DE102004017933A1 - New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Gruppen und Reste A, B, W, X, Y, Z, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel, enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Alkin. Auf Grund der MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Anorexie, Hyperphagia und Diabetes.The present invention relates to alkyne compounds of general formula I, in which the groups and radicals A, B, W, X, Y, Z, R 1 and R 2 have the meanings given in claim 1. Furthermore, the invention relates to medicaments containing at least one alkyne according to the invention. Due to the MCH receptor antagonistic activity, the pharmaceutical compositions according to the invention are suitable for the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular of obesity, bulimia, anorexia, hyperphagia and diabetes.
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.object The present invention relates to novel alkyne compounds whose physiological acceptable Salts and their use as MCH antagonists and their use for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH caused or with MCH in another causal relationship stand, is suitable. Another object of this invention relates the use of a compound according to the invention for influencing the eating behavior and to reduce body weight and / or to prevent an increase in body weight of a mammal. Further, compositions and drugs are each containing a compound of the invention, and process for their preparation subject of this invention. Other items This invention relates to processes for the preparation of the compounds of the invention.
Hintergrund der ErfindungBackground of the invention
Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.The Ingestion of food and its implementation in the body plays for all living beings an existential role in life. Therefore, deviations in the recording result and implementation of food usually causes disorders and even diseases. The change human and food habits, especially in industrialized countries, has in recent decades the development of pathological overweight ("Obesity", obesity or also called obesity) favors. Obesity leads directly to a restriction of mobility and a Reduction of the quality of life. To make matters worse, that obesity is often more diseases diabetes, dyslipidaemia, hypertension, Atherosclerosis and coronary heart disease. Furthermore leads alone the high body weight to a reinforced Load on the support and musculoskeletal system, causing chronic discomfort and disease, like arthritis or osteoarthritis. Thus, obesity presents a serious health problem for society.
Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.Of the Term obesity refers to an excess of adipose tissue in the body Body. In this context, obesity is basically considered to be any elevated degree at body fat content seeing that leads to a health risk. There are no sharp ones Separation between normal weight and those suffering from obesity Individuals, however, increases the obesity associated with health Risk is likely to be continuous with increasing obesity at. For reasons The simplification will be in the context of the present invention preferably the individuals with a body weight index (BMI = body mass index), which is divided by the body weight measured in kilograms Height (in meters) is defined in the square, above the value 25, in particular above 30, considered as suffering from obesity.
Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).apart of physical activity and diet change There is currently no convincing treatment option to effectively reduce body weight. However, obesity is a high risk factor in its development serious and even life-threatening diseases, It is all the more important to use pharmaceutical agents for prophylaxis and / or treatment of obesity. One in newest Time suggested approach is the therapeutic use of MCH antagonists (inter alia WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1R, MCH-2R).Melanin-concentrating Hormone (melanin-concentrating hormone, MCH) is a cyclic neuropeptide consisting of 19 amino acids. It is in mammals synthesized mainly in the hypothalamus and reaches from there more Brain regions over the projections of hypothalamic neurons. Its biological activity is in the People over two different G protein-coupled receptors (GPCRs) out the family of rhodopsin-related GPCRs mediates the MCH receptors 1 and 2 (MCH-1R, MCH-2R).
Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1, 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.Studies of the function of MCH in animal models provide good evidence for a role of the peptide in the regulation of the energy balance, ie alteration of metabolic activity and feed intake [1, 2]. For example, after intraventricular administration of MCH in rats, feed intake is increased compared to control animals. In addition, transgenic rats that produce more MCH than control animals respond after administration of a high-fat diet with greater weight gain than animals with non-experimentally-altered MCH levels. It has also been found that there is a positive correlation between periods of increased craving for food and the amount of MCH mRNA in rat hypothalamus. However, experiments with MCH "knock out" mice are of particular relevance for the function of MCH. Loss of the neuropeptide leads to leaner animals with reduced fat mass consume significantly less food than control animals.
Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den GαS-gekoppelten MCH-1R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH-Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.The anorectic effects of MCH are presumably in rodents through the G αS -coupled MCH-1R mediated [3-6], daim contrast to primates, ferrets and dogs, in rodents previously no second MCH receptor could be detected. Loss of MCH-1R results in lower fat mass, higher energy expenditure in knock-out mice and no weight increase in high-fat diets compared to control animals.Another indication of the importance of the MCH system in the regulation of energy balance comes from experiments with a receptor antagonist (SNAP-7941). [3] In long-term trials, animals treated with this antagonist lose significant weight.
Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.Next its anorectic effect will be with the MCH-1R antagonist SNAP-7941 even more anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments achieved with rats [3]. There are clear indications that the MCH-MCH-1R system involved not only in the regulation of the energy balance but also in the affectivity is.
Literatur:Literature:
- 1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243–7.1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behavior. Nature, 1996. 380 (6571): p. 243-7.
- 2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670–4.2. Shimada, M., et al., Mice Lacking melanin-concentrating hormones are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396 (6712): p. 670-4.
- 3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825–30.3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8 (8): p. 825-30.
- 4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469–77.4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143 (7): p. 2469-77.
- 5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(5): p. 3240–5.5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor deficient mice are lean, hyperactive and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99 (5): p. 3240-5.
- 6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129–35.6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438 (3): p. 129-35.
In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe, X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.In the patent literature, certain amine compounds are suggested as MCH antagonists. Thus, in WO 01/21577 (Takeda) compounds of the formula in Ar 1 a cyclic group, X a spacer, Y a bond or a spacer, Ar an aromatic ring which may be condensed with a non-aromatic ring, R 1 and R 2 independently of one another denote H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N atom can form an N-containing hetero ring and R 2 with Ar can also form a spirocyclic ring, R together with the adjacent N atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe, X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen Nhaltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.Furthermore, in WO 01/82925 (Takeda) also compounds of the formula in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N-atom and Y can form a N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
In
der noch nicht offengelegten internationalen Anmeldung PCT/EP0311887,
die Alkin-Verbindungen als
MCH-Antagonisten beschreibt, werden unter anderem auch folgende
Substanzen genannt:
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-methyl-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin,
5-(4-Chloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-chroman-6-ylethinyl]-pyridin.In the not yet disclosed international application PCT / EP0311887, which describes alkyne compounds as MCH antagonists, the following substances are mentioned, inter alia:
6- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
6- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -1-methyl-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline,
5- (4-chloro-phenyl) -2- [2- (4-methyl-piperidin-1-ylmethyl) chroman-6-ylethynyl] -pyridine.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.Of the present invention is based on the object new alkyne compounds show, in particular those which have a particularly high activity as MCH antagonists. It is also an object of this invention to provide new alkyne compounds to make that allow eating behavior of mammals to influence and in particular in mammals a reduction of body weight to achieve and / or prevent an increase in body weight.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.Further It is an object of the present invention to provide new medicines to provide, which for the prophylaxis and / or treatment of Appearances and / or diseases caused by MCH or are in a different causal relationship with MCH are. In particular, this invention is based on the object Medicines for the treatment of metabolic disorders, such as obesity and / or Diabetes as well as diseases associated with obesity and diabetes and / or disturbances, to disposal to deliver. Other objects of the present invention relate to show advantageous uses of the compounds of the invention. It is also an object of this invention to provide a method for Preparation of the alkyne compounds of the invention ready to deliver. Further objects of the present invention result for the skilled person directly from the preceding and following Versions.
Gegenstand der ErfindungSubject of the invention
Ein
erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen
der allgemeinen Formel I in der
R1, R2 bedeuten unabhängig voneinander
H, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl
oder einen gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten
R20 ein- oder
mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder
Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen
oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach
substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe
in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe
durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein
kann, oder
R1 und R2 bilden
eine C3-8-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit
dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-,
-SO, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)-
oder -NR13- ersetzt sein kann,
wobei
in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome
durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt
sein können,
und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen
oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart
substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und
der Gruppe Cy
- – über eine Einfach- oder Doppelbindung,
- – über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems,
- – über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder
- – über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt;
eine C3-4-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt ist,
wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl und C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl sowie unabhängig ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C1-4-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, und
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C1-2-Alkylen-Brücke,
wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C1-4-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und
wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und
Y ist ausgewählt aus den Bedeutungen der Teilformeln Y1 und Y2 worin die Gruppe M O, S oder NRM bedeutet, wobei RM ausgewählt ist aus den Bedeutungen H, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl und C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, und
wobei in den Teilformeln Y1 und Y2 eine oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander mit R20 substituiert sein können, und
A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
B eine der für A angegebenen Bedeutungen oder
C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkenyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen
- – eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
- – eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe,
- – eine Phenyl-Gruppe,
- – eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom,
- – eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome,
- – eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S,
wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
R10 Hydroxy, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy oder C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl-,
R11 Halogen, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl substituiert sein können;
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,
R14 Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-alkyl , R15-O-CO-C1-3-alkyl, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NN-C1-3-alkyl-, R15-SO2-NN-C1-3-alkyl-, R15-CO-C1-3-alkyl-, R15-CO-O-C1-3-alkyl-, R16R17N-C1-3-alkyl-, R18R19N-CO-C1-3-alkyl- oder Cy-C1-3-alkyl-,
R15 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C1-3-alkyl,
R16 H, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C4-7-Cycloalkenyl, C4-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Amino-C2-6-alkyl, C1-4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl-,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxycarbonyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(-C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, R22-C1-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R21 C1-4-Alkyl, ω-Hydroxy-C2-6-alkyl, ω-C1-4-Alkoxy-C2-6-alkyl, ω-C1-4-Alkylamino-C2-6-alkyl, ω-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl, ω-Cyclo-C3-6- alkylenimino-C2-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkyl-carbonyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C1-4-Alkylaminosulfonyl, Di-C1-4-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-sulfonyl,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkoxy, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-Alkoxy-N=HC-, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Carboxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkylamino-carbonyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkyl-sulfinyl, C1-4-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)-amino, C1-4-Alkyl-carbonyl-amino, Cyclo-C3-6-alkylenimino, Phenyl-C1-3-alkylamino, N-(C1-4-Alkyl)-phenyl-C1-3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2-3-alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (1-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1-Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-1-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder C1-4-Alkylaminocarbonylamino bedeuten,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R13 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,
wobei folgende Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst sind:
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin,
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-methyl-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin und
5-(4-Chloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-chroman-6-ylethinyl]-pyridin.A first subject of the present invention are alkyne compounds of general formula I. in the
R 1 , R 2 independently of one another are H, C 1-8 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl or a phenyl or pyridinyl radical which is mono- or polysubstituted and / or monosubstituted and / or monosubstituted by nitro, optionally with identical or different radicals R 20 the alkyl or cycloalkyl group may be monosubstituted or polysubstituted with identical or different radicals R 11 , and wherein a -CH 2 - group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group is substituted by -O-, - S or NR 13 - may be replaced, or
R 1 and R 2 form a C 3-8 alkylene bridge in which a -CH 2 group not adjacent to the N atom of the R 1 R 2 N group is replaced by -CH = N-, -CH = CH -, -O-, -S-, -SO, - (SO 2 ) -, -CO-, -C (= CH 2 ) - or -NR 13 - may be replaced,
wherein in the above-defined alkylene bridge one or more H atoms may be replaced by the same or different R 14 radicals, and
wherein the previously defined alkylene bridge may be substituted with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy
- - via a single or double bond,
- Via a common C atom with formation of a spirocyclic ring system,
- Via two common, adjacent C and / or N atoms to form a fused bicyclic ring system or
- - About three or more C and / or N atoms takes place to form a bridged ring system;
a C 3-4 alkylene bridge in which a -CH 2 -CH 2 group immediately adjacent to the N atom of the R 1 R 2 N group is replaced by -CH = CH- or -C≡C- is
wherein the meanings given above for X have a substituent selected from C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl and C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl and independently , two or three identical or different C 1-4 alkyl substituents, wherein two alkyl groups to form a 3 to 7-membered or an alkyl and an alkenyl group to form a 5- to 7-membered cyclic group can be connected to each other, and
W, Z are independently a single bond or a C 1-2 alkylene bridge,
wherein two adjacent carbon atoms may be linked together with an additional C 1-4 alkylene bridge, and
wherein one or two C atoms may be independently substituted with one or two identical or different C 1-3 alkyl radicals, wherein two alkyl radicals to form a carbocyclic Rings can be connected to each other, and
Y is selected from the meanings of the subformulae Y1 and Y2 wherein the group MO, S or NR is M , wherein R M is selected from the meanings H, C 1-6 alkyl, C 3-6 alkenyl, C 3-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl and C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, and
wherein in the sub-formulas Y1 and Y2, one or more carbon atoms may be independently substituted with R 20 , and
A is selected from the group of the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thienyl, furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, where said cyclic groups are monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , and in the case of a phenyl ring also additionally simply by nitro, and / or one or more NH groups having R 21 could be,
B is one of the meanings given for A or
C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 -alkyl, C 3-7 cycloalkenyl C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkenyl or C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkynyl, wherein one or more C Atoms can be substituted one or more times independently of one another by halogen and / or simply by hydroxy or cyano and / or cyclic groups one or more times with identical or different radicals R 20 ,
Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings
- A saturated 3- to 7-membered carbocyclic group,
- An unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group,
- A phenyl group,
- A saturated 4- to 7-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having an N, O or S atom as heteroatom,
- A saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or having one or two N atoms and one O or S atom as heteroatoms,
- An aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group with one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S,
where the abovementioned cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , and in the case of a phenyl group may also be additionally monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups having R 21 .
R 10 is hydroxy, ω-hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy or C 1-4 -alkoxy-C 1-3 -alkyl-,
R 11 is halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, cyano, R 16 R 17 N, R 18 R 19 N-CO- or Cy-, where in the abovementioned groups one or more C atoms independently of one another are selected from substituents selected from among halogen, OH, CN, CF 3 , C 1-3 Alkyl, hydroxyC 1-3 alkyl may be substituted;
R 13 is one of the meanings given for R 17 ,
R 14 is halogen, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-, R 15 - CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -O-C 1-3 alkyl, R 15 -O-CO-C 1-3 alkyl, R 15 -SO 2 -NH-, R 15 -O-CO-NN-C 1-3 -alkyl, R 15 -SO 2 -NN-C 1-3 -alkyl, R 15 -CO-C 1-3 -alkyl-, R 15 -CO-OC 1-3 alkyl, R 16 R 17 NC 1-3 alkyl-, alkyl or R 18 R 19 N-CO-C 1-3 Cy-C 1-3 -alkyl- .
R 15 is H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl or pyridinyl-C 1- 3 -alkyl,
R 16 is H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, C 4-7 cycloalkenyl, C 4-7 cycloalkenyl C 1-3 alkyl, ω-hydroxy-C 2-3 -alkyl, ω- (C 1-4 -alkoxy) C 2-3 -alkyl, amino-C 2-6 -alkyl, C 1-4 -alkyl-amino- C 2-6 alkyl, di- (C 1-4 alkyl) amino C 2-6 alkyl or cyclo C 3-6 alkyleneiminoC 2-6 alkyl,
R 17 is one of the meanings given for R 16 or phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, C 1 4- alkoxycarbonylC 1-3 alkyl, C 1-4 alkylcarbonylaminoC 2-3 alkyl, N- (C 1-4 alkylcarbonyl) -N- (C 1-4 alkyl) aminoC 2-3 alkyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonylamino C 2-3 alkyl or N- (C 1-4 alkylsulfonyl) -N (C 1-4 alkyl) amino C 2-3 alkyl;
R 18 , R 19 independently of one another are H or C 1-6 -alkyl,
R 20 is halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, Hydroxy-C 1-3 -alkyl, R 22 -C 1-3 -alkyl or one of the meanings given for R 22 ,
R 21 is C 1-4 -alkyl, ω-hydroxy-C 2-6 -alkyl, ω-C 1-4 -alkoxy-C 2-6 -alkyl, ω-C 1-4 -alkylamino-C 2-6 - alkyl, ω-di (C 1-4 alkyl) amino C 2-6 alkyl, ω-cyclo C 3-6 alkyleniminoC 2-6 alkyl, phenyl, phenylC 1-3 alkyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-4 alkylaminosulfonyl, diC 1-4 -alkylaminosulfonyl or cycloC 3 -6 -alkyleneimino-sulfonyl,
R 22 is pyridinyl, phenyl, phenylC 1-3 -alkoxy, cycloC 3-6 -alkyleneimino-C 2-4 -alkoxy, OHC-, HO-N = HC-, C 1-4 -alkoxy-N = HC-, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkylthio, carboxy, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di- (C 1-4 -alkyl) -aminocarbonyl, cyclo-C 3-6 -alkylamino-carbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-4 -alkylaminocarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonylamino, amino, C 1-4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) amino, C 1 4- alkyl-carbonyl-amino, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino, phenyl-C 1-3 -alkylamino, N- (C 1-4 -alkyl) -phenyl-C 1-3 -alkylamino, acetylamino, Propionylamino, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino, phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-C 2-3 -alkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl) carbonyl, (1-pyrrolidinyl) carbonyl, (1-piperidinyl) carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl) carbonyl, (4- Methyl-1-piperazinyl) carbonyl, methylenedioxy, aminocarbonylamino or C 1-4 Alkylaminocarbonylamino,
wherein in the abovementioned groups and radicals, in particular in W, X, Z, R 13 to R 22 , in each case one or more C atoms are additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another with Cl or Br and / or in each case one or more phenyl rings, independently of one another, additionally one, two or three substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, C 1-4 -alkyl, C 1-4 Alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, C 1-3 alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylamino C 1-3 alkyl and di (C 1-3 alkyl) amino C 1-3 alkyl and / or simply may be substituted with nitro, and
the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can be replaced in each case by an in-vivo leaving residue, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts,
wherein the following compounds are not included according to the invention:
6- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
6- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -1-methyl-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline and
5- (4-chloro-phenyl) -2- [2- (4-methyl-piperidin-1-ylmethyl) chroman-6-ylethynyl] -pyridine.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.The Compounds according to the present invention Invention, including the physiologically acceptable salts, possess in comparison to known, structurally comparable compounds a particular effect as antagonists of the MCH receptor, in particular of the MCH-1 receptor, and show very good affinities in MCH receptor binding studies. About that In addition, the compounds according to the invention have a high to very high selectivity in terms of the MCH receptor. In general, the compounds of the invention low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain penetration, on.
Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.object The invention also relates to the respective compounds in the form of single optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Also with the object This invention includes the compounds of the invention, including their Salts in which one or more hydrogen atoms are deuterated are exchanged.
Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.Further are the physiologically tolerable Salts of the alkyne compounds of the invention described above and below also an object of this invention.
Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.Also an object of this invention are compositions containing at least one alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention optionally in addition to one or more physiologically acceptable Excipients.
Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Farther are medicaments containing at least one alkyne compound according to the invention and / or an inventive salt optionally together with one or more inert carriers and / or diluents Subject of the present invention.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.Also An object of this invention is the use of at least one Alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.Farther is the use of at least one alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention to reduce body weight and / or for preventing an increase in body weight of a mammal an object of this invention.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.Also An object of the present invention is the use of at least an alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a drug with MCH receptor antagonistic Activity, in particular with MCH-1 receptor antagonist activity.
Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.Furthermore an object of this invention is the use of at least one Alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH caused or with MCH in another causal relationship stand, is suitable.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.One Another object of this invention is the use of at least an alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, especially obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia, Anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is appropriate.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.Also An object of this invention is the use of at least an alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of obesity-related diseases and / or disorders, especially diabetes, especially type II diabetes, diabetic Complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic Nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure, Cardiovascular diseases, in particular arteriosclerosis and hypertension, Arthritis and Gonitis is suitable.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.Furthermore For example, the present invention has the use of at least one alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of hyperlipidemia, Cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, Depression, anxiety, sleep disorders, Reproductive disorders, sexual disorders, Memory disorders, Epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is appropriate to the subject.
Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.Farther An object of this invention is the use of at least one Alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for prophylaxis and / or Treatment of micturition disorders, such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, Nocturia and enuresis, is appropriate.
Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.Furthermore An article of this invention relates to methods of preparation a medicament according to the invention, characterized in that non-chemical way at least an alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention in one or more inert carriers and / or diluents is incorporated.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.One Another object of this invention is a medicament containing a first active ingredient consisting of the alkyne compounds of the invention and / or the corresponding salts, and a second one Active substance selected from the group consisting of active substances for the treatment of diabetes, agents for the treatment of diabetic Complications, agents for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, agents for the treatment of hypertension, Active ingredients for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, Agents for the treatment of arthritis, agents for treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression besides, if appropriate one or more inert carriers and / or diluents.
Des
weiteren betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren
zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5
bei dem eine
Halogenverbindung der Formel A.1
die erhaltene Verbindung der Formel A.3
in which a halogen compound of the formula A.1
the resulting compound of the formula A.3
Ein
weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von Alkin-Verbindungen der
Formel B.5
bei dem eine
Halogenverbindung der Formel B.1
die erhaltene Verbindung der Formel B.3
in which a halogen compound of the formula B.1
the resulting compound of formula B.3
Ferner
betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von Alkin-Verbindungen der
Formel C.3
bei dem eine Halogenverbindung
der Formel C.1
in which a halogen compound of the formula C.1
Ein
weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von Alkin-Verbindungen der
Formel D.3
bei dem eine Halogenverbindung
der Formel D.2
in which a halogen compound of the formula D.2
Detailierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention
Sofern nicht anders angegeben besitzen die vorkommenden Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, Cy, R1, R1, R2, R10, R11, R13 bis R22, RM, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.Unless otherwise specified, the occurring groups, radicals and substituents, in particular A, B, W, X, Y, Z, Cy, R 1 , R 1 , R 2 , R 10 , R 11 , R 13 to R 22 , R have M , the meanings given above and below.
Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.Come Groups, radicals and / or substituents in a compound several times before, so can each of these has the same or different meanings exhibit.
Sind R1 und R2 nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise eine unsubstituierte oder eine mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituierte C1-8-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, und wobei einer oder beide der Reste R1 und R2 auch H bedeuten können.If R 1 and R 2 are not linked to one another via an alkylene bridge, then R 1 and R 2 independently of one another preferably denote C 1-8 -alkyl or C 3- which is unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals R 11 7 -Cycloalkyl group, wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -, or optionally with the same or various radicals R 20 mono- or polysubstituted and / or nitro single-substituted phenyl or pyridinyl, and wherein one or both of the radicals R 1 and R 2 may also be H.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R11 sind hierbei F, Cl, Br, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, Cyano, R16R17N-, C3-7-Cycloalkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(C1-4-alkyl)-pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C1-4-alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C1-3-Alkyl oder Nydroxy-C1-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Falls R11 eine der Bedeutungen R15-O-, Cyano, R16R17N- oder Cyclo-C3-6-alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -N-X-, verbunden.Preferred meanings of the radical R 11 here are F, Cl, Br, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3-7 cycloalkyl, cycloC 3-6 alkyleneimino, pyrrolidinyl, N- (C 1-4 alkyl) pyrrolidinyl, piperidinyl, N- (C 1-4 alkyl) piperidinyl, phenyl and Pyridyl, wherein in the groups and radicals specified above, one or more C atoms independently of one another or more times with F, C 1-3 alkyl or Nydroxy-C 1-3 alkyl, and / or one or two C atoms independently of one another can simply be substituted by Cl, Br, OH, CF 3 or CN, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more carbon atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group also in addition may be substituted with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 . If R 11 has one of the meanings R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N- or cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-, preferably the R 11 -substituted carbon atom of the alkyl or cycloalkyl group is not directly linked to a heteroatom such as the -NX- group.
Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-C1-3-alkyl-, Hydroxy-C2-4-alkyl-, ω-NC-C2-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C2-4-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkoxy-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-4-alkyl-, Carboxyl-C1-4-alkyl-, Amino-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C2-4-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C1-4-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrrolidinyl-C1-3-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1-4-Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(C1-4-Alkyl)Alkyl)-piperidinyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, -piperidin-4-yl, Piperidinyl-C1-3-alkyl-, N-(C1-4-Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-C1-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C1-3-Alkyl oder Hydroxy-C1-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit Cl, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, Cl, Br, I, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.The radicals R 1 , R 2 independently of one another preferably denote H, C 1-6 -alkyl, C 3-5 -alkenyl, C 3-5 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, hydroxy-C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, (hydroxy C 3-7 cycloalkyl) C 1-3 alkyl, hydroxy C 2-4 alkyl, ω-NC-C 2 3- alkyl, C 1-4 alkoxyC 2-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkoxyC 2-4 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonylC 1- 4- alkyl, carboxyl-C 1-4 -alkyl, amino-C 2-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl-amino-C 2-4 -alkyl-, di- (C 1-4 -alkyl) alkyl) amino C 2-4 alkyl, cyclo C 3-6 alkyleneimino-C 2-4 alkyl, pyrrolidin-3-yl, N- (C 1-4 alkyl) pyrrolidine-3 -yl, pyrrolidinyl-C 1-3 -alkyl, N- (C 1-4 -alkyl) -pyrrolidinyl-C 1-3 -alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, N- (C 1 4- alkyl) piperidin-3-yl, N- (C 1-4 alkyl) alkyl) piperidinyl C 1-3 alkyl, tetrahydropyran-3-yl, piperidin-4-yl, piperidinyl C 1-3 alkyl, N- (C 1-4 tetrahydropyran-4-yl, phenyl, phenylC 1-3 alkyl, pyridyl or pyridylC 1-3 alkyl, wherein in the above Groups and residues one or a plurality of C atoms independently of one another or more than once with F, C 1-3 -alkyl or hydroxy-C 1-3 -alkyl, and / or one or two C atoms independently of one another with Cl, Br, OH, CF 3 or CN may be substituted, and where the abovementioned cyclic groups are mono- or polysubstituted by one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group also additionally simply by nitro, and / or one or more NH 3 Groups with R 21 can be substituted. Preferred substituents of the abovementioned phenyl or pyridyl radicals are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxyl, amino , C 1-3 alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, aminoC 1-3 alkyl, C 1-3 Alkylamino-C 1-3 -alkyl and di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl, wherein a phenyl radical may also be easily substituted with nitro.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-C1-3-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit Hydroxy und/oder Hydroxy-C1-3-alkyl, und/oder ein- oder mehrfach mit F oder C1-3-Alkyl und/oder einfach mit CF3, Br, Cl oder CN substituiert sein kann, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann.Particularly preferred meanings of the radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, C 1-4 -alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkyl, C 3-5 -alkenyl, C 3-5 -alkynyl , C 3-7 cycloalkyl, hydroxyC 3-7 cycloalkyl, dihydroxyC 3-6 alkyl, C 3-7 cycloalkylC 1-3 alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4 -yl, (hydroxy-C 3-7 cycloalkyl) -C 1-3 alkyl, (C 1-4 alkoxy) C 2-3 ω- alkyl, pyridyl and benzyl, wherein an alkyl, cycloalkyl - or Cycloalkylalkylgruppe additionally one or two times with hydroxy and / or hydroxy-C 1-3 alkyl, and / or one or more times with F or C 1-3 alkyl and / or simply with CF 3 , Br, Cl or CN can be substituted, and wherein one of the radicals R 1 and R 2 can also be H.
Ganz besonders bevorzugte Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, (Hydroxy-C1-3-alkyl)-hydroxy-C3-7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3-5-alkyl, 2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl, 1,1-Di(hydroxymethyl)-ethyl, (1-Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl, wobei die genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei die Phenyl- und Pyridyl-Ringe wie angegeben substituiert sein können.Very particularly preferred radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, hydroxy-C 3-7 cycloalkyl, (hydroxy-C 1-3 alkyl) -hydroxy-C3-7 cycloalkyl, dihydroxy C 3-5 alkyl, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl, 1,1-di (hydroxymethyl) ethyl, (1-hydroxyC 3-6 cycloalkyl) methyl, tetrahydropyran-3 yl, tetrahydropyran-4-yl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and pyridyl, where said groups may be mono- or polysubstituted by F and / or C 1-3 -alkyl, and wherein the phenyl and pyridyl Rings may be substituted as indicated.
Beispiele ganz besonders bevorzugter Reste R1 und/oder R2 sind daher H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Hydroxy-cyclopentyl, Hydroxy-cyclohexyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclopentyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclohexyl, 2,3-Dihydroxypropyl, (1-Hydroxy-cyclopropyl)-methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl.Examples of very particularly preferred radicals R 1 and / or R 2 are therefore H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, hydroxycyclopentyl, hydroxycyclohexyl, (hydroxymethyl) hydroxycyclopentyl, (hydroxymethyl) hydroxycyclohexyl, 2,3-dihydroxypropyl, (1-hydroxycyclopropyl) methyl, tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and pyridyl.
Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R1, R2, ganz besonders bevorzugt beide Reste, eine von H verschiedene Bedeutung auf.Particularly preferably, at least one of the radicals R 1 , R 2 , very particularly preferably both radicals, has a meaning other than H.
Bilden
R1 und R2 eine Alkylen-Brücke, so
handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C3-7-Alkylen-Brücke oder
eine C3-7-Alkylen-Brücke, insbesondere C4-7-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit
dem N-Atom der R1R2N-Gruppe
benachbarte -CH2-Gruppen durch -CH=N-, -CH=CH-,
-O-, -S-, -CO- oder -NR13- ersetzt ist,
wobei
in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome
durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt
sein können,
und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo- oder heterocyclischen
Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen
der Alkylenbrücke
und der Gruppe Cy
- – über eine Einfach- oder Doppelbindung,
- – über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems,
- – über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder
- – über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt.
wherein in the above-defined alkylene bridge one or more H atoms may be replaced by the same or different R 14 radicals, and
wherein the previously defined alkylene bridge having a carbo- or heterocyclic group Cy may be substituted such that the bond between the alkylene bridge and the group Cy
- - via a single or double bond,
- Via a common C atom with formation of a spirocyclic ring system,
- Via two common, adjacent C and / or N atoms to form a fused bicyclic ring system or
- - About three or more C and / or N atoms takes place to form a bridged ring system.
Weiterhin
bevorzugt bilden R1 und R2 derart
eine Alkylen-Brücke,
dass R1R2N- eine
Gruppe bedeutet, die ausgewählt
ist aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1H-pyrrol,
1,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro-1H-azepin,
Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert
ist, Piperidin-4-on, Morpholin und Thiomorpholin,
besonders
bevorzugt ausgewählt
ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion
mit R13 substituiert ist, und Morpholin,
wobei
gemäß der allgemeinen
Definition von R1 und R2 ein-
oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und/oder die zuvor genannten
Gruppen in einer gemäß der allgemeinen
Definition von R1 und R2 angegebenen
Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder
heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann, wobei die Gruppe
Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert
sein kann.Further preferably, R 1 and R 2 form an alkylene bridge such that R 1 R 2 N- represents a group selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1H-pyrrole, 1,2 , 3,6-Tetrahydropyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepine, 2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine, piperazine, in which the free imine function with R 13 is substituted, piperidin-4-one, morpholine and thiomorpholine,
is particularly preferably selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, in which the free imine function is substituted by R 13 , and morpholine,
wherein, according to the general definition of R 1 and R 2, one or more H atoms may be replaced by identical or different R 14 radicals and / or the abovementioned groups in a manner specified in the general definition of R 1 and R 2 with one or two identical or different carbo- or heterocyclic Cy groups may be substituted, wherein the Cy group may be mono- or polysubstituted with R 20 .
Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind C3-7-Cycloalkyl, Aza-C4-7-cycloalkyl-, insbesondere Cyclo-C3-6-alkylenimino-, sowie 1-C1-4-Alkyl-aza-C4-7-cycloalkyl-, wobei die Gruppe Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann.Particularly preferred groups Cy here are C 3-7 -cycloalkyl, aza-C 4-7 -cycloalkyl-, in particular cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-, and also 1-C 1-4 -alkyl-aza-C 4-7 cycloalkyl-, where the group Cy may be mono- or polysubstituted with R 20 .
Die von R1 und R2 gebildete C3-8-Alkylen-Brücke, in der wie angegeben -CH2-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein, die wie zuvor angegeben substituiert sein können.The C 3-8 alkylene bridge formed by R 1 and R 2 , in which, as indicated, -CH 2 - groups may be replaced, may be substituted as described with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy which may be substituted as indicated above.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über eine Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, 1H-Imidazol, Thienyl und Phenyl.In the event that the alkylene bridge is connected to a group Cy via a single bond, Cy is preferably selected from the group consisting of C 3-7 cycloalkyl, cyclo-C 3-6 alkyleneimino, 1H-imidazole, thienyl and phenyl ,
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl, Aza-C4-8-cycloalkyl-, Oxa-C4-8-cycloalkyl-, 2,3-Dihydro-1H-chinazolin-4-on.In the event that the alkylene bridge is connected to a group Cy via a common carbon atom with formation of a spirocyclic ring system, Cy is preferably selected from the group consisting of C 3-7 -cycloalkyl, aza-C 4-8 -cycloalkyl- , oxa-C 4-8 cycloalkyl, 2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-one.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C4-7-Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl.In the event that the alkylene bridge is connected to a group Cy via two common adjacent C and / or N atoms to form a fused bicyclic ring system, Cy is preferably selected from the group consisting of C 4-7 cycloalkyl, phenyl , Thienyl.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C4-8-Cycloalkyl oder Aza-C4-8-cycloalkyl.In the event that the alkylene bridge is connected to a group Cy via three or more C and / or N atoms to form a bridged ring system, Cy is preferably C 4-8 -cycloalkyl or aza-C 4-8 -cycloalkyl.
Für den Fall, dass die heterocyclische Gruppe R1R2N- mit einer Gruppe Cy substituiert ist, ist die Gruppe Cy vorzugsweise über eine Einfachbindung mit der Gruppe R1R2N- verbunden, wobei Cy bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl und Cyclo-C3-6-alkylenimino-, wobei diese Gruppen wie angegeben, vorzugsweise durch Fluor, CF3, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl und Hydroxy, substituiert sein können.In the event that the heterocyclic group R 1 R 2 N- is substituted with a group Cy, the group Cy is preferably linked via a single bond to the group R 1 R 2 N-, wherein Cy is preferably selected from the group consisting of C 3-7 cycloalkyl and cyclo C 3-6 alkyleneimino, these groups being as indicated, preferably substituted by fluorine, CF 3 , C 1-3 alkyl, hydroxyC 1-3 alkyl and hydroxy can.
Besonders
bevorzugt besitzt die Gruppeeine Bedeutung gemäß einer
der folgenden Teilformeln worin
ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch gleiche
oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein
können,
und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus durch ein oder
zwei, vorzugsweise eine C3-7-Cycloalkylgruppe
substituiert sein kann, wobei die Cycloalkyl-Gruppe ein oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann, und
wobei
der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring
ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert
sein kann und
worin R13, R14,
R20, R21 die zuvor
und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.Most preferably, the group has a meaning according to one of the following sub-formulas wherein one or more H atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N - may be replaced by identical or different radicals R 14 , and
wherein the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be substituted by one or two, preferably a C 3-7 cycloalkyl group, wherein the cycloalkyl group may be mono- or polysubstituted by R 20 , and
wherein the ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be monosubstituted or polysubstituted on one or more C atoms with R 20 , and in the case of a phenyl ring may additionally also be substituted simply by nitro, and
wherein R 13 , R 14 , R 20 , R 21 have the meanings given above and below.
Ist der durch die Gruppe R1R2N-gebildete Heterocyclus wie angegeben durch eine oder zwei mit R20 ein- oder mehrfach substituierte Cycloalkylgruppen substituiert, so bedeuten die Substituenten R20 unabhängig voneinander vorzugsweise C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder CF3, insbesondere Hydroxy.If the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N-N is substituted by one or two cycloalkyl groups mono- or polysubstituted with R 20 as indicated, then the substituents R 20 independently of one another are preferably C 1-4 -alkyl, C 1-4 AlkoxyC 1-3 alkyl, hydroxyC 1-3 alkyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo or CF 3 , especially hydroxy.
Ganz
besonders bevorzugt besitzt die Gruppeeine Bedeutung gemäß einer
der folgenden Teilformeln insbesondere wobei R13 die
zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und
wobei
der durch die Gruppe R1R2N-
gebildete Heterocyclus mit C3-6-Cycloalkyl,
Hydroxy-C3-6-cycloalkyl oder (Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-C1-3-alkyl
substituiert sein kann, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus
ein-, zwei- oder dreifach mit gleichen oder verschiedenen Resten
R14 substituiert sein kann. Die Substituenten
R14 bedeutet hierbei vorzugsweise unabhängig voneinander
F, Cl, Br, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-3-alkyl,
Hydroxy-C1-4-alkyl oder CF3,
insbesondere Hydroxy, C1-3-Alkyl, CF3 oder Hydroxy-C1-3-alkyl.Most preferably, the group has a meaning according to one of the following sub-formulas especially wherein R 13 has the meanings given above and below, and
wherein the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be substituted by C 3-6 cycloalkyl, hydroxyC 3-6 cycloalkyl or (hydroxyC 3-6 cycloalkyl) C 1-3 alkyl , and
wherein the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be mono-, di- or trisubstituted by identical or different radicals R 14 . The substituents R 14 here preferably independently of one another are F, Cl, Br, OH, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkoxy-C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1- 4- alkyl or CF 3 , in particular hydroxy, C 1-3 -alkyl, CF 3 or hydroxy-C 1-3 -alkyl.
Sind
die zuvor angegebenen Teilformeln wie angegeben substituiert, so
sind folgende Bedeutungen der Gruppe R1R2N besonders bevorzugt: Hydroxypyrrolidinyl,
Hydroxypiperidinyl, 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl,
3,5-Dihydroxypiperidinyl,
(Hydroxymethyl)-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-piperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl,
(Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl,
wobei in den angegebenen
Gruppen eine Hydroxymethyl-Gruppe am C-Atom ein- oder zweifach mit
Methyl substituiert sein kann, wobei zwei Methyl-Substituenten unter
Bildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und
wobei
in einer oder zwei Hydroxy-Gruppen das H-Atom durch eine Methylgruppe
ersetzt sein kann, und
wobei die angegebenen Gruppen keine
weiteren Substituenten aufweisen oder einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
aus Fluor, Hydroxy, C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl,
CF3 aufweisen.If the abovementioned partial formulas are substituted as indicated, the following meanings of the group R 1 R 2 N are particularly preferred: hydroxypyrrolidinyl, hydroxypiperidinyl, 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxymethyl) -pyrrolidinyl , (Hydroxymethyl) piperidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl,
wherein in the specified groups a hydroxymethyl group on the carbon atom may be mono- or disubstituted by methyl, wherein two methyl substituents may be joined together to form a cyclopropyl group, and
wherein in one or two hydroxy groups, the H atom may be replaced by a methyl group, and
wherein the groups indicated have no further substituents or one or two substituents independently of one another selected from fluorine, hydroxy, C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl, CF 3 .
Die
folgenden Teilformeln stellen ganz besonders bevorzugte Bedeutungen
der zuvor angegebenen heterocyclischen Gruppedar: worin
die angegebenen Gruppen nicht weiter substituiert sind, oder
worin
Methyl- oder Ethylgruppen durch Fluor ein-, zwei- oder dreifach
substituiert sein können,
und worin ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome des
durch die Gruppe R1R2N-
gebildeten Heterocyclus unabhängig
voneinander durch Fluor, Chlor, CN, CF3,
C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl,
insbesondere C1-3-Alkyl oder CF3,
vorzugsweise Methyl, Ethyl, CF3 substituiert
sein können.The following sub-formulas represent very particularly preferred meanings of the heterocyclic group given above represents: wherein the specified groups are not further substituted, or
in which methyl or ethyl groups may be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, and in which one or more carbon-bonded hydrogen atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- independently of one another by fluorine, chlorine, CN, CF 3 , C 1-3 alkyl, hydroxyC 1-3 alkyl, especially C 1-3 alkyl or CF 3 , preferably methyl, ethyl, CF 3 may be substituted.
In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R1R2N sind folgende Definitionen des Substituenten R14 bevorzugt: F, Cl, Br, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-carbonyl-, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-C1-3-alkyl, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, C3-7-Cycloalkyl-amino-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyridinyloxy-, Pyridinyl-amino-, Pyridinyl-C1-3-alkyl-amino-.In the above-mentioned preferred and particularly preferred meanings of R 1 R 2 N, the following definitions of the substituent R 14 are preferred: F, Cl, Br, cyano, C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl, hydroxy, hydroxy-C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, ω- (C 1- 4- alkoxy) C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, carboxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, hydroxy-carbonyl-C 1-3 -alkyl-, C 1-4 - AlkoxycarbonylC 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonylamino, C 1-4 alkoxycarbonylaminoC 1-3 alkyl, amino, C 1-4 alkylamino, C 3-7- cycloalkylamino, N- (C 3-7 -cycloalkyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino, di- (C 1-4 -alkyl) -amino, cyclo- C 3-6 alkyleneimino, amino C 1-3 alkyl, C 1-4 alkylamino C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkylamino C 1-3 alkyl -, N- (C 3-7 -cycloalkyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl-, di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 1- 3 -alkyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 1-3 -alkyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkyl-amino-carbonyl, C 3-7 -cycloalkyl -amino-carbonyl-, N- (C 3-7 -cycloalkyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-carbonyl-, di- (C 1-4 -alkyl) -amino-carbonyl-, pyridinyloxy -, pyridinyl-amino, pyridinyl-C 1-3 -alkyl-amino-.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind F, Cl, Br, C1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino.Particularly preferred meanings of the substituent R 14 are F, Cl, Br, C 1-4 -alkyl, hydroxy, hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, ω- (C 1-4 -alkoxy) - C 1-3 -alkyl, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkyl-amino-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-amino-C 1-3 -alkyl- , N- (C 3-7 cycloalkyl) -N- (C 1-4 alkyl) amino C 1-3 alkyl, di (C 1-4 alkyl) amino C 1-3 alkyl, cycloC 3-6 alkyleneiminoC 1-3 alkyl, aminocarbonyl and pyridylamino.
In den genannten bevorzugten Bedeutungen von R14 können jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein. So umfassen bevorzugte Bedeutungen von R14 beispielsweise auch -CF3, -OCF3, CF3-CO- und CF3-CHOH-.In the above-mentioned preferred meanings of R 14 , one or more C atoms may additionally be monosubstituted or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another may additionally be substituted simply by Cl or Br. Thus, preferred meanings of R 14 include, for example, -CF 3 , -OCF 3 , CF 3 -CO-, and CF 3 -CHOH-.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind C1-3-Alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Methoxymethyl, Hydroxy, CF3, CF3-CHOH-, insbesondere Hydroxy, Methyl, Ethyl, CF3 und Hydroxymethyl.Very particularly preferred meanings of the substituent R 14 are C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl, methoxymethyl, hydroxy, CF 3 , CF 3 -CHOH-, in particular hydroxy, methyl, ethyl, CF 3 and hydroxymethyl.
Gemäß einer bevorzugten ersten Ausführungsform ist die Gruppe X eine Methylen-, Ethylen- oder Propylen-Brücke, besonders bevorzugt eine Methylen oder Ethylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-3-Alkyl-Substituenten und/oder einem Substituenten ausgewählt aus C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-6-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl substituiert ist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer 3- bis 6-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe oder ein Alkyl- und ein Alkenyl-Substituent unter Ausbildung einer 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkenylgruppe miteinander verbunden sein können. Gemäß dieser Ausführungsform ist X in der Bedeutung Methylen oder Ethylen vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Methyl, Ethyl oder i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Substituenten miteinander unter Bildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe verbunden sein können.According to a preferred first embodiment, the group X is a methylene, ethylene or propylene bridge, particularly preferably a methylene or ethylene bridge, which is unsubstituted or with one or two identical or different C 1-3 -alkyl substituents and / or or a substituent selected from C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl or C 3-6 cycloalkyl C 1-3 alkyl, wherein two alkyl substituents are substituted under Formation of a 3- to 6-membered cycloalkyl group or an alkyl and an alkenyl substituent to form a 5- or 6-membered cycloalkenyl group may be interconnected. In this embodiment, X is methyl or ethyl preferably unsubstituted or mono- or di-substituted by methyl, ethyl or i-propyl, where two alkyl substituents may be joined together to form a C 3-6 cycloalkyl group.
Besonders bevorzugt gemäß dieser Ausführungsform ist X eine -CH2-Brücke, die unsubstituiert ist oder mit Methyl ein- oder zweifach substituiert ist, wobei zwei Methylgruppen unter Bildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. Ganz besonders bevorzugt ist X eine unsubstituierte -CH2-Brücke.Particularly preferred according to this embodiment, X is a -CH 2 -bridge, which is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with methyl, where two methyl groups can be linked together to form a cyclopropyl group. Most preferably, X is an unsubstituted -CH 2 - bridge.
Beispiele besonders bevorzugter Bedeutungen von X sind daher Examples of particularly preferred meanings of X are therefore
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine unverzweigte Propylen- oder Butylen-Brücke, wobei ein oder zwei C-Atome einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl oder C1-3-Alkoxy, insbesondere Hydroxy, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C1-3-Alkyl-Substituenten und/oder einem Substituenten ausgewählt aus C2-6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3-6-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer 3- bis 6-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe oder ein Alkyl- und ein Alkenyl-Substituent unter Ausbildung einer 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkenylgruppe miteinander verbunden sein können. In der Gruppe X können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder Cl, vorzugsweise F substituiert sein.In another embodiment, the group X is preferably a straight chain propylene or butylene bridge wherein one or two C atoms are simply substituted with hydroxy, hydroxyC 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy, especially hydroxy and wherein one or two C atoms each having one or two identical or different C 1-3 alkyl substituents and / or a substituent selected from C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 -cycloalkyl or C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl may be substituted, wherein two alkyl substituents to form a 3- to 6-membered cycloalkyl group or an alkyl and an alkenyl substituent Formation of a 5- or 6-membered cycloalkenyl group may be linked together. In group X, one or more C atoms may be monosubstituted or polysubstituted by F and / or Cl, preferably F.
Gemäß einer ebenfalls weiteren Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine unverzweigte Propylen- oder Butylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt ist, insbesondere eine -CH2-CH=CH- oder -CH2-C≡C- Brücke, wobei die für X angegebenen Bedeutungen unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.According to yet another embodiment, the group X is preferably a straight-chain propylene or butylene bridge in which a -CH 2 -CH 2 group not directly adjacent to the N atom of the R 1 R 2 N group is replaced by -CH = CH- or -C≡C- is replaced, in particular a -CH 2 -CH = CH- or -CH 2 -C≡C- bridge, wherein the meanings given for X are unsubstituted or one or two identical or different substituents independently selected from fluorine and C 1-3 alkyl and / or have a cyclopropyl substituent, wherein two alkyl groups may be connected together to form a C 3-6 cycloalkyl group.
Eine weitere bevorzugte Bedeutung von X ist auch C3-4-Alkylen, insbesondere Propylen, das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und C1-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.Another preferred meaning of X is also C 3-4 -alkylene, in particular propylene, which has one or two identical or different substituents independently of one another selected from fluorine, chlorine, hydroxyl and C 1-3 -alkyl and / or a cyclopropyl substituent where two alkyl substituents may be linked together to form a C 3-6 cycloalkyl group.
In der Bedeutung substituiertes Propylen bevorzugte Bedeutungen sind beispielsweise In the meaning substituted propylene preferred meanings are, for example
Darüber hinaus bevorzugte Bedeutungen von X sind -CH2-CH=CH- oder -CH2-C≡C-, wobei die für X angegebenen Bedeutungen unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und C1-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt sind die zuvor für X genannten Bedeutungen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können.Moreover, preferred meanings of X are -CH 2 -CH = CH- or -CH 2 -C≡C-, where the meanings given for X are unsubstituted or one or two identical or different substituents independently selected from fluorine and C 1 Have 3- alkyl and / or a cyclopropyl substituent, wherein two alkyl groups may be connected together to form a C 3-6 cycloalkyl group. The meanings mentioned above for X are particularly preferably monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals selected from among methyl, ethyl and isopropyl, it being possible for two alkyl groups to be linked together as indicated to form a cyclic group.
Weiterhin bevorzugte Bedeutungen von X ist -CH2-CH=CH- und substituiertes -CH2-CH=CH- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Further preferred meanings of X is -CH 2 -CH = CH- and substituted -CH 2 -CH = CH- selected from the group consisting of
Für X in der Bedeutung substituiertes Alkenylen ist vorstehend lediglich eine der beiden möglichen E/Z-Konfigurationen angegeben. Selbstverständlich ist auch die andere der beiden E/Z-Konfigurationen erfindungsgemäß jeweils mit umfasst.For X in the Meaning substituted alkenylene is above only one the two possible E / Z configurations specified. Of course is also the other of the two E / Z configurations according to the invention respectively includes.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R10 sind -OH, Methoxy und Hydroxymethyl, insbesondere -OH.Preferred meanings of the radical R 10 are -OH, methoxy and hydroxymethyl, in particular -OH.
Die Brücke W bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, besonders bevorzugt eine Einfachbindung.The bridge W is preferably a single bond or ethylene, especially preferably a single bond.
Die Brücke Z bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, das einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen kann, die unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt bedeutet Z eine Einfachbindung.The bridge Z is preferably a single bond or ethylene containing a or may have two methyl substituents which are under formation a cyclopropyl group may be linked together. Especially Z is preferably a single bond.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests RM in der Gruppe Y, für den Fall, dass M NRM bedeutet, sind ausgewählt aus H, C1-3-Alkyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkylmethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet hierbei RM H oder C1-3-Alkyl, insbesondere H oder Methyl.Preferred meanings of the radical R M in the group Y, in the case where M denotes NR M , are selected from H, C 1-3 -alkyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, C 3-6 - Cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkylmethyl. Most preferably, R M here is H or C 1-3 -alkyl, in particular H or methyl.
Diejenigen Alkin-Verbindungen sind bevorzugt, in denen M vorzugsweise O oder S bedeutet.Those Alkyne compounds are preferred in which M is preferably O or S means.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Y sind ausgewählt aus den Teilformeln wobei beide Teilformeln unsubstituiert sind oder in beiden Teilformeln ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit R20 substituiert sind.Preferred meanings of the group Y are selected from the part formulas wherein both partial formulas are unsubstituted or in both partial formulas one or more, preferably one or two C atoms are independently substituted with R 20 .
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, C1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-.Particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, hydroxy, ω-hydroxy-C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 alkynyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, ω- (C 1-4 alkoxy) C 1-3 alkyl, C 1 4- alkoxycarbonylamino, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, aminocarbonyl, C 1-4 alkylamino-carbonyl and di - (C 1-4 alkyl) amino carbonyl-.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkenyl, C2-3-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro. Beispiele ganz besonders bevorzugter Bedeutungen des Substituenten R20 sind F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Acetyl oder Methoxy.Very particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-3 -alkyl, C 2-3 -alkenyl, C 2-3 -alkynyl, C 1-3 Alkoxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, in the case of a phenyl ring also nitro. Examples are especially preferred Meanings of the substituent R 20 are F, Cl, Br, methyl, ethyl, acetyl or methoxy.
Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können.Preferably, the group A is selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, the one or more times to one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simple with nitro, may be substituted.
Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen insbesondere ganz besonders bevorzugtwobei die aufgeführten Gruppen, wie zuvor angegeben substituiert sein können.Most preferably, A is one of the groups listed below especially very particularly preferred where the groups listed may be substituted as indicated above.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Amino, CF3, Methoxy und C1-3-Alkyl.Particularly preferred substituents R 20 of group A are independently of one another fluorine, chlorine, bromine, amino, CF 3 , methoxy and C 1-3 -alkyl.
Vorzugsweise ist die Gruppen A unsubstituiert oder mit R20, wie angegeben, monosubstituiert.Preferably, the groups A are unsubstituted or monosubstituted with R 20 as indicated.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A.Preferred meanings of group B according to a first preferred embodiment are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl. Most preferably, the group B is phenyl. The group B in the meanings indicated may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals R 20 , and additionally a phenyl group may also be monosubstituted by nitro. Preferably, the group B is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, in particular unsubstituted or monosubstituted or disubstituted. In the case of a single substitution, the substituent is preferably in the para position to the group A.
Bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl, Hydroxy, CHF2, CHF2-O-, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-.Preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, hydroxy, CHF 2 , CHF 2 -O-, hydroxy-C 1-3 -alkyl , C 1-4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 alkynyl, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, ω- (C 1-4 alkoxy) C 1-3 alkyl, C 1 -4- alkoxycarbonylamino, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, cycloC 3-6 alkyleneimino, aminocarbonyl, C 1 -4- alkyl-amino-carbonyl- and di- (C 1-4 -alkyl) -aminocarbonyl-.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C1-3-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Trifluormethoxy.Particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting from fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3 , C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy and trifluoromethoxy.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Methoxy.Very particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of chlorine and methoxy.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Bedeutung der Gruppe B vorzugsweise ausgewählt aus C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkinyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können. In den cyclischen Gruppen gemäß der zuvor angeführten Ausführungsform können ein oder mehrere C-Atomen mit R20 substituiert sein.In a second embodiment, the meaning of group B is preferably selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 3 -7- cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl- C 1-3 alkynyl, where one or more C atoms in the groups previously mentioned for B may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine. In the cyclic groups according to the above-mentioned embodiment, one or more C atoms may be substituted with R 20 .
Besonders bevorzugt sind gemäß dieser Ausführungsform die Gruppen C3-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cyclopentyl-C1-3-alkyl-, Cyclopentenyl-C1-3-alkyl-, Cyclohexyl-C1-3-alkyl-, Cyclohexenyl-C1-3-alkyl-, Cycloheptyl-C1-3-alkyl-, Cycloheptenyl-C1-3-alkyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in cyclischen Gruppen ein oder mehrere C-Atome mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein können.Particularly preferred according to this embodiment are the groups C 3-6 -alkyl, C 3-6 -alkenyl, C 3-6 -alkynyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cyclopentyl-C 1-3 -alkyl- , Cyclopentenyl C 1-3 alkyl, cyclohexyl C 1-3 alkyl, cyclohexenyl C 1-3 alkyl, cycloheptyl C 1-3 alkyl, cycloheptenyl C 1-3 alkyl in which one or more C atoms in the groups mentioned above for B may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine, and where in cyclic groups one or more C atoms may be substituted by identical or different R 20 .
Ganz besonders bevorzugt bedeutet B gemäß dieser zweiten Ausführungsform Cyclohexenyl, das unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R20, insbesondere Methyl, aufweist.Most preferably, B according to this second embodiment is cyclohexenyl which is unsubstituted or has 1, 2 or 3 identical or different substituents R 20 , in particular methyl.
Nachfolgend
werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten
angegeben:
R4 bedeutet vorzugsweise
H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl
und C3-6-Cycloalkyl-methyl, insbesondere
H, Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Propyl, Cylcopropyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexymethyl.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet R4 H oder
Methyl.The following are preferred definitions of further substituents according to the invention:
R 4 is preferably H, C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl and C 3-6 -cycloalkyl-methyl, in particular H, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-propyl, cyclopropyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexymethyl. Most preferably, R 4 is H or methyl.
Bevorzugt weist der Substituent R13 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen auf. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder C1-4-Alkyl. Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit Cl oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein.The substituent R 13 preferably has one of the meanings given for R 16 . Particularly preferably, R 13 is H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, ω-hydroxy-C 2-3 -alkyl-, ω- (C 1-4 alkoxy) C 2-3 alkyl. Most preferably, R 13 is H or C 1-4 alkyl. The abovementioned alkyl groups can be monosubstituted by Cl or monosubstituted or polysubstituted by F.
Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R15 sind H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R15 H, CF3, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.Preferred meanings of the substituent R 15 are H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or more carbonyls Atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C-atoms independently of each other additionally simply with Cl or Br can be substituted. More preferably R 15 is H, CF 3 , methyl, ethyl, propyl or butyl.
Der Substituent R16 bedeutet vorzugsweise H, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl- oder ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R16 H, CF3, C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-.The substituent R 16 is preferably H, C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, ω-hydroxy C 2-3 alkyl or ω - (C 1-4 alkoxy) C 2-3 alkyl, wherein, as defined above, in each case one or more carbon atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C atoms independently additionally can be substituted simply with Cl or Br. More preferably R 16 is H, CF 3 , C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or C 3-6 cycloalkyl-C 1-3 alkyl.
Vorzugsweise weist der Substituent R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-C1-3-alkyl, Pyridinyl oder C1-4-Alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen.The substituent R 17 preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred or denotes phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl or C 1-4 -alkylcarbonyl. R 17 particularly preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred.
Vorzugsweise bedeutet einer oder bedeuten beide der Substituenten R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, insbesondere Wasserstoff.Preferably, one or both of the substituents R 18 and R 19 independently of one another are hydrogen or C 1-4 -alkyl, in particular hydrogen.
Der Substituent R20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl- C1-3-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkyl, R22-C1-3-alkyl oder eine der für R22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.The substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl- C 1- 3 -alkyl-, hydroxy-C 1-4 -alkyl, R 22 -C 1-3 -alkyl or one of the meanings given for R 22 as being preferred, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally or several times with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another can additionally be simply substituted by Cl or Br.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkyl und C1-4-Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R20 F, Cl, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.Particularly preferred meanings of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 3-7 -cycloalkyl and C 1-4 -alkoxy, where, as defined above, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another may additionally be substituted simply by Cl or Br. Most preferably R 20 is F, Cl, Br, I, OH, Cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, acetyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or iso-propoxy.
Der Substituent R22 bedeutet vorzugsweise C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, Carboxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-sulfonyl, C1-4-Alkyl-sulfinyl, C1-4-Alkylsulfonylamino-, Amino-, C1-4-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C1-4-Alkyl-carbonylamino-, Hydroxy-C1-3-alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder C1-4-Alkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R22 sind C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylcarbonyl, Amino-, C1-4-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, worin ein oder mehrere H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.The substituent R 22 is preferably C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, carboxy, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, di (C 1 4- alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonylamino, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1 4- alkyl) -amino, C 1-4 -alkyl-carbonylamino, hydroxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino or C 1-4 -alkylaminocarbonyl-amino-, where, as defined above, in each case one or several C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C-atoms independently of each other additionally simply with Cl or Br can be substituted. Most particularly preferred meanings of R 22 are C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylcarbonyl, amino, C 1-4 alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, wherein one or Several H atoms can be replaced by fluorine.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-3-Alkylsulfonyl-, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-3-alkyl, -SO2-N(C1-3-alkyl)2 und Cyclo-C3-6-alkylenimino-sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit Cl oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R21 C1-4-Alkyl oder CF3.Preferred meanings of the group R 21 are C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-3 -alkylsulfonyl, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NH-C 1-3 -alkyl, SO 2 -N (C 1-3 -alkyl) 2 and cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-sulfonyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two carbon atoms can additionally be substituted, independently of one another, additionally simply with Cl or Br. Most preferably, R 21 is C 1-4 alkyl or CF 3 .
Cy bedeutet vorzugsweise eine C3-7-Cycloalkyl-, insbesondere eine C3-6-Cycloalkyl-Gruppe, eine C5-7-Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können.Cy preferably denotes a C 3-7 -cycloalkyl, in particular a C 3-6 -cycloalkyl group, a C 5-7 -cycloalkenyl group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, aryl or heteroaryl, and wherein the previously mentioned cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted to one or more carbon atoms having the same or different radicals R 20 , and in the case of a phenyl group may additionally be substituted simply by nitro, and / or one or more NH groups may be substituted by R 21 .
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy sind C3-6-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, die wie angegeben substituiert sein können.Very particularly preferred meanings of the group Cy are C 3-6 -cycloalkyl, pyrrolidinyl and piperidinyl, which may be substituted as indicated.
Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.Of the The term aryl is preferably phenyl or naphthyl, in particular Phenyl.
Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl.Of the The term heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.Those Compounds of the invention are preferred in which one or more of the groups, radicals, substituents and / or indices one of the meanings given above as preferred exhibit.
Besonders
bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
können
mit einer allgemeinen Formel IIa bis IId, insbesondere IIa und IIb beschrieben
werden, in der
die Chroman- und Chromenon-Gruppe unsubstituiert
oder ein- oder zweifach mit L1 substituiert
ist,
R1, R2,
X und Z eine der zuvor genannten Bedeutungen besitzen und
L1, L2, L3,
unabhängig
voneinander eine der für
R20 angegebenen Bedeutungen besitzen, und
n,
p unabhängig
voneinander die Werte 0, 1 oder 2, p auch den Wert 3, bedeuten.Particularly preferred compounds according to the invention may have a general formula IIa to IId, in particular IIa and IIb be described in the
the chroman and chromenone group is unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by L 1 ,
R 1 , R 2 , X and Z have one of the meanings mentioned above, and
L 1 , L 2 , L 3 , independently of one another have one of the meanings given for R 20 , and
n, p are independently of one another the values 0, 1 or 2, p also the value 3.
Bevorzugt
bedeuten in den Formeln IIa bis IId, insbesondere IIa und IIb
X
eine unsubstituierte -CH2-Brücke oder
eine
-CH2-Brücke,
die ein- oder zweifach mit C1-3-Alkyl, insbesondere
Methyl, substituiert ist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Bildung
einer C3-6-Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopropyl,
miteinander verbunden sein können,
Z
eine Einfachbindung,
L1 Fluor, Chlor,
Brom, Cyano, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy,
C1-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Nitro, insbesondere C1-3-Alkyl,
L2 Fluor, Chlor, Brom, CN, Amino, CF3, Methoxy und C1-3-Alkyl,
n
0 oder 1,
L3 unabhängig voneinander ausgewählt aus
den Bedeutungen Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C1-4-Alkyl,
Hydroxy, ω-Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl,
Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-,
C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl-amino-carbonyl-
oder Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, besonders
bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3,
C1-3-Alkyl, C1-4-Alkoxy
und Trifluormethoxy, mit der Maßgabe,
dass ein Phenyl-Ring nur einfach mit Nitro substituiert sein kann,
und
p 0, 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.Preferred in the formulas IIa to IId, in particular IIa and IIb
X is an unsubstituted -CH 2 -bridge or
a -CH 2 -bridge which is monosubstituted or disubstituted by C 1-3 -alkyl, in particular methyl, where two alkyl substituents may be linked together to form a C 3-6 -cycloalkyl group, in particular cyclopropyl,
Z is a single bond,
L 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, in particular C 1-3 -alkyl,
L 2 is fluorine, chlorine, bromine, CN, amino, CF 3 , methoxy and C 1-3 -alkyl,
n 0 or 1,
L 3 are independently selected from the meanings fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, hydroxy, ω-hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 alkynyl, carboxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, ω- (C 1-4 alkoxy) C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxycarbonylamino, amino, C 1 -4- alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, cyclo C 3-6 alkyleneimino, aminocarbonyl, C 1-4 alkylamino-carbonyl or di (C 1 4- alkyl) -amino-carbonyl, most preferably fluoro, chloro, bromo, cyano, CF 3 , C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy and trifluoromethoxy, with the proviso that a phenyl ring is only may be substituted by nitro, and
p is 0, 1, 2 or 3, in particular 1 or 2.
Ganz
besonders bevorzugt bedeuten in den Formeln IIa, IIb, IIc, IId
R1, R2 unabhängig voneinander
C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-Alkyl,
C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl,
Dihydroxy-C3-6-alkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-C1-3-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Pyridyl oder Benzyl, wobei eine
Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit
Hydroxy und/oder Hydroxy-C1-3-alkyl, und/oder
ein- oder mehrfach mit F oder C1-3-Alkyl
und/oder einfach mit CF3, Br, Cl oder CN
substituiert sein kann, und wobei einer der Reste R1 und
R2 auch H bedeuten kann, und wobei Phenyl-
und Pyridyl-Ringe ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen
Resten R20, Phenyl auch einfach mit Nitro
substituiert sein können,
oder
R1, R2 sind
miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem N-Atom, an das
diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist
aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit
R13 substituiert ist, und Morpholin,
worin
ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und
wobei die zuvor
definierte heterocyclische Gruppe über eine Einfachbindung mit
einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy substituiert sein kann,
wobei Cy ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl
und Cyclo-C3-6-alkylenimino-, wobei Cy ein-
oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert
sein kann, wobei R20 wie zuvor definiert
ist und vorzugsweise ausgewählt
ist aus Fluor, CF3, C1-3-Alkyl,
Hydroxy-C1-3-alkyl und Hydroxy, und
R14 ausgewählt
aus F, Cl, Br, C1-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-3-alkyl, C1-4-Alkoxy, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl, Amino-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkyl-amino-C1-3-alkyl-,
C3-7-Cycloalkyl-amino-C1-3-alkyl-,
N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C1-3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino,
wobei in den genannten Bedeutungen jeweils ein oder mehrere C-Atome
zusätzlich
ein- oder mehrfach
mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander
zusätzlich
einfach mit Cl oder Br substituiert sein können.Very particularly preferably, in the formulas IIa, IIb, IIc, IId
R 1 , R 2 are independently C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, C 3-5 alkenyl, C 3-5 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, hydroxyC 3-7 cycloalkyl, dihydroxyC 3-6 alkyl, C 3-7 cycloalkylC 1-3 alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, (hydroxyC 3-7 cycloalkyl) C 1-3 -alkyl, ω- (C 1-4 -alkoxy) C 2-3 -alkyl, pyridyl or benzyl, where an alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl group additionally contains one or two times hydroxy and / or or hydroxy-C 1-3 -alkyl, and / or may be mono- or polysubstituted by F or C 1-3 -alkyl and / or simply by CF 3 , Br, Cl or CN, and where one of the radicals R 1 and R 2 can also be H, and where phenyl and pyridyl rings may be mono- or polysubstituted by identical or different radicals R 20 , phenyl may also be monosubstituted by nitro, or
R 1 , R 2 are joined together and, together with the N atom to which they are attached, form a heterocyclic group selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine in which the free imine function is substituted with R 13 , and morpholine,
wherein one or more H atoms may be replaced by the same or different R 14 radicals, and
wherein the previously defined heterocyclic group may be substituted via a single bond with a carbo- or heterocyclic group Cy, wherein Cy is selected from the group consisting of C 3-7 -cycloalkyl and cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-, wherein Cy is a - or may be substituted several times with identical or different radicals R 20 , wherein R 20 is as defined above and is preferably selected from fluorine, CF 3 , C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl and hydroxy, and
R 14 is selected from F, Cl, Br, C 1-4 alkyl, hydroxy, hydroxyC 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy, ω- (C 1-4 alkoxy) -C 1-3 -alkyl, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkyl-amino-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-amino-C 1-3 -alkyl-, N- ( C 3-7 cycloalkyl) -N- (C 1-4 alkyl) amino C 1-3 alkyl, di- (C 1-4 alkyl) amino C 1-3 alkyl, Cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 1-3 -alkyl-, aminocarbonyl and pyridylamino, where in the meanings mentioned in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another may additionally be substituted simply with Cl or Br.
Die in dem experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere sowie deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt.The compounds listed in the experimental section, including theirs Tautomers, their diastereomers, their enantiomers and mixtures thereof and their salts are preferred according to the invention.
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.in the Following are terms used previously and below for description the compounds of the invention be used, closer Are defined.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.The Designation Halogen denotes an atom selected from the group consisting from F, Cl, Br and I, especially F, Cl and Br.
Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..The term C 1-n -alkyl, wherein n has a value of 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
Die Bezeichnung C1-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1-Methyl-ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1-Methylprop-1,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1,3-ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.The term C 1-n -alkylene, where n can have a value of 1 to 8, denotes a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n C atoms. Examples of such groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1,1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n -prop-1,3-ylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1-methylprop-1,3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1,3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl etc..The term C 2-n -alkenyl, wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C = C double bond. Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..The term C 2-n alkynyl, wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C≡C triple bond. Examples of such groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
Der Begriff C1-n-Alkoxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..The term C 1-n -alkoxy refers to a C 1-n -alkyl-O-group in which C 1-n -alkyl is as defined above. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
Der Begriff C1-n-Alkylthio bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..The term C 1-n -alkylthio refers to a C 1-n -alkyl-S-group in which C 1-n -alkyl is as defined above. Examples of such groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-butylthio Hexylthio, iso-hexylthio, etc.
Der Begriff C1-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..The term C 1-n -alkylcarbonyl refers to a C 1-n -alkyl-C (= O) group, wherein C 1-n -alkyl is as defined above. Examples of such groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert -butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n- Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..The term C 3-n -cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 3 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..The term C 5-n- cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 5 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.
Der Begriff C3-n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.The term C 3-n -cycloalkylcarbonyl refers to a C 3-n -cycloalkyl-C (= O) group, wherein C 3-n -cycloalkyl is as defined above.
Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.Of the Term aryl refers to a carbocyclic aromatic ring system, such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, Fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc .. One particularly preferred meaning of "aryl" is Phenyl.
Der Begriff Cyclo-C3-6-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.The term cyclo-C 3-6 -alkyleneimino- refers to a 4- to 7-membered ring having from 3 to 6 methylene units and an imino group, the bond to the rest of the molecule being via the imino group.
Der Begriff Cyclo-C3-6-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C3-6-alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist.The term cyclo-C 3-6 -alkylenimino-carbonyl designates a previously defined cyclo-C 3-6 -alkyleneimino ring, which is connected via the imino group with a carbonyl group.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiaziyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.Of the Term used in this application is heteroaryl heterocyclic, aromatic ring system, in addition to at least a C atom comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S. Examples of such groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, Thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, Indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl (thianaphthenyl), Indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, purinyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, Quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, Diazepinyl, acridinyl, etc. The term heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic, aromatic Ring systems, in particular the ring systems listed above. Examples such partially hydrogenated heterocycles are 2,3-dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc .. Heteroaryl particularly preferably represents a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.
Begriffe, wie C3-7-Cycloalkyl-C1-n-alkyl, Aryl-C1-n-alkyl, Heteroaryll-C1-n-alkyl, etc. bezeichnen C1-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C3-7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.Terms such as C 3-7 cycloalkyl-C 1- n -alkyl, aryl-C 1- n -alkyl, heteroaryl-C 1- n -alkyl, etc. denote C 1- n -alkyl as defined above is substituted with a C 3-7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl group.
Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. So können beispielsweise in der Gruppe Di-C1-4-alkylamino die beiden Alkylgruppen die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.Some of the previously mentioned terms can be used multiple times in the definition of a formula or group and each independently have one of the meanings given. Thus, for example, in the group di-C 1-4 -alkylamino, the two alkyl groups may have the same or different meanings.
Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.Of the Term "unsaturated", for example in "unsaturated carbocyclic Group "or" unsaturated heterocyclic Group ", like him is used in particular in the definition of the group Cy in addition to the monounsaturated or polyunsaturated groups, the corresponding Completely unsaturated Groups, but especially the mono- and diunsaturated Groups.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.Of the As used in this application, the term "optionally substituted" means that the so designated group either unsubstituted or one or more times is substituted with the specified substituents. If the relevant Group is multiply substituted, so the substituents can be the same or be different.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.The spelling used above and below, in which in one cyclic group is a bond of a substituent to the middle of this cyclic group is indicated, unless otherwise stated indicated that this substituent on any free, carrying a H atom Position of the cyclic group can be bound.
So kann in dem Beispielder Substituent R20 im Fall s = 1 an jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein.So in the example the substituent R 20 in the case of s = 1 may be bonded to any of the free positions of the phenyl ring; in the case of s = 2 independently selected substituents R 20 may be bonded to different, free positions of the phenyl ring.
Das
H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes
H-Atom (Imino- oder
Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest
ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren
Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe
wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe
wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder
Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe
wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-,
Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-,
Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-,
Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-,
Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-,
C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe,
in der
Re eine C1-8-Alkyl-,
C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
Rf ein
Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-
oder ReCO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis
Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei
zusätzlich
für eine
Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend
erwähnten
Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe
verwendet werden können.The H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom (imino or amino group) can each be replaced by a residue which can be split off in vivo. A radical which can be split off from an N atom in vivo is understood as meaning, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C 1-16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 1-16 alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert -butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, An undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenylC 1-6 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a C 1-3 -alkylsulfonyl-C 2-4 -alkoxycarbonyl, C 1-3 -alkoxy C 2-4 alkoxy-C 2-4 alkoxycarbonyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O-CO- group in which
R e is a C 1-8 -alkyl, C 5-7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
R f is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
R g represents a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl or R e CO-O- (R f CR g ) -O- group, in which R e to R g are defined as mentioned above,
in addition, for an amino group, the phthalimido group is contemplated, wherein the above-mentioned ester groups can also be used as in vivo into a carboxy group convertible group.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.The previously described radicals and substituents may be as described be mono- or polysubstituted with fluorine. Preferred fluorinated Alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy. Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.The Compounds of the invention of general formula I can acid groups own, mainly Carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g. Amino functions. Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as Hydrochloric acid, Sulfuric acid, Phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, Citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as e.g. Diethylamine, triethylamine, triethanolamine et al available.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.The Compounds of the invention are obtainable using in principle known synthesis methods. Preferably, the compounds are explained in more detail below inventive production process receive.
In den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata A und B wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen A.5 und B.5 dargestellt, wobei R1, R2, X, Y, Z, W, A und B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Hal bedeutet Chlor, Brom oder Iod, insbesondere Brom oder Iod, besonders bevorzugt Iod.In the two following Reaction Schemes A and B, the synthesis of the compounds A.5 and B.5 according to the invention is shown, wherein R 1 , R 2 , X, Y, Z, W, A and B have one of the meanings described above. Hal is chlorine, bromine or iodine, in particular bromine or iodine, particularly preferably iodine.
Gemäß Reaktionsschema A wird die Halogenverbindung A.1 mit der Alkinverbindung A.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt.According to reaction scheme A is the halogen compound A.1 with the alkyne A.2 in a molar ratio from about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence a suitable palladium catalyst, a suitable base and Copper (I) iodide reacted in a suitable solvent.
Eine hierbei bevorzugte Menge an Kupfer(I)iodid liegt im Bereich von 1 bis 15 mol%, insbesondere von 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1.A in this case preferred amount of copper (I) iodide is in the range of 1 to 15 mol%, in particular from 5 to 10 mol%, based on the educt A.1.
Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(dppf)Cl2. Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 mol%, insbesondere 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1 eingesetzt.Suitable palladium catalysts are, for example, Pd (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd (CH 3 CN) 2 Cl 2 , Pd (dppf) Cl 2 . The palladium catalyst is preferably used in an amount of 1 to 15 mol%, in particular 5 to 10 mol%, based on the educt A.1.
Geeignete Basen sind insbesondere Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, sowie Cs2CO3. Die Base wird vorzugsweise mindestens in equimolarer Menge bezogen auf das Edukt A.1, im Überschuss oder auch als Lösungsmittel eingesetzt. Des weiteren sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von etwa 2 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.Suitable bases are in particular amines, such as triethylamine or ethyldiisopropylamine, and Cs 2 CO 3 . The base is preferably used in at least equimolar amount based on the educt A.1, in excess or as a solvent. Further, suitable solvents are dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof. The reaction is carried out in a period of about 2 to 24 hours in a temperature range of about 20 to 90 ° C.
Die erhaltene Alkinverbindung A.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann als solche bekannt. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 30°C.The obtained alkyne compound A.3 is directly or after prior purification with methanesulfonyl chloride reacted to methanesulfonate derivative A.4. The here to be observed Reaction conditions are known to those skilled in the art. advantageous solvent are halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane. Suitable reaction temperatures are usually in the range from 0 to 30 ° C.
Die das Methansulfonat-Derivat A.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat A.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Besitzt das Amin H-NR1R2 eine weitere primäre oder sekundäre Aminfunktion, so wird diese vorteilhaft vorher mit einer Schutzgruppe versehen, die nach beendeter Reaktion unter Verwendung literaturbekannter Verfahren wieder abgespalten werden kann. Das so erhaltene Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in die Salzform überführt werden. Ein hierbei bevorzugtes molares Verhältnis des Derivats A.4 zur Aminverbindung liegt im Bereich von 1,5 : 1 bis 1 : 1,5. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische.The reaction solution containing the methanesulfonate derivative A.4 or the purified methanesulfonate derivative A.4 dissolved in a suitable solvent is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the final product A.5 and then optionally purified. If the amine H-NR 1 R 2 has a further primary or secondary amine function, then this is advantageously provided beforehand with a protective group which can be cleaved off again after the reaction has ended using methods known from the literature. The product thus obtained can be converted into the salt form, for example, by reaction with a corresponding acid. A preferred molar ratio of the derivative A.4 to the amine compound is in the range from 1.5: 1 to 1: 1.5. Suitable solvents are dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof.
Die Umsetzung zum Produkt A.5 erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.The Reaction to the product A.5 is advantageously carried out in a temperature range from about 20 to 90 ° C.
Reaktionsschema A: Reaction Scheme A:
Gemäß Reaktionsschema B wird die Halogenverbindung B.2 mit der Alkinverbindung B.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.According to reaction scheme B is the halogen compound B.2 with the alkyne B.1 in a molar ratio from about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent implemented. Information on appropriate reaction conditions, including catalysts, Bases and solvents, can the explanations to Reaction Scheme A.
Die erhaltene Alkinverbindung B.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind wiederum dem zu Schema A Gesagtem zu entnehmen.The obtained alkyne compound B.3 is directly or after previous purification with methanesulfonyl chloride converted to methanesulfonate derivative B.4. The here to be observed Reaction conditions are in turn to refer to Scheme A said.
Die das Methansulfonat-Derivat B.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat B.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Auch hier finden die Ausführungen zu Schema A Anwendung.The reaction solution containing the methanesulfonate derivative B.4 or the purified methanesulfonate derivative B.4 dissolved in a suitable solvent is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the final product B.5 and then optionally purified. Again, the comments on Scheme A apply.
Reaktionschema B: Reaction scheme B:
Gemäß dem weiteren Reaktionsschema C wird die Halogenverbindung C.1 mit der Alkinverbindung C.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt C.3 umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.According to the other Scheme C is the halogen compound C.1 with the alkyne C.2 in a molar ratio from about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence a suitable palladium catalyst, a suitable base and Copper (I) iodide in a suitable solvent immediately to implemented the product C.3. Information on suitable reaction conditions, including Catalysts, bases and solvents, can the explanations to Reaction Scheme A.
Reaktionsschema C: Reaction Scheme C:
Eine hierzu alternative Synthese ist in dem Reaktionsschema D dargestellt. Hiernach wird die Halogenverbindung D.2 mit der Alkinverbindung D.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt D.3 umgesetzt. Auch hier sind die Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, den Erläuterungen zu Reaktionsschema A zu entnehmen.An alternative synthesis is shown in Reaction Scheme D. Thereafter, the halogen compound D.2 with the alkyne compound D.1 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in reacted directly to the product D.3 a suitable solvent. Again, here are For information on appropriate reaction conditions, including catalysts, bases and solvents, see the Explanatory Notes to Scheme A.
Reaktionsschema D: Reaction scheme D:
Die Umsetzungen gemäß der Schemata A, B, C und D sind besonders vorteilhaft mit den entspechenden Iod-Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 durchzuführen. Für den Fall, dass Hal in den Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 Brom bedeutet, ist es vorteilhaft diese zuvor in die entsprechende Iodverbindung zu überführen. Ein hierbei besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Aryl-Finkelstein-Reaktion (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844–14845). So kann beispielsweise die Halogenverbindung A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 mit Natriumiodid in Gegenwart von N,N-Dimethyl-ethylendiamin und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur entsprechenden Iodverbindung umgesetzt werden. Ein hierbei vorteilhaftes molaren Verhältnis der Halogenverbindung zu Natriumiodid ist 1 : 1,8 bis 1 : 2,3. N,N'-Dimethyl-ethylendiamin wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 10 bis 30 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 eingesetzt. Bevorzugte Mengen an Kupfer(I)iodid liegen im Bereich von 5 bis 20 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1, B.2, C.1 bzw. D.2. Ein hiebei geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise 1,4-Dioxan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis 110°C. Die Umsetzung ist nach 2 bis 72 Stunden im wesentlichen beendet.The Reactions according to the schemes A, B, C and D are particularly advantageous with the corresponding iodine compounds A.1, B.2, C.1 or D.2. For the In the case where Hal in the compounds A.1, B.2, C.1 or D.2 is bromine, it is advantageous this previously in the corresponding iodine compound to convict. One in this case, a particularly advantageous process is the aryl-Finkelstein reaction (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. journal of the American Chemical Society (2002), 124 (50), 14844-14845). Thus, for example, the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2 with sodium iodide in the presence of N, N-dimethyl-ethylenediamine and copper (I) iodide in a suitable solvent for the corresponding Iodine compound can be implemented. An advantageous molar relationship the halogen compound to sodium iodide is 1: 1.8 to 1: 2.3. N, N'-dimethyl-ethylenediamine is advantageously based in a molar ratio of 10 to 30 mol% used on the halogen compound A.1, B.2, C.1 and D.2. preferred Amounts of copper (I) iodide are in the range of 5 to 20 mol% to the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2. A hiebei suitable Solvent is for example, 1,4-dioxane. Suitable reaction temperatures are in the range of about 20 to 110 ° C. The reaction is essentially complete after 2 to 72 hours.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.The Compounds of the invention are also advantageous according to those described in the following examples Method accessible, this also with the expert, for example, from the literature known methods can be combined.
Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.stereoisomers In principle, compounds of the formula (I) can be prepared by customary methods Separate methods. The separation of the respective diastereomers succeeds due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallisation from suitable solvents, by high-pressure liquid or column using chiral or preferably achiral stationary phases.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (–)-Weinsäure, (+)- oder (–)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (–)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(–)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.The Separation of racemates covered by the general formula (I) succeeds for example by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates, which is a basic or acidic function can also be visualized via the diastereomers active salts which, when reacted with an optically active Acid, for example, (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -Brucine, arise.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (–)-Form erhalten.To a usual one Isomer separation process becomes the racemate of a compound of the general formula (I) with one of the abovementioned optically active acids or bases in equimolar amount in a solvent reacted and the resulting crystalline diastereomers, optically active salts taking advantage of their different solubility separated. This reaction can be carried out in any kind of solvents, as long as they have a sufficient difference in solubility having the salts. Preferably, methanol, ethanol or their mixtures, for example, in the volume ratio 50:50 used. thereupon each of the optically active salts is dissolved in water, with a base, such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or waterier methane, carefully neutralized and thus the corresponding free compound in the (+) or (-) form receive.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.Each only the (R) - or (S) -enantiomer or a mixture of two optical active, under the general formula (I) falling diastereomeric Compounds are also obtained by using the ones described above Syntheses each with a suitable (R) or (S) -configured Reaction component performs.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.As mentioned above the compounds of the formula (I) in their salts, in particular for the pharmaceutical Application, in their physiologically and pharmacologically acceptable Salts are transferred. These salts can on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of Compounds of formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, the compound of formula (I) in the case of acidic bound hydrogen by reaction with inorganic bases, too in physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali or Alkaline earth metal cations are converted as counterion. To the representation the acid addition salts for example, hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, Phosphoric acid, methane, ethanesulfonic, toluene sulfonic acid, benzenesulfonic, Acetic acid, fumaric acid, Succinic acid, Lactic acid, Citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration. Furthermore, can Mixtures of the abovementioned acids be used. To illustrate the alkali and alkaline earth metal salts the compound of formula (I) with acidic hydrogen preferably the alkali and Alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, wherein the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.The Compounds according to the present invention Invention, including the physiologically acceptable salts, have an effect as antagonists of the MCH receptor, in particular of the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies. pharmacological Test systems for MCH antagonistic properties are described in the following experimental Part described.
Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.When Antagonists of the MCH receptor are the compounds of the invention advantageous as pharmaceutical active ingredients for prophylaxis and / or Treatment of phenomena and / or diseases suitable, the caused by MCH or MCH in another causal Related. In general, the compounds of the invention low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain penetration, on.
Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.Therefore are MCH antagonists which are at least one compound of the invention have, especially in mammals, such as rats, mice, Guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, Cattle, monkeys and humans, for treatment and / or prophylaxis of apparitions and / or diseases caused by MCH be in another causal relationship with MCH, suitable.
Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.Diseases, caused by MCH or MCH in another causal one Particular metabolic disturbances, such as obesity, and eating disorders, such as Bulimia, including Bulimia nervosa. The indication obesity includes above all exogenous Obesity, hyperinsulinarian Obesity, hyperplastic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic Obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary Obesity, hypogonadal obesity, central obesity. Of others in this indication environment are Cachexia, anorexia and to call hyperphagia.
Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.Compounds of the invention can especially suitable to reduce hunger, appetite too curb, to control the eating behavior and / or to create a feeling of satiety.
Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.Furthermore can to diseases caused by MCH or MCH in another causal relationship, including hyperlipidemia, cellulitis, Fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, Depression, anxiety, Sleep disorders, Reproductive disorders, sexual disorders, Memory disorders, Epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders is suitable.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes mellitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.Compounds of the invention are also as active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of others Diseases and / or disorders, especially those associated with obesity, such as of diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, in particular chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure, Cardiovascular diseases, in particular arteriosclerosis and hypertension, Arthritis and Gonitis is suitable.
Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.MCH antagonists according to the invention and formulations can advantageous in combination with an alimentary therapy, such as an alimentary Diabetes Therapy, and Exercise be used.
Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.One further indication, for the compounds of the invention are advantageously suitable, the prophylaxis and / or treatment of micturition, such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, Nocturia, enuresis, being overactive Bladder and urinary urgency with or not with benign prostatic hyperplasia need to be connected.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.The To achieve a corresponding effect required dosage is expediently at intravenous or subcutaneous administration 0.001 to 30 mg / kg of body weight, preferably 0.01 up to 5 mg / kg body weight, and by oral, nasal or inhalation administration 0.01 to 50 mg / kg Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg of body weight, once to three times a day.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.For this can be prepared according to the invention Compounds of the general formula I, if appropriate in combination with other active substances, as described in more detail below be, along with one or more inert usual excipients and / or diluents, e.g. with cornstarch, Lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, Polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, Water, water / ethanol, Water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, Cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances like hard fat or their suitable mixtures, in usual galenic Preparations such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, Granules, solutions, Emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories.
Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.Next Medicaments, the invention also includes compositions containing at least one alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention optionally in addition to one or more physiologically acceptable Excipients. Such compositions may include, for example, foods, the solid or liquid could be, in which the compound of the invention is incorporated.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
- – Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes,
- – Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen,
- – Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten,
- – Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck,
- – Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose,
- – Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis,
- – Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,
- – Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.
- - drugs for the treatment of diabetes,
- - agents for the treatment of diabetic complications,
- - drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists,
- - agents for the treatment of high blood pressure,
- - active substances for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis,
- - agents for the treatment of arthritis,
- - agents for the treatment of anxiety,
- - agents for the treatment of depression.
Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.following be the aforementioned classes of drugs by way of examples explained in more detail.
Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, β3 Adreno Rezeptor Agonisten.Examples of drugs for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, Insulin secretion accelerators, biguanides, insulins, α-glucosidase Inhibitors, β3 Adreno receptor agonists.
Insulin Sensibilisatoren umfassen Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.insulin Sensitizers include pioglitazones and its salts (preferably Hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably Maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929th
Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylharnstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigern sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.insulin Secretion enhancers include sulfonylureas, such as Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinides, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.biguanides include metformin, buformin, phenformin.
Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1, etc.) erhalten werden.Insulins include insulins derived from animals, particularly cattle or swine, semi-synthetic human insulins synthesized enzymatically from animal-derived insulin, human in sulin, which is obtained by genetic engineering, for example from Escherichia coli or yeasts. Further, insulin is understood as meaning insulin zinc (containing 0.45 to 0.9% by weight of zinc) and protamine insulin zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin. In addition, insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g., INS-1, etc.).
Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden.insulin may also include different types, for example regarding the Entry time and duration of action ("ultra-immediate action type", "immediate action type "," two phase type "," intermediate type "," extended action type ", etc.), the dependent on be selected from the pathological condition of the patients.
α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.α-glucosidase Inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.
β3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.β3 Adreno Receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.Other as the aforementioned agents for the treatment of diabetes Ergoset, pramlintide, leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase Inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine Phosphatase 1B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, Glyburide.
Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren.drugs For example, to treat diabetic complications Aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.
Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.aldose Reductase inhibitors are for example Tolrestat, Epalrestat, Imirestate, Zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.
Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.One An example of a glycation inhibitor is pimagedine.
Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.protein Kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541, 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline).DPPIV Blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline).
GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).GLP-1 Analogs are, for example, liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), exenatide (amlyin).
SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson).SGLT-2 Inhibitors are, for example, AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson).
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).Other as the aforementioned active ingredients for the treatment of diabetic complications include alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine Hydrochloride, ethyl eicosapentate, memantine, pimagedine (ALT-711).
Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists Lipase inhibitors and anorectics.
Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat.One preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.Examples preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.Other as the aforementioned agents for the treatment of obesity include lipstatin.
Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti-Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die β3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-Inhibitor (wie beispielsweise Si9butramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein GI Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.Furthermore, anorectics are also counted for the purposes of this application to the drug group of anti-obesity drugs, the β 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists are highlighted. The scope of the substances which may be considered as preferred anti-adiposity or anorectic agents is exemplified by the following list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin-A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) inhibitor (such as Si9butramine), a sympathomimetic drug, a serotonergic agent (such as dexfenfluramine, fenfluramine, or a 5-HT2C agonist such as BAT.933), a dopamine agonist (such as bromocriptine or pramipexole), a melanocyte stimulating hormone receptor agonist or mimetic, an analog of melanocyte stimulia hormone, a cannabinoid receptor antagonist (rimonabant, ACOMPLIA ™), an MCH antagonist, the OB protein (hereinafter referred to as leptin), a leptin analog, a leptin receptor agonist, a galanin antagonist, a GI lipase inhibitor or reducer (such as for example orlistat). Other anorectives include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogs, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of the glucagon-like peptide-1 receptor, such as exendin and ciliary neurotrophic factors, such as axokines. In addition, therapies should be mentioned in this context, which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten.drugs for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonist, potassium channel opener, angiotensin II antagonists.
Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).inhibitors angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).
Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.Examples of calcium antagonists are nifedipine, amlodipine, efonidipine, Nicardipine.
Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.Potassium channel opener include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen.drugs for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds.
HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.HMG-CoA Reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, Atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and its salts.
Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.
Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-Inhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen.drugs for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), in particular COX2 inhibitors, such as meloxicam or ibuprofen.
Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.drugs for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.
Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.drugs for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.The Dose for these active substances is this expediently 1/5 of the usual recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended Dosage.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht-therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.In a further embodiment, the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal. This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety. The eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, the compounds of the invention find advantageous application for reducing body weight. Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken weight-loss measures and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight. In accordance with this embodiment, it is preferably a non-therapeutic use. Such a non-therapeutic use may be a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition. The compounds of the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, particularly humans, who have no diagnosed eating disorders, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed voiding disorders, especially urinary incontinence. Preferably, the compounds of the invention are for non-therapeutic use for people whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, in particular below 25.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Vorbemerkungen:Preliminary remarks:
Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden Rf-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten Rf-Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254. (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3-Lösungen beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser.For prepared compounds are usually present IR, 1 H-NMR and / or mass spectra. Unless otherwise indicated, R f values are determined using GCF Finished Tops Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05714) with no chamber saturation. The R f values determined under the name Alox are determined using DC precast plates aluminum oxide 60 F 254 . (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation. The ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents. The volume units indicated for NH 3 solutions refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen Konzentrationen.So far Unless otherwise stated, the acid, base and acid used in the workup of the reaction solutions and salt solutions aqueous Systems of specified concentrations.
Bei den asymmetrischen Dihydroxylierungen werden der von der Firma Aldrich vertriebene „AD-Mix Alpha" (Artikelnummer: 39,275-8) und „AD-Mix-Beta" (Artikelnummer: 39,276-6) verwendet.at the asymmetric dihydroxylations are those of the company Aldrich distributed "AD-Mix Alpha" (article number: 39,275-8) and "AD-Mix-Beta" (article number: 39,276-6).
Zu
chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore
(MATREXTM, 35–70 my) verwendet. Zu chromatographischen
Reinigungen wird Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert,
63–200 μm, Artikel-Nr:
1.01097.9050) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter
nachstehend angeführten
Parametern gemessen:
Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent
Technologies), SB (Stable Bond) – C18; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss:
0.8 mL/min; Injektionsvolumen: 5 μL;
Detektion bei 254 nm (Methoden A, B und C) Methode
A: Methode
B: Methode
C: For chromatographic purifications, silica gel from Millipore (MATREX ™ , 35-70 my) is used. For chromatographic purifications Alox (E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 microns, item no: 1.01097.9050) is used. The indicated HPLC data are measured under the following parameters:
Analytical columns: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) - C18; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 μL; Detection at 254 nm (Methods A, B and C) Method A: Method B: Method C:
Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) – C18; 3.5 μm; 30 × 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL/min; Detektion bei 254 nm.preparative Pillar: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 30 × 100 mm; Column temperature: room temperature; Flow: 30 mL / min; Detection at 254 nm.
Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.at preparative HPLC purifications usually use the same gradients used in the collection of analytical HPLC data. The collection of products is mass-controlled, containing the product Fractions are combined and freeze-dried.
Temperaturen werden in Grad Celsius (°C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel in Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben.temperatures be in degrees Celsius (° C) specified; periods are usually in minutes (min), hours (h) or days (d) specified.
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.If details Information about the configuration is missing, remains open, whether it is pure Enantiomers or whether partial or even complete racemization occurred is.
Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
- abs.
- absolut
- CDI
- Carbonyldiimidazol
- Cyc
- Cyclohexan
- DCM
- Dichlormethan
- DIPE
- Diisopropylether
- DMF
- Dimethylformamid
- DMSO
- Dimethylsulfoxid
- dppf
- 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
- EtOAc
- Essigsäureethylester
- EtOH
- Ethanol
- i. vac.
- im Vakuum
- MeOH
- Methanol
- MTBE
- Methyl-tert-butylether
- PE
- Petrolether
- RT
- Raumtemperatur (ca. 20°C)
- TBAF
- Tetrabutylammoniumfluorid-hydrat
- THF
- Tetrahydrofuran
- verd.
- verdünnt
- →*
- kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests
- Section.
- absolutely
- CDI
- carbonyldiimidazole
- Cyc
- cyclohexane
- DCM
- dichloromethane
- DIPE
- diisopropylether
- DMF
- dimethylformamide
- DMSO
- dimethyl sulfoxide
- dppf
- 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene
- EtOAc
- ethyl acetate
- EtOH
- ethanol
- i. vac.
- in a vacuum
- MeOH
- methanol
- MTBE
- Methyl tert-butyl ether
- PE
- petroleum ether
- RT
- Room temperature (about 20 ° C)
- TBAF
- Tetrabutylammonium fluoride hydrate
- THF
- tetrahydrofuran
- dil.
- dilute
- → *
- denotes the binding site of a residue
Amin A1Amine A1
(3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (3S, 4R) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
A1a 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchloridA1a 1-Benzyl-4-trifluoromethyl-pyridinium chloride
Zu
einer Lösung
von 10.0 g (65.94 mmol) 4-Trifluormethyl-pyridin in 40 mL Acetonitril
wird eine Lösung von
7.59 mL (65.94 mmol) Benzylchlorid in 10 mL Acetonitril zugegeben
und das Gemisch 2 h bei 80°C
gerührt.
Weitere 1.5 mL Benzylchlorid werden zugegeben und das Gemisch 22
h bei 80°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt und mit MTBE versetzt.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit MTBE gewaschen, i. vac. getrocknet
und im Exsikkator gelagert.
Ausbeute: 14.48 g (80% d. Theorie)
C13H11F3N·Cl (M
= 273.681)
ber.: Molpeak (M + H)+:
238 gef.: Molpeak (M + H)+: 238To a solution of 10.0 g (65.94 mmol) of 4-trifluoromethylpyridine in 40 ml of acetonitrile is added a solution of 7.59 ml (65.94 mmol) of benzyl chloride in 10 ml of acetonitrile and the mixture is stirred at 80 ° C. for 2 h. Another 1.5 mL of benzyl chloride are added and the mixture is stirred at 80 ° C for 22 h. The reaction mixture is cooled to RT and admixed with MTBE. The precipitate is filtered off, washed with MTBE, i. vac. dried and stored in a desiccator.
Yield: 14.48 g (80% of theory)
C 13 H 11 F 3 N · Cl (M = 273,681)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 238 Found: Mol peak (M + H) + : 238
A1b 1-Benzyl-4-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinA1b 1-Benzyl-4-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine
Zu
einer Lösung
von 14.48 g (52.91 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid
in 100 mL EtOH wird unter starker Kühlung bei 0°C portionsweise 3.0 g (79.36
mmol) NaBH4 zugegeben, anschliessend die Kühlung entfernt
und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 14°C gerührt. Unter Kühlung werden
innerhalb von 30 min 50 mL Wasser und anschliessend 50 mL EtOH zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min gerührt, die entstandenen Suspension
filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 11.72
g (92% d. Theorie)
C13H14F3N (M = 241.252)
ber.: Molpeak (M +
H)+: 242 gef.: Molpeak (M + H)+:
242
HPLC-MS: 3.60 min (Methode B)3.0 g (79.36 mmol) of NaBH 4 are added in portions to a solution of 14.48 g (52.91 mmol) of 1-benzyl-4-trifluoromethylpyridinium chloride in 100 ml of EtOH with vigorous cooling at 0 ° C., then the cooling is removed and the reaction mixture 1.5 Stirred at 14 ° C h. While cooling, 50 mL of water and then 50 mL of EtOH are added over 30 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 30 min, the resulting suspension is filtered and the filtrate i. vac. concentrated.
Yield: 11.72 g (92% of theory)
C 13 H 14 F 3 N (M = 241,252)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 242 Found: Molepeak (M + H) + : 242
HPLC-MS: 3.60 min (Method B)
A1c (3S,4R)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diolA1c (3S, 4R) -1-Benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
43.80
g AD-Mix-Beta werden in 3 L tert-Butanol/Wasser (1:1) vorgelegt
und 20 min bei RT gerührt.
Das Gemisch wird auf 0°C
gekühlt,
2.97 g (31.25 mmol) Methansulfonamid und 7.54 g (31.25 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
werden zugegeben, das Kühlbad
entfernt und 8 d bei RT gerührt. Weitere
22 g AD-Mix-Beta und 1.5 g Methansulfonamid werden zugegeben und
erneut 7 d bei RT gerührt.
11.2 g Natriumsulfat werden zugegeben und 1 h gerührt. 200
mL halbgesättigte
NaHCO3-Lösung werden
zugegeben und die wässrige
Phase mit DCM erschöpfend
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und
i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels MPLC-MS (Grom-Sil
120 ODS 4, 10 μm,
Gradient 0.15% Ameisensäure
in Wasser/Acetonitril 90:10 → 10:90
in 10 Min) gereinigt. Die Eluate werden vereinigt, i. vac. eingeengt
und mit 100 mL halbgesättigte
NaHCO3-Lösung
neutralisiert. Die wässrige
Phase wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und
i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 1.51 g (17% d. Theorie)
C13H16F3NO2 (M = 275.267)
ber.: Molpeak (M + H)+: 276 gef.: Molpeak (M + H)+:
276
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyc/EtOAc
2:1)43.80 g of AD-Mix-Beta are initially charged in 3 l of tert-butanol / water (1: 1) and stirred at RT for 20 min. The mixture is cooled to 0 ° C, 2.97 g (31.25 mmol) of methanesulfonamide and 7.54 g (31.25 mmol) of 1-benzyl-4-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine are added, the cooling bath removed and 8 d stirred at RT. Another 22 g of AD-Mix Beta and 1.5 g of methanesulfonamide are added and stirred again at RT for 7 d. 11.2 g of sodium sulfate are added and stirred for 1 h. 200 mL of semi-saturated NaHCO 3 solution are added and the aqueous phase is exhaustively extracted with DCM. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated. The crude product is purified by MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 μm, gradient 0.15% formic acid in water / acetonitrile 90:10 → 10:90 in 10 min). The eluates are combined, i. vac. concentrated and neutralized with 100 mL semisaturated NaHCO 3 solution. The aqueous phase is extracted with EtOAc, the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated i. vac. concentrated.
Yield: 1.51 g (17% of theory)
C 13 H 16 F 3 NO 2 (M = 275,267)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 276 Found: Mol peak (M + H) + : 276
R f value: 0.40 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)
A1d (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diolA1d (3S, 4R) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
Ein
Gemisch von 1.50 g (5.45 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
und 170 mg Pd/C (10%) in 17 mL MeOH wird bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck
5 h hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i.
vac. eingeengt.
Ausbeute: 910 mg (90% d. Theorie)
C6H10F3NO2 (M = 185.144)
ber.: Molpeak (M + H)+: 186 gef.: Molpeak (M + H)+:
186
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)A mixture of 1.50 g (5.45 mmol) of (3S, 4R) -1-benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol and 170 mg of Pd / C (10%) in 17 mL MeOH at RT and 3 bar Hydrogen pressure hydrogenated for 5 h. The catalyst is filtered off and the filtrate i. vac. concentrated.
Yield: 910 mg (90% of theory)
C 6 H 10 F 3 NO 2 (M = 185.144)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 186 Found: Molepeak (M + H) + : 186
R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 7: 3: 0.3)
Amin A2Amine A2
(3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (3R, 4S) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
A2a (3R,4S)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diolA2a (3R, 4S) -1-Benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
Das
Produkt wird analog A1c ausgehend von Zwischenprodukt A1b und AD-Mix-Alpha
erhalten. Das Rohprodukt wird mittels HPLC-MS gereinigt.
Ausbeute:
1.09 g (16% d. Theorie)
C13H16F3NO2 (M
= 275.267)
ber.: Molpeak (M + H)+:
276 gef.: Molpeak (M + H)+: 276
HPLC-MS:
3.70 min (Methode A)The product is obtained analogously to A1c starting from intermediate product A1b and AD-mix alpha. The crude product is purified by HPLC-MS.
Yield: 1.09 g (16% of theory)
C 13 H 16 F 3 NO 2 (M = 275,267)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 276 Found: Mol peak (M + H) + : 276
HPLC-MS: 3.70 min (Method A)
A2b (3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diolA2b (3R, 4S) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
Das
Produkt wird analog A1d ausgehend aus (3R,4S)-1-Benzyl-4-trifluormethylpiperidin-3,4-diol
erhalten.
Ausbeute: 665 mg (91% d. Theorie)
C6H10F3NO2 (M
= 185.144)
ber.: Molpeak (M + H)+:
186 gef.: Molpeak (M + H)+: 186
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)The product is obtained analogously to A1d starting from (3R, 4S) -1-benzyl-4-trifluoromethylpiperidine-3,4-diol.
Yield: 665 mg (91% of theory)
C 6 H 10 F 3 NO 2 (M = 185.144)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 186 Found: Molepeak (M + H) + : 186
R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 7: 3: 0.3)
Amin A3Amine A3
(3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol
A3a 1-Benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinA3a 1-Benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine
Das
Produkt wird analog A1b ausgehend von 10.0 g (45.5 mmol) 1-Benzyl-4-methylpyridiniumchlorid erhalten.
Ausbeute:
7.15 g (84% d. Theorie)
C13H17N (M = 187.281)
ber.: Molpeak (M +
H)+: 188 gef.: Molpeak (M + H)+:
188
Rf-Wert: 0.95 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)The product is obtained analogously to Alb starting from 10.0 g (45.5 mmol) of 1-benzyl-4-methylpyridinium chloride.
Yield: 7.15 g (84% of theory)
C 13 H 17 N (M = 187,281)
Calc.: Molpeak (M + H) + : 188 Found: Molepeak (M + H) + : 188
R f value: 0.95 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A3b (3R,4S)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diolA3b (3R, 4S) -1-Benzyl-4-methylpiperidine-3,4-diol
Unter
Stickstoffatmophäre
werden 14 g AD-Mix-Alpha in 50 mL Wasser und 50 mL tert-Butanol vorgelegt
und die Mischung 20 min bei RT gerührt. Anschliessend wird auf
0°C gekühlt, 0.95
g (10.0 mmol) Methansulfonsäureamid
und 1.87 g (10.0 mmol) 1-Benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
zugegeben, das Kühlbad
entfernt und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. Zum
Reaktionsgemisch werden 3.5 g Natriumsulfit zugegeben und 1 h nachgerührt. Man
versetzt mit 200 mL DCM und 200 mL gesättigter NaHCO3-Lösung, trennt
die organische Phase ab und extrahiert diese mit 100 mL KHSO4-Lösung.
Die wässrige
Phase wird mit gesättigter
K2CO3-Lösung alkalisch
gestellt, mit 200 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet.
Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird das Rohprodukt
chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)
gereinigt.
Ausbeute: 1.23 g (56% d. Theorie)
C13H19NO2 (M
= 221.296)
ber.: Molpeak (M + H)+:
222 gef.: Molpeak (M + H)+: 222
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)Under nitrogen atmosphere, 14 g of AD mix alpha in 50 ml of water and 50 ml of tert-butanol are initially taken and the mixture is stirred at RT for 20 min. It is then cooled to 0 ° C, 0.95 g (10.0 mmol) of methanesulfonamide and 1.87 g (10.0 mmol) of 1-benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine was added, the cooling bath was removed and the reaction mixture 24 Stirred at RT. 3.5 g of sodium sulfite are added to the reaction mixture and stirring is continued for 1 h. It is mixed with 200 mL DCM and 200 mL saturated NaHCO 3 solution, the organic phase is separated off and extracted with 100 mL KHSO 4 solution. The aqueous phase is made alkaline with saturated K 2 CO 3 solution, extracted with 200 mL EtOAc and the organic phase dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the crude product is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1).
Yield: 1.23 g (56% of theory)
C 13 H 19 NO 2 (M = 221,296)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 222 Found: Mol peak (M + H) + : 222
R f value: 0.56 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)
A3c (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diolA3c (3R, 4S) -4-methylpiperidine-3,4-diol
Das
Produkt wird analog A1d ausgehend von 1.23 g (5.57 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol
erhalten.
Ausbeute: 730 mg (quant. Ausbeute)
C6H13NO2 (M
= 131.173)
ber.: Molpeak (M + H)+:
132 gef.: Molpeak (M + H)+: 132
HPLC-MS:
0.93 min (Methode C)The product is obtained analogously to Ald starting from 1.23 g (5.57 mmol) of (3R, 4S) -1-benzyl-4-methylpiperidine-3,4-diol.
Yield: 730 mg (quant.
C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 132 Found: Molepeak (M + H) + : 132
HPLC-MS: 0.93 min (Method C)
Amin A4Amin A4
(3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol (3S, 4R) -4-methyl-piperidine-3,4-diol
A4a (3S,4R)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diolA4a (3S, 4R) -1-Benzyl-4-methylpiperidine-3,4-diol
Das
Produkt wird analog A3b ausgehend von 5.0 g (26.7 mmol) 1-Benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und AD-Mix-Beta erhalten.
Ausbeute: 4.68 g (79% d. Theorie)
C13H19NO2 (M
= 221.296)
ber.: Molpeak (M + H)+:
222 gef.: Molpeak (M + H)+: 222
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)The product is obtained analogously to A3b starting from 5.0 g (26.7 mmol) of 1-benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Beta.
Yield: 4.68 g (79% of theory)
C 13 H 19 NO 2 (M = 221,296)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 222 Found: Mol peak (M + H) + : 222
R f value: 0.54 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A4b (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diolA4b (3S, 4R) -4-methylpiperidine-3,4-diol
Das
Produkt wird analog A1d ausgehend von 4.68 g (21.14 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol
erhalten.
Ausbeute: 2.33 g (84% d. Theorie)
C6H13NO2 (M = 131.173)
ber.:
Molpeak (M + H)+: 132 gef.: Molpeak (M +
H)+: 132
Rf-Wert:
0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)The product is obtained analogously to Ald starting from 4.68 g (21.14 mmol) of (3S, 4R) -1-benzyl-4-methylpiperidine-3,4-diol.
Yield: 2.33 g (84% of theory)
C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 132 Found: Molepeak (M + H) + : 132
R f value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
Amin A5Amine A5
(3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol (3S, 4R) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol
A5a 1-Benzyl-4-ethyl-pyridiniumchloridA5a 1-Benzyl-4-ethylpyridinium chloride
Das
Produkt wird analog A1a ausgehend von 100 mL (933 mmol) 4-Ethylpyridin
erhalten.
Ausbeute: 143 g (66% d. Theorie)
C14H16N·Cl
(M = 233.736)
ber.: Molpeak (M + H)+:
198 gef.: Molpeak (M + H)+: 198
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)The product is obtained analogously to Ala starting from 100 ml (933 mmol) of 4-ethylpyridine.
Yield: 143 g (66% of theory)
C 14 H 16 N · Cl (M = 233,736)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 198 Found: Mol peak (M + H) + : 198
R f value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A5b 1-Benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinA5b 1-Benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Das
Produkt wird analog A1b ausgehend von 143 g (614 mmol) 1-Benzyl-4-ethylpyridiniumchlorid
erhalten.
Ausbeute: 99 g (80% d. Theorie)
C14H19N (M = 201.307)
ber.: Molpeak (M +
H)+: 202 gef.: Molpeak (M + H)+:
202
Rf-Wert: 0.91 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)The product is obtained analogously to Alb starting from 143 g (614 mmol) of 1-benzyl-4-ethylpyridinium chloride.
Yield: 99 g (80% of theory)
C 14 H 19 N (M = 201,307)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 202 Found: Molepeak (M + H) + : 202
R f value: 0.91 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A5c (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diolA5c (3S, 4R) -1-Benzyl-4-ethyl-piperidine-3,4-diol
Das
Produkt wird analog A3b ausgehend von 14.37 g (71.4 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin
und AD-Mix-Beta erhalten.
Ausbeute: 11.46 g (68% d. Theorie)
C14H21NO2 (M
= 235.322)
ber.: Molpeak (M + H)+:
236 gef.: Molpeak (M + H)+: 236
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)The product is obtained analogously to A3b starting from 14.37 g (71.4 mmol) of 1-benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Beta.
Yield: 11.46 g (68% of theory)
C 14 H 21 NO 2 (M = 235,322)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 236 Found: Molepeak (M + H) + : 236
R f value: 0.58 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5)
A5d (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diolA5d (3S, 4R) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol
Das Produkt kann analog A1d ausgehend von (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden.The Product can be obtained analogously to A1d starting from (3S, 4R) -1-benzyl-4-ethyl-piperidine-3,4-diol.
Analog zur beschriebenen Sequenz kann das Enantiomer (3R,4S)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden.Analogous to the described sequence, the enantiomer (3R, 4S) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol can be obtained.
Amin A6Amine A6
cis-Pyrrolidin-3,4-diol cis-pyrrolidine-3,4-diol
A6a 1-Benzyl-2,5-dihydro-1H-pyrrolA6a 1-Benzyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole
Zu
einer Lösung
von 10 mL (127 mmol) 2,5-Dihydro-1H-pyrrol in 100 mL Acetonitril
werden 14.6 mL (127 mmol) Benzylchlorid zugetropft, wobei sich das
Reaktionsgemisch auf 45°C
erwärmt.
Nach 1.5 h wird zur Suspension 300 mL MTBE gegeben, der Niederschlag
abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch
(Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1) gereinigt.
Ausbeute:
4.0 g (20% d. Theorie)
C11H13N (M = 159.228)
ber.: Molpeak (M +
H)+: 160 gef.: Molpeak (M + H)+:
160
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)To a solution of 10 mL (127 mmol) of 2,5-dihydro-1H-pyrrole in 100 mL acetonitrile 14.6 mL (127 mmol) of benzyl chloride are added dropwise, with the reaction mixture warmed to 45 ° C. After 1.5 h, 300 ml of MTBE are added to the suspension, the precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1).
Yield: 4.0 g (20% of theory)
C 11 H 13 N (M = 159.228)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 160 F: Mol peak (M + H) + : 160
R f value: 0.60 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)
A6b cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4-diolA6b cis-1-benzylpyrrolidine-3,4-diol
Das
Produkt wird analog A3b ausgehend von 4.0 g (25.1 mmol) 1-Benzyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol und AD-Mix-Beta
erhalten.
Ausbeute: 0.97 g (20% d. Theorie)
C11H15NO2 (M = 193.242)
ber.:
Molpeak (M + H)+: 194 gef.: Molpeak (M +
H)+: 194
Rf-Wert:
0.15 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)The product is obtained analogously to A3b starting from 4.0 g (25.1 mmol) of 1-benzyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole and AD-Mix-Beta.
Yield: 0.97 g (20% of theory)
C 11 H 15 NO 2 (M = 193,242)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 194 Found: Molpeak (M + H) + : 194
R f value: 0.15 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A6c cis-Pyrrolidin-3,4-diolA6c cis-pyrrolidine-3,4-diol
Das
Produkt wird analog A1d ausgehend von 0.97 g (5.04 mmol) cis-1-Benzylpyrrolidin-3,4-diol
erhalten.
Ausbeute: 0.52 g (quant. Ausbeute)
C4H9NO2 (M
= 103.120)
ber.: Molpeak (M + H)+:
104 gef.: Molpeak (M + H)+: 104
Rf-Wert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)The product is obtained analogously to Ald starting from 0.97 g (5.04 mmol) of cis-1-benzylpyrrolidine-3,4-diol.
Yield: 0.52 g (quant.
C 4 H 9 NO 2 (M = 103.120)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 104 Found: Mol peak (M + H) + : 104
R f value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)
Amin A7Amine A7
4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol 4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol
A7a 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-olA7a 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol
Das
Produkt wird analog A3b ausgehend von 3.15 g (16.83 mmol) 1-Benzyl-4-methylen-piperidin
und AD-Mix-Alpha erhalten.
Ausbeute: 2.92 g (79% d. Theorie)
C13H19NO2 (M
= 221.296)
ber.: Molpeak (M + H)+:
222 gef.: Molpeak (M + H)+: 222
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1)The product is analogously to A3b starting from 3.15 g (16.83 mmol) of 1-benzyl-4-methylene-piperidine and Obtained AD mix alpha.
Yield: 2.92 g (79% of theory)
C 13 H 19 NO 2 (M = 221,296)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 222 Found: Mol peak (M + H) + : 222
R f value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A7b 4-Hydroxymethyl-piperidin-4-olA7b 4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol
Das
Produkt wird analog A1d ausgehend von 2.92 g (13.21 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol
erhalten.
Ausbeute: 1.88 g (quant. Ausbeute)
C6H13NO2 (M
= 131.173)
ber.: Molpeak (M + H)+:
132 gef.: Molpeak (M + H)+: 132
Rf-Wert: 0.06 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)The product is obtained analogously to Ald starting from 2.92 g (13.21 mmol) of 1-benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol.
Yield: 1.88 g (quant.
C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 132 Found: Molepeak (M + H) + : 132
R f value: 0.06 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)
Amin A8Amine A8
(S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol
A8a 1-((S)-1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclopropanolA8a 1 - ((S) -1-Benzylpyrrolidin-2-yl) -cyclopropanol
Zu
einer auf –15°C gekühlten Lösung von
5.0 g (21.43 mmol) N-Benzyl-L-prolinethylester
in 80 mL trockenem Diethylether werden zuerst langsam 6.91 mL (23.57
mmol) Titan(IV)-isopropoxid und dann 14.3 mL (42.9 mmol, 3 M in
Diethylether) Ethylmagnesiumbromid zugetropft und das Reaktionsgemisch
30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschliessend werden bei
ca 10°C
5.4 mL (42.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex zugesetzt
und weitere 75 h bei RT gerührt.
Unter Kühlen
wird mit 50 mL 1 M NaOH versetzt, 1 h bei RT nachgerührt, mit
100 mL Diethylether versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet.
Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand
chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt.
Ausbeute: 0.745
g (16% d. Theorie)
C14H19NO
(M = 217.307)
ber.: Molpeak (M + H)+:
218 gef.: Molpeak (M + H)+: 218
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc)To a cooled to -15 ° C solution of 5.0 g (21.43 mmol) of N-benzyl-L-proline in 80 mL of dry diethyl ether are first slowly 6.91 mL (23.57 mmol) of titanium (IV) isopropoxide and then 14.3 mL (42.9 mmol , 3 M in diethyl ether) was added dropwise Ethylmagnesiumbromid and the reaction mixture stirred for 30 min at this temperature. Subsequently, at about 10.degree. C., 5.4 ml (42.9 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex are added and the mixture is stirred at RT for a further 75 h. While cooling, 50 ml of 1 M NaOH are added, stirring is continued for 1 hour at RT, 100 ml of diethyl ether are added, and the organic phase is separated off and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc).
Yield: 0.745 g (16% of theory)
C 14 H 19 NO (M = 217,307)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 218 Found: Mol peak (M + H) + : 218
R f value: 0.17 (silica gel, EtOAc)
A8b (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanolA8b (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol
Das
Produkt wird analog A1d ausgehend von 745 mg (3.43 mmol) 1-((S)-1-Benzylpyrrolidin-2-yl)-cyclopropanol
erhalten.
Ausbeute: 350 mg (80% d. Theorie)
C7H13NO (M = 127.184)
ber.: Molpeak (M
+ H)+: 128 gef.: Molpeak (M + H)+: 128
Rf-Wert:
0.10 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)The product is obtained analogously to Ald starting from 745 mg (3.43 mmol) of 1- ((S) -1-benzylpyrrolidin-2-yl) -cyclopropanol.
Yield: 350 mg (80% of theory)
C 7 H 13 NO (M = 127.184)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 128 Found: Mol peak (M + H) + : 128
R f value: 0.10 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)
Zwischenprodukt A9Intermediate A9
5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-3-fluoro-pyridine
A9a 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridinA9a 2,5-Dibromo-3-fluoro-pyridine
Zu
einer Lösung
von 6.50 g (25.80 mmol) 2,5-Dibrom-pyridin-3-ylamin und 15 mL konz.
HCl (180.62 mmol) in 15 mL Wasser wird bei –5°C eine Lösung von 1.78 g (25.80 mmol)
Natriumnitrit in 3.5 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 30 min
gerührt.
Bei 0°C
werden 11.41 mL (77.41 mmol) Hexafluorphosphorsäure (60% in Wasser) zugegeben
und das Gemisch 1 h bei 0°C
gerührt.
Das gebildete Diazoniumsalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser,
Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator i. vac.
getrocknet. Petrolether (100–140°C) wird auf
90°C erhitzt,
das Diazoniumsalz wird portionsweise zugegeben und das Gemisch gerührt, bis
keine Gasentwicklung mehr beobachtet werden kann. Das Reaktionsgemisch
wird auf RT gekühlt, mit
gesättigter
Na2CO3-Lösung alkalisch
gestellt und die wässrige
Phase mit MTBE erschöpfend
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter
Na2CO3-Lösung und
Wasser gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und i. vac. eingeengt.
Der Rückstand
wird in DCM gelöst, über Kieselgel
filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 3.30
(51% d. Theorie)
C5H2Br2FN (M = 254.883)
ber.: Molpeak (M +
H)+: 253/255/257 (Br2)
gef.: Molpeak (M + H)+: 253/255/257 (Br2)
Rf-Wert:
0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)To a solution of 6.50 g (25.80 mmol) of 2,5-dibromo-pyridin-3-ylamine and 15 mL of conc. HCl (180.62 mmol) in 15 mL of water at -5 ° C, a solution of 1.78 g (25.80 mmol) of sodium nitrite in 3.5 mL of water was added dropwise and the mixture was stirred for 30 min. At 0 ° C. 11.41 mL (77.41 mmol) of hexafluorophosphoric acid (60% in water) are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1 h. The diazonium salt formed is filtered off, washed with cold water, isopropanol and diethyl ether and concentrated in a desiccator i. vac. dried. Petroleum ether (100-140 ° C) is heated to 90 ° C, the diazonium salt is added in portions and the mixture stirred until no gas evolution can be observed. The reaction mixture is cooled to RT, made alkaline with saturated Na 2 CO 3 solution and the aqueous phase is exhaustively extracted with MTBE. The combined organic phases are washed with saturated Na 2 CO 3 solution and water, dried over MgSO 4 and concentrated i. vac. concentrated. The residue is dissolved in DCM, filtered through silica gel and the filtrate i. vac. concentrated.
Yield: 3.30 (51% of theory)
C 5 H 2 Br 2 FN (M = 254,883)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 253/255/257 (Br 2 ) Found: Mol peak (M + H) + : 253/255/257 (Br 2 )
R f value: 0.63 (silica gel, PE / EtOAc 9: 1)
A9b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyridinA9b 5-Bromo-2 - [(tert -butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -3-fluoro-pyridine
Unter
einer Argonatmosphäre
wird zu einer Lösung
von 3.20 g (12.56 mmol) 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridin,
5.22 mL Triethylamin (37.67 mmol), 59.8 mg (0.31 mmol) CuI und 220.3
mg (0.31 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(II)-chlorid in 30
mL abs. THF bei 15°C
2.62 mL (13.811 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan zugegeben
und das Gemisch 2 h bei RT gerührt.
Dann werden erneut 1 mL tert-Butyl-ethinyl-dimethylsilan zugegeben
und 1 h bei RT gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand
in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird mit halbgesättigter
NaHCO3-Lösung,
5% NH3-Lösung
und Wasser gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken-
und Lösungsmittels
wird der Rückstand chromatographisch
(Kieselgel, PE/DCM 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 1.62 g (41% d.
Theorie)
C13H17BrFNSi
(M = 314.269)
ber.: Molpeak (M + H)+:
314/316 (Br) gef.: Molpeak (M + H)+: 314/316
(Br)
HPLC-MS: 7.85 min (Methode B)Under an argon atmosphere, to a solution of 3.20 g (12.56 mmol) of 2,5-dibromo-3-fluoropyridine, 5.22 mL of triethylamine (37.67 mmol), 59.8 mg (0.31 mmol) of CuI and 220.3 mg (0.31 mmol) of bis- triphenylphosphine palladium (II) chloride in 30 mL abs. THF at 15 ° C 2.62 mL (13.811 mmol) of tert-butyl-ethynyl-dimethyl-silane was added and the mixture stirred for 2 h at RT. Then 1 mL tert-butyl-ethynyl-dimethylsilane are added again and stirred at RT for 1 h. The reaction mixture is i. vac. concentrated and the residue taken up in EtOAc. The organic phase is washed with half-saturated NaHCO 3 solution, 5% NH 3 solution and water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, PE / DCM 9: 1).
Yield: 1.62 g (41% of theory)
C 13 H 17 BrFNSi (M = 314,269)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 314/316 (Br) Found: Molepeak (M + H) + : 314/316 (Br)
HPLC-MS: 7.85 min (Method B)
A9c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridinA9c 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridine
Zu
einer Lösung
von 1.61 g (5.14 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyridin und
0.90 g (5.65 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 30 mL 1,4-Dioxan werden
10 mL MeOH, 10 mL 2 N Na2CO3-Lösung und
94 mg (0.13 mmol) PdCl2(dppf) zugegeben
und das Gemisch 15 min unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc
verdünnt.
Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen
und über
Na2SO4 getrocknet.
Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand
chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 1:1) gereinigt.
Ausbeute:
1.25 g (70% d. Theorie)
C19H21ClFNSi (M = 345.913)
ber.: Molpeak
(M + H)+: 346/348 (Cl) gef.: Molpeak (M
+ H)+: 346/348 (Cl)
HPLC-MS: 8.83 min
(Methode B)To a solution of 1.61 g (5.14 mmol) of 5-bromo-2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -3-fluoropyridine and 0.90 g (5.65 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 30 ml of 1, To 4-dioxane, 10 mL MeOH, 10 mL 2N Na 2 CO 3 solution and 94 mg (0.13 mmol) PdCl 2 (dppf) are added and the mixture is refluxed for 15 min. The reaction mixture is i. vac. concentrated and diluted with EtOAc. The organic phase is washed with water and half-saturated NaHCO 3 solution and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, PE / DCM 1: 1).
Yield: 1.25 g (70% of theory)
C 19 H 21 ClFNSi (M = 345,913)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 346/348 (Cl) Found: Mol peak (M + H) + : 346/348 (Cl)
HPLC-MS: 8.83 min (Method B)
A9d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridinA9d 5- (4-Chloro-phenyl) -2-ethynyl-3-fluoro-pyridine
Zu
einer Lösung
von 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin
in 30 mL DCM wird bei RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF zugegeben und das
Gemisch 2 h gerührt.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand
mit PE verrührt,
der Niederschlag abfiltriert, mit PE gewaschen und an Luft getrocknet.
Ausbeute:
0.72 g (86% d. Theorie)
C13H7ClFN (M = 231.653)
ber.: Molpeak (M
+ H)+: 232/234 (Cl) gef.: Molpeak (M + H)+: 232/234 (Cl)
HPLC-MS: 5.81 min (Methode
B)To a solution of 1.25 g (3.61 mmol) of 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chlorophenyl) -3-fluoropyridine in 30 mL DCM at RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF was added and the mixture stirred for 2 h. The organic phase is washed with water and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is stirred with PE, the precipitate is filtered off, washed with PE and dried in air.
Yield: 0.72 g (86% of theory)
C 13 H 7 ClFN (M = 231,653)
Calcd .: Mol peak (M + H) + : 232/234 (Cl) Found: Mol peak (M + H) + : 232/234 (Cl)
HPLC-MS: 5.81 min (Method B)
Beispiel 1.1Example 1.1
((S)-1-{6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-benzopyran-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2-yl)-methanol ((S) -1- {6- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -1-benzopyran-2-ylmethyl} -pyrrolidin-2-yl) -methanol
1.1a (6-Iod-1-benzopyran-2-yl)-methanol1.1a (6-iodo-1-benzopyran-2-yl) -methanol
Zu
einer Lösung
von 1.64 g (10.00 mmol) 1-Benzopyran-2-yl-methanol und 1.40 g (5.50
mmol) Iod in 15 mL DCM wird eine fein verriebene Mischung aus 4
g Kieselgel (0.2–0.5
mm) und 2.02 g (5.0 mmol) Eisen(III)nitrat-nonahydrat zugegeben
und 12 h bei RT gerührt.
Weiters 5 g Kieselgel werden zugegeben und das Reaktionsgemisch
i. vac. eingeengt. Säulenchromatographie
(Kieselgel, PE/EtOAc 7:3) ergab das Produkt.
Ausbeute: 1.80
g (62% d. Theorie)
C10H11O2 (M = 290.098)
ber.: Molpeak (M + H)+: 290 gef.: Molpeak (M + H)+:
290
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, PE/EtOAc
4:1)To a solution of 1.64 g (10.00 mmol) of 1-benzopyran-2-yl-methanol and 1.40 g (5.50 mmol) of iodine in 15 mL DCM is a finely ground mixture of 4 g of silica gel (0.2-0.5 mm) and 2.02 g ( 5.0 mmol) of iron (III) nitrate nonahydrate was added and stirred at RT for 12 h. Furthermore, 5 g of silica gel are added and the reaction mixture i. vac. concentrated. Column chromatography (silica gel, PE / EtOAc 7: 3) gave the product.
Yield: 1.80 g (62% of theory)
C 10 H 11 O 2 (M = 290,098)
Calc.: Molpeak (M + H) + : 290 Found: Molepeak (M + H) + : 290
R f value: 0.45 (silica gel, PE / EtOAc 4: 1)
1.1 b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin1.1b 5-Bromo-2 - [(tert -butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -pyridine
Unter
einer Argonatmosphäre
wird zu einer Lösung
von 49.90 g (201.01 mmol) 2,5-Dibrompyridin
und 43.00 mL (225.57 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in
500 mL abs. THF und 120 mL Triethylamin bei –7°C 0.80 g (4.20 mmol) CuI und
2.90 g (4.13 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(II)-chlorid zugegeben
und das Gemisch 30 min bei 0°C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und
das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 L EtOAc
gelöst,
die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in
den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.
Ausbeute: 59.5
g (quant. Ausbeute)
C13H18BrNSi
(M = 296.278)
ber.: Molpeak (M + H)+:
296/298 (Br) gef.: Molpeak (M + H)+: 296/298
(Br)
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc
8:1)Under an argon atmosphere to a solution of 49.90 g (201.01 mmol) of 2,5-dibromopyridine and 43.00 mL (225.57 mmol) of tert-butyl-ethynyl-dimethyl-silane in 500 mL abs. THF and 120 mL of triethylamine at -7 ° C 0.80 g (4.20 mmol) of CuI and 2.90 g (4.13 mmol) of bis-triphenylphosphine-palladium (II) chloride was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. The reaction mixture is stirred for 3.5 h at RT, then filtered and the filtrate i. vac. concentrated. The residue was dissolved in 1 L EtOAc, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated i. vac. concentrated. The crude product was used without further purification in the subsequent reaction step.
Yield: 59.5 g (quant.
C 13 H 18 BrNSi (M = 296.278)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 296/298 (Br) Found: Molpeak (M + H) + : 296/298 (Br)
R f value: 0.75 (silica gel, Cyc / EtOAc 8: 1)
1.1c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin1.1c 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine
Zu
einer Lösung
von 59.5 g (201.01 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin
und 36.5 g (233.40 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1,4-Dioxan werden 250
mL MeOH, 220 mL 2 N Na2CO3-Lösung und
1.80 g (2.46 mmol) PdCl2(dppf) zugegeben
und das Gemisch 1 h unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc
verdünnt.
Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO4-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
i. vac. eingeengt. Der Rückstand
wird mittels Säulenchromatographie
(Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt.
Ausbeute: 38.5 g (58%
d. Theorie)
C19H22ClNSi
(M = 327.923)
ber.: Molpeak (M + H)+:
328/330 (Cl) gef.: Molpeak (M + H)+: 328/330
(Cl)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc
8:1)To a solution of 59.5 g (201.01 mmol) of 5-bromo-2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -pyridine and 36.5 g (233.40 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 600 mL of 1,4-dioxane 250 mL MeOH, 220 mL 2N Na 2 CO 3 solution and 1.80 g (2.46 mmol) PdCl 2 (dppf) were added and the mixture heated at reflux for 1 h. The reaction mixture is i. vac. concentrated and diluted with EtOAc. The organic phase is washed with water and semisaturated NaHCO 4 solution, dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated. The residue is purified by column chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 9: 1).
Yield: 38.5 g (58% of theory)
C 19 H 22 ClNSi (M = 327,923)
Calcd .: Mol peak (M + H) + : 328/330 (Cl) Found: Mol peak (M + H) + : 328/330 (Cl)
R f value: 0.60 (silica gel, Cyc / EtOAc 8: 1)
1.1d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin1.1d 5- (4-Chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine
Zu
einer Lösung
von 46.50 g (142.00 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyi)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin
in 1 L DCM werden bei RT 43.66 g (156.00 mmol) TBAF zugegeben und
das Gemisch 2 h gerührt. Die
organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand
wird mit DIPE verrührt,
der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen.
Ausbeute:
26.0 g (86% d. Theorie)
C13H8ClN (M = 213.662)
ber.: Molpeak (M
+ H)+: 214/216 (Cl) gef.: Molpeak (M + H)+: 214/216 (Cl)
Rf-Wert:
0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1)To a solution of 46.50 g (142.00 mmol) of 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyi) -ethynyl] -5- (4-chlorophenyl) -pyridine in 1 L DCM at RT 43.66 g (156.00 mmol) TBAF was added and the mixture stirred for 2 h. The organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated. The residue is stirred with DIPE, the precipitate is filtered off and washed with PE.
Yield: 26.0 g (86% of theory)
C 13 H 8 ClN (M = 213.662)
Calcd .: Mol peak (M + H) + : 214/216 (Cl) Found: Mol peak (M + H) + : 214/216 (Cl)
R f value: 0.30 (silica gel, Cyc / EtOAc 4: 1)
1.1e {6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-benzopyran-2-yl}-methanol1.1e {6- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -1-benzopyran-2-yl} -methanol
Unter
einer Argonatmosphäre
wird zu einer Lösung
von 1.62 g (5.58 mmol) (6-Iod-1-benzopyran-2-yl)-methanol,
1.20 g (5.60 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin, 204.1 mg
(0.25 mmol) PdCl2(dppf) und 2.36 mL (17.00
mmol) Triethylamin in 50 mL Acetonitril 48.6 mg (0.25 mmol) CuI
zugegeben und das Gemisch 6 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
auf Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und an Luft getrocknet.
Der Rückstand
wird mittels Säulenchromatographie
(Kieselgel, Gradient DCM/EtOAc 100:0 → 50:50 in 30 min) gereinigt.
Ausbeute:
0.85 g (41% d. Theorie)
C23H18ClNO2 (M = 375.847)
ber.:
Molpeak (M + H)+: 376/378 (Cl) gef.: Molpeak
(M + H)+: 376/378 (Cl)
Rf-Wert:
0.20 (Kieselgel, DCM/EtOAc 9:1)Under an argon atmosphere, to a solution of 1.62 g (5.58 mmol) of (6-iodo-1-benzopyran-2-yl) -methanol, 1.20 g (5.60 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl pyridine, 204.1 mg (0.25 mmol) PdCl 2 (dppf) and 2.36 mL (17.00 mmol) triethylamine in 50 mL acetonitrile 48.6 mg (0.25 mmol) CuI was added and the mixture stirred at RT for 6 h. The reaction mixture is poured into water, the precipitate is filtered off and dried in air. The residue is purified by column chromatography (silica gel, gradient DCM / EtOAc 100: 0 → 50:50 in 30 min).
Yield: 0.85 g (41% of theory)
C 23 H 18 ClNO 2 (M = 375,847)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 376/378 (Cl) Found: Molepeak (M + H) + : 376/378 (Cl)
R f value: 0.20 (silica gel, DCM / EtOAc 9: 1)
1.1f Methansulfonsäure-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-benzopyran-2-ylmethylester1.1f Methanesulfonic acid 6- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -1-benzopyran-2-ylmethyl ester
Zu
einer Lösung
von 0.85 g (2.26 mmol) 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-benzopyran-2-yl}-methanol
und 403 μL
(5.00 mmol) Pyridin in 20 mL DCM werden bei 0°C 389 μL (5.00 mmol) Methansulfonsäurechlorid
zugetropft und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Weitere 806 μL (10.00
mmol) Methansulfonsäurechlorid
werden zugegeben und das Gemisch 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird
mit Wasser und verd. Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, über Aktivkohle
filtriert und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie
(Kieselgel, DCM/EtOAc 4:1) gereinigt.
Ausbeute: 0.70 g (68%
d. Theorie)
C24H20ClNO4S (M = 453.939)
ber.: Molpeak (M +
H)+: 454/456 (Cl) gef.: Molpeak (M + H)+: 454/456 (Cl)
Rf-Wert:
0.53 (Kieselgel, DCM/EtOAc 9:1)To a solution of 0.85 g (2.26 mmol) of 6- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -1-benzopyran-2-yl} -methanol and 403 μL (5.00 mmol) of pyridine in 20 389 μL (5.00 mmol) of methanesulfonyl chloride are added dropwise at 0 ° C. to DCMC and the mixture is stirred at RT for 2 h. Another 806 μL (10.00 mmol) of methanesulfonyl chloride are added and the mixture is stirred for 16 h. The reaction mixture is washed with water and dil. Sodium bicarbonate solution, dried over Na 2 SO 4 , filtered through activated charcoal and i. vac. concentrated. The crude product is purified by column chromatography (silica gel, DCM / EtOAc 4: 1).
Yield: 0.70 g (68% of theory)
C 24 H 20 ClNO 4 S (M = 453,939)
Calcd .: Mol peak (M + H) + : 454/456 (Cl) Found: Mol peak (M + H) + : 454/456 (Cl)
R f value: 0.53 (silica gel, DCM / EtOAc 9: 1)
1.1g ((S)-1-{6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-benzopyran-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2-yl)-methanol1.1 g of ((S) -1- {6- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -1-benzopyran-2-ylmethyl} -pyrrolidin-2-yl) -methanol
Eine
Lösung
von 113.5 mg (0.25 mmol) Methansulfonsäure-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-benzopyran-2-ylmethylester
und 120 μL
(1.10 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-methanol
in 2 mL DMF wird 24 h bei 80°C
gerührt
und anschliessend auf Wasser gegossen. Der Niederschlag wird mit
Wasser, wenig Aceton und DIPE gewaschen und an Luft getrocknet.
Ausbeute:
80 mg (70% d. Theorie)
C28H27ClN2O2 (M
= 458.979)
ber.: Molpeak (M + H)+:
459/461 (Cl) gef.: Molpeak (M + H)+: 459/461
(Cl)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, DCM/EtOAc
9:1)A solution of 113.5 mg (0.25 mmol) of methanesulfonic acid 6- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -1-benzopyran-2-ylmethyl ester and 120 μL (1.10 mmol) of (S) -1 -Pyrrolidin-2-yl-methanol in 2 mL of DMF is stirred for 24 h at 80 ° C and then poured onto water. The precipitate is washed with water, a little acetone and DIPE and dried in air.
Yield: 80 mg (70% of theory)
C 28 H 27 ClN 2 O 2 (M = 458.979)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 459/461 (Cl) Found: Mol peak (M + H) + : 459/461 (Cl)
R f value: 0.28 (silica gel, DCM / EtOAc 9: 1)
Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-6-[5-(4-chlorphenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-benzopyran-2-ylmethylester (Beispiel 1.1f) hergestellt: The following examples are prepared analogously starting from methanesulfonic acid 6- [5- (4-chlorophenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -1-benzopyran-2-ylmethyl ester (Example 1.1f):
Beispiel 2.1Example 2.1
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-1-benzopyran-4-on 6- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2- (4-methyl-piperidin-1-ylmethyl) -1-benzopyran-4-one
2.1a 6-Brom-2-hydroxymethyl-1-benzopyran-4-on2.1a 6-bromo-2-hydroxymethyl-1-benzopyran-4-one
Zu
einer Lösung
von 26.91 g (100.00 mmol) 6-Brom-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure in 250
mL THF werden 17.03 g (105.00 mmol) CDI zugegeben und das Gemisch
bis zum Ende der Gasentwicklung im Wasserbad erwärmt. Dieses Gemisch wird auf
eine Suspension von 1.89 g (50.00 mmol) Natriumborhydrid in 500
mL Wasser gegossen, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten
wird, und weitere 2 h bei RT gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird auf 500 mL gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gegossen,
1 h bei RT gerührt und
die wässrige
Phase mit DIPE erschöpfend
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 19.50 g (76% d. Theorie)
C10H7BrOs (M = 255.065)
ber.:
Molpeak (M + H)+: 255/257 (Br) gef.: Molpeak
(M + H)+: 255/257 (Br)
Rf-Wert:
0.40 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)17.03 g (105.00 mmol) of CDI are added to a solution of 26.91 g (100.00 mmol) of 6-bromo-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid in 250 ml of THF and the mixture is stirred in a water bath until the evolution of gas has ended heated. This mixture is poured onto a suspension of 1.89 g (50.00 mmol) of sodium borohydride in 500 ml of water, keeping the temperature below 10 ° C., and stirred at RT for a further 2 h. The reaction mixture is poured onto 500 ml of saturated ammonium chloride solution, stirred at RT for 1 h, and the aqueous phase is exhaustively extracted with DIPE. The combined organic phases are washed with water, dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated.
Yield: 19.50 g (76% of theory)
C 10 H 7 BrOs (M = 255,065)
Calc .: Mol peak (M + H) + : 255/257 (Br) Found: Mol peak (M + H) + : 255/257 (Br)
R f value: 0.40 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1)
2.1 b 6-Brom-2-brommethyl-1-benzopyran-4-on2.1b 6-Bromo-2-bromomethyl-1-benzopyran-4-one
Zu
einer Lösung
von 2.55 g (10.00 mmol) 6-Brom-2-hydroxymethyl-1-benzopyran-4-on
in 50 mL MTBE wird bei 0°C
eine Lösung
von 0.47 mL (5.00 mmol) Phosphortribromid in 2.5 mL MTBE zugetropft
und das Gemisch 16 h bei RT gerührt.
Eiswasser wird zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die
organische Phase wird mit Eiswasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet
und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird
mittels Säulenchromatographie
(Kieselgel, Gradient PE/EtOAc 80:20 → 50:50 in 20 Min) gereinigt.
Ausbeute:
1.69 g (53% d. Theorie)
C10H6Br2O2 (M
= 317.961)
ber.: Molpeak (M + H)+:
317/319/321 (2Br) gef.: Molpeak (M + H)+:
317/319/321 (2Br)
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel,
PE/EtOAc 6:4)To a solution of 2.55 g (10.00 mmol) 6-bromo-2-hydroxymethyl-1-benzopyran-4-one in 50 mL MTBE is added dropwise at 0 ° C, a solution of 0.47 mL (5.00 mmol) phosphorus tribromide in 2.5 mL MTBE and the mixture was stirred at RT for 16 h. Ice water is added and the organic phase separated. The organic phase is washed with ice water, dried over MgSO 4 and i. vac. concentrated. The residue is purified by column chromatography (silica gel, gradient PE / EtOAc 80:20 → 50:50 in 20 minutes).
Yield: 1.69 g (53% of theory)
C 10 H 6 Br 2 O 2 (M = 317,961)
Calc.: Molpeak (M + H) + : 317/319/321 (2Br) Found: Molepeak (M + H) + : 317/319/321 (2Br)
R f value: 0.63 (silica gel, PE / EtOAc 6: 4)
2.1c 6-Brom-2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-1-benzopyran-4-on2.1c 6-Bromo-2- (4-methylpiperidin-1-ylmethyl) -1-benzopyran-4-one
Eine
Mischung von 0.60 g (1.89 mmol) 6-Brom-2-brommethyl-1-benzopyran-4-on,
223 μL (1.89
mmol) 4-Methylpiperidin und 525 mg (3.80 mmol) Kaliumcarbonat in
50 mL Acetonitril wird 3 h bei RT gerührt und anschliessend i. vac.
eingeengt. Der Rückstand
wird in MTBE aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und
i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 450 mg (71% d. Theorie)
C16H18BrNO2 (M = 336.224)
ber.: Molpeak (M + H)+: 336/338 (Br) gef.: Molpeak (M + H)+: 336/338 (Br)
HPLC-MS: 3.90 min (Methode
B)A mixture of 0.60 g (1.89 mmol) of 6-bromo-2-bromomethyl-1-benzopyran-4-one, 223 μL (1.89 mmol) of 4-methylpiperidine and 525 mg (3.80 mmol) of potassium carbonate in 50 mL of acetonitrile is added during 3 h RT stirred and then i. vac. concentrated. The residue is taken up in MTBE, the organic phase is washed with water, dried over MgSO 4 , filtered through activated charcoal and dried i. vac. concentrated.
Yield: 450 mg (71% of theory)
C 16 H 18 BrNO 2 (M = 336,224)
Calc .: Molpeak (M + H) + : 336/338 (Br) Found: Molepeak (M + H) + : 336/338 (Br)
HPLC-MS: 3.90 min (Method B)
2.1d 6-Iod-2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-1-benzopyran-4-on2.1d 6-iodo-2- (4-methylpiperidin-1-ylmethyl) -1-benzopyran-4-one
Unter
einer Argonatmosphäre
wird eine Mischung von 450 mg (1.34 mmol) 6-Brom-2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-1-benzopyran-4-on,
26 mg (0.134 mmol) CuI, 400 mg (2.68 mmol) NaI und 28 μL (0.268 mmol)
N,N'-Dimethyl-ethan-1,2-diamin
in 1.4 mL 1,4-Dioxan
20 h auf 110°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter NaHCO3-Lösung versetzt und die wässrige Phase
mit MTBE erschöpfend
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand
wird mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 μm, Gradient
0.15% Ameisensäure
in Wasser/Acetonitril 10/90 → 90/10
v/v) gereinigt. Die Eluate werden i. vac. eingeengt, mit 5% Na2CO3-Lösung versetzt
und die wässrige
Phase mit MTBE erschöpfend
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und i. vac. getrocknet.
Ausbeute:
220 mg (43% d. Theorie)
C16H18INO2 (M = 383.224)
ber.:
Molpeak (M + H)+: 384 gef.: Molpeak (M +
H)+: 384
HPLC-MS: 4.0 min (Methode
B)Under an argon atmosphere, a mixture of 450 mg (1.34 mmol) 6-bromo-2- (4-methylpiperidin-1-ylmethyl) -1-benzopyran-4-one, 26 mg (0.134 mmol) CuI, 400 mg ( 2.68 mmol) NaI and 28 μL (0.268 mmol) of N, N'-dimethyl-ethane-1,2-diamine in 1.4 mL of 1,4-dioxane for 20 h at 110 ° C heated. Diluted NaHCO 3 solution is added to the reaction mixture, and the aqueous phase is exhaustively extracted with MTBE. The combined organic phases are dried over MgSO 4 and i. vac. concentrated. The residue is purified by means of HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 amide phase 5 μm, gradient 0.15% formic acid in water / acetonitrile 10/90 → 90/10 v / v). The eluates are i. vac. concentrated, mixed with 5% Na 2 CO 3 solution and the aqueous phase exhaustively extracted with MTBE. The combined organic phases are dried over MgSO 4 and i. vac. dried.
Yield: 220 mg (43% of theory)
C 16 H 18 INO 2 (M = 383,224)
Calcd .: Mol peak (M + H) + : 384 Found: Mol peak (M + H) + : 384
HPLC-MS: 4.0 min (Method B)
2.1e 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-1-benzopyran-4-on2.1e 6- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2- (4-methylpiperidin-1-ylmethyl) -1-benzopyran-4-one
Das
Produkt wird analog zu Beispiel 1.1e ausgehend von 6-1od-2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-1-benzopyran-4-on
und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (Beispiel 1.1d) erhalten.
Das Rohprodukt wird mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase
5 μm, Gradient
0.15 % Ameisensäure
in Wasser/Acetonitril 10/90 → 90/10
v/v) gereinigt.
Ausbeute: 20.5 mg (22% d. Theorie)
C29H25ClN2O2 (M = 468.974)
ber.: Molpeak (M + H)+: 469/471 (Cl) gef.: Molpeak (M + H)+: 469/471 (Cl)
HPLC-MS: 5.1 min (Methode
B)The product is prepared analogously to Example 1.1e starting from 6-1od-2- (4-methylpiperidin-1-ylmethyl) -1-benzopyran-4-one and 5- (4-chlorophenyl) -2-ethynyl pyridine (Example 1.1d). The crude product is purified by HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 amide phase 5 μm, gradient 0.15% formic acid in water / acetonitrile 10/90 → 90/10 v / v).
Yield: 20.5 mg (22% of theory)
C 29 H 25 ClN 2 O 2 (M = 468,974)
Calcd .: Mol peak (M + H) + : 469/471 (Cl) Found: Mol peak (M + H) + : 469/471 (Cl)
HPLC-MS: 5.1 min (Method B)
Analog zu 2.1 c, 2.1 d und 2.1 e werden folgende Verbindungen erhalten: The following compounds are obtained analogously to 2.1c, 2.1d and 2.1e:
Analog zu 2.1c, 2.1d und 2.1e (mit Verbindung A9 als Edukt) werden folgende Verbindungen erhalten: Analogously to 2.1c, 2.1d and 2.1e (with compound A9 as starting material), the following compounds are obtained:
Nachfolgend
werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen
Aktivität beschrieben.
Darüber
hinaus können
auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die
Inhibition der MCH-Rezeptor
vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al.
in "Melanin-concentrating
hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys.
Res Commun. 296 (2002) 698–701
sowie über
die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor
in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz,
wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution
of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon
Resonance Biosensors",
Anal. Biochem. 300 (2002), 132–138
beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor
antagonistische Aktivität
sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten
enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese
Anmeldung aufgenommen wird. MCH-1
Rezeptorbindungstest
Membranen aus mit humanem hMCH-1R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 × 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1% Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021% Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt.Membranes from human hMCH-1R stably transfected CHO / Galpha16 cells are resuspended by syringe (0.6 × 25 mm needle) and assay buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00, 0.1% bovine serum Albumin (protease-free), 0.021% bacitracin, 1 μg / mL aprotinin, 1 μg / mL leupeptin, and 1 μM phosphoramidone) to a concentration of 5 to 15 μg / mL.
200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 125I-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).200 microliters of this membrane fraction (containing 1 to 3 μg of protein) are incubated for 60 minutes at room temperature with 100 pM 125 I-tyrosyl melanin concentrating hormone ( 125 I-MCH commercially available from NEN) and increasing concentrations of the test compound in a final volume of 250 microliters , After incubation, the reaction is filtered using 0.5% PEI treated glass fiber filters (GF / B, Unifilter Packard) using a cell harvester. The membrane-bound radioactivity retained on the filter is then determined after addition of scintillator substance (Packard Microscint 20) in a measuring device (TopCount from Packard).
Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.The Non-specific binding is defined as bound radioactivity in the presence of 1 micromolar MCH during the incubation period.
Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle.The Analysis of the concentration-binding curve is made under the assumption a receptor binding site.
Standard:Default:
Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.Unlabeled MCH competes with labeled 125 I-MCH for receptor binding with an IC50 value between 0.06 and 0.15 nM.
Der
KD-Wert des Radioliganden beträgt
0.156 nM. MCH-1
Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L-Glutamine; BioWhittaker; Cat. Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 × HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384-Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.Clonal CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultured in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine, BioWhittaker, Cat No: BE12-615F). This contains per mL mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM stock solution), 3 mL Hygromycin B (50 mg / mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg / mL stock solution). One day prior to the experiment, the cells are plated on 384-well microtiter plate (black-walled with transparent bottom, manufacturer: Costar) at a density of 2500 cells per well and in the above-described medium overnight at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% relative humidity cultured. On the day of the experiment, the cells are incubated with cell culture medium to which 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid are added at 37 ° C for 45 minutes. After loading with fluorescent dye, the cells are washed four times with Hanks buffer solution (1 × HBSS, 20 mM HEPES) supplemented with 0.07% Probenicid. The test substances are diluted in Hanks buffer solution, mixed with 2.5% DMSO. The background fluorescence of unstimulated cells is measured in the presence of substance in the 384-well microtiter plate five minutes after the last wash in the FLIPR 384 device (Molecular Devices, excitation wavelength: 488 nm, emission wavelength: bandpass 510 to 570 nm). For cell stimulation, MCH is diluted in Hanks buffer with 0.1% BSA, pipetted 35 minutes after the last wash step to the 384-well cell culture plate and the MCH-stimulated fluorescence subsequently measured in the FLIPR 384 device.
Datenanalyse:Data analysis:
- 1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10–6 M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.1st measurement: The cellular Ca 2+ mobilization is measured as the relative fluorescence minus background background and expressed as a percentage of the reference maximum signal (MCH 10 -6 M). This measurement serves to identify a possible agonistic effect of a test substance.
- 2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10–6 M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis-Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve.2nd measurement: The cellular Ca 2+ mobilization is measured as the relative fluorescence minus background background and expressed as a percentage of the reference maximum signal (MCH 10 -6 M, signal normalized to 100%). The EC50 values of the MCH dose-response curve with and without test substance (defined concentration) are determined graphically by the GraphPad Prism 2.01 curve program. MCH antagonists cause a right shift of the MCH stimulation curve in the generated graph.
Die
Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10–10 bis 10–6 M, insbesondere von 10–10 bis 10–7 M, erhalten.The compounds according to the invention, including their salts, exhibit an MCH receptor antagonistic action in the abovementioned tests. Using the MCH-1 recipe described above Tor binding assays will have antagonist activity in a dose range of about 10 -10 to 10 -6 M, especially 10 -10 to 10 -7 M.
Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests bestimmt: The following IC 50 values were determined using the previously described MCH-1 receptor binding assay:
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.following Examples of dosage forms are described in which the term "active ingredient" is one or more compounds of the invention, including their salts means. In the case of one of the combinations described with one or more further active substances, the term "active substance" also includes the other Active substances.
Beispiel AExample A
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg WirkstoffCapsules for powder inhalation with 1 mg of active ingredient
-
Zusammensetzung:
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg Hartgelatinekapseln 50.0 mg 71.0 mg 1 capsule for powder inhalation contains: Active ingredient 1.0 mg Lactose 20.0 mg Hard gelatin capsules 50.0 mg 71.0 mg
Herstellungsverfahren:Production method:
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.Of the Active ingredient will be on the for Inhalativa required grain size ground. The ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
Beispiel BExample B
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg WirkstoffInhalation solution for Respimat ® with 1 mg active substance
-
Zusammensetzung:
1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg Wasser gereinigt ad 15.0 μl 1 hub contains: active substance 1.0 mg benzalkonium chloride 0.002 mg disodium edetate 0.0075 mg Water cleaned ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:Production method:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Kartuschen abgefüllt.The active ingredient and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat ® cartridges.
Beispiel CExample C
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg WirkstoffInhalation solution for nebulizers with 1 mg of active ingredient
-
Zusammensetzung:
1 Fläschchen enthält: Wirkstoff 0.1 g Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml 1 vial contains: active substance 0.1 g sodium chloride 0.18 g benzalkonium chloride 0.002 g Water cleaned ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:Production method:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.agent Sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
Beispiel DExample D
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg WirkstoffLPG metered with 1 mg of active ingredient
-
Zusammensetzung:
1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1% Treibgas ad 50.0 μl 1 hub contains: active substance 1.0 mg lecithin 0.1% Propellant ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren:Production method:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.Of the Micronized drug is in the mixture of lecithin and propellant homogeneously suspended. The suspension is in a pressure vessel with Dispensed filling valve.
Beispiel EExample E
Nasalspray mit 1 mg WirkstoffNasal spray with 1 mg of active ingredient
-
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml active substance 1.0 mg sodium chloride 0.9 mg benzalkonium chloride 0.025 mg disodium edetate 0.05 mg Water cleaned ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:Production method:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.Of the Active ingredient and the excipients are dissolved in water and in a corresponding container bottled.
Beispiel FExample F
Iniektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 mlInjection solution with 5 mg of active substance per 5 ml
-
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml active substance 5 mg glucose 250 mg Human serum albumin 10 mg glycofurol 250 mg Water for injections ad 5 ml
Herstellung:production:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.glycofurol and glucose in water for Dissolve injections (Wfl); Human serum albumin release; Active ingredient with heating dissolve; fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
Beispiel GExample G
Iniektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 mlInjection solution with 100 mg of active substance per 20 ml
-
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4·2H2O 2 mg Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml active substance 100 mg Monopotassium dihydrogenphosphate = KH 2 PO 4 12 mg Disodium hydrogen phosphate = Na 2 HPO 4 .2H 2 O 2 mg sodium chloride 180 mg Human serum albumin 50 mg Polysorbate 80 20 mg Water for injections ad 20 ml
Herstellung:production:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.polysorbate 80, sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for Injection (Wfl) dissolve; Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; with Wfl on batch volume fill up; fill in ampoules.
Beispiel HExample H
Lyophilisat mit 10 mg WirksubstanzLyophilisate with 10 mg active substance
-
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg active substance 10 mg mannitol 300 mg Human serum albumin 20 mg
Herstellung:production:
Mannit
in Wasser für
Injektionszwecke (Wfl) auflösen;
Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen
auffüllen;
in Vials abfüllen;
gefriertrocknen. Lösungsmittel
für Lyophilisat:
Herstellung:production:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.polysorbate 80 and mannitol in water for Injection (Wfl) dissolve; fill in ampoules.
Beispiel IExample I
Tabletten mit 20 mg WirksubstanzTablets containing 20 mg of active substance
-
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg Povidon K 25 18 mg active substance 20 mg lactose 120 mg corn starch 40 mg magnesium stearate 2 mg Povidone K 25 18 mg
Herstellung:production:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.Active substance, Lactose and corn starch mix homogeneously; with a watery solution granulate of povidone; mix with magnesium stearate; on a Press off tablet press; Tablet weight 200 mg.
Beispiel JExample J
Kapseln mit 20 mg WirksubstanzCapsules with 20 mg active substance
-
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg Maisstärke 80 mg Kieselsäure. hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg active substance 20 mg corn starch 80 mg Silica. highly dispersed 5 mg magnesium stearate 2.5 mg
Herstellung:production:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grösse 3 abfüllen.Active substance, corn starch and silica mix homogeneously; mix with magnesium stearate; Mix on one capsule in hard gelatin capsules size 3 fill.
Beispiel KExample K
Zäpfchen mit 50 mg WirksubstanzSuppository with 50 mg active substance
-
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg active substance 50 mg Hard fat (Adeps solidus) qs ad 1700 mg
Herstellung:production:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.hard fat at about 38 ° C melt; homogeneously disperse the ground active substance in the molten hard fat; after cooling to about 35 ° C in pre-cooled Pour out molds.
Beispiel LExample L
Iniektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 mlInjection solution with 10 mg of active substance per 1 ml
-
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml active substance 10 mg mannitol 50 mg Human serum albumin 10 mg Water for injections ad 1 ml
Herstellung:production:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.mannitol in water for Dissolve injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; With Fill Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
Claims (27)
Priority Applications (6)
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---|---|---|---|
DE102004017933A DE102004017933A1 (en) | 2004-04-14 | 2004-04-14 | New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds |
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