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Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten der 2, 4 6-Trijod-3-amino
- benzoesäure
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von N-Acylderivaten
der 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure, in denen die Aminogruppe mit dem Rest einer
mehrbasischen Carbonsäure verknüpft ist.
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Die N-Acylderivate entsprechen der allgemeinen Formel
worin Z den Acylrest einer mehrbasischen Carbonsäure und Y die Hydroxylgruppe oder
eine Alkoxygruppe oder eine unsubstituierte, mono- oder disubstituierte Amidgruppe
bedeutet.
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Die Bildung dieser Verbindungen erfolgt durch Umder der der 2, 4,
6-Trijod-3-amino-benzoesäure mit den Säurehalogeniden bzw. Estersäurehalogeniden
bzw.
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Amidsäurehalogeniden mehrbasischer, insbesondere zweibasischer Carbonsäuren,
wie der Kohlensäure bzw. der Dicarbonsäuren. Letztere können gesättigt oder ungesättigt
sein und in ihrem Grundskelett dem offenkettigen, cyclischen oder gemischten Typ
angehören.
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Je nach dem angewandten Säurederivat entstehen Harnstoffe, Urethane,
unsymmetrische Harnstoffe bzw. symmetrische Dicarbonsäure- dianilidderivate, -ester-
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säure-anilidderivate und -amidsäure-anilidderivate.
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Die Reaktion vollzieht sich z. B. bei den zweibasischen Säuren nach
folgendem Formelschema, in dem X ein Halogenatom, R eine Alkoxygruppe oder eine
unsubstituierte, mono- oder disubstituierte Amidgruppe und A -einen beliebigen acyclischen
oder carbocyclischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet:
beziehungsweise
Die Umsetzungen werden in der Weise durchgeführt, daß man 2,4, 6-Trij od-3-amino-benzoesäure
nach an sich bekannten Methoden mit den vorgenannten Säurehalogeniden bzw. Säurehalogenidderivaten
entweder als Salz in kalter neutraler oder alkalischer Lösung nach Art der Schotten-B
aumann-Reaktion behandelt oder die jodierte Aminosäure mit den Säurehalogeniden
in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, kalt oder unter Erwärmung
bis auf höchstens I50", umsetzt. Als Verdünnungsmittel sind hydroxylfreie Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluoyl, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Tefrachlorkohlen stoff,
Chlorbenzol, Äther, wie Dibutyläther, Dioxan, mit oder ohne Zusatz von säurebindenden
Substanzen, insbesondefe tertiären Aminen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin,
Trimethylamin, verwendbar. In manchen Fällen erfolgt die Umsetzung am besten in
den letztgenannten basischen Mitteln ohne weitere Verdünnung durch andere Lösungsmittel.
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Der nicht umgesetzte Rest R (s. Formelschema) kann gewünschtenfalls
im Wege einer zusätzlichen Verseifung nach üblichen Methoden abschließend noch in
Hydroxyl umgewandelt werden.
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Die Verfahrensprodukte sind neu und sollen nach eingehender Untersuchung
ihrer Eigenschaften allgemeinen technischen- Verwendungszwecken, insbesondere therapeutischen
Zwecken, zugeführt werden.
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Eine erste orientierende pharmakologische Überprüfung der neuen Verbindungsgruppe
hat nämlich bereits zu der überraschenden Feststellung geführt, daß zum mindesten
einigen Vertretern in mehr oder minder hohem Grade ausgeprägte choleretische Eigenschaften
zukommen.
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Aus einer Arbeit von Kauftheil und Rappaport, KlinischeWochenschrift
IL (I932), 5. 8Io, war zwar bekannt, daß auch der 5-Jod-salicylsäure choleretische
Eigenschaften zukommen. Aus dieser Arbeit konnte jedoch noch keineswegs der zwingende
Schluß gezogen werden, daß derartige Eigenschaften grundsätzlich auch anderen Derivaten
von jodsubstituierten aromatischen Carbonsäuren zukommen. In einer späteren Veröffentlichung
der gleichen Verfasser (Arch. exp.
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Path. Pharm. I68 [I932], S. 654bis 667) wird vielmehr festgestellt,
daß (vgl. S. 6-67 a. a. 0.) diese Wirkung lediglich der 5-Jodsalicylsäure zukommt
und lediglich auf eine besondere Gruppierung der Atome im Molekül
zurückzuführen
ist, während die 3-Jod- und die übrigen Halogenderivate praktisch unwirksam sind.
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Im übrigen (vgl. S. 657) stellt die Schwerlöslichkeit der Salze dieser
Säure der Herstellung einer für Injektionszwecke geeigneten Lösung große Schwierigkeiten
in den Weg, was zum mindesten bei vielen Vertretern der erfindungsgemäßen Verbindungsgruppe
nicht der Fall ist.
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Beispiel 1 50 g 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure werden in 500
ccm Benzol mit 10 g Malonylchlorid 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen
wird der so erhaltene Rückstand abgesaugt, in Natronlauge gelöst und mit verdünnter
Salzsäure ausgefällt. Das rohe Malonsäure-bis-(3-carboxy-2, 4, 6 -trijod- anilid)
wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 32,2 g, F. = 2550 (Zersetzung).
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Beispiel 2 36 g Bernsteinsäurechlorid werden in 400 ccm Toluol mit
In2,5 g 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure 12 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt.
Nach Abkühlung wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Natronlauge gelöst
und mit schwefliger Säure gefällt.
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Das rohe Bernsteinsäure-bis-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid) wird
zur Reinigung zunächst mit Methanol ausgekocht, dann durch Umlösen in trocknem Pyridin
das ziemlich schwer lösliche Pyridinsalz gewonnen, das mit verdünnter Salzsäure
zersetzt wird. Reinausbeute 46,2 g, F. = 306 bis 308" (Zersetzung).
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Beispiel 3 50 g 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure werden mit 50
ccm Oxalsäureäthylesterchlorid 8 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlen
wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und durch Umkristallisieren aus Chloroform
das reine Oxalsäureäthylester-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) gewonnen. Ausbeute
48,7 g, F. = 235 bis 236° (unter Zersetzung).
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Zur Verseifung wurden 19 g obigen Esters über Nacht in 200 ccm 2
n-Natronlauge stehen gelassen und dann die Säure mit verdünnter Salzsäure ausgefällt
Das rohe Oxalsäure-mono-(3-carboxy-2, 4, 6-trijodanilid) wurde aus Alkohol umkristallisiert.
Ausbeute 12,5 g, F. = 2I6 bis 2190 (unter Zersetzung).
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Beispiel 4 50 g 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure werden in 200
ccm Benzol mit 4,1 g Oxalylchlorid 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen
wird der erhaltene Rückstand zunächst mit etwa 500 ccm Äther, dann mit etwa 500
ccm Methanol ausgekocht.
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Das rohe Oxalsäure-bis-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) wird zur
Reinigung in Natronlauge gelöst, mit Kohle filtriert und mit verdünnter Salzsäure
ausgefällt. Ausbeute 42,6 g, F. = 350 bis 35I" (Zersetzung).
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Beispiel 5 I25 g 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure werden in 250
ccm Chlorbenzol gelöst, und zwischen 110 und I30° werden 15 g Adipinsäuredichlorid
eingetropft. Nach Beendigung der Salzsäureentwicklung (etwa 2 bis 3 Stunden) wurde
das ausgefallene rohe Adipinsäurebis-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid) heiß abgesaugt,
mit Chlorbenzol nachgewaschen, mit Methanol ausgekocht und zur Reinigung in der
zur Neutralisation nötigen Menge methanolischer Natronlauge gelöst, mit Kohle filtriert
und mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Ausbeute 82,3 g, F. = 306 bis 308" (unter
Zersetzung).
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Beispiel 6 88 g 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure werden in 200
ccm Benzol mit 12 g Suberylchlorid 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen
wird der erhaltene Rückstand zunächst mit Äther ausgekocht, dann in Natronlauge
gelöst, mit Kohle filtriert und mit verdünnter Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren
aus Methanol resultieren 55,4 g reines Korksäure-bis- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid).
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F. = 244 bis 246° (Zersetzung).
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Beispiel 7 80 g 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure werden in 200
ccm Benzol mit 11,7 g Azelainsäuredicblorid I5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach
dem Abkühlen wird der erhaltene Rückstand mit Äther ausgekocht, in Natronlauge gelöst,
mit Kohle filtriert und mit verdünnter Salzsäure gefällt. Nach dem Umkristallisieren
resultiert reines Azelainsäure-bis- (3-carb oxy-2, 4, 6-trijod-anilid). Ausbeute
62,4 g, F. = 238 bis 239° (unter Zersetzung).
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Beispiel 8 52 g 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure werden in 320
ccm wasserfreiem Chlorbenzol heiß gelöst, und etwa 60 ccm Lösungsmittel werden abdestilliert.
Anschließend werden unter Sieden am Rückflußkühler und Rühren 22 g Adipinsäureäthylesterchlorid
zugetropft und 3 Stunden weitererhitzt. Der gebildete Niederschlag wird heiß abgesaugt,
mit Chlorbenzol gewaschen, mit Petroläther aufgeschlämmt, zweimal gewaschen und
trocken gesaugt. Ausbeute 58 g Adipinsäure-äthylester- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid)
vom F. I75 bis 1770.
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Die Verbindung kann durch Lösen in Natriumbicarbonatlösung und Wiederausfällen
mit Salzsäure weiter gereinigt werden.
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50 g des oben erhaltenen rohen Esters werden in I70 ccm n-Natronlauge
gelöst und 11/2 Stunden auf 60° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit verdünnter Salzsäure
gefällt und der Niederschlag nach Absaugen mit möglichst wenig Wasser frei von Chlorionen
gewaschen. Ausbeute 46,2 g Adipinsäure-mono-(3-carboxy- 2, 4, 6-trijod-anilid) vom
F. 252 bis 2570.
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Beispiel 9 I50 g 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure, gelöst in 750
ccm trockenem Chlorbenzol, werden mit 50 ccm 20°/Oiger toluolischer Phosgenlösung
versetzt und 12 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Der gebildete Niederschlag
wird heiß abgesaugt, mit Äther behandelt und aus methanolischer Natronlauge mit
Salzsäure gefällt. Das reine N, N'-Bis-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-phenyl)-carbamid
zeigt den F. 265 bis 2670.
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Beispiel IO IO3 g 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure, heiß gelöst
in 600 ccm trockenem Chlorbenzol, werden tropfenweise innerhalb 1/2 Stunde mit 11,7
g Tricarballylsäure-trichlorid, verdünnt mit 30 ccm trockenem Chlorbenzol, versetzt
und anschließend 50 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete
Niederschlag abgesaugt und in n-Natronlauge gelöst. Die Lösung wird mit Tierkohle
behandelt, filtriert und mit Salzsäure bis pH = I angesäuert. Der hierbei ausfallende
Niederschlag wird zur Entfernung von Ausgangsmaterial zweimal mit Äther extrahiert.
Es hinterbleibt Tricarballylsäuretris- (3-carboxy-2, 4, 6-trij od-anilin) als schwachgelbliches
Pulver vom F. 234 bis 237° (unter Zersetzung).
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Beispiel II 5I,5 g 2, 4, 6-Trijod-3-amino-benzoesäure werden in 250
ccm trockenem Chlorbenzol bei I30° gelöst, evtl.
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Feuchtigkeitsspuren durch Abdestillieren von etwa 50 ccm des Lösungsmittels
entfernt. Unter Sieden am Rückflußkühler und Rühren werden langsam II,2 g Terephthalylchlorid
zugetropft, und anschließend wird so lange weitererhitzt, bis die Chlorwasserstoff-Entwicklung
aufgehört hat, was nach etwa 2 Stunden der Fall ist.
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Nach Abkühlen wird das bräunliche, körnig kristallinische Rohprodukt
abgesaugt und im Mörser gut mit Methanol verrieben. Das abgesaugte Produkt wird
in verdünnter Natronlauge gelöst und nach Abfiltrieren von wenig ungelöstem Rückstand
mit verdünnter Salzsäure gefällt.
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Nach dem Trocknen erhält man 22 g Terephthalsäure-bis-[2, 4, 6-trijod-3-carboxy-anilid]
vom Zersetzungspunkt 3I8 bis 3230.