JP5204484B2 - リドカインから誘導される化合物、薬学的組成物、使用法、および疾患の治療、予防または抑制の方法 - Google Patents
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Description
1884年にオーストラリア人の眼科医、Karl Kollerは、医療の分野に麻酔活性を持つ物質の使用を導入した。その初期の研究から、神経刺激伝達の阻止を促進する特性を持つ天然または合成化合物の探索が、複数の研究グループによって研究されてきた。1935年に、SouthworthおよびDabbsが、Xylocaine: a superior agent for conduction anesthesia. Curr Res Anesth Analg、32、159-170(非特許文献1)において、麻酔特性を持つアルカロイド異性体を合成した。続いて、LoefgrenおよびTakmanが、1952年に論文Studies on Local Anaesthetics VII. Acta Chemica Scadinavica、6、1010-1015(非特許文献2)において、それ以降リドカインと呼ばれる化合物を合成し、そのような化合物は著しい局所麻酔活性を有し、その式は、式Iにより表わされる。
前記の説明による医薬の副作用と関連する、肺における神経の伝達の阻止を考慮すると、リドカインで観察されたものよりも優れているか、またはそれと同等である抗炎症性および痙攣性の効果および能力があるが、局所麻酔作用および副作用が最小限である、構造が類似しているリドカイン由来化合物、または前記構造の塩形態を提供することが、本発明の目的である。複数の誘導体を合成し、それらの薬理学的活性をリドカインと比較して評価した。
式中、基R1、R2、R3、R4およびR5は、H、CH3、CF3またはORにより表わされ;
ここで基Rは、芳香環または側鎖の任意の位置において、水素、直鎖もしくは分岐鎖において1個または複数の炭素原子を持つアルキル基、アルケンもしくはアルキン、複素環を形成する環式もしくは非環式系におけるヒドロキシル、ヒドロキシアルキルもしくは酸素官能基、遊離もしくは置換アミン、チオアルキル、供与基および電子誘引物質、ハロゲン、またはN供与基により表わされてもよく;
「n」は、分離するために1個または4個までの炭素原子により構成されてもよく;かつ
基Xは、
NH(CH2CH3)2、NH(CH2CH2CH3)2、NH(CH2CH2CH2CH3)2、
により表わされていてもよい。
本発明は、以下の式(II)、(III)および(IV)のうちの1つで本明細書により表わされるリドカイン由来化合物に関する。
式中、基R1、R2、R3、R4およびR5は、H、CH3、CF3またはORにより表わされ;
ここで基Rは、芳香環または側鎖の任意の位置において、水素、直鎖もしくは分岐鎖において1個または複数の炭素原子を持つアルキル基、アルケンもしくはアルキン、複素環を形成する環式もしくは非環式系におけるヒドロキシル、ヒドロキシアルキルもしくは酸素官能基、遊離もしくは置換アミン、チオアルキル、供与基および電子誘引物質、ハロゲン、またはN供与基により表わされてもよく;
「n」は、分離するために1個または4個までの炭素原子により構成されてもよく;かつ
基Xは、
NH(CH2CH3)2、NH(CH2CH2CH3)2、NH(CH2CH2CH2CH3)2、
により表わされていてもよい。
2-ジエチルアミン-2',3'-アセトキシリジド;
2-ジエチルアミン-2',4'-アセトキシリジド;
2-ジエチルアミン-2',5'-アセトキシリジド;
2-ジエチルアミン-2-トリフルオロメチルアセトアニリド;
2-ジエチルアミン-3',5'-アセトキシリジド;
2-ジエチルアミン-3',4'-アセトキシリジド;
2-モルホリン-2',6'-アセトキシリジド;
2-ピペリジン-2',6'-アセトキシリジド;
2-N-ブチル-ピペリジン-2',6'-アセトキシリジド;
2-ジエチルアミン-2',3'-メチレノジオキシ-アセトアニリド;
2-ジエチルアミン-3',4'-メチレノジオキシ-アセトアニリド;
2-ジエチルアミン-2',6'-ジメトキシ-アセトアニリド;
2-ジエチルアミン-2',3'-ジメトキシ-アセトアニリド;
2-ジエチルアミン-2',4'-ジメトキシ-アセトアニリド;
2-ジエチルアミン-2',5'-ジメトキシ-アセトアニリド;
2-ジエチルアミン-3',4'-ジメトキシ-アセトアニリド;および
2-ジエチルアミン-3',5'-ジメトキシ-アセトアニリド
のうちから選択されることができ、
これらは、薬学的に許容される賦形剤と組み合わされる、リドカイン誘導体またはそれらの薬学的に許容される塩、好ましくは塩化物である。
本発明は、下記で示されている実施例を通して詳細に記載される。本発明は、これらの実施例に限定されるのではなく、本発明の実施の範囲内で変形および改変も含むということを、強調する必要がある。
リドカインおよびその誘導体の麻酔活性の比較分析
方法および評価
A.動物
Oswaldo Cruz Foundation's Center of Laboratory Animal Raisingから来た、体重200〜250gの雌および雄のウィスターラットを使用した。動物を伴う手順が調査され、Oswaldo Cruz Foundation's Comittee of Animal Ethicsにより認可された(CEUA-FIOCRUZ、認可番号00085-02)。
ジエチルエーテルが充満している雰囲気への曝露により短時間麻酔をかけた後、動物の背側領域を三分割し、そこに試験用物質で皮内注射を行い、用量は、0.5〜4μMol/部位および賦形剤(NaCl 0.9%)(負の対照)に変え、最終容量は50μlであった。各動物が6回の注射を受け、4匹の動物を各試験物質に使用した。感受性の統合性を評価するために、適用点をピンセットで機械的に刺激した。以前に報告されたものに従って、機械的な刺激の後で皮膚の局所退縮が観察されるたびに、部位には麻酔がかかっていないと考えられた。皮内注射を行った10分後に評価を開始し、これを、皮膚退縮反応が得られるまで5分毎に続けた。値(平均±標準誤差、SEM)を分の「麻酔時間」によって表わした。
0.5〜4μMol/部位の用量で投与すると、JM23-1、JM24-1、JM25-1およびJMF2-1として同定されたリドカイン誘導体は、リドカインにより証明されているものよりも有意に少ない麻酔時間を表わした(図1)。これらの分子は、低い麻酔活性規準、ならびに悪寒戦慄、痙攣および虚脱(データは示さず)を含む挙動の変調の兆候の不在に基づいて選択される複数のリドカイン誘導体のうちから選択した。誘導体JMF2-1の麻酔効果の最小化が強調され、その高用量(4μMol/部位)は、最大28±1分間(n=4)活性のままであったが、リドカインはその部位に168±3分間(n=4)麻酔をかけた。試験分子の麻酔効能の順位は、
リドカイン>>JM24-1>JM25-1>JM23-1>JMF2-1
であった。
リドカイン、JM24-1およびJMF2-1によるGH3中のNa+電流の強直性阻止
方法および評価
ラットクローン下垂体GH3細胞を、10%ウシ胎児血清、ペニシリン(100U/ml)およびストレプトマイシン(100μg/ml)を含有するRPMI 1640培地で培養し、1〜2日以内に使用するために、5%CO2加湿雰囲気下、37℃でガラスシート上にプレーティングした。イオンチャンネル電流をパッチクランプ技術によって記録した。カバーグラス上で培養した細胞を、顕微鏡の載物台に固定されたチャンバーの中に置き、細胞外生理食塩水(A)(mM);150 NaCl、5 KCl、1 MgCl2、0.01 CaCl2、1 EGTA、10 HEPES、2 BaCl2、0.1 CdCl2、NaOHにより室温(22〜25℃)でpH7.4に調整、を用いて連続的に灌流した。細胞は、倒立顕微鏡(Axiovert 100, Carl Zeiss, Oberkochem, Germany)により位相差モードを使用して観察した。密閉式(>10GΩ)全細胞電位固定記録を、Axopatch-1Dアンプ(Axon Instruments, San Mateo, CA)により実施した。Na+電流をアンタゴニスト(リドカイン、JM24-1、またはJMF2-1)の存在下または不在下で記録した。直列抵抗は、ピペットが、細胞内生理食塩水(B)(mM);150 KCl、5 NaCl、1 MgCl2、10 HEPES、および0.1 EGTA、NaOHによりpH7.4に調整、で充填された場合、全ての実験において6〜10MΩであった。パッチ膜の破裂の15分後、本発明者らはイオンチャンネル電流を記録し始めた。パルスプロトコールおよび取得データは、Digidata 1320インターフェース(Axon Instruments, Palo Alto, CA)により制御し、Clampex 9ソフトウエアを使用して、パーソナルコンピューターにより得た。Na+電流の記録は、1KHzでフィルターをかけ、8KHzでサンプリングした。約26%の直列抵抗が電気的に補正された。薬剤を重力によって記録チャンバーに適用した。灌流速度を0.8〜1.1ml/分に維持し、浴容量は50μlであった。
ここで、本発明者らは、GH3細胞のパッチクランプ記録により、Na+電流阻止に対するリドカイン、JM24-1およびJMF2-1の効果を比較的に査定する必要があった。電位作動性Na+電流を、処置の存在下または不在下でこれらの細胞から記録した。対照実験(n=6)では、GH3細胞を保持電位-80mV〜+60mVのステップパルス(2秒間)で脱分極して、内向きNa+電流をもたらした(データは示さず)。予想されたように、Na+電流の際だった阻止が濃度の増加を伴ったリドカイン(IC50値=0.18mM)による処置の後で注目された(図2、記号○)。注目すべきことに、JM24-1(図2、記号●)またはJMF2-1(図2、記号▲)のいずれかによる処置がCH3中でNa+電流を阻害したが、所望の濃度が有意に高かった。事実、JM24-1およびJMF2-1の50%阻害濃度は、リドカインの場合で注目されたものよりも29および169倍高いことが見出され(それぞれ5.2mMおよび25.4mM)、それらの低下した麻酔活性と一致した(図1)。
リドカインおよびその誘導体は、実験動物においてアレルゲン刺激により引き起こされる肺好酸球浸潤を阻害する。
A.動物、感作および曝露
Oswaldo Cruz Foundation's Center of Laboratory Animal Raisingから来た、体重300〜400gの雌および雄の実験動物を使用した。動物を伴う手順が調査され、Oswaldo Cruz Foundation's Comittee of Animal Ethicsにより認可された(CEUA-FIOCRUZ、認可番号00085-02)。動物を、以前に記載されたことに従って、50μgのオボアルブミンと5mgのAl(OH)3の混合物の皮膚注射によって感作し、その後、オボアルブミン(1%)エアゾールで30分間、14日間曝露した。アナフィラキシー窒息による動物の死亡を避けるため、曝露の30分前に全ての動物を抗ヒスタミンディフェニドラミン(difenidramine)(30mg/kg)により腹腔内で処置した。
それぞれ7匹の動物を用いる以下を含む5つの実験群を研究した。
i)感作された動物が14日目に滅菌生理用食塩水(NaCl、0.9%)エアゾールを30分間受けた負の対照群。
ii)感作された動物が14日目に生理用食塩水で希釈されたオボアルブミン(1%)のエアゾールを30分間受けた正の対照群。
iii)感作された動物が14日目にリドカイン(5%)を伴うオボアルブミン(1%)のエアゾールを30分間受けたリドカイン群。これらの動物は、3時間毎にリドカイン(5%、30分間)のみによる3回の新たなエアゾール投与を受けた。
iv)感作された動物が14日目にリドカイン(5%)を伴うオボアルブミン(1%)のエアゾールを30分間受けたJM24-1群。これらの動物は、3時間毎にJM24-1(5%、30分間)のみによる3回の新たなエアゾール投与を受けた。
v)感作された動物が14日目にリドカイン(5%)を伴うオボアルブミン(1%)のエアゾールを30分間受けたJMF2-1群。これらの動物は、3時間毎にJMF2-1(5%、30分間)のみによる3回の新たなエアゾール投与を受けた。
以前に記載された技術に従って気管支肺胞空間を洗浄するために、抗原の曝露の24時間後、ペントバルビタール(200mg/kg)の腹腔内注射によって、全ての動物に終末的な麻酔をかけた。全白血球の計数を、Tuerk液での気管支肺胞洗浄試料の希釈の後で行い、直接照明顕微鏡検査法の助けを借りてNeubauerチャンバー中で数えた。好酸球の差次的な計数も、洗浄液試料の遠心分離、ならびに特定の染料(May-Grunwald-Giemsa dye)への曝露の後で、直接照明顕微鏡検査法によって行った。
調査した群の平均±標準誤差を、分散分析(ANOVA)試験、続くNewman-Keuls-Student検定による統計に基づいて分析した。0.05またはそれ以下のP値は有意であると考えられた。
図3で示されるように、アレルゲン曝露後の感作実験動物の気管支肺胞領域における好酸球の蓄積は、リドカイン処置に対して明らかに感受性があった。これらのデータは、リドカインがアポトーシスを誘発することによってヒト好酸球の死を誘発することができることを示した、インビトロでの試験で得られる以前の結果を、インビボにおいて確認する。図2は誘導体JM24-1およびJMF2-1の抑制効果も説明し、麻酔薬リドカインの抗炎症性活性がこれらの分子中でそのままの状態を維持しているという命題を支持している。誘導体JM24-1およびJMF2-1は、アレルゲン曝露後の感作実験動物の気管支肺胞領域における好酸球の蓄積を阻止することに関して、リドカインと等しい効力がある。
リドカインおよびその誘導体は、ラットにおいてアレルゲン刺激により引き起こされる血管透過の増加を阻害する。
A.動物および感作プロトコール
Oswaldo Cruz Foundation's Center of Laboratory Animal Raisingから来た、体重200〜250gの雄のウィスターラットを使用した。動物を、水および食餌が自由に入手できるようにして、室温で保持した。動物を伴う手順が調査され、Oswaldo Cruz Foundation's Comittee of Animal Ethicsにより認可された(CEUA-FIOCRUZ、認可番号00085-02)。動物を、50μgのオボアルブミンおよび5mgのAl(OH)3の混合物の皮下注射によって感作し、その後、14日間皮内曝露した。
動物をジエチルエーテルが充満した雰囲気で麻酔をかけ、生理食塩水および濃度の増加を伴うリドカインまたはその誘導体の合計容量50μl/部位を用いて異なる部位に皮内注射する前に、背側領域を三分割した。4つの実験群をそれぞれ4匹の動物で試験した。
I.生理食塩水およびリドカイン(0.38〜1.5μMol/部位)の皮内注射を受ける、リドカイン群;
II.生理食塩水およびJM24-1(0.3〜3μMol/部位)の皮内注射を受ける、JM24-1群;
III.生理食塩水およびJM25-1(0.3〜3μMol/部位)の皮内注射を受ける、JM25-1群;
IV.生理食塩水およびJMF2-1(0.3〜3μMol/部位)の皮内注射を受ける、JMF2-1群。
抗原曝露の30分後、動物をCO2が充満した雰囲気で殺処理し、溢流染料の領域および強度に基づいて血漿溢流の強度を評価するために、背側の皮膚を取り除いた。皮膚の内面の溢流点のデジタル化の後で、スキャナー(HP製、ScanJet 4c型)および画像分析(Image Pro Plus, version 4.5.1, Media Cybernetics, USA)を使用して、各部位における反応の強度を測定した。定量化パラメーターは、積分光学濃度(IOD)であった。これは、正確には分析部位の平均ブルーにより割られたの領域の積である。
異なる実験群で得られた結果を、平均±標準誤差で表わし、分散分析(ANOVA)試験、続くNewman-Keuls-Student検定によって、統計的に分析した。0.05またはそれ以下の「P」値は有意であると考えられた。
オボアルブミン(3μg/部位)の皮内注射は、血漿溢流の強い反応を引き起こし、これは、リドカイン(0.19〜3μMol/部位)によって、適用用量に比例して阻害された(図4)。誘導体JM24-1(図5)、JM25-1(図6)およびJMF2-1(図7)も、リドカインによる主題の治療後に観察されるものに匹敵する用量および効果で、抗原刺激により引き起こされる血漿溢流を阻害することができた。これらの結果は、試験された誘導体が、アレルゲン刺激により誘発される血管透過の増加および血漿溢流を阻止するリドカインの能力を保持することを示す。
リドカインおよびその誘導体は、感作実験動物の腸平滑筋(回腸)のアナフィラキシー収縮を阻害する。
A.動物、感作および標的組織の調製
Oswaldo Cruz Foundation's Center of Laboratory Animal Raisingから来た、体重300〜400gの雌および雄の実験動物を使用した。動物を伴う手順が調査され、Oswaldo Cruz Foundation's Comittee of Animal Ethicsにより認可された(CEUA-FIOCRUZ、認可番号00085-02)。動物を、50μgのオボアルブミンおよび5mgのAl(OH)3の混合物の皮下注射によって感作した。感作の14〜30日後、腹を開き、回盲弁を位置づけするために、実験動物を炭酸ガスのチャンバーで殺処理した。この時点で、腸を切断し、約20cmの小腸の切片(回腸に相当する)を注意深く取り除き、内部をタイロード(組成、mM)(NaCl 137; KCl 2.7; NaH2PO4 0.42; NaHCO3 11.9; MgCl2 0.5; CaCl2 1.8; グルコース5.6)の温溶液(37℃)で洗浄して、糞便内容物を除去した。非アナフィラキシー収縮(ヒスタミンによる収縮)に対するリドカインおよび類似物の効果の研究における実験では、非感作実験動物を使用した。
標準的な手順に従って、約3cmの回腸断片を10mlのガラスキュベット中に縦に入れ、37℃のタイロード溶液で浸し、カルボジェン(O2、95%およびCO2、5%)で通気し、アトロピンで補充した。組織の一方の端をロッドに結んだが、ロッドからキュベットに移した後、他方の端を変換器と結合した。データを取得するためにコンピューターシステムに接続した変位力変換器に助けによって、収縮を等張力的に記録した(基底張力は1g)。30分間の平衡の後、各切片を反応が安定するまでヒスタミン(1μM)により繰り返し刺激した。アナフィラキシー収縮を誘発するため、感作実験動物の回腸切片をオボアルブミン(10μg/ml)で刺激した。阻害収縮活性を試験するために実施された実験において、オボアルブミン(10μg/ml)またはヒスタミン(5μM)による組織の刺激は、10分前に栄養溶液に添加されたリドカインまたはその誘導体の同時インキュベーションのレジメン(regime)で生じた。結果を、刺激および未処置の標本で得られた収縮効果に関して計算された阻害の百分率として、表わした。
濃度反応データを、グラフィックソフトウエア(GraphPad Prism, USA)の助けにより非線形回帰曲線によって調整した。ヒスタミンまたは抗原による刺激後に収縮反応を50%阻害する、収縮反応を阻害するために必要なアンタゴニストの濃度(IC50)を、抗痙攣効能と比較するために使用した。値を、平均±標準誤差で表わし、分散分析(ANOVA)試験、続くNewman-Keuls-Student検定によって、統計的に分析した。0.05またはそれ以下の「P」値は有意であると考えられた。
結果は、リドカインによる処置が、抗原(図8)およびヒスタミン(図9)により誘発された実験動物の単離された回腸の収縮を、濃度反応依存的に阻害したことを示し、それぞれ1.43±0.09mMおよび1.41±0.12mMのIC50値であった。結果は、また、ヒスタミンにより刺激された収縮(図9)のように、アナフィラキシー収縮(図8)の場合において、リドカイン誘導体を用いる処置に主要な感受性を示した。これらの結果は、麻酔活性がリドカインの抗痙攣効果に関連しているだけではないことを明確に示す。これらは、また、試験した誘導体がこの系においてリドカインよりも有意に効能があることを明らかにしたことを示す。表1で表わされているIC50値に基づいて、アナフィラキシー収縮を阻止する試験物質の効能の順位は、JM25-1>JM24-1>JM23-1>リドカイン、であった。
リドカインおよびその誘導体は、アナフィラキシー刺激により前収縮された実験動物の気管の弛緩を誘発する。
A.動物、感作および組織標本
Oswaldo Cruz Foundation's Center of Laboratory Animal Raisingから来た、体重300〜400gの雌および雄の実験動物を使用した。動物を伴う手順が調査され、Oswaldo Cruz Foundation's Comittee of Animal Ethicsにより認可された(CEUA-FIOCRUZ、認可番号00085-02)。動物を、50μgのオボアルブミンおよび5mgのAl(OH)3の混合物の皮下注射によって感作した。感作の14〜30日後、気管を取り除くために、実験動物を炭酸ガスのチャンバーで殺処理した。気管を、クレブス液(組成、mM)(NaCl-119; KCl-4.7; NaH2PO4-1.2; NaHCO3-25; MgC12-1.2; CaC12-2.5 およびグルコース-11.5)を含有するペトリ皿に移した。全ての切片を、気管の筋肉部分である末端で切断した約3〜4個のリングの断片に分けた。
各断片は、一方の端をロッドに結んだが、ロッドから10mlガラスキュベットに移した後、他方の端を等尺性変換器(U Basile, Italy)と結合した。組織を、カルボジェン(O2、95%およびCO2、5%)により通気したクレブス液に37℃で浸けたままにした。収縮を、データ取得のコンピューターシステム(Letica, Spain)の助けにより記録した。30分間の平衡の後、各切片を、リドカインおよびその誘導体を用いる弛緩の濃度反応曲線を生成するために、オボアルブミン(20μg/ml)で前収縮した。結果を、アナフィラキシー前収縮の平坦域に対する弛緩の百分率として示した。
濃度反応データを、グラフィックソフトウエア(GraphPad Prism, USA)の助けにより非線形回帰曲線によって調整した。鎮痙効能を比較するために、前収縮平坦域の50%の割合で弛緩を得るために必要なアンタゴニストの濃度(IC50)を使用した。値を、平均±標準誤差で表わし、分散分析(ANOVA)試験、続くNewman-Keuls-Student検定によって、統計的に分析した。0.05またはそれ以下の「P」値は有意であると考えられた。
以前の研究を裏付けるように、結果は、リドカインがアナフィラキシー刺激により前収縮した気管に依存して濃度反応弛緩を誘発できることを示し(図10)、1.35±0.02(平均±SEM)(N=3)(表2)と等しいIC50値であった。図9は、リドカイン誘導体JM23-1、JM24-1およびJM25-1が、抗原刺激により引き起こされる痙攣を回復することにおいて、リドカインそれ自体よりも効能があることを、再び示している。表2で示されるように、リドカインのIC50と比較すると、誘導体のIC50値は、6〜45倍の比率で有意に低い削減到達を示し、これらの誘導体のアナフィラキシー痙攣に対する主要な感受性を証明している。示されたIC50値に基づいて、この系における試験物質の効能の順位は、JM24-1>JM25-1>JM23-1>リドカイン、であった。
リドカインおよびその誘導体は、ラットの背側皮下組織の断片によるヒスタミンのアナフィラキシー放出を阻害する。
A.動物、感作および組織標本
Oswaldo Cruz Foundation's Center of Laboratory Animal Raisingから来た、体重180〜200gの雌および雄のウィスターラットを使用した。動物を伴う手順が調査され、Oswaldo Cruz Foundation's Comittee of Animal Ethicsにより認可された(CEUA-FIOCRUZ、Port. 00085-02)。ラットを、50μgのオボアルブミンと5mgのAl(OH)3の混合物を含有する皮下注射によって感作した。感作の14日後、動物を、背側皮下組織を除去するために、CO2チャンバーで殺処理し、それを、PBSを含有するペトリ皿中で約3mmのより小さい切片に断片化した。断片を、Ca++およびMg++を有する500μlのハンクス液を含有する48個のプールを持つ皿に一つ一つ移した。
I.生理食塩水群、負の対照、組織が処置または刺激のどちらも受けていないプール;
II.オボアルブミン群、正の対照、組織は、処置を受けていないが、オボアルブミン(300μg/ml)により刺激を受けたプール;
III.JM24-1群、組織がオボアルブミン(300μg/ml)により刺激を受ける前にJM24-1で予め処置を受けたプール;
IV.JM25-1群、組織がオボアルブミン(300μg/ml)により刺激を受ける前にJM25-1で予め処置を受けたプール;
V.JMF2-1群、組織がオボアルブミン(300μg/ml)により刺激を受ける前にJMF2-1で予め処置を受けたプール。
結果は、ヒスタミンのアナフィラキシー放出に対するリドカインの阻害効果が、IgEマスト細胞の系の活性化の後で発生したという以前のデータを裏付けた。誘導体JM24-1およびJM25-1もリドカインに匹敵する濃度でヒスタミンを放出できることを示し、一方、JMF2-1は、この系において約29倍より効能があることを明らかにした(図11)。また試験された誘導体JM23-1は不活性であった(データは示さず)。表3で示されるIC50のデータに基づいて、試験した活性分子のヒスタミン放出の阻害活性の効能の順位は、JMF2-1>リドカイン>JM24-1>JM25-1、であった。
ラットの好酸球中のカルシウム流入に対するリドカインおよびその誘導体の効果
方法および評価
A.動物
Oswaldo Cruz Foundation's Center of Laboratory Animal Raisingから来た、体重200〜250gの雌および雄のウィスターラットを使用した。動物を伴う手順が調査され、Oswaldo Cruz Foundation's Comittee of Animal Ethicsにより認可された(CEUA-FIOCRUZ、認可番号00085-02)。
以前に記載されたように、動物をCO2チャンバーで殺処理し、10〜15%の好酸球を含有する細胞集団を、同様の20mlのハンクス液で洗浄した後の腹膜腔から回収した。遠心分離の後、細胞沈殿物を再懸濁し、白血球のサブタイプ(単核細胞、好酸球、およびマスト細胞)を、400×gで25分間遠心分離して、パーコールの非連続勾配(二層)に分離した。好酸球(純度85%〜95%)を56%〜72%の界面から回収し、PPMi媒質で洗浄して、パーコールおよび関連物の残留物を除去した。Turk液中の試料を希釈した後、単離された全細胞を得て、直接照明顕微鏡検査法の助けを借りてNeubauerチャンバー中で数えた。集団純度分析を、May-Grunwald-Giemsaで染色された細胞遠心分離物の直接照明顕微鏡検査法によって行った。
記載されたように、好酸球(1×107/ml)を3μMのFura 2-AMで投入し、0.1%BSAで満たされているPBSで洗浄し、0.25%BSA、HEPESおよびグルコース(10mM)を含有する最終濃度0.5×106/mlのPBSに再懸濁した。細胞のアリコート(1.5ml)を石英キュベットに分配し、使用する前に、1mMのカルシウムにより37℃で10分間平衡させた。以前に記載されているように、蛍光変化を蛍光光度計Shimatzu(RF 1501型)で測定した。確立さた方法に従って、遊離カルシウムの微積分を蛍光スペクトル(励起波長340nmおよび380nm;発光510nm)から導き出した。値を対照群に対する阻害率として表わした。
I.Fura 2-AMにより予め投入されている好酸球を、一過性カルシウムの測定のために血小板活性化因子(PAF)(1μM)で刺激した、対照群。
II.Fura 2-AMにより予め投入されている好酸球を、一過性カルシウムの測定のためにPAF(1μM)で刺激する前に、用量の増加を伴うJM23-1で5分間インキュベートした、JM23-1群。
III.Fura 2-AMにより予め投入されている好酸球を、一過性カルシウムの測定のためにPAF(1μM)で刺激する前に、用量の増加を伴うJM23-1で5分間インキュベートした、JM24-1群。
値を、平均±標準誤差で表わし、分散分析(ANOVA)試験、続くNewman-Keuls-Student検定によって、統計的に分析した。0.05またはそれ以下の「P」値は有意であると考えられた。
図12で示されるように、リドカイン(1mMで0.1)は、PAF(1M)で刺激した好酸球中の細胞質基質カルシウムの濃度依存性の増加を阻害し、最高濃度で47±2%(平均±SEM)(n=8)の阻止に達した。図12は、また、誘導体JM23-1は、この系においてリドカインと等しい効力があり、類似物JM24-1は、低濃度では有効性が低いが、高濃度ではリドカインおよびJM23-1と同程度に有効であることを示す。
リドカインおよびその誘導体の痙攣活性の比較分析
方法および評価
A.動物
Oswaldo Cruz Foundation's Center of Laboratory Animal Raisingから来た、体重25〜30gの雌および雄のスイス44マウスを使用した。動物を伴う手順が調査され、Oswaldo Cruz Foundation's Comittee of Animal Ethicsにより認可された(CEUA-FIOCRUZ、Act 00085-02)。
10匹の動物の群を、JM23-1、JM24-1、またはJMF2-1(40〜500mg/Kg)により腹腔内注射し、痙攣反応の出現を観察するためにプラスチックボックス内に放置した。各群において強直間代性痙攣の特徴的な兆候を示した動物の割合を、前記の薬剤注射から15分後に決定した。各分子では、動物の50%に痙攣臨床像を誘発するのに必要な用量(DE50)を、補極した(interpoled)、線形回帰曲線(GraphPad Prim, version 3.03)によって決定した。
局所麻酔薬の主要な毒作用の確認されている可能性を考慮して、これらの分子により紹介された痙攣性発作の危険性への最初の取り組みとして、リドカインおよび3つの誘導体の用量反応曲線をマウスにおいて決定した。40〜500mg/Kg用量で腹腔内投与されると、分子JM23-1、JM24-1、およびJMF2-1は、リドカインで証明されているものよりも顕著に少ない痙攣活性を表わした(図10)。リドカインが注射動物の100%に痙攣をもたらした条件である、80mg/Kgの用量でマウスに痙攣を誘発できる同様の物質がないことを強調することは重要である。DE50値は、リドカイン、JM23-1、JM24-1、およびJMF2-1でそれぞれ62 mg/kg、154 mg/kg、230 mg/kg、および305 mg/kgであった。
Claims (5)
- 以下の式のうちの1つで表わされる少なくとも1つのリドカイン由来化合物またはその塩のうちの1つ、並びに薬学的に許容される賦形剤を含有する、喘息、または、鼻炎もしくはアレルギー性じんま疹を含むアトピー性疾患、非アトピー性喘息の症例の後に続く好酸球増加症に関連する慢性肺炎症、もしくは慢性腸炎症の治療における、抗炎症および鎮痙両用の薬学的組成物:
(式中、
R 1 およびR 2 はCH 3 であり、R 3 、R 4 およびR 5 はHである;
R 1 およびR 3 はCH 3 であり、R 2 、R 4 およびR 5 はHである;
R 1 およびR 4 はCH 3 であり、R 2 、R 3 およびR 5 はHである;または、
R 1 はCF 3 であり、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 はHである。)。 - 0.5〜40%w/vの濃度のリドカイン由来化合物および薬学的に許容される賦形剤による、請求項1に記載の薬学的組成物。
- リドカイン由来化合物が、以下の化合物:
2-ジエチルアミン-2',3'-アセトキシリジド;
2-ジエチルアミン-2',4'-アセトキシリジド;
2-ジエチルアミン-2',5'-アセトキシリジド;
2-ジエチルアミン-2-トリフルオロメチルアセトアニリド:
のうちの1つから選択されることを特徴とする、請求項1または2記載の薬学的組成物。 - 噴霧療法により適用されることが予定されている噴霧形態、溶液、懸濁液、または
エマルションで薬学的に使用可能であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の薬学的組成物。 - 経口用または注射用の用途で薬学的に使用可能であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の薬学的組成物。
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