DE1468367A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen - Google Patents

Description

rofwitanwolt

Dr. W, Kühl

o 3#, itplanade 36a Merck Co.» Inc.

11. Nov. 1964

Beschreibung - Case 8776

HERCK CO., INCORPORATED Rahway, New Jersey« V.St.A₁

Verfahren zur Herstellung von Dibenzooyoloheptenen

FOr diese Anmeldung wird die Priorität vom 15. November 1963 aus der amerikanischen Patentanmeldung Sorlal No· 32J5 91^ in Anspruch genommen.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Dibenzooycloheptenen. Insbesondere betrifft die Erfindung die Herstellung von Estern und Amiden von 5H-Dibenzo[a,d]cyolo« hepten-5°carbonsäuren.

1 -

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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können strukturell wie folgt dargestellt Werdens

H COR

worin R einen Rest -OCH₂CH₂N C *« oder bedeutet, wobei R^f und R¹*, die gleich oder voneinander verschieden sein können« jeweils niedrige Alkylreste, vor« zugsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder niedrige Alkylreste, die durch ein Kohlenstoff»* Stickstoff« oder Sauerstoffatom unter Bildung eines heterocyclischen Rings mit 5-6 Atomen, wie beispielsweise eines 1-Piperidyl·=», 1 «Pyrrolidyl«=·, 4-Morpholinyl~ und 1 =niedrig«Alkyl=4-piperazinylrlngs, zusammen verbunden sind» bedeuten, wo» bei der nierige Alkylsubstituent des zuletzt genannten Rings vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen aufweist.

Zu typischen Beispielen für erfindungsgeoäss erhältliche Verbindungen gehören:

2-Diraethylaminoäthyl-5H°dibenzo[a,d]cyclohepten-5-carboxylat

N-Xthyl-N-methylarainoäthyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5~carboxylat

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1-Piperidyläthyl°5H°dibenzo[a,dJcyclohepten-S^carb» OXylat ■ %^i-äS£ .; l·,}. ■,■.;■■:

4«=Methyl-1 -piperazinyläthyl-5H~dibenzo[a, d 3 cyclohepten-5-carboxylat

N-(^-Morpholinyläthyl)«5H-dibenzota,d]cyclohepten~5-carboxatnid

N°(2-Dimethylamlnoäthyl}=5H-dibenzo[a,d]cycloheptene 5°carboxamid

N-(4-Xthyl-1-piperazinyläthyl)°5H-dibenzo C a,d 3 cyolohepten-5°carboxamid

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wertvolle pharmakologisohe Eigenschaften besitzen. In dieser Hinsicht können sie mit Vorteil bei pharmazeutischen Anwendungen aufgrund ihrer anticholinergischen Wirksamkeit verwendet werden. Bei einem solchen Gebrauch können die Verbindungen in Form der freien Basen verwendet werden, doch werden sie vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes oder eines quaternSren Salzes verabreicht, und die Herstellung solcher Salze "

gehört zum Bereich der vorliegenden Erfindung· Die Verbindungen können oral oder parenteral in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden» doch werden sie vorzugsweise oral in Form von Tabletten» Pulvern, Körnern mit verzögerter Freisetzung und dgl., verabreicht. Die Dosierung von irgendeiner der Verbindungen

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schwankt natürlich über einen verhältnismässig grossen Bereich, je nach der Wirksamkeit der besonderen verwendeten Verbindung und der Art der Verabreichung. In den meisten Fällen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse bei einer täglichen Dosierung von etwa 100 mg bis etwa 500 mg» die vorzugsweise in über den Tag verteilten Dosen oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung verab» reicht werden, erzielt»

Die Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden» indem 5H-Dibenzo[a,d]cyelohepten"5"Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel behandelt vfird, um das entsprechende Säurehalogenld zu bilden» das dann entweder mit einem geeignet substituierten Alkohol oder einem geeignet substituierten Amin behandelt wird» um den gewünschten Ester oder das gewünschte Amid zu bilden. Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:

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Halogenierungsmittel'

COOH

NH₂CH₂CH₂N

-^ NCH₀CH₀OH

H CONHCHgCHgN - H COOCHgCHgN j

III IV

- 5

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0 981 2/ U.5-1.

In diesem Schema bedeutet X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, und R^J und R" besitzen die oben angegebenen Bedeutungen*

Die Auegangsverbindung (I) kann wie von S₉ J. Cristol und R. K. Bly in J. Am. Chem. Soo. 8g, 6155 - 6162 (1960) be» schrieben hergestellt werden.

Die Herstellung der Säurehalogenide (II) aus der entsprechenden Carbonsäure (I) wird zweekmässigerwelse vorgenommen, indem letztere mit einem geeigneten Halogenierungsmlttel, wie beispielsweise Thionylchlorid, PhosphoroxychlorId, Phosphor- . pentaohlorid, Phosphortrichlorld und dgl«, behandelt wird« Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Tem= peraturen und in An» oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugswelse wird die Reaktion bei Rtiokflusstemperatur unter Verwendung des Halogenierungsmittels la überschuss vorgenommen, so dass letzteres sowohl als Reagens als auch als Lösungsmittel dient. Das organische Säurehalogenid (II) kann nach Entfernung von Jeglichem überschüssigen Reagens nach üblichen Methoden wiedergewonnen werden·

Die Herstellung der Amide (III) oder der Ester (IV) aus den Säurehalogeniden (II) lässt sich leicht durch Behandlung der

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letzteren mit entweder einem tert. -Aminoäthylamin oder einem tert.-Aminoäthanol bei Zimmertemperatur oder erhöhten Tem« peraturen erzielen. Es kann zwar ein Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, verwendet werden, doch ist ein Lösungsmittel nicht notwendig, da ein Überschuss des Amins für diesen Zweck verwendet werden kann. Wird eine äquinolare Menge des tert.-Aminoäthylarains oder tert.-Aminoäthanols verwendet, so fällt das erhaltene Amid oder der erhaltene Ester im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch in Form eines un° löslichen Salzes aus und kann bequem durch Filtrieren gewonnen werden. Die überführung des Salzes in die freie Base sowie die Herstellung von quatemärem Salz aus der freien Base kann in üblicher Welse vorgenommen werden.

Die folgenden Beispiele, in denen typische Beispiele für er* findungsgemäss erhältliche Verbindungen beschrieben sind, erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken·

Beispiel 1

5H°Dibenzo[a,d]cyclohepten-5"oarbonsäurechlorid

2.56 g (0,01 Mol) 5H-Dibenzo[a,d3cyclohepten-5-carbonsäure werden in 2 ml trockenem Benzol suspendiert und mit 2 ml

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Thionylchlorid behandelt. Das Gemisch wird auf einem Dampf bad erhitzt, bis die Chlorwasserstoffentwicklung beendet ist (45 Minuten), und die Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende Fest» substanz wird von Spuren Thionylchlorid durch Auflösen in Benzol und Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck befreit. Nach Wiederholung dieser Arbeitsweise wird der Rückstand aus einem Gemisch von absolutem Äther und Petroläther kristallisiert, wobei 2,06 g (81 Ji) Produkt vom P ■» 127,5 - 130,5⁰C erhalten werden. Eine analysenreine Probe schmilzt nach Umkrlstallisation aus absolutem Äther-Petroiather bei 128,5 - 130,5^eC .
Analyse C₁₆H₁₁ClO
Berechnet: C 75,44 H 4,35 %
Gefunden s 75*50 4,50 #

Beispiel 2

2-Dimethylaminoäthyl-5H-dibenzo C a,d]oyclohepten-5~carboxylat

1*76 g (0,007 Mol) 5H-Dibenzo[a,d]cyc?^<' iepten-5°oarbone8ure<=> ohlorid werden in 6 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 620 mg (0,007 Mol) 2-Dimethylaminoäthanol in 6 ml Aceton

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behandelt. Das weisse kristalline Hydrochlorid des Produkts beginnt Innerhalb weniger Minuten auszufallen und wird nach mehreren Stunden bei Zimmertemperatur gesammelt„ Die Ausbeute an 2~Dlmethylaroinoäthyl°»5H~dibenzo [ a, d ] cyclohepten» 5°carboxylat-hydroohlorid vom P » 195 - 197 ⁹O (Zers.) beträgt 2,03 g (84,5 %)·> Wiederholte Umkristallisutionen aus Isopropylalkohol liefern das reine Produkt vom P <= 202 - 205^eC (Zers·).

Analyse ^C!20^H21^N02 * ^HC1

Berechnet: C 69*86 H 6,45 N 4,07 % Gefunden : 69*49 6,29 4,00 %

Beispiel 3

2-TrimethylaBwoniumäfehyl"5H~dibenzo(a,d]cycloheptene 5-carboxylat-bromid

1.5 g (0,00435 Hol) 2-Dimethylaminoäthyl-5H-dibenzo[a,d]-oyolohepten-5-carboxylat-hydroahlorid werden in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wässrigem Natrium« hydroxyd alkalisch gemacht und die ölige Base in Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat ge-

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trocknet, filtriert und In einem Eisbad gekühlt. Methyl« bromid wird duroh die Lösung geleitet> bis die Ausfällung beendet ist <, Der Niederschlag wird gesairanelt und aus einem Gemisch von Äthanol und absouluteni Ither kristallisiert_a Man erhält so 1,5g (86 %) Produkt vom F « 20? » 209^QC {Zers.}„ Eine analysanreine Frobe schmilzt bei 206 » 208^eC (Zers.) nach weiterer Kristallisation aus absolutem Äthanol·= absolutem Äther,

Analyse C₂₁Hg₁JF^HQ₂

Berechnet? C 62,69 H 6,01 N 3,48 £ Gefunden s 62,93 6,03 3»41 %

Beispiel 4

4°Me thyl»1 <=»piperazinyläthyl°5H"dibensso ί a, d 3 oyclohepten«

5-carboxylat

1*27 g (0,005 Mol) 5H-Dibenzoia,d3cyQlohepten»5~Garbons8ur3~ Chlorid werden in 5 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 720 mg (0,005 Mol) 4°Methyl-1«»pipirasinäthanol in 5 ml Aceton behandelt ο Nach 2 Stunden bei Zimmertemperatur wird die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit absolutem Äther verdünnt und mit 1,3 ml äthanolischem 3,83n»Chlorwasi8er34öff

- 10 -

BAD ORIOINAL 8098 12/1 4 5.1:

-ff

behandelt. Das weisse kristalline Dihydrochlorid des Produkts fällt in quantitativer Ausbeute ausi P « 245 - 245 ⁹C (Zers.)« Wiederholte Kristallisationen aus 95 #-igem Ethanol liefern das reine Produkt vom P « 256 - 257 ⁹C (Zers·)· Analyse ^C2^26^N2°2 * ^⁰⁰¹

Berechnet: C 65,44 H 6,48 N 6,44 £

Gefunden s 65*52 6,55 6,59 %

Beispiel 5

4,4-Dimethyl-1-piperaziniuraäthyl-SH-dibenzo Ca,d]cycloheptene 5~carboxylat «methosulfat

250 mg (0,000575 Mol) 4~Methyl-1-piperazinyläthyl-5H-dibenzo [a, d ] Gyolohepten»5-*c&rboxylat«dihydrochlorid werden in 10 ml Wasser gelöst« Die Lösung wird mit wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die Ölige Base in Benzol extrahiert· Die vereinigten Benzolextrakte werden gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesite»« sulfat getrocknet, filtriert und mit 75 mg (0,000575 Mol) Dimethylsulfat behandelt. Das abgeschiedene farblose öl kristallisiert bei» Stehen und ergibt 255 mg (90 %) Produkt vom F ο 158 - 166*C. Der Schmelzpunkt ist nach Uta-

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kristallisieren aus Isopropylalkohol unverändert.

Analyse ^25^H32^2°6^S

Berechnet! C 61,45 H 6,60 N 5»74 Ji Gefunden s 61,47 6,64 5*58 %

Beispiel 6 N-(2-Diraethylaminoäthyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene-

' ——— II11 III III— Illlllll Ill 11 II» I _T III —

carboxamid

Man arbeitet praktisch nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2, ersetzt Jedoch das 2-Dimethylamlnoäthanol durch eine äquimolare Menge 2-Dimethylaminoäthylamin und erhält so N-(2-Dimethylaminoäthyl)-5H-dibenzo [a,d]cyolohepten~5»carboxamid-hydroahlorid vom F *» 264 - 265*C (Zers.). Eine analysenreine Probe schmilzt bei 268 - 269*C (Zers«) nach wiederholter t&nkristallisation aus absolutem Äthanol.

Analyse ^G20^H22^N2° * ^HC1

Berechnet! C 70,06 H 6,76 N 8,17 % ^:

Gefunden : 70,10 6,94 8,19Si

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Claims (1)

1. Merck Co,, Inc.

   Patentansprüche

   Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   in der R^D und Rⁿ niedrige Alkylreste oder niedrige Alkylreste, die durch ein Kohlenstoff-» Stickstoff- oder Sauerstoffatom unter Bildung eines heterocyclischen Rings mit 5-6 Atomen verbunden sind* bedeuten, dadurch gekennzeichnet, das3 man eine Verbindung der Formel

   80 9812/145 1 ^{BAD 0R}'G'NAL

   H COX

   in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

   in der R¹ und Rⁿ die oben angegebenen Bedeutungen be» sitzen* umsetzt·

   2» Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   H CONHCH₂CH₂M ^

   in der R^f und R^w niedrige Alkylreste oder niedrige Alkylreste, die durch ein Kohlenstoff·*]. Stickstoff» oder Sauer stoffatom unter Bildung eines heterocyclischen Rings mit 5 = 6 Atomen zusammen verbunden sind« bedeuten, daduroh gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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   H COX

   in der X ein Halogenatom bedeutet» mit einer Verbindung der Formel

   NH₂CH₂CH₂N

   in der R' und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt·

   3, Verbindungen der Formel

   H COR

   und Säureadditionssalze und quaternäre Salze von diesen» wobei in dieser Formel R eine Gruppe -OCH₂CH₂NCjJn oder -NHCH₂CHgNC 2« bedeutet« wobei R' und R" niedrige Alkylreste oder niedrige Alkylreste, die durch ein Kohlenetoff-,

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   ORiQ_SNAL 809812/U.51

   U68367

   Stiokstoff- oder Sauerstoffate« unter Bildung eines heterocyclischen Rings mit 5*6 Atomen zusansen verbunden sind, bedeuten*

   4« 2-Dimethylaoinoäthyl -SH-dibenao [a, d 3 oyolohepten-5-oarboxylat.

   5 · 2-TrlmethylcaanoniiaBitthyl-5H-dibenzo ta, d ] cyclohepten-5-oarboxylat»halogenid·

   6. 4-Hethyl°1 -piperazinyläthyl~5H-dibenzo [a, djoyolohepten-5-oarboxylat.

   7. 4,4-DiBethyl«-1 -piperaainylSthyl-SH-dibenzoCa,dlcyolohepten-5-oarboxylatHnethoeulfat.

   8. H-(2-Dlmethylaminoäthyl)-5H-dibenaota,d]oyolohepten-5-carboxamid.

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