DE1005075B

DE1005075B - Verfahren zur Herstellung von neuen lokalanaesthetisch wirkenden basisch substituierten Carbonsaeureamiden

Info

Publication number: DE1005075B
Application number: DEF9733A
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Ehrhart; Dr Heinrich Ruschig; Dr Walter Aumueller; Dr Leonhard Stein; Dr Leopold Ther
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1952-08-18
Filing date: 1952-08-18
Publication date: 1957-03-28

Description

DEUTSCHES

Es ist bereits bekannt, daß basisch substituierte Acetanilide gute Anästhetika sind. So besitzt z.B. das in der deutschen Patentschrift 106 502 beschriebene Diäthylamino-essigsäure-(3-carbomethoxy-4-oxy-anilid) gute therapeutische Eigenschaften, zeigt jedoch starke Reizwirkung. Löfgren hat eine große Anzahl substituierter Acetanilide hergestellt, unter denen das Diäthylaminoessigsäure-(2,6-dimethyl-anilid) die besten anästhetischen Eigenschaften aufweist und deshalb auch in der Praxis Bedeutung erlangt hat (vgl. Löfgren Studies on Local Anesthetics XYLOCAINE (eingetragenes Warenzeichen), Stockholm [1948]).

Es wurde nun gefunden, daß man basisch substituierte Carbonsäureamide, welche wertvolle Lokalanästhetika darstellen, mit guter Ausbeute herstellen kann, wenn man in 2-Stellung durch Chlor oder Brom und in 6-Stellung durch einen Methylrest substituierte Aminobenzolderivate mit eine sekundäre Aminogruppe enthaltenden Aminoessigsäuren acyliert. Man kann das Verfahren auch in der Weise durchführen, daß man in 2-Stellung durch Chlor oder Brom und in 6-Stellung durch einen Methylrest substituierte Aminobenzolderivate zuerst mit Halogenessigsäuren acyliert und dann die gebildeten Halogenacetamide mit primären Aminen kondensiert.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen folgende, durch die nachstehende Formel wiedergegebene Konstitution:

Verfahren zur Herstellung

von neuen lokalanästhetisch wirkenden

basisch substituierten Carbonsäureamiden

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M.

Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus),

Dr. Heinrich Ruschig, Bad Soden (Taunus),

Dr. Walter Aumüller, Frankfurt/M.-Unterliederbach,

Dr. Leonhard Stein, Bad Soden (Taunus),

und Dr. Leopold Ther, Frankfurt/M.-Unterliederbach,

sind als Erfinder genannt worden

Hai

wobei R₁ einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Cycloalkylrest und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.

Als Aminoessigsäuren seien beispielsweise genannt: Methylaminoessigsäure, Äthylaminoessigsäure, n-Propylaminoessigsäure, Isopropylaminoessigsäure, n-Butylaminoessigsäure, Isobutylaminoessigsäure, sek. - Butylaminoessigsäure, Cyclohexylaminoessigsäure und Cycloheptylaminoessigsäure.

Als Halogenessigsäuren kommen in Frage:
Chloressigsäure, Bromessigsäure und Jodessigsäure. Zweckmäßigerweise verwendet man zur Acylierung reaktionsfähige Derivate der Amino- oder Halogencarbonsäuren, wie Säurechloride, Säureester, Säureamide und Säureazide.

Als primäre Amine können beispielsweise verwendet werden -

Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sek.-Butylamin, Cyclohexylamin und Cycloheptylamin.

Die Umsetzung des gebildeten Halogenessigsäure-(6-halogen-2-methyl-anilids) mit den Aminen kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von indifferenten Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Die Umsetzung des 6-Halogen-2-methylanilins mit den Halogenessigsäurederivaten wird zweckmäßig in Lösungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Eisessig, Benzin, Methylcyclohexan, ferner aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, weiterhin chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Der bei der Umsetzung von 6-Halogen-2-methyl-anilin und den Halogenacetylhalogeniden frei werdende Halogenwasserstoff kann durch Zugabe einer entsprechenden überschüssigen Menge des 6-Halogen-2-methyl-anilins gebunden werden. Man kann aber auch ein anderes, Mineralsäure bindendes Mittel zusetzen, beispielsweise

609 866/432

Natronlauge oder Natriumacetat, wenn man in einem Kohlenwasserstoffen durchgeführt wird, den Halogenmit Wasser mischbaren Lösungsmittel arbeitet. Man kann wasserstoff durch Erhitzen austreiben.

aber auch, wenn die Reaktion z.B. in indifferenten Die Reaktion verläuft z.B. nach folgendem Schema:

er

; C- CH₂-NH- n-C₄H₉

NH₂ + ', C -CH₂Cl

er

CH₃

NH-CO-CH₂-NH^n-C₄H

>—NH-COCH₂Cl

H₂N · n-C₄H₉

Br

Die nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen hervorragende anästhetische Eigenschaften und sind in Form ihrer Salze, wobei für die Salzbildung organische sowie anorganische Säuren, beispielsweise Essigsäure, Milchsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure in Betracht kommen, gut wasserlöslich. Die Salze sind außerordentlich beständig und können ohne weiteres sterilisiert werden, was jedoch für ihre therapeutische Verwendung nicht erforderlich ist, da die Verbindungen selbst bakterizide Wirkung besitzen. Insbesondere stellen die o-Chlor^-methyl-acetanilide, die am ω-Stickstoffatom einen niederen Alkylrest mit 4 Kohlenstoffatomen tragen, wertvolle Verbindungen dar. So zeichnet sich z.B. das n-Butylaminoessigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid gegenüber dem Diäthylamino-essigsäure-(2, 6-dimethylanilid)-hydrochlorid durch ein rascheres Eintreten der Anästhesie sowie durch eine weitaus bessere Entgiftung der Verbindungen im Organismus aus. Bei der Prüfung der Unterbrechung der nervösen Leitung durch Diäthylamino-essigsäure-(2, 6-dimethyl-anilid)-hydrochlorid (I) und n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid (II) am FroschiscMadicus ergab sich folgendes Bild:

Konzentration

I 0,25%
II 0,25%

Anzahl

der
Versuche

348
170

Beinanziehungsreflex	erloschen	9	12	15
	nach Minuten	22,2	13,8	6,6
	in Prozent der Fälle	20,0	3,5	1,0
3	6
17,6	30,7
36,0	39,5

Die Unterbrechung der nervösen Leitung am Froschischiadicus erfolgte demnach innerhalb von 6 Minuten bei Verwendung von Diäthylamino-essigsäure-(2,6-dimethyl-anilid)-hydrochlorid in 48,3 °/₀, bei Verwendung von n~Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid dagegen in 75,5% der Fälle.

Ferner ergibt sich im Kaninchentest, daß bei einer Dauerinfusion von 4 mg/kg Körpergewicht und Minute bei Anwendung von n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid nach Infusion einer Gesamtmenge von 232 mg/kg das Tier noch lebte, während beim Diäthylamino-essigsäure-(2,6-dimethyl-anilid) -hydrochlorid bereits bei einer Infusionsmenge von etwa 60 mg/kg der Tod eintrat.

Bei der Bestimmung der subkutanen Toxizität an Mäusen wurden folgende Werte ermittelt: Die LD₅₀ beträgt für Diäthylamino-essigsäure-(2,6-dimethyl-anilid)-hydrochlorid 250 mg/kg, für n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid 750 mg/kg. In bezug auf die Toxizität entspricht also das n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid etwa dem p-Aminobenzoyl-diäthylaminoäthanol-hydrochlorid. Da sich das n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid als Leitungsanästhetikum stärker erwiesen hat als das Diäthylamino-essigsäure-(2, 6-dimethyl-aniüd), bei subkutaner Applikation aber wesentlich weniger toxisch ist, muß die geringere Giftigkeit auf einer bedeutend erhöhten Entgiftungsgeschwindigkeit beruhen. Wie Versuche an Kaninchen ergaben, wird n-Butylamino-essigsäure- (6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid etwa 5mal rascher entgiftet als Diäthylamino-essigsäure-(2, o-dimethyl-anilidj-hydrochlorid. Die größere Entgiftungsgeschwindigkeit beruht darauf, daß das n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid nach erfolgter Resorption in der Leber durch Fermente (Dipeptidasen) gespalten und damit entgiftet wird.

Die Spaltprodukte sind, wie entsprechende Versuche ergaben, vollkommen ungiftig. Ratten, Katzen, Kaninchen, Hunde, die nach wiederholten Gaben seziert wurden, zeigten bei der Sektion keinerlei Anhaltspunkte einer Schädigung der parenchymatösen Organe.

Die in den pharmakologischen Versuchen gewonnenen Ergebnisse wurden voll und ganz bei den klinischen Versuchen bestätigt. n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid wurde in zahlreichen Fällen in der Zahnheilkunde zur Leitungs- und Infiltrationsanästhesie in Form einer 2- oder 3%igen Lösung benutzt. Bei der Infiltrationsanästhesie trat bereits nach 1 bis 2 Minuten völlige Schmerzunempfindlichkeit ein. Bei der Leitungsanästhesie wurde etwa nach 2 bis 3 Minuten völlige Schmerzunempfindlichkeit erzielt. Hervorzuheben ist, daß bei Verwendung von n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anUid)-hydrochlorid auch bei entzündlichen Prozessen im Kieferbereich, die bekanntlich die Anästhesie besonders schwierig gestalten, eine ausreichende Schmerzunempfindlichkeit zu verzeichnen war. Auch in der großen und Meinen Chirurgie kam n-Butylamino-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid in vielen Fällen zur Anwendung. Außer bei Eingriffen der polyklinischen Ambulanz, wie z.B. Wundversorgung, Ampu-

5 6

tationen kleiner Extremitäten u. ä. wurde n-Butylamino- Im folgenden wird die Gewinnung einiger typischer

essigsaure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid auch bei Salze des Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-ani-Strumektomie, Herniotomien, TonsiÜektomien usw. mit lids) beschrieben:

bestem Erfolg angewandt. Stets wurde eine überraschend a) Äquimolekulare Mengen von n-Butylamino-essig-

schnelle und tiefe Anästhesie beobachtet. 5 säure-(6-chlor-2-methyl-anihd) und Amidosulfonsäure

. -I₁ werden gemeinsam in heißem Äthanol zur Lösung

Beispiel 1 gebracht. Man läßt erkalten und erhält feine Nadeln von

141,6 g o-Chlor-2-methyl-anilin werden in 850 ecm Eis- n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-amidoessig gelöst. Nach dem Abkühlen auf 10 bis 15° werden sulfonat, die noch Kristallalkohol enthalten. Nach Um-124 g Chloracetylchlorid unter Rühren hinzugegeben. Die io kristallisation aus Wasser schmilzt die Substanz bei 156°. klare Lösung von Chloressigsäure-(6-chlor-2-methyl-ani- b) Aus einer ätherischen Lösung von n-Butylamino-

lid) wird hierauf unter starkem Rühren mit einer Lösung essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid) fällt man durch Zuvon 330 g Natriumacetat (CH₃COONa · 3 H₂O) in etwa gäbe von Milchsäure das n-Butylamino-essigsäure-1,41 Wasser möglichst rasch versetzt. Es wird in guter (6-chlor-2-methyl-anilid)-lactat aus. Nach Umkristalli-Ausbeute ein weißer Kristallbrei von Chloressigsäure- 15 sation aus Äthanol schmilzt die Substanz bei 148 bis 149°. (6-chlor-2-methyl-anilid) erhalten. Nach einstündigem c) Zu einer ätherischen Lösung von n-Butylamino-

Rühren wird abgesaugt und mit Wasser gründlich nach- essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid) gibt man eine kongewaschen. Nach dem Trocknen schmilzt die Verbindung zentrierte alkoholische Lösung von Oxyäthansulfonbei 139°, während eine aus Benzol-Petroläther um- säure. Man erhält zunächst Schmieren des isäthionsauren kristallisierte Probe einen Schmelzpunkt von 142° zeigt. 20 Salzes der organischen Base, die aber nach einiger Zeit Ausbeute 85 %. durchkristallisieren. Das η - Butylamino - essigsäure -

In 500 ecm unter Eiskühlung mit Äthylamin ge- (6-chlor-2~methyl-anilid)-oxyäthansulfonsaure Salz kann sättigtes Methanol werden 84 g des erhaltenen, scharf aus einem Gemisch von Essigester und Äthanol oder abgesaugten, rohen Chloressigsäure-(6-chlor-2-methyl- Isopropylalkohol und Aceton umkristallisiert werden, anilids) eingetragen und weiterhin Äthylamin eingeleitet. 25 Die Substanz schmilzt bei 113 bis 114° und ist in kaltem Man beobachtet eine Temperaturerhöhung bis auf etwa Wasser leicht löslich.

40°. Nach dem Stehen über Nacht wird der Alkohol ab- d) 345,6 g kristallisierte Orthophosphorsäure

destilliert und der Rückstand in verdünnter Salzsäure (H₃PO₄J₂-H₂O werden in 500 ecm Wasser gelöst. Man gelöst. Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch vermischt diese Lösung mit 823 g n-Butylamino-essiggemacht, und die basischen Anteile werden in Äther 30 säure-(6-chlor-2-methyl-anilid) und füllt mit Wasser auf aufgenommen. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat ein Volumen von 2,7 1 auf. Nach Stehenlassen, zweckwird der Äther abdestilliert und die Base der Destillation mäßig unter Eiskühlung, kristallisiert langsam das unterworfen. Nach einem geringen Vorlauf werden 107 g primäre η-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl des bei 156°/2 mm übergehenden Äthylamino-essigsäure- anilid)-phosphat in wohl ausgebildeten Nadeln aus. Man (o-chlor-2-methyl-anilids) erhalten. Das Produkt wird in 35 saugt ab, wäscht mit wenig kaltem Wasser nach und Äthanol gelöst und durch Zugabe alkoholischer Salzsäure trocknet im Exsikkator. Die Substanz enthält noch etwa das Hydrochlorid des Äthylamino-essigsäure-(6-chlor- 2,5% Wasser und schmilzt, frisch bereitet, bei 73°. Die 2-methyl-anilids) gefällt, das nach dem Umkristallisieren wasserfreie Substanz schmilzt bei 126 bis 127°. Durch aus Äthanol bei 277° unter Zersetzung schmilzt. Ausbeute Einengen der Mutterlauge kann eine weitere Menge 109 g. 40 n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-phos-

Beispiel 2 P^hat §^ewonnen werden.

e) Man versetzt eine ätherische Lösung von n-Butyl-

27 g Chloressigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid), erhalten amino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid) mit o-Phenol-

nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, werden sulfonsäure. Die ausgefallenen Schmieren werden bald

in 150 ecm n-Butylamin gelöst. Die Lösung erwärmt sich 45 fest und können aus Äthanol umkristallisiert werden,

von selbst infolge der eintretenden Reaktion. Man läßt Nach Umkristallisieren aus Wasser, worin die Substanz

über Nacht stehen, destilliert das freie überschüssige schwer löslich ist, schmilzt das n-Butylamino-essigsäure-

Butylamin ab und löst den erhaltenen Rückstand durch (6-chlor-2-methyl-anilid)-o-phenolsulfonsaure Salz bei

Schütteln mit Äther und Sodalösung. Die Ätherlösung 194°.

wird abgetrennt und über Kaliumcarbonat getrocknet. 50 f) 10g n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-

Nach dem Abdestillieren des Äthers und des Butylamins anilid) werden zusammen mit 5 g Acetursäure in heißem

erhält man einen Rückstand, der in Äther gelöst wird. Äthanol gelöst. Nach dem Erkalten erhält man Kristalle

Die Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Es von acetursaurem n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-me-

kristallisieren 31g η - Butylamino - essigsäure - (6 - chlor- thyl-anilid), die nach dem Absaugen und Trocknen bei

2-methyl-anilid)-hydrochlorid aus, die zur weiteren 55 144 bis 145° schmelzen. Die Substanz löst sich in Wasser

Reinigung aus Äthylalkohol umkristallisiert werden. von Zimmertemperatur zu etwa 25 bis 30%.

Schmelzpunkt 232°. Ausbeute 90%. g) Eine ätherische Lösung von n-Butylamino-essig-

Zur Gewinnung der freien Base löst man n-Butylamino- säure-(6-chlor-2-methyl-anilid) wird mit Eisessig tropfen-

essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid in weise versetzt. Man erhält eine Fällung von n-Butyl-

Wasser und erhält durch Versetzen der wäßrigen Lösung ^ßo amino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-acetat. Das

mit Natron- oder Kalilauge eine ölige Fällung von Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol

n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid), die unter Zusatz einiger Tropfen Eisessig bei 100°.

man in Äther aufnimmt. Nach dem Waschen des Äthers . .

mit Wasser und Trocknen mit Kaliumcarbonat wird die Beispiel J

Lösung eingeengt. Man erhält einen hellen Sirup, der 65 27 g Chloressigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid) (erhalten

beim Animpfen kristallisiert. Das Kristallisat kann aus nach Beispiel 1) werden in 150 ecm n-Propylamin ein-

Äther-Petroläther umkristallisiert werden. Schmelzpunkt getragen. Nach Stehen über Nacht wird das überschüssige

45 bis 46°. n- Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl- Propylamin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand

anilid) ist im hohen Vakuum destillierbar, Kp_{0 5} · 166 bis mit Äther und Sodalösung durchgeschüttelt. Nach dem

167°. 7° Trocknen der Ätherlösung werden Äther und über-

7 8

schüssiges Propylamin abdestilliert. Der Rückstand, das Beispiel 8

n-Propylamino-essigsäure-(6-chlor-2-raethyl-anilid), läßt In einem Filtrierstutzen werden 71 g 6-Chlor-2-methyl·

sich, wie im Beispiel 2 beschrieben, in das Hydrochlorid anilin mit 1,51 Wasser überschichtet und eine Lösung

überführen, das in sehr guter Ausbeute erhalten wird. von 165 g kristallisiertem Natriumacetat (3 H₂O) in Schmelzpunkt 261° unter Zersetzung. Ausbeute 85%. 5 700 ecm Wasser zugegeben. Unter heftigem Rühren

. . werden dann 1 bis 2 ecm eines partiellen Fettsäureesters

Beispiel 4 eines Sorbitpolyglykoläthers als Emulgator zugefügt und

27 g Chloressigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid) (erhalten zu der milchigen Emulsion langsam 68 g Chloracetyl-

nach Beispiel 1) werden in 200 ecm 71°/₀igem AHylamin chlorid zutropfen gelassen. Es bildet sich eine kristalline

gelöst. Nach kurzer Zeit tritt Selbsterwärmung auf. Man io Fällung von Chloressigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid), die

läßt über Nacht stehen und arbeitet, wie im Beispiel 2 nach etwa lstündigem Nachrühren scharf abgesaugt und

beschrieben, auf. Das Hydrochlorid des in guter Ausbeute mit verdünnter Salzsäure und Wasser nachgewaschen

erhaltenen Allylaminoessigsäure - (6 - chlor - 2 - methyl - wird. Die erhaltene Verbindung schmilzt bei 138°, nach

anilids) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol dem Umkristallisieren aus Essigester bei 142°. Ausbeute

bei 277° unter Zersetzung. Ausbeute 80°/₀. 15 etwa 75 g.

. 27 g des rohen, scharf abgesaugten Chloressigsäure-

Beispiel 5 6-chlor-2-methyl-anilids werden in der im Beispiel 3

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von beschriebenen Weise mit n-Propylamin umgesetzt. Man

27 g Chloressigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid) mit Iso- erhält in sehr guter Ausbeute das Hydrochlorid des

butylamin nach entsprechender Aufarbeitung das Hydro- 20 n-Propylammo-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilids) vom

chlorid des Isobutylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl- Schmelzpunkt 261°. Ausbeute 85%.

anilids), das nach der Umkristallisation aus Methanol . _Q

einen Schmelzpunkt von 209° zeigt. Ausbeute 87%. Beispiel y

. 11,2 g 6-Brom-2~methyl-anilin werden in 50 ecm Eis-

Beispiel 6 _{ag egsig gelöst Man kühlt die} Lösung auf +10° und ver-

Eine Mischung aus 100 kg absolutem Benzol, 17,5 kg setzt unter Rühren mit 7,83 g Chloracetylchlorid. Es 6-Chlor-2-methyl-anilin und 15 kg Chloracetylchlorid tritt ein geringer Temperaturanstieg auf. Unter weiterem wird langsam unter Rückfluß erhitzt. Bei 60° beginnt die Rühren setzt man nun eine Lösung von 20 g Natrium-Chlorwasserstoff abspaltung, die nach etwa dreistündigem acetat-3H₂O in 85 ecm Wasser zu. Man erhält eine Kochen am Rückflußkühler beendet ist. Aus der klaren, 30 kristalline Fällung von Chloressigsäure-(6-brom-2-methylhellen Benzollösung kristallisiert beim Abkühlen das anilid). Die Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser Chloressigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid) aus. Man erhält gewaschen. Die Ausbeute beträgt nach dem Trocknen 24,3 kg (= 90 % der Theorie) rein weißer Kristalle vom auf dem Dampfbad 12,1 g. Nach dem Umkristallisieren Schmelzpunkt 144°. Durch Aufarbeitung der Mutterlauge aus Essigester schmilzt das Produkt bei 143 bis 144°. kann die Ausbeute noch gesteigert werden. 35 11,1 g des so erhaltenen rohen Chloressigsäure-(6-brom-

An Stelle des Benzols können als Lösungsmittel auch 2-methyl-anüids) werden in 100 ecm n-Butylamin gelöst, andere Kohlenwasserstoffe, wie Benzin, Methylcyclohexan, Nach kurzer Zeit tritt Selbsterwärmung ein (46°). Man die Homologen des Benzols, wie Toluol oder Xylol sowie läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, destilliert chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Chloro- dann das überschüssige Butylamin im Vakuum ab und form oder Tetrachlorkohlenstoff, verwendet werden. 40 verreibt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Man In 25 kg n-Butylamin werden 25 kg Chloressigsäure- erhält einen Kristallbrei von n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid) eingetragen, wobei die Tempe- (6-brom-2-methyl-anilid)-hydrochlorid, der abgesaugt und ratur der Mischung auf etwa 55° steigt. Nach einigen getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 11,2 g. Zur Reini-Stunden wird das überschüssige Butylamin abdestüliert gung wird die Substanz aus Wasser oder Äthanol um- und der Rückstand mit 150 kg Wasser und etwa 4,5 kg 45 kristallisiert; sie schmilzt bei 221° unter leichter Zerkonzentrierter Salzsäure versetzt. Dann wird bis zur Setzung.

Bildung einer klaren Lösung erhitzt. Beim Abkühlen Beispiel 10

kristallisiert das n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-me-

thyl-anilid)-hydrochlorid in feinen weißen Nädelchen aus. 18,6 g n-Butylaminoessigsäurechlorid-hydrochlorid (erAusbeute rund 25 kg. Schmelzpunkt 235 bis 236°. Die 50 halten aus n-Butylamino-essigsäure und Phosphorpenta-Verbindung kann aus Wasser umkristallisiert werden. chlorid in Acetylchlorid) werden in 300 ecm Aceton sus-Ausbeute 24 kg. pendiert. Man setzt 28,3 g 6-Chlor-2-methyl-anüin zu und

Beisüiel 7 erhitzt etwa 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden.

Unter Auflösung des Säurechlorids scheidet sich das

Zu 35,5 g 6-Chlor-2-methyl-anilin, die sich im Rund- 55 n-Butylamino-essigsäure-^-cMor^-methyl-anilidJ-hydrokolben mit Rückflußkühler befinden, gibt man langsam chlorid aus. Man läßt das Reaktionsgemisch erkalten, unter Umschütteln 31 g Chloracetylchlorid und erhitzt saugt das Kristallisat ab und wäscht es mit 2 n-Salzsäure anschließend im Ölbad auf 150 bis 160°. Nach beendeter und Äther nach. Die Ausbeute an n-Butylamino-essig-Chlorwasserstoffentwicklung läßt man die Schmelze säure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydrochlorid beträgt 15 g. erkalten. Man löst das in einer Rohausbeute von 55 g 60 Schmelzpunkt nach der Umkristallisation 232°.
erhaltene Chloressigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid) in etwa . .

ecm n-Butylamin. Die Lösung erwärmt sich von Beispiel

selbst. Man läßt über Nacht stehen oder erhitzt noch 60 g Chloressigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid) werden

kurze Zeit auf dem Dampfbad, destilliert das über- in 500 g Cyclohexylamin gelöst. Nach einigen Minuten schüssige Butylamin ab und verreibt den erhaltenen 65 tritt Selbsterwärmung auf etwa 40° ein. Dann beginnt Rückstand mit verdünnter Salzsäure. Nach dem Ab- sich ein Niederschlag von Cyclohexylamin-hydrochlorid saugen wird das in vorzüglicher Ausbeute erhaltene auszuscheiden. Man läßt das Reaktionsgemisch über n-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid)-hydro- Nacht stehen, filtriert vom ausgeschiedenen Cyclohexylchlorid aus Wasser oder Alkohol umkristallisiert. Schmelz- amin-hydrochlorid ab und engt das Filtrat im Vakuum punkt 232°. Ausbeute 52 g. 70 ein. Den verbleibenden Rückstand verreibt man mit

2 η-Salzsäure. Man erhält in sehr guter Ausbeute Cyclohexylamino -essigsaure - (6 - chlor-2 -methyl- anilid) -hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser und aus Äthanol bei 233° schmilzt.

5 Beispiel 12

Ein Gemenge von 104 g Chloressigsäure- (6-chlor-2-methyl-anilid) (erhalten nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift) und 109,5 g tert.-Butylamin in 500 ecm Benzol werden 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch erkalten, versetzt mit etwas Äther und schüttelt mit einer Kaliumcarbonatlösung durch. Die Äther-Benzol-Lösung wird schließlich unter vermindertem Druck eingeengt und der in guter Ausbeute erhaltene Rückstand von rohem tert.-Butylamino-essigsäure-(6-chlor-2-methyl-anilid) aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 96 bis 99°.

Das durch Lösen der Base in Aceton und Ansäuern mit alkoholischer Salzsäure erhaltene Hydrochlorid schmilzt ao nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 258°. Ausbeute 118 g.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen lokalanästhetisch wirkenden basisch substituierten Carbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß man in 2-Stellung durch Chlor oder Brom und in 6-Stellung durch einen Methylrest substituierte Aminobenzolderivate mit eine sekundäre Aminogruppe enthaltenden Aminoessigsäuren aeyliert.

2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in 2-Stellung durch Chlor oder Brom und in 6-Stellung durch einen Methylrest substituierte Aminobenzolderivate zuerst mit Halogenessigsäuren aeyliert und dann die gebildeten Halogenacetamide mit primären Aminen umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 441 498.