JPH03246286A

JPH03246286A - ピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPH03246286A
Application number: JP2042206A
Authority: JP
Inventors: Kanji Moro; 茂呂　寛治; Osamu Kuromaru; 黒丸　修; Michiro Takagi; 道郎高木
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-02-22
Filing date: 1990-02-22
Publication date: 1991-11-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】庄ＪＬＩΩｍ止厨− 本発明により製造された化合物は、心不全すなわち基礎
にある心疾患の進行により生じる心機能不全によって起
こる息切れ、動悸、頻脈、末梢静証うっ血、浮腫および
労作性呼吸困難などの症状を治療する薬剤である。

の現在、心不全薬には強心剤としてジギタリス、カテコー
ルアミン類が広く用いられているが、最近これらに代わ
る薬剤の開発が広（行われている。

しかし、これら開発中の薬剤の多くは強心作用と共に心
拍数の増加が認められ、その心拍数増加作用が心筋酸素
消費量の増大をもたらし、心筋障害を助長するという弊
害をもたらす可能性が大きい。

これに対し本発明の化合物は、心拍数減少作用に加え、
心筋収縮力増強作用を合わせ持つという優れた特徴を有
するものである。なお、本発明の化合物の中には心拍数
減少作用のみを有する化合物も含まれ、これらは徐脈剤
として抗不整脈あるいは狭心症治療にも利用できる。

本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）で表される。

式中Ｒ１で示される基としては式から成る群より選ばれた一員である。Ｒ１の最も好まし
い例は式である場合である。

一般式（Ｉ）で示される化合物において、ｍは０または
１の整数であり、ｎは０または１の整数である。

一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ２で示され
る基としては、水素またはヒドロキシである。Ｒ２が水
素である場合が好ましい。

一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ３で示され
る基としては式から成る群より選ばれた一員である。Ｒ３の最も好まし
い例は式である場合である。

一般式（Ｉ）で示される化合物の好ましい例としては、
下記のものが挙げられる。

１　：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４
−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルツー１
−ピペラジン］プロピオンアミド２：Ｎ−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−３−［４−Ｃ２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２−ヒドロキシ〕エチルー１−ピペ
ラジンコフロピオンアミド４：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−
（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンコプロピオン
アミド５：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−
（４−アミノベンジル）−１−ピペラジンコプロビオン
アミド６：Ｎ−（２−メチルクロモン−６−イル）−３−［４
−（２−ピリジニル）−１−ピペラジン］プロピオンア
ミド７：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−
Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチ
ル）−１−ピペラジン］フロピオンアミド８　：　Ｎ−（４−メチルクマリン−７−イル−　［４
−　（２−ピリジニル）−１−ピペラジンコプロピオン
アミド９：Ｎ−（３．４−ジメトキシフェニル）−３−［４−
（２．３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ピリドイミダ
ゾール−５−イル）−１−ピペラジン］プロピオンアミ
ド一般式（Ｉ）で示される化合物は以下の様にして得られ
る。

ａ）Ｒ．ＮＨ２÷ＷＣＯ（ＣＬ）Ｊ’→ Ｒ＋ＮＨＣＯ（Ｃ）１２）Ｊ’ （１）（２）（３）２（４）２（５）（式中、１１ｎ）Ｒ２％３は前記と同一の意味を、１Ｗ′ Ｗ” は同一または異なった脱離基を示す。

）一般式（１）と（２）から（３）を得る反応は、酢酸エ
チル等の溶媒中、炭酸カリウム水溶液の共存下Ｏ℃で攪
拌して行う。式中ｗ１ｗ’で下した脱離基としては、塩
素、臭素等のハロゲン原子が挙げられる。

一般式（３）と（４）から（５）を得る反応は、ジメチ
ルホルムアミド等の溶媒中、無水炭酸カリウムの共存下
１１０〜１２０℃で攪拌して行う。

一般式（６）と（７）から（５）を得る反応は、ジメチ
ルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中１
００〜１２０℃で攪拌して行う。ジメチルホルムアミド
を溶媒として使う場合は無水炭酸カリウムを共存させる
。

１皿本発明の一般式（Ｉ）で示されるピペラジン誘導体は、
心筋収縮力と心拍数に対する作用の分離が完全になされ
ているため、心拍数の増加を伴わずに心筋収縮力の増強
作用を有する。これらの作用は以下に記す■モルモント
摘出右心房の心拍数に対する作用および■モルモット摘
出乳頭筋の収縮力に対する作用を調べることにより確認
した。

（方法）後記載の化合物の生物学的性質について次のように試験
した。

モルモ　ト　　　１　の′鷲　　に雄性モルモット（体重的６００ｇ）から摘出した右心房
を、充分酸素化したクレブス−へンゼライト溶液（３７
℃）を満たした器官浴槽に懸垂した。自発的な心拍数を
フォーストランスデユーサ−を介して心拍計を用いて測
定した。検体の溶液は３Ｘ１０−５Ｍ、次いでｌＸｌ０
−４Ｍの最終濃度になるよう器官浴槽中に累積投与した
。検体の心拍数に対する作用は、検体投与直前の心拍数
に対する変化率として表した。

モルモ　ト　　　　　の　　　に雄性モルモット（体重的６００ｇ）の右心室から摘出し
た乳頭筋を、充分酸素化したクレブスーヘンゼライト溶
液（３７℃）を溝たした器官浴槽に懸垂した。乳頭筋を
フィールド刺激電極を用いてＩＨｚで駆動し、収縮力を
フォーストランスデユーサ−により測定した。検体の溶
液は３×１０５Ｍ、次いでｌＸ１０−４Ｍの最終濃度に
なるよう器官浴槽中に累積投与した。検体の収縮力に対
する作用は検体投与直前の収縮力に対する変化率として
表した。結果を表１に示す。

（結果）表１ °我φ３ＸＩＯ−’Ｎ＋およびＩ　Ｘ　Ｉ　Ｏ−’Ｍは
薬量（最！！ａ度）を示す。

−表中の化合物層は、ｖｋ記勇２の朧に対応する。

上記■、■の方法により、本発明の化合物は心拍数減少
作用および心筋収縮力増強作用を持つことが確認された
。

災胤帆実施例１゜（１）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−クロ
ロプロピオンアミド（中間体１）の合成酢酸エチル１０
０ｍ１に３，４−ジメトキシアニリン１０ｇを溶かした
液に１８％炭酸カリウム水溶液１００ｍ１を加え、水冷
下撹拌しつつ、３−クロロプロピオニルクロリド１２．
５ｇを酢酸エチル３０ｍ１に溶かした液を滴下する。３
０分撹拌を続けたのち、析出晶を濾取、水洗、乾燥して
目的の中間体１（１３ｇ）を得る。

ｍｐ　１３３−１３４℃ （２）１−　［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チルコピペラジン（中間体２）の合成リチウムアルミニ
ウムハイドライド１０ｇをエーテル２００ｍ１とテトラ
ヒドロフラン１００ｍ１の混合液に加え、攪拌しつつ、
１−　（３，４−ジメトキシフェニルアセチル）ピペラ
ジン３５ｇをテトラヒドロフラン１００ｍ１に溶かした
液を滴下し、８時間攪拌還流したのち室温で１０時間攪
拌反応する。氷水冷却下、水５０ｍ１を滴下し、更に３
０分撹拌する。析出物を濾去後、濾液を減圧濃縮し、残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製（
クロロホルム／メタ／−ル＝５／１）して、目的の中間
体２（１８ｇ）を得る。

ｍｐ８１−８２℃、ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（１
）ｐｍ）；２．２６−３．０７　（１３Ｈ１ｍ）、３．
７７　（３Ｈ１ｓ）、３．７９　（３Ｈ１ｓ）、６．５
７−６．８３　（３Ｈ１ｍ）。

（３）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４
−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルツー１
−ピペラジフ１１口ピオンアミド（化合物１）の合成Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−クロロプロ
ピオンアミド（中間体１）３．７ｇと１−　［２−（３
，４−ジメトキシフェニル）エチルコヒヘラジン（中間
体２）４ｇをジメチルホルムアミド１５ｍ１に溶解し、
簾水炭酸カリウム２．２ｇを加え、１１０−１２０℃で
３時間攪拌反応する。冷却し、水１５０ｍ１に注加後、
生成物をクロロホルム１００ｍ１にて抽出、水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮する。残留物をシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにより精製（クロロホル
ム／メタノール＝３０／１）する。メタノール性塩酸と
エーテルで処理し、析出品を濾取、メタノールエーテル
から再結晶して目的の化合物１（６ｇ）を得る。

ｍｐ２２５−２２６℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ
（ｐｐｍ）；２．２９−３．０４　（１θＨ，ｍ）　、
３．７９　（６Ｈ，ｓ）　、３．８２　（６Ｈ，ｓ）　
、６．４７−６．９３　（４Ｈ，ｍ）　、７゜２９−７
．４６　（２Ｈ１ｍ）、１０．６０−１０゜９１　（Ｌ
Ｈ，ｂｒ）。

実施例２゜（１）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［：
４−　（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オ
キソ〕エチルー１−ピペラジン］プロピオンアミド（中
間体３）の合成Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジン
プロピオンアミドＥｔ　ＯＯｍｇと３，４−ジメトキシ
フェナシルプロミド５３０ｍｇをジメチルスルホキサイ
ド１０ｍ１に溶解し、１００℃にて２時間攪拌反応する
。室温に冷却し１０％炭酸カリウム水溶液１００ｍ１に
加え、生成物をクロロホルムで抽出する。水洗後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧１縮する。残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製（クロロ
ホルム／メタノール＝３０／１）Ｌ、目的の中間体３　
（７００ｍｇ）を得る。

ｍｐ２２１−２２４℃、　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δ（ｐｐｍ）：２．１８−３．０５　（１４Ｈ，ｍ）　
、３．６７−４．０３　（１２Ｈ１ｍ）、６．７４−６
．９９　（３Ｈ，ｍ）　、７．３７−７゜７５　　（３
Ｈ１ｍ）。

（２）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４
−（２−（３，４−ジメトキフェニル）−２−ヒドロキ
ン］エチルー１−ピペラノンコプロピオンアミド（化合
物２）の合成Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−Ｃ２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソコニチ
ル−１−ピペラジンプロピオンアミド（中間体３）０．
７ｇをメタノール７０ｍ１に溶解し、撹拌下水素化ホウ
素ナトリウム０゜２ｇを加える。１５分攪拌を続けたの
ち、減圧１縮し、水５０ｍ１に注加後、生成物をクロロ
ボルムで抽出する。水洗、乾燥、減圧１縮し、残留物を
メタノール性塩酸とエーテルで処理し、析出晶を濾取、
メタノール−エーテルで再結晶して目的の化合物２　（
０，４ｇ）を得る。

ｍｐ２１４−２１６℃、　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
δ　（ｐｐｍ）；２．１９−３．１０　（１５Ｈ，ｍ）
　、３．７８−３．９８　（１２Ｈ１ｍ）、４．７１　
　（ＩＨ，ｔ、７．２Ｈｚ）、６．７３−７．００　（
５Ｈ，ｍ）　、７．３７−７．４８　（ＩＨＮ　　ｂ　
ｒ　）。

実施例３゜合成− Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジン
プロピオンアミド０．６５ｇと４−ニトロフェネチルプ
ロミド０．５２ｇおよび熾水炭酸カリウム０．３１ｇを
ジメチルポルムアミド５ｍｌに加え、１２０℃で２時間
撹拌反応する。冷却し、水５０ｍ１に注入、クロロホル
ムで抽出後、水洗、乾燥、減圧１縮する。残留物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーで精製（クロロホルム／
メタノール＝３０／１）する。得られる結晶Ｏ０９ｇを
メタノール１０ｍ１とテトラヒドロフラン１５ｍ１の混
合液に溶解し、常温、常圧で１０％活性炭担持パラジウ
ム触媒０．１ｇの存在下に水素化する。理論量の水素を
吸収させたのち触媒を濾別、濾液を減圧濃縮し、残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製（クロロホ
ルム／メタノール＝２５／１）する。メタノール性塩酸
とエーテルで処理し、析出晶を濾取、メタノール−エー
テルから再結晶して目的の化合物３　（０，４ｇ）を得
る。

ｍｐ２１５−２１８℃、’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ
（ｐｐｍ）；２．２５−２．９４　（１６８１ｍ）、３
．１７−３．７０　（２Ｈ，ｂｒ）、３．８　Ｌ　（３
Ｈ，ｓ）　、３．８４　（３Ｈ，ｓ）、６．４１−７．
４６　（７Ｈ１ｍ）。

実施例４゜Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−（４
−二トロフェニル）−１−ピペラジンコプロピオンアミ
ド２．７ｇを１塩酸１５ｍ１ｋ：溶解し、塩化第２スズ
２永和物５．９ｇを１塩酸１０ｍ１に溶かした液を加え
、室温で一夜反応する。

水１００ｍ１に加え、無水炭酸カリウムで中和後クロロ
ホルムで抽出し、水洗、乾燥、減圧濃縮する。残留物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製（クロロ
ホルム／メタノール＝３０／１）する。メタノール性塩
酸とエーテルで処理し、析出品を濾取後、メタノール−
エーテルで再結晶して目的の化合物４（２，１ｇ）を得
る。

ｒｒ１２５１−２５４℃（ｄｅｃ、）、’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１Ｇ　）δ（ｐｐｍ）；２．３７−３゜３１　（
１２Ｈ，ｍ）　、３．３９　（２Ｈ，ｓ）　、３゜８４
　（６Ｈ１ｓ）　、６．５２−７．００　（６Ｈ１ｍ）
　、７．３９−７．４４　（ＩＨ，ｍ）。

以下、同様な手法により表２（化合物５〜１３）に示す
化合物を合成した。

！！！２光朋！■）４本発明により製造された化合物は、心筋障害を増大させ
ることなく循環改善作用を持っているので、心不全の治
療、さらに徐脈剤として抗不整脈あるいは狭心症治療に
使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）ここではＲ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る群より選ばれた基であり；ｍは０または１の整数であり；ｎは０または１の整数であり；Ｒ＿２は水素またはヒドロキシであり；Ｒ＿３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る群より選ばれた基である；で示される化合物。２）Ｒ＿１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基である請求項１に記載の化合物。３）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−
〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕−１−
ピペラジン］プロピオンアミドである請求項１に記載の
化合物。４）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−
〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキ
シ〕エチル−１−ピペラジン］プロピオンアミドである
請求項１に記載の化合物。５）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−
（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンプロピオンア
ミドである請求項１に記載の化合物。６）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−
（４−アミノベンジル）−１−ピペラジンプロピオンア
ミドである請求項１に記載の化合物。７）Ｎ−（２−メチルクロモン−６−イル）−３−［４
−（２−ピリジニル）−１−ピペラジン］プロピオンア
ミドである請求項１に記載の化合物。８）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチ
ル〕−１−ピペラジン］プロピオンアミドである請求項
１に記載の化合物。９）Ｎ−（４−メチルクマリン−７−イル）−３−［４
−（２−ピリジニル）−１−ピペラジン］プロピオンア
ミドである請求項１に記載の化合物。１０）Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４
−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリドイミ
ダゾール−５−イル）−１−ピペラジン］プロピオンア
ミドである請求項１に記載の化合物。１１）請求項１に記載の化合物を含有する循環用薬剤。