DE1136693B

DE1136693B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiolcarbaminsaeure-alkylestern

Info

Publication number: DE1136693B
Application number: DEF26629A
Authority: DE
Inventors: Dr Klaus Heinz Risse; Dr Ulrich Hoerlein; Dr Wolfgang Wirth
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1958-09-18
Filing date: 1958-09-18
Publication date: 1962-09-20
Also published as: FR563M; US3228949A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12 O 17/01

DEUTSCHES

PATENTAMT

INTERNATIONALE KL.

C 07c; d

AUSLEGESCHRIFT 1136 693

F 26629 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 18. SEPTEMBER 1958

BEKANNTMACHUNG DE» ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 20. SEPTEMBER 1962

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel

X Y

CO-S —A —N

R₁

R₂

in der X Phenyl- oder Pyridylreste, A eine gegebenenfalls verzweigte aliphatisch^ Kohlenstoffkette und R₁ und R₂ Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen bedeuten, wobei R₁ und R₂ auch gegebenenfalls verzweigte und/oder durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylenketten, die entweder miteinander oder mit einem Kohlenstoffatom der Kette A zu einem gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen, heterocyclischen Ring verbunden sind, sein können, sowie von ihren Salzen mit Säuren und ihren quaternären Ammoniumsalzen. Diese Verbindungen zeichnen sich durch besondere spasmolytische Wirksamkeit aus.

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt erfindungsgemäß in der Weise, daß man entweder

a) Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel

N
COCl

mit basisch substituierten Merkaptanen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von

basisch substituierten Thiolcarbaminsäure-alkylestern

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen

Dr. Klaus Heinz Risse, Solingen-Wald,

Dr. Ulrich Hörlein, Wuppertal-Vohwinkel,

und Dr. Wolfgang Wirth, Wuppertal-Elberfeld,

sind als Erfinder genannt worden

worin R₃ eine Hydroxy- oder geschützte Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und anschließend in den erhaltenen Thiolcarbaminsäureestem den Rest R₃ in an sich bekannter Weise in die Gruppierung

worin R₁ und R₂ Alkyl- oder Cycloalkylgruppen bedeuten, umwandelt oder indem man c) Metallverbindungen von Aminen der allgemeinen Formel

HS —A-N

R₂

N
H

umsetzt oder indem man

b) Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel _durch Behandlung mit Kohlenoxysulfid in die ent-

X γ sprechenden Salze von Thiocarbaminsäuren über-

\ / 45 führt und diese mit reaktionsfähigen Estern basischer

N Alkohole der allgemeinen Formel

COCl

mit substituierten Merkaptanen der allgemeinen Formel

HS-A-R₃ HO —A —N

Ri

R₂

209 657/279

umsetzt, und gegebenenfalls die nach den Verfahrensweisen a) bis c) erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit Säuren oder in ihre quartären Ammoniumsalze überführt. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formeln I und Π sind den aus der USA.-Patentschrift 2 642 450 bekannten Verbindungen der Formel III im Hinblick auf Toxizität und Spasmolyse überlegen. Dies geht aus den folgenden Ergebnissen hervor:

QH₅.

N — CO — S — CH₂ — CH₂ — N(C₂Hs)₂ " HCl QH₅
QH₅

N-CO-S-CH-CH₂-N(C₂Hs)₂ ■ HCl QH₅ CH₃

QH„_{x /C2}H_{5 Q}

N-CO-S-CH₂-CH₂-N-CH₃SO₄C₂H₅

CH₃

1. Toxizität: DL₅₀ Maus i. v. (berechnet auf Base)

I 36 mg/kg

II 28 mg/kg

III 3,2 mg/kg

2. Spasmolyse am isolierten Meerschweinchendarm, der durch Acetylcholin 1 : 2 000 000 bzw. Nicotin 1 : 1 000 000 bzw. Bariumchlorid zur Kontraktion gebracht worden ist.

	DE» in γ je Liter	Antinicotin	AnU-BaCl₂
	Anti-Acetylcholin	73	150
I	50	370	530
II	500	290	210
III	120

3. Zusammenfassung: I ist bei etwa llmal geringerer Toxizität wesentlich stärker spasmölytisch als III. Auch für II ergibt sich bei Berücksichtigung der etwa 9mal geringeren Toxizität im Hinblick aus Spasmolyse ein wesentlich günstigerer therapeutischer Index als für III.

Beispiel 1

40 g Diphenylcarbamidsäurechlorid werden in 700 ecm Benzol mit 28 g Diäthylaminoäthylthiol und 21 g Triäthylamin 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, das Filtrat mit 4 · 100 ecm Wasser gewaschen und die Base mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt. Die essigsaure Lösung wird mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht und die Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert, und man erhält 35 g Diphenylcarbamidsäure-(/?-diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.₀,_Oi 120 bis 126° C. Schmp. des Hydrochloride: 180 bis 181° C. Setzt man 15 g dieser Verbindung in 100 ecm Aceton mit 7 g Methyljodid um und läßt einige Zeit stehen, so erhält man 17 g Diphenylcarbamidsäure-(/?-methyldiäthylammoniumäthyl)-thioesterjodid vom F.224°C.

Beispiel 2

50 g 2-Pyridylanilin werden in 150 ecm Chloroform gelöst und mehrere Stunden ein lebhafter Strom Phosgen eingeleitet, wobei man durch Kühlung vermeidet, daß die Temperatur über 40° C steigt. Man läßt über Nacht stehen, saugt ab und dampft ein. Den Rückstand nimmt man in 250 ecm Benzol auf, versetzt mit 40 g Diäthylaminoäthylthiol und 30 g Triäthylamin und kocht 2 Stunden am Rückfluß. Es wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, und man erhält Phenyl-2-pyridylcarbamidsäure-(/?-diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.0,01 150 bis 160⁰C.

Beispiel 3

In eine siedende Lösung von 47 g Diphenylcarbamidsäurechlorid in 250 ecm Benzol tropft man ein Gemisch von 45 g Di-(n)-butylaminoäthylthiol.

21 g Triäthylamin und 50 ecm Benzol und läßt 4 Stunden kochen. Man saugt ab, extrahiert die benzolische Lösung mit verdünnter Phosphorsäure und arbeitet im übrigen, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Es werden 46 g Diphenylcarbamidsäure-GS-dibutylaminoäthyl)-thioester vom Kp.₀,oi 180⁰C (Retortenkolben mit weiten Querschnitten) erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 59 bis 60° C schmilzt.

Beispiel 4

28,8 g Diphenylcarbamidsäurechlorid, 13 g /3-Dimethylaminoäthylthiol und 13,5 g Triäthylamin werden in 400 ecm Benzol zum Sieden erhitzt und 4 Stunden gekocht. Man arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf und erhält 25 g Diphenylcarbamidsäure-(/S-dimethylaminoäthyl)-thioester vom Kp.0,01 130° C (Retortenkolben), dessen Maleinat bei 145 bis 146° C schmilzt.

Beispiel 5
⁶5

Führt man die in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Umsetzungen unter Verwendung von Xylol oder Benzol als Lösungsmittel mit

55 g Diphenylamin, Phosgen, 51,7 g 2-(N-Methylpiperidyl-a)-äthylthiol (Kp.₅ 72 bis 75° C) (hergestellt aus 2-(N-Methylpiperidyl-a)-äthylchlorid (Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 9, S. 14) in Wasser als Lösungsmittel) und 34,3 g Triäthylamin durch, so erhält man 82,7 g Diphenylamin-N-carbonsäure-2-(N-methylpiperidyl-a)-äthylthioester der Formel

C₆H₅ CgH₅

N
I
CO-S-CH₂-CH₂

CH,

der beim Kp._0i01 161° C (Retortenkolben mit weiten Querschnitten) siedet und nach dem Anreiben und ao Umkristallisieren aus Petroläther bei 59° C schmilzt.

Beispiel 6

Führt man die im vorangegangenen Beispiel beschriebene Umsetzung unter Verwendung von Xylol oder Benzol als Lösungsmittel mit 29 g a-Dipyridylamin, Phosgen, 27 g ß-Diäthylaminoäthylthiol und 2Z g Triäthylamin durch, so erhält man 36 g a-Dipyridylamin - N - carbonsäure - (β - diäthylaminoäthyl) thioester vom Kp.0,01 160° C, dessen Maleinat bei 112°C schmilzt.

Beispiel 7

25,4 g Diphenylamin werden in 200 ecm wasserfreiem Dioxan mit 8 g pulverförmigem toluolfeuchtem Natriumamid 3 Stunden gekocht. Dann feitet man in die siedende Lösung ¹I₂ bis ³/4 Stunde trockenes Kohlenoxysulfid ein, tropft anschließend etwa 20 Minuten eine Lösung von 22 g Diäthylaminoäthylchlorid in 50 ecm Dioxan zu und läßt weitere 3 bis 4 Stunden kochen. Nach dem Abkühlen saugt man das ausgefallene Kochsalz ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Eindampfrückstand in Äther auf. Das Reaktionsprodukt wird mit verdünnter Essigsäure extrahiert und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 27 g eines hellgelben Öles vom Kp.0,01 120 bis 125° C (Retortenkolben mit weiten Querschnitten), das sich durch Schmelz- und Mischschmelzpunkt seines Hydrochloride (Fp. 180 bis g₀ 181° C) ebenso wie durch sein IR-Spektrum mit Diphenylcarbamidsäure - (ß- diäthylaminoäthyl) - thioester (Beispiel 1) als identisch erweist.

Beispiel 8

55

In eine Lösung von 67,6 g Diphenylamin in 500 ecm Xylol wird bei einer Innentemperatur von 100⁰C 3 bis 4 Stunden Phosgen eingeleitet. Man dampft etwa die Hälfte des Lösungsmittels im Vakuum ab, ersetzt es durch frisches Xylol, tropft bei etwa 120° C innen eine Lösung von 31,2 g Monothioäthylenglykol, 41 g Triäthylamin und 100 ecm Xylol ein und läßt das Gemisch 3 bis 4 Stunden bei dieser Temperatur rühren. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat, welches den rohen Diphenylcarbamidsäure-(j3-oxyäthyl)-thioester enthält, auf 50° C angeheizt und durch langsames Eintropfen mit 48 ecm Thionylchlorid umgesetzt. Man hält die Mischung einige Zeit auf 50° C und prüft mit kleinen Mengen Thionylchlorid, ob die Bildung des Diphenylcarbamidsäure-(^-chloräthyl)-thioesters vollständig ist. Dann dampft man die Lösung mehrfach, jeweils unter Zusatz von frischem Xylol, ein und tropft zum Rückstand unter Kühlung 202 g Diäthylamin. Das Gemisch wird mit weiteren 90 g Diäthylamin in einen Autoklav gespült und 5 Stunden auf 120° C erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man von dem gebildeten Diäthylaminhydrochlorid ab und dampft das Gemisch im Vakuum ein. Der Eindampfrückstand wird in Äther aufgenommen und das Reaktionsprodukt mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Im übrigen arbeitet man, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Man erhält 40,0 g eines basischen Öles vom Kp._o,o₂ 128 bis 132° C (Retortenko^ben mit weiten Querschnitten), das sich durch Schmelz- und Mischschmelzpunkt seines Hydrochloride (Fp. 180 bis 181° C) ebenso wie durch sein IR-Spektrum mit Diphenylcarbamidsäure-(/3-diäthylaminoäthyl)-thioester (Beispiel 1) als identisch erweist.

Beispiel 9

Führt man die in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Umsetzungen unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel mit 36 g Diphenylamin, Phosgen, 34 g ß-Diäthylaminopropylthiol und 23 g Triäthylamin durch, so erhält man 42 g Diphenylamin - N - carbonsäure - {ß - diäthylaminopropyl) - thioester. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 189°C.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiolcarbaminsäure-alkylestern der allgemeinen Formel

X Y

N Ri

CO-S —A —N

in der X und Y Phenyl- oder Pyridylreste, A eine gegebenenfalls verzweigte, aliphatische Kohlenstoffkette und R₁ und R₂ Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen bedeuten, wobei Ri und R₂ auch gegebenenfalls verzweigte und/oder durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylenketten, die entweder miteinander oder mit einem Kohlenstoffatom der Kette A zu einem gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen, heterocyclischen Rest verbunden sind, sein können, sowie von ihren Salzen mit Säuren und ihren quartären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) Carbaminsäurechloride der allgemeinen

Formel

N
CO

Cl

mit basisch substituierten Merkaptanen der allgemeinen Formel

HS—A —N

c) Metallverbindungen von Aminen der allgemeinen Formel

umsetzt oder

b) Carbaminsäurechloride
Formel

der allgemeinen

CO — Cl

mit substituierten Mercaptanen der allgemeinen Formel

HS —A —R₃

worin R₃ eine Hydroxy- oder geschützte Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und anschließend in den erhaltenen Thiolcarbaminsäureestern den Rest R₃ in an sich bekannter Weise in die Gruppierung

worin Rj und R₂ Alkyl- oder Cycloalkylgruppen bedeuten, umwandelt oder

N
H

durch Behandlung mit Kohlenoxysulfid in die entsprechenden Salze von Thiocarbaminsäuren überführt und diese mit reaktionsfähigen Estern basischer Alkohole der allgemeinen Formel

Ri

HO —A —N

umsetzt und gegebenenfalls anschließend die nach den Verfahrensweisen a) bis c) erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit Säuren oder in ihre quartären Ammoniumsalze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 642 450;
britische Patentschriften Nr. 599 178, 599 179;
Houben—Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 9 (1955), S. 824, Abs. 2.

© 209 657/279 9.62