкеніл або С3-Сциклоалкіл-С.--Сзалкініл, при цьому 70 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком 229, або має одне з вказаних для Су значень, при цьому зв'язок із групою УУ або необов'язково безпосередньо з групою А здійснюється через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільного або піридинового кільця або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента, 19 причому в тому випадку, коли К-О, група В може бути з'єднана з групою А через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи або через два загальні суміжні атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи,C3-Ccycloalkenyl-C.1-Salkyl, C3-Ccycloalkyl-Ci-Salkenyl or C3-Ccycloalkyl-C.--Salkynyl, while 70 one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by halogen and/or monosubstituted hydroxy- or a cyano group and/or cyclic groups can be mono- or polysubstituted by residue 229, or has one of the values specified for Сu, while the connection with the УУ group or optionally directly with the A group is carried out through the C atom of the carbocyclic fragment or neoob necessarily condensed phenyl or pyridine ring or through the M- or C-atom of the heterocyclic fragment, 19 and in the case when K-O, group B can be connected to group A through a common C-atom to form a spirocyclic ring system or through two common adjacent atoms with the formation of a condensed bicyclic ring system,

МУ означає простий зв'язок, -О-, С 4-С.алкілен, Со-С.алкенілен, Со-С,алкінілен, С.і-С,алкіленоксигрупу,MU means a simple bond, -O-, C 4-C.alkylene, Co-C.alkenylene, Co-C,alkynylene, C.i-C,alkylenoxy group,

ОокеСНн-С.-Суалкілен, С.-Сзалкіленокси-С.-Сзалкілен, іміногрупу, М-(С.--Сзалкіл)іміногрупу, іміно-С.--С,алкілен,OokeCHn-C.-Alkylene, C.-C.alkyleneoxy-C.-C.alkylene, imino group, M-(C.--C.alkyl)imino group, imino-C.--C,alkylene,

М-(С4-Сзалкіл)іміно-С4-С.алкілен, Сі-С.алкіленіміногрупу або С.4-С,алкілен-М-(С.-4-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, со-гідрокси-С.і-Сзалкілом, Ф-(С4-Сзалкокси)-С.-Сзалкілом і/або С.і-Сзалкоксигрупою і/або однією або двома ідентичними або різними С.-Свалкільними групами і/або МУ, коли він означає алкілен, оксіалкілен або алкіленоксіалкілен, може бути також подвійним зв'язком з'єднаний з В, с 29 Кк означає 0 або 1, Ге)M-(C4-Salkyl)imino-C4-C.alkylene, C-C.alkyleneimino group or C.4-C,alkylene-M-(C.4-Salkyl)imino group, with one or two C atoms independently can be substituted from each other by a hydroxy group, co-hydroxy-C.i-C alkyl, F-(C4-C alkyl)-C.-C alkyl and/or C.i-C alkyl and/or one or two identical or different C.- By scavenging groups and/or MU, when it means alkylene, oxyalkylene or alkyleneoxyalkylene, it can also be a double bond connected to B, c 29 Kk means 0 or 1, Ge)

Су означає одну з наступних карбо- або гетероциклічних груп: насичену 3-7-ч-ленну карбоциклічну групу, ненасичену 5-7--ленну карбоциклічну групу, фенільну групу, насичену 4-7--ленну або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з М-, О- або З-атомом як гетероатомом, насичену або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з двома або більше М-атомами або з одним або двома М-атомами й одним О- або со 30 8-атомом як гетероатомами або ароматичну гетероциклічну 5- або б-ч-ленну групу з одним або декількома (у ідентичними або різними гетероатомами, вибраними з М, О і/або 5, при цьому вказані вище 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути через два загальні суміжні С-атоми со з'єднані з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, у вказаних вище су 5-, 6- або 7--ленних групах одна або дві не суміжні групи -СНо- можуть бути замінені на групу -СО-, -Щ(-СН»)-,Su means one of the following carbo- or heterocyclic groups: a saturated 3-7-membered carbocyclic group, an unsaturated 5-7-membered carbocyclic group, a phenyl group, a saturated 4-7-membered or an unsaturated 5-7-membered heterocyclic group a group with an M-, O- or Z-atom as a heteroatom, a saturated or unsaturated 5-7-membered heterocyclic group with two or more M-atoms or with one or two M-atoms and one O- or CO 30 8-atom as heteroatoms or an aromatic heterocyclic 5- or b-h-lene group with one or more (in identical or different heteroatoms selected from M, O and/or 5, while the above 4-, 5-, 6- or 7-h -alene groups can be connected to a phenyl or pyridine ring through two common adjacent C-atoms to form a condensed ring system, in the above-mentioned 5-, 6- or 7-alene groups one or two non-adjacent -СНо groups - can be replaced by the group -СО-, -Щ(-СН»)-,

Зо -(50)- або --505)-, вказані вище насичені 6- або 7--ленні групи можуть також бути присутні у вигляді системи со з'єднаних іміномостиком, М-(С.-С,.алкіл)ііміномостиком, метиленовим містком, (С4-С,алкіл)уметиленовим містком або ди-(С.--С,алкілуметиленовим містком кілець і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком 2 а у випадку фенільної групи додатково « 20 можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або одно- або багатозаміщені за одним або декількома З с М-атомами залишком К7, . 27, Е? незалежно один від одного мають одне з вказаних для В 75 значень, БЄ, В", 8, КЕ? незалежно один від "» одного означають Н, С.-Свалкіл, ю-С4-Сзалкокси-С4-Сзалкіл або о-гідрокси-С4-Сзалкіл і К?, В", КЗ незалежно один від одного означають також галоген, 45 В" означає К72-О-, В75-0-СО, В'ЯВ7М-, В'ЗЕ79М-СО- або Су-, (се) 2": має одне з вказаних для Б29 значень, т Е"З має одне з вказаних для БК!" значень,Zo -(50)- or --505)-, the above-mentioned saturated 6- or 7--linked groups can also be present in the form of a system connected with an imino bridge, M-(C.-C,.alkyl)imino bridge, methylene bridge, (C4-C,alkyl)umethylene bridge or di-(C.--C,alkylmethylene bridge) of rings and the cyclic groups indicated above can be mono- or polysubstituted on one or more C-atoms by residue 2 and in the case of a phenyl group additionally, "20 can also be monosubstituted by a nitro group, and/or mono- or polysubstituted on one or more C with M-atoms by the residue K7, . 27, E? independently of each other have one of the values indicated for B75, БЕ, Б" . halogen, 45 B" means К72-О-, Б75-0-СО, В'ЯВ7М-, Б'ЗЕ79М-СО- or Су-, (se) 2": has one of the values specified for Б29, i.e. Е"З has one of the values specified for BC!"

В" означає огалоген, С.-Свалкіл, Б'2-0-, т'З-0-со-, вВ'бВ'"М-, в'єв'яМ-со-, В'5-0о-С.-Сзалкіл, со 50 2 "5-0-со-С.-Сзалкіл, ВУВ"М-С.-Сзалкіл, ВЗ 19М-СО-С/-Сзалкіл або Су-С.-Сзалкіл, 1 ВЗ означає Н, С.-Слалкіл, Сз-Суциклоалкіл, Сз-Суциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, феніл, феніл-Сі-Сзалкіл. або (з піридиніл, означає Н, С.-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-Суциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, Су/-Суциклоалкеніл,B" means halogen, S.-Svalkil, B'2-0-, t'Z-0-so-, vB'bB'"M-, vyevyaM-so-, B'5-0o-C .-Szalkil, so 50 2 "5-0-so-S.-Szalkil, VUV"M-S.-Szalkil, VZ 19M-SO-S/-Szalkil or Su-S.-Szalkil, 1 VZ means H, S.-Slalkyl, C3-Sucycloalkyl, C3-Sucycloalkyl-C1-Salkyl, phenyl, phenyl-C1-Salkyl. or (with pyridinyl, means H, C.sub.-Salkyl, C.sub.1-Succycloalkyl, C.sub.-S.sub.cycloalkyl-C.sub.1-Salkyl, S.sub.1-S.sub.cycloalkenyl,

С,-С,циклоалкеніл-С -Сзалкіл, с-гідрокси-Со-Сзалкіл, в-(С4-Сзалкокси)-Со-Сзалкіл, аміно-С.--Свалкіл,C,-C,cycloalkenyl-C -Salkyl, c-hydroxy-Co-Salkyl, c-(C4-Salkoxy)-Co-Salkyl, amino-C.--Salkyl,

Сі1-Сзалкіламіно-С4-Свалкіл або ди-(С4-Сзалкіл)аміно-С.4-Свалкіл,C1-Salkylamino-C4-Salkyl or di-(C4-Salkyl)amino-C.4-Salkyl,

В" має одне з вказаних для В"? значень або означає феніл, феніл-С.4-Сзалкіл, піридиніл, діоксолан-2-іл, о С.-Сзалкілкарбоніл, "гідроксикарбоніл-Сі-Сзалкіл, С.4-Слалкоксикарбоніл, С.-Сзалкілкарбоніламіно-С 2-Сзалкіл, ко С.-Сзалкілсульфоніл або С.4-Сзалкілсульфоніламіно-С -Сзалкіл, 28, "З незалежно один від одного означають Н або С.-Свалкіл, 60 ВО означає галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, С.--Слалкіл, Сз-СУциклоалкіл, гідрокси-С--Сзалкіл,B" has one of the specified for B"? values or means phenyl, phenyl-C.4-Salkyl, pyridinyl, dioxolan-2-yl, C.-Salkylcarbonyl, "hydroxycarbonyl-C.S-alkyl, C.4-Slalkoxycarbonyl, C.-Salkylcarbonylamino-C 2-Salkyl, co C.-Salkylsulfonyl or C.4-Salkylsulfonylamino-C -Salkyl, 28, "Z independently of each other mean H or C.-Salkyl, 60 BO means halogen, hydroxy group, cyano group, C.--Slalkyl, C3-SUcycloalkyl , hydroxy-C--Szalkyl,

В2-С.-Сзалкіл або має одне з вказаних для К?? значень,V2-S.-Szalkil or has one of the specified for K?? values,

В?! означає С.-Сзалкіл, о-гідрокси-Со-Сзалкіл, феніл, феніл-С4-Сзалкіл, Сі-Сзалкілкарбоніл, карбоксигрупу,IN?! means C-Salkyl, o-hydroxy-C-Salkyl, phenyl, phenyl-C4-Salkyl, C-Salkylcarbonyl, carboxy group,

С.-С.алкоксикарбоніл, С41-Сзалкілсульфоніл, фенілкарбоніл або феніл-С.-Сзалкілкарбоніл, 65 В? означає піридиніл, феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкоксигрупу, /С.-Сзалкілтіогрупу, карбоксигрупу, Н-СО-, С.-Сзалкілкарбоніл, С.-С,алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-Сзалкіламінокарбоніл,C.-C.Alkoxycarbonyl, C.41-C.Alkylsulfonyl, phenylcarbonyl or phenyl-C.-C.Alkylcarbonyl, 65 V? means pyridinyl, phenyl, phenyl-C-C-C-Alkoxy group, C-C-C-Alkoxy group, /C-C-C-Alkylthio group, carboxy group, H-CO-, C-C-C-Alkylcarbonyl, C-C-Alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C-C-C-Alkylaminocarbonyl,

ди-(С1-Сзалкіл)амінокарбоніл, С.-Сзалкілсульфоніл, С.-Сзалкілсульфініл, С.-Сзалкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ди-(С.--Сзалкіл)аміногрупу, феніл-С.4-Сзалкіламіногрупу,di-(C1-Salkyl)aminocarbonyl, C.-Salkylsulfonyl, C.-Salkylsulfinyl, C.-Salkylsulfonylamino group, amino group, C.-Salkylamino group, di-(C.--Salkyl)amino group, phenyl-C.4-Salkylamino group,

М-(С4-Сзалкіл)феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу, при цьому в кожній із груп і кожному із залишків А, В, МУ, Х, У, 7, В!-К9 ї К"!-К22 один або декілька С-атомів 70 можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом і/або одне або декілька фенільних кілець незалежно один від одного додатково містять один, два або три замісники, вибраних з групи, яка включає РЕ, СІ, Вг, І, С --С;алкіл,M-(C4-Salkyl)phenyl-C.-Salkylamino group, acetylamino group, propionylamino group, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino group, phenylcarbonylmethylamino group, hydroxyalkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl)carbonyl, (1-pyrrolidinyl)carbonyl, (1-piperidinyl)carbonyl, (hexahydro- 1-azepinyl)carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl, methylenedioxy group, aminocarbonylamino group or alkylaminocarbonylamino group, while in each of the groups and each of the residues A, B, MU, X, Y, 7, B!-K9 and K"!-K22 one or more C-atoms 70 can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms independently of each other can be mono-substituted by chlorine or bromine and/or one or more phenyl rings independently of each other additionally contain one, two or three substituents selected from the group consisting of PE, SI, Bg, I, C -C; alkyl,

Сі-С,-алкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, гідроксигрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ди-(С1-Сзалкіл)іаміногрупу, ацетиламіногрупу, амінокарбоніл, СМ, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, 75 аміно-С.--Сзалкіл, С.-Сзалкіламіно-С.і-Сзалкіл і ди-(С4і-Сзалкіл)аміно-С.-Сзалкіл, і/або можуть бути однозаміщені нітрогрупою і Н-атом присутньої карбоксигрупи або приєднаний до М-атома Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.C-C,-Alkoxy group, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy group, amino group, C.-Salkylamino group, di-(C1-Salkyl)amino group, acetylamino group, aminocarbonyl, SM, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 75 amino-C.--Salkyl, S. -Salkylamino-C.i-Salkyl and di-(C4i-Salkyl)amino-C.i-Salkyl, and/or can be monosubstituted by a nitro group and an H atom of the present carboxyl group, or the H atom attached to the M atom in each case can be replaced by a residue that is cleaved by mimo, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.

Об'єктом винаходу є також відповідні, запропоновані в ньому сполуки у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у вигляді вільних сполук або відповідних кислотно-адитивних солей з фармакологічно прийнятними кислотами. Так само до обсягу даного винаходу відповідно до цього його об'єкта включені і запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх солі, у яких один або декілька атомів водню заміщені на дейтерій.The object of the invention is also the corresponding compounds proposed therein in the form of individual optical isomers, mixtures of individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers, as well as in the form of free compounds or corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Similarly, the scope of this invention in accordance with this object includes the compounds proposed in the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.

Наступним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання карбоксамідних сполук формули | сеч о о 1 ль у М Х Ге) зо вА-А-М У М А-І1-МІ-ї- в І, юThe next object of this invention is a method of obtaining carboxamide compounds of the formula | sech o o 1 l u M X Ge) zo vA-A-M U M A-I1-MI-i- in I, u

І. | со в во сч й й й о (ее) у якій А, В, УМ, Х, У, 2, 2", 2, ВЗ І К мають вказані для них вище значення, який полягає в тому, що для випадку А, коли залишок ВЗ не з'єднаний із групою А, а) у випадку, якщо А являє собою з'єднану через атом азоту з карбоксамідною групою азотовмісну гетероциклічну групу, яка разом з атомом азоту може також містити ще один або інші гетероатоми, вибрані з М, « 70 ОО 15, принаймні один амін формули 1-1 - с .I. | so in vosch y y y o (ee) in which A, B, UM, X, U, 2, 2", 2, VZ and K have the values indicated for them above, which consists in the fact that for the case of A, when the BZ residue is not connected to the A group, a) in the event that A is a nitrogen-containing heterocyclic group connected through a nitrogen atom to a carboxamide group, which together with the nitrogen atom may also contain one or more heteroatoms selected from M , « 70 OO 15, at least one amine of the formula 1-1 - c.

І» АК раI» AK ra

Кк М ній М Н І-І , со соKk M nii M N I-I , so so

Що й й й с. й 1 у якій В", К2, 3, Х, У і 7 мають вказані вище значення, піддають у розчиннику або суміші розчинників у с» присутності принаймні однієї основи взаємодії з КДТ (1,1"-карбонілди(1,2,4-триазолом)) і принаймні одним вторинним аміном формули 1-2What and and and and and 1 in which B", K2, 3, X, Y and 7 have the above values, are exposed in the solvent or mixture of solvents in c" to the presence of at least one base interacting with KDT (1,1"-carbonyls (1,2,4 -triazole)) and at least one secondary amine of formula 1-2

Ф) 60 Що й й й й о й у якій А, В, М/ і К мають вказані вище значення, а група А містить як функціональну групу вторинний амін, а б) в інших випадках принаймні одну карбонову кислоту формули 1-3 б5Ф) 60 What and and and and and in which A, B, M/ and K have the above values, and group A contains a secondary amine as a functional group, and b) in other cases at least one carboxylic acid of formula 1-3 b5

Д но СА-Ї-м-Т-в І-3, то у якій А, В, МУ ії К мають вказані вище значення, піддають у розчиннику або суміші розчинників у присутності принаймні однієї основи взаємодії з ТБТУ (тетрафторборатом 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію) і принаймні одним аміном формули 1-1D but CA-Y-m-T-v I-3, in which A, B, MU and K have the above values, are subjected to interaction with TBTU (tetrafluoroborate 2-(1Н) in a solvent or a mixture of solvents in the presence of at least one base -benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium) and at least one amine of formula 1-1

Х их 1 ик ув М в-М У М-Н І-1,Kh ikh 1 ik uv M v-M U M-N I-1,

І, |, й в ї у якій 27, 82, В, Х, м ї 7 мають вказані вище значення, і для випадку Б, коли залишок К З з'єднаний із групою А, сеч а) у випадку, якщо група О означає -СКУВ "(ПШа), де КЗ і 2" мають вказані вище значення, амін формули а. 1 о 1 уч М | | а. 2 ою 2И, |, и в и in which 27, 82, В, Х, м and 7 have the above values, and for case B, when the residue К З is connected to group A, urine a) in the case that group О means -SKUV "(ПШа), where KZ and 2" have the above values, amine of formula a. 1 o 1 uch M | | and. 2 oh 2

Р Н со с у якій Кк 1, 87 Х, М її 7 мають вказані вище значення, піддають взаємодії з похідним ефіруРН сос in which Кк 1, 87 Х, M 7 have the above values, are subjected to interaction with an ether derivative

Зо о-бромметилбензойної кислоти формули Іа.2 соZo o-bromomethylbenzoic acid formula Ia.2 so

М--8 їх 7 ра -- К не с о;M--8 of them 7 ra -- K ne s o;

І» | Іа.2, в і со Кк 7 ок; Кк со 50 у якій 29 в, Му, В і К мають вказані вище значення, 1 б) у випадку, якщо група О означає -«СК9-СВ "-(ПЬ), де К5 ї КЕ мають вказані вище значення, ізохінолінонове похідне формули 15.2 с дне форму. 7 о в? м-ї- в в й ІЬ.2, 60 М б5 о у якій ВЕУ, 7, МУ, В і К мають вказані вище значення, піддають взаємодії з електрофільною сполукою формулиAnd" | Ia.2, in and so Kk 7 ok; Кк со 50 in which 29 в, Му, В and К have the values indicated above, 1 b) in the case that the group О means -"СК9-СВ "-(ПБ), where К5 and КЕ have the values indicated above, an isoquinolinone derivative of formula 15.2 with the following form. 7 o c?

ІБ.З о у ОМ Ьз ул ЩоIB.Z o u OM Ж ул Shcho

Й о у якій У їі 7 мають вказані вище значення, а ОМе5 являє собою прийнятну групу, яка вилучається, переважно мезилат, з одержанням ізохінолінового похідного формули 15.4 в во м-ї-в дж К , о (о; о у якій "5 В, М, В, У, 7 і К мають вказані вище значення, і потім це ізохінолінове похідне формули 1р.4 за відомими методами дериватизують до сполуки формули І, в) у випадку, якщо група О означає -М-СКЗ-(Пс), де КЗ має вказані вище значення, фталазинонове похідне с формули Іс.4 ю в со, in which U and 7 have the values indicated above, and OMe5 represents an acceptable group that is removed, preferably a mesylate, to obtain an isoquinoline derivative of the formula 15.4 in which B, M, B, U, 7 and K have the above values, and then this isoquinoline derivative of the formula 1p.4 is derivatized by known methods to the compound of the formula I, c) in the case that the group O means -M-SKZ-(Ps ), where KZ has the above values, the phthalazinone derivative of the formula Is.4 is

М Кк в (ге) с Н . » о; о у якій Е8, МУ, В і К мають вказані вище значення, піддають взаємодії з електрофільною сполукою формули Іс.5 по со 7 ра с.2. 1 (» Ко; 29 у якій У їі 7 мають вказані вище значення, а ОМе5 являє собою прийнятну групу, яка вилучається, переважно о мезилат, з одержанням фталазинонового похідного формули Іс.б ко 60 б5 в? ах ї; у р Іс.б, ( у якій КК, МУ, В, У, 7 і к мають вказані вище значення, і потім отримане таким шляхом фталазинонове похідне формули Іс.б6 за відомими методами дериватизують до сполуки формули І, у якому С означає -МеСе 8 (Пс), г) у випадку, якщо група С означає -МАМ-(Па), о-амінобензамідне похідне формули Іа.1M Kk in (he) s H . » o; o in which E8, MU, B and K have the above values, are subjected to interaction with the electrophilic compound of the formula Is.5 to so 7 ra p.2. 1 (» Ko; 29 in which U and 7 have the above values, and OMe5 represents an acceptable group that is removed, mainly by mesylate, with the production of a phthalazinone derivative of the formula Is.b ko 60 b5 v? ah yi; in r Is. b, (in which КК, МУ, В, У, 7 and к have the values indicated above, and then the phthalazinone derivative of the formula I.b6 obtained in this way is derivatized by known methods to the compound of the formula I, in which C means -MeSe 8 (Ps ), d) if group C means -MAM-(Pa), o-aminobenzamide derivative of formula Ia.1

Кк ном. ; Кк (8)CC no. ; Kk (8)

В-- м М рр Я, хХ 7 ю (ге) у якій В", БК, МУ, В, Х, У, 7 і К мають вказані вище значення, перетворюють у присутності прийнятного сч нітриту і кислоти в сполуку формули І, у якій О означає -М-М-, д) у випадку, якщо група С) означає -СО-МЕ 9-(ПШе), де КО має вказані вище значення, о-амінобензамідне 09 похідне формули Іе. 1 в? ф « 1 НМ , ІД В - с Кк Е . » ; 2 | ннВ-- m М пр Я, хХ 7 ю (he) in which B", BK, MU, B, X, Y, 7 and K have the values indicated above, are converted in the presence of acceptable nitrite and acid into a compound of formula I, in which O means -M-M-, e) in the case that group C) means -CO-ME 9-(PSe), where KO has the above values, o-aminobenzamide 09 derivative of the formula Ie. 1 c? f " 1 NM, ID V - s Kk E. »; 2 | nn

К--М У М Іе.1, а о ра со хХ 7 де 6; со 50 у якій Кк 1,2, 89, М, В, Х, М, 7 і К мають вказані вище значення, перетворюють у присутності КДІ 1 (карбонілдіїмідазолу) у сполуку формули І, у якій С) означає -СО-МАЗ., (з е) у випадку, якщо група ОО означає -СЕ 8-М-(ПІЮ), де КЗ має вказані вище значення, о-амінобензамідне похідне формули 1.1K--M U M Ie.1, a o ra so xX 7 de 6; so 50 in which Kk 1,2, 89, M, B, X, M, 7 and K have the above values, are converted in the presence of KDI 1 (carbonyldiimidazole) into a compound of formula I, in which C) stands for -CO-MAZ. , (from e) in the case that the ОО group means -СЕ 8-М-(ПИЮ), where KZ has the above values, the o-aminobenzamide derivative of formula 1.1

Ф) ко 60 б5 в' Н.М м-2-8 ьо рак / у якій 27, 2, М, В, Х, М, 7 і К мають вказані вище значення, піддають взаємодії з карбоновою кислотоюФ) ko 60 b5 v' N.M m-2-8 yo rak / in which 27, 2, M, B, X, M, 7 and K have the above values, are subjected to interaction with carboxylic acid

Е8ЗСООН, де ВЗ має вказані вище значення, і/або з відповідним активованим похідним карбонової кислоти з одержанням хіназолінонового похідного формули І, у якій С) означає -СК8-М-, ж) у випадку, якщо група С означає -СО-(ПШо), ізобензофурандіонове похідне формули 1д.2 7 о; . с 5 Ф) оЕ8ЗСООН, where ВЗ has the above values, and/or with the appropriate activated derivative of a carboxylic acid to obtain a quinazolinone derivative of the formula I, in which C) means -СК8-М-, g) in the case that the group C means -СО-(ПЧо ), isobenzofurandion derivative of the formula 1d.2 7 o; . with 5 F) o

Ів.2, (зе) оJohn 2, (ze) Fr

Іо) (ге) у якій МУ, В і К мають вказані вище значення, піддають взаємодії з аміном формули 1д.1 с в! (ге)Io) (ge) in which MU, B and K have the values indicated above, are subjected to interaction with the amine of the formula 1d.1 with c! (heh)

Ф4Ф7 Ж ракч мл? Ів.1, щіФ4Ф7 Ж рачч ml? Iv. 1, ch

І Х у и? Й 15 у якій В", В, Х, У і 7 мають вказані вище значення, з одержанням сполуки формули І, у якій О означає -СО-. со Об'єктом даного винаходу є далі фізіологічно сумісні солі описаних вище і нижче запропонованих у винаході карбоксамідних сполук.And X u y? And 15 in which B", B, X, Y and 7 have the above values, with the preparation of the compound of formula I, in which O means -CO-. The object of this invention is further physiologically compatible salts described above and below proposed in inventions of carboxamide compounds.

КкЗз Об'єктом даного винаходу є також композиції, які містять принаймні одну запропоновану у винаході со карбоксамідну сполуку і/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково одну або декілька фізіологічно сумісних допоміжних речовин. с Наступним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, які містять принаймні одну запропоновану у с винаході карбоксамідну сполуку і/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково один або декілька інертних носіїв і/або розріджувачів.The subject of this invention are also compositions that contain at least one carboxamide compound proposed in the invention and/or one salt proposed in the invention and optionally one or more physiologically compatible excipients. c The next object of this invention are medicinal products that contain at least one carboxamide compound proposed in the invention and/or one salt proposed in the invention and optionally one or more inert carriers and/or diluents.

Так само об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної 5 сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для впливу на харчову поведінку ссавця.Likewise, the object of this invention is the use of at least one carboxamide 5 compound proposed therein and/or one salt proposed therein for influencing the feeding behavior of a mammal.

Об'єктом даного винаходу є, крім того, застосування принаймні однієї запропонованої в ньомуThe object of this invention is, in addition, the application of at least one proposed therein

ГФ) карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для зниження ваги тіла і/або для запобігання ко збільшенню ваги тіла ссавця.HF) of a carboxamide compound and/or one salt proposed therein for reducing body weight and/or for preventing an increase in body weight of a mammal.

Об'єктом даного винаходу є також застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної во сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу з антагоністичною у відношенні МСН-рецептора активністю.The object of this invention is also the use of at least one carboxamide compound proposed therein and/or one salt proposed therein for the preparation of a medicinal product with antagonistic activity in relation to the MCH receptor.

Крім цього ще одним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньом ріМ Ц щ У У р р У карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування станів і/або захворювань, які викликаються МОН або які знаходяться в іншому в5 причинному зв'язку з МСН.In addition, another object of this invention is the use of at least one carboxamide compound proposed therein and/or one salt proposed therein for the preparation of a medicinal product suitable for the prevention and/or treatment of conditions and/or diseases that are caused by MON or that are in another causal relationship with MN.

Наступним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування зв'язаних з порушенням обміну речовин розладів і/або розладів прийому їжі, насамперед ожиріння, булімії, нервової булімії, кахексії, анорексії, нервової анорексії і гіперфагії.Another object of this invention is the use of at least one carboxamide compound proposed therein and/or one salt proposed therein for the preparation of a medicinal product suitable for the prevention and/or treatment of metabolic disorders and/or eating disorders, primarily obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia, anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia.

Об'єктом даного винаходу є далі застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування зумовлених ожирінням захворювань і/або порушень, насамперед діабету, головним чином діабету типу ІІ, діабетичних ускладнень, включаючи діабетичну ретинопатію, діабетичну невропатію, діабетичну нефропатію, інсулінорезистентність, патологічну толерантність до глюкози, крововиливу в мозок, /о серцевої недостатності, серцево-судинних захворювань, насамперед артеріосклерозу й артеріальної гіпертонії, артриту і гоніту.The object of this invention is the further use of at least one carboxamide compound proposed therein and/or one salt proposed therein for the preparation of a medicinal product suitable for the prevention and/or treatment of obesity-related diseases and/or disorders, primarily diabetes, mainly type 2 diabetes II, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, cerebral hemorrhage, heart failure, cardiovascular diseases, primarily arteriosclerosis and arterial hypertension, arthritis and gonitis.

Наступним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування гіперліпідемії, панікуліту, відкладення жиру, злоякісного мастоцитозу, /5 системного мастоцитозу, емоційних розладів, афективних розладів, депресій, станів страху, порушень сну, порушень репродуктивної функції, сексуальних розладів, порушень пам'яті, епілепсії, різних форм деменції і гормональних розладів.Another object of this invention is the use of at least one carboxamide compound proposed therein and/or one salt proposed therein for the preparation of a medicinal product suitable for the prevention and/or treatment of hyperlipidemia, panniculitis, fat deposition, malignant mastocytosis, /5 systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depressions, states of fear, sleep disorders, reproductive function disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, various forms of dementia and hormonal disorders.

Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для одержання лікарського засобу, придатного для профілактики і/або лікування порушень сечовипускання, наприклад нетримання сечі, гіперактивності сечового міхура, імперативних позивів на сечовипускання, ніктурії і енурезу.Another object of this invention is the use of at least one carboxamide compound proposed therein and/or one salt proposed therein for the preparation of a medicinal product suitable for the prevention and/or treatment of urinary disorders, such as urinary incontinence, overactive bladder, urge to urination, nocturia and enuresis.

Об'єктом даного винаходу є, крім того, спосіб одержання запропонованого у винаході лікарського засобу, який відрізняється тим, що принаймні одну запропоновану у винаході карбоксамідну сполуку і/або принаймні одну запропоновану у винаході сіль не хімічним шляхом об'єднують з одним або декількома інертними носіями с і/або розріджувачами.The object of this invention is, in addition, a method of obtaining the medicinal product proposed in the invention, which is characterized by the fact that at least one carboxamide compound proposed in the invention and/or at least one salt proposed in the invention is combined non-chemically with one or more inert carriers with and/or diluents.

Іншим об'єктом даного винаходу є лікарський засіб, який містить першу діючу речовину, вибрану з (8) запропонованих у винаході карбоксамідних сполук і/або відповідних солей, а також другу діючу речовину, вибрану з групи, яка включає діючі речовини для лікування діабету, діючі речовини для лікування діабетичних ускладнень, діючі речовини для лікування ожиріння, переважно відмінні від МСН-антагоністів, діючі речовини со зо для лікування артеріальної гіпертонії, діючі речовини для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, діючі речовини для лікування артриту, діючі речовини для лікування станів страху і діючі речовини для іо) лікування депресій, і необов'язково один або декілька інертних носіїв і/або розріджувачів. соAnother object of the present invention is a medicinal product that contains the first active substance selected from (8) carboxamide compounds and/or corresponding salts proposed in the invention, as well as the second active substance selected from the group that includes active substances for the treatment of diabetes, active substances for the treatment of diabetic complications, active substances for the treatment of obesity, preferably other than MSN antagonists, active substances for the treatment of arterial hypertension, active substances for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, active substances for the treatment of arthritis, active substances for the treatment of anxiety states and active substances for i) treating depressions, and optionally one or more inert carriers and/or diluents. co

Якщо не вказане інше, усі залишки, групи, замісники й індекси, які згадуються в наступному, насамперед А,Unless otherwise indicated, all residues, groups, substituents and subscripts mentioned in the following, primarily A,

В, М, Х, М, 7, В!-К9, 7-22, 17, 12,13 К, мають одне з вказаних для них вище і/або нижче значень. сB, M, X, M, 7, B!-K9, 7-22, 17, 12, 13 K, have one of the above and/or below values specified for them. with

В одному з переважних варіантів здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки формули І, у со якійIn one of the preferred embodiments of this invention, it offers compounds of formula I, in which

ВЗ означає Н, С.-Свалкіл, Са-СУциклоалкіл, Са -СУциклоалкіл-Сі-Слалкіл, С.-Сзалкокси-Со-Свалкіл, аміно-С.-Свалкіл, С4-Сзалкіламіно-Со-Свалкіл або ди-(С4-Сзалкіл)аміно-С»-Свалкіл, «BZ stands for H, C-Salkyl, C 1-S alkyl, C 1-S alkyl-C 1-Salkyl, C 1-Salkyloxy-C 1-Salkyl, amino-C 1-Salkyl, C 4-Salkylamino-C 1-Salkyl, or di-(C 4- Svalkyl)amino-C"-Svalkyl, "

В має одне з вказаних для Су значень, при цьому зв'язок із групою МУ або необов'язково безпосередньо з групою А здійснюється через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільного й с або піридинового кільця або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента, ч» причому в тому випадку, коли К-О, група В може бути з'єднана з групою А через загальний С-атом з " утворенням спіроциклічної кільцевої системи або через два загальні суміжні атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи,B has one of the values specified for C, while the connection with the MU group or optionally directly with the A group is carried out through the C atom of the carbocyclic fragment or optionally condensed phenyl and c or pyridine ring or through M- or C- an atom of a heterocyclic fragment, h» and in the case when K-O, group B can be connected to group A through a common C-atom with the formation of a spirocyclic ring system or through two common adjacent atoms with the formation of a condensed bicyclic ring system,

Су означає одну з наступних карбо- або гетероциклічних груп: насичену 3-7-ч-ленну карбоциклічну групу, о ненасичену 5-7--ленну карбоциклічну групу, фенільну групу, насичену 4-7--ленну або ненасичену 5-7-ч-ленну з гетероциклічну групу з М-, О- або З-атомом як гетероатомом, насичену або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з двома або більше М-атомами або з одним або двома М-атомами й одним О- або (се) З-атомом як гетероатомами або ароматичну гетероциклічну 5- або б-членну групу з одним або декількома ідентичними або різними гетероатомами, вибраними з М, О і/або 5, о при цьому вказані вище 5-, 6- або 7-членні групи можуть бути через два загальні суміжні С-атоми з'єднані сю» з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, у вказаних вище 5-, 6- або 7-ч-ленних групах одна група -СНо- може бути замінена на групу -СО-, -Щ-СНа)-, -(50)- або -(505)-, вказані вище насичені 6- або 7-членні групи можуть також бути присутні у вигляді системи з'єднаних іміномостиком, 25 М-А(С4-Сзалкіл)іміномостиком, метиленовим містком, (С.-Сзалкіл)уметиленовим містком або ди-(С1-Сзалкіл)метиленовим містком кілець і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені о за одним або декількома С-атомами залишком К29, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також ко однозаміщені нітрогрупою, і/або одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком 7, во В "5 означає Н, С.-Слалкіл, Сяа-Суциклоалкіл, Ся-Суциклоалкіл-С-Сзалкіл, феніл або феніл-С.-Сзалкіл,Su represents one of the following carbo- or heterocyclic groups: a saturated 3-7-ene carbocyclic group, an unsaturated 5-7-ene carbocyclic group, a phenyl group, a saturated 4-7-ene or an unsaturated 5-7-ene -one heterocyclic group with an M-, O- or Z-atom as a heteroatom, a saturated or unsaturated 5-7-membered heterocyclic group with two or more M-atoms or with one or two M-atoms and one O- or (se ) with a C-atom as heteroatoms or an aromatic heterocyclic 5- or b-membered group with one or more identical or different heteroatoms selected from M, O and/or 5, while the 5-, 6- or 7-membered groups indicated above can be through two common adjacent C-atoms connected to a phenyl or pyridine ring with the formation of a condensed ring system, in the above 5-, 6- or 7-membered groups one group -СНо- can be replaced by a group -СО-, -Ш-СНа)-, -(50)- or -(505)-, the above-mentioned saturated 6- or 7-membered groups can also be present in the form of a system of connected imino bridge, 25 M-A (C4-C6alkyl)imino bridge, methylene bridge, (C4-C6alkyl)umethylene bridge or di-(C1-C6alkyl)methylene bridge rings and the cyclic groups indicated above can be mono- or polysubstituted by one or by several C-atoms by the residue K29, and in the case of a phenyl group can additionally be monosubstituted by a nitro group, and/or mono- or polysubstituted by one or several M-atoms by the residue 7, in B "5 means H, S.-Slalkil, Xia -Sucycloalkyl, Xia-Sucycloalkyl-C-Salkyl, phenyl or phenyl-C.-Salkyl,

В" має одне з вказаних для КБ 9 значень або означає феніл, феніл-С-і-Сзалкіл, діоксолан-2-іл,B" has one of the values specified for KB 9 or means phenyl, phenyl-C-i-Salkyl, dioxolan-2-yl,

С.-Салкілкарбоніл, гідроксикарбоніл-С/-Сзалкіл, Сі-Сзалкілкарбоніламіно-С 2-Сзалкіл, Сі-Сзалкілсульфоніл абоC-Alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-C/-Salkyl, C-Salkylcarbonylamino-C 2-Salkyl, C-Salkylsulfonyl or

С.4-Сзалкілсульфоніламіно-С 5-Сзалкіл,C.4-Salkylsulfonylamino-C 5-Salkyl,

В? означає феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкілтіогрупу, карбоксигрупу, 65 С.-Салкілкарбоніл, С.-Сзалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-Сзалкіламінокарбоніл, ди-(С1-Сзалкіл)амінокарбоніл, С.-Сзалкілсульфоніл, С.-Сзалкілсульфініл, С.-Сзалкілсульфоніламіногрупу,IN? means phenyl, phenyl-C--Csalkoxy group, C-Salkoxy group, C-Salkylthio group, carboxy group, 65 C-Salkylcarbonyl, C-Salkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C-Salkylaminocarbonyl, di-(C1-Salkyl)aminocarbonyl, C .-Salkylsulfonyl, S.-Salkylsulfinyl, S.-Salkylsulfonylamino group,

аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ди-(С.--Сзалкіл)аміногрупу, феніл-С.4-Сзалкіламіногрупу,amino group, C.-Salkylamino group, di-(C.--Salkyl)amino group, phenyl-C.4-Salkylamino group,

М-(С4-Сзалкіл)феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл,M-(C4-Salkyl)phenyl-C.-Salkylamino group, acetylamino group, propionylamino group, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino group, phenylcarbonylmethylamino group, hydroxyalkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl)carbonyl,

А-піролідиніл)карбоніл, (і-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу, при цьому в кожній із груп і залишків А, В, МУ, Х, У, 7, К!-29 і В"1-к22 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути 70 однозаміщені хлором або бромом і Н-атом присутньої карбоксигрупи або приєднаний до М-атома Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.A-pyrrolidinyl)carbonyl, (i-piperidinyl)carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl)carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl, methylenedioxy group, aminocarbonylamino group or alkylaminocarbonylamino group, while in each of the groups and residues A, B . or bromine and the H-atom of the present carboxy group or the H-atom attached to the M-atom may in each case be replaced by a residue which is cleaved by mimo, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.

У першій групі сполук, запропонованих у переважному варіанті здійснення винаходу, група А і залишок КЗ безпосередньо не з'єднані один з одним. Тому група А має одне з вказаних для Су значень.In the first group of compounds proposed in the preferred embodiment of the invention, group A and the residue KZ are not directly connected to each other. Therefore, group A has one of the values specified for Su.

В другій групі сполук, запропонованих у переважному варіанті здійснення винаходу, група А і залишок КЗ з'єднані між собою таким чином, що фрагмент о уформулі І являє собою фрагментIn the second group of compounds proposed in the preferred embodiment of the invention, group A and the residue KZ are connected to each other in such a way that the fragment of formula I is a fragment

К Х й А- в сч (о) субформули ІЇКХ and А- in sch (o) of subformula II

ІЗ Ге)from Ge)

Іо) « о і со / | їйIo) « o and so / | her

М ИЙ, со ч . й 7 ; 2 іч І « 1 - с о І. . "» де О означає групу, вибрану з груп субформул Ша-Ша -св9В7- Іа, -св85-Св 7- ПІБ, со -м-св 8. Ціс, ко -М-М- Ша, со -с0о-Ме9- Ше, -св8-М- ЦЕ, 1 -СО- Ша. (з Серед вищевказаних значень групи С) переважні вибрані із субформул ПЬ, Ша, Ше, ПЕ ії Шо, насамперед Ша, Ше, ПЕ ї Ша.M IY, so h. and 7; 2 ich I « 1 - s o I. . "» where O means a group selected from the groups of subformulas Sha-Sha -св9В7- Ia, -св85-Св 7- ПИБ, со -м-св 8. Tsys, ko -М-М- Sha, со -с0о-Ме9- Ше, -св8-М- ЦЕ, 1 -СО- Ша. (from Among the above-mentioned values of group C) the preferred ones are those selected from the subformulas ПБ, Ша, Ше, ПЕ и Шо, primarily Ша, Ше, ПЕ и Ша.

Замісники 5, в", 88 в у переважному варіанті незалежно один від одного означають Н або Сі-С4алкіл, насамперед Н, метил або етил.Substituents 5, c", 88 c in the preferred variant independently of each other mean H or C-C4 alkyl, primarily H, methyl or ethyl.

Замісники І, 12,13 у переважному варіанті незалежно один від одного мають одне з наступних значень: Н, (Ф; Е, СІ, Вг, СНз, СНЕ», СЕз, СоНв, СзНУ, СН(СНУ»)», ОСНз, ОСНЕ», ОСЕз, ОСОН», ОСЗН; і ОСН(СН»)». з Переважно, щоб відмінне від Н значення, насамперед одне з вказаних вище як переважні значення, мав тільки один із замісників І", І 7, І З, У найбільш переважному варіанті всі три замісники І ", І 7, І З означають Н. 60 У переважному варіанті залишки В! їі В? незалежно один від одного означають Н, С.-Свалкіл,Substituents I, 12, 13 in the preferred version, independently of each other, have one of the following values: ОСНЕ», ОСЕ3, ОСОН», ОСЗН; and ОСН(СН»)". It is preferable that a value different from Н, primarily one of the above-mentioned as preferred values, had only one of the substituents И", И 7, И З, In the most preferred option, all three substituents I", I 7, and Z mean H. 60 In the preferred option, the residues B! and B? independently of each other mean H, S.-Svalkil,

С.-С циклоалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, с-гідрокси-Со-Сзалкіл, в-(С4-Сзалкокси)-Со-Сзалкіл,C.-C cycloalkyl, C3-C-C cycloalkyl-C.-C alkyl, c-hydroxy-C-C alkyl, c-(C4-C alkyl)-C-C alkyl,

С.-С.алкоксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, аміно-С.-Салкіл, С.4-Сзалкіламіно-С.-Суалкіл, ди-(С41-Сзалкіл)уаміно-Со-Слалкіл, феніл або феніл-С--Сзалкіл, при цьому в вказаних вище групах і залишках один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми бо незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, а фенільний залишок може бути одно- або багатозаміщений залишком В? і/або однозаміщений нітрогрупою.C.-C.Alkoxycarbonyl-C 1-C alkyl, amino-C.-C alkyl, C.4-C alkylamino-C. Szalkyl, while in the groups and residues indicated above, one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms can be independently monosubstituted by chlorine or bromine, and the phenyl residue can be mono - or polysubstituted by a B residue? and/or monosubstituted with a nitro group.

В особливо переважному варіанті залишки В! ї 2 незалежно один від одного означають С.-Салкіл,In a particularly preferred version, the remains of B! and 2 independently of each other mean S.-Salkil,

С.-С,циклоалкіл, Сз-Суциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, оо-гідрокси-Со-Сзалкіл, / Ф-(С4-Сзалкокси)-Со-Сзалкіл або б.-С.алкоксикарбоніл-С -Сзалкіл, при цьому один із залишків ВК і 2? може також означати Н.C.-C.cycloalkyl, C.sub.3-C.sub.cycloalkyl-C.sub.-C.sub.alkyl, oo-hydroxy-C.sub.-S.sub.alkyl, / F-(C.sub.4-C.sub.alkoxy)-C.sub.-S.sub.alkyl or b.-C.Alkoxycarbonyl-C.sub.-S.sub.alkyl, while one from the remains of VC and 2? can also mean N.

В іншому переважному варіанті Б" і КЕ? утворюють алкіленовий місток таким чином, що К"Б2М- утворює групу, вибрану з азетидину, піролідину, піперидину, азепану, 2,5-дигідро-1Н-піролу, 1,2,3,6-тетрагідропіридину, /2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепінілу, 2,3,6,7-тетрагідро-1Н-азепіну, піперазину, де 70 вільна імінова функція може бути заміщена залишком В "З, морфоліну і тіоморфоліну, при цьому відповідно до загального визначення залишків В! і В? один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на В" і/або вказаний алкіленовий місток може бути заміщений вказаним відповідно до загального визначення залишків в'їв2 образом однією або двома ідентичними або різними карбо- або гетероциклічними групами Су.In another preferred embodiment, B" and KE? form an alkylene bridge such that K"B2M- forms a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1H-pyrrole, 1,2,3,6 -tetrahydropyridine, /2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepinyl, 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine, piperazine, where the 70 free imine function can be replaced by the residue B "Z, morpholine and thiomorpholine , while according to the general definition of residues B! and B? one or more H-atoms can be replaced by B" and/or the indicated alkylene bridge can be replaced by one or two identical or different carbo- or heterocyclic Su groups.

В особливо переважному варіанті фрагмент являє собою групу однієї з 7 Х їм нн М й тIn a particularly preferred variant, the fragment is a group of one of the 7 X, NN, M, and t

К-М | 2 наступних субформул: с 7 о (зе)K-M | 2 of the following subformulas: c 7 o (ze)

Іо) (ге) сIo) (ge) p

Зо со - с . и? со ко со 1From so - s. and? so co so 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5 ше ї -Ж ді нн т зх УЖЕ: х то | і, Ж С, Ще | Ка Ж ! леж и в з ак я МФ) ko 60 b5 ше и -Ж di nn t zhх ALREADY: x to | and, J S, More | Ka Z! lay down and with ak I M

Ж И. и вх з х сени вн й: Ж ше 7Ж И

К Ж й ке г шій Туди - її ! с. щ- ; й -Ж я ОКА Жа- В АТ ! я з АТ х й й и ЖЕО Ж С С: у щ й Оля Кі ее що ні З я я тео сей не вшотр їх зе, см ре і: й ій Дт | оK Z y ke g shiy There - her! with. sh- ; y -Ж I OKA Zha- In AT ! I'm with AT х и и ЖEO Ж С С С: у щ и Оля Ки ее что не Z I I teo sei ne vshotr ih ze, sm re i: и ий Dt | at

ЗИ дай ця и ИХ ші зо - й т шо ій юZY give this and THEIR shi zo - and t sho iy yu

Тїй Кк, Ж й щі ши а - ря х й В Я ик Ме "не ке со й. а з й» шк З шк й й ч юн шк ША з с Мр Зк я ШИ: Б- м -о Ж я ще - НИ й й й й со що . Ж я яке щ і, дн де ї жи і: п В ра, Шин щи з З. й ро Шо я я з М ня -к | -Я о Ще се, о і С з х Лк у й я: с т . ДО М бо б5 й 8 т оше й й - Е, я : КайTiy Kk, Z y shchi shi a - rya x y V Ya yk Me "ne ke so y. a z y" shk Z shk y y ch yun shk SHA z s Mr Zk i SHY: B- m -o Z i still - WE y y y y so what. What kind of schi, dn de yi zhi i: p V ra, Shin schi with Z. y ro Sho ia ia with M nya -k | -I o Still se, o and S z x Lk u y i: s t . TO M bo b5 y 8 t oshe y y - E, i : Kai

Ж й К й Це. В. 5 Б Й ля їй х Б.Z and K and This. V. 5 B Y la her x B.

Б "и Ще й КУ щаB "and more and KU shcha

Кене з тота х У х Геній ще 170 - Же, . Мк -. В, бнддит: : Е 2 Це і й ш й Даня ж ж; г: «І и ЩЕ 2 р: ЩІ т од -4. уданья ие г я ч. й ссятв дан іх ій т раса б х Ж де один або декілька Н-атомів утвореного групою К'Б2М-гетероциклу можуть бути замінені на ВК" і з'єднане з утвореним групою К'Б2М-гетероциклом кільце може бути одно- або багатозаміщено за одним або декількома С-атомами залишком 229, а у випадку фенільного кільця додатково може бути також однозаміщене нітрогрупою.Kene from tota x U x Genii still 170 - Same, . Mk -. V, bnddit: : E 2 This is the same as Danya; g: "I and 2 MORE p: SHHI t od -4. where one or more H-atoms of the K'B2M-heterocycle formed by the K'B2M-heterocycle can be replaced by VK" and the ring connected to the K'B2M-heterocycle formed by the group can be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms by residue 229, and in the case of a phenyl ring, it may also be mono-substituted by a nitro group.

Найбільш переважні описані вище групи Е'В2М-, у яких В і 2? разом з М-атомом групи В'В?М- утворюють піролідинове, піперидинове або 2,5-дигідро-ЛН-пірольне кільце яке може бути заміщене вказаним вище способом.The most preferred are the groups E'B2M- described above, in which B and 2? together with the M-atom of the B'B?M- group, they form a pyrrolidine, piperidine or 2,5-dihydro-LH-pyrrole ring, which can be substituted in the above manner.

До переважних значень групи К"" належать С.-Сулалкіл, С--С.циклоалкіл, гідроксигрупа, С--Слалкоксигрупа, і.Predominant values of group K"" include C.-Sulalkyl, C--C.cycloalkyl, hydroxy group, C--Slalkoxy group, and.

С.-Слалкокси-С4-Сзалкіл, гідрокси-С4-Сзалкіл, С.-С.алкілкарбоніл, С.і-Слалкоксикарбоніл, Ге)C.-Slalkoxy-C4-Salkyl, hydroxy-C4-Salkyl, C.-C.alkylcarbonyl, C.i-Slalkoxycarbonyl, Ge)

С.-С.алкоксикарбоніл-С.і-Сзалкіл, С.-С;,алкоксикарбоніламіногрупа, /С.-С;,алкоксикарбоніламіно-С /-Сзалкіл, аміногрупа, (С.і-С.алкіл)аміногрупа, ди-(С.-С,алкіл)аміногрупа, феніл, фенілоксигрупа, піридиніл. «І піридинілоксигрупа.C.-C.Alkoxycarbonyl-C.i-SAlkyl, C.-C;,Alkoxycarbonylamino group, /C.-C;,Alkoxycarbonylamino-C /-SAlkyl, amino group, (C.I-C.Alkyl)amino group, di- (C.-C, alkyl) amino group, phenyl, phenyloxy group, pyridinyl. "And a pyridinyloxy group.

Переважна серед вказаних вище, заміщена групою Су піперидинова група має структуру со ; де Су переважно означає феніл, який може бути заміщений вказаним ю ' (ге)Predominant among the above, the piperidine group substituted by the Su group has the structure co; where Su mainly means phenyl, which can be replaced by the indicated yu' (ge)

Су -ХSu - Kh

М сч но (ее) вище способом.M sch no (ee) in the above way.

У переважному варіанті алкіленовий місток Х не містить або містить максимум -одну групу МЕ7-. Положення « 0 Цієї групи -МК - в алкіленовому містку Х переважно вибирається таким чином, що вона разом з аміногрупою ш-в с МЕ"В2? або іншою суміжною аміногрупою не утворює амінальну функцію або два М-атоми розташовуються в ц суміжних положеннях. Тому алкіленовий місток у випадку, коли одна його група -СН 5- замінена на -МВ"-, ,» переважно означає Со-Салкілен-МАЕ-Со-Свалкілен, при цьому місток Х поряд з М-атомом містить максимум 7 мостикових С-атомів і цих С-атомів можуть бути заміщені вказаним вище способом.In a preferred variant, the alkylene bridge X does not contain or contains a maximum of -one ME7 group-. The position "0" of this group -MK - in the alkylene bridge X is preferably chosen in such a way that it, together with the amino group Ш-в с МЕ"Б2? or another adjacent amino group, does not form an aminal function or two M-atoms are located in adjacent positions. Therefore an alkylene bridge in the case when one of its groups -CH 5- is replaced by -МВ"-, ," preferably means Co-Salkylene-MAE-Co-Svalkylene, while the X bridge contains a maximum of 7 bridging C atoms along with the M atom and these C atoms can be substituted in the above manner.

Переважно ХХ означає простий зв'язок або нерозгалужений місток, вибраний з С .-Свалкілену, о Со-Свалкенілену, Со-Свалкінілену, С.-Свалкіленоксигрупи, карбонілу, карбоніл-С4-Свалкілену і з С.-Свалкіленаміногрупи, де аміногрупа може бути заміщена залишком БК", при цьому один або два С-атоми можуть бути заміщені вказаними відповідно до загального визначення Х способом і/або алкіленовий місток може со бути вказаним вище способом з'єднаний з В". сл 20 Найбільш переважно Х означає простий зв'язок, карбоніл або алкіленовий місток, вибраний з метилену, 1,2-етилену, 1,3-пропілену і 1,4-бутилену, де один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути бо» заміщені гідроксигрупою, о-гідрокси- С.--Сзалкілом, Ф-(С4-Сзалкокси)-С4і-Сзалкілом і/або С.-Сзалкоксигрупою або кожен з них може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними С.-С.алкільними групами, при цьому в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або в 59 кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором абоPreferably, ХХ means a single bond or an unbranched bridge selected from C .-Svalkylene, o Co-Svalkenylene, Co-Svalkynylene, C.-Svalkyleneoxy group, carbonyl, carbonyl-C4-Svalkylene and from C.-Svalkylenamino group, where the amino group can be substituted by a BK residue", while one or two C-atoms can be substituted by the method indicated in accordance with the general definition of X and/or the alkylene bridge can be connected to B" by the method indicated above. cl 20 Most preferably X means a single bond, a carbonyl or an alkylene bridge selected from methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene and 1,4-butylene, where one or two C atoms independently of each other can be bo» substituted by a hydroxy group, o-hydroxy-C.--C alkyl, F-(C4-C alkyl)-C4i-C alkyl and/or C.-C alkyl, or each of them may be substituted by one or two identical or different C.- C.alkyl groups, while in each case one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or in each case one or two C-atoms independently of each other can be mono-substituted by chlorine or

Ге) бромом.Ge) bromine.

Якщо в групі Х один або два С-атоми заміщені гідрокси- і/або Сі-Сзалкоксигрупою, то заміщений С-атом дні переважно не знаходиться в положенні, безпосередньо суміжному з аміногрупою, насамперед групою -МЕ "82 во або «МА,If one or two C-atoms in the X group are replaced by a hydroxy- and/or C-C-salkoxy group, then the substituted C-atom is preferably not located in a position directly adjacent to the amino group, primarily by the group -ME "82 vo or "MA,

Найбільш переважним значенням містка Х є простий зв'язок, -СНо- або -СН(СН»)-.The most preferred value of bridge X is a simple bond, -СНо- or -СН(СН»)-.

У тому випадку, коли в містку 7 одна група -СНо- замінена на -МЕ"-, положення цієї групи -МК2- у групі 7 переважно вибирається таким чином, що вона разом з аміногрупою -МЕ3- або іншою суміжною аміногрупою не утворює амінальну функцію або два М-атоми розташовуються в суміжних положеннях 65 У переважному варіанті місток 7 означає метилен, 1,2-етилен, 1,3-пропілен, 1,4-бутилен, метиленоксигрупу, 1,2-етиленоксигрупу, 1,3-пропіленоксигрупу або 1,4-бутиленоксигрупу, де один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, с-гідрокси-С.--Сзалкілом, «Ф-(С4-Сзалкокси)-С.4-Сзалкілом або С.і-Сзалкоксигрупою і/або кожен з них може бути заміщений однією або двома ідентичними або різнимиIn the case when in bridge 7 one group -СНо- is replaced by -МЕ"-, the position of this group -МК2- in group 7 is preferably chosen in such a way that it, together with the amino group -МЕ3- or another adjacent amino group, does not form an aminal function or two M-atoms are located in adjacent positions 65 In a preferred version, bridge 7 means methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, methyleneoxy group, 1,2-ethyleneoxy group, 1,3-propyleneoxy group or 1,4-butyleneoxy group, where one or two C-atoms, independently of each other, can be replaced by a hydroxy group, c-hydroxy-C.--Calkyl, "F-(C4-Calkyloxy)-C.4-Calkyl or C.i -Szalkoxy group and/or each of them can be substituted by one or two identical or different ones

С.-С.алкільними групами, при цьому в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або в кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом і КЗ може бути з'єднаний з 7 з утворенням, включаючи з'єднаний з КЗ М-атом, гетероциклічної групи.by C.-C.alkyl groups, while in each case one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or in each case one or two C-atoms, independently of each other, can be mono-substituted by chlorine or bromine and KZ can be connected to 7 with the formation, including the M-atom connected to KZ, of a heterocyclic group.

Якщо в групі 7 один або два С-атоми заміщені гідрокси- і/або С.-Сзалкоксигрупою, то заміщений С-атом переважно не знаходиться в положенні, безпосередньо суміжному з аміногрупою, насамперед групою -МЕ 3- 70 або -МА».,If in group 7 one or two C-atoms are substituted by a hydroxy- and/or C.-C-alkoxy group, then the substituted C-atom is preferably not located in a position directly adjacent to the amino group, primarily by the group -ME 3- 70 or -MA".,

У найбільш переважному варіанті значення 7 вибране з групи, яка включає -СН 5-, -СН.-СНе-, -бСн.-сСнН(СН»)-, -СНо-С(СНаз)»-, -СН(СНУІ)-СНо-, -С(СНа)»-СнНое- і -СН»-О-, насамперед -СНо-СНо»о- і -СН(СН»)-СН»-.In the most preferred version, the value 7 is selected from the group that includes -СН 5-, -СН.-СНе-, -бСн.-сСнН(СН»)-, -СНо-С(СНаз)»-, -СН(СНУИ) -СНо-, -С(СНа)»-СнНое- and -СН»-О-, primarily -СНо-СНо»о- and -СН(СН»)-СН»-.

Крім цього відповідно до найбільш переважного варіанта 7 з'єднаний з КЗ таким чином, що фрагмент 18 субформули й має значення, вибране з 1,3-піролідинілену, 1,3-піперидинілену,In addition, according to the most preferred variant, 7 is connected to KZ in such a way that fragment 18 of subformula i has a value selected from 1,3-pyrrolidinylene, 1,3-piperidinylene,

Й» м М | зY» m M | with

Кк 1,2,5,6-тетрагідропіридин-1,3-ілену і З-гідрокси-1,3-піперидинілену. сеKk of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1,3-ylene and 3-hydroxy-1,3-piperidinylene. everything

Залишок КЗ у переважному варіанті вибраний із групи, яка включає метил, етил, к-пропіл, ізопропіл, (5) 2-гідроксіетил, З-гідрокси-н-пропіл і 2-гідрокси-1-метилетил, при цьому в вказаних групах один, два або триThe KZ residue is preferably selected from the group that includes methyl, ethyl, k-propyl, isopropyl, (5) 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-n-propyl and 2-hydroxy-1-methylethyl, while in the indicated groups one , two or three

Н-атоми можуть бути замінені на Е, або КЗ вибраний із групи, яка включає Н, аміно-С о-Сзалкіл,H-atoms can be replaced by E, or KZ is selected from the group consisting of H, amino-C o -Salkyl,

С.-Салкіламіно-Со-Сзалкіл і ди-(С--Сзалкіл)аміно-Сь-Сзалкіл.S.-Salkylamino-Co-Szalkyl and di-(C--Szalkyl)amino-S-Szalkyl.

У найбільш переважному варіанті залишок КЗ означає Н, метил або етил, насамперед Н або метил. соIn the most preferred version, the residue KZ means H, methyl or ethyl, primarily H or methyl. co

Переважними значеннями залишків Ко 7 або К?5 є ОН, С.-Сдалкіл, Сз-Сециклоалкіл.ї і МPreferable values of Co 7 or Co 5 residues are OH, C-S alkyl, C 3-Seccycloalkyl and M

С.-С циклоалкіл-С.-С.алкіл, насамперед Н і С.-Суалкіл. соC.-C cycloalkyl-C.-C.alkyl, primarily H and C.-Sualkyl. co

Переважними значеннями групи БК 7! є С.-Свциклоалкіл, гідроксигрупа, Сі-Слалкоксигрупа, аміногрупа,Predominant values of BC group 7! is C.S.-Cicycloalkyl, hydroxy group, C.S.-Slalkoxy group, amino group,

С.-С алкіламіногрупа і ди-(С--Слалкіл)аміногрупа. сC.-C alkylamino group and di-(C-Slalkyl)amino group. with

Переважними значеннями групи БК 29 є галоген, гідроксигрупа, ціаногрупа, Сі-Слалкіл, Са-СУциклоалкіл і со гідрокси-С.і-Сзалкіл. Найбільш переважно 229 означає Е, СІ, Вг, І, ОН, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигруїгу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу або ізопропоксигрупу. «Preferable values of group BK 29 are halogen, hydroxy group, cyano group, C1-C1 alkyl, C1-C1-C1 cycloalkyl and co-hydroxy-C1-C1 alkyl. Most preferably, 229 means E, CI, Bg, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy, or isopropoxy. "

Група М переважно вибрана з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,2-циклопропілен, 1,3-циклобутилен, 1,3-дцикл опентилен, 1,3-циклопентенілен, 1,3- і 1,4-циклогексилен, 1,3-фенілєн, - с 1,4-фенілен, 1,3- |і 1,4-циклогексенілен, 1,4-циклогептилен, 1,4-циклогептенілен, 1,3-піролідинілен, "» 1,3-піролінілен, 1,З-піролілен, 1,4-піперидинілен, 1,4-тетрагідропіридинілен, 1,4-дигідропіридинілен, 2,4- і " 2,5-піридинілен і 1,4-піперазинілен, при цьому вказані вище 5-, 6б- або 7-членні групи можуть бути з'єднані через два загальні суміжні С-атоми з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами со залишком КО, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або ко можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком 22, В! може бути з'єднаний з У і/або ВЗ може бути з'єднаний з У вказаним відповідно до загального визначення способом. со 50 Найбільш переважні значення групи М вибрані з групи циклічних структур, яка включає 1 , сю й й 7Group M is preferably selected from the group of divalent cyclic groups, which include 1,2-cyclopropylene, 1,3-cyclobutylene, 1,3-dicycloopentylene, 1,3-cyclopentenylene, 1,3- and 1,4-cyclohexylene, 1 ,3-phenylene, - with 1,4-phenylene, 1,3- and 1,4-cyclohexenylene, 1,4-cycloheptylene, 1,4-cycloheptenylene, 1,3-pyrrolidinylene, "» 1,3-pyrrolinilene . 6b- or 7-membered groups can be connected through two common adjacent C-atoms with a phenyl or pyridine ring to form a condensed ring system, the above-mentioned cyclic groups can be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms with a KO residue , and in the case of a phenyl group can additionally be monosubstituted by a nitro group, and/or ko can be mono- or polysubstituted by one or more M-atoms by the residue 22, B! can be connected to U and/or VZ can be connected to U in the manner indicated in accordance with the general definition. со 50 The most preferred values of the M group are selected from the group of cyclic structures, which includes 1 , this and 7

Е! /й М ' І! / їх ці . . ' ' оо ! ' І ' пні . пан (Ф, . 1 ко при цьому такі циклічні групи можуть бути одно- або двозаміщені, переважно однозаміщені, залишком 20, 60 переважно галогеном, групою СЕз, С4-Слалкілом і/або С.і-С;,алкоксигрупою.IS! /y M ' I! / their these . . ' ' oh! "And" stumps. pan (F, . 1 ko at the same time, such cyclic groups can be mono- or disubstituted, preferably mono-substituted, the residue 20, 60 is preferably a halogen, a C3 group, a C4-Slalkyl and/or a C1-C6, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

Крім цього група У може бути також з'єднана з залишком В таким чином, що фрагмент субформули б5 означає групу, вибрану з груп наступних субформул: реIn addition, the group B can also be connected to the residue B in such a way that the fragment of the subformula b5 means a group selected from the groups of the following subformulas:

Х х зви у занняХ х звы у зания

Кк Ї ї 170 х . с ІКк І і 170 x . with I

Б ч. . ох : х чB h. oh : x h

ІAND

! 5 М х,М а Кк я ж 2 . . : Ж ' ж і в М с ! (8)! 5 M x, M a Kk i same 2 . . : The same in Moscow! (8)

Переважні значення групи А вибрані з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,2-циклопропілен, 1,3-циклобутилен, 1,3-циклопентилен, 1,3-циклопентенілен, 1,3- і 1,4-циклогексилен, 1,3- і 1,4-фенілен, 1,3- |і 1,4-циклогексенілен, 1,4-циклогептилен, 1,4-циклогептенілен, 1,3-піролідинілен, со 1,3-піролінілен, 1,З-піролілен, 1,4-піперидинілен, 1,4-тетрагідропіридинілен, 1,4-дигідропіридинілен, 2,4- і 2,5-піридинілен, 1,4-піперазинілен, 7-азабіцикло|2.2.1|гептан-2,7-діїл і 8-азабіцикло|3.2.1|октан-3,8-діл, ЄМ з5 при цьому вказані вище 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути з'єднані через два загальні суміжні С-атоми з со фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку фенільного кільця додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком В, «Preferred values of group A are selected from the group of divalent cyclic groups, which include 1,2-cyclopropylene, 1,3-cyclobutylene, 1,3-cyclopentylene, 1,3-cyclopentenylene, 1,3- and 1,4-cyclohexylene, 1 ,3- and 1,4-phenylene, 1,3- and 1,4-cyclohexenylene, 1,4-cycloheptylene, 1,4-cycloheptenylene, 1,3-pyrrolidinylene, so 1,3-pyrrolinilene, 1,Z -pyrrolylene, 1,4-piperidinylene, 1,4-tetrahydropyridinylene, 1,4-dihydropyridinylene, 2,4- and 2,5-pyridinylene, 1,4-piperazinylene, 7-azabicyclo|2.2.1|heptane-2, 7-diyl and 8-azabicyclo|3.2.1|octane-3,8-dil, EM c5, while the above-mentioned 5-, 6-, or 7-membered groups can be connected through two common adjacent C-atoms with a phenyl or pyridine ring with the formation of a condensed ring system, and the cyclic groups indicated above can be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms with a KO residue, and in the case of a phenyl ring, they can additionally be mono-substituted by a nitro group, and/or can be single - or polysubstituted by one or more M-atoms residue In, "

Найбільш переважні значення групи А вибрані з групи циклічних структур, що включає - с М "» ІThe most preferred values of group A are selected from the group of cyclic structures, which includes - с М "» И

Й и и ' й їх н и ІY i y ' y ih n y I

І ' ' ' я ' (ее) й Ї; тт т и ?And ' ' ' I ' (ee) and Y; tt t and ?

Го! і з при цьому такі циклічні групи можуть бути одно- або двозаміщені, 1 ' | Їх ' і ' бо» ! М "тGo! and at the same time such cyclic groups can be mono- or disubstituted, 1 ' | Their ' and ' because"! M "t

ІAND

» (Ф; переважно однозаміщені, залишком го, переважно галогеном, групою СЕз, С.-С;.алкілом і/або з С.-Салкоксигрупою.» (F; preferably monosubstituted, with a OH residue, preferably with a halogen, a C3 group, a C.-C. alkyl group and/or with a C.-Salkoxy group.

До вказаних вище як значення для У і/або А двовалентних циклічних груп кожному випадку належать і їх 60 дзеркально-симетричні форми, а саме, форми, у яких зв'язку із сусідніми групами, тобто у випадку групи М її зв'язку з Х і 7, а також у випадку групи А її зв'язку з СО і МУ, змінюються місцями. Так, наприклад, під б5To the values indicated above for Y and/or A of divalent cyclic groups in each case also belong their 60 mirror-symmetric forms, namely, forms in which the bond with neighboring groups, i.e. in the case of group M, its bond with X and 7, as well as in the case of group A its connection with SO and MU, change places. So, for example, under b5

1,4-циклогексеніленом мається на увазі і групі ;і група ! і ; '1,4-cyclohexenylene refers to the group ; and the group ! and '

І Її ! і ' з ' ' тв ' йAnd her! and ' with ' ' tv ' and

Під вказаними вище як значення для У і А двовалентними циклічними групами маються на увазі також усі їх можливі ізомери. Нижче вказані в попередньому описі як переважні значення розглянуті більш докладно.By the divalent cyclic groups specified above as the values for U and A, we also mean all their possible isomers. Below, the values indicated in the previous description as preferred values are considered in more detail.

Під значенням "тетрагідропіридинілен" маються на увазі 1,2,3,4-тетрагідропіридин-1,4- і -3,6-ілен, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1,4-, -2,5- і -3-ілен, а також 2,3,4,5-тетрагідропіридин-2,5- і -3,6-ілен."Tetrahydropyridinylene" means 1,2,3,4-tetrahydropyridine-1,4- and -3,6-ylene, 1,2,3,6-tetrahydropyridine-1,4-, -2,5- and -3-ylene, as well as 2,3,4,5-tetrahydropyridine-2,5- and -3,6-ylene.

Переважним серед цих значень є 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1,4-ілен.Predominant among these values is 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1,4-ylene.

Під значенням "дигідропіридинілен' маються на увазі 1,4- і 1,2-дигідропіридин-1,4-ілен, а також 1,2-, 14-, 1,6-, 2,3-, 2,5-, 34-, 4,5- і 5,6-дигідропіридин-2,5-ілен. Переважним серед цих значень є с 29 1,2-дигідропіридин-1,4-ілен. Ге)The term "dihydropyridinylene" refers to 1,4- and 1,2-dihydropyridin-1,4-ylene, as well as 1,2-, 14-, 1,6-, 2,3-, 2,5-, 34-, 4,5- and 5,6-dihydropyridin-2,5-ylene. Predominant among these values is c 29 1,2-dihydropyridin-1,4-ylene. Ge)

У переважному варіанті групи А і/або В є незаміщеними або одно- або двозаміщені залишком 229, найбільш переважно є незаміщеними або однозаміщені залишком 229,In a preferred variant, groups A and/or B are unsubstituted or mono- or di-substituted by residue 229, most preferably unsubstituted or mono-substituted by residue 229,

У переважному варіанті значення групи В відповідно до першого варіанта здійснення винаходу вибране з со зо Групи, яка включає Сбо4-Свалкіл, С.-Свалкеніл, С.-Свалкініл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл,In a preferred variant, the value of group B according to the first embodiment of the invention is selected from the Group, which includes Cbo4-Salkyl, C.-Salkyl, C.-Salkyl, C3-SUcycloalkyl-C.-Salkyl,

С3-С.-циклоалкеніл-С-Сзалкіл, Сз-СУциклоалкіл-С--Сзалкеніл і Сз-Сциклоалкіл-С4-Сзалкіліл, при цьому один іо) або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або с ціаногрупою і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком КО, М/ означає простий зв'язок, -0-, С .-С,алкілен, Со-С,алкенілен, Со-С;алкінілен, С.-С,алкіленоксигрупу, окси-С.-С;алкілен, с 35 С41-Сзалкіленокси-С.і-Сзалкілен, іміногрупу, М-(С4-Сзалкіл)іміногрупу, іміно-С.-С,алкілен, соC3-C.-cycloalkenyl-C-C-alkyl, C3-C-C cycloalkyl-C-C-alkenyl and C3-Ccycloalkyl-C4-C alkylyl, while one (io) or several C-atoms can be mono- or polysubstituted by halogen and/or mono-substituted hydroxy - or with a cyano group and/or cyclic groups can be mono- or polysubstituted by a KO residue, M/ means a simple bond, -0-, C.-C, alkylene, Co-C, alkenylene, Co-C; alkynylene, C .-C,alkyleneoxy group, oxy-C.-C;alkylene, c 35 C41-C.alkylenoxy-C.i-C.alkylene, imino group, M-(C4-C.alkyl)imino group, imino-C.-C,alkylene, co

М-(С41-Сзалкіл)іміно-С--Слалкілен, С.--С;алкіленіміногрупу і С4-Слалкілен-М-(С4-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, о-гідрокси-С4-Сзалкілом, Ф-(С4-Сзалкокси)-С1-Сзалкілом і/або С.--Сзалкоксигрупою і/або однією або двома ідентичними або різними С.4-С.алкільними групами, К означає 0 або 1, а 229 має одне з вказаних « 40 вище значень. - с При вказаних вище переважних значеннях групи В індекс К переважно означає 1, а МУ переважно означає м простий зв'язок, іміногрупу або М-(С4-Сзалкіл)іміногрупу, насамперед простий зв'язок. я При цьому в найбільш переважному варіанті група В означає Сз-Свалкініл, насамперед Сз-Свалк-1-ініл, і/або група М/ означає простий зв'язок, а К дорівнює 1. 45 В іншому переважному варіанті значення групи В відповідно до другого варіанта здійснення винаходу со вибране серед циклічних груп, до яких належать циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, з циклогексил, циклогексаноніл, циклогексеніл, феніл, | циклогептил, циклогептеніл, | азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, піперидиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, піридиніл, азепаніл, (ее) піперазиніл, 1Н-піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, морфолініл, тіоморфолініл, індоліл, ізоіндоліл, с 20 хінолініл, бензоімідазоліл, ізохінолініл, фураніл і тієніл, при цьому зв'язок із групою МУ або за певних умов безпосередньо з групою А здійснюється Через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково се сконденсованого фенільного або піридинового кільця або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента, абоM-(C41-Salkyl)imino-C--Salkylene, C.--C;alkyleneimino group and C4-Salkylene-M-(C4-Salkyl)imino group, while one or two C-atoms can be substituted independently of each other a hydroxy group, an o-hydroxy-C4-C alkyl, F-(C4-C6 oxy)-C1-C alkyl and/or a C-C6 oxy group and/or one or two identical or different C4-C alkyl groups, K means 0 or 1, and 229 has one of the above " 40 values. - c With the above-mentioned preferred values of group B, index K preferably means 1, and MU preferably means m simple bond, imino group or M-(C4-Salkyl)imino group, primarily a simple bond. In this case, in the most preferred variant, group B means C3-Svalkinyl, primarily C3-Svalk-1-inyl, and/or group M/ means a simple bond, and K is equal to 1. 45 In another preferred variant, the value of group B in accordance with of the second embodiment of the invention is selected from cyclic groups, which include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexanonyl, cyclohexenyl, phenyl, | cycloheptyl, cycloheptenyl, | aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, piperidinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, pyridinyl, azepanyl, (ee) piperazinyl, 1H-pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolyl, isoindolyl, c 20 quinolinyl, benzoimidazolinyl, iso , furanyl and thienyl, while the connection with the MU group or, under certain conditions, directly with the A group is carried out through the C-atom of the carbocyclic fragment or optionally through the condensed phenyl or pyridine ring or through the M- or C-atom of the heterocyclic fragment, or

В разом із приєднаним подвійним зв'язком групою МУ вибрані з групи, яка включає циклопентиліденметил, циклогексиліденметил і циклогексанон-4-іліденметил, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КЕ а у випадку фенільної групи додатково о можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком ВК". ле В особливо переважному варіанті група В означає феніл, який одно-, дво-або тризаміщений, переважно одно- або двозаміщений, залишком ВУ, бо Під вказаними вище значеннями групи В маються на увазі також усі можливі ізомери кожної з груп. Так, зокрема, при цьому маються на увазі насамперед наступні ізомери: циклопентен-1-, -3- і -4-іл, циклогексанон-4-іл, циклогексен-1-, -3- і -4-іл, циклогептен-1-, -3-, -4- і -5-іл, азиридин-1-іл, азетидин-1-іл, піролідин-1-іл, піролин-1-іл, пірол-1-іл, опіперидин-1- і -4-іл, опіридин-2-, -3- і и-4-іл, азепан-1-іл, піперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, хінолін-2-, -3-, -4-, бо -5-, -6-, -7- і -В-іл, ізохінолін-1-, -3-, 4-, -5-, -6-, -7- і -8-іл, а також 1Н-бензоімідазол-1-, -2-, 4-, -5-, -6- і -7-іл.B together with the attached double bond by the MU group are selected from the group that includes cyclopentylidenemethyl, cyclohexylidenemethyl and cyclohexanone-4-ylidenemethyl, while the above-mentioned cyclic groups can be mono- or polysubstituted on one or more C atoms by a KE residue and in the case of the phenyl group may additionally be monosubstituted by a nitro group, and/or may be mono- or polysubstituted by one or more M-atoms by the ВК residue". mono- or disubstituted, with a VU residue, because the above values of group B also mean all possible isomers of each of the groups. So, in particular, the following isomers are primarily meant: cyclopentene-1-, -3- and -4 -yl, cyclohexanon-4-yl, cyclohexen-1-, -3- and -4-yl, cyclohepten-1-, -3-, -4- and -5-yl, aziridin-1-yl, azetidin-1 -yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolin-1-yl, pyrrole-1-yl, opiperidin-1- and -4-yl, opyridin-2-, -3- and i-4-yl, azepan-1 -yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, quinoline-2-, -3-, -4-, bo -5-, -6- , -7- and -B-yl, isoquinolin-1-, -3-, 4-, -5-, -6-, -7- and -8-yl, as well as 1H-benzoimidazol-1-, -2 -, 4-, -5-, -6- and -7-illus.

Під значенням "піразол" маються на увазі ізомери 1Н-, ЗН- і 4Н-піразол. Під піразолілом переважно мається на увазі 1Н-піразол-1-іл.The term "pyrazole" refers to the 1H-, 3H- and 4H-pyrazole isomers. Pyrazolyl preferably means 1H-pyrazol-1-yl.

Під значенням "імідазол" маються на увазі ізомери 1Н-, 2Н- їі 4Н-імідазол. Під імідазолілом переважно мається на увазі 1Н-імідазол-1-іл.The term "imidazole" refers to the 1H-, 2H-, and 4H-imidazole isomers. By imidazolyl is preferably meant 1H-imidazol-1-yl.

Під значенням "тетрагідропіридин" маються на увазі ізомери 1,2,3,4-, 1,2,3,6- і 2,3,4,5-тетрагідропіридин. Під тетрагідропіридинілом переважно маються на увазі 1,2,34- і 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-іл.The term "tetrahydropyridine" refers to the 1,2,3,4-, 1,2,3,6- and 2,3,4,5-tetrahydropyridine isomers. Tetrahydropyridinyl preferably refers to 1,2,34- and 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl.

Під значенням "дигідропіридин" маються на увазі ізомери 1,2-, 1,4-, 2,3-, 2,5- і 4,5-дигідропіридин. Під 70 дигідропіридинілом переважно маються на увазі 1,2- і 1,4-дигідропіридин-1-іл.By "dihydropyridine" are meant 1,2-, 1,4-, 2,3-, 2,5- and 4,5-dihydropyridine isomers. By 70 dihydropyridinyl, 1,2- and 1,4-dihydropyridin-1-yl are mainly meant.

Під значенням "триазол" маються на увазі ізомери 1Н-, ЗН- і 4Н-П1,2,А)триазол, а також 1Н-, 2Н- і 4Н-П1,2,3)Ігтриазол. З урахуванням цього під триазолілом маються на увазі 1Н-І(1,2,Атриазол-1-, -3- і -5-іл,The term "triazole" refers to the isomers of 1H-, 3H-, and 4H-P1,2,A)triazole, as well as 1H-, 2H-, and 4H-P1,2,3)Igtriazole. With this in mind, triazolyl means 1H-I(1,2,Atriazol-1-, -3- and -5-yl,

ЗН-1,2,4)гтриазол-3- і 00 -5-іл, 4Н-П1,2,4)гриазол-3-, -4- і -5-іл, 1Н-П1,2,3)гриазол-1-, -4- М14К -5-іл, 2Н-0П1,2,9)гриазол-2-, -4- і -5-іл, а також 4Н-(1,2,3)триазол-4- і -5-іл.ZH-1,2,4)triazol-3- and 00-5-yl, 4H-P1,2,4)griazol-3-, -4- and -5-yl, 1H-P1,2,3)griazole -1-, -4- M14K -5-yl, 2H-0P1,2,9)griazol-2-, -4- and -5-yl, as well as 4H-(1,2,3)triazol-4- and -5-il.

Під терміном "тетразол" маються на увазі ізомери 1Н-, 2Н- і 5Н-тетразол. З обліком цього під тетразолілом маються на увазі 1Н-тетразол-1- і -5-іл, 2Н-тетразол-2- і -5-іл, а також 5Н-тетразол-5-іл.The term "tetrazole" refers to the 1H-, 2H- and 5H-tetrazole isomers. With this in mind, tetrazolyl refers to 1H-tetrazol-1- and -5-yl, 2H-tetrazol-2- and -5-yl, as well as 5H-tetrazol-5-yl.

Під значенням "індол" маються на увазі ізомери 1Н- і ЗН-індол. Під індолілом переважно мається на увазі 1Н-індол-1-іл.The term "indole" refers to the 1H- and 3H-indole isomers. Indolyl preferably means 1H-indol-1-yl.

Під значенням "ізоіндол" маються на увазі ізомери 1Н- і 2Н-ізоіндол. Під ізоїндолілом переважно мається го на увазі 2Н-ізоіндол-2-іл.The term "isoindole" refers to the 1H- and 2H-isoindole isomers. Isoindolyl preferably means 2H-isoindol-2-yl.

У загальному випадку зв'язок з однієї з вищевказаних гетероциклічних груп, насамперед з піразолільною, імідазолільною, тетрагідропіридинільною, дигідропіридинільною, триазолільною, тетразолільною, індолільною або ізоіндолільною групою, може здійснюватися через С-атом або за певних умов через М-атом імінової функції.In the general case, the connection from one of the above heterocyclic groups, primarily to a pyrazolyl, imidazolyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, triazolyl, tetrazolyl, indolyl or isoindolyl group, can be carried out through the C atom or, under certain conditions, through the M atom of the imine function.

Група В переважно є незаміщеною або одне-, дво- або тризаміщена залишком 29, У найбільш переважному сеч варіанті група В одно- або двозаміщена залишком КО. У тому випадку, коли В являє собою заміщене о шестичленне кільце, замісник переважно знаходиться в пара-положенні відносно зв'язку з групою «о » А--М/-1. йGroup B is preferably unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted by residue 29. In the most preferred variant, group B is mono- or di-substituted by residue KO. In the case when B is a substituted o six-membered ring, the substituent is preferably in the para-position relative to the bond with the group "o" А--М/-1. and

І . ге)And. heh)

Індекс К може приймати значення 0 або 1. У переважному варіанті, у якому К дорівнює 1, місток М/ має се вказані вище значення, переважно означає простий зв'язок, -СН 25- або -СН-. Переважні значення групи со субформули -А-МУ-В вибрані серед представлених нижче структур, у яких М означає С- або М-атом, переважноThe index K can take the value 0 or 1. In the preferred version, in which K is equal to 1, the bridge M/ has the above values, preferably means a simple bond, -СН 25- or -СН-. Preferable values of the group с of the subformula -А-МУ-В are selected from the structures presented below, in which M means a C- or M-atom, preferably

С-атом, при цьому представлені нижче циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком К29, а у випадку фенільних або феніленових груп додатково можуть бути також « однозаміщені нітрогрупою: 40 . щ -вC-atom, while the cyclic groups presented below can be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms with the K29 residue, and in the case of phenyl or phenylene groups, they can also be mono-substituted by a nitro group: 40. sh -v

М- У- М- с ' І ' ! й 1M- U- M- s ' I ' ! and 1

МИ, Ми мі з з з со У- ! : т Ки о: т (ог) .; І з | » 1 ІWE, We mi z z z so U- ! : t Ky o: t (og) .; And with | » 1 I

Се»This"

У ихIn them

ГФ) з ; ді о бо У У й ! яGF) with ; di o bo U U y ! I

ХХ с/х ' и І! і 7 б5 вже ня, ї що нрдкякще прсшо-зві, ну | ї й ї й як й і: ї / ноя р ж. й й ше ЙXX s/h ' and I! and 7 b5 already nya, and that nrdkyaksche prsho-zvi, well | и и и и и и и и и и: и / noya r f. и и ше J

Ж БК Я Ше р о. ї ЩО жк і; й і й М Б се иZh BK Ya She r o. i WHAT zhk i; and and and MB se and

З й Е чжн х з жен хна ШЕ а Урни ийZ y E zhn x z zhen hna SHE a Urny yy

В тд й ї ом ; в ГУ ле й тай Я ь. ц Й ЯIn td and i om ; in GU le and tai Ya i. ts Y I

Жднй Ех х й і Ж -и й ж нт ж - В ї З с: ї Щи с Не; Ка тт ТК т Ж. то Щооску х ї В і й ВЕ ШЕ о, Ж диЖдный Эх х и Ж -y и ж нт ж - В и З с: и Shchy s Ne; Ka tt TK t Zh. to Stoosku h i V i y VE SHE o, Zh di

Я. сш он че їж жі Ж с ід г І й ЩЕ й я А о ШЕ. Ме Ук ; ла с Ь А К. Ж іх Ж хх М в. м ЗЕ ЖYa. Mae Uk; la s b A K. Ж их Ж xx M v. m ZE Zh

Б» ее д-з Бе и Е -ї р ня ев т зх ЯB» ee d-z Be i E -i r nya evt zhh Ya

Ж зх ще о. днк 15 СThe same zhh still about. DNA 15 S

Бо Я К; к ЖЕ век іс я їх й Брсеавний пе ЕЗЯ 5 З й 20 іх т т М. вк жо, г ві ке ЛкBecause I am K; k JE vek is i ih y Brseavny pe EZYA 5 Z y 20 ih t t M. vk zho, g vi ke Lk

Кк ж щи ши: ЕС -КLet's see: ES -K

ЖJ

Сай вик - Ж ж п: ен я с. ! вищ (зе)Sai vyk - Zh z p: en i s. ! higher (ze)

Особливо переважні ті сполуки формули І, у яких К дорівнює 1, а М/ означає простий зв'язок.Particularly preferred are those compounds of formula I in which K is 1 and M/ means a simple bond.

Індекс к може також приймати значення 0. У цьому випадку відповідно до першого субваріанта група А ІС о) з'єднана з групою В через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, при цьому група А со означає насичену 5-7-ч-ленну, а група В означає насичену 4-7--ленну карбо- або гетероциклічну групу, кожна з гетероциклічних груп містить М-, О- або 5-атом, з 5-7--ленною групою В через два суміжні С-атоми може бути С сконденсовані фенільне або піридинове кільце і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або со багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком Ка у випадку сконденсованого фенільного кільця додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком К21.The index k can also take the value 0. In this case, according to the first subvariant, group A IS o) is connected to group B through a common C atom with the formation of a spirocyclic ring system, while group A so means a saturated 5-7-h- lene, and group B means a saturated 4-7-lene carbo- or heterocyclic group, each of the heterocyclic groups contains an M-, O- or 5-atom, with a 5-7-lene group B through two adjacent C atoms can be C-condensed phenyl or pyridine ring and the cyclic groups specified above can be mono- or co-polysubstituted by one or more C-atoms with a Ka residue in the case of a condensed phenyl ring, can additionally be also mono-substituted by a nitro group, and/or can be mono- or poly-substituted by one or more M-atoms by the K21 residue.

Переважні значення субформули -А-М/-В відповідно до цього першого субваріанта вибрані серед наведених « нижче структур, при цьому представлені нижче циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним -в с або декількома С-атомами залишком К2О, а у випадку фенільного кільця додатково можуть бути також ц однозаміщені нітрогрупою: и? со ко со 1Preferable values of the subformula -А-М/-Б according to this first subvariant are selected from the following structures, while the cyclic groups presented below can be mono- or polysubstituted by one -в with or several C atoms by a К2О residue, and in the case the phenyl ring can additionally be monosubstituted by a nitro group: и? so co so 1

Се ко 60 б5 сви ' Шк -М М -КМ , » , ' кохSe ko 60 b5 svi ' Shk -M M -KM , » , ' koh

Н 21 15 . з ' Е 7 як ' : ' ! ) ! ' | і | свй -М -М М-К сH 21 15. with ' E 7 as ' : ' ! ) ! ' | and | svy -M -M M-K p

І і | з Ге)And and | with Ge)

Відповідно до другого субваріанта при к, що дорівнює 0, група В з'єднана з групою А через два загальні суміжні атоми з утворенням сконденсованої біциклічної насиченої, ненасиченої або ароматичної 8-12-членної кільцевої системи, яка містить один або декілька ідентичних або різних гетероатомів, вибраних з М, О і/або 5, с при цьому біциклічна кільцева система може бути одно- або багатозаміщена за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку сконденсованого фенільного кільця додатково може бути також однозаміщена юю нітрогрупою, і/або може бути одно- або багатозаміщена за одним або декількома М-атомами залишком В, сAccording to the second subvariant, when k is equal to 0, group B is connected to group A through two common adjacent atoms to form a condensed bicyclic saturated, unsaturated or aromatic 8-12-membered ring system that contains one or more identical or different heteroatoms , selected from М, О and/or 5, with this, the bicyclic ring system can be mono- or polysubstituted on one or several C-atoms by a KO residue, and in the case of a condensed phenyl ring, it can also be mono-substituted by a nitro group, and/or can be mono- or polysubstituted by one or more M-atoms with a B residue, p

Переважні значення субформули -А-МУ-В відповідно до цього другого субваріанта вибрані серед наведених нижче структур, при цьому представлені нижче циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним см або декількома С-атомами залишком К29, а у випадку фенільного кільця додатково можуть бути також со однозаміщені нітрогрупою: « с 40 й й ! Є - й ' . . Ї нині щі п й . з т , 1 . со Серед запропонованих у винаході сполук переважні ті з них, у яких одна або декілька груп, один або ко декілька залишків, один або декілька замісників і/або один або декілька індексів мають одне з вказаних вище як переважні значень. со 50 Переважні значення замісника БК 20 вибрані з групи, яка включає фтор, хлор, бром, СЕ з, Сі-Слалкіл. іPreferred values of the subformula -А-МУ-В according to this second subvariant are selected from the following structures, while the cyclic groups presented below can be mono- or polysubstituted on one cm or several C atoms by the K29 residue, and in the case of a phenyl ring, they can additionally be also monosubstituted with a nitro group: « с 40 и и ! There is - and '. . It is now more common. with t, 1. Among the compounds proposed in the invention, those in which one or more groups, one or more residues, one or more substituents and/or one or more indices have one of the above-mentioned preferred values are preferred. so 50 Preferred values of the substituent BC 20 are selected from the group that includes fluorine, chlorine, bromine, CE z, Si-Slalkyl. and

Го С.-С алкоксигрупу.Go C.-C alkoxy group.

Відповідно до винаходу переважні насамперед ті запропоновані в ньому сполуки, у яких (з У і А незалежно один від одного вибрані з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,4-фенілен, 1,4-циклогексилен, 1,4-циклогексенілен, 1,4-піперидинілен, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1,4-ілен, 5Б 2,5-піридинілен і 1,4-піперазинілен, при цьому А може бути також з'єднаний з КЗ згідно із п.3 формули винаходу, а вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількомаAccording to the invention, the compounds proposed in it are preferred first of all, in which (from У and А independently of each other are selected from the group of divalent cyclic groups, which include 1,4-phenylene, 1,4-cyclohexylene, 1,4-cyclohexenylene, 1,4-piperidinylene, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1,4-ylene, 5B 2,5-pyridinylene and 1,4-piperazinylene, while A can also be connected to short circuit according to p. 3 of the claims of the invention, and the cyclic groups specified above can be mono- or polysubstituted by one or more

ГФ) С-атомами залишком К , а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, т іл'або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком В",HF) with C atoms by the residue K, and in the case of a phenyl group, they can additionally be monosubstituted by a nitro group, or they can be mono- or polysubstituted by one or more M atoms by the residue B".

В означає феніл або циклогексил, при цьому вказані групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком К 6о 29 і/або фенільне кільце додатково може бути однозаміщене нітрогрупою, де КО має вказані в п.1 формули винаходу значення,B means phenyl or cyclohexyl, while the indicated groups can be mono- or polysubstituted by the K 6 o 29 residue and/or the phenyl ring can additionally be mono-substituted by a nitro group, where KO has the values specified in Clause 1 of the formula of the invention,

К означає 1,K means 1,

М/ означає простий зв'язок, -СНо- або -СН- і 7 означає -СНо-СНо-, -ССН-АСН(СН»)-, -СН»-С(СНаі)»-, -СН(СНУ»)-СНо-, -С(СНаі)»-СНо- або -СН.»-О- або з'єднаний б5 з ВЗ таким чином, що фрагмент субформули у формулі І являє собою одну з груп, фл чи у М і вибрану з 1,3-піролідинілену і 1,3-піперидинілену.M/ means a simple bond, -СНо- or -СН- and 7 means -СНо-СНо-, -ССН-АСН(СН»)-, -СН»-С(СНаи)»-, -СН(СНУ» )-СНо-, -С(СНаі)»-СНо- or -СН»-О- or connected b5 with BZ in such a way that the fragment of the subformula in formula I represents one of the groups, fl or in M and selected from 1,3-pyrrolidinylene and 1,3-piperidinylene.

Групу особливо переважних запропонованих у винаході сполук утворюють сполуки наступних формул 1.1-І.14;: с о со ів) (ге) с со - с ;» со ко со 1The group of especially preferred compounds proposed in the invention is formed by the compounds of the following formulas 1.1-I.14;: so co so 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

Ї Тс Пд з, «и спро Й Ь с І ве й й І-й Не нання ро ШИ бра нда К ще ск ! ів, : Вас шої і КИ Гра. й їй З- ЩЕ ОК а сшчя я со нн з йо - Ен --в; -я ща в й їх і в пл З щу Що Кл І Б 15, з й 7 «й екз п | Ї. а я х а ЩІ ЧЕ т й в Щ . "Й ее Е (3 о ш з оY Ts Pd z, "y spro Y b s I ve y y I-y Ne nannia ro SHY branda K even sk ! iv, : Vas shoi and KI Game. and she IS STILL OK and sshcha I sleep with him - En --v; -I scha in y ikh i in pl Z schu What Cl I B 15, z y 7 "y eks p | Y. and I h a SCHI CHE t y in Sh . "Y ee E (3 o w with o

Без МWithout M

М ой соMy friend

Іо) лк ЯН, со щк їв ях. Шо ях я й га ве 7 див ха ЖIo) lk YAN, so shk yiv yah. Sho yah i ga ve 7 div ha Zh

Й ок ай й г Яке : йо м я Щі (с в) же ж ЯМ й шо в й й га жк й бе сват, и КЕ , ж - й У Й | свій «Y ok ay y g Yake: yo m y Shchi (s v) same y YAM y sho y y ga zhk y be svat, y KE , zh - y U Y | your "

І їз» їв, со 45 й ши ке сей и а у А: шою ВЕ нок. ке що с 20 с ек й З а а й й й Ей со Ме й Я ЖК М Ме.I traveled, so 45 and shi ke sei and a in A: shoyu VE nok. ke that s 20 s ek y Z a a y y ey so Me y I ZHK M Me.

Б ск не ВШ "як вишня іо) бо б5 вн, ЩЕ здіB sk not ВШ "like a cherry io) because b5 вн, STILL here

СЯ що ів ВК р то - М ж и. ві їх й й ж и ом мини Зх ж те ї ТЯ Ї й й ! Кй ї ст й тк. 00 ДЕ Е ж Я:SYA that iv VK r to - M zh i. vi ih y y zh y om mini Zh zh te yi TYA yi yi y ! Ky i st and tk. 00 WHERE AM I:

КАМ кр ак й я и Шен як я ва ж ВЕ в я с тк як Е а щ шк - і ейKAM krak and I and Shen as I wa z VE in I stk as E a sh shk - and ey

НИ: й З Ай зр я ЗА щ-/ ке ЖЕО б, ях Я ЧІ " сни о сш Ша й ці ля з Е я вНИ: и Z Ai zr i ZA sh-/ ke ЖEO b, yah I CHI " sny o ssh Sha y tsi la z E i in

БА сх зн ЙBachelor of Science in Science J

НА в с с її і. Й 7 Е і й у й ри що ВИЩ йNA in s s her and. And 7 E and y y ry that is HIGHER and

Зо Ко З "я й; (ге) вч жа ше же є й кі й я Й З паж вх не: са Й ж; хх шщ щі з де НЕ ІА; в |: С ве), со шо ши ШК! я 1 ще де т косій х З ик В «й Бе я ЇїZo Ko Z "ya y; (ge) uch zha she same is and ki and I Y Z page vh ne: sa Y zh; хх шщ шчи z de NE IA; v |: S ve), so sho shi SHK! i 1 more de t kosii x Z ik V "y Be i Her

Ам. с сит Ве с йAm. s sit Ve s y

Ф) ко 60 б5 й ве ЕЙ або шує й й Ї Й що і «І,Ф) ko 60 b5 и ve ЕЙ or shuye и и Й И ко и "I,

З С с ДМ сс плей ШИ ши со "За Е т Ї Я То, й де дн с шир Ь я си ре са. діод шо як й Чня й ее ойZ S s DM ss play SHY shi so "Za E t Y I To, y de dn s shir b I sy re sa. diod sho as y Chnya y ee oy

Що : тд що в, в сів ЩО К. й: зе ге НИЩЕ з: З Й 4. с жен. я ! Й - й т рей як І я І УА АН о сна МІЙ я. дк Це со ю м З а - ко "ЖЕ сан Н (ге)What : td what in, in sat WHAT K. y: ze ge NISCHE z: Z Y 4. s zhen. I ! Y - y t rey as I I I UA AN o sna MY I. dk Tse so yu m Z a - ko "JHE san N (ge)

Ї Їй З й І що Зі Я Е сте з В Ні те Я, ших вві се ШЕ кеьк с сих » БВ йк МИ со с й Ор ет з» Іде п БЕ-сЯ пах со ни Кк й т ЩІ їй СерІ І І І І ч І І І Е ste з В Ni te I, shih vvse Ше кек s sіh » BV yk MY so s y Or et z» Ide p BE-sYA pah so ny Kk y t SCHI her Sir

В 5 - ще ЧК з я айв сс цій ув Рай з со 50 ек то Ге з ОЇ Її. - я с» -що Дж ї Й се, А, б її зв | |за в. ЩЕ ІАIn the 5th - another CHK with I aiv ss sion in Rai with so 50 ek to Ge with OI Her. - I s» -that J i Y se, A, b her zv | for v. ANOTHER IA

Ф) ко 60 65 й : ад зе сер спол 7 й Кз й ї з Ї ї яв та й Кв | й й. А. лий де -й Кс НИЙ тій: вк ре Й)F) ko 60 65 y : ad ze ser spol 7 y Kz y y z Я y yav ta y Kv | and A. liy de -y Ks NIY tiy: vk re Y)

БЕ я я ШИBE I I SHY

М о : ї н й т ше Я Я ВВ -Н 1. їй ТЕ о зей в са ЧВШЕ М пав М ка сг склай з но М дня полеM o : i n y t she I I VV -N 1. her TE o zey v sa CHVSHE M pav M ka sg lay with no M day field

Й сн са ЕЕ й в кое сне ай сь ай ке як, р. ТО но с Й М сш А Я г ре в суди Цін НЯ Я ре з ЩО вес урY sn sa EE and in koe sne ay s ay ke as, p.

Ко с й к-шй ЗИ й их зо г ійKos and k-shy ZY and their health

Ів) деAnd) where

У), М незалежно один від одного означають С або М, ге) 223, 124 незалежно один від одного означають Н, Е, метил, трифторметил, етил, ізопропіл або н-пропіл, сч при цьому в сполуках формул 1.1-І.6 Б27 може бути з'єднаний з ЕЗ таким чином, що фрагмент субформулиY), M independently of each other mean C or M, гe) 223, 124 independently of each other mean H, E, methyl, trifluoromethyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, while in the compounds of formulas 1.1-I.6 B27 can be connected to EZ in such a way that the fragment of the subformula

Зо 3 являє собою одну з груп, вибрану з 1,3-піролідинілену і 1,3-піперидинілену, со о УК М. и т. с | і: х 1. . "» і 225, 25, 27 незалежно один від одного мають одне з вказаних для К29 значень або у випадку фенільної 45 . й со групи можуть також означати нітрогрупу, при цьому багаторазово присутні залишки В??, 826, Кк?" можуть мати ідентичні або різні значення, ко | означає 0, 1,2,3 або 4 і со т, п незалежно один від одного означають 0,1 або 2.Зо 3 is one of the groups selected from 1,3-pyrrolidinylene and 1,3-piperidinylene, со УК М. и т. с | and: x 1. . "» and 225, 25, 27 independently of each other have one of the values specified for K29, or in the case of phenyl 45. and so groups can also mean a nitro group, while the residues B??, 826, Kk?" can have identical or different values, ko | means 0, 1, 2, 3 or 4 and so t, n independently of each other mean 0, 1 or 2.

Особливо переважні сполуки наведених вище формул 1.1, 1.2, І.8, 1.10 ї 1.12. Структуру таких особливо с переважних сполук можна представити, зокрема, такими формулами:Compounds of the above formulas 1.1, 1.2, I.8, 1.10 and 1.12 are especially preferred. The structure of such particularly preferred compounds can be represented, in particular, by the following formulas:

Се» іо) бо б5Se» io) bo b5

; р й т нн; Б Я сан М; r y t nn; B I san M

І Ме СНИ с. в же у. Ві -к виб ; ній І: й я сво Й Ме . , 70 ее | й: «в не 2 їз а се сш НЄ щіAnd Me SNY p. in the same Vi -k vyb ; her And: and I my own And Me. , 70 ee | and: "in not 2 iz a se ssh NE schi

Й ще с Ж. з) - В ни шо Її ці ж йо 7 со с Е Є бе М її 1Я кій |! Пе це -і її пе я ШК: |»And still with Zh. z) - V ny sho Her these same yo 7 so s E Ye be M her 1Я kіy |! Pee this - and her pee I ShK: |»

Во ча Ю Кк ре о «о ож: ооо ІС)Vo cha Yu Kk re o «o ozh: ooo IS)

С іх ІЙ їй со да: зай у з. в Я - з ши ши щи ще Ге, со їк. ше В -в у » тиж -ЖК о Щи синє... сь й я ю сх що: й ЩА Нау (се) це ї і я Я. ж вв й й «Р я. зай й де: я.S ich IY her so da: zay u z. in I - with shi shi shchi still Ge, so yik. ше В -в у » tyzh -ZHK o Shchy blue... s and I yu shh what: y SHCHA Nau (se) is y and I Y. zh vv y y "R ya. behind and where: I

В і ех нйй За с М й щі КЕ. Ну ек ща 3 і сей Я: г) КИ лик сани Ом не Щ Що йV i eh n y Za s M y shchi KE. Well ek shcha 3 and sei I: d) KI lyk sana Om ne Щ What and

ЖА: м ВЗZHA: m VZ

Кі Й ох Де ря п нKi Y oh De rya p n

Ф) іо) бо б5F) io) bo b5

Гео ЧІ ес Я ейGeo CHI es Ya ey

ТЕ с оTE with o

І ШЕ: 1 | Ба яз ож ж Ж ще тя. 70 Ви . ї їв же де ой кр. соя й З Ей ре шо. я З. І. 77AND SHE: 1 | Yes, yes, yes, yes. 70 you. where did he eat? soy and Z Ei re sho. I Z. I. 77

Я Кк | З но її р с: 1. ЩІ шо я В Дей с ШЕ що Т я ВА ко ТИВ З же ЩІ ее Ві саше - ЛЕ вро с ВК аI Kk | Here are a few: 1. What is it that I do?

Й ще ж Що й з Бики нище а ще щи т, її ца: з Шк; й Ку вес , че Шен ог тя І с в |. жо ЛК о)And what's more, what's lower than the Bull and also the shield, her tsa: from Shk; y Ku ves che Shen og tya I s v |. yes LK o)

Тех Не ! Я ще о «а 7 ю ве як Я й Сай т ж ко сThose are not! I'm still at the 7th as I and Sai t zh ko s

Мр: зе В Я: аа Я йо й и с що ДК НАШИ о: НИ З ГУМАННИМ сок ьь, МАННЯ Я -Mr: ze V I: aa I yo and i s what DK OUR o: WE WITH HUMANE sok y, MANNYA I -

Же до и М ОТ й ЖЕК М сійSame to i M OT and ZHEK M siy

Е ві ІН Ше Я Піни ен хх г зжй й - з « ше є щ І І й Й | | Є й ворон ню В щи 2 с ЖИЛЕ ння ен бра св Й ш и я Я й З "ав де залишки і замісники мають вказані вище й у наступному описі значення. о Відповідно до винаходу переважні далі сполуки наступної субформули о | в со г; Ш в? ке Мк 2 в щА. У б» | | І15 2 ке М ,E vi IN She I Piny en xx g zzhy y - z « she is sh I I y Y | | There is also a crow В щи 2 с ЖИЛЕ ня en bra sv Y s h y y I and Z "av where the residues and substituents have the values specified above and in the following description. o According to the invention, compounds of the following subformula o | v so g are preferred further; Sh v? ke Mk 2 in shA. U b» | | I15 2 ke M ,

І | во в к-М о 7 )тAnd | in k-M at 7 )t

Ф) ЗХ ні т | ва п 60 у якійF) ХХ no t | va n 60 in which

В вибраний із групи, яка включає С /-Свалкіл, С--Свалкеніл, С.і-Свалкініл, Сз-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл,B is selected from the group consisting of C1-Salkyl, C-Salkyl, C1-Salkyl, C3-SUcycloalkyl-C3-Salkyl,

С3-С,-циклоалкеніл-С.-Сзалкіл, С-Сциклоалкіл-Сі-Сзалкеніл і Са-СУциклоалкіл-С.і-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою 65 і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком К29,C3-C,-cycloalkenyl-C.sub.-Salkyl, C-Ccycloalkyl-C.sub.-Salkenyl and C.sub.S.cycloalkyl-C.sub.4-Salkynyl, where one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by halogen and/or mono-substituted hydroxy- or cyano group 65 and/or cyclic groups can be mono- or polysubstituted by the K29 residue,

МУ означає простий зв'язок, -О-, С 4-С.алкілен, Со-С.алкенілен, Со-С,алкінілен, С.і-С,алкіленоксигрупу,MU means a simple bond, -O-, C 4-C.alkylene, Co-C.alkenylene, Co-C,alkynylene, C.i-C,alkylenoxy group,

окси-С.-С,лалкілен, С.--Сзалкіленокси-С.--Сзалкілен, іміногрупу, М-(С.--Сзалкіл)іміногрупу, іміно-С.-С,алкілен,oxy-C.-C,alkylene, C.--Salkylenoxy-C.--Salkylene, imino group, M-(C.--Salkyl)imino group, imino-C.-C,alkylene,

М-(С4-Сзалкіл)іміно-С4-С.алкілен, Сі-С.алкіленіміногрупу або С.4-С,алкілен-М-(С.-4-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, 0 со-гідрокси-С1-Сзалкілом, Ф-(С4-Сзалкокси)-С4-Сзалкілом або С.-Сзалкоксигрупою і/або однією або двома ідентичними або різними С.-С.алкільними групами, і К означає 0 або 1.M-(C4-Salkyl)imino-C4-C.alkylene, C-C.alkyleneimino group or C.4-C,alkylene-M-(C.4-Salkyl)imino group, with one or two C atoms independently may be substituted from each other by a hydroxy group, 0-co-hydroxy-C1-C alkyl, F-(C4-C alkyl)-C4-C alkyl or a C-C alkyl group and/or one or two identical or different C-C alkyl groups, and K stands for 0 or 1.

Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу переважні далі ті сполуки, у яких група В означаєAccording to this embodiment of the invention, those compounds in which the group B means are further preferred

С.-Свалкіл, С--Свалкініл, Сз-СУциклоалкіл-С1-Сзалкіл або С3-Сциклоалкіл-С.4-Сзалкініл, де один або декількаC-Salkyl, C-Salkyl, C3-C1-Salkyl-C1-Salkyl or C3-Scycloalkyl-C4-Csalkynyl, where one or more

С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси-або ціаногрупою і/або 70 циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком К2О, і/або М/ означає простий зв'язок, -О-, іміногрупу або М-(С.--Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, с-гідрокси-С4-Сзалкілом, Ф-(С4-Сзалкокси)-С.4-Сзалкілом і/або Сі-Сзалкоксигрупою і/або однією або двома ідентичними або різними С.-С.алкільними групами, і К дорівнює 1.C atoms can be mono- or polysubstituted by halogen and/or mono-substituted by hydroxy or cyano group and/or 70 cyclic groups can be mono- or poly-substituted by K2O residue, and/or M/ means a single bond, -O-, imino group or M-(C.--Csalkyl)imino group, while one or two C-atoms can be independently replaced by a hydroxy group, c-hydroxy-C4-Csalkyl, F-(C4-Csalkoxy)-C.4-Csalkyl and /or a C-C-Alkoxy group and/or one or two identical or different C-C-Alkyl groups, and K is 1.

Найбільш переважні значення групи -МУ-В відповідно до цього варіанта здійснення винаходу вибрані з групи, 75 яка включає С 4-Свалкіл, -С-0-С.-Свалкіл, -СНАСН-Сі-Свалкіл, -0-Сі-Свалкіл, -МН(С--Свалкіл) і -М(С4-СвалкілууС.і-Сзалкіл), насамперед вибрані з групи, яка включає С з-Свалкіл, -С-С-С3-Свалкіл, -СНАСН-С 3-Свалкіл, -0-С3-Свалкіл, -МН(Сз-Свалкіл) і -М(Сз-Свалкіл)/С.-Сзалкіл).The most preferred values of the group -MU-B according to this embodiment of the invention are selected from the group 75, which includes C 4-Svalkyl, -C-O-C.-Svalkyl, -SNASN-Si-Svalkyl, -O-Si-Svalkyl, -MH(C--Svalkyl) and -M(C4-SvalkyluuC.i-Svalkyl), primarily selected from the group that includes C z-Svalkyl, -C-C-C3-Svalkyl, -SNASN-C 3-Svalkyl, -0-C3-Svalkyl, -MN(C3-Svalkyl) and -M(Cz-Svalkyl)/S.-Svalkyl).

Серед представлених вище як переважні запропонованих у винаході сполук, насамперед субформул 1.1-І.15, особливо переважні ті з них, у яких залишки К", 2, КЗ, 17,12, 13 або група Х мають одне з вказаних для них вище як переважні значення.Among the above presented as preferred compounds proposed in the invention, first of all subformulas 1.1-I.15, especially preferred are those in which residues K", 2, KZ, 17, 12, 13 or group X have one of the above indicated for them as preferred values.

Особливо переважні ті з запропонованих у винаході сполук, у яких Х являє собою -СН 5-, - СН(СН»)- або -Ф«СНз)-.Particularly preferred are those of the compounds proposed in the invention, in which X represents -CH5-, -CH(CH»)- or -F«CH3)-.

До особливо переважного належать далі ті сполуки субформул 1.1-І.15, у яких а) група О являє собою М-атом, а група М являє собою С-атом, або с 29 б) група О являє собою С-атом, а група М являє собою М-атом, або Ге) в) кожна з груп Ш і М являє собою С-атом.Compounds of subformulas 1.1-I.15 are particularly preferred, in which a) the O group is an M atom, and the M group is a C atom, or c 29 b) the O group is a C atom, and the group M is an M-atom, or He) c) each of the groups Sh and M is a C-atom.

В особливо переважних запропонованих у винаході сполуках замісники К29, К29, К2" незалежно один від одного означають БК, СІ, Вг, І, ОН, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу або ізопропоксигрупу, а в у випадку заміщення фенільної групи можуть також означати нітрогрупу, при цьому багаторазово присутні ІС о) залишки 25, 29, Кк?" можуть мати ідентичні або різні значення, | означає 0, 1 або 2, а т і п незалежно один со від одного означають 0 або 1.In particularly preferred compounds proposed in the invention, the substituents K29, K29, K2" independently of each other mean BK, SI, Vg, I, OH, cyano group, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group , an ethoxy group, an n-propoxy group or an isopropoxy group, and in the case of substitution of a phenyl group, they can also mean a nitro group, while IS o) residues 25, 29, Kk are repeatedly present? can have identical or different values, | means 0, 1 or 2, and t and n independently of each other mean 0 or 1.

Переважними значеннями залишків 22, В", ВЗ і/або РЕ? у представлених вище як переважні запропонованиху ЄМPreferential values of residues 22, В", ВЗ and/or РЕ? in those presented above as predominant in the proposed EM

Зз5 винаході сполуках незалежно один від одного є Н, метил, трифторметил, етил, ізопропіл або н-пропіл, а вбів с можуть також означати Р.335 in the compounds of the invention independently of each other are H, methyl, trifluoromethyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, while c can also mean P.

Найбільш переважні індивідуальні сполуки вибрані з групи, яка включає (1). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (2). 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-он, « (3). 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-(4-трифторметилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он, 2 с (4). 7-(4-метоксифеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, й (5). 7-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, "» (6). 7-(4-фторфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (7). 7-(4-етилфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (8). 2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-7-"«4--рифторметилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он, со (9). 2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-он, (10). 7-(4-хлорфеніл)-2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, де (11). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-1Н-хіназолін-2,4-діон, о (12). 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(5)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (13). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2--4-диметиламінометилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, 1 (143. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етил/|-ЗН-хіназолін-4-он, (з (153. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (16). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|-ЗН-бензої|41(1,2,3)гриазин-4-он, (17). 5-(4-фторфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліізоіндол-1,3-діон, (18) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (19) (2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (Ф. (20) (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, ко (21) (2-(4-діетиламінометилфеніл)етилі|амід 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти, (22) (2--4-діетиламінометилфеніл)етил|метиламід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 60 (23) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти, (24) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-метилфенілпіперидин-і-карбонової кислоти, (25) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти, (26) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти, (27) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропілІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 65 (28) (4-піролідин-1-ілметилбензилокси)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (29) 4-циклогексил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|бСензамід,Most preferred individual compounds are selected from the group consisting of (1). 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-3H-quinazolin-4-one, (2). 3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) )ethyl|-7-p-tolyl-ZN-quinazolin-4-one, " (3). 3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-7-(4-trifluoromethylphenyl)-ZN- quinazolin-4-one, 2 c (4).7-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one, and (5). 7-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one, "" (6). 7-(4-fluorophenyl)-3 -(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one, (7). 7-(4-ethylphenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) ethyl|-ZN-quinazolin-4-one, (8). 2-methyl-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl/|-7-"«4--rifluoromethylphenyl)-ZN-quinazoline -4-one, so (9). 2-methyl-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-7-p-tolyl-ZN-quinazolin-4-one, (10). 7 -(4-chlorophenyl)-2-methyl-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one, where (11). 7-(4-chlorophenyl)-3 -(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl/|-1H-quinazoline-2,4-dione, about (12). 7-(4-chlorophenyl)-3-2-I4-(5)- 2-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl| ethyl)-ZN-quinazolin-4-one, (13). 7-(4-chlorophenyl)-3-(2--4-dimethylaminomethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one, 1 (143. 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-piperidine -1-ylmethylphenyl)ethyl/|-ZH-quinazolin-4-one, (from (153. 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazoline -4-one, (16). 7-(4-Chlorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl I|-ZH-benzoi|41(1,2,3)griazine-4- one, (17). 5-(4-fluorophenyl)-2-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylisoindole-1,3-dione, (18) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl )ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (19) (2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (F. (20) (2-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl )ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, co (21) (2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethyl|amide of 4"-methoxybiphenyl-4-carboxylic acid, (22) (2--4-diethylaminomethylphenyl)ethyl| methylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 60 (23) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(4-chlorophenyl)cyclohexanecarboxylic acid, (24) (2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethylphenyl)ethylamide 4-methylphenylpiperidine-i-k arbolic acid, (25) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid, (26) (2-(4 -pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(4-chlorophenyl)piperidine-1-carboxylic acid, (27) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 65 (28 ) (4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyloxy)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (29) 4-cyclohexyl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|bSenzamide,

(30) (2-(З-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (31). 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетил)-ЗН-хіназолін-4-он, (32) 12-І(6-(4-метилпіперазин-1-іл)іпіридин-3-іліетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (33). 7-(З-метоксифеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (34). 4-(4-оксоциклогексил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (35) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-циклогексил-1-циклогексилкарбонової кислоти, (36) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-бензилпіперидин-1-карбонової кислоти, (37) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-циклогексилпіперидин-1-карбонової кислоти, 70 (38) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти, (39) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-фторфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти, (40) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-карбонової кислоти, (41) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-фенілпіперидин-1-карбонової кислоти, (42). (4-хлорбіфеніл-4-іл)-ІЗ-«4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидин-1-іл)метанон, (43) (2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропілІіамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (44) (2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (45) 4-бензил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (46). 4-(4-оксоциклогексиліденметил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (47) (2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (48). 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|)|-2,3-дигідроізоіндол-1-он, (49) 4-піперидин-1-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (50) 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|а)(1,2,3)гриазин-4-он, (51). 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, с (52). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|4)(1,2,3)гриазин-4-он, (53). 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (8) (54). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-14-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (55). 6-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-2 Н-ізохінолін-1-он, (56). (2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со зо (57) (2-(3З-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (58) 42-(4-(1-етилпіперидин-2-іл)феніл|іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, іо) (59) 12-(4-(4-ацетилпіперазин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со (60). 12-І(І4-(2-азабіцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілметил)феніл|етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (61). 42-І4-(1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, с (62) (2-14-К(діізопропіламіно)метил|феніл)етил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со (63). 12-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (64) 42-(4--2-диметиламінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|Іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (65) 42-І4-(З-диметиламінопіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (66). (2-(2-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, « (67) 4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, з с (68) (2-(6-піролідин-1-ілметилпіридин-3-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (69) (2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, з (70) (2-(2-нітро-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (72) 42-І4-(З-амінопіролідин-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (73) 42-І4-(2-амінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со (74) 412-І4-(2-метил-2,6-діазаспіро|3.Яокт-6-илметил)феніл|етил)іамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (75) (2-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, ко (76) (2-(3З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, о (77) 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4 -бромбіфеніл-4-карбонової кислоти, (78). 4-(5-хлортіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, 1 (79) (2-(2-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, с» (80). 42-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (81) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (82) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-етилбіфеніл-4-карбонової кислоти, 5Б (83) трет-бутиловий ефір (1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|іетил)бензил)піролідин-2-ілметилІкарбамінової кислоти,(30) (2-(3-Methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (31). 7-(4-chlorophenyl)-3-12-(6-(4 -methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylethyl)-ZN-quinazolin-4-one, (32) 12-I(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylylethyl)amide 4-chlorobiphenyl -4-carboxylic acid, (33). 7-(3-Methoxyphenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-3H-quinazolin-4-one, (34). 4-( 4-Oxocyclohexyl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide, (35) 4-cyclohexyl-1-cyclohexylcarboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide, (36 ) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-benzylpiperidine-1-carboxylic acid, (37) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-cyclohexylpiperidine-1-carboxylic acid, 70 ( 38) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-carboxylic acid, (39) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4-(4- fluorophenyl)piperidine-1-carboxylic acid, (40) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4-(4-methoxyphenyl)piperazine-1-carboxylic acid, (41) ( 4-Phenylpiperidine-1-carboxylic acid 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide, (42). (4-chlorobiphenyl-4-yl)-13-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperidin-1-yl)methanone, (43) (2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propyliamide 4 -chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (44) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethyl|amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (45) 4-benzyl-M-(2-(4- pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide, (46). 4-(4-oxocyclohexylidenemethyl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide, (47) (2-(2-fluoro -4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (48). 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl) |-2,3-dihydroisoindol-1-one, (49) 4-piperidin-1-yl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide, (50) 7-(4-chlorophenyl )-3-12-I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-benzo|a)(1,2,3)griazin-4-one, (51). 7 -(4-chlorophenyl)-3-12-(4-(3-azaspiro|5.5)undec-3-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-quinazolin-4-one, c (52). 7-(4- chlorophenyl)-3-(2-I4-(3-azaspiro|5.5)undec-3Z-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-benzo|4)(1,2,3)griazin-4-one, (53) 7-(4-chlorophenyl)-3-12-(4-(4 -hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-quinazolin-4-one, (8) (54). 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-14-(4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethyl)-ZH-quinazolin-4-one, (55). 6-(4-chlorophenyl)-2-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl/|-2H-isoquinolin-1-one, (56). (2-(3-bromo-4-pyrrolidine -1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, sozo (57) (2-(33-methyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, ( 58) 42-(4-(1-ethylpiperidin-2-yl)phenyl|ethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, io) (59) 12-(4-(4-acetylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl |ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, so (60). 12-I(I4-(2-azabicyclo|2.2.1|hept-5-en-2-ylmethyl)phenyl|ethylamide 4-chlorobiphenyl-4 -carboxylic acid, (61). 42-I4-(1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, with (62) (2-14-K(diisopropylamino )methyl|phenyl)ethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, so (63). 12-13-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide 4-chlorobiphenyl-4- carboxylic acid, (64) 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 42-(4--2-dimethylaminomethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|1-ethyl)amide, (65) 42-14-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-ylmethyl) feni 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid lethylamide, (66). (2-(2-Bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, « (67) 4-pent-1-ynyl-N-(2-(4-pyrrolidin- 1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide, with (68) (2-(6-pyrrolidin-1-ylmethylpyridin-3-yl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (69) (2-(1-pyrrolidin- 1-ylindan-5-yl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, from (70) (2-(2-nitro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (72) 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 42-I4-(3-aminopyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide, (73) 42-I4-(2-aminomethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide 4 -chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, so (74) 412-14-(2-methyl-2,6-diazaspiro|3.oct-6-ylmethyl)phenyl|ethyl)iamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (75) (2-(5-pyrrolidin-1-ylmethylpyridin-2-yl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, co (76) (2-(33-ethyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylI amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, o (77) 42-I4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4-bromobiphenyl-4-carboxylic acid, ( 78). 4-(5-chlorothiophen-2-yl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide, 1 (79) (2-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, c" (80). 42-IZ-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4-bromo-3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid acid, (81) 4-chloro-2-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide, (82) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4 "-ethylbiphenyl-4-carboxylic acid, 5B (83) tert-butyl ether (1-(4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)benzyl)pyrrolidin-2-ylmethylcarbamic acid,

ГФ) (84) 12-(4--2-метилпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,HF) (84) 12-(4--2-methylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid,

Ф (85) 12-(4-(-2-метилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (86) (2--4-(циклопропілметиламіно)метил|феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, во (87) 42-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (88). 12-(4--(2-гідроксіетил)метиламіно|метил)феніл)етиліамід 4'"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (89) трет-бутиловий ефір (1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|іетил)бензил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти, (90) 12-(4--2,6-диметилпіперидин-1-ілметил)феніліетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 65 (91) (2-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (92) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 3,4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти,F (85) 12-(4-(-2-methylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (86) (2--4-(cyclopropylmethylamino)methyl|phenylethyl)amide 4" -chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, in (87) 42-I4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (88). 12-( 4--(2-Hydroxyethyl)methylamino|methyl)phenyl)ethylamide of 4'"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (89) tert-butyl ether (1-(4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl) amino|iethyl)benzyl)pyrrolidin-3-yl|carbamic acid, (90) 12-(4--2,6-dimethylpiperidin-1-ylmethyl)phenylethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 65 (91) (2 -(4-azetidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (92) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 3,4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid,

(93) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (94) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4"-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (95) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 2'-фтор-4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (96) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти, (97) 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (98) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти і (99) 12-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.(93) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid, (94) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chloro- 3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid, (95) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|amide 2'-fluoro-4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (96) (2-(4- Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl 5-(4-chlorophenyl)pyridine-2-carboxylic acid amide, (97) 42-I4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenylethyl)amide 4"-chlorobiphenyl-4 -carboxylic acid, (98) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4-bromobiphenyl-4-carboxylic acid and (99) 12-I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethylamide 4- chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Серед вказаних вище індивідуальних сполук особливо переважні сполуки (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), 70 (8), (9), (10), (11), (12), (19), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47), а також (50)-(99).Among the individual compounds indicated above, compounds (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), 70 (8), (9), (10), ( 11), (12), (19), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23) , (24), (25), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47), as well as (50)-(99).

У наступній частині опису наведене більш докладне тлумачення термінів і понять, які використовуються вище і нижче для опису запропонованих у винаході сполук.The following part of the description provides a more detailed interpretation of the terms and concepts used above and below to describe the compounds proposed in the invention.

Терміном "галоген" позначається атом, вибраний із групи, яка включає атоми ЕК, СІ, Вгі І.The term "halogen" refers to an atom selected from the group consisting of EC, SI, Vgi and I atoms.

Терміном "Сі-Суалкіл", де п має значення від З до 8, позначається насичена вуглеводнева група з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил і інші.The term "Si-Sualkyl", where n has a value from C to 8, denotes a saturated hydrocarbon group with a branched or unbranched chain, which contains from 1 to n C-atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl and others.

Терміном "С.-Салкілен", де п може мати значення від 1 до 8, позначається насичений вуглеводневий містокThe term "S.-Salkilene", where n can have a value from 1 to 8, denotes a saturated hydrocarbon bridge

З розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати метилен (-СНо-), етилен (-СН.О-СНо-) 1-метилетилен (-СН(СН»)-СНо-), 1,1-диметилетилен (-С(СНУз)»-СНео-), н-проп-1,3-ілен (-СнНо-СНо-СНе-), 1-метилпроп-1,3-ілен (сСнН(СНУЗ)-СНо-Сное-), 2-метилпроп-1,3-ілен (-СНо-СН(СН»)-СНео-) і інші, а також їх відповідні дзеркально-симетричні форми.With a branched or unbranched chain that contains from 1 to n C atoms. Examples of such groups include methylene (-СНо-), ethylene (-СН.О-СНо-), 1-methylethylene (-СН(СН»)-СНо-), 1,1-dimethylethylene (-С(СНУ3)» -СНео-), n-prop-1,3-ylene (-СнНо-СНо-СНе-), 1-methylprop-1,3-ylene (сСнН(СНУЗ)-СНо-Сное-), 2-methylprop-1 ,3-ylene (-СНо-СН(СН»)-СНео-) and others, as well as their corresponding mirror-symmetric forms.

Терміном "Со-Су,алкеніл", де п має значення від З до б, позначається вуглеводнева група з розгалуженим с або нерозгалуженим ланцюгом, яка містить від 2 до п С-атомів і має принаймні один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок (С-С). Як приклад таких груп можна назвати вініл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, (8) ізопропеніл, 1,3-бутадієніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл,The term "Co-Su,alkenyl", where n has a value from C to b, denotes a hydrocarbon group with a branched c or unbranched chain, which contains from 2 to n C atoms and has at least one carbon-carbon double bond (C -WITH). Examples of such groups are vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, (8) isopropenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl , 2-pentenyl,

З-пентеніл, 4-пентеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, З-гексеніл, 2,4-гексадієніл, 5-гексеніл і інші.3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl and others.

Терміном "С.-Супалкоксигрупа" позначається -0-С-Спалкільна група, де Сі-Сьлалкіл відповідає наведеному со зо Вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, ізобутоксигрупу, втор-бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, н-пентоксигрупу, що, ізопентоксигрупу, неопентоксигрупу, трет-пентоксигрупу, н-гексоксигрупу, ізогексоксигрупу й інші. сThe term "C.-Supalkoxy group" denotes -O-C-Salalkyl group, where C-Salalkyl corresponds to the above definition. Examples of such groups include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentoxy group, isopentoxy group, neopentoxy group, tert-pentoxy group, n-hexoxy group, isohexoxy group and others with

Терміном "С.-Сдалкілтіогрупа" позначається -5-С -Сьлалкільна група, де С--Спалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метилтіогрупу, етилтіогрупу, н-пропілтіогрупу, ЄМ ізопропілтіогрупу, н-бутилтіогрупу, ізобутилтіогрупу, втор-бутилтіогрупу, трет-бутилтіогрупу, со н-пентилтіогрупу, ізопентилтіогрупу, неопентилтіогрупу, трет-пентилтіогруггу, н-гексилтіогрупу, изогексилтіогрупу й інші.The term "C.-Cdalkylthiogroup" denotes a -5-C-Cdalkyl group, where C-Cdalkyl corresponds to the above definition. Examples of such groups include methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, EM isopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, so n-pentylthio group, isopentylthio group, neopentylthio group, tert-pentylthiogroup, n-hexylthio group, isohexylthio group others

Терміном "С.-Сдалкілкарбоніл" позначається -С(-0)-С --Слалкільна група, де Сі-Сдлалкіл відповідає наведеному вище визначенню. Як приклад таких груп можна назвати метилкарбоніл, етилкарбоніл, « н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, - с трет-бутилкарбоніл, н-пентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, неопентилкарбоніл, трет-пентилкарбоніл, н-гексилкарбоніл, ізогексилкарбоніл і інші. з Терміном "Сз-С,циклоалкіл" позначається насичена моно-, бі-. три- або спірокарбоциклічна група, яка містить від З до п С-атомів. Як приклад таких груп можна назвати циклопропіл, циклобутил, циклопентил,The term "C-Cdalkylcarbonyl" denotes a -C(-O)-C-Cdalkyl group, where C-Cdalkyl is as defined above. Examples of such groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, neopentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, isohexylcarbonyl. other. with the term "C3-C, cycloalkyl" means saturated mono-, bi-. a tri- or spirocarbocyclic group containing from C to n C atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,

Чиклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклододецил, біцикло|3.2.1|октил, спіро|4.5|децил, со норпініл, норборніл, норкарил, адамантил і інші.Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo|3.2.1|octyl, spiro|4.5|decyl, so norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl and others.

Терміном "С3-С.циклоалкілкарбоніл" позначається -С(-0)-С 3-С.циклоалкільна група, де Сз-Суциклоалкіл ко відповідає наведеному вище визначенню. о Терміном "арил" позначається карбоциклічна ароматична кільцева система, така, наприклад, як феніл, біфеніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, флуореніл, інденіл, пенталеніл, азуленіл, біфеніленіл і інші. 1 Терміном "гетероарил", який використовується в даному описі, позначається гетероциклічна ароматична с» кільцева система, яка поряд принаймні з одним С-атомом містить один або декілька гетероатомів, вибраних з М,The term "C3-C.cycloalkylcarbonyl" denotes -C(-O)-C 3-C.cycloalkyl group, where C3-Sucycloalkyl corresponds to the above definition. o The term "aryl" denotes a carbocyclic aromatic ring system, such as, for example, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, and others. 1 The term "heteroaryl" used in this description refers to a heterocyclic aromatic c» ring system which, along with at least one C atom, contains one or more heteroatoms selected from M,

О і/або 5. Прикладами таких груп є фураніл, тіофеніл (тієніл), піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,5-триазоліл, піраніл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл,O and/or 5. Examples of such groups are furanyl, thiophenyl (thienyl), pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl , pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5 -oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl,

ГФ) 1,3,4-тіадіазоліл, тетразоліл, тіадіазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, бензотіофеніл (тіанафтеніл),HF) 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl (thianaphthenyl),

Ф індазоліл, бензимідазоліл, бензтіазоліл, бензізотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, пуриніл, хіназолініл, хінозилініл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл, карбазоліл, во азепініл, діазепініл, акридиніл і інші. Під терміном "гетероарил" маються на увазі також частково гідровані гетероциклічні ароматичні кільцеві системи, насамперед перераховані вище. Як приклад подібних частково гідрованих кільцевих систем можна назвати 2,3-дигідробензофураніл, піролініл, піразолініл, індолініл, оксазолідиніл, оксазолініл, оксазепініл і інші.F indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, quinazolinyl, quinozylinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl and others. The term "heteroaryl" also includes partially hydrogenated heterocyclic aromatic ring systems, primarily listed above. Examples of such partially hydrogenated ring systems include 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, and others.

Термінами типу "арил-С.-Сдалкіл", "гетероарил-С.-Спалкіл" і т.п. позначається С .-Спалкіл, який відповідає 65 наведеному вище визначенню і який заміщений арильною або гетероарильною групою.Terms of the type "aryl-C.-Alalkyl", "heteroaryl-C.-Alalkyl", etc. is denoted C .-Spalkil, which corresponds to 65 the above definition and which is substituted by an aryl or heteroaryl group.

Деякі з наведених вище термінів можуть декілька разів зустрічатися у визначенні тієї чи іншої формули або групи й у кожному такому випадку незалежно один від одного мають одне з вказаних для них значень.Some of the above terms may appear several times in the definition of a particular formula or group, and in each such case, independently of each other, have one of the values specified for them.

Під терміном "ненасичена карбоциклічна група" або "ненасичена гетероциклічна група", який використовується насамперед у визначенні групи Су, поряд з повністю ненасиченими групами маються на увазі також відповідні, лише частково ненасичені групи, головним чином одно- і дворазово ненасичені групи.Under the term "unsaturated carbocyclic group" or "unsaturated heterocyclic group", which is used primarily in the definition of the Su group, in addition to fully unsaturated groups, corresponding, only partially unsaturated groups, mainly mono- and doubly unsaturated groups, are also meant.

Вираз "необов'язково заміщений", який використовується в даному описі, означає, що група, яка має таке визначення, або є незаміщеною, або одно- або багатозаміщена вказаними в кожному конкретному випадку замісниками. Якщо відповідна група є багатозаміщеною, то її замісники можуть бути ідентичними або різними.The term "optionally substituted" as used herein means that a group so defined is either unsubstituted or mono- or polysubstituted by the substituents specified in each case. If the corresponding group is polysubstituted, then its substituents may be identical or different.

Описані вище залишки і замісники можуть бути розглянутим вище способом одно- або багатозаміщені тором. До переважних фторованих алкільних залишків належать фторметил, дифторметил і трифторметил. й й йThe residues and substituents described above can be mono- or polysubstituted by thorium in the manner discussed above. The preferred fluorinated alkyl residues include fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. and and and

До переважних фторованих алкоксізалишків належать фторметоксигрупа, дифторметоксигрупа «і« трифторметоксигрупа. До переважних фторованих алкілсульфінільних і алкілсульфонільних груп належать трифторметилсульфініл і трифторметилсульфоніл.The preferred fluorinated alkoxy residues include the fluoromethoxy group, the difluoromethoxy group, and the trifluoromethoxy group. Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups include trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.

Запропоновані у винаході сполуки загальної формули | можуть містити кислотні групи, переважно карбоксильнфе групи, і/або основні групи, такі, наприклад, як функціональні аміногрупи. З урахуванням цього сполуки загальної формули | можуть бути представлені у вигляді внутрішніх солей, у вигляді солей з фармацевтично прийнятними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, сульфонова кислота або органічні кислоти (наприклад малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, винна кислота або оцтова кислота), або у вигляді солей з фармацевтично прийнятними основами, такими як гідроксиди або карбонати лужних або лужноземельних металів, гідроксиди цинку або амонію або органічні аміни, й - й пи наприклад діетиламін, триетиламін, триетаноламін і інші.Proposed in the invention compounds of the general formula | may contain acidic groups, preferably carboxyl groups, and/or basic groups, such as, for example, functional amino groups. Taking into account this compound of the general formula | may be presented as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (eg maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid), or in the form of salts with pharmaceutically acceptable bases, such as hydroxides or carbonates of alkali or alkaline earth metals, zinc or ammonium hydroxides or organic amines, such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine and others.

Запропоновані у винаході сполуки можна одержувати з використанням методів синтезу, які у принципі відомі як такі. Запропоновані у винаході сполуки переважно одержувати описаними вище і більш докладно розглянутими нижче способами. счThe compounds proposed in the invention can be obtained using synthesis methods, which in principle are known as such. The compounds proposed in the invention are preferably obtained by the methods described above and discussed in more detail below. high school

Запропонований у винаході спосіб одержання сполук, які утворюють першу групу сполук, що відповідають переважним варіантам здійснення винаходу, тобто тих сполук, у яких група А і залишок БК З не з'єднані о безпосередньо один з одним, поділяється на два варіанти, які принципово розрізняються між собою.The method proposed in the invention for obtaining compounds that form the first group of compounds corresponding to the preferred embodiments of the invention, i.e., those compounds in which group A and the residue BC Z are not directly connected to each other, is divided into two variants that are fundamentally different among ourselves.

Перший варіант стосується одержання тих сполук формули І, у яких група А являє собою з'єднану через атом азоту з карбоксамідною групою азотовмісну гетероциклічну групу, яка разом з атомом азоту може також містити «У ще один або інші гетероатоми, вибрані з М, О і 5. Взаємодія аміну формули І-1 із вторинним аміном формули 1-2 проілюстрована на наведеній нижче загальній реакційній схемі 1. ююThe first option concerns the preparation of those compounds of formula I, in which group A is a nitrogen-containing heterocyclic group connected through a nitrogen atom to a carboxamide group, which, together with the nitrogen atom, may also contain one or more heteroatoms selected from M, O and 5. The interaction of the amine of the formula I-1 with the secondary amine of the formula 1-2 is illustrated in the following general reaction scheme 1.

Реакційна схема 1 с сReaction scheme 1 s s

Зо со - . и? со ко со 1From so - . and? so co so 1

Се ко 60 б5Se ko 60 b5

Реакційна схема 1Reaction scheme 1

Х го ниеX go nie

К-М У М-йи 1-1 , 70 'б в й я А-І-МІ-ї- в 20 с 25 оK-M U M-yi 1-1 , 70 'b v y i A-I-MI-yi- in 20 s 25 o

Х у о 30 ач р у Х 1 юю в--м у МО А-М--8В І ' о в в с 35 соX u o 30 ach r u X 1 uyu v--m u MO A-M--8B I ' o v v s 35 so

Відповідно до наведеної вище схеми спочатку амін формули І-ї переважно піддають взаємодії з КДТ (1,1і-карбонілди(1,2,4-триазолом)) у розчиннику або суміші розчинників, а потім реакційну суміш піддають подальшій взаємодії з аміном формули 1-2, при цьому до реакційної суміші до і/або після взаємодії аміну з КДТ « додають принаймні одну основу. При цьому амін формули 1-1 переважно піддавати взаємодії з КДТ в інтервалі 40 температур від -20 до 202С, а наступну взаємодію цієї реакційної суміші з аміном формули І-2 переважно - с проводити в інтервалі температур від 40 до 1009 при молярному співвідношенні між аміном формули 1-1, з» аміном формули 1і-, КДТ і основою, що становить 1-0,25:1-0,25:1-0,25:3-1,5. Як основи переважно застосовувати азотовмісні основи, насамперед третинні аміни, наприклад триетиламін.According to the above scheme, first the amine of the formula I is preferably subjected to interaction with KDT (1,1i-carbonyldi(1,2,4-triazole)) in a solvent or a mixture of solvents, and then the reaction mixture is subjected to further interaction with the amine of the formula 1- 2, while at least one base is added to the reaction mixture before and/or after the interaction of the amine with KDT. At the same time, the amine of the formula 1-1 is preferably subjected to interaction with KDT in the temperature range from -20 to 202C, and the subsequent interaction of this reaction mixture with the amine of the formula I-2 is preferably carried out in the temperature range from 40 to 1009 at a molar ratio between the amine of formula 1-1, with" amine of formula 1i-, KDT and a base that is 1-0.25:1-0.25:1-0.25:3-1.5. Nitrogen-containing bases, primarily tertiary amines, such as triethylamine, are preferably used as bases.

Амін формули І-2 може являти собою насичену М-гетероциклічну сполуку, наприклад піперазиновое похідне, представлене на наведеній нижче реакційній схемі 2. со Реакційна схема 2 ко со 1The amine of formula I-2 can be a saturated M-heterocyclic compound, for example, a piperazine derivative, presented in the following reaction scheme 2. co Reaction scheme 2 co co 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

Реакційна схема 2Reaction scheme 2

СІ н х -н то КД щоSI n x -n that KD what

В;IN;

В ох (о)In oh (o)

СІSI

Другий варіант здійснення запропонованого у винаході способу стосується одержання решти сполук формули І, які не підпадають під перший варіант, у яких група А не з'єднана безпосередньо з залишком В 3. ГаThe second variant of the implementation of the method proposed in the invention relates to the preparation of the remaining compounds of formula I, which do not fall under the first variant, in which the group A is not directly connected to the residue B 3. Ha

Взаємодія карбонової кислоти формули І-З3 із ТБТУ (тетрафторборатом о 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію) і аміном формули І-ї, яка проводиться в розчиннику або суміші розчинників у присутності принаймні однієї основи, проілюстрована на реакційній схемі 3.Interaction of carboxylic acid of formula I-Z3 with TBTU (tetrafluoroborate o 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium) and amine of formula I, which is carried out in a solvent or a mixture of solvents in the presence of at least one base, illustrated in reaction scheme 3.

Реакційна схема ЗReaction scheme Z

Реакційна схема 3 Шо юReaction scheme 3 Sho yu

Х ук со би м-н гH uk so would m-n g

К-М у сч | ! о - "з ! : К " но ІЗ со ко о що соK-M in school ! o - "z ! : K " no IZ so ko o what so

Х й ХУ й СИ м А- мА в І с В-М м | я і» |е о Відповідно до цієї схеми карбонову кислоту формули І-3 переважно піддають взаємодії з ТБТУ в розчиннику або суміші розчинників, а потім реакційну суміш піддають подальшій взаємодії з аміном формули 1-1, при цьому ко до реакційної суміші до і/або після взаємодії карбонової кислоти з ТБТУ додають принаймні одну основу.Х и ХУ и SY m A- mA v I s V-M m | According to this scheme, the carboxylic acid of the formula I-3 is preferably subjected to interaction with TBTU in a solvent or a mixture of solvents, and then the reaction mixture is subjected to further interaction with the amine of the formula 1-1, while to the reaction mixture to i/ or after reacting the carboxylic acid with TBTU, at least one base is added.

Замість карбонової кислоти можна також використовувати відповідні її активовані похідні, такі, наприклад, як 60 ефіри, орто-ефіри, хлорангідриди або ангідриди. Як основу переважно застосовувати азотовмісну основу, насамперед третинний амін, наприклад триетиламін. Взаємодію карбонової кислоти формули 1-3 із ТБТУ, а також наступну взаємодію цієї реакційної суміші з аміном формули І-1 переважно проводити в інтервалі температур відInstead of carboxylic acid, it is also possible to use its corresponding activated derivatives, such as, for example, 60 ethers, ortho-ethers, chlorides or anhydrides. As a base, it is preferable to use a nitrogen-containing base, primarily a tertiary amine, for example, triethylamine. The interaction of the carboxylic acid of the formula 1-3 with TBTU, as well as the subsequent interaction of this reaction mixture with the amine of the formula I-1 is preferably carried out in the temperature range from

О до 602 при молярному співвідношенні між карбоновою кислотою формули І-3, аміном формули 1-1, ТБТУ і основою, що становить 1--0,25:1--0,25:1--0,25:1-4. бо Вихідну сполуку формули І-3 одержують відповідно до відомого фахівцям методу. Так, зокрема, діарильні сполуки одержують сполученням за реакцією Сузуки (5ийи2ИКі), виходячи, наприклад, з похідних п-бромарилкарбонових кислот і похідних арилборонових кислот у присутності каталізаторів на основі Ра|О)|.O to 602 at a molar ratio between the carboxylic acid of the formula I-3, the amine of the formula 1-1, TBTU and the base, which is 1--0.25:1--0.25:1--0.25:1-4 . because the starting compound of formula I-3 is obtained according to a method known to specialists. Thus, in particular, diaryl compounds are obtained by coupling according to the Suzuki reaction (5yyy2Ykyy), starting, for example, from derivatives of p-bromoarylcarboxylic acids and derivatives of arylboronic acids in the presence of catalysts based on Pa|O)|.

Запропонований у винаході спосіб одержання сполук, які утворюють другу групу сполук, що відповідають переважним варіантам здійснення винаходу, тобто тих сполук, у яких група А і залишок К З з'єднані один з одним, поділяється на сім варіантів за числом значень групи ОО, що може являти собою одну з груп формулThe method proposed in the invention for obtaining compounds that form the second group of compounds corresponding to the preferred embodiments of the invention, that is, those compounds in which the group A and the residue К З are connected to each other, is divided into seven variants according to the number of values of the group ОО, which can be one of the groups of formulas

Ша-Ша.Sha Sha

Відповідно до першого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких С) являє собою групу -сВ в 7 (ІШа), амін формули Іа.1 піддають взаємодії з похідним ефіру о-бромметилбензойної кислоти формули 70 аг, що проілюстровано на наведеній нижче реакційній схемі 4, на якій для спрощення не показані замісникиAccording to the first variant, which concerns the preparation of compounds in which C) represents the -cB group in 7 (IIa), the amine of the formula Ia.1 is subjected to interaction with the o-bromomethylbenzoic acid ester derivative of the formula 70 ag, which is illustrated in the reaction scheme below 4, in which no substituents are shown for simplicity

Г12,13 у фенільному кільці.H12,13 in the phenyl ring.

Реакційна схема 4 й Реакнійна схема 4 вм ТАН то їх й | | Я в2 Н Вг во 7Reaction scheme 4 and Reaction scheme 4 vm TAN then their and | | I in2 H Vg in 7

Кк смKk see

І а2 (о)And a2 (o)

Іа.1 з кК.со, сIa.1 with kK.so, p

СнАесМ юSnAesM u

ЗWITH

(ге) с де В (ге) 4 ри ра М | | - с К 7 М Ів . и? р2 о й й НЯ й й я. й со Відповідно до цієї схеми похідне ефіру о-бромметилбензойної кислоти формули Іа.2 переважно піддають взаємодії з аміном формули Іа.1 у розчиннику або суміші розчинників з додаванням принаймні однієї основи. ке Замість похідного ефіру о-бромметилбензойної кислоти формули Іа.2 можна використовувати й інші відповідні похідні ефірів о-бензилбензойних кислот (з йодом або мезилатом замість брому). Як основу переважно со 50 використовувати карбонат калію або карбонат цезію, однак можна також використовувати і третинні аміни, 1 наприклад триетиламін. Похідне ефіру о-бромметилбензойної кислоти формули Іа.2 переважно піддавати в со ацетонітрилі взаємодії з аміном формули Іа.1 і карбонатом калію як основою в інтервалі температур від 40 до 802 при молярному співвідношенні між похідним ефіру о-бромметилбензойної кислоти Іа.2, аміном формули(ge) s de V (ge) 4 ry ra M | | - with K 7 M Iv. and? р2 о и и НЯ и и я. According to this scheme, the o-bromomethylbenzoic acid ether derivative of the formula Ia.2 is preferably reacted with the amine of the formula Ia.1 in a solvent or a mixture of solvents with the addition of at least one base. ke Instead of the o-bromomethylbenzoic acid ester derivative of formula Ia.2, other appropriate o-benzylbenzoic acid ester derivatives (with iodine or mesylate instead of bromine) can be used. It is preferable to use potassium carbonate or cesium carbonate as a basis for CO 50, but you can also use tertiary amines, 1 for example triethylamine. The o-bromomethylbenzoic acid ether derivative of the formula Ia.2 is preferably reacted in co-acetonitrile with the amine of the formula Ia.1 and potassium carbonate as a base in the temperature range from 40 to 802 at a molar ratio between the o-bromomethylbenzoic acid ether derivative Ia.2 and the amine of the formula

Іа.1 і карбонатом калію, що становить 1--0,25:1--0,25:3--0,50.Ia.1 and potassium carbonate, which is 1--0.25:1--0.25:3--0.50.

Відповідно до другого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких С) являє собою групу -св85-К7-(Пб), ізохінолінонове похідне формули ІБ.3 піддають взаємодії з електрофільною сполукою формули (Ф, Іб.4 з одержанням ізохінолінового похідного формули /Б.5, яке потім за відомими методами дериватизують до ке сполуки формули І. Ізохінолінонове похідне формули /Ір.З одержують з похідних коричної кислоти формули 1.1 їх взаємодією з (ЕООР(О)М5. Метод синтезу скелета молекули описаний у |М. Вескег і ін. у Віоогдапіс 5 Меаісіпа! 60 СПпетівігу ІеЧег5, 9, 1999, стор.2753-2758)|. Послідовність хімічних перетворень відповідно до другого варіанта здійснення запропонованого у винаході способу проілюстрована на наведеній нижче реакційній схемі 5, на якій для спрощення не показані замісники І 7, І 7, І З у фенільному кільці.According to the second variant, which concerns the preparation of compounds in which C) represents the group -св85-К7-(Pb), the isoquinolinone derivative of the formula IB.3 is subjected to interaction with the electrophilic compound of the formula (F, Ib.4 with the preparation of the isoquinoline derivative of the formula / B.5, which is then derivatized according to known methods to the compound of the formula I. The isoquinolinone derivative of the formula /Ir.Z is obtained from the cinnamic acid derivatives of the formula 1.1 by their interaction with (EOOR(O)M5. The method of synthesis of the molecular skeleton is described in |M. Weskeg et al. in Vioogdapis 5 Measipa! 60 SPpetivigu IeCheg5, 9, 1999, pp. 2753-2758)|. The sequence of chemical transformations according to the second variant of implementation of the method proposed in the invention is illustrated in the following reaction scheme 5, which is not shown for the sake of simplicity substituents I 7, I 7, I Z in the phenyl ring.

Реакційна схема 5 б5Reaction scheme 5 b5

Бозкиййна схеми. , я ТД НАВ й ШУ т у І я" протя, ч пз нів ща Й ДМ | тя шко ж вия ов -й и й р иBozkyina scheme. , I TD NAV and SHU t u And I" protea, ch pzniv shcha Y DM | tya shko same vya ov -y i ry ry

Ж ши. сч й І ій м ше. сн г «о зо Б иYes, she. sch y I yy m she. sn g «o zo B i

Ї, юYu, yu

Ген со шо р. ї ТІ А ка В я й Шк. ро ай я їїGen so sho r. i TI A ka V i i Shk. I love her

Й іх - ок, 2 р Ве ся тн ей 7 росиAnd ih - ok, 2 r Ve sya tn ey 7 rosy

І» Ц | їв що 1 ж со М ий я ке) 1I" Ts | ate what 1 same so M y i ke) 1

Е й: т єWell, yes

З че вищих мес: Дак терни схFrom the higher masses: Dakterny sch

ЖЖ Ка т сЯй дей ре дя й сотий оо ній 60 -ЖЖ Кат сЯй дей ре дя и сотый оо они 60 -

Сполуку формули 1/ІБ.2 переважно одержувати відповідно до описаної нижче послідовності реакцій. Похідне акрилової кислоти формули ІрБ.1 спочатку під дією хлорувальних агентів, таких як тіонілхлорид, пентахлорид фосфору або оксалілхлорид, перетворюють у хлорангідрид цієї кислоти, проводячи реакцію без розчинника або 65 при необхідності в інертному розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі в інтервалі від О до 8020. Цей хлорангідрид потім під дією азиду натрію переводять у розчиннику або суміші розчинників в азидне похідне акрилової кислоти. Розчинником при цьому може служити, наприклад, діоксан, тетрагідрофуран або вода.The compound of formula 1/IB.2 is preferably obtained according to the sequence of reactions described below. The acrylic acid derivative of the formula IrB.1 is first converted into the chloride anhydride of this acid under the action of chlorinating agents such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride or oxalyl chloride, carrying out the reaction without a solvent or, if necessary, in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature in the range from to 8020. This chloride anhydride is then converted into an azide derivative of acrylic acid in a solvent or a mixture of solvents under the action of sodium azide. The solvent can be, for example, dioxane, tetrahydrofuran or water.

Ізоціанатне похідне формули ІБ.2 переважно синтезувати безпосередньо, піддаючи похідне акрилової кислоти формули /Ір.1ї у присутності основи дії азиду дифенілового ефіру фосфорної кислоти в розчиннику при температурі в інтервалі від 0 до 15020. Як розчинник при цьому можна використовувати, наприклад, толуол або діоксан. Як основу можна використовувати третинні аміни, такі, наприклад, як триетиламін. Тривалість розглянутих вище реакцій складає від одного до дванадцяти годин. Реакцію похідного акрилової кислоти формули ІрБ.1 з азидом дифенілового ефіру фосфорної кислоти і триетиламіном переважно проводити при молярному співвідношенні між ними, що становить 1--0,25:1--0,25:1--0,25, у толуолі як розчиннику.The isocyanate derivative of the formula IB.2 is preferably synthesized directly by exposing the acrylic acid derivative of the formula /Ib.1 in the presence of the base of the action of azide diphenyl ether of phosphoric acid in a solvent at a temperature in the range from 0 to 15020. As a solvent, you can use, for example, toluene or dioxane As a basis, you can use tertiary amines, such as, for example, triethylamine. The duration of the above reactions is from one to twelve hours. The reaction of an acrylic acid derivative of the formula IrB.1 with azide diphenyl ether of phosphoric acid and triethylamine is preferably carried out at a molar ratio between them of 1--0.25:1--0.25:1--0.25 in toluene as solvent

При нагріванні ізоціанатного похідного формули ІБ.2 у розчиннику, необов'язково в присутності основи, такої, наприклад, як трибутиламін, утворюється ізохінолонове похідне формули Ір.3. Реакцію переважно проводити в дифеніловому ефірі при температурі в діапазоні температури кипіння реакційної суміші. Як джерело тепла для нагрівання реакційної суміші можна використовувати масляні бані, бані з металевим розплавом або мікрохвильові печі.When the isocyanate derivative of the formula IB.2 is heated in a solvent, optionally in the presence of a base such as, for example, tributylamine, the isoquinolone derivative of the formula Ib.3 is formed. The reaction is preferably carried out in diphenyl ether at a temperature in the range of the boiling temperature of the reaction mixture. Oil baths, baths with metal melt, or microwave ovens can be used as a heat source for heating the reaction mixture.

Взаємодію ізохінолонового похідного формули ІБ.З3 з мезилатним похідним формули І5.4 з одержанням ізохінолонового похідного формули ІБ.5 проводять у розчиннику в присутності основи при температурі в інтервалі від О до 15020. Реакцію ізохінолонового похідного формули ІБ.З з мезилатним похідним формули 1р.4 і гідридом натрію переважно проводити при молярному співвідношенні між ними, що становить 1-0,25:1--0,25:1--0,25, у ДМФ як розчинник.The interaction of the isoquinolone derivative of the formula IB.Z3 with the mesylate derivative of the formula I5.4 to obtain the isoquinolone derivative of the formula IB.5 is carried out in a solvent in the presence of a base at a temperature in the range from 0 to 15020. The reaction of the isoquinolone derivative of the formula IB.Z with the mesylate derivative of the formula 1r. 4 and sodium hydride is preferably carried out at a molar ratio between them, which is 1-0.25:1--0.25:1--0.25, in DMF as a solvent.

Ізохінолонове похідне формули ІБ.5 для переведення ацеталю у відповідний альдегід спочатку піддають хімічному перетворенню в розчиннику в присутності кислоти. Цей альдегід потім переводять у розчиннику в присутності речовини-переносника протона, а також в присутності аміну і кислоти в сполуку формули Ір. Як приклад речовин-переносників протона можна назвати триацетоксиборгідрид натрію, боргідрид натрію і ціаноборгідрид натрію. Реакцію альдегіду, що вивільняється з ізохінолонового похідного формули Іб.5, заміномї М і ціаноборгідридом натрію переважно проводити при молярному співвідношенні між ними, що становить о 1-0,25:1--0,25:0,8--0,25, у метанолі й оцтовій кислоті при температурі близько 2026.The isoquinolone derivative of formula IB.5 is first subjected to chemical transformation in a solvent in the presence of an acid to convert the acetal into the corresponding aldehyde. This aldehyde is then converted in a solvent in the presence of a proton carrier substance, as well as in the presence of an amine and an acid, into a compound of the formula II. Sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, and sodium cyanoborohydride are examples of proton carrier substances. The reaction of the aldehyde released from the isoquinolone derivative of the formula Ib.5, the substitute M, and sodium cyanoborohydride is preferably carried out at a molar ratio between them of 1-0.25:1--0.25:0.8--0.25 , in methanol and acetic acid at a temperature of about 2026.

Синтез ізохінолінів формули ІрЮ, включаючи вихідні сполуки, а також наступна їх дериватизація до аміну проілюстровані на наведеній нижче реакційній схемі на прикладі конкретної сполуки, при цьому щодо синтезу едукту 1, вказаного на представленій нижче реакційній схемі 6, можна послатися на опис процесу одержання Ме, фталазинонів (реакційна схема 8). юThe synthesis of isoquinolines of the formula IrU, including the starting compounds, as well as their subsequent derivatization to an amine, is illustrated in the following reaction scheme on the example of a specific compound, while in relation to the synthesis of educt 1, indicated in the reaction scheme 6 presented below, you can refer to the description of the process of obtaining Me, phthalazinones (reaction scheme 8). yu

Реакційна схема 6 (ге) сReaction scheme 6 (ge) p

Зо со - . и? со ко со 1From so - . and? so co so 1

Се ко 60 б5 зрйне Й стей б -й яSe ko 60 b5 zryne And stey b -y i

Бе созонайн со ЯА ї ее швом клин й уд сен, ді, й З Ів й - - й їх і ж сито М шт г - у. С Ме Х ди сих ру ох По ікжт то ДО як вав. венова; с ой на а ШИ пт. ше ка т С и В КИ 5 . се ре І. я й са. с: ово : (з) й" з СД сі КК с Й Її. шк ЖК йBe sozonain so YaA and ee seam wedge and ud sen, di, and Z Iv and - - and ikh and same sieve M sht g - y. S Me H dy syh ru oh Po ikzht to TO how vav. venous; s oy na a SHY pt. she ka t S i V KI 5 . se re I. I and sa. s: ovo : (z) y" from SD si KK s Y Her. shk ZHK y

Б На Св М ей й р не скоB It's not too late for St. Mary

Й он Щі й зд: ет, "Ес Бе Ж ніс Вр: ; І подив ке Ме сон сНая нні кір ке нн с чо сне счAnd he said, “Es Be Z nis Vr: ;

Ше з є, ні СЯ тт к Ж й ре З ух ЖЕShe z is, no SYA tt k Zh y re Z uh ZHE

Це Ж - й ЯThis is Z - and I

Ще. поети раMore. poets

В со» й ств ді й ля со дк соя: нд Ж жа екв сбсннй ку пвх ла і Ган Меснен,. ШК» й Ів кеш за г: Е с-О--- К. р ей - сх Й Та й шли Б І: І-- щеIn so" and stv di and la so dk soya: nd Ж жа екв sbsnny ku pvh la and Han Mesnen,. ShK" and Iv cash for g: E s-O--- K. r ey - shh Y Ta y shli B I: I-- more

Е ШИ ой (ге)E SH Oy (heh)

ЕК о зонEC about zones

Я й як - с Відповідно до третього варіанта, який стосується одержання сполук, у яких СО являє собою групу з» -Мм-СВ8-(Пс), фталазинонове похідне формули Іс.4 піддають взаємодії з електрофільною сполукою формули 1с.5 з одержанням фталазинонового похідного формули Іс.б, яке потім за відомими методами дериватизують до 15 сполуки формули Іс. Фталазинонове похідне формули Іс.4 для випадку, коли КЗ являє собою водень, одержують со виходячи з фенілоксазольного похідного формули Іс.1, яке адилюють до о-оксазолілбензальдегідного похідного формули Іс.2, яке у свою чергу потім циклізують до 3-гідрокси-ЗН-ізобензофуран-1-онового похідного формули ке ЇІс.3. Метод синтезу скелета молекули описаний у ІМ. Мароїесапо і ін. у Віоогдапіс 5 Медісіпаї Спетівігу со І ебегв, 12, 2002, стр.5-8ї. Хімічне перетворення в сполуки загальної формули Іс проілюстровано на наведеній бр Нижче реакційній схемі 7, на якій для спрощення не показані замісники І 7, І 2, І З у фенільному кільці. 1 Реакційна схема 7According to the third option, which concerns the preparation of compounds in which CO is a group with"-Mm-СВ8-(Ps), the phthalazinone derivative of the formula Is.4 is subjected to interaction with the electrophilic compound of the formula 1c.5 to obtain the phthalazinone derivative of the formula Is.b, which is then derivatized according to known methods to 15 compounds of the formula Is. The phthalazinone derivative of the formula Is.4 for the case where KZ is hydrogen is obtained starting from the phenyloxazole derivative of the formula Is.1, which is added to the o-oxazolylbenzaldehyde derivative of the formula Is.2, which in turn is then cyclized to 3-hydroxy-ZN -isobenzofuran-1-one derivative of the formula ke IIs.3. The method of synthesis of the molecular skeleton is described in IM. Maroiesapo and others. in Vioogdapis 5 Medisipai Spetivigu so I ebegv, 12, 2002, pp. 5-8. The chemical transformation into compounds of the general formula I is illustrated in the reaction scheme 7 given below, in which, for the sake of simplicity, the substituents I 7, I 2, and I C in the phenyl ring are not shown. 1 Reaction scheme 7

Се ко 60 б5Se ko 60 b5

Гевко йни схеми у з Гу ше несе кв. СЯ; і Та : г ся я: ке. со ї щ й лай З юю й в ге Фососн МЖК ос мапи ноHevkoyny schemes in Gushe nese square. SYA; and Ta : g sia i: ke. so i sh i lai Z yuyu i v ge Fososn MZHK os mapi no

ЩЕ Я сSTILL I c

М, сину Ба яM, the son of Ba i

Ес! ІВ й ї йод рр о й они А ДИ саесьнені Іще с ! а С дя НВ певYes! IV y y yod rr o y they A DY saesneni Ische s! and S dya NV pev

Г ї шк СЕ г) ще Ї ще ї те т ; ши ше 1 1 і ше Мей я р З с; зе - дн сок нн й йхй й діа р ? ах Й іс. й (Ф, в з В й ве я ко й 60G і shk SE d) є є є є є te t ; shi she 1 1 and she May i r Z s; ze - dn sok nn y yhy y dia r ? ah and yes and (F, in with B and ve i ko and 60

Нижче більш докладно розглянута представлена на наведеній вище схемі послідовність реакцій. Спочатку оксазолінове похідне формули Іс.ї1 піддають металуванню його взаємодією з прийнятним металорганічним реагентом, а потім піддають при температурі в інтервалі від -70 до 202С, переважно від -20 до 09С, взаємодії з в5 еквівалентом формальдегіду, таким, наприклад, як диметилформамід, або з ортоефіром мурашиної кислоти з одержанням сполуки формули Іс.2. Як розчинник при цьому можна використовувати, наприклад, діоксан,Below, the sequence of reactions presented in the above scheme is considered in more detail. First, the oxazoline derivative of the formula I.11 is subjected to metallation by its interaction with an acceptable organometallic reagent, and then it is subjected at a temperature in the range from -70 to 202С, preferably from -20 to 09С, to an interaction with a 5 equivalent of formaldehyde, such as, for example, dimethylformamide, or with the orthoester of formic acid to obtain the compound of the formula Is.2. As a solvent, you can use, for example, dioxane,

тетрагідрофуран або діетиловий ефір. Далі з цієї сполуки під дією водної сірчаної кислоти в розчиннику, такому, наприклад, як етанол, при температурі біля температури кипіння розчинника або суміші розчинників протягом проміжку часу, що становить від 1 до 24год, одержують сполуку загальної формули Іс.3.tetrahydrofuran or diethyl ether. Further, from this compound under the action of aqueous sulfuric acid in a solvent, such as, for example, ethanol, at a temperature near the boiling point of the solvent or a mixture of solvents for a period of time ranging from 1 to 24 hours, a compound of the general formula Is.3 is obtained.

Фталазинонове похідне формули Іс-4 можна одержувати взаємодією сполуки формули І/с.3 з гідразином в оцтовій кислоті і при необхідності в розчиннику при температурі в інтервалі від 20 і 12020. Для синтезу фталазинонового похідного формули Іс використовується аналогічна послідовність хімічних перетворень, яка розглянута вище при описі процесу синтезу сполуки загальної формули ІБ.The phthalazinone derivative of the formula I-4 can be obtained by the interaction of the compound of the formula I/c.3 with hydrazine in acetic acid and, if necessary, in a solvent at a temperature between 20 and 12020. For the synthesis of the phthalazinone derivative of the formula I, a similar sequence of chemical transformations is used, which was considered above when describing the synthesis process of a compound of the general formula IB.

Методика синтезу фталазинонових похідних формули Іс, насамперед синтез вихідних сполук і наступна їх 7/0 дериватизація, проілюстрована на прикладі конкретної сполуки на наведеній нижче реакційній схемі 8, використовувані на якій скорочення мають наступні значення: АГЛ означає алюмогідрид літію, Ви і означає н-бутиллітій,The methodology for the synthesis of phthalazinone derivatives of the formula I, first of all, the synthesis of the starting compounds and their subsequent 7/0 derivatization, is illustrated by the example of a specific compound in the reaction scheme 8 below, the abbreviations used in which have the following meanings: АГЛ means lithium aluminum hydride, Vy means n-butyllithium ,

ДМФ означає диметилформамід, МеонН означає метанол і М8-СІ означає хлорангідрид метансульфонової кислоти.DMF means dimethylformamide, MeonH means methanol and M8-CI means methanesulfonic acid chloride.

Реакційна схема 8 с 7 о (зе)Reaction scheme 8 s 7 o (ze)

Іо) (ге) сIo) (ge) p

Зо со - . и? со ко со 1From so - . and? so co so 1

Се ко 60 б5 щі. ой іSe ko 60 b5 schi. oh and

ТЕ Кей ї Не ЦІ я цей ЇTE Kei Ne TSI i this Yi

Й ДИ м Оу їх Оля ТЕКУ еВ - З ї пе, пива я З І ке отв,Y DY m Ou ih Olya TEKU eV - Z y pe, beer I Z I ke otv,

БК. ВО они - ух дм:BC. VO they - uh dm:

СаSa

Зако ої мир; Шйс во са с й ВИШSweet peace; Shys vo sa s and Vysh

Меса Ме, в ИЙ жк Ж ке 20 ОО жк Я ша б їй «Ж я -щ-е і: в Кися «М - ду шде й В Я й Я щен "Ру Мас ери 1 дяк рак НК МИ | й ве рей - е ЯMesa Me, in IY zhk Ж ke 20 OO zhk I sha b her "Ж I -sh-e i: in Kysya "M - du shde and V I and I schen "Ru Mas ery 1 dyak rak NK MY | y ve rey - it's me

РАДИЙGLAD

(зе) 30 си не ' м й оо сей квсн, - рт КЕ ЗИ о(ze) 30 sy ne ' m y oo sei kvsn, - rt KE ZY o

И й й ин й роя ГА. 40 - "з дошк Де р! янежт и чо ля п М ох щи НК ше В : Й В ій оон Р; ух Я каY y y y y y rya GA. 40 - "from the boards De r! yanezht i cho la p Mokhshchi NK she V: Y Vii oon R; uh Ya ka

КГ кт та Її нак т -о | | кій вкски тім що У й ній же тсоон ве щі ще кох ток со Бий ко прин дя Ще Як до ен ік МИ сл я, а Два, і мВ жненнвнх Мк де, я- 7-7 А ск йKG kt and Her nak t -o | | kiy vkski tim that In the same tsoon veschi still koh tok so Beat ko prindya More How to en ik WE sl ya, and Dva, and mV zhnennvnh Mk de, i- 7-7 A sk y

НІ ще ее т та а і те ря ш ЩІ ві : : й ідповідно до четвертого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких ОО являє собою групуNO more ee t ta a i terya sh SHHI vi : : y according to the fourth option, which concerns the preparation of compounds in which OO is a group

Ф! -М-М-(Ша), о-амінобензамідне похідне формули Ід.1 перетворюють у присутності прийнятного нітриту і кислоти через проміжну діазонієву сполуку в бензотриазинонове похідне формули Ід. Це хімічне перетворення дні проілюстроване на наведеній нижче реакційній схемі 9, на якій для спрощення не показані замісники ! 127,13 у во фенільному кільці.F! -M-M-(Ша), o-aminobenzamide derivative of the formula Id.1 is converted in the presence of an acceptable nitrite and acid through an intermediate diazonium compound into a benzotriazinone derivative of the formula Id. This chemical transformation of dni is illustrated in the following reaction scheme 9, in which the substituents are not shown for simplicity! 127.13 in the phenyl ring.

Реакційна схема 9 б5Reaction scheme 9 b5

Реакційна схема 9 ' м-Ї-вReaction scheme 9 ' m-Y-v

Кк НМ. ; Кк 2 | Н вА-М У М 14.1 70 7 У мамо,/нсї ; с ' А м--в б м ; Кк (о) 2Kk NM. ; Kk 2 | N vA-M U M 14.1 70 7 U mamo,/nsi ; s ' A m--v b m ; Kk (o) 2

М у М Ід о о о ів)M u M Id o o o iv)

Сполуку загальної формули 4.1 переважно піддавати хімічному перетворенню в розчиннику, такому, наприклад, як метанол, у присутності мінеральної кислоти, наприклад соляної кислоти, і солі, яка містить се нітрит-іон, при температурі в інтервалі від -10 до 309С. Аміносполуку формули 4.1 переважно піддавати со взаємодії з нітритом натрію при молярному співвідношенні між ними, що становить 1--0,25:1,5--0,25, проводячи реакцію в метанолі як розчиннику і в присутності соляної кислоти.The compound of the general formula 4.1 is preferably subjected to chemical transformation in a solvent, such as, for example, methanol, in the presence of a mineral acid, such as hydrochloric acid, and a salt containing the nitrite ion, at a temperature in the range from -10 to 309C. The amino compound of formula 4.1 is preferably reacted with sodium nitrite at a molar ratio between them of 1--0.25:1.5--0.25, carrying out the reaction in methanol as a solvent and in the presence of hydrochloric acid.

Відповідно до п'ятого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких С) являє собою групу -СО-Ме (Ше), о-амінобензамідне похідне формули Іе.1 піддають хімічному перетворенню в присутності КДІ в « Хіназоліндіонове похідне формули Іе. КДІ використовують у молярному відношенні до бензамідного похідного 2 с формули Іе.1, яке більше або дорівнює 1, а реакцію принаймні частково проводять в інтервалі температур від 35 й до 1002, переважно при температурі в діапазоні температури кипіння реакційної суміші. Подібне хімічне "» перетворення проілюстроване на наведеній нижче реакційній схемі 10, на якій для спрощення не показані замісники І 7, 12, ІЗ у фенільному кільці.According to the fifth option, which concerns the preparation of compounds in which C) represents the group -CO-Me (He), the o-aminobenzamide derivative of the formula Ie.1 is subjected to chemical transformation in the presence of KDI into the "Quinazolindione derivative of the formula Ie. KDI is used in a molar ratio to the benzamide derivative 2c of formula Ie.1, which is greater than or equal to 1, and the reaction is at least partially carried out in the temperature range from 35 °C to 100 °C, preferably at a temperature in the range of the boiling temperature of the reaction mixture. A similar chemical "" transformation is illustrated in the following reaction scheme 10, which, for the sake of simplicity, does not show the substituents I 7, 12, I3 in the phenyl ring.

Реакційна схема 10 со ко со 1Reaction scheme 10 so co so 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

Реакційна схема 10 вReaction scheme 10 V

М ї , 1 «М в в Ам к з Н то К--М. у М. Іе.1 зх ж у в? сM i , 1 "M v v Am k z H to K--M. in M. Ie.1 zhh same in v? with

І (8) в! ох м-І-В з | є зо Кк М й М. Іе с соAnd (8) in! oh m-I-V with | is from Kk M and M. Ie with so

Відповідно до шостого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких ОО являє собою групу -св8-М-(ПЮ, о-амінобензамідне похідне формули 1 піддають взаємодії з карбоновою кислотою В8СООН і/або її відповідним активованим похідним з одержанням хіназолінонового похідного формули Ії. Як приклад « прийнятних активованих похідних карбонової кислоти можна назвати ефіри, орто-ефіри, хлорангідриди або ангідриди. Карбонову кислоту, за певних умов у вигляді її активованого похідного, використовують у молярному ей) с відношенні до карбоксамідної сполуки формули ІГ1, яке більше або дорівнює 1, а реакцію принаймні частково "з проводять в інтервалі температур від 35 до 1002, переважно при температурі в діапазоні температури кипіння " реакційної суміші. Подібне хімічне перетворення проілюстроване на наведеній нижче реакційній схемі 11, на якій для спрощення не показані замісники І! 7, 12, ІЗ у фенільному кільці.According to the sixth option, which concerns the preparation of compounds in which ОО is a group -св8-М-(ПЮ, the o-aminobenzamide derivative of formula 1 is subjected to interaction with the carboxylic acid В8СООН and/or its corresponding activated derivative to obtain the quinazolinone derivative of formula II. As an example of "acceptable activated carboxylic acid derivatives, ethers, ortho-ethers, chloride anhydrides or anhydrides can be named. Carboxylic acid, under certain conditions in the form of its activated derivative, is used in a molar ratio of ei) with respect to the carboxamide compound of the formula IH1, which is greater than or equal to 1 , and the reaction is at least partially carried out in the temperature range from 35 to 1002, preferably at a temperature in the boiling range of the reaction mixture. A similar chemical transformation is illustrated in the following reaction scheme 11, which does not show the substituents I! 7, 12, IS in the phenyl ring.

Реакційна схема 11 со ко со 1Reaction scheme 11 so ko so 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5 -БО0-F) ko 60 b5 -BO0-

Реакційна схема 11 ! ' МА--в е НМ. Кк 2 | НReaction scheme 11 ! ' MA--in e NM. Kk 2 | N

К--М у М ІІ о ль чияK--M in M II o l'chia

Х 7 8X 7 8

Кк сооНн ' 8 м-ї-в смKk sooNn ' 8 m-i-v cm

Е вк А. К й о 2 км рака р ; ІЄ х 7 кі 18) юE vk A. K and about 2 km raka river; IE x 7 ki 18) yu

Синтез хіназолінонових похідних формули Ії, насамперед вихідних сполук, проілюстрований на прикладі 09 конкретної сполуки на наведеній нижче реакційній схемі 12, використовувані на якій скорочення мають наступні сч значення: КДІ означає карбонілдіїмідазол, ТБТУ означає тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію, а МЕЇБ означає триетиламін. На вказаній реакційній схемі 9 спочатку проілюстровані процеси синтезу обох вихідних сполук 1 і 2.The synthesis of quinazolinone derivatives of formula II, primarily starting compounds, is illustrated by example 09 of a specific compound in the reaction scheme 12 below, the abbreviations used in which have the following meanings: KDI means carbonyldiimidazole, TBTU means 2-(1H-benzotriazol-1-yl) tetrafluoroborate -1,1,3,3-tetramethyluronium, and MEIB stands for triethylamine. The indicated reaction scheme 9 first illustrates the synthesis processes of both starting compounds 1 and 2.

Реакційна схема 12 « - с ;» со ко со 1Reaction scheme 12 "- s ;" so co so 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

Реакційна схема 12Reaction scheme 12

Бе Масм о маон о (о; и 1) КДІ РВ!. хх о М ---- Оу ж 2уМавн, Он о г «і : - Мі РенеяBe Masm o maon o (o; and 1) KDI RV!. xx o M ---- Ou zh 2uMavn, On o g «i : - Mi Reneya

М --- - --- М --- -ь-2-M --- - --- M --- -ь-2-

Вт ; Мои н,W; My n,

Ох, с 1Oh, with 1

С о зо ; шві, їй о, | МИ ВГ "в 5 о" Вк КМпо, о о с --як« о, -н 5 о щі Раз, основа кі о о СІ « р Ф з - 5. г (8) (ее) ке (ее) 1 се» (Ф) ке во 65S o z o ; sew, her oh, | MY VG "in 5 o" Vk KMpo, o o s --yak« o, -n 5 o shchi Once, base ki o o SI « r F z - 5. r (8) (ee) ke (ee) 1 se" (F) ke vo 65

М р МИ; ей ЕсM r MY; hey ES

В ж ок ще ся Її й че «й аа от БУ ще; щи ще щі у. НО, 70 й я. 2 й ай зни ре й ож, Є Пи я шо дення в б ен чх ЩЕ йIn the same way, I will see her and what will happen to me; more and more BUT, I'm 70 too. 2 y ay zny re y oz, Ye Pi y sho days in ben chh STILL y

Й. / З лений надсневик УнJ. / Z len nadsnevyk Univ

Б Если, я ШИ, Я ил в. з й ен Я де Я й / Щі " За Й | сіB If, I SHY, I il c. z y en I de I y / Shchi " Za Y | si

КМе- ВАХKMe- VAH

С кни гей ска й ея й Кк: ож - Ф "7 і оFrom the books hey ska and eya and Kk: ож - Ф "7 and o

Мені В сани жо У-5I have a sled like U-5

Вихідні сполуки 1 і 2 піддають сполученню між собою шляхом амідного сполучення з використанням ТБТУ. сThe starting compounds 1 and 2 are combined with each other by amide coupling using TBTU. with

Нітрогрупу в орто-положенні по відношенню до одержуваного амідного зв'язку відновлюють у присутності РІО» со до аміну. Циклізацію до хіназолінону проводять з використанням карбонової кислоти, як яку в розглянутому випадку застосовують мурашину кислоту.The nitro group in the ortho-position in relation to the resulting amide bond is reduced in the presence of РИО» со to the amine. Cyclization to quinazolinone is carried out using a carboxylic acid, such as formic acid in the considered case.

Відповідно до сьомого варіанта, який стосується одержання сполук, у яких ОО являє собою групу -СО-(ПО), « ізобензофурандіонове похідне формули /9.2 піддають взаємодії з аміном формули Ід.ї з одержанням ізоіндолдіонового похідного формули Ід. Це хімічне перетворення проілюстроване на наведеній нижче реакційній ств) с схемі 13, на якій для спрощення не показані замісники І ", І 7, І у фенільному кільці. и Реакційна схема 13 и? со ко со 1According to the seventh option, which concerns the preparation of compounds in which ОО is the group -СО-(PO), the isobenzofurandion derivative of the formula /9.2 is subjected to interaction with the amine of the formula II to obtain the isoindoledione derivative of the formula II. This chemical transformation is illustrated in the following reaction scheme 13, in which, for the sake of simplicity, the substituents I ", I 7, and I in the phenyl ring are not shown. Reaction scheme 13 i? so ko so 1

Се ко 60 б5Se ko 60 b5

Фезюційна схема ІЗ б ви я АД. зяше 0000 т ; я іс й Я ек ТИН (Й з. 1 атPhysiological scheme of IZ b you i AD. 0000 tons; I is and I ek TYN (Y z. 1 at

Ше о лий й 2 1 лк : ше й Ї їв її х в ; й ж Я. Й ІЙ я жк. ту вх й М Ще Мк й Е; ее Шен ЖЕ каже ся с сій жк піде, со Ж ї ї" па ше не МИ й о пре їв й соShe o lyy and 2 1 lk: she and Yi ate her x in ; and I. And IY I zhk. that entrance and M. Also Mk and E; ee Shen ZHE says sya sii zhk will go, so Zhi yi" pa she not WE and o preyiv and so

Не: оюNo: Ouch

Відповідно до наведеної вище схеми ізобензофурандіонове похідне Ід.2 піддають взаємодії з аміном загальної формули Ід.1 при молярному співвідношенні між ними, що становить 1-0,25:1,5--0,25, у розчиннику, 99 такому, наприклад, як оцтова кислота. Цю реакцію переважно проводити при температурі кипіння розчинника. сAccording to the above scheme, the isobenzofurandion derivative Id.2 is subjected to interaction with the amine of the general formula Id.1 at a molar ratio between them of 1-0.25:1.5--0.25 in a solvent, 99 such, for example, like acetic acid. This reaction is preferably carried out at the boiling temperature of the solvent. with

Разом з тим ізоіндолдіонове похідне формули Ід можна також одержувати відповідно до наведеної нижче 32 реакційної схеми 14. Проілюстрований на цій схемі метод синтезу однієї індивідуальної сполуки можна, як (ге) очевидно для фахівця в даній галузі, без яких-небудь проблем використовувати, при необхідності з деякими модифікаціями, і для синтезу інших сполук формули Ід. Спочатку з ізобензофурандіонового похідного шляхом приєднання аміну одержують ізоіндолдіоновую функцію, а потім сполученням за реакцією Сузукі в присутності «However, the isoindoledione derivative of the formula Id can also be obtained according to the following 32 reaction scheme 14. The method of synthesis of one individual compound illustrated in this scheme can, as is obvious to a person skilled in the art, be used without any problems, if necessary with some modifications, and for the synthesis of other compounds of formula Id. First, an isoindoledione function is obtained from an isobenzofurandion derivative by addition of an amine, and then by coupling according to the Suzuki reaction in the presence of

РЯЇд| приєднують наступну арильну групу.RYAYID| attach the following aryl group.

Реакційна схема 14 - с . и? со ко со 1Reaction scheme 14 - s. and? so co so 1

Се ко 60 б5 -Б4-Seko 60 b5 -B4-

йо ШИ і; а Є пл Е. ше Гн НЕ оyo AI and; a There is pl E. she Hn NOT o

ЩО. Й щ ще ой жк се і: ЙWHAT. Y sch sche oh zhk se i: J

ІМК, Моз й І ШИ і у КЕ вая ни швшето сшто глисьн дей ен сій з | анурії півглиюнья, -й шій ШО і Не: щеIMK, Moz and I SHY and in KE vaya ni svsheto sshto glysn dey en sii z | anuria half-gliunya, -th neck SHO and No: more

Й. Й я лівий є ее я в й с - Ши ШК Її з оJ. And I left is ee I in and with - Shi ShK Her with o

Розглянуті вище можливі підходи до синтезу запропонованих у винаході сполук можна з застосуванням с відомих фахівцю в даній галузі принаймні за своєму принципом методів, описаних, |наприклад, у "Ноцреп-УУеу! - МУThe above-considered possible approaches to the synthesis of the compounds proposed in the invention can be used with the use of methods known to a specialist in this field, at least according to their principle, described, for example, in "Notsrep-UUeu! - MU

Меїйодеп адег огдапізспеп Спетіе"), без яких-небудь проблем модифікувати і/або доповнити застосовно до індивідуальних синтезованих сполук. ооMeiyodep adeg ogdapizspep Spetie"), without any problems to modify and/or supplement applicable to individual synthesized compounds. oo

При проведенні описаних вище реакцій присутні за певних умов реакційноздатні групи, такі як гідрокси-, Га карбокси-, аміно- або іміногрупи, можна за відомими з літератури методами захищати на час здійснення реакції звичайними захисними групами, як які можна використовувати насамперед захисні групи, які звичайно со застосовуються в хімії пептидів, і знову відщдеплювати їх після завершення реакції. Більш докладну інформацію щодо таких захисних груп і їх застосування можна знайти, наприклад, у заявці УМО 98/111281.When carrying out the reactions described above, reactive groups such as hydroxy-, carboxy-, amino-, or imino groups are present under certain conditions; they can be protected for the duration of the reaction by conventional protective groups, such as protective groups that can be used, according to methods known from the literature of course, they are used in peptide chemistry, and again extract them after the reaction is complete. More detailed information on such protective groups and their application can be found, for example, in the UMO application 98/111281.

Стереоізомерні сполуки формули (І) у принципі можна традиційними методами розділяти на індивідуальні « стереоїзомери. Розділення отриманих сполук на окремі діастереомери засновано на відмінностях у їх то фізико-хімічних властивостях і можливо, наприклад, шляхом фракціонованої кристалізації з придатних для цієї не) с мети розчинників, шляхом рідинної хроматографії високого тиску (РХВТ) або колонкової хроматографії з :з» використанням хіральних або переважно ахіральних нерухомих фаз.In principle, stereoisomeric compounds of formula (I) can be divided into individual stereoisomers by traditional methods. The separation of the obtained compounds into separate diastereomers is based on the differences in their physicochemical properties and is possible, for example, by fractional crystallization from solvents suitable for this purpose, by high-pressure liquid chromatography (HPLC) or column chromatography using of chiral or predominantly achiral stationary phases.

Сполуки формули (І) можна, як зазначалося вище, переводити в їх солі, насамперед для фармацевтичного застосування в їх фізіологічно сумісні їі фармакологічно прийнятні солі. Подібні солі, з одного боку, можуть со но являти собою фізіологічно сумісні Її фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули (1), утворені з неорганічними або органічними кислотами. З іншого боку, сполуку формули (І) при наявності в неї ке карбоксильного атома водню можна взаємодією з неорганічними основами переводити також у фізіологічно сумісні і фармакологічно прийнятні солі, які містять як протиіони катіони лужних або лужноземельних металів. со Для утворення кислотно-адитивних солей можуть використовуватися, наприклад, соляна кислота, с 50 бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, янтарна кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота або малеїнова кислота. б» Вказані кислоти можна, крім того, використовувати й у вигляді їх сумішей. Для утворення солей сполуки формули (І), яка містить карбоксильний атом водню, з лужними і лужноземельними металами переважно використовувати гідроксиди і гідриди лужних і лужноземельних металів, серед яких більш переважні гідроксиди і гідриди лужних металів, насамперед натрію і калію, а найбільш переважні гідроксид натрію і калію.Compounds of formula (I) can, as mentioned above, be translated into their salts, primarily for pharmaceutical use in their physiologically compatible and pharmacologically acceptable salts. Such salts, on the one hand, can be physiologically compatible and pharmacologically acceptable acid addition salts of compounds of formula (1), formed with inorganic or organic acids. On the other hand, the compound of formula (I), if it has a carboxyl hydrogen atom, can also be converted into physiologically compatible and pharmacologically acceptable salts by interaction with inorganic bases, which contain cations of alkali or alkaline earth metals as counterions. For the formation of acid addition salts, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid can be used. b» These acids can, in addition, be used in the form of their mixtures. For the formation of salts of the compound of formula (I), which contains a carboxyl hydrogen atom, with alkali and alkaline earth metals, it is preferable to use hydroxides and hydrides of alkali and alkaline earth metals, among which hydroxides and hydrides of alkali metals are more preferred, primarily sodium and potassium, and sodium hydroxide is the most preferred and potassium

ГФ) Запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх фізіологічно сумісні солі, мають дію антагоністівGF) The compounds proposed in the invention, including their physiologically compatible salts, have the effect of antagonists

МеСН-рецептора, насамперед МСН-1-рецептора, і в дослідах із зв'язування з МСН-рецептором виявляють досить ді високий ступінь афінності (спорідненості) щодо нього. Системи фармакологічного дослідження анатагоністичних у відношенні МСН властивостей запропонованих у винаході сполук розглянуті в наступній експериментальній бо частині даного опису.MeCH receptor, primarily MCH-1 receptor, and experiments on binding with the MCH receptor reveal a fairly high degree of affinity (affinity) to it. Systems of pharmacological investigation of antagonistic properties of compounds proposed in the invention in relation to MSN are considered in the following experimental part of this description.

Запропоновані у винаході сполуки, враховуючи наявність у них властивостей антагоністів МСН-рецептора, переважно використовувати як фармацевтичні діючі речовини для профілактики і/або лікування станів і/або захворювань, які викликаються МОН або які знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН. Загалом же запропоновані у винаході сполуки мають малу токсичність, а також хорошу абсорбованість при пероральному 65 застосуванні і інтрацеребральну прохідність, насамперед здатність проникати в головний мозок.The compounds proposed in the invention, taking into account their properties of antagonists of the MCH receptor, should preferably be used as pharmaceutical active substances for the prevention and/or treatment of conditions and/or diseases that are caused by MON or that are otherwise causally related to MCH. In general, the compounds proposed in the invention have low toxicity, as well as good absorbability when administered orally and intracerebral permeability, primarily the ability to penetrate the brain.

Тому антагоністи МСН, які містять принаймні одну запропоновану у винаході сполуку, можуть використовуватися для лікування і/або профілактики, станів і/або захворювань, які викликаються МОН або які знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН, насамперед у ссавців, наприклад щурів, мишей, морських свинок, зайців, собак, кішок, овець, коней, свиней, великої рогатої худоби, мавп, а також людини.Therefore, MSN antagonists that contain at least one compound of the invention can be used to treat and/or prevent conditions and/or diseases that are caused by MSN or that are otherwise causally related to MSN, primarily in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys, and humans.

До захворювань, які викликаються МОН або які знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН, належать головним чином зв'язані з порушенням обміну речовин розладу, наприклад ожиріння, і розлади прийому їжі, наприклад булімія, включаючи нервову булімію. Застосування запропонованих у винаході сполук показано переважно при таких формах ожиріння, як екзогенне ожиріння, гіперінсулінемічне ожиріння, гіперплазмічне 7/0 ожиріння, гіпофізарне ожиріння, гіпоплазмічне ожиріння, гіпотиреозне ожиріння, гіпоталамічне ожиріння, симптоматичне ожиріння, інфантильне ожиріння, ожиріння верхньої частини тулуба, аліментарне ожиріння, гіпогонадне ожиріння і центральне ожиріння. До показань подібного типу належать, крім того, кахексія, анорексія і гіперфагія. Запропоновані у винаході сполуки дозволяють насамперед ефективно зменшувати почуття голоду, знижувати, відповідно пригнічувати апетит, контролювати харчову поведінку і/або викликати /5 почуття насичення.Diseases that are caused by MON or that are otherwise causally related to MS include primarily metabolic disorders, such as obesity, and eating disorders, such as bulimia, including bulimia nervosa. The use of the compounds proposed in the invention is shown mainly in such forms of obesity as exogenous obesity, hyperinsulinemic obesity, hyperplasmic 7/0 obesity, pituitary obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, obesity of the upper body, alimentary obesity , hypogonadal obesity and central obesity. Indications of this type also include cachexia, anorexia and hyperphagia. The compounds proposed in the invention allow, first of all, to effectively reduce the feeling of hunger, reduce, respectively, suppress appetite, control eating behavior and/or cause a feeling of satiety.

Крім цього до захворювань, які викликаються МУН або які знаходяться в іншому причинному зв'язку з МСН, можна додати також гіперліпідемію, панікуліт, відкладення жиру, злоякісний мастоцитоз, системний мастоцитоз, емоційні розлади, афективні розлади, депресії, стани страху, порушення репродуктивної функції, порушення пам'яті, різні форми деменції і гормональні розлади.In addition, hyperlipidemia, panniculitis, fat deposits, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, fear states, reproductive function disorders can also be added to the diseases caused by MUN or which are otherwise causally related to MSN. , memory impairment, various forms of dementia and hormonal disorders.

Запропоновані у винаході сполуки можуть також використовуватися як діючі речовини для профілактики і/або лікування інших захворювань і/або розладів і насамперед тих, які зумовлені ожирінням і як приклад яких можна назвати діабет, цукровий діабет, головним чином діабет типу ІІ, гіперглікемію, головним чином хронічну гіперглікемію, діабетичні ускладнення, включаючи діабетичну ретинопатію, діабетичну невропатію, діабетичну нефропатію і т.д., інсулінорезистентність, патологічну толерантність до глюкози, серцево-судинні с г5 Захворювання, насамперед артеріосклероз і артеріальну гіпертонію, і жене.The compounds proposed in the invention can also be used as active substances for the prevention and/or treatment of other diseases and/or disorders and primarily those caused by obesity and as an example of which can be named diabetes, diabetes mellitus, mainly type II diabetes, hyperglycemia, mainly chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, cardiovascular c g5 Diseases, primarily arteriosclerosis and arterial hypertension, and women.

Запропоновані у винаході антагоністи МСН і композиції можуть з досягненням відповідних переваг (8) використовуватися в сполученні з аліментарною терапією, наприклад аліментарною терапією діабету, і фізичними вправами.The MCH antagonists and compositions proposed in the invention can be used in combination with alimentary therapy, for example, alimentary therapy of diabetes, and physical exercises to achieve the corresponding advantages (8).

До інших показань, при яких переважно застосовувати запропоновані у винаході сполуки, належать со зо профілактика і/або лікування порушень сечовипускання, наприклад нетримання сечі, гіперактивності сечового міхура, імперативних позивів на сечовипускання, ніктурії і енурезу, при цьому гіперактивність сечового міхура іо) й імперативні позиви на сечовипускання можуть бути зв'язані або не зв'язані з доброякісною гіперплазією со простати.Other indications for which it is preferable to use the compounds proposed in the invention include the prevention and/or treatment of urinary disorders, such as urinary incontinence, overactive bladder, imperative urges to urinate, nocturia, and enuresis, while overactive bladder (io) and imperative urges to urinate may or may not be associated with benign prostatic hyperplasia.

Для досягнення відповідного ефекту запропоновані у винаході сполуки доцільно вводити в організм від 1 до сTo achieve the appropriate effect, the compounds proposed in the invention should be administered into the body from 1 to s

З разів на день у дозі, яка при внутрішньовенному або підшкірному введенні становить від 0,001 до ЗОмг/кг со ваги тіла, переважно від 0,01 до Б5мг/кг ваги тіла, а при пероральному, назальному або інгаляційному введенні становить від 0,01 до 5Омг/кг ваги тіла, переважно від 0,1 до ЗОмг/кг ваги тіла.From times a day in a dose that, when administered intravenously or subcutaneously, is from 0.001 to 30mg/kg of body weight, preferably from 0.01 to 5mg/kg of body weight, and when administered orally, nasally or by inhalation is from 0.01 to 5Omg/kg of body weight, preferably from 0.1 to ZOmg/kg of body weight.

Для цього запропоновані у винаході сполуки загальної формули І, необов'язково в сполученні з іншими діючими речовинами, які більш докладно розглянуті нижче, переробляють разом з однією або декількома « фізіологічно сумісними допоміжними речовинами, звичайними інертними носіями і/або розріджувачами, з с наприклад з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілліролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, :з» водою/гліцерином, водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як отверділий жир, або їх прийнятними сумішами, у звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, облатки, порошки, грануляти, розчини, со емульсії, сиропи, сполуки для аерозольної інгаляції, мазі або супозиторії.For this purpose, the compounds of the general formula I proposed in the invention, optionally in combination with other active substances, which are discussed in more detail below, are processed together with one or more "physiologically compatible auxiliary substances, usual inert carriers and/or diluents, with, for example, with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water/ethanol, water/glycerin, water/sorbitol, water/polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances, such as solidified fat, or acceptable mixtures thereof, in conventional galenic forms, such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, co-emulsions, syrups, compounds for aerosol inhalation, ointments or suppositories.

Крім лікарських засобів у даному винаході пропонуються також композиції, які містять принаймні одну ко запропоновану у винаході карбоксамідну сполуку і/або одну запропоновану у винаході сіль і необов'язково одну о або декілька фізіологічно сумісних допоміжних речовин. Подібні композиції можуть бути представлені також у 5р Вигляді харчових продуктів у твердій або рідкій формі, до складу яких включена запропонована у винаході 1 сполука. с» До переліку інших діючих речовин, які придатні для вказаного вище застосування в сполученні з запропонованими у винаході сполуками, належать насамперед ті з них, які, наприклад, дозволяють підвищити терапевтичну ефективність запропонованого у винаході антагоніста МСН при його застосуванні при одному з в вказаних вище показань і/або дозволяють знизити дозування запропонованого у винаході антагоніста МСН. Одну або декілька подібних інших діючих речовин переважно вибирати з групи, яка включає діючі речовини дляIn addition to medicinal products, the present invention also offers compositions that contain at least one carboxamide compound proposed in the invention and/or one salt proposed in the invention and optionally one or more physiologically compatible excipients. Similar compositions can also be presented in the 5th Form of food products in solid or liquid form, which include the compound proposed in the invention 1. c" The list of other active substances, which are suitable for the above application in combination with the compounds proposed in the invention, primarily include those that, for example, allow to increase the therapeutic effectiveness of the MSN antagonist proposed in the invention when it is used in one of the above-mentioned indications and/or allow to reduce the dosage of the MSN antagonist proposed in the invention. One or more similar other active substances are preferably selected from the group that includes active substances for

ГФ) лікування діабету, діючі речовини для лікування діабетичних ускладнень, діючі речовини для лікуванняHF) treatment of diabetes, active substances for the treatment of diabetic complications, active substances for treatment

Ф ожиріння, переважно відмінні від антагоністів МСН, діючі речовини для лікування артеріальної гіпертонії, діючі речовини для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, діючі речовини для лікування артриту, бо Діючі речовини для лікування станів страху і діючі речовини для лікування депресій.F obesity, preferably different from MSN antagonists, active substances for the treatment of arterial hypertension, active substances for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, active substances for the treatment of arthritis, because Active substances for the treatment of anxiety states and active substances for the treatment of depression.

Перераховані вище класи діючих речовин більш докладно розглянуті нижче на конкретних їх прикладах.The classes of active substances listed above are discussed in more detail below with their specific examples.

Як приклад діючих речовин для лікування діабету можна назвати сенсибілізатори до інсуліну, речовини, які прискорюють секрецію інсуліну, бігуаніди, інсуліни, інгібітори А-глюкозидази й агоністи ВЗ-адренорецепторів.As an example of active substances for the treatment of diabetes, we can name insulin sensitizers, substances that accelerate insulin secretion, biguanides, insulins, A-glucosidase inhibitors, and VZ-adrenoceptor agonists.

У групу сенсибілізаторів до інсуліну входять опіоглітазон і його солі (переважно гідрохлорид), 65 троглітазон, росиглітазон і його солі (переважно малеат), /ТТ-501, (3І-262570, МОСС-555, УМ-440, ОМКЕ-2593,The group of insulin sensitizers includes opioglitazone and its salts (mainly hydrochloride), 65 troglitazone, rosiglitazone and its salts (mainly maleate), /TT-501, (3I-262570, MOSS-555, UM-440, OMKE-2593,

ВМ-13-1258, ККР-297, К-119702 і СМУу-1929. -58в-VM-13-1258, KKR-297, K-119702 and SMUu-1929. -58v-

До групи речовин, які прискорюють секрецію інсуліну, належать сульфонілсечовини, такі, наприклад, як толбутамід, хлорпропамід, тразамід, ацетогексамід, гліклопірамід і його амонієві солі, глібенкламід, гліклазид і глімепірид. Як інші приклади речовин, які прискорюють секрецію інсуліну, можна назвати репаглінід, натеглінід, мітиглінід (КАО-1229) і ОТтТ-608.The group of substances that accelerate insulin secretion include sulfonylureas, such as tolbutamide, chlorpropamide, trazamide, acetohexamide, glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, and glimepiride. Other examples of substances that accelerate insulin secretion include repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAO-1229) and OTtT-608.

До бігуанідів належать метформін, буформін і фенформін.Biguanides include metformin, buformin and phenformin.

У групу інсулінів входять інсуліни тваринного походження, насамперед які виділяють з організму великої рогатої худоби або свиней, напівсинтетичні інсуліни людини, які синтезовані ферментативним шляхом з інсуліну тваринного походження, і інсулін людини, який одержується методами генної інженерії, наприклад з Езспегіснпі 7/0. СОЇ або дріжджів. Крім цього під "інсуліном" маються на увазі також інсулін-цинк (із вмістом цинку від 0,45 до 0,Умас.9о) і протамін-інсулін-цинк, який одержують із хлориду цинку, сульфату протаміну й інсуліну. Крім цей інсулін можна також одержувати з інсулінових фрагментів або похідних (наприклад 1ІМ5-1 і т.д.).The group of insulins includes insulins of animal origin, which are primarily secreted from the body of cattle or pigs, semi-synthetic human insulins, which are synthesized enzymatically from insulin of animal origin, and human insulin, which is obtained by genetic engineering methods, for example, from Ezspegisnpi 7/0. SOY or yeast. In addition, insulin-zinc (with a zinc content of 0.45 to 0.9% by weight) and protamine-insulin-zinc, which is obtained from zinc chloride, protamine sulfate, and insulin, are also meant by "insulin". In addition, insulin can also be obtained from insulin fragments or derivatives (for example, 1IM5-1, etc.).

Інсулін може також охоплювати різні його типи, які класифікуються, наприклад, за часом настання і тривалості дії ("ультрашвидкої дії" "швидкої дії" "двостадійного типу", "проміжного типу", "пролонгованої 7/5 ВІЇ ї т.д.) і які вибираються залежно від патологічного стану пацієнта.Insulin can also include its different types, which are classified, for example, by the time of onset and duration of action ("ultra-rapid-acting", "rapid-acting", "two-stage type", "intermediate type", "prolonged 7/5 IVI, etc.) and which are selected depending on the pathological condition of the patient.

До групи інгібіторів А-глюкозидази належать акарбоза, воглібоза, міглітол і еміглітат.The group of A-glucosidase inhibitors includes acarbose, voglibose, miglitol and emiglitate.

До переліку агоністів ВЗ-адренорецепторів належать А.)-9677, ВМ5-196085, 58-226552 і А240140.A.)-9677, BM5-196085, 58-226552 and A240140 are included in the list of VZ-adrenoceptor agonists.

У групу відмінних від перерахованих вище діючих речовин для лікування діабету входять ергосет, прамлінтид, лептин, ВАМУ-27-9955, а також інгібітори глікоген-фосфорилази, інгібітори сорбітол-дегідрогенази -їдитолдегідрогенази), інгібітори протеїн-тирозин-фосфатази 18В, інгібітори дипептидил-протеази, гліпазид і глібурид.The group of active substances other than those listed above for the treatment of diabetes includes ergoset, pramlintide, leptin, VAMU-27-9955, as well as glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase-iditol dehydrogenase inhibitors), protein-tyrosine-phosphatase 18B inhibitors, dipeptidyl- proteases, glipazid and glyburide.

До переліку діючих речовин для лікування діабетичних ускладнень належать, наприклад, інгібітори альдозоредуктази (альдегідредуктази), інгібітори глікат-іонів і інгібітори протеїнкінази С.The list of active substances for the treatment of diabetic complications includes, for example, inhibitors of aldose reductase (aldehyde reductase), inhibitors of glycation ions and inhibitors of protein kinase C.

Інгібіторами альдозоредуктази (альдегідредуктази) є, наприклад, толрестат, епалрестат, імірестат, с ов Зенарестат, ЗМК-860, зополрестат, АКІ-50Їі і А5Б-3201.Inhibitors of aldose reductase (aldehyde reductase) are, for example, tolrestat, epalrestat, imirestat, c ov Zenarestat, ZMK-860, zopolrestat, AKI-50Yi and A5B-3201.

Прикладом інгібітору глікат-іонів служить пімагедин. (8)An example of a glycate ion inhibitor is pimagedine. (8)

Як приклад інгібіторів протеїнкінази С можна назвати МОБ і І У-333531.Examples of protein kinase C inhibitors include MOB and IU-333531.

До інших, відмінних від перерахованих вище діючих речовин для лікування діабетичних ускладнень належать алпростадил, тіаприду гідрохлорид, цилостазол, мексилетину гідрохлорид, етил-ейкозапентат, мемантин і со зо Ппімагедин (АСТ-711).Other active substances other than those listed above for the treatment of diabetic complications include alprostadil, tiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentatate, memantine, and sozo Ppimagedin (AST-711).

До переліку діючих речовин для лікування ожиріння, переважно відмінних від антагоністів МСН, належать іс) інгібітори ліпази і гнітючі апетит засобу. соThe list of active substances for the treatment of obesity, mostly different from MSN antagonists, includes (i) lipase inhibitors and appetite suppressants. co

Переважним прикладом інгібітору ліпази служить орлістат.A preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.

Як приклад переважних засобів, які пригнічують апетит, можна назвати фентермін, мазіндол, с дексфенфлурамін, флуоксетин, сибутрамін, баіамін, (5)-сибутрамін, 5К-141716 і МО0Ю-95-1. соExamples of preferred appetite suppressants include phentermine, mazindol, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, bayamine, (5)-sibutramine, 5K-141716, and MOYU-95-1. co

Іншою, відмінною від перерахованих вище діючою речовиною для лікування ожиріння є ліпстатин.Another, different from those listed above, active substance for the treatment of obesity is lipstatin.

У контексті даного винаходу до групи діючих речовин, які дозволяють боротися з ожирінням, зараховуються також засоби, які пригнічують апетит, серед яких особливо варто виділити В з-агоністи, тиреоміметики й антагоністи МРУ. Як приклад речовин, які у даному випадку є переважними засобами проти ожиріння/засобами, « які пригнічують апетит, можна назвати перераховані нижче діючі речовини: фенілпропаноламін, ефедрин, з с псевдоефедрин, фентермін, агоніст холецистокініну-А (нижче скорочено називається як ССК-А), інгібітор зворотного захоплення моноаміну (зокрема сибутрамін), симпатоміметик, серотонергічна діюча речовина з (зокрема дексфенфлурамін або фенфлурамін), антагоніст допаміну (зокрема бромокриптин), агоніст або міметик рецептора меланоцитостимулювального гормону, аналог меланоцитостимулювального гормону, антагоніст каннабіноїдного рецептора, антагоніст МСН, ОВ-білок (нижче позначається як лептин), аналог лептину, агоніст со лептинового рецептора, антагоніст галаніну, інгібітор шлунково-кишкової ліпази або засіб, який знижує її рівень (зокрема орлістат). До переліку інших засобів, які пригнічують апетит, належать агоністи бомбезину, ко дегідроепіандростерон або його аналоги, агоністи й антагоністи глюкокортикоїдного рецептора, антагоністи о орексинового рецептора, антагоністи білка, який зв'язує урокортин, агоністи рецептора глюкагонподібного 5р пептиду-1, зокрема екзендин, і целіарні нейротрофічні фактори, зокрема акзокин. 1 До діючих речовин для лікування артеріальної гіпертонії належать інгібітори дипептидилкарбоксипептидази с» (ангіотензинеретворюючого ферменту), антагоністи кальцію, засоби, які відкривають калієві канали, й антагоністи ангіотензину Ії.In the context of this invention, the group of active substances that make it possible to fight obesity also includes means that suppress appetite, among which it is especially worth highlighting B z-agonists, thyromimetics and MRU antagonists. Examples of substances that are preferred antiobesity agents/appetite suppressants in this case include the following active substances: phenylpropanolamine, ephedrine, c pseudoephedrine, phentermine, cholecystokinin-A agonist (hereafter abbreviated as CSK-A ), monoamine reuptake inhibitor (in particular sibutramine), sympathomimetic, serotonergic active substance with (in particular dexfenfluramine or fenfluramine), dopamine antagonist (in particular bromocriptine), melanocyte-stimulating hormone receptor agonist or mimetic, melanocyte-stimulating hormone analogue, cannabinoid receptor antagonist, MSN antagonist, OV -protein (referred to below as leptin), leptin analogue, co-leptin receptor agonist, galanin antagonist, gastrointestinal lipase inhibitor or agent that reduces its level (in particular, orlistat). Other appetite suppressants include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogs, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin-binding protein antagonists, glucagon-like 5p peptide-1 receptor agonists, in particular exendin, and ciliary neurotrophic factors, including axokine. 1 Active substances for the treatment of arterial hypertension include dipeptidyl carboxypeptidase C (angiotensin-converting enzyme) inhibitors, calcium antagonists, agents that open potassium channels, and angiotensin II antagonists.

До інгібіторів дипептидилкарбоксипептидази | належать каптоприл, еналаприл, алацеприл, делаприл ов (Підрохлорид), лізиноприл, імідаприл, беназеприл, цилазаприл, темокаприл, трандолаприл і манідипін (гідрохлорид).To inhibitors of dipeptidyl carboxypeptidase | include captopril, enalapril, alazepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, and manidipine (hydrochloride).

ГФ) Як приклад антагоністів кальцію можна назвати ніфедіпін, амлодіпін, ефонідипін і нікардипін.GF) Examples of calcium antagonists include nifedipine, amlodipine, efonidipine, and nicardipine.

Ф До засобів, які відкривають калієві канали, належать левкромакалим, 1 -27152,А1 0671 і МІР-121.Ф Means that open potassium channels include leucromakalim, 1 -27152, A1 0671 and MIR-121.

До переліку антагоністів ангіотензину І належать телмисартан, лосартан, кандесартан, цилексетил, бо валсартан, ирбесартан, С5-866 і Е4177.The list of angiotensin I antagonists includes telmisartan, losartan, candesartan, cilexetil, valsartan, irbesartan, C5-866 and E4177.

До діючих речовин для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, належать інгібіториActive substances for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, include inhibitors

НМО-СоА-редуктази і сполуки фібратного ряду.NMO-CoA reductases and compounds of the fibrate series.

До переліку інгібіторів НМО-СоА-редуктази належать правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, ліпантил, церивастатитн, ітавастатин, 20-4522 і їх солі. 65 До переліку сполук фібратного ряду належать безафібрат, клинофібрат, клофібрат і симфібрат.The list of NMO-CoA reductase inhibitors includes pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, 20-4522 and their salts. 65 The list of fibrate compounds includes bezafibrate, clinofibrate, clofibrate and simfibrate.

До діючих речовин для лікування артриту належить ібупрофен.Active substances for the treatment of arthritis include ibuprofen.

До діючих речовин для лікування станів страху належать хлордіазепоксид, діазепам, оксозолам, медазепам, клоксазолам, бромазепам, лоразепам, алпразолам і флудіазепам.Active substances for the treatment of anxiety states include chlordiazepoxide, diazepam, oxozolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, and fludiazepam.

До діючих речовин для лікування депресій належать флуоксетин, флувоксамін, іміпрамін, пароксетин і сертралін.Active substances for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine and sertraline.

Вказані вище діючі речовини доцільно при цьому застосовувати в дозі, яка становить від 1/5 від мінімальної дози, яка рекомендується звичайно, до 1/1 від дози, яка звичайно рекомендується.It is advisable to use the above-mentioned active substances in a dose that is from 1/5 of the minimum dose that is usually recommended to 1/1 of the dose that is usually recommended.

Даний винахід згідно із ще одним варіантом його здійснення стосується також застосування принаймні однієї запропонованої в ньому карбоксамідної сполуки і/або однієї запропонованої в ньому солі для впливу на харчову 7/0 поведінку ссавця. Застосування запропонованих у винаході сполук у подібних цілях засновано насамперед на тому факті, що вони дозволяють ефективно зменшувати почуття голоду, знижувати, відповідно пригнічувати апетит, контролювати харчову поведінку і/або викликати почуття насичення. Вплив на харчову поведінку переважно полягає в зменшенні кількості їжі, яка споживається ссавцем. З урахуванням цього запропоновані у винаході сполуки в переважному варіанті можуть використовуватися для зменшення ваги тіла. Запропоновані у /5 Винаході сполуки можуть також використовуватися для запобігання збільшенню ваги тіла, наприклад, у людей, які раніше вживали заходів до зниження своєї ваги і зацікавлені в збереженні в наступному досягнутих результатів щодо зниження маси свого тіла. Відповідно до цього варіанта здійснення винаходу мова при цьому переважно йде про застосування запропонованих у ньому сполук не в лікувальних цілях. У цьому відношенні не лікувальне застосування запропонованих у винаході сполук може полягати в їх використанні в косметичних цілях, наприклад, для зміни людиною своєї зовнішності, або в їх використанні людиною для поліпшення свого загального стану. У не лікувальних цілях запропоновані у винаході сполуки переважно вводити в організм ссавців, насамперед людей, у яких не діагностовано ніяких порушень харчової поведінки, а також не діагностовані ожиріння, булімія, діабет і/або порушення сечовипускання, насамперед нетримання сечі.The present invention according to another variant of its implementation also relates to the use of at least one carboxamide compound proposed therein and/or one salt proposed therein for influencing the feeding behavior of a mammal. The use of the compounds proposed in the invention for similar purposes is primarily based on the fact that they allow you to effectively reduce the feeling of hunger, reduce, respectively suppress appetite, control eating behavior and/or cause a feeling of satiety. The effect on feeding behavior is mainly to reduce the amount of food consumed by the mammal. Taking this into account, the compounds proposed in the invention can preferably be used to reduce body weight. The compounds proposed in /5 of the invention can also be used to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken measures to reduce their weight and are interested in maintaining the results achieved in the future in terms of reducing their body weight. According to this version of the invention, we are mainly talking about the use of the compounds proposed in it for non-medical purposes. In this regard, the non-medicinal use of the compounds proposed in the invention may consist in their use for cosmetic purposes, for example, to change a person's appearance, or in their use by a person to improve his general condition. For non-therapeutic purposes, the compounds proposed in the invention should preferably be administered to mammals, primarily people who have not been diagnosed with any eating disorders, as well as undiagnosed obesity, bulimia, diabetes and/or urinary disorders, primarily urinary incontinence.

Запропоновані у винаході сполуки переважно вводити в не лікувальних цілях в організм тих людей, у яких індекс с (або показник) маси тіла, який розраховується як відношення виміряної в кілограмах маси тіла до піднесеного в квадрат росту (у метрах), не перевищує значення 30, насамперед не перевищує значення 25. (8)The compounds proposed in the invention are preferably administered for non-therapeutic purposes into the body of those people whose body mass index c (or indicator), which is calculated as the ratio of body weight measured in kilograms to the squared height (in meters), does not exceed 30, primarily does not exceed the value of 25. (8)

Нижче винахід більш докладний проілюстрований на прикладах.Below, the invention is illustrated in more detail with examples.

Попередні поясненняPreliminary explanations

Для отриманих у розглянутих нижче прикладах сполук звичайно є дані про їх температуру плавлення, соFor the compounds obtained in the examples discussed below, there is usually data on their melting point, so

Н-ЯМР-спектр або мас-спектр. Якщо не вказане інше, для визначення значень К ; (часу утримання) використовували готові пластини для тонкошарової хроматографії (ТШХ) типу "Силікагель 60 Е254" (фірма Е. іо)H-NMR spectrum or mass spectrum. Unless otherwise specified, to determine the values of K; (retention time) ready-made plates for thin-layer chromatography (TLC) type "Silica gel 60 E254" (E.io company) were used

Мегск, Дармштадт, артикул Мо1.05714) без насичення в камері. Значення К ;, які визначали з використанням со матеріалу, позначеного як "алокс", одержували з застосуванням готових пластин для ТШХ типу "Оксид алюмінію 60 г254" (фірма Е. Мегск, Дармштадт, артикул Мо1.05713) без насичення в камері. сMegsk, Darmstadt, article Mo1.05714) without saturation in the chamber. Values of K, which were determined using the material marked as "alox", were obtained using ready plates for TLC type "Aluminum oxide 60 g254" (firm E. Megsk, Darmstadt, article Mo1.05713) without saturation in the chamber. with

Вказані в прикладах дані РХВТ-аналізу одержували при наступних умовах і параметрах: колонка 7ограх со (фірма Адіїепі ТесппоЇодіев), ЗВ (еїаріе Вопа) -С18; З,5мкм; 4,бх75мм; температура колонки 302С; швидкість потоку 0,вмл/хв; інжектований об'єм 5мкл; виявлення на довжині хвилі 254нм.The data of RHVT analysis indicated in the examples were obtained under the following conditions and parameters: column 7 ograh so (Adiyepi TesppoYodiev company), ZV (Eyarie Vopa) -C18; C, 5 μm; 4, width 75 mm; column temperature 302C; flow rate 0.vml/min; injected volume 5 μl; detection at a wavelength of 254 nm.

Метод А: Для елюювання використовували суміш вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, яке змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом Ухв. «Method A: For elution, a mixture of water/acetonitrile/formic acid was used in a ratio that varies from 9:1:0.01 to 1:9:0.01 during the Uhv. "

Метод Б: Для елюювання використовували суміш вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, яке -о с змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом 4хв, а потім протягом бхв це співвідношення складало 1:9:0,01. й При відсутності більш докладних даних про конфігурацію тієї чи іншої сполуки залишається відкритим "» питання про те, чи йде мова про чистий енантіомерах або відбулася часткова або повна рацемізація.Method B: For elution, a mixture of water/acetonitrile/formic acid was used in a ratio that changed from 9:1:0.01 to 1:9:0.01 for 4 min, and then for 2 min this ratio was 1:9 :0.01. and In the absence of more detailed data on the configuration of a particular compound, the question of whether it is a question of pure enantiomers or partial or complete racemization remains open.

Використовувані вище й у наступному описі абревіатури і скорочені назви сполук мають наступні значення: бо ВОС-ангідрид трет-бутилоксикарбонілангідридAbbreviations and abbreviated names of compounds used above and in the following description have the following meanings: bo BOC anhydride tert-butyloxycarbonylanhydride

КДІ карбонілдіїмідазол ко Кдт 1,1-карбонілди(1,2,4-триазол)KDI carbonyldiimidazole co Kdt 1,1-carbonyldi(1,2,4-triazole)

Го! дМФ диметилформамід етилацетат/гіОАс етиловий ефір оцтової кислоти 1 простий ефір діетиловий ефір з ГОБТ гідрат 1-гідроксибензотриазолу основа Хюніга М,М-діїзопропілетиламін конц. концентрованийGo! dMF dimethylformamide ethyl acetate/hyOAc ethyl ester of acetic acid 1 simple ether diethyl ether from HOBT hydrate of 1-hydroxybenzotriazole Hunig's base M,M-diisopropylethylamine conc. concentrated

Ме метил меон метанолMe methyl meon methanol

Ф) кт кімнатна температура (близько 202С) ко ТБТУ тетрафторборат // 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тгФ тетрагідрофуран бо екв. еквівалент розр. розраховано виявл. виявленоF) kt room temperature (about 202C) to TBTU tetrafluoroborate // 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tgF tetrahydrofuran bo equiv. the equivalent of calculated detection discovered

Загальна методика І (сполучення з використанням ТБТУ) До розчину карбонової кислоти (1,Оекв.) у ТГФ або 65 ДМФ послідовно додають триетиламін (1,бекв.) і ТБТУ (1,Оекв.). Потім суміш перемішують протягом проміжку часу, що становить залежно від конкретної карбонової кислоти від 1Охв до 12год, при температурі в інтервалі від кімнатної до 402С, після чого додають амін (1,Оекв.). Далі реакційну суміш перемішують протягом проміжку часу, що становить від ЗОхв до 2год, при температурі в інтервалі від кімнатної до 409С, а потім додають напівнасичений розчин МанНсСоО»з. Після екстракції водної фази відповідним розчинником (наприклад етилацетатом) органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику, а продукт далі очищають колонковою хроматографією або РХВТ. Реакцію можна також проводити в автоматичному синтезаторі Спетзрееа.General method I (coupling using TBTU) To a solution of carboxylic acid (1.Eq.) in THF or 65 DMF, triethylamine (1.eq.) and TBTU (1.Eq.) are successively added. The mixture is then stirred for a period of time ranging from 1 hour to 12 hours, depending on the specific carboxylic acid, at a temperature ranging from room temperature to 402C, after which the amine (1.Eq.) is added. Next, the reaction mixture is stirred for a period of time ranging from 30 minutes to 2 hours, at a temperature in the range from room to 409C, and then a semi-saturated solution of ManHsSoO»z is added. After extraction of the aqueous phase with a suitable solvent (for example, ethyl acetate), the organic phase is dried over magnesium sulfate. After that, the solvent is removed on a rotary evaporator, and the product is further purified by column chromatography or HPLC. The reaction can also be carried out in an automatic Spetzreea synthesizer.

Загальна методика ІІ (сполучення з використанням КДТ) До розчину первинного аміну (1,0екв.) у ДМФ (Іммоль/мл) при 09 додають КДТ (Текв.) і перемішують при 09С протягом наступних ЗОхв. Потім реакційну 70 суміш нагрівають до 2592С і додають триетиламін (Зекв.). Далі додають вторинний амін (1,0екв.) у ДМФ (0О0,25ммоля/мл), після чого реакційний розчин нагрівають до температури в інтервалі від 60 до 802С і витримують при цій температурі протягом проміжку часу, що становить від ЗОхв до Згод. Потім ДМФ видаляють у вакуумі і залишок розчиняють у дихлорметані і 59о-ному розчині Ма 2СбОз3 або водою і трет-бутилметиловим ефіром.General technique II (combination using KDT) To a solution of primary amine (1.0 equiv.) in DMF (immol/ml) at 09, KDT (Teq.) is added and stirred at 09C for the next 30 minutes. Then the reaction mixture 70 is heated to 2592C and triethylamine is added (Seq.). Next, a secondary amine (1.0 eq.) in DMF (0.25 mmol/ml) is added, after which the reaction solution is heated to a temperature in the range from 60 to 802C and kept at this temperature for a period of time ranging from 30h to 30h. Then DMF is removed in vacuo and the residue is dissolved in dichloromethane and a 59% solution of Ma 2СбО3 or water and tert-butyl methyl ether.

Органічну фазу екстрагують водою і при необхідності після сушіння над сульфатом магнію розчинник видаляють на роторному випарнику, а продукт далі очищають колонковою хроматографією або кристалізацією. Реакцію можна також проводити в автоматичному синтезаторі Спетзрееа.The organic phase is extracted with water and, if necessary, after drying over magnesium sulfate, the solvent is removed on a rotary evaporator, and the product is further purified by column chromatography or crystallization. The reaction can also be carried out in an automatic Spetzreea synthesizer.

Приклад 1.1: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он ; СІ 2 ФExample 1.1: 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one; SI 2 F

М ш і сM sh and s

С ; : А (о) щі со 1.1.а. 4-бром-2-нітробензойна кислота юWITH ; : A (o) schi so 1.1.a. 4-bromo-2-nitrobenzoic acid

До реакційної суміші з 82г (0,379моля) 4-бром-2-нітротолуолу у 700мл піридину і 5б0О0мл води протягом восьми годин порціями додають 174,5г (1,104моля) перманганату калію. Після цього реакційну суміш со перемішують протягом 12год при 60 оС. Потім послідовно додають додатково 20г (0,092моля) сі 4-брому-2-нітротолуолу, 5Омл піридину і ЗОг (0,189моля) перманганату калію. Далі реакційну суміш перемішують174.5 g (1.104 mol) of potassium permanganate was added in portions to the reaction mixture of 82 g (0.379 mol) of 4-bromo-2-nitrotoluene in 700 ml of pyridine and 500 ml of water over eight hours. After that, the reaction mixture was stirred for 12 hours at 60 oC. Then 20g (0.092mol) of 4-bromo-2-nitrotoluene, 5Oml of pyridine and 30g (0.189mol) of potassium permanganate are successively added. Then the reaction mixture is stirred

Зо протягом 12год при 602С, змішують з 200мл етанолу і протягом ЗОхв кип'ятять із зворотним холодильником. соFor 12 hours at 602C, mix with 200 ml of ethanol and boil under reflux for 30 minutes. co

Після цього реакційну суміш фільтрують у гарячому стані і фільтрат концентрують на роторному випарнику.After that, the reaction mixture is filtered while hot and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator.

Отриманий залишок підлуговують 10956-ним розчином їдкого натрію й екстрагують діетиловим ефіром. Водну фазу відокремлюють і підкисляють розведеною соляною кислотою. Утворені кристали відфільтровують, « промивають водою, зневоднюють шляхом азеотропної перегонки з тетрагідрофураном і розмішують з 70 діізопропіловим ефіром. в с Вихід: З7г (32,890 від теорії). "з С.нНАВгМО, (М-246,018).The resulting residue is alkalized with a 10956 sodium caustic solution and extracted with diethyl ether. The aqueous phase is separated and acidified with dilute hydrochloric acid. The formed crystals are filtered off, washed with water, dehydrated by azeotropic distillation with tetrahydrofuran and mixed with 70% diisopropyl ether. in s Output: Z7g (32,890 from theory). "from S.nNAVgMO, (M-246,018).

Розр.:молекулярний пік (М--Ма)": 268/270; виявл.:молекулярний пік (М-Ма)": 268/270.Resolution: molecular peak (M--Ma)": 268/270; detection: molecular peak (M-Ma)": 268/270.

Значення К,: 0,46 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 8:2:0,1). со 1.1.6. 4-хлор-3З-нітробіфеніл-4-карбонова кислотаK value: 0.46 (silica gel, dichloromethane/methanol/acetic acid in a ratio of 8:2:0.1). so 1.1.6. 4-chloro-33-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

До розчину 1,92г (7,81ммоля) 4-бром-2-нітробензойної кислоти в ЗОмл діоксану послідовно додають 0,288г іо) (0,25ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, 1,25г (7,99ммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти в ЗОмл метанолу і 2,31г (21,7ммоля) карбонату натрію в 14мл води. Далі реакційну суміш протягом години витримують у со 50 мікрохвильовій печі при потужності випромінювання З00 ват і при температурі 1102С. Після цього реакційну 1 суміш концентрують на роторному випарнику, залишок розчиняють у воді і за допомогою 1-молярної соляної (з кислоти значення рН встановлюють на 3. Потім водний розчин екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, розчинник відганяють на роторному випарнику і залишок розмішують з діізопропіловим ефіром. 5Б Вихід: 2,04г (93,995 від теорії).To a solution of 1.92 g (7.81 mmol) of 4-bromo-2-nitrobenzoic acid in 30 ml of dioxane, 0.288 g (io) (0.25 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium, 1.25 g (7.99 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid are successively added. in 3 ml of methanol and 2.31 g (21.7 mmol) of sodium carbonate in 14 ml of water. Next, the reaction mixture is kept for an hour in a 50°C microwave oven at a radiation power of 300 watts and at a temperature of 1102C. After that, the reaction mixture 1 is concentrated on a rotary evaporator, the residue is dissolved in water and with the help of 1-molar hydrochloric acid (from acid, the pH value is set to 3. Then the aqueous solution is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off on a rotary evaporator, and the residue stirred with diisopropyl ether 5B Yield: 2.04g (93.995 from theory).

СізНасСІМО, (М-277,666). (Ф) Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 276; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 276. т Значення К,: 0,5 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.1.в. Етиловий ефір 4-ціанометилбензойної кислоти во До розчину 147,5г (2,26Змоля) ціаніду калію в 25О0мл гарячої води по краплях додають розчин 500г (2,057моля) етилового ефіру 4-бромметилбензойної кислоти в 1000мл етанолу. Далі реакційну суміш протягом години кип'ятять із зворотним холодильником, а потім перемішують протягом 12год при кімнатній температурі.SizNasSIMO, (M-277,666). (F) Resolution: molecular peak (M-H)7: 276; detection: molecular peak (M-H) 7: 276. t K value: 0.5 (silica gel, dichloromethane/methanol/acetic acid in the ratio 9:1:0.1). 1.1.c. Ethyl ether of 4-cyanomethylbenzoic acid in a solution of 500g (2.057mol) of ethyl ether of 4-bromomethylbenzoic acid in 1000ml of ethanol is added dropwise to a solution of 147.5g (2.26moles) of potassium cyanide in 25O0ml of hot water. Next, the reaction mixture is refluxed for an hour, and then stirred for 12 hours at room temperature.

Після цього додають додатково 73,7г (0,бмоля) ціаніду калію і протягом двох годин кип'ятять із зворотним холодильником. Присутню в реакційній суміші тверду речовину відфільтровують і фільтрат фільтрують через 65 суміш із силікагелю й активованого вугілля. Отриманий фільтрат концентрують і залишок зливають у 1000мл води. Водний розчин екстрагують трет-бутилметиловим ефіром і органічною фазою тричі екстрагують водою.After that, an additional 73.7 g (0.bmol) of potassium cyanide is added and refluxed for two hours. The solid matter present in the reaction mixture is filtered off and the filtrate is filtered through a mixture of silica gel and activated carbon. The resulting filtrate is concentrated and the residue is poured into 1000 ml of water. The aqueous solution is extracted with tert-butyl methyl ether and the organic phase is extracted three times with water.

Після цього органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник відганяють на роторному випарнику.After that, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off on a rotary evaporator.

Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 8:2).The product is purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate in the ratio 8:2).

Вихід: 164 46г (42290 від теорії).Output: 164 46g (42290 from theory).

С414Н44МО» (М-189,216)C414H44MO" (M-189,216)

Розр.:молекулярний пік (М--Н) 7: 190; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 190.Resolution: molecular peak (M--H) 7: 190; detection: molecular peak (MAN) ": 190.

Значення К. 0,3 (силікагель, петролейний ефір/оцтова кислота в співвідношенні етиловий ефір 8:2). 1.1.г. 4-ціанометилбензойна кислота 70 Розчин 10г (5Зммоля) етилового ефіру 4-ціанометилбензойної кислоти і 2,02мл 1-молярного розчину їдкого натрію в 100мл етанолу протягом години кип'ятять із зворотним холодильником. Після цього реакційний розчин концентрують і залишок змішують із сумішшю води з льодом. Потім до реакційного розчину по краплях додають концентровану соляну кислоту доти, поки не припиниться випадання осаду. Цей осад відфільтровують, двічі промивають водою і сушать.Value of K. 0.3 (silica gel, petroleum ether/acetic acid in the ratio of ethyl ether 8:2). 1.1.g. 4-cyanomethylbenzoic acid 70 A solution of 10 g (5 mmol) of ethyl ether of 4-cyanomethylbenzoic acid and 2.02 ml of a 1-molar solution of caustic sodium in 100 ml of ethanol is refluxed for one hour. After that, the reaction solution is concentrated and the residue is mixed with a mixture of water and ice. Then concentrated hydrochloric acid is added dropwise to the reaction solution until precipitation stops. This sediment is filtered, washed twice with water and dried.

Вихід: 4,7г (5595 від теорії).Yield: 4.7g (5595 from theory).

СеанУМО» (М-161,162).SeanUMO" (M-161,162).

Розр.:молекулярний пік (М-Н) 7: 160; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 160 1.1.д. (4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрилResolution: molecular peak (M-H) 7: 160; detection: molecular peak (M-H) 7: 160 1.1.d. (4-hydroxymethylphenyl)acetonitrile

До розчину 4,7г (29ммолів) 4-ціанометилбензойної кислоти в 25О0мл тетрагідрофурану додають 5,17г (З2ммоля) КДІ і перемішують до припинення газовиділення. Цю реакційну суміш потім по краплях додають до розчину 3,29г (87ммолів) боргідриду натрію в 200мл води таким чином, щоб температура не піднімалася вище 302С. Після цього реакційну суміш перемішують протягом двох годин і потім її значення рН встановлюють на 3-4 за допомогою розчину гідросульфату калію. Потім екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник відокремлюють на роторному випарнику. сеTo a solution of 4.7 g (29 mmol) of 4-cyanomethylbenzoic acid in 2500 ml of tetrahydrofuran, add 5.17 g (32 mmol) of KDI and stir until gas evolution stops. This reaction mixture is then added dropwise to a solution of 3.29 g (87 mmol) of sodium borohydride in 200 ml of water so that the temperature does not rise above 302C. After that, the reaction mixture is stirred for two hours and then its pH value is set to 3-4 with the help of potassium hydrosulfate solution. Then it is extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is separated on a rotary evaporator. everything

Вихід: 2,6бг (60,99 від теорії). (5)Yield: 2.6 bg (60.99 from theory). (5)

СанаМО (М-147,178).SanaMO (M-147,178).

Розр.:молекулярний пік (М-Н) 7: 146; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 146. 1.1.е. (4-бромметилфеніл)ацетонітрилResolution: molecular peak (M-H) 7: 146; detection: molecular peak (M-H) 7: 146. 1.1.e. (4-bromomethylphenyl)acetonitrile

До розчину 2,6г (17,6бммоля) (4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрилу в 25мл трет-бутилметилового ефіру при со 0гС по краплях додають 0,8бмл (дммолів) триброміду фосфору. Після завершення реакції реакційну суміш при ю кімнатній температурі змішують з водою, органічну фазу відокремлюють і послідовно екстрагують її розчином гідрокарбонату натрію і водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник відганяють на со роторному випарнику. сTo a solution of 2.6 g (17.6 bmmol) of (4-hydroxymethylphenyl)acetonitrile in 25 ml of tert-butyl methyl ether at 0°C, add 0.8 bml (dmmol) of phosphorus tribromide dropwise. After completion of the reaction, the reaction mixture at room temperature is mixed with water, the organic phase is separated and successively extracted with a solution of sodium bicarbonate and water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off on a rotary evaporator. with

Вихід: 2,9г (78,195 від теорії).Yield: 2.9g (78.195 from theory).

Зо СеНвВим (М-210,075). соFrom SeNvVym (M-210,075). co

Розр.:молекулярний пік (МАН): 209/211; виявл.:молекулярний пік (МАН): 209/211. 1.1.ж. (4-піролідин-1-ілметил феніл)ацетонітрил 0,446бмл (5,44ммоля) піролідину і 1,366г (9,882ммоля) карбонату калію додають до 20мл диметилформаміду. «Resolution: molecular peak (MAN): 209/211; detection: molecular peak (MAN): 209/211. 1.1. (4-pyrrolidin-1-ylmethyl phenyl)acetonitrile 0.446 bml (5.44 mmol) of pyrrolidine and 1.366 g (9.882 mmol) of potassium carbonate are added to 20 ml of dimethylformamide. "

Потім при перемішуванні додають 1,038г (4,941ммоля) (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу і перемішують протягом 70 12год при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш концентрують на роторному випарнику і залишок З с екстрагують етилацетатом і водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник відганяють на "з роторному випарнику.Then, with stirring, add 1.038 g (4.941 mmol) of (4-bromomethylphenyl)acetonitrile and stir for 70 12 hours at room temperature. After that, the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator and the residue C is extracted with ethyl acetate and water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off on a rotary evaporator.

Вихід: 0,732г (74905 від теорії).Yield: 0.732g (74905 from theory).

Сіз3НівМо (М-200,286).Siz3NivMo (M-200,286).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 201; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 201.Resolution: molecular peak (MAN): 201; detection: molecular peak (MAN) "7: 201.

Значення К,: 0,5 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). кз 1.1.3 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламін со Реакційну суміш з 0,7Зг (3,6бммоля) (4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу і О,1г нікелю Ренея в 25мМл 5р /Метанольного розчину аміаку протягом Угод гідрують при 502 і тиску водню З бари. с Вихід: 0,72г (96,495 від теорії). сю» Сі3НооМо (М-204,31).K value: 0.5 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). kz 1.1.3 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine with a reaction mixture of 0.7 g (3.6 mmol) of (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile and 0.1 g of Raney nickel in 25 mL of 5r/methanol solution during the Agreement, ammonia is hydrogenated at 502 and a hydrogen pressure of Z bar. s Yield: 0.72g (96.495 from theory). syu» Si3NooMo (M-204,31).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 205; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 205.Resolution: molecular peak (MAN): 205; detection: molecular peak (MAN) ": 205.

Значення К,: 0,23 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.1.и. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.23 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.1.y. 4-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide

Розчин 0,4 (144ммоля) /«-хлор-З-нітробірфеніл-4-карбонової кислоти, 0,29г (1,44ммоля) (Ф) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну, 0,46бг (1,44ммоля) ТБТУ, 0,19г (144ммоля) ГОБТ і 042мл (Зммоля) т триетиламіну в ЗОмл тетрагідрофурану перемішують при кімнатній температурі протягом 14 годин. Потім реакційну суміш концентрують на роторному випарнику, екстрагують водою і етилацетатом і сушать над бо сульфатом магнію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 90:10:11).A solution of 0.4 (144 mmol) β-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid, 0.29 g (1.44 mmol) (F) 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine, 0.46 g (1 .44 mmol) of TBTU, 0.19 g (144 mmol) of HOBT and 0.19 g (144 mmol) of triethylamine in ZO ml of tetrahydrofuran are stirred at room temperature for 14 hours. Then the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator, extracted with water and ethyl acetate and dried over magnesium sulfate. The product is purified by column chromatography on silica gel (eluent: a mixture of dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 90:10:11).

Вихід: 0,47г (70,395 від теорії).Yield: 0.47g (70.395 from theory).

СовНовСІМазО»з (М-463,96).SovNovSIMazO»z (M-463,96).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 464/466; виявл.:молекулярний пік (МАН): 464/466. 65 Значення К,: 0,36 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.1.к. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 464/466; detection: molecular peak (MAN): 464/466. 65 K value: 0.36 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.1.k. 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide

Реакційну суміш з 0,47г (1,0ммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 0,1г нікелю Ренея в 5Омл метанольного розчину аміаку гідрують протягом 24год при 202 і тиску водню З бари. Сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції.A reaction mixture of 0.47 g (1.0 mmol) of (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 0.1 g of Raney nickel in 5 Oml of a methanolic ammonia solution hydrogenated for 24 hours at 202 and a hydrogen pressure of 3 bar.The crude product without purification is used in the next reaction.

Вихід: 0,46г сирого продукту.Yield: 0.46 g of raw product.

СовНовСІМзО (М-433,98).SovNovSIMzO (M-433,98).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 434/436; виявл.:молекулярний пік (МАН): 434/436.Resolution: molecular peak (MAN): 434/436; detection: molecular peak (MAN): 434/436.

Значення К,: 0,34 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.1.л.. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-тролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он 70 0,46г (1,0бммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІіаміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти іK value: 0.34 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.1.l.. 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-trolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one 70 0.46g (1.0bmmol) (2-( 4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl amide of 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid and

БбБмл мурашиної кислоти перемішують протягом Згод при кімнатній температурі і протягом 2год при 1002С. Потім реакційну суміш змішують з водою, підлуговують бн. розчином їдкого натрію й осад відокремлюють вакуум-фільтрацією. Цей осад потім розчиняють у дихлорметані і сушать над сульфатом магнію. Розчинник відганяють на роторному випарнику і залишок розтирають з дізопропіловим ефіром.BbBml of formic acid is stirred for 1 hour at room temperature and for 2 hours at 1002C. Then the reaction mixture is mixed with water, the mixture is alkalized. caustic sodium solution and the sediment is separated by vacuum filtration. This precipitate is then dissolved in dichloromethane and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off on a rotary evaporator and the residue is triturated with diisopropyl ether.

Вихід: 0,Зг (64,695 від теорії).Output: 0.Zg (64.695 from theory).

Температура плавлення: 178-17996.Melting point: 178-17996.

С27НовСІМзО (М-443,98).C27NovSIMzO (M-443.98).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 444; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 444.Resolution: molecular peak (MAN): 444; detection: molecular peak (MAN) "7: 444.

Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.35 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 1.2: 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-он сExample 1.2: 3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-7-p-tolyl-ZN-quinazolin-4-one c

М Ф щ й 7 - М Ще - ; сM F sh y 7 - M Shche - ; with

М ; о ю (ге) 1.2.а. 4-метил-З-нітробіфеніл-4-карбоновая кислота сечM; o yu (ge) 1.2.a. 4-methyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid urine

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти іThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.6 from 4-bromo-2-nitrobenzoic acid and

Зо 4-метилфенілборонової кислоти. соFrom 4-methylphenylboronic acid. co

Вихід: 1,48г (70,895 від теорії).Yield: 1.48g (70.895 from theory).

С14Н14 МО, (М-257,24).С14Н14 MO, (М-257,24).

Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 256; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 256. « 20 Значення К,: 0,54 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). З 1.2.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-метил-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти с Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4-метил-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і :з» 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну.Resolution: molecular peak (M-H)7: 256; detection: molecular peak (M-H) 7: 256. " 20 K value: 0.54 (silica gel, dichloromethane/methanol/acetic acid in the ratio 9:1:0.1). From 1.2.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-methyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid c The specified compound is obtained similarly to example 1.1.i from 4-methyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and :z» 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine.

Вихід: 0,51г (78,395 від теорії).Yield: 0.51g (78.395 from theory).

С27Но9Ма3О3 (М-443,55). о Розр.:молекулярний пік (М.Н) "7: 444; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 444.С27Но9Ма3О3 (M-443.55). o Resolution: molecular peak (M.N) "7: 444; detection: molecular peak (MAN) ": 444.

Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). ко 1.2.8. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-метил-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти со Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.к з 1(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4"-метил-З3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти. 1 Вихід: 0,2г (69,295 від теорії). с» СовНаіії Мао (М-413,56).K value: 0.35 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). to 1.2.8. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-methyl-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid with amide of 4"-methyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid. 1 Yield: 0.2 g (69.295 from theory). c" SovNaii Mao (M-413.56).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 414; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 414.Resolution: molecular peak (MAN): 414; detection: molecular peak (MAN) "7: 414.

Значення К,: 0,36 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.36 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 1.3: 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-7-(4--рифторметилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-онExample 1.3: 3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl/|-7-(4--rifluoromethylphenyl)-ZH-quinazolin-4-one

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

ЕIS

Е щиOh well

М ще т І і й " М Г с о 1.3.а. 4-трифторметил-З-нітробіфеніл-4-карбонова кислота4-trifluoromethyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і 4-трифторметилфенілборонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.6 from 4-bromo-2-nitrobenzoic acid and 4-trifluoromethylphenylboronic acid.

Вихід: 1,24г (4990 від теорії).Yield: 1.24g (4990 from theory).

САНвЕзЗМО, (М-311,21).SANvEzZMO, (M-311,21).

Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 310; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 310.Resolution: molecular peak (M-H)7: 310; detection: molecular peak (M-H) 7: 310.

Значення К,: 0,3 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.3.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-трифторметил-З3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.3 (silica gel, dichloromethane/methanol/acetic acid in a ratio of 9:1:0.1). 1.3.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-trifluoromethyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4-трифторметил-З3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну. сеThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4-trifluoromethyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine. everything

Вихід: 0,36г (49,395 від теорії). оYield: 0.36g (49.395 from theory). at

С27НовЕзМа3О»з (М-497,52).C27NovEzMa3O»z (M-497,52).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 498; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 498.Resolution: molecular peak (MAN): 498; detection: molecular peak (MAN) ": 498.

Значення К,: 0,3 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.3.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-трифторметил-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти соK value: 0.3 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.3.c. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-trifluoromethyl-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid so

Реакційну суміш з Об 1г (0,2ммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду юю 4-трифторметил-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і О,08г оксиду платини в 5О0мл етилацетату гідрують при 2020 протягом 2,5год. Після цього каталізатор відфільтровують. Продукт очищають колонковою хроматографією со на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 90:10:1). сThe reaction mixture of about 1 g (0.2 mmol) of (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide of 4-trifluoromethyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and about 0.08 g of platinum oxide in 500 ml of ethyl acetate is hydrogenated at 2020 for 2.5 hours. After that, the catalyst is filtered off. The product is purified by column chromatography on silica gel (eluent: a mixture of dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 90:10:1). c

Вихід: 0,06бг (63,895 від теорії).Yield: 0.06 bg (63.895 from theory).

СотновМаМазО (М-467,53). соSotnovMaMazO (M-467,53). co

Розр.:молекулярний пік (МАН): 468 виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 468.Resolution: molecular peak (MAN): 468 detect: molecular peak (MAN) ": 468.

Значення К,: 0,46 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.46 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 1.4: 7-(4-метоксифеніл)З-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил1-ЗН-хіназолін-4-он « о - с - г ! со М со зо М. о 1 з 1.4.а. 4-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонова кислотаExample 1.4. .a. 4-methoxy-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і 4-метоксифенілборонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.6 from 4-bromo-2-nitrobenzoic acid and 4-methoxyphenylboronic acid.

Вихід: 0,38г (48,995 від теорії).Yield: 0.38g (48.995 from theory).

С44Н1 МОБ (М-273,24). іФ) Розр.:молекулярний пік (М-Н)7 272; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 272.С44Н1 MOB (М-273,24). iF) Resolution: molecular peak (M-H)7 272; detection: molecular peak (M-H) 7: 272.

Кз Значення К,: 0,39 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.4.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфениї)етиліамід 4"-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти 60 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.к з 4'-метокси-3З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну.Kz Value of K,: 0.39 (silica gel, dichloromethane/methanol/acetic acid in the ratio 9:1:0.1). 1.4.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4'-methoxy-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid 60 The specified compound is obtained similarly to example 1.1.k from 4'-methoxy-33-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine.

Вихід: 0,23г (5790 від теорії).Output: 0.23g (5790 from theory).

С27НооМазО, (М-459,55).C27NooMazO, (M-459,55).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 460; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 460. б5 Значення К,: 0,48 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.4.8. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-метокси-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 460; detection: molecular peak (MAN) ": 460. b5 Value of K,: 0.48 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.4.8. (2-(4-pyrrolidine -1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-methoxy-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.8 з (|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4"-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.3.8 from (|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|amide of 4"-methoxy-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,09г (4290 від теорії).Output: 0.09g (4290 from theory).

С27НзіІМаО» (М-429,56).C27NziIMaO" (M-429,56).

Розр.:молекулярний пік (М--Н) 7: 430; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 430.Resolution: molecular peak (M--H) 7: 430; detection: molecular peak (MAN) ": 430.

Значення К,: 0,44 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.44 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 1.5: 7-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он 16 СІ нс 7 СіExample 1.5: 7-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one 16 СІ ns 7 СІ

МM

1.5.а. 3'4"-дихлор-3-нітробіфеніл-4-карбонова кислота1.5.a. 3'4"-dichloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і 3,4-дихлорфенілборонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.6 from 4-bromo-2-nitrobenzoic acid and 3,4-dichlorophenylboronic acid.

Вихід: 0,72г (28,496 від теорії). С43НУСІЬМО, (М-312,11). сіYield: 0.72g (28.496 from theory). C43 NUSI'MO, (M-312,11). si

Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 310/312/314; виявл.:молекулярний пік (М-Н)": 310/312/314.Resolution: molecular peak (M-H)7: 310/312/314; detection: molecular peak (M-H)": 310/312/314.

Значення К,: 0,39 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). і) 1.5.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3'4-дихлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.39 (silica gel, dichloromethane/methanol/acetic acid in a ratio of 9:1:0.1). i) 1.5.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 3'4-dichloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 3'4"-дихлор-3З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну. соThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 3'4"-dichloro-33-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine.

Вихід: О,47г (64295 від теорії).Output: O.47g (64295 from theory).

СовНовСІ»МаОз (М-498,41). ююSovNovSI»MaOz (M-498,41). i am

Розр.:молекулярний пік (МАН): 498/500/502; виявл.:молекулярний пік (МАН): 498/500/502. сResolution: molecular peak (MAN): 498/500/502; detection: molecular peak (MAN): 498/500/502. with

Значення К,: 0,24 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.5.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3',4"-дихлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти счK value: 0.24 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.5.c. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 3',4"-dichloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.8. з (|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміду с 34 -дихлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The indicated compound is obtained similarly to example 1.3.8. from (|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide with 34-dichloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,11г (2590 від теорії).Yield: 0.11g (2590 from theory).

СовіНо;СІЬМаО (М-468,43). «SoviNo; SIЬMaО (M-468,43). "

Розр.:молекулярний пік (МАН): 468/470/472; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 468/470/472.Resolution: molecular peak (MAN): 468/470/472; detection: molecular peak (MAN) ": 468/470/472.

Значення К,: 0,46 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). - с Приклад 1.6: 7-(З-метоксифеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он г» д-Е я со - райK value: 0.46 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). Example 1.6: 7-(3-Methoxyphenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one)

Ге о со | с иМ, й 1 . о спо Ї 1.6.а. 3'-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонова кислотаGe o so | with iM, and 1. 1.6.a. 3'-methoxy-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і (Ф. З-метоксифенілборонової кислоти. ка Вихід: 0,39г (73,695 від теорії).The indicated compound is obtained similarly to example 1.1.6 from 4-bromo-2-nitrobenzoic acid and (F. 3-methoxyphenylboronic acid. ka Yield: 0.39g (73.695 from theory).

С14Н14 МОБ (М-273,24). 60 Розр.:молекулярний пік (МН) 7: 274; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 274.C14H14 MOB (M-273,24). 60 Resolution: molecular peak (MN) 7: 274; detection: molecular peak (MAN) 7": 274.

Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.6.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3'-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.35 (silica gel, dichloromethane/methanol/acetic acid in a ratio of 9:1:0.1). 1.6.6. 3'-Methoxy-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 3'-метокси-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну. 65 Вихід: 0,39г (5790 від теорії).The specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 3'-methoxy-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine. 65 Yield: 0.39g (5790 from theory).

С27Но9 МО, (М-459,55).С27Но9 MO, (М-459,55).

Розр.:молекулярний пік (МАН) "7: 460; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 460.Res.:molecular peak (MAN) "7: 460; det.:molecular peak (MAN) ": 460.

Значення К,: 0,23 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.6.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 3'-метокси-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.23 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.6.c. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 3'-methoxy-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.к з 1(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил| аміду 3'-метокси-З3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.k from 1(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide of 3'-methoxy-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,11г (30,695 від теорії).Yield: 0.11g (30.695 from theory).

С27Наія Ма5О»2 (М-429,56).C27 Naiya Ma5O»2 (M-429,56).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 430; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 430. 70 Значення К,: 0,36 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).Resolution: molecular peak (MAN): 430; detection: molecular peak (MAN) "7: 430. 70 K value: 0.36 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 1.7: 7-(4-фторфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил1-ЗН-хіназолін-4-онExample 1.7: 7-(4-fluorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl1-ZN-quinazolin-4-one

ЕIS

М с лк М о 1.7.а. 4-фтор-3-нітробіФеніл-4-карбонова кислота сM s lk M o 1.7.a. 4-fluoro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid p

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і 4-фторфенілборонової кислоти. (8)The specified compound is obtained similarly to example 1.1.6 from 4-bromo-2-nitrobenzoic acid and 4-fluorophenylboronic acid. (8)

Вихід: 1,3г (61,295 від теорії).Yield: 1.3g (61.295 from theory).

СізНаЕ МО, (М-261,21).SizNaE MO, (M-261,21).

Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 260; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 260. соResolution: molecular peak (M-H)7: 260; detection: molecular peak (M-H) 7: 260. so

Значення К,: 0,34 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.7.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-фтор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти ююK value: 0.34 (silica gel, dichloromethane/methanol/acetic acid in a ratio of 9:1:0.1). 1.7.6. 4"-Fluoro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4-фтор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і Фу 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4-fluoro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and Fu 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine.

Вихід: 0,38г (57,85 від теорії). сеYield: 0.38g (57.85 from theory). everything

СовбНовЕМз3О» (М-447,51). соSovbNovEMz3O" (M-447,51). co

Розр.:молекулярний пік (МАН): 448; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 448.Resolution: molecular peak (MAN): 448; detection: molecular peak (MAN) "7: 448.

Значення К,: 0,24 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.7.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-фтор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.24 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.7.c. 4-Fluoro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з (|2-(4-піролідин-1 -ілметилфеніл)етил|аміду « 40. 4 -фтор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти. шщ с Вихід: 0,06бг (3290 від теорії). ц СовНовЕ М3О (М-417,53). -» Розр.:молекулярний пік (МАН): 418; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 418.The specified compound is obtained similarly to example 1.3.c from (|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|amide « 40. 4-fluoro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid. shsh s Yield: 0.06 bg ( 3290 from theory). ts SovNovE M3O (M-417,53). -» Resolution: molecular peak (MAN): 418; detection: molecular peak (MAN) "7: 418.

Значення К,: 0,63 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.63 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 1.8: 7-(4-етилфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он со и с Ф со М т й 1 с» ! М г по ЇExample 1.8: 7-(4-ethylphenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one so and s She

Ф) з 1.8.а. 4-вініл-З-нітробіфеніл-4-карбонова кислотаF) from 1.8.a. 4-vinyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з 4-бром-2-нітробензойної кислоти і во 4-вінілфенілборонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.6 from 4-bromo-2-nitrobenzoic acid and 4-vinylphenylboronic acid.

Вихід: 0,58г (5390 від теорії).Output: 0.58g (5390 from theory).

СіБН4І- МО, (М-269,25).SiBN4I-MO, (M-269,25).

Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 268; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 268.Resolution: molecular peak (M-H)7: 268; detection: molecular peak (M-H) 7: 268.

Значення К,: 0,39 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 65 1.8.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4'-вініл-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.39 (silica gel, dichloromethane/methanol/acetic acid in a ratio of 9:1:0.1). 65 1.8.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4'-vinyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-вініл-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти іThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4"-vinyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and

2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну.2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine.

Вихід: 0,38г (56,895 від теорії).Yield: 0.38g (56.895 from theory).

СовНооМа3О3 (М-455,56).SovNooMa3O3 (M-455,56).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 456; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 456.Resolution: molecular peak (MAN): 456; detection: molecular peak (MAN) ": 456.

Значення К,: 0,21 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.8.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-етил-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.21 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.8.c. 4-ethyl-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.8 з (|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4'-вініл-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.3.8 from (|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|amide of 4'-vinyl-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,15г (63,9905 від теорії). СовНззМ3О (М-427,59).Yield: 0.15g (63.9905 from theory). SovNzzM3O (M-427,59).

Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7": 428; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 428.Resolution: molecular peak (M.H) 7": 428; detection: molecular peak (MAN) ": 428.

Значення К;: 0,47 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.47 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1).

Аналогічно до прикладу 1.1.л одержують наступні сполуки: ве» й - я ЯК .Analogously to example 1.1.l, the following compounds are obtained: ve» и - я ЯК

Де нене фе екю Яну іл ння птн Пенетеннт и Трє т-йня- ---т пет рака Педке сумарний маю» їз: ЗНАЮ о урн Ся Єюінисівно еко ПВА б 2 мееної ПеБ сно пз ВЗА о в Ко УК, Бр 55 зу за зр ж !De nene fe ekyu Yanu il nya ptn Penetennt and Tre t-ynya- ---t pet raka Pedke sumarnyi have" iz: I KNOW about urn Sya Yeyuinisivno eco PVA b 2 meenoi PeB sno pz VZA o in Ko UC, Br 55 zu za with the same!

Є: зп сп пня песзийсннья «оре пт антенних ІВ) те йВІ ект єThere is: zp sp pnya peszyysnnya "ore pt antenna IV) te yVI ect is

І. Гметокоифенії Ме Само; НЯ клей юI. Hmetokoifenia Me Samo; No glue

ІННИ НШКОННЬ ОН НОЯ НО Вин с хишишк, Я НН; со 3Б Е - ск, ц ВИШ и я В | В са й В скін Бібер Т ії Я Й крок спосо ! (ее)INNY NSHKONN ON NOYA NO Vin s khishishk, I NN; so 3B E - sk, ts VYSH i I V | V sa and V skin Bieber T ii I Y krop poso ! (uh)

Зя ше 00 ТЯ, а о иа и и Я УТ Доівочяи: ЧИ ЖЖ ЖЖ ЗZya she 00 TYA, a o ia i i I UT Doivochya: ЧИ ЖЖ ЖЖ Z

Ж є я |; Мих сх В Вч в; ЕЯ ден ЖК й б З ї 15 (ог) й як чі рч ї ск ший. Енн в 1 св Приклад 1.9And there is me |; Mih skh B Vch c; ЕЯ den ZHK y b Z y 15 (og) y as chi rch y sk shiy. Ann in 1 St. Example 1.9

ЕIS

Ф) Е ко М . 60 де и оF) E ko M . 60 where and about

1.9ча.. 7-(4-трифторметилфеніл)-2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он1.9cha.. 7-(4-trifluoromethylphenyl)-2-methyl-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZN-quinazolin-4-one

Розчин 0,07г (0,15ммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4-трифторметил-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти (див. приклад 1.3.6) у 4мл оцтової кислоти і 0,028мл (О,Зммоля) оцтового ангідриду протягом 12год нагрівають із зворотним холодильником. Потім реакційний розчин розбавляють водою, значення рН встановлюють на 8 за допомогою розведеного розчину їдкого натрію й екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 90:10:1).A solution of 0.07 g (0.15 mmol) of (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide of 4-trifluoromethyl-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid (see example 1.3.6) in 4 ml of acetic acid and 0.028 ml (0,3mmol) of acetic anhydride is heated under reflux for 12 hours. Then the reaction solution is diluted with water, the pH value is set to 8 using a dilute caustic sodium solution and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate. The product is purified by column chromatography on silica gel ( eluent: a mixture of dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 90:10:1).

Вихід: 0,008г (1195 від теорії). 70 СооНовЕзіМ3О (М-491,56).Yield: 0.008g (1195 from theory). 70 SooNovEziM3O (M-491,56).

Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7": 492; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 492.Resolution: molecular peak (M.N) 7": 492; detection: molecular peak (MAN) ": 492.

Значення К,: 0,36 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.36 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1).

Аналогічно до прикладу 1.9.а одержують наступні сполуки: ; 20Similarly to example 1.9.a, the following compounds are obtained: ; 20

М : Кк туM: Come on

М. і по ЇM. and according to Y

Ї ї -Her -

Приклад ЕдуктІСумарна Мас- Їли Значення формула спектр СІ Кк, а 119 4-трифторметилфеніл|1.3.в. С2юоНовЕ3М3О 492 , Віск 0,36 (А) о ян й ие йо н ле, ше дня но Ї шк я зх 3 В В росу Ви І й вен нн в т а ит сік виш г)Example EductISumarna Mas-Yyly Value formula spectrum SI Kk, and 119 4-trifluoromethylphenyl|1.3.v. С2юоНовЕ3М3О 492 , Wax 0.36 (А) о ян и ие он ле, ше дня no І шк я жх 3 В В росу В И и вен нн в та и и вен нн в та и и выш г)

ТО мене ни ши ши виTHEN you are me

ТІ 0 уепорфевох ши и НСTI 0 ueporfevokh shi and NS

КІВиве ННЯ ч пом з ВИ Ні жк ЗНИНАНН ад нн и У, КИ МНЕ У; - с ВНИЧЕННСЬИ дон вд кет Кир ке тиву нео ов ам ик у спі ввідномеаві г» я)KIVyve NNYA h pom z YOU Ni zhk ZNINANN ad nn i U, KY MNE U; - s VNYCHENNSY don vd ket Kirk ke tive neo ov am ik in co-reporting g" i)

Приклад 1.10: 2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил)|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-онExample 1.10: 2-methyl-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)|-7-p-tolyl-ZN-quinazolin-4-one

Приклад 1.11: 7-(4-хлорфеніл)-2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он (ее) Приклад 1.12 т СІ с . й о с жExample 1.11: 7-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one (ee) Example 1.12 t SI s. y o with same

МM

Ф) по) М 6) 60 , , , , , , , , 1.12.а.. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-1Н-хіназолін-2,4-діонF) to) M 6) 60 , , , , , , , , 1.12.a.. 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-1H-quinazolin- 2,4-dione

Реакційну суміш з О,Зг (0,69ммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти (див. приклад 1.1.5) і 0О,г (ОбБбммоля) КДІ в 5БОмл тетрагідрофурану протягом 24год кип'ятять із зворотним холодильником. Після цього додатково додають 0,1г 65 КДІ ї реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом наступних 24год. Потім реакційну суміш концентрують на роторному випарнику. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент:The reaction mixture with 0,3g (0.69 mmol) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide of 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid (see example 1.1.5) and 0O,g (ObBbmmol) KDI in 5 BOml of tetrahydrofuran is refluxed for 24 hours. After that, 0.1 g of 65 KDI is additionally added and the reaction mixture is refluxed for the next 24 hours. Then the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator. The product is purified by column chromatography on silica gel (eluent:

суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 60:1:0,1).a mixture of dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 60:1:0.1).

Вихід: 0,2г (62,995 від теорії).Yield: 0.2g (62.995 from theory).

Температура плавлення: 274-276960.Melting point: 274-276960.

С27НовСІМазО» (М-459,98).C27NovSIMazO" (M-459,98).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.:молекулярний пік (МАН): 460/462.Resolution: molecular peak (MAN): 460/462; detection: molecular peak (MAN): 460/462.

Значення К,: 0,1 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 50:1:0,1).K value: 0.1 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 50:1:0.1).

Приклад 1.13: 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-((5)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он 70 ФІ КО вОШИ Ї 1.13.а.. І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|ацетонітрилExample 1.13. .. I4-(2-(5)-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|acetonitrile

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з 2-(5)-метоксиметилпіролідину і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу. счThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.g from 2-(5)-methoxymethylpyrrolidine and (4-bromomethylphenyl)acetonitrile. high school

Вихід: О0,9г (51,695 від теорії).Yield: O0.9g (51.695 from theory).

СіБНооМоО (М-244,33). і)SiBNooMoO (M-244,33). and)

Розр.:молекулярний пік (МАН): 245; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 245.Resolution: molecular peak (MAN): 245; detection: molecular peak (MAN) "7: 245.

Значення Ку, 0,3 (силікагель, циклогексан/етилацетат в співвідношенні 1:1). 1.13.6.. 2-І4-(-2-("У)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиламін соKu value, 0.3 (silica gel, cyclohexane/ethyl acetate in a ratio of 1:1). 1.13.6.. 2-I4-(-2-(("Y)-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenylethylamine so

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 зThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.3 of

І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл)ацетонітрилу. юю14-(2-(5)-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)acetonitrile. i am

Вихід: О,5г (54,7905 від теорії). сOutput: O.5g (54.7905 from theory). with

Сі5БНо МО (М-248,37).Si5BNo MO (M-248,37).

Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7": 249; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 249. сResolution: molecular peak (M.N) 7": 249; detection: molecular peak (MAN) ": 249. s

Значення К,: 0,3 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). со 1.13.в. 42-І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід / 4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.3 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 20:1:0.1). so 1.13.v. 42-I4-(2-(5)-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide / 4-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|етиламіну. «The specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-I4-(2-(5)-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamine. "

Вихід: О,5г (54,7905 від теорії). шщ с СовНзоСІМазО, (М-508,02). "з Розр.:молекулярний пік (МАН): 508/510; виявл.:молекулярний пік (МАН): 508/510. я Значення К,: 0,6 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). 1.13.г. 42-І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід / 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти о Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з (2-І4-(2-(5)-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніліетил)аміду 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.Output: O.5g (54.7905 from theory). shsh with SovNzoSIMazO, (M-508,02). "with Res.: molecular peak (MAN): 508/510; detect.: molecular peak (MAN): 508/510. I K value: 0.6 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 20:1: 0.1). 1.13. g. 42-I4-(2-(5)-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenylethylamide / 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid o The specified compound is obtained similarly to example 1.3 .in with (2-I4-(2-(5)-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenylethyl)amide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,24г (5190 від теорії). (ее) СовНз2СІМаО» (М-478,03). сл 20 Розр.:молекулярний пік (МАН): 478/480; виявл.:молекулярний пік (МАН): 478/480.Output: 0.24g (5190 from theory). (ee) SovNz2SIMAO" (M-478,03). sl 20 Resolution: molecular peak (MAN): 478/480; detection: molecular peak (MAN): 478/480.

Значення Ку»: 0,2 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1).Ku value: 0.2 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 10:1:0.1).

Се Приклад 1.14: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-диметиламінометилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-онExample 1.14: 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-dimethylaminomethylphenyl)ethyl|-ZN-quinazolin-4-one

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

С й м Ф й Фі | М . я 1.14.а. (4-диметиламінометилфеніл)ацетонітрилS and m F and Fi | M. i 1.14.a. (4-dimethylaminomethylphenyl)acetonitrile

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з диметиламіну і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.g from dimethylamine and (4-bromomethylphenyl)acetonitrile.

Вихід: 1,Ог (3095 від теорії).Output: 1.Ohm (3095 from theory).

С44НіАМ» (М-174,24).C44NiAM" (M-174,24).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 175; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 175.Resolution: molecular peak (MAN): 175; detection: molecular peak (MAN) "7: 175.

Значення К,: 0,2 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.14.6. 2--4-диметиламінометилфеньіл)етиламінK value: 0.2 (silica gel, cyclohexane/ethyl acetate in a ratio of 1:1). 1.14.6. 2--4-dimethylaminomethylphenyl)ethylamine

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з (4А-диметиламінометилфеніл)ацетонітрилу.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.3 from (4A-dimethylaminomethylphenyl)acetonitrile.

Вихід: 1,0г сирого продукту. сYield: 1.0 g of raw product. with

Сл4НувМ»о (М-178,28). оSl4NuvM»o (M-178,28). at

Розр.:молекулярний пік (МАН): 179; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 179.Resolution: molecular peak (MAN): 179; detection: molecular peak (MAN) "7: 179.

Значення К,: 0,2 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). 1.14.в. (2-4-диметиламінометилфеніл)етиліамід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.2 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 20:1:0.1). 1.14.c. (2-4-dimethylaminomethylphenyl)ethylamide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і со 2-4-диметиламінометилфеніл)етиламіну. ююThe specified compound is obtained similarly to example 1.1 from 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-4-dimethylaminomethylphenyl)ethylamine.

Вихід: О,5г (63,495 від теорії).Output: O.5g (63.495 from theory).

Со Но СІМзО» (М-437,93). соSo No SIMzO" (M-437,93). co

Розр.:молекулярний пік (МАН): 438/440; виявл.:молекулярний пік (МАН): 438/440. Га з Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). со 1.14.г. (2-(4-диметиламінометилфеніл)етиліІамід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 438/440; detection: molecular peak (MAN): 438/440. Ha z Value of K,: 0.35 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 20:1:0.1). sat 1.14.g. (2-(4-Dimethylaminomethylphenyl)ethylamide of 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.8 з (2-(4-диметиламінометилфеніл)етил| аміду 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.3.8 from (2-(4-dimethylaminomethylphenyl)ethyl)amide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,2г (4395 від теорії). « 20 СоаНовСІМзО (М-407,94). ЗYield: 0.2g (4395 from theory). "20 SoaNovSIMzO (M-407,94). WITH

Розр.:молекулярний пік (МАН): 408/410; виявл.:молекулярний пік (МАН): 408/410. с Значення КТ. 0,2 (силікагель, дихло / /амі івві і 20:1:0,1 :0, ,; рметан/метанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). :з» Приклад 1.15: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-онResolution: molecular peak (MAN): 408/410; detection: molecular peak (MAN): 408/410. c Value of CT. 0.2 (silica gel, dichlo / /ami ivvi and 20:1:0.1:0, ,; rmethane/methanol/ammonia in the ratio 20:1:0.1). Example 1.15: 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-3H-quinazolin-4-one

СІ со з дм , х Ш с 50 | МSI so with dm , x Ш s 50 | M

Се ; М 8) 1.15.а. (4-піперидин-1-ілметилфеніл)ацетонітрил (Ф, Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з піперидину і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу. ке Вихід: 1,6бг (3995 від теорії).Se ; M 8) 1.15.a. (4-piperidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile (F, The specified compound is obtained similarly to example 1.1.g from piperidine and (4-bromomethylphenyl)acetonitrile. ke Yield: 1.6bg (3995 from theory).

СіАНівМ» (М-214,31). 60 Розр.:молекулярний пік (МАН): 215; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 215.SiANivM" (M-214,31). 60 Resolution: molecular peak (MAN): 215; detection: molecular peak (MAN) "7: 215.

Значення К,: 0,4 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.15.6.. 2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиламінValue of K,: 0.4 (silica gel, cyclohexane/ethyl acetate in a ratio of 1:1). 1.15.6.. 2-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.з з (4-піперидин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.c from (4-piperidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile.

Вихід: 1,4г (85,995 від теорії). бо СіаАНооМм» (М-218,34).Yield: 1.4g (85.995 from theory). because SiaANooMm" (M-218,34).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 219; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 219.Resolution: molecular peak (MAN): 219; detection: molecular peak (MAN) "7: 219.

Значення К,: 0,2 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). 1.15.в. (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.2 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 20:1:0.1). 1.15.v. 4-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid (2-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиламіну.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine.

Вихід: 0,07г (40,7905 від теорії).Yield: 0.07g (40.7905 from theory).

С27НовСІМаО»з (М-477,99).C27NovSIMaO»z (M-477,99).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 478/480; виявл.:молекулярний пік (МАН): 478/480.Resolution: molecular peak (MAN): 478/480; detection: molecular peak (MAN): 478/480.

Значення К,: 0,5 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1). 70 1.15.г. (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.5 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 20:1:0.1). 70 1.15.g. 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid (2-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в (2-(4-піперидин-1-шметилфеніл)етил|іаміду з 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.3.c (2-(4-piperidine-1-methylphenyl)ethyl|iamide from 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,05г (76,495 від теорії).Yield: 0.05g (76.495 from theory).

С27НзосСіІМаО (М-448,01). - Приклад 1.16: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-онC27NzosSiIMaO (M-448,01). - Example 1.16: 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)ethyl|-3H-quinazolin-4-one

С її -With her -

М,M,

Ще счAnother school

М о щі 1.16.а. (4-морфолін-4-ілметилфеніл)ацетонітрилM o schi 1.16.a. (4-morpholin-4-ylmethylphenyl)acetonitrile

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з морфоліну і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу. оThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.g from morpholine and (4-bromomethylphenyl)acetonitrile. at

Вихід: 1,63г (98,995 від теорії). ююYield: 1.63g (98.995 from theory). i am

Сі3НівМоО (М-216,28).Si3NivMoO (M-216,28).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 217; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 217. соResolution: molecular peak (MAN): 217; detection: molecular peak (MAN) "7: 217. so

Значення К,;: 0,33 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). с 1.16.6. 2-(4-морфолін-1-ілметил феніл )етиламін 35 . НО ! ! сK value: 0.33 (silica gel, cyclohexane/ethyl acetate in a ratio of 1:1). with 1.16.6. 2-(4-morpholin-1-ylmethyl phenyl)ethylamine 35. BUT! ! with

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.з з (4А-морфолін-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.c from (4A-morpholin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile.

Вихід: 1,65г (99,495 від теорії).Yield: 1.65g (99.495 from theory).

СізНооМ2О (М-220,31).SyzNooM2O (M-220,31).

Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7: 221; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 221. « 20 Значення К,: 0,54 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 7 1.16.в. (2-(4-морфолін-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти с Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і :з» 2-(4-морфолін-1-ілметилфеніл)етиламіну.Resolution: molecular peak (M.N) 7: 221; detection: molecular peak (MAN) 7": 221. " 20 Value of K,: 0.54 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 7 1.16.v. (2-( 4-morpholin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid c The specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and: with" 2-(4-morpholin-1-ylmethylphenyl)ethylamine.

Вихід: 0,53г (76,695 від теорії).Yield: 0.53g (76.695 from theory).

СовНовСіІМаО, (М-479,97). бо Розр.:молекулярний пік (МАН): 480/482; виявл.:молекулярний пік (МАН): 480/482.SovNovSiIMaO, (M-479,97). for Resolution: molecular peak (MAN): 480/482; detection: molecular peak (MAN): 480/482.

Значення К,: 0,5 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 90:1:0,1). ко 1.16.г. (2-(4-морфолін-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти оо Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з (|2-(4-морфолін-1-ілметилфеніл)етил| аміду боро -хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти. 1 Вихід: 0,45г (90,695 від теорії). се СовНовсСіІМа3О» (М-449,98).K value: 0.5 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 90:1:0.1). to 1.16.g. (2-(4-morpholin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid oo The indicated compound is obtained similarly to example 1.3.c from (|2-(4-morpholin-1-ylmethylphenyl) ethyl amide of boro-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid. 1 Yield: 0.45 g (90.695 from theory). se SovNovsSiIMa3O" (M-449.98).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 450/452; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 450/452.Resolution: molecular peak (MAN): 450/452; detection: molecular peak (MAN)": 450/452.

Значення К;: 0,67 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 90:1:0,1).K value: 0.67 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 90:1:0.1).

Аналогічно до прикладу 1.1.л одержують наступні сполуки:Similarly to example 1.1.l, the following compounds are obtained:

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

СІ оонSI UN

М в «M in "

М оM o

Прикладік К"М-Х-ІЕдукт Сумарна Мас-спектр Іл СС ІЗначення формула КЕExample KM-X-Ieduct Summarna Mass spectrum Il SS Value formula KE

І.13 т 1.13.г СооНзоСІТМУО» 4885/4930 133- ЗВ)I.13 t 1.13.g SooNzoSITMUO" 4885/4930 133- ZV)

ІМАНІ 135IMANI 135

Ми 1.14 і 114 С5НасСІМЗО 418/420 183 0,66 (В) я 1.15 ф 1.15.г ІСо8НовСІМО 458|МяНІ 169-040) шко 170 ще Ман 170 с (8)We 1.14 and 114 C5NasSIMZO 418/420 183 0.66 (B) i 1.15 f 1.15.g ISO8NovSIMO 458|MyANI 169-040) shko 170 still Man 170 s (8)

Примітка:Note:

Значення К, о юThe value of К, о ю

А - (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,5), соA - (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.5), so

В - (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1), счB - (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in a ratio of 10:1:0.1),

Г - (силікагель, дихлорметан/станол/аміак у співвідношенні 29:1:0, 13. соG - (silica gel, dichloromethane/stanol/ammonia in the ratio 29:1:0, 13. so

Приклад 1.17: 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетил)-ЗН-хіназолін-4-он «Example 1.17: 7-(4-chlorophenyl)-3-12-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylethyl)-ZH-quinazolin-4-one "

С ші с ;» М ее со М т : Ше со с о рол !S shi s ;" M ee so M t : She so s o role !

М М й щоM M and what

Ше й ;. й 1.17.а. (б-хлорпіридин-З-іліацетонітрилShe and ;. and 1.17.a. (b-chloropyridine-3-iliacetonitrile

ГФ) До розчину 6,91г (41,6бммоля) йодиду калію і 2,24г (49,01ммоля) ціаніду натрію в 400мл суміші етанол/вода о (у співвідношенні 9:11) по краплях додають розчин 7,5г (41,6бммоля) 2-хлор-5-хлорметилпіридину в 1ООмл етанолу. Потім реакційну суміш нагрівають до 852С і витримують при цій температурі протягом п'яти годин. во Після цього розчинник практично повністю відганяють у вакуумі і залишок екстрагують водою і етилацетатом.GF) To a solution of 6.91 g (41.6 mmol) of potassium iodide and 2.24 g (49.01 mmol) of sodium cyanide in 400 ml of a mixture of ethanol/water (in a ratio of 9:11) a solution of 7.5 g (41.6 mmol) is added dropwise ) of 2-chloro-5-chloromethylpyridine in 100 ml of ethanol. Then the reaction mixture is heated to 852C and kept at this temperature for five hours. After that, the solvent is almost completely distilled off in a vacuum and the residue is extracted with water and ethyl acetate.

Органічну фазу тричі промивають водою і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/етанол).The organic phase is washed three times with water and dried over sodium sulfate. The product is purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane/ethanol mixture).

Вихід: 2,9г (45,695 від теорії).Yield: 2.9g (45.695 from theory).

СУНьЬСІМ» (М-152,58). 65 Розр.:молекулярний пік (МАН): 151/153; виявл.:молекулярний пік (МАН): 151/153. 1.17.6. (6-(4-метилпіперазин-1-іл)/піридин-3-ілідацетонітрилSUNSIM" (M-152,58). 65 Resolution: molecular peak (MAN): 151/153; detection: molecular peak (MAN): 151/153. 1.17.6. (6-(4-methylpiperazin-1-yl)/pyridin-3-ylideacetonitrile

Розчин 2,9г (19ммолів) (б-хлорпіридин-З-іл)ацетонітрилу, 5,27мл (З8ммолів) триетиламіну і 2,мл (19ммолів) М-метилпіперазину в 5Омл н-бутанолу нагрівають до 1802С у мікрохвильовій печі і витримують при цій температурі протягом двох годин. Потім розчинник відганяють у вакуумі, залишок суспендують у воді і після цього екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази тричі екстрагують водою і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на алоксі (елюент: суміш петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1).A solution of 2.9 g (19 mmol) of (b-chloropyridin-3-yl)acetonitrile, 5.27 ml (38 mmol) of triethylamine and 2. ml (19 mmol) of M-methylpiperazine in 5 ml of n-butanol is heated to 1802C in a microwave oven and kept at this temperature for two hours. Then the solvent is distilled off in a vacuum, the residue is suspended in water and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are extracted three times with water and dried over sodium sulfate. The product is purified by column chromatography on alox (eluent: mixture of petroleum ether/ethyl acetate in the ratio 1:1).

Вихід: 1г (24,695 від теорії).Yield: 1g (24.695 from theory).

Температура плавлення: 58-5996. 706 Со НівМа (М-216,28).Melting point: 58-5996. 706 So NivMa (M-216,28).

Розр.:молеісулярний пік (МАН): 217; виявл.:молекулярний пік (МАН): 217.Res.: moleisular peak (MAN): 217; detection: molecular peak (MAN): 217.

Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.17.в.. 2-(6--4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|ІестиламінK value: 0.35 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.17.v.. 2-(6--4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl|ethylamine

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.и з 75 І6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-ілІацетонітрилу.The specified compound is obtained similarly to example 11.y from 75 16-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylacetonitrile.

Вихід: 0,94г (9690 від теорії).Yield: 0.94g (9690 from theory).

С412НооМа (М-220,32).C412NooMa (M-220,32).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 221; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 221. 1.17.г. 42-(6--4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-ілІетил)амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 221; detection: molecular peak (MAN) "7: 221. 1.17.g. 42-(6--4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylethyl)amide 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carbon acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.к з 4-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетиламіну.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.k from 4-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylethylamine.

Вихід: 0,48г (36,7905 від теорії).Yield: 0.48 g (36.7905 from theory).

Температура плавлення: 158-15926.Melting point: 158-15926.

СоБНовСІМьОз (М-479,97). сіSoBNovSIM'Oz (M-479,97). si

Розр.:молекулярний пік (МАН): 480/482; виявл.:молекулярний пік (МАН): 480/482. ге) 1.17.д. 42-І(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-ілІіетил)амід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 480/482; detection: molecular peak (MAN): 480/482. ge) 1.17.d. 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid 42-I(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylethyl)amide

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.и з 12-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетил)аміду 4 -хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 11.y from 12-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylethyl)amide of 4-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,12г (6490 від теорії). сYield: 0.12g (6490 from theory). with

Температура плавлення: 198-19926. юMelting point: 198-19926. yu

СоБНовСІМБО (М-449,98).SoBNovSIMBO (M-449,98).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 450/452; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 450/452. со 1.17.е.. 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|іетил)-ЗН-хіназолін-4-он ГаResolution: molecular peak (MAN): 450/452; detection: molecular peak (MAN)": 450/452. so 1.17.e.. 7-(4-chlorophenyl)-3-2-16-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl|ethyl )-ZN-quinazolin-4-one Ha

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.1 з со 12-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетиліаміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти і мурашиної кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.1 from the combination of 12-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylethylamide of 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid and formic acid.

Вихід: 0,06бг (53,595 від теорії).Yield: 0.06 bg (53.595 from theory).

Температура плавлення: 263-26426. « 20 СовНовСІМБО (М-459,98). З с Розр.:молекулярний пік (МАН): 460/462; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 4460/462.Melting point: 263-26426. « 20 SovNovSIMBO (M-459,98). With c Resolution: molecular peak (MAN): 460/462; detection: molecular peak (MAN)": 4460/462.

Приклад 1.18: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-бензої|41(11,2,3|)триазин-4-он й сі со з ма" со с 50 | М сю сExample 1.18: 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-benzoyl|41(11,2,3|)triazin-4-one and si so ma" so p 50 | M syu p

М о йM o y

ГФ) 1.18.а.. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|іетил)-ЗН-бензої|41(1,2,3)гриазин-4-он т До розчину 0,27г (0,62ммоля) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти (див. приклад 1.1.кх) у 1їОмл метанолу і такій же кількості Мн. 60 соляної кислоти при температурі 0-52 повільно по краплях додають розчин 0,09г (0,9Зммоля) нітриту натрію в 2мл води. Потім реакційну суміш перемішують протягом трьох годин при кімнатній температурі, після чого розбавляють ЗОмл води і підлуговують розчином аміаку. Водний розчин екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази тричі промивають водою, сушать над сульфатом натрію і фільтрують через активоване вугілля.HF) 1.18.a.. 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethyl)-ZH-benzoi|41(1,2,3)griazine- 4-one t To a solution of 0.27 g (0.62 mmol) of (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide of 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid (see example 1.1.kh) in A solution of 0.09 g (0.9 mmol) of sodium nitrite in 2 ml of water is slowly added dropwise to a solution of 0.09 g (0.9 mmol) of sodium nitrite in 2 ml of water to a solution of 0.09 g (0.9 mmol) of methanol and the same amount of Mn 60 hydrochloric acid at a temperature of 0-52. Then the reaction mixture is stirred for three hours at room temperature, after which it is diluted with 30 ml of water and basified with ammonia solution. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed three times with water, dried over sodium sulfate and filtered through activated carbon.

Далі видаляють розчинник і залишок промивають діїзопропіловим ефіром. 65 Вихід: 0,09г (32,595 від теорії).Next, the solvent is removed and the residue is washed with isopropyl ether. 65 Yield: 0.09g (32.595 from theory).

Температура плавлення: 151-15296.Melting point: 151-15296.

СовНоБСІМАО (М-444,96).SovNoBSIMAO (M-444,96).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.:молекулярний пік (МАН): 445/447.Resolution: molecular peak (MAN): 445/447; detection: molecular peak (MAN): 445/447.

Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1).K value: 0.35 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 10:1).

Приклад 1.19: 7-(4-хлорфеніл)-3-(4-піролідин-1-ілметилбензил)-ЗН-бензо|а)(1,2,3)гриазин-4-онExample 1.19: 7-(4-chlorophenyl)-3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyl)-ZH-benzo|a)(1,2,3)griazin-4-one

М щ , м - МM sh , m - M

М в) 1.19.а. 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензонітрилM c) 1.19.a. 4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)benzonitrile

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з піперидину і 4-бромметилбензонітрилу.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.g from piperidine and 4-bromomethylbenzonitrile.

Вихід: 2,4г (85,995 від теорії). сYield: 2.4g (85.995 from theory). with

СіоНіаМ» (М-186,25). оSioNiaM" (M-186,25). at

Розр.:молекулярний пік (МАН) 7": 187; виявл.:молекулярний пік (МАН): 187.Resolution: molecular peak (MAN) 7": 187; detection: molecular peak (MAN): 187.

Значення К,. 0,63 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 8:2:1). 1.19.6. 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензиламінThe value of K,. 0.63 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 8:2:1). 1.19.6. 4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)benzylamine

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.з з 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензонітрилу. оThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.c from 4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)benzonitrile. at

Вихід: 2,42г (98,795 від теорії). юYield: 2.42g (98.795 from theory). yu

СіоНівМо (М-190,29).SioNivMo (M-190,29).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 191; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 191. соResolution: molecular peak (MAN): 191; detection: molecular peak (MAN) "7: 191. so

Значення К,: 0,26 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 90:10:1). се 1.19.в. 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензиламід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти соK value: 0.26 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 90:10:1). se 1.19.v. 4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)benzylamide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid so

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-4-(1-піролідин-1-ілетил)бензиламіну.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-(4-4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)benzylamine.

Вихід: 0,28г (28,895 від теорії).Yield: 0.28g (28.895 from theory).

СоБНоСІМазО»з (М-449,94). «SoBNoSIMazO»z (M-449,94). "

Розр.:молекулярний пік (МАН): 450/452; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 450/452. з с 1.19.г. 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензиламід 3-аміно-4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 450/452; detection: molecular peak (MAN)": 450/452. from p. 1.19.g. 4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)benzylamide of 3-amino-4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.6. з 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензил аміду з 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.3.6. from 4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)benzyl amide from 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,19г (72,7905 від теорії).Yield: 0.19 g (72.7905 from theory).

СоБНовСІМзО (М-419,95).SoBNovSIMzO (M-419,95).

Го! Розр.:молекулярний пік (МАН): 420/422; виявл.:молекулярний пік (МАН): 420/422. 1.19.д.. 7-(4-хлорфеніл)-3-І4-(1-піролідин-1-ілетил)бензил/|-ЗН-бензої|41(11,2,3|)триазин-4-он де Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.18.34 з 4-(1-піролідин-1-ілетил)бензиламідуGo! Resolution: molecular peak (MAN): 420/422; detection: molecular peak (MAN): 420/422. 1.19.d.. 7-(4-chlorophenyl)-3-I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)benzyl/|-ZH-benzoi|41(11,2,3|)triazin-4-one de Specified the compound is obtained similarly to example 11.18.34 from 4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)benzylamide

Го! З-аміно-4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.Go! Z-amino-4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,045г (31,490 від теорії). о Температура плавлення: 147-14826. з СоБНозСІМАО (М-430,94).Yield: 0.045g (31.490 from theory). o Melting point: 147-14826. from SoBNozSIMAO (M-430,94).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.:молекулярний пік (МАН): 431/433.Resolution: molecular peak (MAN): 431/433; detection: molecular peak (MAN): 431/433.

Значення К,: 0,3 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1).K value: 0.3 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 10:1).

Приклад 1.20: 5-(4-фторфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліізоіндол-1,3-діонExample 1.20: 5-(4-fluorophenyl)-2-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylisoindole-1,3-dione

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

Е о ший, х Кі ! --У о 1.20.а.. 5-бром-2-2-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етил)ізоіндол-1,3-діонE oh shii, x Ki! --U o 1.20.a.. 5-bromo-2-2-I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethyl)isoindole-1,3-dione

Розчин О,8г (3,52ммоля) 5-бромізобензофуран-1,3-діону і 0,72г (3,52ммоля) т 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (див. приклад 1.1.3) у їОмл оцтової кислоти нагрівають до 11090 і витримують при цій температурі протягом чотирьох годин. Після цього реакційну суміш зливають у воду, підлуговують 2н. розчином їдкого натрію й осад відфільтровують. Цей осад потім декілька разів промивають водою і сушать.A solution of 0.8 g (3.52 mmol) of 5-bromoisobenzofuran-1,3-dione and 0.72 g (3.52 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (see example 1.1.3) in uOml of acetic acid is heated to 11090 and kept at this temperature for four hours. After that, the reaction mixture is poured into water, alkalized with 2N. with caustic sodium solution and the precipitate is filtered. This sediment is then washed several times with water and dried.

Вихід: О,5г (34,395 від теорії).Output: O.5g (34.395 from theory).

Со Наї ВиМ2О»5 (М-413,31).So Nai VyM2O»5 (M-413,31).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 413/415; виявл.:молекулярний пік (МАН): 413/415. 1.20.6.. 5-(4-фторфеніл)-2-12-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етил» ізоіндол-1,3-діонResolution: molecular peak (MAN): 413/415; detection: molecular peak (MAN): 413/415. 1.20.6.. 5-(4-fluorophenyl)-2-12-I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethyl»isoindole-1,3-dione

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.6 з є 5-бром-2-(2-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етил)ізоіндол-1,3-діону і 4-фторфенілборонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.6 from 5-bromo-2-(2-14-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethyl)isoindole-1,3-dione and 4-fluorophenylboronic acid.

Вихід: 0,01г (4,895 від теорії). оYield: 0.01g (4.895 from theory). at

С27НоБЕМ2О» (М-428,51).C27NoBEM2O" (M-428,51).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 429; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 429.Resolution: molecular peak (MAN): 429; detection: molecular peak (MAN) "7: 429.

Приклад 1.21 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он с і 2Сі ів) (ге)Example 1.21.

Ф -М ; счF-M; high school

Щ ща соSh sh sh so

Ф Що о їх - с 1.21.а. (4-«(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|ацетонітрил и » Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.ж з 4-фенілпіперидину і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.F What about them - p 1.21.a. (4-"(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|acetonitrile" This compound is obtained similarly to example 11.g from 4-phenylpiperidine and (4-bromomethylphenyl)acetonitrile.

Вихід: З,8г (9895 від теорії). 35 СооНооМо(М-290,41). со Розр.:молекулярний пік (М.Н) "7: 291; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 291. ко Значення К,: 0,5 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.21.6.. 2-(4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл)етиламін со Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з с 20 І4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|ацетонітрилу.Output: 3.8 g (9895 from theory). 35 SooNooMo (M-290,41). so Resolution: molecular peak (M.H) "7: 291; detect.: molecular peak (MAN) 7": 291. co Value K,: 0.5 (silica gel, cyclohexane/ethyl acetate in a ratio of 1:1). 1.21.6.. 2-(4-(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl)ethylamine c This compound is obtained similarly to example 1.1.3 from c 20 14-(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|acetonitrile.

Вихід: 3,бг сирого продукту. б» СооНовМ» (М-294,44).Output: 3, bg of raw product. b" SooNovM" (M-294,44).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 295; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 295.Resolution: molecular peak (MAN): 295; detection: molecular peak (MAN) ": 295.

Значення К,: 0,49 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). 1.21.в. 52-(4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.49 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 20:1). 1.21.v. 52-(4-(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

ГФ) Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-(4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиламіну. о Вихід: 1,33г (70,7905 від теорії). во Сз3Наз»СІМз3О»з (М-554,09).GF) The specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-(4-(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamine. o Yield: 1.33g (70.7905 from theory) in Cz3Naz»SIMz3O»z (M-554.09).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 554/556; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 554/556.Resolution: molecular peak (MAN): 554/556; detection: molecular peak (MAN)": 554/556.

Значення К,: 0,58 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1). 1.21.р. 52-(4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.58 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 10:1:0.1). 1.21. year 52-(4-(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з 42-(4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил ) 65 аміду 4-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.3.c from 42-(4-(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl) 65 amide of 4-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,82г (65,295 від теорії).Yield: 0.82g (65.295 from theory).

СззНазаСІМазО (М-524,11).SzzNazaSIMazO (M-524,11).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 524/526/528; виявл.:молекулярний пік (МАН): 524/526/528.Resolution: molecular peak (MAN): 524/526/528; detection: molecular peak (MAN): 524/526/528.

Значення К,: 0,65 (силікагель, дихлорметан/метанол 10:1).K value: 0.65 (silica gel, dichloromethane/methanol 10:1).

Приклад 1.22: 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он ! С си -М що о 1.22.а. (4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|ацетонітрилExample 1.22: 7-(4-chlorophenyl)-3-2-I4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-quinazolin-4-one ! C si -M what at 1.22.a. (4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl|acetonitrile

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.ж з 4-фенілпіперазину і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.The indicated compound is prepared similarly to example 11.g from 4-phenylpiperazine and (4-bromomethylphenyl)acetonitrile.

Вихід: З,7г (97905 від теорії).Output: 3.7g (97905 from theory).

СтеНоїМа (М-291,39).SteNoiMa (M-291,39).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 292; виявл.:молекулярний пік (МАН): 292.Resolution: molecular peak (MAN): 292; detection: molecular peak (MAN): 292.

Значення Ку»: 0,6 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.22.6.. 2-(4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|етиламін счKu value: 0.6 (silica gel, cyclohexane/ethyl acetate in a ratio of 1:1). 1.22.6.. 2-(4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamine sch

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 зThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.3 of

І4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|ацетонітрилу. (о)14-(4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl|acetonitrile. (at)

Вихід: 1,1г (28,695 від теорії).Yield: 1.1g (28.695 from theory).

С19НоБМа (М-295,43).C19NoBMa (M-295,43).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 296; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 296 со зо 1.22.в. 12-І(4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 296; detection: molecular peak (MAN) "7: 296 so 1.22.v. 12-I(4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carbon acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ий з 4-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і МО 2-(4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|етил аміну. сThe specified compound is obtained similarly to example 1.1 from 4-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and MO 2-(4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl amine.

Вихід: 0,32г (18,295 від теорії).Yield: 0.32g (18.295 from theory).

Сз2НзЗІСІМаО»з (М-555,08). сSz2NzZISIMaO»z (M-555,08). with

Розр.:молекулярний пік (МАН): 555/557; виявл.:молекулярний пік (МАН): 555/557 со 1.22.г. (2-І4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|іетил)іамід 4"-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 555/557; detection: molecular peak (MAN): 555/557 so 1.22.g. (2-I4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)iamide of 4"-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з 42-І(4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил)феніл|етил) аміду «4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиThe specified compound is obtained similarly to example 1.3.c from 4-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid 42-I(4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide

Вихід: 0,11г (38,895 від теорії). «Yield: 0.11g (38.895 from theory). "

Сз2НззСІМАО (М-525,09). -о с Розр.:молекулярний пік (МАН)": 525/527; виявл.:молекулярний пік (МАН): 525/527. хз Приклад 1.23: 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он п с бо дим. » он щ Ще й І ПОШИ се» - рік шк. о 1.23.а.. (4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|ацетонітрил 5 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з 4-гідрокси-4-фенілпіперидину ( (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.Sz2NzzSIMAO (M-525,09). -о с Resolution: molecular peak (MAN)": 525/527; detect.: molecular peak (MAN): 525/527. xz Example 1.23: 7-(4-chlorophenyl)-3-12-(4-( 4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZN-quinazolin-4-one p s bo dim. -(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|acetonitrile 5 This compound is obtained similarly to example 1.1.g from 4-hydroxy-4-phenylpiperidine ((4-bromomethylphenyl)acetonitrile.

ГФ) Вихід: З,8г (9895 від теорії). т С2оНо» МО (М-306,41).GF) Yield: 3.8 g (9895 from theory). t С2оНо» MO (M-306,41).

Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 307; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 307. во Значення К,. 0,1 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.23.6.. 2-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиламінResolution: molecular peak (MAN) 7: 307; detection: molecular peak (MAN) ": 307. in Value of K,. 0.1 (silica gel, cyclohexane/ethyl acetate in the ratio 1:1). 1.23.6.. 2-I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidine -1-ylmethyl)phenyl|ethylamine

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 зThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.3 of

І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|ацетонітрилу.I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|acetonitrile.

Вихід: 3,З6бг (92,195 від теорії). 65 СооНовМ2О (М-310,44).Output: 3,Z6bg (92,195 from theory). 65 SooNovM2O (M-310,44).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 311; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 311.Resolution: molecular peak (MAN): 311; detection: molecular peak (MAN) "7: 311.

Значення К,: 0,1 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1). 1.23.в. 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.1 (silica gel, dichloromethane/methanol/acetic acid in a ratio of 9:1:0.1). 1.23.v. 12-I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 2-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиламіну.The indicated compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-14-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamine.

Вихід: 1,2г (65,395 від теорії).Yield: 1.2g (65.395 from theory).

СззНаза2СІМзО, (М-570,09).SzzNaza2SIMzO, (M-570,09).

Розр.:молекулярний пік (МАН)": 570/572; виявл.:молекулярний пік (МАН): 570/572. 70 Значення Ку, 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1). 1.23.г. 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|іетиліамід / 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиRes.: molecular peak (MAN)": 570/572; det.: molecular peak (MAN): 570/572. 70 Ku value, 0.35 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia 10:1:0, 1). 1.23.g. 12-I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenylethylamide / 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|іетиліаміду 4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The indicated compound is obtained similarly to example 1.3.c from 12-I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenylethylamide of 4-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 1,04г (91,595 від теорії).Yield: 1.04g (91.595 from theory).

СззНазаСІМаО» (М-540,11).SzzNazaSIMaO" (M-540,11).

Температура плавлення: 175-18020.Melting point: 175-18020.

Розр.:молекулярний пік (МАН): 540/542/544; виявл.:молекулярний пік (МАН): 540/542/544.Resolution: molecular peak (MAN): 540/542/544; detection: molecular peak (MAN): 540/542/544.

Значення К,: 0,34 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1). 1.23.д. 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-онK value: 0.34 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 10:1:0.1). 1.23.d. 7-(4-chlorophenyl)-3-12-I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZN-quinazolin-4-one

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.л. з 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліаміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 11.l. from 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid 12-I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide.

Вихід: 0,025г (8,295 від теорії).Yield: 0.025g (8.295 from theory).

Температура плавлення: 204-20590. сеMelting point: 204-20590. everything

Сз4Наз»СІМаО» (М-550,10). оSz4Naz"SIMAO" (M-550,10). at

Розр.:молекулярний пік (МАН): 550/552; виявл.:молекулярний пік (МАН): 550/552.Resolution: molecular peak (MAN): 550/552; detection: molecular peak (MAN): 550/552.

Значення К,: 0,46 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1).K value: 0.46 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 10:1:0.1).

Приклад 1.24: 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(4-феніл-3,б-дигідро-2Н-піперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он сExample 1.24: 7-(4-chlorophenyl)-3-12-(4-(4-phenyl-3,b-dihydro-2H-piperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-quinazolin-4-one c

І сі ів) (ге)I si iv) (ge)

М ; с (7 со « о М о - й 1.24.а... 7-(4А-хлорфеніл)-3-12-(4-(4-феніл-3,б-дигідро-2Н-піперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он «» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.л. з 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|іетиліаміду / 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти, отриманого як побічний продукт у прикладі 1.23.д.M; c (7 so « o M o - y 1.24.a... 7-(4A-chlorophenyl)-3-12-(4-(4-phenyl-3,b-dihydro-2H-piperidin-1-ylmethyl) phenyl|ethyl)-ZN-quinazolin-4-one "" This compound is obtained similarly to example 11.l from 12-14-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide / 4-chloro- of 3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid obtained as a by-product in example 1.23.d.

Го! Вихід: 0,08г (27,195 від теорії).Go! Yield: 0.08g (27.195 from theory).

Температура плавлення: 166-16720. кі СзАНзоСІМазО (М-532,09). (о е| Розр.:молекулярний пік (МАН): 532/534; виявл.:молекулярний пік (МАН): 532/534.Melting point: 166-16720. ki SzANzoSIMazO (M-532,09). (o e| Resolution: molecular peak (MAN): 532/534; detection: molecular peak (MAN): 532/534.

Значення К,: 0,57 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 10:1). і Приклад 1.25: 7-(4-хлорфетл)-3-12-(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-онK value: 0.57 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in a ratio of 10:1). and Example 1.25: 7-(4-chlorophenyl)-3-12-(4-(3-azaspiro|5.5)undec-3-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZN-quinazolin-4-one

Се | с 7 ду і Ф о | - / кі М 60 1.25.а.. І(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|ацетонітрил б Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з З-азаспіро|5.5б)ундекану («і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.That's it with 7 du and F o | - / ki M 60 1.25.a.. I(4-(3-azaspiro|5.5)undec-Z-ylmethyl)phenyl|acetonitrile b The specified compound is obtained similarly to example 1.1.g from 3-azaspiro|5.5b)undecane ( and (4-bromomethylphenyl)acetonitrile.

Вихід: 3,38г (9890 від теорії).Yield: 3.38g (9890 from theory).

С19НовМо (М-282,43).C19 NovMo (M-282,43).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 283; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 283.Resolution: molecular peak (MAN): 283; detection: molecular peak (MAN) ": 283.

Значення К,: 0,56 (силікагель, циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.25.6.. 2-І(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3-илметил)феніл|етиламінK value: 0.56 (silica gel, cyclohexane/ethyl acetate in a ratio of 1:1). 1.25.6.. 2-I(4-(3-azaspiro|5.5)undec-3-ylmethyl)phenyl|ethylamine

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 зThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.3 of

І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|ацетонітрилу.14-(3-azaspiro|5.5)undec-Z-ylmethyl)phenyl|acetonitrile.

Вихід: 3,3Зг (96,695 від теорії). 706 С19НаоМо (М-286,46).Output: 3.3Zg (96.695 from theory). 706 C19 NaoMo (M-286,46).

Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 287; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 287.Resolution: molecular peak (MAN) 7: 287; detection: molecular peak (MAN) ": 287.

Значення К,: 0,18 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). 1.25.в. 42-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етил)амід 4 -хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.18 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 20:1). 1.25.v. 4-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid 42-I4-(3-azaspiro|5.5)undec-3-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і 75 2-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етиламіну.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 75 2-I4-(3-azaspiro|5.5)undec-3-ylmethyl)phenyl|ethylamine.

Вихід: 1г (52,595 від теорії).Yield: 1g (52.595 from theory).

Сз2НазвСІМазОз (М-546,11).Sz2NazvSIMazOz (M-546,11).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 546/548; виявл.:молекулярний пік (МАН): 546/548.Resolution: molecular peak (MAN): 546/548; detection: molecular peak (MAN): 546/548.

Значення К,: 0,3 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 20:1). 1.25.р. 42-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніл|етил)амід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиValue of K,: 0.3 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 20:1). 1.25. year 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid 42-I4-(3-azaspiro|5.5)undec-3Z-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з 12-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніл|іетил)аміду 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.3.c from 12-14-(3-azaspiro|5.5)undec-3Z-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: О,8г (84,7905 від теорії).Output: O.8g (84.7905 from theory).

Сз2НзвСІМзО (М-516,13). сSz2NzvSIMzO (M-516,13). with

Розр.:молекулярний пік (МАН): 516/518; виявл.:молекулярний пік (МАН): 516/518. ге)Resolution: molecular peak (MAN): 516/518; detection: molecular peak (MAN): 516/518. heh)

Значення К,: 0,38 (силікагель, дихлорметан/метанол в співвідношенні 10:1).Value of K,: 0.38 (silica gel, dichloromethane/methanol in a ratio of 10:1).

Приклад 1.26: 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-14-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)-ЗН-хіназолін-4-он с со т со хо м сч | (ее)Example 1.26: 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-14-(4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethyl)-ZN-quinazolin-4-one ho m sch | (uh)

ЕМ М о 1.26.а. 14-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)ацетонітрил «EM M at 1.26.a. 14-(4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)acetonitrile «

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з 2-(піперидин-4-ілокси)піридину і с (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу. ч Вихід: 0,91г (49,895 від теорії). -» СеНоїМзО (М-307,39).The specified compound is obtained similarly to example 1.1.g from 2-(piperidin-4-yloxy)pyridine and c(4-bromomethylphenyl)acetonitrile. h Yield: 0.91g (49.895 from theory). -» SeNoiMzO (M-307,39).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 308; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 308.Resolution: molecular peak (MAN): 308; detection: molecular peak (MAN) ": 308.

Значення К;: 0,49 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). (ог) 1.26.6.. 2-4-І(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етиламін з Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 зK value: 0.49 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). (ог) 1.26.6.. 2-4-I(4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethylamine from The specified compound is obtained similarly to example 1.1.3 from

ТА-(І4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)ацетонітрилу. (ог) Вихід: 0,92г (99,895 від теорії). с 50 С19Но5МзО (М-311,43).TA-(I4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)acetonitrile. (ohm) Yield: 0.92g (99.895 from theory). with 50 С19Но5МзО (М-311,43).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 312; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 312. о Значення К,: 0,16 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.26.в.. (2-44-(А4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти 29 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і о 2-4-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етиламіну.Resolution: molecular peak (MAN): 312; detection: molecular peak (MAN) "7: 312. o Value of K,: 0.16 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.26.v.. (2-44- (A4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethyl)amide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid 29 The specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4"-chloro- 3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-4-(4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethylamine.

Вихід: О,8г (97,295 від теорії). ко Сз2Наі1СІМАО, (М-571,08).Output: O.8g (97.295 from theory). ko Sz2Nai1SIMAO, (M-571,08).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 571/573; виявл.:молекулярний пік (МАН): 571/573. 60 Значення К,: 0,52 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.26.г.. (2--4-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)амід 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 571/573; detection: molecular peak (MAN): 571/573. 60 K value: 0.52 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.26.g.. (2--4-(4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethyl)amide of 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з (2--4-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніліетил)аміду 4-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти. бо Вихід: 0,38г (5090 від теорії).The specified compound is obtained similarly to example 1.3.c from (2--4-(4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-ylmethyl|phenylethyl)amide of 4-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid. : 0.38g (5090 from theory).

Сз2НззСІМАО» (М-541,09).Sz2NzzSIMAO" (M-541,09).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 541/543; виявл.:молекулярний пік (МАН): 541/543.Resolution: molecular peak (MAN): 541/543; detection: molecular peak (MAN): 541/543.

Значення К,: 0,5 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.5 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 1.27: 7-(4-хлорфенілу 3-(2-4-І(І4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)-ЗН-хіназолін-4-онExample 1.27: 7-(4-chlorophenyl 3-(2-4-I(I4-(pyridin-2-ylamino)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethyl)-ZN-quinazolin-4-one

СІSI

- я й- I and

С ; М. р б М | НИ Ї 1.27.а. ТА-(І4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)ацетонітрилWITH ; M. r b M | 1.27.a. TA-(I4-(pyridin-2-ylamino)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)acetonitrile

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.жЖ з 2-(піперидин-4-іламіно)піридину (і (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.zhZ from 2-(piperidin-4-ylamino)pyridine (and (4-bromomethylphenyl)acetonitrile.

Вихід: 1,57г (86,195 від теорії).Yield: 1.57g (86.195 from theory).

С19Ноо Ма (М-306,41).C19Noo Ma (M-306,41).

Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 307; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 307. ре Значення К,: 0,43 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). 1.27.6.. 2--А4-І(4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніліетиламін Го)Resolution: molecular peak (MAN) 7: 307; detection: molecular peak (MAN) ": 307. re Value of K,: 0.43 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). 1.27.6.. 2--A4-I (4-(pyridin-2-ylamino)piperidin-1-ylmethyl|phenylethylamine Ho)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 зThe specified compound is obtained similarly to example 1.1.3 of

ТА-(І4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)ацетонітрилу.TA-(I4-(pyridin-2-ylamino)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)acetonitrile.

Вихід: 1,62г (99,895 від теорії). с зо С19НовМа (М-310,44).Yield: 1.62g (99.895 from theory). c zo C19NovMa (M-310,44).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 311; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 311. Іо)Resolution: molecular peak (MAN): 311; detection: molecular peak (MAN) "7: 311. Io)

Значення К,: 0,1 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). со 1.27.в.. (2--А-(4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)іетил)амід 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти сK value: 0.1 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). so 1.27.v.. (2--A-(4-(pyridin-2-ylamino)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethyl)amide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid c

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 4"-хлор-З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти і со 2-4-(4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)етиламіну.The indicated compound is obtained similarly to example 1.1.y from 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid and 2-4-(4-(pyridin-2-ylamino)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethylamine.

Вихід: 0,36бг (43,895 від теорії).Yield: 0.36 bg (43.895 from theory).

Сз2На»2СІМьО» (М - 570,09).Сз2На»2SIMєО» (M - 570.09).

Розр.:молекулярний пік (МАН)": 570/572; виявл.:молекулярний пік (МАН): 570/572. «Resolution: molecular peak (MAN)": 570/572; detection: molecular peak (MAN): 570/572. «

Значення К,: 0,28 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). -о с 1.21.г.. (2-44-(А-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)амід й 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти «» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.3.в з (2--4-(4-(піридин-2-іламіно)піперидин-1-ілметил|феніл)іетил)аміду 4"-хлор-3-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.K value: 0.28 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 9:1:0.1). -o c 1.21.g.. (2-44-(A-(pyridin-2-ylamino)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethyl)amide and 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid "" Specified the compound is obtained similarly to example 1.3.c from (2--4-(4-(pyridin-2-ylamino)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethyl)amide of 4"-chloro-3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,29г (85,7905 від теорії).Yield: 0.29g (85.7905 from theory).

Го! Сз2НзааСІМБО (М-540,11).Go! Sz2NzaaSYMBO (M-540,11).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 540/542; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 540/542. де Значення К,: 0,27 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 9:1:0,1). со Аналогічно до прикладу 1.1.л одержують наступні сполуки: 1Resolution: molecular peak (MAN): 540/542; detection: molecular peak (MAN)": 540/542. where Value of K,: 0.27 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in a ratio of 9:1:0.1). co Similarly to example 1.1.l, the following are obtained compounds: 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

СІ пруй в й й й о ЇSI pruy in y y y o Y

І зд )I zd )

Прикладік К"-М-Х- ЕдуктІСумарна Мас-спектро ля Значення рормула що Кк, 1.21 121.гІСзаНоСІМО //534/536 178- (|0,72(Д)Example К"-М-Х- EductI Summar Mass spectrum

ІМНГ 179IMNG 179

Ми 1.22 Фе 1.22.г |Сзз Ні СІМаО 535/537 199- шик й шк (МАНІ 200We 1.22 Fe 1.22.g |Szz No SIMaO 535/537 199- chic and shk (MANI 200

Ст 123 1.23.гІСз4Нз»СІМ53О» /1550/552 204- 10.46 (Е)St. 123 1.23.gISz4Nz»SIM53O» /1550/552 204- 10.46 (E)

ІМЯ-НГ 205 счNAME-NG 205 sc

М (о) 1.24 1.23.гСза4НзоСІМЬО о 1532/534 166- 0,57 (Д)M (o) 1.24 1.23.gSza4NzoSIMYO o 1532/534 166- 0.57 (D)

А (МН 167A (MN 167

М «о я 1.25 1.25. |Сз3Нз6СІМО о 1526/528 184- 62 (Д) юM "o i 1.25 1.25. |Sz3Nz6SIMO o 1526/528 184- 62 (D) yu

МН 185 соMN 185 so

Ми сч зв 126 СС 1.26.г СН СІМаО» / |551/553 154- 0,46 (А) соMy sch zv 126 SS 1.26.g SN SIMaO» / |551/553 154- 0.46 (A) so

Є зм ло ІМАНІ 158 "7" йМ ши ї ей ОдНюсСІМО 5ОБ5О бе ОЛЯ - 15 ЗМриміских со значення КоYe zmlo IMANI 158 "7" yM shi i ey OdNyusSIMO 5OB5O be OLYA - 15 ZMrymiskykh so value Ko

Го | їх Ями СТЕ о МІОМИGo | their Pits STE o MYOMY

НО Волик. ДиХлОрмета не ганол ва у віварію ОО»BUT Volyk. Dichlormet was not transported to the vivarium of the OO"

Приклад 1.28: 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|(а)(1,2,3)гриазин-4-он 29 1.28.а.. 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензої41(11,2,3|)триазин-4-он о Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.18.а з 12-І4--4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|іетиліаміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти. ке Вихід: 0,13г (50,995 від теорії).Example 1.28: 7-(4-chlorophenyl)-3-12-I4-(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-benzo|(a)(1,2,3)griazin-4-one 29 1.28.a.. 7-(4-Chlorophenyl)-3-2-I4-(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-benzoi41(11,2,3|)triazin-4-one o The specified compound is obtained similarly to example 1.18.a from 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid 12-I4-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide. ke Yield: 0.13g (50.995 from theory).

Температура плавлення: 183-184960. 60 Сз3НаСІМО (М-535,09).Melting point: 183-184960. 60 Sz3NaSIMO (M-535,09).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 535/537; виявл.:молекулярний пік (МАН): 535/537.Resolution: molecular peak (MAN): 535/537; detection: molecular peak (MAN): 535/537.

Значення К,: 0,66 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1).K value: 0.66 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 10:1).

Приклад 1.29: ве 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|(а)(1,2,3)гриазин-4-онExample 1.29: 7-(4-chlorophenyl)-3-12-I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-benzo|(a)(1,2,3) griazin-4-one

СІ ма ; онSI ma ; he

М. в; 1.29.а. 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|(а)(1,2,3)гриазин-4-онM. in; 1.29.a. 7-(4-chlorophenyl)-3-12-I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-benzo|(a)(1,2,3)griazine-4- he

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.18.а з 12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліаміду 4-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.18.a from 12-I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,21г (68,7905 від теорії).Yield: 0.21g (68.7905 from theory).

Температура плавлення: 265-266260.Melting point: 265-266260.

СззНіяСІМАО» (М-551,09).SzzNiyaSIMAO" (M-551,09).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 551/553; виявл.:молекулярний пік (МАН): 551/553.Resolution: molecular peak (MAN): 551/553; detection: molecular peak (MAN): 551/553.

Значення К,: 0,53 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1).K value: 0.53 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 10:1).

Приклад 1.30: 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етил)-ЗН-бензої|4а1(1,2,3|триазин-4-он с ре о 2 її т с т! іс)Example 1.30: 7-(4-chlorophenyl)-3-12-I4-(3-azaspiro|5.5)undec-3-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-benzoyl|4a1(1,2,3|triazine-4 -on s re o 2 her t s t! is)

М о с | | | со 1.30.а.. 7-(4-хлорфеніл)-3-72-(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|1,2,3|)триазин-4-онM o s | | | so 1.30.a.. 7-(4-chlorophenyl)-3-72-(4-(3-azaspiro|5.5)undec-3Z-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-benzo|1,2,3|) triazin-4-one

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.18.а з 12-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніліетил)аміду 4"-хлор-3-амінобіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.18.a from 12-I4-(3-azaspiro|5.5)undec-3Z-ylmethyl)phenylethyl)amide of 4"-chloro-3-aminobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,14г (54,995 від теорії). «Yield: 0.14g (54.995 from theory). "

Температура плавлення: 165-16620. -о с Сз2На5СІМАО (М-527,11). й Розр.:молекулярний пік (МАН): 527; виявл.:молекулярний пік (МАН): 527. и"? Значення К,: 0,56 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1).Melting point: 165-16620. -o with Sz2Na5SIMAO (M-527,11). and Resolution: molecular peak (MAN): 527; detection: molecular peak (MAN): 527. i" Value K,: 0.56 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 10:1).

Приклад 1.31: 6-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-2Н-ізохінолін-1-он с сі ко бо й й т М (5) с і " зв Я оExample 1.31. I am

ГФ) 1.81.а.. 2-(2-(4-бромфеніл)етокси|гетрагідропіран з До розчину 4,83г (24,02ммоля) 2-(4-бромфеніл)етанолу в 12мл дихлорметану при 02С послідовно додають 0,025г п-толуолсульфонової кислоти і 2,575мл (28,22ммоля) дигідропірану. Після цього реакційну суміш бо перемішують протягом трьох годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш екстрагують розчином гідрокарбонату натрію й органічну фазу сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на алоксі (елюент: суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 8:2).HF) 1.81.a.. 2-(2-(4-bromophenyl)ethoxy|hetrahydropyran with 0.025g of p- of toluenesulfonic acid and 2.575 ml (28.22 mmol) of dihydropyran. After that, the reaction mixture is stirred for three hours at room temperature. Then the reaction mixture is extracted with sodium bicarbonate solution and the organic phase is dried over sodium sulfate. The product is purified by column chromatography on alox (eluent: mixture cyclohexane/ethyl acetate in the ratio 8:2).

Вихід: З7г (32,890 від теорії).Output: Z7g (32,890 from theory).

Сі3Н41ВгО» (М-285,18). 65 Розр.:молекулярний пік (М): 284/286; виявл.:молекулярний пік (М)": 284/286 1.31.6.. 4-(2-(тетрагідротран-2-ілокси)етил|бензальдегідSi3H41VgO" (M-285,18). 65 Resolution: molecular peak (M): 284/286; detection: molecular peak (M)": 284/286 1.31.6.. 4-(2-(tetrahydrotran-2-yloxy)ethyl|benzaldehyde

До розчину 5г (17,5Зммоля) 2-(2-(4-бромфеніл)етокси|гетрагідропірану в вОмл тетрагідрофурану при -702С по краплях додають 11,5мл (18,41ммоля) 1,6-молярного розчину н-бутиллітію і протягом години перемішують при цій температурі. Після цього по краплях додають 2,8мл (36,4бммоля) диметилформаміду і реакційну суміш перемішують ще протягом двох годин при -702С. Потім реакційну суміш змішують з розчином хлориду амонію й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази тричі екстрагують насиченим розчином хлориду натрію і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 6:4).11.5 ml (18.41 mmol) of a 1.6-molar solution of n-butyllithium is added dropwise to a solution of 5 g (17.5 mmol) of 2-(2-(4-bromophenyl)ethoxy|hetrahydropyran in vOml of tetrahydrofuran at -702С and for an hour is stirred at this temperature. After that, 2.8 ml (36.4 bmmol) of dimethylformamide is added dropwise and the reaction mixture is stirred for another two hours at -702C. Then the reaction mixture is mixed with ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are extracted three times saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.The product is purified by silica gel column chromatography (eluent: cyclohexane/ethyl acetate 6:4).

Вихід: 2,8г (68,295 від теорії). 706 С1аНівОз (М-234,29).Yield: 2.8g (68.295 from theory). 706 C1aNivOz (M-234,29).

Розр.:молекулярний пік (МН) "7: 235; виявл.:молекулярний пік (МАН): 235.Resolution: molecular peak (MN) "7: 235; detection: molecular peak (MAN): 235.

Значення К. 0,57 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 3:1). 1.31.в. 4-(2-гідроксіетил)бензальдегідValue of K. 0.57 (silica gel, petroleum ether/ethyl acetate in a ratio of 3:1). 1.31.v. 4-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde

Розчин 2,8г (11,95ммоля) 4-(2-(тетрагідропіран-2-ілокси)етил|Ібензальдегіду в суміші з 48мл 1-молярної 75 соляної кислоти і ббмл ацетону перемішують протягом п'яти годин при 5 С. Потім реакційну суміш змішують з 140мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази тричі екстрагують водою і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 1:1).A solution of 2.8 g (11.95 mmol) of 4-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl|ibenzaldehyde in a mixture of 48 ml of 1-molar 75 hydrochloric acid and bbml of acetone is stirred for five hours at 5 C. Then the reaction mixture mixed with 140 ml of saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were extracted three times with water and dried over sodium sulfate. The product was purified by column chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane/ethyl acetate 1:1).

Вихід: 1,3г (72,495 від теорії).Yield: 1.3g (72.495 from theory).

СеНтоО» (М-150,17).SeNtoO" (M-150,17).

Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 151; виявл.:молекулярний пік (МАН): 151.Resolution: molecular peak (MAN) 7: 151; detection: molecular peak (MAN): 151.

Значення К. 0,52 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.81.г.. 2-(4-11,З)діоксан-2-ілфеніл)етанолValue of K. 0.52 (silica gel, petroleum ether/ethyl acetate in a ratio of 1:1). 1.81.g.. 2-(4-11,3)dioxan-2-ylphenyl)ethanol

Суспензію з 9,4г (62,59ммоля) 4-(2-гідроксіетил)бензальдегіду, 15,83мл (219,07ммоля) 1,3-пропандіолу, с 0,Зг п-толуолсульфонової кислоти і 15Омл толуолу протягом трьох годин нагрівають із зворотним Ге) холодильником. Потім реакційну суміш тричі екстрагують насиченим розчином гідрокарбонату натрію й органічну фазу сушать над сульфатом натрію.A suspension of 9.4 g (62.59 mmol) of 4-(2-hydroxyethyl)benzaldehyde, 15.83 ml (219.07 mmol) of 1,3-propanediol, 0.3 g of p-toluenesulfonic acid, and 15 ml of toluene is heated under reflux for three hours. Ge) a refrigerator. Then the reaction mixture is extracted three times with a saturated solution of sodium bicarbonate and the organic phase is dried over sodium sulfate.

Вихід: 8г (61,495 від теорії).Output: 8g (61.495 from theory).

С12НівОз (М-208,26). соC12NivOz (M-208,26). co

Розр.:молекулярний пік (МАН) 7": 209; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 209 ю 1.81.д.. 2-(4-11,3)діоксан-2-ілфеніл)етиловий ефір метансульфонової кислоти 8г (38,41ммоля) 2-(4-І1,3|діоксан-2-ілфеніл)етанолу і 10,65мл (42,25ммоля) триетиламіну розчиняють у соResolution: molecular peak (MAN) 7": 209; detection: molecular peak (MAN) 7": 209 y 1.81.d.. 2-(4-11,3)dioxan-2-ylphenyl)ethyl ether of methanesulfonic acid 8 g (38.41 mmol) of 2-(4-1,3|dioxan-2-ylphenyl)ethanol and 10.65 ml (42.25 mmol) of triethylamine are dissolved in

ЗбОмл дихлорметану і при 02С змішують з 3,27мл хлорангідриду метансульфонової кислоти, розчиненого в 5О0мл сі дихлорметану. Потім реакційну суміш перемішують протягом години при кімнатній температурі, після чого тричіZbOml of dichloromethane and mixed at 02C with 3.27 ml of methanesulfonic acid chloride dissolved in 500 ml of dichloromethane. The reaction mixture is then stirred for one hour at room temperature, then three times

Зо екстрагують водою й органічною фазою сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою со хроматографією на силікагелі (елюент: суміш петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1).Z is extracted with water and the organic phase is dried over sodium sulfate. The product is purified by column chromatography on silica gel (eluent: mixture of petroleum ether/ethyl acetate in the ratio 1:1).

Вихід: 7,7г (7095 від теорії).Yield: 7.7g (7095 from theory).

СізНівО55 (М-286,34). «SizNivO55 (M-286,34). "

Розр.:молекулярний пік (МАН): 287; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 287. ! ші не ! -Resolution: molecular peak (MAN): 287; detection: molecular peak (MAN) "7: 287. ! shi ne ! -

Значення К,;: 0,49 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1). с 1.81.е.. (Е)-3-(3-бромфеніл)акрилоїлазид :з» До розчину 25г (111,1ммоля) (Е)-3-"З-бромфеніл)акрилової кислоти і 15,2бмл (110,1О0ммоля) триетиламіну в 80Омл ацетону при 09 по краплях додають 11,5мл (121,11ммоля) етилового ефіру хлормурашиної кислоти.K value: 0.49 (silica gel, petroleum ether/ethyl acetate in a ratio of 1:1). c 1.81.e.. (E)-3-(3-bromophenyl)acryloylazide :z» To a solution of 25 g (111.1 mmol) of (E)-3-"3-bromophenyl)acrylic acid and 15.2 bml (110.100 mmol ) of triethylamine in 80 Oml of acetone at 09 add dropwise 11.5 ml (121.11 mmol) of chloroformic acid ethyl ether.

Після закінчення години також при 02 по краплях додають 11,45г (176,1бммоля) азиду натрію, розчиненого в о 8вмл дистильованої води. Після цього реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і потім її зливають в 1,3л суміші води з льодом. Осад, що випав, відфільтровують, промивають водою і сушать у ко сушильній камері з циркуляцією повітря при 302С. со Вихід: 21,1г (76,195 від теорії).After an hour, 11.45 g (176.1 mmol) of sodium azide, dissolved in about 8 ml of distilled water, are added dropwise at 02. After that, the reaction mixture is allowed to warm up to room temperature and then it is poured into 1.3 liters of a mixture of water and ice. The deposited precipitate is filtered, washed with water and dried in a co-drying chamber with air circulation at 302C. so Yield: 21.1g (76.195 from theory).

СеаНеВгмМаО (М-252,07). 1 Розр.:молекулярний пік (МАН): 256/258; виявл.:молекулярний пік (МАН): 256/258. (з Значення К.: 0,85 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.81.ж. 6-бром-2Н-ізохінолін-1-он 150г біфенілового ефіру і 7,0вмл (29,75ммоля) трибутиламіну нагрівають до 1002. При цій температурі додають 5г (19,8Зммоля) (Е)-3-(3-бромфеніл)акрилоїлазиду, після чого нагрівають до 195-205 С і витримують при цій температурі протягом двох годин. Далі реакційній суміші дають остудитися і потім її зливають в іФ) охолоджений н-гексан. Осад відфільтровують і промивають сумішшю з охолодженого н-гексану і діетиловогоSeaNeVgmMaO (M-252,07). 1 Resolution: molecular peak (MAN): 256/258; detection: molecular peak (MAN): 256/258. (from Value of K.: 0.85 (silica gel, petroleum ether/ethyl acetate in a ratio of 1:1). 1.81. g. 6-bromo-2H-isoquinolin-1-one 150 g of biphenyl ether and 7.0 vml (29.75 mmol) tributylamine is heated to 1002. At this temperature, 5 g (19.8 mmol) of (E)-3-(3-bromophenyl)acryloylazide are added, after which it is heated to 195-205 C and kept at this temperature for two hours. Then the reaction mixture is allowed to cool and then it is poured into iF) cooled n-hexane. The sediment is filtered and washed with a mixture of cooled n-hexane and diethyl

Кз ефіру. Після цього тверду речовину сушать у сушильній камері з циркуляцією повітря при 50 С. Цю тверду речовину потім перемішують із сумішшю з діїізопропілового ефіру і етилацетату і повторюють процес сушіння. 60 Вихід: О,бг (13,595 від теорії).Through the air. After that, the solid substance is dried in a drying chamber with air circulation at 50 C. This solid substance is then mixed with a mixture of isopropyl ether and ethyl acetate and the drying process is repeated. 60 Output: O, bg (13,595 from theory).

СеаНеВгмМаО (М-224,05).SeaNeVgmMaO (M-224,05).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 224/226; виявл.:молекулярний пік (МАН): 224/226. 1.31.3 6-(4-хлорфеніл)-2Н-ізохінолін-1-онResolution: molecular peak (MAN): 224/226; detection: molecular peak (MAN): 224/226. 1.31.3 6-(4-chlorophenyl)-2H-isoquinolin-1-one

Реакційну суміш з 0,57г (2,54ммоля) 6-бром-2Н-ізохінолін-1-ону, 0,398г (2,54ммоля) 4-хлорфенілборонової бо кислоти, 2,6мл 2-молярного розчину карбонату натрію в 2Омл діоксану і Бмл метанолу нагрівають у мікрохвильовій печі до 11023 і витримують при цій температурі протягом двох годин. Після цього реакційну суміш зливають у воду, осад відфільтровують і сушать у сушильній камері з циркуляцією повітря при 4026.A reaction mixture of 0.57 g (2.54 mmol) of 6-bromo-2H-isoquinolin-1-one, 0.398 g (2.54 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid, 2.6 ml of a 2-molar solution of sodium carbonate in 2 O ml of dioxane and B ml of methanol is heated in a microwave oven to 11023 and kept at this temperature for two hours. After that, the reaction mixture is poured into water, the precipitate is filtered and dried in a drying chamber with air circulation at 4026.

Вихід: 0,42г (64,695 від теорії).Yield: 0.42g (64.695 from theory).

СіБНІоСІМО (М-255,70).SiBNIoSIMO (M-255.70).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 256/258; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 256/258.Resolution: molecular peak (MAN): 256/258; detection: molecular peak (MAN)": 256/258.

Значення К,: 0,6 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1). 1.31.и.2-(2--4-формілфеніл)етил/|-6-(4-хлорфеніл)-2 Н-ізохінолін-1-онK value: 0.6 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 10:1). 1.31.y.2-(2--4-formylphenyl)ethyl/|-6-(4-chlorophenyl)-2H-isoquinolin-1-one

Розчин 0,41г (1,6бммоля) 6-(4-хлорфеніл)-2Н-ізохінолін-1-ону в їОмл диметилформаміду змішують з 0,18г 70. (1,бммоля) трет-бутилату калію і перемішують протягом ЗОхв при 5020. Після цього додають 0,46г (1,бммоля) 2-(4-11,3)|діоксан-2-ілфеніл)етилового ефіру метансульфонової кислоти. Потім реакційну суміш нагрівають у мікрохвильовій печі до 1802С і витримують при цій температурі протягом п'яти годин, після чого зливають у 1096-ний розчин лимонної кислоти. Потім екстрагують етилацетатом. Органічну фазу тричі екстрагують водою і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш 75 петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні, яке змінюється від 3:1 до 1:1).A solution of 0.41g (1.6bmmol) of 6-(4-chlorophenyl)-2H-isoquinolin-1-one in 10ml of dimethylformamide is mixed with 0.18g (1.bmmol) of potassium tert-butylate and stirred for 30 minutes at 5020. After that, 0.46 g (1.bmmol) of 2-(4-11.3)|dioxan-2-ylphenyl)ethyl ether of methanesulfonic acid is added. Then the reaction mixture is heated in a microwave oven to 1802C and kept at this temperature for five hours, after which it is poured into a 1096 solution of citric acid. Then extracted with ethyl acetate. The organic phase is extracted three times with water and dried over sodium sulfate. The product is purified by column chromatography on silica gel (eluent: a mixture of 75 petroleum ether/ethyl acetate in a ratio varying from 3:1 to 1:1).

Вихід: 0,15г (24,195 від теорії).Yield: 0.15g (24.195 from theory).

С2АНівСІМО» (М-387,87).S2ANivSIMO" (M-387,87).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 388/390; виявл.:молекулярний пік (МАН): 388/390.Resolution: molecular peak (MAN): 388/390; detection: molecular peak (MAN): 388/390.

Значення КК. 0,7 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 1:1). 1.31.к.. 6-(4-хлорфеніл)-2-І(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-2Н-ізохінолін-1-он 0,14г (0,Збммоля) 2-(2-(4-формілфеніл)етил/|-6-(4-хлорфеніл)-2Н-ізохінолін-1-ону і О,ОЗмл (0,3бммоля) піролідину розчиняють у 40мл дихлорметану. Після цього значення рН суміші встановлюють на три за допомогою льодяної оцтової кислоти. Потім додають 0,07бг (0,3бммоля) триацетоксиборгідриду натрію і перемішують протягом 48год при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш екстрагують 2-молярним се 29 розчином карбонату натрію і сушать над сульфатом натрію. Продукт очищають колонковою хроматографією на г) силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/етанол у співвідношенні, яке змінюється від 10:1 до 1:1).The value of CC. 0.7 (silica gel, petroleum ether/ethyl acetate in a ratio of 1:1). 1.31.k.. 6-(4-chlorophenyl)-2-I(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-2H-isoquinolin-1-one 0.14g (0.5 mmol) 2-(2 -(4-formylphenyl)ethyl/|-6-(4-chlorophenyl)-2H-isoquinolin-1-one and 0.00 ml (0.3 mmol) of pyrrolidine are dissolved in 40 ml of dichloromethane. After that, the pH value of the mixture is set to three using glacial acetic acid. Then add 0.07 bg (0.3 bmmol) of sodium triacetoxyborohydride and stir for 48 hours at room temperature. Then the reaction mixture is extracted with a 2-molar se 29 sodium carbonate solution and dried over sodium sulfate. The product is purified by column chromatography on g) silica gel (eluent: a mixture of dichloromethane/ethanol in a ratio varying from 10:1 to 1:1).

Вихід: 0,04г (2590 від теорії).Yield: 0.04g (2590 from theory).

Температура плавлення: 136-13720.Melting point: 136-13720.

СовНа?7СІМоО (М-442,99). о 3о Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 443; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 443. Іо)SovNa?7SIMoO (M-442,99). o 3 o Resolution: molecular peak (MAN) 7: 443; detection: molecular peak (MAN) ": 443. Io)

Значення К; 0,5 (силікагель, дихлорметан/метанол 10:1). Аналогічно до прикладів 1.1-1.31 одержують наступні сполуки: со с со - с ;» со ко со 1The value of K; 0.5 (silica gel, dichloromethane/methanol 10:1). Analogously to examples 1.1-1.31, the following compounds are obtained: со с со - с;" so co so 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5 р Є ї і сс ще щ й мF) ko 60 b5 r Ye i i ss still sh y m

Тдржетх. І. Що я нн я й Ї поя т пот лі ТЯ і й ці ПОЛЯ З 7. т: 0 ТТ й - 7 йно ЕІ ОО п ск ЛК. ї з з | рак Кс я" Доде |; нк |! Т т і поет дині, Пн "ак шо ро и ее я но о ! оч І й у Ше й и, ЇTdrzheth. I. That I nn I and Y poya t pot li TYA and these FIELDS Z 7. t: 0 TT y - 7 yno EI OO p sk LK. i z z | rak Ks i" Dode |; nk |! T t and poet of melons, Pn "ak sho ro and ee i no o ! och I and in She and i, Yi

І що | З Ей й нн п нн птн (сг) В. шк реч од, Ж їж 000, з ! рому о и і 500 у Її й . с ря І ле сAnd what | Z Ei y nn p nn ptn (sg) V. shk rech od, Zh izh 000, z ! rum about and and 500 in Her and . s rya I le s

Ф) ко 60 65 ши. й «Ж а ! . й К. У . ЕЙ ГТ ЙF) ko 60 65 shi. and "Ah! . and K. U. EY GT J

М: ЇM: Yi

Її ста сення стран Й тт з ці косами гів тоне т їх ісоссн лунав тт розвнетьсийм спиінин ответ 7 й І ЗЕ | пе вий. ча : 5 Я ШеHer hundred years of stran Y tt with these braids giv tone t their isossn lunav tt razvnetssyim spiinin otvet 7 y I ZE | sing cha : 5 Ya She

Й Я я о, Ч х мишах інт пиша ЩЕ ря а акт киш я і шинкля пе и тая шт еф, 20 у и : Гі ож о ці щ ї ше Ден СД Її я | ; с Я НИК мк есе Ні : : ж Е І й г він пднннтттчют ска й ря І чення спе есе М о ВЕ ня ит пткраннняя Ї ї с ! С Ще І А | і о : | йо Оу їй ве аа смисли пив ин ех ДИ шик: ПИ ни нео тт ше ии касу о соY I I o, Ch x mysakh int pisha SCHE rya a act kish i i shinklya pe i taya sht ef, 20 u i : Gi ozh o these sh i she she Den SD Her i | ; s I NIC mk ese No : : zh E I y g he pdnnntttchyut ska y rya I chenie spe ese M o VE nya it ptkrannnya Y i s ! C Also I A | and about : | yo Oh her ve aa senses pyv in eh DI shik: PI ni neo tt she ii kasu o so

Я й й : Я ЕЕ соев я ЇїI y y : I EE soev I Her

І ро» тк І со то ; І Я ай нка ши | З с й ї ікс й я ї ! : » ! ти тиме тт Ї А Й ретельно пит джек й я у: ях т т ТИ Ї 415 нене як о (ее) денн-теннтнежния чен зенквн фінан сети сповна вне ШИЯ пок а зо зяст т ннтю тин -- сне нив наве пн канава ст перетворене тувянут теру пет Я ко Її жк, 5 щи ШИ : о | ' й я І а. бо б5And ro» tk And so that ; I Ya ay nka shi | With s and y x and I y ! : » ! you will tt Y A Y carefully pit jack and I y u: yah t t YOU Y 415 nene as o (ee) denn-tenntnezhniya chen zenkvn finan seti povna vne SHIA pok a zo zyast t nntyu tin -- sne niv nave pn kanava st transformed tuvyanut teru pet Ya ko Her zhk, 5 shchi SHY : o | ' and I And a. because b5

МОриклад 80 ША 000000 КсMOryklad 80 SHA 000000 Ks

НК уд ес з ша зи їNK ud es z sha zy y

Г 5 АЮ. Ян лий с що ко шИИТУВУТНТНТНТНТНТНТНТНТ7Т7Т т чо ри чЧчаннна ми - Я - -о нт 70 ТБ дж я й шк ши І яд ОсобG 5 AYU. Yan liy s what ko shIITUVUTNTNTNTNTNTNTNTNT7T7T t cho ry chChchannna mi - I - -o nt 70 TB j i y shk shi I yad Person

ЕЕ й в р що ; ! з Ша йEE and in r that ; ! with Sha and

Же сісти ди пера реч днів д сід - - я т с дні іні іон ксі ния н їй | Кз» це; зе щеня і о й Е: -е "да ІЙ чл «еThe same sit di pera thing d sid - - i t s dni ini ion ksini nya n her | Kz" is; ze puppy and oh and E: -e "da IY chl "e

Кене | с й Ех - в й ! 1 | СА вед, у щ | І Що шо ІЙ ряст Ж Ї ско шви пташина НН « : ОО І м | 8 и» Я : ще г: ;; : ес Не й й | | : ласк пен Пн тетити нена НН ння М ння нн зовн со ко со Приклад 2.1: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 1Ken | with and Ex - in and ! 1 | SA ved, in sh | And that's what IY ryast Z I sko shvy ptashina NN « : OO I m | 8 i» I : more g: ;; : es Not and and | | Example 2.1: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5 і СІ й і гу 20 2.1.а. 4-хлорбіфеніл-4-карбонова кислота 5,83г (29,0ммолів) 4-бромбензойної кислоти розчиняють у 5Омл діоксану і 29мл 2-молярного розчину карбонату натрію. Потім послідовно додають 4,5г (29,Оммолів) 4-хлорфенілборонової кислоти і 1,68г (1,45ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію і реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним холодильником. с 25 Гарячий реакційний розчин піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр. Фільтрат екстрагують о етилацетатом. Водну фазу підкисляють лимонною кислотою і перемішують протягом години при 02С. Утворений осад відфільтровують, промивають водою і сушать у вакуумі.Ф) ko 60 b5 and SI y and gu 20 2.1.a. 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 5.83 g (29.0 mmol) of 4-bromobenzoic acid is dissolved in 5 Oml of dioxane and 29 ml of a 2-molar sodium carbonate solution. Then, 4.5 g (29 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid and 1.68 g (1.45 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium are successively added, and the reaction mixture is refluxed for 2 hours. c 25 The hot reaction solution is subjected to vacuum filtration through a glass fiber filter. The filtrate is extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is acidified with citric acid and stirred for an hour at 02С. The precipitate formed is filtered, washed with water and dried in a vacuum.

Вихід: 5,1г (75,695 від теорії).Yield: 5.1g (75.695 from theory).

СізНесСІО» (М-232,668). с 30 Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 231/233; виявл.:молекулярний пік (М-Н)7: 231/233. юю 2.1.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиSizNesSIO" (M-232,668). c 30 Resolution: molecular peak (M-H)7: 231/233; detection: molecular peak (M-H)7: 231/233. 2.1.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

До суспензії 251мг (1,0в8ммоля) 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в бмл ТГФ при кімнатній температурі со додають 471мг (1,47ммоля) ТБТУ і 0,2бмл (1,47ммоля) основи Хюніга. Реакційну суміш перемішують протягом сч 10хв, а потім додають 200мг (0,98ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (див. приклад 1.1.3). Після471 mg (1.47 mmol) of TBTU and 0.2 bml (1.47 mmol) of Hunig's base are added to a suspension of 251 mg (1.0 v8 mmol) of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid in bml of THF at room temperature. The reaction mixture is stirred for 10 minutes, and then 200 mg (0.98 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine is added (see example 1.1.3). After

Зо цього суміш залишають перемішуватися на ніч. Потім реакційний розчин змішують з насиченим розчином соFrom this, the mixture is left to stir overnight. Then the reaction solution is mixed with a saturated solution of sodium chloride

Мансо», водну фазу екстрагують етилацетатом, а органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Після цього розчинник відганяють на роторному випарнику і залишок при нагріванні розмішують із трет-бутилметиловим ефіром. Тверду речовину, яка утворилася, відфільтровують, промивають невеликою кількістю « трет-бутилметилового ефіру і сушать на повітрі. 50 Вихід: 21Омг (51,290 від теорії). т с СовіНа7;СІМоО (М-418,971). з Розр.:молекулярний пік (МАН): 419/421; виявл.:молекулярний пік (МАН): 419/421.Manso", the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, and the organic phase is dried over magnesium sulfate. After that, the solvent is distilled off on a rotary evaporator and the residue is mixed with tert-butyl methyl ether when heated. The solid substance formed is filtered off, washed with a small amount of tert-butyl methyl ether and dried in air. 50 Output: 21Omg (51.290 from theory). ts SoviNa7; SIMoO (M-418,971). with Resolution: molecular peak (MAN): 419/421; detection: molecular peak (MAN): 419/421.

Значення К,: 0,57 (силікагель, дихлорметан/метанол/оцтова кислота в співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.57 (silica gel, dichloromethane/methanol/acetic acid in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.2: (2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти бо 0-0 ко со з 1Example 2.2: (2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid bo 0-0 ko so with 1

СеThat's it

ОХ.OH.

Ф) коF) co

І у Щі б5 2.2.а. (4-діетиламінометилфеніл)ацетонітрилAnd in Shchi b5 2.2.a. (4-diethylaminomethylphenyl)acetonitrile

О,8вмл (8,3в8ммоля) діетиламіну розчиняють у ЗОмл ацетону і до отриманого розчину послідовно додають 2,1г (15,2ммоля) карбонату калію і 1,6г (7,62ммоля) (4-бромметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 1.1.е). Реакційну суміш перемішують протягом 2год при кімнатній температурі, після чого фільтрують через скляну фриту і потім промивають етилацетатом. Фільтрат концентрують на роторному випарнику й екстрагують водою і етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють на роторному випарнику.0.8 ml (8.3 v8 mmol) of diethylamine is dissolved in 30 ml of acetone, and 2.1 g (15.2 mmol) of potassium carbonate and 1.6 g (7.62 mmol) of (4-bromomethylphenyl)acetonitrile are successively added to the resulting solution (see example 1.1. is). The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, after which it is filtered through a glass frit and then washed with ethyl acetate. The filtrate is concentrated on a rotary evaporator and extracted with water and ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.

Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол в співвідношенні 9:1).Then the product is purified by column chromatography on silica gel (eluent: a mixture of dichloromethane/methanol in the ratio 9:1).

Вихід: 9ООмг (58,490о від теорії).Output: 9OOmg (58.490o from theory).

СізНівМо (М-202,30).SizNivMo (M-202,30).

Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7": 203; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 203.Resolution: molecular peak (M.N) 7": 203; detection: molecular peak (MAN) ": 203.

Значення К,: 0,65 (силікагель, дихлорметан/метанол у співвідношенні 9:1). 2.2.6. 2-(4-діетиламінометилфеніл)етиламінK value: 0.65 (silica gel, dichloromethane/methanol in a ratio of 9:1). 2.2.6. 2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylamine

Розчин 90Омг (4,45ммоля) (4-діетиламінометилфеніл)ацетонітрилу в 20мл метанольного розчину аміаку 75 змішують з 100мг нікелю Ренея і струшують в автоклаві при 502 і тиску 5 бар. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією розчинник видаляють на роторному випарнику.A solution of 90 mg (4.45 mmol) of (4-diethylaminomethylphenyl)acetonitrile in 20 ml of a methanolic solution of ammonia 75 is mixed with 100 mg of Raney nickel and shaken in an autoclave at 502 and a pressure of 5 bar. After separating the catalyst by vacuum filtration, the solvent is removed on a rotary evaporator.

Вихід: 9ООмг (98,0905 від теорії).Yield: 9OOmg (98.0905 from theory).

Сі3Ноо Мо (М-206,334).Si3Noo Mo (M-206,334).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 207; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 207.Resolution: molecular peak (MAN): 207; detection: molecular peak (MAN) "7: 207.

Значення К,: 0,12 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.2.8. | 2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиValue of K,: 0.12 (silica gel, dichloromethane/methanol/MH" in the ratio 9:1:0.1). 2.2.8. | 2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.1.6 з 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (248мгГ, 1,07ммоля) і 2-(4-діетиламінометилфеніл)етиламіну (200мг, О0,97ммоля).The specified compound is obtained similarly to example 2.1.6 from 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (248mg, 1.07mmol) and 2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylamine (200mg, O0.97mmol).

Вихід: 28Омг (68,690о від теорії). ГеOutput: 28Ω (68.690o from theory). Ge

СовНооСІМоО (М-420,987). оSovNooSIMoO (M-420,987). at

Розр.:молекулярний пік (МАН): 421/423; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 421/423.Resolution: molecular peak (MAN): 421/423; detection: molecular peak (MAN) ": 421/423.

Значення К;: 0,49 (силікагель, дихлорметан/метанольШ» у співвідношенні 9:1:0,1).Value K;: 0.49 (silica gel, dichloromethane/methanol" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.3: (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти сі 7Example 2.3: (2-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid si 7

І ів) (ге) ; с соI iv) (ge) ; with co

М о с з соM o s with co

М ; (се) 2.3.а. (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти сл 50 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.1.6 з 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (234мгГ, 1,0ммоля) і 2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиламіну (див. приклад 1.15.6, 200мг, О0,92ммоля). сю» Вихід: 26Омг (65,690о від теорії).M; (se) 2.3.a. (2-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid sl 50 The specified compound is obtained similarly to example 2.1.6 from 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (234mg, 1.0mmol) and 2-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (see example 1.15.6, 200mg, 0.92mmol). yield: 26Omg (65.690o from theory).

С27Ною СІМоО (М-432,998).C27 Noyu SIMoO (M-432,998).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 433/435; виявл.:молекулярний пік (МАН): 433/435.Resolution: molecular peak (MAN): 433/435; detection: molecular peak (MAN): 433/435.

Значення Ку»: 0,57 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). о Приклад 2.4: (2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліІамід 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти ко 60 б5 оKu value: 0.57 (silica gel, dichloromethane/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). o Example 2.4: (2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylamide of 4"-methoxybiphenyl-4-carboxylic acid ko 60 b5 o

ЯI

ФІ і;FI and;

МM

ЩІSHI

2.4.а.. 1-(4:-метоксибіфеніл-4-іл)етанон сч2.4.a.. 1-(4:-Methoxybiphenyl-4-yl)ethanone sch

До розчину 11,3г (85,0ммолів) хлориду алюмінію в 100мл сірковуглецю додають 4-метоксибіфеніл. Суміш нагрівають до 402С і потім дуже повільно змішують з 6б,07мл (81,4ммоля) ацетилхлориду. Після цього реакційну і) суміш протягом години кип'ятять із зворотним холодильником. Після охолодження реакційний розчин зливають у 100г льоду і 25мл конц. соляної кислоти. Після екстракції дихлорметаном органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Далі розчинник видаляють на роторному випарнику і залишок перекристалізовують з ізопропанолу. со4-Methoxybiphenyl is added to a solution of 11.3 g (85.0 mmol) of aluminum chloride in 100 ml of carbon disulfide. The mixture is heated to 402C and then very slowly mixed with 6b.07ml (81.4mmol) of acetyl chloride. After that, the reaction i) mixture is refluxed for an hour. After cooling, the reaction solution is poured into 100 g of ice and 25 ml of conc. hydrochloric acid. After extraction with dichloromethane, the organic phase is dried over magnesium sulfate. Next, the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is recrystallized from isopropanol. co

Вихід: 8,8г (48,095 від теорії).Yield: 8.8g (48.095 from theory).

Сі5Нля О» (М-226,278). ююSi5Nlya O" (M-226,278). i am

Розр.:молекулярний пік (МАН) 7": 227; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 227. с 2.4.6. 4'-метоксибіфеніл-4-карбонова кислотаResolution: molecular peak (MAN) 7": 227; detection: molecular peak (MAN) 7": 227. c 2.4.6. 4'-Methoxybiphenyl-4-carboxylic acid

До розчину 15,6бг (390, 9ммоля) Маон у 7Омл води при 02С повільно по краплях додають 6б,Омл (117ммолів) сч брому. Далі повільно додають 8,8г (39,1ммоля) 1-(4'-метоксибіфеніл-4-іл)етанону в 5Омл діоксану. Через три со години тверду речовину, яка утворилася, відфільтровують, розчиняють у дихлорметані і повторно фільтрують. З фільтрату на роторному випарнику приділяють розчинник.To a solution of 15.6 bg (390.9 mmol) of Mahon in 7 Oml of water at 02C, slowly add 6 b.Oml (117 mmol) of bromine dropwise. Next, slowly add 8.8 g (39.1 mmol) of 1-(4'-methoxybiphenyl-4-yl)ethanone in 5 Oml of dioxane. After three hundred hours, the solid substance formed is filtered off, dissolved in dichloromethane and filtered again. The solvent is separated from the filtrate on a rotary evaporator.

Вихід: 9,Ог (100,095 від теорії). «Output: 9.Ohm (100.095 from theory). "

Сі5Ній О» (М-228,250).Si5Nii O" (M-228,250).

Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 227; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 227 - с 2.4.в. Хлорангідрид 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти "» Розчин З,0г (0,01Змоля) 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти в 47,4мл (0,ббмоля) тіонілхлориду " перемішують протягом трьох годин при 50 9С. Після видалення тіонілхлориду на роторному випарнику одержують продукт у вигляді жовтуватої твердої речовини, яку зберігають у холодильнику.Resolution: molecular peak (M-H)7: 227; detection: molecular peak (M-H) 7: 227 - s 2.4.v. Chlorohydride of 4"-methoxybiphenyl-4-carboxylic acid"» A solution of 3.0 g (0.01 mol) of 4"-methoxybiphenyl-4-carboxylic acid in 47.4 ml (0.bbmol) of thionyl chloride" is stirred for three hours at 50 9С. After removal of thionyl chloride on a rotary evaporator, the product is obtained in the form of a yellowish solid, which is stored in a refrigerator.

Вихід: 3,2г (99,895 від теорії). со Сі5НІА О» (М-246,696). км Розр.:молекулярний пік (МАН): 246/248; виявл.:молекулярний пік (МАН): 246/248. 2.4.г (2-(4-діетиламінометилфеніл)етилі|амід 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти со До розчину 200мг (0,97ммоля) 2-(4-діетиламінометилфеніл)етиламіну і О0,25мл (1,45ммоля) основи Хюніга в с 20 БМл дихлорметану при 02С додають 287мг (1,16бммоля) отриманого на попередній стадії хлорангідриду кислоти.Yield: 3.2g (99.895 from theory). so Si5NIA O" (M-246,696). km Resolution: molecular peak (MAN): 246/248; detection: molecular peak (MAN): 246/248. 2.4.g (2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylamide of 4"-methoxybiphenyl-4-carboxylic acid so To a solution of 200 mg (0.97 mmol) of 2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylamine and 0.25 ml (1.45 mmol) of the base 287mg (1.16bmmol) of acid chloride obtained at the previous stage are added to Hunig's solution in 20 BMl of dichloromethane at 02C.

Реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч, а потім змішують з напівнасиченим розчином Мансо з. сю Водну фазу промивають дихлорметаном і об'єднану органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок розтирають з трет-бутилметиловим ефіром і тверду речовину, яка утворилася, відокремлюють вакуум-фільтрацією. 59 Вихід: 9Омг (22,395 від теорії).The reaction mixture is left to stir overnight, and then mixed with a half-saturated solution of Manso with. The aqueous phase is washed with dichloromethane and the combined organic phase is dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent on a rotary evaporator, the residue is triturated with tert-butyl methyl ether, and the solid substance formed is separated by vacuum filtration. 59 Output: 9Omg (22.395 from theory).

ГФ) С27Наз»аМ2О» (М-416,568).HF) C27Naz»aM2O» (M-416,568).

Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 417; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 417. ді Значення К,: 0,46 (силікагель, етилацетат/метанолЛчГН»з у співвідношенні 9:1:0,1). во Приклад 2.5: І(2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліметиламід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти б5 йResolution: molecular peak (MAN) 7: 417; detection: molecular peak (MAN) 7": 417. d Value of K,: 0.46 (silica gel, ethyl acetate/methanolLchHN" with a ratio of 9:1:0.1). in Example 2.5: I(2-(4 -diethylaminomethylphenyl)ethylmethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid b5 and

ІAND

М р су 720 2.5.а. трет-Бутиловий ефір (2-(4-діетгиламінометилфеніл)етилІкарбамінової кислотиM r su 720 2.5.a. tert-Butyl ether (2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylcarbamic acid).

До розчину 7ООмг (3,9Зммоля) 2-(4-діетиламінометилфеніл)етиламіну в 5,О0мл дихлорметану і 0,52мл (3,7Зммоля) триетиламіну додають 815мг (3,7Зммоля) ВОС-ангідриду і залишають перемішуватися на ніч при кімнатній температурі. Потім суміш змішують з насиченим розчином МаНсСоОз. Водну фазу промивають сч ря дихлорметаном і органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: сумш ОО дихлорметан/метанол/ЛІНз у співвідношенні 9:1:0,1).To a solution of 7OOmg (3.9Zmmol) of 2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylamine in 5.00ml of dichloromethane and 0.52ml (3.7Zmmol) of triethylamine, add 815mg (3.7Zmmol) of BOC anhydride and leave to stir overnight at room temperature. Then the mixture is mixed with a saturated solution of MaHsSoOz. The aqueous phase is washed thoroughly with dichloromethane and the organic phase is dried over magnesium sulfate. After removing the solvent on a rotary evaporator, the residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: a mixture of dichloromethane/methanol/LiN3 in the ratio 9:1:0.1).

Вихід: бООмг (57,790о від теорії).Output: bOOmg (57.790o from theory).

СівНзоМ2О» (М-306,452). со зо Розр.:молекулярний пік (МН): 307 виявл.:молекулярний пік (МАН): 307. 2.5.6. |(2-(4-діетиламінометилфеніл)етил|метиламін Іо)SivNzoM2O" (M-306,452). Resolution: molecular peak (MN): 307 detection: molecular peak (MAN): 307. 2.5.6. |(2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethyl|methylamine 10)

До суспензії 250мг (6,59ммоля) алюмогідриду літію в 1їОмл тетрагідрофурану повільно по краплях додають со бООмг (1,9бммоля) трет-бутилового ефіру (|2-(4-діегиламінометилфеніл)етилІкарбамінової кислоти в ТГФ.To a suspension of 250 mg (6.59 mmol) of lithium aluminum hydride in 1 ml of tetrahydrofuran, 100 mg (1.9 mmol) of tert-butyl ether (|2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylcarbamic acid in THF is slowly added dropwise.

Реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч, після чого нагрівають до 50 С і витримують при цій Се температурі протягом наступної години. Для переробки послідовно додають 0,25мл води, 0,25мл 1595-ного со розчину Маон і 0,7бмл води. Після фільтрації органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють на роторному випарнику.The reaction mixture is left to stir overnight, after which it is heated to 50 C and maintained at this temperature for the next hour. For processing, sequentially add 0.25 ml of water, 0.25 ml of 1595% Mahon solution and 0.7 bml of water. After filtration, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.

Вихід: З5Омг (81,190 від теорії).Output: Z5Omg (81,190 from theory).

СтаНодМ» (М-220,361). «StaNodM" (M-220,361). "

Розр.:молекулярний пік (М.Н) 7: 221; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 221. - с 2.5.в. (2-(4-діетиламінометилфеніл)етил|метиламід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти й Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.1.6 з 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (222мМг, «» О,95ммоля) і (2-(4-діетиламінометилфеніл)етил|метиламіну (175мг, 0,79ммоля).Resolution: molecular peak (M.N) 7: 221; detection: molecular peak (MAN) 7": 221. - with 2.5.v. (2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethyl|methylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and The indicated compound is obtained similarly to example 2.1.6 from 4 "-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (222 mg, "0.95 mmol) and (2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethyl|methylamine (175 mg, 0.79 mmol).

Вихід: бОмг (17,495 від теорії).Output: bOmg (17.495 from theory).

С27Нзі1СІМоО (М-435,014). (о е| Розр.:молекулярний пік (МАН): 435/437; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 435/437.С27Нзи1СИМоО (М-435,014). (o e| Resolution: molecular peak (MAN): 435/437; detection: molecular peak (MAN)": 435/437.

Значення К,: 0,39 (силікагель, етилацетат/метанол/ИиНз у співвідношенні 9:1:0,1). кі Приклад 2.6 со 1Value of K,: 0.39 (silica gel, ethyl acetate/methanol/NiH3 in the ratio 9:1:0.1). ki Example 2.6 so 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

І оAnd about

ОхOh

ФІ : : 2.6.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислотиFI : : 2.6.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(4-chlorophenyl)cyclohexanecarboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-(4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової СУ кислоти (239мг, 1,0ммоль) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (204мг, 1,0ммоль). оThe specified compound is obtained according to the general method from 4-(4-chlorophenyl)cyclohexanecarboxylic acid SU (239mg, 1.0mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (204mg, 1.0mmol). at

Вихід: б5мг (15,395 від теорії).Yield: b5mg (15.395 from theory).

СовНззСІМоО (М-425,019).SovNzzSIMoO (M-425,019).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.:молекулярний пік (МАН): 425/427.Resolution: molecular peak (MAN): 425/427; detection: molecular peak (MAN): 425/427.

Значення К,: 0,3 (силікагель, етилацетат/метанол/МН»у у співвідношенні 9:1:0,1). «оValue of K,: 0.3 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MNH in the ratio 9:1:0.1). "at

Приклад 2.7: 4-тперидин-1-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід ю (ге)Example 2.7: 4-terperidin-1-yl-N-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide (ge)

М ГеM Ge

ІAND

- с Сью Ї ;» со т 2.1.а. Етиловий ефір 4-піперидин-1-ілбензойної кислоти- with Sue Yi ;" so t 2.1.a. Ethyl ether of 4-piperidin-1-ylbenzoic acid

До суспензії з О,б5мл (4,13ммоля) етилового ефіру 4-фторбензойної кислоти і 571мг (4,13ммоля) карбонату (се) калію в 20мл ДМСО додають 0,41мл піперидину. Реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч при 709С, с 50 після чого додають додатково мл (2,44ммоля) піперидину і перемішують ще протягом бгод при 70 С. Після фільтрації змішують з водою, екстрагують етилацетатом, органічну фазу відокремлюють і розчинник видаляють0.41 ml of piperidine is added to a suspension of 0.5 ml (4.13 mmol) of ethyl ether of 4-fluorobenzoic acid and 571 mg (4.13 mmol) of potassium carbonate (se) in 20 ml of DMSO. The reaction mixture is left to stir overnight at 709C, for 50 seconds, after which an additional ml (2.44 mmol) of piperidine is added and stirred for another hour at 70C. After filtration, it is mixed with water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is separated and the solvent is removed

Се на роторному випарнику. Продукт без очищення використовують у наступній реакції.Se on a rotary evaporator. The product without purification is used in the next reaction.

Вихід: 7Обмг (73,290 від теорії).Output: 7 RPM (73,290 from theory).

С1АНіо МО» (М-233,313).S1ANio MO" (M-233,313).

Розр.:молекулярний пік (М.Н) "7: 234; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 234.Resolution: molecular peak (M.H) "7: 234; detection: molecular peak (MAN) ": 234.

Час утримання при РХВТ: 6,2хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.2 min (method A).

Ф) І | - 2.1.6. 4-піперидин-1-ілбензойна кислота ко До розчину З5Омг (1,5О0ммоля) етилового ефіру 4-піперидин-1-ілбензойної кислоти в їОмл етанолу додають 0,7вмл (0,74ммоля) 2н. Маон. Потім реакційний розчин перемішують протягом 2год при 60 2С, після чого 60 значення рН встановлюють на 6-7 за допомогою 1н. НСІ. Утворений осад після фільтрації сушать у високому вакуумі протягом ночі.F) And | - 2.1.6. 4-piperidin-1-ylbenzoic acid 0.7ml (0.74mmol) of 2N is added to a solution of 35mg (1.500mmol) of ethyl ether of 4-piperidin-1-ylbenzoic acid in 10ml of ethanol. Mahon. Then the reaction solution is stirred for 2 hours at 60 2С, after which 60 the pH value is set to 6-7 with the help of 1N. NSI The precipitate formed after filtration is dried in a high vacuum overnight.

Вихід: 158мг (51,390 від теорії).Yield: 158mg (51,390 from theory).

С412Н15МО» (М-205,259). в5 Розр.:молекулярний пік (МАН): 206; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 206.C412H15MO" (M-205,259). c5 Resolution: molecular peak (MAN): 206; detection: molecular peak (MAN) ": 206.

Час утримання при РХВТ: 6,2хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.2 min (method A).

2.1.в. 4-піперидин-1-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід2.1.c. 4-piperidin-1-yl-N-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (157мг, 0,77ммоля) і 4-піперидин-1-ілбензойної кислоти (158мг, 0,77ммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (157 mg, 0.77 mmol) and 4-piperidin-1-ylbenzoic acid (158 mg, 0.77 mmol).

Вихід: 102мг (33,890о від теорії).Yield: 102mg (33.890o from theory).

СоБНазазМзО (М- 391,561).SoBNazazMzO (M- 391,561).

Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 392; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 392.Res:molecular peak (MAN) ": 392; detect:molecular peak (MAN) ": 392.

Час утримання при РХВТ: 4 4хв (метод А).Retention time at RHVT: 4 4 min (method A).

Приклад 2.8 сExample 2.8 p

М о 2.8.а. 4-бензил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|СензамідM o 2.8.a. 4-benzyl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|Senzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до описаної вище загально методики І з дифенілметан-4-карбонової с кислоти (104мг, 0,49ммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (100мг, 0,49ммоля). юThe specified compound is obtained according to the above general procedure I from diphenylmethane-4-carboxylic acid (104 mg, 0.49 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (100 mg, 0.49 mmol). yu

Вихід: ббмг (33,995 від теорії).Output: bbmg (33.995 from theory).

С27НзоМоО (М-398,553). соC27NzoMoO (M-398,553). co

Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 399; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 399. ГаResolution: molecular peak (MAN) ": 399; detection: molecular peak (MAN) ": 399. Ha

Значення К,: 0,46 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.46 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.9: 4-(4-оксоциклогексиліденметил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід со 8; ; о шо с ;» М со , з . соExample 2.9: 4-(4-oxocyclohexylidenemethyl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|Senzamid so 8;

МM

1 Й1 J

Се 2.9.а. Етиловий ефір 4-(1,4-діоксаспіро|4.5|дец-8-іліденметил)бензойної кислотиSe 2.9.a. Ethyl ether of 4-(1,4-dioxaspiro|4.5|dec-8-ylidenemethyl)benzoic acid

До розчину 90,Омл (0,6Змоля) діізопропіламіну в 100мл ТГФ при -209С по краплях додають З5Омл (0,5бмоля) розчину н-Виї і (1,6-молярного в гексані) і реакційний розчин перемішують протягом ЗОхв при -20 2С. Потім повільно по краплях додають 112г (0,37моля) етилового ефіру 4--(диетоксифосфорилметил)бензойної кислоти в мл . Реакційний розчин перемішують протягом 1год при -202С і потім по краплях додають 58г (0,37моля о 100мл ТГФ. Р ійний і 1 209С і і 58г (0,37 ) ко 1,4-діоксаспіро(4.5|декан-З-ону 200мл ТГФ. Після цього реакційний розчин перемішують протягом ЗОхв при -1429С7, а потім протягом 2год нагрівають до кімнатної температури. Далі змішують з водою і водною фазою 60 екстрагують простим ефіром, етилацетатом і дихлорметаном. Органічну фазу фільтрують через силікагель.To a solution of 90.0 ml (0.6 mol) of diisopropylamine in 100 ml of THF at -209C, 35 0 ml (0.5 bmol) of a solution of n-Via (1.6-molar in hexane) is added dropwise, and the reaction solution is stirred for 30 minutes at -20 2C . Then slowly add 112 g (0.37 mol) of 4-(diethoxyphosphorylmethyl)benzoic acid ethyl ether in ml. The reaction solution is stirred for 1 hour at -202C and then 58g (0.37mol in 100ml of THF is added dropwise. The solution is 1209C and 58g (0.37) of 1,4-dioxaspiro(4.5|decane-Z-one in 200ml THF. After that, the reaction solution is stirred for 30 minutes at -1429C7, and then heated to room temperature for 2 hours. Next, it is mixed with water and the aqueous phase 60 is extracted with ether, ethyl acetate, and dichloromethane. The organic phase is filtered through silica gel.

Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок очищають хроматографією (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 9:1).After removing the solvent on a rotary evaporator, the residue is purified by chromatography (silica gel, petroleum ether/ethyl acetate in a ratio of 9:1).

Вихід: 8Ог (72,090 від теорії). 2.9.6. 4-(1,4-діоксаспіро|(4.5)дец-8-іліденметил)бензойна кислота бо До розчину З5г (0,12моля) етилового ефіру 4-(1,4-діоксаспіроІ4.5|дец-8-іліденметил)бензойної кислоти вOutput: 8Ω (72,090 from theory). 2.9.6. 4-(1,4-dioxaspiro|(4.5)dec-8-ylidenemethyl)benzoic acid bo To a solution of 35 g (0.12 mol) of ethyl ether of 4-(1,4-dioxaspiroI4.5|dec-8-ylidenemethyl)benzoic acid in

150мл етанолу додають 20г Маон у 13Омл води і суміш протягом 2год кип'ятять із зворотним холодильником.Add 20 g of Mahon to 150 ml of ethanol in 13 ml of water and boil the mixture under reflux for 2 hours.

Потім реакційний розчин зливають у 400г льоду і бОмл конц. соляної кислоти, водну фазу екстрагують етилацетатом і розчинник видаляють на роторному випарнику.Then the reaction solution is poured into 400 g of ice and bOml conc. hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the solvent is removed on a rotary evaporator.

Вихід: 32г (91,490 від теорії).Output: 32g (91,490 from theory).

Температура плавлення: 164-16520. 2.9.в. 4-(4-оксоциклогексиліденметил)-ІМ-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамідMelting point: 164-16520. 2.9.c. 4-(4-oxocyclohexylidenemethyl)-IM-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 4-(1,4-діоксаспіро|4.5)дец-в8-іліденметил)бензойної кислоти (134мг, О,49ммоля) і 70. 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (100мг, 0,49ммоля).The specified compound is obtained according to the general method Ck! 4-(1,4-dioxaspiro|4.5)dec-β-ylidenemethyl)benzoic acid (134 mg, 0.49 mmol) and 70. 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (100 mg, 0.49 mmol).

Вихід: 57мг (28,095 від теорії).Yield: 57mg (28.095 from theory).

С27Наз2М2О» (М-416,568).C27Naz2M2O" (M-416,568).

Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 417; виявл.:молекулярний пік (МАН) 7": 417.Resolution: molecular peak (MAN) 7: 417; detection: molecular peak (MAN) 7": 417.

Значення К,: 0,36 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.36 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.10Example 2.10

ФF

0. щі сч (8) со ів) . (ге)0. schi sch (8) so iv) . (heh)

М с ; ; со 2.10.а.. 4-(4-оксоциклогексил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамідM s; ; so 2.10.a.. 4-(4-oxocyclohexyl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-(4-оксоциклогексил)бензойної кислоти (128мг, 0,49ммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (100мг, О,49ммоля). «The specified compound is obtained according to the general method from 4-(4-oxocyclohexyl)benzoic acid (128 mg, 0.49 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (100 mg, 0.49 mmol). "

Вихід: 26бмг (13,195 від теорії). -о с СовНзаМ2О» (М-404,557). . Розр.:молекулярний пік (МАН): 405; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 405. ит Значення К,: 0,91 (силікагель, етилацетат/метанол/Мо13 у співвідношенні 9:1:0,1).Output: 26bmg (13.195 from theory). -o with SovNzaM2O" (M-404,557). . Resolution: molecular peak (MAN): 405; detection: molecular peak (MAN) ": 405. and K value: 0.91 (silica gel, ethyl acetate/methanol/Mo13 in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.11: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-циклогексил-1-циклогексилкарбонової кислоти (ее) . ко со : 1Example 2.11: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-cyclohexyl-1-cyclohexylcarboxylic acid (ee). ko so : 1

Се оSe about

Ф) М ко 60 65 с о ,F) M ko 60 65 s o ,

2.11.а. 4-циклогексил-1-циклогексилкарбонова кислота2.11.a. 4-cyclohexyl-1-cyclohexylcarboxylic acid

До розчину 500Омг (2,1О0ммоля) 4-(4-хлорфеніл)уциклогексанкарбонової кислоти в 1О0мл метанолу додаютьTo a solution of 500 mg (2.100 mmol) of 4-(4-chlorophenyl)ucyclohexanecarboxylic acid in 100 ml of methanol, add

О,44мл конц. соляної кислоти і 100мг оксиду платини. Потім реакційну суміш протягом Згод перемішують при 909С і тиску водню 5 бар. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному випарнику.O.44 ml conc. of hydrochloric acid and 100 mg of platinum oxide. Then the reaction mixture is stirred at 909C and a hydrogen pressure of 5 bar for 10 hours. After separating the catalyst, the solvent is removed on a rotary evaporator.

Вихід: 44Омг (99,996 від теорії).Output: 44Ω (99.996 from theory).

Сі3Но205 (М-210,319).Si3No205 (M-210,319).

Розр.:молекулярний пік (М-Н)7: 209; виявл.:молекулярний пік (М-Н) 7: 209 2.11.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-циклогексил-1-циклогексилкарбонової кислотиResolution: molecular peak (M-H)7: 209; detection: molecular peak (M-H) 7: 209 2.11.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-cyclohexyl-1-cyclohexylcarboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з біциклогексил-4-карбонової кислоти (10ЗмгГ,The specified compound is obtained according to the general method I from bicyclohexyl-4-carboxylic acid (10 ZmgH,

О,49ммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (1О0Омг, 0,49ммоля).0.49 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (1O0Omg, 0.49 mmol).

Вихід: 2,Омг (1,090 від теорії).Output: 2.Omg (1.090 from theory).

СовНаоМмоО (М-396,622).SovNaoMmoO (M-396,622).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 397; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 397.Resolution: molecular peak (MAN): 397; detection: molecular peak (MAN) ": 397.

Значення К,: 0,46 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.46 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.12 (0; і і -Example 2.12 (0; and and -

М МM M

Ф ч 2.12.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-метилфенілпіперидин-1-карбонової кислоти і)F h 2.12.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-methylphenylpiperidine-1-carboxylic acid and)

Вказану сполуку одержують відповідно до описаної вище загально методики ІІ з 4-метилфенілпіперидину (175мг, 1,Оммоль) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (204мг, 1,О0ммоль).The specified compound is obtained according to the above general procedure II from 4-methylphenylpiperidine (175 mg, 1.0 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (204 mg, 1.00 mmol).

Вихід: 90,Омг (22,290 від теорії). соOutput: 90.Ohm (22.290 from theory). co

СовНз5МзО (М-405,558).SovNz5MzO (M-405,558).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 406; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 406. оResolution: molecular peak (MAN): 406; detection: molecular peak (MAN) ": 406. o

Значення К,: 0,30 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). соValue of K,: 0.30 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). co

Приклад 2.13: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід 4-(4-хлорфеніл)-3,6- дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти с о со ауд адх; -М - М « шо. " с ;» " 2.13.а. 4-(А-хлорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридинExample 2.13: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide 4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid c o c o aud adh; -M - M 2.13.a. 4-(A-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine

До 10Омл (1,2моля) розчину формаліну (3790о-ного у воді) і 32,1г (О,бмоля) хлориду амонію при 60 2 по 75 краплях додають 4-хлорметилстирол. Потім реакційну суміш протягом Згод перемішують при 60 2С, після чого со охолоджують до кімнатної температури. Далі додають 100мл метанолу і суміш залишають перемішуватися на ко ніч. Після випарювання розчинника на роторному випарнику залишок змішують з 150мл конц. соляної кислоти і перемішують протягом 4год при 10020. Після охолодження до кімнатної температури суміш зливають на лід і со 50 підлуговують Маон (у вигляді лусочок). Після багаторазової екстракції простим ефіром органічну фазу сушать 1 над сульфатом натрію. Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). (з Вихід: 17,Ог (29,395 від теорії).4-chloromethylstyrene is added 75 drops at 60 2 to 10 Oml (1.2 mol) of a formalin solution (3790 mol in water) and 32.1 g (0.2 mol) of ammonium chloride. Then the reaction mixture is stirred at 60 2C for 10 minutes, after which it is cooled to room temperature. Next, 100 ml of methanol is added and the mixture is left to stir overnight. After evaporation of the solvent on a rotary evaporator, the residue is mixed with 150 ml of conc. of hydrochloric acid and stir for 4 hours at 10020. After cooling to room temperature, the mixture is poured onto ice and 50% sodium hydroxide is added to Mahon (in the form of flakes). After repeated extraction with ether, the organic phase is dried over sodium sulfate. After removing the solvent on a rotary evaporator, the residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: a mixture of ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). (from Output: 17.Ohm (29.395 from theory).

С44Н42СІМ (М-193,678). 5Б Розр.:молекулярний пік (МАН): 194; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 194.C44H42SIM (M-193,678). 5B Resolution: molecular peak (MAN): 194; detection: molecular peak (MAN) "7: 194.

Значення К,: 0,26 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» У співвідношенні 6:4:0,4).K value: 0.26 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 6:4:0.4).

ГФ) 2.13.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти т Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 4-(4-хлорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (193мг, 1,0ммоль) (і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну 60 (204мг, 1,О0ммоль).GF) 2.13.6. 4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide) -chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine (193mg, 1.0mmol) (and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine 60 (204mg, 1.00mmol).

Вихід: 40,Омг (9,490 від теорії).Output: 40.Ohm (9.490 from theory).

СоБНзоСІМзО (М-423,990).SoBNzoSIMzoO (M-423,990).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 424/426; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 424/426.Resolution: molecular peak (MAN): 424/426; detection: molecular peak (MAN)": 424/426.

Значення К,: 0,30 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 65 Приклад 2.14Value of K,: 0.30 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). 65 Example 2.14

І ло ак -I lo ak -

СWITH

2.14.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3,4,5,6-тетрагідро-2Н-І4 4біпіридиніл-1-карбонової кислоти2.14.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 3,4,5,6-tetrahydro-2H-I4 4bipyridinyl-1-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 1,2,3,4,5,6-гексагідро-І4,4Дбіпіридинілу (81мг, 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).The specified compound was obtained according to the general method I from 1,2,3,4,5,6-hexahydro-I4,4Dbipyridinyl (81 mg, 0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, O .5O0mmol).

Вихід: 43,8мг (22,390о від теорії).Yield: 43.8mg (22.390o from theory).

Со4Наз». МАО (М-392,549).So4Naz". MAO (M-392,549).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 393; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 393.Resolution: molecular peak (MAN): 393; detection: molecular peak (MAN) ": 393.

Значення К,: 0,14 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.14 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.15 2.15.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-бензилпіперидин-1-карбонової кислотиExample 2.15 2.15.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-benzylpiperidine-1-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 4-бензилпіперидину (87,7мг, О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля).The indicated compound was obtained according to general method II from 4-benzylpiperidine (87.7 mg, 0.5 mol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.5 mol).

Вихід: 33,5мг (16,590 від теорії).Yield: 33.5mg (16.590 from theory).

СовНаз5Мз3О (М-405,6). сSovNaz5Mz3O (M-405,6). with

Розр.:молекулярний пік (МАН) "7: 406; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 406. ге)Res.: molecular peak (MAN) "7: 406; detect.: molecular peak (MAN) ": 406. ge)

Значення К,: 0,36 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.36 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.16 ; со ів) (о; со с хм ХМ т0 2.16.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(1Н-індол-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти З с Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з З-піперидин-4-іл-ТН-індолу (10Омг, "» О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля). " Вихід: 56,5мг (26,290 від теорії).Example 2.16; so iv) (o; so s khm KhM t0 2.16.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(1H-indol-3-yl)/piperidine-1-carboxylic acid C c The specified compound obtained according to the general method I from 3-piperidin-4-yl-TH-indole (10 mg, 0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.50 mmol). Yield : 56.5mg (26.290 from theory).

С27НзАМАО (М-430,6). со 15 Розр.:молекулярний пік (МАН): 431; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 431.C27NzaAMAO (M-430,6). so 15 Resolution: molecular peak (MAN): 431; detection: molecular peak (MAN) "7: 431.

Значення Ку, 0,36 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). ко Приклад 2.17 со о; | оKu value, 0.36 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). ko Example 2.17 so o; | at

Й я Аж со» М .And I Azh so" M .

ГФ) 2.17 а. трет-Бутиловий ефір 1-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилкарбамоїл|-(4,4Дбіпіперидиніл-1-карбонової кислоти і Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І із отрет-бутилового ефіруGF) 2.17 a. tert-Butyl ether of 1-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylcarbamoyl|-(4,4Dbipiperidinyl-1-carboxylic acid) and The specified compound is obtained according to the general method I from tert-butyl ether

І4,АЛбіпіперидиніл-1-карбонової кислоти (134мг, 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, 60 О,5Оммоля).14,ALbipiperidinyl-1-carboxylic acid (134mg, 0.5Omol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102mg, 60O.5Omol).

Вихід: 51,Омг (20,590 від теорії).Output: 51.Omg (20.590 from theory).

СгоНавМаОз (М-498,7).SgoNavMaOz (M-498,7).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 499; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 499.Resolution: molecular peak (MAN): 499; detection: molecular peak (MAN) "7: 499.

Значення К,: 0,40 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). б5 , ; й й й й .K value: 0.40 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). b5, ; y y y .

Приклад 2.18: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-циклогексилпіперидин-1-карбонової кислоти о; .Example 2.18: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-cyclohexylpiperidine-1-carboxylic acid o; .

СWITH

2.18.а. 4-циклогексилпіперидин2.18.a. 4-cyclohexylpiperidine

До розчину з 1,0г (б 4ммоля) 4-фенілпіридину в 20мл метанолу додають 1,35мл конц. соляної кислоти і 200мг оксиду платини. Потім реакційну суміш протягом 2,5год перемішують при 502 і тиску водню З бари. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному випарнику, у ході чого продукт випадає в осад у 75 вигляді гідрохлориду.To a solution of 1.0 g (4 mmol) of 4-phenylpyridine in 20 ml of methanol, 1.35 ml of conc of hydrochloric acid and 200 mg of platinum oxide. Then the reaction mixture is stirred for 2.5 hours at 502 and a hydrogen pressure of 3 bars. After separation of the catalyst, the solvent is removed on a rotary evaporator, during which the product precipitates in the form of hydrochloride.

Вихід: 1,2г (91,495 від теорії).Yield: 1.2g (91.495 from theory).

С44Н2З М.НСЇІ (М-203,758).С44Н2З M. NSII (М-203,758).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 168; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 168. 2.18.6. 12-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-циклогексилпіперидин-1-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 168; detection: molecular peak (MAN) ": 168. 2.18.6. 12-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-cyclohexylpiperidine-1-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 4-циклогексилпіперидину (83,7мгГ,The specified compound is obtained according to the general method I from 4-cyclohexylpiperidine (83.7 mgH,

О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.5 mmol).

Вихід: 38,Омг (19,190 від теорії).Output: 38.Omg (19.190 from theory).

СоБНзоМ3О (М-397,6).CoBNzoM3O (M-397.6).

Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 398; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 398. счRes.: molecular peak (MAN) ": 398; detect.: molecular peak (MAN) ": 398.

Значення К,: 0,54 (силікагель, етилацетат/метаноллЧН» у співвідношенні 9:1:0,1). Ге)Value of K,: 0.54 (silica gel, ethyl acetate/methanol/CHN in the ratio 9:1:0.1). Gee)

Приклад 2.19: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти о | о зо ; | М СІ оюExample 2.19: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(4-chlorophenyl)piperidine-1-carboxylic acid

М со с | с 2.19.а. 4-(4А-хлорфеніл)піперидинM so s | p. 2.19.a. 4-(4A-chlorophenyl)piperidine

До розчину 5,0г (21,/ммоля) 4-(4-хлорфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (див. приклад 2.13.4) у 20мл метанолу додають 500мг Ра/С. Потім реакційну суміш протягом 7год перемішують при кімнатній температурі і « тиску водню 1Офунтів/кв.дюйм. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному випарнику. -в с Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 5:4,9:0,1). :з» Вихід: З3,2г (75,395 від теорії).500 mg of Ra/С is added to a solution of 5.0 g (21./mmol) of 4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine (see example 2.13.4) in 20 ml of methanol. Then the reaction mixture is stirred for 7 hours at room temperature and a hydrogen pressure of 100 pounds per square inch. After separating the catalyst, the solvent is removed on a rotary evaporator. Then the product is purified by column chromatography on silica gel (eluent: a mixture of dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 5:4.9:0.1). :z» Output: Z3.2g (75.395 from theory).

С44Н1А4СІ (М-195,694).С44Н1А4СИ (M-195,694).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 196/198; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 196/198. со Значення К,: 0,37 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 5:4,9:0,1). 2.19.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти де Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 4-(4-хлорфеніл)піперидину (97,9мг, о О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).Resolution: molecular peak (MAN): 196/198; detection: molecular peak (MAN)": 196/198. so Value of K,: 0.37 (silica gel, dichloromethane/methanol/MH" in the ratio 5:4.9:0.1). 2.19.6. (2 -(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(4-chlorophenyl)piperidine-1-carboxylic acid de This compound is obtained according to the general method I from 4-(4-chlorophenyl)piperidine (97.9 mg, o O, 5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.50 mmol).

Вихід: 9,Омг (4,290 від теорії). о СоБНі»СІМазО (М-426,0). се Розр.:молекулярний пік (МАН): 426/428; виявл.:молекулярний пік (МАН): 426/428.Output: 9.Omg (4.290 from theory). about SoBNi»SIMAzO (M-426,0). se Resolution: molecular peak (MAN): 426/428; detection: molecular peak (MAN): 426/428.

Значення К,: 0,49 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.49 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.20 о ЕExample 2.20 about E

КАК КНHOW KN

С М он е 60 2.20.а.. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-гідрокси-4-(4-трифторметилфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти бо Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 4-гідрокси-4-(4--рифторметилфеніл)піперидину (123мг, 0О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламінуСМоне 60 2.20.a.. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-hydroxy-4-(4-trifluoromethylphenyl)piperidine-1-carboxylic acid bo This compound is obtained according to the general method 4-hydroxy-4-(4-fluoromethylphenyl)piperidine (123 mg, 0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine

(102мг, 0,5Оммоля).(102 mg, 0.5 Ommol).

Вихід: З35,Омг (14,790о від теорії).Output: Z35,Omg (14.790o from theory).

СовНаоРз3Ма3О» (М-475,6).SovNaoRz3Ma3O" (M-475,6).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 476; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 476.Resolution: molecular peak (MAN): 476; detection: molecular peak (MAN) "7: 476.

Значення К,: 0,45 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.45 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.21Example 2.21

І тн « х- З -- о, й С | в, 2.21.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід З-феніл-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислотиAnd tn « x- Z -- o, y C | in, 2.21.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 3-phenyl-8-azabicyclo|3.2.1|octane-8-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з З-феніл-8-азабіцикло|3.2.1|октану (93,7мг, 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).The specified compound is obtained according to the general method I! from 3-phenyl-8-azabicyclo|3.2.1|octane (93.7 mg, 0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.50 mmol).

Вихід: 26,Омг (12,590 від теорії).Output: 26.Omg (12.590 from theory).

С27Нз5М3о (М-417,6).С27Нз5М3о (M-417.6).

Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 418; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 418. с 29 Значення К,: 0,51 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). Ге)Resolution: molecular peak (MAN) 7: 418; detection: molecular peak (MAN) ": 418. s 29 K value: 0.51 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH" in the ratio 9:1:0.1). Ge)

Приклад 2.22 / х соExample 2.22 / x so

А / СІ ю ) М со с " со 2.22.а. І(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-карбонової кислотиА / СИ ю ) M со с " со 2.22.а. I(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 4-(4-хлорфеніл)піперазину (117мг,The specified compound is obtained according to the general method I! with 4-(4-chlorophenyl)piperazine (117mg,

О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля). «0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.5 mmol). "

Вихід: 13,Омг (6,190 від теорії).Output: 13.Omg (6.190 from theory).

С24Ніз1СІМАО (М-427,0). - с Розр.:молекулярний пік (МАН): 427/429; виявл.:молекулярний пік (МАН): 427/429. "з Значення Ку»: 0,42 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). " Приклад 2.23 о со тю М со М хо м МО 1 с» ; М 2.23.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-ціано-4-фенілпіперидин-1-карбонової кислотиC24Niz1 SIMAO (M-427,0). - c Resolution: molecular peak (MAN): 427/429; detection: molecular peak (MAN): 427/429. "from Ku value": 0.42 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH" in the ratio 9:1:0.1). "Example 2.23 o so tyu M so M ho m MO 1 s" ; M 2.23.a. 4-cyano-4-phenylpiperidine-1-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 4-ціано-4-фенілпіперидину (111мг,The specified compound is obtained according to the general method I! from 4-cyano-4-phenylpiperidine (111mg,

Ф! О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).F! 0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.5 mmol).

Вихід: 27 Омг (13,090 від теорії). о СовНао М.О (М-416,6). во Розр.:молекулярний пік (МАН): 417; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 417.Output: 27 Ohms (13.090 from theory). about SovNao M.O (M-416,6). in Resolution: molecular peak (MAN): 417; detection: molecular peak (MAN) "7: 417.

Значення Ку»: 0,46 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Ku value: 0.46 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.24 б5Example 2.24 b5

ФF

2.24.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід З-азаспіро|5.5)ундекан-3З-карбонової кислоти2.24.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 3-azaspiro|5.5)undecane-33-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики і! з З-азаспіро|5.5)ундекану (76,7мг, 75 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, 0,50ммоля).The specified compound is obtained according to the general method and! from 3-azaspiro|5.5)undecane (76.7 mg, 75 0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.50 mmol).

Вихід: 24,Омг (12,590 від теорії).Output: 24.Ohm (12.590 from theory).

СодНа;МзО (М-383,6).SodNa; MzO (M-383,6).

Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 384; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 384.Res:Molecular Peak (MAN) ": 384; Detect:Molecular Peak (MAN) ": 384.

Значення К,: 0,49 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.49 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.25 о хм Е м с | ) І 7 2.25.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-фторфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти сExample 2.25 o hm E m s | ) I 7 2.25.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylic acid with

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 4-(4-фторфеніл)піперидину (108мг, юThe specified compound is obtained according to the general method I! with 4-(4-fluorophenyl)piperidine (108 mg, u

О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.5 mmol).

Вихід: 32,Омг (15,690 від теорії). соOutput: 32.Ohm (15.690 from theory). co

СоБНаа ЕМО (М-409,6). сіSoBNaa EMO (M-409,6). si

Розр.:молекулярний пік (МАН): 410; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 410.Resolution: molecular peak (MAN): 410; detection: molecular peak (MAN) "7: 410.

Значення К,: 0,50 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). соK value: 0.50 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). co

Приклад 2.26 40 . //Example 2.26 40 . //

М 5- щ с - ме з» М М о (ее) . ко со 2.26.8. с 50 (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід1,2-дигідро-1--"метилсульфоніл)-спіро|ЗН-індол-3,4"-піперидині|-1-карбон ової кислоти (з Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІЇ Кк! 1,2-дигідро-1-(метилсульфоніл)-спіроІ(ЗН-індол-3,4-піперидину|) (133,2мг, О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля). 25 Вихід: 28,Омг (11,39о від теорії).M 5- sh s - me z» M M o (ee) . ko so 2.26.8. c 50 (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamido1,2-dihydro-1--"methylsulfonyl)-spiro|ZH-indole-3,4"-piperidine|-1-carboxylic acid (from The specified compound 1,2-dihydro-1-(methylsulfonyl)-spiro(ZH-indole-3,4-piperidine) (133.2 mg, 0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidine- 1-ylmethylphenyl)ethylamine (102mg, 0.5Omole). 25 Yield: 28.Omg (11.39o from theory).

ГФ) С27НзвеМаОз35 (М-496,7).HF) C27NzveMaOz35 (M-496.7).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 497; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 497. ді Значення Ку»: 0,42 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Resolution: molecular peak (MAN): 497; detection: molecular peak (MAN) "7: 497. d Value of Ku": 0.42 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.27 60 б5Example 2.27 60 b5

Фо 2.27.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбонової кислотиFo 2.27.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ЇЇ з 4-(4-хлорфеніл)-4-гідроксипіперидину (106бмг, 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля).The specified compound is obtained according to the general technique of HER from 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine (106 mg, 0.5 mol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.5 mol).

Вихід: 32,Омг (14,590 від теорії).Output: 32.Ohm (14.590 from theory).

СоБНз»СІМаО» (М-442,0).SoBNz"SIMAO" (M-442,0).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 442/444; виявл.:молекулярний пік (МАН): 442/444.Resolution: molecular peak (MAN): 442/444; detection: molecular peak (MAN): 442/444.

Значення К,: 0,44 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.44 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.28 й щит я іде у о 2.28.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-карбонової кислотиExample 2.28 and the shield I goes to 2.28.a. 4-(4-Methoxyphenyl)piperazine-1-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 4-(4-метоксифеніл)піперазину (133мг, «З 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля).The indicated compound was obtained according to general method II from 4-(4-methoxyphenyl)piperazine (133 mg, 0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.5 mmol).

Вихід: З5,Омг (16,690о від теорії). ююOutput: Z5,Omg (16.690o from theory). i am

СоБНізАМАаО» (М-422,6). сSoBNizAMAaO" (M-422,6). with

Розр.:молекулярний пік (МАН): 423; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 423.Resolution: molecular peak (MAN): 423; detection: molecular peak (MAN) "7: 423.

Значення К,: 0,47 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). сK value: 0.47 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). with

Приклад 2.29 со 70 М і хх | З с М г» | о ке со 2.29.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-(2-метоксифеніл)піперидин-1-карбонової кислотиExample 2.29 so 70 M and xx | With s M g» | o ke so 2.29.a. 4-(2-methoxyphenyl)piperidine-1-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide

Ккз Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 4-(2-метоксифеніл)піперидину (114мг, со О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).Kkz This compound was prepared according to the general method II from 4-(2-methoxyphenyl)piperidine (114mg, 0.50mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102mg, 0.500mmol).

Вихід: 20,Омг (9,590 від теорії). 1 Сов6На5МаО» (М-421 ,6). (з Розр.:молекулярний пік (МАН): 422; виявл.:молекулярний пік (МАН) "7: 422.Output: 20.Ohm (9.590 from theory). 1 Sov6Na5MaO" (M-421, 6). (with Res.:molecular peak (MAN): 422; detect.:molecular peak (MAN) "7: 422.

Значення К,: 0,55 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.55 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.30 оExample 2.30 o

Ф) " ю М 60 щі М я бо 2.30.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 1,3-дигідроізоіндол-2-карбонової кислотиF) " yu M 60 schi M i bo 2.30.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 1,3-dihydroisoindole-2-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ЇЇ з 1,3-дигідроізоіндолу (77,8мг, 0,5О0ммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля).The specified compound was prepared according to the general technique of HER from 1,3-dihydroisoindole (77.8 mg, 0.500 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.5 mmol).

Вихід: 13,Омг (7,490 від теорії).Output: 13.Omg (7.490 from theory).

Со2Но МО (М-349,48).Со2Но MO (М-349,48).

Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 350; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 350.Res:Molecular Peak (MAN) ": 350; Detect:Molecular Peak (MAN) ": 350.

Значення К,: 0,30 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.30 (silica gel, dichloromethane/methanol/MH" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.31 (и х і ЄExample 2.31 (y x and E

Фф М ! 2.31.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 1,2,4,5-тетрагідробензо|4|азепін-3-карбонової кислотиFf M! 2.31.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 1,2,4,5-tetrahydrobenzo|4|azepine-3-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І! з 1,2,4,5-тетрагідробензо|4|азепіну (73,бмг, 0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5О0ммоля).The specified compound is obtained according to the general method I! from 1,2,4,5-tetrahydrobenzo|4|azepine (73.bmg, 0.5Omol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102mg, 0.5O0mmol).

Вихід: 12,Омг (6,490 від теорії).Output: 12.Ohm (6.490 from theory).

Сг4Нязя МзО (М-377,534). сSg4Nyazia MzO (M-377,534). with

Розр.:молекулярний пік (МАН): 378; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 378. (5)Resolution: molecular peak (MAN): 378; detection: molecular peak (MAN) ": 378. (5)

Значення К,: 0,33 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.33 (silica gel, dichloromethane/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.32 о / с хм ююExample 2.32 o / s hm yuyu

М 5 с (ее) 2.32.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-фенілпіперидин-1-карбонової кислотиM 5 s (ee) 2.32.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-phenylpiperidine-1-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 4-фенілпіперидину (80,бмг, О,5Оммоля) і « 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, 0,5О0ммоля).The indicated compound was obtained according to general method II from 4-phenylpiperidine (80.bmg, 0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.50 mmol).

Вихід: 24,Омг (12,395 від теорії). - с СоБНазаМа3О (М-391,561). "з Розр.:молекулярний пік (МАН) ": 392; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 392. " Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Output: 24.Omg (12.395 from theory). - with SoBNazaMa3O (M-391,561). "from Resolution: molecular peak (MAN) ": 392; detection: molecular peak (MAN) ": 392. " Value K,: 0.35 (silica gel, dichloromethane/methanol/MH" in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.33: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід со 45 4-(4-диметиламінометилфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти (ее) .Example 2.33: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide so 45 4-(4-dimethylaminomethylphenyl)piperidine-1-carboxylic acid (ee).

М : | | Й У 1 | М Мм-- не / 2.33.а. трет-Бутиловий ефір 4--4-диметиламінометилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти 25 До розчину 81г (0,38моля) 4-бромдиметилбензиламіну в 450мл ТГФ при -650С по краплях протягом ЗБхвM: | | And in 1 | M Mm-- no / 2.33.a. tert-Butyl ether of 4--4-dimethylaminomethylphenyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid 25 To a solution of 81 g (0.38 mol) of 4-bromodimethylbenzylamine in 450 ml of THF at -650C dropwise for 30 minutes

Ге) додають 23бмл (0,3в8моля) Н-Виї і (1,6-молярного в гексані). Після цього по краплях протягом боОхв додають 75г (0О,3вмоля) трет-бутилового ефіру 4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти в 150мл ТГФ таким чином, щоб ле температура не перевищувала -609С. Реакційний розчин перемішують протягом 2год при -6529С, а потім протягом наступних 17год при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш змішують з ЗООмл простого ефіру, бо охолоджують до 59С і утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією. Цей осад потім змішують з 200мл води і 7бОмл простого ефіру і перемішують протягом ТОхв. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють на роторному випарнику. Отриманий продукт сушать у вакуумі.Ge) add 23 bml (0.3 in 8 mol) of H-Via and (1.6-molar in hexane). After that, 75 g (00.3 vmol) of tert-butyl ether of 4-oxopiperidine-1-carboxylic acid in 150 ml of THF is added dropwise over the course of 2 h so that the temperature does not exceed -609C. The reaction solution is stirred for 2 hours at -6529C, and then for the next 17 hours at room temperature. Then the reaction mixture is mixed with ZOO ml of ether, it is cooled to 59C and the formed precipitate is separated by vacuum filtration. This precipitate is then mixed with 200ml of water and 7bOml of ether and stirred for 10 minutes. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The obtained product is dried in a vacuum.

Вихід: 45г (35,790 від теорії). б 2.33.6. Дим етиліІ4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензил|амінYield: 45g (35,790 from theory). b 2.33.6. Dimethyl 4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzyl|amine

До розчину 45г (0,14моля) трет-бутилового ефіруTo a solution of 45 g (0.14 mol) of tert-butyl ether

4-(4-диметиламінометилфеніл)-4-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти в 140мл дихлорметану при -109С по краплях додають 7Омл трифтороцтової кислоти. Потім розчин перемішують протягом 1,5год при кімнатній температурі, після чого охолоджують до -102С і додають ЗОмл конц. сірчаної кислоти. Через півгодини додають ще 1Омл сірчаної кислоти. Через 1год розчинник видаляють на роторному випарнику і залишок зливають у З0Ог льоду. Після цього значення рН встановлюють на 14 за допомогою бн. розчину МасоН. Водну фазу насичують карбонатом калію і двічі екстрагують простим ефіром. Об'єднані органічні фази досуха упарюють на роторному випарнику.4-(4-dimethylaminomethylphenyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid in 140 ml of dichloromethane at -109С add 7 Oml of trifluoroacetic acid dropwise. Then the solution is stirred for 1.5 hours at room temperature, after which it is cooled to -102C and ZOml conc. sulfuric acid. After half an hour, add another 1 Oml of sulfuric acid. After 1 hour, the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is poured into 300 g of ice. After that, the pH value is set to 14 with the help of bn. MasoN solution. The aqueous phase is saturated with potassium carbonate and extracted twice with ether. The combined organic phases are evaporated to dryness on a rotary evaporator.

Вихід: 25,2г (86,990). 2.33.в. Диметил(4-піперидин-4-ілбензил)амінYield: 25.2g (86.990). 2.33.v. Dimethyl(4-piperidin-4-ylbenzyl)amine

До розчину 16г (/4ммоля) диметилі4-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)бензиліаміну в 200мл метанолу додають бг Ра/)ВабзО,. Розчин перемішують протягом їгод в атмосфері водню при кімнатній температурі, після чого каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють на роторному випарнику. Залишок розчиняють у метанолі, додають метанольну соляну кислоту і потім до помутніння змішують із простим ефіром. Після витримки при 75... -20905 утворений гідрохлорид відокремлюють вакуум-фільтрацією.To a solution of 16 g (/4 mmol) of dimethyl4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzylamine in 200 ml of methanol, add BG Ra/)VabzO,. The solution is stirred overnight in a hydrogen atmosphere at room temperature, after which the catalyst is filtered off and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue is dissolved in methanol, methanolic hydrochloric acid is added, and then mixed with ether until cloudy. After exposure at 75...-20905, the formed hydrochloride is separated by vacuum filtration.

Вихід: 16г (84,990). 2.33.г. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід 4--(4-диметиламінометилфеніл)піперидин-1-карбонової кислотиOutput: 16g (84,990). 2.33.g. 4-(4-dimethylaminomethylphenyl)piperidine-1-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ІІ з 4--4-диметиламінометилфеніл)піперидину (127мг, О0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля).The indicated compound was obtained according to general method II from 4-4-dimethylaminomethylphenyl)piperidine (127 mg, 0.5 mol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.5 mol).

Вихід: 37,Омг (16,590 від теорії).Output: 37.Omg (16.590 from theory).

СовНаоМАО (М-448,657).SovNaoMAO (M-448,657).

Розр.:молекулярний пік (МАН) "7: 449; виявл.:молекулярний пік (МАН) ": 449.Res.:molecular peak (MAN) "7: 449; det.:molecular peak (MAN) ": 449.

Значення К,: 0,37 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). сValue of K,: 0.37 (silica gel, dichloromethane/methanol/MH" in the ratio 9:1:0.1). with

Приклад 2.34: 4"-хлорбіфеніл-4-іл)-І(3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидин-1-іл|метанон оExample 2.34: 4"-chlorobiphenyl-4-yl)-I(3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperidin-1-yl|methanone o

СІ со 7 ю (ге) с о і Ге є)SI so 7 yu (ge) s o and Ge is)

М « - с з с : ко с. 2.34.а. 1-(4-бромбензил)піролідин (се) До розчину 13,1мл (0,1бммоля) піролідину і 200мл тетрагідрофурану повільно по краплях додають 20,0г (0,080моля) 4-бромбензилброміду в ТГФ таким чином, щоб температура не перевищувала 2020. Після цього і-й реакційний розчин залишають перемішуватися на ніч, а потім після змішування з льодом підкисляютьM « - s with s : ko s. 2.34.a. 1-(4-bromobenzyl)pyrrolidine (se) 20.0g (0.080mol) of 4-bromobenzylbromide in THF is slowly added dropwise to a solution of 13.1ml (0.1bmmol) of pyrrolidine and 200ml of tetrahydrofuran so that the temperature does not exceed 2020. After that, the i-th reaction solution is left to stir overnight, and then, after mixing with ice, it is acidified

Се концентрованою соляною кислотою. Після екстракції простим ефіром водну фазу підлуговують розчином їдкого натрію і насичують карбонатом калію. Після екстракції простим ефіром органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють на роторному випарнику.Concentrated hydrochloric acid. After extraction with ether, the aqueous phase is alkalized with caustic sodium solution and saturated with potassium carbonate. After extraction with ether, the organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator.

Вихід: 18,1г (94,29 від теорії). о С414Н1АвМ (М-240,145).Yield: 18.1 g (94.29 from theory). o С414Н1АвМ (М-240,145).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 240/242; виявл.:молекулярний пік (МАН)": 240/242. ко Значення К. 0,19 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 8:2). 2.34.6. 3-(4-піролідин- 1-ілметилфеніл)піридин бо 1,11г (4,64ммоля) 1-(4-бромбензил)піролідину розчиняють у 1Омл діоксану і бмл 2-молярного розчину карбонату натрію. Потім послідовно додають 57Омг (4,64ммоля) піридин-З-боронової кислоти і 27Омг (0,2Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію і реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним холодильником. Далі реакційний розчин піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр. Фільтрат декілька разів екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють бо на роторному випарнику. Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 8:2:0,1).Resolution: molecular peak (MAN): 240/242; detection: molecular peak (MAN)": 240/242. k Value K. 0.19 (silica gel, petroleum ether/ethyl acetate in the ratio 8:2). 2.34.6. 3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) pyridine bo 1.11g (4.64mmol) of 1-(4-bromobenzyl)pyrrolidine is dissolved in 1Oml of dioxane and bml of a 2-molar sodium carbonate solution. Then 57Omg (4.64mmol) of pyridine-Z-boronic acid and 27Omg (0 .2 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and the reaction mixture is refluxed for two hours. Then the reaction solution is subjected to vacuum filtration through a glass fiber filter. The filtrate is extracted several times with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator Then the product is purified by column chromatography on silica gel (eluent: a mixture of ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 8:2:0.1).

Вихід: 50Омг (45,290 від теорії).Output: 50Ω (45,290 from theory).

Сів6НівМо (М-238,335).Siv6NivMo (M-238,335).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 239; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 239. 2.34.в. 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидинResolution: molecular peak (MAN): 239; detection: molecular peak (MAN)": 239. 2.34.v. 3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperidine

До розчину 500мг (2,1Оммоля) 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)упіридину в 1Омл етанолу додають 4мл 1-молярної соляної кислоти і 200мг оксиду платини. Далі реакційну суміш протягом 4,5год перемішують при кімнатній температурі і тиску водню З бари. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному 70 випарнику, у ході чого продукт випадає в осад у вигляді гідрохлориду.4 ml of 1-molar hydrochloric acid and 200 mg of platinum oxide are added to a solution of 500 mg (2.1 mmol) of 3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)pyridine in 1 ml of ethanol. Next, the reaction mixture is stirred for 4.5 hours at room temperature and a hydrogen pressure of 3 bar. After separation of the catalyst, the solvent is removed on a rotary evaporator 70, during which the product precipitates in the form of hydrochloride.

Вихід: б0Омг (100595 від теорії).Output: b0Omg (100595 from theory).

Сів6НодМо- НОСІ (М-280,844).Siv6NodMo- NOSI (M-280,844).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 245; виявл.: молекулярний пік (МАН): 245. 2.34.г.. (4-хлорбіфеніл-4-іл)-|ІЗ-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидин-1-іл|ІметанонResolution: molecular peak (MAN): 245; detection: molecular peak (MAN): 245. 2.34.g.. (4-chlorobiphenyl-4-yl)-|3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperidin-1-yl|Imethanone

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (183Змг, 0,7вммоля) і 3-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидину (20Омг, 0,71ммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (183mg, 0.7mmol) and 3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperidine (20mg, 0.71mmol).

Вихід: 20,Омг (6,190 від теорії).Output: 20.Ohm (6.190 from theory).

СгеіНзяСІМоЮ (М-459,036).SgeiNziaSIMOU (M-459,036).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 459/461; виявл.: молекулярний пік (МАН): 459/461.Resolution: molecular peak (MAN): 459/461; detection: molecular peak (MAN): 459/461.

Значення К,: 0,58 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.58 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.35: |(2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.35: |(2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

СІ с о о фі со юSI s o o fi so yu

М со с я соM so s I so

С я - с 2.35.а. 2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіонітрил й До розчину 2,0г (10,Оммолів) (4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 1.1.ж) у 50Омл "» тетрагідрофурану при кімнатній температурі додають 3,4г (ЗОммолів) трет-бутоксиду калію. Потім реакційний розчин короткочасно перемішують, змішують з 1,9мл (ЗОммолів) метилиодиду, перемішують ще протягом 2год при кімнатній температурі і потім досуха упарюють на роторному випарнику. Залишок розподіляють між водою і со етилацетатом, органічну фазу промивають водою і сушать над сульфатом магнію. Після цього розчинник відганяють на роторному випарнику і сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції. ко Вихід: 1,4г (61,395 від теорії). (о е| Сі5БНооМо (М-228,340).C i - c 2.35.a. 2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propionitrile and To a solution of 2.0 g (10.Omol) of (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile (see example 1.1.g) in 50 Oml of tetrahydrofuran at room temperature, add 3.4 g (ZOmole) of potassium tert-butoxide. Then the reaction solution is briefly stirred, mixed with 1.9 ml (ZOmole) of methyl iodide, stirred for another 2 hours at room temperature, and then evaporated to dryness on a rotary evaporator. The residue is distributed between water and with ethyl acetate, the organic phase is washed with water and dried over magnesium sulfate. After that, the solvent is distilled off on a rotary evaporator and the crude product is used without purification in the next reaction. yield: 1.4 g (61.395 from theory). (o e| Si5BNooMo (M -228,340).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 229; виявл.: молекулярний пік (МАН): 229. о Значення К,: 0,40 (силікагель, етилацетат/метанол/МН3З у співвідношенні 9:1:0,1). се 2.35.6. 2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіламінResolution: molecular peak (MAN): 229; detection: molecular peak (MAN): 229. o K value: 0.40 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH3Z in the ratio 9:1:0.1). se 2.35.6. 2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propylamine

До розчину 1,4г (6б,1Зммоля) 2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіонітрилу в 20мл метанольного розчину аміаку додають 15Омг нікелю Ренея. Після цього реакційну суміш протягом ночі перемішують при 50 «С в атмосфері водню при його тиску 5 бар. Після відфільтровування каталізатора розчинник видаляють на роторному випарнику.To a solution of 1.4 g (6 b.1 mmol) of 2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propionitrile in 20 ml of a methanolic ammonia solution, add 15 mg of Raney nickel. After that, the reaction mixture is stirred overnight at 50 °C in a hydrogen atmosphere at a pressure of 5 bar. After filtering the catalyst, the solvent is removed on a rotary evaporator.

Ф, Вихід: 1,4г (98,395 від теорії). ко Сі5НодМо (М-232,372).F, Output: 1.4g (98.395 from theory). co Si5NodMo (M-232,372).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 233; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 233. бо Значення К,: 0,30 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.35.в. (2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіл|іамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 233; detection: molecular peak (MAN)": 233. bo Value of K,: 0.30 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH" in the ratio 9:1:0.1). 2.35.v. (2-methyl-2 -(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propyl|4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid amide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (23Змг, 1,О0ммоль) і 2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіламіну (232мг, 1,0ммоль).The specified compound is obtained according to the general method from 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (23mg, 1.00mmol) and 2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propylamine (232mg, 1.0mmol).

Вихід: 40Омг (89,590 від теорії). бо СовНяЗяСІМоО (М-447,025).Output: 40Ω (89,590 from theory). for SovNyaZyaSIMoO (M-447,025).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449.Resolution: molecular peak (MAN): 447/449; detection: molecular peak (MAN): 447/449.

Значення К,: 0,35 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.35 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.36: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропілІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти й і СІ оExample 2.36: |2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and and SI about

М с з с 2.36.а. 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіонітрил оM s with s 2.36.a. 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propionitrile o

До розчину 2,0г (10,Оммолів) (4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 1.1.ж) у 50Омл тетрагідрофурану при кімнатній температурі додають 1,12г (1Оммолів) трет-бутилату калію. Потім реакційний розчин перемішують протягом ЗОхв, після чого змішують з 0,б6Змл (1Оммолів) метилиодиду. Далі реакційну суміш «З перемішують протягом год при 502 і потім досуха упарюють на роторному випарнику. Залишок розподіляють між водою і етилацетатом, органічну фазу двічі промивають водою і сушать над сульфатом магнію. Розчинник що відганяють на роторному випарнику і сирий продукт, який містить близько 2095 диметильованої сполуки, без с о) очищення використовують у наступній реакції.To a solution of 2.0 g (10.Omol) of (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile (see example 1.1.g) in 50 Oml of tetrahydrofuran at room temperature, add 1.12 g (1 Omol) of potassium tert-butylate. Then the reaction solution is stirred for 30 minutes, after which it is mixed with 0.63 ml (1 mol) of methyl iodide. Next, the reaction mixture "C" is stirred for an hour at 502 and then evaporated to dryness on a rotary evaporator. The residue is partitioned between water and ethyl acetate, the organic phase is washed twice with water and dried over magnesium sulfate. The solvent distilled off on a rotary evaporator and the crude product, which contains about 2095 dimethylated compounds, without co) purification are used in the next reaction.

Вихід: О,5г (23,395 від теорії). сOutput: O.5g (23.395 from theory). with

СіАНівМо (М-214,313). (ее)SiANivMo (M-214,313). (uh)

Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 215; виявл.: молекулярний пік (МАН): 215.Resolution: molecular peak (MAN) 7: 215; detection: molecular peak (MAN): 215.

Значення К,: 0,40 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.36.6.. 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіламін «K value: 0.40 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). 2.36.6.. 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propylamine "

До розчину 400мг (1,87ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіонітрилу в 20мл метанольного розчину аміаку додають 100мг нікелю Ренея. Потім реакційну суміш протягом ночі перемішують при 502С в атмосфері - с водню при його тиску 5 бар. Після відфільтровування каталізатора розчинник видаляють на роторному "» випарнику. Амін, який містить близько 2095 диметильованої сполуки, без додаткового очищення використовують " у наступній реакції.100 mg of Raney nickel is added to a solution of 400 mg (1.87 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propionitrile in 20 ml of a methanolic ammonia solution. Then the reaction mixture is stirred overnight at 502C in an atmosphere of hydrogen at a pressure of 5 bar. After filtering off the catalyst, the solvent is removed on a rotary evaporator. The amine, which contains about 2095 dimethylated compounds, is used without further purification in the next reaction.

Вихід: О,4г (98,695 від теорії).Output: O.4g (98.695 from theory).

Сі5Ноо Мо (М-218,345). со Розр.:молекулярний пік (МАН) 7: 219; виявл.: молекулярний пік (МАН): 219. ка Значення К,: 0,30 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.36.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропілІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти с 20 (23Змг, 1,Оммоль) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіламіну (218мг, 1,О0ммоль).Si5Noo Mo (M-218,345). co Resolution: molecular peak (MAN) 7: 219; detection: molecular peak (MAN): 219. ka Value K,: 0.30 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). 2.36.v. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid c The specified compound is obtained according to the general method from 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid c 20 (23 mg, 1.Omol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propylamine (218 mg, 1.00 mmol).

Вихід: 1Омг (2,390 від теорії). с» СовНяЗяСІМоО (М-447,025).Output: 1Omg (2.390 from theory). with SovNyaZyaSIMoO (M-447,025).

Розр.:молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449.Resolution: molecular peak (MAN): 447/449; detection: molecular peak (MAN): 447/449.

Значення К,: 0,35 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Value of K,: 0.35 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.37: (4-піролідин-1-ілметилбензилокси)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.37: (4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyloxy)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Ф) ко 60 б5 о й о; й 7 ла су 2.37.а.. 2-(4-піролідин-1-ілметилбензилокси)ізоіндол-1,3-діонF) ko 60 b5 o i o; and 7 la su 2.37.a.. 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyloxy)isoindole-1,3-dione

До розчину 13,2г (ббммолів) А,А"-дибром-п-ксилолу в 125мл ацетонітрилу при кімнатній температурі додають сч суміш з 8,2г (БОммолів) М-гідроксифталіміду і 8,7мл (5Оммолів) основи Хюніга в 125мл ацетонітрилу. Реакційний розчин перемішують протягом 1Охв, після чого додають 4,1мл (5Оммолів) піролідину і перемішують протягом о) наступної години. Після фільтрації маточний розчин досуха концентрують на роторному випарнику. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (елюент: суміш етилацетат/метанол/аміак). Отриману речовину після її очищення відразу ж використовують у наступній реакції. со зо Вихід: 1,Ог (5,990 від теорії).To a solution of 13.2 g (bbmmol) of A,A"-dibromo-p-xylene in 125 ml of acetonitrile at room temperature is added a mixture of 8.2 g (bmmol) of M-hydroxyphthalimide and 8.7 ml (5 mmol) of Hunig's base in 125 ml of acetonitrile. The reaction solution is stirred for 1 hour, after which 4.1 ml (5 mol) of pyrrolidine is added and stirred for the next hour. After filtration, the mother liquor is concentrated to dryness on a rotary evaporator. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: a mixture of ethyl acetate/methanol/ammonia). After its purification, the obtained substance is immediately used in the next reaction.

Значення К.: 0,60 (алокс, етилацетат/петролейний ефір у співвідношенні 1:1). іс) 2.37.6. О-(4-піролідин-1-ілметилбензил)гідроксіамін сK value: 0.60 (alox, ethyl acetate/petroleum ether in the ratio 1:1). is) 2.37.6. O-(4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyl)hydroxyamine p

До розчину 1,0г (2,97ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилбензилокси)ізоїндол-1,3-діону в ХОмл толуолу додають 5Омл 4095-ного розчину метиламіну у воді і суміш перемішують протягом 2,5 днів при кімнатній температурі. сTo a solution of 1.0 g (2.97 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyloxy)isoindole-1,3-dione in 10 ml of toluene, 5 ml of a 4095% methylamine solution in water is added and the mixture is stirred for 2.5 days at room temperature temperature with

Після відділення органічної фази водну фазу двічі екстрагують трет-бутилметиловим ефіром. Об'єднані органічні со фази промивають водою і сушать над сульфатом магнію. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику й отриманий продукт без очищення використовують у наступній реакції.After separation of the organic phase, the aqueous phase is extracted twice with tert-butyl methyl ether. The combined organic phases are washed with water and dried over magnesium sulfate. After that, the solvent is removed on a rotary evaporator and the product obtained without purification is used in the next reaction.

Вихід: 26Омг (42,490о від теорії).Output: 26Ω (42.490o from theory).

С12НівМоО (М-206,290). «C12NivMoO (M-206,290). "

Розр.: молекулярний пік (МАН): 207; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 207. ш-в с 2.31.в. (4-піролідин-1-ілметилбензилокси)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти й Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти «» (116мг, О,5ммоля) і О-(4-піролідин-1-ілметилбензил)гідроксіаміну (10Змг, О,бммоля).Resolution: molecular peak (MAN): 207; detection: molecular peak (MAN) 7: 207. w-v s 2.31.v. (4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyloxy)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and The indicated compound is obtained according to the general method | from 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid "" (116 mg, 0.5 mmol) and O-(4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyl)hydroxyamine (10 mg, 0.5 mmol).

Вихід: 10,Омг (4,890 від теорії).Output: 10.Omg (4.890 from theory).

СгоНоБСІМ»О» (М-420,943). (се) Розр.: молекулярний пік (МАН): 421/423; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 421/423.SgoNoBSIM"O" (M-420,943). (se) Resolution: molecular peak (MAN): 421/423; detection: molecular peak (MAN) ": 421/423.

Значення К,: 0,38 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). о Приклад 2.38: |1,1-диметил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со 1Value of K,: 0.38 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). o Example 2.38: |1,1-dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid so 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

СІ і о «М з 2.38.а. Етиловий ефір (4-піролідин-1-ілметилфеніл)оцтової кислоти счSI and o "M from 2.38.a. Ethyl ether (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetic acid

З,Ог (15ммолів) (4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 1.1.ж) розчиняють у етанольному розчині соляної кислоти (насиченому) і протягом 4год нагрівають із зворотним холодильником. Після цього о) розчинник видаляють на роторному випарнику і залишок розчиняють у розведеному розчині Мансо з і трет-бутилметиловому ефірі. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, відокремлюють вакуум-фільтрацією через активоване вугілля і потім розчинник видаляють на роторному випарнику. с зо Вихід: З,4г (91,690 від теорії).C,Og (15 mmol) (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile (see example 1.1.g) is dissolved in an ethanolic solution of hydrochloric acid (saturated) and heated under reflux for 4 hours. After that, o) the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is dissolved in a diluted Manso solution with tert-butyl methyl ether. The organic phase is dried over sodium sulfate, separated by vacuum filtration through activated carbon, and then the solvent is removed on a rotary evaporator. s zo Output: 3.4 g (91.690 from theory).

СіБН» МО» (М-247,340). ююSiBN" MO" (M-247,340). i am

Розр.: молекулярний пік (МАН): 248; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 248. соResolution: molecular peak (MAN): 248; detection: molecular peak (MAN) "7: 248. so

Значення К,: 0,25 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.38.6.. 2-метил-1-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропан-2-ол сеValue of K,: 0.25 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH" in the ratio 9:1:0.1). 2.38.6.. 2-methyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propan-2-ol se

До 13,Змл (40ммолів) 3,0-молярного розчину метилмагнійхлориду в тетрагідрофурані при кімнатній со температурі по краплях додають З,4г (13,8ммоля) етилового ефіру (4-піролідин-1-ілметилфеніл)оцтової кислоти в 20мл тетрагідрофурану. При цьому температура підвищується до 40 С. Реакційну суміш перемішують протягом години, після чого зливають у 100мл розчину хлориду амонію. Водну фазу декілька разів екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином кухонної солі і сушать над « сульфатом магнію. Розчинник видаляють на роторному випарнику і залишок очищають колонковою 2 с хроматографією на алоксі (активність 2-3) (елюент: суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 4:1). ц Вихід: 8ООмг (24,990о від теорії). "» С15НоЗМО (М-233,357).3.4 g (13.8 mmol) of (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetic acid ethyl ether in 20 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to 13.3 ml (40 mmol) of a 3.0-molar solution of methylmagnesium chloride in tetrahydrofuran at room temperature. At the same time, the temperature rises to 40 C. The reaction mixture is stirred for an hour, after which it is poured into 100 ml of ammonium chloride solution. The aqueous phase is extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is purified by column chromatography with 2 s on alox (activity 2-3) (eluent: a mixture of cyclohexane/ethyl acetate in the ratio 4:1). ts Output: 8OOmg (24.990o from theory). "» C15NoZMO (M-233,357).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 234; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 234.Resolution: molecular peak (MAN): 234; detection: molecular peak (MAN) 7: 234.

Значення К. 0,50 (алокс, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 6:4). (се) 2.38.в.. М-П1,1-диметил-2-(4-піролідин-1-ілметидфеніл)етилІформамідValue of K. 0.50 (alox, petroleum ether/ethyl acetate in a ratio of 6:4). (se) 2.38.v.. M-P1,1-dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethydphenyl)ethylformamide

До розчину 25О0мг (5,О0ммолів) ціаніду натрію в 2мл льодяної оцтової кислоти по краплях додають суміш з 2мл о сірчаної кислоти і їмл льодяної оцтової кислоти таким чином, щоб температура реакційної суміші не (о е| перевищувала 2096. Після цього по краплях додають 800мг (3,4Зммоля) 20 2-метил-1-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)упропан-2-олу в 2мл льодяної оцтової кислоти. При цьому температуру о підтримують нижче 202С. Після цього реакційний розчин перемішують протягом години при кімнатнійTo a solution of 2500 mg (5.00 mmol) of sodium cyanide in 2 ml of glacial acetic acid, a mixture of 2 ml of sulfuric acid and 1 ml of glacial acetic acid is added dropwise in such a way that the temperature of the reaction mixture does not exceed 2096 °C. After that, 800 mg of (3.4 mmol) 20 2-methyl-1-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)upropan-2-ol in 2 ml of glacial acetic acid. At the same time, the temperature o is maintained below 202 C. After that, the reaction solution is stirred for an hour at room temperature

Се температурі, а потім зливають на лід і нейтралізують розчином карбонату натрію. Водну фазу екстрагують простим ефіром і органічною фазою сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють на роторному випарнику і продукт без очищення використовують у наступній реакції.This temperature, and then poured onto ice and neutralized with a solution of sodium carbonate. The aqueous phase is extracted with ether and the organic phase is dried over magnesium sulfate. The solvent is removed on a rotary evaporator and the product without purification is used in the next reaction.

Вихід: 520мг (58,295 від теорії). о СівНод4-МоО (М-260,382).Yield: 520mg (58.295 from theory). o SivNod4-MoO (M-260,382).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 261; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 261. ко 2.38.г. 1,1-диметил-2-(4-піролідин- 1-ілметилфеніл)етиламінResolution: molecular peak (MAN): 261; detection: molecular peak (MAN) 7: 261. ko 2.38.g. 1,1-dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine

До розчину 520мг (2ммоля) М-(/1,1-диметил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|формаміду в 1їОмл етанолу 60 додають 25мл конц. соляної кислоти і протягом ночі нагрівають із зворотним холодильником. Після охолодження реакційний розчин підлуговують 25906-ним водним розчином їдкого натрію і водну фазу декілька разів екстрагують трет-бутилметиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над сульфатом магнію й фільтрують через активоване вугілля. На завершення розчинник видаляють на роторному випарнику.25 ml of concentrated hydrochloric acid is added to a solution of 520 mg (2 mmol) of M-(/1,1-dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylformamide in 10 ml of ethanol 60) and heated under reflux overnight. After cooling the reaction solution is basified with 25906 aqueous sodium caustic solution and the aqueous phase is extracted several times with tert-butyl methyl ether. The combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered through activated carbon. Finally, the solvent is removed on a rotary evaporator.

Вихід: ЗвОмг (81,890о від теорії). бо СіБНодМ» (М-232,372).Output: ZvOmg (81.890o from theory). because SiBNodM" (M-232,372).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 233; виявл.: молекулярний пік (МАН): 233.Resolution: molecular peak (MAN): 233; detection: molecular peak (MAN): 233.

Значення К,: 0,10 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.38.д. (1,1-диметил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.10 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). 2.38.d. (1,1-dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (116мг, О,5ммоля) і 1,1-диметил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (11бмг, 0,5ммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (116mg, 0.5mmol) and 1,1-dimethyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (11bmg, 0.5mmol).

Вихід: 73,Омг (32,790о від теорії).Output: 73.Omg (32.790o from theory).

СовНіЗяСІМ»О» (М-447,025).SovNiZiaSIM»O» (M-447,025).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449. 70 Значення К,: 0,48 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).Resolution: molecular peak (MAN): 447/449; detection: molecular peak (MAN): 447/449. 70 K value: 0.48 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.39: 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензиламід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і; х ; ;Example 2.39: 4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid i; x ; ;

МM

І-Й о 2.39.а. 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензонітрил сI-Y at 2:39 a.m. 4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzonitrile p

До розчину 500мг (2,74ммоля) 4-(2-аміноетил)бензонітрилу в 5О0мл ацетонітрилу послідовно додають 9і1мг (О,5бммоля) йодиду калію, 45Змг (3,28ммоля) карбонату калію і 0,З3Змл (2,74ммоля) 1,4-дибромбутану. Реакційну (8) суміш перемішують протягом бгод при 78 9С. Після цього додатково додають О,088мл (0,ббммоля) 1,4-дибромбутану і реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч при 7820. Після фільтрації фільтрат упарюють досуха. Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанолу «У співвідношенні 8:2).To a solution of 500 mg (2.74 mmol) of 4-(2-aminoethyl)benzonitrile in 500 ml of acetonitrile, 9.1 mg (0.5 mmol) of potassium iodide, 45 mg (3.28 mmol) of potassium carbonate and 0.3 mg (2.74 mmol) of 1.4 - dibromobutane. The reaction mixture (8) is stirred for two hours at 78 9C. After that, 0.088 ml (0.ppmmol) of 1,4-dibromobutane is additionally added and the reaction mixture is left to stir overnight at 7820. After filtration, the filtrate is evaporated to dryness. Then the product is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane/methanol "In the ratio of 8:2).

Вихід: 183,Омг (33,490 від теорії). ююOutput: 183.Omg (33.490 from theory). i am

СізНівМ» (М-200,286). сSizNivM" (M-200,286). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 201; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 201. 2.39.6. 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензиламін сResolution: molecular peak (MAN): 201; detection: molecular peak (MAN) 7: 201. 2.39.6. 4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzylamine p

До розчиїгу 183мг (0,91ммоля) 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензонітрилу в 20мл етанольного розчину аміаку с додають 75мг нікелю Ренея. Після цього реакційний розчин залишають перемішуватися на ніч при 50 2С і тиску водню З бари. Потім додатково додають 75мг нікелю Ренея і суміш перемішують ще протягом наступних бгод при 5092С і тиску водню З бари. Далі каталізатор відфільтровують і розчинник видаляють на роторному « випарнику. Сирий продукт можна без додаткового очищення використовувати в наступній реакції.75 mg of Raney nickel is added to a solution of 183 mg (0.91 mmol) of 4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzonitrile in 20 ml of ethanolic ammonia solution. After that, the reaction solution is left to stir overnight at 50 2C and a hydrogen pressure of 3 bars. Then, 75 mg of Raney nickel is additionally added and the mixture is stirred for the next few hours at 5092C and a hydrogen pressure of 3 bar. Next, the catalyst is filtered and the solvent is removed on a rotary evaporator. The crude product can be used in the next reaction without further purification.

Вихід: 114,Омг (61,095 від теорії). - с СізНооМ» (М-204,318). "» Розр.: молекулярний пік (МАН): 205; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 205. " 2.39.в. 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензиламід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиOutput: 114.Omg (61.095 from theory). - with SizNooM" (M-204,318). "» Resolution: molecular peak (MAN): 205; detection: molecular peak (MAN) "7: 205. " 2.39.v. 4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzylamide 4"-chlorobiphenyl-4- carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (13Омг, 0,5бммоля) і 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензиламіну (114мг, О,5бммоля). со Вихід: 75,Омг (32,190 від теорії). т СовіНа7;СІМоО (М-418,971).The specified compound is obtained according to the general method from 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (13mg, 0.5bmmol) and 4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzylamine (114mg, 0.5bmmol). so Output: 75.Ohm (32.190 from theory). t SoviNa7; SIMoO (M-418,971).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 419/421; виявл.: молекулярний пік (МАН): 419/421. со 50 Значення ІК: 0,38 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 1Resolution: molecular peak (MAN): 419/421; detection: molecular peak (MAN): 419/421. so 50 IR value: 0.38 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). 1

ЧО 8) -- М ); (и М МЧО 8) -- M ); (and M. M

Ф) ко : 60F) ko: 60

Приклад 2.40 2.40.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід (1,4Дбіпіперидиніл-1"-карбонової кислотиExample 2.40 2.40.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide (1,4Dbipiperidinyl-1"-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 4-піперидинопіперидину (84,1мг,The specified compound is obtained according to the general method I from 4-piperidinopiperidine (84.1 mg,

О,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, 0О,5О0ммоля). Вихід: З,Омг (1,590 від теорії). 65 СодНзвМО (М-398,597).0.5 mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.5 mmol). Output: Z,Omg (1.590 from theory). 65 SodNzvMO (M-398,597).

Розр.: молекулярний пік (0,5М-Н) 7: 200; виявл.: молекулярний пік (0,5МН) 7: 200.Resolution: molecular peak (0.5M-H) 7: 200; detection: molecular peak (0.5 MH) 7: 200.

Час утримання при РХВТ: 1,59хв (метод А).Retention time at RHVT: 1.59 min (method A).

Приклад 2.41 .Example 2.41.

Щі с с р (8) 2.41.а.. 4-циклогексил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід(8) 2.41.a.. 4-cyclohexyl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|Senzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-циклогексилбензойної кислоти (102мг, с зо 0О,5Оммоля) і 4-(2-піролідин-1-ілетил)бензиламіну (102мг, О,5Оммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 4-cyclohexylbenzoic acid (102 mg, 0.5 mmol) and 4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzylamine (102 mg, 0.5 mmol).

Вихід: 2,Омг (1,090 від теорії). ІвOutput: 2.Omg (1.090 from theory). Iv

СовНза Мо (М-390,574). соSovNza Mo (M-390,574). co

Розр.: молекулярний пік (МАН): 391; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 391.Resolution: molecular peak (MAN): 391; detection: molecular peak (MAN) "7: 391.

Значення К,: 0,38 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). сеValue of K,: 0.38 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1). everything

Приклад 2.42: |2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти соExample 2.42: |2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid so

М | | х М | -в с .M | | x M | - in the village

І» СІ о со 2.42.а.. 2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етиламін де До розчину 50Омг (2,45ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (див. приклад 1.1.3) у 1Омл метанолу о додають 1,52мл конц. соляної кислоти і ЗООмг оксиду платини. Далі реакційну суміш перемішують протягом2.42.a. 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethylamine to a solution of 50 mg (2.45 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (see example 1.1.3 ) in 1 ml of methanol, add 1.52 ml of conc. of hydrochloric acid and ZOOmg of platinum oxide. Next, the reaction mixture is stirred continuously

БбОгод при 509 і тиску водню 5 бар. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному о випарнику. Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол/аміак у с» співвідношенні 8:2:0,2).BbH at 509 and a hydrogen pressure of 5 bar. After separating the catalyst, the solvent is removed in a rotary evaporator. Then the product is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 8:2:0.2).

Вихід: 13Омг (25,390 від теорії).Output: 13Omg (25,390 from theory).

Сі3НовМо (М-210,366).Si3NovMo (M-210,366).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 211; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 211.Resolution: molecular peak (MAN): 211; detection: molecular peak (MAN) 7: 211.

Значення К, 0,14 (силікагель, дихлорметан/метанол/МН» у співвідношенні 8:2:0,2). о 2.42.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ке Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (116мг, О0,5Оммоля) і 2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етиламіну (1О5мг, О,5О0ммоля). бо Вихід: 53,Омг (24,990 від теорії).K value, 0.14 (silica gel, dichloromethane/methanol/MH" in the ratio 8:2:0.2). at 2.42.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid ke This compound is obtained according to the general method | from 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (116 mg, 0.5 mmol) and 2-( 4-pyrrolidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethylamine (1O5mg, 0.5O0mmol) for Yield: 53.Omg (24.990 from theory).

СовНззСІМоО (М-425,019).SovNzzSIMoO (M-425,019).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.: молекулярний пік (МАН): 425/427.Resolution: molecular peak (MAN): 425/427; detection: molecular peak (MAN): 425/427.

Значення К,: 0,16 (силікагель, етилацетат/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.16 (silica gel, ethyl acetate/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.43: |2-(3-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти б5 в й ФІ с М ФExample 2.43: 2-(3-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

М о о ра ; 2.43.а. 4-ціанометил-2-метоксибензойна кислотаM o o r a ; 2.43.a. 4-cyanomethyl-2-methoxybenzoic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.г з метилового ефіру 4-ціанометил-2-метоксибензойної кислоти.The indicated compound is obtained similarly to example 11.g from the methyl ether of 4-cyanomethyl-2-methoxybenzoic acid.

Вихід: 6,5г (69,895 від теорії).Yield: 6.5g (69.895 from theory).

СіоНеМоО» (М-191,18).SioNeMoO" (M-191,18).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 192; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 192.Resolution: molecular peak (MAN): 192; detection: molecular peak (MAN) 7: 192.

Значення К,: 0,64 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 10:1). с 2.43.6. (4-гідроксиметил-З-метоксифеніл)ацетонітрил Ге)K value: 0.64 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 10:1). with 2.43.6. (4-hydroxymethyl-3-methoxyphenyl)acetonitrile Ge)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.д з 4-ціанометил-2-метоксибензойної кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.d from 4-cyanomethyl-2-methoxybenzoic acid.

Вихід: 4,81г (8190 від теорії).Yield: 4.81g (8190 from theory).

СіоН44 МО» (М -177,29).SiOH44 MO" (M -177.29).

Розр.: молекулярний пік (М)": 177; виявл.: молекулярний пік (М)7: 177. о 3о 2.43.в. (А-бромметил-З-метоксифеніл)ацетонітрил Іо)Sol.: molecular peak (M)": 177; detect.: molecular peak (M)7: 177. o 3o 2.43.v. (A-bromomethyl-3-methoxyphenyl)acetonitrile Io)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.е з (4-гідроксиметил-З3-метоксифеніл)ацетонітрилу.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.e from (4-hydroxymethyl-3-methoxyphenyl)acetonitrile.

Вихід: 4,2г (64,695 від теорії). соYield: 4.2g (64.695 from theory). co

СіоНіоВгМО (М-240,10). сSioNioVgMO (M-240,10). with

Розр.: молекулярний пік (М): 239/241; виявл.: молекулярний пік (М)": 239/241. соResolution: molecular peak (M): 239/241; detection: molecular peak (M)": 239/241. so

Значення К,: 0,84 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 50:1). 2.43.г. (3-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилValue of K,: 0.84 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 50:1). 2.43.g. (3-Methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.ж з (4-бромметил-3-метоксифеніл)ацетонітрилу і піперидину. « 20 Вихід: 0,95г (24,295 від теорії). 7 с С1АНівМоО (М-230,31).The specified compound is obtained similarly to example 1.1.g from (4-bromomethyl-3-methoxyphenyl)acetonitrile and piperidine. « 20 Yield: 0.95g (24.295 from theory). 7 s C1ANivMoO (M-230,31).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 231; виявл.: молекулярний пік (МАН) :231 з 2.43.д. (3-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламінResolution: molecular peak (MAN): 231; detection: molecular peak (MAN): 231 from 2.43.d. (3-Methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine

Вказану сполук одержують аналогічно до прикладу 1.1.3 з (З-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу. Сирий продукт без очищення відразу ж використовують у со наступній реакції. 2.43.е. 12-(3-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! о 2-(3-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.3 from (3-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile. The crude product without purification is immediately used in the next reaction. 2.43.e. 12-(3-Methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid ko This compound is obtained according to the general method | Ck! o 2-(3-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: О,5г (86,295 від теорії). 1 Температура плавлення: 162-16390. сю» С27НооСІМоО» (М-448,99).Output: O.5g (86.295 from theory). 1 Melting point: 162-16390. syu" C27NooSIMoO" (M-448,99).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 449/451; виявл.: молекулярний пік (МАН): 449/451.Resolution: molecular peak (MAN): 449/451; detection: molecular peak (MAN): 449/451.

Значення К,: 0,85 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 5:1:0,1).K value: 0.85 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 5:1:0.1).

Приклад 2.44: |2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.44: |2-(2-fluoro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

СІ й ФІSI and FI

Ї ФYi F

Й Ф М...Y F M...

М Ба: о; т 2.44.а. (Е)-3-(4-ціано-2-фторфеніл)акрилова кислотаM Ba: o; t 2.44.a. (E)-3-(4-cyano-2-fluorophenyl)acrylic acid

До розчину 20,0г (100ммолів) 4-бром-3-фторбензонітрилу в 200мл ДМФ додають 2,75г (1Оммолів) ацетату паладію і 7,0г (25ммолів) три-о-толілфосфану. Потім додають 5Омл триетиламіну і ЗОмл (ЗОммолів) етилового ефіру акрилової кислоти. Далі реакційну суміш перемішують протягом Згод при 100 9С, а потім після охолодження розбавляють 400мл дихлорметану і двічі промивають водою. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику і залишок при нагріванні розчиняють у 250мл метанолу. Компоненти, які не розчинилися, видаляють шляхом вакуум-фільтрації через діатомову землю і фільтрат концентрують на роторному випарнику до половини об'єму. Після повторної фільтрації змішують з 150мл ТГФ, 100мл Меон і 4Змл 2н. Масон і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Потім розчинник видаляють на роторному випарнику і сч ре залишок змішують з Т0Омл води. Після екстракції простим ефіром водну фазу підкисляють конц. соляною кислотою. Кристали, які випали в осад, розчиняють у ЗООмл теплого етилацетату і відокремлюють водну фазу. Го)2.75 g (1 mmol) of palladium acetate and 7.0 g (25 mmol) of tri-o-tolylphosphane are added to a solution of 20.0 g (100 mmol) of 4-bromo-3-fluorobenzonitrile in 200 ml of DMF. Then add 5Oml of triethylamine and ZOml (ZOmol) of ethyl ether of acrylic acid. Next, the reaction mixture is stirred for 10 minutes at 100 9С, and then after cooling it is diluted with 400 ml of dichloromethane and washed twice with water. After that, the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is dissolved in 250 ml of methanol when heated. Components that have not dissolved are removed by vacuum filtration through diatomaceous earth and the filtrate is concentrated on a rotary evaporator to half the volume. After repeated filtration, mix with 150 ml of THF, 100 ml of Meon and 4 ml of 2N. Mason and stir for 2 hours at room temperature. Then the solvent is removed on a rotary evaporator and the residue is thoroughly mixed with 10 ml of water. After extraction with ether, the aqueous phase is acidified with conc. hydrochloric acid. The precipitated crystals are dissolved in ZOO ml of warm ethyl acetate and the aqueous phase is separated. Go)

Потім відганяють етилацетат і отримані кристали каламутять у простому ефірі і відокремлюють вакуум-фільтрацією.Then ethyl acetate is distilled off and the resulting crystals are turbid in ether and separated by vacuum filtration.

Вихід: 11,5г (60,295 від теорії). с 20 Температура плавлення: 214-21896. 2.44.6 3-(4-ціано-2-фторфеніл)пропіонова кислота Іо)Yield: 11.5g (60.295 from theory). s 20 Melting point: 214-21896. 2.44.6 3-(4-cyano-2-fluorophenyl)propionic acid Io)

Розчин 11,5г (бОммолів) (Е)-3-(4-ціано-2-фторфеніл)акрилової кислоти в 200мл води змішують з 4,0г 595-ного соA solution of 11.5 g (bOmol) of (E)-3-(4-cyano-2-fluorophenyl)acrylic acid in 200 ml of water is mixed with 4.0 g of 595

Ра/сС і 24,4г карбонату калію. Далі суміш протягом бгод струшують в автоклаві при кімнатній температурі і нормальному тиску водню. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією маточний розчин підкисляють сеРа/сС and 24.4 g of potassium carbonate. Next, the mixture is shaken for two hours in an autoclave at room temperature and normal hydrogen pressure. After separation of the catalyst by vacuum filtration, the mother liquor is acidified

КОНЦ. соляною кислотою. Кристали, які випали в осад, розчиняють у 250мл теплого етилацетату, сушать і со відганяють етилацетат. Отримані кристали розмішують із простим ефіром/гексаном і відокремлюють вакуум-фільтрацією.CONC. hydrochloric acid. The precipitated crystals are dissolved in 250 ml of warm ethyl acetate, dried and the ethyl acetate is distilled off. The resulting crystals are mixed with ether/hexane and separated by vacuum filtration.

Вихід: 9ООмг (98,0905 від теорії).Yield: 9OOmg (98.0905 from theory).

Температура плавлення: 102-10620. « 2.44.в. трет-Бутиловий ефір (2-(4-ціано-2-фторфеніл)етилІкарбамінової кислоти з с До розчину 500мг (2,бммоля) 3-(4-ціано-2-фторфеніл)пропіонової кислоти в бмл трет-бутшолу додають 1,25мл триетиламіну і 0,61мл (2,8ммоля) дифенілфосфорилазиду. Далі реакційну суміш протягом ночі кип'ятять з із зворотним холодильником, після чого розчинник видаляють на роторному випарнику. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол у співвідношенні 9:1).Melting point: 102-10620. « 2.44.v. tert-Butyl ether (2-(4-cyano-2-fluorophenyl)ethylcarbamic acid with c) To a solution of 500 mg (2.bmmol) of 3-(4-cyano-2-fluorophenyl)propionic acid in bml of tert-butshol, add 1.25 ml of triethylamine and 0.61 ml (2.8 mmol) of diphenylphosphoryl azide. The reaction mixture was then refluxed overnight, after which the solvent was removed on a rotary evaporator. The product was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane/methanol in a ratio of 9:1).

Вихід: 138мг (20,290 від теорії). о С44Н47ЕМ20» (М-264,302).Yield: 138mg (20,290 from theory). about C44H47EM20" (M-264,302).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 265; виявл.: молекулярний пік (МАН): 265. ле 2.44.г. трет-Бутиловий ефір (2-(4-амінометил-2-фторфеніл)етилІ|карбамінової кислоти оо Розчин 138мг (0,52ммоля) трет-бутилового ефіру (2-(4-ціано-2-фторфеніл)етилІкарбамінової кислоти в 15мл етанольного розчину аміаку змішують з 75мг нікелю Ренея і суміш протягом ночі струшують в автоклаві при 509С о і тиску водню З бари. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією розчинник видаляють на роторному з випарнику.Resolution: molecular peak (MAN): 265; detection: molecular peak (MAN): 265. le 2.44.g. tert-Butyl ether (2-(4-aminomethyl-2-fluorophenyl)ethyl I|carbamic acid) solution of 138 mg (0.52 mmol) of tert-butyl ether (2-(4-cyano-2-fluorophenyl)ethyl Icarbamic acid) in 15 ml of ethanol solution ammonia is mixed with 75 mg of Raney nickel and the mixture is shaken overnight in an autoclave at 509°C and a hydrogen pressure of 3 bar.After separating the catalyst by vacuum filtration, the solvent is removed on a rotary evaporator.

Вихід: 137 мг (97,890 від теорії).Yield: 137 mg (97.890 from theory).

С14Н21ЕМ2О» (М-268,334).C14H21EM2O" (M-268,334).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 269; виявл.: молекулярний пік (МАН): 269. 2.44.д. трет-Бутиловий ефір (2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти іФ) До розчину ЗбОмг (1,12ммоля) трет-бутилового ефіру 1(2-(4-амінометил-2-фторфеніл)етил|карбаміновоїResolution: molecular peak (MAN): 269; detection: molecular peak (MAN): 269. 2.44.d. tert-Butyl ether (2-(2-fluoro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylcarbamic acid and F) To a solution of 10 mg (1.12 mmol) of tert-butyl ether 1(2-(4-aminomethyl-2-fluorophenyl)ethyl) | carbamine

Кз кислоти в 15мл ацетонітрилу послідовно додають 42мг (0,25ммоля) йодиду калію, 18Омг (1,30ммоля) карбонату калію і 0,1Змл (1,11ммоля) 1,4-дибромбутану. Далі реакційну суміш перемішують протягом бгод при 7820. Після 60 цього додатково додають О0,08мл (0,6бммоля) 1,4-дибромбутану і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при 782С. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику і продукт без очищення використовують у наступній реакції.42 mg (0.25 mmol) of potassium iodide, 18 mg (1.30 mmol) of potassium carbonate and 0.1 ml (1.11 mmol) of 1,4-dibromobutane are successively added to 15 ml of acetonitrile. Next, the reaction mixture is stirred for 2 hours at 7820. After 60, 0.08 ml (0.6 mmol) of 1,4-dibromobutane is additionally added and the reaction mixture is left to stir overnight at 782C. After that, the solvent is removed on a rotary evaporator and the product is used without purification in the next reaction.

Вихід: 32Омг (88,890о від теорії).Output: 32Ω (88.890o from theory).

Сів8Но7ЕМ2О» (М-322,426). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 323; виявл.: молекулярний пік (МАН): 323.Siv8No7EM2O" (M-322,426). bo Resolution: molecular peak (MAN): 323; detection: molecular peak (MAN): 323.

2.44.е.. 2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламін2.44.e.. 2-(2-fluoro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine

До розчину 232Ммг (0,72ммоля) трет-бутилового ефіру (2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Ікарбамінової кислоти в бмл дихлорметану додають 1,5мл трифтороцтової кислоти. Далі реакційну суміш перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику і сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції.1.5 ml of trifluoroacetic acid is added to a solution of 232 mg (0.72 mmol) of tert-butyl ether (2-(2-fluoro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)carbamic acid in 1 ml of dichloromethane. Then the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature After that, the solvent is removed on a rotary evaporator and the crude product is used without purification in the next reaction.

Вихід: 16Омг (10095 від теорії).Output: 16Ω (10095 from theory).

СізНіоє М» (М-222,308). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 223; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 223. 2.44.ж. 12-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиSizNioye M" (M-222,308). 70 Resolution: molecular peak (MAN): 223; detection: molecular peak (MAN) 7: 223. 2.44.zh. 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 12-(2-fluoro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк! 2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (1бОмг, 0,72ммоля) і 4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (168мг, 0,72ммоля).The specified compound is obtained according to the general method Ck! 2-(2-fluoro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (1 mg, 0.72 mmol) and 4'-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (168 mg, 0.72 mmol).

Вихід: 49мг (15,695 від теорії).Yield: 49mg (15.695 from theory).

СовНовСІЄМоО (М-436,961).SovNovSIEMOO (M-436,961).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439.Resolution: molecular peak (MAN): 437/439; detection: molecular peak (MAN): 437/439.

Час утримання при РХВТ: 6,бхв (метод А).Retention time at RHVT: 6, bhv (method A).

Приклад 2.45: 4-піридин-4-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамідExample 2.45: 4-pyridin-4-yl-N-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide

У М о счIn the Moscow State University

М о со зо шо о юю (ге) 2.45.а. Метиловий ефір 4-піридин-4-ілбензойної кислоти 3З,0г (15ммолів) 4-бромпіридину розчиняють у 50мл діоксану і 15мл 2-молярного розчину карбонату натрію. сM o so zo sho o yuyu (ge) 2.45.a. Methyl ether of 4-pyridin-4-ylbenzoic acid 33.0 g (15 mmol) of 4-bromopyridine is dissolved in 50 ml of dioxane and 15 ml of a 2-molar solution of sodium carbonate. with

Далі послідовно додають 2,7г (15ммолів) 4-метоксикарбонілфенілборонової кислоти і 1,73г (2ммоля) с тетракіс(трифенілфосфін)паладію і реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним холодильником. Потім гарячий реакційний розчин піддають вакуум-фільтрації Через скловолокнистий фільтр. Після цього розчинник видаляють на роторному випарнику і продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (дихлорметан/метанол у співвідношенні 9:1). «Next, 2.7 g (15 mmol) of 4-methoxycarbonylphenylboronic acid and 1.73 g (2 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium are successively added, and the reaction mixture is refluxed for two hours. Then the hot reaction solution is subjected to vacuum filtration through a glass fiber filter. After that, the solvent is removed on a rotary evaporator and the product is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane/methanol in the ratio 9:1). "

Вихід: 845мг (26,490о від теорії). з с С43Н41и МО» (М-213,238). и Розр.: молекулярний пік (МАН): 214; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 214. є» Час утримання при РХВТ: 4 хв (метод А). 2.45.6. 4-піридин-4-ілбензойна кислотаYield: 845mg (26.490o from theory). with C43H41y MO" (M-213,238). and Resolution: molecular peak (MAN): 214; detection: molecular peak (MAN) 7: 214. is» Retention time at RHVT: 4 min (method A). 2.45.6. 4-pyridin-4-ylbenzoic acid

До розчину 150мг (0,70ммоля) метилового ефіру 4-піридин-4-ілбензойної кислоти в 1О0мл етанолу додають (се) 0,37мл (0,74ммоля) 2н. Маон. Потім реакційний розчин протягом 2год перемішують при 60 2С, після чого з значення рН встановлюють на 6-7 за допомогою 1н. НСІ. Утворений осад після фільтрації сушать протягом ночі у високому вакуумі. (ее) Вихід: в4мг (60,095 від теорії). с 50 С12НоМО(М- 199,211).0.37 ml (0.74 mmol) of 2N is added to a solution of 150 mg (0.70 mmol) of 4-pyridin-4-ylbenzoic acid methyl ether in 100 ml of ethanol. Mahon. Then the reaction solution is stirred for 2 hours at 60 2С, after which the pH value is set to 6-7 with the help of 1N. NSI The precipitate formed after filtration is dried overnight in a high vacuum. (ee) Yield: v4mg (60.095 from theory). with 50 C12NoMO (M- 199,211).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 200; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 200. се» Час утримання при РХВТ: 2,5хв (метод А). 2.45.в. 4-піридин-4-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|СензамідRes.: molecular peak (MAN): 200; detection: molecular peak (MAN) "7: 200.se" Retention time at RT: 2.5 min (method A). 2.45.v. 4-pyridin-4-yl-M-(2-(4-pyrrolidin- 1-ylmethylphenyl)ethyl|Senzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (вбмг, О0,42ммоля) і 4-піридин-4-ілбензойної кислоти (84мг, 0,42ммоля). о Вихід: б5мг (40,095 від теорії).The specified compound is obtained according to the general method from 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (vbmg, 0.42mmol) and 4-pyridin-4-ylbenzoic acid (84mg, 0.42mmol). o Yield: b5mg (40.095 from theory).

СоБНо;МзО (М-385,513). ле Розр.: молекулярний пік (МАН): 386; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 386.SoBNo; MzO (M-385,513). le Resolution: molecular peak (MAN): 386; detection: molecular peak (MAN) ": 386.

Час утримання при РХВТ: 4,/7хв (Зіаріе Вопі С18, З,5мкм, вода/ацетонітрил/"мурашина кислота в 60 співвідношенні 91:9:0,01).Retention time at RT: 4.7 min (Ziarie Vopi C18, 3.5 µm, water/acetonitrile/"formic acid in 60 ratio 91:9:0.01).

Приклад 2.46: 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|-2,3-дигідроізоіндол-1-он б5Example 2.46: 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-2,3-dihydroisoindol-1-one b5

С й ФІ 2.46.а. Етиловий ефір 4-бром-2-метилбензойної кислоти Розчин 5,0г (23,3ммоля) 4-бром-2-метилбензойної 75 кислоти в 5Обмл етанольної соляної кислоти перемішують протягом 8год при 45 2С. Потім реакційний розчин охолоджують протягом ночі до кімнатної температури, після чого розчинник видаляють на роторному випарнику.C and FI 2.46.a. Ethyl ether of 4-bromo-2-methylbenzoic acid A solution of 5.0 g (23.3 mmol) of 4-bromo-2-methylbenzoic acid in 5 mL of ethanolic hydrochloric acid is stirred for 8 hours at 45 2C. Then the reaction solution is cooled overnight to room temperature, after which the solvent is removed on a rotary evaporator.

Залишок розчиняють у простому ефірі, фільтрують і розчинник видаляють на роторному випарнику. Залишок без очищення використовують у наступній реакції.The residue is dissolved in ether, filtered and the solvent is removed on a rotary evaporator. The residue without purification is used in the next reaction.

Значення К,: 0,88 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 95:5). 2.46.6. Етиловий ефір 4"-хлор-3-метилбіфеніл-4-карбонової кислоти 1,6бг (6б,83ммоля) етилового ефіру 4-бром-2-метилбензойної кислоти розчиняють у 7Омл діоксану і 7мл 2-молярного розчину карбонату натрію. Далі послідовно додають 1,07г (6б,8Зммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти і 040Ог (0,34ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним холодильником, а потім перемішують протягом наступних бОгод при кімнатній температурі. Після цього гарячий се реакційний розчин піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр. Розчинник видаляють на (5) роторному випарнику. Залишок змішують з водою і водною фазою екстрагують етилацетатом. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють на роторному випарнику. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 8:2).K value: 0.88 (silica gel, dichloromethane/ethanol in the ratio 95:5). 2.46.6. Ethyl ether of 4"-chloro-3-methylbiphenyl-4-carboxylic acid 1.6bg (6b,83mmol) of ethyl ether of 4-bromo-2-methylbenzoic acid is dissolved in 7Oml of dioxane and 7ml of a 2-molar solution of sodium carbonate. Then successively add 1 .07g (6b.8mmol) of 4-chlorophenylboronic acid and 0.40g (0.34mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium, after which the reaction mixture is refluxed for two hours and then stirred for the next two hours at room temperature. the reaction solution is subjected to vacuum filtration through a glass fiber filter. The solvent is removed on (5) a rotary evaporator. The residue is mixed with water and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The product is purified by column chromatography on silica gel ( petroleum ether/ethyl acetate in a ratio of 8:2).

Вихід: 1,3г (69,395 від теорії). «оYield: 1.3g (69.395 from theory). "at

Сі6НіБСІО» (М-274,750). юSi6NiBSIO" (M-274,750). yu

Розр.: молекулярний пік (МАН): 275/277; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 275/277.Resolution: molecular peak (MAN): 275/277; detection: molecular peak (MAN)": 275/277.

Значення К. 0,67 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 8:2). (ге) 2.46.в. Етиловий ефір 3-бромметил-4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти счValue of K. 0.67 (silica gel, petroleum ether/ethyl acetate in a ratio of 8:2). (ge) 2.46.v. Ethyl ether of 3-bromomethyl-4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

До розчину 1,3г (4,7Зммоля) етилового ефіру «-хлор-3З-метилбіфеніл-4-карбонової кислоти і 0,84гTo a solution of 1.3 g (4.7 mmol) of ethyl ether of "-chloro-33-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 0.84 g

Зо (4,7Зммоля) М-бромсукциніміду в ТїОмл чотирихлористого вуглецю додають 78мг (047ммоля) со 2,2'-азобіс(ізобутиронітрилу). Потім реакційну суміш протягом ночі кип'ятять із зворотним холодильником.78 mg (047 mmol) of 2,2'-azobis(isobutyronitrile) is added to 20 (4.7 mmol) of M-bromosuccinimide in 10 ml of carbon tetrachloride. Then the reaction mixture is refluxed overnight.

Після фільтрації розчинник концентрують на роторному випарнику. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетату співвідношенні 8:2). «After filtration, the solvent is concentrated on a rotary evaporator. The product is purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate ratio 8:2). "

Вихід: 1,6г (62,195 від теорії).Yield: 1.6g (62.195 from theory).

Сів6НІАВГСІО» (М-353,646). - с Розр.: молекулярний пік (МАН): 353/355/357; виявл.: молекулярний пік (МАН): 353/355/357. "з Значення К. 0,57 (силікагель, петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 8:2). " 2.46.г. 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|-2,3-дигідроізоіндол-1-онSiv6NIAVGSIO" (M-353,646). - c Resolution: molecular peak (MAN): 353/355/357; detection: molecular peak (MAN): 353/355/357. "from Value K. 0.57 (silica gel, petroleum ether/ethyl acetate in the ratio 8:2). " 2.46.g. 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-2,3-dihydroisoindol-1-one

До суспензії 800мг (1,447ммоля) етилового ефіру 3-бромметил-4'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 508мг (3,6вммоля) карбонату калію в 7,5мл ацетонітрилу при кімнатній температурі повільно по краплях додають 375мМг со (147ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну. Далі реакційну суміш протягом 5бБгод кип'ятять із т зворотним холодильником. Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок розчиняють у воді і етилацетаті. Водну фазу екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію. со Після видалення розчинника на роторному випарнику залишок розчиняють у ДМФ і очищають за допомогою сл 20 РХВТ (еїабіе Вопа С18, 3,5 МКМ, вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні, яке змінюється від 9:1:0,01 до 1:9:0,01 протягом Охв). о Вихід: 82мг (12,995 від теорії).To a suspension of 800 mg (1.447 mmol) of 3-bromomethyl-4'-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid ethyl ether and 508 mg (3.6 mmol) of potassium carbonate in 7.5 ml of acetonitrile at room temperature, slowly add 375 mg of CO (147 mmol) of 2- (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine. Next, the reaction mixture is boiled under reflux for 5 hours. After removing the solvent on a rotary evaporator, the residue is dissolved in water and ethyl acetate. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent on a rotary evaporator, the residue is dissolved in DMF and purified using 20 ml of РХВТ (eiabie Vopa С18, 3.5 MKM, water/acetonitrile/formic acid in a ratio that varies from 9:1:0.01 to 1: 9:0.01 during Okhv). o Yield: 82mg (12.995 from theory).

С27Н27СІМоО» (М-430,982).C27H27SIMoO" (M-430,982).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 431/433; виявл.: молекулярний пік (МАН): 431/433. 59 Час утримання при РХВТ: 6,13хв (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 431/433; detection: molecular peak (MAN): 431/433. 59 Retention time at RHVT: 6.13 min (method A).

Ф! Приклад (2.47: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід / 4-піперидин-1-ілметилпіперидин-1-карбонової кислоти ко 60 б5 с фо 2.47.а. 4-піперидин-1-ілметилпіридинF! Example (2.47: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide / 4-piperidin-1-ylmethylpiperidine-1-carboxylic acid ko 60 b5 s fo 2.47.a. 4-piperidin-1-ylmethylpyridine

До розчину 100г (0,6їмоля) 4-хлорметилпіридину в ббОмл сухого метанолу по краплях додають 242мл піперидину (2,44моля) і реакційну суміш протягом години перемішують при 50 2С. Після цього розчинник 75 видаляють на роторному випарнику. Залишок підлуговують 4095-ним розчином їдкого натрію і водну фазу екстрагують простим ефіром. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і після фільтрації через активоване вугілля розчинник видаляють на роторному випарнику. Сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції.242 ml of piperidine (2.44 mol) is added dropwise to a solution of 100 g (0.6 mol) of 4-chloromethylpyridine in bbOml of dry methanol, and the reaction mixture is stirred at 50 2C for an hour. After that, the solvent 75 is removed on a rotary evaporator. The residue is alkalized with a 4095 sodium caustic solution and the aqueous phase is extracted with ether. The organic phase is dried over sodium sulfate and after filtration through activated carbon, the solvent is removed on a rotary evaporator. The crude product without purification is used in the next reaction.

Вихід: 106г (9895 від теорії). 2.47.6. 4-піперидин-1-ілметилпіперидинOutput: 106g (9895 from theory). 2.47.6. 4-piperidin-1-ylmethylpiperidine

Розчин 106бг (0,бмоля) 4-піперидин-1-ілметилпіридину в 1,0 льодяної оцтової кислоти змішують з 7г діоксиду платини і струшують в автоклаві при кімнатній температурі і тиску водню З бари. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією розчинник видаляють на роторному випарнику. Сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції. сеA solution of 106 bg (0.bmol) of 4-piperidin-1-ylmethylpyridine in 1.0 glacial acetic acid is mixed with 7 g of platinum dioxide and shaken in an autoclave at room temperature and a hydrogen pressure of 3 bar. After separating the catalyst by vacuum filtration, the solvent is removed on a rotary evaporator. The crude product without purification is used in the next reaction. everything

Вихід: 48г (43,990 від теорії). (5) 2.47.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-піперидин-1-ілметилпіперидин-1-карбонової кислотиYield: 48g (43,990 from theory). (5) 2.47.v. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-piperidin-1-ylmethylpiperidine-1-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики ЇЇ з 4-піперидин-1-ілметилпіперидину (182мгГ, 1,00ммоль) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (204мг, 1,00ммоль).The specified compound is obtained according to the general method of HER from 4-piperidin-1-ylmethylpiperidine (182mg, 1.00mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (204mg, 1.00mmol).

Вихід: 160,Омг (38,890 від теорії). «оOutput: 160, Ohm (38,890 from theory). "at

СоБНаоМАО (М-412,624). юSoBNaoMAO (M-412,624). yu

Розр.: молекулярний пік (МАН): 413; виявл.: молекулярний пік (М--Н) 7:413.Resolution: molecular peak (MAN): 413; detection: molecular peak (M--H) 7:413.

Час утримання при РХВТ: 1,75хв (5їаріе Вопа С18, З3,5мкм, вода/ацетонітрил/"мурашина кислота в (ге) співвідношенні, яке змінюється від 9:1:0,01 до 4:6:0,01 протягом 8 хв). сRetention time at RHCVT: 1.75 min (5-wire Vopa C18, C3.5 μm, water/acetonitrile/"formic acid in a (ge) ratio varying from 9:1:0.01 to 4:6:0.01 for 8 min). p

Приклад 2.48 (ее) | | - с М й М.М со М о т : Ь о 2.468.а. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(1Н-бензоімідазол-2-іліпіперидин-1-карбонової кислоти с 20 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики І з 2-піперидин-4-іл-1Н-бензоімідазолу (164мг, 1,00ммоль) і 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (204мг, 1,00ммоль). се» Вихід: 80,Омг (18,590 від теорії).Example 2.48 (ee) | | - with M and M.M so M o t : b o 2.468.a. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(1H-benzoimidazole-2-ylpiperidine-1-carboxylic acid) with 20 This compound is obtained according to the general method I from 2-piperidin-4-yl-1H-benzoimidazole (164mg, 1.00mmol) and 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (204mg, 1.00mmol).se» Yield: 80.Omg (18.590 from theory).

СовНзаМБО (М-431,586).SovNzaMBO (M-431,586).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 432; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 432. 29 Час утримання при РХВТ: 2,80хв (5їаріе Вопа С18, З3З,5мкм, вода/ацетонітрил/"мурашина кислота в о співвідношенні, яке змінюється від 9:1:0,01 до 4:6:0,01 протягом 8хв).Resolution: molecular peak (MAN): 432; detection: molecular peak (MAN) "7: 432. 29 Retention time at RHCT: 2.80 min (5-arie Vopa C18, 333.5 μm, water/acetonitrile/"formic acid in a ratio varying from 9:1:0 .01 to 4:6:0.01 within 8 minutes).

Приклад 2.49: 4-(1-метилпіперидин-4-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід ко 60 б5Example 2.49: 4-(1-methylpiperidin-4-yl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide ko 60 b5

М райM paradise

МM

70 с70 p

М о 2.49.а. Метиловий ефір 4-піперидин-4-ілбензойної кислотиM at 2.49.a. 4-piperidin-4-ylbenzoic acid methyl ester

До розчину 695мг (3,2бммоля) метилового ефіру 4-піридин-4-ілбензойної кислоти (див. приклад 2.45.а) у 10мл етанолу додають 4,Омл 1-молярної соляної кислоти і 200мг оксиду платини. Далі реакційну суміш протягом 2год перемішують при кімнатній температурі і тиску водню З бари. Після повторного додавання З0Омг оксиду платини і б,Омл 1-молярної соляної кислоти суміш перемішують ще протягом наступних 1бгод при кімнатній температурі і тиску водню З бари. Після відділення каталізатора розчинник видаляють на роторному випарнику.4.Oml of 1-molar hydrochloric acid and 200 mg of platinum oxide are added to a solution of 695 mg (3.2 mmol) of 4-pyridin-4-ylbenzoic acid methyl ether (see example 2.45.a) in 10 ml of ethanol. Next, the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and a hydrogen pressure of 3 bar. After the repeated addition of 300 mg of platinum oxide and 2.0 ml of 1-molar hydrochloric acid, the mixture is stirred for the next 1 hour at room temperature and a hydrogen pressure of 3 bar. After separating the catalyst, the solvent is removed on a rotary evaporator.

Сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції.The crude product without purification is used in the next reaction.

Вихід: 589мг (82,490о від теорії).Yield: 589mg (82.490o from theory).

С44Н47МО» (М-219,286).C44H47MO" (M-219,286).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 220; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 220.Resolution: molecular peak (MAN): 220; detection: molecular peak (MAN) "7: 220.

Час утримання при РХВТ: З,5хв (метод А). с 2.49.6. Метиловий ефір 4-(1-метилпіперидин-4-іл)бензойної кислоти Го)Retention time at RHVT: 3.5 min (method A). with 2.49.6. Methyl ether of 4-(1-methylpiperidin-4-yl)benzoic acid Ho)

До розчину 429мг (1,9бммоля) метилового ефіру 4-піперидин-4-ілбензойної кислоти в їмл ДМФ в атмосфері азоту при 09 порціями додають 48мг (2,00ммоля) гідриду натрію. Далі реакційну суміш протягом год перемішують при кімнатній температурі. Після цього по краплях додають 0,1Змл (2,1О0ммоля) метилйиодиду і розчин протягом двох годин перемішують при кімнатній температурі. Потім реакційний розчин змішують з водою, со водну фазу екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і розчинник (У видаляють на роторному випарнику. Продукт очищають колонковою хроматографією (силікагель; дихлорметан/метанол у співвідношенні 8:2). со48 mg (2.00 mmol) of sodium hydride is added to a solution of 429 mg (1.9 mmol) of 4-piperidin-4-ylbenzoic acid methyl ether in 1 mL of DMF under a nitrogen atmosphere at 09. Next, the reaction mixture is stirred at room temperature for an hour. After that, 0.1 ml (2.100 mmol) of methyl iodide is added dropwise and the solution is stirred for two hours at room temperature. Then the reaction solution is mixed with water, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, and the solvent (U) is removed on a rotary evaporator. The product is purified by column chromatography (silica gel; dichloromethane/methanol in the ratio 8:2).

Вихід: 7Омг (15,395 від теорії). сіOutput: 7Omg (15.395 from theory). si

С1АНіо МО» (М-233,313).S1ANio MO" (M-233,313).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 234; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 234. соResolution: molecular peak (MAN): 234; detection: molecular peak (MAN) "7: 234. so

Час утримання при РХВТ: 2,7хв (метод А). 2.49.в. 4--1-метилпіперидин-4-іл)бензойна кислотаRetention time at RHVT: 2.7 min (method A). 2.49.v. 4--1-methylpiperidin-4-yl)benzoic acid

До розчину 7Омг (0,3О0ммоля) метилового ефіру 4-(1-метилпіперидин-4-іл)бензойної кислоти в 1Омл етанолу « 20 додають 0,37мл (0,74ммоля) 2н. Маон. Далі реакційний розчин перемішують протягом 2год при 60 2С, після З чого значення рН встановлюють на 6-7 за допомогою їн. НСІ. Утворений осад після фільтрації сушать у с високому вакуумі протягом ночі. :з» Вихід: 5Омг (76,095 від теорії).0.37 ml (0.74 mmol) of 2N is added to a solution of 7 mg (0.300 mmol) of methyl ether of 4-(1-methylpiperidin-4-yl)benzoic acid in 1 ml of ethanol. Mahon. Next, the reaction solution is stirred for 2 hours at 60 2С, after which the pH value is set to 6-7 with the help of zinc. NSI The precipitate formed after filtration is dried in a high vacuum overnight. :z» Output: 5Omg (76.095 from theory).

С43Н47МО» (М-219,286).С43Н47МО" (M-219,286).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 220; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 220. бо Час утримання при РХВТ: 1,5хв (метод А). 2.49.г.. 4-«-1-метилпіперидин-4-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід ко Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну оо (47мг, 0,2Зммоля) і 4-(1-метилпіперидин-4-іл)бензойної кислоти (5Омг, 0,2З3ммоля).Resolution: molecular peak (MAN): 220; detection: molecular peak (MAN) 7: 220 (4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide co This compound is obtained in accordance with the general method | from 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine oo (47 mg, 0.2 mmol) and 4-(1-methylpiperidine- 4-yl)benzoic acid (5mg, 0.23mmol).

Вихід: 22мг (23,895 від теорії). 1 СовНз»МзО (М-405,588). (з Розр.: молекулярний пік (МАН): 406; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 406.Yield: 22mg (23.895 from theory). 1 SovNz»MzO (M-405,588). (with Res.: molecular peak (MAN): 406; det.: molecular peak (MAN) "7: 406.

Час утримання при РХВТ: 2 4хв (метод А).Retention time at RHVT: 2 4 min (method A).

Приклад 2.50Example 2.50

Ф) ко 60 б5 і сF) ko 60 b5 and p

ФІFI

70 | й:70 | and:

ЯI

2.50.а. 12-І6-(4-метилпіперазин-1-іл)іпіридин-3-іліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти2.50.a. 12-I6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 1.1.и з 2-І(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-З-іл етиламіну і 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 1.1.y from 2-I(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl ethylamine and 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 0,94г (9696 від теорії).Yield: 0.94g (9696 from theory).

Температура плавлення: 211-21390,Melting point: 211-21390,

СоБН/СІМАО (М-434,97).SoBN/SIMAO (M-434,97).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 435/437; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 435/437. сResolution: molecular peak (MAN): 435/437; detection: molecular peak (MAN)": 435/437. p

Приклад 2.51: 42-(4-(4-метилтперазин-1-карбоніл)феніл|Іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти о о й ів) й . М і соExample 2.51: 42-(4-(4-methyltperazine-1-carbonyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

М счM.Sc

С м о со 2.51.а. (4-(4-метилпіперазин-1-карботл)феніл|ацетонітрил -о с Розчин 2г (12,41ммоля) 4-ціанометилбензойної кислоти, 1,25г (12,5ммоля) М-метилпіперазину, 4,01г (12,5ммоля) ТБТУ і 3,4в8мл (25ммолів) триетиламіну в 40мл ДМФ перемішують протягом 12год при кімнатній :з» температурі. Після цього реакційну суміш трохи концентрують і змішують з водою. Цю суміш екстрагують етилацетатом і розчинник відганяють на роторному випарнику. Водну фазу також концентрують і об'єднують із залишком, отриманим при концентруванні органічної фази. Продукт очищають колонковою хроматографією на о силікагелі (елюент: суміш дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 30:1:0,1).S m o so 2.51.a. (4-(4-methylpiperazine-1-carbutyl)phenyl|acetonitrile -o s Solution of 2g (12.41mmol) of 4-cyanomethylbenzoic acid, 1.25g (12.5mmol) of M-methylpiperazine, 4.01g (12.5mmol) TBTU and 3.4 in 8 ml (25 mmol) of triethylamine in 40 ml of DMF are stirred for 12 hours at room temperature. After that, the reaction mixture is slightly concentrated and mixed with water. This mixture is extracted with ethyl acetate and the solvent is evaporated on a rotary evaporator. The aqueous phase is also concentrated and about The product is purified by column chromatography on silica gel (eluent: a mixture of dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 30:1:0.1).

Вихід: 2,6бг (8695 від теорії). ко С44Н.7МзО (М-243,31). бо Розр.: молекулярний пік (МАН): 244; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 244.Output: 2.6 bg (8695 from theory). ko С44Н.7МзО (М-243,31). bo Resolution: molecular peak (MAN): 244; detection: molecular peak (MAN) "7: 244.

Значення К,: 0,35 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 20:1:0,1).K value: 0.35 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 20:1:0.1).

Ге) 2.51.6.. (4-(2-аміноетил)феніл)-(4-метилпіперазин-1-іл)уметанон сю» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 11.и зGe) 2.51.6.. (4-(2-aminoethyl)phenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)umethanone syu» The specified compound is obtained similarly to example 11.y with

І4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|ацетонітрилу.14-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl|acetonitrile.

Вихід: 2,9г (9095 від теорії).Output: 2.9g (9095 from theory).

С44НоМзО.НСЇІ (М-283,80).C44NoMzO.NSII (M-283,80).

Значення К,: 0,25 (силікагель, дихлорметан/етанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1). (Ф. 2.51.в. 42-(І4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | Кк!K value: 0.25 (silica gel, dichloromethane/ethanol/ammonia in the ratio 10:1:0.1). (F. 2.51.v. 42-(I4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid ko The specified compound is obtained according to the general method | Kk!

І4-(2-аміноетил)феніл|-(4-метилпшеразин-1-іл)метанону і 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. во Вихід: 0,18г (48,495 від теорії).14-(2-aminoethyl)phenyl|-(4-methylpsherazin-1-yl)methanone and 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid. in Output: 0.18g (48.495 from theory).

Температура плавлення: 217-21896.Melting point: 217-21896.

С27НовСІМаО» (М-461,99).C27NovSIMaO" (M-461,99).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 462/464; виявл.: молекулярний пік (МАН): 462/464.Resolution: molecular peak (MAN): 462/464; detection: molecular peak (MAN): 462/464.

Значення К,: 0,25 (силікагель, дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 10:1:0,1). 65 Приклад 2.52: І2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислотиK value: 0.25 (silica gel, dichloromethane/methanol/ammonia in the ratio 10:1:0.1). 65 Example 2.52: I2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-bromobiphenyl-4-carboxylic acid

ВеVe

ФІFI

Н і ; М аN and ; M. a

М о; 2.52.а. Метиловий ефір 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти 0,54г (2,5ммоля) метилового ефіру 4-бромбензойної кислоти розчиняють у 10мл діоксану і 2,5мл 2-молярного розчину карбонату натрію. Далі послідовно додають 0,бг (Зммоля) 4-бромфенілборонової кислоти і 0,12г (О,Тммоля) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію і реакційну суміш протягом Ббгод кип'ятять із зворотним холодильником. Потім реакційну суміш змішують з водою і ЕЮАс, фільтрують і фази розділяють. Водну фазу екстрагують ЕІЮАс і об'єднані органічні фази сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника залишок розтирають з ацетонітрилом, відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать на повітрі.Mo; 2.52.a. Methyl ether of 4-bromobiphenyl-4-carboxylic acid 0.54 g (2.5 mmol) of methyl ether of 4-bromobenzoic acid is dissolved in 10 ml of dioxane and 2.5 ml of a 2-molar solution of sodium carbonate. Next, 0.bg (Zmmol) of 4-bromophenylboronic acid and 0.12g (O.Tmmol) of tetrakis(triphenylphosphine) and palladium are successively added, and the reaction mixture is refluxed for Bbh. Then the reaction mixture is mixed with water and EtOAc, filtered and the phases are separated. The aqueous phase is extracted with EtOAc and the combined organic phases are dried over M950. After removing the desiccant and the solvent, the residue is triturated with acetonitrile, separated by vacuum filtration and dried in air.

Вихід: 10Омг (13,790о від теорії).Output: 10Ω (13.790o from theory).

С44Н1иВгО» (М-291,15).C44H1yVgO" (M-291,15).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 291/293; виявл.: молекулярний пік (МАН): 291/293.Resolution: molecular peak (MAN): 291/293; detection: molecular peak (MAN): 291/293.

Значення КК. 0,68 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 8:2). с 2.52.6. 4і-бромбіфеніл-4-карбонова кислота Го)The value of CC. 0.68 (silica gel, petroleum ether/EuAc in a ratio of 8:2). with 2.52.6. 4i-bromobiphenyl-4-carboxylic acid Ho)

Розчин 10Омг (0,34ммоля) метилового ефіру 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти в Змл ТГФ змішують з Змл 1-молярного розчину Маон у воді і протягом Згод нагрівають із зворотним холодильником. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі, водний залишок підкисляють 1-молярної НС, продукт, який випав в осад, відфільтровують і сушать на повітрі. ше,A solution of 10 mg (0.34 mmol) of methyl ester of 4-bromobiphenyl-4-carboxylic acid in 3 ml of THF is mixed with 3 ml of a 1-molar solution of Mahon in water and heated under reflux for 2 hours. Then the reaction mixture is concentrated in a vacuum, the aqueous residue is acidified with 1-molar NH, the precipitated product is filtered and air-dried. hey

Вихід: бОмг (63,195 від теорії). ююOutput: bOmg (63.195 from theory). i am

СізНеВгО» (М-277,19).SizNeVhO" (M-277,19).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 275/277; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 275/277. соResolution: molecular peak (M-H)7: 275/277; detection: molecular peak (M-H)7: 275/277. co

Час утримання при РХВТ: 8,48хв (метод А). с 2.52.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 8.48 min (method A). with 2.52.v. 4-Bromobiphenyl-4-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide)

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 45мг (0,22ммоля) со 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і бОмг (0,22ммоля) 4!-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method with 45 mg (0.22 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 1 mg (0.22 mmol) of 4!-bromobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 28мг (27,595 від теорії).Yield: 28mg (27.595 from theory).

СовіноО; ВГМоО (М-463,42). «SovinoO; VGMoO (M-463,42). "

Розр.: молекулярний пік (МАН): 463/465; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 463/465. з с Час утримання при РХВТ: 6,46хв (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 463/465; detection: molecular peak (MAN)": 463/465. with s. Retention time at RT: 6.46 min (method A).

Приклад 2.53: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4"-етилбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.53: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-ethylbiphenyl-4-carboxylic acid

І» со й з Н со М ? 1 с» п оI" so and with H so M ? 1 s» p o

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) 25 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 11Змг (0,5ммоля) 4!-етилбіфеніл-4-карбонової кислоти (І апсазіег).The specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 25 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 11 mg (0.5 mmol) of 4!-ethylbiphenyl-4-carboxylic acid (I apsazieg).

ГФ) Вихід: б5мг (31,595 від теорії). о СовНза Мо (М-412,58).GF) Output: b5mg (31.595 from theory). about SovNza Mo (M-412,58).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 463; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 463. во Час утримання при РХВТ: 6,б4хв (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 463; detection: molecular peak (MAN) "7: 463. in Retention time at RHVT: 6.b4min (method A).

Приклад 2.54: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід біфеніл-4-карбонової кислоти б5 с ФфExample 2.54: |2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of biphenyl-4-carboxylic acid b5 with Ff

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) 75. 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 99мг (0,5ммоля) біфеніл-4-карбонової кислоти.The indicated compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 75. 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 99 mg (0.5 mmol) of biphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 4бмг (23,995 від теорії).Output: 4bmg (23.995 from theory).

СовНовМ2О (М-384,53).SovNovM2O (M-384,53).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 385; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 385.Resolution: molecular peak (MAN): 385; detection: molecular peak (MAN) ": 385.

Час утримання при РХВТ: 5,7Охв (метод А).Retention time at RHVT: 5.7 Ohv (method A).

Приклад 2.55: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти с іExample 2.55: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid with and

Н ЩІ (8)N SHIE (8)

Ое сOe c

М. о ю (ге) 2.55.а. 4-фторбіфеніл-4-карбонова кислота 14,27г (71ммоль) 4-бромбензойної кислоти розчиняють у 120мл діоксану і 7Омл 2-молярного розчину се Ма»СО»з. Далі послідовно додають 10г (71ммоль) 4-фторфенілборонової кислоти і 4,1г (4Аммоля) со тетракіс(трифенілфосфін)паладію і реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним холодильником.M. o yu (ge) 2.55.a. 4-Fluorobiphenyl-4-carboxylic acid 14.27 g (71 mmol) of 4-bromobenzoic acid is dissolved in 120 ml of dioxane and 7 Oml of a 2-molar solution of Ca»CO»z. Next, 10 g (71 mmol) of 4-fluorophenylboronic acid and 4.1 g (4 Ammol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium are successively added, and the reaction mixture is refluxed for 2 hours.

Потім каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією і після цього промивають гарячою водою. Реакційну суміш потім змішують з ЕКОАс, фази розділяють і водну фазу підкисляють лимонною кислотою. Утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать у вакуумі при 4526. «Then the catalyst is separated by vacuum filtration and then washed with hot water. The reaction mixture is then mixed with EKOAc, the phases are separated and the aqueous phase is acidified with citric acid. The formed precipitate is separated by vacuum filtration, washed with water and dried in a vacuum at 4526.

Вихід: 4,9г (31,996 від теорії). з с СізНогО» (М-216,21). и Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 215; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 215. є» 2.55.6. І2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-фторбіфеніл-4-карбонової кислотиYield: 4.9g (31.996 from theory). with SizNogO" (M-216,21). and Resolution: molecular peak (M-H) 7: 215; detection: molecular peak (M-H): 215. is" 2.55.6. I2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 108мг (0,5ммоля) 4-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти. о Вихід: 12мг (6,095 від теорії). о СовіНо7Е Мо (М-402,52).The specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 108 mg (0.5 mmol) of 4-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid. o Yield: 12mg (6.095 from theory). about SoviNo7E Mo (M-402,52).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 403; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 403. о Час утримання при РХВТ: 5,83хв (метод А). с 20 Приклад 2.56: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-гідрокси-3'-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти (0 ОНResolution: molecular peak (MAN): 403; detection: molecular peak (MAN) 7: 403. o Retention time at RHVT: 5.83 min (method A). p 20 Example 2.56: |2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-hydroxy-3'-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid (0 OH

Ф м о Н І. т : М оF m o N I. t: M o

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) ве 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 130мг (О,5ммоля) 4"-фтор-3'-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 130 mg (0.5 mmol) of 4"-fluoro-3'-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: Умг (4,095 від теорії).Output: Umg (4.095 from theory).

СовНо/Ма30, (М-445,52).SovNo/Ma30, (M-445,52).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 446; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 446.Resolution: molecular peak (MAN): 446; detection: molecular peak (MAN) "7: 446.

Час утримання при РХВТ: 5,83хв (метод А).Retention time at RHVT: 5.83 min (method A).

Приклад 2.57: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 3'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.57: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 3'-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

І СІ шо Її 2.57.а. 3'і-хлорбіфеніл-4-карбонова кислотаAnd SI sho Her 2.57.a. 3'i-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 9,64г (47, 9бммоля) 4-бромбензойної кислоти і 7,5г (47,9б6ммоля) З-хлорфенілборонової кислоти.The indicated compound is obtained similarly to example 2.55.a from 9.64 g (47.9 mmol) of 4-bromobenzoic acid and 7.5 g (47.9 b6 mmol) of 3-chlorophenylboronic acid.

Вихід: 6,2г (55,695 від теорії).Yield: 6.2g (55.695 from theory).

СізНесСІО» (М - 232,67).SizNesSIO" (M - 232.67).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 231/233; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 231/233. 2.57.6. 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти сResolution: molecular peak (M-H)7: 231/233; detection: molecular peak (M-H)7: 231/233. 2.57.6. 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 3'-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid c

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 116мг (О,5ммоля) 3'-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. (8)The specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 116 mg (0.5 mmol) of 3'-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid. (8)

Вихід: бЗмг (30,195 від теорії).Output: bZmg (30.195 from theory).

СовіНо7;СІМоО (М-418,97).SoviNo7; SIMoO (M-418,97).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 419/421; виявл.: молекулярний пік (МАН): 419/421. соResolution: molecular peak (MAN): 419/421; detection: molecular peak (MAN): 419/421. co

Час утримання при РХВТ: 6,20хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.20 min (method A).

Приклад 2.58: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3'4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти юю сі 99 с (ге)Example 2.58: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 3'4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid 99 s (ge)

М ф «M f "

І -в - М, о п » й І 2.58.а. 34"-дихлорбіфеніл-4-карбонова кислотаI -v - M, o n » y I 2.58.a. 34"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 5,27г (26,20ммоля) 4-бромбензойної кислоти іThe specified compound is obtained similarly to example 2.55.a from 5.27 g (26.20 mmol) of 4-bromobenzoic acid and

Го! 5,0г (26,20ммоля) 3',4"-дихлорфенілборонової кислоти.Go! 5.0 g (26.20 mmol) of 3',4"-dichlorophenylboronic acid.

Вихід: 4,05г (57,995 від теорії). ко СізНасСІ»О» (М-267,11). о Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 265/267/269; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 265/267/269. 2.58.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 3',4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти о Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) се» 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 134мг (О,5ммоля) 3',4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.Yield: 4.05g (57.995 from theory). ko SizNasSI"O" (M-267,11). o Res.: molecular peak (M-H)": 265/267/269; detect.: molecular peak (M-H)7: 265/267/269. 2.58.6. (2-(4-pyrrolidine-1 -ylmethylphenyl)ethylamide of 3',4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid o The specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 134 mg (O, 5 mmol) of 3',4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 45мг (19,895 від теорії).Yield: 45mg (19.895 from theory).

СовНовСІЬ Мо (М-453,42). 22 Розр.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457; виявл.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457.SovNovSII Mo (M-453,42). 22 Resolution: molecular peak (MAN): 453/455/457; detection: molecular peak (MAN): 453/455/457.

Час утримання при РХВТ: 6,45хв (метод А). о Приклад 2.59: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 2'4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко 60 б5Retention time at RHVT: 6.45 minutes (method A). o Example 2.59: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 2'4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid ko 60 b5

Й і сера; фі сіAnd sir; physics

М о 2.59.а. 2',4"-дихлорбіфеніл-4-карбонова кислотаM at 2.59.a. 2',4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 5,23г (26,0ммоля) 4-бромбензойної кислоти і 10,0г (52,О0ммоля) 2,4-дихлорфенілборонової кислоти при кип'ятінні реакційної суміші із зворотним холодильником протягом 48год.The specified compound is obtained similarly to example 2.55.a from 5.23 g (26.0 mmol) of 4-bromobenzoic acid and 10.0 g (52.00 mmol) of 2,4-dichlorophenylboronic acid by boiling the reaction mixture under reflux for 48 hours.

Вихід: 1,5г (21,695 від теорії).Yield: 1.5g (21.695 from theory).

СізНасСІ»О» (М-267,11).SizNasSI»O» (M-267,11).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 265/267/269; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7; 265/267/269. 2.59.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 2',4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (M-H)": 265/267/269; detection: molecular peak (M-H)7; 265/267/269. 2.59.6. (2-(4-pyrrolidine-1- ylmethylphenyl)ethylamide of 2',4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 102мг (0,5ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 134мг (О,5ммоля) 2',4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 134 mg (0.5 mmol) of 2',4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 72мг (31,895 від теорії). 29. СобНовСІМоО (М-453,42). оYield: 72mg (31.895 from theory). 29. SobNovSIMoO (M-453,42). at

Розр.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457; виявл.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457.Resolution: molecular peak (MAN): 453/455/457; detection: molecular peak (MAN): 453/455/457.

Час утримання при РХВТ: 6,84хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.84 min (method A).

Приклад 2.60: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 2'-фтор-4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со | СІ ю сExample 2.60: 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 2'-fluoro-4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid so | SI Yu p

Ф і сF and p

Н ее) з! о х - с 1 1 ' . й 2.60.а. 2'-фтор-4-хлорбіфеніл-4-карбонова кислота «» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 0,52г (2,5ммоля) 1-бром-4-хлор-2-фторбензолу і 0,5г (3, Оммоля) 4-карбоксифенілборонової кислоти.N ee) with! o x - s 1 1 '. and 2.60.a. 2'-fluoro-4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid "" The specified compound is obtained similarly to example 2.55.a from 0.52 g (2.5 mmol) of 1-bromo-4-chloro-2-fluorobenzene and 0.5 g (3 , Ommolya) of 4-carboxyphenylboronic acid.

Вихід: О,5г (79,895 від теорії).Yield: O.5g (79.895 from theory).

Го! СізНаСІгО» (М-250,66).Go! SizNaSIgO" (M-250,66).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251. кі Час утримання при РХВТ: 8,39хв (метод А). со 2.60.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 2'-фтор-4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (M-H)7: 249/251; detection: molecular peak (M-H)7: 249/251. ki Retention time at RHVT: 8.39 min (method A). so 2.60.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 2'-fluoro-4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) о 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 125мг (О,5ммоля) 2'"-фтор-4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. с» Вихід: Збмг (16,595 від теорії).The specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 125 mg (0.5 mmol) of 2'"-fluoro-4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid. s» Output: Zbmg (16,595 from the theory).

СовНовСІєМоО (М-436,96).SovNovSIeMoO (M-436,96).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439.Resolution: molecular peak (MAN): 437/439; detection: molecular peak (MAN): 437/439.

Час утримання при РХВТ: 6,32хв (метод А). о Приклад 2.61: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 3,4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко 60 б5 й Ше й ФRetention time at RHVT: 6.32 min (method A). o Example 2.61: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 3,4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid ko 60 b5 and She and F

ІAND

М о СІ 2.61.а. 3,4-дихлорбіфеніл-4-карбонова кислотаM o SI 2.61.a. 3,4-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 0,59г (2,5ммоля) 4-бром-2-хлорбензойної кислоти і 0,47г (3, Оммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти.The specified compound is prepared similarly to example 2.55.a from 0.59 g (2.5 mmol) of 4-bromo-2-chlorobenzoic acid and 0.47 g (3.0 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid.

Вихід: 0,55г (82,495 від теорії).Yield: 0.55g (82.495 from theory).

СізНаСІ»О» (М-267,11).SizNaSI»O» (M-267,11).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 265/267/269; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7; 265/267/269.Resolution: molecular peak (M-H)": 265/267/269; detection: molecular peak (M-H)7; 265/267/269.

Час утримання при РХВТ: 8,83хв (метод А). 2.61.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід З,4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 8.83 min (method A). 2.61.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 3,4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 134мг (О,5ммоля) 3,4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. сThe specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 134 mg (0.5 mmol) of 3,4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid. c

Вихід: 24мг (10,695 від теорії). оYield: 24mg (10.695 from theory). at

СовНовСІЬ Мо (М-453,42).SovNovSII Mo (M-453,42).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457; виявл.: молекулярний пік (МАН): 453/455/457.Resolution: molecular peak (MAN): 453/455/457; detection: molecular peak (MAN): 453/455/457.

Час утримання при РХВТ: 6,41хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.41 min (method A).

Приклад 2.62: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти со сі їй я со с со « - с Ми ОС Е ;» 2.62.а. 4-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонова кислотаExample 2.62: 4-chloro-3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 2.62.a. 4-chloro-3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 0,55г (2,5ммоля) 4-бром-2-фторбензойної 15 кислоти і 0,47г (3, Оммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти. со Вихід: 0,бОг (95,7905 від теорії). ке СізНаСІгО» (М-250,66).The specified compound is obtained similarly to example 2.55.a from 0.55 g (2.5 mmol) of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid and 0.47 g (3.0 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid. so Output: 0.bOg (95.7905 from theory). ke SizNaSIgO" (M-250,66).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251. со .Resolution: molecular peak (M-H)7: 249/251; detection: molecular peak (M-H)7: 249/251. co.

Час утримання при РХВТ: 8,22хв (метод А). 1 2.62.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти (з Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 125мг (О,5ммоля) 4"-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти.Retention time at RHCVT: 8.22 min (method A). 1 2.62.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chloro-3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid (from -ylmethylphenyl)ethylamine and 125 mg (0.5 mmol) of 4"-chloro-3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: З7мг (16,995 від теорії).Output: Z7mg (16.995 from theory).

СовНовСІєМоО (М-436,96).SovNovSIeMoO (M-436,96).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439.Resolution: molecular peak (MAN): 437/439; detection: molecular peak (MAN): 437/439.

ГФ) Час утримання при РХВТ: 6,45хв (метод А).GF) Retention time at RHVT: 6.45 min (method A).

Ф Приклад 2.63: |2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти 60 б5 с шОШИ Ж 2.63.а. 4'-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонова кислота т Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 0,66бг (З,Оммоля) 4-бром-3-фторбензойної кислоти і 0,47г (3, Оммоля) А-хлорфенілборонової кислоти.Ф Example 2.63: |2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chloro-2-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid 60 b5 s SHOSHI F 2.63.a. 4'-chloro-2-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid t The specified compound is obtained analogously to example 2.55.a from 0.66 g (3, mol) of 4-bromo-3-fluorobenzoic acid and 0.47 g (3, mol) of A -chlorophenylboronic acid.

Вихід: 0,бОг (79,895 від теорії).Output: 0.bOh (79.895 from theory).

СізНаСІгО» (М-250,66).SizNaSIgO" (M-250,66).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 249/251; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 249/251.Resolution: molecular peak (M-H)": 249/251; detection: molecular peak (M-H)7: 249/251.

Час утримання при РХВТ: 8,50хв (метод А). 2.63.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 8.50 minutes (method A). 2.63.6. 4-chloro-2-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide)

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Із 16З3мг (0,8ммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 201мг (О,вммоля) 4"-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти. сThe indicated compound was obtained according to the general method from 163 mg (0.8 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 201 mg (0.8 mmol) of 4"-chloro-2-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid. c

Вихід: 74мг (21,295 від теорії).Yield: 74mg (21.295 from theory).

СовНовСІєМоО (М-436,96). оSovNovSIeMoO (M-436,96). at

Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 437/439.Resolution: molecular peak (MAN): 437/439; detection: molecular peak (MAN)": 437/439.

Час утримання при РХВТ: 6,61їхв (метод А).Retention time at RHVT: 6.61 minutes (method A).

Приклад 2.64: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти со ю (ге) сExample 2.64: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid salt (ge)s

Н со . шо ж 0 то но с "» 2.64.а. З-нітробіфеніл-4-карбонова кислота " До розчину 1,0г (4,07ммоля) 4-бром-2-нітробензойної кислоти в 20мл толуолу додають 150мг (0,1З3ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію і перемішують протягом 1Охв при КТ. Після цього додають розчин 0,5г (4,10ммоля) фенілборонової кислоти в 10мл Меон і розчин 1,0г Ма»СО»з у 10мл води. Потім реакційну суміш со протягом 5год нагрівають із зворотним холодильником і після цього залишають перемішуватися на вихідні при т КТ. Далі розчинник видаляють у вакуумі, залишок змішують з водою, підкисляють конц. НСІЇ, екстрагують ЕІЮАс, органічну фазу сушать над Ма»зоО, і на завершення видаляють розчинник. (ог) Вихід: 0,87г (87,595 від теорії). сл 20 Значення Ку»: 0,40 (силікагель, дихлорметан/етанол у співвідношенні 3:1). 2.64.6. І2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід З-нітробіфеніл-4-карбонової кислотиN co. 2.64.a. 3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid " To a solution of 1.0 g (4.07 mmol) of 4-bromo-2-nitrobenzoic acid in 20 ml of toluene, add 150 mg (0.13 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine)palladium and stir for 1 min at RT. After that, add a solution of 0.5 g (4.10 mmol) of phenylboronic acid in 10 ml of Meon and a solution of 1.0 g of Ma»CO»z in 10 ml of water. Then the reaction mixture is heated under reflux for 5 hours and then left to stir over the weekend at room temperature. Next, the solvent is removed under vacuum, the residue is mixed with water, the conc. NSII, extract EtOAc, dry the organic phase over NaCl2O, and finally remove the solvent. (ohm) Yield: 0.87g (87.595 from theory). page 20 Ku value: 0.40 (silica gel, dichloromethane/ethanol in a ratio of 3:1). 2.64.6. 3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid 12-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide

Се Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 122мг (0,5ммоля) З-нітробіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method | from 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 122 mg (0.5 mmol) of 3-nitrobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 10Омг (46,690о від теорії). 99 Сов6Н2/Ма3Оз (М-429,52).Output: 10Ω (46.690o from theory). 99 Sov6H2/Ma3Oz (M-429.52).

ГФ! Розр.: молекулярний пік (МАН): 430; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 430.GF! Resolution: molecular peak (MAN): 430; detection: molecular peak (MAN) 7: 430.

Час утримання при РХВТ: 5,83хв (метод А). ко Приклад 2.65: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти 60 б5Retention time at RHVT: 5.83 min (method A). Example 2.65: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 5-(4-chlorophenyl)pyridine-2-carboxylic acid 60 b5

ФF

ЩSh

М шо 70 с шо М 2.65.а. 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонова кислотаM sho 70 s sho M 2.65.a. 5-(4-chlorophenyl)pyridine-2-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 0,51г (2,5ммоля) 5-бромпіридин-2-карбонової кислоти і 0,47г (3,Оммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти.The indicated compound is prepared similarly to example 2.55.a from 0.51 g (2.5 mmol) of 5-bromopyridine-2-carboxylic acid and 0.47 g (3.0 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid.

Вихід: 0,23г (39,495 від теорії).Yield: 0.23g (39.495 from theory).

С412НаСІМО» (М-233,66).C412NaSIMO" (M-233,66).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 232/234; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 232/234.Resolution: molecular peak (M-H)": 232/234; detection: molecular peak (M-H)7: 232/234.

Час утримання при РХВТ: 5,89хв (метод А). 2.65.6. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти ГеRetention time at RHVT: 5.89 min (method A). 2.65.6. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 5-(4-chlorophenyl)pyridine-2-carboxylic acid Ge

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0О,5ммоля) о 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 116мг (О,5ммоля) 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 116 mg (0.5 mmol) of 5-(4-chlorophenyl)pyridine-2-carboxylic acid.

Вихід: 7мг (3,395 від теорії).Yield: 7mg (3.395 from theory).

СоБНовСІМзО (М-419,96).SoBNovSIMzO (M-419,96).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 420/422; виявл.: молекулярний пік (МАН): 420/422. (зе)Resolution: molecular peak (MAN): 420/422; detection: molecular peak (MAN): 420/422. (ze)

Час утримання при РХВТ: 6,40хв (метод А). юRetention time at RHVT: 6.40 min (method A). yu

Приклад 2.66: М-І(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|/|-4-тіофен-3-ілбензамід (ге) в-ф5 с / соExample 2.66: M-I(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|/|-4-thiophen-3-ylbenzamide (he) v-f5 s / so

Н « ри: 40 . ; - с :з» М я о 2.66.а. Етиловий ефір 4-тіофен-3З-ілбензойної кислоти со Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.6 з 414мг (1,5ммоля) етилового ефіру 4-йодбензойної кислоти і 23Омг (1,8ммоля) тіофен-3-боронової кислоти. і Вихід: З48мг (10095 від теорії). (о е| Сі13Н42055 (М-232,30).Number: 40. ; - s:z» M i o 2.66.a. Ethyl ether of 4-thiophene-33-ylbenzoic acid. This compound is prepared similarly to example 2.46.6 from 414 mg (1.5 mmol) of ethyl ether of 4-iodobenzoic acid and 23 mg (1.8 mmol) of thiophene-3-boronic acid. and Output: C48mg (10095 from theory). (o e | Si13H42055 (M-232.30).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 233; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 233. і Час утримання при РХВТ: 6,20хв (метод Б). се» 2.66.6. 4-тіофен-3-ілбензойна кислотаResolution: molecular peak (MAN): 233; detection: molecular peak (MAN) "7: 233. and Retention time at RT: 6.20 min (method B). se" 2.66.6. 4-thiophen-3-ylbenzoic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.7.6 з 28Омг (1,5ммоля) етилового ефіру 4-тіофен-3З-ілбензойної кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 2.7.6 from 28 Ω (1.5 mmol) of ethyl ether of 4-thiophen-33-ylbenzoic acid.

Вихід: 14бмг (59,390 від теорії).Output: 14bmg (59,390 from theory).

С414Н8О»5 (М-204,25). і) Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 203; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 203. ко Час утримання при РХВТ: 7 ,бОхв (метод А). 2.66.в.М-(2-(4-тролідин-1-ілметилфеніл)етил|-4-тіофен-3-ілбензамід 60 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 102мг (О0,5ммоля) 4-тіофен-З-ілбензойної кислоти.C414H8O»5 (M-204.25). i) Resolution: molecular peak (M-H) 7: 203; detection: molecular peak (M-H): 203. ko Retention time at RHCVT: 7, bOhv (method A). 2.66.v.M-(2-(4-trolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-4-thiophen-3-ylbenzamide 60 The specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.Bmmol) of 2-(4-pyrrolidine -1-ylmethylphenyl)ethylamine and 102 mg (0.5 mmol) of 4-thiophene-3-ylbenzoic acid.

Вихід: 10Змг (53,090 від теорії).Output: 10 Zmg (53,090 from theory).

СоаНовМ2О З (М-390,55).SoaNovM2O Z (M-390,55).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 391; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 391. б5 Час утримання при РХВТ: 6,10хв (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 391; detection: molecular peak (MAN) "7: 391. b5 Retention time at RHVT: 6.10 min (method A).

Приклад 2.67: М-І(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|/|-4-тіофен-2-ілбензамід 5 Х 70 ; ц Що г! шОщИ ї 2.67.а. Етиловий ефір 4-тіофен-2-ілбензойної кислотиExample 2.67: M-I(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|/|-4-thiophen-2-ylbenzamide 5 X 70; ts What is g! shOshChI i 2.67.a. Ethyl ether of 4-thiophene- 2-ylbenzoic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.б6 з етилового ефіру 414мг (1,5ммоля) 4-йодбензойної кислоти і 23Омг (1,8ммоля) тіофен-2-боронової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 2.46.b6 from ethyl ether of 414 mg (1.5 mmol) of 4-iodobenzoic acid and 23 mg (1.8 mmol) of thiophene-2-boronic acid.

Вихід: З48мг (10095 від теорії).Output: Z48mg (10095 from theory).

Сі13Н42055 (М-232,30).Si13N42055 (M-232.30).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 233; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 233.Resolution: molecular peak (MAN): 233; detection: molecular peak (MAN) "7: 233.

Час утримання при РХВТ: 6,29хв (метод Б). 2.67.6. 4-тіофен-2-ілбензойна кислотаRetention time at RHVT: 6.29 min (method B). 2.67.6. 4-thiophen-2-ylbenzoic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.7.6 з 280мг (1,5ммоля) етилового ефіру сеч 4-тіофен-2-ілбензойної кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 2.7.6 from 280 mg (1.5 mmol) of 4-thiophen-2-ylbenzoic acid ethyl ether.

Вихід: 126бмг (51,290 від теорії). оOutput: 126bmg (51,290 from theory). at

С414Н8О»5 (М-204,25).C414H8O»5 (M-204.25).

Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7 203; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 203.Resolution: molecular peak (M-H) 7,203; detection: molecular peak (M-H): 203.

Час утримання при РХВТ: 7 ,бОхв (метод А). со 2.67.в.. М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|)-4-тіофен-2-ілбензамідRetention time at RHVT: 7 min (method A). so 2.67.v.. M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|)-4-thiophen-2-ylbenzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) юю 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 102мг (О0,5ммоля) А-тіофен-2-ілбензойної кислоти. сThe specified compound is obtained according to the general method with 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 102 mg (0.5 mmol) of A-thiophen-2-ylbenzoic acid. with

Вихід: 112мг (57,590 від теорії).Yield: 112mg (57,590 from theory).

СоаНовМ2О З (М-390,55). сSoaNovM2O Z (M-390,55). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 391; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 391. (со)Resolution: molecular peak (MAN): 391; detection: molecular peak (MAN) "7: 391. (so)

Час утримання при РХВТ: 6,05хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.05 min (method A).

Приклад 2.68: 4-(5-хлортіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі| бензамідExample 2.68: 4-(5-chlorothiophen-2-yl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide

СІ ч - с 5 хSI h - s 5 x

Із ; пWith ; p

Н со | ; М. ко со М (о. 1 2.68.а. 4-(5-хлортіофен-2-іл)бензойна кислота (з Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з З0Омг (1,52ммоля) 2-бром-5-хлортіофену і 277мМг (1,67ммоля) 4-карбоксифенілборонової кислоти з використанням розчину КНБО ) для підкислення реакційної суміші після її переробки. 25 Вихід: 7бмг (21,095 від теорії). о С414Н7С1055 (М-238,69).H co | ; M. ko so M (o. 1 2.68.a. 4-(5-chlorothiophen-2-yl)benzoic acid (from of chlorothiophene and 277 mg (1.67 mmol) of 4-carboxyphenylboronic acid using KNBO solution) to acidify the reaction mixture after its processing. 25 Yield: 7 mg (21.095 from theory). o C414H7C1055 (M-238.69).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 237/239; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 237/239. кі Час утримання при РХВТ: 8,75хв (метод А). 2.68.6.. 4-(5-хлортіофен-2-іл)-М-І-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід 60 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з бімг о (0,Зммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 71мг (О0,Зммоля) 4-(5-хлортіофен-2-іл)бензойної кислоти.Resolution: molecular peak (M-H)7: 237/239; detection: molecular peak (M-H)7: 237/239. ki Retention time at RHVT: 8.75 min (method A). 2.68.6.. 4-(5-chlorothiophen-2-yl)-M-I-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide 60 ,Zmmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 71 mg (O0,Zmmol) of 4-(5-chlorothiophen-2-yl)benzoic acid.

Вихід: 29мг (22,995 від теорії).Yield: 29mg (22.995 from theory).

С2аНоБСІМоОЗ (М-425,0). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 425/427.С2аНоБСИМоОЗ (М-425.0). 65 Resolution: molecular peak (MAN): 425/427; detection: molecular peak (MAN)": 425/427.

Час утримання при РХВТ: 6,65хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.65 min (method A).

Приклад 2.69: 4-фуран-2-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід ; Ф 2.69.а. 4-фуран-2-ілбензойна кислота т Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.68.а з З02мг (1,5ммоля) 4-бромбензойної кислоти і 201мг (1,вммоля) фуран-2-боронової кислоти.Example 2.69: 4-furan-2-yl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide; F 2.69.a. 4-furan-2-ylbenzoic acid t The specified compound is obtained similarly to example 2.68 .and with 302 mg (1.5 mmol) of 4-bromobenzoic acid and 201 mg (1.5 mmol) of furan-2-boronic acid.

Вихід: 16бмг (58,890о від теорії).Output: 16bmg (58.890o from theory).

С414НвО»з (М-188,19).C414NvO»z (M-188,19).

Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 187; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 187.Resolution: molecular peak (M-H) 7: 187; detection: molecular peak (M-H): 187.

Час утримання при РХВТ: 6,82хв (метод А). 2.69.6.. 4-фуран-2-іл-Н-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамідRetention time at RHVT: 6.82 min (method A). 2.69.6.. 4-furan-2-yl-H-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 94мг (0,5ммоля) 4-фуран-2-ілбензойної кислоти. сThe specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 94 mg (0.5 mmol) of 4-furan-2-ylbenzoic acid. with

Вихід: 9мг (48,495 від теорії).Yield: 9mg (48.495 from theory).

СоаНовМ2О» (М-374,49). о)SoaNovM2O" (M-374,49). at)

Розр.: молекулярний пік (МАН): 375; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 375.Resolution: molecular peak (MAN): 375; detection: molecular peak (MAN) 7: 375.

Час утримання при РХВТ: 6,48хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.48 min (method A).

Приклад 2.70: 4-(5-метилпіридин-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід со шк іс) соExample 2.70: 4-(5-methylpyridin-2-yl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide so shk is) so

Н с ; М. с о їх - с ц 2.70.а. 4-(5-метилпіридин-2-іл)бензойна кислота ,» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 430мг (2,50ммоля) 2-бром-5-метилпіридину і 498мг (3,00ммоля) 4-карбоксифенілборонової кислоти.N s ; M. s o ikh - s ts 2.70.a. 4-(5-Methylpyridin-2-yl)benzoic acid." This compound is obtained similarly to example 2.55.a from 430 mg (2.50 mmol) of 2-bromo-5-methylpyridine and 498 mg (3.00 mmol) of 4-carboxyphenylboronic acid.

Вихід: ЗООмг (56,390 від теорії). (ее) С13Н44 МО» (М-213,24). з Розр.: молекулярний пік (МАН): 214; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 214.Output: ZOOmg (56,390 from theory). (ee) C13H44 MO" (M-213,24). with Resolution: molecular peak (MAN): 214; detection: molecular peak (MAN) 7: 214.

Час утримання при РХВТ: 4,55хв (метод А). (се) 2.710.6. 4--5-метилпіридин-2-іл)-М-(2-(4-тролідин-1-ілметил феніл)етил| бензамід с 20 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 107мг (О0,5ммоля) 4-(5-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти.Retention time at RHVT: 4.55 min (method A). (se) 2.710.6. 4--5-methylpyridin-2-yl)-M-(2-(4-trolidin-1-ylmethyl phenyl)ethyl | benzamide c 20 4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 107 mg (0.5 mmol) of 4-(5-methylpyridin-2-yl)benzoic acid.

Се» Вихід: 5Змг (26,595 від теорії).Se" Output: 5 Zmg (26,595 from theory).

Сов6НооМ3О (М-399,54).Sov6NooM3O (M-399,54).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 400; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 400. 59 Час утримання при РХВТ: 3,98хв (метод А). о Приклад 2.71: 4-(б6-метилпіридин-3-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід ко 60 б5 щі п І!Resolution: molecular peak (MAN): 400; detection: molecular peak (MAN) "7: 400. 59 Retention time at RT: 3.98 min (method A). o Example 2.71: 4-(b6-methylpyridin-3-yl)-M-(2-(4 -pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|Senzamid ko 60 b5 schi p I!

НN

: М... :: M... :

М о 2.11.а. 4-(б-метилпіридин-3-іл)бензойна кислотаM o 2.11.a. 4-(b-methylpyridin-3-yl)benzoic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.55.а з 430мг (2,50ммоля) 5-бром-2-метилпіридину і 498мг (3,00ммоля) 4-карбоксифенілборонової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 2.55.a from 430 mg (2.50 mmol) of 5-bromo-2-methylpyridine and 498 mg (3.00 mmol) of 4-carboxyphenylboronic acid.

Вихід: ЗООмг (56,390 від теорії).Output: ZOOmg (56,390 from theory).

С13Н44 МО» (М-213,24).С13Н44 MO" (M-213,24).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 214; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 214.Resolution: molecular peak (MAN): 214; detection: molecular peak (MAN) 7: 214.

Час утримання при РХВТ: 2,66бхв (метод А). 2.11.6. 4-(6-метилпіридин-3-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамідRetention time at RHVT: 2.66 min (method A). 2.11.6. 4-(6-methylpyridin-3-yl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 102мг (0,Бммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 107мг (О0,5ммоля) 4-(б-метилпіридин-3-іл)бензойної кислоти.The specified compound is obtained according to the general method from 102 mg (0.5 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 107 mg (0.5 mmol) of 4-(b-methylpyridin-3-yl)benzoic acid.

Вихід: 48мг (24,095 від теорії). сYield: 48mg (24.095 from theory). with

СовНооМазО (М-399,54). оSovNooMazO (M-399,54). at

Розр.: молекулярний пік (МАН): 400; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 400.Resolution: molecular peak (MAN): 400; detection: molecular peak (MAN) "7: 400.

Час утримання при РХВТ: З,0бхв (метод А).Retention time at RHVT: 3.0 bhv (method A).

Приклад 2.72: (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти 5 со ної хх ю сі сч , М ; о) со 2.12.а. Метиловий ефір 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти 42Омг (1,25ммоля) метилового ефіру 4-бромтіофен-2-карбонової кислоти розчиняють у 1О0мл діоксану і 5мл « 2-молярного розчину Ма»СО». Далі послідовно додають 196бмг (0,0бммоля) 4-хлорфенілборонової кислоти і 72мг (0,Обммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію, після чого реакційну суміш протягом бгод кип'ятять із зворотним - с холодильником, а потім перемішують протягом наступних бОгод при КТ. Після повторного нагрівання гарячий "» реакційний розчин піддають вакуум-фільтрації через скловолокнистий фільтр, після чого промивають діоксаном, " змішують з напівнасиченим розчином МанНсСО»з і екстрагують ЕЮАс. Об'єднані органічні фази сушать надExample 2.72: (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylic acid 5 so no xx y si sch , M ; o) so 2.12.a. Methyl ether of 4-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylic acid 42Omg (1.25 mmol) of methyl ester of 4-bromothiophene-2-carboxylic acid is dissolved in 100 ml of dioxane and 5 ml of "2-molar solution of Ma"CO". Next, 196 mg (0.0 bmmol) of 4-chlorophenylboronic acid and 72 mg (0.Obmmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium are sequentially added, after which the reaction mixture is refluxed for 2 hours with a refrigerator, and then stirred for the next 2 hours at room temperature. After reheating, the hot reaction solution is subjected to vacuum filtration through a glass fiber filter, after which it is washed with dioxane, mixed with a semi-saturated solution of ManHsSO» and extracted with EtOAc. The combined organic phases are dried over

Мазо,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат у співвідношенні 9:1). (22) Вихід: 15Омг (47,390 від теорії). з С12НьСІО»З (М-252,72).Mazo, After removing the desiccant and the solvent, the residue is purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether/ethyl acetate in the ratio 9:1). (22) Output: 15Ω (47.390 from theory). with C12NhSiO»Z (M-252.72).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 253/255; виявл.: молекулярний пік (МАН): 253/255. со Час утримання при РХВТ: 6,21хв (метод Б). сл 20 2.12.6. 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонова кислотаResolution: molecular peak (MAN): 253/255; detection: molecular peak (MAN): 253/255. so Retention time at RHVT: 6.21 min (method B). sl 20 2.12.6. 4-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylic acid

До розчину 150мг метилового ефіру 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти в їЇ0мл ЕН додають 2мл (з 1-молярного розчину Маон і реакційний розчин залишають перемішуватися на вихідні при КТ. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок змішують з 2мл Ін. соляної кислоти і охолоджують до 092. Продукт, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать при 5020.To a solution of 150 mg of methyl ether of 4-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylic acid in 100 ml of ЕН, add 2 ml of a 1-molar Mahon solution, and the reaction solution is left to stir overnight at room temperature. After that, the solvent is evaporated in a vacuum, the residue is mixed with 2 ml of hydrochloric acid and cooled to 092. The precipitated product is separated by vacuum filtration, washed with water and dried at 5020.

Вихід: 14Омг (98,790о від теорії).Output: 14Ω (98.790o from theory).

Ф! С414Н7С1055 (М-238,69).F! C414H7C1055 (M-238.69).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 239/241; виявл.: молекулярний пік (МАН): 239/241. о Час утримання при РХВТ: 8,31хв (метод А). во 2.12.в. (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 239/241; detection: molecular peak (MAN): 239/241. o Retention time at RHVT: 8.31 min (method A). at 2:12 p.m. (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 144мг (0,7Оммоля) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 140мг (0О0,59ммоля) 4-(4-хлорфеніл)тіофен-2-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method from 144 mg (0.7 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 140 mg (0.59 mmol) of 4-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylic acid.

Вихід: 78мг (31,395 від теорії).Yield: 78mg (31.395 from theory).

Сов6НооМ3О (М-425,00). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 425/427.Sov6NooM3O (M-425.00). 65 Resolution: molecular peak (MAN): 425/427; detection: molecular peak (MAN)": 425/427.

Час утримання при РХВТ: З,90хв (метод А).Holding time for RHVT: 3.90 minutes (method A).

Приклад 2.73: 4-(5-ацетилтіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід ; ІExample 2.73: 4-(5-acetylthiophen-2-yl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide; I

Яр 10 Фу 2.73.а.. 4-йод-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бСензамід 15 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики Ї з 2,04г (10,Оммолів) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 2,48г (10,О0ммолів) 4-йодбензойної кислоти.Yar 10 Fu 2.73.a.. 4-iodo-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|bSenzamide 15 The indicated compound was obtained according to the general method of І from 2.04 g (10.Omol) of 2-( 4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 2.48 g (10.00 mmol) of 4-iodobenzoic acid.

Вихід: 1,91г (44,095 від теорії).Yield: 1.91g (44.095 from theory).

СгоНозіМмоО (М-434,32). 20 Розр.: молекулярний пік (МАН): 435; виявл.: молекулярний пік (МАН): 435.SgoNoziMmoO (M-434,32). 20 Resolution: molecular peak (MAN): 435; detection: molecular peak (MAN): 435.

Час утримання при РХВТ: 5,40хв (метод А). 2.13.6.. 4-(5-ацетилтіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|СензамідRetention time at RHVT: 5.40 min (method A). 2.13.6.. 4-(5-acetylthiophen-2-yl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|Senzamide

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.6../ з 250мг (0,58ммоля) 4-йод-ІМ-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензаміду і 118мг (0,69ммоля) 5-ацетил-2-тіофенборонової кислоти сч ря при нагріванні реакційної суміші із зворотним холодильником протягом 15год.The specified compound is obtained similarly to example 2.46.6../ from 250 mg (0.58 mmol) of 4-iodo-IM-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide and 118 mg (0.69 mmol) of 5-acetyl -2-thiophenboronic acid when heating the reaction mixture under reflux for 15 hours.

Вихід: 5Омг (20,295 від теорії). Го)Output: 5Omg (20.295 from theory). Go)

СовНовМ2О»5 (М-432,59).SovNovM2O»5 (M-432,59).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 433; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 433.Resolution: molecular peak (MAN): 433; detection: molecular peak (MAN) "7: 433.

Час утримання при РХВТ: З3,91хв (метод Б). с зо Приклад 2.74: 4-(5-формілтіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід х со сіRetention time at RHVT: 3.91 min (method B). Example 2.74: 4-(5-formylthiophen-2-yl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|Senzamid x so si

М о (ее)M o (ee)

Й Ду - с ц Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.6../ з 250мг (0,58ммоля) "» 4-йод-ІМ-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензаміду і 107мг (0,69ммоля) 5-форміл-2-тіофенборонової кислоти при нагріванні реакційної суміші із зворотним холодильником протягом 15год.The specified compound is obtained similarly to example 2.46.6../ from 250 mg (0.58 mmol) of "» 4-iodo-IM-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide and 107 mg ( 0.69 mmol) of 5-formyl-2-thiophenboronic acid when heating the reaction mixture under reflux for 15 hours.

Вихід: 22мг (9,195 від теорії). со СоБНовМ2025 (М -418,56). ко Розр.: молекулярний пік (МАН): 419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 419.Yield: 22mg (9.195 from theory). with SoBNovM2025 (M -418.56). co Res.: molecular peak (MAN): 419; detection: molecular peak (MAN) 7: 419.

Час утримання при РХВТ: З3,82хв (метод Б). (о е| Приклад 2.75: (2-(4-амінометилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і-й С с ФІRetention time at RHVT: 3.82 min (method B). Example 2.75: (2-(4-aminomethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid i-th С с FI

Н о КИМ я » ( бо Н М о 2.15.а. Етиловий ефір 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|Іетил)бензойної кислотиN o KYM i » (bo H M o 2.15.a. Ethyl ether of 4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|Iethyl)benzoic acid

До 9,31г (4Оммолів) 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти по краплях додають 20мл тіонілхлориду і їмл ДМФ. 65 Далі реакційну нагрівають суміш до 602С і витримують при цій температурі протягом 2год. Потім надлишковий тіонілхлорид відганяють у вакуумі при 502С і залишок розчиняють у 200мл СН Сі». Цей розчин по краплях додають до 9,19г (40ммолів) етилового ефіру 4-(2-аміноетил)бензойної кислоти, використовуваного у вигляді гідрохлориду, у 100мл 1095-ного водного розчину Ма»2СО»з і реакційну суміш перемішують протягом наступної години при КТ. Після додавання води і СН Сі» органічну фазу відокремлюють, водну фазу екстрагують СНоСі», об'єднані органічні фази промивають напівнасиченим розчином Мансо» і водою і сушать над МозО, . Після видалення осушника розчин фільтрують через активоване вугілля, концентрують у вакуумі і залишок перекристалізовують І з трет-бутилметилового ефіру.20 ml of thionyl chloride and 1 ml of DMF are added dropwise to 9.31 g (4 mmoles) of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid. 65 Next, the reaction mixture is heated to 602C and kept at this temperature for 2 hours. Then the excess thionyl chloride is distilled off in a vacuum at 502C and the residue is dissolved in 200 ml of CHCl. This solution is added dropwise to 9.19 g (40 mmol) of ethyl ether of 4-(2-aminoethyl)benzoic acid, used in the form of hydrochloride, in 100 ml of a 1095% aqueous solution of Ma»2CO»z and the reaction mixture is stirred for the next hour at RT . After adding water and CHCl, the organic phase is separated, the aqueous phase is extracted with CHClCl, the combined organic phases are washed with half-saturated Manso solution and water and dried over MozO. After removing the desiccant, the solution is filtered through activated carbon, concentrated in vacuo, and the residue is recrystallized from tert-butyl methyl ether.

Вихід: 11,93г (73,190о від теорії).Yield: 11.93g (73.190o from theory).

С24Но2СІМО» (М-407,90). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 408; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 408.C24No2SIMO" (M-407,90). 70 Resolution: molecular peak (MAN): 408; detection: molecular peak (MAN) 7: 408.

Час утримання при РХВТ: 9, 8хв (метод А). 2.15.6. 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)бензойна кислотаRetention time at RHVT: 9.8 min (method A). 2.15.6. 4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|dethyl)benzoic acid

До розчину 11,93г (29,25ммоля) етилового ефіру 4-(2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)бензойної кислоти в 150мл ЕН додають 5О0мл 2-молярного розчину Масон і перемішують протягом 2год при КТ. Потім 75 значення рН реакційного розчину встановлюють на 6-7 за допомогою Ін. розчину НОЇ, після чого продукт, який випав в осад, відфільтровують і сушать у вакуумній печі.To a solution of 11.93 g (29.25 mmol) of ethyl ether of 4-(2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)benzoic acid in 150 ml of EN, add 500 ml of 2-molar Mason solution and stir for 2 hours at room temperature. Then 75 the pH value of the reaction solution is set to 6-7 with the help of In. NOI solution, after which the precipitated product is filtered and dried in a vacuum oven.

Вихід: 10,74г (96,790о від теорії).Yield: 10.74g (96.790o from theory).

С22НівСІМО» (М-379,85).C22NivSIMO" (M-379,85).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 380/382; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 380/382.Resolution: molecular peak (MAN): 380/382; detection: molecular peak (MAN)": 380/382.

Час утримання при РХВТ: 8,Охв (метод А). 2.15.8. (2-(4-гідроксиметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 8, Ohv (method A). 2.15.8. (2-(4-Hydroxymethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

До розчину 10,74г (28,28ммоля) 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)уаміно)етил/бензойної кислоти в 150мл сухого ТГФ додають 4,82г (29,69ммоля) КДІ, після чого реакційну суміш нагрівають до 502С і витримують при цій температурі протягом 2год. Цей розчин потім додають до суспензії 2,14г (56,5бммоля) Мавн я у бмл води й. С інтенсивно перемішують протягом наступної години при КТ. Далі значення рН розчину встановлюють на 6 за (5) допомогою Мн. НОСІ, після чого розчин змішують з ЕЮАс і фільтрують. Фільтрат промивають напівнасиченим розчином Мансо» і водою і сушать над МазО,. Оскільки після видалення осушника і розчинника залишок усе ще містить 4-2-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детилі/бензойну кислоту, яка прореагувала, повторюють описану вище реакційну стадію. Отриманий продукт сушать при 4096. «о4.82 g (29.69 mmol) of KDI is added to a solution of 10.74 g (28.28 mmol) of 4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)uamino)ethyl/benzoic acid in 150 ml of dry THF, after which the reaction mixture is heated to 502C and kept at this temperature for 2 hours. This solution is then added to a suspension of 2.14 g (56.5 bmmol) of Mavn in bml of water. C is intensively stirred during the next hour at CT. Next, the pH value of the solution is set to 6 using (5) Mn. NOSI, after which the solution is mixed with EtOAc and filtered. The filtrate is washed with half-saturated Manso solution and water and dried over MazO,. Since after removing the desiccant and the solvent, the residue still contains 4-2-K4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|detyl/benzoic acid, which has reacted, repeat the reaction stage described above. The obtained product is dried at 4096

Вихід: 9,Зг (89,995 від теорії). юOutput: 9.Zg (89.995 from theory). yu

С22НоосСІМО» (М-365,86).C22NoosSIMO" (M-365,86).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 366/368; виявл.: молекулярний пік (МАН): 366/368. соResolution: molecular peak (MAN): 366/368; detection: molecular peak (MAN): 366/368. co

Час утримання при РХВТ: 8,11хв (метод А). с 2.75.г. (2-(4-бромметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 3о До розчину 7,9г (21,59ммоля) (2-(4-гідроксиметилфеніл)етиліаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в (ге)Retention time at RHVT: 8.11 min (method A). with 2.75.g. (2-(4-bromomethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 3o To a solution of 7.9 g (21.59 mmol) of (2-(4-hydroxymethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid) in (ge)

ЗО0Омл СНоСі» по краплях додають 1,22мл РВгз. Потім реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ.1.22 ml of РВгз is added dropwise to ЗО0омл СНоСи». Then the reaction mixture is left to stir overnight at RT.

Після цього утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і фільтрат концентрують. Залишок розтирають з невеликою кількістю ацетонітрилу і СНьСі», відокремлюють вакуум-фільтрацією, об'єднують з отриманим раніше « осадом і сушать на повітрі.After that, the precipitate formed is separated by vacuum filtration and the filtrate is concentrated. The residue is triturated with a small amount of acetonitrile and CHCl, separated by vacuum filtration, combined with the previously obtained precipitate and dried in air.

Вихід: 8,6бг (92,995 від теорії). СогНлеВгСІМО (М-428,76). - с Розр.: молекулярний пік (МАН): 428/430/432; виявл.: молекулярний пік (МАН): 428/430/432.Yield: 8.6 bg (92.995 from theory). SogNleVgSIMO (M-428,76). - c Resolution: molecular peak (MAN): 428/430/432; detection: molecular peak (MAN): 428/430/432.

Із» Значення К,: 0,40 (силікагель, СНоСІ»). 2.75.д. (2-(4-амінометилфеніл)етиліамід 4'"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиFrom» Value of K,: 0.40 (silica gel, СНоСИ»). 2.75 d. (2-(4-aminomethylphenyl)ethylamide of 4'"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

До розчину 15Омг (0,35ммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етиліаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в 1Омл ацетонітрилу додають Змл 0,5-молярного розчину МН » у діоксані і перемішують протягом З днів при КТ. со Потім реакційну суміш концентрують і залишок очищають колонковою хроматографією (силікагель, км СНоСІ./Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1).To a solution of 15 mg (0.35 mmol) of (2-(4-bromomethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid in 1 ml of acetonitrile, add 3 ml of a 0.5-molar solution of MH in dioxane and stir for 3 days at room temperature. Then the reaction mixture is concentrated and the residue is purified by column chromatography (silica gel, km СНоСИ./Меон/мн с in the ratio 9:1:0.1).

Вихід: мг (6,395 від теорії). со Со2Н243СІМоО (М-364,88). с 20 Розр.: молекулярний пік (МАН): 365/367; виявл.: молекулярний пік (МАН): 365/367.Yield: mg (6.395 from theory). со Со2Н243СИМоО (М-364.88). c 20 Resolution: molecular peak (MAN): 365/367; detection: molecular peak (MAN): 365/367.

Час утримання при РХВТ: 5,97хв (метод А). с» Приклад 2.76: (2-4-((дізопропіламіно)метил|феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 5.97 min (method A). c» Example 2.76: (2-4-((isopropylamino)methyl|phenylethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Ф) ко 60 б5 й : М і т До суспензії 129мг (0,Зммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етилі аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 55мМг (О4ммоля) К 2СОз у 20мл ацетонітрилу додають 47мкл (0,3Зммоля) діїзопропіламіну і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього розбавляють СН 2Сі», відфільтровують не розчинні неорганічні солі і фільтрат концентрують. Залишок розтирають з ацетонітрилом, відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать на повітрі.Ф) ko 60 b5 y : M i t To a suspension of 129 mg (0.3 mmol) of (2-(4-bromomethylphenyl)ethyl amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 55 mg (O4 mmol) of K2CO3 in 20 ml of acetonitrile, add 47 μl (0 ,3Zmmol) of diisopropylamine and the reaction mixture is left to stir overnight at room temperature. After that, CH 2Si is diluted, insoluble inorganic salts are filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is triturated with acetonitrile, separated by vacuum filtration and dried in air.

Вихід: 75мг (55,7905 від теорії).Yield: 75 mg (55.7905 from theory).

СовНззСІМоО (М-449,04).SovNzzSIMoO (M-449,04).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 449/451; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 449/451.Resolution: molecular peak (MAN): 449/451; detection: molecular peak (MAN)": 449/451.

Значення К,: 0,35 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). сValue of K,: 0.35 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 95:5:0.5). with

Приклад 2.77: 42-І4-(3-оксопіперазин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (8) і шк он) о о юExample 2.77: 42-I4-(3-oxopiperazin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (8) and shk on)

Н. М соN. M co

М счM.Sc

М м о соM m o so

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 129мг (0,Зммоля) « (2-«4-бромметилфеніл)етилі|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і ЗЗмг (0,3Зммоля) піперазин-2-ону.The specified compound is obtained similarly to example 2.16 from 129 mg (0.3 mmol) of (2-4-bromomethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 33 mg (0.3 mmol) of piperazin-2-one.

Вихід: 23мг (17,195 від теорії). т с СовНовСІМаО» (М-447,97). з Розр.: молекулярний пік (МАН): 448/450; виявл.: молекулярний пік (МАН): 448/450.Yield: 23mg (17.195 from theory). t s SovNovSIMAO" (M-447,97). with Resolution: molecular peak (MAN): 448/450; detection: molecular peak (MAN): 448/450.

Значення К,: 0,10 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).Value of K,: 0.10 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 95:5:0.5).

Приклад 2.78: Етиловий ефір (((4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодетил/бензил)метиламіно| оцтової 75 кислоти со о; С со 50 1 й | Ї М Щі ов нак о рі о ко 60Example 2.78: Ethyl ether (((4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)aminodetyl/benzyl)methylamino| 75 acetic acid so o; С so 50 1 y | І M Shchi ov nak o ri o ko 60

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 257Ммг (0,бммоля) (2--4-бромметилфеніл)етил|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 19З3мг КоСОз і 101мг (0,б6бммоля) етилового ефіру метиламінооцтової кислоти (який використовується у вигляді гідрохлориду).The specified compound is obtained similarly to example 2.16 from 257 mg (0.bmmol) (2--4-bromomethylphenyl)ethyl|amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 1933 mg of CoCO3 and 101 mg (0.b6bmmol) of methylaminoacetic acid ethyl ether (which is used in the form of hydrochloride).

Вихід: 152мг (54,590 від теорії). 69 СотНоеСІМоОз (М-465,0).Yield: 152mg (54,590 from theory). 69 SotNoeSIMOOz (M-465.0).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 465/467; виявл.: молекулярний пік (МАН): 465/467.Resolution: molecular peak (MAN): 465/467; detection: molecular peak (MAN): 465/467.

Значення К,: 0,40 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).Value of K,: 0.40 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 95:5:0.5).

Приклад 2.79: (42-(К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|їетил)бензил)метиламіно|оцтова кислотаExample 2.79: (42-(K4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)benzyl)methylamino|acetic acid

Й с оAnd with o

НN

М о -т7M o -t7

До розчину 8Омг (0,17ммоля) етилового ефіруAdd 8 mg (0.17 mmol) of ethyl ether to the solution

К4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно)етил)бензил)метиламінооцтової кислоти в Змл ЕН додають 0,Змл 1-молярного розчину Маосон і протягом 1год нагрівають із зворотним холодильником. Потім розчинник випарюють у вакуумі і залишок змішують з водою і О0,Змл 1-молярної НСІ. Осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать при 4026.K4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino)ethyl)benzyl)methylaminoacetic acid, add 0.3ml of 1-molar Maoson solution to 3ml of EN and heat under reflux for 1 hour. Then the solvent is evaporated in a vacuum and the residue is mixed with water and O0.3 ml of 1-molar NSI. The precipitate is separated by vacuum filtration and dried at 4026.

Вихід: 7бмг (10095 від теорії).Output: 7 bmg (10095 from theory).

СоБНоБСІМоО» (М-436,94). сSoBNoBSIMOO" (M-436,94). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 437/439; виявл.: молекулярний пік (МАН): 437/439. (5)Resolution: molecular peak (MAN): 437/439; detection: molecular peak (MAN): 437/439. (5)

Час утримання при РХВТ: 6,35хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.35 minutes (method A).

Приклад 2.80: 12-І(4-(4-ацетилпіперазин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.80: 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 12-I(4-(4-acetylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide

С со ів) со о н счS so iv) so o n sch

Зо ре ще М со - с Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 129мг (0,Зммоля) "з (2-(4-бромметилфеніл)етил|аміду 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 42мМг (0,3З3ммоля) " 1-піперазин-1-ілетанону.The indicated compound is obtained similarly to example 2.16 from 129 mg (0.3 mmol) of (2-(4-bromomethylphenyl)ethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 42 mg (0.33 mmol) " 1-piperazine-1-ilethanone.

Вихід: бОмг (42,095 від теорії).Output: bOmg (42.095 from theory).

СовНзоСІМаО» (М-476,02). о Розр.: молекулярний пік (МАН): 476/478; виявл.: молекулярний пік (МАН): 476/478. т Значення К,: 0,15 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).SovNzoSIMAO" (M-476,02). o Resolution: molecular peak (MAN): 476/478; detection: molecular peak (MAN): 476/478. t Value of K,: 0.15 (silica gel, СНоСИО/Меон/мн з in the ratio 95:5:0.5).

Приклад 2.81: 42-І4-(2-азабіцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової со кислоти с 50Example 2.81: 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 42-I4-(2-azabicyclo|2.2.1)hept-5-en-2-ylmethyl)phenyl|ethylamide with 50

СІ со Фф ! щі М 60 оSI so Ff! Shchi M 60 o

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 129мг (0,Зммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етил|аміду 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і З1мг (0,3З3ммоля) бо 2-азабіцикло|2.2.1|)гепт-5-ену.The specified compound is obtained similarly to example 2.16 from 129 mg (0.3 mmol) of (2-(4-bromomethylphenyl)ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 31 mg (0.33 mmol) of 2-azabicyclo|2.2.1| )hept-5-ene.

Вихід: 10Омг (75,290 від теорії).Output: 10Ω (75,290 from theory).

СовНо;СІМоО (М-442,99).SovNo; SIMoO (M-442,99).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 443/445; виявл.: молекулярний пік (МАН): 443/445.Resolution: molecular peak (MAN): 443/445; detection: molecular peak (MAN): 443/445.

Значення К,: 0,08 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).Value of K,: 0.08 (silica gel, СНоSiO/Меон/мноз with a ratio of 95:5:0.5).

Приклад 2.82: 42-І4-(1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти я МExample 2.82: 42-I4-(1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid I M

М (І оM (I o

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.76 з 129мг (0,Зммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етил аміду «4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 97мг Ко»СОз і 5Бімг (0,З3Зммоля) 2,3-дигідро-1Н-ізоіндолу (використовуваного у вигляді гідрохлориду).The specified compound is obtained similarly to example 2.76 from 129 mg (0.3 mmol) (2-(4-bromomethylphenyl)ethyl amide of "4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid", 97 mg of Co»CO3 and 5 mg (0.33 mmol) of 2,3-dihydro -1H-isoindole (used in the form of hydrochloride).

Вихід: ВОмг (57,195 від теорії).Output: VOmg (57.195 from theory).

СзоН2;СІМоО (М-467,02).СзоН2; SIMоО (М-467,02).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 467/469; виявл.: молекулярний пік (МАН): 467/469.Resolution: molecular peak (MAN): 467/469; detection: molecular peak (MAN): 467/469.

Значення Ку: 0,40 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН з у співвідношенні 95:5:0,5).Ku value: 0.40 (silica gel, SNSI./Meon/mN with a ratio of 95:5:0.5).

Приклад 2.83: 42-І(4-(7-метил-2,7-діазаспіро(4.4|нон-2-ілметил)феніліетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової сч 79 кислоти Ге)Example 2.83: 42-I(4-(7-methyl-2,7-diazaspiro(4.4|non-2-ylmethyl)phenylethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, He)

СWITH

/ Фо/ Fo

М юM. Yu

М фі со і сч о (ее)Master of Science in Physics (EE)

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 129мг (0,Зммоля) « |2--(4-бромметилфеніл)етил|аміду 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 46бмг (0,3З3ммоля) - с 2-метил-2,7-діазаспіро(4.4|нонану. "» Вихід: 42мг (28,795 від теорії). " СзоНзаСІМзО (М-488,08).The specified compound is obtained similarly to example 2.16 from 129 mg (0.3 mmol) of 2--(4-bromomethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 46 mg (0.33 mmol) of 2-methyl-2 .

Розр.: молекулярний пік (МАН): 488/490; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 488/490.Resolution: molecular peak (MAN): 488/490; detection: molecular peak (MAN)": 488/490.

Значення К,: 0,05 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). со Приклад 2.84: 52-14-(3-діетиламіноазетидин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти з СІ со 1 . со | Ці 75 ї о М. о коValue of K,: 0.05 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 95:5:0.5). so Example 2.84: 52-14-(3-diethylaminoazetidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid with SI so 1 . so | These 75 th o M. o ko

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.76 з 129мг (0,Зммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етил 60 аміду «4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 138мг КСО» і ббмг (0,3Зммоля) азетидин-3З-ілдіетиламіну (який використовується у вигляді дигідрохлориду), при цьому продукт очищають колонковою хроматографією.The indicated compound is obtained similarly to example 2.76 from 129 mg (0.3 mmol) (2-(4-bromomethylphenyl)ethyl 60 amide of "4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 138 mg KSO" and bbmg (0.3 mmol) of azetidine-33-yldiethylamine (which is used in the form of dihydrochloride), while the product is purified by column chromatography.

Вихід: 15мг (10,595 від теорії).Yield: 15mg (10.595 from theory).

СгеНзаСІМазО (М-476,07). б Розр.: молекулярний пік (МАН): 476/478; виявл.: молекулярний пік (МАН): 476/478.SgeNzaSIMazO (M-476,07). b Resolution: molecular peak (MAN): 476/478; detection: molecular peak (MAN): 476/478.

Значення К,: 0,10 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,1).Value of K,: 0.10 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 95:5:0.1).

Приклад 2.85: Етиловий ефір (5)-1-(4--2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|)етил)бензил)піролідин-2-карбонової кислоти (оExample 2.85: Ethyl ether of (5)-1-(4--2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|)ethyl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid (o

ФF

М Щі 70 при МM Shchi 70 at M

С в; шт Її оттзв. оC in; piece Her answer at

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 257Ммг (0,бммоля) (2--4-бромметилфеніл)етил|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 19З3мг КоСОз і 119мг (0,б6бммоля) ор етилового ефіру (5)-піролідин-2-карбонової кислоти (який використовується у вигляді гідрохлориду), при цьому продукт очищають колонковою хроматографією.The indicated compound is obtained similarly to example 2.16 from 257 mg (0.bmmol) (2--4-bromomethylphenyl)ethyl|amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 1933mg of CoCO3 and 119mg (0.b6bmmol) of ethyl ether (5)- of pyrrolidine-2-carboxylic acid (which is used in the form of hydrochloride), while the product is purified by column chromatography.

Вихід: 16Омг (54,390 від теорії).Output: 16Omg (54,390 from theory).

СгеНізяСІМ»оО» (М-491,04).SgeNizyaSIM»oO» (M-491,04).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 491/493; виявл.: молекулярний пік (МАН): 491/493. сіResolution: molecular peak (MAN): 491/493; detection: molecular peak (MAN): 491/493. si

Значення К,: 0,60 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). оValue of K,: 0.60 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 95:5:0.5). at

Приклад 2.86: (5)-1-(4-(2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно)етил)Ібензил)піролідин-2-карбонова кислота со ів) їх соExample 2.86: (5)-1-(4-(2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino)ethyl)Ibenzyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid so iv) their so

Ж с с ВИ с н 2 « ж о 2 с "» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.79 з 1ЗОмг (0,27ммоля) етилового ефіру " (5)-1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|)етил)бензил)піролідин-2-карбонової кислоти.Ж с с ВИ с 2 « ж о 2 s "» The specified compound is obtained similarly to example 2.79 from 100 mg (0.27 mmol) of ethyl ether " (5)-1-(4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl) )amino|)ethyl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid.

Вихід: 12Омг (97,890 від теорії).Output: 12Omg (97.890 from theory).

С27Н2;СІМоО» (М-462,98). со Розр.: молекулярний пік (МАН): 463/465; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 463/465. ка Час утримання при РХВТ: 6,20хв (метод А).C27H2; SIMoO" (M-462,98). co Res.: molecular peak (MAN): 463/465; detection: molecular peak (MAN)": 463/465. ka Retention time at RHVT: 6.20 min (method A).

Приклад 2.87: трет-Бутиловий ефір со (1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|Іетил)бензил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти й СІ з ФІExample 2.87: tert-Butyl ether of co (1-(4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)benzyl)pyrrolidin-3-yl|carbamic acid and SI with FI

Го! нGo! N

ША Ще з М м о 60 НSHA Even with M m about 60 N

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 429мг (1,Оммоль) (2-(4-бромметилфеніл)етил|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 205мг (1,10ммоля) трет-бутилового ефіру піролідин-3З-ілкарбамінової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 2.16 from 429 mg (1.0 mmol) (2-(4-bromomethylphenyl)ethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 205 mg (1.10 mmol) of tert-butyl ether of pyrrolidin-3Z-ylcarbamic acid .

Вихід: 50Омг (93,690о від теорії). б Сз4 НзвСІМ5О3 (М-534,10).Output: 50Ω (93.690o from theory). b Sz4 NzvSIM5O3 (M-534,10).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 534/536; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 534/536.Resolution: molecular peak (MAN): 534/536; detection: molecular peak (MAN)": 534/536.

Значення К,: 0,33 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5).Value of K,: 0.33 (silica gel, СНоSiO/Меон/мноз with a ratio of 95:5:0.5).

Приклад 2.88: 42-І4-(З-амінопіролідин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти сExample 2.88: 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 42-I4-(3-aminopyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide c

Ф й М щі "м / М оF y M schi "m / M o

НN

До розчину 5ООмМг (0,94ммоля) трет-бутилового ефіру (1-«4-(2-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно)етил)бензил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти в ібмл СНьсСі» додають їмл трифтороцтової кислоти і реакційну суміш залишають перемішуватися на ніч. Потім реакційну суміш концентрують, залишок розчиняють у невеликій кількості СН Сі» і змішують з напівнасиченим розчином Мансо». Продукт, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією, розтирають з ацетонітрилом і сушать при 4026.To a solution of 500 mg (0.94 mmol) of tert-butyl ether (1-"4-(2-K4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino)ethyl)benzyl)pyrrolidin-3-yl|carbamic acid in 1 ml of CHClCl" add 1 ml of trifluoroacetic acids and the reaction mixture are left to stir overnight. Then the reaction mixture is concentrated, the residue is dissolved in a small amount of CHCl and mixed with half-saturated Manso solution. The precipitated product is separated by vacuum filtration, triturated with acetonitrile and dried at 4026.

Вихід: 24Омг (59,190о від теорії).Output: 24Ω (59.190o from theory).

СовНовСІМзО (М-433,99).SovNovSIMzO (M-433,99).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 434/436; виявл.: молекулярний пік (МАН): 434/436. сResolution: molecular peak (MAN): 434/436; detection: molecular peak (MAN): 434/436. with

Значення К,: 0,22 (силікагель, СНоСІ./Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). Ге)Value of K,: 0.22 (silica gel, СНоСИ./Меон/мн with in the ratio 9:1:0.1). Gee)

Приклад 2.89: 42-І4-(3-диметиламінопіролідин-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти с со і ' ів) (ге)Example 2.89: 4"-Chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 42-I4-(3-dimethylaminopyrrolidin-1-ylmethyl)phenylethyl)amide (he)

М сіM si

М - во оM - in o

До розчину бомг (0,14ммоля) 12-І4-(3-амінопіролідин-1-ілметил)феніл|етил) аміду « 4 -хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в Бмл ацетонітрилу додають 0,12мл 3795-ного водного розчину ей) с формальдегіду, 28мг (0,45ммоля) Мавн зсМ і одну краплю льодяної оцтової кислоти. Після цього реакційну ч» суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ, а потім змішують з розведеним розчином Маон і ЕЮАс. Далі " фази розділяють, органічну фазу сушать над Мо5о у і після цього видаляють осушник і розчинник. Залишок очищають колонковою хроматографією.To a solution of bomg (0.14 mmol) of 12-I4-(3-aminopyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl) amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid in Bml of acetonitrile, add 0.12 ml of a 3795% aqueous solution formaldehyde, 28 mg (0.45 mmol) of Mavn zsM and one drop of glacial acetic acid. After that, the reaction mixture is left to stir overnight at room temperature, and then it is mixed with a diluted solution of Mahon and EtOAc. Next, the phases are separated, the organic phase is dried over Mo5O, and after that the desiccant and solvent are removed. The residue is purified by column chromatography.

Вихід: 1Омг (15,7905 від теорії). о СовНазаСІМаО (М-462,04). т Розр.: молекулярний пік (МАН): 462/464; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 462/464.Output: 1Omg (15.7905 from theory). o SovNazaSIMaO (M-462,04). t Resolution: molecular peak (MAN): 462/464; detection: molecular peak (MAN)": 462/464.

Час утримання при РХВТ: 5,16хв (метод А). о Приклад 2.90: трет-Бутиловий ефір сл 20 11-(4-22-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)бензил)піролідин-2-ілметилІкарбамінової кислотиRetention time at RHVT: 5.16 min (method A). o Example 2.90: tert-Butyl ether sl 20 11-(4-22-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)benzyl)pyrrolidin-2-ylmethylcarbamic acid

СеThat's it

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

7 ше7 she

ВIN

Н ричні; ;N annual; ;

ШИ їShy

Н.. - / 0-х оN.. - / 0th o

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.16 з 230мг (0,54ммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етил|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 116бмг (1,10ммоля) трет-бутилового 2о ефіру піролідин-2-ілметилкарбамінової кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 2.16 from 230 mg (0.54 mmol) of (2-(4-bromomethylphenyl)ethyl amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 116 mg (1.10 mmol) of tert-butyl 2o ether of pyrrolidin-2-ylmethylcarbamino acid

Вихід: 23Омг (78,390 від теорії).Output: 23Omg (78,390 from theory).

Сз2НзвСІМазОз (М-548,13).Cz2NzvSIMazOz (M-548,13).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 548/550; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 548/550.Resolution: molecular peak (MAN): 548/550; detection: molecular peak (MAN)": 548/550.

Значення К,: 0,35 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). сеValue of K,: 0.35 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 95:5:0.5). everything

Приклад 2.91: 42-(4-(2-амінометилпіролідин-1-ілметил)феніліетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти о 7Example 2.91: 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 42-(4-(2-aminomethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenylethyl)amide about 7

Ф ів)F's)

Н со сN so s

М о (ее)M o (ee)

Н ж м «N w m "

І; 2 с Н :з» Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.88 з 230мг (0,42ммоля) трет-бутилового ефіру (1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|іетил)бензил)піролідин-2-ілметиліІкарбамінової кислотиAND; 2 с Н :з» The specified compound is obtained similarly to example 2.88 from 230 mg (0.42 mmol) of tert-butyl ether (1-(4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)benzyl)pyrrolidine-2 -ylmethylcarbamic acid

Вихід: 188мг (10095 від теорії). со С27НзосСіІМазО (М-448,01).Yield: 188mg (10095 from theory). so C27NzosSiIMazO (M-448,01).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 448/450; виявл.: молекулярний пік (МАН): 448/450. ко Значення К,: 0,35 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). оо Приклад 2.92: 42-(4--2-диметиламінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової 5ор Кислоти 1Resolution: molecular peak (MAN): 448/450; detection: molecular peak (MAN): 448/450. ko Value of K,: 0.35 (silica gel, СНоСИО/Меон/мн with in the ratio 9:1:0.1). oo Example 2.92: 42-(4--2-dimethylaminomethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 5or Acids 1

СеThat's it

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

5 . Фф ій ШОщИ їй5. Ff iy Shoshchy to her

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.89 з 4Омг (0,09ммоля) 12-(Д-(2-амінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|етил)аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, О0,08мл 3790-ного водного розчину формальдегіду і 19мг (О0,3О0ммоля) Мавнасм.The indicated compound is obtained similarly to example 2.89 from 4 mg (0.09 mmol) of 12-(D-(2-aminomethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 0.08 ml of a 3790 aqueous solution of formaldehyde and 19 mg (O0.3O0mmol) Mavnasm.

Вихід: 1Омг (23,695 від теорії).Output: 1Omg (23.695 from theory).

СгеНзаСІМазО (М-476,07).SgeNzaSIMazO (M-476,07).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 476/478; виявл.: молекулярний пік (МАН): 476/478.Resolution: molecular peak (MAN): 476/478; detection: molecular peak (MAN): 476/478.

Значення К,: 0,12 (силікагель, СНоСІз-Меон/МчнН з у співвідношенні 9:1:0,1). сValue of K,: 0.12 (silica gel, СНоСИз-Меон/МчнН with a ratio of 9:1:0.1). with

Приклад 2.93: (2-14-(2-метил-2.,6-діазаспіро|3.4|окт-б-илметил)феніл|іетил)амід.ї (У 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.93: (2-14-(2-methyl-2.,6-diazaspiro|3.4|oct-b-ylmethyl)phenyl|ethyl)amid.i (U 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

СІ со юSI so yu

М соM co

Н с (ге) « 20 Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.76 з 250мг (0,58ммоля) |2-(4-бромметилфеніл)етилі З7З с аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 97мг К»СО»з і 81мг (0О,б4ммоля) 2-метил-2,6-діазаспіро|3.октану, при цьому продукт очищають за допомогою РХВТ. :з» Вихід: 20мг (7,290 від теорії).H c (ge) « 20 The indicated compound is obtained similarly to example 2.76 from 250 mg (0.58 mmol) |2-(4-bromomethylphenyl)ethyl 373 c amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 97 mg K»CO»z and 81 mg (0O,b4mmol) of 2-methyl-2,6-diazaspiro|3.octane, while the product is purified with the help of PCHT. :z» Yield: 20 mg (7.290 from theory).

СгеНз»СІМазО (М-474,05).SgeNz»SIMAZO (M-474,05).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 474/476; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 474/476. со Значення К,: 0,20 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1).Resolution: molecular peak (MAN): 474/476; detection: molecular peak (MAN)": 474/476. so Value of K,: 0.20 (silica gel, СНоСИО/Меон/мн with a ratio of 9:1:0.1).

Приклад 2.94: 3-(4-(2-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)ібензил)етиламіно|пропіонова кислота т сі со ; ; 1Example 2.94: 3-(4-(2-K4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)ibenzyl)ethylamino|propionic acid tsiso; ; 1

Се» г М - й о но М о 60 оSe» g M - y o no M o 60 o

Суспензію 257мг (0,бммоля) (2-(4-бромметилфеніл)етилІіаміду 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 16бмг (І 2ммоля) К 2СОз і 138мг З-етиламінопропіонової кислоти (0,9ммоля, яка використовується у вигляді гідрохлориду) у 20мл ацетонітрилу перемішують протягом З днів при КТ. Далі додають 5мл ДМФ, нагрівають до бо 509С і витримують при цій температурі протягом Згод. Після цього реакційну суміш фільтрують, фільтрат концентрують і залишок очищають за допомогою РХВТ.A suspension of 257 mg (0.bmmol) (2-(4-bromomethylphenyl)ethyliamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 16bmg (1.2mmol) K 2CO3 and 138mg of 3-ethylaminopropionic acid (0.9mmol, which is used in the form of hydrochloride) in 20 ml of acetonitrile is stirred for 3 days at room temperature. Next, 5 ml of DMF is added, heated to about 509C and kept at this temperature for 30 minutes. After that, the reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated and the residue is purified with the help of HCVT.

Вихід: 5Омг (17,995 від теорії).Output: 5Omg (17.995 from theory).

С27НооСІМоОз (М-465,0).C27NooSiMoOz (M-465.0).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 465/467; виявл.: молекулярний пік (МАН): 465/467.Resolution: molecular peak (MAN): 465/467; detection: molecular peak (MAN): 465/467.

Час утримання при РХВТ: 5,85хв (метод А).Retention time at RHVT: 5.85 min (method A).

Приклад 2.95: Метиловий ефір (5)-1-(4--2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|)етил)бензил)піролідин-2-карбонової кислоти ою в : иExample 2.95: (5)-1-(4--2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|)ethyl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester

СЮ Її 20 М ї оОулчте о; 2.95.а. Етиловий ефір 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|Іетил)бензойної кислоти с 25 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 10,00г (42,98ммоля) о 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 9,87г (42,98ммоля) етилового ефіру 4-(2-аміноетил)бензойної кислоти.SU Her 20 M i oOulchte o; 2.95.a. Ethyl ether of 4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|Iethyl)benzoic acid c 25 The specified compound is obtained according to the general method | from 10.00 g (42.98 mmol) of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 9.87 g (42.98 mmol) of 4-(2-aminoethyl)benzoic acid ethyl ether.

Вихід: 10,64г (60,790о від теорії).Output: 10.64g (60.790o from theory).

С24Но2СІМО» (М-407,90).C24No2SIMO" (M-407,90).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 408/410; виявл.: молекулярний пік (МАН): 408/410. Ме, 30 Значення Б. 0,87 (силікагель, СН-СІ-Меон 9555). ю 2.95.6.. 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)бензойна кислотаResolution: molecular peak (MAN): 408/410; detection: molecular peak (MAN): 408/410. Me, 30 Value of B. 0.87 (silica gel, CH-SI-Meon 9555). ю 2.95.6.. 4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|detyl)benzoic acid

До розчину 10,64г (26,08ммоля) етилового ефіру 4-(2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)бензойної со кислоти в 100мл ЕН додають 14мл 2-молярного розчину Маон, після чого реакційну суміш нагрівають до 602С сч і залишають на ніч при цій температурі. Потім знову додають ЗОмл розчину Масон і витримують при вказанійTo a solution of 10.64 g (26.08 mmol) of ethyl ether of 4-(2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)benzoic acid in 100 ml of ЕН, add 14 ml of a 2-molar Mahon solution, after which the reaction mixture is heated to 602C and left overnight at this temperature. Then add ZOml of Mason's solution again and keep at the indicated temperature

Зо температурі ще протягом наступних Згод. Далі значення рН реакційної суміші встановлюють на 6-7 за допомогою со 1-молярного розчину НСЇІ, продукт, який випав в осад, відфільтровують і сушать у вакуумі.From the temperature during the following Agreements. Next, the pH value of the reaction mixture is set to 6-7 with the help of a 1-molar solution of HCIII, the precipitated product is filtered and dried in a vacuum.

Вихід: 7,65г (77,295 від теорії).Yield: 7.65g (77.295 from theory).

С22НівСІМО» (М-379,85). «C22NivSIMO" (M-379,85). "

Розр.: молекулярний пік (МАН): 380/382; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 380/382. 70 Час утримання при РХВТ: 8,1хв (метод А). в с 2.95.в. (2-(4-гідроксиметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти з До розчину 7,2г (18,97ммоля) 4-2-((4'-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодетилубензойної кислоти в 150мл сухогоResolution: molecular peak (MAN): 380/382; detection: molecular peak (MAN)": 380/382. 70 Retention time at RT: 8.1 min (method A). in s 2.95.v. (2-(4-hydroxymethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carbon acid from To a solution of 7.2 g (18.97 mmol) of 4-2-((4'-chlorobiphenyl-4-carbonyl)aminodetylbenzoic acid in 150 ml of dry

ТГФ додають 3,24г (20ммолів) КДІ, після чого реакційну суміш нагрівають до 5029 і витримують при цій температурі протягом 2год. Цей розчин потім додають до суспензії 1,44г (Звммолів) Мавн ; у 5мл води і перемішують протягом наступної години. Потім значення рН реакційної суміші встановлюють на 6-7 за со допомогою 1-молярного розчину НСІ і ретельно екстрагують Е(ОАс. Органічну фазу промивають розчином3.24 g (20 mmol) of KDI are added to THF, after which the reaction mixture is heated to 5029 and kept at this temperature for 2 hours. This solution is then added to the suspension of 1.44 g (Zvmmoles) Mavn; in 5 ml of water and stir for the next hour. Then the pH value of the reaction mixture is set to 6-7 with the help of a 1-molar solution of HCl and carefully extracted with E(OAc. The organic phase is washed with a solution

Ккз МансСоОоз і водою і сушать над МаозО,). Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, СНоСІ./Меон у співвідношенні 9:1). Оскільки в продукті усе ще присутній едукт, со 5р описану вище процедуру повторюють, використовуючи реагенти в кількостях, зменшених на 5095 від вказаних. 1 Вихід: 2,85г (41,095 від теорії). со С22НоосСІМО» (М-365,86).Kkz MansSoOoz and water and dried over MaozO,). After removing the desiccant and the solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, СНоСИ./Меон in a ratio of 9:1). Since the educt is still present in the product, so 5p the procedure described above is repeated, using reagents in quantities reduced by 5095 from those indicated. 1 Yield: 2.85g (41.095 from theory). with C22NoosSIMO" (M-365,86).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 366/368; виявл.: молекулярний пік (МАН): 366/368.Resolution: molecular peak (MAN): 366/368; detection: molecular peak (MAN): 366/368.

Час утримання при РХВТ: 8,Охв (метод А). 2.95.6. 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно)етил)/бензиловий ефір метансульфонової кислотиRetention time at RHVT: 8, Ohv (method A). 2.95.6. 4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino)ethyl)/benzyl ether of methanesulfonic acid

До розчину 1,0г (2,7Зммоля) (|2-(4-гідроксиметилфеніл)етилІаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти вTo a solution of 1.0 g (2.7 mmol) (|2-(4-hydroxymethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid in

ГФ) 100мл сухого ТГФ додають 1,25мл (9ммолів) триетиламіну і охолоджують до -202С. Потім по краплях додають з 0О,б4мл (8,2ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти і перемішують протягом наступних 2год при цій температурі. Далі додають 596-ний розчин МанНсСо» і ретельно екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу сушать над бр Ма»зО,4, видаляють осушник і розчинник і залишок сушать у вакуумі при 3020.HF) 1.25 ml (9 mmol) of triethylamine is added to 100 ml of dry THF and cooled to -202C. Then add 0.4 ml (8.2 mmol) of methanesulfonic anhydride chloride dropwise and stir for the next 2 hours at this temperature. Next, add a 596% solution of ManHsSO" and thoroughly extract the EtOAc. The organic phase is dried over Br Ma»zO,4, the desiccant and solvent are removed, and the residue is dried in a vacuum at 3020.

Вихід: 1,21г (99,7905 від теорії).Yield: 1.21g (99.7905 from theory).

Со2зНог2СІМО, З (М-443,95).So2zNog2SIMO, Z (M-443,95).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 444/446; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 444/446.Resolution: molecular peak (MAN): 444/446; detection: molecular peak (MAN)": 444/446.

Час утримання при РХВТ: 8,8хв (метод А). 65 2.95.д. Метиловий ефір (5)-1-(4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)бензил)піролідин-2-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 8.8 min (method A). 65 2.95 d. Methyl ether of (5)-1-(4-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|detyl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid

Розчин 5Омг (0,Зммоля) метилового ефіру (25)-піролідин-2-карбонової кислоти (використовуваного у вигляді гідрохлориду) і О0,7мл (0,5ммоля) триетиламіну в 4мл ДМФ протягом 20хв перемішують в атмосфері М о при КТ.A solution of 5mg (0.3mmol) methyl ester of (25)-pyrrolidine-2-carboxylic acid (used in the form of hydrochloride) and 0.7ml (0.5mmol) of triethylamine in 4ml of DMF is stirred for 20 minutes in an atmosphere of M o at RT.

Далі додають 111їмг (0,25ммоля) 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детилубензилового ефіру метансульфонової кислоти, після чого нагрівають до 602 і витримують при цій температурі протягом 2год.Next, 111 mg (0.25 mmol) of 4-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|detylbenzyl ether of methanesulfonic acid) is added, after which it is heated to 602 and maintained at this temperature for 2 hours.

Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою РХВТ.The reaction mixture is then concentrated in vacuo and the residue is purified by RT.

Вихід: 4мг (3,495 від теорії).Yield: 4mg (3.495 from theory).

СовНооСІМоО»з (М-477,01).SovNooSIMoO»z (M-477,01).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 477/479; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 477/479. 70 Час утримання при РХВТ: 6,51хв (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 477/479; detection: molecular peak (MAN)": 477/479. 70 Retention time at RHVT: 6.51 min (method A).

Приклад 2.96: 42-І(4--2-метилпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.96: 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 42-I(4--2-methylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide

Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) з. 29 А-(2-І(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|їетил)бензилового ефіру метансульфонової кислоти і Збмкл (0,Зммоля) о 2-метилпіперидину без використання триетиламіну.The specified compound is obtained similarly /- to example 2.95, d../ from 111 mg (042 mmol) of 29 A-(2-I(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)benzyl ether of methanesulfonic acid and Zbmkl (0.3mmol) of 2-methylpiperidine without using triethylamine.

Вихід: 7мг (6,395 від теорії).Yield: 7mg (6.395 from theory).

СовНзЗІСІМоО (М-447,03).SovNzZISIMoO (M-447,03).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449 с 30 Час утримання при РХВТ: 6б,4хв (метод А). юResolution: molecular peak (MAN): 447/449; detection: molecular peak (MAN): 447/449 s 30 Retention time at RHCVT: 6b, 4min (method A). yu

Приклад 2.97: 42-І4--2-метилпіролідин-1-ілметил)феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти . (ге) 35 со 40 , | І ш с з» -М оExample 2.97: 42-I4-2-methylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenylethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid. (ge) 35 со 40 , |

Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) со 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і З2мкл (0,Зммоля) 2-метилпіролідину без використання триетиламіну. ко Вихід: 2мг (1,895 від теорії). со С27НооСІМоО (М-433,0).The indicated compound is obtained similarly /- to example 2.95, d../ from 111 mg (042 mmol) of 4-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)aminodoethylbenzyl ether of methanesulfonic acid and 32 μl (0.3 mmol) of 2-methylpyrrolidine without using triethylamine.co Yield: 2 mg (1.895 from theory).co C27NooSiMoO (M-433.0).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 433/435; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 433/435. 1 Час утримання при РХВТ: 6,Зхв (метод А). (з Приклад 2.98: (2-4-((циклопропілметиламіно)метилі|феніл)етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 433/435; detection: molecular peak (MAN)": 433/435. 1 Retention time at HCVT: 6.3h (method A). (from Example 2.98: (2-4-((cyclopropylmethylamino)methyl|phenyl)ethyl)amide 4 "-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Ф) з ! й А і 65 Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і 2бмкл (0,Зммоля)F) with ! and A and 65 The specified compound is obtained similarly /- to example 2.95, d../ from 111 mg (042 mmol) of 4-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)aminodoethylbenzyl ether of methanesulfonic acid and 2 bml (0.3 mmol)

циклопропілметиламіну без використання триетиламіну.of cyclopropylmethylamine without the use of triethylamine.

Вихід: 4мг (3,895 від теорії).Yield: 4mg (3.895 from theory).

СовіНо7;СІМоО (М-418,97).SoviNo7; SIMoO (M-418,97).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 418/420; виявл.: молекулярний пік (МАН): 418/420.Resolution: molecular peak (MAN): 418/420; detection: molecular peak (MAN): 418/420.

Час утримання при РХВТ: 6б,4хв (метод А).Retention time at RHVT: 6b, 4min (method A).

Приклад 2.99: 12-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти яExample 2.99: 12-I4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid i

І ФщФф С : оI FshFf S: o

Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і 40мг (0,Зммоля) 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну без використання триетиламіну.The specified compound is obtained similarly /- to example 2.95, d../ from 111 mg (042 mmol) of 4-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)aminodoethylbenzyl ether of methanesulfonic acid and 40 mg (0.3 mmol) of 1,2,3, of 4-tetrahydroisoquinoline without the use of triethylamine.

Вихід: 21мг (17,595 від теорії).Yield: 21mg (17.595 from theory).

СовіНо7;СІМоО (М-481,04). ГаSoviNo7; SIMoO (M-481,04). Ha

Розр.: молекулярний пік (МАН): 481/483; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 481/483. оResolution: molecular peak (MAN): 481/483; detection: molecular peak (MAN)": 481/483. o

Час утримання при РХВТ: 6,8хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.8 min (method A).

Приклад 2.100: 12-(4-К2-гідроксіетил)метиламіно|метил)феніл)етиліамід 4'"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.100: 12-(4-K2-hydroxyethyl)methylamino|methyl)phenyl)ethylamide of 4'"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

С со ю : й соС со ю : и со

Н с : М со - с Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) ч» 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і 24мкл (0,Зммоля) " 2-метиламіноетанолу без використання триетиламіну.H s : M s o - s The indicated compound is obtained similarly /- to example 2.95,d../ from 111 mg (042 mmol) h» 4-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)aminodoethylbenzyl ether of methanesulfonic acid and 24 μl (0 ,Zmmolya) " of 2-methylaminoethanol without the use of triethylamine.

Вихід: 1Змг (12,395 від теорії).Output: 1Zmg (12.395 from theory).

СоБН;/СІМоО» (М-422,96). со Розр.: молекулярний пік (МАН): 423/425; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 423/425. т Час утримання при РХВТ: 5,8хв (метод А).SoBN;/SIMoO" (M-422,96). co Resolution: molecular peak (MAN): 423/425; detection: molecular peak (MAN)": 423/425. t Retention time at RHVT: 5.8 min (method A).

Приклад 2.101: 42-І4--2,6-диметилпіперидин-1-ілметил)феніл|етиліамід. 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти соExample 2.101: 42-I4-2,6-dimethylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide. 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid so

СІSI

11

СеThat's it

ГФ) " Н їй М о бо і "GF) "N her M o bo i"

Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і 41мкл (0,Зммоля) 65 2,6-диметилпіперидину без використання триетиламіну.The specified compound is obtained similarly /- to example 2.95, d../ from 111 mg (042 mmol) of 4-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)aminodoethylbenzyl ether of methanesulfonic acid and 41 μl (0.3 mmol) of 65 2,6-dimethylpiperidine without using triethylamine.

Вихід: мг (6,995 від теорії).Yield: mg (6.995 from theory).

СгеНззСІМоО (М-461,05).SgeNzzSIMoO (M-461,05).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 461/463; виявл.: молекулярний пік (МАН): 461/463.Resolution: molecular peak (MAN): 461/463; detection: molecular peak (MAN): 461/463.

Час утримання при РХВТ: 6,бхв (метод А).Retention time at RHVT: 6, bhv (method A).

Приклад 2.102: (2-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.102: (2-(4-azetidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

СWITH

70 Фі Ф70 Phi F

Вказану сполуку одержують аналогічно /- до прикладу 2.95,д../ з 111мг (042ммоля) 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодоетилубензилового ефіру метансульфонової кислоти і 20мкл (0,Зммоля) азетидину без використання триетил аміну.The indicated compound is obtained similarly /- to example 2.95, d../ from 111 mg (042 mmol) of 4-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)aminodoethylbenzyl ether of methanesulfonic acid and 20 μl (0.3 mmol) of azetidine without using triethyl amine.

Вихід: Змг (3,095 від теорії).Output: Zmg (3.095 from theory).

СоБНоБСІМоО (М-404,94).SoBNoBSIMoO (M-404,94).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 405/407; виявл.: молекулярний пік (МАН): 405/407. счResolution: molecular peak (MAN): 405/407; detection: molecular peak (MAN): 405/407. high school

Час утримання при РХВТ: 5,9хв (метод А).Retention time at RHVT: 5.9 min (method A).

Приклад 2.103: 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти Ге) со ; ів)Example 2.103: 42-I4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid Ge) co; iv)

Н (ге) "ІЧ сч / (ге)N (ge) "IR sch / (ge)

М оM o

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.95.Дд з 5Омг (0,11ммоля) « 40. А-2-КА-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|)етил/бензилового ефіру метансульфонової кислоти і 11мкл (0,14ммоля) шщ с 2,5-дигідро-1Н-піролу без використання триетиламіну. а Вихід: 18мг (38,295 від теорії). "» СовбНоБСІМоО (М-416,95).The specified compound is obtained similarly to example 2.95.Dd from 5 mg (0.11 mmol) of 40. А-2-KA-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|)ethyl/benzyl ether of methanesulfonic acid and 11 μl (0.14 mmol) of ssh 2 ,5-dihydro-1H-pyrrole without the use of triethylamine. and Yield: 18mg (38.295 from theory). "» SovbNoBSIMoO (M-416,95).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 417/419; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 417/419.Resolution: molecular peak (MAN): 417/419; detection: molecular peak (MAN) 7: 417/419.

Час утримання при РХВТ: 6,2хв (метод А). о Приклад 2.104: /2-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметші)феніл|етил)амід 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти коRetention time at RHVT: 6.2 min (method A). o Example 2.104: 4-bromobiphenyl-4-carboxylic acid (2-I4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide

Бе со і І о Н Ще / - а о М о т й во 2.104.4. Етиловий ефір 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.6 з 1,22мл (7,47ммоля) етилового ефіру 4-бромбензойної кислоти і 1,8г (8,9бммоля) 4-бромфенілборонової кислоти при нагріванні із зворотним холодильником протягом 72год. Продукт кристалізують з ацетонітрилу.Be so and I o N More / - a o M o t y vo 2.104.4. Ethyl ether of 4-bromobiphenyl-4-carboxylic acid The specified compound is obtained similarly to example 2.46.6 from 1.22 ml (7.47 mmol) of ethyl ether of 4-bromobenzoic acid and 1.8 g (8.9 mmol) of 4-bromophenylboronic acid when heated with reflux for 72 hours. The product is crystallized from acetonitrile.

Вихід: 29Змг (12,890 від теорії). 65 Сі5БНІзЗВгО» (М-305,17).Output: 29 Zmg (12,890 from theory). 65 Si5BNizZVgO" (M-305,17).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 304/306; виявл.: молекулярний пік (МАН): 304/306.Resolution: molecular peak (MAN): 304/306; detection: molecular peak (MAN): 304/306.

Значення КК. 0,9 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). 2.104.6. 4'-бромбіфеніл-4-карбонова кислотаThe value of CC. 0.9 (silica gel, petroleum ether/E(OAc in the ratio 6:4). 2.104.6. 4'-bromobiphenyl-4-carboxylic acid

До розчину 27Омг (0,89ммоля) етилового ефіру 4"-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти в їЇ0мл ЕН додають 1,24мл 2-молярного розчину Маон і реакційну суміш перемішують протягом 2год при КТ. Далі значення рн встановлюють на 6-7 за допомогою 1-молярної НС і продукт, який випав в осад, відфільтровують і сушать.1.24 ml of a 2-molar Mahon solution is added to a solution of 27 mg (0.89 mmol) of 4"-bromobiphenyl-4-carboxylic acid ethyl ether in 100 ml of EN, and the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Next, the pH value is set to 6-7 using 1-molar NS and the precipitated product are filtered and dried.

Вихід: 205мг (83,690о від теорії).Yield: 205mg (83.690o from theory).

СізНеВгО» (М-277,12).SizNeVgO" (M-277,12).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 275/277; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 275/277. 70 Час утримання при РХВТ: 8,5хв (метод А). 2.104.8. (4--2-аміноетил)феніл|метанолResolution: molecular peak (M-H)7: 275/277; detection: molecular peak (M-H)7: 275/277. 70 Retention time at RHVT: 8.5 min (method A). 2.104.8. (4--2-aminoethyl)phenyl|methanol

До 5,8г (39,41ммоля) (4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 1.1.д) у 11бмл метанольного розчинуUp to 5.8 g (39.41 mmol) of (4-hydroxymethylphenyl)acetonitrile (see example 1.1.d) in 11 bml of methanol solution

МН» додають 580мг нікелю Ренея і реакційну суміш гідрують при тиску Но 5Офунтів/кв.дюйм. Після завершення реакції каталізатор відфільтровують, видаляють розчинник і залишок очищають хроматографією (силікагель, 75 ЕЮАс/Меон/мн з у співвідношенні 7:3:0,3).MN" add 580 mg of Raney nickel and the reaction mixture is hydrogenated at a pressure of 50 pounds per square inch. After the completion of the reaction, the catalyst is filtered off, the solvent is removed and the residue is purified by chromatography (silica gel, 75 EUAs/Meon/mn with a ratio of 7:3:0.3).

Вихід: З,9г (65,495 від теорії).Output: 3.9 g (65.495 from theory).

СенНіЗМО (М-151,21).SenNiZMO (M-151,21).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 152; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 152.Resolution: molecular peak (MAN): 152; detection: molecular peak (MAN) 7: 152.

Значення Ку»: 0,18 (силікагель, ЕЮАс/Меон/лтчн» у співвідношенні 8:2:0,2). 2.104.г. трет-Бутиловий ефір (2-(4-гідроксиметилфеніл)етилІкарбамінової кислотиValue of Ku»: 0.18 (silica gel, EUAs/Meon/ltchn» in the ratio 8:2:0.2). 2.104.g. tert-Butyl ether (2-(4-hydroxymethylphenyl)ethylcarbamic acid

До розчину 2,5г (16,5З3ммоля) (|4-(2-аміноетил)феніл|метанолу в 5Омл СН Сі» при КТ додають 17,З3бмл 1-молярного розчину ВОС-ангідриду в СНеосСі» і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Далі додають 100мл розчину КНЗО,, органічну фазу відокремлюють, промивають її розведеним розчином Мансо, і водою і сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника одержують цільовий продукт. ГаTo a solution of 2.5 g (16.53 mmol) of (|4-(2-aminoethyl)phenyl|methanol in 5 Oml of CHCl» at RT add 17.33bml of a 1-molar solution of BOC anhydride in CHClCl» and the reaction mixture is left to stir overnight at CT. Next, 100 ml of KNZO solution is added, the organic phase is separated, washed with diluted Manso solution and water and dried over M950. After removing the desiccant and the solvent, the target product is obtained. Ha

Вихід: 4,06г (97,7905 від теорії). оYield: 4.06 g (97.7905 from theory). at

С4АНоЇМО» (М-251,33).S4ANoIMO" (M-251,33).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 252; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 252.Resolution: molecular peak (MAN): 252; detection: molecular peak (MAN) "7: 252.

Час утримання при РХВТ: 6б,4хв (метод А). 2.104.д. трет-Бутиловий ефір (2-(4-хлорметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти «оRetention time at RHVT: 6b, 4min (method A). 2.104.d. tert-Butyl ether (2-(4-chloromethylphenyl)ethylcarbamic acid "o

До розчину 2,6бг (10,35ммоля) трет-бутилового ефіру |2-(4-гідроксиметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти в ю 5Омл СНоСІ» додають 1мл піридину, охолоджують до 02С і додають 1,0Змл (12,41ммоля) тіонілхлориду. Потім суміш витримують протягом год при 02С, після чого дають нагрітися до КТ. Далі реакційну суміш промивають (ге) водою, розведеним розчином КНЗО, і знову водою, сушать над Мо5зО, і фільтрують через активоване вугілля. с1 ml of pyridine is added to a solution of 2.6 mg (10.35 mmol) of tert-butyl ether |2-(4-hydroxymethylphenyl)ethylcarbamic acid in 50 ml of СНоСИ», cooled to 02С and 1.0 ml (12.41 mmol) of thionyl chloride is added. Then the mixture is kept for an hour at 02C, after which it is allowed to warm up to room temperature. Next, the reaction mixture is washed (ge) with water, a diluted solution of KNHSO, and again with water, dried over Mo5zO, and filtered through activated carbon. with

Після видалення розчинника одержують продукт у вигляді масла, яке без додаткового очищення використовують 3о у наступній реакції. (се)After removal of the solvent, the product is obtained in the form of oil, which is used 3o in the next reaction without further purification. (se)

Вихід: 1,8г (64,595 від теорії).Yield: 1.8g (64.595 from theory).

С1АНгосСІМО» (М-269,77).S1ANGOSSIMO" (M-269,77).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 268/270; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 268/270. «Resolution: molecular peak (M-H)7: 268/270; detection: molecular peak (M-H)7: 268/270. "

Значення КК, 0,62 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 7:3). т0 2.104.е. трет-Бутиловий ефір 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетил)ікарбамінової кислоти З с До розчину 1,4г (5,19ммоля) трет-бутилового ефіру (2-(4-хлорметилфеніл)етиліІкарбамінової кислоти в 5ОмлQC value, 0.62 (silica gel, petroleum ether/EuAc in a ratio of 7:3). t0 2.104.e. tert-Butyl ether of 42-I4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)carbamic acid With s to a solution of 1.4 g (5.19 mmol) of tert-butyl ether (2-(4-chloromethylphenyl)ethylcarbamic acid) acid in 5 Oml

Із» ацетонітрилу додають 2,37г (17,1З3ммоля) К»ьСоО» і О,вмл (10,3в8ммоля) 2,5-дигідро-ТІН-піролу і залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційну суміш розбавляють СН 2Сі», промивають водою і сушать надFrom acetonitrile, add 2.37 g (17.133 mmol) of KSOO and 0.5 ml (10.38 mmol) of 2,5-dihydro-TIN-pyrrole and leave to stir overnight at room temperature. Then the reaction mixture is diluted with CH 2Si", washed with water and dried over

Ма5о,. Після видалення осушника і розчинника одержують цільовий продукт.Ma5o,. After removing the desiccant and the solvent, the target product is obtained.

Вихід: 1,46г (93,095 від теорії). со СівНовімоО» (М-302,42). ко Розр.: молекулярний пік (МАН): 303; виявл.: молекулярний пік (МАН): 303.Yield: 1.46g (93.095 from theory). so SivNovimoO" (M-302,42). co Res.: molecular peak (MAN): 303; detection: molecular peak (MAN): 303.

Значення КК, 0,15 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 7:3). со 2.104.ж. 2-І4--2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиламін с 20 До розчину 1,21г (4Аммоля) трет-бутилового ефіру 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетил)карбамінової кислоти в 5бмл СНоСі»о додають мл трифтороцтової кислоти і перемішують протягом 2год при КТ. Потім с» реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують з водою і СНоСі» і підлуговують розчином КСО».QC value, 0.15 (silica gel, petroleum ether/EuAc in a ratio of 7:3). so 2.104.zh. 2-I4--2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethylamine c 20 To a solution of 1.21 g (4 Ammol) of tert-butyl ether 42-I4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethyl ) of carbamic acid in 5 bml of СНоSiO»о, ml of trifluoroacetic acid is added and stirred for 2 hours at room temperature. Then the reaction mixture is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with water and СНоСи» and alkalized with a solution of KСО».

Органічну фазу відокремлюють, промивають водою і сушать над МаЗО,. Після видалення осушника і розчинника одержують цільовий продукт. 25 Вихід: ОЗ5г (43,39; від теорії).The organic phase is separated, washed with water and dried over NaSO. After removing the desiccant and the solvent, the target product is obtained. 25 Output: OZ5g (43.39; from theory).

ГФ) СізНівМо (М-202,30).GF) SizNivMo (M-202,30).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 203; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 203. о Значення К,: 0,05 (силікагель, ЕІОАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0,1). во 2.104.3. 12-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-бромбіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 203; detection: molecular peak (MAN) "7: 203. o Value of K,: 0.05 (silica gel, EIOAc/Meon/mn" in the ratio 9:1:0.1). in 2.104.3. 12-I4- (2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-bromobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 13Омг (0,50ммоля) 4"-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти і 101мг (0,5Оммоля) 2-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиламіну.The specified compound is obtained according to the general method from 13 mg (0.50 mmol) of 4"-bromobiphenyl-4-carboxylic acid and 101 mg (0.5 mmol) of 2-I4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethylamine.

Вихід: 21мг (9,195 від теорії).Yield: 21mg (9.195 from theory).

СовНовВГМоО (М-461,41). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 461/463; виявл.: молекулярний пік (МАН): 461/463.SovNovVGMoO (M-461,41). 65 Resolution: molecular peak (MAN): 461/463; detection: molecular peak (MAN): 461/463.

Час утримання при РХВТ: 6,46хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.46 min (method A).

Приклад 2.105: (2-І4-(1-етилпіперидин-2-іл)/феніл|Іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.105: (2-I4-(1-ethylpiperidin-2-yl)/phenyl|Iethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

СWITH

Фф 70 й | М ФіFf 70 and | M Phi

М о; 2.105.а. (4-піридин-2-ілфеніл)ацетонітрилMo; 2.105.a. (4-pyridin-2-ylphenyl)acetonitrile

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.46.6 з 0,52мл (5,4О0ммоля) 2-бромпіридину і 1,0г (5,96ммоля) 4-ціанометилфенілборонової кислоти. Після видалення осушника і розчинника залишок розтирають з дізопропіловим ефіром і сушать на повітрі.The specified compound is obtained similarly to example 2.46.6 from 0.52 ml (5.400 mmol) of 2-bromopyridine and 1.0 g (5.96 mmol) of 4-cyanomethylphenylboronic acid. After removing the desiccant and the solvent, the residue is triturated with diisopropyl ether and dried in air.

Вихід: 0,76бг (72,595 від теорії).Yield: 0.76 bg (72.595 from theory).

Сіз3НіоМе (М -194,24).Ciz3NioMe (M -194.24).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 195; виявл.: молекулярний пік (МАН): 195. сResolution: molecular peak (MAN): 195; detection: molecular peak (MAN): 195. p

Час утримання при РХВТ: З3,56хв (метод Б). о 2.105.6. 2-(4-ціанометилфеніл)-1-етилпіридиніййодидRetention time at RHVT: 3.56 min (method B). at 2.105.6. 2-(4-cyanomethylphenyl)-1-ethylpyridinium iodide

До розчину 7бОмг (3,9ммоля) (4-піридин-2-ілфешл)ацетонітрилу в бмл ДМФ додають 0,З8мл (4,7ммоля) етилйодиду і залишають на ніч перемішуватися при КТ. Для повного завершення реакції розчин протягом 20хв витримують у мікрохвильовій печі при 1202С. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок змішуютьз «9 водою й екстрагують ЕАс. Водну фазу концентрують, залишок розтирають І з ТГФ і суспензію охолоджують до ою 020. Продукт відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать при 5026.0.38 ml (4.7 mmol) of ethyl iodide is added to a solution of 7 mg (3.9 mmol) of (4-pyridin-2-ylfesyl)acetonitrile in 1 ml of DMF and left to stir overnight at RT. To complete the reaction, the solution is kept in a microwave oven at 1202C for 20 minutes. After that, the solvent is evaporated under vacuum, the residue is mixed with water and extracted with EAs. The aqueous phase is concentrated, the residue is triturated with THF and the suspension is cooled to 0.020. The product is separated by vacuum filtration and dried at 5026.

Вихід: 8ООмг (58,490о від теорії). сOutput: 8OOmg (58.490o from theory). with

СіБНБІМ» (М-350,21). сSiBNBIM" (M-350,21). with

Розр.: молекулярний пік (М)": 223; виявл.: молекулярний пік (М)": 223.Resolution: molecular peak (M)": 223; detection: molecular peak (M)": 223.

Час утримання при РХВТ: 1,7бхв (метод А). со 2.105.в.. 2-(4-(1-етилпіперидин-2-іл)феніл|етиламінRetention time at RHVT: 1.7 bhv (method A). so 2.105.v.. 2-(4-(1-ethylpiperidin-2-yl)phenyl|ethylamine

До розчину 800мг (2,28ммоля) 2-(4-ціанометилфеніл)-1-етилпіридиніййодиду в їОмл метанольного розчинуTo a solution of 800 mg (2.28 mmol) of 2-(4-cyanomethylphenyl)-1-ethylpyridinium iodide in 1Oml of methanol solution

МН додають 1ООмг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом 24год гідрують в автоклаві при тиску 20 « фунтів/кв.дюйм і КТ. Після цього каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією, реакційний розчин змішують з 70. 100мг РІО» і знову гідрують протягом ЗОгод при КТ і тиску 20фунтів/кв.дюйм. Після видалення каталізатора З с одержують продукт (у вигляді гідройодиду), який без очищення використовують у наступній реакції. з» Вихід: 7ООмг (85,190о від теорії).MN add 100 mg Raney nickel and the reaction mixture is hydrogenated for 24 hours in an autoclave at a pressure of 20 "lbs/sq.in. and CT. After that, the catalyst is separated by vacuum filtration, the reaction solution is mixed with 70.100 mg of RIO" and hydrogenated again for 3 hours at CT and a pressure of 20 psi. After removal of the catalyst C, a product (in the form of hydroiodide) is obtained, which is used without purification in the next reaction. with" Output: 7OOmg (85.190o from theory).

Сі5НодіМо (М-360,28).Si5NodiMo (M-360,28).

Розр.: молекулярний пік (М)": 233; виявл.: молекулярний пік (М)": 233. 15 Час утримання при РХВТ: 0,93хв (елюювання сумішшю вода/ацетонітрил/мурашина кислота в співвідношенні со 95:5:0,01 у ізократичному режимі протягом 8хв). ко 2.105.г. 42-І4-(1-етилпіперидин-2-іл)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (M)": 233; detection: molecular peak (M)": 233. 15 Retention time at HCVT: 0.93 min (elution with a mixture of water/acetonitrile/formic acid in the ratio of 95:5:0 .01 in the isocratic mode for 8 minutes). ko 2.105.g. 42-I4-(1-ethylpiperidin-2-yl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 48О0мг (1,3Зммоля) со 2-І4-(1-етилпіперидин-2-іл)уфеніліетиламіну (який використовують у вигляді гідройодиду) і З1Омг (1,3З3ммоля) с 20 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method with 4800 mg (1.33 mmol) of 2-14-(1-ethylpiperidin-2-yl)uphenylethylamine (which is used in the form of hydroiodide) and 310 mg (1.333 mmol) of 20 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 20мг (3,490 від теорії). б» СовНязя1СІМоО (М-447,03).Yield: 20 mg (3.490 from theory). b" SovNyazya1SIMoO (M-447,03).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449.Resolution: molecular peak (MAN): 447/449; detection: molecular peak (MAN): 447/449.

Час утримання при РХВТ: 6,б8хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.8 min (method A).

Приклад 2.106: І2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іллетилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.106: I2-(1-pyrrolidine-1-ylindan-5-ylethylamide) of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

КкKk

Ф о шов : о; с-мF o seam: o; village

Щ; 2.106.а. Етиловий ефір (Е)-3-(1-оксоіндан-5-іл)дакрилової кислотиSh; 2.106.a. Ethyl ether of (E)-3-(1-oxoindan-5-yl)dacrylic acid

До розчину 4,64г (21,99ммоля) 5-броміндан-1-ону в 110мл триетиламіну в атмосфері М» додають 5,9бмл (БбБммолів) етилового ефіру акрилової кислоти, 275мг (1,21ммоля) Ра(ОАс) » і 704мг (2,31ммоля) три-о-толілфосфіну, після чого реакційну суміш нагрівають до 1002С і витримують при цій температурі протягом 4год. Потім розчинник відганяють, залишок змішують з 15О0мл ЕЮдАс і 100мл суміші води з льодом, підкисляють конц. НСІ, органічну фазу промивають 100мл води і сушать над МаоЗО,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією (силікагель, гексан/ЕЮАс у співвідношенні, яке змінюється від 9:1 до 8:2). с 29 Вихід: 4,Ог (79,095 від теорії). ге)To a solution of 4.64 g (21.99 mmol) of 5-bromoindan-1-one in 110 ml of triethylamine in an atmosphere of M», 5.9 bml (BbBmmol) of ethyl acrylic acid ether, 275 mg (1.21 mmol) of Ra(OAc) » and 704 mg ( 2.31 mmol) of tri-o-tolylphosphine, after which the reaction mixture is heated to 1002C and kept at this temperature for 4 hours. Then the solvent is distilled off, the residue is mixed with 1500 ml of EtOAc and 100 ml of a mixture of water and ice, the conc. NSI, the organic phase is washed with 100 ml of water and dried over MaoZO,. After removing the desiccant and the solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, hexane/EuAc in a ratio varying from 9:1 to 8:2). p 29 Output: 4.Ohm (79.095 from theory). heh)

Температура плавлення: 100-10226. 2.106.6. (Е)-3-(1-оксолідан-5-іл)уакрилова кислотаMelting point: 100-10226. 2.106.6. (E)-3-(1-oxolidan-5-yl)acrylic acid

До розчину 4,0г (17,О0ммолів) етилового ефіру (Е)-3-(1-оксоіндан-5-іл)і'акрилової кислоти в 50мл Меон додають 1Омл 2н. МасонН і реакційну суміш протягом ЗОхв нагрівають із зворотним холодильником. Потім о змішують з 11мл 2н. розчину НСІ, відганяють Меон, кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать. ююTo a solution of 4.0 g (17.00 mmol) of ethyl ether (E)-3-(1-oxoindan-5-yl)acrylic acid in 50 ml of Meon, add 1 ml of 2N. MassonN and the reaction mixture are heated under reflux for 30 minutes. Then it is mixed with 11ml of 2n. solution of NSI, Meon is distilled off, the crystals are separated by vacuum filtration and dried. i am

Вихід: З,Ог (87,395 від теорії).Output: Z,Og (87,395 from theory).

Температура плавлення: 240-244960. со 2.106.в. 3-(1-оксоіндан-5-іл)пропіонова кислота сіMelting point: 240-244960. so 2.106.v. 3-(1-oxoindan-5-yl)propionic acid Si

До розчину 1,6г (7,9ммоля) (Е)-3-(1-оксоіндан-5-іл)яакрилової кислоти в ЗОмл МеонН додають 150мг 1095-ного150 mg of 1095

Ра/с і реакційну суміш струшують в автоклаві Парра при КТ і тиску Но З бари до теоретичного поглинання Н»о. со 2 2Ra/s and the reaction mixture are shaken in a Parr autoclave at room temperature and a pressure of 3 bar until the theoretical absorption of Н»о. so 2 2

Далі змішують з ТОмл їн. Маон і видаляють розчинник. Залишок підкисляють розведеної НСІ, ретельно екстрагують ЕЮАс і органічну фазу сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника залишок розтирають І з трет-бутилметиловим ефіром, осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать. «Then it is mixed with TOML yin. Mahon and remove the solvent. The residue is acidified with diluted HCl, carefully extracted with EtOAc and the organic phase is dried over M950. After removing the desiccant and the solvent, the residue is triturated with tert-butyl methyl ether, the precipitate is separated by vacuum filtration and dried. "

Вихід: 50Омг (31,090 від теорії). 70 С12Ні2О3 (М-204,23). в с Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 203 виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 203. :з» Значення К,: 0,45 (силікагель, СНоСІ./Меон у співвідношенні 9:1). 2.106.г. трет-Бутиловий ефір (2-(1-оксоіндан-5-іл)етилІікарбамінової кислоти 1,6г (7,83ммоля) 3-(1-оксоіндан-5-іл)упропіонової кислоти додають в атмосфері аргону до 25мл трет-бутанолу 45 . , й й й . со і 2,5мл триетиламіну. До цього розчину додають 2,22мл (10,0ммолів) дифенілового ефіру азидофосфорної кислоти, після чого нагрівають до 802 і витримують при цій температурі протягом Згод. Потім реакційну суміш іо) концентрують у вакуумі і залишок очищають хроматографією на силікагелі. со Вихід: 75Омг (34,890о від теорії).Output: 50Ω (31,090 from theory). 70 C12Ni2O3 (M-204.23). in c Resolution: molecular peak (M-H) 7: 203 detect.: molecular peak (M-H)7: 203. :z» Value of K,: 0.45 (silica gel, СНоСИ./Meon in the ratio 9: 1). 2.106.g. tert-Butyl ether (2-(1-oxoindan-5-yl)ethylcarbamic acid) 1.6 g (7.83 mmol) of 3-(1-oxoindan-5-yl)propionic acid is added to 25 ml of tert-butanol 45 in an argon atmosphere. , и и и . со and 2.5 ml of triethylamine. 2.22 ml (10.0 mmol) of diphenyl ether of azidophosphoric acid is added to this solution, after which it is heated to 802 and kept at this temperature for 10 minutes. Then the reaction mixture (io) is concentrated in vacuo and the residue is purified by silica gel chromatography. output: 75Ω (34.890o from theory).

Сі6Н» МО» (М-275,35). 1 Розр.: молекулярний пік (М): 275; виявл.: молекулярний пік (М)": 275. сз Значення К,: 0,65 (силікагель, СНоСІ.2Меон у співвідношенні 95:5). 2.106.д. трет-Бутиловий ефір (2-(1-гідроксііндан-5-іл)етилІкарбамінової кислотиСи6Н» MO» (М-275,35). 1 Resolution: molecular peak (M): 275; detection: molecular peak (M)": 275.sz Value of K,: 0.65 (silica gel, СНоСИ.2Меон in a ratio of 95:5). 2.106.d. tert-Butyl ether (2-(1-hydroxyindan-5 -yl)ethylcarbamic acid

До розчину 700мг (2,54ммоля) трет-бутилового ефіру (2-(1-оксоіндан-5-іл)етилікарбамінової кислоти в 7Омл Меон порціями додають 700мг (18,5ммоля) Мавн, і залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційний розчин обережно змішують з 1095--ним розчином КНЗО,, розбавляють водою і ретельно екстрагують (Ф) трет-бутилметиловим ефіром. Органічну фазу промивають водою і сушать над М950,у. Після видалення т осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі.To a solution of 700 mg (2.54 mmol) of tert-butyl ether (2-(1-oxoindan-5-yl)ethylcarbamic acid in 7 Oml of Meon, add 700 mg (18.5 mmol) of Mavn in portions, and leave to stir overnight at RT. Then the reaction solution carefully mixed with a 1095% solution of KNZO, diluted with water and carefully extracted with (F) tert-butyl methyl ether. The organic phase was washed with water and dried over M950, y. After removing the desiccant and the solvent, the residue was purified by chromatography on silica gel.

Вихід: З5Омг (49,790о від теорії). 60 Сі6Ноз МО» (М-277,37).Output: Z5Omg (49.790o from theory). 60 Si6Noz MO" (M-277,37).

Розр.: молекулярний пік (М): 277; виявл.: молекулярний пік (М)": 277.Resolution: molecular peak (M): 277; detection: molecular peak (M)": 277.

Значення К, 0,30 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4). 2.106.е. трет-Бутиловий ефір (2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етилІкарбамінової кислотиK value, 0.30 (silica gel, petroleum ether/EUAc in the ratio 6:4). 2.106.e. tert-Butyl ether (2-(1-pyrrolidin-1-ylindan-5-yl)ethylcarbamic acid)

До охолодженого до 0 розчину З50мМг (1,2бммоля) трет-бутилового ефіру 65 (2-(1-гідроксіїндан-5-іллетил|карбамінової кислоти в 7,5мл СНоСі»о повільно по краплях додають 109мкл (1,5ммоля) тіонілхлориду (розчиненого в невеликій кількості СН Сі»). Потім перемішують протягом наступних109 μl (1.5 mmol) of thionyl chloride (dissolved in a small amount of SN Si"), then stir for the following

ЗОхв при 1092С, після чого реакційний розчин змішують | з льодяним розчином Мансо з, органічну фазу відокремлюють, промивають її холодною водою і сушать над М950.;. Після видалення осушника фільтрат охолоджують до 02С, по краплях додають 417мкл (5,0ммолів) піролідину і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційну суміш концентрують і залишок очищають хроматографією на силікагелі.ЗОхв at 1092С, after which the reaction solution is mixed with ice-cold Manso solution, the organic phase is separated, washed with cold water and dried over M950.;. After removing the desiccant, the filtrate is cooled to 02C, 417 μl (5.0 mmol) of pyrrolidine is added dropwise, and the reaction mixture is left to stir overnight at room temperature. Then the reaction mixture is concentrated and the residue is purified by chromatography on silica gel.

Вихід: 12Омг (28,890о від теорії).Output: 12Ω (28.890o from theory).

СооНзоМ2О» (М-330,47).SooNzoM2O" (M-330,47).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 331; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 331.Resolution: molecular peak (MAN): 331; detection: molecular peak (MAN) "7: 331.

Час утримання при РХВТ: 5,бхв (метод А). 2.106.ж. 2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етиламінRetention time for RHCVT: 5, bhv (method A). 2.106. 2-(1-pyrrolidin-1-ylindan-5-yl)ethylamine

До розчину 7О0О0мг (0,Зммоля) трет-бутилового ефіру (|2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етил)карбамінової кислоти в їОмл СНоСі» при слабкому охолодженні додають 100мкл трифтороцтової кислоти і перемішують протягом год при КТ. Для повного завершення реакції при охолодженні додатково змішують з 500мМкл трифтороцтової кислоти і перемішують протягом 2год при КТ. Після цього реакційну суміш концентрують у 75 вакуумі і продукт (у вигляді бістрифторацетату) без очищення використовують у наступній реакції.To a solution of 7O0O0mg (0.3mmol) of tert-butyl ether (|2-(1-pyrrolidin-1-ylindan-5-yl)ethyl)carbamic acid in 1Oml of СНоСі» under slight cooling, add 100 μl of trifluoroacetic acid and stir for an hour at room temperature . For complete completion of the reaction, upon cooling, it is additionally mixed with 500 mL of trifluoroacetic acid and stirred for 2 hours at room temperature. After that, the reaction mixture is concentrated under vacuum and the product (in the form of bistrifluoroacetate) is used without purification in the next reaction.

Вихід: 10Омг (72,790о від теорії).Output: 10Ω (72.790o from theory).

Сл9Нод РвМоО,) (М-458,51).Sl9Nod RvMoO,) (M-458,51).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 231; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 231.Resolution: molecular peak (MAN): 231; detection: molecular peak (MAN) 7: 231.

Значення К,: 0,3 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.106.3. (2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиThe value of K,: 0.3 (silica gel, SNCI./Meon/mN" in the ratio 9:1:0.1). 2.106.3. (2-(1-pyrrolidin-1-ylindan-5-yl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 70О0мг (0,29ммоля) 2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)летиламіну (використовуваного у вигляді бістрифторацетату) і 7Омг (0,Зммоля) 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method with 7000 mg (0.29 mmol) of 2-(1-pyrrolidin-1-ylindan-5-yl)ethylamine (used in the form of bistrifluoroacetate) and 70 mg (0.3 mmol) of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 4Омг (30,095 від теорії). сеOutput: 4Omg (30.095 from theory). everything

СовНооСІМоО (М-445,01). оSovNooSIMOO (M-445,01). at

Розр.: молекулярний пік (МАН): 445/447; виявл.: молекулярний пік (МАН): 445/447.Resolution: molecular peak (MAN): 445/447; detection: molecular peak (MAN): 445/447.

Час утримання при РХВТ: 6,65хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.65 min (method A).

Приклад 2.107: І2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со ів)Example 2.107: I2-(3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid so iv)

ФІ х " сFI x " p

НN

Вр ди М. я соVr di M. i so

СО Ї « | 2 с 2.107.а. Метиловий ефір 2-бром-4-ціанометилбензойної кислоти До розчину 24,51г (0,5моля) МасмМ у 40мл "» води додають розчин 98,55г (0,32моля) метилового ефіру 2-бром-4-бромметилбензойної кислоти в ббмл ЕЮН і " реакційну суміш протягом бгод нагрівають із зворотним холодильником. Далі змішують з Тл трет-бутилметилового ефіру і 500мл води, органічну фазу відокремлюють, промивають Її декілька разів водою і сушать над Мо5О»4. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі со (петролейний ефір/ЕЮЮАс у співвідношенні 8:2). т Вихід: 15,0г (16,695 від теорії).SO Y «| 2 p. 2.107.a. Methyl ether of 2-bromo-4-cyanomethylbenzoic acid To a solution of 24.51 g (0.5 mol) of MasmM in 40 ml of water, add a solution of 98.55 g (0.32 mol) of methyl ether of 2-bromo-4-bromomethyl benzoic acid in bbml of EYN and " the reaction mixture is heated under reflux for two hours. Next, it is mixed with Tl of tert-butyl methyl ether and 500 ml of water, the organic phase is separated, it is washed several times with water and dried over Mo5O»4. After removal of the desiccant and the solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel (petroleum ether/EtOAc in the ratio 8:2). t Yield: 15.0g (16.695 from theory).

СіоНаВгМоО» (М-254,09). со Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 252/254; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 252/254. с 20 2.107.6. 2-бром-4-ціанометилбензойна кислотаSioNaVgMoO" (M-254,09). co Res.: molecular peak (M-H)7: 252/254; detection: molecular peak (M-H)7: 252/254. p. 20 2.107.6. 2-bromo-4-cyanomethylbenzoic acid

До розчину 7,9г (31,0ммоля) метилового ефіру 2-бром-4-ціанометилбензойної кислоти в 100мл ЕЮН додають с» ЗбБмл 1-молярного розчину МаоОН, після чого реакційну суміш протягом год нагрівають із зворотним холодильником і потім залишають на ніч перемішуватися при КТ. Далі змішують із сумішшю води з льодом і підкисляють розведеним розчином КНЗО). Осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають його водою і 25 сушать при 5026.To a solution of 7.9 g (31.0 mmol) of methyl ether of 2-bromo-4-cyanomethylbenzoic acid in 100 ml of ЕУН, add 100 ml of a 1-molar solution of МаОН, after which the reaction mixture is heated under reflux for an hour and then left to stir overnight at CT. Then it is mixed with a mixture of water and ice and acidified with a diluted solution of KNZO). The precipitate is separated by vacuum filtration, washed with water and dried at 5026.

Ф! Вихід: 6,2г (83,395 від теорії).F! Yield: 6.2g (83.395 from theory).

СеанеВгМО» (М-240,06). о Розр.: молекулярний пік (М-Н)": 238/240; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 238/240. во Час утримання при РХВТ: З3,99хв (метод Б). 2.107.в. (3-бром-4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрилSeaneVgMO" (M-240,06). o Res.: molecular peak (M-H)": 238/240; detect.: molecular peak (M-H)7: 238/240. o Retention time at RHCVT: 3.99 min (method B). 2.107.c (3-bromo-4-hydroxymethylphenyl)acetonitrile

До розчину 24г (1Оммолів) 2-бром-4-ціанометилбензойної кислоти в 5ХОмл ТГФ додають 1,78г (11ммолів) КДІ і нагрівають у водній бані до припинення газовиділення. Потім цей розчин додають до розчину 0,76г (2О0ммолів)To a solution of 24 g (1 mmol) of 2-bromo-4-cyanomethylbenzoic acid in 50 mL of THF, add 1.78 g (11 mmol) of KDI and heat it in a water bath until gas evolution stops. Then this solution is added to a solution of 0.76 g (200 mmol)

Мавн; у 5Омл води, при цьому температура не повинна перевищувати 302С. Далі перемішують протягом дб наступних 2год при КТ, після чого реакційну суміш обережно підкисляють розведеним розчином КНБЗО /, ретельно екстрагують трет-бутилметиловим ефіром, органічну фазу промивають водою і сушать над Мо5оО,.Mavn; in 5 Oml of water, while the temperature should not exceed 302C. Further, it is stirred for the next 2 hours at room temperature, after which the reaction mixture is carefully acidified with a diluted solution of KNBZO /, carefully extracted with tert-butyl methyl ether, the organic phase is washed with water and dried over Mo5oO.

На завершення фільтрують через активоване вугілля і розчинник видаляють у вакуумі.Finally, it is filtered through activated carbon and the solvent is removed under vacuum.

Вихід: 2,2г (97,395 від теорії).Yield: 2.2g (97.395 from theory).

СеанеВгМО (М-226,07).SeaneVgMO (M-226,07).

Розр.: молекулярний пік (М-Н)7: 224/226; виявл.: молекулярний пік (М-Н)7: 224/226.Resolution: molecular peak (M-H)7: 224/226; detection: molecular peak (M-H)7: 224/226.

Значення К,: 0,6 (силікагель, СНоСІ.Меон у співвідношенні 9:1). 2.107.г. (3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилValue of K,: 0.6 (silica gel, СНоСИ.Меон in a ratio of 9:1). 2.107.g. (3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile

До розчину 1,9г (84ммоля) (3-бром-4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрилу в 5Омл СН Сі» додають 1,25мМл (дФммолів) триетиламіну, охолоджують до 09С і по краплях додають розчин 0,б6бмл (8,5ммоля) хлорангідриду 70 метансульфонової кислоти в 1Омл СН.оСіІ». Далі перемішують протягом год при 0 9С, після чого при охолодженні льодом по краплях додають розчин 1,4мл (17ммолів) піролідину в ї0мл СН»оСі». Реакційну суміш залишають на ніч нагріватися до КТ, після чого змішують з водою, органічну фазу відокремлюють, двічі промивають її водою, фільтрують через активоване вугілля і концентрують у вакуумі. Залишок двічі уларюють разом з толуолом і отриманий продукт без очищення використовують у наступній реакції.To a solution of 1.9 g (84 mmol) of (3-bromo-4-hydroxymethylphenyl)acetonitrile in 5 mL of CHCl, 1.25 mL (dF mmol) of triethylamine is added, cooled to 09C, and a solution of 0.6 mL (8.5 mmol) of hydrogen chloride 70 is added dropwise. of methanesulfonic acid in 1 Oml of CH.oSiI". Then, it is stirred for an hour at 0 9С, after which, under cooling with ice, a solution of 1.4 ml (17 mmol) of pyrrolidine in 10 ml of CH»oSi» is added dropwise. The reaction mixture is left overnight to heat up to room temperature, after which it is mixed with water, the organic phase is separated, washed twice with water, filtered through activated carbon and concentrated in a vacuum. The residue is eluted twice with toluene and the product obtained without purification is used in the next reaction.

Вихід: 2,25г (95,995 від теорії).Yield: 2.25g (95.995 from theory).

Сі3НІ5ВГМ»о (М-279,18).Si3NI5VGM»o (M-279,18).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 279/281; виявл.: молекулярний пік (МАН): 279/281.Resolution: molecular peak (MAN): 279/281; detection: molecular peak (MAN): 279/281.

Значення К,: 0,5 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.107.д.. 2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламінThe value of K,: 0.5 (silica gel, SNHSI./Meon/mnN" in the ratio 9:1:0.1). 2.107.d.. 2-(3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine

До розчину 225мг (0,81ммоля) (3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу в 5мл метанольного розчинуTo a solution of 225 mg (0.81 mmol) of (3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile in 5 ml of methanol solution

МН» ї бмл ЕЮАс додають 2Омг нікелю Ренея і протягом Тгод струшують в автоклаві Парра при КТ і тиску Но2Omg Raney nickel is added to MH and bml EUAs and shaken in a Parr autoclave at KT and a pressure of NO for 2 hours

Бфунтів/кв.дюйм. Після цього каталізатор відфільтровують, розчинник випарюють у вакуумі і продукт без очищення використовують у наступній реакції.Blbs/sq.in. After that, the catalyst is filtered off, the solvent is evaporated in a vacuum, and the product is used without purification in the next reaction.

Вихід: 225мг (98,190о від теорії). сеYield: 225mg (98.190o from theory). everything

Сі3НлоВгМо (М-283,21). г)Si3NloVgMo (M-283,21). d)

Розр.: молекулярний пік (МАН): 283/285; виявл.: молекулярний пік (МАН): 283/285.Resolution: molecular peak (MAN): 283/285; detection: molecular peak (MAN): 283/285.

Значення К,: 0,08 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). 2.107.е. Гідрохлорид (|2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиValue of K,: 0.08 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 9:1:0.1). 2.107.e. Hydrochloride (|2-(3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl]amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 220мг (0,78ммоля) с 2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 186мг (0,8ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. Після ю видалення осушника і розчинника залишок розчиняють у ізопропаноле/трет-бутилметиловому ефірі, змішують з розчином НСІЇ у простому ефірі і концентрують у вакуумі. Залишок знову розчиняють у 20мл ізопропанолу, со розтирають, відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають невеликою кількістю ізопропанолу і сушать при с 5096.The specified compound is obtained according to the general method from 220 mg (0.78 mmol) of 2-(3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 186 mg (0.8 mmol) of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid. After removing the desiccant and the solvent, the residue is dissolved in isopropanol/tert-butyl methyl ether, mixed with a solution of NSII in ether and concentrated in vacuo. The residue was redissolved in 20 ml of isopropanol, triturated, separated by vacuum filtration, washed with a small amount of isopropanol and dried at 5096 s.

Вихід: 165мг (39,690о від теорії). соYield: 165mg (39.690o from theory). co

СовНоВгСІ2М2О (М-534,33).SovNoVgSI2M2O (M-534,33).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 497/499/501; виявл.: молекулярний пік (МАН): 497/499/501.Resolution: molecular peak (MAN): 497/499/501; detection: molecular peak (MAN): 497/499/501.

Значення К,: 0,35 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). « 20 Приклад 2.108: (2-(3-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти З - ие; й ФІ со Н зе) ІЧ со с М оValue of K,: 0.35 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 9:1:0.1). " 20 Example 2.108: (2-(3-methyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid Z - ie; и FI so H ze) IR so s M o

СеThat's it

До суспензії 150мг (0,28ммоля) гідрохлориду 1(|2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил| аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в 5мл діоксану додають 17,Змг (0,28ммоля) метилборонової кислоти, 2,5мМл 2-молярного розчину Ма»СО» і З2мг (0,0Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)паладію і реакційну суміш протягом бБгод нагрівають із зворотним холодильником. Потім гарячу суспензію піддають вакуум-фільтрації через іФ) скловолокнистий фільтр, фільтрат змішують з напівнасиченим розчином МансСо», ретельно екстрагують ЕЮАсС іTo a suspension of 150 mg (0.28 mmol) of hydrochloride 1(|2-(3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid in 5 ml of dioxane, add 17.Zmg (0.28 mmol) of methylboronic acid, 2.5 mL of a 2-molar solution of Ma"CO" and 32 mg (0.0 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)palladium and the reaction mixture is heated under reflux for 1 hour. Then the hot suspension is subjected to vacuum filtration through a glass fiber filter, filtrate mixed with a half-saturated solution of MansSO", carefully extracted with ЕХАСС and

Кз сушать над МазО,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі (СснНьСТ.Меон у співвідношенні 8:2). 6о0 Вихід: 20мг (16,495 від теорії).Kz is dried over MazO,. After removing the desiccant and the solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel (SsnNhST.Meon in a ratio of 8:2). 6o0 Yield: 20mg (16.495 from theory).

С27НооСІМоО (М-433,0).С27НооСИМоО (М-433.0).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 433/435 виявл.: молекулярний пік (МАН): 433/435.Resolution: molecular peak (MAN): 433/435 detected: molecular peak (MAN): 433/435.

Час утримання при РХВТ: 6,47хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.47 min (method A).

Приклад 2.109: 12-(2-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти б5Example 2.109: 12-(2-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid b5

СІSI

ФF

Вг НVg N

М...M...

М. о 2.109.а. Етиловий ефір 4-(2-аміноетил)-З-нітробензойної кислотиM. at 2.109.a. Ethyl ether of 4-(2-aminoethyl)-3-nitrobenzoic acid

До охолодженого до -59С розчину 12,0г (52ммоля) етилового ефіру 4-(2-аміноетил)бензойної кислоти в 8Омл конц. НоЗО, порціями додають 5,78г (57ммолів) КМО з і потім перемішують протягом 1год при цій температурі.To a cooled to -59C solution of 12.0 g (52 mmol) of 4-(2-aminoethyl)benzoic acid ethyl ether in 8 Oml conc. NoZO, 5.78 g (57 mmol) of KMO are added in portions and then stirred for 1 hour at this temperature.

Далі реакційний розчин повільно по краплях зливають у суміш води з льодом (температура не повинна перевищувати 02) і потім перемішують протягом год. Осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать при 5090.Next, the reaction solution is slowly poured dropwise into a mixture of water and ice (the temperature should not exceed 02) and then stirred for an hour. The precipitate is separated by vacuum filtration, washed with water and dried at 5090.

Вихід: 8,2г (66,295 від теорії).Yield: 8.2g (66.295 from theory).

Сл1Н14М20, (М-238,25).Cl1H14M20, (M-238.25).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 239 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 239.Res: molecular peak (MAN): 239 detect: molecular peak (MAN)": 239.

Час утримання при РХВТ: З,б4хв (метод А). 2.109.6. Етиловий ефір 4-2-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-З-нітробензойної кислоти счRetention time at RHVT: 3, 4 minutes (method A). 2.109.6. Ethyl ether of 4-2-K4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-3-nitrobenzoic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 8,2г (З4ммоля) етилового ефіру 4-(2-аміноетил)-3-нітробензойної кислоти і 7,91г (ЗАммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. (о)The specified compound is obtained according to the general method from 8.2 g (34 mmol) of 4-(2-aminoethyl)-3-nitrobenzoic acid ethyl ether and 7.91 g (3 mmol) of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid. (o)

Вихід: 7,7г (50,095 від теорії).Yield: 7.7g (50.095 from theory).

С24Н24СІМоО в (М-452,90).C24H24SIMoO in (M-452.90).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 452/454; виявл.: молекулярний пік (МАН): 452/454. со зо Час утримання при РХВТ: 6,14хв (метод Б). 2.109.,в. Етиловий ефір З-аміно-4-2-((4'-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)ібензойної кислоти іс)Resolution: molecular peak (MAN): 452/454; detection: molecular peak (MAN): 452/454. со со Retention time at RHCVT: 6.14 min (method B). 2.109., v. Ethyl ester of 3-amino-4-2-((4'-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|detyl)ibenzoic acid is)

До розчину 7,7г (17ммолів) етилового ефіру 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|Іетил)-З-нітробензойної с кислоти в 200мл ЕАс додають 0,5г нікелю Ренея і реакційну суміш протягом ночі струшують в автоклаві при КТ і тиску На т1Офунтів/кв.дюйм. Для повного завершення реакції додають бОмл ТГФ і струшують ще протягом с з5 наступних 2год. Після цього вакуум-фільтрацією відокремлюють каталізатор, ретельно промивають ТГФ, со розчинник випарюють у вакуумі, залишок розтирають з Е(ЮАс, знову піддають вакуум-фільтрації і сушать на повітрі.0.5 g of Raney nickel is added to a solution of 7.7 g (17 mmol) of 4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-3-nitrobenzoic acid ethyl ether in 200 ml of EAs, and the reaction mixture is shaken overnight in an autoclave at CT and pressure Na t1Olbs/sq.in. To complete the reaction, add bOml of THF and shake for another 2 hours. After that, the catalyst is separated by vacuum filtration, thoroughly washed with THF, the solvent is evaporated in a vacuum, the residue is triturated with E(UAs), subjected to vacuum filtration again and dried in air.

Вихід: 5,0г (69,595 від теорії).Yield: 5.0g (69.595 from theory).

С24НозСІМоО» (М-422,92). «C24NozSIMoO" (M-422,92). "

Розр.: молекулярний пік (МАН): 423/425; виявл.: молекулярний пік (МАН): 423/425. ш-в с Час утримання при РХВТ: 5,7 1хв (метод Б). й 2.109.г. Етиловий ефір 3-бром-4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)бензойної кислоти «» До розчину 5,0г (7,69ммоля) етилового ефіру З-аміно-4-2-((4'-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)бензойної кислоти в 20мл води додають 20мл 4895-ної НВг і охолоджують до 09С. Потім по краплях додають розчин 0,9г (1Зммолів) МамМмО» у 5,2мл води таким чином, щоб температура не перевищувала 59С, і після цього (о е| перемішують протягом їОхв при 02С. Далі при цій температурі по краплях повільно додають розчин 1,87г т (1Зммолів) СиВг у 6,65мл 48956-ною НВг. Після цього реакційну суміш нагрівають до 602С і витримують при цій температурі протягом год. Потім додають воду і ретельно екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу промивають о водою і сушать над Ма9ЗО). Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на 20 силікагелі (петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). о Вихід: 1,3г (34,795 від теорії).Resolution: molecular peak (MAN): 423/425; detection: molecular peak (MAN): 423/425. w-v s Retention time at RHVT: 5.7 1 min (method B). and 2.109.g. Ethyl ether of 3-bromo-4-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|detyl)benzoic acid "" To a solution of 5.0 g (7.69 mmol) of ethyl ether of 3-amino-4-2-(( 4'-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)benzoic acid is added to 20 ml of water in 20 ml of 4895 HBg and cooled to 09C. Then a solution of 0.9 g (13 mmol) of MamMmO" in 5.2 ml of water is added dropwise in such a way that the temperature does not exceed 59C, and after that it is stirred for 10 minutes at 02C. Then, at this temperature, a solution of 1 is slowly added dropwise .87g t (13mmol) of SiHg in 6.65ml of 48956NHg. After that, the reaction mixture is heated to 602C and maintained at this temperature for an hour. Then water is added and thoroughly extracted with EtOAc. The organic phase is washed with water and dried over Na2SO). After removing the desiccant and the solvent, the residue is purified by chromatography on 20 silica gel (petroleum ether/E(OAc in the ratio 6:4). o Yield: 1.3 g (34.795 from theory).

Се СоАНОЇВГСІМО» (М-486,80).Se SoANOIVGSIMO" (M-486,80).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 486/488/490; виявл.: молекулярний пік (МАН): 486/488/490.Resolution: molecular peak (MAN): 486/488/490; detection: molecular peak (MAN): 486/488/490.

Значення К. 0,55 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4). 2.109.д.. 3-бром-4-12-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил/ібензойна кислота о До суспензії 1,9г (2,67ммоля) етилового ефіруValue of K. 0.55 (silica gel, petroleum ether/EUAs in a ratio of 6:4). 2.109.d.. 3-bromo-4-12-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl/ibenzoic acid o To a suspension of 1.9 g (2.67 mmol) of ethyl ether

З-бром-4-(2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|їетилі/бензойної кислоти в 20мл ЕН і бмл ТГФ додають бмл Ін. ко розчину МаонН і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім концентрують у вакуумі, залишок змішують з водою і нейтралізують їн. НСІ, що супроводжується випаданням продукту в осад. Далі 60 перемішують протягом наступної години при охолодженні льодом, піддають вакуум-фільтрації, промивають водою і сушать продукт при 5020.3-bromo-4-(2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)aminoethyl/benzoic acid in 20 ml of EN and bml of THF, add bml of In. co solution of MaonH and the reaction mixture is left to stir overnight at room temperature. Then it is concentrated in vacuo, the residue is mixed with water and neutralized with HCI, which precipitates the product. The mixture is then stirred for the next hour under ice-cooling, vacuum filtered, washed with water, and the product dried at 5020.

Вихід: 1,2г (97,995 від теорії).Yield: 1.2g (97.995 from theory).

Со2Н417ВГСІМО» (М-458,74).Co2H417VGSIMO" (M-458,74).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 456/458/460; виявл.: молекулярний пік (МАН): 456/458/460. бо Час утримання при РХВТ: 5,51хв (метод Б).Resolution: molecular peak (MAN): 456/458/460; detection: molecular peak (MAN): 456/458/460. because Retention time at RHCVT: 5.51 min (method B).

2.109.е. (2-(2-бром-4-гідроксиметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти2.109.e. (2-(2-bromo-4-hydroxymethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

До розчину 1,2г (2,62ммоля) 3-бром-4-2-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил/бензойної кислоти в 1ОмлTo a solution of 1.2 g (2.62 mmol) of 3-bromo-4-2-K4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl/benzoic acid in 1 Oml

ДМФ додають 0,64г (3,р92ммоля) КДІ, нагрівають до 5029 і витримують при цій температурі до припинення газовиділення. Потім реакційну суміш додають до розчину 0,Зг (7,85ммоля) Мавн у у 1ТОмл води, перемішують протягом 1год при КТ, підкисляють розведеним розчином КНБЗО, і ретельно екстрагують ЕЮАс. Органічну фазу промивають напівнасиченим розчином МансСо» і сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції.DMF is added to 0.64 g (3.92 mmol) of KDI, heated to 5029 and kept at this temperature until the gas evolution stops. Then the reaction mixture is added to a solution of 0.3 g (7.85 mmol) of Mavn in 10 ml of water, stirred for 1 hour at room temperature, acidified with a diluted solution of KNBZO, and carefully extracted with EtOAc. The organic phase is washed with a half-saturated solution of MansSO" and dried over M950,. After removing the desiccant and the solvent, the residue without purification is used in the next reaction.

Вихід: 0,87г (74,895 від теорії).Output: 0.87g (74.895 from theory).

Со2НІ9ВгСІМО» (М-444,76).So2NI9VgSIMO" (M-444,76).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 444/446/448; виявл.: молекулярний пік (МАН): 444/446/448.Resolution: molecular peak (MAN): 444/446/448; detection: molecular peak (MAN): 444/446/448.

Час утримання при РХВТ: 8,07хв (метод А). 2.109,ж. (2-(2-бром-4-хлорметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 8.07 min (method A). 2.109, f. (2-(2-bromo-4-chloromethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

До розчину 0,87г (1,9бммоля) 1(|2-(2-бром-4-гідроксиметилфеніл)етиліаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової 75 Кислоти в 20мл СНоСІ» додають 0,24мл (2,9З3ммоля) піридину і охолоджують до 02. Далі додають 0,21мл (2,9Зммоля) тіонілхлориду, перемішують протягом 1год при цій температурі і потім залишають на ніч нагріватися до КТ. Після цього додають воду, фільтрують через целіт, водну фазу екстрагують СН Сі» і об'єднані органічні фази сушать над Мо95О). Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції.To a solution of 0.87g (1.9bmmol) of 1(|2-(2-bromo-4-hydroxymethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 75 Acid in 20ml of СНоСИ», add 0.24ml (2.93mmol) of pyridine and cool to 02. Next, 0.21 ml (2.9 mmol) of thionyl chloride is added, stirred for 1 hour at this temperature, and then left overnight to warm to RT. After that, water is added, filtered through celite, the aqueous phase is extracted with CHCl, and the combined organic phases are dried over Mo95O). After removing the desiccant and the solvent, the residue without purification is used in the next reaction.

Вихід: 0,66бг (72,895 від теорії).Yield: 0.66 bg (72.895 from theory).

Со2НівВгОД МО (М-463,21).So2NivVgOD MO (M-463,21).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 462/464/466 виявл.: молекулярний пік (МАН)": 462/464/466.Res.: molecular peak (MAN): 462/464/466 det.: molecular peak (MAN)": 462/464/466.

Час утримання при РХВТ: 6,37хв (метод Б). 2.109.3. (2-(2-бром-4-тролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти сRetention time at RHVT: 6.37 minutes (method B). 2.109.3. (2-(2-bromo-4-trolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid with

До розчину 0,66г (1,4Зммоля) (2-(2-бром-4-хлорметилфеніл)етилі|аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в о 20мл ацетонітрилу і бмл ДМФ додають 0,59г (4,28ммоля) КоСоО»)» і 0,24мл (2,85ммоля) піролідину і перемішують протягом 5год при КТ. Після цього змішують з водою, ретельно екстрагують ЕЮАс, органічну фазу декілька разів промивають водою і сушать над МазО,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі (СНоСІ- Мейсон у співвідношенні 9:1). (зе)To a solution of 0.66 g (1.4 mmol) of (2-(2-bromo-4-chloromethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid in about 20 ml of acetonitrile and bml of DMF, add 0.59 g (4.28 mmol) of CoSoO »)» and 0.24 ml (2.85 mmol) of pyrrolidine and stirred for 5 hours at RT. After that, it is mixed with water, thoroughly extracted with EtOAc, the organic phase is washed several times with water and dried over NaOH. After removing the desiccant and the solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel (CHNOCl-Mason in a ratio of 9:1). (ze)

Вихід: 0,2г (28,295 від теорії). юYield: 0.2g (28.295 from theory). yu

СовНовВгоСІ Мо (М-497,87).SovNovVgoSI Mo (M-497,87).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 497/499/501; виявл.: молекулярний пік (МАН): 497/499/501. соResolution: molecular peak (MAN): 497/499/501; detection: molecular peak (MAN): 497/499/501. co

Час утримання при РХВТ: 4,39хв (метод Б). сRetention time at RHVT: 4.39 min (method B). with

Приклад 2.110: (2-(2-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (ее) ;СІExample 2.110: (2-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (ee) ; SI

Ф ч ; - с Н г» | ел нкЗ Й со ко Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу /-2.108 з 200мг (0,4О0ммоля) оо (2-(2-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил| аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 27,3мг (0,44ммоля) 5р метилборонової кислоти, при цьому реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником лише протягом 1 2год, а продукт очищають за допомогою РХВТ. сз Вихід: 6б2мг (35,695 від теорії).Fh; - s N g» | The indicated compound is obtained similarly to example /-2.108 from 200 mg (0.400 mmol) of (2-(2-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 27.3 mg (0.44 mmol) of 5p methylboronic acid, while the reaction mixture is heated under reflux only for 1 2 hours, and the product is purified using HCVT.sz Yield: 6b2mg (35.695 from theory).

С27НооСІМоО (М-433,0).С27НооСИМоО (М-433.0).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 433/435; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 433/435Resolution: molecular peak (MAN): 433/435; detection: molecular peak (MAN)": 433/435

Час утримання при РХВТ: 6,15хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.15 minutes (method A).

Приклад 2.111: (2-(2-нітро-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.111: (2-(2-nitro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Ф) ко 60 б5F) ko 60 b5

; ще; more

НN

Ов с рухOv s movement

М о 2.111.а.. 4-42-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-З-нітробензойна кислота т До розчину 200мг (0,44ммоля) етилового ефіру 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-З-нітробензойної кислоти (див. приклад 2.109.6) у 10мл ЕЮН додають 2мл ін. розчину Масон і реакційну суміш перемішують протягом год при КТ. Потім концентрують у вакуумі, залишок змішують з водою і 2мл 1н. розчину НСЇ і суспензію перемішують протягом ЗОхв у льодяній бані. Продукт відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають водою і сушать при 5096. 720 Вихід: 18Омг (95,990о від теорії).M o 2.111.a.. 4-42-K4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-Z-nitrobenzoic acid t To a solution of 200 mg (0.44 mmol) of ethyl ether 4-2-((4-chlorobiphenyl-4 -carbonyl)amino|ethyl)-Z-nitrobenzoic acid (see example 2.109.6) in 10 ml of EYN add 2 ml of other Mason's solution and the reaction mixture is stirred for an hour at room temperature. Then it is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with water and 2 ml of 1N. solution of NSI and the suspension are stirred for 30 minutes in an ice bath. The product is separated by vacuum filtration, washed with water and dried at 5096. 720 Yield: 18Omg (95.990o from theory).

С22Н417СІМоОБ (М-424,84).C22H417SiMoOB (M-424.84).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.: молекулярний пік (МАН): 425/427.Resolution: molecular peak (MAN): 425/427; detection: molecular peak (MAN): 425/427.

Значення Ку»: 0,07 (силікагель, ЕЮАс/Меон/лмчн» у співвідношенні 9:1:0,1). с 2.111.6. (2-(4-гідроксиметил-2-нітрофеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиKu value: 0.07 (silica gel, EUAs/Meon/lmchn" in the ratio 9:1:0.1). with 2.111.6. (2-(4-Hydroxymethyl-2-nitrophenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.109.є з 1тївом.йї О (0,42ммоля)4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-З-нітробензойної кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 2.109.e with 1 part of O (0.42 mmol) 4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-3-nitrobenzoic acid.

Вихід: 11Омг (63,190 від теорії).Output: 11Omg (63,190 from theory).

Со2НіоСІМоО, (М-410,86). сСо2НиоСИМоО, (М-410,86). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 411/413; виявл.: молекулярний пік (МАН): 411/413.Resolution: molecular peak (MAN): 411/413; detection: molecular peak (MAN): 411/413.

Час утримання при РХВТ: 8,27хв (метод А). юю 2.111.в. (2-(2-нітро-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти соRetention time at RHVT: 8.27 min (method A). Yuyu 2.111.v. (2-(2-nitro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid so

До охолодженого до 59С розчину 110мг (0,27ммоля) 1(2-(4-гідроксиметил-2-нітрофеніл)етил| аміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 48мкл триетиламіну в бмл СНоСіо поступово по краплях додають 23мМкл с 3з5 хлорангідриду метансульфонової кислоти. Потім розчин нагрівають до 402С і витримують при цій температурі с протягом год, після чого додають мл ДМФ і 115мкл (1,34ммоля) піролідину, нагрівають до 80 2С і витримують при цій температурі ще протягом години, що супроводжується випарюванням СН 2Сі». Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують з водою, ретельно екстрагують ЕЮдАс і органічну фазу сушать надTo a cooled to 59C solution of 110 mg (0.27 mmol) of 1(2-(4-hydroxymethyl-2-nitrophenyl)ethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 48 μl of triethylamine in bml of СНоSiO, gradually add 23 μl of methanesulfonic anhydride with 3.5 g of methanesulfonic acid chloride dropwise. acid. Then the solution is heated to 402C and kept at this temperature for an hour, after which ml of DMF and 115 μl (1.34 mmol) of pyrrolidine are added, heated to 80 2C and kept at this temperature for another hour, which is accompanied by the evaporation of CH 2Si." Then the reaction mixture is concentrated in vacuo, the residue is mixed with water, carefully extracted with EtOAc, and the organic phase is dried over

Мазо». Після видалення осушника і розчинника залишок очищають за допомогою РХВТ. «Mazo". After removing the desiccant and the solvent, the residue is purified using HCVT. "

Вихід: 11мг (8,895 від теорії). шщ с СовНовСІМзО»з (М-463,97). ч» Розр.: молекулярний пік (МАН): 464/466; виявл.: молекулярний пік (МАН): 464/466. " Час утримання при РХВТ: 6,44хв (метод А).Yield: 11 mg (8.895 from theory). shsh with SovNovSIMzO»z (M-463,97). h» Resolution: molecular peak (MAN): 464/466; detection: molecular peak (MAN): 464/466. " Retention time at RHVT: 6.44 minutes (method A).

Приклад 2.112: (2-(2-метансульфоніламіно-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со ю | сі со сі о зі ах Ан : а с» но; М о «М, о ко 2.112.а. Етиловий ефір 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|детил)-3-метансульфоніламінобензойної кислоти бо До охолодженого до (029) розчину 200мг (0,47ммоля) етилового ефіруExample 2.112: (2-(2-methanesulfonylamino-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid .

З-аміно-4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)амінодетил)/бензойної кислоти (див. приклад 2.109.в) у бБмл піридину повільно по краплях додають 44мкл (0,57ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти і реакційну суміш перемішують протягом год при КТ. Далі змішують із сумішшю води з льодом, ретельно екстрагують ЕЮАс, органічну фазу декілька разів промивають водою і сушать її над МаЗО,. Після видалення осушника і розчинника бо залишок без очищення використовують у наступній реакції.3-amino-4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)aminodethyl)/benzoic acid (see example 2.109.c) in bBml of pyridine, 44 μl (0.57 mmol) of methanesulfonic acid chloride is slowly added dropwise and the reaction mixture is stirred during the CT scan. Next, it is mixed with a mixture of water and ice, thoroughly extracted with EtOAc, the organic phase is washed several times with water and dried over NaCl. After removing the desiccant and the solvent, the residue without purification is used in the next reaction.

Вихід: 23Омг (97,190 від теорії).Output: 23Omg (97.190 from theory).

СоБНоБСІМоОБ (М-501,01).SoBNoBSIMoOB (M-501,01).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 501/503; виявл.: молекулярний пік (МАН): 501/503.Resolution: molecular peak (MAN): 501/503; detection: molecular peak (MAN): 501/503.

Час утримання при РХВТ: 5,66бхв (метод Б). 2.112.6.. 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно)етил)-3-метансульфоніламінобензойна кислотаRetention time at RHVT: 5.66 min (method B). 2.112.6.. 4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino)ethyl)-3-methanesulfonylaminobenzoic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.111.а з 23Омг (04бммоля) етилового ефіру 4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-3-метансульфоніламінобензойної кислоти.The specified compound is obtained similarly to example 2.111.a from 23 Ωg (04 bmmol) of 4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-3-methanesulfonylaminobenzoic acid ethyl ether.

Вихід: 18Омг (82,990о від теорії).Output: 18Ω (82.990o from theory).

С2зНа3СІМоО5 (М-472,95).C2zNa3SiMoO5 (M-472.95).

Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 471/473 виявл.: молекулярний пік (М-Н)": 471/473.Res.: molecular peak (M-H) 7: 471/473 det.: molecular peak (M-H)": 471/473.

Час утримання при РХВТ: 7,67хв (метод А). 2.112.в. (2-(4-гідроксиметил-2-метансульфоніламінофеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 7.67 min (method A). 2.112.v. (2-(4-Hydroxymethyl-2-methanesulfonylaminophenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.109че./ з 180мг (0,3в8ммоля) 75. 4-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-3-метансульфоніламінобензойної кислоти.The indicated compound is obtained similarly to example 2.109 che./ from 180 mg (0.3 in 8 mmol) 75. 4-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-3-methanesulfonylaminobenzoic acid.

Вихід: 15Омг (85,890о від теорії).Output: 15Ω (85.890o from theory).

СозНозСІМоО, (М-458,97).SozNozSIMoO, (M-458,97).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 459/461; виявл.: молекулярний пік (МАН): 459/461.Resolution: molecular peak (MAN): 459/461; detection: molecular peak (MAN): 459/461.

Час утримання при РХВТ: 7,53хв (метод А). 2.112.г. (2-(2-метансульфоніламіно-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 7.53 min (method A). 2.112.g. (2-(2-methanesulfonylamino-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.111.8.. з 150мг (0,3Зммоля) (2-(4-гідроксиметил-2-метансульфоніламінофеніл)етил| аміду «4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 14Омкл (1,64ммоля) піролідину. Після очищення за допомогою РХВТ продукт утвориться у вигляді форміатної солі. сThe specified compound is obtained similarly to example 2.111.8.. from 150 mg (0.3 mmol) of (2-(4-hydroxymethyl-2-methanesulfonylaminophenyl)ethyl) amide of "4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 14 µl (1.64 mmol) pyrrolidine. After purification by HCVT, the product will be formed in the form of a formate salt. p

Вихід: 18мг (9,995 від теорії). оYield: 18mg (9.995 from theory). at

С27НзоСІМа3О535.СНьЬО» (М-558,10).С27НзоСИМа3О535.СНЙО» (M-558,10).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 512/514; виявл.: молекулярний пік (МАН): 512/514.Resolution: molecular peak (MAN): 512/514; detection: molecular peak (MAN): 512/514.

Час утримання при РХВТ: 6,13хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.13 min (method A).

Приклад 2.113: І2-(З-піридин-4-іл-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти с сі ій (ге) сExample 2.113: I2-(3-pyridin-4-yl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid c

ЩО со « с М 6; що ;» со шк, І т М со Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу /-2.108 з 200мг (0,4О0ммоля) сл 20 (2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІіаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти і 74мг (0,бОммоля) піридин-4-боронової кислоти, при цьому продукт очищають за допомогою РХВТ. о Вихід: 1Змг (6,595 від теорії).WHAT SO « s M 6; what ;" so shk, I t M so The specified compound is obtained similarly to example /-2.108 from 200 mg (0.400 mmol) sl 20 (2-(3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 74 mg (0.bOmole) of pyridine-4-boronic acid, the product being purified by HPLC. o Yield: 1 µg (6.595 from theory).

С34НзоСІМзО (М-496,06).С34НзоСИМзО (М-496,06).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 496/498; виявл.: молекулярний пік (МАН): 496/498. 59 Час утримання при РХВТ: 6,37хв (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 496/498; detection: molecular peak (MAN): 496/498. 59 Retention time at RHVT: 6.37 min (method A).

ГФ! Приклад 2.114: Метиловий ефір 5-12-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти ко 60 б5GF! Example 2.114: 5-12-K4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoic acid ko 60 b5

СІ й ФSI and F

М ЦM. Ts

МM

М о до от 2.114.а. Метиловий ефір 5-ціанометил-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислотиM o to ot 2.114.a. 5-Cyanomethyl-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoic acid methyl ester

До розчину 500мг (1,79ммоля) (3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 2.107.г) уTo a solution of 500 mg (1.79 mmol) of (3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile (see example 2.107.g) in

ЛОмл Меон ї ТОмл ДМФ додають О,5мл триетиламіну (З,58ммоля), 40мг (0,18ммоля) РФЩ(ОАс) 2 і 99Ммг (О,18ммоля) 1,1--дифенілфосфінофероцену. Реакційну суміш при 5023 перемішують протягом 15год в автоклаві при тиску СО 2бари. Для повного завершення реакції знову додають 0,5мл триетиламіну, 4О0мг РЯ(ОАс)» і 99мг 1,1-дифенілфосфінофероцену і перемішують протягом наступних 1Огод при 509 і тиску СО 2бари, а потім протягом ночі при тиску СО 4бари і температурі 702С. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок. се змішують з ЕЮАс і двічі екстрагують водою. Водну фазу насичують К»СО»з, ретельно екстрагують ЕЮАс і сушать над МозО),. Після видалення осушника і розчинника у вигляді чорного масла залишається продукт, який о без очищення використовують у наступній реакції.0.5 ml of triethylamine (3.58 mmol), 40 mg (0.18 mmol) of RFSH(OAs) 2 and 99 mg (0.18 mmol) of 1,1-diphenylphosphinoferrocene are added to 0.5 ml of Meon and 0.18 mmol of DMF. The reaction mixture at 5023 is stirred for 15 hours in an autoclave at a CO pressure of 2 bars. To complete the reaction, add 0.5 ml of triethylamine, 400 mg of OA(OAc)" and 99 mg of 1,1-diphenylphosphinoferrocene and stir for the next 1 hour at 509 and a CO pressure of 2 bars, and then overnight at a CO pressure of 4 bars and a temperature of 702C. After that, the solvent is evaporated in a vacuum, the residue. mixed with EtOAc and extracted twice with water. The aqueous phase is saturated with K»CO», carefully extracted with EtOAc and dried over MozO). After removing the desiccant and the solvent, the product remains in the form of a black oil, which is used without purification in the next reaction.

Вихід: ЗвОмг (82,190о від теорії).Output: ZvOmg (82.190o from theory).

СіБНівМ2О» (М-258,32). сSiBNivM2O" (M-258,32). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 259; виявл.: молекулярний пік (МАН): 259. юResolution: molecular peak (MAN): 259; detection: molecular peak (MAN): 259. y

Час утримання при РХВТ: 2,49хв (метод Б). 2.114.6. Метиловий ефір 5-(2-аміноетил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти сRetention time at RHVT: 2.49 min (method B). 2.114.6. 5-(2-aminoethyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoic acid methyl ester with

До розчину ЗвОмг (1,47ммоля) метилового ефіру 5-ціанометил-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти в 20мл метанольного розчину МНз додають 100мг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом 27год гідрують при см тиску Но 20фунтів/кв.дюйм і при КТ. Після цього каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією, відганяють с о) розчинник і залишок без очищення використовують у наступній реакції.100 mg of Raney nickel is added to a solution of 1.47 mg (1.47 mmol) of 5-cyanomethyl-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoic acid methyl ester in 20 ml of a methanolic solution of MH3, and the reaction mixture is hydrogenated for 27 hours at a pressure of 20 psi and at CT. After that, the catalyst is separated by vacuum filtration, the solvent is distilled off, and the residue without purification is used in the next reaction.

Вихід: ЗЗОмг (85,590 від теорії).Output: ZZOmg (85,590 from theory).

Сі5БНо»6 М2О» (М-262,36). «Si5BNo»6 M2O» (M-262,36). "

Розр.: молекулярний пік (МАН): 263; виявл.: молекулярний пік (МАН): 263.Resolution: molecular peak (MAN): 263; detection: molecular peak (MAN): 263.

Час утримання при РХВТ: 1,40хв (метод А). - с 2.114.в. Метиловий ефір 5-12-К4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти "» Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з ЗЗОмг (1,2бммоля) метилового ефіру " 5-(2-аміноетил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти і 29Змг (1,2бммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.Retention time at RHVT: 1.40 min (method A). - p. 2.114.v. Methyl ether of 5-12-K4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoic acid "» The specified compound is obtained according to the general method | from 30 mg (1.2 bmmol) of methyl ether " 5-( 2-aminoethyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoic acid and 29 mg (1.2 mmol) of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: З15мг (52,595 від теорії). (22) СовНооСІМоО»з (М-477,01). ко Розр.: молекулярний пік (МАН): 477/479; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 477/479.Output: Z15mg (52.595 from theory). (22) SovNooSIMoO»z (M-477,01). co Res.: molecular peak (MAN): 477/479; detection: molecular peak (MAN)": 477/479.

Час утримання при РХВТ: 6,82хв (метод А). со 5 Приклад 2.115: 5-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилбензойна кислота ій сі со ФІ ; ; о М ко | ; ої то б5Retention time at RHVT: 6.82 min (method A). so 5 Example 2.115: 5-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoic acid ii si so FI ; ; about M ko | ; Oh, that's b5

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.111.а з З'Омг (0,ббммоля) метилового ефіруThe specified compound is obtained similarly to example 2.111.a from 30 mg (0.ppmmol) of methyl ether

5-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти.5-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoic acid.

Вихід: 85мг (28,295 від теорії).Yield: 85mg (28.295 from theory).

С27Н2;СІМоО» (М-462,98).C27H2; SIMoO" (M-462,98).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 463/465; виявл.: молекулярний пік (МАН): 463/465.Resolution: molecular peak (MAN): 463/465; detection: molecular peak (MAN): 463/465.

Час утримання при РХВТ: 6,3Охв (метод А).Retention time at RHVT: 6.3 Ohms (method A).

Приклад 2.116: трет-Бутиловий ефір (5-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилфеніл)-карбамінової кислоти ю й СІ з | М ЩІExample 2.116: tert-Butyl ether (5-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-carbamic acid M SHI

Й оду о с оAnd odu o s o

До розчину 740мг (1,6бммоля) 5-(2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилбензойної кислоти в 1Омл трет-бутанолу додають 0,27мл (1,92ммоля) триетиламіну і 0,41мл (1,92ммоля) дифенілового ефіру азидофосфорної кислоти і реакційну суміш протягом 5год нагрівають із зворотним холодильником. Далі концентрують у вакуумі, залишок змішують з СНоСі», екстрагують їн. розчином МаонН і органічну фазу сушать «У над Мазо,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі.To a solution of 740 mg (1.6 mmol) of 5-(2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethylbenzoic acid in 1 Oml of tert-butanol, add 0.27 ml (1.92 mmol) of triethylamine and 0.41 ml (1.92 mmol) of diphenyl ether of azidophosphoric acid and the reaction mixture is heated under reflux for 5 hours. Then concentrate in a vacuum, the residue is mixed with СНоСи», and the yin is extracted. solution of MaonH and the organic phase is dried "U over Mazo". After removing the desiccant and the solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel.

Вихід: 85мг (28,295 від теорії). ююYield: 85mg (28.295 from theory). i am

С31Нз36СІМзО»з (М-534,10). оC31Nz36SIMzO»z (M-534,10). at

Розр.: молекулярний пік (МАН): 534/536; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 534/536. счResolution: molecular peak (MAN): 534/536; detection: molecular peak (MAN)": 534/536

Час утримання при РХВТ: 4,82хв (метод Б).Retention time at RHVT: 4.82 min (method B).

Приклад 2.117: (2-(З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти (со)Example 2.117: (2-(3-ethyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (co)

Ф - ї» ще 45 . со М о ко (ее) 2.117.а. (4-піролідин-1-ілметил-З-триметилсиланілетинілфеніл)ацетонітрил с 20 Суспензію 0,3бг (1,29ммоля) (3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 2.107.г),Ф - и" 45 more. so M o ko (ee) 2.117.a. (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-3-trimethylsilanylethynylphenyl)acetonitrile with 20 A suspension of 0.3 g (1.29 mmol) of (3-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)acetonitrile (see example 2.107.d),

О,Збмл (2,58ммоля) триметилсилілацетилену, 0,Збмл (2,58ммоля) триетиламіну, 25мг (0,1Зммоля) Си! і 0,15г сю» (О,1Зммоля) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію в Змл ДМФ протягом 15хв перемішують у мікрохвильовій печі (СЕМ) при 1002С і потужності випромінювання 200Оват. Після охолодження реакційної суміші її змішують з насиченим розчином Масі, ретельно екстрагують Е(ОдАс і органічну фазу сушать над Ма95О,у. Після видалення го осушника і розчинника залишок очищають хроматографією на силікагелі (Е(АсС). о Вихід: 5Омг (13,195 від теорії).O.Zbml (2.58 mmol) of trimethylsilylacetylene, 0.Zbml (2.58 mmol) of triethylamine, 25 mg (0.1Zmmol) of Si! and 0.15 g (0.1 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine) and palladium in 3 ml of DMF are stirred for 15 minutes in a microwave oven (SEM) at 1002C and a radiation power of 200 Watts. After cooling the reaction mixture, it is mixed with a saturated solution of Masi, E(OdAc) is carefully extracted and the organic phase is dried over Ma95O,u. After removing the desiccant and the solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel (E(AcC). o Yield: 5Omg (13.195 from theory ).

СівНодМозі (М-296,49). ко Розр.: молекулярний пік (МАН): 297; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 297.SivNodMozi (M-296,49). co Res.: molecular peak (MAN): 297; detection: molecular peak (MAN) "7: 297.

Час утримання при РХВТ: 6,39хв (метод А). бо 2.117.6.. 2-(3З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламінRetention time at RHVT: 6.39 min (method A). bo 2.117.6.. 2-(33-ethyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine

До розчину 50мг (0,17ммоля) (4-піролідин-1-ілметил-З-триметилсиланілетинілфеніл)ацетонітрилу в бмл метанольного розчину МНз додають 20мг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом 22год струшують при КТ і тиску Но Збари. Після цього каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією і розчинник відганяють у вакуумі.20 mg of Raney nickel is added to a solution of 50 mg (0.17 mmol) of (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-3-trimethylsilanylethynylphenyl)acetonitrile in bml of a methanolic solution of MHz, and the reaction mixture is shaken for 22 hours at CT and No Zbara pressure. After that, the catalyst is separated by vacuum filtration and the solvent is distilled off under vacuum.

Сирий продукт без очищення використовують у наступній реакції. бо Вихід: ЗОмг (10095 від теорії).The crude product without purification is used in the next reaction. because Output: ZOmg (10095 from the theory).

Сі5НодМо (М-232,37).Si5NodMo (M-232,37).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 233; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 233. 2.117.в. (2-(З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 233; detection: molecular peak (MAN) "7: 233. 2.117.v. (2-(3-ethyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 4Омг (0,17ммоля) 2-(З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 4в8мг (0,21ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method with 4 mg (0.17 mmol) of 2-(3-ethyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 4.8 mg (0.21 mmol) of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 2мг (2,695 від теорії).Yield: 2mg (2.695 from theory).

СовНязя1СІМоО (М-447,03).SovNyazya1SIMoO (M-447,03).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449. 70 Час утримання при РХВТ: 6,87хв (метод А).Resolution: molecular peak (MAN): 447/449; detection: molecular peak (MAN): 447/449. 70 Retention time at RHVT: 6.87 min (method A).

Приклад 2.118: (2-(6-піролідин-1-ілметилпіридин-3-іл)летилІ|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 2.118.а. Метиловий ефір б-дибромметилнікотинової кислотиExample 2.118: (2-(6-pyrrolidin-1-ylmethylpyridin-3-yl)lethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 2.118.a. Methyl ether of b-dibromomethylnicotinic acid

До розчину 38,96г (0,25моля) метилового ефіру б-метилнікотинової кислоти віл ССІ, додають 53,4г (0,Змоля)To a solution of 38.96 g (0.25 mol) of methyl ester of b-methylnicotinic acid vil SSI, add 53.4 g (0.2 mol)

М-бромсукциніміду і 2г дибензоїлпероксиду і реакційну суміш протягом ночі нагрівають із зворотним 75 холодильником. Потім додатково додають 26,7г (0,1бмоля) М-бромсукциніміду і 1г дибензоїлпероксиду і реакційну суміш ще протягом 24год нагрівають із зворотним холодильником. Після охолодження реакційної суміші осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, відганяють розчинник і залишок очищають хроматографією.of M-bromosuccinimide and 2 g of dibenzoyl peroxide, and the reaction mixture is heated under reflux overnight. Then 26.7 g (0.1 bmol) of M-bromosuccinimide and 1 g of dibenzoyl peroxide are additionally added and the reaction mixture is heated under reflux for another 24 hours. After cooling the reaction mixture, the precipitate is separated by vacuum filtration, the solvent is distilled off, and the residue is purified by chromatography.

Вихід: 15,0г (19,495 від теорії).Yield: 15.0g (19.495 from theory).

С8нНУВгоМО» (М-308,96).S8nNUVgoMO" (M-308,96).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 308/310/312; виявл.: молекулярний пік (МАН): 308/310/312.Resolution: molecular peak (MAN): 308/310/312; detection: molecular peak (MAN): 308/310/312.

Значення КК. 0,6 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 8:2). 2.118.6. Метиловий ефір б-диметоксиметилнікотинової кислоти 13,9мл МаОМе у Меон (3090-ном, 75ммолів) у Тб0мл Меон нагрівають до кипіння. Потім до киплячого розчину по краплях додають розчин 11,0г (34,1ммоля) метилового ефіру б-дибромметилнікотинової кислоти в сThe value of CC. 0.6 (silica gel, petroleum ether/E(OAc in a ratio of 8:2). 2.118.6. b-dimethoxymethylnicotinic acid methyl ester 13.9 ml of MaOMe in Meon (3090-nom, 75 mmol) in Tb0ml of Meon is heated to boiling. Then a solution of 11.0 g (34.1 mmol) of methyl ester of b-dibromomethylnicotinic acid in c is added dropwise to the boiling solution

ЗОмл Меон і протягом ночі нагрівають із зворотним холодильником. Для повного завершення реакції додатково о додають 1,5мл (8,1ммоля) розчину МаОМе і продовжують нагрівати із зворотним холодильником ще протягом 24год. Потім реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок змішують з розведеним розчином КНБЗО,, нейтралізують розведеним розчином МансСоОз, ретельно екстрагують Ес, органічну фазу промивають водою і сушать над Мо95О,. Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній «о реакції. юZOml Meon and heat under reflux overnight. To complete the reaction, add 1.5 ml (8.1 mmol) of MaOMe solution and continue heating under reflux for another 24 hours. Then the reaction mixture is concentrated in a vacuum, the residue is mixed with a diluted solution of KNBZO, neutralized with a diluted solution of MansSoOz, carefully extracted with Es, the organic phase is washed with water and dried over Mo95O. After removing the desiccant and the solvent, the residue without purification is used in the next reaction. yu

Вихід: 5,0г (69,595 від теорії).Yield: 5.0g (69.595 from theory).

СіоНіЗМО, (М-211,22). (се)SioNiZMO, (M-211,22). (se)

Розр.: молекулярний пік (МАН): 212; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 212. сResolution: molecular peak (MAN): 212; detection: molecular peak (MAN) 7: 212. p

Значення КК, 0,44 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4).QC value, 0.44 (silica gel, petroleum ether/EuAc in a ratio of 6:4).

Зо 2.118.в. б6-диметоксиметилнікотинова кислота (ге)From 2.118.v. b6-dimethoxymethylnicotinic acid (ge)

До розчину 2,8г (13,2бммоля) метилового ефіру б-диметоксиметилнікотинової їсислоти в 5оОмл МЄеОН додають 15мл їн. розчину МасонН і перемішують протягом 24год при КТ. Потім реакційну суміш нейтралізують 15мл їн. НС, концентрують у вакуумі, залишок розтирають з МеонН/лГФ, осад відокремлюють « вакуум-фільтрацією і концентрують фільтрат. Отриманий продукт без очищення використовують у наступній реакції. - с Вихід: 2,6г (99,495 від теорії). "» СенНіІМО, (М-197,19). " Розр.: молекулярний пік (МАН): 198; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 198.To a solution of 2.8 g (13.2 bmmol) methyl ether of b-dimethoxymethylnicotinic acid in 500 ml of MEeOH, add 15 ml of alcohol. MasonN solution and stir for 24 hours at room temperature. Then the reaction mixture is neutralized with 15 ml of alcohol. NS, concentrate in a vacuum, the residue is triturated with MeonN/lHF, the precipitate is separated by vacuum filtration and the filtrate is concentrated. The product obtained without purification is used in the next reaction. - s Yield: 2.6g (99.495 from theory). "» SenNiIMO, (M-197,19). " Resolution: molecular peak (MAN): 198; detection: molecular peak (MAN) 7: 198.

Час утримання при РХВТ: З,б5хв (метод А). 2.118.г. (б-диметоксиметилпіридин-3-іл)метанол со Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.109.е з 2,7г (13,/7ммоля) б-диметоксиметилнікотинової ка кислоти з використанням ТГФ як розчинника і трет-бутилметилового ефіру для екстракції.Retention time at RHVT: 3.5 minutes (method A). 2.118.g. (b-dimethoxymethylpyridin-3-yl)methanol with The specified compound is obtained similarly to example 2.109.e from 2.7 g (13.7 mmol) of b-dimethoxymethylnicotinic acid using THF as a solvent and tert-butyl methyl ether for extraction.

Вихід: 2,1г (83,795 від теорії). со СеНізМО» (М-183,21). с 50 Розр.: молекулярний пік (МАН): 184; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 184.Yield: 2.1g (83.795 from theory). with SeNizMO" (M-183,21). s 50 Resolution: molecular peak (MAN): 184; detection: molecular peak (MAN) "7: 184.

Час утримання при РХВТ: 2,85хв (метод А). се 2.118.д. 5-хлорметил-2-диметоксиметилпіридинRetention time at RHVT: 2.85 min (method A). se 2.118.d. 5-chloromethyl-2-dimethoxymethylpyridine

До охолодженого до 02 розчину 500мг (2,7З3ммоля) (б-диметоксиметилпіридин-3-іл)уметанолу в 1О0мл СНьоСІ» 5 повільно по краплях додають 0,Змл (4,14ммоля) тіонілхлориду, розчиненого в невеликій кількості СН 5Сі», і перемішують протягом наступних ЗОхв при цій температурі. Потім реакційну суміш розбавляють СН 2Сі»,To a solution of 500 mg (2.733 mmol) of (b-dimethoxymethylpyridin-3-yl)methanol in 100 ml of CH2Si»5, which has been cooled to 02, slowly add 0.3 ml (4.14 mmol) of thionyl chloride dissolved in a small amount of CH5Si», and mix during the next 30 minutes at this temperature. Then the reaction mixture is diluted with CH 2Si".

ГФ) промивають холодним розчином Мансо» і сушать над МаозО,. Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції. ді Вихід: 50Омг (90,8905 від теорії). во СеНлт2СІМО» (М-201,65).HF) are washed with cold Manso solution" and dried over MaozO,. After removing the desiccant and the solvent, the residue without purification is used in the next reaction. di Output: 50Ω (90.8905 from theory). in SeNlt2SIMO" (M-201,65).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 202/204; виявл.: молекулярний пік (МАН): 202/204.Resolution: molecular peak (MAN): 202/204; detection: molecular peak (MAN): 202/204.

Значення К. 0,3 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). 2.118.е. (б-диметоксиметилпіридин-3-іл)лацетонітрилValue of K. 0.3 (silica gel, petroleum ether/E(OAc in the ratio 6:4). 2.118.e. (b-dimethoxymethylpyridin-3-yl)lacetonitrile

До 5,21г (ВОммолів) КСМ у 5,2мл води додають 20мл ДМСО, після чого при 802С по краплях додають розчин 65 бб0Омг (2,48ммоля) 5-хлорметил-2-диметоксиметилпіридину в їОмл ДМСО і реакційну суміш витримують протягом наступної години при 802. Далі суміш зливають у 200мл води, насичують Масі, ретельно екстрагують20 ml of DMSO is added to 5.21 g (VOmmol) of KSM in 5.2 ml of water, after which a solution of 65 bb0Omg (2.48 mmol) of 5-chloromethyl-2-dimethoxymethylpyridine in 1Oml of DMSO is added dropwise at 802C and the reaction mixture is kept for the next hour at 802. Next, the mixture is poured into 200 ml of water, saturated with Masi, carefully extracted

ЕЮАс, органічну фазу сушать над М95О, і фільтрують через активоване вугілля. Фільтрат концентрують і залишок очищають хроматографією на силікагелі (СНоСІ./Меон у співвідношенні 9:1).EtOAc, the organic phase is dried over M95O, and filtered through activated carbon. The filtrate is concentrated and the residue is purified by chromatography on silica gel (CHNOCl./Meon in the ratio 9:1).

Вихід: ЗЗОмг (69,295 від теорії).Output: ZZOmg (69,295 from theory).

СіоН4і2М205 (М-192,22).SiOH4i2M2O5 (M-192.22).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 193; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 193.Resolution: molecular peak (MAN): 193; detection: molecular peak (MAN) 7: 193.

Значення К,: 0,48 (силікагель, СНоСІ./Меон у співвідношенні 9:1). 2.118.ж. 2-(6-диметоксиметилпіридин-3-іл)етиламінValue of K,: 0.48 (silica gel, СНоСИ./Меон in a ratio of 9:1). 2.118. 2-(6-Dimethoxymethylpyridin-3-yl)ethylamine

До розчину ЗЗОмг (1,72ммоля) (б-диметоксиметилпіридин-3-іллуацетонітрилу в ТОмл метанольного розчину 70. МНз додають 5Омг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом 15год гідрують в автоклаві Парра при 302С і тиску НоTo a solution of 30mg (1.72mmol) (b-dimethoxymethylpyridin-3-ylluacetonitrile in 10ml of a methanolic solution of 70.MHz, 5mg of Raney nickel is added and the reaction mixture is hydrogenated for 15 hours in a Parr autoclave at 302С and a pressure of Но

Збари. Після цього каталізатор відфільтровують, розчинник випарюють у вакуумі і залишок без очищення використовують у наступній реакції.gather After that, the catalyst is filtered off, the solvent is evaporated in a vacuum, and the residue without purification is used in the next reaction.

Вихід: З4Омг (10095 від теорії).Output: Z4Omg (10095 from theory).

СіоНівМ2О» (М-196,25).SioNivM2O" (M-196,25).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 197; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 197.Resolution: molecular peak (MAN): 197; detection: molecular peak (MAN) 7: 197.

Час утримання при РХВТ: 1,Зхв (метод А). 2.118.3. (2-(б-диметоксиметилпіридин-3-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиRetention time for RHCVT: 1.Zhv (method A). 2.118.3. (2-(b-Dimethoxymethylpyridin-3-yl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з З4Омг (1,7Зммоля) 2-(6-диметоксиметилпіридин-3-іл)етиламіну і 41У9мг (1,860ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method with 340 mg (1.73 mmol) of 2-(6-dimethoxymethylpyridin-3-yl)ethylamine and 41U9 mg (1.860 mmol) of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 21Омг (28,490о від теорії).Output: 21Ω (28.490o from theory).

С2з3Н2зСІМ2О»з (М-410,90).C2z3H2zSIM2O»z (M-410.90).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 411/413; виявл.: молекулярний пік (МАН): 411/413.Resolution: molecular peak (MAN): 411/413; detection: molecular peak (MAN): 411/413.

Значення К,: 0,4 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2.118.и. (2-(6-формілпіридин-3-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти з.The value of K,: 0.4 (silica gel, SNCI./Meon/mnH" in the ratio 9:1:0.1). 2.118.y. (2-(6-formylpyridin-3-yl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid with.

До розчину 205мг (0,5ммоля) 1(2-(б-диметоксиметилпіридин-3-іл)етил| аміду «4-хлорбіфеніл-4-карбонової о кислоти в 10мл Меон додають 5мл 129б5-ної НОЇ і реакційну суміш протягом 4год перемішують при КТ, після чого неї нагрівають до 802 і залишають на ніч при цій температурі. Далі знову додають 2,5мл 12965-ної НОЇ, витримують при 8092С ще протягом 8 год, після чого нагрівають до 100 оС і залишають на ніч при цій температурі. Потім реакційну суміш змішують з 5бмл води, значення рН встановлюють на 8 за допомогою о розчину Ма»СО», ретельно екстрагують СНоСі» і органічну фазу сушать над МозО». Після видалення осушникаі му розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції.To a solution of 205 mg (0.5 mmol) of 1(2-(b-dimethoxymethylpyridin-3-yl)ethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid in 10 ml of Meon, 5 ml of 129b5-NOI is added and the reaction mixture is stirred for 4 hours at CT, after which it is heated to 802 and left overnight at this temperature. Next, 2.5 ml of NOI 12965 is added again, kept at 8092C for another 8 hours, after which it is heated to 100 oC and left overnight at this temperature. Then the reaction mixture is mixed with 5 bml of water, the pH value is set to 8 with the help of a solution of Ma»CO», carefully extracted СНоСи» and the organic phase is dried over MozO». After removal of the dried solvent, the residue without purification is used in the next reaction.

Вихід: 18Омг (98,790о від теорії). соOutput: 18Ω (98.790o from theory). co

С24Н47СІМ20» (М-364,84). сC24H47SIM20" (M-364,84). with

Розр.: молекулярний пік (МАН): 365/367; виявл.: молекулярний пік (МАН): 365/367.Resolution: molecular peak (MAN): 365/367; detection: molecular peak (MAN): 365/367.

Час утримання при РХВТ: 5,25хв (метод А). со 2.118.к. 2-(б-тролідин-1-ілметилпіридин-3-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 5.25 min (method A). so 2.118.k. 2-(b-trolidin-1-ylmethylpyridin-3-yl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

До розчину 180мг (0,49ммоля) (2-(6-формілпіридин-3-іллетилІіаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в 5мл ацетонітрилу додають 50мкл (0,бммоля) піролідину, 37,7мг (0,бммоля) Мавн зсМ і 2мл Меон, після чого « значення рН встановлюють на 5-6 за допомогою льодяної оцтової кислоти і перемішують протягом 5год при КТ. 70 Потім реакційну суміш підкисляють 1-молярним розчином КНЗО /, підлуговують 2-молярним розчином Ма»СоОз, З с ретельно екстрагують СНоСіо і органічну фазу сушать над Ма95О). Після видалення осушника і розчинника "з залишок очищають хроматографією на силікагелі (СНЬСІ./Меон/мнмнН» у співвідношенні 9:1:0,1).To a solution of 180 mg (0.49 mmol) (2-(6-formylpyridin-3-ylethyl)iamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid in 5 ml of acetonitrile, add 50 μl (0.bmmol) of pyrrolidine, 37.7 mg (0.bmmol) of Mavn zsM and 2 ml of Meon, after which the pH value is set to 5-6 with the help of glacial acetic acid and stirred for 5 hours at room temperature. 70 Then the reaction mixture is acidified with a 1-molar solution of KNHSO /, alkalized with a 2-molar solution of Ma»CoOz, C c is carefully extracted СНоSiO and the organic phase are dried over Ma95О). After removal of the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel (СНОСИ./Меон/ммннН» in the ratio 9:1:0.1).

Вихід: 25мг (12,195 від теорії).Yield: 25mg (12.195 from theory).

СоБНовСІМзО (М-419,96). со що Розр.: молекулярний пік (МАН): 420/422; виявл.: молекулярний пік (МАН): 420/422.SoBNovSIMzO (M-419,96). so that Res.: molecular peak (MAN): 420/422; detection: molecular peak (MAN): 420/422.

Значення К,: 0,2 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 9:1:0,1). кз Приклад 2.119: (2-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-іл)летилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти со б и) 1Value of K,: 0.2 (silica gel, SNCI./Meon/mN" in the ratio 9:1:0.1). kz Example 2.119: (2-(5-pyrrolidin-1-ylmethylpyridin-2-yl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid so b i) 1

М Ще г М: Ще юM Still r M: Still yu

М. -еМ о 6о І 2.119.а. Метиловий ефір б-гідроксиметилнікотинової кислотиM. -eM o 6o I 2.119.a. Methyl ester of b-hydroxymethylnicotinic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.109зе з 5,0г (27,бммоля) 5-метилового ефіру піридин-2,5-дикарбонової кислоти з використанням ТГФ як розчинника і з використанням трет-бутилметилового ефіру для екстракції. бо Вихід: 2,0г (43,395 від теорії).The specified compound is obtained similarly to example 2.109ze from 5.0 g (27.bmmol) of 5-methyl ether of pyridine-2,5-dicarboxylic acid using THF as a solvent and using tert-butyl methyl ether for extraction. for Yield: 2.0g (43.395 from theory).

СаНеМоО» (М-167,17).SaNeMoO" (M-167,17).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 168; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 168.Resolution: molecular peak (MAN): 168; detection: molecular peak (MAN) "7: 168.

Значення К,: 0,2 (силікагель, СНоСІ-мМеон у співвідношенні 95:5). 2.119,6. Метиловий ефір б-хлорметилнікотинової кислотиValue of K,: 0.2 (silica gel, СНоСИ-мМеон in a ratio of 95:5). 2,119.6. Methyl ether of b-chloromethylnicotinic acid

До охолодженого до 02С розчину 2,0г (11,9б6ммоля) метилового ефіру б-гідроксиметилнікотинової кислоти в 100мл СНоСІ» додають 1,0бмл (1Зммолів) піридину, а потім повільно по краплях додають 1,08мл (1Зммолів) тіонілхлориду. Далі перемішують протягом наступної години при 09, після чого суміші дають повільно нагрітися до КТ. Для повного завершення реакції знову додають їмл (12ммолів) тіонілхлориду і потім 70 перемішують протягом год при КТ. Після цього реакційну суміш змішують з водою, органічну фазу відокремлюють, промивають її розведеним розчином Мансо» і водою і сушать над М95О,у. Далі фільтрують через активоване вугілля і розчинник випарюють у вакуумі. Отриманий продукт без очищення використовують у наступній реакції.To a solution of 2.0 g (11.9 b6 mmol) of methyl ester of b-hydroxymethylnicotinic acid in 100 ml of СНоСИ" cooled to 02С, 1.0 bml (13 mmol) of pyridine is added, and then 1.08 ml (13 mmol) of thionyl chloride is slowly added dropwise. It is then stirred for the next hour at 09, after which the mixture is allowed to slowly warm to RT. To complete the reaction, add one ml (12 mmol) of thionyl chloride again and then stir for 70 hours at room temperature. After that, the reaction mixture is mixed with water, the organic phase is separated, washed with diluted Manso solution and water and dried over M95O,y. Then it is filtered through activated carbon and the solvent is evaporated under vacuum. The product obtained without purification is used in the next reaction.

Вихід: 1,7г (65,195 від теорії).Yield: 1.7g (65.195 from theory).

СаНасСІМО(М-185,61).SaNasSIMO (M-185,61).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 186/188; виявл.: молекулярний пік (МАН): 186/188.Resolution: molecular peak (MAN): 186/188; detection: molecular peak (MAN): 186/188.

Час утримання при РХВТ: 6,7хв (метод А). 2.119.,в. Метиловий ефір б-ціанометилнікотинової кислотиRetention time at RHVT: 6.7 min (method A). 2.119., v. Methyl ester of b-cyanomethylnicotinic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.118.є6 з метилового ефіру 1,5г (8,08ммоля) в-хлорметилнікотинової кислоти і 5,2г (ВОммолів) КСМ, при цьому для очищення хроматографією на силікагелі як елюенту використовують суміш циклогексан/Е(ОАс у співвідношенні 8:2.The indicated compound is obtained similarly to example 2.118.e6 from the methyl ether of 1.5 g (8.08 mmol) β-chloromethylnicotinic acid and 5.2 g (VO mmol) KSM, while for purification by chromatography on silica gel, a mixture of cyclohexane/E(OAc in ratio 8:2.

Вихід: 22Омг (15,590 від теорії).Output: 22Omg (15,590 from theory).

СеНаМм2О(М-176,18).SeNaMm2O (M-176.18).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 177; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 177. сеResolution: molecular peak (MAN): 177; detection: molecular peak (MAN) 7: 177. se

Значення КК. 0,6 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 1:1). о 2.119.г. Метиловий ефір 6-(2-аміноетил)нікотинової кислотиThe value of CC. 0.6 (silica gel, petroleum ether/E(OAc in a ratio of 1:1). o 2.119 g. Methyl ether of 6-(2-aminoethyl)nicotinic acid

До розчину 75мг (0,4Зммоля) метилового ефіру б-ціанометилнікотинової кислоти в 5мл метанольного розчинуTo a solution of 75 mg (0.4 mmol) of methyl ester of b-cyanomethylnicotinic acid in 5 ml of methanol solution

МН» додають 2Омг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом бгод гідрують в автоклаві Парра при 302С і тиску НоMN" add 2Omg of Raney nickel and the reaction mixture is hydrogenated for two hours in a Parr autoclave at 302C and pressure No

Збари. Після цього каталізатор відфільтровують, розчинник випарюють у вакуумі і залишок без очищення о використовують у наступній реакції. юgather After that, the catalyst is filtered off, the solvent is evaporated in a vacuum, and the residue without purification is used in the next reaction. yu

Вихід: 7Омг (90,395 від теорії).Output: 7Omg (90.395 from theory).

Сент» М2О5(М-180,21). соSaint" M2O5 (M-180,21). co

Розр.: молекулярний пік (МАН): 181; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 181 сіResolution: molecular peak (MAN): 181; detection: molecular peak (MAN) 7: 181 si

Час утримання при РХВТ: 2,5хв (метод А). 2.119,д. Метиловий ефір 6-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)нікотинової кислоти соRetention time for RHVT: 2.5 min (method A). 2.119, d. Methyl ether of 6-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)nicotinic acid with

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 7Омг (0,39ммоля) метилового ефіру 6-(2-аміноетил)нікотинової кислоти і 100мг (0,4Зммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method with 7mg (0.39mmol) methyl ester of 6-(2-aminoethyl)nicotinic acid and 100mg (0.4mmol) 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 15Омг (88,390 від теорії). « й Со2НіоСІМоО» (М-394,86). -Output: 15Ω (88,390 from theory). " и Со2НиоСИМоО" (M-394,86). -

Розр.: молекулярний пік (МАН): 395/397; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 395/397. с Час утримання при РХВТ: 8,бхв (метод А). :з» 2.119.е. 6-2-((4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|Іетил)нікотинова кислотаResolution: molecular peak (MAN): 395/397; detection: molecular peak (MAN)": 395/397. s Retention time at RHCVT: 8.bhv (method A). :z" 2.119.e. 6-2-((4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino |Ethyl) nicotinic acid

До розчину 150мг (0,3в8ммоля) метилового ефіру 6-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)нікотиновоїTo a solution of 150 mg (0.3 in 8 mmol) of 6-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)nicotinic methyl ether

КИСЛОТИ В 25мл Меон додають 0,вмл 1-молярного розчину Масн і реакційну суміш протягом год нагрівають із со зворотним холодильником. Далі нейтралізують 0,вмл тн. НС, концентрують у вакуумі, залишок розмішують з водою й осад відокремлюють вакуум-фільтрацією. Цей залишок потім розчиняють у ТГФ, розчин сушать над кз Ма5о,, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок без очищення використовують у наступній реакції.ACIDS 0.vml of a 1-molar solution of Masn is added to 25 ml of Meon and the reaction mixture is heated under reflux for an hour. Next, neutralize 0.vml tn. NS, concentrate in a vacuum, the residue is mixed with water and the precipitate is separated by vacuum filtration. This residue is then dissolved in THF, the solution is dried over Kz Ma5o, filtered and concentrated in vacuo. The residue without purification is used in the next reaction.

Вихід: 9Омг (62,295 від теорії). со 50 С24Н47СІМ2Оз (М-380,83). 1 Розр.: молекулярний пік (МАН): 381/383; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 381/383. с» Час утримання при РХВТ: 6,Охв (метод А). 2.119,ж. (2-(5-гідроксиметилпіридин-2-іл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиOutput: 9Omg (62.295 from theory). so 50 C24H47SIM2Oz (M-380.83). 1 Resolution: molecular peak (MAN): 381/383; detection: molecular peak (MAN)": 381/383. s" Retention time at HCVT: 6, Ohv (method A). 2.119, g. (2-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)ethylamide 4"-chlorobiphenyl -4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.109чФе. з ООмг о (0,24ммоля) 5Б 6-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|)етил)інікотинової кислоти з використанням ТГФ як розчинника і з використанням трет-бутилметилового ефіру для екстракції.The specified compound is obtained similarly to example 2.109chFe. with OOmg of (0.24 mmol) 5B 6-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|)ethyl)nicotinic acid using THF as a solvent and using tert-butyl methyl ether for extraction.

ГФ) Вихід: 5Омг (56,895 від теорії). т С24Н419СІМ2О» (М-366,85).GF) Output: 5Ω (56.895 from theory). t C24H419SIM2O" (M-366.85).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 367/369; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 367/369. во Значення К,: 0,5 (силікагель, СНЬСІ./Меон у співвідношенні 9:1). 2.119.3. 2-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-іл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиResolution: molecular peak (MAN): 367/369; detection: molecular peak (MAN)": 367/369. in Value of K,: 0.5 (silica gel, SNCI./Meon in the ratio 9:1). 2.119.3. 2-(5-pyrrolidin-1-ylmethylpyridine) -2-yl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

До охолодженого до 096С розчину 5Омг (0,14ммоля) 1(2-(5-гідроксиметилпіридин-2-іл)етилІіаміду 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти в бмл СНоСі» по краплях додають 22мкл тіонілхлориду і реакційній суміші дають повільно нагрітися до КТ. Після витримки протягом 1год при КТ для повного завершення реакції по 65 краплях додатково додають 22мкл тіонілхлориду і перемішують протягом год. Потім реакційну суміш розбавляють ЗОмл СН Сі», змішують із сумішшю води з льодом, підлуговують розчином Мансо», органічну фазу відокремлюють, промивають її водою і сушать над М95О). Після видалення осушника до цього розчину додають БОмкл (0,бммоля) піролідину і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Далі концентрують у вакуумі і залишок очищають за допомогою РХВТ.22 μl of thionyl chloride is added dropwise to a solution of 5 mg (0.14 mmol) of 1(2-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)ethyl 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 1(2-(5-hydroxymethylpyridin-2-yl)ethyl)iamide in bml of СНоСи» dropwise and the reaction mixture is allowed to slowly warm to room temperature . After standing for 1 hour at CT for complete completion of the reaction, 65 drops of 22 μl of thionyl chloride are additionally added and stirred for an hour. Then the reaction mixture is diluted with 3 ml of CHCl", mixed with a mixture of water and ice, alkalized with Manso solution", the organic phase is separated, washed water and dried over M95O). After removing the desiccant, 10 ml (0.0 mmol) of pyrrolidine is added to this solution and the reaction mixture is left to stir overnight at room temperature. It is then concentrated in vacuo and the residue is purified by RT.

Вихід: 2 ,4мг (4,190 від теорії).Yield: 2.4 mg (4.190 from theory).

СоБНовСІМзО (М-419,96).SoBNovSIMzO (M-419,96).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 420/422; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 420/422.Resolution: molecular peak (MAN): 420/422; detection: molecular peak (MAN)": 420/422.

Значення К,: 0,3 (силікагель, СНЬСІ./Меон у співвідношенні 9:1).Value of K,: 0.3 (silica gel, SNSI./Meon in the ratio 9:1).

Час утримання при РХВТ: 6б,Охв (метод А). 70 Приклад 2.120: 72-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиRetention time at RHVT: 6b, Ohv (method A). 70 Example 2.120: 72-I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

СІSI

: Ф: F

НN

М а Ї с 2.120.а. трет-Бутиловий ефір (2-(4-ацетилфеніл)етилІ|карбамінової кислотиM a Y s 2.120.a. tert-Butyl ether (2-(4-acetylphenyl)ethyl I|carbamic acid

До розчину 4,99г (25ммолів) 1-(4--2-аміноетил)феніл|етанону (використовуваного у вигляді гідрохлориду) у о 100мл СНЬСІ» додають 5,46г (25ммолів) ВОС-ангідриду, потім при КТ повільно по краплях додають 25мл Ін. розчину Маосон і після завершення цієї операції додавання перемішують протягом 2год при КТ. Далі реакційну суміш фільтрують через целіт, двічі промивають водою і сушать над Ма95О»). Потім фільтрують через активоване «з вугілля, концентрують у вакуумі і продукт без очищення використовують у наступній реакції.5.46 g (25 mmol) of BOC anhydride is added to a solution of 4.99 g (25 mmol) of 1-(4--2-aminoethyl)phenyl|ethanone (used in the form of hydrochloride) in about 100 ml of SNHSI, then slowly added dropwise at RT 25 ml of In. Maoson's solution and after completion of this addition operation, stir for 2 hours at room temperature. Then the reaction mixture is filtered through Celite, washed twice with water and dried over Ma95O). Then it is filtered through activated charcoal, concentrated in a vacuum, and the product is used without purification in the next reaction.

Вихід: 6б,4г (97,295 від теорії). ююOutput: 6b, 4g (97.295 from theory). i am

СіБН»Я МОЗ (М-263,34). соSiBN»I of the Ministry of Health (M-263,34). co

Розр.: молекулярний пік (МАН): 262; виявл.: молекулярний пік (МАН): 262.Resolution: molecular peak (MAN): 262; detection: molecular peak (MAN): 262.

Значення К,: 0,88 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 9:1:0,1). с 2.120.6. трет-Бутиповпій ефір 42-І4-(1-гідроксіетил)феніл|іетил)карбамінової кислоти соValue of K,: 0.88 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 9:1:0.1). with 2.120.6. 42-I4-(1-Hydroxyethyl)phenyl|ethyl)carbamic acid tert-Butypropyl ether

До розчину 6,58г (25ммолів) трет-бутилового ефіру (2-(4-ацетилфеніл)етилІікарбамінової кислоти в 250млTo a solution of 6.58 g (25 mmol) of tert-butyl ether (2-(4-acetylphenyl)ethylcarbamic acid) in 250 ml

Меон при КТ порціями додають 4,72г (125ммолів) Мавн . і реакційну суміш залишають перемішуватися на вихідні. Далі її обережно підкисляють розчином КНБЗО у, ретельно екстрагують трет-бутилметиловим ефіром, органічну фазу промивають насиченим розчином МасСі і сушать над Мо95О). Після видалення осушника і « розчинника залишається продукт у вигляді жовтуватого масла, яке кристалізується при стоянні. з с Вихід: 5,4г (81,495 від теорії). ч СіБН»зМОз (М-265,36). -» Розр.: молекулярний пік (МАН): 266; виявл.: молекулярний пік (МАН): 266.4.72 g (125 mmol) of Mavn are added in portions to Meon during CT. and the reaction mixture is left to stir over the weekend. Next, it is carefully acidified with a solution of KNBZO y, carefully extracted with tert-butyl methyl ether, the organic phase is washed with a saturated solution of MaCl and dried over Mo95O). After removal of the desiccant and the solvent, the product remains as a yellowish oil, which crystallizes on standing. with c Yield: 5.4g (81.495 from theory). h SiBN»zMOz (M-265,36). -» Resolution: molecular peak (MAN): 266; detection: molecular peak (MAN): 266.

Значення КК. 0,4 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). 2.120.в. трет-Бутиловий ефір 42-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етил)ікарбамінової кислоти о До охолодженого до 0 розчину 2,89г (10,89ммоля) трет-бутилового ефіру т 12-ІД4-(1-гідроксіетил)феніліетил)ікарбамінової кислоти в 5Хомл СН»оСі» і 1,25мл триетиламіну по краплях додаютьThe value of CC. 0.4 (silica gel, petroleum ether/E(OAc in the ratio 6:4). 2.120.v. tert-Butyl ether of 42-I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethyl)carbamic acid o To cooled to 0 of a solution of 2.89 g (10.89 mmol) of tert-butyl ether and 12-ID4-(1-hydroxyethyl)phenylethyl)carbamic acid in 5 ml of CH»oSi» and 1.25 ml of triethylamine are added dropwise

О,ббмл (8,5ммоля) хлорангідриду метансульфонової кислоти, розчиненого в їОмл СН 2Сі». Далі перемішують о протягом год при цій температурі, після чого по краплях повільно додають розчин 1,4мл (17ммолів) піролідину с 20 в 1б0мл СНЬСІ». Потім реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ, після чого змішують з розведеним розчином КНЗО), органічну фазу відокремлюють, двічі промивають її розведеним розчином0.bbml (8.5 mmol) of methanesulfonic acid chloride, dissolved in 10ml of CH 2Si". Next, they are stirred for an hour at this temperature, after which a solution of 1.4 ml (17 mmol) of pyrrolidine with 20 in 100 ml of SNCI is slowly added dropwise. Then the reaction mixture is left to stir overnight at CT, after which it is mixed with a diluted solution of KNZO), the organic phase is separated, washed twice with a diluted solution

Се КНБЗО,, об'єднані водні фази підлуговують розчином КоСОз і ретельно екстрагують трет-бутилметиловим ефіром. Об'єднані органічні фази декілька разів промивають невеликою кількістю води і сушать над Мо950,.Se KNBZO, the combined aqueous phases are alkalized with a solution of CoCO3 and carefully extracted with tert-butyl methyl ether. The combined organic phases are washed several times with a small amount of water and dried over Mo950.

Після видалення осушника і розчинника продукт без очищення використовують у наступній реакції.After removing the desiccant and solvent, the product is used without purification in the next reaction.

Вихід: 0,Зг (8,790 від теорії). о Сі9НзоМ2О» (М-318,46).Output: 0.Zg (8.790 from theory). about Si9NzoM2O" (M-318,46).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 319; виявл.: молекулярний пік (МАН): 319. ко Значення К,: 0,22 (силікагель, СНоСІ.аМеон/мнН з у співвідношенні 9:1:0,1). 2.120.г.. 2-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етиламін бо До розчину З0Омг (0,94ммоля) трет-бутилового ефіру 42-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|Іетил)ікарбамінової кислоти в 20мл СНьоСіІ» додають 0,72мл трифтороцтової кислоти і перемішують протягом год при КТ. Для повного завершення реакції знову додають 0,72мл трифтороцтової кислоти і реакційну суміш протягом год витримують при КТ. Після цього розчинник випарюють у вакуумі, залишок розчиняють у воді, підлуговують 2н.Resolution: molecular peak (MAN): 319; detection: molecular peak (MAN): 319. k Value of K,: 0.22 (silica gel, СНоСИ.аМеон/mНН with a ratio of 9:1:0.1). 2.120.g.. 2-I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethylamine bo To a solution of 30 mg (0.94 mmol) of tert-butyl ether 42-I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethyl ) of carbamic acid in 20 ml of SiOCl, add 0.72 ml of trifluoroacetic acid and stir for an hour at room temperature. To complete the reaction, add 0.72 ml of trifluoroacetic acid again and keep the reaction mixture at room temperature for an hour. After that, the solvent is evaporated in a vacuum, the residue is dissolved in water, alkalized with 2N.

Ммаон, ретельно екстрагують ЕЮАс і органічну фазу сушать над Мо5О,. Після видалення осушника і розчинника бо продукт без очищення використовують у наступній реакції.Mmaon, thoroughly extracted with EtOAc and the organic phase is dried over Mo5O. After removing the desiccant and the solvent, the product without purification is used in the next reaction.

Вихід: 15Омг (72,990 від теорії).Output: 15Ω (72.990 from theory).

СідНооМ»о (М-218,35).SidNooM»o (M-218,35).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 219; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 219.Resolution: molecular peak (MAN): 219; detection: molecular peak (MAN) 7: 219.

Значення К,: 0,15 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 8:2:0,2). 2.120.д. 72-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиValue of K,: 0.15 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 8:2:0.2). 2.120.d. 72-I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 150мг (0,б9ммоля) 2-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|етиламіну і 17бмг (0,7бммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method from 150 mg (0.7 mmol) of 2-I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethylamine and 17 mg (0.7 mmol) of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 15Омг (88,390 від теорії).Output: 15Ω (88,390 from theory).

С27НооСІМоО (М-433,0).С27НооСИМоО (М-433.0).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 433/435; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 433/435.Resolution: molecular peak (MAN): 433/435; detection: molecular peak (MAN)": 433/435.

Час утримання при РХВТ: 6,33хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.33 min (method A).

Приклад 2.121: 42-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти тв Ф СІ нExample 2.121: 42-13-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Ве | М о 2.121.а. (4-(-2-аміноетил)-2-бромфеніл|метанолVe | M o 2.121.a. (4-(-2-aminoethyl)-2-bromophenyl|methanol

До розчину 4г (17,6вммоля) (3-бром-4-гідроксиметилфеніл)ацетонітрилу (див. приклад 2.107.в) у 10О0мл Т/Ф і 5Омл метанольного розчину МН додають 100мг нікелю Ренея і реакційну суміш протягом 5год струшують в со автоклаві Парра при КТ і тиску Но Б5фунтів/кв.дюйм. Після цього каталізатор відфільтровують, розчинник відганяють і продукт без очищення використовують у наступній реакції. юю100 mg of Raney nickel is added to a solution of 4 g (17.6 mmol) of (3-bromo-4-hydroxymethylphenyl)acetonitrile (see example 2.107.c) in 100 ml of T/F and 5 ml of a methanolic solution of MH, and the reaction mixture is shaken for 5 hours in a Parr co-autoclave at CT and pressure No B5 psig. After that, the catalyst is filtered off, the solvent is distilled off, and the product is used without purification in the next reaction. i am

Вихід: З,8г (93,495 від теорії). соYield: 3.8g (93.495 from theory). co

СеНл»ВгМоО (М-230,11).SeNl»VgMoO (M-230,11).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 230/232; виявл.: молекулярний пік (МАН): 230/232. сяResolution: molecular peak (MAN): 230/232; detection: molecular peak (MAN): 230/232. sia

Час утримання при РХВТ: 1,85хв (метод А). (со) 2.121.6. трет-Бутиловий ефір (2-(3-бром-4-гідроксиметилфеніл)етилІкарбамінової кислотиRetention time at RHVT: 1.85 min (method A). (so) 2.121.6. tert-Butyl ether (2-(3-bromo-4-hydroxymethylphenyl)ethylcarbamic acid)

До розчину З,8г (16,51ммоля) (|4-(2-аміноетил)-2-бромфеніл|метанолу в бБОмл СН Сі» додають 17мл 1-молярного розчину ВОС-ангідриду в СНеосСі» і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Далі « розбавляють 100мл розведеного розчину КНБО /, органічну фазу відокремлюють, промивають її розведеним розчином Мансо» і водою і сушать над Мао5О,). Після видалення осушника і розчинника залишок очищають - с хроматографією на силікагелі. ч Вихід: 2,3г (42,295 від теорії). я С4АНооВгМО»з (М-330,22).To a solution of 3.8 g (16.51 mmol) of (|4-(2-aminoethyl)-2-bromophenyl|methanol in bBOml of CHCl», 17 ml of a 1-molar solution of BOC anhydride in SNeoCl» is added and the reaction mixture is left to stir overnight at KT. Next, 100 ml of a diluted KNBO solution is diluted, the organic phase is separated, washed with a diluted Manso solution and water and dried over Mao5O). After removing the desiccant and the solvent, the residue is purified by chromatography on silica gel. h Yield: 2.3g (42.295 from theory). i С4АНооВгМО»z (M-330,22).

Значення КК, 0,44 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4). 2.121.в. трет-Бутиловий ефір (2-(3-бром-4-хлорметилфеніл)етилІ|карбамінової кислоти о До охолодженого до 0 розчину 1,98г (б,Оммолів) трет-бутилового ефіру т (2-(3-бром-4-гідроксиметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти в БОмл СНоСі»о і О,5Змл піридину повільно по краплях додають 0,54мл (6б,5ммоля) тіонілхлориду, перемішують протягом наступної години при 0 2 і потім (ог) нагрівають до КТ. Після цього реакційну суміш змішують з водою, органічну фазу промивають розведеним сл 20 розчином КНВО, і водою і сушать над Ма5О.). Отриманий після фільтрації через активоване вугілля і видалення розчинника продукт без очищення використовують у наступній реакції.QC value, 0.44 (silica gel, petroleum ether/EuAc in a ratio of 6:4). 2.121.v. tert-Butyl ether (2-(3-bromo-4-chloromethylphenyl)ethyl I|carbamic acid o To a cooled to 0 solution of 1.98 g (b,Omole) of tert-butyl ether t (2-(3-bromo-4-hydroxymethylphenyl )ethylcarbamic acid in BOml of СНоSiO»о and 0.53ml of pyridine, slowly add 0.54ml (6b.5mmol) of thionyl chloride dropwise, stir for the next hour at 0 2 and then (oh) heat to room temperature. After that, the reaction mixture is mixed with water , the organic phase is washed with a diluted 20 ml solution of KNVO and water and dried over Ma5O.) The product obtained after filtration through activated carbon and removal of the solvent is used without purification in the next reaction.

Се Вихід: 2,0г (95,695 від теорії).Se Output: 2.0g (95.695 from theory).

С4АНІоВгСІМО» (М-348,67).S4ANIoVgSIMO" (M-348,67).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 348/350/352; виявл.: молекулярний пік (МАН): 348/350/352. 25 Значення КК. 0,6 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4).Resolution: molecular peak (MAN): 348/350/352; detection: molecular peak (MAN): 348/350/352. 25 Value of CC. 0.6 (silica gel, petroleum ether/E(OAc in the ratio 6:4).

Ге) 2.121.г. трет-Бутиловий ефір 42-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етил)ікарбамінової кислотиGe) 2.121.g. tert-Butyl ether of 42-13-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)carbamic acid

До суспензії 1,9г (5,45ммоля) трет-бутилового ефіру (2-(3-бром-4-хлорметилфеніл)етилІкарбамінової кислоти ле і 2,5г (18,1ммоля) К»ьСО»з у 5Омл ацетонітрилу додають 0,84мл (11ммолів) 2,5-дигідро-ТН-піролу і реакційну суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ. Після цього суспензію фільтрують, фільтрат концентрують у 60 вакуумі і залишок очищають хроматографією на силікагелі.To a suspension of 1.9 g (5.45 mmol) of tert-butyl ether (2-(3-bromo-4-chloromethylphenyl)ethylcarbamic acid) and 2.5 g (18.1 mmol) of KSO in 5 mL of acetonitrile, add 0.84 mL (11 mmol) of 2,5-dihydro-THN-pyrrole and the reaction mixture was allowed to stir overnight at RT.The suspension was then filtered, the filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel.

Вихід: О,5г (24,195 від теорії).Output: O.5g (24.195 from theory).

Сі8Но5ВгМ2О» (М-381,32).Si8No5VgM2O" (M-381,32).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 381/383; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 381/383.Resolution: molecular peak (MAN): 381/383; detection: molecular peak (MAN)": 381/383.

Значення К,: 0,58 (силікагель, СНоСІ./Меон у співвідношенні 8:2). 65 2.121.д.. 2-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетиламінK value: 0.58 (silica gel, СНоСИ./Меон in a ratio of 8:2). 65 2.121.d.. 2-III-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenylethylamine

До розчину 5ООмМг (1,3ммоля) трет-бутилового ефіру 12-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етил)укарбамінової кислоти в 5Омл СНоСі» додають 5бмл трифтороцтової кислоти і реакційну суміш протягом 2год перемішують при КТ. Далі концентрують у вакуумі, змішують з водою і СНосСіо, значення рН встановлюють на лужне за допомогою розчину КоСОз, органічну фазу відокремлюють і її знову промивають водою. Далі концентрують у вакуумі і продукт очищають хроматографією на силікагелі.To a solution of 500 mg (1.3 mmol) tert-butyl ether of 12-III-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)ucarbamic acid in 50 ml of СНоСі», 5 bml of trifluoroacetic acid and the reaction mixture are added for 2 hours stir at CT. Next, it is concentrated in a vacuum, mixed with water and CH2SiO2, the pH value is set to alkaline with the help of a CoCO3 solution, the organic phase is separated and washed again with water. Then it is concentrated in a vacuum and the product is purified by chromatography on silica gel.

Вихід: З5Омг (95,090 від теорії).Output: Z5Omg (95.090 from theory).

Сі3Н.УВгМо (М-281,20). 70 Розр.: молекулярний пік (МАН): 281/283; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 281/283.Si3N.UVgMo (M-281,20). 70 Resolution: molecular peak (MAN): 281/283; detection: molecular peak (MAN)": 281/283.

Значення К,: 0,08 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 95:5:0,5). 2.121.е. 52-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиValue of K,: 0.08 (silica gel, СНоSiO/Меон/мноз with a ratio of 95:5:0.5). 2.121.e. 52-IZ-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 14їмг (0О,Бммоля) 2-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиламіну і 11бмг (О0,5ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method from 14 mg (00.5 mmol) of 2-3-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenylethylamine and 11 mg (0.5 mmol) of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 14Омг (56,590 від теорії).Output: 14Omg (56,590 from theory).

СовНоаВГСІМоО (М-495,85).SovNoaVGSIMoO (M-495,85).

Розр.: молекулярний пік (МАН)": 49574977499; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 49574977499.Res: Molecular Peak (MAN)": 49574977499; Detect: Molecular Peak (MAN)": 49574977499.

Час утримання при РХВТ: 6,бхв (метод А).Retention time at RHVT: 6, bhv (method A).

Приклад 2.122: 12-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.122: 4-bromo-3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid 12-13-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide

ВеVe

Ф ;F;

Ь оb o

НN

Ве М... / | їй 2.122.а. 4'-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонова кислота сVe M... / | she is 2.122.a. 4'-bromo-3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid p

До розчину 1,1г (5ммолів) 4-бром-2-фторбензойної кислоти в бмл ДМФ і 5мл діоксану послідовно додають 32 1,04г (Бммолів) 4-бромфенілборонової кислоти, 115мг (0,1ммоля) тетракіс(трифенілфосфін)іпаладію і 2мл (ге) 2-молярного розчину Ма2СО» і реакційну суміш протягом 2год нагрівають із зворотним холодильником. Для повного завершення реакції знову змішують з 250мг (1,25ммоля) 4-бромфенілборонової кислоти і нагрівають із зворотним холодильником ще протягом 2год. Потім реакційну суміш у гарячому стані фільтрують Через « скловолокнистий фільтр, промивають водою, підкисляють розведеним розчином КНЗО,, осад, який утворився, відокремлюють вакуум-фільтрацією і промивають водою. Залишок розтирають з ацетонітрилом і невеликою - с кількістю Месн, відфільтровують речовину, яка не розчинилася, фільтрат концентрують, залишок розтирають з "» меон і продукт відокремлюють вакуум-фільтрацією. " Вихід: 14Омг (9,595 від теорії).To a solution of 1.1 g (5 mmol) of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid in bml of DMF and 5 ml of dioxane, 32 1.04 g (Bmmol) of 4-bromophenylboronic acid, 115 mg (0.1 mmol) of tetrakis(triphenylphosphine)ipalladium and 2 ml ( g) of a 2-molar solution of Ma2СО" and the reaction mixture is heated under reflux for 2 hours. To complete the reaction, it is again mixed with 250 mg (1.25 mmol) of 4-bromophenylboronic acid and heated under reflux for another 2 hours. Then the reaction mixture while hot is filtered through a glass fiber filter, washed with water, acidified with a diluted solution of KNZO, the precipitate formed is separated by vacuum filtration and washed with water. The residue is triturated with acetonitrile and a small amount of Mesn, the undissolved substance is filtered off, the filtrate is concentrated, the residue is triturated with "» meon and the product is separated by vacuum filtration. " Yield: 14Omg (9.595 from theory).

СізНаВггО» (М-295,11).SizNaVggO" (M-295,11).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 293/295; виявл.: молекулярний пік (МАН): 293/295. со Значення КТГ. 0,5 (силікагель, СНЬСІ./Меон у співвідношенні 9:1). ко 2.122.6. 12-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4"-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти со Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 14їмг (0О,Бммоля) с 20 2-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиламіну і 140мг (0,47ммоля) 4"-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти. бо» Вихід: 1Омг (3,890 від теорії).Resolution: molecular peak (MAN): 293/295; detection: molecular peak (MAN): 293/295. so Value of KTG. 0.5 (silica gel, SNSI./Meon in the ratio 9:1). ko 2.122.6. 12-13-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide 4"-bromo-3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid so , Bmmol) with 20 2-III-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethylamine and 140mg (0.47mmol) of 4"-bromo-3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid. bo" Output: 1Omg (3.890 from theory).

СовНозВо Мо (М-558,29).SovNozVo Mo (M-558,29).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 557/559/561; виявл.: молекулярний пік (МАН): 557/559/561.Resolution: molecular peak (MAN): 557/559/561; detection: molecular peak (MAN): 557/559/561.

Час утримання при РХВТ: 7 Охв (метод А).Retention time at RHVT: 7 Ohv (method A).

Ф! Приклад 2.123: 12-(3З-аміно-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко 60 б5F! Example 2.123: 12-(3Z-amino-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid ko 60 b5

Й і ин .М ЩіY and in. M. Shchi

МН,MH,

До розчину 4Омг (0,08ммоля) трет-бутилового ефіру (5-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|етил)-2-піролідин-1-ілметилфеніл)карбамінової кислоти (див. приклад 2.116) у Змл СНЬСІ» додають 0,12мл трифтороцтової кислоти і реакційну суміш залишають перемішуватися наTo a solution of 4 mg (0.08 mmol) of tert-butyl ether (5-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)-2-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)carbamic acid (see example 2.116) in 3 ml of SNHSI » add 0.12 ml of trifluoroacetic acid and leave the reaction mixture to stir for

Вихідні при КТ. Далі концентрують у вакуумі, змішують з напівнасиченим розчином МанСоО»з, екстрагують ЕЮАс і органічну фазу сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника залишок очищають за допомогоюWeekend at CT. Next, it is concentrated in a vacuum, mixed with a half-saturated solution of ManSoO»z, extracted with EtOAc, and the organic phase is dried over M950. After removing the desiccant and the solvent, the residue is cleaned using

РХВТ.RHVT.

Вихід: Змг (7,390 від теорії).Output: Zmg (7,390 from theory).

СовНовСІМазО.СоНЕзО» (М-548,01). счSovNovSIMAzO.SoNEzO" (M-548,01). high school

Розр.: молекулярний пік (МАН): 434/436; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 434/436. оResolution: molecular peak (MAN): 434/436; detection: molecular peak (MAN)": 434/436. o

Час утримання при РХВТ: 5,35хв (5їаріе Вопа С18, З3,5мкм, вода/ацетонітрил/"мурашина кислота в співвідношенні 6:4:0,015).Retention time at RHCVT: 5.35 min (5-sieve Vopa C18, C3.5 μm, water/acetonitrile/"formic acid in the ratio 6:4:0.015).

Приклад 2.124: етил|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти зо | о ів) . (ге) й | йExample 2.124: ethyl|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

ОС 9 шо , І , , 2 с 2.124.а. ЕтилІ2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амінOS 9 sho , I , , 2 s 2.124.a. Ethyl2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine

До розчину 204мг (1,О0ммоль) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і О0,17мл триетиламіну в бмл ТГФ по и - . НЯ . . а краплях додають розчин 89мкл (1,1ммоля) етилиодиду в їмл ТГФ і реакційну суміш перемішують протягом 24год при КТ. Далі змішують з насиченим розчином МансСоО», екстрагують Е(ОдАс і органічну фазу сушать над Мао).To a solution of 204 mg (1.00 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 0.17 ml of triethylamine in bml of THF according to i - . NO. . and a solution of 89 μl (1.1 mmol) of ethyl iodide in one ml of THF is added dropwise, and the reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature. Next, it is mixed with a saturated solution of MansSoO, E(OdAs) is extracted and the organic phase is dried over MAO.

Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції. оо Вихід: 7Омг (30,195 від теорії). 2.124.6. ЕтилІ|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти ко Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 7Омг (0,Зммоля) етилІ2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміну і 8імг (0,35ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.After removing the desiccant and the solvent, the residue without purification is used in the next reaction. oo Output: 7Omg (30.195 from theory). 2.124.6. Ethyl|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid ko This compound is obtained in accordance with the general methodology | with 7 mg (0.3 mmol) of ethyl 12-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 8 mg (0.35 mmol) of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 20мг (14,995 від теорії). 1 СовНіз4СІМоО (М-447,03). сю» Розр.: молекулярний пік (МАН): 447/449; виявл.: молекулярний пік (МАН): 447/449.Yield: 20mg (14.995 from theory). 1 SovNiz4SIMoO (M-447,03). syu» Resolution: molecular peak (MAN): 447/449; detection: molecular peak (MAN): 447/449.

Час утримання при РХВТ: 6,92хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.92 min (method A).

Приклад 2.125: Ізобутил|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.125: Isobutyl|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

СІSI

Ф) коF) co

2.125.а. ІзобутилІ2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амін2.125.a. Isobutyl 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine

Розчин 204мг (1,О0ммоль) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 9Умкл (1,0ммоль) ізомасляного альдегіду в 20мл ТГФ трохи підкисляють льодяною оцтовою кислотою, змішують з 253мг (1,2ммоля) Мавн(оОгс) з іA solution of 204 mg (1.00 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 9 µl (1.0 mmol) of isobutyric aldehyde in 20 ml of THF is slightly acidified with glacial acetic acid, mixed with 253 mg (1.2 mmol) of Mov(oOgs) with and

Залишають на ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційну суміш змішують з напівнасиченим розчиномThey are left overnight to stir under CT. Then the reaction mixture is mixed with a semi-saturated solution

Мансо»з, ретельно екстрагують ЕЮАс, водну фазу насичують КСО» і екстрагують ЕЮАс. Об'єднані органічні фази сушать над М950,. Після видалення осушника і розчинника залишок без очищення використовують у наступній реакції.Manso»z, thoroughly extracted with EtOAc, the aqueous phase is saturated with KSO» and extracted with EtOAc. The combined organic phases are dried over M950,. After removing the desiccant and the solvent, the residue without purification is used in the next reaction.

Вихід: 25Омг (96,0905 від теорії).Output: 25Ω (96.0905 from theory).

С47НовМо (М-260,43).C47NovMo (M-260,43).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 261; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 261.Resolution: molecular peak (MAN): 261; detection: molecular peak (MAN) 7: 261.

Значення К,: 0,4 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 8:2:0,2). 2.125.6. Ізобутил|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиThe value of K,: 0.4 (silica gel, SNSI./Meon/mnH" in the ratio 8:2:0.2). 2.125.6. Isobutyl|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 25О0мг (0,9бммоля) 75 ізобутилІ2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміну і 244мг (1,05ммоля) 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method with 2500 mg (0.9 mmol) of 75 isobutyl12-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 244 mg (1.05 mmol) of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 6б7мг (14,7905 від теорії).Output: 6b7mg (14.7905 from theory).

СзоНз5СІМоО (М-475,08).SzoNz5SIMoO (M-475,08).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 475/477; виявл.: молекулярний пік (МАН): 475/477.Resolution: molecular peak (MAN): 475/477; detection: molecular peak (MAN): 475/477.

Час утримання при РХВТ: 7,67хв (метод А).Retention time at RHVT: 7.67 min (method A).

Приклад 2.126: Циклогекс-З-енілметил-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 2.126.а. Циклогекс-3З-енілметил-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амінExample 2.126: Cyclohex-3-enylmethyl-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 2.126.a. Cyclohex-33-enylmethyl-(2-(4-pyrrolidine) -1-ylmethylphenyl)ethyl|amine

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.125.а з 204мг (1,Оммоль) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 114мкл (1,Оммоль) 1,2,3,6-тетрагідробензальдегіду. ГаThe indicated compound is obtained similarly to example 2.125.a from 204 mg (1.Omol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 114 μl (1.Omol) of 1,2,3,6-tetrahydrobenzaldehyde. Ha

Вихід: 10Омг (33,590 від теорії). оOutput: 10Ω (33,590 from theory). at

СооНзоМео (М-298,48).SooNzoMeo (M-298,48).

Значення К,: 0,2 (силікагель, СНЬСІ./Меон/мнН» у співвідношенні 8:2:0,2). 2.126.6. Циклогекс-3-енілметил-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиThe value of K,: 0.2 (silica gel, SNSI./Meon/mnH" in the ratio 8:2:0.2). 2.126.6. Cyclohex-3-enylmethyl-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 70Омг (0,34ммоля) со циклогекс-3-енілметил-|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|аміну і 8бмг (0,37ммоля) 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти. ююThe specified compound is obtained according to the general method with 70 mg (0.34 mmol) of cyclohex-3-enylmethyl-|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|amine and 8 mg (0.37 mmol) of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid. i am

Вихід: 4бмг (26,895 від теорії). соOutput: 4bmg (26,895 from theory). co

СззНаі7СІМоО (М-513,13).SzzNai7SIMoO (M-513,13).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 513/515; виявл.: молекулярний пік (МАН): 513/515. сяResolution: molecular peak (MAN): 513/515; detection: molecular peak (MAN): 513/515. sia

Час утримання при РХВТ: 8,20хв (метод А). (со)Retention time at RHVT: 8.20 min (method A). (so)

Приклад 2.127: БензиліІ2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиExample 2.127: Benzyl12-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

СІSI

«"

Фф - с 2» М і о М о ко со 20 2.127.а. Бензил(|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амін о Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.125.а з 204мг (1,Оммоль) сю» 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 102мкл (1,О0ммоль) бензальдегіду.Ff - s 2» M i o M o ko so 20 2.127.a. Benzyl(|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine) This compound is obtained similarly to example 2.125.a from 204 mg (1.Omol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 102 μl (1.O0 mmol) of benzaldehyde.

Вихід: 16Омг (54,390 від теорії).Output: 16Omg (54,390 from theory).

Со2оНовМо (М-294,44). 25 Значення К,: 0,28 (силікагель, СНоСІз-Меон/нмнН » У співвідношенні 8:2:0,2). 2.127.6. Бензилі|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти о Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 1бОмг (0,54ммоля)So2oNovMo (M-294,44). 25 Value of K,: 0.28 (silica gel, СНоСИз-Меон/nmН» In the ratio 8:2:0.2). 2.127.6. Benzyl|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid o The specified compound is obtained according to the general method | with 1bOmg (0.54mmol)

Ккз бензил/(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміну і 14Омг (О0,6бОммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.Kkz of benzyl/(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 14Omg (O0.6bOmole) of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 1бмг (5,895 від теорії). 60 СззНаізСІМоО (М-509,10).Output: 1bmg (5.895 from theory). 60 SzzNaizSIMoO (M-509,10).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 509/511; виявл.: молекулярний пік (МАН): 509/511.Resolution: molecular peak (MAN): 509/511; detection: molecular peak (MAN): 509/511.

Час утримання при РХВТ: 7,51хв (метод А).Retention time at RHVT: 7.51 min (method A).

Приклад 2.128: Циклогексилметил(і2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти б5Example 2.128: Cyclohexylmethyl(i2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid b5

СІ очSI points

СWITH

170 с шо170 s sho

М. о 2.128.а. Циклогексилметил|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амін т Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.125.а з 204мг (1,Оммоль) 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 121мкл (1,0ммоль) циклогексанкарбальдегіду.M. at 2.128.a. Cyclohexylmethyl|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|amine t The indicated compound is obtained similarly to example 2.125.a from 204 mg (1.Omol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 121 μl (1. 0 mmol) of cyclohexanecarbaldehyde.

Вихід: 10Омг (33,390 від теорії).Output: 10Ω (33,390 from theory).

СооНзо Мо (М-300,49).SooNzo Mo (M-300,49).

Значення К,: 0,18 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 8:2:0,2). 2.128.6. Циклогексилметил(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислотиValue of K,: 0.18 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 8:2:0.2). 2.128.6. Cyclohexylmethyl(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 70Омг (0,3Зммоля) циклогексилметилі2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміну і 8бмг (0,37ммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.The specified compound is obtained according to the general method with 70 mg (0.3 mmol) of cyclohexylmethyl2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 8 mg (0.37 mmol) of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid.

Вихід: 7Омг (40,895 від теорії). с 79. СзаНазСІМ»О (М-515,15). 5)Output: 7Omg (40.895 from theory). p. 79. SzaNazSIM»O (M-515,15). 5)

Розр.: молекулярний пік (МАН): 515/517; виявл.: молекулярний пік (МАН): 515/517.Resolution: molecular peak (MAN): 515/517; detection: molecular peak (MAN): 515/517.

Час утримання при РХВТ: 8,63хв (метод А).Retention time at RHVT: 8.63 min (method A).

Приклад 2.129: Циклопропілметил (|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|іамід 4 -хлорбіфеніл-4-карбонової с 3р Кислоти ів) сі со сExample 2.129: Cyclopropylmethyl (|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|iamide 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acids 3r Acids iv)

Ре : соRe: co

АAND

« - с М о ;» 2.129.а. Циклопропілметил|2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амін"- with M o ;" 2.129.a. Cyclopropylmethyl|2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|amine

Вказану сполуку одержують аналогічно до прикладу 2.125.а з 204мг (1,Оммоль) со 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну і 75мкл (1,0ммоль) циклопропанкарбальдегіду.The specified compound is prepared similarly to example 2.125.a from 204 mg (1.0 mmol) of 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 75 μl (1.0 mmol) of cyclopropanecarbaldehyde.

Вихід: 10Омг (38,790о від теорії). іо) С47НовМ» (М-258,41).Output: 10Ω (38.790o from theory). io) C47NovM" (M-258,41).

Значення К,: 0,30 (силікагель, СНоСІО/Меон/мн з у співвідношенні 8:2:0,2). со 50 2.129.6. Циклопропілметил(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти 1 Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 70Омг (0,39ммоля) циклопропілметилі2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліаміну і 100мг (04Зммоля) 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової (з кислоти.Value of K,: 0.30 (silica gel, СНоСИО/Меон/мноз with a ratio of 8:2:0.2). so 50 2.129.6. Cyclopropylmethyl(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid 1 The specified compound is obtained according to the general method from 70 mg (0.39 mmol) of cyclopropylmethyl2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine and 100 mg (04 mmol) of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (from acid.

Вихід: 23мг (12,695 від теорії).Yield: 23mg (12.695 from theory).

СзоНззСІМоО (М-473,06). -279-SzoNzzSIMoO (M-473,06). -279-

ГФ) Розр.: молекулярний пік (МАН): 473/475; виявл.: молекулярний пік (МАН)": 473/475.HF) Resolution: molecular peak (MAN): 473/475; detection: molecular peak (MAN)": 473/475.

Ф Час утримання при РХВТ: 7 ,45хв (метод А).Ф Retention time at RHVT: 7.45 minutes (method A).

Приклад 2.130: 4-пентил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід 60 б5 ц КИ уExample 2.130: 4-pentyl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|Senzamide 60 b5 c KI u

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля) і 4-пентилбензойної кислоти (9бмг, 0,5Оммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102mg, 0.5Omol) and 4-pentylbenzoic acid (9bmg, 0.5Omol).

Вихід: 75мг (39,695 від теорії).Yield: 75mg (39.695 from theory).

СоБНіАМоО (М-378,56). 19 Розр.: молекулярний пік (МАН): 379; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 379.SoBNiAMoO (M-378,56). 19 Resolution: molecular peak (MAN): 379; detection: molecular peak (MAN) "7: 379.

Час утримання при РХВТ: 6,5хв (метод А).Retention time at RHVT: 6.5 min (method A).

Приклад 2.131: 4-бутил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід оо сExample 2.131: 4-butyl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|Senzamid oo c

М. о оM. o o

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (102мг, О,5Оммоля) і 4-бутилбензойної кислоти (8У9мг, 0,5Оммоля). с зо Вихід: бОмг (32,995 від теорії).The specified compound is obtained according to the general method from 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102mg, 0.5Omol) and 4-butylbenzoic acid (8U9mg, 0.5Omol). s zo Output: bOmg (32.995 from theory).

СодНаза МО (М-364,54). Ів)SodNaz MO (M-364,54). C)

Розр.: молекулярний пік (МАН): 365; виявл.: молекулярний пік (МАН): 365. соResolution: molecular peak (MAN): 365; detection: molecular peak (MAN): 365. so

Час утримання при РХВТ: 6б,Охв (метод А).Retention time at RHVT: 6b, Ohv (method A).

Приклад 2.132: 4-бутиламіно-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід сExample 2.132: 4-butylamino-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide c

Н со і ; й : : м , 8 с - . » " М о й й . й й й й й со Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (204мг, 1,Оммоль) і 4-бутиламінобензойної кислоти (155мг, 0,вОммоля). ке Вихід: ЗОмг (9,995 від теорії). о СодНзаМзО (М-379,55).H so and ; and : : m , 8 s - . » " M o y y . y y y y y co This compound is obtained in accordance with the general methodology | from 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (204mg, 1.Omol) and 4-butylaminobenzoic acid (155mg, 0 ,vOmmol). ke Output: ZOmg (9.995 from theory). o SodNzaMzO (M-379.55).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 380; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 380. 1 Час утримання при РХВТ: 6б,Охв (метод А). (з Приклад 2.133: 4-(1-метилбутил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамідResolution: molecular peak (MAN): 380; detection: molecular peak (MAN) ": 380. 1 Retention time at HCVT: 6b, Ohv (method A). (from Example 2.133: 4-(1-methylbutyl)-M-(2-(4-pyrrolidine-1 -ylmethylphenyl)ethyl|benzamide

А о бо С шоШИ ЯAnd oh bo S shoSHY Ya

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну 65 (82мг, 0,4Оммоля) і 4-(1-метилбутил)бензойної кислоти (75мг, О,39ммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine 65 (82 mg, 0.4 mmol) and 4-(1-methylbutyl)benzoic acid (75 mg, 0.39 mmol).

Вихід: 4Омг (27,195 від теорії).Output: 4Omg (27.195 from theory).

СодНаза МО (М-378,56).SodNaz MO (M-378,56).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 379; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 379.Resolution: molecular peak (MAN): 379; detection: molecular peak (MAN) "7: 379.

Час утримання при РХВТ: 4,Зхв (метод Б).Retention time at RHVT: 4, Zhv (method B).

Приклад 2.134: М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил1-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамідExample 2.134: M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl 1-4-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzamide

Е о. лих д ТЕ | І Е щиE about disaster d TE | And E shchi

Пп о 2.134.а. Метиловий ефір 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойної кислотиPp at 2.134.a. 4-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzoic acid methyl ester

До розчину З04мг (2,0ммоля) метилового ефіру 4-гідроксибензойної кислоти в їОмл ДМФ додають бОв8мг (44ммоля) К 2СО3, а потім 382мг (2,О0ммоля) 1-бром-4,4,4-трифторбутану. Суміш залишають на ніч перемішуватися при КТ, після чого знову змішують з 1-бром-4,4,4-трифторбутаном і перемішують протягом наступних 24год при КТ. Потім реакційний розчин розбавляють водою і двічі ретельно екстрагують ЕАс.To a solution of 304 mg (2.0 mmol) of methyl ether of 4-hydroxybenzoic acid in 10 ml of DMF, add 8 mg (44 mmol) of K 2CO3, and then 382 mg (2.00 mmol) of 1-bromo-4,4,4-trifluorobutane. The mixture is left to stir overnight at RT, after which it is again mixed with 1-bromo-4,4,4-trifluorobutane and stirred for the next 24 hours at RT. Then the reaction solution is diluted with water and carefully extracted twice with EAs.

Об'єднані органічні екстракти сушать над Мо5О, і концентрують у вакуумі. Сирий продукт без додаткового очищення використовують у реакції на наступній стадії. сThe combined organic extracts were dried over Mo5O and concentrated in vacuo. The crude product without additional purification is used in the reaction at the next stage. with

Вихід: 50Омг (95,390 від теорії).Output: 50Ω (95,390 from theory).

Сі2НізЕзОз (М-262,23). о)Si2NizEzOz (M-262,23). at)

Розр.: молекулярний пік (МАН): 263; виявл.: молекулярний пік (МАН): 263.Resolution: molecular peak (MAN): 263; detection: molecular peak (MAN): 263.

Значення КК. 0,9 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). 2.134.6. 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойна кислота со зо До розчину 500мг (1,9ммоля) метилового ефіру 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойної кислоти в 7мл ТГФ додають 10,О0мл (10,О0ммолів) 1-молярного розчину їдкого натрію. Суміш перемішують впродовж 8год при іо) нагріванні із зворотним холодильником. Після цього ТГФ видаляють у вакуумі і залишок підкисляють соляною со кислотою. Утворений осад після фільтрації сушать на повітрі.The value of CC. 0.9 (silica gel, petroleum ether/E(OAc in the ratio 6:4). 2.134.6. 4-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzoic acid so zo To a solution of 500 mg (1.9 mmol) of methyl ether 4- (4,4,4-trifluorobutoxy)benzoic acid in 7 ml of THF add 10.00 ml (10.00 mmol) of a 1-molar solution of caustic sodium. The mixture is stirred for 8 hours under io) heating with a reflux condenser. After that, THF is removed in vacuo and the residue is acidified with hydrochloric acid. The precipitate formed after filtration is dried in air.

Вихід: З5Омг (73,990 від теорії). сеOutput: Z5Omg (73.990 from theory). everything

С414Н44Ез3О3 (М-248,20). соC414H44Ez3O3 (M-248.20). co

Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7 247; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 247.Resolution: molecular peak (M-H) 7,247; detection: molecular peak (M-H): 247.

Час утримання при РХВТ: 7,5хв (метод А). 2.134.в.. М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-4-(4,4,4-трифторбутокси)бензамідRetention time at RHVT: 7.5 min (method A). 2.134.v.. M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl/|-4-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну « 20 (102мг, 0,5Оммоля) і 4-(4,4,4-трифторбутокси)бензойної кислоти (124мг, О0,5Оммоля). - с Вихід: З7мг (17,095 від теорії). й СоаНоовбзМ2О» (М-434,51). ,» Розр.: молекулярний пік (МАН): 435; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 435.The specified compound is obtained according to the general method from 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine « 20 (102mg, 0.5Omol) and 4-(4,4,4-trifluorobutoxy)benzoic acid (124mg, О0.5Omol). - s Yield: 37mg (17.095 from theory). and SoaNoovbzM2O" (M-434,51). ,» Resolution: molecular peak (MAN): 435; detection: molecular peak (MAN) "7: 435.

Час утримання при РХВТ: 5,8хв (метод А).Retention time at RHVT: 5.8 min (method A).

Приклад 2.135: З-метил-4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|Сензамід со о) до со :Example 2.135: 3-methyl-4-pent-1-ynyl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|Senzamide co o) to co:

Н і-й (» тн и МО, ря С ВШ ЇN i-y (» tn i MO, rya S VSH Y

Ф) шк ! ще 2.135.а. Метиловий ефір З-метил-4-пент-1-инілбензойної кислоти ко До розчину 458мг (2,0ммоля) метилового ефіру 4-бром-3-метилбензойної кислоти в З 0мл ДМФ послідовно додають 0,ЗОмл (4, О0ммоля) пентину, О,5бмл (4,О0ммоля) триетиламіну, 7Омг (0О,ммоля) хлориду 60 біс(трифенілфосфін)паладію(І) і 19мг (0,їммоля) йодиду міді(). Потім реакційний розчин протягом 1ОхХв перемішують у мікрохвильовій печі при потужності випромінювання 20Оват і температурі 6520. Далі додатково додають 0,20мл (2,О0ммоля) пентину і реакційний розчин перемішують ще протягом 20хв у мікрохвильовій печі при потужності випромінювання 20Оват і температурі 702. Після цього суміш розбавляють ЗОмл ЕЮАс, фільтрують через целіт і фільтрат тричі промивають 5Омл води. Об'єднані органічні екстракти сушать над бо МазоО,, фільтрують через активоване вугілля і розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (циклогексан, а потім суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 9:1).F) shk! another 2.135.a. Methyl ether of 3-methyl-4-pent-1-ynylbenzoic acid. To a solution of 458 mg (2.0 mmol) of methyl ether of 4-bromo-3-methylbenzoic acid in 30 ml of DMF, 0.3 ml (4.00 mmol) of pentyne, O 5 bml (4.00 mmol) of triethylamine, 7 mg (0.00 mmol) of 60 bis(triphenylphosphine)palladium(I) chloride and 19 mg (0.00 mmol) of copper iodide (). Then the reaction solution is stirred for 10 minutes in a microwave oven at a radiation power of 20 Watts and a temperature of 6520. Then, 0.20 ml (2.00 mmol) of pentine is additionally added and the reaction solution is stirred for another 20 minutes in a microwave oven at a radiation power of 20 Watts and a temperature of 702. After that, the mixture dilute with 30 ml of EtOAc, filter through celite and wash the filtrate three times with 5 ml of water. The combined organic extracts were dried over Na2SO4, filtered through activated carbon, and the solvent was removed in vacuo. The product is purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane followed by a 9:1 mixture of cyclohexane/ethyl acetate).

Вихід: 20Омг (46,290о від теорії).Output: 20Ω (46.290o from theory).

С1аНівО» (М-216,28).S1aNivO" (M-216,28).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 217; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 217.Resolution: molecular peak (MAN): 217; detection: molecular peak (MAN) 7: 217.

Час утримання при РХВТ: 6,8хв (метод Б). 2.135.6. З-метил-4-пент-1-инілбензойна кислотаRetention time at RHVT: 6.8 min (method B). 2.135.6. 3-methyl-4-pent-1-ynylbenzoic acid

До розчину 200мг (0,93ммоля) метилового ефіру З-метил-4-пент-1-инілбензойної кислоти в Змл метанолу додають З,Омл (З, Оммоля) 1-молярного розчину їдкого натрію. Далі суміш протягом Згод перемішують при 70 нагріванні із зворотним холодильником. Після цього реакційний розчин розбавляють водою й однократно екстрагують 40мл ЕЮАс. Водну фазу підкисляють 1-молярним розчином КНЗО , і двічі екстрагують 40млTo a solution of 200 mg (0.93 mmol) of methyl ether of 3-methyl-4-pent-1-ynylbenzoic acid in 3 ml of methanol, add 3.0 ml (3.0 mmol) of a 1-molar solution of caustic sodium. Next, the mixture is stirred at 70°C under reflux for several hours. After that, the reaction solution is diluted with water and extracted once with 40 ml of EtOAc. The aqueous phase is acidified with a 1-molar solution of KNZO, and 40 ml is extracted twice

ЕЮОАс. Об'єднані органічні фази сушать над Мо950О,. Після видалення осушника і розчинника сирий продукт без додаткового очищення використовують у реакції на наступній стадії.EUOAs. The combined organic phases are dried over Mo950O,. After removing the desiccant and the solvent, the crude product is used in the reaction at the next stage without further purification.

Вихід: 5Омг (26,7905 від теорії).Output: 5Omg (26.7905 from theory).

Сі3Н4205 (М-202,26).Si3H4205 (M-202.26).

Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7 201; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 201.Resolution: molecular peak (M-H) 7,201; detection: molecular peak (M-H): 201.

Час утримання при РХВТ: 5,бхв (метод Б). 2.135.в. З-метил-4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметил феніл)етил|СензамідRetention time at RHVT: 5, bhv (method B). 2.135.v. 3-methyl-4-pent-1-ynyl-N-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl phenyl)ethyl|Senzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (51мг, 0,25ммоля) і З-метил-4-пент-1-инілбензойної кислоти (5Омг, О0,25ммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (51 mg, 0.25 mmol) and 3-methyl-4-pent-1-ynylbenzoic acid (5 mg, 0.25 mmol).

Вихід: 22мг (22,995 від теорії).Yield: 22mg (22.995 from theory).

СовНзаМоО (М-388,558).SovNzaMoO (M-388,558).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 389; виявл.: молекулярний пік (МАН) ": 389.Resolution: molecular peak (MAN): 389; detection: molecular peak (MAN) ": 389.

Час утримання при РХВТ: 6,Охв (метод А). сRetention time at RHVT: 6, Ohv (method A). with

Приклад 2.136: 4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід о нн шк; сExample 2.136: 4-pent-1-ynyl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide o nn shk; c

НІ ів)NO iv)

М. , со сM., from the village

М ! о со 2.136.а. Етиловий ефір 4-пент-1-инілбензойної кислотиM! o so 2.136.a. Ethyl ether of 4-pent-1-ynylbenzoic acid

До розчину 552мг (2,0ммоля) етилового ефіру 4-йодбензойної кислоти в Змл ДМФ послідовно додають « 20 0,З9мл (4ммоля) 1-пентину, 0,5бмл триетиламіну, 7Омг (О0,їммоля) хлориду біс(трифенілфосфін)паладіюці!) і 19мМг З7З (О,Тммоля) Сиї. Потім реакційний розчин протягом 4год перемішують при 802С. Далі суміш розбавляють ЗОмл с ЕЮОАс, фільт і і і і і і ; рують через целіт, фільтрат тричі промивають водою порціями по 50мл і сушать над Мао5О». Після :з» фільтрації через активоване вугілля розчинник видаляють у вакуумі. Продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (циклогексан, а потім суміш циклогексан/етилацетат у співвідношенні 9:1).To a solution of 552 mg (2.0 mmol) of ethyl ether of 4-iodobenzoic acid in 3 ml of DMF, 20 0.39 ml (4 mmol) of 1-pentyne, 0.5 b ml of triethylamine, 7 mg (O0.1 mmol) of bis(triphenylphosphine) palladium chloride are successively added! and 19mMg of Z7Z (O,Tmmolya) Siia. Then the reaction solution is stirred at 802C for 4 hours. Next, the mixture is diluted with 300 ml of ЕХОАs, filter and i i i i i i ; filtered through celite, the filtrate is washed three times with water in portions of 50 ml each and dried over Mao5O". After filtration through activated carbon, the solvent is removed under vacuum. The product is purified by column chromatography on silica gel (cyclohexane followed by a 9:1 mixture of cyclohexane/ethyl acetate).

Вихід: 15Омг (34,790о від теорії). о С1аНівО» (М-216,282).Output: 15Ω (34.790o from theory). about S1aNivO" (M-216,282).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 217; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 217. ко Час утримання при РХВТ: 6,8хв (метод Б). со 2.136.6. 4-пент-1-инілбензойна кислотаResolution: molecular peak (MAN): 217; detection: molecular peak (MAN) 7: 217. ko Retention time at RT: 6.8 min (method B). so 2.136.6. 4-pent-1-ynylbenzoic acid

До розчину 150мг (0,69ммоля) етилового ефіру 4-пент-1-инілбензойної кислоти в Змл метанолу додаютьTo a solution of 150 mg (0.69 mmol) of ethyl ether of 4-pent-1-ynylbenzoic acid in 3 ml of methanol, add

Ге) 5,Омл (5,О0ммолів) 1-молярного розчину їдкого натрію. Далі суміш перемішують протягом Згод при нагріванні із сз зворотним холодильником. Після цього реакційний розчин розбавляють водою й однократно екстрагують 40млGe) 5.Oml (5.00 mmol) of a 1-molar solution of caustic sodium. Next, the mixture is stirred for 30 minutes under reflux. After that, the reaction solution is diluted with water and 40 ml is extracted once

ЕТАс. Водну фазу підкисляють 1-молярним розчином КНБО , і двічі екстрагують 40мл ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Сирий продукт без додаткового очищення використовують у реакції на наступній стадії.ETAs. The aqueous phase is acidified with a 1-molar solution of KNBO, and extracted twice with 40 ml of EtOAc. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. The crude product without additional purification is used in the reaction at the next stage.

Вихід: 15Омг (11595 від теорії). (Ф. С12Н4205(М-188,23). км Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7: 187; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 187.Output: 15 Ohms (11595 from theory). (F. С12Н4205(М-188,23). km Resolution: molecular peak (М-Н) 7: 187; detection: molecular peak (М-Н): 187.

Значення К. 0,2 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 8:2). 60 2.136.в. 4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамідValue of K. 0.2 (silica gel, petroleum ether/E(OAc in the ratio 8:2). 60 2.136.v. 4-pent-1-ynyl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl |benzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-шметилфеніл)етиламіну (163Змг, О,вОммоля) і 4-пент-1-инілбензойної кислоти (15Омг, О,8Оммоля).The specified compound is obtained according to the general method from 2-(4-pyrrolidin-1-methylphenyl)ethylamine (163 mg, 0.8 mmol) and 4-pent-1-ynylbenzoic acid (15 mg, 0.8 mmol).

Вихід: 122мг (40,996 від теорії).Yield: 122mg (40.996 from theory).

СоБНзоМоО (М-374,53). 65 Розр.: молекулярний пік (МАН): 375; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 375.SoBNzoMoO (M-374,53). 65 Resolution: molecular peak (MAN): 375; detection: molecular peak (MAN) 7: 375.

Значення К,: 0,35 (силікагель, ЕЮАс/метанол/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).K value: 0.35 (silica gel, EtOAc/methanol/MH in the ratio 9:1:0.1).

Приклад 2.137: (4-пент-1-еніл)-М-(2-(4-тролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамідExample 2.137: (4-pent-1-enyl)-M-(2-(4-trolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide

Н й: о сп Ї 2.137.а. Метиловий ефір 4-пент-1-енілбензойної кислотиN y: o sp Y 2.137.a. 4-pent-1-enylbenzoic acid methyl ester

До розчину 1,08г (2,2ммоля) (4-метоксикарбонілбензил)утрифенілфосфонійброміду в 20мл ТГФ в атмосфері аргону при 02С додають 246бмг (2,2ммоля) трет-бутилату калію. Розчин жовтогарячого кольору перемішують ще 75 протягом 15хв при 02С, після чого змішують з 0,18мл (2,0ммоля) масляного альдегіду. Потім реакційний розчин протягом Згод кип'ятять із зворотним холодильником, після чого розбавляють ЕОАс. Органічну фазу двічі промивають водою, сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розтирають з діізопропіловим ефіром, фільтрують і фільтрат концентрують. Потім продукт очищають колонковою хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/Е(ЮАс у співвідношенні 6:14). Таким шляхом одержують метиловий ефір 4-пент-1-енілбензойної кислоти у вигляді суміші Е/7-ізомерів у співвідношенні 21.To a solution of 1.08 g (2.2 mmol) of (4-methoxycarbonylbenzyl)utriphenylphosphonium bromide in 20 ml of THF in an argon atmosphere at 02C, 246 mg (2.2 mmol) of potassium tert-butylate is added. The yellow-hot solution is stirred again for 15 minutes at 02С, after which it is mixed with 0.18 ml (2.0 mmol) of butyric aldehyde. Then the reaction solution is refluxed for 10 hours, after which it is diluted with EOAc. The organic phase is washed twice with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent is removed under vacuum. The residue is triturated with diisopropyl ether, filtered and the filtrate is concentrated. Then the product is purified by column chromatography on silica gel (petroleum ether/E(UAc in the ratio 6:14). In this way, the methyl ester of 4-pent-1-enylbenzoic acid is obtained in the form of a mixture of E/7-isomers in the ratio 21.

Вихід: З5Омг (56,590 від теорії).Output: Z5Omg (56,590 from theory).

СізНівО» (М-204,27).SizNivO" (M-204,27).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 204; виявл.: молекулярний пік (МАН) 7: 204.Resolution: molecular peak (MAN): 204; detection: molecular peak (MAN) 7: 204.

Значення К. 0,90 (силікагель, петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4). сч 2.137.6. 4-пент-1-енілбензойна кислота Ге)Value of K. 0.90 (silica gel, petroleum ether/EUAc in a ratio of 6:4). Article 2.137.6. 4-pent-1-enylbenzoic acid Ge)

До розчину З5Омг (1,71ммоля) етилового ефіру 4-пент-1-енілбензойної кислоти в 4мл метанолу додають 5,Омл (5,О0ммолів) 1-молярного розчину їдкого натрію. Далі суміш перемішують протягом 2год при нагріванні із зворотним холодильником. Потім розчинник видаляють у вакуумі і залишок змішують з б-молярним розчином соляної кислоти. Утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і сушать при 35923 у сушильній камері з со 3о циркуляцією повітря. Потім продукт очищають фільтрацією через силікагелеву колонку (петролейний ефір/ЕЮАс у співвідношенні 6:4).5.0 ml (5.00 mmol) of a 1-molar solution of caustic sodium is added to a solution of 35 mg (1.71 mmol) of ethyl ether of 4-pent-1-enylbenzoic acid in 4 ml of methanol. Next, the mixture is stirred for 2 hours under reflux. Then the solvent is removed in vacuo and the residue is mixed with a b-molar solution of hydrochloric acid. The precipitate formed is separated by vacuum filtration and dried at 35923 in a drying chamber with 30°C air circulation. The product is then purified by filtration through a silica gel column (petroleum ether/EuAc in the ratio 6:4).

Вихід: ЗООмг (92,190 від теорії). соOutput: ZOOmg (92,190 from theory). co

С412Н41205 (М-190,24). семС412Н41205 (М-190,24). family

Розр.: молекулярний пік (М-Н) 7 189; виявл.: молекулярний пік (М-Н): 189. соResolution: molecular peak (M-H) 7 189; detection: molecular peak (M-H): 189. so

Значення КК. 0,4 (силікагель, петролейний ефір/Е(ОАс у співвідношенні 6:4). 2.137.в. (4-пент-1-еніл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамідThe value of CC. 0.4 (silica gel, petroleum ether/E(OAc in the ratio 6:4). 2.137.v. (4-pent-1-enyl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide

Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну (З30бмг, 1,50ммоля) і 4-пент-1-енілбензойної кислоти (З0Омг, 1,5бммоля) у вигляді суміші Е/27-ізомерів у « співвідношенні 2:1. с Вихід: 13Омг (23,090 від теорії). 8The specified compound is obtained according to the general method from 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (330 mg, 1.50 mmol) and 4-pent-1-enylbenzoic acid (30 mg, 1.5 mmol) in the form of a mixture of E/27-isomers in the ratio 2:1 . s Output: 13Ω (23.090 from theory). 8

СоБНаза.МоО (М-376,547). з Розр.: молекулярний пік (МАН): 377; виявл.: молекулярний пік (МАН) "7: 377.SoBNaza.MoO (M-376,547). with Resolution: molecular peak (MAN): 377; detection: molecular peak (MAN) "7: 377.

Час утримання при РХВТ: 6,Охв (метод А).Retention time at RHVT: 6, Ohv (method A).

Приклад 2.138: З-хлор-4-циклогексил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід со . юю со ; й о н : се М с ВеШИ ЇExample 2.138: 3-chloro-4-cyclohexyl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide salt

ГФ) ! кі Вказану сполуку одержують відповідно до загальної методики | з 2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиламіну во (102мг, О,5Оммоля) і З-хлор-4-циклогексилбензойної кислоти (119мг, О,5Оммоля).GF) ! This compound is obtained according to the general method from 2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamine (102 mg, 0.5 mmol) and 3-chloro-4-cyclohexylbenzoic acid (119 mg, 0.5 mmol).

Вихід: 4бмг (21,695 від теорії).Output: 4bmg (21.695 from theory).

СовНззСІМоО (М-425,019).SovNzzSIMoO (M-425,019).

Розр.: молекулярний пік (МАН): 425/427; виявл.: молекулярний пік (МАН): 425/427.Resolution: molecular peak (MAN): 425/427; detection: molecular peak (MAN): 425/427.

Час утримання при РХВТ: 4,7хв (метод Б). 65 Нижче розглянуті експериментальні методи визначення антагоністичної у відношенні МОСН-рецептора активності запропонованих у винаході сполук. Крім цих методів у тих же цілях можна використовувати й інші,Retention time at RHVT: 4.7 min (method B). 65 Experimental methods of determining the antagonistic activity of the compounds proposed in the invention in relation to the MOSN receptor are considered below. In addition to these methods, others can be used for the same purposes,

відомі фахівцю в даній галузі експериментальні методи визначення антагоністичної у відношенні МСН-рецептора активності речовин, засновані, наприклад, на визначенні ступеня інгібування опосередковуваногоexperimental methods of determining the antagonistic activity of substances in relation to the MSN receptor are known to a specialist in this field, based, for example, on determining the degree of inhibition of the mediated

МеСН-рецептором пригнічення продукування ЦАМФ відповідно до методики, (описаної в Ноодаціфп М. і ін.у "Меїапіп-сопсепігайпу Погтопе апа їїз гесеріог аге ехргеззед апа їтопсіопа! в питап вКіп", Віоспет. Віорпуз.inhibition of TsAMP production by the MeSN receptor according to the method (described in Noodatsif M. et al. in "Meiapip-sopsepigaipu Pogtope apa iyez geseriog age ehrgezzed apa itopsiopa! v pitap vKip", Viospet. Viorpuz.

Кевз. Соттип., 296, 2002, стор.698-701), а також на біосенсорному визначенні ступеня зв'язування МСН з його рецептором у присутності антагоністичних речовин на основі плазмонного резонансу відповідно до методики, описаної в Кагізвоп О.Р. і Іоїав 5. у "Ріомж-Медіаїєдй Оп-Бипасе Кесопвійшіоп ої О-Ргоївіп СоиріейCaves. Sottyp., 296, 2002, pp. 698-701), as well as on the biosensor determination of the degree of binding of MSN to its receptor in the presence of antagonistic substances based on plasmon resonance according to the method described in Kagizvop O.R. and Joiav 5. in "Riomzh-Mediaiiedy Op-Bypase Kesopviyshiop oi O-Rgoivip Soiriei

Кесеріоге їог Арріїсайопе іп Зипасе Ріазтоп Кезвопапсе Віозепзогв", АпаЇ. Віоспет. З00, 2002, стор.132-1381І. 7/0 Інші методи експериментального визначення антагоністичної у відношенні МСН-рецептора активності речовин представлені у вказаних у вступній частині даного опису літературних джерелах і патентних документах, наведений в яких опис таких експериментальних методів включений тим самим у даний опис як посилання.Keserioge yog Arrisaiope ip Zipase Riaztop Kezvopapse Viozepzogv", ApaY. Viospet. З00, 2002, p. 132-1381I. 7/0 Other methods of experimental determination of the antagonistic activity of substances in relation to the MSN-receptor are presented in the literary sources indicated in the introductory part of this description and patent documents in which the description of such experimental methods is hereby incorporated herein by reference.

Дослід з визначення зв'язування з МСН-1-рецепторомAn experiment to determine binding to the MSN-1 receptor

Метод: 0 зв'язування МОН І з трансфектованими ПМСН-1К-рецептором клітинамиMethod: 0 binding of MON I to PMSN-1K-receptor transfected cells

Вид 00одлюянау/11View 00odluyanau/11

Дослідні клітини: стабільно трансфектовані НМСН-1К-рецептором клітини СНО/СаІрна16Experimental cells: CHO/CaIrna16 cells stably transfected with the NMSN-1K receptor

Мембрани зі стабільно трансфектованих людським АИМСН-1К-рецептором клітин СНо/СаїІрна16 ресуспендують за допомогою шприца (з голкою розміром 0,бх25мм) і розбавляють у буфері для аналізу (який містить НЕРЕБЗ (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) у концентрації 50мМ, МосСі» у концентрації 1О0мММ, ЕГТК (етиленглікольтетраоцтова кислота) у концентрації 2мМ з рн, ОО, бичачий сироватковий альбумін (без протеаз) у кількості 0,195, бацитрацин у кількості 0,02195, апротинін у концентрації с 1мкг/мл, лейпептин у концентрації 1мкг/мл і фосфорамідон у концентрації тмМкМ) до концентрації в інтервалі від 5 до 15мкг/мл. 200 мікролітрів цієї фракції мембран (містить від 1 до Змкг білка) протягом бОхв інкубують при о кімнатній температурі в присутності 125І-тирозил-меланінконцентруючого гормону (722І-МСН, наявний у продажі гормон, який постачається фірмою МЕМ) у концентрації 100пМ і в присутності тестованої сполуки в зростаючій концентрації в кінцевому об'ємі, який дорівнює 25Омкл. Після інкубації реакційну суміш фільтрують з с зо використанням харвествера через оброблений 0,590о-ним розчином поліетиленіміїгу скловолокнистий фільтр (СР/В, фірма Опійнег Раскага). Зв'язану з мембранами затриману на фільтрі радіоактивність визначають потім о) після додавання сцинтилятора (РасКага Місговсіпі 20) у відповідному вимірювальному приладі (ТорСоипі фірми соMembranes with stably transfected human AIMSN-1K receptor CNo/CaiIrna16 cells are resuspended using a syringe (with a needle size 0.bx25mm) and diluted in a buffer for analysis (which contains NEREBZ (M-2-hydroxyethylpiperazine-M'-2-ethanesulfonic acid ) in a concentration of 50 mM, MosSi" in a concentration of 100 mM, EGTC (ethylene glycol tetraacetic acid) in a concentration of 2 mM with pH, OO, bovine serum albumin (without proteases) in the amount of 0.195, bacitracin in the amount of 0.02195, aprotinin in a concentration of 1 μg/ml, leupeptin at a concentration of 1 μg/ml and phosphoramidon at a concentration of tmMkM) to a concentration in the range from 5 to 15 μg/ml. 200 microliters of this fraction of membranes (contains from 1 to 3 µg of protein) is incubated for 20 minutes at room temperature in the presence of 125I-tyrosyl-melanin-concentrating hormone (722I-MSH, a commercially available hormone supplied by MEM) at a concentration of 100 pM and in the presence of the tested compounds in increasing concentration in the final volume, which is equal to 25 Ωcl. After incubation, the reaction mixture is filtered using a harvester through a glass fiber filter treated with a 0.590% solution of polyethyleneimine (SR/V, Opiyneg Raskaga company). The radioactivity bound to the membranes retained on the filter is then determined o) after adding a scintillator (RasKaga Misgovsipi 20) in the appropriate measuring device (TorSoipi company

Раскага).Raskaga).

Ступінь неспецифічного зв'язування визначають на основі зв'язаної радіоактивності в присутності сі 1-мікромолярного МОН протягом періоду інкубації. соThe degree of nonspecific binding is determined based on the bound radioactivity in the presence of 1-micromolar MON during the incubation period. co

Криву залежності ступеня зв'язування тестованої сполуки від її концентрації аналізують, припускаючи наявність сайту зв'язування рецептора.The curve of dependence of the degree of binding of the tested compound on its concentration is analyzed, assuming the presence of a receptor binding site.

РезультатиThe results

Не мічений радіоізотопом МОН конкурує з міченим 729І-МСН за зв'язування з рецептором при значенні ІСво У « межах від 0,06 до 0,15НМ. Значення КО радіоліганда становить 0,156нМ. -о с Дослід з мобілізації Са?" з використанням МСН-1-рецептора . - М . . не - . ві 84 и етод: дослід з мобілізації кальцію з людським МОН (планшет-рідер ЕГІРК 797) важ фюйе 11111 (Дослідні. клітини: стабільно трансфектовані НМОСН-1К-рецептором клітини СНО/СаІрна16 (ее) Результати: 1-й аналіз: стимуляція в 95 по відношенню до контролю (МОН у концентрації 10 вм) 2-й аналіз: у вигляді значень рКВ де Реагенти: НВ (збалансований сольовий розчин Хенкса) (10-кратний) (фірма СІВСО) оо НЕРЕЗ-буфер (Мм-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) (1-молярний) (фірма СІВСО) плюронік Е-127 (фірма Моіесшаг Ргоревз) с 20 Ріно-4 (флуорохром) (фірма Моіесшаг Ргоревз) пробенецид (фірма Зідта) с» гормон МСН (фірма Васпет) бичачий сироватковий альбумін (БСА, без протеаз) (фірма Зегма)MON, not labeled with a radioisotope, competes with labeled 729I-MSN for binding to the receptor at an IC value in the range from 0.06 to 0.15 NM. The KO value of the radioligand is 0.156 nM. -o s Experiment on the mobilization of Ca" using the MSN-1 receptor. - M . . ne - . vi 84 and method: an experiment on the mobilization of calcium with human MON (tablet-reader EGIRK 797) vaj fuye 11111 (Research. cells : cells stably transfected with HMOSN-1K-receptor CHO/CaIrna16 (ee) Results: 1st analysis: stimulation in 95 in relation to the control (MON at a concentration of 10 mM) 2nd analysis: in the form of pKV values de Reagents: HB ( Hanks' balanced salt solution) (10-fold) (SIVSO) OO NEREZ-buffer (Mm-2-hydroxyethylpiperazine-M'-2-ethanesulfonic acid) (1-molar) (SIVSO) pluronic E-127 (Moiesshag Rhorevs ) c 20 Rhino-4 (fluorochrome) (Moiesshag Rhorevs company) probenecid (Zidt company) c» MSN hormone (Vaspet company) bovine serum albumin (BSA, without proteases) (Zegma company)

ДМСО (диметилсульфоксид) (фірма Зегма) середовище Хема Е12 (фірма Віо М/пінакег)DMSO (dimethylsulfoxide) (Zegma company) Hema E12 medium (Vio M/pinakeg company)

ФТС (фетальна теляча сироватка) (фірма Віоум/пічакег)FTS (fetal calf serum) (Vioum/Pichakeg)

ІЇ-глютамін (фірма СІВСО)II-glutamine (SIVSO company)

ГФ) гігромицин В (фірма СІВСО)GF) hygromycin B (SIVSO company)

РЕМЗІГгер (стрептоміцин) (фірма Віомупійакег) ко зеоцин (фірма Іпуйгодеп) во Клоновані клітини СНО/СаЇрпаІб, стабільно трансфектовані МОСН-1К-рецептором, культивують у культуральному середовищі Хема Е12 (з І -глютаміном, фірма ВіомуУпічакКег, кат. Мо ВЕ12-615Е). Це середовище містить на 500мл 1095 ФТС, 196 РЕМЗ гер, 5мл І -глютаміну (у вигляді 200-мілімолярного маточного розчину), Змл гігромицину В (5Омг/мл у забуференому фосфатом фізіологічному розчині (ЗФР)) і 1,25мл зеоцину (у вигляді маточного розчину в концентрації 1О0Омкг/мл). За день до експерименту клітини висівають на 384-лунковий 65 титраційний мікропланшет (з чорними стінками і прозорим дном, виробник: фірма Совіаг) | з щільністю 2500 клітин на лунку і протягом ночі культивують у середовищі описаного вище складу при 372С, 595-ному вмісті СО»REMZIGGER (streptomycin) (Viomupiyakeg company) and zeocin (Ipuygodep company) in Cloned CHO/SaYrpaIb cells, stably transfected with the MOSN-1K receptor, are cultivated in Hema E12 culture medium (with I -glutamine, ViomuUpichakKeg company, cat. Mo ВЕ12-615Е ). This medium contains per 500 ml of 1095 FTS, 196 REMZ ger, 5 ml of I-glutamine (in the form of a 200-millimolar mother solution), 3 ml of hygromycin B (5 Ωg/ml in phosphate-buffered saline (PBS)) and 1.25 ml of zeocin (in the form of mother solution in a concentration of 1O0Omkg/ml). The day before the experiment, cells are seeded on a 384-well 65 titration microplate (with black walls and a transparent bottom, manufacturer: Soviag company) | with a density of 2,500 cells per well and cultured overnight in the medium of the composition described above at 372C, 595% CO content"

і 95905-ній відносної вологості повітря. У день експерименту клітини разом з їх культуральним середовищем, до якого додають РіІцо-4 у концентрації 2мМ і пробенецид у концентрації 4,6мМ, культивують протягом 45хв при 372С. Після додавання флуоресцентного барвника клітини чотири рази промивають буферним розчином Хенкса (1-кратний НВ5З5, НЕРЕ5 у концентрації 20ММ), до якого доданий пробенецид у кількості 0,07905. Тестовані речовини розбавляють у буферному розчині Хенкса, змішаному з 2,595 ДМСО. Фонову флуоресценцію не стимульованих клітин вимірюють у планшет-ридері ЕБІІРЗ81 (фірма Моїіесшаг Оемісе5, довжина хвилі випромінювання: 488нм, довжина хвилі випромінювання: у смузі пропускання шириною від 510 до 57Онм) у присутності тестованої речовини в 384-лунковому титраційному мікропланшеті через п'ять хвилин після 70 останньої операції промивання. Для стимуляції клітин МОН розводять у буферному розчині Хенкса, доповненому 0,190 БСА, протягом Збхв після останньої операції промивання додають за допомогою піпетки в лунки 384-лункового культурального планшета і потім у планшет-рідері ЕІРЕЕЗ8Я вимірюють стимульовану гормономand 95905th relative air humidity. On the day of the experiment, the cells together with their culture medium, to which RiIco-4 at a concentration of 2mM and probenecid at a concentration of 4.6mM are added, are cultivated for 45 minutes at 372C. After adding the fluorescent dye, the cells are washed four times with Hanks' buffer solution (1-fold HB5Z5, HERE5 at a concentration of 20 mM), to which probenecid is added in the amount of 0.07905. Test substances are diluted in Hanks buffer solution mixed with 2.595 DMSO. The background fluorescence of unstimulated cells is measured in a plate-reader EBIIRZ81 (Moiiesshag Oemise5, emission wavelength: 488 nm, emission wavelength: in the transmission band width from 510 to 57 Ohm) in the presence of the test substance in a 384-well titration microplate after five minutes after 70 of the last flushing operation. To stimulate cells, MON is diluted in Hanks buffer solution supplemented with 0.190 BSA, within 10 minutes after the last washing operation, it is added with a pipette to the wells of a 384-well culture plate, and then the hormone-stimulated cell is measured in the EIREEZ8Y tablet reader

МСН флуоресценцію.MSN fluorescence.

Аналіз даних 1-й аналіз: Мобілізацію клітинного Са?" визначають як максимум відносної флуоресценції за винятком фонової флуоресценції і виражають у процентному відношенні до максимальної інтенсивності сигналу, який отримують від контрольних клітин (МСН у концентрації 10-7М). Цей аналіз служить для виявлення можливого агоністичної дії тестованої речовини. 2-й аналіз: Мобілізацію клітинного Са?" визначають як максимум відносної флуоресценції за винятком фонової флуоресценції і виражають у процентному відношенні до максимальної інтенсивності сигналу, який отримують від контрольних клітин (МСН у концентрації 109М, інтенсивність сигналу нормують на 100965).Data analysis 1st analysis: Mobilization of cellular Ca" is defined as the maximum relative fluorescence excluding background fluorescence and expressed as a percentage of the maximum signal intensity obtained from control cells (MSN at a concentration of 10-7M). This analysis serves to detect possible agonistic action of the tested substance. 2nd analysis: Mobilization of cellular Ca?" determined as the maximum relative fluorescence excluding background fluorescence and expressed as a percentage of the maximum signal intensity obtained from control cells (MSN at a concentration of 109M, signal intensity normalized to 100965).

Значення ЕС 50 визначають графічно на основі криві залежності ефекту від дози МСН у присутності і за відсутності тестованої речовини (у певній концентрації), використовуючи програму для побудови й аналізу с ов Кривих СгарпРай Ргізт 2.01. На побудованому таким шляхом графіку крива, яка відображає залежність стимуляції клітин гормоном МУН у присутності антагоністів МОН, зміщається вправо. (о)EC 50 values are determined graphically on the basis of the curves of the dependence of the effect on the MSN dose in the presence and absence of the tested substance (at a certain concentration), using the program for construction and analysis of Kryvykh SgarpRai Rgizt 2.01 curves. On the graph constructed in this way, the curve reflecting the dependence of cell stimulation by MUN hormone in the presence of MUN antagonists shifts to the right. (at)

Ступінь інгібування виражають у вигляді значення рКВ, яке розраховується за наступною формулою: ркв - ІЮО(ЕС во(тестована речовинаємсну ЕСво(мсну 1)- -Іса с (тестована речовина) Го зо В обох розглянутих вище експериментах запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх солі, виявляють анатагоністичну у відношенні МСН-рецептора дію. В описаному вище досліді І з зв'язування з МСН-1-рецептором М) запропоновані у винаході сполуки виявляють антагоністичну у відношенні його активність в інтервалі со концентрацій від приблизно 1079 до 109М, насамперед від 1079 до 10М.The degree of inhibition is expressed in the form of the rKV value, which is calculated according to the following formula: salts, exhibit an antagonistic effect in relation to the MCH-receptor. In the above-described experiment I on binding to the MCH-1 receptor (M), the compounds proposed in the invention exhibit antagonistic activity in relation to it in the concentration range from approximately 1079 to 109M, primarily from 1079 to 10M.

В описаному вище досліді І з зв'язування з МСН-1-рецептором були отримані наступні значення ІСво: з. со « , , с. , -In the experiment I described above, the following ISvo values were obtained for binding to the MCH-1 receptor: z. so ", , p. , -

Нижче представлені приклади лікарських форм, у яких під "діючим речовиною" мається на увазі одна або с декілька запропонованих у винаході сполук, включаючи їх солі. При застосуванні запропонованих у винаході :з» сполук у сполученні з однією або декількома іншими діючими речовинами з переліку розглянутих вище термін "діюча речовина" охоплює в тому числі і подібні інші діючі речовини.Below are examples of dosage forms in which the "active substance" refers to one or more of the compounds proposed in the invention, including their salts. When using the compounds proposed in the invention in combination with one or several other active substances from the list discussed above, the term "active substance" includes similar other active substances.

Приклад З со Капсули з порошком для інгаляції, які містять Тмг діючої речовиниExample C so Capsules with powder for inhalation, which contain Tmg of the active substance

Склад з розрахунку на 1 капсулу: ко діюча речовина 1,0мг со лактоза 20,О0мг 1 50 твердожелатинові капсули 50,0мг 71,ОмгComposition based on 1 capsule: active substance 1.0 mg, lactose 20.00 mg 1 50 hard gelatin capsules 50.0 mg 71.0 mg

СеThat's it

Одержання:Obtaining:

Діючу речовину подрібнюють до частинок потрібного для інгаляції розміру. Подрібнену діючу речовину змішують до гомогенності з лактозою. Цю суміш розфасовують у твердожелатинові капсули.The active substance is crushed to particles of the size required for inhalation. The crushed active substance is mixed with lactose until homogeneous. This mixture is packaged in hard gelatin capsules.

ГФ! Приклад 4GF! Example 4

Інгаляційний розчин, який містить 1мг діючої речовини, для інгалятора типу Безрітаї? ле Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається у вигляді розпорошуваного струменя: 60 діюча речовина 1,0мг бензалконійхлорид О,0О2мг динатрійедетат 0,0075мг очищена вода до 15,Омкл б5 Одержання:Inhalation solution, which contains 1 mg of the active ingredient, for an inhaler of the Bezritai type? le Composition based on one portion, which is issued in the form of a sprayed stream: 60 active substance 1.0mg benzalkonium chloride O.0O2mg disodium edetate 0.0075mg purified water up to 15.Omcl b5 Production:

Діючу речовину і бензалконійхлорид розчиняють у воді і розфасовують у змінні балончики, призначені для інгалятора типу Регвріта!",The active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and packaged in replaceable canisters intended for an inhaler of the Regvrit type!",

Приклад 5Example 5

Інгаляційний розчин, що містить 1мг діючої речовини, для інгалятора з розпилювачемInhalation solution containing 1 mg of the active ingredient for an inhaler with a sprayer

Склад з розрахунку на вміст 1 флакончика: діюча речовина б 1г хлорид натрію О,18г бензалконійхлорид 0,002г очищена вода до 20,ОмлComposition based on the content of 1 vial: active substance b 1g sodium chloride 0.18g benzalkonium chloride 0.002g purified water up to 20.Oml

Одержання:Obtaining:

Діючу речовину, хлорид натрію і бензалконійхлорид розчиняють у воді.The active substance, sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.

Приклад 6Example 6

Дозований аерозоль із пропелентом, який містить 1мг діючої речовиниDosed aerosol with a propellant containing 1 mg of the active substance

Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається у вигляді розпорошуваного струменя: діюча речовина 1,0мг лецитин 0,190 пропелент до 50,ОмклComposition based on one portion, which is issued in the form of a sprayed stream: active substance 1.0 mg lecithin 0.190 propellant up to 50.Omcl

Одержання:Obtaining:

Мікронізовану діючу речовину суспендують до гомогенності в суміші з лецитину і пропеленту. Отриману суспензію розфасовують в аерозольний балончик, що знаходиться під тиском, із клапаном-дозатором.The micronized active substance is suspended until homogeneous in a mixture of lecithin and propellant. The resulting suspension is packaged in a pressurized aerosol can with a dosing valve.

Приклад 7 се 29 Назальний спрей, який містить 1мг діючої речовини Ге)Example 7 se 29 Nasal spray, which contains 1 mg of the active substance Ge)

Склад: діюча речовина 1,0мг хлорид натрію 0,9мг «о бензалконійхлорид 0,025мг ю динатрійедетат О,ОБмг очищена вода до Омл (ге)Composition: active ingredient 1.0mg sodium chloride 0.9mg benzalkonium chloride 0.025mg disodium edetate 0.OBmg purified water to Oml (ge)

Одержання: смObtaining: see

Діючу речовину і допоміжні речовини розчиняють у воді і розфасовують у відповідну ємність. (с в)The active substance and auxiliary substances are dissolved in water and packaged in a suitable container. (c c)

Приклад 8Example 8

Розчин для ін'єкцій, який містить 5мг діючої речовини на бмлSolution for injections, which contains 5 mg of the active substance per ml

Склад: « діюча речовина БМГ шщ с глюкоза 250мг ч сироватковий альбумін людини /-1Омг щі » глікофурол 250мг вода для ін'єкцій до Бмл со Одержання:Composition: "active substance BMG shsh s glucose 250 mg h serum albumin of human /-1Omg shch" glycofurol 250 mg water for injections to Bml so Obtaining:

Гликофурол і глюкозу розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін ко людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять о до вказаного вище й на завершення в атмосфері азоту розфасовують в ампули.Glycofurol and glucose are dissolved in water for injections (WDI), after which human serum albumin is added, then the active substance is dissolved in this solution when heated, the volume of the mixture is brought up to the above by adding WDI, and finally packaged in a nitrogen atmosphere in ampoules.

Приклад 9 1 Розчин для ін'єкцій, який містить 10Омг діючої речовини на 20мл (з Склад: діюча речовина 100мг монокалійдигідрофосфат (КНоРОд) 12мг динатрійгідрофосфат (МагНРОд.2НгО) 2мМгExample 9 1 Solution for injections, which contains 10 mg of the active substance per 20 ml (with Composition: active substance 100 mg monopotassium dihydrogen phosphate (KNoPOd) 12 mg disodium hydrogen phosphate (MagNROd.2HgO) 2 mm

Ф) хлорид натрію 180мг ко сироватковий альбумін людини Бомг полісорбат 80 20мг бо вода для ін'єкцій до 2ОмлF) sodium chloride 180mg as human serum albumin Bomg polysorbate 80 20mg as water for injections up to 2Oml

Одержання:Obtaining:

Полісорбат 80, хлорид натрію, монокалійдигідрофосфат і динатрійгідрофосфат розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу 65 речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаного вище й на завершення розфасовують в ампули.Polysorbate 80, sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate are dissolved in water for injections (WDI), after which human serum albumin is added, then the active substance 65 is dissolved in this solution when heated, by adding WDI the volume of the mixture is brought to the above and on completion is packaged in ampoules.

Приклад 10Example 10

Ліофілізат, який містить 1Омг діючої речовиниLyophilisate, which contains 1mg of the active substance

Склад: діюча речовина 1Омг 9 маніит ЗООмг сироватковий альбумін людини 20мгComposition: active ingredient 1Omg 9 mannitol ZOOmg human serum albumin 20mg

Одержання:Obtaining:

Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у 70 цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаного вище, розфасовують у склянки й на завершення сушать виморожуванів.Mannitol is dissolved in water for injections (VDI), after which human serum albumin is added, then the active substance is dissolved in 70% of this solution when heated, the volume of the mixture is brought up to the above by adding VDI, packaged in glasses and finally frozen.

Розчинник для ліофілізату: полісорбат 80 (твін 80) 20мг маніт 200мг вода для ін'єкцій до 10млSolvent for lyophilisate: polysorbate 80 (Tween 80) 20 mg mannitol 200 mg water for injections up to 10 ml

Одержання:Obtaining:

Полісорбат 80 і маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді) і розфасовують в ампули.Polysorbate 80 and mannitol are dissolved in water for injections (WDI) and packaged in ampoules.

Приклад 11Example 11

Таблетки, які містять 20мг діючої речовиниTablets containing 20 mg of the active ingredient

Склад: діюча речовина 20мг сем лактоза 120мг о кукурудзяний крохмаль 40мг стеарат магнію 2мМг повидон К25 18мг «оComposition: active ingredient 20 mg, lactose 120 mg, corn starch, 40 mg, magnesium stearate, 2 mg, povidone K25, 18 mg

Одержання:Obtaining:

Діючу речовину до гомогенності змішують з лактозою і кукурудзяним крохмалем, далі отриману суміш юю гранулюють з використанням водного розчину повідону, змішують зі стеаратом магнію й на завершення с пресують на таблетувальному пресі. Маса однієї таблетки становить 200мг.The active substance is mixed with lactose and corn starch until homogeneous, then the resulting mixture is granulated using an aqueous solution of povidone, mixed with magnesium stearate and finally pressed on a tablet press. The weight of one tablet is 200 mg.

Приклад 12 сExample 12 p

Капсули, які містять 20г діючої речовини соCapsules containing 20 g of the active substance so

Склад: діюча речовина 20мг кукурудзяний крохмаль 8Омг « високодисперсна кремнієва кислота 5Бмг шщ с стеарат магнію 2,БмМг :з» Одержання:Composition: active substance 20mg corn starch 8Omg "highly dispersed silicic acid 5Bmg shsh with magnesium stearate 2.BmMg :z" Production:

Діючу речовину змішують до гомогенності з кукурудзяним крохмалем і кремнієвою кислотою, потім змішують із стеаратом магнію й на завершення суміш у машині для заповнення капсул розфасовують у твердожелатинові оо капсули розміру 3.The active substance is mixed until homogeneous with corn starch and silicic acid, then mixed with magnesium stearate, and finally, the mixture is packed in a capsule filling machine into hard gelatin capsules of size 3.

Приклад 13 ке Свічки, які містять 5О0мг діючої речовини о Склад: 1 50 діюча речовина БОмМг отверділий жир (Адерз воїїдив) 4.5. до 1700мгExample 13 ke Candles containing 500 mg of the active substance o Composition: 1 50 active substance BOmMg solidified fat (Aderz voiidiv) 4.5. up to 1700 mg

Се»This"

Одержання:Obtaining:

Отверділий жир розплавляють при температурі приблизно 382С, потім у цьому розплавленому отверділому жирі до гомогенності диспергують подрібнену діючу речовину і дисперсію після охолодження приблизно до 3592The solidified fat is melted at a temperature of about 382C, then in this melted solidified fat, the crushed active substance and the dispersion are dispersed to homogeneity after cooling to about 3592

ГФ) розливають у попередньо охолоджені форми.GF) are poured into pre-cooled forms.

Приклад 14 о Розчин для ін'єкцій, який містить 1Омг діючої речовини на їмл бо діюча речовина 1Омг маніт Бомг сироватковий альбумін людини /-1Омг вода для ін'єкцій до їмл бо Одержання:Example 14 o Solution for injections, which contains 1Omg of the active substance per iml bo active substance 1Omg mannitol Bomg human serum albumin /-1Omg water for injections to iml bo Obtaining:

Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм суміші доводять до вказаної вище й на завершення в атмосфері азоту розфасовують в ампули.Mannitol is dissolved in water for injections (WDI), after which human serum albumin is added, then the active substance is dissolved in this solution when heated, the volume of the mixture is brought up to the indicated above by adding WDI, and finally packaged in ampoules in a nitrogen atmosphere.

Claims (32)

Формула винаходуThe formula of the invention 1. Карбоксамідні сполуки загальної формули о (9), хост. А й - - т ка Її А-І-м-І-в 2 в у якій В", 22 незалежно один від одного означають Н, необов'язково заміщену залишком в" С.-Свалкільну або1. Carboxamide compounds of the general formula (9), host. And - - t ka Her A-I-m-I-in 2 in which B", 22 independently of each other mean H, optionally replaced by the remainder in" S.-Svalkilna or С.-Суциклоалкільну групу або необов'язково одно- або багатозаміщений залишком К 12 уабо однозаміщений нітрогрупою фенільний залишок або ів: утворюють Со-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -СН о-незалежно одна від одної можуть бути замінені на -СНА-М- або -СН-СН- і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної можуть бути замінені на -О-, -5-, -СО-, -Щ-СНае)- або -МВ "З. таким чином, що гетероатоми не з'єднано безпосередньо один з одним, при цьому у вказаному вище алкіленовому містку один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на КЕ "- і/або вказаний вище алкіленовий місток може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними с ов Ккарбо- або гетероциклічними групами Су таким чином, що алкіленовий місток і група Су зв'язані між собою простим або подвійним зв'язком, через спільний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, через і) два спільних суміжних С- і/або М-атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи або через три або більше С- і/або М-атомів з утворенням системи з'єднаних містком кілець, ВЗ означає НН, С.і-Свалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-СУциклоалкіл-С.--Слалкіл, Са-СУциклоалкеніл, «со Суі-С циклоалкеніл-С--Суалкіл, феніл, феніл-С.-Суалкіл, С.-Сзалкоксі-Со-Свалкіл, аміно-С3-Свалкіл, юC.-Sucycloalkyl group or optionally mono- or polysubstituted by a K 12 residue or a phenyl residue mono-substituted by a nitro group or iv: form a Co-Salkylene bridge, in which one or two -CH groups can be independently replaced by -СНА -M- or -СН-СН- and/or one or two groups -СНо- independently of each other can be replaced by -О-, -5-, -СО-, -Ш-СНае)- or -МВ "З . in such a way that the heteroatoms are not directly connected to each other, while in the above-mentioned alkylene bridge one or more H-atoms can be replaced by KE "- and/or the above-mentioned alkylene bridge can be replaced by one or two identical or by various C-carbo- or heterocyclic Su groups in such a way that the alkylene bridge and the Su group are connected to each other by a single or double bond, through a common C atom with the formation of a spirocyclic ring system, through i) two common adjacent C- and /or M-atoms with the formation of a condensed bicyclic ring system or through three or more C- and/or M-atoms with the formation of a system of bridged rings, VZ means NN, C.i-Salkyl, C.sub.-Sucycloalkyl, C.-S.U.cycloalkyl-C.--Slalkyl, C.-S.U.cycloalkenyl, "so Sui- C cycloalkenyl-C-Salkyl, phenyl, phenyl-C. С.-Сзалкіламіно-Со-Свалкіл або ді-«Сі-Сзалкіл)аміно-Со-Свалкіл, Х означає простий зв'язок або С.-Свалкіленовий місток, у якому одна або дві групи -«СНо- незалежно одна від 00 одної можуть бути замінені на -«СНАСН- або С-с і/або одна або дві групи -СНо- незалежно одна від одної сч можуть бути замінені на -О-, -5-, -(50)-, -"505)-, -СО- або -МВ7- таким чином, що по два О-, 5- або М-атоми 7 со безпосередньо не з'єднані один з одним або О-атом безпосередньо не з'єднаний з 5-атомом, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, З -гідроксі-С--Сзалкілом, 9 -(С4-Сзалкоксі)-С--Сзалкілом і/або С.-Сзалкоксигрупою, і/або відповідно однією або двома ідентичними або різними С.--Свалкільними групами, і/або алкіленовий місток може « 20 бути з'єднаний з В", включаючи з'єднаний з В і Х М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, 7 с 7 означає С.-С.алкіленовий місток, у якому два суміжні С-атоми можуть бути з'єднані між собою додатковимC.-Salkylamino-Co-Svalkyl or di-"Si-Szalkyl)amino-Co-Svalkyl, X means a single bond or C.-Svalkylene bridge, in which one or two groups -"СНо- independently of each other can be replaced by -"СНАСН- or С-с and/or one or two groups -СНо- independently of each other сч can be replaced by -О-, -5-, -(50)-, -"505)- . or two C-atoms independently of each other can be replaced by a hydroxy group, C -hydroxy-C--C-alkyl, 9 -(C4-C-alkyl)-C--C-alkyl and/or C-C-alkyl, and/or one or two, respectively by identical or different C.--Alkyl groups, and/or the alkylene bridge can "20 be connected to B", including connected to B and X M-atom, with the formation of a heterocyclic group, 7 c 7 means C.- C. alkylene bridge, in which two adjacent C atoms can be connected to each other by an additional Й С.-С.алкіленовим містком, при цьому в групі 7 одна група -СНо- може бути замінена на -О- або -МЕ"У-, а один а або два С-атоми алкіленового містка незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, з -гідроксі-С.-Сзалкілом, п -«-С.-Сзалкоксі)-С.4-Сзалкілом, С.-Сзалкоксигрупою, аміно-Сі-Сзалкілом, С.-Сзалкіламіно-С1-Сзалкілом або ді-(С4і-Сзалкіл)аміно-С.-Сзалкілом і/або однією або со двома ідентичними або різними С.і-Свалкільними групами і/або ВЗ може бути з'єднаний з 7, включаючи юю з'єднаний з ВЗ М-атом, з утворенням гетероциклічної групи, А, Х незалежно один від одного мають одне з вказаних для Су значень, о при цьому ЕК" може бути з'єднаний з У, включаючи групу Х і з'єднаний з БК" і Х М-атом, з утворенням сл 20 сконденсованої з У гетероциклічної групи і/або ВЗ може бути з'єднаний з У, включаючи групу 7 і з'єднаний з В? і 7 М-атом, з утворенням сконденсованої з У насиченої або частково ненасиченої гетероциклічної групи або А 09 Ї КЗ можуть бути з'єднані між собою таким чином, що фрагмент о у формулі І являє собоюAnd C.-C. alkylene bridge, while in group 7 one group -СНо- can be replaced by -О- or -МЕ"У-, and one or two C-atoms of the alkylene bridge can be replaced independently of each other hydroxy group, with -hydroxy-C.-Salkyl, p -«-C.-Salkyloxy)-C.4-Salkyl, C.-Salkyloxy group, amino-Ci-Salkyl, C.-Salkylamino-C1-Salkyl or di-( C4i-C4alkyl)amino-C4alkyl and/or one or two identical or different C4alkyl groups and/or BZ can be connected to 7, including the M-atom connected to BZ, with by the formation of a heterocyclic group, A, X independently of each other have one of the values indicated for Сu, and at the same time EC" can be connected to U, including the group X and connected to BC" and X M-atom, with the formation cl 20 condensed with Y heterocyclic group and/or BZ can be connected with Y, including group 7 and connected with B? and 7 M-atom, with the formation of condensed with Y saturated or partially unsaturated heterocyclic group or A 09 Y Short circuits can be connected to each other as follows different, which the fragment o in formula I represents Ж. ОМ А- | - о й ко фрагмент субформули ЇЇ Із (1),Zh. OM A- | - о и ко fragment of the subformula HER FROM (1), 60 . в :60 in : С . щи І? о 65 В де ОС означає групу, вибрану з груп субформул Ша-Ша:WITH . What and? o 65 V where OS means a group selected from the groups of Sha-Sha subformulas: -свбК- ІМа, -свб-св7- ШБ, -Мм-Се8- Пс, -М-М- па, -с0о-ме9- Ше, -св8-М- ПІ, -Со- Ша, І71,12,13 незалежно один від одного мають одне з вказаних для Б2О значень, то в означає С.-Свалкіл, С.-Свалкеніл, С.-Свалкініл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, С3-Сциклоалкеніл-С.1-Сзалкіл, Са-Сциклоалкіл-Сі-Сзалкеніл або С3-Сциклоалкіл-С.--Сзалкініл, при цьому один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком 229, або 75 має одне з вказаних для Су значень, при цьому зв'язок із групою УУ або необов'язково безпосередньо з групою А здійснюється через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільного або піридинового кільця, або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента причому в тому випадку, коли К-О, група В може бути з'єднана з групою А через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи або через два загальні суміжні атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи, МУ означає простий зв'язок, -О-, С 4-С.алкілен, Со-С.алкенілен, Со-С,алкінілен, С.і-С,алкіленоксигрупу, оксі-С.-Слалкілен, С.-Сзалкіленоксі-С--Сзалкілен, іміногрупу, М-(С.--Сзалкіл)іміногрупу, іміно-Сі-С,;алкілен, М-(С4-Сзалкіл)іміно-С4-Сулалкілен, С--С.алкіленіміногрупу або С.4-С;алкілен-М-(С4-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, 7 -гідроксі-С4-Сзалкілом, 2 -(С4-Сзалкоксі)-С1-Сзалкілом і/або С4-Сзалкоксигрупою, і/або однією с або двома ідентичними або різними С.--Свалкільними групами, і/або М/, коли він означає алкілен, оксіалкілен або алкіленоксіалкілен, може бути також подвійним зв'язком з'єднаний з В, коли він має одне з вказаних для Су (о) значень, К означає 0 або 1, Су означає одну з наступних карбо- або гетероциклічних груп: насичену 3-7-ч-ленну карбоциклічну групу, с зр ненасичену 5-7--ленну карбоциклічну групу, фенільну групу, насичену 4-7--ленну або ненасичену 5-7-членну гетероциклічну групу з М-, О- або З-атомом як гетероатомом, насичену або ненасичену 5-7-членну Іо) гетероциклічну групу з двома або більше М-атомами або з одним або двома М-атомами й одним О- або со З-атомом як гетероатомами або ароматичну гетероциклічну 5- або б-ч-ленну групу з одним або декількома ідентичними або різними гетероатомами, вибраними з М, О і/або 5, се при цьому вказані вище 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути через два загальні суміжні С-атоми со з'єднані з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, у вказаних вище 5-, 6- або 7-ч-ленних групах, одна або дві не суміжні групи -СНо- можуть бути замінені на групу -СО-, -Щ-СНа)-, -(50)- або --505)-, вказані вище насичені 6- або 7--ленні групи можуть також бути присутні у вигляді системи з'єднаних іміномістком, М-(Сі4-С;алкіл)іміномістком, метиленовим містком, (С4-С.алкіл)уметиленовим містком або « 20 ді-(С1-С.алкіл)уметиленовим містком кілець і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені З7З с за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також й однозаміщені нітрогрупою, і/або одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком 7, "» 27, В? незалежно один від одного мають одне з вказаних для В? значень, 25 в", вк ВО незалежно один від одного означають Н, С.-Свалкіл, 9 -С.-Сзалкоксі-С4-Сзалкіл або -гідроксі-С-Сзалкіл і 29. В", Е8 незалежно один від одного означають також галоген, со В" означає 2 72-О-, В75-0-СсО-, В'ЯВ"М-, В'З879-сСо- або Су-, ко В"? має одне з вказаних для В2О значень, со ВЗ має одне з вказаних для В"! значень, В" означає сгалоген, С.-Свалкіл, БК'З-0-, В'5-0-сО-, вВ'бВ'"М-, в'ЗвВ'зМ-СО-, В'5-0-С.-Сзалкіл.-., 1 275-0-со-с -Сзалкіл, КВ 77-с.-Сзалкіл, Б "9879-с0-С.-Сзалкіл або Су-С.-Сзалкіл, се» ВЗ означає Н, С.-Слалкіл, Са-СУциклоалкіл, Са-СУциклоалкіл-С--Сзалкіл, феніл, феніл-С--Сзалкіл. або піридиніл, Вб означає Н, С.-Свалкіл, Сз-Стциклоалкіл, Сз-Стциклоалкіл-Сі-Сзалкіл, Су-Суциклоалкеніл, 5о С,-Сб циклоалкеніл-С.-Сзалкіл, 9 -гідроксіСо-Сзалкіл, З -С.-Сзалкоксі)-Со-Сзалкіл, аміно-Сі-Свалкіл,-svbK- IMa, -svb-sv7- ShB, -Mm-Se8- Ps, -M-M- pa, -s0o-me9- She, -sv8-M- PI, -So- Sha, I71,12,13 independently of each other have one of the values indicated for B2O, then c means C.-Svalkyl, C.-Svalkenyl, C.-Svalkynyl, C3-СУcycloalkyl-C.-Salkyl, C3-Ccycloalkenyl-C.1-Salkyl, Са -Ccycloalkyl-Ci-Csalkenyl or C3-Ccycloalkyl-C.--Csalkynyl, while one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by halogen and/or mono-substituted by hydroxy- or cyano group and/or cyclic groups can be mono- or polysubstituted by residue 229, or 75 has one of the values specified for Сu, while the connection with the УU group or optionally directly with the A group is carried out through the C atom of the carbocyclic fragment or optionally condensed phenyl or pyridine ring, or through M - or the C atom of a heterocyclic fragment, and in the case when K-O, group B can be connected to group A through a common C atom with the formation of a spirocyclic ring system or through two common adjacent atoms with the formation of a condensed bicyclic ring system, MU means a simple bond, -O-, C 4-C.alkylene, Co-C.alkenylene, Co-C,alkynylene, C.i-C,alkyleneoxy group, oxy-C.- Slalkylene, C.-Salkylenoxy-C--Salkylene, imino group, M-(C.--Salkyl)imino group, imino-Ci-C,;alkylene, M-(C4-Salkyl)imino-C4-Sulalkylene, C-- C.alkyleneimino group or C.4-C;alkylene-M-(C4-Calkyl)imino group, while one or two C-atoms can be independently replaced by a hydroxy group, 7-hydroxy-C4-Calkyl, 2 -(C4 -Salkoxy)-C1-Salkyl and/or C4-Salkoxy group, and/or one c or two identical or different C.--Salkyl groups, and/or M/, when it means alkylene, oxyalkylene or alkyleneoxyalkylene, may also be double is connected to B by a bond when it has one of the values specified for Su (o), K means 0 or 1, Su means one of the following carbo- or heterocyclic groups: a saturated 3-7-membered carbocyclic group, c zr unsaturated 5-7-lene carbocyclic group, phenyl group, saturated 4-7-lene nnu or unsaturated 5-7-membered heterocyclic group with M-, O- or Z-atom as heteroatom, saturated or unsaturated 5-7-membered heterocyclic group with two or more M-atoms or with one or two M-atoms and one O- or co-Z-atom as heteroatoms or an aromatic heterocyclic 5- or b-membered group with one or more identical or different heteroatoms selected from M, O and/or 5, while the above-mentioned 4-, 5-, 6- or 7-membered groups can be connected through two common adjacent C-atoms to a phenyl or pyridine ring to form a condensed ring system, in the above 5-, 6- or 7-membered groups groups, one or two non-contiguous groups -СНо- can be replaced by the group -СО-, -СХ-СНа)-, -(50)- or --505)-, the above saturated 6- or 7-valent groups may also be present in the form of a system of rings connected by an imino bridge, an M-(Ci4-C alkyl)imino bridge, a methylene bridge, a (C4-C alkyl)umethylene bridge or a di-(C1-C alkyl)umethylene bridge and indicated the above cyclic groups can be mono- or polysubstituted C7Z with one or more C-atoms by a KO residue, and in the case of a phenyl group, they can also be mono- or polysubstituted by a nitro group, and/or mono- or polysubstituted by one or more M-atoms by a residue 7 , "» 27, V? independently of each other have one of the specified for B? values, 25 in", in BO independently of each other mean H, C.-Salkyl, 9 -C.-Szalkoxy-C4-Szalkyl or -hydroxy-C-Szalkyl and 29. B", E8 independently of each other also mean halogen, co B" means 2 72-O-, B75-0-CsO-, B'YAV"M-, B'3879-cCo- or Su-, co B" has one of the values specified for B2O, co BZ has one of the specified for B"! values, B" means halogen, S.-Svalkil, BK'Z-0-, B'5-0-сО-, вВ'бВ'"М-, в'ЗвВ'зM-СО-, В'5-0 -S.-Szalkil.-., 1 275-0-so-s -Szalkil, KV 77-s.-Szalkil, B "9879-s0-S.-Szalkil or Su-S.-Szalkil, se" VZ means H,C-Slalkyl, C-C-C-C cycloalkyl, C-C-C-C cycloalkyl-C--C alkyl, phenyl, phenyl-C--C alkyl, or pyridinyl, Wb means H,C-C alkyl, C3-C cycloalkyl, C3-C cycloalkyl-C -Salkyl, Su-Sucycloalkenyl, 5o C,-Sb cycloalkenyl-C.-Salkyl, 9-hydroxyCo-Salkyl, C -C.-Szalkoxy)-Co-Salkyl, amino-Si-Salkyl, о С.-Сзалкіламіно-С 1-Свалкіл або ді-«С4і-Сзалкіл)аміно-С.-Свалкіл, В"! має одне з вказаних для ВЕ 75 значень або означає феніл, феніл-С.4-Сзалкіл, піридиніл, діоксолан-2-іл, ле С.-Сзалкілкарбоніл, гідроксикарбоніл-Сі-Сзалкіл, С.і-С.алкоксикарбоніл, С.-Сзалкілкарбоніламіно- Со-Сзалкіл,o C.-Salkylamino-C 1-Salkyl or di-"C4i-Salkyl)amino-C.-Salkyl, B"! has one of the values indicated for VE 75 or means phenyl, phenyl-C.4-Salkyl, pyridinyl, dioxolan-2-yl, le S.-Salkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-Ci-Salkyl, C.i-C. alkoxycarbonyl, C.-Salkylcarbonylamino-Ci-Salkyl, С.-Сзалкілсульфоніл або С.4-Сзалкілсульфоніламіно- Со-Сзалкіл, 60 ВВ, ВЗ незалежно один від одного означають Н або С.і-Свалкіл, 229 означає галоген, гідроксигрупу, ціаногрупу, С4-Слалкіл, Са-Суциклоалкіл, гідроксі-С4-Сзалкіл, К22-С.-Сзалкіл або має одне з вказаних для К?? значень, В?! означає С.і-Сзалкіл, 9 -гідроксі-Со-Сзалкіл, феніл, феніл-Сі-Сзалкіл, С.-Сзалкілкарбоніл, 65 карбоксигрупу, Сі-С.алкоксикарбоніл, С--Сзалкілсульфоніл, фенілкарбоніл або феніл-С.-Сзалкілкарбоніл, В? означає піридиніл, феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкоксигрупу, /С.-Сзалкілтіогрупу,C.-Salkylsulfonyl or C.4-Salkylsulfonylamino-Co-Salkyl, 60 BB, BZ independently of each other mean H or C.i-Salkyl, 229 means halogen, hydroxy group, cyano group, C4-Slalkyl, Ca-Sucycloalkyl, hydroxy- C4-Szalkil, K22-S.-Szalkil or has one of the specified for K?? values, B?! means C1-C6alkyl, 9-hydroxy-C0-C6alkyl, phenyl, phenyl-C1-C6alkyl, C1-C6alkylcarbonyl, 65 carboxy group, C1-C6alkylcarbonyl, C1-C6alkylsulfonyl, phenylcarbonyl or phenyl-C6-C6alkylcarbonyl , In? means pyridinyl, phenyl, phenyl-C-C-C-Alkoxy group, C-C-C-Alkoxy group, /C-C-C-Alkylthio group, карбоксигрупу, Н-СО-, С.-Сзалкілкарбоніл, С.-С,алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-Сзалкіламінокарбоніл, ді-(Сі-Сзалкіл)дамінокарбоніл, С.і-Сзалкілсульфоніл, С.-Сзалкілсульфініл, С.і-Сзалкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ді-«(С4-Сзалкіл)аміногрупу, феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, 500 МА(С1-Сзалкіл)уфеніл-С.-Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу, 70 при цьому в кожній із груп і кожному із залишків А, В, МУ, Х, М, 7, В/-ЕЗ ії 71-22 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом і/або одне або декілька фенільних кілець незалежно один від одного додатково містять один, два або три замісники, вибраних з групи, яка включає РЕ, СІ, Вг, І, С --С;алкіл, Сі-С,-алкоксигрупу, дифторметил, трифторметил, гідроксигрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, 75 ді(«С.--Сзалкіл)аміногрупу, ацетиламіногрупу, амінокарбоніл, СМ, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, аміно-С.-Сзалкіл, С4-Сзалкіламіно-С-Сзалкіл і ді-«-С--Сзалкіл)аміно-С4-Сзалкіл, і/або можуть бути однозаміщені нітрогрупою і Н-атом присутньої карбоксигрупи або приєднаний до М-атома Н-атом у кожному випадку може бути замінений на залишок, який відщеплюється іп мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.carboxy group, H-CO-, C.-Salkylcarbonyl, C.-C, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C.-Salkylaminocarbonyl, di-(Ci-Salkyl)daminocarbonyl, C.i-Salkylsulfonyl, C.-Salkylsulfinyl, C.i- Salkylsulfonylamino group, amino group, C.-Salkylamino group, di-«(C4-Salkyl)amino group, phenyl-C.-Salkylamino group, 500 MA(C1-Salkyl)uphenyl-C.-Salkylamino group, acetylamino group, propionylamino group, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino group, phenylcarbonyl group, methylamino hydroxyalkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl)carbonyl, (1-pyrrolidinyl)carbonyl, (1-piperidinyl)carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl)carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl, methylenedioxy, aminocarbonylamino, or alkylaminocarbonylamino, 70 while in each of the groups and each of the residues A, B, MU, X, M, 7, B/-EZ and 71-22, one or more C atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C -atoms independently of each other can be monosubstituted by chlorine or bromine and/or one or more phenyl rings apart from each other, additionally contain one, two or three substituents selected from the group that includes PE, SI, Bg, I, C --C; alkyl, C-C, - alkoxy group, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy group, amino group, C .-Salkylamino group, 75 di(«C.--Salkyl)amino group, acetylamino group, aminocarbonyl, CM, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, amino-C.-Salkyl, C4-Salkylamino-C-Salkyl and di-«-C--Salkyl) amino-C4-Salkyl, and/or can be monosubstituted by a nitro group and an H atom of the present carboxyl group, or the H atom attached to the M atom can in each case be replaced by a residue that is cleaved by mimo, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers , their mixtures and their salts. 2. Карбоксамідні сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що ВЗ означає Н, С.-Свалкіл, Сз-Сциклоалкіл,2. Carboxamide compounds according to claim 1, which differ in that BZ stands for H, C-Salkyl, C3-Ccycloalkyl, С.-С циклоалкіл-С.-Слалкіл, С.-Сзалкоксі-Со-Свалкіл, аміно-Со-Свалкіл, С.-Сзалкіламіно-Со-Свалкіл або ді-(С4-Сзалкіл)аміно-Со-Свалкіл, В має одне з вказаних для Су значень, при цьому зв'язок із групою МУ або необов'язково безпосередньо з групою А здійснюється через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільногой ЄМ або піридинового кільця або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента, о причому в тому випадку, коли К-О, група В може бути з'єднана з групою А через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи або через два загальні суміжні атоми з утворенням конденсованої біциклічної кільцевої системи, ВЗ означає Н, С.-Сдалкіл, Са-Суциклоалкіл, Са-СУциклоалкіл-С4-Сзалкіл, феніл або феніл-С.-Сзалкіл, с В" має одне з вказаних для КБ 9 значень або означає феніл, феніл-С.-Сзалкіл, діоксолан-2-іл, ююC.-C cycloalkyl-C.-Salkyl, C.-Csaloxy-Co-Salkyl, amino-Co-Salkyl, C.-Salkylamino-Co-Salkyl or di-(C4-Salkyl)amino-Co-Salkyl, B has one of the values specified for Сu, while the connection with the MU group or optionally directly with the A group is carried out through the C-atom of the carbocyclic fragment or the optionally condensed phenyl EM or pyridine ring or through the M- or C-atom of the heterocyclic fragment , and in the case when K-O, group B can be connected to group A through a common C atom to form a spirocyclic ring system or through two common adjacent atoms to form a condensed bicyclic ring system, BZ means H, C .-Salkyl, Ca-Sycycloalkyl, Ca-Sycycloalkyl-C4-Salkyl, phenyl or phenyl-C.S-Salkyl, c B" has one of the values specified for KB 9 or means phenyl, phenyl-C.S-Salkyl, dioxolane-2 -il, yuyu С.-Салкілкарбоніл, гідроксикарбоніл-С/-Сзалкіл, С.і-Сзалкілкарбоніламіно-С /-Сзалкіл, Сі-Сзалкілсульфоніл абоC-Alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-C/-Salkyl, C.i-Salkylcarbonylamino-C/-Salkyl, C-Salkylsulfonyl or С.4-Сзалкілсульфоніламіно-С 5-Сзалкіл, со В? означає феніл, феніл-С--Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкоксигрупу, С.-Сзалкілтіогрупу, карбоксигрупу,,ї СМC.4-Salkylsulfonylamino-C 5-Salkyl, so B? means phenyl, phenyl-C-C-C-alkyloxy group, C-C-C-alkylthio group, carboxy group, C-C-C alkylthio group С.-Салкілкарбоніл, С.-Сзалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-Сзалкіламінокарбоніл, со ді-(Сі-Сзалкіл)дамінокарбоніл, С.і-Сзалкілсульфоніл, С.-Сзалкілсульфініл, С.і-Сзалкілсульфоніламіногрупу, аміногрупу, С.-Сзалкіламіногрупу, ді-«(С4-Сзалкіл)аміногрупу, феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, М-(С4-Сзалкіл)феніл-С.-Сзалкіламіногрупу, ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, фенілкарбоніл, фенілкарбоніламіногрупу, фенілкарбонілметиламіногрупу, гідроксіалкіламінокарбоніл, (4-морфолініл)карбоніл, « (1-піролідиніл)карбоніл, (1-піперидиніл)карбоніл, (гексагідро-1-азепініл)карбоніл, з с (4-метил-1-піперазиніл)карбоніл, метилендіоксигрупу, амінокарбоніламіногрупу або алкіламінокарбоніламіногрупу, ;з» при цьому в кожній із груп А, В, М, Х, У, 7, Б!-К9 ії 771-522 один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, о групи А, МУ, Х, М, 7, Во, в-вЗ, в" вл во і вВ'8.8? і Кк мають вказані в п. 1 значення і Н-атом присутньої карбоксигрупи або приєднаний до М-атома Н-атом у кожному випадку може бути замінений на кі залишок, який відщеплюється іп мімо, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.C.-Salkylcarbonyl, C.-Szalkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C.-Szalkylaminocarbonyl, so di-(Ci-Szalkyl)daminocarbonyl, S.i-Szalkylsulfonyl, S.-Szalkylsulfinyl, S.i-Szalkylsulfonylamino group, amino group, S.-Szalkylamino group , di-«(C4-Salkyl)amino group, phenyl-C.-Salkylamino group, M-(C4-Salkyl)phenyl-C.-Salkylamino group, acetylamino group, propionylamino group, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino group, phenylcarbonylmethylamino group, hydroxyalkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl)carbonyl , "(1-pyrrolidinyl)carbonyl, (1-piperidinyl)carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl)carbonyl, c (4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl, methylenedioxy group, aminocarbonylamino group or alkylaminocarbonylamino group, ; in each of the groups A, B, M, X, U, 7, B!-K9 and 771-522 one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms independently of each other can be monosubstituted by chlorine or bromine, o groups A, MU, X, M, 7, Vo, v-vZ, v" vlv vo and vV'8.8? and Kk have specified in claim 1 with and the H-atom of the present carboxy group or the H-atom attached to the M-atom in each case can be replaced by a residue that is cleaved by mimo, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts. о at 3. Карбоксамідні сполуки за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що група А має одне з вказаних для Су у п. 1 значень.3. Carboxamide compounds according to claim 1 or 2, which differ in that group A has one of the values specified for Su in claim 1. о at 4. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, сю» що А і ВЗ з'єднані між собою таким чином, що фрагмент о формули І являє собою фрагмент си | Ї Шк о субформули ІЇ ко ІЗ ; (1) 60 д у г о І? о І! б5 де ОС означає групу, вибрану з груп субформул Ша-Ша:4. Carboxamide compounds according to any of claims 1-3, which differ in that A and BZ are connected to each other in such a way that the fragment of formula I is a fragment of І Shk o subformulas ІІ ko ІЗ ; (1) 60 d u h o I? oh and! b5 where OS means a group selected from the groups of Sha-Sha subformulas: -свбК- ІМа, -св8-св7- ШЬ, -Мм-Се8- Пс, -Мм-М- Ша, -с0о-ме9- Ше, -св8-М- ПІ, -Со- Ша, а! 712,13 ве в", В8 ГЕ мають вказані в п. 1 значення.-свбК- ИМа, -св8-св7- ШЬ, -Мм-Се8- Ps, -Мм-М- Ша, -с0о-ме9- Ше, -св8-М- ПИ, -Со- Ша, and! 712.13 ve in", B8 GE have the values specified in claim 1. 5. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, Що В!ївВ2 незалежно один від одного означають Н, С.-Свалкіл, С3-Сциклоалкіл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, щ -гідроксі-Сь-Сзалкіл, щ -(С4-Сзалкоксі)-Сь-Сзалкіл,5. Carboxamide compounds according to any of claims 1-4, which differ in that B, B, and B2 independently of each other mean H, C-C alkyl, C3-C cycloalkyl, C3-C3 cycloalkyl-C C alkyl, hydroxy -S-Szalkil, sth -(S4-Szalkoksi)-S-Szalkil, С.-С.алкоксикарбоніл-С 1-Сзалкіл, аміно-С.-Салкіл, С.4-Сзалкіламіно-С.-Суалкіл, ді-(С1-Сзалкіл)аміно-Сь-С.алкіл, феніл або феніл-С.-Сзалкіл, при цьому у вказаних вище групах і залишках один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, а фенільний залишок може бути одно- або багатозаміщений залишком В", який має вказані в п. 1 значення, і/або однозаміщений нітрогрупою.C.-C.Alkoxycarbonyl-C 1-C alkyl, amino-C.-C alkyl, C.4-C alkylamino-C.-C alkyl, di-(C 1-C alkyl)amino-C 1-C alkyl, phenyl or phenyl-C .-Alalkyl, while in the above groups and residues, one or more C-atoms may be mono- or polysubstituted by fluorine and/or one or two C-atoms, independently of each other, may be mono-substituted by chlorine or bromine, and the phenyl residue may be mono- or polysubstituted by the B" residue, which has the values indicated in claim 1, and/or monosubstituted by a nitro group. 6. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що В і 2? утворюють вказаний у п. 1 алкіленовий місток таким чином, що Б'В?М- утворює групу, вибрану з азетидину, піролідину, піперидину, азепану, 2,5-дигідро-1Н-піролу, 1,2,3,6-тетрагідропіридину, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепінілу, 2,3,6,7-тетрагідро-ІН-азепіну, піперазину, де вільна імінова функція може бути заміщена залишком Б ", морфоліну і тіоморфоліну, при цьому згідно із п. 1 один або декілька Н-атомів можуть бути замінені на Б"? і/або вказаний алкіленовий місток може бути заміщений вказаним у п. 1 способом однією або двома ідентичними або з. різними карбо- або гетероциклічними групами Су, де В", ВЕ" | Су мають вказані в п. 1 або 2 значення. Ге)6. Carboxamide compounds according to any of claims 1-4, which differ in that B and 2? form the alkylene bridge indicated in claim 1 in such a way that B'В?M- forms a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1H-pyrrole, 1,2,3,6-tetrahydropyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepinyl, 2,3,6,7-tetrahydro-IN-azepine, piperazine, where the free imine function can be replaced by the B "residue, morpholine and thiomorpholine, while according to claim 1 one or more H-atoms can be replaced by B"? and/or the indicated alkylene bridge can be substituted in the manner indicated in claim 1 by one or two identical or with. by various carbo- or heterocyclic groups Su, where В", ВЕ" | Su have the values specified in claim 1 or 2. Gee) 7. Карбоксамідні сполуки за п. 6, які відрізняються тим, що фрагмент Хо являє собою групу "г - 2 (зе) се однієї з наступних субформул: ю Ше , Ще , со ; к- (ж бо в-к- ж / ' ' Га (ге) (ом-х- 400 М-хХ-- о н-х- Щ; А, ГЛ --ь,;, то щ т з с з--М М-х-- М -х-й М М -х-й . и ' / | ки ' и? о -- ЛК м-хі і / й ; , : х ,; : со кн , , ко -е- ' й ва --х -- со | х. , ' Го 20 ЩМ--А- Се І , п , Я , Е Ф) шк , - з вБ2--Ю МІ 60 М--К-- ' ' ІМ-х -т б5 шк , ва -ЖХ -- те й ' ' М --т ' Кн СОМ к-- мМ-х-- ви / й пря е- ве Ся Я Я м ! о ви7. Carboxamide compounds according to claim 6, which differ in that the Xo fragment is a group "r - 2 (ze) se of one of the following subformulas: ' Ha (ge) (om-x- 400 M-xX-- o n-x- Sh; A, GL --j,;, so sh t z s z--M M-x-- M -x- y M M -x-y . y ' / | ky ' y? o -- LK m-khi i / y ; , : х ,; : so kn , , ko -e- ' y va --x -- so | x. , ' Go 20 ShCM--A- Se I , p , I , E F) shk , - with vB2--Y MI 60 M--K-- ' ' IM-x -t b5 shk , va - ХХ -- te y ' ' M --t ' Kn SOM k-- mm-x-- you / y prya e- ve Xia I I m ! o you 75 . Е , , І т , в --М те --м г г, де один або декілька Н-атомів утвореного групою К'В-гетероциклу можуть бути замінені на К"" і з'єднане з утвореним групою К'К2М-гетероциклом кільце може бути одно- або багатозаміщено за одним або декількома С-атомами залишком КУ, а у випадку фенільного кільця додатково може бути також однозаміщене нітрогрупою, ів" В" 220 в ЇХ мають вказані в п. 1 або 2 значення. з.75 E , , I t , in --M te --m g g, where one or more H-atoms of the heterocycle formed by the K'B group can be replaced by K"" and connected to the heterocycle formed by the K'K2M group the ring can be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms by a KU residue, and in the case of a phenyl ring, it can also be mono-substituted by a nitro group, and "B" 220 in THEM have the values specified in claim 1 or 2. with. 8. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-7, які відрізняються тим, що Х означає простий зв'язок або ге) нерозгалужений місток, вибраний з С.-Свалкілену, Со-Свалкенілену, Со-Свалкінілену, С.--Свалкіленоксигрупи, карбонілу, карбоніл-С--Свалкілену і С--Свалкіленаміногрупи, де аміногрупа може бути заміщена залишком В", при цьому один або два С-атоми можуть бути заміщені згідно із п. 1 і/або алкіленовий місток може бути з'єднаний з В згідно із п. 1. со 3о 8. Carboxamide compounds according to any of claims 1-7, which differ in that X represents a single bond or he) an unbranched bridge selected from S.-Svalkylene, Co-Svalkenylene, Co-Svalkynylene, S.-- Salkyleneoxy, carbonyl, carbonyl-C--Salkylene and C--Salkylenamino groups, where the amino group can be substituted by a B" residue, while one or two C-atoms can be substituted according to claim 1 and/or an alkylene bridge can be connected with B according to claim 1. so 3o 9. Карбоксамідні сполуки за п. 8, які відрізняються тим, що Х означає простий зв'язок, карбоніл або Іо) алкіленовий місток, вибраний з метилену, 1,2-етилену, 1,3-пропілену і 1,4-бутилену, де один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені со гідроксигрупою, 7 -гідроксі-С-Сзалкілом, 7? -(С4-Сзалкоксі)-С41-Сзалкілом і/або С.і-Сзалкоксигрупою і/або коженз сч них може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними Сі-С.алкільними групами, при цьому в кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або в кожному со випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом.9. Carboxamide compounds according to claim 8, which differ in that X represents a single bond, carbonyl or 10) an alkylene bridge selected from methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene and 1,4-butylene, where one or two C-atoms independently of each other can be substituted with a hydroxy group, 7-hydroxy-C-Szalkyl, 7? -(C4-Salkoxy)-C41-Salkyl and/or C1-Salkoxy group and/or each of them can be replaced by one or two identical or different C1-C4 alkyl groups, while in each case one or more C- atoms can be mono- or polysubstituted by fluorine and/or in each case one or two C-atoms independently of each other can be mono-substituted by chlorine or bromine. 10. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-9, які відрізняються тим, що 7 означає метилен, 1,2-етилен, 1,3-пропілен, 1,4-бутилен, метиленоксигрупу, 1,2-етиленоксигрупу, 1,3-пропіленоксигрупу або « 1,4-бутиленоксигрупу, де один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені то гідроксигрупою, 2 -гідроксі-С--Сзалкілом, 2 -(С4-Сзалкоксі)-С4-Сзалкілом і/або С.-Сзалкоксигрупою і/або кожен з но) с них може бути заміщений однією або двома ідентичними або різними Сі-С.алкільними групами, при цьому в з кожному випадку один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені фтором і/або в кожному випадку один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути однозаміщені хлором або бромом, і ЕЗ може бути з'єднаний з 7 з утворенням, включаючи з'єднаний з ВЗ М-атом, гетероциклічної групи. со 11. Карбоксамідні сполуки за п. 10, які відрізняються тим, що 7 вибрано з групи містків -СН»-, -СНо-СН»е-,10. Carboxamide compounds according to any of claims 1-9, which differ in that 7 means methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, methyleneoxy group, 1,2-ethyleneoxy group, 1 . /or a C.-C.alkoxy group and/or each of them can be substituted by one or two identical or different C.-C.alkyl groups, while in each case one or more C-atoms may be mono- or polysubstituted by fluorine and/or in each case, one or two C-atoms independently of each other may be monosubstituted by chlorine or bromine, and EZ may be connected to 7 to form, including the M-atom connected to BZ, a heterocyclic group. so 11. Carboxamide compounds according to claim 10, which differ in that 7 is selected from the group of bridges -CH»-, -СНо-СН»е-, -сн.-сн(СНУ)-, -«СНо-С(СНа)»-, -«СН(СНУІ)-СНо-, -С(СНа)»-СНо- і -СНо-О- або 7 з'єднаний з КЗ таким чином, що ко фрагмент субформули щі має значення, вибране з 1,3-піролідинілену, 1,3-піперидинілену, пут -еИ-, (се) . ІЧ 1 з сю» 1,2,5,6-тетрагідропіридин-1,3-ілену і З-гідрокси-1,3-піперидинілену.-сн.-сн(СНУ)-, -"СНо-С(СНа)»-, -"СН(СНУИ)-СНо-, -С(СНа)»-СНо- and -СНо-О- or 7 with' connected to the short circuit in such a way that the fragment of the subformula has a value selected from 1,3-pyrrolidinylene, 1,3-piperidinylene, put -eI-, (se) . IR 1 with 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1,3-ylene and 3-hydroxy-1,3-piperidinylene. 12. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що КЗ вибраний із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-гідроксіетил, З-гідрокси-н-пропіл.: |і 59 2-гідрокси-1-метилетил, при цьому у вказаних групах один, два або три Н-атоми можуть бути замінені на Е, або о вибраний із групи, яка включає Н, аміно-С о 25-Сзалкіл, С.-Сзалкіламіно-Со-Сзалкіл і ді-(С4-Сзалкіл)аміно-Со-Сзалкіл. ко 13. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група У вибрана з групи двовалентних циклічних груп, до яких відносяться 1,2-циклопропілен, 1,3-циклобутилен, 60 1,3-циклопентилен, 1,3-циклопентенілен, 1,3- і 1,4-циклогексилен, 1,3-фенілен, 1,4-фенілен, 1,3- і 1,4-циклогексенілен, 1,4-циклогептилен, 1,4-циклогептенілен, 1,3-піролідинілен, 1,3-піролінілен, 1,3-піролілен, 1,4-піперидинілен, 1,4-тетрагідропіридинілен, 1,4-дигідропіридинілен, 2,4- і 2,5-піридинілен і 1,4-піперазинілен, при цьому вказані вище 5-, 6- або 7-ч-ленні групи можуть бути з'єднані через два загальні суміжні С-атоми з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, вказані бо вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком 29,12. Carboxamide compounds according to any of the previous items, which differ in that KZ is selected from the group that includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy-n-propyl.: |i 59 2-hydroxy-1-methylethyl, while in the indicated groups one, two or three H-atoms can be replaced by E, or o selected from the group that includes H, amino-C o 25-Salkyl, C.-Salkylamino- Co-Szalkyl and di-(C4-Szalkyl)amino-Co-Szalkyl. ko 13. Carboxamide compounds according to any of the preceding clauses, which differ in that group B is selected from the group of divalent cyclic groups, which include 1,2-cyclopropylene, 1,3-cyclobutylene, 60 1,3-cyclopentylene, 1 ,3-cyclopentenylene, 1,3- and 1,4-cyclohexylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,3- and 1,4-cyclohexenylene, 1,4-cycloheptylene, 1,4-cycloheptylene . 4-piperazinylene, while the above-mentioned 5-, 6-, or 7-membered groups can be connected through two common adjacent C-atoms with a phenyl or pyridine ring to form a condensed ring system, because the above-mentioned cyclic groups can be mono- or polysubstituted on one or more C atoms by residue 29, а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком Б2", В! може бути з'єднаний з М і/або ВЗ може бути з'єднаний з У згідно із п. 1 і КЕ", 23, 229 і В?! мають вказані в п. 1 або 2 значення.and in the case of a phenyl group can additionally be also monosubstituted by a nitro group, and/or can be mono- or polysubstituted by one or more M-atoms by the residue B2", B! can be connected to M and/or BZ can be connected with U according to claim 1 and KE", 23, 229 and B?! have the values specified in claim 1 or 2. 14. Карбоксамідні сполуки за п. 13, які відрізняються тим, що В! з'єднаний з У таким чином, що фрагмент субформули х . означає групу, вибрану з груп шій их, /о0 наступних субформул -М щ -М Овни НЯ о.14. Carboxamide compounds according to claim 13, which differ in that B! connected to U in such a way that the fragment of the subformula x . means a group selected from the groups of the following sub-formulas -M sh -M Aries НЯ о. 15. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, З, 5-13, які відрізняються тим, що група А вибрана з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,2-циклопропілен, 1,3-циклобутилен, 1,3-циклопентилен, 1,3-циклопентенілен, 1,- її 1,4-циклогексилен, 1,8- її 1,4-фенілен, 1,3- їі 1,4-циклогексенілен, 1,4-циклогептилен, 1,4-циклогептенілен, 1,З-піролідинілен, 1,З-піролінілен, 1,З-піролілен, 1,4-піперидинілен, 1,4-тетрагідропіридинілен, 1,4-дигідропіридинілен, 2,4- і 2,5-піридинілен, 1,4-піперазинілен, 7-азабіцикло(|2.2.1|Ігептан-2,7-діїл і 8-азабіцикло|3.2.1)октан-3,8-діл, при цьому вказані вище 5-, 6- або 7--ленні групи можуть бути з'єднані через два загальні суміжні С-атоми з фенільним або піридиновим кільцем з утворенням сконденсованої кільцевої системи, вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком Е2 а у випадку фенільного кільця додатково с ов Можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком В?! і 220. 2 | у мають вказані в п. 1 або 2 значення. (о)15. Carboxamide compounds according to any of claims 1, 2, C, 5-13, which differ in that group A is selected from the group of divalent cyclic groups, which include 1,2-cyclopropylene, 1,3-cyclobutylene, 1 ,3-cyclopentylene, 1,3-cyclopentenylene, 1,- her 1,4-cyclohexylene, 1,8- her 1,4-phenylene, 1,3- her 1,4-cyclohexenylene, 1,4-cycloheptylene, 1 . pyridinylene, 1,4-piperazinylene, 7-azabicyclo(|2.2.1|Heptane-2,7-diyl and 8-azabicyclo|3.2.1)octane-3,8-dil, while the above indicated 5-, 6- or 7-linked groups can be connected via two common adjacent C-atoms to a phenyl or pyridine ring to form a condensed ring system, the above-mentioned cyclic groups can be mono- or polysubstituted on one or more C-atoms by the E2 residue and in in the case of a phenyl ring, in addition, see Can also be monosubstituted by a nitro group, and/or can be mono- or polysubstituted by one or more M-atoms with a B residue?! and 220. 2 | y have the values specified in claim 1 or 2. (at) 16. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що група В вибрана з групи, яка включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексаноніл, циклогексеніл, феніл, циклогептил, циклогептеніл, азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, со зо піперидиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, піридиніл, азепаніл, піперазиніл, 1Н-піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, морфолініл, тіоморфолініл, індоліл, ізоіндоліл, хінолініл, іс) бензоімідазоліл, ізохінолініл, фураніл і тієніл, при цьому зв'язок із групою МУ або за певних умов со безпосередньо з групою А здійснюється Через С-атом карбоциклічного фрагмента або необов'язково сконденсованого фенільного або піридинового кільця, або через М- або С-атом гетероциклічного фрагмента, або ЄМ В разом із приєднаним подвійним зв'язком групою МУ вибрані з групи, яка включає циклопентиліденметил, со циклогексиліденметил і циклогексанон-4-іліденметил, при цьому вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком 22 а у випадку фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком В! і 229 і 22! мають вказані в п. 1 або 2 значення. «16. Carboxamide compounds according to any of the preceding claims, characterized in that group B is selected from the group consisting of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexanonyl, cyclohexenyl, phenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl , pyrrolinyl, pyrrolyl, isopiperidinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, pyridinyl, azepanyl, piperazinyl, 1H-pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, indolyl, isoindolyl, quinolinyl, and) benzoimidazolyl, isoquinolinyl, furanyl and thienyl, with thus, the connection with the MU group or, under certain conditions, directly with the A group is carried out through the C-atom of the carbocyclic fragment or an optionally condensed phenyl or pyridine ring, or through the M- or C-atom of the heterocyclic fragment, or EM B together with the attached double bond by the MU group selected from the group that includes cyclopentylidenemethyl, co-cyclohexylidenemethyl and cyclohexanone-4-ylidenemethyl, while above, the cyclic groups can be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms by residue 22, and in the case of a phenyl group, they may also be mono- or poly-substituted by a nitro group, and/or may be mono- or poly-substituted by one or more M-atoms by residue B! and 229 and 22! have the values specified in claim 1 or 2. " 17. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які відрізняються тим, що група В вибрана з групи, яка ств) с включає С.-Свалкіл, С--Свалкеніл, С.--Свалкініл, Сз-СУциклоалкіл-С.--Сзалкіл, С3-С.-циклоалкеніл-С.-Сзалкіл, ц С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкеніл і Сз-Сциклоалкіл-С.4-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- ,» або багатозаміщені галогеном і/або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком 220 Му означає простий зв'язок, -О-, С --С;алкілен, Со-С;алкенілен,17. Carboxamide compounds according to any of claims 1-15, which are distinguished by the fact that group B is selected from the group consisting of C.-Svalkyl, C--Svalkenyl, C.--Svalkynyl, C.sub.3-SUcycloalkyl C.--Salkyl, C3-C.-cycloalkenyl-C.-Salkyl, C3-Ccycloalkyl-C.-Salkenyl and C3-Ccycloalkyl-C.4-Salkynyl, where one or more C-atoms can be single-, » or polysubstituted by a halogen and/or monosubstituted by a hydroxy or cyano group and/or cyclic groups can be mono- or polysubstituted by a residue 220 Mu means a simple bond, -O-, C --C;alkylene, Co-C;alkenylene, С.-Салкінілен, С.-С.алкіленоксигрупу, оксі-Сі-С,алкілен, С.-Сзалкіленоксі-С-Сзалкілен, іміногрупу, со М-(С4-Сзалкіл)іміногрупу, іміно-С.-С,алкілен, М-(С4-Сзалкіл)іміно-Сі-С.алкілен, С.-С,алкіленіміногрупу або т С.-С.алкілен-М-(С.-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені гідроксигрупою, 2 -гідроксі-С.-Сзалкілом, 2 -(С.-Сзалкоксі)-С--Сзалкілом і/або С.-Сзалкоксигрупою, со і/або однією або двома ідентичними або різними С.і-С.алкільними групами, К означає 0 або 1 і 2К2О має вказані сл 20 вп, 1 або 2 значення.S.-Alkynylene, C.-C.alkyleneoxy group, oxy-C.-C,alkylene, C.-S.alkylenoxy-C-S.alkylene, imino group, co M-(C4-C.alkyl)imino group, imino-C.-C,alkylene, M-(C4-Salkyl)imino-Ci-C.alkylene, C.-C, alkyleneimino group or C.-C.alkylene-M-(C.-Salkyl)imino group, with one or two C-atoms independently one from one can be substituted by a hydroxy group, 2-hydroxy-C.-Salkyl, 2 -(C.-Szalkoxy)-C--Szalkyl and/or a C.-Szalkoxy group, with and/or one or two identical or different C.i -C.alkyl groups, K means 0 or 1 and 2K2O has the indicated sl 20 vp, 1 or 2 values. 18. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які відрізняються тим, що К дорівнює 0, а група А (з з'єднана з групою В через загальний С-атом з утворенням спіроциклічної кільцевої системи, при цьому група А означає насичену 5-7-ч-ленну, а група В означає насичену 4-7--ленну карбо- або гетероциклічну групу, кожна з гетероциклічних груп містить М-, О- або 5-атом, з 5-7--ленною групою В через два суміжні С-атоми може бути сконденсоване фенільне або піридинове кільце і вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або Ф! багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком Е2 а у випадку сконденсованого фенільного кільця додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за дні одним або декількома М-атомами залишком ВК", де К2О і 22! мають вказані в п. 1 або 2 значення. во 19. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-15, які відрізняються тим, що К дорівнює 0, а група В з'єднана з групою А через два загальні суміжні атоми з утворенням сконденсованої біциклічної насиченої, ненасиченої або ароматичної 8-12--ленний карбо- або гетероциклічної кільцевої системи, при цьому гетероциклічна кільцева система містить один або декілька ідентичних або різних гетероатомів, вибраних з М, О і/або 5, і біциклічна кільцева система може бути одно- або багатозаміщена за одним або декількома С-атомами в5 залишком КО, а у випадку сконденсованого фенільного кільця додатково може бути також однозаміщена нітрогрупою, і/або може бути одно- або багатозаміщена за одним або декількома М-атомами залишком в,18. Carboxamide compounds according to any of claims 1-15, which differ in that K is 0, and group A (with is connected to group B through a common C atom to form a spirocyclic ring system, while group A means saturated 5-7-helene, and group B means a saturated 4-7-helene carbo- or heterocyclic group, each of the heterocyclic groups containing an M-, O- or 5-atom, with a 5-7-helene group B a phenyl or pyridine ring may be condensed through two adjacent C-atoms, and the above-mentioned cyclic groups may be mono- or F! polysubstituted by one or more C-atoms with an E2 residue, and in the case of a condensed phenyl ring, they may also be monosubstituted by a nitro group, and/ or can be mono- or polysubstituted by one or more M-atoms by the residue ВК", where К2О and 22! have the values specified in claim 1 or 2. в 19. Carboxamide compounds according to any of claims 1-15, which differ by the fact that K is 0, and group B is connected to group A through two common adjacent atoms with the formation of a condensed bicyclic saturated, unsaturated or aromatic 8-12-ene carbo- or heterocyclic ring system, wherein the heterocyclic ring system contains one or more identical or different heteroatoms selected from M, O and/or 5, and the bicyclic ring system may be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms in5 by a KO residue, and in the case of a condensed phenyl ring may additionally be mono-substituted by a nitro group, and/or may be mono- or polysubstituted by one or more M-atoms by a residue in, де К20 | 2! мають вказані в п. 1 або 2 значення.where K20 | 2! have the values specified in claim 1 or 2. 20. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 1-16, які відрізняються тим, що МУ означає простий зв'язок, -Сно- або -СН-.20. Carboxamide compounds according to any of claims 1-16, which differ in that MU means a simple bond, -Сно- or -СН-. 21. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що У і А незалежно один від одного вибрані з групи двовалентних циклічних груп, до яких належать 1,4-фенілен, 1,4-циклогексилен, 1,4-циклогексенілен, 1,4-піперидинілен, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-1,4-ілен, 2,5-піридинілен і 1,4-піперазинілен, при цьому А може бути також з'єднаний з КЗ згідно із п. 3, а вказані вище циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома С-атомами залишком КО, а у випадку 70 фенільної групи додатково можуть бути також однозаміщені нітрогрупою, і/або можуть бути одно- або багатозаміщені за одним або декількома М-атомами залишком 7, В означає феніл або циклогексил, при цьому вказані групи можуть бути одно- або багатозаміщені залишком К 20 або фенільне кільце додатково може бути однозаміщене нітрогрупою, де БО має вказані в п. 1 або 2 значення, МУ означає простий зв'язок, -«СНо- або -СН:, 7 означає -СНо-СНо-, -ССН-АСН(СН»)-, -СН»-С(СНаі)»-, -СН(СНУ»)-СНо-, -С(СНаі)»-СНо- або -СН.»-О- або з'єднаний з ВЗ таким чином, що фрагмент субформули 7 щі у формулі І являє собою одну з груп, вибрану з я -7З Ез 1,3-піролідинілену і 1,3-піперидинілену, і 2, ВО ї В! мають вказані в пп. 1, 2 і/або 12 значення.21. Carboxamide compounds according to any of the previous items, which differ in that Y and A are independently selected from the group of divalent cyclic groups, which include 1,4-phenylene, 1,4-cyclohexylene, 1,4- cyclohexenylene, 1,4-piperidinylene, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1,4-ylene, 2,5-pyridinylene and 1,4-piperazinylene, while A can also be connected to the short circuit according to claim 3, and the above-mentioned cyclic groups can be mono- or polysubstituted by one or more C-atoms with a KO residue, and in the case of the 70 phenyl group, they can additionally be mono- or poly-substituted by a nitro group, and/or can be mono- or poly-substituted by one or more M -atoms by the residue 7, B means phenyl or cyclohexyl, while the specified groups can be mono- or polysubstituted by the residue K 20 or the phenyl ring can additionally be monosubstituted by a nitro group, where BO has the values specified in claim 1 or 2, MU means a simple bond , -"СНо- or -СН:, 7 means -СНо-СНо-, -ССН-АСН(СН»)-, -СН»-С(СНаи)»-, -СН(СНУ» )-СНо-, -С(СНаі)»-СНо- or -СН»-О- or connected with ВЗ in such a way that the fragment of the subformula 7 in formula I represents one of the groups selected from I -7З Ez 1,3-pyrrolidinylene and 1,3-piperidinylene, and 2, VO and B! have the values specified in claims 1, 2 and/or 12. 22. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, вибрані з групи сполук формул 1.1-І.14: І, с не»| о рез в: ій мох М М Ї Те | в | їй -- ; І -Х ; о т - Іо) що со ЩІ с і2, (ее) не Егз дат мол М « 2 Пе і | й | вл | - -- Й т с м з» Гой22. Carboxamide compounds according to any of the previous clauses, selected from the group of compounds of formulas 1.1-I.14: I, c not»| o rez v: i moh M M Y Te | in | her -- ; I - X; o t - Io) that so SHCI s i2, (ee) not Egz dat mol M « 2 Pe i | and | vl | - -- Y t s m z" Goy І.8, о не» з ко вари | мо (ее Е2 ще М. 5 | І 1 вІ--М -ж (8 у Се Ге ГіI.8, oh no" from Kovara | mo (ee E2 still M. 5 | I 1 inI--M -zh (8 in Se Ge Gi І.4, 5 о а АЖ т ра ви 2 М ІЧ ; бо Й гу вет І-- ; (8) т тк т Гі б5I.4, 5 o a АЖ тра вы 2 M ІЧ ; because Y gu vet I-- ; (8) t tk t Gi b5 І.Б,I.B, ЕІ. т ее) раз ва г ше ша : ШИ! | ва І-І В (8) т тк во 70 |,EI. t ee) time va g she sha : SHY! | va I-I B (8) t tk vo 70 |, І.6, на нава нки їй | Ше 2 я ІЧ М Ся І--1 (8) т тх (ее)I.6, on her behalf | She 2 I IC M Xia I--1 (8) т тх (ee) пp І.7, Хіт з ра ва їй г о) ре у м. ОМ Ще Тов М, т со ів ю ЩІ (ге) ІЗ І.8, сч ве нег : ваз ра" | ке со в я й до НН й «I.7, Hit z rava her g o) re u m. OM Shche Tov M, t so iv yu SHCHI (ge) IZ I.8, sch ve neg: vaz ra" | ke so v i y to NN y " ВАМ. у 2 о І ій - с і І ;» з Із І.9,YOU. in 2 o I iy - s i I ;" from Iz I.9, о. нев) (ог) ваз ват | я іо) Ег ще І ре. со ДИ й щ с Му» їй щі се» п ІЗ І.10, нен іФ) да ва мя" | й ко Е2 ще М ре. І 60 1- лк : (8) ЕЕ -м І щі ЦІ б5 ве ІЗ І.11, ге г р Ше: й ї п. А Шк що ши із в-М -- в. І вх о Шо ві ІЗ І.12, нен рез ра | Ше г М МІ о М із в-М -- в. І (ве ЦІ ІЗ І.13, і-ї Р нег| Ге! ргз ва | з о в М М о МИ іг в - юЮА - . а І! «о (ее ою ГІat. nev) (og) vaz vat | i io) Eg still I re. so DY and ssh s Mu" her shchi se" p IZ I.10, nen iF) da va mya" | and ko E2 still M re. I 60 1- lk: (8) EE -m I shchi TSI b5 ve IZ I.11, ge g r She: y y p. A Shk that shi iz v-M -- v. I kh o Sho vi IZ I.12, nen rez ra | She g M MI o M iz v-M - - v. I (ve TSI IZ I.13, i-i R neg| Ge! rgz va | z o v M M o MY ig v - yuYUA - . a I! «o (ee oyu GI І.14 со ІЗ «4, о | с 5 ра ря не) со як І:2 В -М -х ше « |ееє) - с ЦІ :» де У), М незалежно один від одного означають С або М, 15 223, 824 незалежно один від одного означають Н, Е, метил, трифторметил, етил, со ізопропіл або н-пропіл, при цьому в сполуках формул 1.1-І.6 27 може бути з'єднаний з ЕЗ таким чином, ю що фрагмент субформули раз ви їй являє собою одну з груп, вибрану з 1,3-піролідинілену і со ранI.14 so IZ "4, o | s 5 ra rya ne) so as И:2 В -M -х ше " |еее) - с ЦИ :" where У), M independently of each other mean C or M, 15 223, 824 independently of each other mean H , E, methyl, trifluoromethyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, while in the compounds of formulas 1.1-I.6 27 can be connected to ЕЗ in such a way that the fragment of the subformula once represents one of the groups, selected from 1,3-pyrrolidinylene and so ran 50 . . 1 1,3-піперидинілену, (з 225, 26, К27 незалежно один від одного мають одне з вказаних для К 29 у п. 1 або 2 значень або у випадку фенільної групи можуть також означати нітрогрупу, при цьому багаторазово присутні залишки 29, 25, г" можуть мати ідентичні або різні значення, | означає 0, 1, 2, З або 4, т, п незалежно один від одного означають 0, 1 або 2і171,12,13, в", 2, 3, 5 в", 8, в, 20 Її Х мають Ф) вказані в пп. 1, 2, 5-9 і/або 12 значення. Го) 50. . 1 1,3-piperidinylene, (from 225, 26, K27 independently of each other have one of the values indicated for K 29 in claim 1 or 2 or in the case of a phenyl group can also mean a nitro group, while the residues 29, 25, r" can have identical or different values, | means 0, 1, 2, З or 4, т, н independently of each other mean 0, 1 or 2 and 171, 12, 13, в", 2, 3, 5 в", 8, c, 20 Her X have the values specified in claims 1, 2, 5-9 and/or 12. Go) 23. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що вони відповідають формулі 1.15 бо б5 в 115, ра ви їй ух Ще рт - (8) ІЧ - ше т що ЩІ у якій В вибраний із групи, яка включає С 1-Свалкіл, Сі-Свалкеніл, С.-Свалкініл, С3-СУциклоалкіл-С.-Сзалкіл, Са3-С,-циклоалкеніл-С4-Сзалкіл, С3-СУциклоалкіл-С-Сзалкеніл і С3-Сциклоалкіл-С.-Сзалкініл, де один або декілька С-атомів можуть бути одно- або багатозаміщені галогеном або однозаміщені гідрокси- або ціаногрупою, і/або циклічні групи можуть бути одно- або багатозаміщені 75 залишком КО, МУ означає простий зв'язок, -О-, С 4-С.алкілен, Со-С.алкенілен, Со-С,алкінілен, С.і-С,алкіленоксигрупу, оксі-С.-Слалкілен, С.-Сзалкіленоксі-С--Сзалкілен, іміногрупу, М-(С.--Сзалкіл)іміногрупу, іміно-Сі-С,;алкілен, М-(С4-Сзалкіл)іміно-С4-С.алкілен, Сі-С.алкіленіміногрупу або С.4-С,алкілен-М-(С.-4-Сзалкіл)іміногрупу, при цьому один або два С-атоми незалежно один від одного можуть бути заміщені тідроксигрупою, 7 -гідроксі-С41-Сзалкілом, 2 -(С41-Сзалкоксі)-С1-Сзалкілом і/або С4-Сзалкоксигрупою, і/або однією або двома ідентичними або різними С.-С.алкільними групами, Кк означає 0 або 1 у, М, дя роб рої т,п,171,12,13, в", 2, 3 5 в, 8, в, 820 ЇХ мають вказані в п. 22 значення.23. Carboxamide compounds according to any of the previous clauses, which differ in that they correspond to the formula 1.15 b5 in 115, ra vi her uh Shcher rt - (8) ИЧ - ше т ШІ in which B is selected from the group which includes C 1-Salkyl, C-Salkylenyl, C-Salkylenyl, C3-SUcycloalkyl-C-Salkyl, C3-C,-cycloalkenyl-C4-Salkyl, C3-SUcycloalkyl-C-Salkenyl and C3-Ccycloalkyl-C.- Szalquinil, where one or more C-atoms can be mono- or polysubstituted by halogen or mono-substituted by hydroxy- or cyano group, and/or cyclic groups can be mono- or poly-substituted by 75 residue KO, MU means a simple bond, -О-, С 4-C.alkylene, Co-C.alkenylene, Co-C,alkynylene, C.i-C,alkylenoxy group, oxy-C.-Slalkylene, C.-Salkylenoxy-C--Salkylene, imino group, M-(C. --Salkyl)imino group, imino-Ci-C,;alkylene, M-(C4-Salkyl)imino-C4-C.alkylene, Ci-C.alkyleneimino group or C.4-C,alkylene-M-(C.- 4-Salkyl)imino group, while one or two C-atoms can be independently replaced by a tihydroxy group, 7-hydroxy-C41-Salkyl om, 2 -(C41-Salkoxy)-C1-Salkyl and/or C4-Salkoxy group, and/or one or two identical or different C.-C.alkyl groups, Kk means 0 or 1 in, M, due to ,n,171,12,13, in", 2, 3 5 in, 8, in, 820 THEM have the values specified in claim 22. 24. Карбоксамідні сполуки за п. 22 або 23, які відрізняються тим, що кожен з ) і М означає С-атом. с 29 24. Carboxamide compounds according to claim 22 or 23, which differ in that each of ) and M represents a C atom. p. 29 25. Карбоксамідні сполуки за п. 21, 22, 23 або 24, які відрізняються тим, Що В", 82 незалежно один від одного Ге) мають одне з вказаних у пп. 5 і/або 6 значень, КЗ має одне з вказаних у п. 12 значень, а Х має одне з вказаних у п. 8 або 9 значень, при цьому група К'В2М-Х- може також мати вказане в п. 7 значення.25. Carboxamide compounds according to claim 21, 22, 23 or 24, which differ in that B", 82 independently of each other, Ge) have one of the values specified in claims 5 and/or 6, KZ has one of the values specified in claim 12 values, and X has one of the values specified in claim 8 or 9, while the group K'B2M-X- can also have the value specified in claim 7. 26. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 21-25, які відрізняються тим, що Х означає -СН 5-, - СН(СН»)- со або -ФСНз)»-.26. Carboxamide compounds according to any of claims 21-25, which differ in that X means -CH5-, -CH(CH»)-co or -FCH3)»-. 27. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з пп. 21-26, які відрізняються тим, що К29, 226, К27 незалежно один юю від одного означають РЕ, СІ, Вг, І, ОН, ціаногрупу, метил, дифторметил, трифторметил, етил, н-пропіл, с ізопропіл, метоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу або ізопропоксигрупу, а у випадку заміщення фенільної групи можуть також означати нітрогрупу, при цьому се багаторазово присутні залишки 25, 226, В?" можуть мати ідентичні або різні значення, | означає 0, 1 або2 і со т, п незалежно один від одного означають 0 або 1.27. Carboxamide compounds according to any of claims 21-26, which differ in that K29, 226, K27 independently of each other mean РЕ, СИ, Вг, И, ОН, cyano group, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, c isopropyl, methoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, ethoxy group, n-propoxy group or isopropoxy group, and in the case of substitution of a phenyl group can also mean a nitro group, while the repeatedly present residues 25, 226, B?" can have identical or different value, | means 0, 1 or 2 and so t, n independently of each other mean 0 or 1. 28. Карбоксамідні сполуки за будь-яким з попередніх пунктів, які відрізняються тим, що З, в, в і/або Гезх незалежно один від одного означають Н, метил, трифторметил, етил, ізопропіл або н-пропіл, а вів можуть « також означати Р.28. Carboxamide compounds according to any of the previous items, which differ in that C, c, c and/or Gex independently of each other mean H, methyl, trifluoromethyl, ethyl, isopropyl or n-propyl, and vv can "also mean R. 29. Карбоксамідні сполуки за п. 1 або 2, вибрані з групи сполук, яка включає: - с (1). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, "» (2). 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-он, " (3). 3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-(4-трифторметилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он,29. Carboxamide compounds according to claim 1 or 2, selected from the group of compounds that includes: - c (1). 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-3H-quinazolin-4-one, "" (2). 3-(2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethylphenyl)ethyl|-7-p-tolyl-ZN-quinazolin-4-one, " (3). 3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-7-(4-trifluoromethylphenyl)- ZN-quinazolin-4-one, (4). 7-(4-метоксифеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он,(4). 7-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-3H-quinazolin-4-one, (5). 7-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, со (6). 7-(4-фторфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, т (7). 7-(4-етилфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он,(5). 7-(3,4-dichlorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one, so (6). 7-(4-fluorophenyl)-3- (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one, t (7). 7-(4-ethylphenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) ethyl|-ZN-quinazolin-4-one, (8). 2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-7-"«4--рифторметилфеніл)-ЗН-хіназолін-4-он, о (9). 2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-7-п-толіл-ЗН-хіназолін-4-он, сл 20 (10). 7-(4-хлорфеніл)-2-метил-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (11). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-1Н-хіназолін-2,4-діон, Се (12). 7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(5)-2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (13). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2--4-диметиламінометилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, (143. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етил/|-ЗН-хіназолін-4-он, 59 (153. 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, о (16)7-(4-хлорфеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-бензо|а4)(1,2,3)гриазин-4-он, (17). 5-(4-фторфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліізоіндол-1,3-діон, ко (18) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (19) (2-(4-діетиламінометилфеніл)етиліІамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 6о (20) (2-(4-піперидин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (21) (2-(4-діетиламінометилфеніл)етилі|амід 4"-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти, (22) (2--4-діетиламінометилфеніл)етил|метиламід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (23) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-(4-хлорфеніл)циклогексанкарбонової кислоти, (24) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-метилфенілпіперидин-1-карбонової кислоти, бо (25) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-(4-хлорфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти,(8). 2-methyl-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl/|-7-"«4--rifluoromethylphenyl)-ZH-quinazolin-4-one, o (9). 2-methyl-3 -(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-7-p-tolyl-ZN-quinazolin-4-one, cl 20 (10). 7-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3- (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one, (11). 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl /|-1H-quinazolin-2,4-dione, Se (12). 7-(4-Chlorophenyl)-3-2-I4-(5)-2-methoxymethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH -quinazolin-4-one, (13). 7-(4-chlorophenyl)-3-(2--4-dimethylaminomethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one, (143. 7-(4-chlorophenyl) -3-(2-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)ethyl/|-ZH-quinazolin-4-one, 59 (153. 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-morpholin-4 -ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one, o (16)7-(4-chlorophenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-benzo|a4)( 1,2,3)griazin-4-one, (17). 5-(4-fluorophenyl)-2-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylisoindol-1,3-dione, co (18) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (19) (2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethylamide 4 "-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 6o (20) (2-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (21) (2-(4-diethylaminomethylphenyl)ethyl|amide 4"-methoxybiphenyl-4-carboxylic acid, (22) (2--4-diethylaminomethylphenyl)ethyl|methylamide 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (23) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4-(4-chlorophenyl)cyclohexanecarboxylic acid, (24) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-methylphenylpiperidine-1-carboxylic acid, because (25) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl )ethylamide of 4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid, (26) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти, (27) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (28) (4-піролідин-1-ілметилбензилоксі)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (29) 4-циклогексил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (30) (2-(З-метокси-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (31)7-(4-хлорфеніл)-3-2-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл|Ііетил)-ЗН-хіназолін-4-он, (32) 42-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (33). 7-(З-метоксифеніл)-3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|-ЗН-хіназолін-4-он, 70 (34). 4-(4-оксоциклогексил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|бензамід, (35) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-циклогексил-1-циклогексилкарбонової кислоти, (36) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-бензилпіперидин-1-карбонової кислоти, (37) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|амід 4-циклогексилпіперидин-1-карбонової кислоти, (38) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти, (39) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-фторфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти, (40) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-карбонової кислоти, (41) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІамід 4-фенілпіперидин-1-карбонової кислоти, (42). (4-хлорбіфеніл-4-іл)-І(ІЗ-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)піперидин-1-іл)метанон, (43) (2-метил-2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)пропіліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (44) (2-(4-піролідин-1-ілметилциклогексил)етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (45) 4-бензил-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|бензамід, (46). 4--(4-оксоциклогексиліденметил)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|бензамід, (47) (2-(2-фтор-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (48). 5-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил)-2,3-дигідроізоіндол-1-он, с (49) 4-піперидин-1-іл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (50) о 7-(4-хлорфеніл)-3-12-І4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|а)(1,2,3)гриазин-4-он, (51). 7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(3-азаспіро|5.5)ундец-З-илметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (52)7-(4-хлорфеніл)-3-2-І4-(3-азаспіро|5.5)ундец-3З-илметил)феніл|етил)-ЗН-бензо|41(1,2,3)гриазин-4-он, со зо (53)7-(4-хлорфеніл)-3-12-(4-(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)-ЗН-хіназолін-4-он, (54). 7-(4-хлорфеніл)-3-(2-14-(4-(піридин-2-ілокси)піперидин-1-ілметил|феніл)етил)-ЗН-хіназолін-4-он, іо) (55). 6-(4-хлорфеніл)-2-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил/|-2 Н-ізохінолін-1-он, со (56). (2-(3-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (57) (2-(3З-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, с (5 8) 42-І4-(1-етилпіперидин-2-іл)феніл|іетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со (59) 12-(4-(4-ацетилпіперазин-1-ілметил)феніл|етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (60). 12-І(І4-(2-азабіцикло|2.2.1|гепт-5-ен-2-ілметил)феніл|етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (61). 42-І4-(1,3-дигідроізоіндол-2-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (62) (2-(4-К(дізопропіламіно)метил|феніл)етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, « (63). 12-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, з с (64) 42-(4--2-диметиламінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|Іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (65) 42-І4-(З-диметиламінопіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, з (66). (2-(2-бром-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (67) 4-пент-1-иніл-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (68) (2-(6-піролідин-1-ілметилпіридин-3-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, со (69) (2-(1-піролідин-1-іліндан-5-іл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (70) (2-(2-нітро-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, ко (72) 42-І4-(З-амінопіролідин-1-ілметил)феніл|іетил)амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, о (73) 42-І4-(2-амінометилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (74) 412-І4-(2-метил-2,6-діазаспіро|3.Яокт-6-илметил)феніл|етил)іамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 1 (75) (2-(5-піролідин-1-ілметилпіридин-2-іл)етилІамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, с» (76) (2-(3З-етил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (77) 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4 -бромбіфеніл-4-карбонової кислоти, (78). 4-(5-хлортіофен-2-іл)-М-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етил|бензамід, (79) (2-(2-метил-4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (80). 42-ІЗ-бром-4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніл|етиліамід 4-бром-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, ГФ) (81) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-хлор-2-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, Ф (82) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 4"-етилбіфеніл-4-карбонової кислоти, (83) трет-бутиловий ефір во (1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|іетил)бензил)піролідин-2-ілметилІкарбамінової кислоти, (84) 12-(4--2-метилпіперидин-1-ілметил)феніл|етил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (85) 12-(4-(-2-метилпіролідин-1-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (86) (2--4-(циклопропілметиламіно)метил|феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (87) 42-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілметил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, 65 (88). 12-(4--(2-гідроксіетил)метиламіно|метил)феніл)етиліамід 4'"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (89) трет-бутиловий ефір(26) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4-(4-chlorophenyl)piperidine-1-carboxylic acid, (27) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)propylamide 4-chlorobiphenyl- 4-carboxylic acid, (28) (4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzyloxy)amide 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (29) 4-cyclohexyl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl |benzamide, (30) (2-(3-methoxy-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (31)7-(4-chlorophenyl)-3-2-(6- (4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl|ethyl)-ZN-quinazolin-4-one, (32) 42-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-ylethyl)amide 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (33). 7-(3-Methoxyphenyl)-3-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|-ZH-quinazolin-4-one, 70 (34 ). cyclohexylcarboxylic acid, (36) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4-benzylpiperidine-1-carboxylic acid, (37) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4- Cyclohec silpiperidine-1-carboxylic acid, (38) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4-(4-chlorophenyl)piperazine-1-carboxylic acid, (39) (2-(4-pyrrolidin-1- 4-(4-fluorophenyl)piperidine-1-carboxylic acid ylmethylphenyl)ethylamide, (40) 4-(4-methoxyphenyl)piperazine-1-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide, (41) 4-Phenylpiperidine-1-carboxylic acid (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide, (42). (4-chlorobiphenyl-4-yl)-I(3-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperidin-1-yl)methanone, (43) (2-methyl-2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) Propylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (44) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylcyclohexyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (45) 4-benzyl-M-(2-(4- pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide, (46). 4--(4-oxocyclohexylidenemethyl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide, (47) (2-(2- 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid fluoro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide, (48). 5-(4-chlorophenyl)-2-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl) -2,3-dihydroisoindol-1-one, c (49) 4-piperidin-1-yl-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide, (50) o 7-(4- chlorophenyl)-3-12-I4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-benzo|a)(1,2,3)griazin-4-one, (51). 7-(4-chlorophenyl)-3-12-(4-(3-azaspiro|5.5)undec-3-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZH-quinazolin-4-one, (52)7-(4-chlorophenyl (53)7 -(4-chlorophenyl)-3-12-( 4-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)-ZN-quinazolin-4-one, (54). 7-(4-chlorophenyl)-3-(2-14-(4-(pyridin-2-yloxy)piperidin-1-ylmethyl|phenyl)ethyl)-ZN-quinazolin-4-one, io) (55). 6-(4-chlorophenyl)-2-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl/|-2H-isoquinolin-1-one, so (56). (2-(3-bromo-4- Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (57) (2-(33-methyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, c ( 5 8) 42-I4-(1-ethylpiperidin-2-yl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, so (59) 12-(4-(4-acetylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl |ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (60). 12-I(I4-(2-azabicyclo|2.2.1|hept-5-en-2-ylmethyl)phenyl|ethylamide 4-chlorobiphenyl-4- carboxylic acid, (61). 42-I4-(1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (62) (2-(4-K(isopropylamino) methyl|phenyl)ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, « (63). 12-13-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide 4-chlorobiphenyl-4- carboxylic acid, with (64) 42-(4--2-dimethylaminomethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|Iethyl)amide 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (65) 42-I4-(3-dimethylaminopyrrolidin-1- ylmethyl)phenyl| 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid ethylamide, from (66). (2-(2-bromo-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (67) 4-pent-1-ynyl-M-(2-(4-pyrrolidin-1 -ylmethylphenyl)ethyl|benzamide, (68) (2-(6-pyrrolidin-1-ylmethylpyridin-3-yl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, co (69) (2-(1-pyrrolidin-1- Ilindan-5-yl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (70) (2-(2-nitro-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, co (72 ) 42-I4-(3-aminopyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, o (73) 42-I4-(2-aminomethylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|iethylamide 4- chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (74) 412-I4-(2-methyl-2,6-diazaspiro|3.oct-6-ylmethyl)phenyl|ethyl)iamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 1 ( 75) (2-(5-pyrrolidin-1-ylmethylpyridin-2-yl)ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, c" (76) (2-(33-ethyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylI amide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (77) 42-I4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4-bromobiphenyl-4-carboxylic acid, (78) . 4-(5-chlorothiophen-2-yl)-M-(2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl|benzamide, (79) (2-(2-methyl-4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (80). 42-13-bromo-4-(2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4-bromo-3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid, HF ) (81) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-chloro-2-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid, F (82) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4 "-ethylbiphenyl-4-carboxylic acid, (83) tert-butyl ester of (1-(4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)benzyl)pyrrolidin-2-ylmethylcarbamic acid, (84) 12-(4--2-methylpiperidin-1-ylmethyl)phenyl|ethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (85) 12-(4-(-2-methylpyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl|ethylamide 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (86) (2--4-(cyclopropylmethylamino)methyl|phenylethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (87) 42-I4-(3,4-dihydro- 1H-isoquinolin-2-ylmethyl)phenyl|ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, 65 (88). 12-(4--(2-hydroxyethyl)methylamino|methyl)phe Nil)ethylamide of 4'"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (89) tert-butyl ether (1-(4-2-(4-хлорбіфеніл-4-карбоніл)аміно|іетил)бензил)піролідин-3-іл|карбамінової кислоти, (90) 12-(4--2,6-диметилпіперидин-1-ілметил)феніліетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (91) (2-(4-азетидин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (92) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліІамід 3,4"-дихлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (93) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (94) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 4"-хлор-3-фторбіфеніл-4-карбонової кислоти, (95) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилі|амід 2'-фтор-4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (96) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етилІ|амід 5-(4-хлорфеніл)піридин-2-карбонової кислоти, 70 (97) 42-І4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніліетил)амід 4"-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти, (98) (2-(4-піролідин-1-ілметилфеніл)етиліамід 4-бромбіфеніл-4-карбонової кислоти і (99) 12-І4-(1-піролідин-1-ілетил)феніл|іетиліамід 4-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти.(1-(4-2-(4-chlorobiphenyl-4-carbonyl)amino|ethyl)benzyl)pyrrolidin-3-yl|carbamic acid, (90) 12-(4--2,6-dimethylpiperidin-1-ylmethyl) )phenylethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (91) (2-(4-azetidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (92) (2-(4-pyrrolidin-1- ylmethylphenyl)ethylamide of 3,4"-dichlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (93) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid, (94) (2-(4 -pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 4"-chloro-3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid, (95) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide 2'-fluoro-4-chlorobiphenyl -4-carboxylic acid, (96) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethyl I|amide 5-(4-chlorophenyl)pyridine-2-carboxylic acid, 70 (97) 42-I4-(2,5 -dihydropyrrol-1-ylmethyl)phenylethyl)amide of 4"-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid, (98) (2-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)ethylamide of 4-bromobiphenyl-4-carboxylic acid and (99) 12- I4-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)phenyl|ethylamide of 4-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid. 30. Карбоксамідні сполуки за п. 29, вибрані з групи сполук (1), (2), (3), (4, (5), (6), (7), (8), (9), (10), (17), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (258),30. Carboxamide compounds according to claim 29, selected from the group of compounds (1), (2), (3), (4, (5), (6), (7), (8), (9), (10) , (17), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), ( 23), (24), (25), (25), (258), 75. (27), (28), (29), (30), (47) і (50)-(99).75. (27), (28), (29), (30), (47) and (50)-(99). 31. Композиція, яка містить принаймні одну карбоксамідну сполуку за будь-яким з пп. 1-30 і необов'язково одну або декілька фізіологічно сумісних допоміжних речовин.31. A composition containing at least one carboxamide compound according to any of claims 1-30 and optionally one or more physiologically compatible excipients. 32. Лікарський засіб, який містить першу діючу речовину, вибрану з карбоксамідних сполук за будь-яким з пп. 1-30, а також другу діючу речовину, вибрану з групи, яка включає діючі речовини для лікування діабету, діючі речовини для лікування діабетичних ускладнень, діючі речовини для лікування ожиріння, переважно відмінні від антагоністів МСН, діючі речовини для лікування артеріальної гіпертонії, діючі речовини для лікування гіперліпідемії, включаючи артеріосклероз, діючі речовини для лікування артриту, діючі речовини для лікування станів страху і діючі речовини для лікування депресій, і необов'язково один або декілька інертних носіїв і/або розріджувачів. с Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних (8) мікросхем", 2008, М 10, 26.05.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. со ів) (ге) с со - с з со ко со 1 Се Ф) ко 60 б532. Medicinal product, which contains the first active substance selected from carboxamide compounds according to any of claims 1-30, as well as the second active substance selected from the group that includes active substances for the treatment of diabetes, active substances for the treatment of diabetic complications, active substances for the treatment of obesity, preferably other than MSN antagonists, active substances for the treatment of arterial hypertension, active substances for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, active substances for the treatment of arthritis, active substances for the treatment of anxiety states and active substances for the treatment of depression, and necessarily one or more inert carriers and/or diluents. c Official Bulletin "Industrial Property". Book 1 "Inventions, useful models, topographies of integrated (8) microcircuits", 2008, M 10, 26.05.2008. State Department of Intellectual Property of the Ministry of Education and Science of Ukraine. so iv) (ge) s so - s with so ko so 1 Se F) ko 60 b5
UAA200502601A 2002-08-24 2003-08-16 Carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof UA82853C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10238865A DE10238865A1 (en) 2002-08-24 2002-08-24 New carboxamides are melanin-concentrating hormone receptor antagonists, useful for treating e.g. metabolic diseases, diabetes, eating disorders, cardiovascular disease, emotional disorders, reproductive and memory disorders
PCT/EP2003/009099 WO2004024702A1 (en) 2002-08-24 2003-08-16 Novel carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA82853C2 true UA82853C2 (en) 2008-05-26

Family

ID=31501914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200502601A UA82853C2 (en) 2002-08-24 2003-08-16 Carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1534689A1 (en)
JP (1) JP2006507246A (en)
KR (1) KR20050040928A (en)
CN (1) CN1678591A (en)
AR (1) AR043046A1 (en)
AU (1) AU2003258620A1 (en)
BR (1) BR0313790A (en)
CA (1) CA2496563A1 (en)
DE (1) DE10238865A1 (en)
EA (1) EA012834B1 (en)
EC (1) ECSP055615A (en)
HR (1) HRP20050179A2 (en)
MX (1) MXPA05002158A (en)
NO (1) NO20050068L (en)
PE (1) PE20040974A1 (en)
PL (1) PL375344A1 (en)
RS (1) RS20050173A (en)
TW (1) TW200413332A (en)
UA (1) UA82853C2 (en)
WO (1) WO2004024702A1 (en)
ZA (1) ZA200500086B (en)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7601868B2 (en) 2003-02-12 2009-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amine derivative
SG146692A1 (en) 2003-10-01 2008-10-30 Procter & Gamble Melanin concentrating hormone antagonists
EP1680109A4 (en) * 2003-10-07 2009-05-06 Renovis Inc Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017934A1 (en) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
JP2008500323A (en) * 2004-05-25 2008-01-10 ファイザー・プロダクツ・インク New use
TW200613272A (en) * 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
DE102004039789A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aryl-substituted polycyclic amines, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
DK1836169T5 (en) 2004-12-28 2023-10-09 Atnx Spv Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CELL PROLIFERATION DISORDERS
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
EP1912940A1 (en) * 2005-08-12 2008-04-23 AstraZeneca AB Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
CN101341135B (en) 2005-12-21 2013-08-14 詹森药业有限公司 Substituted pyrazinone derivatives for use in MCH-1 mediated diseases
TW200804347A (en) 2006-01-10 2008-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
CA2636605A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Lothar Schwink Novel azacycly-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
NZ570503A (en) * 2006-02-15 2010-07-30 Sanofi Aventis Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
WO2007093365A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
DE602007011897D1 (en) 2006-02-15 2011-02-24 Sanofi Aventis NEW AMINO ALCOHOL SUBSTITUTED ARYL DIHYDROISOCHINOLINONE, METHOD OF MANUFACTURE AND ITS USE AS MEDICAMENTS
TWI398440B (en) * 2006-06-29 2013-06-11 Kinex Pharmaceuticals Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
JP5564251B2 (en) * 2006-06-29 2014-07-30 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー Biaryl compositions and methods for modulating kinase cascades
US8759342B2 (en) 2006-07-31 2014-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Benzo[1,4]oxazin-3-one, benzo[1,4]thiazin-3-one and quinolin-2-one urotensin II receptor antagonists
WO2008022979A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2664112C (en) 2006-12-05 2015-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted diaza-spiro-pyridinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases
CL2007003580A1 (en) 2006-12-11 2009-03-27 Boehringer Ingelheim Int Pyridazine derived compounds, mch antagonists; pharmaceutical composition comprising said compound; preparation procedure; and use of the compound in the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders such as obesity, bulimia, anorexia, hyperphagia, diabetes.
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
JP2010514837A (en) * 2007-01-03 2010-05-06 コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 3-Substituted- [1,2,3] benzotriazinone compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
US8093265B2 (en) 2007-03-09 2012-01-10 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
TWI417100B (en) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators-842
EP2025674A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituted tetra hydro naphthalines, method for their manufacture and their use as drugs
CN101412682B (en) * 2007-10-19 2012-06-27 上海药明康德新药开发有限公司 Process for synthesizing aryl anthranilic acid and derivatives thereof
WO2009132136A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds for the treatment of metabolic disorders
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
EP2326644B1 (en) 2008-08-02 2012-02-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Urotensin ii receptor antagonists
AR075401A1 (en) 2009-02-13 2011-03-30 Sanofi Aventis SUBSTITUTED INDANS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND USE OF THE SAME AS A MEDICINAL PRODUCT
AR075402A1 (en) 2009-02-13 2011-03-30 Sanofi Aventis OXYGENATE AND / OR NITROGEN HETEROCICLIC DERIVATIVES OF TETRAHYDRONAFTALENE, DRUGS THAT CONTAIN THEM AND USE OF THE SAME IN THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS, SUCH AS OBESITY, AMONG OTHERS.
EP2558085B1 (en) 2010-04-16 2017-08-30 Athenex, Inc. Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
GB201009853D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Chroma Therapeutics Ltd HSP90 inhibitors
BR112013028886A2 (en) * 2011-05-10 2016-08-09 Gilead Sciences Inc fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators
TWI478908B (en) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
NO3175985T3 (en) 2011-07-01 2018-04-28
UY34194A (en) * 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ? (3- (4- (SPIROHETEROCYCLIC) METHYL) PHENOXI) AZETIDIN-1-IL) (5- (PHENYL) -1,3,4-OXADIAZOL-2-IL) METHANONE IN THE TREATMENT OF OBESITY?
US8933079B2 (en) * 2012-03-07 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridone and pyridazinone derivatives as anti-obesity agents
CN105263907B (en) 2012-08-30 2018-11-20 阿西纳斯公司 N- (3- luorobenzyl) -2- (5- (4- morphlinophenyl) pyridine -2- base) acetamide as protein tyrosine kinase regulator
FR3000491B1 (en) * 2012-09-27 2015-08-28 Univ Lille Ii Droit & Sante COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF MYCOBACTERIAL INFECTIONS
CN110407824B (en) * 2019-08-08 2021-07-02 安徽医科大学 Aryl formamide compound and preparation method, pharmaceutical composition and application thereof
CA3150906A1 (en) * 2019-09-17 2021-03-25 Renato T. Skerlj Substituted, saturated and unsaturated n-heterocyclic carboxamides and related compounds for their use in the treatment of medical disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2386474A1 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
CA2408913A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
JP2004504303A (en) * 2000-07-05 2004-02-12 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション Selective melanin-concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
US20030022891A1 (en) * 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
ES2243588T3 (en) * 2000-12-22 2005-12-01 Schering Corporation PCHERIDINIC ANTAGONISTS OF THE MCH AND ITS USE IN THE TREATMENT OF OBESITY.
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR043046A1 (en) 2005-07-13
PE20040974A1 (en) 2005-01-12
MXPA05002158A (en) 2005-05-23
DE10238865A1 (en) 2004-03-11
EA200500301A1 (en) 2006-02-24
NO20050068L (en) 2005-03-04
EP1534689A1 (en) 2005-06-01
KR20050040928A (en) 2005-05-03
CA2496563A1 (en) 2004-03-25
CN1678591A (en) 2005-10-05
JP2006507246A (en) 2006-03-02
ECSP055615A (en) 2005-05-30
HRP20050179A2 (en) 2006-05-31
TW200413332A (en) 2004-08-01
WO2004024702A1 (en) 2004-03-25
PL375344A1 (en) 2005-11-28
RS20050173A (en) 2007-09-21
EA012834B1 (en) 2009-12-30
BR0313790A (en) 2005-07-12
ZA200500086B (en) 2006-07-26
AU2003258620A1 (en) 2004-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA82853C2 (en) Carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof
TWI306402B (en) N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, their preparation and their application in therapy
CA2168432C (en) Piperazine compounds used in therapy
KR101157004B1 (en) Diarylether derivatives as antitumor agents
EA013013B1 (en) Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds
TWI258476B (en) Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
KR20080066821A (en) (hetero)aryl compounds with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP5089185B2 (en) Collagen production inhibitor.
US20040242572A1 (en) New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
TW200913992A (en) Inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2007532596A (en) Novel alkyne compound having MCH antagonistic effect and drug containing said compound
TW200817366A (en) New pyridone derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TW200845996A (en) Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
JP2006298893A (en) Aromatic compound
TW201011001A (en) Organic compounds
TW200536516A (en) New alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
TW201043603A (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
TW200831485A (en) New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2004011430A1 (en) Sodium channel inhibitor
WO2004111003A1 (en) Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
US7605176B2 (en) β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
TW200811135A (en) NK-1 and serotonin transporter inhibitors
TW587077B (en) Cyclic amide compound
JP5142513B2 (en) Medicine
TW200540142A (en) New β-ketoamide compounds with MCH receptor antagonistic activity and medicaments comprising them