CH650768A5 - Basische acetanilide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die diese acetanilide enthalten. - Google Patents

Basische acetanilide, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die diese acetanilide enthalten. Download PDF

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CH650768A5 CH5116/82A CH511682A CH650768A5 CH 650768 A5 CH650768 A5 CH 650768A5 CH 5116/82 A CH5116/82 A CH 5116/82A CH 511682 A CH511682 A CH 511682A CH 650768 A5 CH650768 A5 CH 650768A5
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Description

35 Die vorliegende Erfindung betrifft neue basische Acetanilide, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese neuen Acetanilide enthalten.
Das Ziel der vorliegenden Erfindimg besteht darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die beispielsweise 40 als Lokalanästhetikum und antiarrhythmisch wirksame Mittel verwendet werden können, und die eine geringere Toxizität und eine verbesserte Wirksamkeit als die im Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein-45 fach durchzuführende und wirtschaftlich interessante Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen zur Verfügung zu stellen.
Diese Ziele werden erreicht mit den erfindungsgemässen basischen Acetaniliden der Formel III
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55
NH-C-CVRc n co
0
m
X-CO-CHg-Hal worin
Rj Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl-II bedeutet, und worin 65 R4 Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gege-
X eine Hydroxylgruppe, einen Esterrest, ein Halogenid, benenfalls substituiertes Alkylthio, Nitro, Amino oder geeinen Amidrest oder einen Anhydridrest oder eine andere gebenenfalls substituiertes Alkylamino, Propionyl öder Tri-geeignete Abgangsgruppe bedeutet, und fluormethyl bedeutet, und
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3
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R5 einen basischen Rest bedeutet, sowie ihren pharmakologisch verwendbaren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen basischen Acetanilide der Formel III
pharmakologisch verwendbaren Salzen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel I
worin Ri und R4 weiter oben definiert sind, mit einer Halogenverbindung der Formel II
X-CO-CH2-Hal II
worin
X eine Hydroxylgruppe, einen Esterrest, ein Halogenid, einen Amidrest oder einen Anhydridrest oder eine andere geeignete Abgangsgruppe bedeutet, und
Hai ein Halogenatom oder eine andere geeignete Abgangsgruppe bedeutet, unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel IV
worin R1; R4 und Hai weiter oben definiert sind, umsetzt, diese Verbindungen anschliessend mit einer den Rest R5 abgebenden Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verwendbaren Salze überführt.
Die Zwischenprodukte der Formel IV werden so hergestellt, dass man Halogenfettsäuren oder geeignete Derivate, wie deren Ester, Halogenide (z.B. Säurechlorid oder Bromid), Amide oder Anhydride auf ein Anilin unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel, z.B. Aceton, Essigsäure, Essigsäureethylester, Chloroform, in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumoder Kaliumbicarbonat, Natriumacetat, oder in wässrigem Natrium-acetat-Puffer einwirken lässt. Die Halogenacet-anilide der allgemeinen Formel IV werden mit einem Amin in einem inerten Lösnugsmittel, vorzugsweise Benzol, bei 5 erhöhter Temperatur umgesetzt.
Die Acetanilide der allgemeinen Formel III können auch ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel IV hergestellt werden, indem man nach der Halogenalkanoylie-rung das entsprechende Amin in einem höher siedenden io inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol oder Xylol, dem Reaktionsgemisch beifügt und nachher erhitzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R4 Amino bedeutet, können aus den entsprechenden Acet-aniliden der Formel III, in denen R4 Nitro bedeutet, durch 15 Reduktion hergestellt werden.
Die Acetanilide der Formel III, in denen R4 Halogen bedeutet, können entweder aus den entsprechenden Anili-nen, wie oben beschrieben, oder aus den Acetaniliden, in denen R44 Amino bedeutet, mit der Sandmeyer Reaktion 20 hergestellt werden.
Unter einem basischen Rest wird irgend ein Rest verstanden, der wenigstens ein basisches Stickstoffatom enthält.
Gegebenenfalls können im erfindungsgemässen Verfah-« ren auch Katalysatoren eingesetzt werden. Die passenden Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten können leicht vom Fachmann ermittelt werden. Gewöhnlich wird unter Normaldruck gearbeitet, wobei aber Überdruck und Unterdruck (Vakuum) nicht ausgeschlossen sind. 30 Die Verabfolgung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel III erfolgt in üblicher Weise, wie sie im Stand der Technik für die bekannten Verbindungen üblich ist.
Die bevorzugten Ausführungsformen sind aus den Bei-35 spielen ersichtlich, wo auch einige neue Ausgangs- und Zwischenprodukte beschrieben werden.
A. Mit Isolierung des Zwischenproduktes der Formel IV
40 Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 53 g (0,35 Mol) 2-Ethoxy-6-me-thylanilin in 525 ml absol. Aceton und 70 g Natriumbi-carbonat wird unter Eiskühlung während einer Stunde 46 g (0,4 Mol) Chloracetylchlorid zugetropft, nachher eine Stunde 45 bei Raumtemperatur gerührt. Das anorganische Salz wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat' wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe eingeengt, zum Rückstand wird Wasser beigefügt und die ausgeschiedenen Kristalle des 2-Chlor-2'-ethoxy-6'-methyl-acetanilids, Smp. 148-149°, 50 werden abgesaugt.
Beispiel 2
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben wird 2-Chlor-2'-methyl-6'-nitro-acetanilid erhalten, Smp. 55 140-141,5°C, wenn anstelle von 2-Ethoxy-6-methyl-anilin 2-MethyI-6-nitro-anilin eingesetzt wird.
Aminierung
60 Beispiel 1
Zu 10,25 g (0,045 Mol) 2-Chlor-2'-ethoxy-6'-methyl-acetanilid in 100 ml Benzol werden 10 g (0,136 Mol) Di-ethylamin beigefügt und das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird das ausgeschiedene 65 Diethylamin-hydrochlorid abgesaugt, mit Benzol gewaschen, das Filtrat im Vakuum der Wasserstrahlpumpe eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Ether versetzt, die Base aus der Ether-Schicht in 5% Salzsäure extrahiert, die wäss
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rige saure Lösung alkalisiert und mit Ether ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Abdampfen des Ethers wird der Rückstand in Ethanol gelöst und unter Kühlung etherischer Chlorwasserstoff zugetropft und das Hydrochlorid des 2-Di-ethylamino-2'-ethoxy-6'-methyl-acetanilids, Smp. 107-109°, erhalten.
Beispiel 2
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 wird 2-Piperidi-no-2'-ethoxy-6'-mehyl-acetanilid, Smp. 79-80°, erhalten und die Base zum Hydrochlorid, Smp. 192-193°, umgesetzt, falls anstatt Diethylamin Piperidin eingesetzt wird.
Beispiel 3
Wird anstatt Diethylamin Pyrrolidin eingesetzt, wird wie im Beispiel 1 2-Pyrrolidino-2'-ethoxy-6'-methyl-acetanilid, Smp. 60,5-62°, erhalten, das zum Hydrochlorid, Smp. 180-181,5°, umgesetzt wird.
Beispiel 4
In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wird aus 2-Chlor--2'-methyl-6'-nitroacetanilid und Diethylamin das 2-Diethyl-amino-2'-methyl-6'-nitro-acetanilid, Smp. 60-61°, und dessen Hydrochlorid, Smp. 166-168°, erhalten.
Beispiel 5
Wird anstatt Diethylamin Piperidin eingesetzt, wird wie im Beispiel 1 2-Piperidino-2'-methyl-6'-nitro-acetanilid, Smp. 72-73°, und das Hydrochlorid, Smp. 192-194°, hergestellt.
Beispiel 6
In gleicher Weise wie im Beispiel 1 wird das Hydrochlorid des 2-Diethylamino-2'-trifluormethyl-acetanilids, Smp. 160,1°, hergestellt, wenn 2-Chlor-2'-trifluormethyl-acetanilid und Diethylamin eingesetzt werden.
Beispiel 7
Wird anstelle von Diethylamin Pyrrolidin eingesetzt, wird wie im Beispiel 1 und 6 das Hydrochlorid des 2-Pyrrolidino--2'-trifluormethyl-acetanilids, Smp. 229,4°, erhalten.
Beispiel 8
Wie im Beispiel 1 beschrieben, wird das Hydrochlorid des 2-Pyrrolidino-2'-propionyl-acetanilids hergestellt, wenn 2-Ch]or-2'-propionyl-acetanilid und Pyrrolidin eingesetzt werden.
Beispiel 9
Wie im Beispiel 1 beschrieben, wird das Hydrochlorid des 2-Pyrrolidino-2'-methyl-6'-propionyl-acetaniIids, Smp. 192,6°, hergestellt, wenn 2-Chlor-2'-methyl-6'-propionyl-acet-anilid und Pyrrolidin eingesetzt werden.
Das als Ausgangsprodukt verwendet 2-Methyl-6-propio-nyl-anilin wird aus 2-Amino-3-methyl-benzonitril wie folgt hergestellt:
Aus 6,3 g (0,26 Mol) Magnesium und 25,5 g Ethylbro-mid in 130 ml absol. Ether wird das Ethylmagnesiumbro-mid hergestellt und 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt. Anschliessend wird eine Lösung von 6,65 g (0,05 Mol) 2-Amino-3-methyl-benzonitril in 100 ml absol. Ether langsam zugetropft und die Mischung 15 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird es auf 110 g Eis geschüttet und die Lösung von 15,6 g Ammoniumchlorid in 67 ml Wasser wird hinzugegeben. Die Ether-Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mit Ether ausgeschüttelt. Von den vereinigten Ether-Phasen wird der Ether abdestilliert und der Rückstand mit 9,5 ml Wasser und 11,2 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Ether ausgeschüttelt, die wässrige Schicht alkalisiert und mit Ether extrahiert. Nach Trocknen und Abdampfen des Ethers wird 5 das 2-Methyl-6-propionyl-anilin erhalten, das als Hydrochlorid, Smp. 191,2°, charakterisiert wurde.
Beispiel 10
Zu 10,9 g (0,05 Mol) 2-Chlor-2'-chlor-6'-mehylacet-io anilid in 30 ml absol. Toluol werden 12,75 g (0,15 Mol) Cyclopentylamin in 50 ml Toluol beigefügt und 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird das ausgeschiedene Cyclopentylamin-hydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Ether versetzt 's Vom Ether wird in 5% Salzsäurelösung extrahiert, aus der das Hydrochlorid des 2-Cyclopentylamino-2'-chlor-6'-me-thyl-acetanilids auskristallisiert, Smp. 209,7°.
Aus 1 g des Hydrochlorids wurde die Base, Smp. 76,8°, hergestellt.
20
Beispiel 11
Wird zum 2-Chlor-2'-chlor-6'-methyl-acetanilid Cyclo-propylamin in Benzol zugefügt und in einem mit Glaseinsatz versehenen Autoklaven 10 Stunden auf 100° erhitzt und 25 nach dem Erkalten wie im Beispiel 1 verarbeitet, wird das Hydrochlorid des 2-Cyclopropylamino-2'-chlor-6'-methyl--acetanilids, Smp. 257°, erhalten.
B. Ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel IV
30
Beispiel 1
Zu 18,6 g (0,1 Mol) 2-Brom-6-methyl-anilin in 150 ml absol. Aceton und 20 g Natriumbicarbonat wird unter Eiskühlung während einer Stunde 12 g (0,11 Mol) Chloracetyl-35 chlorid zugetropft und nachher bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zum Gemisch werden 22 g (0,3 Mol) Diethylamin in 50 ml Toluol zugegeben und unter Rückfluss 6 Stunden gekocht. Die Verarbeitung erfolgt in der gleichen Weise wie unter A im Beispiel 1 beschrieben.
40 Es wird das Hydrochlorid des 2-Diethylamino-2'-brom--6'-methyl-acetanilids, Smp. 172-174°, erhalten.
a) Dasselbe 2-Diethylamino-2'-brom-6'-methyl-acet-anilid kann aus 2-Diethylamino-2'-amino-6'-methyl-acet-anilid nach Sandmeyer wie folgt hergestellt werden: 45 11,75 g (0,05 Mol) 2-Diethylamino-2'-amino-6'-methyl--acetanilid in 30 ml 48% Bromwasserstoff werden im Eisbad gekühlt und bei —5° mit 3,45 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser während 30 Minuten diazotiert (Jodstärke-Papier Prüfung) und nachher 40 Minuten bei —5°C gerührt Die 50 Suspension wird langsam zu einem auf 70° erhitzten Gemisch von 4 g CuBr in 20 ml 48% Bromwasserstoff zugegeben und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird mit Ether ausgeschüttelt, die saure Lösung alkalisiert und mit Ether extrahiert. Nach Trocknen 55 und Abdampfen des Etherse wird der Rückstand in Ethanol gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff ins Hydrochlorid umgesetzt, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt, Smp. 172-174°, identisch ist.
m Reduktion der 2-Diethylamino- und 2-Piperidino-2'-me-thyl-6'-nitro-acetanilide.
Beispiel 1
a) Zu 25 g (0,094 Mol) 2-Diethylamino-2'-methyl-6'--nitro-acetanilid in 500 ml konz. Salzsäure wird unter Rüh-65 ren während einer Stunde 100 g Zinn(II)-chlorid beigefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, nach dem Erkalten unter Eiskühlung mit 35% Natronlauge-Lösung alkalisiert und mit Ether extrahiert.
5
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Nach Waschen, Trocknen und Abdampfen des Ethers wird das 2-Diethylamino-2'-amino-6'-methyl-acetanilid, Smp. 105-106,5°C, erhalten, das mit etherischem Chlorwasserstoff ins Dihydrochlorid, Smp. 182-184°C, umgesetzt wird.
b) Dasselbe 2-Diethylamino-2'-amino-6'-methyl-acetanilid wird auch in folgender Weise erhalten:
Zu einem mit Stickstoff begasten Gemisch von 300 mg Pd/C in 60 ml Wasser werden 4,8 g Natriumborhydrid in 90 ml Wasser zugefügt. Danach wird die Lösung von 15,9 g (0,06 Mol) 2-Diethylamino-2'-methyl-6'-nitro-acetanilids in 150 ml Methanol während 30 Minuten zugetropft und weitere 20 Minuten gerührt. Es wird filtriert, das Filtrat im
Vakuum der Wasserstrahlpumpe eingeengt, mit Wasser versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Smp. 105-106,5°.
s Beispiel 2
In der gleichen Weise wie im Beispiel lb) beschrieben, wird 2-Piperidino-2'-amino-6'-methyl-acetanilid, Smp. 169-170°, hergestellt mit dem Unterschied, dass das Gemisch vor der Filtrierung erhitzt wird, da das Produkt in kaltem Meie thanol wenig löslich ist. Die Base wird in Ethanol gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff ins Dihydrochlorid umgesetzt. Smp. 259-260°.

Claims (6)

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    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Basische Acetanilide der Formel III
    Hai ein Halogenatom oder eine andere geeignete Abgangsgruppe bedeutet, unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel IV
    NH-C-CHx-Rr
    G L D
    o m
    worin
    Ri Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeutet, und
    R4 Halogen, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, Nitro, Amino oder gegebenenfalls substituiertes Alkylamino, Propionyl oder Tri-fluormethyl bedeutet, und
    R5 einen basischen Rest bedeutet, sowie ihre pharmakologisch verwendbaren Salze.
  2. 2. Basische Acetanilide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den Verbindungen der Formel III
    Ri Wasserstoff oder Methyl,
    R4 Chlor, Brom, Trifluormethyl, Ethoxy, Nitro, Amino oder Propionyl, und
    R5 Diethylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Cyclopropyl-amino oder Cyclopentylamino bedeuten.
  3. 3. Basische Acetanilide nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Salze der Verbindungen der Formel III die Hydrochloride, Hydrobromide, Fumarate, Maleate, Hydrogenfumarate oder Hydrogenmaleate sind.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der basischen Acetanilide der Formel III
    NH-C-DL-R"
    b c. b 0
    worin Rls R4 und R5 in Anspruch 1 definiert sind, und ihren pharmakologisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anilin der Formel I
    worin Rj und R4 in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Halogenverbindung der Formel II
    NH-C0-CH2-Hal
    IV
    worin R1; R4 und Hai weiter oben definiert sind, umsetzt, diese Verbindungen anschliessend mit einer den Rest R5 abgebenden Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umsetzt, und erhaltene Verbindungen 20 gegebenenfalls in ihre pharmakologisch verwendbaren Salze überführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der Formel II die Säurechloride oder Säurebromide einsetzt.
    25 6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung der Formel III nach Ansprach 1.
  6. 7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Lokalanästhetikum ist.
    30 8. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Antiarrhythmikum ist.
    III
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