DE2353554A1

DE2353554A1 - Verfahren zur herstellung von n-aminoalkyl-substituierten benzamiden

Info

Publication number: DE2353554A1
Application number: DE19732353554
Authority: DE
Inventors: Akira Morimoto; Hisashi Takasugi
Original assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Current assignee: Societe dEtudes Scientifiques et Industrielles de lIle de France SA
Priority date: 1972-10-31
Filing date: 1973-10-25
Publication date: 1974-05-02
Also published as: JPS4969627A; FI59988B; FR2204614B1; IE38430L; GB1409686A; ATA914573A; FI59988C; FR2204614A1; CA1001168A; AT337163B; IE38430B1; AR207632Q

Description

A 61

Societe d¹Etudes Scientifiques et Industrielies de I'Tle-de-France Faris / Frankreich

Verfahren zur Herstellung von H-aminoalky!-substituierten Benzamiden

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von U-aininoalky!-substituierten Benzamiden (III).

Yon den erfindungsgemäß hergestellten Produkten (III) befindet sich N-(2-Mäthylaminoäthyl )-2-methoxy-4-ⁱamino-5-chlorbenzamid im Handel. Es wurde nun gefunden, daß die Produkte (TII) in hohen'Ausbeuten erhalten werden können, wenn man substituierte Benzoesäuren (i) oder Salze derselben mit Aminen (II) oder Salzen derselben in Gegenwart eines Polyhalo-2,2,4,4,6,6-Hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorins umsetzt. ■■-.■-■

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Die Benzamide (III) der allgemeinen Formel

- CQ-HH-W-N'

.'^--OE₁ 4 (IH)

X"

E,

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, p Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe, R~ und R- Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, W eine Alkylengruppe und X ein Wasserstoffatom, oder eine Alkylgruppe bedeuten, sowie Salze derselben können erfindungsgemäß erhalten werden, indem man eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Pormel (i)

COOH

in der E₁, R_? und X wie oben definiert sind, oder ein Salz derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel (II)

in der E^, E, und W wie oben definiert sind, oder ein Salz desselben in G-egenwart eines Polyhalo-2,2,4,4> 6»6—Hexahydro 1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorins umsetzt.

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In der die Ausgangsverbindungwiedergebenden-.Formel (I) schließt die Alkylgruppe IL z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Bu-tylgru-ppen od.dgl. ein.. Die in· eine Aminogruppe überführbare Gruppe Ep kann z.B. eine Nitro-, Benzyl-amino-, Tritylamino- oder Acylaminogruppe sein. Als Acylreste in, der oben genannten Aoyl-aminogruppe können z.B. aliphatische, aromatische und heterocyclische Carbonsäurereste, 3£ohlensäureesterreste, Carbaiainsäurereste und Sulfonsäurereste, deren OH-G-ruppe entfernt worden ist, genannt werden. Als Beispiele sind, insbesondere Alkanoylgruppen wie Acetyl-, Prppionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Caproyl-, Önanthyl- und Octanoylgruppen zu nennen, weiterhin Cycloalkyncarbonj^lgruppen wie Gyclopentancarbonyl- und Cyclohexancarbonylgruppen, Aryloy!gruppen wie Benzoyl-, Toluoyl- und Waphthoy!gruppen, Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl-,-Äthoxycarbonyl-. Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- und Butoxycarbony!gruppen, Aryloxycarbonylgruppen wie Phenyloxycarbonyl-, TοIy!oxycarbonyl- und Uaphthyloxycarbonylgruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonylund Phenetyloxycarbönylgruppen, heterocyclische Carbonylgruppen wie Uicotinoyl-, Piperazin-1-carbonyl-, Morpholin-4-carbonyl-, Pyrrol-2-carbonyl- und luran-2-carbonylgruppen sowie Suceinyl-,' Malonyl-, Maleoyl-, Phthaloyl-, Benzolsulfonyl- und Carbamoylgruppen. Diese G-ruppen können unsubstituiert oder: mit Halogenatomen v/ie Chlor, Brom und Jod substituiert sein. Weiterhin können sie mit'Alkoxygruppen wie

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Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen, durch Alkylthiogruppen.wie MetliyltMo-, Äthylthio-, Propylthio- oder Butylthiogruppen, durch. Aryldxygruppen viie Phenyloxy-, Tolyloxy- und-ITaphthyloxygruppen, durch Arylgruppen wie Phenyl-, ToIyI- und Uaphthylgruppen, durch Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Prop oxy carbonyl- und Butoxycarbonylgruppen, durch Acyloxygruppen wie Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- und Benzoyloxygruppen, durch Acylthiogruppen wie Acetylthio-, Propionylthio-, Butyrylthio- und Benzoylthiogruppen, durch Acylaminogruppen wie Formamid-, Acetamid-, Propionamid-, Butylamid-, Benzamid-, tert.-Butoxycarbonylamino-, Allj^l oxy carbonyl amino-, Cyclohexyloxycarbonylamino-, Phenoxycarbony!amino-, Phenylthiocarbonylamiho-", Benzyloxycarbonylamino- und Toluolsulfonylaminogruppen sowie durch heterocyclische G-ruppen wie Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, 2-0xobenzothiazolin-3-yl- und Imidazolidinylgruppen substituiert sein. Als Salze der Ausgangsverbindung (I) können Salze mit Mineralsäuren wie Hydrochloride und Sulfate sowie mit organischen. Säuren wie Acetate, Maleate und Tartrate genannt werden.

Als Beispiele für ein Polyhalo-2,2,4,4,6,6-Hexahydro-1,3,5j2,4,6-triazatriphosphorin können die folgenden Verbindungen genannt werden: 2,2,4,4,6,ö-Hexachlor-2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin, 2,2,4,4,6,6-Hexabrom-2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin, 2,2,4,4,6-Pentaciilor-6-f luor-2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-

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um

triazatriphosphorin sowie Derivate dieser Verbindungen, in denen-die Halogenatome durch geeignete". Substituents nabr-st·;.-· tuiert sind.

- Für die Durchführung der Reaktion der Ausgangs verbindung (I) oder des Salzes derselben mit dein-Amin (II) oder dem Salz desselben in Gegenwart des Polyhalo-2,2 ,-4,4,6,6-Hexahydro-. 1,3,5, 2j4>6-triazatriphosphoriiis ist die Reihenfolge der Zugabe des Amins (il) oder des Salzes desselben oder des Polyhalo-2, 2,4,4 > 6,6-Hexaliydro-1,3,5, 2,4,6-triazatriptiosphorins nicht besonders wesentlich. Das Polyhalo-2,2,4,4,6,6-Hexahydro-1,3,5>2,4)6-triazatriphosphorin kann vor oder nach der Zugabe des Amins (II) oder des Salzes desselben zugesetzt werden.

Es ist möglich, eine überschüssige Menge des Amins.(II) einzusetzen -und den Überschuß des Amins (II). als lösungsmittel für diese Reaktion „zu verwenden» Balis erwünscht, kann man jedoch auch ein organisches Lösungsmittel verwenden, das diese Reaktion nicht nachteilig, beeinflußt, beispielsweise Chloroform, Tetrahydrofuran und Dioxan. Es ist erwünscht, daß diese ■ Reaktion unter wasserfreien. Bedingungen durchgeführt wird. Palis das Amin (II) in Form eines Salzes eingesetzt wird, kann man erforderlichenfalls eine Base wie Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethyläthy1amin, Tributylamin, andere Alkylamine,. Pyridin und Picolin zusetzen. Wenn, diese Base eine Flüssigkeit ist, kann sie ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Wenn die in eine Aminpgruppe überführbare Gruppe R_? eine Acyl-

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aminogruppe wie eine Phthalimid- oder Succinimidgruppe ist, wird "bei dieser Reaktion die Acylgruppe gelegentlich während der Reaktion oder während der !iac hb eh and lung isoliert. Als Ergebnis wird ein Produkt erhalten, in dem die Gruppe Rp in eine Aminogruppe überführt worden ist. Das Verfahren der Erfindung schließt auch dieses Merkmal ein. Die Temperatur ist zur Durchführung dieser Reaktion nicht von besonderer Bedeutung. In vielen Fällen läuft die Reaktion unter"milden lemperaturbedingungen, z.B. bei 'Temperaturen in der Fähe der Raumtemperatur, vollständig ab.

Falls erfindurigsgemäß ein Produkt erhalten werden soll, in dem die Gruppe Rp eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe ist, ist es möglich, diese Gruppe erforderlichenfalls in.eine Aminogruppe zu überführen. Y/enn die in" eine Aminogruppe überführbare Gruppe Rp z.B. eine Nitro-, Benzylamino- oder Iritylaminogruppe ist, kann sie durch Reduktion in eine Aminogruppe überführt werden. Wenn die Gruppe Rp weiterhin eine Acylaminogruppe ist, kann sie durch Hydrolyse in eine Aminogruppe überführt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte (III) sind wertvolle Mittel zur Behandlung von Störungen in den Verdauungsorganen oder andere Applikationen.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

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Beispiel 1

Man löst ,2,0 g -2-M&tn;öxy-4—amino^-cnlorbenzoesäure, 1,0 g Triethylamin und 3,5 g Diäthylaminoäthylainin in 60 ml Tetra-hy dr of uran und fügt zu dieser Lösung eine Lösung von 3,47 g 2,2,4,4,6 _r6-Hexacnlor-2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatripliosphorin in 20 ml Tetrahydrofuran. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerülirt-. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann gibt man 50 ml Äthylacetat und 30 ml 10 ^oiger Salzsäure zu dem Rückstand, um die Extraktion zu bewirken. Die Salζsäureschient wird abgetrennt und mit Kaliumcarbonat versetzt, um den pH-Wert auf 9 einzustellen.. ^:Die ausgefällten farblosen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,75 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2— methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid (Ausbeute¹91,6 $) mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 144⁰C.

Wenn man die obigen Maßnahmen wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Reihenfolge der Zugabe des Diäthylaminoäthylamins und des 2,2,4,4,6,6-Hexachlor-2,2,4,4,6-,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorins umgekehrt wird, oder wenn man liatrium-2-.methoxy-4-amino-5-chlorbenzoat, Diäthylaminoäthylamin und 2,2,4,4,6,6-Hexachlor-2,2,4,4,6,6-hexahydro-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphorin in wasserhaltigem Tetrahydrofuran in der

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gleichen Weise wie oben beschrieben behandelt, erhält man wie in Beispiel 1 in jedem Falle lf-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.

Gemäß ähnlicher bzw. analoger Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

¥-Aminoäthyl-2-IIlethoxy-4-amino·-5-chlorbenzalnid (Schmelzpunkt 150 bis 153⁰C),

lI-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid (Schmelzpunkt 97 bis 99⁰C), -

H-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzainid (Schmelzpunkt 70 bis 72⁰C) sowie
ΪΓ-( 2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-aminobenzamiä (gelbliche

klebrige Paste). -

Das so erhaltene F-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzamid und U-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-nitro-5-chlorbenzamid können in N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-aminp-5-chlorbenzamid mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146⁰C umgewandelt werden, und zwar z.B. durch Hydrolyse in einer wässrigen Uatriumhydroxidlösung bzw. durch Reduktion in Äthanol unter Verwendung eines Raney-Nickel-Katalysators.

Weiterhin wurde N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbehzamid mit einem Schmelzpunkt von 145 "bis 146⁰C erhalten, wenn man das Hydrochlorid (Schmelzpunkt 168,5 bis

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170,5°C)' des U-(2-Mäthylaminoäthyl)-2-metlioxy-4-ⁱl3erLzylamirLO-5-chlor"benzamids (Sclimelzpunkt 106 bis 108⁰C), das gemäß einem ähnlichen Verfahren hergestellt wu'rde, in Äthanol unter Verwendung eines Palladium-Kohlenstoff-Katalysators reduziert.

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Claims

Patent a η s ρ ruoh

Verfahren zur Herstellung von N-aminoalkyl-substituierten Benzamide*! der allgemeinen Formel

CO-SiH-W-H ■

*♦ ·

X— -.

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Rp eine Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe überführbare G-ruppe, R^ und R. Wasserstoff atome oder Alkylgruppen, W eine Alkylengruppe und X ein v/asserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, oder Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel

COOH
,— OR

R₂
in der R₁, Rp und X wie oben definiert sind, oder ein Salz

k 0 9 8 IJB (₀1 17 8

derselben mit einem Ämin der allgemeinen Formel

in der IL·, Έ. und W wie oben definiert sind, oder ein Salz desselben in Gegenwart eines Polyhalo-2,2,4,4,6,6-Hexahydro· 1,3>5,2,4,6-triazatripnosphorins umsetzt.

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