CN1989099B - 利多卡因衍生的化合物、药学组合物及其治疗、预防或抑制疾病的用途和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利多卡因衍生的化合物，其表现出弱于利多卡因本身的麻醉活性，但具有强于利多卡因的抗炎和解痉活性，以及具有至少一种该化合物或其盐作为有效成分的药学组合物，以及该化合物治疗、预防或抑制特应性疾病的用途，包括哮喘、鼻炎、过敏性荨麻疹、与嗜酸性细胞增多有关的慢性肺炎，以及特应性哮喘和慢性肠炎，例如结肠炎。药学组合物可以是可喷雾给药的喷雾剂、溶液、悬浮液、乳剂形式，或是可用于口服或注射的任何药学形式。

Description

利多卡因衍生的化合物、药学组合物及其治疗、预防或抑制疾病的用途和方法
本发明涉及利多卡因衍生的化合物，其表现出弱于利多卡因本身的麻醉活性，但具有强于利多卡因的抗炎和解痉活性。本发明还涉及具有至少一种该化合物或其盐作为有效成分的药学组合物，以及该化合物治疗、预防或抑制特应性疾病的用途，包括哮喘，鼻炎，过敏性荨麻疹和与嗜酸性细胞增多有关的慢性肺炎，以及特应性哮喘和慢性肠炎，例如结肠炎。 
更进一步地，本发明提供一种治疗、预防或抑制特应性疾病的方法，包括哮喘，鼻炎，变应性荨麻疹，和与嗜酸性细胞增多有关的慢性肺炎，以及特应性哮喘和慢性肠炎，例如结肠炎，包括给需要该治疗、预防或抑制的人施用药学有效量的至少一种这些化合物或其盐。 
发明背景 
在1884年，澳大利亚眼科医师Karl Koller，将具有麻醉活性的物质用于医学领域。从最初的研究开始，许多研究组进行了寻找具有促进神经刺激传导阻滞特性的天然或合成化合物的研究。在1935年，Southworth和Dabbs，在Xylocaine：a superior agent for conductionanesthesia(赛罗卡因：一种较好的传导麻醉剂)，Curr Res Anesth Analg， 32，159-170中，合成了具有麻醉特性的生物碱异构体。随后，L
Figure 10003_0
fgren和Takman，在1952年，在Studies on Local Anaesthetics VII(局部麻醉研究VII)，Acta Chemica Scadinavica， 6，1010-1015一文中，合成了从那时起被命名为利多卡因的化合物，这种化合物具有显著的局部麻醉活性，其化学式用式I表示： 
Figure A20058002468500091
利多卡因，1-(2-(二乙氨基)N-二甲苯基)-乙酰胺，商业注册名是赛罗卡因
Figure 10003_1
，除了众所周知的局部麻醉活性，根据EP 0643964中的描述，还可用与抑制钠通道相关的机制应用于阻滞兴奋膜的除极化过程，具有以下有益的临床特性：控制心律不齐，促进心脏收缩性的降低和低血压，减少和/或抑制肿瘤生长，杀菌能力和对浆细胞的修饰，使干涉病毒吸收成为可能，并因此提供抗病毒效果。 
Hollmann和Durieux的最近研究，在Local anesthetics and theinflammatory response：a new therapeutic indication？(局部麻醉剂和炎症反应：一种新的治疗指征？)Anesthesiology 2000，93，858-875中指出，证明局部麻醉剂，包括利多卡因，也具有预防炎症过程的特性。然而在这种情况下，仍然很少研究这些特性的应用，尤其是潜在的临床应用性。 
正如Hunt等，在Effect of Nebulized Lidocaine on SevereGlucocorticoid-Dependent Asthma(雾化的利多卡因对重症糖皮质激素依赖性哮喘的作用)，Mayo Clin.Proc.，1996，71，361-368中所教导，已经证实哮喘患者的支气管肺泡灌洗经常抑制不同细胞因子包括IL-5刺激的嗜酸性粒细胞存活率。因此，事实上已经证实，当利多卡因用于收集支气管肺泡流出物的操作时，其本身导致体外观测到的明显嗜酸性粒细胞存活的阻滞。 
哮喘是一种复杂、异质的炎症性肺部疾病，它的出现与对支气管炎的高应答性、嗜酸性粒细胞浸润和气短复发、胸部哮鸣音和咳嗽有很大关系。这样的体征和症状与气道阻塞相关，可以自发逆转或在处 理后逆转。众所周知，呼吸道的炎症在疾病的发病机制中起重要的作用。该过程值得注意的是IgE的产生增多和Th2应答的极化，以及除β趋化因子之外还有2型细胞因子包括IL-4、IL-5和IL-3的水平升高。哮喘发病机制的一个重要方面是在呼吸道积累大量嗜酸性细胞，这是与疾病的严重性紧密相关的现象。很久以前就已知嗜酸性细胞与变应性疾病相关，并具有越来越多的证据表明它们起促炎症作用。 
在文献中有充分的证据表明，来自嗜酸性粒细胞的介质，包括碱性阳离子蛋白质、细胞因子和炎症脂介质，彼此结合起来与在哮喘组中观察到的症状和病理体征具有直接和因果关系。 
有效治疗哮喘的治疗剂是相对充足的，但是，一般而言，医疗实践基本上只限于使用两类药物：甾体抗炎药和β2型肾上腺素能支气管扩张剂，它们被公认为是有益的，但是受多种副作用的限制。 
支气管扩张剂连接至位于支气管非横纹肌细胞表面的β2型肾上腺素能受体。这种连接激活了一种复杂的信号级联，其导致细胞内钙水平降低和随后的非横纹肌舒张，清洁上呼吸道并保护其免于肌肉痉挛。然而，近来的研究指出长期使用支气管扩张药而不同时使用糖皮质激素增加患者的生命危险。因为支气管扩张药传递给患者减轻症状的感觉，掩盖了进展的炎症状况恶化，因此单独使用支气管扩张药的危险性增加。 
流形病学研究显示，用支气管扩张药治疗哮喘没有阻止发病率和死亡率的增加。具有持续哮喘症状的儿童直到成年期才显示出肺功能降低。哮喘性支气管炎的成人患者的肺容积表现出加速下降。因此，有将哮喘治疗聚焦于炎症过程的趋势。 
在这种理解上，现在为了控制严重的哮喘用糖皮质激素治疗是最有效的，因为其能减少始于嗜酸性粒细胞和其抗炎效应的过敏反应，结果调节基因转录。这些药物与存在于靶细胞胞质中的特定受体连接，随后甾体-受体复合体转移到细胞核，二聚化，并且二聚体与核DNA中所谓的“糖皮质激素反应成分”偶联，以这种方式激活或抑制转录机制。已经很好地确定了糖皮质激素药物具有抑制表达量的炎症 介质基因转录的作用，所述介质包括细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF等)和趋化因子(嗜酸细胞活化趋化因子、MCP-1等)。尽管，糖皮质激素药物治疗通常能成功地控制哮喘症状，这些药物的严重全身效应和某些哮喘个体亚群表现出来的难治性，表明确实需要新的替代疗法。 
在文献中，所研究的24名患者中有20人清楚地显示，用喷雾利多卡因长期治疗能减轻哮喘症状，减少了对甾体抗炎治疗的依赖性(Hunt，L.W.，Swedlund，H.A.，Gleich，G.J.在Effect of NeubulizedLidocaine on Severe Glucocorticoid-dependent Asthma(喷雾利多卡因对严重的糖皮质激素依赖性哮喘的效果)。Mayo Clin.Proc.，1996，71，361-368)。 
根据文献记载，利多卡因抗哮喘的作用是与其通过凋亡致嗜酸性粒细胞死亡、从而消除了哮喘发病机制的重要效应细胞的能力相关联的。 
除了公认的抗炎活性，至少在论文中利多卡因还呈现了其他抗哮喘作用。例如，利多卡因直接作用于呼吸道肌肉影响呼吸功能，调节非横纹肌纤维中的细胞内钙水平。众所周知，利多卡因的抗炎活性不限于对嗜酸性粒细胞的作用。一些研究报告了它对嗜中性和单核细胞的抑制作用；包括磷脂酰胆碱的合成，酪氨酸磷酰化作用，释放过氧化物，释放溶酶体酶，吞噬作用，聚集，附着于内皮细胞膜，以及细胞粘附分子的表达/释放。然而，利多卡因和其它局部麻醉药对呼吸道的作用是不均一的、是复杂的。有强有力的证据表明，利多卡因预防响应由不同刺激引起的支气管收缩而发生的危险性支气管痉挛，包括呼吸道的器械操作，高渗生理盐水溶液，运动和组胺导致的哮喘。重要的是注意到，在用利多卡因治疗的病人中观察到组胺引起的支气管痉挛减弱，其发生与麻醉作用无关，因为局部麻醉药达克罗宁是无效的。 
在健康的个体中，利多卡因气雾剂很少产生肺力学作用。然而，呼吸道反应性高的个体，包括哮喘患者，利多卡因通过气雾剂给药可 以引起显著的初始支气管收缩效应。已经提出了至少两种假设来解释这种似乎反常的现象。第一，呼吸道的局部麻醉可以阻止适当的吸气和呼气功能调节机制的感官感觉。实际上，报道了在喉镜检查操作中在利多卡因麻醉后出现吸气动作失调的状态，随后上呼吸道阻塞。第二，利多卡因能够有利于支气管收缩应答，抑制由交感神经支配等介导的支气管扩张剂神经原性反射。 
另一方面，使用利多卡因治疗哮喘呈现了该分子的麻醉活性特征的缺点。 
因此，显然使用利多卡因治疗哮喘时有不适当的效应，因为能引起患者不适。 
因此，为了克服上述提出的不适当的效应，有必要提供替代方案。 
这样，构成了本发明的主要特性之一：一种化合物的开发，其具有类似或优于利多卡因的抗炎和痉挛效力，但具有最小的局部麻醉作用。 
发明概述 
由于根据先前所述，认为肺部神经传导的阻滞与药物副作用相关，本发明的一个目的是提供结构上相似的利多卡因衍生的化合物，或该结构的盐，其具有高于或类似于利多卡因所表现的抗炎和痉挛效力，但具有局部麻醉作用和最小的副作用。合成了大量衍生物，并且与利多卡因相比评价了其药理学活性。 
这些化合物的局部麻醉活性为利多卡因活性的19％至60％。然而这些化合物呈现的痉挛能力以及稳定肥大细胞的能力是利多卡因的7至100倍，并且在阻断由抗原激发引起的血管通透性增加和嗜酸性粒细胞浸润方面具有相似的作用。另外，在本发明中评估的所有化合物都表现出明显比利多卡因差的痉挛活性。总之，该药理特性支持所述利多卡因衍生物，以成为一种在抗哮喘和抗过敏治疗中显著优于局麻药的新的替代物。 
本发明的一个目的涉及利多卡因衍生的化合物或其药学可接受 的盐，其用式(II)，(III)和(IV)之一表示： 
Figure A20058002468500131
其中基团R1、R2、R3、R4和R5代表H、CH3、CF3或OR； 
其中位于芳环或侧链的任何位置的R基可代表氢、具有1个或更多直链或支链碳原子的烷基、烯基或炔基、羟基、羟烷基或位于构成杂环的环或非环系统中的氧官能团、游离的或取代的胺、硫代烷基(tioalkyl)、供电子基团和吸电子基团、卤素或N供电子基团； 
″n″可由1个或最多4个碳原子组成；并且， 
基团X可以代表： 
NH(CH2CH3)2、NH(CH2CH2CH3)2、NH(CH2CH2CH2CH3)2、 
Figure A20058002468500141
和 
Figure A20058002468500142
本发明的另一个目的涉及一种药学组合物，其包含至少一种用式(II)、(III)和(IV)表示的利多卡因衍生的化合物作为有效成分。 
本发明进一步的目的涉及这些组合物在治疗、预防或抑制特应性疾病中的用途，所述特应性疾病包括哮喘、鼻炎、过敏性荨麻疹、与嗜酸性粒细胞增多有关的慢性肺炎，以及非特应性哮喘和慢性肠炎，如结肠炎。 
根据本发明的描述，本发明的另一个目的涉及一种治疗、预防或抑制特应性疾病的方法，包括哮喘、鼻炎、过敏性荨麻疹、与嗜酸性粒细胞增多有关的慢性肺炎、以及非特应性哮喘和慢性肠炎、如结肠炎，包括治疗有效量的药物组合物在需要所述治疗、预防或抑制的人类中的用途。 
发明详述 
本发明涉及用下式(II)、(III)和(IV)之一表示的利多卡因衍生的化合物： 
Figure A20058002468500151
其中，基团R1、R2、R3、R4和R5代表H、CH3、CF3或OR； 
其中位于芳环或侧链的任何位置的R基可代表氢、具有1个或更多直链或支链碳原子的烷基、烯基或炔基、羟基、羟烷基或位于构成杂环的环或非环系统中的氧官能团、游离的或取代的胺、硫代烷基、供电子基团和吸电子基团、卤素或N供电子基团； 
″n″可由1个或最多4个碳原子组成；并且， 
基团X可以代表： 
NH(CH2CH3)2、NH(CH2CH2CH3)2、NH(CH2CH2CH2CH3)2、 
Figure A20058002468500161
和 
Figure A20058002468500162
本发明所有的化合物以其游离碱形式或药学可接受的盐的形式存在，优选氯化物。 
更特别的是，利多卡因衍生的化合物可以选自： 
2-二乙氨基-2′，3′-二甲基乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-2′，4′-二甲基乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-2′，5′-二甲基乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-2′-三氟甲基乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-3′，5′-二甲基乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-3′，4′-二甲基乙酰苯胺； 
2-吗啉-2′，6′-二甲基乙酰苯胺； 
2-哌啶-2′，6′-二甲基乙酰苯胺； 
2-N-丁基-哌啶-2′，6′-二甲基乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-2′，3′-亚甲二氧基-乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-3′，4′-亚甲二氧基-乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-2′，6′-二甲氧基-乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-2′，3′-二甲氧基-乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-2′，4′-二甲氧基-乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-2′，5′-二甲氧基-乙酰苯胺； 
2-二乙氨基-3′，4′-二甲氧基-乙酰苯胺；及， 
2-二乙氨基-3′，5′-二甲氧基-乙酰苯胺； 
它们是利多卡因衍生的化合物或其药学可接受的盐，优选氯化物，与药学可接受的载体相结合。 
上述化合物呈现的生物活性，例如药理活性，当与利多卡因比较时，包括但不限于使局部麻醉活性最小化。所述化合物药理活性的其它实例是抗炎和痉挛活性。 
本发明的化合物可以由本领域技术人员按照众所周知的方法合成，例如专利US2.441.498、GB706.409和GB758.224所述，但是经常观察到其固有的亲油和亲水特性的平衡，由此，影响麻醉活性。 
含有本发明至少一种化合物或其盐的药物组合物，可以通过目标在于喷雾给药的药物形式如喷雾剂、溶液、悬浮液、乳剂给药，或以口服或注射的药物形式使用，其用浓度为0.5至40％p/v的至少一种本发明所述化合物的溶液或悬浮液和药学可接受的载体制备，以产生适当的剂量。这些组合物用于治疗、预防或抑制特应性疾病，包括哮喘，鼻咽，变应性荨麻疹、与嗜酸性细胞增多有关的慢性肺炎，以及非特应性哮喘和慢性肠炎，例如结肠炎。 
附图简述 
为了更好地理解本发明，下面列出附图和附图的简要说明。 
为了帮助理解实施例和附图，根据参考的代码命名下列化合物： 
化合物 代码
2-二乙氨基-2′，3′-二甲基乙酰苯胺 JM23-1
2-二乙氨基-2′，4′-二甲基乙酰苯胺 JM24-1
2-二乙氨基-2′，5′-二甲基乙酰苯胺 JM25-1
  2-二乙氨基-2′-三氟甲基乙酰苯胺 JMF2-1
附图1-根据先前建立的实验，在成年Wistar大鼠的背部皮肤部位评估利多卡因及其衍生物的局部麻醉作用。 
附图2-利多卡因(o)、JM24-1(●)和JMF2-1(▲)外部灌注对GH3 细胞中的Na+电流的强阻滞。 
附图3-利多卡因及其衍生物对实验动物中变应原刺激引起的肺酸性粒细胞增多的抑制作用。 
附图4-利多卡因及其衍生物在抑制大鼠变应原刺激引起的血管渗透性增加中的抑制作用。 
附图5-JM24-1衍生物在抑制大鼠变应原刺激引起的血管渗透性增加中的作用。 
附图6-JM25-1衍生物在抑制大鼠变应原刺激引起的血管渗透性增力中的作用。 
附图7-JMF2-1衍生物在抑制大鼠变应原刺激引起的血管渗透性增加中的作用。 
附图8-利多卡因及其衍生物对实验动物中由过敏刺激(卵白蛋白)引起的肠非横纹肌(回肠)过敏收缩的抑制作用。 
附图9-利多卡因及其衍生物在抑制由组胺刺激引起的肠非横纹肌(回肠)收缩中的抑制作用。 
附图10-利多卡困及其衍生物在诱导实验动物由过敏刺激引起的预收缩气管以浓度依赖性方式舒张中的抑制作用。 
附图11-利多卡因及其衍生物对大鼠背部皮下组织片中组胺过敏释放的抑制作用。 
附图12-利多卡因及其衍生物在用PAF(血小板活化因子)刺激大鼠的嗜酸性粒细胞后增加胞质钙浓度的作用。 
附图13-通过腹膜内注射于Swiss 44小鼠的利多卡因及其衍生物的促痉挛活性的对比评价。 
实施例 
本发明通过下面的实施例进行详细的描述。必须指出，该发明不 限于这些实施例，而是也包括在其起作用的范围内的变化和修饰。 
实施例1 
利多卡因及其衍生物的麻醉活性的比较分析。 
方法和评价 
A.动物 
使用来自Oswaldo Cruz Foundation实验动物饲养中心，体重在200g至250g之间的雌性和雄性Wistar大鼠。涉及动物的操作经Oswaldo Cruz Foundation动物伦理委员会(CEUA-FIOCRUZ，许可证号00085-02)检查批准。 
B.局部麻醉活性 
在通过暴露于富含二乙醚的空气简易麻醉后，将动物背区分成三部分，在其中腹膜内注射测试物质；剂量为0.5至4μMol/部位，和载体(NaCl 0.9％)(阴性对照)，最终体积为50μl。每一动物进行六次注射，每一测试物质使用四只动物。为评估敏感性的完整性，用镊子在每个应用点进行机械刺激。按照之前的报告，当在机械刺激后观察到皮肤的局部收缩时，认为该部位未被麻醉。皮内注射10分钟后开始评估，每5分钟进行一次直至观察到皮肤的收缩反应。值(平均值±平均值的标准误差，SEM)以单位为分钟的“麻醉时间”来表示。 
结果 
以0.5-4μMol/部位的剂量给药，标记为JM23-1，JM24-1，JM25-1和JMF2-1的利多卡因衍生物的麻醉时间显著低于利多卡因的麻醉时间(附图1)。基于低麻醉活性标准和无行为改变指征，包括颤抖、抽搐和虚脱(数据没有显示)，从大量利多卡因衍生物中选择这些分子。突出了衍生物JMF2-1的麻醉作用的最小化，在其较高剂量(4μMol/部位)下，最多保持活性28±1min(n＝4)，而利多卡因使部位麻醉168±3min(n＝4)。被测试分子的麻醉能力的排序为：利多卡因＞＞JM24-1＞JM25-1＞JM23-1＞JMF2-1。 
通过附图1，根据先前建立的实验观察在成年Wistar大鼠背部皮 肤部位评估的利多卡因及其衍生物的局部麻醉作用。以单位为分钟的“麻醉时间”表示的值是最少4只动物的平均值±SEM。一些SEM条比代表符号低，所以在图中没有示出。对于从0.5至4μMol/部位不等的每一剂量，将施用衍生物后获得的值与以相应剂量注射利多卡因后获得的值进行统计学比较。在所有研究的剂量中，利多卡因衍生物显示的麻醉时间显著低于利多卡因的麻醉时间。 
实施例2 
利多卡因、JM24-1和JMF2-1对GH3中Na+电流的强阻滞 
方法和评价 
在含有10％胎牛血清、青霉素(100U/ml)和链霉素(100μg/ml)的RPMI 1640培养基中培养大鼠的纯系垂体GH3细胞，并且在37℃、含5％CO2的潮湿空气中将其涂布到玻璃板上，1-2天内使用。通过膜片钳技术记录离子通道电流。在盖玻片上培养的细胞放置于固定在显微镜载物台上的室中，用细胞外盐水(A)溶液(单位为mM)连续灌注；150 NaCl、5 KCl、1 MgCl2、0.01 CaCl2、1 EGTA、10 HEPES、2BaCl2、0.1 CdCl2，在室温(22-25℃)下用NaOH调至pH7.4。在倒置显微镜(Axiovert 100，Carl Zeiss，Oberkochem，德国)下用相差模式观察细胞。用Axopatch-1 D放大器(Axon Instruments，San Mateo，CA)做Tight-seal(＞10GΩ)全细胞电压钳记录。在存在或缺乏拮抗剂(利多卡因、JM24-1或JMF2-1)的情况下记录Na+电流。当移液管充满细胞内盐水(B)溶液(单位为mM)时，所有实验的串联电阻是6-10MΩ；150 KCl、5 NaCl、1 MgCl2、10 HEPES、0.1 EGTA用NaOH调至pH7.4。片膜破裂后15分钟，开始记录离子通道电流。用Digidata 1320界面(Axon Instruments，Palo Alto，CA)控制脉冲方案和数据采集，并在个人计算机上用Clampex 9软件获得。Na+电流的记录在1 kHz下过滤，在8kHz下采样。电子补偿约26％的串联电阻。通过重力将药物施加到记录室中。灌注速度保持在0.8-1.1ml/min，体积为50μl。 
结果 
在这里我们想通过膜片钳记录GH3细胞，对比地评估利多卡因、JM24-1和JMF2-1对Na+电流阻滞的有效性。在存在或缺乏治疗下，从这些细胞中记录电压门控Na+电流。在对照实验(n＝6)中，GH3细胞去极化，从保持电位-80mV上升到+60mV阶跃脉冲(持续2s)，导致Na+电流内流(数据没有显示)。如预期的，在用递增浓度的利多卡因(IC50＝0.18mM)处理后，可注意到Na+电流明显阻滞(附图2，标记o)。显著地，用JM24-1(附图2，标记●)或JMF2-1(附图2，标记▲)处理抑制GH3中的Na+电流，但是需要很高的浓度。事实上，发现JM24-1和JMF2-1的50％抑制浓度比利多卡因(分别5.2和25.4mM)高29和169倍，与其减少的麻醉活性一致(附图1)。 
实施例3 
在实验动物中，利多卡因及其衍生物抑制由变应原刺激引起的肺嗜酸性粒细胞的浸润。 
方法及评价 
A.动物、致敏及激发 
使用来自Oswaldo Cruz Foundation实验动物饲养中心，体重在300g至400g之间的雌性和雄性实验动物。涉及动物的操作经OswaldoCruz Foundation动物伦理委员会(CEUA-FIOCRUZ，许可证号00085-02)检查批准。根据先前所述，动物通过皮肤注射5μg卵白蛋白和5mg Al(OH)3的混合物进行致敏，14天后用卵白蛋白(1％)气雾剂激发30min。为了避免由过敏性窒息引起的动物死亡，在激发以前，所有的动物用抗组胺剂苯海拉明(30mg/kg)腹膜内处理30分钟。 
B.实验组及处理 
研究五个试验组，每组7只动物，包括： 
i)阴性组对照，其中已致敏的动物在第14天接受无菌生理盐水气雾剂(NaCl，0.9％)30分钟； 
ii)阳性组对照，其中已致敏的动物在第14天接受盐水稀释的卵白蛋白(1％)气雾剂30分钟； 
iii)利多卡因组，其中已致敏的动物在第14天接受卵白蛋白(1％)气雾剂与利多卡因(5％)30分钟。这些动物每3小时接受仅含利多卡因的3次新的喷雾(5％，30min)； 
iv)JM24-1组，其中已致敏的动物在第14天接受卵白蛋白(1％)气雾剂与利多卡因(5％)30分钟。这些动物每3小时接受仅含JM24-1的3次新的喷雾(5％，30min)； 
v)JMF2-1组，其中已致敏的动物在第14天接受卵白蛋白(1％)气雾剂与利多卡因(5％)30分钟。这些动物每3小时接受仅含JMF2-1的3次新的喷雾(5％，30min)。 
C.支气管肺泡灌洗和嗜酸细胞计数 
抗原激发后24小时，所有动物通过腹膜内注射戊巴比妥(200mg/kg)麻醉，根据先前所述的技术清洗支气管肺泡腔。在Türk液体中稀释支气管肺泡灌洗样品后进行白细胞总数计数，并用直接光显微镜检查法对Neubauer池进行计数。灌洗样品离心和用特定染料(May-Grunwald-Giemsa染料)暴露后，也用直接光显微镜检查法进行嗜酸细胞分类计数。 
D.统计分析 
根据方差分析(ANOVA)检验来统计学分析所研究各组的平均值±平均值标准误差，然后进行Newman-Keuls-Student检验。P值小于或等于0.05认为是有意义的。 
结果 
如附图3所示，嗜酸性粒细胞在变应原激发后的致敏实验动物支气管肺泡区域的累积，对利多卡因治疗明显敏感。这些数据在体内证实了先前在体外研究中获得的结果，这些体外研究显示利多卡因能够通过诱导细胞凋亡，导致人嗜酸性粒细胞死亡。附图2同样说明了衍生物JM24-1和JMF2-1的令人惊讶的效果，支持了麻醉剂利多卡因的抗炎活性在这些分子中仍然完整保留的观点。衍生物JM24-1和JMF2-1在阻滞嗜酸性粒细胞在变应原激发后的致敏实验动物支气管肺泡区域的累积方面与利多卡因是等效的。 
在附图3中观察到利多卡因及其衍生物对实验动物中由变应原刺激引起的肺嗜酸性细胞增多的抑制作用。用“嗜酸性粒细胞数×106/灌洗”表示的值为至少7只动物的平均值±SEM。在阴性对照组中，预先致敏的动物通过暴露在无菌生理盐水(NaCl，0，9％)气雾剂中人为激发。在阳性对照组中，致敏的动物用卵白蛋白1％气雾剂激发，但没有得到任何治疗。在用利多卡因、JM24-1或JMF2-1处理的组中，动物接受1％卵白蛋白气雾剂以及利多卡因，或类似地每3小时以5％的浓度接受另外3次喷雾。当比较阳性对照和阴性对照时，“+”表示差异有统计学意义(P＜0.05)。当治疗组和阳性对照组比较时，“*”表示差异有统计学意义(P＜0.05)。在阻滞由抗原引起的嗜酸性粒细胞的流入方面，利多卡因、JM24-1和JMF2-1是等效的。 
实施例4 
利多卡因及其衍生物抑制大鼠中由变应原刺激引起的血管渗透性增加。 
方法和评价 
A.动物及致敏方案 
使用来自Oswaldo Cruz Foundation实验动物饲养中心，体重在200g至250g之间的雄性Wistar大鼠。动物在室温下自由饮水和进食。涉及动物的操作经Oswaldo Cruz Foundation动物伦理委员会(CEUA-FIOCRUZ，许可证号00085-02)检查批准。动物经皮下注射50μg卵白蛋白和5mg Al(OH)3的混合物致敏，14天后皮内激发。 
B.实验组，处理及抗原激发 
动物在富含二乙醚的空气中麻醉，将其背区分为三份，之后在不同部位皮内注射总体积为50μl/部位的盐水和递增浓度的利多卡因或其衍生物。研究四个实验组，每组四只动物： 
I.利多卡因组，皮内注射生理盐水和利多卡因(0.38-1.5μMol/部位)； 
II.JM24-1组，皮内注射生理盐水和JM24-1(0.3-3μMol/部位)； 
III.JM25-1组，皮内注射生理盐水和JM25-1(0.3-3μMol/部位)； 
IV.JMF2-1组，皮内注射生理盐水和JMF2-1(0.3-3μMol/部位)。 
第一次应用实验物质10分钟后，动物在二乙醚槽中再次被麻醉，静脉注射伊文思蓝活体染料(25mg/Kg)标记阴茎静脉窦中的胞质溢出(plasmatic overflow)。应用伊文思蓝15分钟后，先前用生理盐水或实验物质刺激的部位现在用卵白蛋白(3μg/部位)或载体(NaCl，0.9％)刺激，终体积为20μl。 
C.反应定量 
抗原激发30分钟后，动物在高浓度CO2空气中致死，取下其背部皮肤，根据溢出染料的面积和强度进行胞质溢出强度评估。通过使用扫描器(HP，ScanJet 4c型)和图象分析(Image Pro Plus，版本4.5.1，Media Cybernetics，USA)，在将皮肤内面溢出点数字化后，测定每一部位的反应等级。定量参数为积分光密度integrada(IOD)-准确的说，其是在分析部位上用面积除以平均蓝的结果。 
D.统计学分析 
在不同实验群组中获得的结果表示为平均值±平均值的标准误差，并通过方差分析(ANOVA)检验，然后通过Newman-Keuls-Student检验进行统计学分析。P值小于或等于0.05认为是有意义的。 
结果 
皮内注射卵白蛋白(3μg/部位)引起胞质溢出的剧烈反应，其被利多卡因(0.19-3μMol/部位)以与使用的剂量成比例的方式抑制(附图4)。衍生物JM24-1(附图5)、JM25-1(附图6)和JMF2-1(附图7)也能抑制抗原刺激引起的胞质溢出，其剂量和有效性与用利多卡因局部处理后所观察到相当。结果显示，所研究的衍生物保持了利多卡因阻滞由变应原刺激导致的血管渗透性增加和胞质溢出的能力。 
附图4和7显示了在大鼠中利多卡因及其衍生物抑制由变应原刺激引起的血管渗透性增加的作用。用积分光密度(IOD)方式表示的值，用至少4只动物的平均值±SEM来表示。动物在不同部位接受皮内注 射无菌生理盐水(NaCl，0.9％)、利多卡因(0.38-1.5μMol/部位)或类似物(0.3-3.0μMol/部位)。当与阴性和阳性对照组比较时，分别用符号(+)和(*)表示统计学显著性差异(P＜0.05)。JM24-1、JM25-1和JMF2-1与利多卡因在抑制血管渗透性的增加上是等效的。 
实施例5 
利多卡因及其衍生物抑制致敏实验动物的肠非横纹肌(回肠)的过敏收缩。 
方法和评价 
A.动物、致敏和靶组织制备 
使用来自Oswaldo Cruz Foundation实验动物饲养中心，体重在300g至400g之间的雌性和雄性实验动物。涉及动物的操作经OswaldoCruz Foundation动物伦理委员会(CEUA-FIOCRUZ，许可证号00085-02)检查批准。动物通过皮下注射50μg卵白蛋白和5mg Al(OH)3 的混合物致敏。致敏14至30天以后，实验动物在含碳气体槽中处死，打开腹部并定位回盲瓣。在这点上，切断肠，小心取出一段小肠，大约20cm(等于回肠)，并用台氏液(Tyrode)(成分以mM为单位)(NaCl137；KCl 2.7；NaH2PO4 0.42；NaHCO3 11.9；MgCl2 0.5；CaCl2 1.8；萄萄糖5.6)温溶液(37℃)冲洗内部，除去粪便物。在研究利多卡因和类似物对非过敏收缩(组胺引起的收缩)的作用的实验中，使用未致敏的实验动物。 
B.收缩的测量和处理 
根据标准步骤，将约3cm回肠段垂直放置在10ml的玻璃容器中，在3 7℃下浸于台氏液中，通入碳合气(O2，95％和CO2，5％)并补充阿托品。当从杆到容器转移后(after the tranferrence from the rod to thecuvette)，组织一端连于杆上，另一端与传感器相连。置换力传感器连接计算机系统获得数据，用其等张地记录收缩(1g基础张力)。平衡30分钟后，各段重复用组胺(1μM)刺激直至反应稳定。为了引起过敏收缩，用卵白蛋白(10μg/ml)刺激致敏实验动物的回肠段。 在为了检验抑制收缩活性而进行的实验中，在与10分钟前加到营养溶液中的利多卡因或其衍生物共温育的过程中发生卵白蛋白(10μg/ml)或组胺(5μM)对组织的刺激。结果表示为相对于刺激的和未处理的制品所获得的收缩作用计算的抑制百分数。 
C-统计学分析 
在图形软件(GraphPad Prism，USA)的帮助下，通过非线性回归曲线调整浓度反应数据。利用50％抑制组胺或抗原刺激后的收缩反应所需的拮抗剂浓度(IC50)来比较抗痉挛能力。数值表示为平均值±平均值的标准误差，并通过方差分析(ANOVA)检验，然后通过Newman-Keuls-Student检验进行统计学分析。P值小于或等于0.05认为是有意义的。 
结果 
结果显示，利多卡因处理以浓度-依赖的方式抑制抗原(附图8)和组胺(附图9)诱导的实验动物分离回肠的收缩，其IC50分别为1.43±0.09mM和1.41±0.12mM。结果同样显示了在过敏性收缩(附图8)和组胺刺激引起的收缩(附图9)的情况下，对利多卡因衍生物处理的主要敏感性。这些结果不仅明显地揭示了麻醉活性与利多卡因的抗痉挛活性有关，而且还显示了所研究的衍生物比利多卡因在这个系统中明显更有效。基于表1显示的IC50值，实验物质阻滞过敏收缩的能力排序为：JM25-1＞JM24-1＞JM23-1＞利多卡因。 
表1-50％抑制抗原(10μg/ml)或组胺(5μM)诱导的实验动物分离回肠收缩反应所需的利多卡因及其衍生物的浓度(IC50)。 
    化合物     抗原刺激     组胺刺激
    IC50(mM)     IC50(mM)  
    利多卡因     1.43±0.09     1.41±0.12
    JM23-1     0.33±0.00*     0.38±0.06*
    JM24-1     0.19±0.04*     0.31±0.06*
    JM25-1     0.12±0.01*     0.14±0.02*
    JMF2-1     -     0.10±0.01*
数值表示了至少3只动物获得的平均值±SEM。星号代表与利多卡因组比较时具有统计学显著性差异(P＜0.05)。 
在附图8中，与利多卡因或其衍生物共温育以浓度依赖性方式抑制通过过敏刺激(卵白蛋白，10μg/ml)诱导的实验动物分离回肠的收缩。数值表示至少3只动物抑制百分比的平均值±SEM。 
同时，在附图9中，与利多卡因或其衍生物共温育以浓度依赖性方式抑制通过组胺刺激(5μM)诱导的实验动物分离回肠的收缩。数值表示至少3只动物的抑制百分比的平均值±SEM。 
实施例6 
利多卡因及其衍生物导致实验动物由过敏刺激引起的预收缩的气管舒张。 
方法和评价 
A.动物、致敏和组织制备 
使用来自Oswaldo Cruz Foundation实验动物饲养中心，体重在300g至400g之间的雌性和雄性实验动物。涉及动物的操作经OswaldoCruz Foundation动物伦理委员会(CEUA-FIOCRUZ，许可证号00085-02)检查批准。动物通过皮下注射50μg卵白蛋白和5mg Al(OH)3 的混合物致敏。致敏14至30天以后，实验动物在含碳气体室中致死，取出其气管。将气管转移到含有Krebs液(组分的单位为mM)(NaCl -2.5；葡萄糖-11.5)的培养皿中。整段气管被分割成在气管末端肌肉部分切割的3至4个环的片段。 
B.放置制品、收缩测量和处理 
当从杆到10ml玻璃容器转移后，每个片段一端连在杆上，另一端与等长传感器(U Basile，意大利)相连。组织在37℃下浸润在Krebs液中，通入碳合气(O2，95％和CO2，5％)。由数据捕捉计算机系统(Letica，西班牙)记录收缩。平衡30分钟后，各段用卵白蛋白(20μg/ml)预收缩，以产生利多卡因及其衍生物的舒张浓度反应曲线。结果表示为相对于过敏预收缩的平台值的舒张百分比。 
C.统计学分析 
在图形软件(GraphPad Prism，USA)的辅助下，通过非线性回归曲线校正浓度反应数据。利用获得50％预收缩平台值的舒张的拮抗剂浓度(IC50)比较解痉效能。数值表示为平均值±平均值的标准误差，并通过方差分析(ANOVA)检验，然后通过Newman-Keuls-Student检验进行统计学分析。“P”值小于或等于0.05认为是有意义。 
结果 
该结果证实了以前的研究，结果显示(附图10)，利多卡因能诱导由过敏刺激引起的预收缩气管的浓度-反应舒张，IC50值等于1.35±0.02(平均值±SEM)(N＝3)(表2)。附图9还显示，利多卡因衍生物JM23-1、JM24-1和JM25-1在恢复由抗原刺激引起的痉挛上比利多卡因本身更有效。表2显示，与利多卡因的IC50值比较，衍生物的IC50值明显低于其6至45倍，主要证明这些衍生物对过敏痉挛致敏。根据提供的IC50值，这个系统中实验物质的效价等级评定为：JM24-1＞JM25-1＞JM23-1＞利多卡因。 
表2-使实验动物气管过敏性痉挛50％放松所需的利多卡因及其衍生物的浓度值(IC50)。 
    化合物     IC50(mM)
    利多卡因     1.35±0.02
    JM23-1     0.22±0.06*
    JM24-1     0.03±0.00*
    JM25-1     0.13±0.02*
数值表示至少3只动物获得的平均值±SEM。星号表示与利多卡因组比较时具有统计学显著性差异(P＜0.05)。 
实施例7 
利多卡因及其衍生物抑制大鼠背部皮肤组织片段的过敏组胺释放。 
方法和评价 
A.动物、致敏和组织制备 
使用来自Oswaldo Cruz Foundation实验动物饲养中心，体重在18g至200g之间的雌性和雄性Wistar大鼠。涉及动物的操作经Oswaldo Cruz Foundation动物伦理委员会(CEUA-FIOCRUZ，许可号00085-02)检查批准。大鼠通过皮下注射50μg卵白蛋白和5mg Al(OH)3 的混合物致敏。致敏14天以后，实验动物在CO2室中致死，取下背部皮下组织，分成约3mm的小段置于含PBS的培养皿中。将小段分别转移至含Ca++和Mg++的500μl Hanks液的具有48个池的培养皿中。 
五个实验组一式四份进行研究： 
I.生理盐水组，阴性对照，池中的组织既未被处理也未被刺激的； 
II.卵白蛋白组，阳性对照，池中的组织未被处理，但用卵白蛋白(300μg/ml)刺激； 
III.JM24-1组，池中的组织在用卵白蛋白(300μg/ml)刺激前，先用JM24-1处理； 
IV.JM25-1组，池中的组织在用卵白蛋白(300μg/ml)刺激前，先用JM25-1处理； 
V.JMF2-1组，池中的组织在用卵白蛋白(300μg/ml)刺激前，先用JMF2-1处理。 
抗原激发前，处理和未处理的池置于37℃的新陈代谢保温箱中(空气含95％O2和5％CO2)60分钟。加入卵白蛋白(300μg/ml)后，所有的池再次在新陈代谢保温箱中培养60分钟以上。取出组织以备干燥并称重后，收集培养基，在150xg离心10分钟后用0.4N的过氯酸酸化，-20℃存贮直至按照上述步骤中所述对组胺进行荧光定量。数值显示为每mg组织(干重)所释放的组胺的毫微克值。 
结果 
结果证实了以前的数据，其中在IgE-肥大细胞系统活化后遇到利多卡因对组胺过敏释放的抑制作用。其显示，衍生物JM24-1和JM25-1在与利多卡因同等的浓度下也能够释放组胺，而在该系统中JMF2-1显示约29倍的效力(附图11)。同样测试的衍生物JM23-1无活性(数据未显示)。基于表3的IC50数据，所研究的活性分子抑制组胺释放活性的能力的排序为：JMF2-1＞利多卡因＞JM24-1＞JM25-1。 
附图11显示了利多卡因、JM24-1、JM25-1和JMF2-1处理对致敏大鼠背部皮下组织的过敏性组胺释放的影响。 
表3-将过敏性刺激引起的大鼠皮下组织组胺释放抑制50％所需的利多卡因及其衍生物的浓度值(IC50)。 
    化合物     IC50(μM)
    利多卡因     4.50
    JM24-1     6.46
    JM25-1     8.35
    JMF2-1     0.16
实施例8 
利多卡因及其衍生物对大鼠嗜酸性粒细胞的钙流入的作用 
方法和评价 
A.动物 
使用来自Oswaldo Cruz Foundation实验动物饲养中心，体重在200g至250g之间的雌性和雄性Wistar大鼠。涉及动物的操作经Oswaldo Cruz Foundation动物伦理委员会(CEUA-FIOCRUZ，许可号00085-02)检查批准。 
B.嗜酸性粒细胞分离 
根据先前所述，动物在CO2室中致死，在用20mlHanks液同样冲洗后，从腹膜腔回收含有10-15％的嗜酸性粒细胞的细胞群。离心后，细胞沉积物再次悬浮，在不连续Percoll(双层)梯度中400×g离心25分钟，分离白细胞亚型(单个核细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞)。在界面处回收56％-72％嗜酸性粒细胞(纯度85-95％)，用RPMI培养基冲洗除去残余的Percoll及其有关物质。在用Türk液稀释样品后获得分离的总细胞，在直接光显微镜的帮助下在Neubauer槽中计数。在细胞离心管中用May-Grunwald-Giemsa染色，通过直接光显微镜进行群体纯度分析。 
C.在纯化的嗜酸性粒细胞中胞质钙的测定 
如所述将嗜酸性粒细胞(1×107/ml)装载3μM Fura 2-AM，在富含0.1％BSA的PBS中冲洗，并在含有0.25％BSA、HEPES和葡萄糖(10mM)的最终浓度0.5×106/ml的PBS中再次悬浮。细胞等份(1.5ml)分散于石英比色杯中，使用前在37℃下用1mM钙平衡10分钟。如前所述，用Shimatzu荧光计(型号RF 1501)测量荧光变化。按照已确定的方法根据荧光光谱计算游离的钙(激发波长，340和380nm；发射510nm)。该数值表示为相对于对照组的抑制百分比。 
研究了三个实验组： 
I.对照组，其中为测量钙瞬变，用血小板活化因子(PAF)(1μM)刺激预先装载Fura 2-AM的嗜酸性粒细胞。 
II.JM23-1组，其中为测量钙瞬变，在用PAF(1μM)刺激前，预先装载Fura 2-AM的嗜酸性粒细胞与剂量逐渐增加的JM23-1一起温育5分钟。 
III.JM24-1组，其中为测量钙瞬变，在用PAF(1μM)刺激前，预先装载Fura 2-AM的嗜酸性粒细胞与剂量逐渐增加的JM24-1一起温育5分钟。 
D-统计学分析 
数值表示为平均值±平均值的标准误差，并通过方差分析(ANOVA)检验，和随后的Newman-Keuls-Student检验进行统计学分析。P值小于或等于0.05被认为有意义。 
结果 
如附图12显示，利多卡因(1mM时为0.1)抑制由PAF(1μM)刺激的嗜酸性粒细胞中浓度依赖性方式的胞质钙增加，在最高浓度时达到47±2％(平均值±SEM)(n＝8)的阻滞。附图12还显示了衍生物JM23-1在该系统中与利多卡因等效，尽管在低浓度下有效性稍低。其类似物JM24-1在较高浓度下与利多卡因和JM23-1同样有效。 
因此，在PAF激活嗜酸性粒细胞的系统中，用胞质钙浓度的增加来评估，所研究分子的抑制效力的排序为：利多卡因＝JM23-1＞JM24-1。 
附图12显示利多卡因及其衍生物对PAF刺激大鼠嗜酸性粒细胞后胞质钙浓度增长的作用。数值用至少4个不同实验的平均值±SEM表示。星号代表与未处理组相比较具有统计学意义(P＜0.05)。 
实施例9 
利多卡因及其衍生物的痉挛活性的对比分析 
方法和评价 
A.动物 
使用来自Oswaldo Cruz Foundation实验动物饲养中心，体重在25g至30g之间的雌性和雄性Swiss 44小鼠。涉及动物的操作经 Oswaldo Cruz Foundation动物伦理委员会(CEUA-FIOCRUZ，许可证号00085-02)检查批准。 
B.痉挛发作 
10只动物的组经腹膜内注射利多卡因、JM23-1、JM24-1或JMF2-1(40至500mg/Kg)，留在塑料盒中观察出现的痉挛反应。如先前所述药物注射15分钟后，测定每组中出现强直性痉挛的特征性指征的动物百分数。对每个分子来说，通过线性回归曲线插入(interpoled)(GraphPad Prim，版本3.03)来测定导致50％动物出现痉挛临床指标的必要剂量(DE50)。 
结果 
考虑局部麻醉剂引起中枢毒性作用的公认的可能性，在小鼠中测定了利多卡因和三种衍生物的剂量反应曲线，作为研究该分子引起的痉挛发作危险性的最初手段。以40-500mg/Kg剂量腹膜内给药，分子JM23-1、JM24-1和JMF2-1表现出的痉挛活性明显低于利多卡因所显示的(附图10)。重要的是指出了，在80mg/Kg剂量时，相似的物质没有一个能够在小鼠中产生痉挛，在这种情况下，利多卡因使注射的动物100％产生痉挛。利多卡因、JM23-1、JM24-1和JMF2-1的DE50值分别是62、154、23 0和305mg/kg。 
因此，所研究的分子的痉挛活性的排序为：利多卡因＞JM23-1＞JM24-1＞JMF2-1。总之，结果显示这些利多卡因衍生物具有更高的安全界限。 
附图13显示了向Swiss 44小鼠中腹膜内注射的利多卡因及其衍生物的促痉挛活性的对比评价。对于每一给药剂量使用10只动物。 

Claims (5)

1.选自下列的利多卡因衍生的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或抑制特应性疾病、非特应性哮喘或慢性肠炎的药物中的用途：
2-二乙氨基-2′，3′-二甲基乙酰苯胺；
2-二乙氨基-2′，4′-二甲基乙酰苯胺；
2-二乙氨基-2′，5′-二甲基乙酰苯胺；
2-二乙氨基-2′-三氟甲基乙酰苯胺。
2.权利要求1所述的用途，其特征在于该药物为旨在通过喷雾给药的喷雾剂、溶液、悬浮液、乳剂形式。
3.权利要求1所述的用途，其特征在于该药物为用于口服或注射使用的形式。
4.权利要求1所述的用途，其特征在于所述特应性疾病为哮喘、鼻炎、变应性荨麻疹或与嗜酸性细胞增多有关的慢性肺炎。
5.权利要求1所述的用途，其特征在于所述慢性肠炎为结肠炎。
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