DE1150379B

DE1150379B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiolcarbaminsaeurealkylestern

Info

Publication number: DE1150379B
Application number: DEF33570A
Authority: DE
Inventors: Dr Klaus Heinz Risse; Dr Ulrich Hoerlein; Dr Wolfgang Wirth
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1958-12-12
Filing date: 1958-12-12
Publication date: 1963-06-20

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiolcarbaminsäurealkylestern Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel in der X und Y Phenyl- oder Pyridylreste, die durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sind, A eine gegebenenfalls verzweigte aliphatische Kohlenstoffkette und R1 und R2 Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen bedeuten, wobei R1 und R2 auch gegebenenfalls verzweigte und/oder durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylenketten, die entweder miteinander oder mit einem Kohlenstoffatom der Kette A zu einem gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen, heterocyclischen Ring verbunden sind, sein können, sowie von ihren Salzen mit Säuren und ihren quartären Ammoniumsalzen. Diese Verbindungen zeichnen sich durch besondere spasmolytische Wirksamkeit aus.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt erfindungsgemäß in der Weise, daß man entweder a) Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel mit basisch substituierten Merkaptanen der allgemeinen Formel umsetzt oder indem man b) Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel mit substituierten Merkaptanen der allgemeinen Formel HS - A - R3 worin R3 eine Hydroxy- oder geschützte Amino- gruppe oder ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und anschließend in den erhaltenen Thiolcarbaminsäureestern den Rest R3 in an sich bekannter Weise in die Gruppierung worin R1 und R2 Alkyl- oder Cycloalkylgruppen bedeuten, umwandelt oder indem man c) Metallverbindungen vonAminen der allgemeinen Formel durch Behandlung mit Kohlenoxysulfid in die entsprechenden Salze von Thiolcarbaminsäuren überführt und diese mit reaktionsfähigen Estern basischer Alkohole der allgemeinen Formel umsetzt, und gegebenenfalls die nach den Verfahrensweisen a) bis c) erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit Säuren oder in ihre quartären Ammoniumsalze überführt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, z. B. I, sind den aus der USA.-Patentschrift 2 642450 bekannten Verbindungen, z. B. II, im Hinblick auf Toxizität und Spasmolyse überlegen. Dies geht aus den folgenden Ergebnissen hervor: I Fumarat 1. Toxizität: DL50 Maus i. v. (berechnet auf Base) 1. . . . 13,0mglkg II. . . 3,2 mg/kg 2. Spasmolyse am isolierten Meerschweinchendarm, der durch Nicotin 1:1 000 000 bzw. Bariumchlorid zur Kontraktion gebracht worden ist.
DE50 in y je Liter

Antinicotin Antf-BaC

1 300 350

II 1 290 210

3. Zusammenfassung: list bei etwa viermal geringerer Toxizität im Antinicotintest ungefähr im gleichen Maße spasmolytisch wie II und im Anti-BaCl2-Test etwa 0,6mal so spasmolytisch wie II; daraus errechnet sich sein überlegener therapeutischer Index.

Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind auch dem aus den ausgelegten Unterlagen des belgischen Patents 558 138 bekannten 4-Athoxydiphenylamincarbaminsäurediäthylaminoäthylester bezüglich ihrer spasmolytischen Wirksamkeit überlegen, wie nachstehende Tabelle zeigt:

DLo SO0loige 50°/Oige

Verbindung Maus i. v. Acetyl- Nicotm-

dhohn, hemmung

m!kg hemmlmg

4-Äthoxydiphenylcarb -

aminsäurediäthy

aminoäthyiester . . . 33 2200 920

Beispiel 1 ......... 1 50 85 34

Beispiel 2 .......... 25 80 78

Beispiel 3 .......... 30 70 18

Beispiel 5 .......... 30 71 63

Beispiel 8........... 30 205 130

Beispiel 7 .......... 30 840 420

Beispiel 1 In eine Lösung von 30,6 g 3-Chlordiphenylamin in 300 ccm Xylol leitet man zunächst bei Zimmertemperatur und dann mehrere Stunden bei 100°C Phosgen ein. Anschließend dampft man im Vakuum etwa 100 bis 150 ccm des Lösungsmittels ab und ersetzt die Menge durch Benzol. Dann tropft man bei einer Innentemperatur von etwa 800 C eine Mischung von 20 g Diäthylaminoäthylthiol, 16 g Triäthylamin und 500 ccm Benzol ein und läßt das Ganze 4 Stunden kochen. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 46,8 g 3-Chlordiphenylamin-N-carbonsäure-(ß-diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.o,oi 148 bis 1500C, dessen Hydrochlorid bei 145 bis 1460C schmilzt.

Beispiel 2 Führt man mit gleichen Mengenverhältnissen und unter gleichen Bedingungen die im Beispiel 1 beschriebenen Umsetzungen mit 4-Chlordiphenylamin an Stelle von 3-Chlordiphenylamin durch, so erhält man 32 g 4-Chlordiphenylamin-N-carbonsäure-(ß4iäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.o,o1 145 bis 150°C, dessen Hydrochlorid bei 145 bis 146°C schmilzt.
Beispiel 3 Führt man die im Beispiel 1 beschriebenen Umsetzungen mit 2-Chlordiphenylamin an Stelle von 3-Chlordiphenylamin durch, so erhält man 30 g 2- Chlordiphenylamin - N - carbonsäure - (ß - diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.o,02 155°C, dessen Hydrochlorid bei 163 bis 165°C schmilzt.
Beispiel 4 In eine Lösung von 30 g 2-Methoxydiphenylamin in 300 ccm Xylol leitet man zunächst 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann mehrere Stunden bei 100°C Phosgen ein. Anschließend dampft man im Vakuum etwa 100 bis 150ccm des Lösungsmittels ab und ersetzt die Menge durch Benzol. Dann tropft man bei einer Innentemperatur von etwa 80°C eine Mischung von 20 g Diäthylaminoäthylthiol, 16 g Triäthylamin und 50 ccm Benzol ein und läßt das Ganze 4 Stunden kochen. Man arbeitet wie früher beschrieben auf und erhält 39,4 g 2-Methoxydiphenylamin - N - carbonsäure - (ß - diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.o,ol 160 bis 165°C (Retortenkolben), dessen Hydrochlorid bei 153 bis 155°C schmilzt.
Beispiel 5 Führt man die im Beispiel 4 beschriebenen Umsetzungen mit 3-Methoxydiphenylamin an Stelle von 2-Methoxydiphenylamin durch, so erhält man 26 g 3 - Methoxydiphenylamin -N- carbonsäure-(p - diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.o,ol 160 bis 164°C, dessen Hydrochlorid bei 132 bis 134"C schmilzt.
Beispiel 6 Führt man die im Beispiel 4 beschriebenen Umsetzungen mit 4-Methoxydiphenylamin an Stelle von 2-Methoxydiphenylamin durch, so erhält man in guter Ausbeute 4-Methoxydiphenylamin-N-carbon säure-(ß-diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.o,ol 170"C, dessen Hydrochlorid bei 158 bis 159"C schmilzt.
Beispiel 7 Führt man die in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Umsetzungen unter Verwendung von Xylol und Benzol als Lösungsmitteln mit 13,1 g 4-Methyldiphenylamin, Phosgen, 9,5 g Diäthylaminoäthylthiol und 7,6 g Triäthylamin durch, so erhält man 20,2 g 4-Methyldiphenylamin-N-carbonsäure-(ß-diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.o,o1 158 bis 162"C, dessen Hydrochlorid bei 159 bis 1600C schmilzt.
Beispiel 8 Führt man die in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Umsetzungen unter Verwendung von Xylol und Benzol als Lösungsmitteln mit 20,5 g 2-Methyldiphenylamin, Phosgen, 28,6 g Diäthylaminoäthylthiol und 13,4 g Triäthylamin durch, so erhält man 24,7 g 2-Methyldiphenylamin-N-carbonsäure-(ß-diäthylam. inoäthyl)-thioester vom Kp.o,oo1 140"C, dessen Hydrochlorid bei 157 bis 159"C schmilzt.
Beispiel 9 Führt man die in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Umsetzungen unter Verwendung von Xylol und Benzol als Lösungsmitteln mit 87 g 4-Äthoxydiphenylamin, Phosgen, 91,4 g Diäthylaminoäthylthiol und 42,7 g Triäthylamin durch, so erhält man 122 g 4-Äthoxydiphenylamin-N-carbonsäure-(ß-diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.o,o: 180"C, dessen Hydrochlorid bei 147 bis 149"C schmilzt.
Beispiel 10 Führt man die in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Umsetzungen unter Verwendung von Xylol und Benzol als Lösungsmitteln mit 55 g 2-Äthoxydiphenylamin, Phosgen, 58,5 g Diäthylaminoäthylthiol und 27,3 g Triäthylamin durch, so erhält man 64,8 g 2-Äthoxydiphenylamin-N-carbonsäure-(ß-diäthylaminoäthyl)-thioester vom Kp.o,ol 145"C, dessen Naphthalin-1,5-disulfonat bei 216 bis 218"C schmilzt.
Beispiel 11 Führt man die in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Umsetzungen unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel mit 42g 2-Methoxydiphenylamin, Phosgen, 34 g ß-Diäthylaminopropylthiol und 23 g Triäthylamin durch, so erhält man in guter Ausbeute 2-Methoxydiphenylamin-N-carbonsäure-(B-diäthylaminopropyl)-thioester. Das Fumarat hat einen Schmelzpunkt von 137"C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Thiolcarbaminsäurealkylestern der allgemeinen Formel in der X und Y Phenyl- oder Pyridylreste, die durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sind, A eine gegebenenfalls verzweigte, aliphatische Kohlenstoffkette und R1 und R2 Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen bedeuten, wobei R1 und R2 auch gegebenenfalls verzweigte und/oder durch ein Heteroatom unterbrochene Alkylenketten, die entweder miteinander oder mit einem Kohlenstoffatom der Kette A zu einem gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen, heterocyclischen Rest verbunden sind, sein können, sowie von ihren Salzen mit Säuren und ihren quartären Ammoniumsalzen, dadurch ge kennzeichnet, daß man entweder a) Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel mit basisch substituierten Merkaptanen der allgemeinen Formel umsetzt oder b) Carbaminsäurechloride der allgemeinen Formel mit substituierten Merkaptanen der allgemeinen Formel HSAR3 worin R3 eine Hydroxy- oder geschützte Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und anschließend in den erhaltenen Thiolcarbaminsäureestern den Rest R3 in an sich bekannter Weise in die Gruppierung worin R1 und R2 Alkyl- oder Cycloalkylgruppen bedeuten, umwandelt oder c) Metallverbindungen von Aminen der allgemeinen Formel durch Behandlung mit Kohlenoxysulfid in die entsprechenden Salze von Thiolcarbaminsäuren überführt und diese mit reaktionsfähigen Estern basischer Alkohole der all- gemeinen Formel umsetzt und gegebenenfalls anschließend die nach den Verfahrensweisen a) bis c) erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Salze mit Säuren oder in ihre quartären Ammoniumsalze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Ausgelegte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 558 138.