DE1545568A1

DE1545568A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazolen

Info

Publication number: DE1545568A1
Application number: DE19651545568
Authority: DE
Inventors: Bullock Milon Walker
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1965-10-05
Filing date: 1965-11-23
Publication date: 1969-11-27
Also published as: CH478145A; NL6515686A; GB1076109A; ES331875A1; FR1477467A; BE674078A; BR6575121D0

Description

PATENTANWÄLTE

DR. I. MAAS

DR. W. PFEIFFER

DR. F. VOITHENLEiTNER

8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - TEL. 39 02 3§

P 15 45 568.2
21 157

American. Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-Phenyl-2,3.5,6-te trahydroimidazo/~2,1 -b^thiazolen

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen substituierten 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/"2,1-b_--7thiazolen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Imidazothiazolderivate können durch folgende Formel veranschaulicht werden: ·

In dieser Formel bedeutet R Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe, eine Piieiijfloxygruppe, eine niedere Alky!gruppe, eine

909848/U3S

,'-·'- bad original

Phenylgruppe, Halogen oder eine Nitro- oder niedere Alkanoylaminogruppe.

Zu den direkt in die oben beschriebenen 2,3,5,6-Tetrahydroimidazo^"2,1-b J^thiazole überführbaren chemischen Verbindungen gehören die folgenden:

3-(ß-Chlorphenäthyl)-2-iminothiazolidin; 3-/""ß-Chlor-4-methoxyphenäthyl ^-2-iminothiazolidin; 3-/"ß-Brom-4-methoxyphenäthyl^-2-iminothiazolidin; 3-/"ß-Chlor-4-phenoxyphenäthyl^/'-2-iminothiazolidin; 3-^~ß-Chlor-4-methylphenäthyl_-7-2-iminothiazolidin; 3-/"ß-Brom-3-äthylphenäthyl _/-.2-iminothiazolidin; 3-/"ß-Chlor-4-phenylphenäthyl_>y-2-iininothiazolidin; 3-/~ß-Chlor-4-chlorphenäthyl_-/-2-iminothiazolidin; 3-/"ß-Chlor-3-bromphenäthyl_-7-2-iminothiazolidin; 3-/"ß-Chlor-4-nitrophenäthyl_<g7-2-iminothiazolidin; 3-/"ß-Chlor-4-acetylaminophenäthyl ^/-2-iminothiazolidin und 3-/"ß-Brom-4-propionylaIninophenäthyl_>Il/-2-iminothiazolidin,

Zur Hürstellung der 2,3_f5,6-Tetrahydroimidazo/"2,1-b_-7thiazole nach dem erfindungagemäßen Verfahren werden die 3-Z^ß-Halogen-3-phenäthyl oder substituierten -phenäthyl 7-2-iminothiazolidine mit einem Alkali™ oder Erdalkalihydroxyd oder -Carbonat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels in Berührung gebracht. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Berei-jh von 40 bis 120 ⁰C während etwa 10 Minuten bis 3 Std. je nach der Temperatur, bei der die Heaktion durchgeführt wird, vorgenommen. Als Lösungsmittel kann man beispielsweise Chloroform, Äthylenchlorid oder Äthylacetat verwenden.

Man kann aber auch die 2,3,5,6-Tetrahydroimidazo/"2,1-b_/thia- zoliumsalze durch Erwärmen einer Lösung dee 3-(ß-Chlorphen-

809848/U38

äthyl)-2-iminothiazolidins in einem Lösungsmittel in Abwesenheit überschüssiger Base herstellen.

Die 3-(ß-Halogenphenäthyl- oder substituierten -phenäthyl)-2-iminothiazolidine werden aus den entsprechenden 2-Iminoa-phenyl- oder substituierten -phenyl-3-thiazolidinäthanolen durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid oder einem anderen für die Umwandlung von Alkoholen in Halogenid allgemein bekannten Mittel hergestellt. Die Umsetzung wird gewöhnlich durch Vermischen des Ausgangsstoffes mit dem Halogenierungsmittel und Erwärmen auf eine Temperatur im Bereich von 40 bis 120 ⁰C während 5 Minuten bis.4 Stunden durchgeführt.

Die 2-Imino-oc-phenyl- oder substituierten -phenyl-3-thiazolidinäthanole werden hergesta.lt, indem man ein a-Phenyl- oder substituiertes Phenyl-1-aziridinäthanol mit Thiocyansäure in Berührung bringt und anschließend mit einer starken Säure behandelt. Die Thiocyansäure wird gewöhnlich in situ durch Ansäuern eines beliebigen Ammonium- oder Metallthiocyanat-. salzes bereitet. Die 2-Imino-a-phenyl-3-thiazolidinäthanole können auch durch Umsetzung von a-Phenyl- oder substituiertet Phenyl-1-aziridinäthanol mit Thioharnstoff und einer starken Säure und anschließendes Erwärmen hergestellt werden.

Das a-Phenyl- oder substituierte -Phenyl-1-aziridinäthanol kann durch Umsetzung von Styroloxyd oder substituiertem Phenyläthylenoxyd mit Xthylenimin in einer wässrigen alkalischen Mischung nach der Vorschrift von Funke et.al.Bull, Soc, Ghem., Prance, 1953 (1201-5) hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann, ausgehend von bekannten Reaktionsteilnehmern, durch das folgende Schema veranschaulicht werden:

909848/14 38

/°v /^CH'

CH-CH₀ + HNC

(D

S=C(NH₂)₂

H I

— / OH

I CH-CH₂-N-CH₂CH₂

(II) HX

CH-CH₀-N

OH

X= -CN oder

NH

SOOT

2 _H>OH-CH₀-

² '

.HX .HX

(III)

(IV)

2 OH"

HX

^N

R^V=H

(V)

1-OH"

Wärme

RA-/ Cl

CH-CH₂N

909848/ U38

In diesem Schema hat H die oben angegebene Bedeutung und X bedeutet ein Anion.

Die Herstellung der Verbindung I, für die R Wasserstoff bedeutet, ist, wie bereits erwähnt, von Funke und Mitarbeitern beschrieben worden. Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit Thiocyansäüre, die durch Ansäuern eines beliebigen Ammonium- oder Metallthiocyanats bereitet werden kann, in die Verbindung der Formel II übergeführt werden. Werden die Verbindungen der Formel II mit einer starken Säure behandelt, dann gehen sie sofort in die 2-Iminothiazolin-Verbindungen der Formel III über. Verbindungen der Formel III können auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I mit Thioharnstoff und einer starken Säure unter Bildung der Verbindungen der Formel II und anschließendes Erwärmen in einem geeigneten Heaktionsmedium hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel III können durch Behandlung mit Thionylchlorid oder anderen für die Überführung von Alkoholen in Halogenide bekannten Mitteln, z.B. Phosphortrichlorid, in die Verbindungen der Formel IV übergeführt werden. Bei gelindem Erwärmen mit einer Base gehen die Verbindungen der Formel IV in die freien 2,3,5,6-Tetrahydroimidazo/""2,1-bj7~ thiazolbasen der Formel V über. Falls erwünscht, kann man die freien Basen durch Umsetzung mit einer Säure in Salze überführen, die durch die Formel VI dargestellt sind.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen wurden nach parasitologischen Standardmethoden geprüft, um ihre anthelmintische Wirksamkeit zu bewerten Es wurden folgende Methoden angewandt:

BAD QR/GiNAL 909846/1438

1. In den meisten Fällen die "kritische" Prüfung, wobei die Zahl der Würmer, die nach der Behandlung mit den Faeces entfernt wurden, mit der Gesamtzahl der vorhandenen Würmer , d.h. der Summe aus den entfernten Würmern und der Zahl der bei der Obduktion vorhandenen Würmer verglichen wird, und

2. die "gesteuerte" Prüfmethode, wobei die bei der Obduktion mehrere Tage nach der Behandlung in den behandelten Tieren im Mittel vorhandene Anzahl von Würmern mit der mittleren Anzahl von Würmern verglichen wird, die in gleichartig infizierten, aber unbehandelten Tieren vorliegt. Je nachdem, welche Wirtsspecies und welche Parasiten im Einzelfall untersucht wurden, waren die Infektionen experiment ell induziert oder in einigen Fällen natürlich erworben worden.

Die Prüfungen zeigten, daß dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo/~2,1-b_j7thiazol-hydrochlorid und mehrere analoge Verbindungen gegenüber einem sehr weitem Spektrum von Nematodenparasiten von Säugetieren und Vögeln bei niedrigen Dosierungen hochwirksam sind, und zwar auch dann, wenn sie auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden. In der folgenden Tabelle warden der Veranschaulichung dienende repräsentative aufgeführt, die bei der Prüfung der oben be-IFtrbindung erhalten wurden. Die angegebenen Wt:?t@ yü^Iuiien sich auf ausgewachsene Parasitenformen, wenn nichts anderes angegeben ist.

»09848/1438 f^'A'

Wirt

Haus

CiJ
OD

Dosierung

mgAg

(wenn nichts anderes angegeben)

100 25 20 0,1 # im Putter

3,75-10 3,75-10

5-10

"15

7,5-10

2,5-7,5

5-7,5

2,5-7,5

Verabreichungsmethode	ungefähre durchschn. Wirksamkeit in $>
oral (Schlundsonde)	100
oral (Schlundsonde)	95-100
subcutan	80
Arzneimittel-Diät	90
	100
oral. (Tränke)	100
oral ( " )	85-99
oral ( " )	90-100
oral ( " )	94
oral ( " )	100
oral ( " )	95
subcutan	100
subcutan	95
subcutan	99

Nematodenspecies

a)

Syphacia, Aspiculuris Nematospiroides dubius Nematospiroides dubius Ascaris summ larvae Nematospiroides dubius

Haemonchus contortus Nematodirus sp.
Trichostrongylus axei Ostertagia circumcincta Ostertagia circuccincta Trichostrongylus colubriformi und T. vitrinus
Haemonchus contortus Ostertagia circumcincta Trichostrongylus clubriformi und Trichostrongylus vitrin

cn

cn cn

CD CX)

(Fortsetzung)

	Wirt	Dosierung	Verabreichungsmeth'	Il
		mgAg		•1
		(wenn nichts		Il
		anders an		intramuskulär
		gegeben)		intramuskulär
		5-7,5	subcutan
		15	oral (Tränke)
		15	oral ( " )
co
CD
CO		15 ■	subcutan
OO
.Ο·
OO
-*.	Rind	. 2,5-10	oral (Tränke)
*-		7,5-10	oral ( " )
00		7,5-20	oral ( " )
		5-10	oral ( " )
	Rind	7,5	oral ( " )
		5-10	oral ( " )
		5-10	intramuskulär oder
			subcutan
		5-20
		5-20
		5-10
		5-10
		5-10

Ungefähre durchschn. Wirksamkeit in #

Nematodenspecies

a)

97-100 99

99 87

100

80-100 80-100 100

100 '

100 90+ 90+ 100 100 100

Nematodirus sp.

Haemonchus contortus larvae

Trichostrongylus colubriformi larvae

Ostertagia circumcincta larvae

Haemonchus placei Trichostrongylus axei Ostertagi sp. Cooperia sp.

Nematodirus sp. ι Oesophagostomum sp.

Haemonchus placei Trichostrangylus axei _ Qstertagia sp.

Cooperia sp. cn

cn Nematodirus sp. q-j

Oesophagostomum sp- °°

(Portsetzung)

Wirt	j	I	Hund	Dosierung mgAg (wenn nichts anders an gegeben)
			5-10
909848,		7,5
-» Schwein	7,5
**· ca CD	7,5
	7,5 7,5 7,5
	5
10 2,5-10
10-20
(0,0125 # . im Putter)
5
10
10

Verabreichungsmethode

Huhn

80

intramuscular

intraperitoneal

oral(Kapse3n oder Putter) im Trinkwasser

im Trinkwasser oral (Kapseln)

im Trinkwasser

im Putter, fortlaufend

eubcutan

oral (Kapseln)

im Trinkwasser Ungefähre durchschn. Wirksamkeit in <f>

Nematodenspecies

a)

100 100 80

90 100 100 100

100 100

100 85 95

99 90

100

90+

Bunostomum sp. Haemonchus placei Trichostrongylus axei Ostertagia sp. Cooperia sp. Nematodirus sp. Bunistomum sp.

Ascaris suum Ascaris suum

Metastrongylus sp. Oesophagostomum sp. Ascaris suum larvae

Ancylostoma canium Toxacara canis Toxacaris leonia

Ascariclia galli larvae

a) ausgewaschene Formen, wenn nichts anderes angegeben ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 dl-oc-Phenyl-1-aziridinäthanol

Eine Lösung von 43,0 g (1,0 Mol) Äthylenimin und 60,0 g (0,5 Mol) Styroloxyd wird mit 3 Tropfen Wasser und 0,2 g Kaliumhydroxyd versetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden im Rückflußsieden gehalten. Durch Destillation des Rohprodukts erhält man 55,6 g (68 #) des kristallinen Produktes, das nach dem Umkristallisieren bei 74 bis 76 ⁰C schmilzt.

Beispiel

dl-a-Phenyl-1-aziridinäthanol

Zu einer Lösung aus 60,0 g (0,5 Mol) Styroloxyd, 50 ml Äthanol und 0,2 g Kaliumhydroxyd gibt man 25,9 g (0,6 Mol) Äthylenimin anteilsweise zu. Die Mischung wird 20 Minuten bei 29 bis 30 ⁰C gehalten und dann 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Petroläther versetzt. Man erhält 8,5 g eines Produkts, das bei 53 - 63 ⁰C schmilzt. Die Destillation des zurückbleibenden Öls liefert weitere 30,7 g dee - Produkte mit einem Schmelz]
beträgt 48 1».

einem Schmelzpunkt von 56 bis 65 ⁰C. Die Gesamtausbeute

Beispiel 3

dl^-Imino-a-phenyl^-thiazolidinäthanol-hydrochlorid

Man gibt 0,011 Mol Chlorwasserstoff in 3 ml Äthanol zu
einer Lösung von 1,17 g (0,012 Mol) Kaliumthioeyanat in 10 al Äthanol. Das Gemisch wird auf 50 ⁰C erwärmt, abge·

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kühlt und vom ausgefallenen Kaliumchlorid abfiltriert. Das 0,011 Mol Thiocyansäure enthaltende Piltrat setzt man mit einer zur Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 30 bis 35 ⁰C ausreichenden Geschwindigkeit zu einer Lösung von 1,63 g (0,01 Mol) cc-Phenyl-1-aziridinäthanol zu. Nach vollständiger Zugabe der Thiocyansäure wird das Produkt dl-2-/1(ß-Hydroxyphenäthyl) -amino_7-äthyl-thiocyanat mit einer Lösung von 0,015 Mol Chlorwasserstoff in 5 ml Äthanol versetzt. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das Produkt, das bei 196 bis 199 ⁰C schmilzt, in einer Ausbeute von 95 $>· Umkristallisieren aus Äthanol liefert das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200 ⁰O.

Beispiel 4 dl-3-(ß-Chlorphenäthyl)-2-iminothiazolidin-hydrochlorid

3 ml Thionylchlorid werden zu einer Lösung von 2,25 g (0,009 Mol) 2-Imino-α-phenyl-3-thiazolidinäthanol-hydrochlorid in 50 ml Chloroform gegeben. Nach 30_minütigem Rückflußsieden des erhaltenen Gemisches wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1 ,93 g feste Substanz.

Beispiel 5 dl-6-Phenyl-2,3.5« 6-tetrahydroimidazoZ"2,1 -b J7thiazol

Zu einer Lösung von 1,30 g (0,005 Mol) 3-(ß-Chlorphenäthyl)-2-iminothiazolidin-hydrochlorid in 50 ml Chloroform gibt man eine Lösung von 2,76 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser. Das Gemisch wird 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die eich bildenten Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird

909848/U38 BADORiGlNAl

mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 1,0 g einer unreinen festen Substanz, die beim Umkristallisieren aus Äther das reine Produkt vom Schmelzpunkt 90 bis 92 ⁰C liefert.

Beispiel 6

dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/*2,1-b^thiazolium-

chlorid

Zu einer Lösung von 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-C2,1 -b^thiazol in Isopropanol gibt man eine Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abfiltriert und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen. Das kristalline Produkt schmilzt bei 261 bis 262 ⁰C unter Zersetzung.

B eispiel 7

dl-2~Imino-a-phenyl-3-thiazolidinäthanol-hydrochlorid

Durch Vermischen von a-Phenyl-1-aziridinäthanol mit einer stöchiometrischen Menge von Thioharnstoff in Gegenwart von Salzsäure erhält man dl-2 (2/"(B-Hydroxyphenylätlayl)-aminoJTathylJ^-thiopseudoharnstoff. Diese Verbindung geht beim Erwärmen in Chloroform in das Produkt über.

Beispiel 8

dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/*2,1-b jTthiazolium-

chlorid

1 g (0,036 Mol) 3-(ß-Chlorphenäthyl)_2-iminothiazolidin-hydrochlorid wird zwischen 50 ml Äthylacetat und einer

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Lösung von ^,34 g (0,017 Mol) Kaliumcarbonat in 32 ml Wasser verteilt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und 2 1/2 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das ausgefallene 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/*2,1-b_/thiazollumchlorid wird abfiltriert und aus absolutem Ätna- -nol umkriatallieiert. Man erhält 0,3 g des reinen Produktes, das bei 257 bis 259 ⁰C schmilzt.

909848/14 3 8 . BAD ORIGINAL

Claims

-H-P atentanBprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenoxygruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, Halogen oder eine Nitro- oder niedere Alkanoylaminogruppe bedeutet, und ihren Additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel

II

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen bedeutet, mit einem Garbonat oder einem Hydroxyd eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder die freie Base selbst in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel« erwärmt.

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\\ii\ ■ ■ ""* ·

"Wit,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ale Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I ein Salz verwendet, das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Thiocyansäure oder mit Thioharnstoff und einer starken Säure, Behandlung der gebildeten Verbindung der Formel

CH-CHp-N-CH₉CH₉-S-Y OH

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und Y = CN oder HN=G-NH₂ bedeutet, mit einer starken Säure und Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel

840 909848/1438

CH-CH₂-

^0H rnr

XD

.HX

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Thionylchlorid, Phosphortrlbromid, Phosphoroxychlorid oder Phoephortrichlorid hergestellt worden ist.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II 3-(ß-Chlorphenäthyl)-2-imino-thiazolidinhydrochlorid verwendet.

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